CN116217591A - 一类作为kras g12d突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物 - Google Patents

一类作为kras g12d突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类作为KRAS G12D突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，具体地，本发明提供了一类结构式如通式(I)所示的吡啶并嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐，其对KRAS G12D突变体具有抑制活性。本发明还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为KRAS G12D突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。

Description

一类作为KRAS G12D突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物
技术领域
本申请涉及一类吡啶并嘧啶类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为KRAS G12D抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。
背景技术
RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有RAS突变，如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白，是一种小GTPase酶，它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸，其分子量为 21.6KD，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS-GTP)，与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS-GDP)，随后，GTP酶激活蛋白(GAP)可以将结合在KRAS-GTP上的 GTP水解为GDP，促使KRAS-GDP关闭状态的形成，从而使KRAS处在失活态。KRAS 蛋白是处在KRAS-GTP激活状态和KRAS-GDP非活状态(关闭状态)之间的“开关”，在激活状态可激活下游信号通路其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路和Ral-GDS 信号通路。RAS蛋白开关控制着其下游信号通路，从而促进细胞生存，增殖和细胞因子释放，在细胞增殖，分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。KRAS也可被生长因子(如EGFR)短暂激活，活化后的KRAS可激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT- mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，而突变的KRAS 即使没有EGFR等激酶激活的情况下却会发生持续活化，导致细胞持续增值，最终发生癌变。
KRAS突变在多种肿瘤中高表达，被发现到最常见的包括肺癌，肠癌，胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明，KRAS的基因突变大多干扰了KRAS水解GTP的能力，最终使KRAS持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。
对于KRAS突变，12位氨基酸(G12)的突变约占80％，而G12C突变大约占G12 全部突变的14％。近几年来，研究人员相继开发了一系列KRAS G12C突变共价抑制剂，但开发KRASG12D突变抑制剂遇到了极大的挑战。
目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制KRAS G12D突变体难点不仅在于KRAS编码的蛋白表面光滑，缺少结合位点，且KRAS与GTP/GDP的结合力非常强，胞内GTP/GDP的浓度也很高，导致无法开发对GTP竞争性抑制剂。不仅 KRAS膜定位受法尼基转移酶等调节，而且靶向KRAS下游信号分子(效应蛋白)，抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小，更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制KRAS突变体下游信号，从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对KRAS突变的疗效受到极大限制。
综上所述，对于开发具有口服安全有效性的KRAS G12D突变体抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有口服安全有效性的KRAS突变体抑制剂，特别是用于治疗肠癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤的治疗的抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003389553400000021
其中，R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(＝O)H、-CO2R5、-C(＝O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc分别选自：C1-C6烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；
Q为键、S、O或NR5；
R2选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基；
R3是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；
R4是氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M- 环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(＝NH)NH2、-MC(＝O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、 -M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(＝O)O(C1-C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
每个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
每个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R4和R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-L-苯基、-L-苯基SO2F、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、氧代、(C1-C6卤代烷基)C(＝O)-、-SO2F、 (C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(＝O)N(R5)2、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基，- CH2NHC(＝O)N(R5)2，-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基，-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基，- CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC(＝O)杂环基，-OC(＝O)N(R5)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2，- OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(＝O)杂环基；其中， -NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)H 或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
其中，L为化学键或O；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2；
每个R8独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2- C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(＝O)N(R5)2、-C3-C4炔基 (NR5)2、-N(R5)2、氘代C2-C4炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选被卤素或C1-C6烷基取代；
R10选自下组：H、D、卤素、OH、OR、CH2OH、CH2OR、CN、NH2、NHR、N(R)2、或
Figure BDA0003389553400000031
其中，R为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
较佳地，R10为
Figure BDA0003389553400000032
X选自下组：卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Y选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Z选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
其中，所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，所述的芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、HC(＝O)-、-CO2R5，或-CO2N(R5)2。
在另一优选例中，所述的R5选自下组：氢、C1-C6烷基，或C1-C6氰基烷基。
在另一优选例中，所述的R4具有选自下组的结构：-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基；其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
其中，所述的芳基为C6-C10芳基、杂环基为4-6元单环杂环基或7-9元并环杂环基、杂芳基为5-6元单环杂芳基或9-10元并环杂环基、环烷基为C3-C6单环烷基或C7-C10并环烷基；
每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1- C6烷氧基、氰基、杂环基、C1-C6烷基取代的杂芳基、芳基C1-C6烷基-、-N(R5)2、(C1- C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、-C(＝O)NH2、-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2。
在另一优选例中，所述的R4具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000041
较佳地，当R4为上述基团时，Q为O、S、NH、CO；
Figure BDA0003389553400000042
较佳地，当R4为上述基团时，Q为单键。
在另一优选例中，所述的C1-C6烷基是甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在另一优选例中，所述的R3具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000043
Figure BDA0003389553400000051
且所述的R3任选地被一个或多个R8取代。
在另一优选例中，所述的R3具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000052
Figure BDA0003389553400000053
其中R8为位于R3上的一个或多个取代基。
在另一优选例中，所述的R3具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000054
/>
Figure BDA0003389553400000061
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003389553400000062
选自下组：CHF2、CH2F、CF3。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0003389553400000063
/>
Figure BDA0003389553400000071
其中，式III中，R10选自D、卤素、OH、C1-C4烷氧基、CH2OH、CH2(C1-C4烷氧基、CN、NH2、NH(C1-C4烷氧基)、N(C1-C4烷氧基)2；其余各基团的定义同上；
其余各式中，各个基团的定义同上。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003389553400000081
具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000082
在另一优选例中，所述的R2选自H、D、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1- C3烷氧基、乙烯基、烯丙基。
在另一优选例中，所述的R2选自CD3、D、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1- C3烷氧基、乙烯基、烯丙基。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000091
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000092
