JP6804717B2 - 置換ピリドピリミジン系化合物の合成プロセス - Google Patents
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Description
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、置換ピリドピリミジン系化合物の合成プロセスに関する。
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、細胞の生長と増殖を調節する重要なシグナル伝達分子で、タンパク質キナーゼでもある。主に、リボソーム40SサブユニットS6Kタンパク質キナーゼの活性化及び真核生物翻訳開始因子4E(eIF-4E)結合タンパク質1の阻害によって重要な作用を果たす。当該経路は、栄養、エネルギー及び成長因子からのシグナルを統合し、大量の生命過程を調節する。mTORシグナルの異常活性化は主要の発生、進展及び移転と密接に関連する。
ラパマイシン及びその誘導体はmTORシグナル特異的阻害剤である。現在、第一世代のmTORアロステリック阻害剤であるラパマイシン(Rapamycin)、テムシロリムス(Temsirolimus/Torisel)、エベロリムス(Everolimus/Afinitor)は既に免疫、心血管、悪性腫瘍などの重病の治療に使用され、かつmTOR関連の臨床試験は累計で1600試験超で(clinicaltrials.gov)、医学界及び薬物研究開発界におけるmTOR経路に対する高度な注目度が示されている。しかしながら、最近の研究では、ヒトmTORは少なくともmTORC1及びmTORC2という2つの機能性タンパク質複合体があり、関連しながらも独立した生理・病理機序を仲介することが見出された。研究では、ラパマイシン系薬物はアロステリック阻害剤として直接mTORC2に作用せず、mTORC1を完全に遮断することもないため、mTOR標的薬物の治療のポテンシャルが完全に発揮することができないことがわかっている。
下記式A及び式Bで表される置換ピリドピリミジン系化合物(化合物Aと化合物B)はATP競合性選択的mTOR阻害剤として非常に優れた体内抗腫瘍活性、良好な薬物動態学的性質及び良い安全性を示し、薬効学研究の結果は特許文献1、2、非特許文献1を参照する。
しかしながら、既存技術では、式Aの化合物及び式Bの化合物を製造する方法はいずれも反応収率が低い、生成物に不純物が多い、工業化生産に適しないといった問題が存在する。このように、本分野では、コストが低く、生成物の純度が高く、工業化生産に適した置換ピリドピリミジン系化合物の合成プロセスが切望されている。
中国特許201310068888.8
PCT/CN2014/072678
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013)1212-1216
本発明の目的は、コストが低く、生成物の純度が高く、工業化生産に適した置換ピリドピリミジン系化合物の合成プロセスを提供することである。
本発明の第一の側面では、式IIIの化合物の製造方法(7)であって、式II’の化合物をメチルアミン又はその塩と反応させ、式IIIの化合物を得る方法を提供する。
［ここで、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。あるいはR3、R4及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。R5はC1〜C4アルコキシ基(好適にはメトキシ基又はエトキシ基)、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、又は下記「化3」で示された活性エステル基からなる群から選ばれる。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
前記メチルアミン又はその塩はメチルアミンのメタノール溶液、メチルアミンのエタノール溶液、メチルアミン水溶液、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液、メチルアミン塩酸塩、又はメチルアミン硫酸塩などから選ばれてもよい。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5が塩素原子、臭素原子又は下記「化4」で示された活性エステル基である場合、前記反応は塩基の存在下で行われ、好適には前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンからなる群から選ばれ、より好適にはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がヒドロキシ基である場合、前記反応は塩基の存在下で行われ、好適には前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジンからなる群から選ばれ、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がヒドロキシ基である場合、前記反応は縮合剤及び/又は活性化剤の存在下で行われ、好適には前記縮合剤はEDCI、DIC、DCC、PyBOP又はHATUからなる群から選ばれ、より好適にはEDCIで、かつ/あるいは、前記活性化剤はHOBT、DMAP、4-PPY、HOAT又はNHPIからなる群から選ばれ、最も好適にはHOBTである。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がヒドロキシ基である場合、前記反応温度は20〜60℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がヒドロキシ基である場合、前記メチルアミン又はその塩はメチルアミン水溶液、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液、又はメチルアミン塩酸塩からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、前記反応は不活性溶媒で行われ、好適には前記不活性溶媒はベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、又はこれらの組み合わせから選ばれ、より好適にはアセトニトリル、ジクロロメタン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がC1〜C4アルコキシ基である場合、前記反応は塩基の存在下か塩基のない条件で行われ、好適には前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、より好適には炭酸カリウムである。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がC1〜C4アルコキシ基である場合、前記反応温度は20〜90℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がC1〜C4アルコキシ基である場合、前記反応時間は12〜48時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がC1〜C4アルコキシ基である場合、前記反応はメチルアミンのメタノール溶液、メチルアミンのエタノール溶液、メチルアミン水溶液、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒で行われてもよい。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5がC1〜C4アルコキシ基である場合、前記式II’の化合物とメチルアミンの仕込み質量比は1/10〜1/500である。
もう一つの好適な例として、前記方法は、さらに、任意に、式IIの化合物を用いて反応させ、式II’の化合物を得る工程を含む。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれ、好適にはメチル基又はエチル基である。ほかの各基の定義は前記通りである。かつ、ROとR5は異なる基である。］
