CN116514844A - 一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 - Google Patents
一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116514844A CN116514844A CN202210068472.5A CN202210068472A CN116514844A CN 116514844 A CN116514844 A CN 116514844A CN 202210068472 A CN202210068472 A CN 202210068472A CN 116514844 A CN116514844 A CN 116514844A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- heteroaryl
- aryl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 title abstract description 9
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 abstract description 27
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000012636 effector Substances 0.000 abstract description 11
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PVLJDMLMTNKOAG-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylazetidin-3-amine Chemical compound CCN(CC)C1CNC1 PVLJDMLMTNKOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 4
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 3
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- WIVNPGXPJBBZQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-phenylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 WIVNPGXPJBBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000031618 GDP binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009874 GDP binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWFOESQKSFAFF-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC GUWFOESQKSFAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000001720 ral Guanine Nucleotide Exchange Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029592 ral Guanine Nucleotide Exchange Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛KRAS突变抑制剂的用途,具体地,本发明提供了一类结构式如通式(I),通式(II)所示的噻吩并嘧啶类衍生物,及其药学上可接受的盐,其对KRAS突变体具有抑制作用,尤其是对KRAS‑effector蛋白‑蛋白相互作用具有抑制活性。本发明还提供了此类衍生物的制备方法,其药物组合物、成盐复合物、以及作为KRAS‑effector蛋白‑蛋白相互作用抑制剂,和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。
Description
技术领域
本申请涉及一类噻吩并嘧啶类衍生物,其制备方法,含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂和泛KRAS突变抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。
背景技术
RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene),是肿瘤中最常见的突变基因之一,在约30%的肿瘤中均携带有RAS突变,如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变,则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白,是一种小GTPase酶,它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸,其分子量为21.6KD,其定位于细胞膜内侧,通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS-GTP),与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS-GDP),随后,GTP酶激活蛋白(GAP)可以将结合在KRAS-GTP上的GTP水解为GDP,促使KRAS-GDP关闭状态的形成,从而使KRAS处在失活态。KRAS蛋白是处在KRAS-GTP激活状态和KRAS-GDP非活状态(关闭状态)之间的“开关”,在激活状态可激活下游信号通路其中包括MAPK信号通路,PI3K信号通路和Ral-GDS信号通路。RAS蛋白开关控制着其下游信号通路,从而促进细胞生存,增殖和细胞因子释放,在细胞增殖,分化和凋亡等生命过程中发挥着重要作用。KRAS也可被生长因子(如EGFR)短暂激活,活化后的KRAS可激活下游如控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路,以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路,而突变的KRAS即使没有EGFR等激酶激活的情况下却会发生持续活化,导致细胞持续增值,最终发生癌变。
KRAS突变在多种肿瘤中高表达,被发现到最常见的包括肺癌,肠癌,胰腺癌、结肠癌、小肠癌、胆管癌等。结构学研究表明,KRAS的基因突变大多干扰了KRAS水解GTP的能力,最终使KRAS持续激活,使之无法有效调控细胞信号转导,从而促进肿瘤的发生、发展以及转移。
对于KRAS突变,12位氨基酸(G12)的突变约占80%,而G12C突变大约占G12全部突变的14%。近几年来,研究人员相继开发了一系列KRAS G12C突变共价抑制剂,但开发KRASG12D突变抑制剂遇到了极大的挑战。
目前还没有开发出共价结合在天冬氨酸的方法。直接抑制KRAS G12D突变体难点不仅在于KRAS编码的蛋白表面光滑,缺少结合位点,且KRAS与GTP/GDP的结合力非常强,胞内GTP/GDP的浓度也很高,导致无法开发对GTP竞争性抑制剂。不仅KRAS膜定位受法尼基转移酶等调节,而且靶向KRAS下游信号分子(效应蛋白),抑制生长所需的野生型信号通路的治疗窗口狭小,更由于补偿机制使无法完全而有效地抑制KRAS突变体下游信号,从而使开发效应蛋白的激酶抑制剂对KRAS突变的疗效受到极大限制。
蛋白蛋白相互作用(PPIs)常被认为是难成药靶点,不仅在于其独特的诸如大而平的表面,缺乏理想的内生性的配体,而且还涉及到多元化的大型蛋白质复合物的参与。RAS-GTP与RAF1-RBD具有很强的相互作用,这种相互作用是激活RAF1所需要的。但是阻断或调控RAS-GTP/RAF-RBD相互作用以前从未被证明是一个体内可治疗靶点.因而这是极具挑战性的靶向蛋白蛋白相互作用,而抑制或阻断或调控RAS-effector蛋白蛋白相互作用是KRAS驱动的肿瘤的一个可能的治疗靶点。
综上所述,对于开发具有口服安全有效性的KRAS-Effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其泛-KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有口服安全有效性的KRAS-Effector蛋白-蛋白相互作用抑制剂,及其泛-KRAS抑制剂仍然有很大的未能满足的临床需求。
本发明的第一方面,提供了一种如下式(I)或式(II)所示的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中,
X为N或CRX;
Y为N或CRY;
Z为N或CRZ;
Q选自下组:键、S、O或NR5;
R1选自下组:氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(=NH)NH2、-MC(=O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(=O)O(C1-C6烷基),其中,各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代,并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代;
各个M各自独立地为化学键,C1-C6亚烷基,或者C2-C6亚烯基;其中,所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代:羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基;
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环;其中,所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代;
各个R2各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=Ne2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)2NRc2Rd2、和BRh2Ri2;所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R2'选自下组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(=O)H、-CO2R5、-C(=O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc;其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自:C1-C6烷基、芳基、杂芳基;
m为0、1、2、3、4、5或6;
R3选自下组:氢、氘、卤素、羟基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、(C1-4烷基)CN、-C(O)H,(C1-4烷基)OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基,C(O)NHC1-6杂烷基。
R4选自下组:芳基、杂芳基,且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代;
各个R8各自独立地选自下组:卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C2-C4炔基)OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(=O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基;或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环);且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代;
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1-6烷氧基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、C(=NRe9)Rb9、C(=NORa9)Rb9、C(=NRe9)NRc9Rd9、NRc9C(=Ne9)NRc9Rd9、NRc9C(=NRe9)Rb9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)2NRc9Rd9、和BRh9Ri9;所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
各个R6各自独立地选自下组:卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C(=O)NH2、-NHC(=O)苯基、-NHC(=O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)、氧代(=O)、(C1-C6卤代烷基)C(=O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(=O)N(R5)2、-CH2NHC(=O)OC1-C6烷基,-CH2NHC(=O)N(R5)2,-CH2NHC(=O)C1-C6烷基,-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基,-CH2NHSO2C1-C6烷基,-CH2OC(=O)杂环基,-OC(=O)N(R5)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基),-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(=O)杂环基;其中,-NHC(=O)苯基或-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(=O)H或OH取代,且-CH2杂环基中的杂环基任选地被(=O)取代;
各个R7各自独立地选自下组:卤素、羟基、HC(=O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2;
其中,所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基;且除非特别说明,上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基:卤素、氘原子、C1-C6烷基。
在另一优选例中,所述的化合物中,
X为N或CRX;
Y为N或CRY;
Z为N或CRZ;
Q选自下组:单键、S、O或NR5;
R1选自下组:氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基,其中,各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代,并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代;
各个M各自独立地为化学键,C1-C6亚烷基,或者C2-C6亚烯基;其中,所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代:羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基;
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环;其中,所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代;
各个R2各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基;
R2'选自下组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基;
m为0、1、2、3、4、5或6;
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基。
在另一优选例中,所述的化合物为式(I)化合物,且所述式(I)化合物中,X为N或CRX,Y为N或CRY,且Z为N;或X为CRX,Y为N或CRY,Z为N或CRZ。
在另一优选例中,所述的化合物具有如下式(I-II)、式(I-III)、式(I-IV)、式(I-V)或式(I-VI)所示的结构:
在另一优选例中,所述的化合物具有如下式(II-I)所示的结构:
在另一优选例中,所述的R1具有选自下组的结构:
较佳地,当R1为上述基团时,Q为O、S、NH、CO;
或所述的R1具有选自下组的结构:
较佳地,当R1为上述基团时,Q为单键。
在另一优选例中,所述的R4具有选自下组的结构:
且所述的R4任选地被一个或多个R8取代。
在另一优选例中,所述的R4具有选自下组的结构:
其中R8为位于R4上的一个或多个取代基。
在另一优选例中,R8选自下组:卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
在另一优选例中,R3选自下组:氢、氘、卤素、羟基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基。
在另一优选例中,R3选自下组:氢、氘、C1-6烷基。
在另一优选例中,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:
/>
/>
/>
本发明的第二方面,提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
在另一优选例中,所述与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病为肿瘤,较佳地为选自下组的肿瘤:肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、盲肠癌、泌尿生殖道肿瘤、肾癌、膀胱癌、尿道癌、前列腺、睾丸癌、肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、骨癌、脑癌、子宫癌、阴道癌、血液瘤、皮肤癌、乳腺癌。
在另一优选例中,所述KRAS突变体为KRAS G12D突变体、KRAS G12V突变体、KRASG12S突变体、KRAS G12C突变体或KRAS G13D突变体。
本发明的第三方面,提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包括:(i)有效量的如本发明第一方面所述的式(I)或式(II)所示化合物,或其药学上可接受的盐;和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量,较佳地为0.01~99.99%。
在另一优选例中,所述的药物组合物用于治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,制备了一类具有式I(I)或式(II)所示所示结构的化合物,并发现其具有KRAS抑制活性,特别是具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用的活性。且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下,即对一系列KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用产生抑制作用,并且对KRAS G12X(X=D、C、S或V),G13D等不同突变体的肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性也很优异,因而可以用于治疗与KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用相关的疾病如肿瘤。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
如本文所用,术语“C1-C6烷基”指具有1~6个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基,或类似基团,“C1-C3烷基”等表述具有类似的定义。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1~6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基,或类似基团,“C1-C3烷氧基”等表述具有类似的定义。
本发明中,术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此,术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中,术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应),即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中,术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量,或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此,预先指定准确的有效量是没用的。然而,对于某给定的状况而言,可以用常规实验来确定该有效量,临床医师是能够判断出来的。
在本文中,除特别说明之处,术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明,本发明中,所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体,如单一手性的化合物,或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中,各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型,或R构型和S构型的混合物。
术语“环烷基”包括具有3至12个碳,例如3至8个碳,并且作为进一步实例3至6个碳的饱和或部分不饱和的环烃基,其中所述环烷基另外任选地被一个或多个取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥连环烷基,例如双环[1.1.1]戊基。
如本文所用,术语“芳基”基团是包含一到三个芳环的C6-C14芳族部分,其任选地被一个或多个R6或一个或多个如本文定义的R7取代。作为一个实施例,芳基是C6-C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基和二氢苯并呋喃基。“芳基”还指二环或三环系统,其中所述芳环系统的一个或两个环分别可以是饱和或部分饱和的,并且其中如果所述环系统包括两个饱和环,则所述饱和环可以是稠合的或螺环,但其与化合物的其他部分的连接位置在芳基部分上。
“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子,例如4至8个原子的环结构,其中一个或多个原子选自由N、O和S组成的组,其中环N原子可以被氧化成NO,并且环S原子可以被氧化成SO或SO2,其余的环原子是碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥环系统。
术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子,优选5、6、9或10个环原子的基团;并且除碳原子外,每个环具有一至三个选自N、O和S的杂原子,“杂芳基”还指除碳原子外,每个环具有一到三个选自N、O和S的杂原子的双环系统,其中一个环系统可以是饱和的或部分饱和的。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用,术语“本发明化合物”指式I或式II所示的化合物。该术语还包括式I或式II所示化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸,苯磺酸等有机酸;以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
作为泛KRAS突变抑制剂的噻吩并嘧啶类衍生物
本发明提供了一种如下式(I)或式(II)所示的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中,
X为N或CRX;
Y为N或CRY;
Z为N或CRZ;
Q选自下组:键、S、O或NR5;
R1选自下组:氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(=NH)NH2、-MC(=O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(=O)O(C1-C6烷基),其中,各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代,并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代;
各个M各自独立地为化学键,C1-C6亚烷基,或者C2-C6亚烯基;其中,所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代:羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基;
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环;其中,所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代;
各个R2各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=Ne2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)2NRc2Rd2、和BRh2Ri2;所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R2'选自下组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(=O)H、-CO2R5、-C(=O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc;其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自:C1-C6烷基、芳基、杂芳基;
m为0、1、2、3、4、5或6;
R3选自下组:氢、氘、卤素、羟基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、(C1-4烷基)CN、-C(O)H,(C1-4烷基)OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基,C(O)NHC1-6杂烷基。
R4选自下组:芳基、杂芳基,且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代;
各个R8各自独立地选自下组:卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C2-C4炔基)OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(=O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基;或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环);且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代;
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1-6烷氧基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、C(=NRe9)Rb9、C(=NORa9)Rb9、C(=NRe9)NRc9Rd9、NRc9C(=Ne9)NRc9Rd9、NRc9C(=NRe9)Rb9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)2NRc9Rd9、和BRh9Ri9;所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
各个R6各自独立地选自下组:卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C(=O)NH2、-NHC(=O)苯基、-NHC(=O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)、氧代(=O)、(C1-C6卤代烷基)C(=O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(=O)N(R5)2、-CH2NHC(=O)OC1-C6烷基,-CH2NHC(=O)N(R5)2,-CH2NHC(=O)C1-C6烷基,-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基,-CH2NHSO2C1-C6烷基,-CH2OC(=O)杂环基,-OC(=O)N(R5)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基),-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(=O)杂环基;其中,-NHC(=O)苯基或-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(=O)H或OH取代,且-CH2杂环基中的杂环基任选地被(=O)取代;
各个R7各自独立地选自下组:卤素、羟基、HC(=O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2;
其中,所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基;且除非特别说明,上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基:卤素、氘原子、C1-C6烷基。
优选的化合物如实施例中所示。
在本发明中,优选的盐是与选自下组的酸所形成的盐:HCl、TFA甲酸、甲基磺酸、琥珀酸、pTSOH、富马酸等。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对KRAS突变体的抑制活性,特别是具有抑制KRAS-effector蛋白-蛋白相互作用(PPIs)的活性,因此本发明化合物及其各种晶型,药学上可接受的无机或有机盐,水合物或溶剂合物,以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病。
KRAS突变体不仅指G12D突变体,还包括G12V、G12S、G12C或G13D突变体等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂,更佳地,含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地,所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为1~2000mg,优选5~500mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
制备例1
实验步骤:
步骤a:
将原料1-1(2.135克,29.23毫摩尔)、二乙胺(5克,29.23毫摩尔)溶解于20毫升1,2-二氯乙烷中,该反应混合物在25℃下搅拌30min。然后将氰基硼氢化钠NaBH3CN(3.685克,58.47毫摩尔)缓慢添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。混合物在0℃下用NH4Cl溶液处理,并用EtOAc(20毫升*2)萃取。在减压下将有机相蒸发至干燥,得到中间体1-2(2.85克)。
MS(ESI)m/z:229[M+H]+。
步骤b:
将1-2(5克,21.92毫摩尔)溶解于15毫升盐酸/1,4-二氧六环(4N)中,该反应混合物在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。在减压下将混合物蒸发至干燥,得到制备例1(2.5克)。
MS(ESI)m/z:129[M+H]+。
制备例2
实验步骤:
步骤a:
将原料2-1(20克,191毫摩尔)溶解于600毫升二氯甲烷中,该反应混合物在氮保护,-78℃搅拌下滴加氯磺酰异氰酸酯(28.35克,200毫摩尔)。加毕后升温到室温搅拌。混合物反应用LCMS跟踪,显示反应完全后。在减压下将混合产物相蒸发至干燥,所得固体溶于750毫升水。混合物75℃加热搅拌1小时,冷却到30℃后将200毫升10当量的氢氧化钠水溶液加入到混合物中,混合物85℃搅拌加热18小时。反应液冷到室温用浓盐酸酸化到pH值为1,在室温搅拌18小时,析出的固体经过滤后真空干燥得到类白色固体2-2(31克)。
MS(ESI)m/z:160.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),11.13(s,1H),7.05-7.11(m,2H).
