WO2023138589A1 - 一类五元杂环并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 - Google Patents

一类五元杂环并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

提供一类结构式如通式(A)所示的五元杂环并嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，其对KRAS突变体具有抑制作用，尤其是对KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用具有抑制活性。还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂，和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。

Description

一类五元杂环并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途 技术领域
本申请涉及一类噻吩并嘧啶类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。
背景技术
RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有RAS突变，如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白，是一种小GTPase酶，它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸，其分子量为21.6KD，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS-GTP)，与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS-GDP)，随后，GTP酶激活蛋白(GAP)可以将结合在KRAS-GTP上的GTP水解为GDP，促使KRAS-GDP关闭状态的形成，从而使KRAS处在失活态。KRAS蛋白是处在KRAS-GTP激活状态和KRAS-GDP非活状态(关闭状态)之间的“开关”，在激活状态可激活下游信号通路其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路和Ral-GDS信号通路。RAS蛋白开关控制着其下游信号通路，从而促进细胞生存，增殖和细胞因子释放，在细胞增殖，分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。KRAS也可被生长因子(如EGFR)短暂激活，活化后的KRAS可激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，而突变的KRAS即使没有EGFR等激酶激活的情况下却会发生持续活化，导致细胞持续增值，最终发生癌变。
KRAS突变在多种肿瘤中高表达，被发现到最常见的包括肺癌，肠癌，胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明，KRAS的基因突变大多干扰了KRAS水解GTP的能力，最终使KRAS持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。
对于KRAS突变，12位氨基酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变大约占G12全部突变的14％。近几年来，研究人员相继开发了一系列KRAS G12C突变共价抑制剂，但开发KRAS G12D突变抑制剂遇到了极大的挑战。
目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制KRAS G12D突变体难点不仅在于KRAS编码的蛋白表面光滑，缺少结合位点，且KRAS与GTP/GDP的结合力非常强，胞内GTP/GDP的浓度也很高，导致无法开发对GTP竞争性抑制剂。不仅KRAS膜定位受法尼基转移酶等调节，而且靶向KRAS下游信号分子(效应蛋白)，抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小，更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制KRAS突变体下游信号，从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对KRAS突变的疗效受到极大限制。
蛋白蛋白相互作用(PPIs)常被认为是难成药靶点，不仅在于其独特的诸如大而平的表面，缺乏理想的内生性的配体，而且还涉及到多元化的大型蛋白质复合物的参与。RAS-GTP与RAF1-RBD具有很强的相互作用，这种相互作用是激活RAF1所需要的。但 是阻断或调控RAS-GTP/RAF-RBD相互作用以前从未被证明是一个体内可治疗靶点.因而这是极具挑战性的靶向蛋白蛋白相互作用，而抑制或阻断或调控RAS-effector蛋白蛋白相互作用是KRAS驱动的肿瘤的一个可能的治疗靶点。
综上所述，对于开发具有口服安全有效性的KRAS-Effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其泛-KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有口服安全有效性的KRAS-Effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂，及其泛-KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(A)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，所述的A为选自下组的结构：
其中，
U为S、O、NH或NR0；
R0为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基、杂芳基；
X为N或CRX；
Y为N或CRY；
Z为N或CRZ；
Q选自下组：化学键、S、O或NR5；
R1选自下组：氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(＝NH)NH2、-MC(＝O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(＝O)O(C1-C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
各个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、 5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝Ne2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)2NRc2Rd2、和BRh2Ri2；所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R'2选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(＝O)H、-CO2R5、-C(＝O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
R3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，C1-6烷基、C1-6氘代烷基，C1-6卤代烷基,C2- 6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、芳基、杂芳基、(C1-4烷基)CN、-C(O)H，(C1-4烷基)OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基，C(O)NHC1-6杂烷基，氰基，甲酰胺基。
R4选自下组：芳基、杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；
各个R8各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C2-C4炔基)OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(＝O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基；或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环)；且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代；
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1- 3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1-6烷氧基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、C(＝NRe9)Rb9、C(＝NORa9)Rb9、C(＝NRe9)NRc9Rd9、NRc9C(＝Ne9)NRc9Rd9、NRc9C(＝NRe9)Rb9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)2NRc9Rd9、和BRh9Ri9；所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各个R6各自独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、氧代(＝O)、(C1-C6卤代烷基)C(＝O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(＝O)N(R5)2、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基，-CH2NHC(＝O)N(R5)2，-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基，-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基，-CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC(＝O)杂环基，-OC(＝O)N(R5)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(＝O)杂环基；其中，-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)H 或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被(＝O)取代；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2；
其中，所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、氘原子、C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述的化合物中，
X为N或CRX；
Y为N或CRY；
Z为N或CRZ；
Q选自下组：单键、S、O或NR5；
R1选自下组：氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
各个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基；
R'2选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的化合物为式(I)化合物，且所述式(I)化合物中，X为N或CRX，Y为N或CRY，且Z为N；或X为CRX，Y为N或CRY，Z为N或CRZ。
在另一优选例中，R8选自下组：卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
在另一优选例中，R3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基。
在另一优选例中，R3选自下组：氢、氘、卤素、C1-6烷基、氘代甲基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6卤代烷基，氰基，氰基甲基，甲酰胺基。
在另一优选例中，所述的R4具有选自下组的结构：

在另一优选例中，所述的具有选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的具有选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的具有选自下组的结构：
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：




















本发明的第二方面，提供了一种如下式(I)-式(VIII)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中各个基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(I-II)、式(I-III)、式(I-IV)、式(I-V)或式(I-VI)所示的结构：
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(II-I)-(II-VI)所示的结构：

在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：















本发明的第三方面，提供了一种如下式(I)-式(VII)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，各个基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(I-II)、式(I-III)、式(I-IV)、式(I-V)或式(I-VI)，式(I-VII)或式(I-VIII)所示的结构：
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式(II-I)-(II-VI)所示的结构：

在另一优选例中，R’z选自下组：氢、甲基、C2-6烷基,C2-6烷氧基，C3-6烷基，CH2C3-6环烷基。
在另一优选例中(R’z为氢时)，所述的化合物具有选自下组的结构：














在另一优选例中(R'z或R14为甲基时)，所述的式(I)-(VII)化合物具有选自下组的结构：

















本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
在另一优选例中，所述与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、盲肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。
在另一优选例中，所述KRAS突变体为KRAS G12D突变体、KRAS G12V突变体、KRAS G12S突变体、KRAS G12C突变体或KRAS G13D突变体。
本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效 量的如本发明第一方面所述的式(I)或式(II)所示化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I(I)或式(II)所示所示结构的化合物，并发现其具有KRAS抑制活性，特别是具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用的活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下，即对一系列KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用产生抑制作用，并且对KRAS G12X(X＝D、C、S或V)，G13D等不同突变体的肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性也很优异，因而可以用于治疗与KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基，或类似基团，“C1-C3烷基”等表述具有类似的定义。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或类似基团，“C1-C3烷氧基”等表述具有类似的定义。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“环烷基”包括具有3至12个碳，例如3至8个碳，并且作为进一步实例3至6个碳的饱和或部分不饱和的环烃基，其中所述环烷基另外任选地被一个或多个取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥连环烷基，例如双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“芳基”基团是包含一到三个芳环的C6-C14芳族部分，其任选地被一个或多个R6或一个或多个如本文定义的R7取代。作为一个实施例，芳基是C6-C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指二环或三环系统，其中所述芳环系统的一个或两个环分别可以是饱和或部分饱和的，并且其中如果所述环系统包括两个饱和环，则所述饱和环可以是稠合的或螺环，但其与化合物的其他部分的连接位置在芳基部分上。
“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子，例如4至8个原子的环结构，其中一个或多个原子选自由N、O和S组成的组，其中环N原子可以被氧化成NO，并且环S原子可以被氧化成SO或SO2，其余的环原子是碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环系统。
术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；并且除碳原子外，每个环具有一至三个选自N、O和S的杂原子，“杂芳基”还指除碳原子外，每个环具有一到三个选自N、O和S的杂原子的双环系统，其中一个环系统可以是饱和的或部分饱和的。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I或式II所示的化合物。该术语还包括式I或式II所示化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对KRAS突变体的抑制活性，特别是具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用(PPIs)的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
KRAS突变体不仅指G12D突变体，还包括G12V、G12S、G12C或G13D突变体等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
Small GTPase KRAS等突变抑制剂的制备
例如反应结构图示1，Formula I的化合物可根据图示1所制备合成。在步骤a，从2-氨基，3-甲酸酯4-取代的噻吩(1，U为硫原子)与氯磺酰异氰酸酯反应可得到中间体(2)噻吩【2,3-d】吡啶二酮。在步骤b，中间体2经过溴化反应可得6-溴噻吩【2,3-d】吡啶二酮(3)。在步骤c,6-溴噻吩【2,3-d】吡啶二酮与三氯氧磷反应转化成中间体(4)2,4-二氯，6-溴噻吩【2,3-d】吡啶。在步骤d,2,4-二氯噻吩并嘧啶中间体(4)与哌嗪等亲核试剂反应可生成中间体(5)。在步骤e,中间体5同亲核试剂H-Q-R1反应生成Q-R1取代的亲核取代产物，即中间体(6)。在步骤f，中间体(6) 与硼酸酯试剂或三烷基取代锡试剂在钯催化下反应(这两类反应分别称为Suzuki Cross Coupling和Stille Cross Coupling)生成碳-碳偶联的Formula I的化合物，中间体(6)或可以与有机锌试剂反应(此类反应通常称为Negishi Cross coupling)。Formula I中的含叔丁基甲酸酯保护基的的化合物经酸性条件(通常为TFA/二氯甲烷)反应脱叔丁基甲酸酯最终生成化合物Formula I的实施例分子。类似的例如呋喃并嘧啶制备反应式如图示2，Formula II的化合物可根据图示2所制备合成。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制备例1
实验步骤：
步骤a：
将原料1-1(2.135克，29.23毫摩尔)、二乙胺(5克，29.23毫摩尔)溶解于20毫升1,2-二氯乙烷中，该反应混合物在25℃下搅拌30min。然后将氰基硼氢化钠NaBH3CN(3.685克，58.47毫摩尔)缓慢添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。混合物在0℃下用NH4Cl溶液处理，并用EtOAc(20毫升*2)萃取。在减压下将有机相蒸发至干燥，得到中间体1-2(2.85克)。
MS(ESI)m/z:229[M+H]+。
步骤b：
将1-2(5克，21.92毫摩尔)溶解于15毫升盐酸/1，4-二氧六环(4N)中，该反应混合物在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。在减压下将混合物蒸发至干燥，得到制备例1(2.5克)。
MS(ESI)m/z:129[M+H]+。
制备例2
实验步骤：
步骤a：
将原料2-1(20克，191毫摩尔)溶解于600毫升二氯甲烷中，该反应混合物在氮保护，-78℃搅拌下滴加氯磺酰异氰酸酯(28.35克，200毫摩尔)。加毕后升温到室温搅拌。混合物反应用LCMS跟踪，显示反应完全后。在减压下将混合产物相蒸发至干燥，所得固体溶于750毫升水。混合物75℃加热搅拌1小时，冷却到30℃后将200毫升10当量的氢氧化钠水溶液加入到混合物中，混合物85℃搅拌加热18小时。反应液冷到室温用浓盐酸酸化到pH值为1，在室温搅拌18小时，析出的固体经过滤后真空干燥得到类白色固体2-2(31克)。
MS(ESI)m/z:160.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),11.13(s,1H),7.05-7.11(m,2H).
步骤b：
将2-2(31克，184毫摩尔)溶解于600毫升醋酸和二氯甲烷(600毫升)中，混合物冷却到0℃，将液溴(29.5克，184毫摩尔)滴加到混合物中。加毕后升温到室温搅拌18小时。混合物经过滤，用二氯甲烷洗涤后的固体，真空干燥得2-3类白色固体(35克)。
MS(ESI)m/z:247.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.83(s,1H),11.21(s,1H),7.25(s,1H).
步骤c：
将2-3(10.0克，40.67毫摩尔)，三氯氧磷(160毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)混合物在115℃搅拌加热16小时。反应液冷到室温后将反应液缓慢加入到冰水液中，用二氯甲烷(3x150毫升)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩，得到固体制备例2(10.3克)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H)
制备例3
步骤a:
向3-1(1.0克，4.0毫摩尔)的DMF(60毫升)溶液中添加三乙基胺(810毫克，8.0毫摩尔)和5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】吡嗪(740毫克，6毫摩尔)。混合物室温搅拌16h。反应物用饱和氯化铵水溶液(200毫升)中和处理后，用乙酸乙酯(150毫升x3)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得白色固体制备例3，800毫克。LCMS:(ESI)m/z 337.9[M+H]+。
制备例4
步骤a:
将苯乙醛(480.24毫克，4毫摩尔)、氰基乙酸乙酯(452.2毫克，4毫摩尔)、S8(0.14克，4.4毫摩尔)和吗啉(5毫升)溶解在乙醇(7毫升)中，并在微波辐射下在70℃下进行20分钟的。冷却后，将溶液倒入50毫升冰水中以产生沉淀物，该沉淀物经过滤、用水洗涤并在真空下干燥，以得到棕色固体2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯4-2(320毫克)，使用时无需进一步纯化。
MS(ESI)m/z 270.1[M+Na]+.
步骤b
在单颈烧瓶中加入2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯4-2(150.0毫克，0.64毫摩尔)、尿素(307.5毫克，5.12毫摩尔)并在180℃下搅拌4h，冷却后，添加6毫升20％NaOH水溶液，加热回流5h，热过滤，去除不溶物，在冰浴条件下用2N HCl调节至pH＝3，有固体析出，过滤得到4-3(110毫克)黄棕色固体。
步骤c
将4-3(0.6克)和POCl3(5毫升)置于厚壁玻璃密封管中，并在110℃条件下加热2小时。将混合物冷却至室温，并在减压下蒸发POCl3。混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次。将有机层合并并在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。用乙腈洗涤，干燥所得白色固体，得到制备例4(0.35克)。
制备例5
步骤a
室温条件下，在250毫升单口瓶中加入5-1(3克)，5-2(6.3克)，和乙腈(30mL)。混合物在100℃下反应15小时。反应完全后，反应液冷却后减压下浓缩，然后用乙酸乙酯(300毫升)萃取3次，有机相分别用水(300毫升)和饱和食盐水(300毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:6)，得到类白色固体5-3(500毫克)。
MS(ESI)m/z:218.9[M+H]+；
步骤b
室温条件下，在250毫升单口瓶中加入5-3(1克)，0摄氏度下，在上述混合物中加入三氟乙酸(15毫升)，混合物在0摄氏度下搅拌1分钟。0摄氏度下，在上述混合物中加入H2SO4(3毫升)，混合物在0摄氏度下搅拌1分钟。0摄氏度下，在上述混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS(1.6克)，混合物在0摄氏度下搅拌1分钟。升温至室温下反应5小时。反应完全后，用饱和碳酸氢钠调PH＝8，然后用乙酸乙酯(100m毫升L)萃取3次，有机相分别用水(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，得到类白色固体制备例5(800毫克)。
MS(ESI)m/z:296.9[M+H]+.
制备例6
步骤a
将化学试剂丙二腈(0.66克，0.01摩尔)和6-1(1.97克，0.01摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液冷却至0℃。添加KOH(0.84克，0.15摩尔)并搅拌反应混合物(随后通过TLC检测反应进程：石油醚/乙酸乙酯＝1:1监测反应)。10分钟后。用1M HCl将反应酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀固体，并用乙醇洗涤，得到黄色固体6-2直接用于下步反应。
步骤b
将化合物6-2(1.0克，5.43毫摩尔)和三光气(1.6克，5.43毫摩尔)在1,2-二氯苯(10毫升)中的溶液冷却至0℃，添加三苯氧磷Ph3OP(1.8克，8.15毫摩尔)，并在室温下搅拌反应2h。所得反应液用饱和的碳酸钠水溶液淬灭(10毫升),用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取。用无水Na2SO4上干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残渣通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA(10:1)洗脱，得到黄色固体制备例6(500毫克)。
MS(ESI)m/z:264.1[M+H]+.
制备例7
步骤a
在10℃下，向化合物7-1(10.0克,135毫摩尔)和丙二腈((8.9克,135毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液中添加三乙胺(13.7克,135毫摩尔)。所得混合物室温搅拌5小时。检测反应完后，反应液倒入水(300毫升)中，搅拌15分钟后过滤，收集滤饼，干燥后得到黄色固体7-2(10.0克)。
MS(ESI)m/z:123.0[M+H]+.
步骤b
在封管中加入中间体7-2(5.0g,41mmol)，三光气(8.5克,28.7毫摩尔)，和乙腈(40毫升)，然后95℃加热搅拌15小时。TLC显示反应完成，反应液冷却后加入水(200毫升)稀释，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(EA/PE：0-20％),收集的产品液在减压下浓缩得到黄色固体中间体7-3(0.7克)。
MS(ESI)m/z:203.0[M+H]+.
步骤c
室温下将NBS(530毫克,3毫摩尔)加入到中间体7-3(5.0克,41毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中，然后110℃加热搅拌4小时。TLC显示反应完成，反应液冷却后加入水(60毫升)稀释，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(EA/PE0-15％),收集的产品液在减压下浓缩得到白色固体制备例7(450毫克)。
MS(ESI)m/z:281.0[M+H]+.
制备例8