もう一つの好適な例として、R5がヒドロキシ基である場合、前記反応は加水分解反応で、かつ前記加水分解反応は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる塩基性触媒の作用下で行われる。
もう一つの好適な例として、前記加水分解反応の反応温度は20〜80℃である。
もう一つの好適な例として、前記加水分解反応の時間は0.5〜12時間である。
もう一つの好適な例として、前記加水分解反応の溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの組み合わせである。
もう一つの好適な例として、R5が塩素原子又は臭素原子である場合、前記反応は、まず加水分解した後、アシル化試薬と酸クロリド又は酸ブロミドを形成する。
もう一つの好適な例として、前記アシル化試薬は塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、塩化ピバロイル、臭化オキサリル、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好適には塩化オキサリルである。
もう一つの好適な例として、前記アシル化反応は反応溶媒の存在下か反応溶媒のない条件で行われてもよいが、前記反応溶媒は反応を阻害しない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどから選ばれる1種類又は複数種類でもよい。
もう一つの好適な例として、前記工程(7)において、R5が下記「化6」で示された下記「化」で示された活性エステル基であるである場合、前記反応はまず加水分解した後、N-ヒドロキシスクシンイミドと反応して活性エステルを形成し、好適には前記活性エステルの製造は縮合剤及び/又は活性化剤の存在下で行われ、より好適には前記縮合剤はEDCI、DIC、DCC、PyBOP又はHATUからなる群から選ばれ、好適にはEDCIで、かつ/あるいは前記活性化剤はHOBT、DMAP、4-PPY、HOAT又はNHPIからなる群から選ばれ、より好適にはHOBTである。
もう一つの好適な例として、前記方法において、前記式IIの化合物は以下の工程（6）で製造される。
(6)不活性溶媒中で、式Iの化合物を式IIaの化合物又はその塩と反応させ、式IIの化合物を得る。［但し、XはCl又はBrから選ばれる。R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。あるいはR3、R4及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記反応は塩基触媒の存在下で行われ、好適には前記塩基触媒は有機塩基から選ばれ、より好適には前記有機塩基触媒はジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、最も好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記反応温度は80〜180℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記反応時間は12〜40時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記反応の溶媒はNMP、アセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記式Iの化合物と式IIa化合物の仕込みモル比は1/1〜1/1.5である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6)において、前記式IIa化合物は3-（S）-3-メチルモルホリンからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記式IIa化合物の塩は塩酸塩である。
もう一つの好適な例として、前記方法において、前記式Iの化合物は以下の工程（5）で製造される。
(5)不活性溶媒中で、式4の化合物を式Iaの化合物又はその塩と反応させ、式Iの化合物を得る。［但し、XはCl又はBrから選ばれる。R1、R2は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよい。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
もう一つの好適な例として、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。
もう一つの好適な例として、前記式Iaの化合物の塩は塩酸塩である。
もう一つの好適な例として、前記工程(5)において、前記反応は塩基触媒の存在下で行われ、好適には前記塩基触媒は有機塩基から選ばれ、より好適には前記有機塩基触媒はジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、最も好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(5)において、前記反応温度は0〜80℃、好適には10〜50℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(5)において、前記反応時間は0.25〜20時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(5)において、前記反応の溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記工程(5)において、前記式4の化合物の式Iaの化合物に対するモル比は1/0.8〜1/2である。
もう一つの好適な例として、前記方法において、前記式4の化合物は以下の工程（4）で製造される。
（4）式3の化合物をハロゲン化試薬と反応させ、式4の化合物を得る。［上記各式中、Rの定義は上記の通りである。XはCl又はBrから選ばれる。］
前記ハロゲン化試薬は塩化ホスホリル塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、臭化ホスホリル、三臭化リン、五臭化リン、又はこれらの組み合わせから選ばれ、好適に塩化ホスホリルである。
もう一つの好適な例として、前記工程(4)において、前記反応は加熱条件で行われ、好適には前記反応温度は50〜200℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(4)において、前記反応は反応溶媒の存在下か反応溶媒のない条件で行われてもよいが、前記反応溶媒は反応を阻害しない限り、特に限定されず、例えばジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどから選ばれる1種類又は複数種類でもよい。
もう一つの好適な例として、前記工程(4)において、前記反応は塩基の触媒作用下で行われてもよく、前記塩基はN-エチルジイソプロピルアミン（DIPEA）、トリエチルアミン（Et3N）、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好適にDIPEAである。
もう一つの好適な例として、前記工程(4)において、前記式3の化合物とハロゲン化試薬の重量比は1:2〜1:10である。
もう一つの好適な例として、前記方法において、前記式3の化合物は以下の工程（3）で製造される。
（3）式2の化合物を6-アミノウラシルと反応させ、式3の化合物を得る。［上記各式において、各基の定義は上記の通りである。］
もう一つの好適な例として、前記工程(3)において、前記反応温度は50〜200℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(3)において、前記反応時間は2〜48時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(3)において、前記反応は酢酸、水、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒で行われ、好適に酢酸/水＝1/1〜2/1の酢酸/水混合溶媒である。