步骤b:
将2-2(31克,184毫摩尔)溶解于600毫升醋酸和二氯甲烷(600毫升)中,混合物冷却到0℃,将液溴(29.5克,184毫摩尔)滴加到混合物中。加毕后升温到室温搅拌18小时。混合物经过滤,用二氯甲烷洗涤后的固体,真空干燥得2-3类白色固体(35克)。
MS(ESI)m/z:247.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.83(s,1H),11.21(s,1H),7.25(s,1H).
步骤c:
将2-3(10.0克,40.67毫摩尔),三氯氧磷(160毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)混合物在115℃搅拌加热16小时。反应液冷到室温后将反应液缓慢加入到冰水液中,用二氯甲烷(3x150毫升)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩,得到固体制备例2(10.3克),直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H)
制备例3
步骤a:
向3-1(1.0克,4.0毫摩尔)的DMF(60毫升)溶液中添加三乙基胺(810毫克,8.0毫摩尔)和5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】吡嗪(740毫克,6毫摩尔)。混合物室温搅拌16h。反应物用饱和氯化铵水溶液(200毫升)中和处理后,用乙酸乙酯(150毫升x3)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=10/1),得白色固体制备例3,800毫克。LCMS:(ESI)m/z 337.9[M+H]+。
制备例4
步骤a:
将苯乙醛(480.24毫克,4毫摩尔)、氰基乙酸乙酯(452.2毫克,4毫摩尔)、S8(0.14克,4.4毫摩尔)和吗啉(5毫升)溶解在乙醇(7毫升)中,并在微波辐射下在70℃下进行20分钟的。冷却后,将溶液倒入50毫升冰水中以产生沉淀物,该沉淀物经过滤、用水洗涤并在真空下干燥,以得到棕色固体2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯4-2(320毫克),使用时无需进一步纯化。
MS(ESI)m/z 270.1[M+Na]+.
步骤b
在单颈烧瓶中加入2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯4-2(150.0毫克,0.64毫摩尔)、尿素(307.5毫克,5.12毫摩尔)并在180℃下搅拌4h,冷却后,添加6毫升20%NaOH水溶液,加热回流5h,热过滤,去除不溶物,在冰浴条件下用2N HCl调节至pH=3,有固体析出,过滤得到4-3(110毫克)黄棕色固体。
步骤c
将4-3(0.6克)和POCl3(5毫升)置于厚壁玻璃密封管中,并在110℃条件下加热2小时。将混合物冷却至室温,并在减压下蒸发POCl3。混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次。将有机层合并并在MgSO4上干燥,过滤并浓缩。用乙腈洗涤,干燥所得白色固体,得到制备例4(0.35克)。
实施例1
步骤a:
在氩气保护下,将制备例2(5.0克,17.74毫摩尔)和异丙醇(60毫升)混合后搅拌下加入N,N-二异丙基乙基胺(5.7克,44.35毫摩尔)和1-1(2.2克,17.74毫摩尔)。然后在85℃搅拌3小时。反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=50:1),得固体1-2,(5.3克)。
MS(ESI)m/z:369.85[M+H]+;
步骤b:
在0℃氮气保护条件下,将1-2(500毫克,1.35毫摩尔),1-3(187.3毫克,1.63毫摩尔)和四氢呋喃混合。在同温下加入叔丁醇钾(182.5毫克,1.63毫摩尔)。然后反应液在60℃搅拌2小时。反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=20:1),得棕色油状物1-4,(300毫克)。
MS(ESI)m/z:449.05[M+H]+;
步骤c:
室温氮保护条件下,将中间体1-4(200毫克,0.45毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(4毫升)和水(1毫升),加入碳酸钾(184.8毫克,1.34毫摩尔),硼酸1-5(83.5毫克,0.54毫摩尔),然后加入Pd(dppf)Cl2(32.7毫克,0.04毫摩尔)。反应到在85℃搅拌过夜。反应完全后,冷却过滤后,用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。最后用高压液相色谱柱分离得白色固体实施例1(95.8毫克)。
MS(ESI)m/z:481.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.56(s,2H),7.18-7.22(m,1H),6.71-6.79(m,2H),5.40(s,2H),4.81(s,1H),4.60-4.63(m,1H),4.46(s,4H),3.91(s,1H),3.74(s,1H),3.29-3.20(m,2H),3.08(s,3H),2.41-2.43(m,1H),2.08-2.20(m,3H).
实施例2
步骤a:
在氩气保护下,将制备例4(1.8克,6.6毫摩尔)和四氢呋喃(8毫升)混合后搅拌下分别加2-1(606毫克,4.4毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(1.7克,13.2毫摩尔)。然后室温搅拌16小时。反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯=10/1到1/1),得黄色固体2-2,(940毫克)。
MS(ESI)m/z:382.20[M+H]+;
步骤b:
将2-2(1.8克,6.6毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP,8毫升),随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3-胺制备例1(606毫克,4.44毫摩尔)和DIEA(1.7克,13.2毫摩尔),密封小瓶在115加热16小时℃。LCMS监测反应。在减压下去除溶剂以获得粗产物,粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯=0-10%),浓缩得到黄色固体,然后通过制备高压液相色谱柱分离纯化得固体实施例2(940毫克,作为甲酸盐)。
MS(ESI)m/z:474.35[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.38-7.41(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),5.46(s,1H),5.25-5.30(m,1H),4.82(s,1H),3.88-4.35(m,7H),2.83-2.84(m,4H),1.25-1.26(m,3H),1.13-1.17(m,6H).