步骤a
室温下，向制备例7(172毫克,0.849毫摩尔)的乙腈(8毫升)溶液中添加叔丁氧基羰基保护的桥环哌嗪8-1(180毫克,0.849毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.42毫升,2.547毫摩尔)。反应液在室温下搅拌16小时。经LCMS检测反应完成，将反应液经减压浓缩，旋干后的粗产物通过Prep-TLC(PE/EA＝3:1)纯化，得到浅黄色固体中间体-8-2(313毫克)。
MS(ESI)m/z:379.0[M+H]+.
步骤b
室温下，向中间体8-2(295毫克,0.78毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中加入NBS(139,0.78毫摩尔)。反应液在室温下搅拌16小时。经LCMS检测反应完成，将反应液减压下浓缩，旋干后的粗产物通过薄层制备板(PE/EA＝3:1)纯化，得到类白色固体制备例8(120毫克)。
MS(ESI)m/z:457[M+H]+.
制备例9，制备例10和制备例11
制备例9，制备例10和制备例11的制备方法同制备例8的类似方法。
制备例12
步骤a
在室温下，向化合物12-1(0.98克,4.85毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中添加化合 物17-1(1.23克,5.82毫摩尔)和二异丙基乙基胺(2.41毫升,14.55毫摩尔)。所得混合物在室温氮气保护下搅拌6小时。经LCMS检测反应完成，将反应液减压下旋蒸，旋干后的粗产物通过正相硅胶柱层析纯化(PE/EA＝4:1)，得到白色固体12-2(1.7克)。
MS(ESI)m/z:365.0[M+H]+.
步骤b
在-78℃氮气保护下，分批向12-2(200毫克,0.549毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中添加LDA(0.7毫升,1.374毫摩尔,2.5M in hexane/THF)。所得混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在同一温度下将碘I2(209毫克,0.823毫摩尔)in THF(5毫升)缓慢加入上述反应液中，在升至室温搅拌16小时。经LCMS检测反应完成。将反应液冷却到5℃，用冰水溶液淬灭反应，搅拌10分钟后，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用硫代硫酸钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并减压旋蒸。旋干后的粗产物通过prep-TLC纯化(PE/EA＝5:1)，得到黄色固体制备例12(270mg)。
MS(ESI)m/z:491.0[M+H]+.
实施例1
步骤a:
在氩气保护下，将制备例2(5.0克,17.74毫摩尔)和异丙醇(60毫升)混合后搅拌下加入N,N-二异丙基乙基胺(5.7克，44.35毫摩尔)和1-1(2.2克，17.74毫摩尔)。然后在85℃搅拌3小时。反应完全后，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得固体1-2，(5.3克)。
MS(ESI)m/z:369.85[M+H]+；
步骤b:
在0℃氮气保护条件下，将1-2(500毫克，1.35毫摩尔)，1-3(187.3毫克，1.63毫摩尔)和四氢呋喃混合。在同温下加入叔丁醇钾(182.5毫克，1.63毫摩尔)。然后反应液在60℃搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得棕色油状物1-4，(300毫克)。
MS(ESI)m/z:449.05[M+H]+；
步骤c:
室温氮保护条件下，将中间体1-4(200毫克，0.45毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(4毫升)和水(1毫升)，加入碳酸钾(184.8毫克，1.34毫摩尔)，硼酸1-5(83.5毫克， 0.54毫摩尔)，然后加入Pd(dppf)Cl2(32.7毫克，0.04毫摩尔)。反应到在85℃搅拌过夜。反应完全后，冷却过滤后，用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后用高压液相色谱柱分离得白色固体实施例1(95.8毫克)。
MS(ESI)m/z:481.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.56(s,2H),7.18-7.22(m,1H),6.71-6.79(m,2H),5.40(s,2H),4.81(s,1H),4.60-4.63(m,1H),4.46(s,4H),3.91(s,1H),3.74(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.08(s,3H),2.41-2.43(m,1H),2.08-2.20(m,3H).
实施例2
步骤a:
在氩气保护下，将制备例4(1.8克,6.6毫摩尔)和四氢呋喃(8毫升)混合后搅拌下分别加2-1(606毫克，4.4毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(1.7克，13.2毫摩尔)。然后室温搅拌16小时。反应完全后，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)，得黄色固体2-2，(940毫克)。
MS(ESI)m/z:382.20[M+H]+；
步骤b:
将2-2(1.8克，6.6毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP，8毫升)，随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3-胺制备例1(606毫克，4.44毫摩尔)和DIEA(1.7克，13.2毫摩尔)，密封小瓶在115加热16小时℃。LCMS监测反应。在减压下去除溶剂以获得粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0-10％)，浓缩得到黄色固体，然后通过制备高压液相色谱柱分离纯化得固体实施例2(940毫克，作为甲酸盐)。
MS(ESI)m/z:474.35[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.38-7.41(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),5.46(s,1H),5.25-5.30(m,1H),4.82(s,1H),3.88-4.35(m,7H),2.83-2.84(m,4H),1.25-1.26(m,3H),1.13-1.17(m,6H).
实施例3
步骤a:
将1-2(3.0克，8.13毫摩尔)溶于)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP，30毫升)，随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(1.47克，8.9毫摩尔)和DIEA(3.15克，8.9毫摩尔).密封小瓶氮保护在150℃加热2小时℃。LCMS监测反应完毕。反应液冷却后加水处理，用二氯甲烷萃取(50毫升x3),经食盐水洗后无水硫酸钠干燥，在减压下去除溶剂以获得粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)，浓缩得到黄色固体3-1(1.9克)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.47(s,1H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),4.95(s,2H),4.20(s,4H),4.13-4.15(m,2H),3.92(m,2H),3.66-3.67(m,1H),2.59-2.64(m,4H),1.03-1.06(m,6H).
步骤b:
室温氮保护条件下，将中间体3-1(100毫克，0.22毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(4毫升)和水(1毫升)，加入磷酸钾(137.7毫克，0.65毫摩尔)，硼酸3-2(44.6毫克，0.22毫摩尔)，然后加入Pd(PPh3)4(25毫克，0.22毫摩尔)。反应到在85℃搅拌过夜。反应完全后，冷却过滤后，用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。最后用高压液相色谱柱分离得固体实施例3(25.0毫克,三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:544.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-8.10(m,1H),7.94-7.97(m,1H),7.86-7.90(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.61-7.45(m,4H),7.29(s,1H),5.26(s,2H),4.49-4.31(m,9H),3.34-3.30(m,4H),1.35(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例4

步骤a:
将高碘酸(H5IO6,922毫克，4.4毫摩尔)加入至乙腈(10毫升).混合物室温搅拌15分钟，在冷却到0℃加入4-1(500毫克，3.7毫摩尔)，然后加入PDC在4毫升乙腈混合物。同温下搅拌1小时，用50毫升乙酸乙酯稀释，50毫升水洗，用亚硫酸钠(50毫升x2)洗涤,食盐水洗后。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残留物，残留物经硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1到1/1)纯化得到4-2(328毫克)，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ7.31-7.19(m,5H),3.74(s,2H),2.14(s,3H).
步骤b:
将中间体4-2(330毫克，2.46毫摩尔)，-氰基乙酸乙酯(278毫克，2.46毫摩尔)，粉末硫磺(87毫克，2.7毫摩尔)与3毫升乙醇混合，然后滴加入吗啉(0.24毫升，2.7毫摩尔)。所得混合物在50℃下搅拌3小时。经过滤后，过滤液冷却到0℃后，固体析出得红色固体4-3(110毫克)。
MS(ESI)m/z:262.20[M+H]+.
步骤c:
将4-3(200毫克,0.766)，脲(395毫克，6.95毫摩尔)装入耐压封管瓶中加热到200℃反应2小时。反应物冷却到室温后加5毫升N,N-二甲基甲酰胺DMF。再加热回流1小时。冷却后过滤得到白色固体4-4(120毫克)。
MS(ESI)m/z:259.0[M+H]+.
步骤d:
将4-4(100毫克，0.387毫摩尔)加入至2毫升三氯氧磷，再加DMF(0.87毫克，0.011毫摩尔).混合物在115℃下再搅拌16小时。反应完全后将所得混合物冷却至室温，然后加入10毫升水稀释，再用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并后有机层用无水硫酸钠干燥，有机相过滤浓缩的残留物，残留物经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到20/1)纯化得到白色固体4-5(35毫克)。
MS(ESI)m/z:294.90[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,5H),2.65(s,3H).
步骤e:
在氩气保护下，将4-5(400毫克,0.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)和DMF(1.5毫升)。然后分别将DIEA(326毫克，2.53毫摩尔)和5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】哌嗪(124毫克，1.01毫摩尔)加到混合液中。反应混合物室温搅拌16小时。反应完全后，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到20/1)，得白色固体4-6，(269毫克)。
MS(ESI)m/z:382.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.39(m,5H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),4.86(s,2H),4.35-4.33(m,2H),4.11-4.08(m,2H),2.54(s,3H).
步骤f:
将4-6(210毫克，0.55毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP，4毫升)，随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(218毫克，1.10毫摩尔)和DIEA(213毫克，1。65毫摩尔).密封小瓶在150℃加热3小时。LCMS监测反应。反应液冷到室温后倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残留物。然后通过制备高压液相色谱柱分离纯化得固体实施例4(29毫克)。
MS(ESI)m/z:474.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.48(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),4.70(s,2H),4.23-4.15(m,4H),4.00-3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.67-3.64(m,1H),2.61-2.56(m,4H),2.49(s,3H),1.05-1.01(m,6H).
实施例5
步骤a:
在氮气保护下，向中间体3-1(160毫克,0.62毫摩尔)的Dioxane/H2O＝3/1(5毫升)混合溶液中加入硼酸酯5-1(284毫克,0.62毫摩尔)、磷酸钾(257毫克,1.86毫摩尔)和Pd2(dba)3(45毫克,0.06毫摩尔)。将混合物在80℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成，然后冷却后过滤，在真空中蒸发粗产物，粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化，得到黄色固体实施例5(175毫克,三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:[M+1]+＝536.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.65(s,2H),7.61(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.27-4.32(m,9H),3.16-3.18(m,4H),3.07(s,2H),2.59-2.64(m,2H),1.18(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例6
步骤a:
在氮气保护下，向中间体3-1(100毫克,0.22毫摩尔)的Dioxane(2毫升)和H2O(0.6毫升)混合溶液中加入硼酸酯6-1(63.4毫克,0.26毫摩尔)、磷酸钾(89.5毫克,0.66毫摩尔)和Pd2(dba)3(15.8毫克,0.02毫摩尔)。将混合物在85℃封管瓶内搅拌过夜。LCMS显示反应完成，然后冷却后过滤，过滤液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取(10毫升x3).有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩，粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化，得到固体实施例6(56.4毫克)。
MS(ESI)m/z:500.40[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,2H),7.45(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.20-7.24(m,2H),5.32(s,2H),4.40-4.43(m,7H),4.30-4.33(m,2H),3.28-3.29(m,4H),3.14-3.18(m,2H),2.96-2.99(m,2H),2.10-2.14(m,2H),1.32-1.36(m,6H).
实施例7

步骤a:
将制备例4(200毫克，0.71毫摩尔)溶于氯仿(6毫升)，加入7-1(330毫克，01.42毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌48小时。反应液浓缩，所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝2.5/1)，得到无色油状物7-2(80毫克).。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.76(m,2H),7.55-7.60(m,3H).
步骤b:
在氮气保护室温下，将7-2(150毫克,0.47毫摩尔)溶于四氢呋喃(6毫升)和DMF(1.5毫升)。然后分别将5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】哌嗪(128毫克，1.04毫摩尔)和DIEA(184毫克，1.42毫摩尔)加到混合液中。反应混合物室温搅拌16小时。反应完全后，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得白色固体7-3(125毫克)。
MS(ESI)m/z:382.15[M+H]+.
步骤c:
在氮气保护室温下将7-3(120毫克，0.29毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP，2毫升)，随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(74毫克，0.45毫摩尔)和DIEA(115毫克，0.89毫摩尔)。密封小瓶在160℃加热6小时，LCMS监测反应。反应液冷到室温后倒入冷水中，用二氯甲烷/甲醇(10/1,5x10毫升)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并加压浓缩得到残留物。粗品用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得黄色固体实施例7(69.2毫克)。
LC-MS(ESI):m/z 494.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65-7.67(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),4.74(s,2H),4.25-4.32(m,4H),4.09-4.11(m,2H),4.00-4.07(m,3H),2.90(q,J＝8.0Hz,4H),1.17(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例8
步骤a:
在氮气保护下，向中间体3-1(81毫克,0.176毫摩尔)的Dioxane/H2O(V/V＝3/1,2毫升)混合溶液中加入硼酸酯8-1(90毫克,0.194毫摩尔)、碳酸铯(190毫克,0.582毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(28毫克,0.04毫摩尔)。将混合物在90℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成，然后冷却后过滤，过滤液减压浓缩，粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化，得到白色固体实施例8(52.0毫克)。
MS(ESI)m/z:536.25[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.47(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.17-7.19(m,1H),7.06(s,1H),6.91(s,1H),5.18(s,2H),4.25-4.30(m,8H),3.87(s,1H),3.62-3.69(m,2H),3.44-3.51(m,2H),2.86-2.92(m,4H),1.17-1.21(m,6H).
实施例9
步骤a:
在氮气保护下，向中间体3-1(198毫克,0.43毫摩尔)的Dioxane/H2O(V/V＝3/1,2毫升)混合溶液中加入硼酸酯9-1(100毫克,0.357毫摩尔)、碳酸铯(349毫克,1.071毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(52毫克,0.071毫摩尔)。将混合物在90℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成，然后冷却后过滤，过滤液减压浓缩，粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化，得到白色固体实施例9(30.0毫克)。
MS(ESI)m/z:536.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.82-7.80(m,1H),7.70(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.62(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.52-7.48(m,1H),5.28(s,2H),4.33-4.26(m,9H),3.33(s,2H),3.16-3.14(m,4H),2.69-2.58(m,2H),1.19-1.16(m,6H).
实施例10
步骤a:
在氮气保护下，向中间体3-1(200毫克,0.43毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)混合溶液中加入碳酸钠(137.5毫克，1.30毫摩尔)和Pd(PPh3)4(50毫克,0.04毫摩尔)。然后滴加入10-1-噻唑溴化锌试剂溶液(5毫升,6.1毫摩尔，15当量)。将混合物在50℃封管瓶内搅拌2小时。LCMS显示反应完成，然后冷却后加少量水处理，乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。有机层合并用无水硫酸钠干燥过滤液减压浓缩，粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化，得到固体实施例10(51.8毫克，作为三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:467.10[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.10(s,1H,TFA),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),5.27(s,2H),4.32-4.25(m,9H),3.15(s,4H),1.18-1.15(m,6H).
实施例11
实施例11的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯11-1(177毫克，0.651毫摩尔)和3-1(100毫克，0.217毫摩尔)得到白色固体实施例11(10.0毫克)。
MS(ESI)m/z:528.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H)7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J＝1.1Hz,1H),5.05(s,2H),,4.19(dd,J＝13.5,5.0Hz,6H),4.04(s,2H),3.69(s,1H),2.90(t,J＝7.3Hz,2H),2.62(s,4H),1.88(t,J＝7.2Hz,2H),1.22(s,6H),1.06(s,6H).
实施例12
实施例12的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯12-1(177毫克，0.651毫摩尔)和3-1(100毫克，0.217毫摩尔)得到白色固体实施例12(9.0毫克)。
MS(ESI):m/z 528.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(s,1H),5.12(s,2H),4.23(dd,J＝18.1,5.3Hz,8H),3.78(s,1H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H),2.76(s,4H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.30(s,6H),1.15(s,6H).
实施例13
实施例13的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯13-1(88毫克，0.325毫摩尔)和3-1(100毫克，0.217毫摩尔)得到白色固体实施例13(14.0毫克)。
MS(ESI):m/z 526.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(t,J＝3.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J＝1.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.19(dd,J＝10.6,5.2Hz,6H),4.04(dd,J＝8.6,6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.5Hz,1H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.63(q,J＝7.1Hz,4H),2.01(t,J＝7.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H),0.93(q,J＝4.3Hz,2H),0.70(q,J＝4.4Hz,2H).
实施例14

实施例14的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯14-1(88毫克，0.325毫摩尔)和3-1(100毫克，0.217毫摩尔)得到白色固体实施例14(7.0毫克)。
MS(ESI):m/z 526.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.2Hz,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝1.0Hz,1H),6.82(d,,J＝0.8Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.15(t,J＝14.3Hz,6H),3.97(dd,J＝8.6,6.0Hz,2H),3.62(t,J＝6.5Hz,1H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(q,J＝7.1Hz,4H),2.11(t,J＝7.5Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H),0.84-0.92(m,4H).
实施例15
实施例15的制备按照类似实施例1的方法得到。用1-5硼酸酯(82.2毫克，0.66毫摩尔)和制备例3(150毫克，0.45毫摩尔)得到白色固体实施例15(20.35毫克)。
MS(ESI):m/z 368.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.20-7.14(m,2H),6.91(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),5.06(s,2H),4.30(t,J＝5.2Hz,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例16
步骤a:
在氮气保护下，将制备例4(1.0克,3.57毫摩尔)和DMF(15毫升)和三乙胺(721毫克，3.93毫摩尔)混合后室温搅拌下加入5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡嗪(483毫克，6毫摩尔)。然后室温搅拌16小时。反应完全后，反应液倒入50毫升水中，析出反应产物经50毫升水洗，5毫升甲醇洗涤，干燥后得到白色固体16-1(580毫克)。
MS(ESI)m/z:368.0[M+H]+；
步骤b:
将16-1(200毫克，0.545毫摩尔)溶于DMF(4毫升)，随后分别加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺盐酸盐制备例1(120毫克，0.599毫摩尔)和三乙胺(220毫克，2.18毫摩尔)。密封小瓶在80℃加热4小时。LCMS监测反应。在减压下去除溶剂以获得粗产物，粗产物然后制备高压液相色谱柱分离纯化得白色固体实施例16(63.29毫克，作为甲酸盐)。
MS(ESI)m/z:460.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),4.99(s,2H),4.23(s,4H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.88–3.75(m,2H),3.69–3.55(m,1H),2.56–2.51(m,4H),0.95(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例17

步骤a:
将DIEA(1.83克，14.184毫摩尔)添加到制备例2(1克，3.546毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中。然后在冰浴中添加17-1(0.752克，3.546毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物半小时。LCMS监测反应完毕。然后添加水(15毫升)，并用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，用无水Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩得到黄色固体17-2(1.5克)，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:461.0[M+H]+；
步骤b:
向中间体17-2(800毫克，1.747毫摩尔)和DIEA(2253毫克，17.467毫摩尔)的正丁醇(10毫升)溶液中添加N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺盐酸盐制备例1(2236毫克，17.467毫摩尔)。密封小瓶在130℃的Biotage Smith合成装置上微波辐照1小时。LCMS监测了反应完成。在减压下去除溶剂以获得粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷＝0→10％)得到黄色固体17-3(600毫克)，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:552.2[M+H]+；
步骤c:
氮保护下向含有17-3(100毫克，0.182毫摩尔)、硼酸酯17-4(88毫克，0.273毫摩尔)和磷酸钾K3PO4(88毫克，0.273毫摩尔)的1,4-二氧六环/水＝3/1(2毫升)溶液中添加Pd(PPh3)4(21毫克，0.022毫摩尔)。将混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完毕。经反应液冷却过滤后，过滤液在减压浓缩获得粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷＝0→10％)得到棕色固体17-5(110毫克)。
MS(ESI)m/z:651.3[M+H]+；
步骤d:
向17-5(130毫克，0.219毫摩尔)的二氯甲烷4毫升)溶液中滴加三氟乙酸(2毫升)并在室温条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完成。在减压下去除溶剂，然后通过高压液相色谱柱分离纯化，得到白色固体实施例17(10毫克)。
MS(ESI)m/z:551.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(q,J＝7.9Hz,2H),6.93(s,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,2H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(dd,J＝8.5,6.0Hz,2H),3.59(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),3.53(s,2H),3.23(d,J＝11.6Hz,2H),2.53(q,J＝7.1Hz, 4H),1.74(s,1H),1.72(s,2H),1.69–1.66(m,2H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例18
步骤a:
将3-1(100毫克，0.22毫摩尔)、硼酸酯18-1(169毫克，0.33毫摩尔)、K3PO4(140毫克.0.66毫摩尔)溶于1,4-二氧六环/H2O＝3/1(2毫升)中的溶液中,在N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(16毫克,0.022毫摩尔)，在90℃下搅拌时间为2h。LCMS监测反应完成。冷却过滤，在减压浓缩后，用水(30毫升)处理，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体18-2(95毫克)。
MS(ESI)m/z:768.0[M+H]+；
步骤b:
室温条件下，将中间体18-2(95毫克)溶于四氢呋喃(2毫升)，然后加入TBAF溶液(1M)(2毫升)在室温搅拌1小时。在反应完全后,缓慢加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取二次。有机相用饱和食盐水洗涤(30毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体18-3(65毫克)。
MS(ESI)m/z:612.0[M+H]+；
步骤c:
室温条件下，将中间体18-3(65毫克)溶于甲醇(2毫升)中，然后加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M)(2毫升)。在室温搅拌2小时。在反应完全后，减压旋干后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，缓慢加入水(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(10毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用反相制备柱分离纯化(乙腈：0.03％三氟醋酸)，得黄色色固体实施例18(10.21毫克)。
MS(ESI)m/z:568.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.83(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.54(d,J＝3.9Hz,2H),7.32(dd,J＝13.3,5.1Hz,3H),7.26(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.55–4.42(m,4H),4.39(s,5H),3.57(s,1H),3.33(s,4H),1.37(t,J＝7.3Hz,6H)。
实施例19和实施例20
步骤a:
在氮气保护下，向化合物17-3(100毫克，0.182毫摩尔)的Dioxane/H2O＝3/1(2毫升)混合溶液中加入化合物硼酸酯19-1(115毫克，0.218毫摩尔)、碳酸钠(57.85毫克,0.546毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(13.16毫克，0.018毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。反应液过冷却过滤然后添加20毫升水并用EtOAc(20毫升*3)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发粗产物，粗产物通过硅胶柱分离洗脱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到黄色固体19-2(80毫克)。
MS(ESI)m/z:858.3[M+H]+；
步骤b:
向19-2(80毫克，0.093毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液中添加TBAF(1M)(0.5毫升).然后在室温下搅拌反应混合物1h。TLC显示反应完全，LCMS显示检测到产物。用水(10毫升)稀释混合物，用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取，用盐水(20毫升)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到粗产品用制备板层析分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到黄色固体19-3(56毫克，0.071毫摩尔)。
MS(ESI)m/z:701.3[M+H]+；
步骤c:
向19-3(50毫克，0.063毫摩尔)的甲醇(0.5毫升)溶液中中添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1M,0.5毫升)，在20℃下搅拌该混合物4小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应，得到粗产品并，通过制备高压液相柱色谱分离(用乙腈:0.03甲酸/水洗 脱)10％乙腈至95％乙腈进一步纯化，得到白色固体实施例19(8.1毫克)和白色固体实施例20(3.0毫克)。
实施例19
MS(ESI)m/z:557.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),7.28(dt,J＝15.3,5.8Hz,4H),4.68(d,J＝14.1Hz,2H),4.54–4.38(m,3H),4.36–4.28(m,2H),4.17(s,2H),3.56(d,J＝11.0Hz,4H),3.41(d,J＝51.1Hz,3H),2.18–1.98(m,4H),1.36(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例20
MS(ESI)m/z:567.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.78(m,1H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),7.24(dd,J＝11.0,2.5Hz,2H),7.17(s,1H),4.47(s,2H),4.31(s,2H),4.24(t,J＝8.1Hz,2H),4.06–3.99(m,2H),3.82(s,1H),3.62(s,1H),3.30(m，1H),2.75(s,4H),1.92(s,2H),1.79(d,J＝7.5Hz,2H),1.47(s,9H),1.29(s,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例21，实施例22和实施例23
步骤a:
在8毫升微波管中加入3-1((150毫克)，硼酸酯21-1(380毫克)，Pd(dppf)Cl2(24毫克)，Na2CO3(103毫克)，dioxane(3毫升)和H2O(0.6毫升)，反应液在氮气保护下80摄氏度微波反应器搅拌1h。反应完全后，冷却过滤滤后，用乙腈(10毫升)洗涤滤饼3次，收集滤液旋干。粗品经高压液相柱色谱柱分离纯化得到产物(120毫克)。再经反相快速纯化系统纯化得到消旋体白色固体实施例21(65毫克)。消旋体经手性柱拆分(制备高压液相C-003，手性柱,CHIRALPAK IA,4.6*250mm,5um；流动相e,甲基叔丁醚(0.1％2M二乙基胺-正己烷)-乙醇(保持50％乙醇梯度，持续10min)；检测波长,UV 254nm)得到白色固体实施例22(23.25mg，滞留时间：7.483分,ee％:100％)(第一出峰)和白色固体实施例23(20.7mg，滞留时间：8.881分,ee％:99.4％)(第二出峰).
实施例21
MS(ESI)m/z:548.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),5.14(s,2H),4.37(s,1H),4.28(dd,J＝19.6,11.7Hz,4H),4.21(d,J＝4.1Hz,2H),3.90(s,1H),2.91(s,4H),2.39(d,J＝5.0Hz,1H),1.72(s,1H),1.50–1.44(m,2H),1.25(s,6H),1.02–0.96(m,1H).
实施例22
MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(s,1H),7.66(d,J＝5.7Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.12(s,1H),7.01(s,1H),5.13(d,J＝16.6Hz,2H),4.41–4.22(m,6H),4.02(dd,J＝9.0,5.9Hz,2H),3.02(s,1H),2.67(q,J＝7.2Hz,4H),2.44(d,J＝5.1Hz,1H),2.05(d,J＝6.0Hz,1H),1.61(dd,J＝12.7,7.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例23
MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70–7.62(m,2H),7.47–7.37(m,2H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),5.11(s,2H),4.30(ddd,J＝31.3,14.7,6.8Hz,6H),4.06–3.95(m,2H),3.02(s,1H),2.66(q,J＝7.1Hz,4H),2.44(d,J＝4.9Hz,1H),2.05(s,1H),1.71–1.42(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例24(020-0047)

步骤a:
在氮气保护下，将化合物24-1(50毫克，0.085毫摩尔)在甲苯(1.0毫升)中的溶液中加入硼酸酯24-2(71.09毫克，0.170毫摩尔)和DPEPhosPdCl2(12.17毫克，0.017毫摩尔)、Cs2CO3(83.08毫克，0.255毫摩尔)。所得混合物在120℃微波下搅拌1小时。LCMS显示检测到所要产物，反应冷却后经过滤的滤液用10毫升水混合并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥，在减压下旋转浓缩所得到的粗产物通过pre-HPLC纯化(用乙腈:0.001甲酸/水洗脱)10％乙腈至95％乙腈，得到白色固体24-3(1.01毫克)。
MS(ESI)m/z:794.3[M+H]+；
步骤b:
在室温条件下，将TFA(0.2毫升)加入到24-3(17毫克，0.0214毫摩尔)的DCM(1毫升)溶液中，将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后减压下浓缩反应液得到粗产品通过pre-HPLC(用甲酸的方法)纯化：用乙腈:0.001甲酸/水、10％乙腈至95％乙腈洗脱，得到白色固体实施例24(8.4毫克)。
MS(ESI)m/z:594.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(s,1H),7.38(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),5.62(d,J＝51.9Hz,1H),4.91(s,2H),4.62(dd,J＝28.1,12.1Hz,2H),4.24(s,2H),3.98(dd,J＝32.5,16.6Hz,3H),3.69(d,J＝14.2Hz,2H),3.55–3.43(m,1H),2.66(dt,J＝31.1,9.9Hz,2H),2.50–2.30(m,3H),2.28–2.02(m,5H).
实施例25
实施例25(甲酸盐形式)的制备可参照实施例24的类似方法制备。
MS(ESI)m/z:605.2[M+H]+；
HNMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),7.25(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),6.98(t,J＝8.9Hz,1H),4.58(s,1H),4.29(t,J＝9.9Hz,2H),4.15–3.99(m,3H),3.90(d,J＝29.8Hz,2H),3.75(s,1H),3.42(dd,J＝28.1,15.6Hz,4H),3.09(d,J＝34.0Hz,1H),2.34(s,1H),2.15(s,3H),1.97(d,J＝32.4Hz,4H),1.83(s,1H),1.66(d,J＝10.2Hz,3H).
实施例26
步骤a:
在氮气保护下，将化合物17-3(50毫克,0.09毫摩尔)溶于2毫升DMF溶液中，加入硼酸酯24-2(74毫克,0.18毫摩尔)、碳酸铯(89毫克,0.27毫摩尔)和DPEPhosPdCl2(26毫克,0.003毫摩尔)。将混合物在120℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应冷却后经过滤的滤液用10毫升水混合并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，在加压下旋转浓缩得粗产物，粗产物通过硅胶洗脱PE:EA＝1:1纯化，得到黄色固体26-1(10毫克)。
MS(ESI)m/z:763.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.14(t,J＝8.9Hz,1H),4.61(d,J＝12.3Hz,2H),4.32(s,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),4.02–3.95(m,2H),3.72(s,1H),3.39–3.35(m,2H),2.66(q,J＝7.1Hz,4H),1.89(s,2H),1.81(d,J＝7.8Hz,2H),1.58(s,9H),1.49(s,9H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤b:
向中间体26-1(10毫克)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液中中添加三氟乙酸(0.2毫升)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后反应液在减压下浓缩，得到粗产品并通过pre-HPLC(用氨水的方法)得到白色固体实施例26(4.1毫克)。
MS(ESI)m/z:563.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.00–6.94(m,1H),4.52–4.43(m,2H),4.43–4.37(m,1H),4.28(dd,J＝9.6,4.8Hz,2H),4.18(s,2H),3.59(d,J＝13.9Hz,2H),3.42(d,J＝49.6Hz,2H),3.30(s,4H),2.08(s,4H),1.35(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例27
实施例27的制备可参照实施例26的类似方法制备。
MS(ESI)m/z:451.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.50(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.01(dd,J＝9.3,8.5Hz,1H),4.79(d,J＝14.4Hz,1H),4.24(d,J＝13.9Hz,1H),4.17(s,1H),4.07(d,J＝4.1Hz,1H),3.91(d,J＝13.8Hz,1H),3.51(d,J＝14.2Hz,1H),2.43(t,J＝9.7Hz,1H),2.26(s,3H),2.01(p,J＝12.6Hz,2H),1.81(dd,J＝19.2,11.1Hz,1H).
实施例28
步骤a:
将四氢锂铝的四氢呋喃溶液(1.36毫升，1.0M)在零度下氮气氛围缓慢添加到化合物原料28-1(200毫克，0.68毫摩尔)的3毫升四氢呋喃溶液中，反应液在室温下搅拌0.5h。反应结束后在零度下，分批加入十水合硫酸钠(296毫克)，得到白色悬浮液。加入乙酸乙酯(5毫升)和甲醇(15毫升)，通过硅藻土过滤悬浮液，并用甲醇(2x 10mL)洗涤硅藻土固体。将滤液减压下浓缩得到白色固体28-2(171毫克)。
MS(ESI)m/z:254.2[M+H]+.
步骤b:
在室温下将4M盐酸二氧六环溶液(2毫升)加到化合物28-2(100毫克，0.39毫摩尔)的甲醇溶液中，反应液在室温下搅拌1.0h。将反应混合物减压下浓缩，得到淡黄色固体28-3(60毫克)。
MS(ESI)m/z:154.2[M+H]+.
步骤c:
在室温下将中间体28-3(28毫克，0.1毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(0.28毫升，1.58毫摩尔)和制备例2(60毫克，0.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)和乙腈(5毫升)中，在室温下搅拌17h。将混合物溶液减压下浓缩，通过反相柱酸法纯化，得到中间体28-4(20毫克)。
MS(ESI)m/z:399.0[M+H]+.
步骤d:
在室温下将化合物28-4(20毫克，0.05毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(52毫克，0.4毫摩尔)和N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺盐酸盐制备例1(48毫克，0.3毫摩尔)加入到正丁醇(6毫升)溶液中，在130度下搅拌混合物15h。反应液冷却后用水(20毫升)稀释混合物，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，在无水硫酸钠上干燥合并有机层，然后在减压下浓缩到黄色固体28-5(16毫克)。
MS(ESI)m/z:492.2[M+H]+.
步骤e:
在氮气保护下，向化合物28-5(16毫克,0.032毫摩尔)的二氧六环和水大约5比1(1.2毫升)混合溶液中，然后加入硼酸酯9-1(17.8毫克,0.064毫摩尔)、碳酸钠(17毫克,0.16毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(4.6毫克,0.0064毫摩尔)。将混合物在80℃微波下氮气氛围中搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，过滤液用水(20毫升)稀释混合物，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩有机相得粗产物，粗产物通过反相住用含甲酸方法纯化，得到白色固体实施例28(2.16毫克)。
MS(ESI)m/z:566.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.03(s,1H),5.07(s,2H),4.50(s,2H),4.36–4.21(m,6H),4.05(dd,J＝9.1,5.7Hz,2H),3.84(s,1H),3.37–3.32(m,2H),2.77(q,J＝7.1Hz,4H),2.66(dt,J＝21.2,7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例29
实施例29的制备可参照实施例21的类似方法制备。