もう一つの好適な例として、前記工程(3)において、前記式2の化合物と6-アミノウラシルのモル比は1/1〜1/1.5である。
もう一つの好適な例として、前記方法において、前記式2の化合物は以下の工程（2）で製造される。
（2）不活性溶媒中で、式1の化合物をDMF-DMAと反応させ、式2の化合物を得る。［上記各式において、各基の定義は上記の通りである。］
もう一つの好適な例として、前記工程(2)において、前記反応温度は50〜150℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(2)において、前記反応時間は2〜12時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(2)において、前記反応の溶媒はDMF-DMA、DMF、トルエン、キシレン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好適にDMF-DMAである。
もう一つの好適な例として、前記工程(2)において、前記式1の化合物とDMF-DMAの質量比は1:1〜1:5である。
もう一つの好適な例として、前記式1の化合物は以下の方法で製造される。
（1）3-アセチル安息香酸とR-OHを反応させ、式1の化合物を得る。［上記各式において、各基の定義は上記の通りである。］
もう一つの好適な例として、前記工程(1)において、前記反応は触媒の存在下で行われ、好適には前記触媒は濃硫酸、塩化チオニル、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、より好適には濃硫酸である。
もう一つの好適な例として、前記工程(1)において、前記反応温度は50〜120℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(1)において、前記反応時間は1〜24時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(1)において、前記反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒で行われ、好適にはメタノール又はエタノールである。
もう一つの好適な例として、前記工程(1)において、前記式1の化合物のR-OHに対する重量比は1/20〜1/200である。
もう一つの好適な例として、前記R-OHはメタノール又はエタノールである。
本発明の第二の側面では、下記式Aのような化合物の製造方法であって、（7a）式6の化合物をメチルアミンとアミン化反応させ、式Aの化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法を提供する。［但し、Rの定義は上記の通りである。］
本発明の第三の側面では、式6化合物の製造方法であって、（5a）不活性溶媒中で、式4の化合物を3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩と反応させ、式5の化合物を得る工程、及び、（6a）不活性溶媒中で、式5の化合物を3-（S）-3-メチルモルホリンと反応させ、式6の化合物を得る工程、を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例として、前記工程(5a)において、前記反応は有機塩基触媒の存在下で行われ、好適には前記有機塩基触媒はジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(5a)において、前記反応温度は0〜80℃、好適には10〜50℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(5a)において、前記反応時間は0.25〜20時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(5a)において、前記反応の溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記工程(5a)において、前記式4の化合物の3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩に対するモル比は1/0.8〜1/2である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6a)において、前記反応は有機塩基触媒の存在下で行われ、好適には前記有機塩基触媒はジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、より好適にはジイソプロピルエチルアミンである。
もう一つの好適な例として、前記工程(6a)において、前記反応温度は80〜180℃である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6a)において、前記反応時間は12〜40時間である。
もう一つの好適な例として、前記工程(6a)において、前記反応の溶媒はNMP、アセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレン、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例として、前記工程(6a)において、前記式Iの化合物の3-（S）-3-メチルモルホリンに対するモル比は1/1〜1/1.5である。
本発明の第四の側面では、式Bの化合物の製造方法であって、（7b）式8の化合物をメチルアミンとアミン化反応させ、式B化合物を得る工程を含む方法を提供する。［但し、Rの定義は上記の通りである。］
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴及び下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴を互いに組み合わせることで、新しい、又は好適な技術方案を構成できることができる。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
（1）既存技術の経路と比べ、本発明は、反応が操作しやすい、条件が緩やかである、環境汚染が少ない、合成プロセスが簡単である、原材料が入手しやすい、収率が高い、そして工業化生産に適するといった利点を有する。
（2）アミン化の中間体で反応させた後に式IIIの化合物を製造する方法と比べ、本発明の方法で得られる産物は、純度が高く、分離しやすいため、より工業化生産に適する。
＜具体的な実施形態＞
本発明者は長期間にわたって深く研究し、そして3種類の合成経路を比較し、最終的に3-アセチル安息香酸を出発原料として中間体である式4の化合物を製造することを決め、置換ピリドピリミジン系化合物の新規な合成方法を得た。前記合成方法は、収率が高い、産物の純度が高い、工業化生産に適するといった利点があるため、置換ピリドピリミジン系化合物、例えば特許文献1で公開された化合物の生産に非常に適する。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
本発明者は長期間にわたって深く研究し、そして3種類の合成経路を比較し、最終的に3-アセチル安息香酸を出発原料として中間体である式4の化合物を製造することを決め、置換ピリドピリミジン系化合物の新規な合成方法を得た。前記合成方法は、収率が高い、産物の純度が高い、工業化生産に適するといった利点があるため、置換ピリドピリミジン系化合物、例えば特許文献1で公開された化合物の生産に非常に適する。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
＜用語＞
本明細書で用いられるように、用語「式4の化合物」と「中間体（4）」は入れ替えて使用することができ、いずれも本発明に係る以下のような構造を有する化合物をいう。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からならなる群から選ばれ、好適にはメチル基又はエチル基である。］