实施例3
步骤a:
将1-2(3.0克,8.13毫摩尔)溶于)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP,30毫升),随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(1.47克,8.9毫摩尔)和DIEA(3.15克,8.9毫摩尔).密封小瓶氮保护在150℃加热2小时℃。LCMS监测反应完毕。反应液冷却后加水处理,用二氯甲烷萃取(50毫升x3),经食盐水洗后无水硫酸钠干燥,在减压下去除溶剂以获得粗产物,粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷=1/30),浓缩得到黄色固体3-1(1.9克)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.47(s,1H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),4.95(s,2H),4.20(s,4H),4.13-4.15(m,2H),3.92(m,2H),3.66-3.67(m,1H),2.59-2.64(m,4H),1.03-1.06(m,6H).
步骤b:
室温氮保护条件下,将中间体3-1(100毫克,0.22毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(4毫升)和水(1毫升),加入磷酸钾(137.7毫克,0.65毫摩尔),硼酸3-2(44.6毫克,0.22毫摩尔),然后加入Pd(PPh3)4(25毫克,0.22毫摩尔)。反应到在85℃搅拌过夜。反应完全后,冷却过滤后,用乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。最后用高压液相色谱柱分离得固体实施例3(25.0毫克,三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:544.15[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-8.10(m,1H),7.94-7.97(m,1H),7.86-7.90(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.61-7.45(m,4H),7.29(s,1H),5.26(s,2H),4.49-4.31(m,9H),3.34-3.30(m,4H),1.35(t,J=7.3Hz,6H).
实施例4
步骤a:
将高碘酸(H5IO6,922毫克,4.4毫摩尔)加入至乙腈(10毫升).混合物室温搅拌15分钟,在冷却到0℃加入4-1(500毫克,3.7毫摩尔),然后加入PDC在4毫升乙腈混合物。同温下搅拌1小时,用50毫升乙酸乙酯稀释,50毫升水洗,用亚硫酸钠(50毫升x2)洗涤,食盐水洗后。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到残留物,残留物经硅胶柱分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=30/1到1/1)纯化得到4-2(328毫克),为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ7.31-7.19(m,5H),3.74(s,2H),2.14(s,3H).
步骤b:
将中间体4-2(330毫克,2.46毫摩尔),α-氰基乙酸乙酯(278毫克,2.46毫摩尔),粉末硫磺(87毫克,2.7毫摩尔)与3毫升乙醇混合,然后滴加入吗啉(0.24毫升,2.7毫摩尔)。所得混合物在50℃下搅拌3小时。经过滤后,过滤液冷却到0℃后,固体析出得红色固体4-3(110毫克)。
MS(ESI)m/z:262.20[M+H]+.
步骤c:
将4-3(200毫克,0.766),脲(395毫克,6.95毫摩尔)装入耐压封管瓶中加热到200℃反应2小时。反应物冷却到室温后加5毫升N,N-二甲基甲酰胺DMF。再加热回流1小时。冷却后过滤得到白色固体4-4(120毫克)。
MS(ESI)m/z:259.0[M+H]+.
步骤d:
将4-4(100毫克,0.387毫摩尔)加入至2毫升三氯氧磷,再加DMF(0.87毫克,0.011毫摩尔).混合物在115℃下再搅拌16小时。反应完全后将所得混合物冷却至室温,然后加入10毫升水稀释,再用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。合并后有机层用无水硫酸钠干燥,有机相过滤浓缩的残留物,残留物经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=100/1到20/1)纯化得到白色固体4-5(35毫克)。
MS(ESI)m/z:294.90[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,5H),2.65(s,3H).
步骤e:
在氩气保护下,将4-5(400毫克,0.78毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)和DMF(1.5毫升)。然后分别将DIEA(326毫克,2.53毫摩尔)和5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】哌嗪(124毫克,1.01毫摩尔)加到混合液中。反应混合物室温搅拌16小时。反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=100/1到20/1),得白色固体4-6,(269毫克)。
MS(ESI)m/z:382.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.39(m,5H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),4.86(s,2H),4.35-4.33(m,2H),4.11-4.08(m,2H),2.54(s,3H).
步骤f:
将4-6(210毫克,0.55毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP,4毫升),随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(218毫克,1.10毫摩尔)和DIEA(213毫克,1。65毫摩尔).密封小瓶在150℃加热3小时。LCMS监测反应。反应液冷到室温后倒入水中,用乙酸乙酯萃取3次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩得到残留物。然后通过制备高压液相色谱柱分离纯化得固体实施例4(29毫克)。
MS(ESI)m/z:474.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.48(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),4.70(s,2H),4.23-4.15(m,4H),4.00-3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.67-3.64(m,1H),2.61-2.56(m,4H),2.49(s,3H),1.05-1.01(m,6H).
实施例5
步骤a:
在氮气保护下,向中间体3-1(160毫克,0.62毫摩尔)的Dioxane/H2O=3/1(5毫升)混合溶液中加入硼酸酯5-1(284毫克,0.62毫摩尔)、磷酸钾(257毫克,1.86毫摩尔)和Pd2(dba)3(45毫克,0.06毫摩尔)。将混合物在80℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成,然后冷却后过滤,在真空中蒸发粗产物,粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化,得到黄色固体实施例5(175毫克,三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:[M+1]+=536.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.65(s,2H),7.61(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.27-4.32(m,9H),3.16-3.18(m,4H),3.07(s,2H),2.59-2.64(m,2H),1.18(t,J=8.0Hz,6H).
实施例6
步骤a:
在氮气保护下,向中间体3-1(100毫克,0.22毫摩尔)的Dioxane(2毫升)和H2O(0.6毫升)混合溶液中加入硼酸酯6-1(63.4毫克,0.26毫摩尔)、磷酸钾(89.5毫克,0.66毫摩尔)和Pd2(dba)3(15.8毫克,0.02毫摩尔)。将混合物在85℃封管瓶内搅拌过夜。LCMS显示反应完成,然后冷却后过滤,过滤液用水稀释后,用乙酸乙酯萃取(10毫升x3).有机相经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩,粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化,得到固体实施例6(56.4毫克)。
MS(ESI)m/z:500.40[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,2H),7.45(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.20-7.24(m,2H),5.32(s,2H),4.40-4.43(m,7H),4.30-4.33(m,2H),3.28-3.29(m,4H),3.14-3.18(m,2H),2.96-2.99(m,2H),2.10-2.14(m,2H),1.32-1.36(m,6H).
实施例7
步骤a:
将制备例4(200毫克,0.71毫摩尔)溶于氯仿(6毫升),加入7-1(330毫克,01.42毫摩尔)。在氮气保护下室温搅拌48小时。反应液浓缩,所得残渣经硅胶柱层析分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=2.5/1),得到无色油状物7-2(80毫克).。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74-7.76(m,2H),7.55-7.60(m,3H).
步骤b:
在氮气保护室温下,将7-2(150毫克,0.47毫摩尔)溶于四氢呋喃(6毫升)和DMF(1.5毫升)。然后分别将5,6,7,8-四氢咪唑【1,2-a】哌嗪(128毫克,1.04毫摩尔)和DIEA(184毫克,1.42毫摩尔)加到混合液中。反应混合物室温搅拌16小时。反应完全后,反应液减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇=15/1),得白色固体7-3(125毫克)。
MS(ESI)m/z:382.15[M+H]+.