/>
Figure BDA0003389553400000101
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000102
Figure BDA0003389553400000111
在另一优选例中，RR1'或R2'各自独立地选自下组：甲基、乙基、烯丙基、羟乙基、
Figure BDA0003389553400000112
在另一优选例中，R3'各自独立地选自下组：烯丙基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、单氟甲基、
Figure BDA0003389553400000113
在另一优选例中，当Q为O、S、NH或CO时，R4具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000114
在另一优选例中，当Q为单键时，R4具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000121
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000122
/>
Figure BDA0003389553400000131
/>
Figure BDA0003389553400000141
/>
Figure BDA0003389553400000151
/>
Figure BDA0003389553400000161
/>
Figure BDA0003389553400000171
/>
Figure BDA0003389553400000181
/>
Figure BDA0003389553400000191
/>
Figure BDA0003389553400000201
/>
Figure BDA0003389553400000211
/>
Figure BDA0003389553400000221
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：
Figure BDA0003389553400000231
本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物的用途，其用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
在另一优选例中，所述与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病为肿瘤，较佳地为选自下组的肿瘤：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、盲肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。
在另一优选例中，所述KRAS突变体为KRAS G12D突变体、KRAS G12V突变体、 KRASG12S突变体或KRAS G13D突变体。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用的活性。且所述的化合物在极低浓度 (可低至≤100nmol/L)下，即对一系列KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基，或类似基团，“C1-C3烷基”等表述具有类似的定义。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或类似基团，“C1-C3烷氧基”等表述具有类似的定义。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“环烷基”包括具有3至12个碳，例如3至8个碳，并且作为进一步实例3至6 个碳的饱和和部分不饱和的环烃基，其中所述环烷基另外任选地被一个或多个取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥连环烷基，例如双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“芳基”基团是包含一到三个芳环的C6-C14芳族部分，其任选地被一个或多个R6或一个或多个如本文定义的R7取代。作为一个实施例，芳基是C6- C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指二环或三环环系统，其中所述芳环系统的一个或两个环分别可以是饱和或部分饱和的，并且其中如果所述环系统包括两个饱和环，则所述饱和环可以是稠合的或螺环，但其与化合物的其他部分的连接位置在芳基部分上。
“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子，例如4至8个原子的环结构，其中一个或多个原子选自由N、O和S组成的组，其中环N原子可以被氧化成NO，并且环 S原子可以被氧化成SO或SO2，其余的环原子是碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环系统。
术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；并且除碳原子外，每个环具有一至三个选自N、O和S的杂原子，“杂芳基”还指除碳原子外，每个环具有一到三个选自N、O和S的杂原子的双环系统，其中一个环系统可以是饱和的或部分饱和的。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
式I化合物
本发明提供了一种如下式(I)或式(I-a)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003389553400000261
其中，R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(＝O)H、-CO2R5、-C(＝O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、 CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc分别选自：C1-C6烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；
X选自下组：卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Y选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Z选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Q为键、S、O或NR5；
R2选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基；
R3是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；
R4是氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M- 环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(＝NH)NH2、-MC(＝O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、 -M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(＝O)O(C1-C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
每个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
每个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R4和R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-L-苯基、-L-苯基SO2F、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)苯基、 -NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、 (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、氧代、(C1-C6卤代烷基)C(＝O)-、-SO2F、 (C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(＝O)N(R5)2、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基，- CH2NHC(＝O)N(R5)2，-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基，-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基，- CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC(＝O)杂环基，-OC(＝O)N(R5)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2，- OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(＝O)杂环基；其中，-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)H 或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
其中，L为化学键或O；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2；
每个R8独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2- C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(＝O)N(R5)2、-C3-C4炔基 (NR5)2、-N(R5)2、氘代C2-C4炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选被卤素或C1-C6烷基取代；
R10选自下组：H、D、卤素、OH、OR、CH2OH、CH2OR、CN、NH2、NHR、N(R)2、或
Figure BDA0003389553400000271
其中，R为C1-C4烷基；
较佳地，R10为
Figure BDA0003389553400000272
其中，所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，所述的芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基。
优选的化合物如实施例中所示。
KRAS G12D抑制剂的制备
在知晓本发明化合物的结构后，本发明所涉及的化合物可以使用本文所述的合成方法和反应方案，或使用本专业技术人员所熟知的其他试剂和传统方法，从商业上可获得的试剂制备。
例如反应结构示A，Formula I的化合物可根据结构示A所制备合成。在步骤a，从4,6-二氯烟碱酸乙酯(1)与2,4-二甲氧基苄氨反应生成中间体(2)。在步骤b，中间体2经过盐酸/二氧六环处理可以脱苄基团得从4-氨基，6-氯烟碱酸乙酯(3).在步骤 c,4-氨基，6-氯烟碱酸乙酯(3)与2,2,2三氯乙酰基异氰酸酯反应可得到中间体(4). 在步骤d,中间体(4)经氨的甲醇溶液处理可得环化的核心中间体(5)，7-氯吡啶并【4,3-d】嘧啶二酮。在步骤e,7-氯吡啶并【4,3-d】嘧啶二酮与三氯氧磷反应转化成中间体(6)。在步骤f,2,4,7-三氯吡啶并嘧啶中间体(6)与叔丁氧基羰基保护的二氮杂二环辛烷反应可生成中间体(7)。在步骤g,中间体7同亲核试剂H-Q-R4反应生成Q-R4的亲核取代产物，即中间体(8)。在步骤h，中间体(8)同三氟甲磺酸酐或二氟甲烷亚磺酸锌可反应生成中间体(9)。前者反应条件通常在LED灯照射下室温进行，后者反应条件一般在TFA，FeCl2的DMSO；H2O的混合溶液中，滴加入TBHP，并在室温反应。在步骤i中，中间体(9)与硼酸试剂或三烷基取代锡试剂反应(这两类反应分别称为Suzuki Cross Coupling和Stille Cross Coupling)生成碳-碳偶联中间体(10)(或产物)。在步骤j，中间体(10)经酸性条件(通常为TFA/二氯甲烷)反应脱叔丁甲酸酯最终生成化合物Formula I。
Figure BDA0003389553400000281
其他的化合物可以通过替换相应的起始原料片段，采用如本发明实施例中所述的方法进行制备。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对KRAS突变体的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
KRAS突变体不仅指G12D突变体，还包括G12V、G12S等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003389553400000291
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡； (f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； (h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制备例1
Figure BDA0003389553400000301
Figure BDA0003389553400000311
/>
步骤a：
室温条件下，将原料1-1(10.0克)溶于乙腈(100毫升)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(9.4克)和DMBNH2(9.0克)后，反应液在25℃搅拌2小时。反应完全后，混合物加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升)萃取三次。结合有机层，加入饱和食盐水(200毫升)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝15％-30％)，得到黄色固体1-2(13.0克)。
LCMS：m/z 351(M+H)+.