本明細書で用いられるように、用語「式4の化合物」と「中間体（4）」は入れ替えて使用することができ、いずれも本発明に係る以下のような構造を有する化合物をいう。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からならなる群から選ばれ、好適にはメチル基又はエチル基である。］
用語「C1〜C4アルキル基」とは、主鎖に炭素原子を1〜4個有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、代表的な例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。
用語「C1〜C4アルコキシ基」とは、主鎖に炭素原子を1〜4個有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基で、代表的な例として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
用語「C1〜C4のエステル基」とは「-COO-C1〜C4アルキル基」構造、又は「-OC(O)-C1〜C4アルキル基」構造を有する基をいう。
本発明において、用語「複素環」は、3〜10個の炭素原子の脂肪族複素環又は芳香族複素環を含み、縮合又は非縮合の多環でもよく、例えば、単環、二環、スピロ環又は橋架け環などが挙げられ、環に環構成原子としてヘテロ原子が1〜3個含まれ、ヘテロ原子とは窒素、酸素又は硫黄である。
本発明において、用語「置換」とは、基における一つ又は複数の置換基がハロゲン、C1〜C4のアルキル基、C1〜C4のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
既に公開された文献である特許文献1、非特許文献1では、化合物Aと化合物Bの合成は工業化生産に適しないが、本発明はこのような化合物の合成・製造のための簡単で実行しやすい合成方法を公開する。
化合物Aと化合物Bの構造を比較することによって、二つの化合物はいずれも共通のベンゾイルメチルアミンの構造断片を有することがわかり、当該断片は出発原料から導入しても潜在の基からアミドに転化させてもよいため、三つの経路を設計し、具体的に以下の通りである。
合成経路1は、出発原料からホルムアミド基を導入する。
合成経路2は、シアノ基からアミドに転化させる。
合成経路3は、カルボキシ基からアミドに転化させる。
反応条件、副産物、生成産物の性状、収率などの多くの要素を比較することによって、最終的に合成経路3を選択した。
［中間体の式4の化合物（中間体（4））の製造］
化合物Aと化合物Bの共通の中間体は中間体（4）である。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれ、好適にメチル基又はエチル基である。］
化合物Aと化合物Bの共通の中間体は中間体（4）である。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれ、好適にメチル基又はエチル基である。］
好適な前記中間体である式4の化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
原料である3-アセチル安息香酸とメタノール又はエタノールを混合し、得られた溶液に硫酸又は塩化チオニルを入れ、混合物を昇温して還流させ、中間体1を得る。さらに中間体1をDMF-DMAと加熱して反応させ、反応溶媒はDMF-DMA自身、DMF、トルエン、キシレンのうちの1種類でもよく、中間体2を得る。中間体2を6-アミノウラシルと加熱して反応させ、反応溶媒は酢酸と水の混合溶媒で、中間体3を得る。中間体3を塩化ホスホリルと加熱して環流させて反応させ、塩化反応を促進するために使用される有機塩基はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N-ジメチルアニリンのうちの1種類で、中間体4を得る。
［化合物Aの合成工程：］
本発明によって提供される化合物Aの製造方法は、中間体4から、まず3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンと反応させて中間体5を得、当該工程において、反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトンのうちの1種類で、塩基はDIPEA又はトリエチルアミンである。中間体5をさらに3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させ、溶媒はアセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレンのうちの1種類で、中間体6を得る。中間体6、メチルアミンのアルコール溶液及び塩基を加熱して反応させ、化合物Aを得る。
本発明によって提供される化合物Aの製造方法は、中間体4から、まず3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンと反応させて中間体5を得、当該工程において、反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトンのうちの1種類で、塩基はDIPEA又はトリエチルアミンである。中間体5をさらに3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させ、溶媒はアセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレンのうちの1種類で、中間体6を得る。中間体6、メチルアミンのアルコール溶液及び塩基を加熱して反応させ、化合物Aを得る。
［化合物Bの合成工程：］
本発明によって提供される化合物Bの製造方法は、中間体4から、まず3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させて中間体7を得、当該工程において、反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトンのうちの1種類で、塩基はDIPEA又はトリエチルアミンである。中間体7をさらに3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させ、溶媒はアセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレンのうちの1種類で、中間体8を得る。中間体8、メチルアミンのアルコール溶液及び塩基を加熱して反応させ、化合物Bを得る。
本発明によって提供される化合物Bの製造方法は、中間体4から、まず3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させて中間体7を得、当該工程において、反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びアセトンのうちの1種類で、塩基はDIPEA又はトリエチルアミンである。中間体7をさらに3-(S)-3-メチルモルホリンと反応させ、溶媒はアセトニトリル、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、キシレンのうちの1種類で、中間体8を得る。中間体8、メチルアミンのアルコール溶液及び塩基を加熱して反応させ、化合物Bを得る。
本方法で得られる各化合物は、いずれも1H-NMR、MSによって同定され、理論値と一致した。以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
＜化合物Aの合成＞
［工程（1）エステル化反応］
3-アセチル安息香酸(200g)を2Lのメタノール(又はエタノール、プロパノール)に溶解させ、室温でゆっくり128mLの濃硫酸を入れた。混合物を昇温して還流させ、一晩反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮してメタノールを除去した。残った油状物を2Lの酢酸エチルに溶解させ、それぞれ1Lの水で1回、1Lの飽和炭酸水素ナトリウムで2回、0.5Lの飽和食塩水で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で酢酸エチルを濃縮して除去し、赤色の油状物を得、室温に冷却して黄色固体189gが析出し、収率は87％であった。1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.62-8.58m,1H),8.30-8.01(m,2H),7.60-7.54(m,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H)。