步骤c:
在氮气保护室温下将7-3(120毫克,0.29毫摩尔)溶于1-甲基2-吡咯烷酮(NMP,2毫升),随后加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺制备例1(74毫克,0.45毫摩尔)和DIEA(115毫克,0.89毫摩尔)。密封小瓶在160℃加热6小时,LCMS监测反应。反应液冷到室温后倒入冷水中,用二氯甲烷/甲醇(10/1,5x10毫升)萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并加压浓缩得到残留物。粗品用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷/甲醇=10/1),得黄色固体实施例7(69.2毫克)。
LC-MS(ESI):m/z 494.20[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65-7.67(m,2H),7.40-7.48(m,3H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),4.74(s,2H),4.25-4.32(m,4H),4.09-4.11(m,2H),4.00-4.07(m,3H),2.90(q,J=8.0Hz,4H),1.17(t,J=8.0Hz,6H).
实施例8
步骤a:
在氮气保护下,向中间体3-1(81毫克,0.176毫摩尔)的Dioxane/H2O(V/V=3/1,2毫升)混合溶液中加入硼酸酯8-1(90毫克,0.194毫摩尔)、碳酸铯(190毫克,0.582毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(28毫克,0.04毫摩尔)。将混合物在90℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成,然后冷却后过滤,过滤液减压浓缩,粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化,得到白色固体实施例8(52.0毫克)。
MS(ESI)m/z:536.25[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.47(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.17-7.19(m,1H),7.06(s,1H),6.91(s,1H),5.18(s,2H),4.25-4.30(m,8H),3.87(s,1H),3.62-3.69(m,2H),3.44-3.51(m,2H),2.86-2.92(m,4H),1.17-1.21(m,6H).
实施例9
步骤a:
在氮气保护下,向中间体3-1(198毫克,0.43毫摩尔)的Dioxane/H2O(V/V=3/1,2毫升)混合溶液中加入硼酸酯9-1(100毫克,0.357毫摩尔)、碳酸铯(349毫克,1.071毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(52毫克,0.071毫摩尔)。将混合物在90℃封管瓶内搅拌10小时。LCMS显示反应完成,然后冷却后过滤,过滤液减压浓缩,粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化,得到白色固体实施例9(30.0毫克)。
MS(ESI)m/z:536.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.82-7.80(m,1H),7.70(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.62(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.52-7.48(m,1H),5.28(s,2H),4.33-4.26(m,9H),3.33(s,2H),3.16-3.14(m,4H),2.69-2.58(m,2H),1.19-1.16(m,6H).
实施例10
步骤a:
在氮气保护下,向中间体3-1(200毫克,0.43毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)混合溶液中加入碳酸钠(137.5毫克,1.30毫摩尔)和Pd(PPh3)4(50毫克,0.04毫摩尔)。然后滴加入10-1-噻唑溴化锌试剂溶液(5毫升,6.1毫摩尔,15当量)。将混合物在50℃封管瓶内搅拌2小时。LCMS显示反应完成,然后冷却后加少量水处理,乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。有机层合并用无水硫酸钠干燥过滤液减压浓缩,粗产物通过高压液相色谱柱分离纯化,得到固体实施例10(51.8毫克,作为三氟醋酸盐)。
MS(ESI)m/z:467.10[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.10(s,1H,TFA),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),5.27(s,2H),4.32-4.25(m,9H),3.15(s,4H),1.18-1.15(m,6H).
实施例11
实施例11的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯11-1(177毫克,0.651毫摩尔)和3-1(100毫克,0.217毫摩尔)得到白色固体实施例11(10.0毫克)。
MS(ESI)m/z:528.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H)7.16(d,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=6.6Hz,1H),7.04(d,J=1.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J=1.1Hz,1H),5.05(s,2H),,4.19(dd,J=13.5,5.0Hz,6H),4.04(s,2H),3.69(s,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),2.62(s,4H),1.88(t,J=7.2Hz,2H),1.22(s,6H),1.06(s,6H).
实施例12
/>
实施例12的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯12-1(177毫克,0.651毫摩尔)和3-1(100毫克,0.217毫摩尔)得到白色固体实施例12(9.0毫克)。
MS(ESI):m/z 528.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J=7.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(s,1H),5.12(s,2H),4.23(dd,J=18.1,5.3Hz,8H),3.78(s,1H),3.12(t,J=7.1Hz,2H),2.76(s,4H),1.98(t,J=7.1Hz,2H),1.30(s,6H),1.15(s,6H).
实施例13
实施例13的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯13-1(88毫克,0.325毫摩尔)和3-1(100毫克,0.217毫摩尔)得到白色固体实施例13(14.0毫克)。
MS(ESI):m/z 526.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.04(t,J=3.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(d,J=1.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.19(dd,J=10.6,5.2Hz,6H),4.04(dd,J=8.6,6.0Hz,2H),3.69(t,J=6.5Hz,1H),3.00(t,J=7.4Hz,2H),2.63(q,J=7.1Hz,4H),2.01(t,J=7.4Hz,2H),1.06(t,J=7.2Hz,6H),0.93(q,J=4.3Hz,2H),0.70(q,J=4.4Hz,2H).
实施例14
实施例14的制备按照类似实施例6的方法得到。用硼酸酯14-1(88毫克,0.325毫摩尔)和3-1(100毫克,0.217毫摩尔)得到白色固体实施例14(7.0毫克)。
MS(ESI):m/z 526.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.2Hz,2H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=1.0Hz,1H),6.82(d,,J=0.8Hz,1H),6.57(d,J=7.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.15(t,J=14.3Hz,6H),3.97(dd,J=8.6,6.0Hz,2H),3.62(t,J=6.5Hz,1H),3.19(t,J=7.5Hz,2H),2.55(q,J=7.1Hz,4H),2.11(t,J=7.5Hz,2H),0.99(t,J=7.2Hz,6H),0.84-0.92(m,4H).
实施例15
/>
实施例15的制备按照类似实施例1的方法得到。用1-5硼酸酯(82.2毫克,0.66毫摩尔)和制备例3(150毫克,0.45毫摩尔)得到白色固体实施例15(20.35毫克)。
MS(ESI):m/z 368.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.20-7.14(m,2H),6.91(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),5.06(s,2H),4.30(t,J=5.2Hz,2H),4.21(t,J=5.2Hz,2H).
实施例16
步骤a:
在氮气保护下,将制备例4(1.0克,3.57毫摩尔)和DMF(15毫升)和三乙胺(721毫克,3.93毫摩尔)混合后室温搅拌下加入5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡嗪(483毫克,6毫摩尔)。然后室温搅拌16小时。反应完全后,反应液倒入50毫升水中,析出反应产物经50毫升水洗,5毫升甲醇洗涤,干燥后得到白色固体16-1(580毫克)。
MS(ESI)m/z:368.0[M+H]+;
步骤b:
将16-1(200毫克,0.545毫摩尔)溶于DMF(4毫升),随后分别加入N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺盐酸盐制备例1(120毫克,0.599毫摩尔)和三乙胺(220毫克,2.18毫摩尔)。密封小瓶在80℃加热4小时。LCMS监测反应。在减压下去除溶剂以获得粗产物,粗产物然后制备高压液相色谱柱分离纯化得白色固体实施例16(63.29毫克,作为甲酸盐)。
MS(ESI)m/z:460.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),4.99(s,2H),4.23(s,4H),4.10(t,J=8.0Hz,2H),3.88–3.75(m,2H),3.69–3.55(m,1H),2.56–2.51(m,4H),0.95(t,J=7.2Hz,6H).