步骤b：
室温条件下，将中间体1-2(13.0克)溶于盐酸/二氧六环(130毫升)，在80℃搅拌16小时。反应完全后，反应液浓缩干。然后加入甲苯浓缩，重复三次，得到黄色固体1-3(9.0克)。
LCMS：m/z 201(M+H)+.
步骤c：
0℃条件下，将中间体1-3(9.0克)溶于四氢呋喃(100毫升)，依次加入三乙胺 (4.5克)和三氯异氰酸酯4(10.9克)，在0℃搅拌2小时。反应完全后，然后加入在下搅拌2小时。在反应完全后，混合物加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(100毫升) 萃取三次。结合有机层，加入饱和食盐水(100毫升)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。有机相浓缩干，得到黄色油状物1-5(9.5克)。
LCMS：m/z 390(M+H)+.
步骤d：
室温条件下，将中间体1-5(9.5克)溶于氨甲醇(30毫升)，在室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液浓缩干，向粗品中加入甲醇(20毫升)，固体析出，然后过滤，收集固体，得到黄色固体1-6(6.5克)。
LCMS：m/z 198(M+H)+.
步骤e：
室温条件下，将中间体1-6(2.0克)溶于三氯氧磷(20毫升)，加入N,N-二异丙基乙胺(5.0毫升)，在120℃条件下反应2小时。反应完全后，混合物减压浓缩，粗品用中性三氧化二铝柱层析纯化(乙酸乙酯为洗脱剂)，得黑色油状物1-7，(1.8克)。
LCMS：m/z 234(M+H)+.
步骤f：
室温条件下，将中间体1-7(1.8克)溶于二氯甲烷(20毫升)，然后依次加入(1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.3克)，N,N-二异丙基乙胺(3.81毫升)。在室温搅拌1小时。在反应完全后，缓慢加入水(30毫升)，用二氯甲烷(20毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(30毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝10：1-2：1)，得黄色固体1-8，(0.8克)。
LCMS：m/z 410(M+H)+.
步骤g：
室温条件下，将中间体1-8(0.8克)溶于四氢呋喃(15毫升)，然后依次加入(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)甲醇(0.62克)，碳酸铯(1.91克)。在70℃搅拌3小时。反应完全后，缓慢加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(30毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1-10：1)，得黄色固体1-9，(0.5克)。
LCMS：m/z 533(M+H)+.
制备例2
Figure BDA0003389553400000321
Figure BDA0003389553400000331
室温条件下，，将中间体制备例1的产物(500毫克)溶于1,2,二氯乙烷(12毫升)中，然后依次加入二氯三(2,2'-联吡啶)钌(II)六水合物(69毫克)，吡啶(0.275毫升)，三氟甲磺酸酐(0.32毫升)。在LED灯照射下室温搅拌2小时。反应完毕后，缓慢加入水(20毫升)，用二氯甲烷(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用制备柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体制备例 2，(75毫克)。
LCMS：m/z 601(M+H)+。
制备例3
Figure BDA0003389553400000332
制备例3的合成参照制备例1的类似条件，黄色固体1(70mg)。
LCMS：m/z 533(M+H)+。
制备例4
Figure BDA0003389553400000333
制备例4的合成参照制备例2的类似条件，得到纯中间体黄色固体(49mg)。
LCMS：m/z＝601.1(M+H)+。
制备例5
Figure BDA0003389553400000341
在室温下向制备例1(1.0g，1.88mmol)、TFA(342.96mg，1.88mmol)的DMSO(30mL)溶液中添加bis(((difluoromethyl)sulfinyl)oxy)zincy(1.65g,5.64mmol)和 FeCl2(118.3mg，0.94mmol)的H2O(5mL)溶液，所得混合物逐滴加入TBHP(70％纯度，241.93mg)。在室温下搅拌该混合物15h。LCMS显示检测到产物，添加10mL 水并用EtOAc(10mL*3)萃取，将有机层在无水Na2SO4结晶干燥，过滤后在真空中蒸发得到粗产品，通过硅胶过柱纯化MeOH:DCM:＝0-3％得到黄色固体制备例5(70 mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝583.2.