3-アセチル安息香酸(200g)を2Lのメタノール(又はエタノール、プロパノール)に溶解させ、室温でゆっくり128mLの濃硫酸を入れた。混合物を昇温して還流させ、一晩反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮してメタノールを除去した。残った油状物を2Lの酢酸エチルに溶解させ、それぞれ1Lの水で1回、1Lの飽和炭酸水素ナトリウムで2回、0.5Lの飽和食塩水で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で酢酸エチルを濃縮して除去し、赤色の油状物を得、室温に冷却して黄色固体189gが析出し、収率は87％であった。1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.62-8.58m,1H),8.30-8.01(m,2H),7.60-7.54(m,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H)。
［工程（2）縮合反応］
中間体(1)(195g)をトルエン(1L)に溶解させ、DMF-DMA(195mL)を入れ、溶液を加熱して環流させた。6時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、褐色の油状物を得た。400mLのメチル-t-ブチルエーテルを入れ、ろ過し、減圧で乾燥して191gの黄色固体を得た。収率：75％、1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54-8.51(m,1H),8.15-8.10(m,2H),7.84(d,J=12.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),5.75(d,J=12.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.17(s,3H),2.96(s,3H).LRMScalcdforC13H16NO3(［M+H］+):234.11,found:234.08。
中間体(1)(195g)をトルエン(1L)に溶解させ、DMF-DMA(195mL)を入れ、溶液を加熱して環流させた。6時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、褐色の油状物を得た。400mLのメチル-t-ブチルエーテルを入れ、ろ過し、減圧で乾燥して191gの黄色固体を得た。収率：75％、1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.54-8.51(m,1H),8.15-8.10(m,2H),7.84(d,J=12.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),5.75(d,J=12.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.17(s,3H),2.96(s,3H).LRMScalcdforC13H16NO3(［M+H］+):234.11,found:234.08。
［工程（3）環化反応］
6-アミノウラシル(109g)を2.5Lの酢酸に溶解させ、中間体(2)(167g)を分けてそれに入れ、撹拌しながら100℃に加熱した。12時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧で混合溶媒を除去した。2N水酸化カリウム水溶液でpH=7に調整し、ろ過した。固体を400mLの飽和クエン酸水溶液(1.5L)で1時間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で中性になるまで洗浄し、204gの黄色粉末を得た。収率：95.8％、1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.49(s,1H),8.75-8.72(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),3.91(s,3H).LRMScalcdforC15H12N3O4(［M+H］+):298.08,found:298.11。
6-アミノウラシル(109g)を2.5Lの酢酸に溶解させ、中間体(2)(167g)を分けてそれに入れ、撹拌しながら100℃に加熱した。12時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧で混合溶媒を除去した。2N水酸化カリウム水溶液でpH=7に調整し、ろ過した。固体を400mLの飽和クエン酸水溶液(1.5L)で1時間撹拌し、ろ過し、ケーキを水で中性になるまで洗浄し、204gの黄色粉末を得た。収率：95.8％、1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),11.49(s,1H),8.75-8.72(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),3.91(s,3H).LRMScalcdforC15H12N3O4(［M+H］+):298.08,found:298.11。
［工程（4）塩化反応］
中間体(3)(200g)を3Lの塩化ホスホリルに溶解させ、120℃に昇温して18時間環流させた。完全に反応したことを確認し、溶媒を蒸発で除去し、酢酸エチル（2L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、綿状固体202gを得た。収率：90.9％、1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.92-8.90(m,1H),8.68(d,J=8.7Hz,2H),8.62-8.57(m,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),3.99(s,3H).LRMScalcdforC15H10Cl2N3O2(［M+H］+):334.01,found:334.13。
中間体(3)(200g)を3Lの塩化ホスホリルに溶解させ、120℃に昇温して18時間環流させた。完全に反応したことを確認し、溶媒を蒸発で除去し、酢酸エチル（2L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、綿状固体202gを得た。収率：90.9％、1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.92-8.90(m,1H),8.68(d,J=8.7Hz,2H),8.62-8.57(m,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),3.99(s,3H).LRMScalcdforC15H10Cl2N3O2(［M+H］+):334.01,found:334.13。
［工程（5）置換反応1］
中間体(4)(100g)をテトラヒドロフラン(4L)に溶解させ、架橋モルホリン塩酸塩(53.7g)、及びDIEA(152mL)を入れ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、蒸発で反応液を乾燥し、赤色固体を得、酢酸エチル（2L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、微赤色固体113gを得た。収率：91.5％。
中間体(4)(100g)をテトラヒドロフラン(4L)に溶解させ、架橋モルホリン塩酸塩(53.7g)、及びDIEA(152mL)を入れ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、蒸発で反応液を乾燥し、赤色固体を得、酢酸エチル（2L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、微赤色固体113gを得た。収率：91.5％。