步骤a:
室温条件下，在25毫升单口瓶中加入29-1(6毫克,0.009毫摩尔)，加入THF(0.5毫升)溶解，随后加入1,4-二氧六环的氯化氢盐酸溶液(0.5毫升，4M)。混合物在室温下反应2小时。反应完全后，反应液在减压下浓缩的粗产物，粗产物经Pre-HPLC制备分离纯化得到灰色固体实施例29(1.15毫克)。
MS(ESI)m/z:551.4[M+H]+；
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.49(d,J＝7.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.24(d,J＝8.6Hz,2H),4.07–3.98(m,2H),3.95(d,J＝11.5Hz,1H),3.74(d,J＝6.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.53(s,1H),3.38(s,1H),2.69–2.63(m,4H),2.39(s,1H),2.32(s,3H),2.07(d,J＝10.2Hz,2H),1.81(s,2H),1.62(s,1H),1.46(d,J＝4.9Hz,1H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H),0.92(s,1H),0.85(s,1H).
实施例30和实施例31
实施例30和实施例31的制备有实施例29消旋体经手性柱拆分得到。
实施例30(甲酸盐形式)
MS(ESI)m/z:551.4[M+H]+；
HNMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.43–7.38(m,1H),4.28(d,J＝8.2Hz,3H),4.08(d,J＝22.3Hz,5H),3.91(s,1H),3.70(d,J＝13.5Hz,1H),3.55(d,J＝13.2Hz,1H),2.83(d,J＝6.9Hz,4H),2.62(s,1H),2.36(s,4H),2.23–2.00(m,3H),1.45–1.39(m,1H),1.15(t,J＝6.7Hz,6H),1.04(t,J＝7.4Hz,1H),0.83(s,1H).
实施例31(甲酸盐形式)
MS(ESI)m/z:551.3[M+H]+；
HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.42–7.32(m,1H),4.59(s,2H),4.24(dd,J＝17.0,10.1Hz,3H),4.06–3.89(m,5H),3.76(d,J＝6.2Hz,1H),3.64(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.6Hz,1H),2.67(dd,J＝14.0,6.9Hz,4H),2.34(s,4H),1.99(s,2H),1.43(d,J＝5.3Hz,1H),1.31(d,J＝12.7Hz,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,6H),0.83(s,1H).
实施例32
实施例32的制备可参照实施例26的类似方法制备。
MS(ESI)m/z:577.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.26(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),4.65(d,J＝14.0Hz,1H),4.53–4.38(m,3H),4.37–4.28(m,2H),4.16(dd,J＝43.3,24.3Hz,3H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.48(d,J＝14.3Hz,1H),3.31(s,4H),2.42(dd,J＝18.9,10.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.02(d,J＝4.6Hz,2H),1.89(dd,J＝18.9,11.7Hz,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例33
步骤a:
室温条件下，将中间体制备例2(2.5克,8.87毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)，然后加入化合物33-1(2克,10.47好毫摩尔)，DIEA(4.4毫升，26.6毫摩尔)。在常温下搅拌2小时。反应完全后，缓慢加入水(150毫升)，用二氯甲烷(150毫升)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(PE：EA＝3：1)，得白色固体33-2(3.5克)。
MS(ESI)m/z:437.9[M+H]+。
步骤b:
室温条件下，将中间体33-2(700毫克,1.6毫摩尔)溶于正丁醇(15毫升)，然后加入化合物制备例1(616毫克,4.8毫摩尔)，DIEA(0.8毫升,4.8毫摩尔)。在130℃搅拌17小时。反应完全后，反应液稍冷后缓慢加入水(150毫升)，用乙酸乙酯(150毫升)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(PE：EA＝1：4)，得白色固体33-3(430毫克)。
MS(ESI)m/z:530.1[M+H]+。
步骤c:
在氮气保护下，向化合物33-3(100毫克,0.19毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(5.4毫升)混合溶液中加入硼酸酯8-1(106毫克,0.38毫摩尔)、碳酸钠(100毫克,0.95毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(28毫克,0.038毫摩尔)。将混合物在85℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应也冷却后过滤，在减压下浓缩得粗产物，粗产物通过Pre-HPLC(用甲酸的方法)纯化，得到白色固体实施例33(14.24毫克)。
MS(ESI)m/z:604.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝0.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.15(m,3H),4.97(d,J＝10.0Hz,2H),4.25(s,4H),4.10(t,J＝8.0Hz,2H),3.92(dd,J＝8.8,5.9Hz,2H),3.63(dd,J＝17.0,11.0Hz,3H),3.44(t,J＝14.6Hz,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例34
步骤a:
在氮气保护下，向33-1(120毫克,0.23毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(5.4毫升)混合溶液中加入硼酸酯9-1(127毫克,0.45毫摩尔)、碳酸钠(120毫克,1.13毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(34毫克,0.046毫摩尔)。将混合物在85℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷后过滤，过滤液在减压下浓缩得粗产物，粗产物通过Pre-HPLC(用甲酸的方法)纯化，得到白色固体实施例34(41.08毫克)。
MS(ESI)m/z:604.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.58(m,2H),7.43(dq,J＝15.3,7.5Hz,3H),5.03(s,2H),4.28(s,4H),4.15(t,J＝8.0Hz,2H),3.96(dd,J＝8.6,6.0Hz,2H),3.76–3.61(m,1H),3.27(s,2H),2.63(dq,J＝28.7,6.9Hz,6H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例35，实施例36，实施例37
步骤a:
室温条件下，在25毫升单口瓶中加入33-3(100毫克)，硼酸酯21-1(138毫克)，Pd(dppf)Cl2(30毫克)和Na2CO3(100毫克)，H2O(1毫升),Dioxane(5毫升)，添加氮气保护。混合物在80℃下反应3小时。反应液冷后过滤，过滤液在减压下浓缩得粗产物，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得到白色固体,通过甲酸法制备得到白色固体实施例35(130mg)。取(100mg)产品通过手性拆分(柱子：柱型号:250*25mm 10μm；流动相A:n-Hexane；流动相B:EtOH(+0.1％7.0mol/l Ammonia in MEOH)；A:B＝50:50；波长:214nm；流速:30mL/min；柱温:RT，柱压:100bar；注射计量:1.5mL；时长:2.8min；溶剂:(n-Hexane:redistilled grande；EtOH:redistilled grande)样品制备:将样品溶解在30mL(EtOH:n-Hexane＝1:5))混合溶剂中。得到白色固体实施例36(27.46毫克)，实施例37(16.09毫克)。
MS(ESI)m/z:616.3[M+H]+。
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.47–7.37(m,2H),5.13(s,2H),4.52–4.46(m,2H),4.41(dd,J＝11.5,7.1Hz,2H),4.38–4.34(m,1H),4.34–4.26(m,4H),3.32(s,4H),2.99(s,1H),2.43(d,J＝5.0Hz,1H),1.58(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),1.36(t,J＝7.3Hz,6H),0.93(s,1H).
实施例36
MS(ESI)m/z:616.4[M+H]+。
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.41–7.36(m,2H),5.11(d,J＝1.6Hz,2H),4.41–4.35(m,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,3H),4.24–4.19(m, 2H),3.99(dd,J＝9.1,5.8Hz,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,1H),3.01(s,1H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),2.42(d,J＝5.6Hz,1H),1.61–1.56(m,1H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H),0.92(s,1H).
实施例37
MS(ESI)m/z:616.4[M+H]+。
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝1.1Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),5.10(d,J＝1.7Hz,2H),4.41–4.35(m,1H),4.30(dd,J＝13.7,5.9Hz,3H),4.23–4.18(m,2H),3.98(dd,J＝9.1,5.8Hz,2H),3.69(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H),3.03–2.96(m,1H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),2.45–2.37(m,1H),1.61–1.56(m,1H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H),0.91(s,1H).
实施例38
步骤a:
室温条件下，将制备例2(500毫克,1.77毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，然后加入化合物38-1(520毫克,2.67毫摩尔)，DIEA(1.2毫升,7.27毫摩尔)。在常温下搅拌2小时。反应完全后，缓慢加入水(100毫升)，用二氯甲烷(100毫升)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(PE：EA＝1：4)，得黄色固体38-2(230mg)。
步骤b:
室温条件下，将38-2(230毫克,0.52毫摩尔)溶于正丁醇(10毫升)，然后加入制备例1(200毫克,1.56毫摩尔)，DIEA(0.29毫升,1.76毫摩尔)。在130℃搅拌17小时。反应完全后，反应液冷却后缓慢加入水(150毫升)，用乙酸乙酯(150毫升)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝1:20)，得白色固体38-3(130毫克)。
MS(ESI)m/z:534.1[M+H]+。
步骤c:
在氮气保护下，向38-3(77毫克,0.14毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(5.4毫升)混合溶液中加入硼酸酯9-1(81毫克,0.29毫摩尔)、碳酸钠(77毫克,0.72毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(21毫克,0.029毫摩尔)。将混合物在85℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，在减压下浓缩得粗产物，粗产物通过Pre-HPLC(用甲酸的方法)纯化，得到白色固体实施例38(40.14毫克)。
MS(ESI)m/z:608.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.49–7.35(m,3H),4.98(s,2H),4.34–4.23(m,6H),4.11(t,J＝8.1Hz,2H),3.94(dd,J＝8.9,5.9Hz,2H),3.72–3.61(m,1H),3.24(d,J＝6.6Hz,2H),2.72–2.55(m,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例39
实施例39的制备可参照实施例35的类似方法制备得到实施例39(3.45毫克)。
MS(ESI)m/z:630.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.48–7.41(m,1H),4.90(d,J＝9.6Hz,1H),4.78(dt,J＝31.0,12.4Hz,4H),4.44(dd,J＝14.1,5.2Hz,3H),4.34–4.14(m,4H),4.13–3.94(m,2H),2.64(dd,J＝10.4,6.9Hz,1H),2.55–2.35(m,4H),1.48(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),1.42–1.20(m,8H).
实施例40
实施例40的制备可参照实施例35的类似方法制备得到实施例40(10.0毫克)。
MS(ESI)m/z:618.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.59(s,1H),7.44–7.28(m,3H),4.72(s,2H),4.43(d,J＝5.5Hz,3H),4.31–4.16(m,4H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.54(t,J＝14.4Hz,2H),3.46–3.34(m,4H),3.31–3.26(m,2H),2.39(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例41
实施例41的制备可参照实施例34的类似方法制备得到实施例41(8.0毫克)。
MS(ESI)m/z:618.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.48(m,4H),4.72(s,2H),4.42(s,3H),4.23(d,J＝3.5Hz,4H),4.02(s,2H),3.18(d,J＝25.7Hz,3H),3.02(s,2H),2.80–2.51(m,3H),2.40(d,J＝9.1Hz,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例42
实施例42的制备可参照实施例17的类似方法制备从42-3(100毫克)用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱叔丁氧基羰基基团得到实施例42(20.12毫克)。
MS(ESI)m/z:565.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.58–4.32(m,5H),4.14(d,J＝14.1Hz,4H),3.68(d,J＝14.0Hz,2H),3.34(s,3H),3.32–3.27(m,2H),2.21(s,4H),2.10(d,J＝4.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例43
步骤a:
室温条件下，在100毫升单口瓶中加入制备例5(600毫克)，5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】哌嗪(225毫克)，二异丙基乙基胺(2.6克)和乙腈(15mL)。混合物在80℃下反应3小时。反应完全后，反应液在减压下浓缩得初产物，初产物然后用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，有机相分别用水(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得到类白色固体43-1(500毫克)。
MS(ESI)m/z:383.8[M+H]+。
步骤b:
室温条件下，在100毫升单口瓶中加入43-1(400毫克)，制备例1(401毫克)，二异丙基乙基胺(1.3克)和BuOH(15毫升)。混合物在120℃下反应3小时。反应完全后，反应液在减压下浓缩得粗品，然后用乙酸乙酯(100毫升)萃取3次，有机相分别用水(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝6:1)，得到类白色固体43-2(250毫克)。
MS(ESI)m/z:476.0[M+H]+。
步骤c:
室温条件下，在25毫升单口瓶中加入43-2(100mg)，硼酸酯43-3(110毫克)，Pd(dppf)Cl2(50毫克),K3PO4(130毫克),H2O(1毫升)和dioxane(5毫升)。混合物氮气保护，然后在90℃下油浴反应1小时。反应完全后，反应液冷却后加入20毫升水淬灭。用乙酸乙酯(35毫升)萃取3次，有机相分别用水(35毫升)和饱和食盐水(35毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得到粗产品(40毫克)，进一步通过制备纯化。
粗产品经以下条件纯化(C18xbridge制备柱，流速20ml/min,10mmol/L浓度的三氟乙酸，42％-47％梯度的乙腈。得到类白色固体实施例43(2.17mg))。
MS(ESI)m/z:556.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.63–7.47(m,4H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.2 8(d,J＝7.1Hz,4H),4.03(d,J＝5.9Hz,1H),3.37(s,4H),2.61(s,3H),2.30(s,3H),2.06(s,4H),1.26(s,6H).
实施例44
实施例44的制备可参照实施例26的类似方法制备从44-1(100毫克)用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱叔丁氧基羰基基团得到实施例44(8.62毫克)。
MS(ESI)m/z:531.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.46–7.32(m,2H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(s,1H),4.55(d,J＝13.4Hz,2H),4.35(d,J＝8.5Hz,3H),4.21(s,2H),4.09(s,2H),3.48(d,J＝14.1Hz,2H),2.47(s,3H),2.04–1.92(m,4H),1.24(d,J＝13.2Hz,10H).
实施例45
步骤a:
在氮气保护下，向17-3(20毫克,0.036毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(1.2毫升)混合溶液中加入硼酸酯45-1(18.9毫克,0.054毫摩尔)、碳酸钠(19毫克,0.18毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(5.0毫克,0.0072毫摩尔)。将混合物在80℃微波下氮气氛围下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，用乙酸乙酯(35毫升)稀释，有机相分别用水(35毫升)和饱和食盐水(35毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗产物通过硅胶洗脱PE:EA＝1:6和Pre-HPLC(用甲酸方法)纯化，得到白色固体45-2(11.59毫克)。
MS(ESI)m/z:695.1[M+H]+。
步骤b:
向45-2(30毫克,0.043毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液中添加TFA(0.2毫升)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后在减压下浓缩反应液，得到粗产品并通过pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体实施例45(7.53毫克)。
MS(ESI)m/z:551.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.37(d,J＝4.5Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),4.70(d,J＝13.7Hz,2H),4.53–4.46(m,2H),4.37(ddd,J＝14.0,10.4,5.6Hz,3H),4.20(s,2H),3.62(d,J＝14.0Hz,2H),3.34(s,2H),3.30(d,J＝7.1Hz,2H),2.18–2.05(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例46
在氮气保护下，向硼酸酯8-1(140毫克,0.375毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(9.0毫升)混合溶液中加入中间体3-1(115毫克,0.252毫摩尔)、碳酸钠(134毫克,1.26毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(63毫克,0.0086毫摩尔l)。将混合物在80℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，用乙酸乙酯(35毫升)稀释，有机相分别用水(35毫升)和饱和食盐水(35毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗产品再通过pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体实施例46(30.11毫克)。
MS(ESI)m/z:536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.37(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),5.06(s,2H),4.28(ddd,J＝28.7,15.8,8.9Hz,8H),3.68(t,J＝14.2Hz,2H),3.49(t,J＝14.5Hz,2H),3.11(q,J＝7.1Hz,4H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例47
步骤a:
在氮气保护下，向3-1(60毫克,0.13毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(2.4毫升)混合溶液中加入硼酸酯45-1(68毫克,0.194毫摩尔)、碳酸钠(69毫克,0.651毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(19毫克,0.026毫摩尔)。将混合物在80℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，用乙酸乙酯(35毫升)稀释，有机相分别用水(35毫升)和饱和食盐水(35毫升)洗涤三次。有机层用无水Na2SO4干燥，有机相在减压下浓缩得粗产物，粗产物通过Pre-HPLC(用氨水的方法)纯化，得到白色固体47-1(60mg)。
MS(ESI)m/z:606.1[M+H]+
步骤b:
向47-1(47毫克,0.0777毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液中添加TFA(0.2毫升)，在25℃下搅拌该混合物2小时。LCMS显示检测产物。然后反应液在减压下浓缩，得到粗产品并通过pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体实施例47(8.74mg)。
MS(ESI)m/z:562.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.46–7.38(m,2H),7.31–7.25(m,2H),5.33(s,2H),4.56–4.49(m,2H),4.48–4.41(m,5H),4.36(dd,J＝9.5,4.9Hz,2H),3.36(s,4H),1.39(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例48
在氮气保护下，向硼酸酯8-1(15毫克,0.053毫摩尔)的Dioxane/H2O＝5/1(1.8毫升)混合溶液中加入中间体43-2(12毫克,0.026毫摩尔)、碳酸钠(14毫克,0.134毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(4毫克,0.0053毫摩尔l)。将混合物在80℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，反应液冷却后过滤，用乙酸乙酯(35毫升)稀释，有机相分别用水(35毫升)和饱和食盐水(35毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩得粗品，粗产品再通过pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体实施例48(2.25毫克)。
MS(ESI)m/z:550.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.30–7.18(m,3H),6.98(s,1H),6.90(s,1H),4.58(s,2H),4.15(dt,J＝10.9,6.8Hz,4H),3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.85(t,J＝5.5Hz,2H),3.42(t,J＝14.4Hz,2H),3.29(d,J＝14.2Hz,2H),2.76(d,J＝6.6Hz,4H),2.24(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H),0.83–0.71(m,1H).
实施例49
步骤a:
室温条件下，在50毫升单口瓶中加入42-2(150毫克,0.255毫摩尔)，加入dioxane(6毫升)和水(2毫升)溶解，随后加入硼酸酯9-1(150毫克，0.51毫摩尔)，Na2CO3(150毫克，0.765毫摩尔)，Pd(dppf)CI2(45毫克,0.051毫摩尔)。混合物在80℃下反应3小时。反应完全后，用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)萃取3次，有机相分别用水(50毫升)和饱和食盐水(50毫升)洗涤三次。将有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)，得到黄色固体(100毫克)。取20毫克制备分离再通过pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体49-1(13.35毫克)。
MS(ESI)m/z:639.3[M+H]+。
步骤b:
室温条件下，在50毫升单口瓶中加入49-1(80毫克,0.125毫摩尔)，加入THF(2毫升)溶解，随后加入HCI.Dioxane的溶液(4N,4毫升)。混合物在室温下反应2小时。反应完全后，反应液在减压下浓缩得粗品，通过pre-HPLC(用氨水的方法)得到白色固体实施例49(13.83毫克)。
MS(ESI)m/z:539.3[M+H]+。
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),4.35(ddd,J＝19.0,14.1,6.8Hz,3H),4.24(dd,J＝9.4,4.8Hz,2H),4.15–4.00(m,4H),3.55(d,J＝13.7Hz,2H),3.22(s,4H),2.88(d,J＝6.7Hz,2H),2.59–2.39(m,2H),2.20(s,3H),2.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.03–1.88(m,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例50
室温条件下，在8毫升微波管中加入43-2(30毫克)，硼酸酯21-1(150毫克)，Pd(dppf)Cl2(15毫克)和Na2CO3(45毫克)，H2O(0.6毫升),Dioxane(3毫升)。混合物在80℃下反应1小时。反应完全后，反应液在减压下浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:5)，得到黄色固体实施例50(5.93毫克)。
MS(ESI)m/z:562.3[M+H]+。
H-NMR:1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.35–7.27(m,1H),7.02(s,1H),6.95(s,1H),4.62(q,J＝16.3Hz,2H),4.26(s,2H),4.17(d,J＝6.6Hz,1H),4.13–4.04(m,4H),3.94(dd,J＝13.9,5.3Hz,1H),3.87–3.78(m,1H),3.00(q,J＝7.2Hz,4H),2.52(s,1H),2.33(s,3H),2.31–2.23(m,1H),1.36(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),1.17(t,J＝7.3Hz,6H),0.77(d,J＝19.6Hz,1H).
实施例51
实施例51的制备可参照实施例18的类似方法制备从3-1与对应的硼酸酯进行C-C偶联得到偶联中间体产物，再用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱叔丁氧基羰基基团即得到实施例51(6.64毫克)。
MS(ESI)m/z:550.1[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝6.1Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.26(s,2H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),5.06(s,2H),4.85(s,1H),4.26(dd,J＝18.7,10.0Hz,6H),4.07–3.95(m,2H),3.75(s,1H),2.68(q,J＝7.3Hz,4H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例52&实施例53
实施例52和实施例53的制备由消旋体实施例39通过手性柱子分离(可参照实施例35的方法制备分别得到实施例52(第二峰)(5.67毫克)和实施例53(第一峰)(8.17毫克)。
实施例52
MS(ESI)m/z:630.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.49(t,J＝6.1Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.58(s,1H),4.20–4.12(m,3H),4.00–3.89(m,3H),3.78(s,1H),2.75–2.68(m,3H),2.43(s,3H),2.03(s,1H),1.54–1.36(m,2H),1.31(d,J＝17.3Hz,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例53
MS(ESI)m/z:630.2[M+H]+。
HNMR(400MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.49(t,J＝6.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),4.69(q,J＝16.6Hz,2H),4.22(s,1H),4.15(d,J＝6.7Hz,3H),3.95(dd,J＝37.6,11.5Hz,3H),3.74–3.66(m,1H),2.63(t,J＝7.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.43(m，2H)1.29(d,J＝4.0Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例54
实施例54的制备可参照实施例26的类似方法制备(33.63mg)。
MS(ESI)m/z:622.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.28(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,1H),5.43(d,J＝53.6Hz,1H),4.68(d,J＝14.0Hz,1H),4.45–4.35(m,2H),4.27(d,J＝13.4Hz,1H),4.11(d,J＝31.3Hz,2H),3.86(d,J＝13.6Hz,1H),3.70–3.47(m,3H),3.47–3.32(m,3H),3.18(s,1H),2.52–2.29(m,3H),2.21(s,3H),2.02(s,2H),1.86(d,J＝11.3Hz,1H),0.87(dd,J＝22.7,12.4Hz,4H).
实施例55
步骤a:
向制备例4(200毫克，0.714毫摩尔)的乙腈(6毫升)溶液中添加DIEA(369毫克，2.857毫摩尔)。然后在冰浴中加入33-1(136毫克，0.714毫摩尔)，并在室温下搅拌16h。LCMS监测反应。然后反应液在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(60mL*3)，过滤，得到滤饼即为55-1(300毫克)。
MS(ESI)m/z:436.0[M+H]+。
步骤b:
向55-1(200毫克，0.460毫摩尔)和DIEA(593毫克，4.598毫摩尔)的正丁醇(10毫升)溶液中添加制备例1(58.42毫克，0.460毫摩尔)。密封小瓶在130℃的微波辐照1小时。LCMS监测反应。反应液冷却后在减压下浓缩得粗产物，该粗产物通过柱层析进一步纯化(MeOH/DCM＝0-10％)。过滤和浓缩得到黄色固体。然后进一步通过prep-HPLC纯化，得到白色固体实施例55(95mg)。
MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(s,1H),5.15(s,2H),4.30–4.19(m,6H),4.12(s,2H),3.73(s,1H),2.68(s,4H),1.11(s,6H).
实施例56
实施例56的制备可参照实施例44的类似方法制备(7.7毫克)。
MS(ESI)m/z:547.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.52-7.51(m,1H),7.27-7.24(m,1H),,4.25-4.03(m,4H),4.02(s,3H),4.00-3.85(m,2H),3.75-3.55(m,2H),3.52-3.45(m,2H),2.70-2.51(m,4H),2.30-1.95(m,4H),1.26(m,1H),1.09-1.01(m,6H)。
实施例57
实施例57的制备可参照实施例44的类似方法制备(15.0毫克)。
MS(ESI)m/z:531.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52-7.51(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.25(s,1H),4.23-4.20(m,3H),4.19-4.16(m,3H),3.73-3.70(m,1H),3.30-3.18(m,2H),2.72-2.51(m,6H),2.25-1.25(m,6H),1.30(m,1H),1.18-1.05(m,6H).
实施例58
实施例58的制备可参照实施例26的类似方法制备从起始原料制备例9经过亲核取代反应，与硼酸酯24-2偶联得C-C偶联产物，再经酸处理得到类白色固体实施例58(32.0毫克)。
MS(ESI)m/z:620.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),7.31-7.28(m,1H),7.25-7.11(m,1H),4.42-4.33(m,2H),4.21-4.15(m,2H),4.02-4.05(m,4H),3.78-3.72(m,3H),3.69-3.59(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.33-3.22(m,2H),3.15-3.13(m,2H),2.33-2.04(m,4H),1.89(s,2H),1.75-1.67(m,1H),1.35-1.24(m,1H),0.87-0.85(m,2H),0.83-0.80(m,2H).
实施例59
实施例59的制备可参照实施例26的类似方法制备从起始原料制备例9经过亲核取代反应，与硼酸酯24-2偶联得C-C偶联产物，再经酸处理得到类白色固体实施例59(27.0毫克)。
MS(ESI)m/z:546.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,2H),7.31-7.26(m,1H),7.15-7.11(m,1H),4.44-4.39(m,3H),4.23-4.01(m,8H),3.84-3.76(m,3H),3.47-3.44(m,1H),3.24-3.08(m,2H),2.15-2.04(m,7H),1.84-1.71(m,2H),1.69-1.66(m,1H),1.36-1.24(m,1H),0.86-0.78(m,4H).
实施例60
步骤a:
将制备例6(200毫克，0756毫摩尔)和1-1(93毫克，0756毫摩尔)在MeCN(4毫升)中的溶液冷却至0℃。添加DIEA(0.5毫升，3.03毫摩尔)并在室温下搅拌反应混合物2小时。所得混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用H2O(30毫升)洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。反应物通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体60-1(200毫克)。
MS(ESI)m/z:352.1[M+H]+
步骤b:
将中间体60-1(100毫克，0.285)和制备例1(360毫克，28.5毫摩尔)在1-丁醇(2毫升)中的溶液冷却至0℃,加入DIEA(0.2毫升，1.139毫摩尔)并在140℃下搅拌反应混合物2小时。所得混合物在冷却后用乙酸乙酯(20毫升)稀释。用H2O(20mL*2)洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。通过Pre-HPLC得到白色固体实施例60(29mg)。
MS(ESI)m/z:444.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝6.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.99(s,1H),6.91(s,1H),5.14(s,2H),4.34(t,J＝5.3Hz,2H),4.22–4.14(m,4H),4.07–3.96(m,2H),3.77–3.60(m,1H),2.62(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例61
步骤a
在室温和氮气氛围下，向制备例11(25毫克,0.057毫摩尔)，苯基硼酸(6.9毫克,0.057毫摩尔)和磷酸钾(30.4毫克,0.143毫摩尔)的DMF(1.5毫升)和水(0.4毫升)的溶液中加入四(三苯基磷)钯(6.6毫克,0.0057毫摩尔)，反应液升温至80℃搅拌五个小时。反应液用乙酸乙酯(20毫升)稀释,然后用水(15毫升)萃取，有机相用饱和食盐水(15mLx2)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤液通过减压蒸馏得到粗产品，粗产品用制备薄层色谱纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得到棕色固体61-1(10毫克)。
MS(ESI)m/z:434.0[M+H]+。
步骤b
在室温下，向61-1(10毫克,0.023毫摩尔)和制备例1(15毫克,0.12毫摩尔)的正丁醇(1毫升)溶液中滴入DIEA(9毫克,0.069毫摩尔)。所得反应液升温至130℃搅拌五个小时。反应液冷却后在减压浓缩到粗产品，粗产品通过C18硅胶色谱法纯化，流动相用0-80％甲醇/水(0.05％碳酸氢铵)洗脱，洗脱液通过减压浓缩得到白色固体实施例61(4毫克).
MS(ESI)m/z:526.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,MeOD):δ7.68-7.77(m,2H),7.61(d,1H),7.50(dd,2H),7.32-7.44(m,1H),4.83(s,2H),4.29(t,2H),4.07-4.24(m,4H),3.94(dd,2H),3.62-3.78(m,1H),2.68(dd,4H),2.57(s,3H),1.09(t,6H).
实施例62
实施例62的制备可参照实施例61的类似方法制备得到白色固体实施例62(7.0毫克)。
MS(ESI)m/z:624.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(d,2H),7.59(d,1H),7.31(d,1H),4.84(s,2H),4.29(t,2H),4.07-4.23(m,4H),3.88-4.01(m,5H),3.71(q,1H),2.64(q,4H),2.29(s,3H),1.07(t,6H).
实施例63
步骤a
先后分别将制备例6(25毫克,0.094毫摩尔)，63-1(17毫克,0.094毫摩尔),二异丙基乙基胺(24毫克,0.189毫摩尔)加入到乙腈(2毫升)溶剂中,在室温搅拌反应1小时。反应溶液减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到棕色固体中间体63-2(24毫克)。
MS(ESI)m/z:415.0[M+H]+。
步骤b
分别将中间体63-2(25毫克,0.06毫摩尔)，制备例1(10毫克,0.06毫摩尔),DIEA(30毫克,0.24毫摩尔)加入到正丁醇(2毫升)溶剂中,在1混合液在140℃搅拌反应4h.反应完成后，冷却后反应液减压下旋干，用乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)萃取,有机层以无水Na2SO4干燥。过滤并减压旋干后，粗产品以硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到棕色固体63-3(18毫克)。
MS(ESI)m/z:507.0[M+H]+。
步骤c
将63-3(15毫克,0.029毫摩尔)加入到二氯甲烷(2毫升)和三氟乙酸(1毫升)的混合溶液中，在室温搅拌反应1小时。反应完成后，反应液减压旋干，得固体以乙酸乙酯洗涤，干燥得到白色固体实施例63(TFA盐)(8毫克)。
MS(ESI)m/z:407.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDOD)δ7.70–7.81(m,2H),7.40–7.65(m,2H),7.30–7.40(m,2H),4.35–4.50(m,3H),4.21–4.35(m,2H),4.11–4.21(m,4H),3.38–3.49(m,4H),3.22–3.38(m,4H),1.32–1.40(m,6H).
实施例64
实施例64的制备可参照实施例61的类似方法：先从制备例11与相应的硼酸酯17-4进行Suzuki Cross coupling得到碳-碳偶联产物中间体，接下来同制备例1进行亲核取代反应通过纯化处理得到白色固体实施例64(23.4毫克)。
MS(ESI)m/z:608.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,MeOD):δ7.69–7.49(m,3H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.30(t,J＝5.4Hz,2H),4.24–4.05(m,4H),3.94(dd,J＝9.1,5.7Hz,2H),3.71(q,J＝6.4Hz,1H),2.72–2.49(m,7H),2.28(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例65
实施例65的制备可参照实施例61的类似方法制备:先从制备例11与相应的硼酸酯8-1进行Suzuki Cross coupling得到碳-碳偶联产物中间体，然后偶联产物同制备例1进行亲核取代反应通过纯化后得到白色固体实施例65(3.6毫克)。
MS(ESI)m/z:602.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.59(d,1H),7.45(d,1H),7.26-7.42(m,2H),4.82(s,2H),4.28(t,2H),4.17(dd,2H),4.11(t,2H),3.93(dd,2H),3.41-3.76(m,5H),2.63(q,4H),2.45(s,3H),1.07(t,6H).
实施例66
实施例66的制备可参照实施例65的类似方法制备:先从制备例11与相应的硼酸酯9-1进行Suzuki Cross coupling得到碳-碳偶联产物中间体，偶联产物同制备例1进行亲核取代反应通过纯化处理后得到白色固体实施例66(18.0毫克)。
MS(ESI)m/z:602.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,MeOD):δ7.68(d,1H),7.53-7.63(m,2H),7.51(t,1H),4.83(s,2H),4.29(t,2H),4.07-4.24(m,4H),3.94(dd,2H),3.71(q,1H),3.22(t,2H),2.55-2.65(m,6H),2.46(s,3H),1.07(t,6H).
实施例67
步骤a
在-78℃和氮气氛围下，向67-1(600毫克,3.17毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入正丁基锂的正己烷溶液(1.6M in hexane,2.64毫升,4.12毫摩尔)。在-78℃下搅拌1.5小时，将碘(2.4克,9.54毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液慢慢滴加到反应液中，所得反应液在-60℃下搅拌三小时。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液(80毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液通过减压浓缩得到粗产品。粗产品用快速过柱机纯化，流动相用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，洗脱液通过减压浓缩得到棕色固体67-2(700毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.68(s,1H).
步骤b
在室温和氮气保护下，向67-2(200毫克,0.635毫摩尔)，苯基硼酸(77.4毫克,0.635毫摩尔)和磷酸钾(337毫克,1.59毫摩尔)的DMF(8毫升)和水(2毫升)混合溶液中加入四(三苯基磷)钯(74毫克,0.064毫摩尔)。所得反应液升温至80℃搅拌三小时。反应液用乙酸乙酯(50毫升)稀释,并用水(30毫升)萃取，所得有机相用饱和食盐水(30毫升)洗 两遍，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液通过减压蒸浓缩到粗产品。粗产品通过快速过柱机纯化，流动相用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，洗脱液通过减压浓缩得到白色固体67-3(65毫克。
MS(ESI)m/z:265.0[M+H]+。
步骤c
在室温下，向67-3(75毫克,0.283毫摩尔)和1-1(46毫克,0.368毫摩尔)的乙腈(3毫升)溶液中滴入DIEA(110毫克,0.850毫摩尔)。所得溶液升温至45℃搅拌六小时。反应液通过减压浓缩得到粗产品，粗产品通过快速过柱机纯化，流动相用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，洗脱液通过减压蒸馏得到棕色固体67-4(45毫克)。
MS(ESI)m/z:352.0[M+H]+。
步骤d
在室温下，向67-4(45毫克,0.128毫摩尔)和制备例1(49毫克,0.383毫摩尔)的正丁醇(3毫升)溶液中滴入DIEA(50毫克,0.383毫摩尔)。所得反应液升温至130℃搅拌十六个小时。反应液通过减压浓缩得到粗产品，粗产品通过C18硅胶色谱法纯化，流动相用0-70％甲醇/水(0.05％碳酸氢铵)洗脱，洗脱液通过减压蒸馏得到白色固体实施例67(23.0毫克)。
MS(ESI)m/z:444.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.93(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(q,J＝9.3,8.1Hz,3H),7.12(s,1H),6.99(d,J＝14.7Hz,2H),5.25(s,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,2H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),4.17(t,J＝7.8Hz,2H),3.96(dd,J＝8.6,5.9Hz,2H),3.69(q,J＝6.5Hz,1H),2.65(q,J＝7.2Hz,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例68
实施例68的制备可参照实施例58的类似方法从起始原料制备例9取代制备例5即可通过常规操作制备得到类白色固体实施例68(22.0毫克)。
MS(ESI)m/z:604.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,2H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(t,J＝9.1Hz,1H),4.19(s,4H),3.59(m,6H),2.35(m,9H),2.10(s,3H),1.67(m,3H),1.24(s,1H),0.62(s,2H),0.40(s,2H).
实施例69

步骤a
将化合物69-1(100毫克，0.42毫摩尔)，乙烯三氟硼酸potassium vinyltrifluoroborate 69-2(86毫克，0.63毫摩尔)，Pd(dppf)2Cl2(17毫克，0.021毫摩尔)，Cs2CO3(422毫克，1.28毫摩尔)加入到dioxane(2毫升)和H2O(0.5毫升)的混合溶剂中，在氮气保护下70℃搅拌反应3小时。反应完，反应液冷却过滤后减压下下旋干，用EtOAc(10毫升)和H2O(10毫升)萃取,有机层以Na2SO4干燥，有机相减压下旋干，以硅胶柱层析纯化(石油醚PE)得到化合物白色固体69-3(60mg)。
GCMS:180.1
步骤b
将69-3(180毫克，1毫摩尔)，NBS(190毫克，1.1毫摩尔)加入到乙腈2毫升)和H2O(0.5毫升)中，在25℃搅拌反应1小时。反应完，反应液减压下旋干，以硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到棕色油状物69-4(50mg)。
GCMS:183.0.
步骤c
将69-4(274毫克，1毫摩尔)，Dess-Martin reagent(508毫克，1.2毫摩尔)加入到DCM(10毫升)中，室温搅拌反应1小时。反应液以H2O(10毫升)洗，以无水Na2SO4干燥，有机相减压下旋干，以硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/3)得到棕色固体69-5(180毫克)直接用于下步反应。
步骤d
冰浴下，将69-5(132毫克，0.48毫摩尔)，丙二腈(33毫克，0.5毫摩尔)，KOH(30毫克，0.53毫摩尔)加入到EtOH(2毫升)，反应液在0-25℃搅拌反应30分钟。反应液用1N HCl水溶液调节反应液pH到5，固体抽滤，干燥得到棕色固体69-6(70毫克)直接用于下步反应。
步骤e
将69-6(52毫克，0.2毫摩尔)，三光气(60毫克，0.2毫摩尔)加入到氯苯(5毫升)中，室温下搅拌反应1小时，然后将POPh3(166毫克，0.6毫摩尔)加入到反应液，在100℃继续反应16小时。反应液冷却后直接以硅胶柱层析纯化(EtOAc/PE＝1/10)得到白色固体69-7(10毫克)。
MS(ESI)m/z:341.0[M+H]+。
步骤f
将69-7(10毫克，0.029毫摩尔)，5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-A]吡嗪1-1(3.6毫克，0.029毫摩尔)，DIEA(11毫克，0.087毫摩尔)加入到乙腈2毫升)中，在60℃搅拌反应2小时。反应完，反应液冷却后减压下旋干，粗品以硅胶柱层析纯化(EtOAc)得到棕色固体69-8(11.0毫克)。
MS(ESI)m/z:428.0[M+H]+。
步骤g
将69-8(10毫克，0.023毫摩尔)，制备例1(3毫克，0.023毫摩尔)，DIEA(5.9毫克，0.046毫摩尔)加入到n-BuOH(1毫升)，在120℃下搅拌反应1小时。反应完，反应液冷却后减压下旋干，以制备薄层色谱纯化(MeOH/DCM＝1/10)得到棕色固体实施例69(8.9毫克)。
MS(ESI)m/z:520.0[M+H]+。
实施例70
实施例70的制备可参照实施例61的类似方法从起始原料制备例8取代制备例11即可，通过常规操作制备得到浅棕色固体实施例70(30.2毫克，作为盐酸盐形式)。
MS(ESI)m/z:545.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.64(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.45-4.07(m,5H),3.92(s,3H),3.82(d,J＝9.0Hz,4H),3.47(s,3H),3.12(m,3H),2.16(d,J＝9.7Hz,4H),1.88(d,J＝16.3Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例71
实施例71的制备可参照实施例68的类似方法常规操作制备得到类白色固体实施例71(17.0毫克)。
MS(ESI)m/z:630.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),7.38(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.9Hz,1H),4.28(s,2H),4.20(d,J＝12.1Hz,2H),3.66(s,2H),3.50(d,J＝10.0Hz,2H),3.38(d,J＝8.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.08(d,J＝4.0Hz,2H),2.29(s,2H),2.10(s,3H),1.78(m,2H),1.68(m,6H),0.57(m,2H),0.44(m,2H).
实施例72
步骤a
在室温下，向制备例8(55毫克,0.0996毫摩尔)的正丁醇(5毫升)溶液中添加N-甲基哌嗪72-1(49.8毫克,0.498毫摩尔)和二异丙基乙基胺(38.6毫克,0.299毫摩尔)。所得混合物在130℃下搅拌24小时。经LCMS检测反应完成，反应液冷却后减压下旋干，旋干后的粗产物通过薄层制备板纯化(DCM/MeOH＝20:1)，得到浅黄色固体72-2(60毫克)。
MS(ESI)m/z:617.0[M+H]+。
步骤b
室温下，向72-2(60毫克,0.0974毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入1，4-二氧六环盐酸溶液(2mL，4N)。反应液在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成，反应液减压下浓缩得到浅棕色固体实施例72(56.9毫克)。
MS(ESI)m/z:517.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.95(s,1H),10.06(s,1H),7.70-7.55(m,2H),7.05(m,1H),4.10-3.30(m,7H),2.95(m,3H),2.12(m,5H),1.89-1.50(m,8H),0.90–0.67(m,4H).
实施例73
实施例73的制备可参照实施例68的类似方法常规操作制备得到类白色固体实施例73(28.0毫克)。
MS(ESI)m/z:606.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83–7.54(m,1H),7.38(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.03(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),3.90(s,1H),3.80(s,2H),3.51(d,J＝13.0Hz,2H),3.15–2.85(m,2H),2.75(d,J＝12.4Hz,1H),2.55(t,J＝10.4Hz,2H),2.20(s,3H),1.93(s,4H),1.79–1.66(m,1H),1.31(d,J＝3.5Hz,3H),1.01(d,J＝7.4Hz,1H),1.00–0.86(m,1H),0.71(s,2H),0.56(s,2H).
实施例74
实施例74的制备可参照实施例62的类似方法常规操作制备得到白色固体实施例74(23.4毫克)。
MS(ESI)m/z:556.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,MeOD):δ7.75(d,2H),7.39–7.26(m,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.84(s,2H),4.29(t,2H),4.20(t,2H),4.11(t,2H),4.04-3.91(m,5H),3.72(q,1H),2.65(q,4H),2.29(s,3H),1.08(t,6H).
实施例75
实施例75的制备可参照实施例61的类似方法从起始原料制备例11同硼酸酯21-1进行Suzuki cross coupling得C-C偶联产物，将偶联产物与制备例1进行亲核取代得到类白色固体实施例75(25.0毫克)。
MS(ESI)m/z:614.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.53–7.34(m,2H),4.44–4.05(m,6H),4.02–3.89(m,2H),3.86–3.67(m,1H),2.91(s,1H),2.65(q,J＝7.2Hz,4H),2.47(s,3H),1.47(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,6H),0.87(d,J＝15.1Hz,3H).
实施例76
实施例76的制备可参照实施例54的类似方法制备得到类白色固体实施例76(84.0毫克)。
MS(ESI)m/z:640.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,2H),7.32-7.37(m,1H),5.04-5.18(m,1H),4.11-4.29(m,3H),3.80-3.83(d,J＝12.0,2H),3.38-3.44(m,2H),3.07-3.10(d,J＝12.0,1H), 2.69-2.80(m,2H),2.61-2.62(m,1H),2.26-2.46(m,3H),2.05(s,4H),1.74-1.99(m,2H),1.47-1.48(m,2H),1.32-1.34(m,1H),1.11-1.17(m,1H),0.54(s,2H),0.36(s,2H)。
实施例77
实施例77的制备可参照实施例54的类似方法制备，得到类白色固体实施例77(55.0毫克)。
MS(ESI)m/z:638.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),7.42(t,J＝9.5Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.52(d,J＝16.7Hz,5H),3.17(d,J＝12.3Hz,1H),2.34(d,J＝30.4Hz,7H),2.08(s,3H),1.85(s,1H),1.56(s,2H),1.39(s,1H),1.23(s,1H),0.86(s,1H),0.61(s,2H),0.40(s,2H).
实施例78
实施例78的制备可参照实施例54的类似方法制备，得到类白色固体实施例78(33.0毫克)。
MS(ESI)m/z:664.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,2H),7.43(dd,J＝11.2,7.6Hz,1H),4.37(d,J＝11.3Hz,2H),4.31–4.19(m,1H),3.90(m,1H),3.50(d,J＝9.5Hz,4H),3.42–3.39(m,2H),3.19(d,J＝12.6Hz,1H),3.08(s,2H),2.29(q,J＝12.8Hz,2H),2.08(s,3H),1.93–1.75(m,2H),1.68-1.57(m,3H),1.43–1.32(m,1H),1.26(d,J＝14.1Hz,2H),0.87(ddd,J＝13.3,8.6,5.2Hz,2H),0.58(d,J＝5.0Hz,2H),0.44(d,J＝4.5Hz,2H).
实施例79
实施例79的制备可参照实施例56的类似方法制备从起始原料制备例12经过亲核取代反应，与硼酸酯24-2偶联得C-C偶联产物，再经酸处理后纯化得到类白色固体实施例79(45.0毫克)。
MS(ESI)m/z:616.0[M+H]+
测试例1：细胞增殖抑制实验
选取商业化来源的4株肿瘤细胞系PANC-1(G12D)、H358(G12C)、A549(G12S)、HCT116(G13D)开展细胞增殖抑制实验，分别培养在含10％胎牛血清的DMEM、DMEM、F12K、McCoy's 5A、RPMI-1640和EMEM培养基(Gibco,ThermoFisher)中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
取对数生长期的PANC-1、H358、A549、HCT116细胞，以合适的细胞密度接种于96孔细胞培养板中(Corning)，在含5％CO2的细胞培养箱中37℃培养24h后，每孔分别加入10μL待测化合物或阳性药物。同时设置阳性对照组(100％抑制孔)及阴性对照组(0％抑制孔)，药物组每浓度重复2孔，阳性对照组和阴性对照组重复6孔，培养箱中继续培养5天后，接后续AlamarBlue测试操作。
AlamarBlue测试操作：每孔加10μL AlamarBlue试剂(ThermoFisher)孵育1-4h，振荡1-2min，MD酶标仪EX:560nm,EM:590nm波长测得荧光值，记录结果，通过计算药物对细胞抑制率(％)＝(A0％抑制－A药物)/(A0％抑制－A100％抑制)×100％，再利用MATILAB软件采用非线性回归的方法(常采用四参数拟合曲线方程，4-parameter logistic model))作图得到药物剂量反应曲线，从而获得化合物的IC50值及其他相关参数。测试化合物对6株商业化肿瘤细胞系(PANC-1、H358、A549和HCT116)的增殖抑制活性(IC50,μM)结果如下表1所示。
表1：细胞增殖抑制(IC50:μM)


各实施例对5株肿瘤细胞株增殖抑制的IC50数据如上表1所示，字母A表示IC50≤1μΜ,字母B表示1μΜ＜IC50≤10μΜ，字母C表示IC50＞10μΜ。结果显示，针对不同KRAS亚型突变形式的细胞，本发明的化合物均可以取得优异的抑制效果，提示本发明的化合物是一类针对多突变型均有抑制效果的KRAS抑制剂。
测试例2：KRAS蛋白相互作用(PPI)实验
本实验使用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法检测小分子化合物对GTP活化状态下的KRAS蛋白与下游RAF1蛋白相互作用的抑制活性。用TR-FRET缓冲液100倍稀释纯化好的Tag1-RAF1蛋白储液，同理，用缓冲液100倍稀释纯化好的Tag2-KRAS蛋白和GTP混合液,保证GTP的终浓度为10μM，这些蛋白的工作浓度经过优化以保证最大信号的产生。使用DMSO溶液对待测化合物进行梯度倍比稀释，得到一系列化合物作用浓度，控制DMSO的终浓度为0.5％。向384孔白色浅孔板中(PerkinElmer)加入4μL GTP-KRAS蛋白，4μL RAF1蛋白以及2μL化合物工作液，合适的对照(无化合物孔和阳性化合物孔)也包含在384孔板上。将GTP-KRAS蛋白，RAF1蛋白与化合物在384孔板中预孵育15分钟，随后加入HTRF检测缓冲液稀释的10μL Anti-Tag1-Eu3+和Anti-Tag2-XL665标记抗体混合液来启动反应。封板，4℃避光孵育2小时后，使用EnVision酶标仪(PerkinElmer)测定TR-FRET信号值(激发波长：320nm，发射波长：615nm和665nm)。计算荧光信号比RLU＝(665nm信号/615nm信号)x 104；化合物％抑制率通过设置的0％抑制率孔和100％抑制率孔信号计算获得，分别为最大信号反应孔(无化合物孔，DMSO对照孔)和最小信号反应孔(无KRAS蛋白孔)。
化合物抑制率IR(％)公式＝(RLU0％抑制-RLU化合物)/(RLU0％抑制-RLU100％抑制)x 100％，使用四参数法(4-parameter logistic model)拟合化合物梯度稀释浓度和对应的抑制率，计算出IC50值。测试化合物对KRAS G12D蛋白的抑制活性(IC50,μM)结果如下表2所示。
化合物生物活性数据
表2 KRAS G12D蛋白抑制活性(IC50:μM)

注：NT:not tested，未检测。
对实施例进行GTP-KRAS蛋白PPI抑制活性与GDP-KRAS蛋白竞争抑制活性检测，获得的IC50数据如上表2所示，字母A表示IC50≤0.1μΜ，字母B表示0.1μΜ＜IC50≤1μΜ，字母C表示1μΜ＜IC50≤10μΜ，字母D表示IC50＞10μΜ。结果显示，本发明的化合物可以竞争性抑制GTP-KRAS蛋白PPI活性，因此具有阻断或调控RAS-GTP/RAF-RBD相互作用的潜在用途，可以用于一些RAS-effector蛋白蛋白相互作用介导的疾病，如恶性肿瘤的治疗。
此外，相对于对野生型，本发明化合物针对KRAS突变型具有更高的选择性，因此预期可以具有更好的安全性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

  1. 一种如下式(A)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
    其中，所述的A为选自下组的结构：
    其中，
    U为S、O、NH或NR0；
    R0为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基、杂芳基；
    X为N或CRX；
    Y为N或CRY；
    Z为N或CRZ；
    Q选自下组：化学键、S、O或NR5；
    R1选自下组：氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(＝NH)NH2、-MC(＝O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(＝O)O(C1-C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
    各个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
    各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
    各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NORa2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝Ne2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)2NRc2Rd2、和BRh2Ri2；所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    R'2选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、 烯丙基、-C(＝O)H、-CO2R5、-C(＝O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    R3选自下组：氢、氘、卤素、羟基，C1-6烷基，C1-6氘代烷基，C1-6卤代烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基，芳基、杂芳基、(C1-4烷基)CN、-C(O)H，(C1-4烷基)OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基，C(O)NHC1-6杂烷基、氰基、甲酰胺基；
    R4选自下组：芳基、杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；
    各个R8各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C2-C4炔基)OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(＝O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基；或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环)；且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代；
    各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1- 6烷氧基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、C(＝NRe9)Rb9、C(＝NORa9)Rb9、C(＝NRe9)NRc9Rd9、NRc9C(＝Ne9)NRc9Rd9、NRc9C(＝NRe9)Rb9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)2NRc9Rd9、和BRh9Ri9；所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组：氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    各个R6各自独立地选自下组：卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、氧代(＝O)、(C1-C6卤代烷基)C(＝O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(＝O)N(R5)2、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基，-CH2NHC(＝O)N(R5)2，-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基，-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基，-CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC(＝O)杂环基，-OC(＝O)N(R5)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(＝O)杂环基；其中，-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)H或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被(＝O)取代；
    各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2；
    其中，所述的芳基为C6-C14芳基(例如并环芳基)、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如并环杂芳基，如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、氘原子、C1-C6烷基；
    较佳地，式A具有如下式(I)-式(VII)任一所示的结构：
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物中，
    U为S、O、NH或NR0；
    R0为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，芳基、-杂芳基，并环芳基，并环杂芳基；
    X为N或CRX；
    Y为N或CRY；
    Z为N或CRZ；
    Q选自下组：单键、S、O或NR5；
    R1选自下组：氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
    各个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
    各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
    各个R2各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基；
    R'2选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组：卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为式(I)化合物，且所述式(I)化合物中，X为N或CRX，Y为N或CRY，且Z为N；或X为CRX，Y为N或CRY，Z为N或CRZ。
  4. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式(I-II)、式(I-III)、式(I-IV)、式(I-V)或式(I-VI)所示的结构：
    或所述的化合物具有如下式(I'-II)、式(I'-III)、式(I'-IV)、式(I'-V)或式(I'-VI)所示的结构：
    或所述的化合物具有如下式(III-II)、式(III-III)、式(III-IV)、式(III-V)或式(III-VI)所示的结构：
  5. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式(II-I)-(II-VI)所示的结构：
    或所述的化合物具有如下式(II'-I)-式(II'-VI)所示的结构：
    或所述的化合物具有如下式(III-I)-式(III-VI)所示的结构：

  6. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下列表中所示的结构：








    其中，所示的R8选自下组：H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基；
    R9选自下组：H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基；
    R10选自下组：H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基；
    R11选自下组：H、甲基、乙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、氘代甲基、氘代乙基,乙氧基羰基、甲磺酰基、C1-C8烷氧基羰基。
    R12选自下组：H、卤素、氰基、羟基、甲酰胺基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基；
    R13选自下组：H、卤素、甲基、乙基、C3-C6烷基、C3-C6环烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6环烷氧基、C1-C6环烷巯基、氘代甲基、氘代乙基，卤代甲基，卤代甲氧基。
    R14(或Rz)选自下组：H、甲基、乙基、氘代甲基、C3-C6烷基，C3-C6烷氧基，C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代环烷基、烯丙基，炔丙基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基；
    m为0、1、2、3、4或5。
  7. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1具有选自下组的结构：

    较佳地，当R1为上述基团时，Q为O、S、NH、CO；
    或所述的R1具有选自下组的结构：
    较佳地，当R1为上述基团时，Q为单键。
  8. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R4具有选自下组的结构：
    且所述的R4任选地被一个或多个R8取代。
  9. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R4具有选自下组的结构：
    其中R8为位于R4上的一个或多个取代基。
  10. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：



  11. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
  12. 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、 支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、盲肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。
  13. 一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
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