实施例17
步骤a:
将DIEA(1.83克,14.184毫摩尔)添加到制备例2(1克,3.546毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中。然后在冰浴中添加17-1(0.752克,3.546毫摩尔),并在室温下搅拌混合物半小时。LCMS监测反应完毕。然后添加水(15毫升),并用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取,用无水Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩得到黄色固体17-2(1.5克),直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:461.0[M+H]+;
步骤b:
向中间体17-2(800毫克,1.747毫摩尔)和DIEA(2253毫克,17.467毫摩尔)的正丁醇(10毫升)溶液中添加N,N-二乙基氮杂环丁烷-3胺盐酸盐制备例1(2236毫克,17.467毫摩尔)。密封小瓶在130℃的Biotage Smith合成装置上微波辐照1小时。LCMS监测了反应完成。在减压下去除溶剂以获得粗产物,粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷=0→10%)得到黄色固体17-3(600毫克),直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z:552.2[M+H]+;
步骤c:
氮保护下向含有17-3(100毫克,0.182毫摩尔)、硼酸酯17-4(88毫克,0.273毫摩尔)和磷酸钾K3PO4(88毫克,0.273毫摩尔)的1,4-二氧六环/水=3/1(2毫升)溶液中添加Pd(PPh3)4(21毫克,0.022毫摩尔)。将混合物在90℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完毕。经反应液冷却过滤后,过滤液在减压浓缩获得粗产物,粗产物通过硅胶柱层析进一步纯化(甲醇/二氯甲烷=0→10%)得到棕色固体17-5(110毫克)。
MS(ESI)m/z:651.3[M+H]+;
步骤d:
向17-5(130毫克,0.219毫摩尔)的二氯甲烷4毫升)溶液中滴加三氟乙酸(2毫升)并在室温条件下搅拌1小时。LCMS监测反应完成。在减压下去除溶剂,然后通过高压液相色谱柱分离纯化,得到白色固体实施例17(10毫克)。
MS(ESI)m/z:551.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=7.1Hz,1H),7.33(q,J=7.9Hz,2H),6.93(s,1H),4.25(d,J=11.2Hz,2H),4.09(t,J=8.0Hz,2H),3.92(dd,J=8.5,6.0Hz,2H),3.59(dd,J=13.0,6.4Hz,1H),3.53(s,2H),3.23(d,J=11.6Hz,2H),2.53(q,J=7.1Hz,4H),1.74(s,1H),1.72(s,2H),1.69–1.66(m,2H),0.97(t,J=7.1Hz,6H).
实施例18
步骤a:
将3-1(100毫克,0.22毫摩尔)、硼酸酯18-1(169毫克,0.33毫摩尔)、K3PO4(140毫克.0.66毫摩尔)溶于1,4-二氧六环/H2O=3/1(2毫升)中的溶液中,在N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(16毫克,0.022毫摩尔),在90℃下搅拌时间为2h。LCMS监测反应完成。冷却过滤,在减压浓缩后,用水(30毫升)处理,用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(20毫升),然后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得黄色固体18-2(95毫克)。
MS(ESI)m/z:768.0[M+H]+;
步骤b:
室温条件下,将中间体18-2(95毫克)溶于四氢呋喃(2毫升),然后加入TBAF溶液(1M)(2毫升)在室温搅拌1小时。在反应完全后,缓慢加入水(20毫升),用乙酸乙酯(20毫升)萃取二次。有机相用饱和食盐水洗涤(30毫升),然后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗品,粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得黄色固体18-3(65毫克)。
MS(ESI)m/z:612.0[M+H]+;
步骤c:
室温条件下,将中间体18-3(65毫克)溶于甲醇(2毫升)中,然后加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M)(2毫升)。在室温搅拌2小时。在反应完全后,减压旋干后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8,缓慢加入水(10毫升),用二氯甲烷(10毫升)萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤(10毫升),然后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得粗品,粗品用反相制备柱分离纯化(乙腈:0.03%三氟醋酸),得黄色色固体实施例18(10.21毫克)。
MS(ESI)m/z:568.3[M+H]+;
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.83(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),7.54(d,J=3.9Hz,2H),7.32(dd,J=13.3,5.1Hz,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.55–4.42(m,4H),4.39(s,5H),3.57(s,1H),3.33(s,4H),1.37(t,J=7.3Hz,6H)。
实施例19和实施例20
步骤a:
在氮气保护下,向化合物17-3(100毫克,0.182毫摩尔)的Dioxane/H2O=3/1(2毫升)混合溶液中加入化合物硼酸酯19-1(115毫克,0.218毫摩尔)、碳酸钠(57.85毫克,0.546毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(13.16毫克,0.018毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。反应液过冷却过滤然后添加20毫升水并用EtOAc(20毫升*3)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥,在真空中蒸发粗产物,粗产物通过硅胶柱分离洗脱(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得到黄色固体19-2(80毫克)。
MS(ESI)m/z:858.3[M+H]+;
步骤b:
向19-2(80毫克,0.093毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液中添加TBAF(1M)(0.5毫升).然后在室温下搅拌反应混合物1h。TLC显示反应完全,LCMS显示检测到产物。用水(10毫升)稀释混合物,用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取,用盐水(20毫升)洗涤合并的有机层,用无水Na2SO4干燥,然后在真空中浓缩,得到粗产品用制备板层析分离(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得到黄色固体19-3(56毫克,0.071毫摩尔)。
MS(ESI)m/z:701.3[M+H]+;
步骤c:
向19-3(50毫克,0.063毫摩尔)的甲醇(0.5毫升)溶液中中添加盐酸的乙酸乙酯溶液(1M,0.5毫升),在20℃下搅拌该混合物4小时。LCMS显示检测产物。然后浓缩反应,得到粗产品并,通过制备高压液相柱色谱分离(用乙腈:0.03甲酸/水洗脱)10%乙腈至95%乙腈进一步纯化,得到白色固体实施例19(8.1毫克)和白色固体实施例20(3.0毫克)。
实施例19
MS(ESI)m/z:557.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(dd,J=8.9,5.7Hz,1H),7.28(dt,J=15.3,5.8Hz,4H),4.68(d,J=14.1Hz,2H),4.54–4.38(m,3H),4.36–4.28(m,2H),4.17(s,2H),3.56(d,J=11.0Hz,4H),3.41(d,J=51.1Hz,3H),2.18–1.98(m,4H),1.36(t,J=7.3Hz,6H).
实施例20
MS(ESI)m/z:567.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84–7.78(m,1H),7.30(t,J=9.0Hz,1H),7.24(dd,J=11.0,2.5Hz,2H),7.17(s,1H),4.47(s,2H),4.31(s,2H),4.24(t,J=8.1Hz,2H),4.06–3.99(m,2H),3.82(s,1H),3.62(s,1H),3.30(m,1H),2.75(s,4H),1.92(s,2H),1.79(d,J=7.5Hz,2H),1.47(s,9H),1.29(s,1H),1.13(t,J=7.2Hz,6H).