中間体(4)、架橋モルホリン塩酸塩、溶媒、温度及び時間を以下のように変更し、他の条件を変えず、結果は以下の通りである。
以下は中間体（5）のスペクトルのデータである。1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.87-8.85(m,1H),8.56-8.53(m,1H),8.30(d,J=8.7Hz,1H),8.20-8.17(m,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.01(d,J=11.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.86-3.79(m,2H),2.26-1.97(m,4H).LRMScalcdforC21H20ClN4O3(［M+H］+):411.12,found:411.22。
［工程（6）置換反応2］
中間体(5)(50g)を1.5LのDMFに溶解させ、順にDIEA(31.5g)及び3-S-メチルモルホリン(18.5g)を入れ、140℃に加熱して24時間環流させた。室温に冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、3Lの酢酸エチルを入れて溶解させ、2,000mLの水で2回洗浄し、1,000mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体の粗製品を得た。粗製品に300mLの酢酸エチルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で乾燥して41gの黄色の産物を得た。収率：70.7％。
中間体(5)(50g)を1.5LのDMFに溶解させ、順にDIEA(31.5g)及び3-S-メチルモルホリン(18.5g)を入れ、140℃に加熱して24時間環流させた。室温に冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、3Lの酢酸エチルを入れて溶解させ、2,000mLの水で2回洗浄し、1,000mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体の粗製品を得た。粗製品に300mLの酢酸エチルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で乾燥して41gの黄色の産物を得た。収率：70.7％。
中間体(5)、架橋モルホリン塩酸塩、溶媒、温度及び時間を以下のように変更し、ほかの条件を変えず、結果は以下の通りである。
以下は中間体（6）のスペクトルのデータである。1HNMR(400MHz,クロロホル-d)δ8.77-8.75(m,1H),8.47-8.43(m,1H),8.13(d,J=8.2Hz,2H),7.64-7.49(m,2H),4.93(s,1H),4.73-4.45(m,3H),4.09-3.97(m,3H),3.96(s,3H),3.83-3.69(m,4H),3.56(td,J=11.8,2.8Hz,1H),3.38(td,J=13.0,3.7Hz,1H),2.22-1.90(m,4H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).LRMScalcdforC26H30N5O4(［M+H］+):476.23,found:476.33。
［工程（7）アミノリシス反応］
［工程（7.1） アミド化反応（アミノリシス法）］
中間体(6)(40g)を30％メチルアミンのアルコール溶液(1,100mL)に溶解させ、40〜45℃に昇温して22時間反応させた。完全に反応したとことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを36g得た。収率：90.1％、純度：99.7％。
中間体(6)(40g)を30％メチルアミンのアルコール溶液(1,100mL)に溶解させ、40〜45℃に昇温して22時間反応させた。完全に反応したとことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを36g得た。収率：90.1％、純度：99.7％。
［工程（7.2） アミド化反応（酸クロリド法）］
中間体(6)(40g)を1Lのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を入れ、ジイソプロピルエチルアミン(21.5mL)を入れ、氷浴でゆっくり塩化オキサリル(10.6mL)を滴下し、反応系を常温に移し、8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温下で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを34g得た。収率は85.2％であった。
中間体(6)(40g)を1Lのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を入れ、ジイソプロピルエチルアミン(21.5mL)を入れ、氷浴でゆっくり塩化オキサリル(10.6mL)を滴下し、反応系を常温に移し、8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温下で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを34g得た。収率は85.2％であった。
［工程（7.3） アミド化反応（活性エステル法）］
中間体(6)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)、EDCI(18.9g)、HOBT(13.4g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(14.2g)を入れ、常温で8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンに溶解させ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発で乾燥した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを33g得た。収率は82.6％であった。
中間体(6)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)、EDCI(18.9g)、HOBT(13.4g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(14.2g)を入れ、常温で8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンに溶解させ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発で乾燥した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを33g得た。収率は82.6％であった。
［工程（7.4） アミド化反応（直接縮合法）］
中間体(6)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にジイソプロピルエチルアミン(72mL)、EDCI(18.9g)、HOBT(13.3g)、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温で8時間撹拌し、完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを33.5g得た。収率は83.9％であった。
中間体(6)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して38gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にジイソプロピルエチルアミン(72mL)、EDCI(18.9g)、HOBT(13.3g)、メチルアミン塩酸塩(8.3g)を入れ、常温で8時間撹拌し、完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Aを33.5g得た。収率は83.9％であった。