制备例6
Figure BDA0003389553400000342
室温条件下，在100毫升单口瓶中加入中间体1-9(3.7g)，N,N-diethylazetidin-3- amine(4.5g)，DIEA(3.5g)和n-BuOH(50mL)，反应液在130摄氏度下搅拌5h。反应完全后，减压旋干。混合物加入水(30mL)，之后用EtOAc(50mL)萃取三次，用水 (30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各洗涤有机相3次，有机相用无水硫酸钠干燥，将有机相旋干。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)，得到类白色固体制备例6(2.7g).
LCMS：m/z 502.1(M+H)+。
制备例7
Figure BDA0003389553400000351
制备例7的合成参照制备例2的类似条件，得到棕色油状物制备例7(120mg)
LCMS：m/z 570.9(M+H)+。
实施例1
Figure BDA0003389553400000352
/>
步骤a：
室温条件下，将中间体制备例2(60毫克)溶于二氧六环(0.5毫升)和水(0.05 毫升)中，然后依次加入中间体硼酸1-1(60毫克)，碳酸钾(42毫克)， Pd(dtbpf)Cl2(13毫克)。在微波100℃搅拌0.5小时。反应完全后，缓慢加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体1-2，(50毫克)。
LCMS：m/z 833(M+H)+。
步骤b：
室温条件下，将中间体1-2(50毫克)溶于二氯甲烷(3毫升)中，然后加入三氟乙酸(1毫升)。在室温搅拌1小时。在反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节碱性至8，缓慢加入水(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(10毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得白色固体实施例1(22.4毫克)。LCMS：m/z 633(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.21–7.19(m,2H),7.19–7.16 (m,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),5.32(d,J＝15.4Hz,2H),5.20(d,J＝54.1Hz,1H),4.48 (d,J＝12.3Hz,1H),4.36(d,J＝12.6Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),3.57-3.51(m,3H), 3.46(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),3.21–3.13(m,2H),3.08(s,1H),2.89(dd,J＝15.3,7.4 Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),2.10(t,J＝10.0Hz,2H),1.91–1.76(m,4H).
实施例2
Figure BDA0003389553400000361
步骤a
室温条件下，将中间体制备例2(60毫克)溶于二氧六环(0.5毫升)和水(0.05 毫升)中，然后依次加入中间体硼酸酯2-1(60毫克)，碳酸钾(42毫克)，Pd(dtbpf)Cl2 (13毫克)。在微波100℃搅拌0.5小时。反应完全后，缓慢加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体2-2，(35毫克)。
LCMS：m/z 951.2(M+H)+.
步骤b
室温条件下，将中间体2-2(35毫克)溶于四氢呋喃(1毫升)，然后加入TBAF溶液(1M)(1毫升)在室温搅拌1小时。在反应完全后,缓慢加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升)萃取二次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得黄色固体2-3，(15毫克)。
LCMS：m/z 794.9(M+H)+.
步骤c
室温条件下，将中间体2-3(15毫克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，然后加入三氟乙酸(1毫升)。在室温搅拌1小时。在反应完全后，真空旋干，用饱和碳酸氢钠水溶液调节碱性至8，缓慢加入水(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(10毫升)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用Pre-HPLC纯化(乙腈：0.01％碳酸氢铵)，得灰白色固体实施例2(3.23毫克)。
LCMS：m/z 651.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),7.77(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.23(dd, J＝17.1,5.7Hz,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(d,J＝55.1Hz,1H),4.64(s,1H), 4.35(dd,J＝10.7,3.3Hz,2H),4.26(d,J＝11.0Hz,1H),3.75(d,J＝12.5Hz,1H),3.62 (s,3H),3.23(d,J＝7.8Hz,2H),3.14(d,J＝10.2Hz,1H),2.99(d,J＝5.5Hz,1H),2.25 (dd,J＝28.5,12.6Hz,2H),2.12(d,J＝9.1Hz,1H),2.05–1.90(m,3H),1.87(d,J＝
15.8Hz,4H),1.74(s,1H).
实施例3和实施例4
Figure BDA0003389553400000371
步骤a
在氮气保护下，向制备例4(20mg,0.033mmol)的Dioxane/H2O＝4/1(1.25mL) 混合溶液中加入化合物3-1(41mg,0.083mmol)、磷酸钾(21mg,0.099mmol)和 Pd2(dba)3(6.0mg,0.0066mmol),PCy3(6.0mg,0.02mmol)。将混合物在120℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后过滤，有机层用无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发粗产物，粗产物通过硅胶洗脱PE:EA＝1:1纯化，得到黄色油状3-2(27.6mg)。
LCMS:(ESI)m/z＝951.3(M+H)+。
步骤b
向中间体3-2(27.4mg,0.029mmol)的THF(0.5mL)溶液中添加TBAF(1M) (0.5mL).然后在室温下搅拌反应混合物1h。TLC显示反应完全，LCMS显示检测到产物。粗产品直接用pre-TLC(PE:EA＝1:2)纯化，得到白色固体实施例3(14.7mg)。
LCMS:m/z＝795.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.19(s,1H),7.96(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.62(d,J ＝2.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(q,J＝6.9Hz,3H), 4.68(d,J＝10.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.43(s,1H),4.38(dd,J＝10.7,2.7Hz,3H),4.29 (d,J＝10.9Hz,1H),3.79(d,J＝12.9Hz,1H),3.68(d,J＝12.3Hz,1H),3.50(s,3H),3.42 (s,1H),3.26(s,1H),3.20(s,1H),3.07–2.97(m,1H),2.38–2.21(m,2H),2.16(dd,J＝ 17.8,8.1Hz,1H),2.06–1.95(m,4H),1.91–1.74(m,3H),1.52(s,9H).
步骤c
向实施例3(6.3mg,0.0079mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中中添加TFA(0.2 mL)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应，得到粗产品并通过pre-HPLC(用氨水的方法)得到白色固体实施例4(5.92mg)。
LCMS:m/z＝651.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.07(s,1H),7.75(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.25–7.19 (m,2H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),5.21(d,J＝53.5Hz,1H),4.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.29 (dd,J＝16.0,5.2Hz,2H),4.20(d,J＝10.8Hz,1H),3.69(d,J＝11.8Hz,1H),3.62–3.50 (m,3H),3.27(s,1H),3.18(d,J＝8.2Hz,1H),3.11(s,1H),2.98–2.90(m,1H),2.20(ddd, J＝17.5,14.8,10.6Hz,2H),2.07(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H),1.97–1.83(m,3H),1.79(s, 4H),1.68(s,1H).
实施例5和实施例6
Figure BDA0003389553400000381
步骤a
向中间体制备例2(70mg，0.117mmol)在甲苯(0.6mL)中的溶液中添加硼酸酯5-1(141.80mg,0.351mmol)，在N2下添加DPEPhosCl2(16.75mg，0.0234mmol)和 Cs2CO3(114.36mg，0.351mmol)，并在微波条件下120℃下搅拌混合物1小时。薄层色谱显示反应完全。用水(10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(20mL*3)萃取，浓缩有机层，得到粗产品通过pre-HPLC(用CH3CN:0.03％HCCOH洗脱)进一步纯化， 10％CH3CN至95％CH3CN，得到白色固体实施例5(5.42mg)。
LCMS:[M+H]+＝857.2.
HNMR(400MHz,MeOD)δ9.23(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.27-7.17(m,1H),5.37(s,1H),5.24(s,1H),4.56(s,1H),4.46-4.25(m,5H),3.90(s,1H),3.60(s,1H),3.17(d,J＝28.4Hz,1H),3.04(s,1H),2.52-2.09(m,4H),2.07-1.78(m,7H),1.68(s,2H),1.54(d,J＝16.8Hz,18H).
步骤b
将TFA(0.2mL)在20℃下添加到实施例5(40mg，0.047mmol)的DCM(1mL) 溶液中，在20℃下搅拌混合物1h。混合物在真空中浓缩。通过Pre-HPLC(用 CH3CN:0.03％HCOOH洗脱)10％CH3CN至95％CH3CN纯化残余物，得到白色固体实施例6(12.21mg)。
LCMS:[M+H]+＝657.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),7.22(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),7.07–6.91 (m,1H),5.44(d,J＝51.6Hz,1H),4.53(dt,J＝22.5,11.5Hz,3H),3.98(t,J＝13.6Hz, 3H),3.76(d,J＝13.2Hz,1H),3.58(d,J＝24.0Hz,3H),3.30-3.25(m,2H),2.60–2.14 (m,5H),1.95(d,J＝37.9Hz,5H).
实施例7和实施例8
Figure BDA0003389553400000391
步骤a
在氮气保护下，向中间体制备例4(20mg,0.034mmol)的甲苯(1.25mL)溶液中加入硼酸酯5-1(42mg,0.102mmol)、碳酸铯(33mg,0.102mmol)和DPEPhosPdCl2 (9.6mg,0.0136mmol)。将混合物在120℃微波下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后过滤，在真空中蒸发得粗产物，将粗产物通过Pre-TLC和pre-HPLC(用甲酸的方法) 得到白色固体实施例7作为甲酸盐形式(2.68mg)。
LC-MS:m/z＝857.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.43(s,1H),7.33–7.21(m,1H),7.09(t, J＝8.9Hz,1H),5.20(d,J＝53.6Hz,1H),4.67(dd,J＝7.3,3.2Hz,1H),4.35–4.15(m, 5H),3.81–3.75(m,1H),3.52(d,J＝8.7Hz,1H),3.16(s,2H),3.10(s,1H),2.93(d,J＝ 5.3Hz,1H),2.21(d,J＝20.1Hz,1H),2.12(s,1H),2.04(d,J＝8.6Hz,1H),1.90(dd,J＝ 10.9,6.5Hz,2H),1.77(d,J＝36.0Hz,4H),1.59(s,1H),1.47(s,9H),1.43(s,9H).
步骤b
向实施例7(9.7mg,0.011mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中中添加TFA(0.2mL)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应，得到粗产品并通过Pre-HPLC(用甲酸的方法)得到白色固体实施例8(1.89mg)。
LCMS:m/z＝657.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.47(s,1H),7.25(dd,J＝8.3,5.0Hz, 1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),5.45(d,J＝52.1Hz,1H),4.60–4.50(m,3H),4.01(d,J＝ 13.6Hz,3H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.59(dd,J＝22.2,8.7Hz,3H),3.23(dd,J＝29.2, 18.9Hz,2H),2.59–2.41(m,2H),2.35–2.27(m,1H),2.25–2.14(m,2H),1.96(d,J＝ 37.5Hz,5H).
实施例9和实施例10
Figure BDA0003389553400000392
步骤a
在N2保护下,向制备例5(50mg，0.086mmol)，硼酸酯2-1(88.01mg， 0.172mmol)和K2CO3(35.54mg，0.257mmol)的1,4-二氧六环/H2O＝4/1(1mL)的混合溶液中添加Pd(dtbf)Cl2(5.6mg，0.0086mmol)。在100℃下微波下搅拌混合物1h。 LCMS显示反应完成，然后添加10mL水并用EtOAc(10mL*3)萃取.将有机层用无水Na2SO4结晶干燥，在真空中蒸发。粗产物通过柱层析DCM:MeOH＝100:3纯化，获得黄色固体9-1(30mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝933.3.
步骤b
向中间体9-2(28mg，0.03mmol)的THF(0.5mL)中加入TBAF(THF溶液)(1N, 0.5mL)溶液.然后在室温下搅拌反应混合物2h。TLC显示反应完全，LCMS显示检测到所要产物。用水(10mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，用盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，得到粗残渣，通过 Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体实施例9(23mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝777.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.19(s,1H),7.97(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.65(d,J ＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J＝37.0,28.1Hz,2H),7.29(s,1H),5.44–5.22(m,3H),4.67(s, 1H),4.54(s,1H),4.42(s,2H),4.32(dt,J＝14.2,8.6Hz,2H),3.84–3.67(m,2H),3.52– 3.45(m,5H),3.23(s,1H),3.06(s,1H),2.37–2.13(m,3H),2.02(dd,J＝17.3,6.3Hz, 4H),1.87(s,2H),1.55(s,9H)，1.48-1.43(m,2H).
步骤c
向实施例9(19mg，0.0245mmol)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(0.2mL)，将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到所要产物。然后浓缩反应溶液得粗产物并通过Pre-HPLC(用CH3CN:0.03％HCOOH/H2O洗脱)进一步纯化(溶剂梯度 10％CH3CN至95％CH3CN)，得到白色固体实施例10(4.74mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝633.2,Purity:94.7％(254nm).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),7.85(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.54–7.22 (m,3H),7.12(s,1H),5.43(d,J＝51.8Hz,1H),4.79–4.68(m,1H),4.68–4.42(m,4H), 4.01(s,2H),3.90–3.77(m,2H),3.53(t,J＝20.5Hz,4H),2.44(d,J＝16.3Hz,2H),2.28 (s,1H),2.17(s,2H),2.02(s,5H).
实施例11和实施例12
Figure BDA0003389553400000401
步步骤a
在室温下，向制备例5(10mg，0.172mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加5-1 (10.43mg，0.0258mmol)和DPEPhosPdCl2(2.46mg，0.0034mmol)，Cs2CO3(16.81 mg，0.516mmol)在氮气保护中。所得混合物在120℃微波下搅拌1小时。LCMS显示检测到产物，混合物过滤后添加10mL水并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，在旋转的真空中蒸发粗产物，粗产物通过pre-HPLC纯化(用 CH3CN:0.001HCOOH/H2O洗脱)10％CH3CN至95％CH3CN，得到实施例11(4.64mg， 0.0055mmol)白色固体。
LCMS:m/z[M+H]+＝839.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),7.74–7.44(m,2H),7.27–7.14(m, 1H),5.34(d,J＝54.0Hz,1H),4.60(s,3H),4.38(d,J＝10.1Hz,3H),4.29(d,J＝10.6Hz, 1H),3.77(s,2H),3.21(d,J＝43.4Hz,2H),3.07(s,1H),2.68(s,1H),2.43–2.14(m,3H), 2.05(s,2H),1.94(s,3H),1.78(s,2H),1.58(s,9H),1.55(s,9H).
步骤b
向实施例11(20mg，0.0239mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.2mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后浓缩反应得到粗残品通过 pre-HPLC(HCOOH)纯化：用CH3CN:0.001HCOOH/H2O)10％CH3CN至95％CH3CN 洗脱，得到白色固体实施例12(2.04mg，0.0032mmol)。
LCMS:m/z[M+H]+＝639.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),7.67–7.27(m,2H),7.14–6.98(m, 1H),5.59(d,J＝52.9Hz,1H),4.78–4.65(m,2H),4.23(s,2H),3.94(s,5H),3.50(s,2H), 3.15(s,1H),2.80–2.58(m,2H),2.46(s,1H),2.37(s,2H),2.20–1.94(m,5H).
实施例13和实施例14
Figure BDA0003389553400000411
在氮气保护下，向制备例4(10mg,0.017mmol)的Dioxane/H2O＝4/1(1.25mL) 混合溶液中加入化合物6-1(25mg,0.085mmol)、磷酸钾(11mg,0.051mmol)和 Pd2(dba)3(3.0mg,0.0034mmol),PCy3(3.0mg,0.01mmol)。将混合物在120℃微波下氮气氛围下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后过滤，有机层用无水Na2SO4干燥，在旋转真空中蒸发粗产物，粗产物通过硅胶洗脱PE:EA＝3:1和Pre-HPLC甲酸纯化，得到白色固体实施例13(1.59mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝731.3.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.49–7.35(m, 2H),5.33(d,J＝53.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.36(q,J＝10.8Hz,4H),3.76(s,2H),3.23 (s,3H),3.06(d,J＝5.3Hz,1H),2.37(dd,J＝32.1,27.5Hz,3H),2.26(d,J＝5.3Hz,1H), 2.16(d,J＝8.0Hz,1H),2.01(dd,J＝23.3,18.3Hz,5H),1.80(d,J＝8.2Hz,2H),1.55(s, 9H),1.28(s,1H),0.81(s,1H).
步骤b
向化合物实施例13(7.0mg,0.0095mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加TFA(0.2mL)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应，得到粗产品并通过pre-HPLC(用氨水的方法)得到白色固体实施例14(1.98mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝631.2..
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.34(m, 2H),5.31(d,J＝53.0Hz,1H),4.60(s,3H),4.33(dd,J＝35.2,10.7Hz,2H),3.68(d,J＝ 30.5Hz,4H),3.19(t,J＝19.2Hz,3H),3.07–2.99(m,1H),2.50–2.21(m,4H),2.14(d, J＝8.6Hz,1H),2.00(dd,J＝13.8,9.4Hz,2H),1.94–1.73(m,5H),1.31(s,1H),0.81(s, 1H).
实施例15和实施例16
Figure BDA0003389553400000421
步骤a
在氮气保护下，向制备例5(10mg,0.017mmol)的Dioxane/H2O＝4/1(1.25mL) 混合溶液中加入中间体5-2(25mg,0.085mmol)、磷酸钾(11mg,0.051mmol)和 Pd2(dba)3(3.0mg,0.0034mmol)，PCy3(3.0mg,0.01mmol)。将混合物在120℃微波下氮气氛围下搅拌1小时。LCMS显示反应完成，然后过滤，有机层用无水Na2SO4干燥，在真空中蒸发粗产物，粗产物通过硅胶洗脱PE:EA＝3:1和Pre-HPLC甲酸纯化，得到白色固体实施例15(2.72mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝731.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.59–8.49(m,1H),7.55(d,J＝7.4Hz, 1H),7.48–7.37(m,2H),5.36(d,J＝52.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.46–4.34(m,4H),3.76 (s,2H),3.41–3.34(m,3H),3.15–3.03(m,1H),2.51–2.28(m,3H),2.19(d,J＝8.2Hz, 1H),2.10–1.90(m,5H),1.80(d,J＝8.2Hz,2H),1.55(s,9H),1.29(d,J＝13.4Hz,1H), 0.82(s,1H).
步骤b
向化合物实施例15(10.0mg,0.013mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中添加TFA(0.2mL)，在25℃下搅拌该混合物1小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应，得到粗产品并通过pre-HPLC(用氨水的方法)得到白色固体实施例16(4.54mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝631.2.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.45–7.36(m, 2H),5.30(d,J＝54.5Hz,1H),4.58(s,3H),4.37(d,J＝10.7Hz,1H),4.29(d,J＝10.8Hz, 1H),3.71(s,2H),3.63(s,2H),3.21(d,J＝26.7Hz,3H),3.02(s,1H),2.29(dd,J＝37.4,16.7Hz,4H),2.13(d,J＝9.0Hz,1H),2.00(s,2H),1.89–1.75(m,5H),1.28(s,1H),0.81 (s,1H).
实施例17和实施例18
Figure BDA0003389553400000431
步骤a
室温条件下，在8mL微波管中加入制备例7(290mg)，2-1(522mg,),Pd2(dba)3(76mg),K3PO4(324mg),PCy3(86mg),dioxane(3mL)和H2O(0.6mL)。混合物氮气保护，然后在120℃下微波反应器反应1小时。反应完全后，混合物经冷却后过滤，用乙腈(10毫升)洗涤滤饼3次，收集滤液旋干。粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得到棕色油中间体17-1(200mg)。
LCMS:m/z[M+H]+＝920.1.
步骤b
室温条件下，在50mL单口瓶中加入中间体17-1(170mg),THF(3mL)和TBAF(3ml, 1Nin THF)，反应液在室温下搅拌2h。反应完全后，混合物加入水(30mL)，之后用EA(30mL)萃取三次，用水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)各洗涤有机相3次，有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤出的有机相减压旋干。得到类白色固体粗产品(130 mg).
粗产品通过pre-HPLC制备(仪器：2#SHIMADZU(HPLC-01)):柱型号： YMC-ActusTriart C18 ExRS，30mm X 150mm,5um；流动相：水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(在8分钟内从28％升到54％)；检测波长： 254nm.得到类白色固体3实施例17(6.72mg)；
LCMS:m/z[M+H]+＝764.4.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝ 2.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.38–5.34(m,2H),4.58(s, 1H),4.33(d,J＝13.0Hz,5H),4.09(d,J＝9.8Hz,2H),3.73(t,J＝11.7Hz,2H),3.52 (s,3H),2.69(q,J＝7.2Hz,4H),2.29–2.18(m,1H),2.09–1.89(m,5H),1.54(s,9H), 1.10(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤c
室温条件下，在50mL单口瓶中加入实施例17(100mg),DCM(5mL)and TFA(1 mL)，反应液在室温下搅拌2h。反应完全后，混合物减压旋干。得到60毫克粗品通过制备纯化。初步纯化的产品再通过以下条件制备(仪器：2#SHIMADZU(HPLC- 05))，柱型号：YMC-ActusTriart C18 ExRS,30mm X 150mm,5um；流动相：水 (10mmol/L TFA)和乙腈(在12min内从20％升到60％)；检测波长：254nm得到类白色固体实施例18(19.3mg).
LCMS:m/z[M+H]+＝620.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.47–7.19(m, 2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(t,J＝4.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.60(d,J＝11.8Hz, 3H),4.48(d,J＝6.4Hz,3H),4.26(s,2H),3.89(d,J＝33.1Hz,2H),2.20(d,J＝10.8Hz, 5H),2.05(d,J＝5.4Hz,2H),1.62(s,1H),1.38(t,J＝6.4Hz,6H).