实施例21,实施例22和实施例23
步骤a:
在8毫升微波管中加入3-1((150毫克),硼酸酯21-1(380毫克),Pd(dppf)Cl2(24毫克),Na2CO3(103毫克),dioxane(3毫升)和H2O(0.6毫升),反应液在氮气保护下80摄氏度微波反应器搅拌1h。反应完全后,冷却过滤滤后,用乙腈(10毫升)洗涤滤饼3次,收集滤液旋干。粗品经高压液相柱色谱柱分离纯化得到产物(120毫克)。再经反相快速纯化系统纯化得到消旋体白色固体实施例21(65毫克)。消旋体经手性柱拆分(制备高压液相C-003,手性柱,CHIRALPAK IA,4.6*250mm,5um;流动相e,甲基叔丁醚(0.1%2M二乙基胺-正己烷)-乙醇(保持50%乙醇梯度,持续10min);检测波长,UV 254nm)得到白色固体实施例22(23.25mg,滞留时间:7.483分,ee%:100%)(第一出峰)和白色固体实施例23(20.7mg,滞留时间:8.881分,ee%:99.4%)(第二出峰).
实施例21
MS(ESI)m/z:548.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),5.14(s,2H),4.37(s,1H),4.28(dd,J=19.6,11.7Hz,4H),4.21(d,J=4.1Hz,2H),3.90(s,1H),2.91(s,4H),2.39(d,J=5.0Hz,1H),1.72(s,1H),1.50–1.44(m,2H),1.25(s,6H),1.02–0.96(m,1H).
实施例22
MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(s,1H),7.66(d,J=5.7Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.12(s,1H),7.01(s,1H),5.13(d,J=16.6Hz,2H),4.41–4.22(m,6H),4.02(dd,J=9.0,5.9Hz,2H),3.02(s,1H),2.67(q,J=7.2Hz,4H),2.44(d,J=5.1Hz,1H),2.05(d,J=6.0Hz,1H),1.61(dd,J=12.7,7.6Hz,2H),1.10(t,J=7.2Hz,6H).
实施例23
MS(ESI)m/z:548.3[M+H]+;
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70–7.62(m,2H),7.47–7.37(m,2H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),5.11(s,2H),4.30(ddd,J=31.3,14.7,6.8Hz,6H),4.06–3.95(m,2H),3.02(s,1H),2.66(q,J=7.1Hz,4H),2.44(d,J=4.9Hz,1H),2.05(s,1H),1.71–1.42(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,6H).
测试例1:细胞增殖抑制实验
选取商业化来源的4株肿瘤细胞系PANC-1(G12D)、H358(G12C)、A549(G12S)、HCT116(G13D)开展细胞增殖抑制实验,分别培养在含10%胎牛血清的DMEM、DMEM、F12K、McCoy's 5A、RPMI-1640和EMEM培养基(Gibco,ThermoFisher)中,放置于37℃、5%的CO2培养箱中孵育。细胞均呈贴壁状态生长,在倒置显微镜下观察生长状况,待细胞数量适量时传代培养。
取对数生长期的PANC-1、H358、A549、HCT116细胞,以合适的细胞密度接种于96孔细胞培养板中(Corning),在含5%CO2的细胞培养箱中37℃培养24h后,每孔分别加入10μL待测化合物或阳性药物。同时设置阳性对照组(100%抑制孔)及阴性对照组(0%抑制孔),药物组每浓度重复2孔,阳性对照组和阴性对照组重复6孔,培养箱中继续培养5天后,接后续AlamarBlue测试操作。
AlamarBlue测试操作:每孔加10μL AlamarBlue试剂(ThermoFisher)孵育1-4h,振荡1-2min,MD酶标仪EX:560nm,EM:590nm波长测得荧光值,记录结果,通过计算药物对细胞抑制率(%)=(A0%抑制-A药物)/(A0%抑制-A100%抑制)×100%,再利用MATILAB软件采用非线性回归的方法(常采用四参数拟合曲线方程,4-parameter logistic model))作图得到药物剂量反应曲线,从而获得化合物的IC50值及其他相关参数。测试化合物对6株商业化肿瘤细胞系(PANC-1、H358、A549和HCT116)的增殖抑制活性(IC50,μM)结果如下表1所示。
表1:细胞增殖抑制(IC50:μM)
测试例2:KRAS蛋白相互作用(PPI)实验
本实验使用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法检测小分子化合物对GTP活化状态下的KRAS蛋白与下游RAF1蛋白相互作用的抑制活性。用TR-FRET缓冲液100倍稀释纯化好的Tag1-RAF1蛋白储液,同理,用缓冲液100倍稀释纯化好的Tag2-KRAS蛋白和GTP混合液,保证GTP的终浓度为10μM,这些蛋白的工作浓度经过优化以保证最大信号的产生。使用DMSO溶液对待测化合物进行梯度倍比稀释,得到一系列化合物作用浓度,控制DMSO的终浓度为0.5%。向384孔白色浅孔板中(PerkinElmer)加入4μL GTP-KRAS蛋白,4μL RAF1蛋白以及2μL化合物工作液,合适的对照(无化合物孔和阳性化合物孔)也包含在384孔板上。将GTP-KRAS蛋白,RAF1蛋白与化合物在384孔板中预孵育15分钟,随后加入HTRF检测缓冲液稀释的10μL Anti-Tag1-Eu3+和Anti-Tag2-XL665标记抗体混合液来启动反应。封板,4℃避光孵育2小时后,使用EnVision酶标仪(PerkinElmer)测定TR-FRET信号值(激发波长:320nm,发射波长:615nm和665nm)。计算荧光信号比RLU=(665nm信号/615nm信号)x 104;化合物%抑制率通过设置的0%抑制率孔和100%抑制率孔信号计算获得,分别为最大信号反应孔(无化合物孔,DMSO对照孔)和最小信号反应孔(无KRAS蛋白孔)。
化合物抑制率IR(%)公式=(RLU0%抑制-RLU化合物)/(RLU0%抑制-RLU100%抑制)x 100%,使用四参数法(4-parameter logistic model)拟合化合物梯度稀释浓度和对应的抑制率,计算出IC50值。测试化合物对KRAS G12D蛋白的抑制活性(IC50,μM)结果如下表2所示。
化合物生物活性数据
表2 KRAS G12D蛋白抑制活性(IC50:μM)
注:NA,Not applicable,不适用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种如下式(I)或式(II)所示的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中,
X为N或CRX;
Y为N或CRY;
Z为N或CRZ;
Q选自下组:键、S、O或NR5;
R1选自下组:氢、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基、-MN(R5)2、-M-NHC(=NH)NH2、-MC(=O)N(R5)2、-M-C1-C6卤代烷基、-M-OR5、-M-(CH2OR5)(CH2)nOR5、-M-NR5C(O)-芳基、-M-COOH或-MC(=O)O(C1-C6烷基),其中,各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代,并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代;
各个M各自独立地为化学键,C1-C6亚烷基,或者C2-C6亚烯基;其中,所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代:羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基;
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环;其中,所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代;
各个R2各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NH2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=Ne2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)2NRc2Rd2、和BRh2Ri2;所述的Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rh2和Ri2各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
R2'选自下组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基、-C(=O)H、-CO2R5、-C(=O)R6、-SO2R7、-CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc;其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自:C1-C6烷基、芳基、杂芳基;
m为0、1、2、3、4、5或6;
R3选自下组:氢、氘、卤素、羟基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、(C1-4烷基)CN、-C(O)H,(C1-4烷基)OH、C1-6烷氧基甲基、COOH、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基,C(O)NHC1-6杂烷基;
R4选自下组:芳基、杂芳基,且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代;
各个R8各自独立地选自下组:卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C2-C4炔基)OH、C1-C6氰基烷基、三唑基、羟基C1-C6烷基、-CH2C(=O)N(R5)2、-C3-C4炔基(NR5)2、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)卤代C1-C6烷基-或C3-C6环烷基;或2个位于相邻环原子上的R8共同构成3-8元碳环或3-8元杂环(包括饱和、部分不饱和或芳香性的单环、并环或螺环);且所述的3-8元碳环或3-8元杂环可任选地被一个或多个R6取代;
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基、4-8元卤代杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基-C1-3亚烷基、4-8元杂环烷基-C1-3亚烷基、C6-10芳基-C1-3亚烷基、5-10元杂芳基-C1-3亚烷基、C1-6烷氧基、-S(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、OC(O)Rb9、OC(O)NRc9Rd9、NRc9Rd9、NRc9C(O)Rb9、NRc9C(O)ORa9、NRc9C(O)NRc9Rd9、C(=NRe9)Rb9、C(=NORa9)Rb9、C(=NRe9)NRc9Rd9、NRc9C(=Ne9)NRc9Rd9、NRc9C(=NRe9)Rb9、NRc9S(O)Rb9、NRc9S(O)2Rb9、NRc9S(O)2NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)NRc9Rd9、S(O)Rb9、S(O)2NRc9Rd9、和BRh9Ri9;所述的Ra9、Rb9、Rc9、Rd9、Re9、Rh9和Ri9各自独立地选自下组:氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;
各个R6各自独立地选自下组:卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、杂环基、-M-苯基、-M-苯基SO2F、-C(=O)NH2、-NHC(=O)苯基、-NHC(=O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1-C6烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2-、-N(R5)2、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)、氧代(=O)、(C1-C6卤代烷基)C(=O)-、-SO2F、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、-CH2OC(=O)N(R5)2、-CH2NHC(=O)OC1-C6烷基,-CH2NHC(=O)N(R5)2,-CH2NHC(=O)C1-C6烷基,-CH2(杂芳基)、-CH2杂环基,-CH2NHSO2C1-C6烷基,-CH2OC(=O)杂环基,-OC(=O)N(R5)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基),-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基(C1-C6烷基)N(CH3)2,-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)烷基)苯基或-OC(=O)杂环基;其中,-NHC(=O)苯基或-OC(=O)NH(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)苯基的苯基任选地被-C(=O)H或OH取代,且-CH2杂环基中的杂环基任选地被(=O)取代;