化合物Aのデータの特徴付け：1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.61(s,1H),8.25-8.18(m,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.65-7.46(m,2H),6.55(brs,1H),4.91(s,1H),4.70-4.47(m,3H),4.14-3.94(m,3H),3.83-3.65(m,4H),3.56(m,1H),3.38(td,J=12.9,3.7Hz,1H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.20-1.92(m,4H),1.35(d,J=6.8Hz,3H).LRMScalcdforC26H31N6O3(［M+H］+):475.25,found:475.37。
＜化合物Bの合成＞
化合物Bの合成は、出発原料から工程（4）までへ化合物Aの合成と完全に同様で、かつ化合物Aと中間体（4）を共有する。
化合物Bの合成は、出発原料から工程（4）までへ化合物Aの合成と完全に同様で、かつ化合物Aと中間体（4）を共有する。
［工程（5）置換反応1］
実施例1における中間体(4)(100g)をテトラヒドロフラン(2L)に溶解させ、3-S-メチルモルホリン塩酸塩(42.7mL)及びDIEA(109mL)を入れ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、蒸発で反応液を乾燥し、赤褐色固体を得、酢酸エチル（1L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、微赤色固体109gを得た。収率：90.6％。LRMScalcdforC20H20ClN4O3(［M+H］+):399.12,found:399.22。
実施例1における中間体(4)(100g)をテトラヒドロフラン(2L)に溶解させ、3-S-メチルモルホリン塩酸塩(42.7mL)及びDIEA(109mL)を入れ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、蒸発で反応液を乾燥し、赤褐色固体を得、酢酸エチル（1L）を入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で残った溶媒を除去し、微赤色固体109gを得た。収率：90.6％。LRMScalcdforC20H20ClN4O3(［M+H］+):399.12,found:399.22。
［工程（6）置換反応2］
中間体(7)(50g)を1.5LのDMFに溶解させ、順にDIEA(31.5g)及び3-S-メチルモルホリン(15.3g)を入れ、140℃に加熱して24時間環流させ、室温に冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、3Lの酢酸エチルを入れて溶解させ、2,000mLの水で2回洗浄し、1,000mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体の粗製品を得た。粗製品に300mLの酢酸エチルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で乾燥して40gの黄色固体を得た。收率：70.6％。LRMScalcdforC25H30N5O4(［M+H］+):464.23,found:464.33。
中間体(7)(50g)を1.5LのDMFに溶解させ、順にDIEA(31.5g)及び3-S-メチルモルホリン(15.3g)を入れ、140℃に加熱して24時間環流させ、室温に冷却した。減圧濃縮して溶媒を除去し、3Lの酢酸エチルを入れて溶解させ、2,000mLの水で2回洗浄し、1,000mLの飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体の粗製品を得た。粗製品に300mLの酢酸エチルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、減圧で乾燥して40gの黄色固体を得た。收率：70.6％。LRMScalcdforC25H30N5O4(［M+H］+):464.23,found:464.33。
［工程（7） アミノリシス反応］
［工程（7.1） アミド化反応（アミノリシス法）］
中間体(8)(40g)を30％メチルアミンのアルコール溶液(1,100mL)に溶解させ、40〜45℃に昇温して22時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを37.2g得た。収率：90.2％、純度：99.7％。
中間体(8)(40g)を30％メチルアミンのアルコール溶液(1,100mL)に溶解させ、40〜45℃に昇温して22時間反応させた。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを37.2g得た。収率：90.2％、純度：99.7％。
［工程（7.2） アミド化反応（酸クロリド法）］
中間体(8)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を入れ、ジイソプロピルエチルアミン(20.9mL)を入れ、氷浴でゆっくり塩化オキサリル(10.6mL)を滴下し、反応系を常温に移し、8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを35g得た。収率は87.6％であった。
中間体(8)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)を入れ、ジイソプロピルエチルアミン(20.9mL)を入れ、氷浴でゆっくり塩化オキサリル(10.6mL)を滴下し、反応系を常温に移し、8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを35g得た。収率は87.6％であった。
［工程（7.3） アミド化反応（活性エステル法）］
中間体(8)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(42mL)、EDCI(18.4g)、HOBT(13g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(13.8g)を入れ、常温で8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンに溶解させ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発で乾燥した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを34.7g得た。収率は86.9%であった。
中間体(8)(40g)を500mLのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(42mL)、EDCI(18.4g)、HOBT(13g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(13.8g)を入れ、常温で8時間反応させた。完全に反応したことを確認し、蒸発で溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンに溶解させ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発で乾燥した。この中間体を1Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(43mL)を入れ、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で6時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを34.7g得た。収率は86.9%であった。
［工程（7.4） アミド化反応（直接縮合法）］
中間体(8)(40g)を1Lのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にジイソプロピルエチルアミン(70mL)、EDCI(18.4g)、HOBT(13g)、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で8時間撹拌し、完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを34.3g得た。収率は85.9％であった。
中間体(8)(40g)を1Lのメタノールに溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(17.3g)を入れ、常温で1時間撹拌した。完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、2Lのジクロロメタンで溶解させ、1N塩酸で中和し、有機相を500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して36gの黄色固体を得た。この中間体を2Lの無水ジクロロメタンに溶解させ、順にジイソプロピルエチルアミン(70mL)、EDCI(18.4g)、HOBT(13g)、メチルアミン塩酸塩(8.1g)を入れ、常温で8時間撹拌し、完全に反応したことを確認し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を2Lのジクロロメタンに入れ、500mLの水で3回洗浄し、500mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回洗浄し、500mLの飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体を400mLの酢酸エチルで溶解させて撹拌し、ろ過して乾燥し、化合物Bを34.3g得た。収率は85.9％であった。
化合物Bのデータの特徴付け：1HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.64(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.93(s,1H),4.62(d,J=13.7Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.96-3.68(m,8H),3.63-3.54(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H).LRMScalcdforC25H31N6O3(［M+H］+):463.25,found:463.36。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (10)
- 式IIIの化合物の製造方法（7）であって、
式II’の化合物をメチルアミン又はその塩と反応させ、式IIIの化合物を得る方法。［ここで、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。あるいはR3、R4及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。R5はC1〜C4アルコキシ基、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、又は下記「化2」で示された活性エステル基からなる群から選ばれる。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
- さらに、任意に、
式IIの化合物を用いて反応させ、式II’の化合物を得る工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。［式中、前記RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる。ほかの各基の定義は請求項1の通りである。かつ、ROとR5は異なる基である。）］
- 前記方法において、前記式IIの化合物は、
（6）不活性溶媒中で、式Iの化合物を式IIa化合物又はその塩と反応させ、式IIの化合物を得る工程で製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
［但し、XはCl又はBrから選ばれる。R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-NH-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。あるいはR3、R4及び隣接の-NH-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
- 前記方法において、前記式Iの化合物は、
（5）不活性溶媒中で、式4の化合物を式Iaの化合物又はその塩と反応させ、式Iの化合物を得る工程で製造されることを特徴とする請求項3に記載の方法。
［但し、XはCl又はBrから選ばれる。R1、R2は、それぞれ独立に、置換又は無置換のC1〜C4のアルキル基、置換又は無置換のC1〜C4のエステル基からなる群から選ばれる。あるいはR1、R2及び隣接の-N-と共に置換又は無置換の3〜10員の複素環を構成し、かつ前記複素環にN、O又はSからなる群から選ばれるヘテロ原子が1〜3個含まれてもよく、前記3〜10員の複素環は単環、二環、スピロ環又は橋架け環である。前記置換とは、基における一つ又は複数の水素原子がハロゲン、C1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。］
- 前記方法において、前記式4の化合物は、
（4）式3の化合物をハロゲン化試薬と反応させ、式4の化合物を得る工程で製造されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
［上記各式中、Rの定義は請求項2の通りである。XはCl又はBrから選ばれる。］
- 前記方法において、前記式3の化合物は、
（3）式2の化合物を6-アミノウラシルと反応させ、式3の化合物を得る工程で製造されることを特徴とする請求項5に記載の方法。
［上記各式中、Rの定義は請求項2の通りである。］
- 前記方法において、前記式2の化合物は、
（2）不活性溶媒中で、式1の化合物をDMF-DMAと反応させ、式2の化合物を得る工程で製造されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
［上記各式中、Rの定義は請求項2の通りである。］
- 下記化合物Aの製造方法であって、
（7a）式6化合物をメチルアミンとアミン化反応させ、式A化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
［但し、式中、RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる。］
- （5a）不活性溶媒中で、式4の化合物を3-オキサ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン塩酸塩と反応させ、式5化合物を得る工程、
（6a）不活性溶媒中で、式5化合物を3-（S）-3-メチルモルホリンと反応させ、式6化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする式6化合物の製造方法。
［但し、式中、RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる。］
- 式B化合物の製造方法であって、
（7b）式8化合物をメチルアミンとアミン化反応させ、式B化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
［但し、式中、RはC1〜C4のアルキル基からなる群から選ばれる。］
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