生物测试例：KRAS蛋白相互作用(PPI)实验
本实验使用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法检测小分子化合物对GTP活化状态下的KRAS蛋白与下游RAF1蛋白相互作用的抑制活性。用TR-FRET缓冲液100倍稀释纯化好的Tag1-RAF1蛋白储液，同理，用缓冲液100倍稀释纯化好的Tag2-KRAS蛋白和 GTP混合液,保证GTP的终浓度为10μM，这些蛋白的工作浓度经过优化以保证最大信号的产生。使用DMSO溶液对待测化合物进行梯度倍比稀释，得到一系列化合物作用浓度，控制DMSO的终浓度为0.5％。向384孔白色浅孔板中(PerkinElmer)加入4 μL GTP-KRAS蛋白，4μL RAF1蛋白以及2μL化合物工作液，合适的对照(无化合物孔和阳性化合物孔)也包含在384孔板上。将GTP-KRAS蛋白，RAF1蛋白与化合物在 384孔板中预孵育15分钟，随后加入HTRF检测缓冲液稀释的10μL Anti-Tag1-Eu3+和 Anti-Tag2-XL665标记抗体混合液来启动反应。封板，4℃避光孵育2小时后，使用 EnVision酶标仪(PerkinElmer)测定TR-FRET信号值(激发波长：320nm，发射波长： 615nm和665nm)。计算荧光信号比RLU＝(665nm信号/615nm信号)x104；化合物％抑制率通过设置的0％抑制率孔和100％抑制率孔信号计算获得，分别为最大信号反应孔(无化合物孔，DMSO对照孔)和最小信号反应孔(无KRAS蛋白孔)。
化合物抑制率IR(％)公式＝(RLU0％抑制-RLU化合物)/(RLU0％抑制-RLU100％抑制)x 100％，使用四参数法(4-parameter logistic model)拟合化合物梯度稀释浓度和对应的抑制率，计算出IC50值。测试化合物对KRAS G12D蛋白的抑制活性(IC50，μM)结果如下表1 所示。
实施例活性数据
表1
Figure BDA0003389553400000441
Figure BDA0003389553400000451
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种如下式(I)或式(I-a)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003389553390000011
其中，R1选自下组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(＝O)H、-CO2R5、-C(＝O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc分别选自：C1-C6烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；
Q为键、S、O或NR5；
R2选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基；
R3是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；
R4是氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(＝NH)NH2、-MC(＝O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(＝O)O(C1-C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
每个M各自独立地为化学键，C1-C6亚烷基，或者C2-C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基；
每个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或R4和R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环；其中，所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；
每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-L-苯基、-L-苯基SO2F、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)苯基、-NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、氧代、(C1-C6卤代烷基)C(＝O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(＝O)N(R5)2、-CH2NHC(＝O)OC1-C6烷基，-CH2NHC(＝O)N(R5)2，-CH2NHC(＝O)C1-C6烷基，-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基，-CH2NHSO2C1-C6烷基，-CH2OC(＝O)杂环基，-OC(＝O)N(R5)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2，-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(＝O)杂环基；其中，-NHC(＝O)苯基或-OC(＝O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(＝O)H或OH取代，且-CH2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
其中，L为化学键或O；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2；
每个R8独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4羟基炔基、C1-C6氰基烷基、三唑基、C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6卤代烷基、-S-C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(＝O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、氘代C2-C4炔基、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基，其中所述C3-C6环烷基任选被卤素或C1-C6烷基取代；
R10选自下组：H、D、卤素、OH、OR、CH2OH、CH2OR、CN、NH2、NHR、N(R)2、或
Figure FDA0003389553390000021
其中，R为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
较佳地，R10为
Figure FDA0003389553390000022
X选自下组：卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Y选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
Z选自下组：H、卤素、羟基、巯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷巯基；
其中，所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基；且除非特别说明，所述的芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下组：氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、HC(＝O)-、-CO2R5，或-CO2N(R5)2。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R4具有选自下组的结构：-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基；其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；
其中，所述的芳基为C6-C10芳基、杂环基为4-6元单环杂环基或7-9元并环杂环基、杂芳基为5-6元单环杂芳基或9-10元并环杂环基、环烷基为C3-C6单环烷基或C7-C10并环烷基；
每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、C1-C6烷基取代的杂芳基、芳基C1-C6烷基-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(＝O)、-C(＝O)NH2、-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基；
各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R4具有选自下组的结构：
Figure FDA0003389553390000031
较佳地，当R4为上述基团时，Q为O、S、NH、CO；
Figure FDA0003389553390000032
较佳地，当R4为上述基团时，Q为单键。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3具有选自下组的结构：
Figure FDA0003389553390000033
Figure FDA0003389553390000034
且所述的R3任选地被一个或多个R8取代。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3具有选自下组的结构：
Figure FDA0003389553390000041
Figure FDA0003389553390000042
其中R8为位于R3上的一个或多个取代基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0003389553390000043
选自下组：CHF2、CH2F、CF3。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下所示的结构：
Figure FDA0003389553390000044
/>
Figure FDA0003389553390000051
其中，式III中，R10选自D、卤素、OH、C1-C4烷氧基、CH2OH、CH2(C1-C4烷氧基、CN、NH2、NH(C1-C4烷氧基)、N(C1-C4烷氧基)2；其余各基团的定义同权利要求1；
其余各式中，各个基团的定义同权利要求1。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0003389553390000061
具有选自下组的结构：/>
Figure FDA0003389553390000062
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2选自H、D、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙烯基、烯丙基。
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2选自CD3、D、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙烯基、烯丙基。
12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003389553390000071
13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003389553390000081
/>
Figure FDA0003389553390000091
/>
Figure FDA0003389553390000101
/>
Figure FDA0003389553390000111
/>
Figure FDA0003389553390000121
/>
Figure FDA0003389553390000131
/>
Figure FDA0003389553390000141
/>
Figure FDA0003389553390000151
/>
Figure FDA0003389553390000161
/>
Figure FDA0003389553390000171
/>
Figure FDA0003389553390000181
/>
Figure FDA0003389553390000191
14.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
15.一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
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