各个R7各自独立地选自下组:卤素、羟基、HC(=O)-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或-N(R5)2;
其中,所述的芳基为C6-C14芳基、杂环基为3-12元杂环基、杂芳基为5-14元杂芳基(例如5-6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基)、环烷基为C3-C12环烷基;且除非特别说明,上述各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和环烷基可任选地具有1-3个选自下组的取代基:卤素、氘原子、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物中,
X为N或CRX;
Y为N或CRY;
Z为N或CRZ;
Q选自下组:单键、S、O或NR5;
R1选自下组:氢、-N(R5)2、杂环基、C1-C6烷基、-M-杂环基、-M-芳基、-M-杂芳基、-M-环烷基,其中,各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代,并且其中-M-芳基和-M-杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代;
各个M各自独立地为化学键,C1-C6亚烷基,或者C2-C6亚烯基;其中,所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代:羟基、胺基、C1-C4羟烷基或杂芳基;
各个R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基;或两个R5及其相连接的N原子共同构成4-7元的饱和氮杂环;其中,所述的4-7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代;
各个R2各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基;
R2'选自下组:氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟烷基、烯丙基;
m为0、1、2、3、4、5或6;
各个RX、RY和RZ各自独立地选自下组:卤素、氢、氘、氰基、亚甲基氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烷烯基、C2-6烷炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C3-10卤代环烷基、4-8元杂环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物为式(I)化合物,且所述式(I)化合物中,X为N或CRX,Y为N或CRY,且Z为N;或X为CRX,Y为N或CRY,Z为N或CRZ。
4.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物具有如下式(I-II)、式(I-III)、式(I-IV)、式(I-V)或式(I-VI)所示的结构:
5.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的化合物具有如下式(II-I)所示的结构:
6.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的R1具有选自下组的结构:
较佳地,当R1为上述基团时,Q为O、S、NH、CO;
或所述的R1具有选自下组的结构:
较佳地,当R1为上述基团时,Q为单键。
7.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的R4具有选自下组的结构:
且所述的R4任选地被一个或多个R8取代。
8.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的R4具有选自下组的结构:
其中R8为位于R4上的一个或多个取代基。
9.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,R8选自下组:卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。
10.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,R3选自下组:氢、氘、卤素、羟基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,R3选自下组:氢、氘、C1-6烷基。
12.如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:
/>
/>
13.如权利要求1所述的化合物的用途,其特征在于,提供了一种如本发明第一方面所述的化合物用于制备治疗与KRAS突变体活性或表达量相关的疾病的药物的用途。
14.一种药物组合物,所述的药物组合物包括:(i)有效量的如权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐;和(ii)药学上可接受的载体。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210068472.5A CN116514844A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 |
PCT/CN2023/072701 WO2023138589A1 (zh) | 2022-01-20 | 2023-01-17 | 一类五元杂环并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210068472.5A CN116514844A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116514844A true CN116514844A (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=87347850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210068472.5A Pending CN116514844A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116514844A (zh) |
WO (1) | WO2023138589A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023154766A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2767079A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
GB201015411D0 (en) * | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
WO2020108590A1 (zh) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US20200335182A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Uratim Ltd. | Method and apparatus for facilitating the binding of biological macromolecules with the use of gluing molecular agents with applications in RAS mutations and related conditions |
-
2022
- 2022-01-20 CN CN202210068472.5A patent/CN116514844A/zh active Pending
-
2023
- 2023-01-17 WO PCT/CN2023/072701 patent/WO2023138589A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023138589A1 (zh) | 2023-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2936079C (en) | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases | |
CA2697795C (en) | Thieno[3,2,b]pyridinyl compounds as inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
CA2976294C (en) | Preparation of tricyclic compounds as farnesoid x receptor modulators and their application to treat related diseases | |
CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
EP3169325B1 (en) | Therapeutic inhibitory compounds | |
WO2018121228A1 (zh) | 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用 | |
CN102124005B (zh) | cMET抑制剂 | |
CN113544128A (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
CN102224152B (zh) | 吡唑并吡啶pi3k抑制剂化合物及使用方法 | |
CN116217591A (zh) | 一类作为kras g12d突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物 | |
TW201014855A (en) | Compounds for the treatment of hepatitis C | |
WO2009109035A1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
EP1719771A1 (en) | Pyrazoloquinolone derivative and use thereof | |
WO2011127567A1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
WO2020125759A1 (zh) | 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用 | |
CN113024544A (zh) | 一种含氰基并杂环化合物及其用途 | |
ES2927529T3 (es) | Compuesto heterocíclico condensado | |
CN116514844A (zh) | 一类噻吩并嘧啶类衍生物及其作为泛kras突变抑制剂的用途 | |
CN108191837A (zh) | PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用 | |
CN115916778A (zh) | 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用 | |
CN103508930A (zh) | 双(氨基二硫代甲酸)-1,3-丙二酯类化合物及其合成方法、药物组合物和用途 | |
CN113801113A (zh) | 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2023036252A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途 | |
US10301325B2 (en) | Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication |