KR20200064096A

KR20200064096A - 항체, 활성화 가능한 항체, 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체 및 이들의 사용 방법

Info

Publication number: KR20200064096A
Application number: KR1020207011417A
Authority: KR
Inventors: 레일라 마리 부스타니; 포르테 셰리 엘. 라; 브라이언 에이. 어빙; 진 그레이스 플랜더즈
Original assignee: 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2017-10-14
Filing date: 2018-10-12
Publication date: 2020-06-05
Also published as: CN111247171A; IL273937A; JP2020536549A; JP7438106B2; EP3694885A1; TW201927816A; BR112020007309A2; SG11202002384VA; US20190135943A1; US20230050083A1; US11859010B2; US20240150492A1; AU2018347607A1; US11472889B2; CA3078911A1; JP2024009935A; WO2019075405A1

Abstract

본 명세서에는 항체, 활성화 가능한 항체(AA), 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공된다. 또한 본 명세서에는 이들 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다.

Description

항체, 활성화 가능한 항체, 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체 및 이들의 사용 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 미국 가출원 제62/572,468호(출원일: 2017년 10월 14일); 미국 가출원 제62/577,140호(출원일: 2017년 10월 25일); 미국 가출원 제62/613,358호(출원일: 2018년 1월 3일); 미국 가출원 제62/666,065호(출원일: 2018년 5월 2일); 및 미국 가출원 제62/731,622호(출원일: 2018년 9월 14일)에 대한 이익을 주장하며, 이들 기초출원은 그들 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

기술분야

본 명세서에는 항체, 활성화 가능한 항체(activatable antibody: AA), 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체(bispecific activatable antibody: BAA)가 제공된다. 또한 본 명세서에는 이들 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다.

서열 목록에 대한 참조

37 C.F.R. § 1.821에 따라서 파일명 CYTX-045-US SEQ LIST 10-12-18_ST25.txt로서 EFS-Web을 통해서 컴퓨터 판독 가능한 형태(CRF)로 본 명세서와 동시에 전자적으로 제출된 "서열 목록"은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 서열 목록의 전자 카피는 2018년 10월 12일자로 생성되었고, 디스크 상의 크기는 438킬로바이트이다.

항체-기반 요법(antibody-based therapy)은 몇몇 질환에 대한 효과적인 치료로 입증되었지만, 일부 경우, 넓은 표적 발현으로 인한 독성이 이들의 치료 효과를 제한한다. 또한, 항체-기반 치료제는 다른 한계, 예컨대, 투여 후 순환계로부터의 신속한 제거를 나타내었다.

소분자 치료제 분야에서, 활성 화학 물질 엔티티의 전구약물을 제공하는 전략이 개발되었다. 이러한 전구약물은 비교적 불활성(또는 유의하게 보다 낮은 활성) 형태로 투여된다. 일단 투여되면, 전구약물은 생체내에서 활성 화합물로 대사된다. 이러한 전구약물 전략은 그의 의도된 표적에 대한 약물의 증가된 선택성 및 이상 반응의 감소를 제공할 수 있다.

따라서, 소분자 전구약물의 바람직한 특성을 모방하는 항체가 항체-기반 요법의 분야에서 계속 요구된다.

본 명세서에는 항체, 이중특이적 항체, 활성화 가능한 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법이 제공된다. 이것은 치료제 및 진단제에서의 용도가 발견된다. 본 개시내용의 활성화 가능한 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체는 병이 걸린 조직뿐만 아니라 건강한 조직 상의 표적에 대한 항체 결합에 의해서 일반적으로 유발되는 건강한 조직에 대한 손상을 감소시키는데 사용될 수 있다.

따라서 일 양상에서, 본 명세서에는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공되는데, 여기서 상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고, 하기 구조 a) 및 b):

a) 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 여기서 AB1은,

a. 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC); 및

b. MM1(제1 차폐 모이어티: first masking moiety)-CM1(제1 절단 가능한 모이어티: first cleavable moiety) 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)를 포함하고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

c. MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

d. CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1;

b) 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(AB2)로서, 여기서 각각의 AB2는,

a. 중쇄 가변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역(여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결됨); 및

b. MM2(제2 차폐 모이어티: second masking moiety)-CM2(제2 절단 가능한 모이어티: second cleavable moiety) 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)를 포함하고, 여기서 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

c. MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

d. CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB2를 포함하고;

c) 여기서 BAA는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:

a. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;

b. MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함;

c. AB2는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함함; 및

d. AB1은 BAA가 감소된 효과기(effector) 기능을 갖도록 카밧(Kabat)에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함함.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 BAA는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)를 포함하며, 여기서 상기 BAA는 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고, 하기 구조 a. 및 b.:

a. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 여기서 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하고; 여기서 AB1은 MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1; 및

b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)이며, 여기서 각각의 AB2는 중쇄 가변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결되고; 여기서 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 여기서 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB2

를 포함하고, 그리고 BAA는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:

i. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;

ii. MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함;

iii. AB2는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함함; 및

iv. AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함함.

일부 실시형태에서, BAA는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1은 종양 표적에 결합하고, AB2는 면역 효과기 표적에 결합한다. 일부 실시형태에서, BAA는 T 세포-관여 이중특이적(T cell-engaging bispecific: TCB) AA(TCBAA)이다. 일부 실시형태에서, AB1은 EGFR에 결합하고, AB2는 CD3에 결합한다. 일부 실시형태에서, MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM1은 서열번호 85 및 서열번호 78로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM1은 서열번호 78을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM1은 서열번호 14 및 서열번호 16을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM2는 서열번호 14 및 서열번호 17을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI106이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI107이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI079가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI090이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI135가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는 BAA CI136이 제공된다. 일부 실시형태에서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1은 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1은 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1은 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB1의 중쇄는 표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76 중 임의의 하나를 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공되는데, BAA는,

i. 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC); 및

ii. MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)를 포함하고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

b) 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(AB2)로서, 각각의 AB2는,

i. 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역(여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결됨); 및

ii. MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)를 포함하고, 여기서 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

를 포함하고, 그리고 AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 BAA는 이중 특이적 활성화 가능한 항체(BAA)를 포함하고:

a) BAA는,

i) 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 여기서 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하고; 여기서 AB1은 MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1,

ii) 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 여기서 각각의 AB2는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결되고; 여기서 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 여기서 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB2를 포함하고,

그리고 여기서 AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 (a) 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체(AB)(여기서 AB는 IgG1 항체이고, 여기서 AB의 Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, AB는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297Q 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 표 4에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 (a) 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해하고, 여기서 MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 일부 실시형태에서, MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 세린 프로테아제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 기질을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 하기를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다:

(a) CD3의 엡실론 쇄에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)(여기서 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하거나 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 CD3에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임). 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 표 3에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 (a) CD3의 엡실론 쇄에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 CD3에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해하고, 여기서 MM은 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함); 및 (b) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 일부 실시형태에서, CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 세린 프로테아제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 기질을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 MMP이다. 일부 실시형태에서, 프로테아제는 세린 프로테아제이다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 (a) 표적에 특이적으로 결합하는 항체(AB)(여기서 항체는 IgG1 항체이고, 여기서 항체의 Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 CD3의 엡실론 쇄에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)이 제공되며, 여기서 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 이중특이적 AB이다. 일부 실시형태에서 항체는 scFv이다. 일부 실시형태에서 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 AA의 부분 또는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 EGFR 또는 CD3(AB)에 특이적으로 결합하는 항체가 제공되며, 여기서 항체는 Fc 도메인에 연결된 scFv 또는 IgG1 항체이고, 여기서 항체는 항체가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297Q 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄는 표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 2 또는 서열번호 3 중 임의의 하나를 포함하거나 또는 여기서 AB의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 1 또는 서열번호 4 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 AA의 부분 또는 BAA의 부분이다.

또 다른 양상에서, 또한 본 명세서에는 상기에 기재된 BAA, AA 및 항체 중 임의의 하나, 및 선택적으로 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또 다른 양상에서, 또한 본 명세서에는 상기에 기재된 BAA, AA 및 항체 중 임의의 하나, 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 추가 작용제를 포함하고, 예를 들어, 추가 작용제는 치료제일 수 있다.

또 다른 양상에서, 또한 본 명세서에는 상기에 기재된 BAA, AA 및 항체 중 임의의 하나를 암호화하는 단리된 핵산 분자가 제공된다. 또한 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW289의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW246의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW307의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW291의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW352의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW246의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW353의 핵산 서열을 포함한다.

또 다른 양상에서, 또한 본 명세서에는 상기에 기재된 벡터 중 임의의 하나를 포함하는 세포가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 pLW289 및 pLW246을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 pLW307 및 pLW291을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 pLW352 및 pLW246을 포함하는 세포가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 pLW353 및 pLW246을 포함하는 세포가 제공된다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 항체, AA 또는 BAA의 발현으로 이어지는 조건 하에서 세포를 배양함으로써 상기에 제공된 항체, AA 또는 BAA를 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 세포는 본 명세서에 제공된 관련 핵산 분자 또는 벡터를 포함한다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 상기에 기재된 항체/AA/BAA/약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장애 또는 질환은 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암이다. 일부 실시형태에서, 장애는 림프종, 예를 들어, 엡스타인-바 바이러스 연관 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종 호지킨 및 비호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 편평 세포암이다. 일부 실시형태에서, 암은 두경부 편평 세포암이다. 일부 실시형태에서, 암은 피부 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 식도 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐 편평 세포 암종이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 대상체에서 혈관신생을 저해하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 상기에 기재된 항체/AA/BAA/약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 추가 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 작용제는 치료제이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 병이 걸린 조직(예를 들어, 암성 조직)뿐만 아니라 건강한 조직 상의 표적에 대한 항체 결합에 의해서 유발되는 건강한 조직에 대한 손상을 감소시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 항체 치료의 내약성(tolerability)을 개선시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 암을 앓고 있는 대상체)에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA이다.

또 다른 양상에서, 본 명세서에는 T 세포를 종양 조직에 모집하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA이다.

또 다른 양상에서 본 명세서에는 의약으로서 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 항체, AA, BAA, 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 의약은 병이 걸린 조직뿐만 아니라 건강한 조직 상의 표적에 대한 항체 결합에 의해서 유발되는 건강한 조직에 대한 손상을 감소시키는데 사용될 수 있다. 의약은 항체 치료의 내약성을 개선시키는데 사용될 수 있다.

또 다른 양상에서 본 명세서에는 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 항체, AA, BAA, 또는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함한다.

또 다른 양상에서 본 명세서에는 암의 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 항체, AA, BAA, 또는 약제학적 조성물이 제공되며; 선택적으로 여기서 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 유방암, 골암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 편평 세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암이다. 용도는 종양 조직에 대한 T 세포의 모집을 포함할 수 있다.

또 다른 양상에서 본 명세서에는 혈관신생을 저해하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 항체, AA, BAA, 또는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 항체, AA, BAA, 또는 약제학적 조성물은 추가 작용제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 사용될 수 있고; 선택적으로 여기서 추가 작용제는 치료제이다.

도 1A는, h20GG CD3ε 차폐 펩타이드를 EGFR 차폐된 BAA CI106 및 CI107 내에 혼입하는 것은 CI011에 비해서 주카트 세포에 대한 결합을 상당히 감소시켰음을 입증한 도면. EGFR+ HT29-luc2 세포에 대한 결합의 감소는 또한 CI011에 비해서 CI106 및 CI107에 대해서 자명하였다(도 1B).
도 2A는 EGFR+ HT29-luc2 세포의 사멸이 CI011 및 CI040에 비해서 CI106 및 CI107에 의해서 추가로 약화되었음을 입증한 도면. 도 2B는 세포를 CI127 및 CI128로 처리한 경우 검출 가능한 세포독성이 관찰되지 않았음을 나타내는 도면(이는 세포 사멸에 대한 EGFR 표적화의 의존성을 입증함). 도 2B는 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체(즉, 프로테아제 처리에 의해서 활성화된 BAA) act-104(CI104로서도 상호 교환 가능하게 지칭됨)에 비해서 이중으로 차폐된 항체(즉, EGFR 및 CD3 표적 결합 도메인 둘 다에서 차폐된 BAA) CI106 및 CI107의 300,000배 초과의 EC50 이동을 또한 도시한 도면. 도 2C는 HT29를 포함하는 세포주의 패널 상의 EGFR 수용체 수를 도시한 도면. HT29 세포 상의 대략적인 EGFR 수용체 수는 75,000개였는데, 이는 시험된 BAA의 강력한 세포독성을 위해서 높은 항원 밀도가 필요하지 않았음을 나타낸다.
도 3A는 1차 CD8+ T 세포의 활성화가 CI011 및 CI040에 비해서 CI106 및 CI107에 의해서 약화되었음을 입증한 도면. 도 3B는 이중 차폐된 항체가 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 act-104에 비해서 T 세포 활성화에 대해서 이동된 용량 반응 곡선을 나타냄(이는 차폐가 T 세포 활성화를 약화시킴을 나타냄)을 입증한 도면.
도 4는 종양 부피 대 초기 치료 용량 후 일을 도시하고, HT29-luc2 이종이식 종양의 성장에 대한, CI106 및 CI107 이중 차폐된, 이중특이적 AA의 용량-의존적인 효과를 입증한 도면.
도 5는 종양 부피 대 초기 치료 용량 후 일을 도시하고, HCT116 이종이식 종양의 성장에 대한, CI106 및 CI107 이중 차폐된, 이중특이적 AA의 용량-의존적인 효과를 입증한 도면.
도 6A 및 도 6B는 시험된 이중 차폐되고, 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체의 EC50이 인간(6A) 또는 시노(6B) 효과기 세포가 사용되는 경우 유사함을 입증한 도면. 도 6C 및 도 6D는 인간 (6C) 및 시노(6D) T 세포에 대한 프로테아제-활성화되고 이중 차폐된 항체의 결합이 유사함을 입증한 도면.
도 7A 내지 도 7C는 투여 전, 투여 후 48시간 및 7일째에 CI106 또는 CI107로 처리된 시노몰거스 원숭이에서 ALT(7A), AST(7B) 및 총 빌리루빈(7C)의 혈청 농도를 도시한 도면.
도 8A 내지 도 8C는 CI106 또는 CI107로 처리된 시노몰거스 원숭이에서 IL-2(8A), IL-6(8B) 및 IFN-g(8C)에 대한 혈청 사이토카인 수준의 증가를 플로팅한 도면.
도 9A 내지 도 9C는 CI106 또는 CI107로 처리된 시노몰거스 원숭이에서 CD4+ T 세포 상의 CD69(9A), Ki67(9B) 및 PD-1(9B) 발현에 의해서 측정되는 경우 T 세포 활성화를 도시한 도면.
도 10A 내지 도 10E는 act-104, CI106 또는 CI107로 처리된 시노몰거스 원숭이에서 투여 후 48시간에 AST(10A), 투여 후 48시간에 ALT(10B), 투여 후 8시간에 IL-6(10C), 투여 후 8시간에 IFNg(10D), 및 투여후 72시간에 Ki67(10E)의 용량 의존적인 증가를 플로팅한 도면. 모든 파라미터에 대한 용량 반응 곡선은 이중 차폐된 항체에 대해서 이동되었는데, 이는 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체에 비해서 개선된 내약성 및 감소된 약력학적 효과를 나타낸다.
도 11A 내지 도 11C는 CI107 또는 CI128로 처리된 시노몰거스 원숭이에서 총 빌리루빈(11A), IL-6(11B), 및 PD-1 발현 CD4+ T 세포(11C)의 증가에 대한 EGFR-결합 CI107 및 비-EGFR-결합 CI128(RSVxCD3)의 효과를 비교한 도면.
도 12A는 hSP34에 비해서 v12, v16 및 v19 CD3 항체의 친화도 측정을 도시한 도면. 도 12B는 HT29-luc2 세포에 대한 활성화된 또는 이중 차폐된 이중특이적 항체의 세포독성을 도시한 도면.
도 13은 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체, act-104에 비해서 이중 차폐된 항체 CI107의 연장된 PK를 도시한 도면.
도 14A는 PBMC 이식된 NSG 마우스에서 HT29-luc2 종양 개입 모델의 효능을 도시한 도면. 이러한 예에서의 항-종양 효력은 시험품의 프로테아제 민감성 및 기질 절단성과 상관 관계가 있고, 가장 효능있는 시험품은 완전히 프로테아제 활성화된 CI048이다. 도 14B는 종양 내의 T 세포 침윤 정도의 척도로서의 CD3에 대한 종양 섹션의 염색(어두운 염색)을 도시한 도면. 종양 T 세포 침윤은 시험품의 프로테아제 민감성 및 기질 절단성과 상관 관계가 있다.
도 15 및 도 16은 본 개시내용의 활성화 가능한 항-EGFR C225v5 항체, 본 명세서에 기재된 활성화 가능한 항-EGFR 항체 3954-2001-C225v5 및 항-EGFR 항체 C225v5에 대한 결합 등온선의 플롯.
도 17 내지 도 19는 본 명세서에 제공된 예시적인 BAA를 도시한 도면.
도 20은 600, 2000 또는 4000ug/㎏의 단일 용량 투여 이후에 이중 차폐된 BAA CI107의 PK를 도시한 도면.
도 21은 CI090 및 CI091의 세포독성이 HT29-luc2 세포에 대해서, CI011에 비해서 약화되었음을 입증한 도면.
도 22는 1차 CD8+ T 세포의 활성화가 CI011에 비해서 CI090 및 CI091에 의해서 약화되었음을 입증한 도면.
도 23은 PBMC 이식된 NSG 마우스에서 HT29-luc2 종양 개입 모델의 효능을 도시한 도면. CI091, CI090 및 CI011의 항종양 효력을 나타낸다.
도 24는 투여 후 8시간에 시노몰거스 원숭이 생체내 연구에서 IL-6 수준을 플로팅한 도면.

본 명세서에는 항체, 활성화 가능한 항체(AA), 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 CD3의 엡실론 쇄(CD3ε; 본 명세서에서 CD3으로도 상호 교환 가능하게 지칭됨)에 특이적으로 결합하는 인간화된 항체가 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하는 IgG1 항체가 제공되며, 여기서 항체는 항체가 감소된 효과기 기능을 갖도록 Fc 영역 내에 점 돌연변이를 포함한다.

일부 실시형태에서 본 명세서에는 AA, 예를 들어, EGFR 또는 CD3에 특이적으로 결합하는 AA가 제공된다. 이들 AA는 친화도, 효과기 기능, 차폐 및 절단성에 대해서 최적화된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 BAA, 예를 들어, 표적 항원(예를 들어, 종양 항원, 예컨대, 표 9에 제시된 표적) 및 제2 항원(예를 들어, 면역 효과기 세포 상의 면역 효과기 항원)에 결합하는 BAA가 제공된다. 일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 백혈구 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 대식세포이다. 일부 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 단핵 세포, 예컨대, 골수성 단핵 세포이다. 일부 실시형태에서, BAA는 면역 효과기 세포-관여 BAA이다. 일부 실시형태에서, BAA는 백혈구 세포-관여 BAA이다. 일부 실시형태에서, BAA는 본 명세서에서 TCBAA로도 지칭되는 T 세포 관여 이중특이적(TCB) AA이다. 일부 실시형태에서, BAA는 NK 세포-관여 BAA이다. 일부 실시형태에서, BAA는 대식세포 세포-관여 BAA이다. 일부 실시형태에서, BAA는 단핵 세포-관여 BAA, 예컨대, 골수성 단핵 세포-관여 BAA이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 EGFR 및 CD3에 결합한다. 이들 BAA는 친화도, 효과기 기능, 차폐 및 절단성에 대해서 최적화된다.

또한 본 명세서에는 이들 항체, AA 및 BAA의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다. 일반적인 제조 방법 및 차폐 모이어티(MM) 및 절단 가능한 모이어티(CM)를 비롯한 AA는 전문이 참조에 의해 포함된 국제 공개 제WO 2009/025846호(Daugherty 등, 공개일 2009년 2월 26일) 및 제WO 2010/081173호(Stagliano 등, 공개일 2010년 7월 15일)에 기재되어 있다. 일반적인 제조 방법 및 차폐 모이어티(MM) 및 절단 가능한 모이어티(CM)를 비롯한 BAA는 전문이 참조에 의해 포함된 국제 공개 제WO2015/013671호(Lowman 등, 공개일 2015년 1월 29일) 및 제WO2016/014974호(Irving 등, 공개일 2016년 1월 28일)에 기재되어 있다. 또한 AA, 일반적인 제조 방법, MM 및 CM을 제공하는 국제 공개 제WO2016/014974호(Irving 등, 공개일 2016년 1월 28일) 및 국제 공개 제WO2016/118629호(Moore 등, 공개일 2016년 7월 28일)가 참조에 의해 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "항체"는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 단클론성 항체, 도메인 항체, 단일 쇄, Fab 단편, F(ab')₂ 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 및 단일 도메인 경쇄 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 IgG 항체이다. 일부 실시형태에서 항체는 IgG1 항체이다. 일부 실시형태에서 항체는 IgG4 항체이다. 일부 실시형태에서 항체는 scFv 항체이다. 일부 실시형태에서, 표적에 결합하는 이러한 항체 또는 이의 면역 활성 단편은 마우스, 키메라, 인간화된 또는 완전 인간 단클론성 항체이다.

1. CD3 항체

본 명세서에는 CD3의 엡실론 쇄(CD3ε, 본 명세서 전체에서 CD3으로도 지칭됨)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)이 제공된다.

본 개시내용의 CD3-결합 항체의 예시적인 아미노산 서열(가변 도메인)이 표 1에 제공된다. (예측된 CDR 서열을 밑줄 표시한다). 하기에 제공된 바와 같이, L3은 예시적인 CD3-결합 항체에서 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인을 연결하는 링커이다.

예시적인 scFv 링커(본 명세서에서 VH와 VL을 연결하는 "L3"으로 지칭됨)를 표 1-1에 제공한다.

[표 1-1]

CD3-결합 항체의 예시적인 CDR 서열을 표 2에 제공한다.

본 명세서에 제공된 바와 같이, CD3 항체는 표 2에 제공된 CDR 서열 중 적어도 하나를 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하거나, 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서 CD3 항체는 scFv 항체이다. 일부 실시형태에서, 가변 도메인은 N 말단에서부터 C 말단으로 하기 구조를 포함한다: LV―HV. 일부 실시형태에서, 가변 도메인은 N 말단에서부터 C 말단으로 하기 구조를 포함한다: HV―LV.

일부 실시형태에서, CD3 항체는 경쇄 가변 영역(VL)에 연결된 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 scFv 항체이고, 여기서 VH는 아미노산 서열 서열번호 98을 포함하는 링커에 의해서 VL에 연결된다. 이러한 링커를 갖는 예시적인 서열을 표 1에 제공한다.

예시적인 실시형태에서, 본 명세서에는 CD3(AB)에 특이적으로 결합하는 항체가 제공되며, 여기서 항체는 Fc 도메인에 연결된 scFv 또는 IgG1 항체이고, 여기서 항체는 항체가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297Q 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체의 중쇄 가변 도메인은 서열번호 2 또는 서열번호 3 중 임의의 하나를 포함하거나 또는 여기서 AB의 경쇄 가변 도메인은 서열번호 1 또는 서열번호 4 중 임의의 하나를 포함한다.

2. 활성화 가능한 CD3 항체

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 제공된 CD3 항체 중 임의의 하나는 활성화 가능한 항체(AA) 포맷으로 존재한다.

일반적으로 본 명세서에 제공되는 바와 같이, 본 발명의 AA는 본 명세서에서 프로도메인(prodomain)으로도 지칭된 MM-CM 작제물을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로도메인"은 차폐 모이어티(MM) 및 절단 가능한 모이어티(CM)를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, MM 및 CM은 본 명세서에서 L1로도 지칭되는 링커에 의해서 분리된다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 CM의 카복실 말단에서 링커를 포함하고; 본 명세서에서 L2로도 지칭되는 이러한 링커는 프로도메인의 CM을 AB에 연결한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 MM과 CM 사이에 링커 및 CM 이후에 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, MM 및 CM은 링커에 의해서 분리되지 않는다. 특정 실시형태에서 프로도메인은 하기 구조식 중 하나를 포함한다(여기서 하기 구조식은 N-말단에서 C-말단 방향 또는 C-말단에서 N-말단 방향으로 아미노산 서열을 나타냄): (MM)-L1-(CM), (MM)-(CM)-L2, (MM)-L1-(CM)-L2, 또는 (MM)-(CM). 예시적인 실시형태에서, 프로도메인은 EGFR MM, 및 매트립타제(matriptase) 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 CM; 또는 CD3ε MM, 및 매트립타제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 EGFR MM, 및 매트립타제 및 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 CD3ε MM, 및 매트립타제 및 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 본 명세서에는 프로도메인을 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 또한 본 명세서에는 본 발명의 프로도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드가 제공된다.

따라서, 본 명세서에는 (a) CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)(여기서 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 도메인을 포함하거나 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 도메인을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 CD3ε에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 CD3 AA가 제공된다. 상기에 기재된 바와 같이, (b) 및 (c)는 함께 프로도메인의 부분이다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 상기 섹션에 기재된 바와 같은 CD3 항체 중 임의의 하나이다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, AB는 경쇄 가변 영역(VL)에 연결된 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 scFv이고, 여기서 VH는 아미노산 서열 서열번호 98을 포함하는 링커 L3에 의해서 VL에 연결된다. ㅁ뮤이러한 링커를 갖는 예시적인 서열을 표 1에 제공한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 MM은 표 3에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다.

본 발명의 예시적인 CD3 차폐 모이어티(MM)를 표 3에 제공한다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 MM은 서열번호 12에 제시된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD3 AA의 MM은 서열번호 10에 제시된 서열이다. 일부 실시형태에서, CD3 AA의 MM은 서열번호 11에 제시된 서열이다.

일부 실시형태에서, CD3 AA의 CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 본 발명의 예시적인 절단 가능한 모이어티(CM)를 표 4에 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 AA의 CM은 표 4-1에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다.

[표 4-1]

3. Fc 돌연변이를 갖는 항체

본 명세서에는 Fc 도메인에 연결된 항원-결합 도메인(예를 들어, scFv, Fab, F(ab')₂)을 함유하는 항체 단편 또는 Fc 돌연변이를 갖는 IgG1 항체가 제공되며, 여기서 Fc는 감소된 효과기 기능을 나타낸다(본 명세서에서 Fc 변이체로도 지칭됨). 본 명세서에 기재된 BAA, AA 및 항체 중 임의의 것은 본 명세서에 개시된 임의의 Fc 변이체를 포함할 수 있다.

이들 Fc 돌연변이를 포함하는 항체는 표적 결합 친화도를 유지하면서 감소된 효과기 기능을 초래한다. 따라서, 본 명세서에는 관심대상 표적에 결합하는 항체가 제공되며, 여기서 항체는 IgG1 항체 또는 Fc에 연결된 항체 단편이고, 여기서 Fc 영역은 항체가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, N297에서 추가 돌연변이가 존재한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 N297Q 또는 N297A이다.

일부 실시형태에서, Fc는 표 4-2에 제시된 Fc 서열로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc는 서열번호 154, 서열번호 156, 서열번호 158 및 서열번호 160으로부터 선택되고, 여기서 X는 임의의 자연 발생 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피로라이신, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 발린) 또는 임의의 비-자연 발생 아미노산(예를 들어, 트랜스-3-메틸프롤린, 2,4-메타노프롤린, 시스-4-하이드록시프롤린, 트랜스-4-하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 알로-트레오닌, 메틸트레오닌, 하이드록시에틸시스테인, 하이드록시에틸호모시스테인, 나이트로글루타민, 호모글루타민, 피페콜산, tert-류신, 노르발린, 2-아자페닐알라닌, 3-아자페닐알라닌, 4-아자페닐알라닌 및 4-플루오로페닐알라닌)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[표 4-2]

이들 Fc 돌연변이를 포함하는 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA가 본 명세서에 제공된다.

일부 실시형태에서, 이러한 Fc 변이체-함유 AA 및 BAA는 면역 효과기 세포에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 면역 효과기 세포 상에 선택적으로 위치된 표적에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 CD3에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 표 9에 열거된 임의의 표적에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 EGFR에 결합할 수 있다.

따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 하기를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다:

a) 표적에 특이적으로 결합하는 항체(AB)(여기서 항체는 IgG1 항체이고, 여기서 항체의 Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함함);

b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 표적에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및

c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임).

일부 실시형태에서, Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 하기를 포함하는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공되며, BAA는,

i. 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC); 및

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1;

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB2를 포함하고;

그리고 여기서 AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

본 명세서에 제공된 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 BAA는 이중 특이적 활성화 가능한 항체(BAA)를 포함하고:

a) BAA는,

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

ii) 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)이고, 여기서 각각의 AB2는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결되고; 여기서 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 여기서 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

4. EGFR 항체

본 명세서에는 EGFR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)이 제공된다. EGFR-결합 항체의 예시적인 CDR 서열을 표 5에 제공한다.

본 명세서에는 EGFR 항체, EGFR을 표적으로 하는 하나의 아암을 갖는 이중특이적 항체, 활성화 시 EGFR에 결합할 수 있는 AA 및 활성화 시 EGFR에 결합할 수 있는 BAA가 제공된다. 일부 실시형태에서, EGFR 항체는 표 5의 CDR을 포함한다.

일부 실시형태에서, 예를 들어, BAA 포맷으로, 본 명세서에는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하여 감소된 효과기 기능을 부여하는 IgG1 항체가 제공된다. 항체는 EGFR 결합 친화도를 유지하면서 감소된 효과기 기능을 초래하는 Fc 돌연변이를 포함한다. 따라서, 본 명세서에는 EGFR에 결합하는 항체가 제공되며, 여기서 항체는 IgG1 항체이며, 여기서 항체는 항체가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다.

일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항체는 아미노산 위치 L234, L235 및/또는 P331 중 적어도 하나에서의 아미노산 치환과 함께 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297Q 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297A 돌연변이를 포함한다.

일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 L234F, L235E, P331S 및 N297A 치환을 포함한다.

EGFR-결합 항체의 예시적인 CDR 서열을 카밧에 제시된 바와 같은 표 5에 제공한다.

EGFR-결합 항체의 예시적인 아미노산 서열을 표 6에 제공한다. (VL 및 VH는 각각 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 나타내고; LC 및 HC는 각각 경쇄 및 중쇄를 나타낸다).

일부 실시형태에서, EGFR 항체는 표 6에 제공된 서열 중 임의의 하나를 포함한다.

일부 실시형태에서, EGFR 항체의 중쇄는 표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 67, 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중쇄 EGFR 항체는 서열번호 67, 서열번호 69, 서열번호 71, 및 서열번호 73에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하고, 여기서 X는 임의의 자연 발생 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 피로라이신, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 발린) 또는 임의의 비-자연 발생 아미노산(예를 들어, 트랜스-3-메틸프롤린, 2,4-메타노프롤린, 시스-4-하이드록시프롤린, 트랜스-4-하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 알로-트레오닌, 메틸트레오닌, 하이드록시에틸시스테인, 하이드록시에틸호모시스테인, 나이트로글루타민, 호모글루타민, 피페콜산, tert-류신, 노르발린, 2-아자페닐알라닌, 3-아자페닐알라닌, 4-아자페닐알라닌 및 4-플루오로페닐알라닌)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 표기법 Fcmt3은 삼중 점 돌연변이(triple point mutation)를 포함하며, 여기서 EGFR 항체의 중쇄의 Fc 영역은 하기 3개의 점 돌연변이를 포함한다: L234F, L235E 및 P331S. 따라서, 일부 실시형태에서, EGFR 항체는 서열번호 C225v5Fcmt3 HC에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR 항체의 중쇄의 Fc 영역은 제4 점 돌연변이, N297Q를 포함한다. 표기법 Fcmt4는 Fcmt3 삼중 점 돌연변이 및 제4 점 돌연변이, N297Q를 포함한다. 따라서, 이러한 실시형태에서, EGFR 항체는 서열번호 76에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.

5. 활성화 가능한 EGFR 항체

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 EGFR 항체 중 임의의 하나는 AA 포맷(EGFR AA)으로 존재한다. CD3 AA에 대해서 상기에 기재된 바와 같이, EGFR AA는 또한 프로도메인을 포함한다.

따라서 본 명세서에는 EGFR에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)을 포함하는 AA가 제공된다. EGFR-결합 항체의 예시적인 CDR 서열을 표 5에 제공한다.

일부 실시형태에서, AA는 (a) 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하는 임의의 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); 및 (b) 프로도메인을 포함하며, 여기서 프로도메인은 (i) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해하고, 여기서 MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함); 및 (ii) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함한다.

본 발명의 예시적인 EGFR 차폐 모이어티(MM)를 표 7 및 표 8에 제공한다.

일부 실시형태에서, EGFR AA의 MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, EGFR AA의 MM은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, EGFR AA의 CM은 표 4에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 (a) 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체(여기서 항체는 IgG1 항체이고, 여기서 항체의 Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. EGFR IgG1 항체는 바로 앞의 섹션에 기재된 IgG1 항체 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.

예시적인 실시형태에서, 본 명세서에는 (a) 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체(AB)(여기서 AB는 IgG1 항체이고, 여기서 AB의 Fc 영역은 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함함); (b) AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)(여기서 MM은 AA가 비절단 상태로 존재하는 경우 EGFR에 대한 AB의 결합을 감소시키거나 저해함); 및 (c) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드임)를 포함하는 활성화 가능한 항체(AA)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 L234F, L235E 및 P331S 중 임의의 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, AB는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 N297에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 N297Q 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, AB는 L234F, L235E, P331S 및 N297Q 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 표 7 및 표 8에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, MM은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 표 4에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, AA는 BAA의 부분이다.

6. 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)

본 명세서에는 BAA(이중특이적 AA, BAA)가 제공되며, 여기서 상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고(예를 들어, 2개의 상이한 표적에 결합하거나, 또는 동일한 표적 상의 2개의 상이한 에피토프에 결합하고), 도 17 내지 도 19에 제공된 예시적인 구조 중 하나를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일반적으로 본 명세서에 제공되는 바와 같이 그리고 AA를 기재하는 섹션에서 상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 BAA는 본 명세서에서 프로도메인으로도 지칭된 MM-CM 작제물을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로도메인"은 차폐 모이어티(MM) 및 절단 가능한 모이어티(CM)를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, MM 및 CM은 본 명세서에서 L1로도 지칭되는 링커에 의해서 분리된다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 CM의 카복실 말단에서 링커를 포함하고; 본 명세서에서 L2로도 지칭되는 이러한 링커는 프로도메인의 CM을 AB에 연결한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 MM과 CM 사이에 링커 및 CM 이후에 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, MM 및 CM은 링커에 의해서 분리되지 않는다. 특정 실시형태에서 프로도메인은 하기 구조식 중 하나를 포함한다(여기서 하기 구조식은 N-말단에서 C-말단 방향 또는 C-말단에서 N-말단 방향으로 아미노산 서열을 나타냄): (MM)-L1-(CM), (MM)-(CM)-L2, (MM)-L1-(CM)-L2, 또는 (MM)-(CM). 예시적인 실시형태에서, 프로도메인은 EGFR MM, 및 매트립타제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 CM; 또는 CD3ε MM, 및 매트립타제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 EGFR MM, 및 매트립타제 및 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로도메인은 CD3ε MM, 및 매트립타제 및 MMP에 의해서 절단 가능한 CM을 포함한다. 본 명세서에는 프로도메인을 포함하는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)가 제공된다. 또한 본 명세서에는 본 발명의 프로도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드가 제공된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 BAA가 제공되며, 여기서 상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적(예를 들어, 2개의 상이한 표적; 또는 동일한 표적 상의 2개의 상이한 에피토프)에 특이적으로 결합하고, 여기서 상기 BAA는, 활성화되지 않은 경우, 하기 구조 a) 및 b):

i. 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC); 및

1. MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

2. CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1,

i) 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역(여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결됨); 및

ii) MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)를 포함하고, 여기서 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

를 포함하고, BAA는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:

i. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;

iv. AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치L234, L235, N297, 및 P331 또는 L234, L235 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함함.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 BAA는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)를 포함하며,

1. 여기서 상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고, 하기 구조 a. 및 b.:

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 여기서 각각의 AB2는 중쇄 가변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결되고; 여기서 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 여기서 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, AB2

를 포함하고, BAA는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는다:

i. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;

일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 BAA는,

a) 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 여기서 AB1는,

a. 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC); 및

b. MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)를 포함하고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

1. MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

a. 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역(여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결됨); 및

b. MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)를 포함하고, 여기서 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

1. MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

2. CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB2

를 포함하고, 그리고 여기서 AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다.

(1) BAA는,

(a) 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 여기서 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하고; 여기서 AB1은 MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 여기서 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM1은 표적에 대한 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

(b) 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 여기서 각각의 AB2는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 AB2의 카복실 말단은 AB1 중쇄 각각의 아미노 말단에 연결되고; 여기서 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 여기서 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되고, 여기서

MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

를 포함하고, 그리고 여기서 AB1은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

상기에 제공된 바와 같이, 본 발명의 BAA는 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(AB2)를 포함한다. scFv의 VL 및 VH는 임의의 순서로 VL-VH 또는 VH-VL일 수 있다.

일부 실시형태에서, AB1의 Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, AB1은 표적 항원, 예를 들어, 종양 항원에 결합하고, AB2는 면역 효과기 표적에 결합한다.

일부 실시형태에서, AB2는 표적 항원, 예를 들어, 종양 항원에 결합하고, AB1은 면역 효과기 표적에 결합한다.

일부 실시형태에서, AB1은 EGFR에 결합하고, AB2는 CD3에 결합한다.

일부 실시형태에서, MM1은 서열번호 78을 포함한다.

일부 실시형태에서, MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함한다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 AA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI106이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI107이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI011이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI020이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI040이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI079이다.

일부 실시형태에서, 이중특이적 BAA는 실시예 1의 표 11에 제공된 바와 같은 CI090이다.

예시적인 실시형태에서, AB1은 C225v5Fcmt3 HC 또는 C225v5Fcmt4 HC의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제1 프로테아제 및 제2 프로테아제는 동일한 프로테아제이다. 일부 실시형태에서, 제1 프로테아제 및 제2 프로테아제는 상이한 프로테아제이다. 일부 실시형태에서, CM1 및 CM2는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM1 및 CM2는 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM1 및 CM2는 동일한 프로테아제 또는 프로테아제들에 의해서 절단 가능한 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CM1 및 CM2는 하나 초과의 프로테아제에 의해서 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, CM1 및/또는 CM2는 세린 프로테아제에 의해서 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, CM1 및/또는 CM2는 매트릭스 메탈로프로테이나제(matrix metalloproteinase: MMP)에 의해서 절단 가능하다. 일부 실시형태에서, CM1 및/또는 CM2는 세린 프로테아제 및 MMP에 의해서 절단 가능하다.

본 개시내용의 예시적인 BAA는 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시예에 나타낸 것 및 이의 변이체를 포함한다.

일부 비제한적인 실시형태에서, BAA에서 AB 중 적어도 하나는 CD3에 대해서 특이적이고, 적어도 하나의 다른 AB는 표 9에 열거된 임의의 표적에 대한 결합 파트너이다.

예시적인 실시형태에서, BAA의 AB2는 CD3에 대해서 특이적이고, AB1은 표 9에 열거된 임의의 표적에 대한 결합 파트너이다.

일부 실시형태에서, 차폐되지 않은 EGFR-CD3 이중특이적 항체는 EGFR-의존적인 종양 세포 사멸을 나타내는 반면, 이중-차폐된 EGFR-CD3 BAA는 표적-의존적인 세포독성을 100,000배를 초과하게 감소시킨다. 종양-존재 프로테아제가 활성인 것으로 예측되는 확립된 종양 모델에서, BAA는 종양 강력하게 종양 퇴행을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 비-인간 영장류에서, EGFR-CD3 BAA의 최대 내약 용량(maximum tolerated dose: MTD)은 차폐되지 않은 이중특이적 항체의 MTD보다 60배를 초과하게 더 높고, 허용되는 노출(AUC)은 10,000배를 초과하게 더 높다. MTD에서 60배 용량 차이에도 불구하고, BAA로 처리된 비-인간 영장류에서 관찰되는 일시적인 혈청 사이토카인 및 AST/ALT 증가는 이중특이적 항체에 의해서 유도되는 것보다 훨씬 더 낮다. 종양 미세환경에 대한 활성을 국지화시킴으로써, BAA는 특히 고형 종양에서 목표 독성에 의해서 제한되는 T 세포-관여 이중특이적 요법에 대한 임상 기회를 확장시킬 가능성을 갖는다. 더욱이, EGFR-CD3 BAA는 기존의 EGFR-지향 요법에 불량하게 반응성인 EGFR-발현 종양을 해결할 가능성을 갖는다.

7. 절단 가능한 모이어티(CM)

본 개시내용의 단일특이적 AA 및 BAA는 차폐되고, 비활성화되는 경우, 적어도 하나의 CM을 포함한다.

일부 실시형태에서, AA 또는 BAA의 절단 가능한 모이어티(CM)는 적어도 1종의 프로테아제, 보통 세포외 프로테아제에 대한 기질로서 제공될 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. BAA의 경우에, CM은 BAA 또는 AA의 적어도 하나의 AB의 목적하는 표적을 갖는 조직에서 공동 국지화되는 프로테아제를 기초로 선택될 수 있다. CM은 다수의 프로테아제에 대한 기질로서, 예를 들어, 세린 프로테아제 및 제2의 상이한 프로테아제, 예를 들어, MMP에 대한 기질로서 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, CM은 하나를 초과하는 세린 프로테아제, 예를 들어, 매트립타제 및 uPA에 대한 기질로서 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, CM은 하나를 초과하는 MMP, 예를 들어, MMP9 및 MMP14에 대한 기질로서 역할을 할 수 있다.

관심대상 표적이 프로테아제와 함께 공동 국지화되는 다양한 상이한 조건이 공지되어 있고, 프로테아제의 기질은 당업계에 공지되어 있다. 암의 예에서, 표적 조직은 암성 조직, 특히 고형 종양의 암성 조직일 수 있다. 다수의 암, 예를 들어, 액체 종양 또는 고형 종양에서 프로테아제의 증가된 수준이 문헌에 보고되어 있다(예를 들어, 문헌[La Rocca et al, (2004) British J. of Cancer 90(7): 1414-1421] 참고). 질환의 비제한적인 예는 모든 유형의 암(예컨대, 비제한적으로 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 교모세포종, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 육종, 피부암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 담관암종, 전립선암, 흑색종, 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포암, 췌장암 등), 류마티스 관절염, 크론병, SLE, 심혈관 손상, 허혈 등을 포함한다. 예를 들어, 적응증은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL)을 비롯한 백혈병, 다발성 골수종을 비롯한 림프모구성 질환, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암 및 삼중음성 유방암을 비롯한 유방암을 비롯한 고형 종양을 포함할 것이다. 예를 들어, 적응증은 골질환 또는 원발성 종양 기원과 무관한 암의 전이; 비제한적인 예로서 ER/PR+ 유방암, Her2+ 유방암, 삼중 음성 유방암을 비롯한 유방암; 결장직장암; 자궁내막암; 위암; 교모세포종; 두경부암, 예컨대, 두경부 편평 세포암; 식도암; 폐암, 예컨대, 비제한적인 예로서, 비소세포 폐암; 다발성 골수종 난소암; 췌장암; 전립선암; 육종, 예컨대, 골육종; 신장암, 예컨대, 비제한적인 예로서, 신장 세포 암종; 및/또는 피부암, 예컨대, 비제한적인 예로서, 편평 세포암, 기저 세포 암종 또는 흑색종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 편평 세포암이다. 일부 실시형태에서, 암은 피부 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 식도 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐 편평 세포 암종이다.

CM은 약 0.001 내지 1500×10⁴M^-1S^-1 또는 적어도 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1250 또는 1500×10⁴M^-1S^-1의 속도로 효소에 의해서 특이적으로 절단된다.

효소에 의한 특이적 절단을 위해서, 효소와 CM 간의 접촉이 일어난다. AA 또는 BAA가 MM 및 CM에 커플링된 적어도 제1 AB를 포함하는 경우, 예를 들어, AA가 CM을 통해서 MM에 커플링된 AB를 포함하는 경우, 표적 및 충분한 효소 활성의 존재 하에서 CM이 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 CM과 접촉하여 절단을 달성하는 효소의 능력을 지칭할 수 있다. 효소는 CM과 근접할 수 있지만, 다른 세포 인자 또는 효소의 단백질 변형으로 인해서 절단이 불가능할 수 있다는 것이 쉽게 예상될 수 있다.

본 개시내용의 예시적인 CM을 상기 표 4에 제공한다. 일부 실시형태에서, CM은 최대 15개 아미노산의 길이, 최대 20개 아미노산의 길이, 최대 25개 아미노산의 길이, 최대 30개 아미노산의 길이, 최대 35개 아미노산의 길이, 최대 40개 아미노산의 길이, 최대 45개 아미노산의 길이, 최대 50개 아미노산의 길이, 최대 60개 아미노산의 길이, 10 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 30 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 35 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 40 내지 50개 범위의 아미노산 길이, 45 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 30 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 35 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 20개 범위의 아미노산 길이 또는 10 내지 15개 범위의 아미노산 길이를 갖는다.

8. 차폐 모이어티(MM)

상기에 기재된 활성화 가능한 단일특이적 CD3 및 EGFR AA 및 BAA 모두에서, AA/BAA는 MM을 갖는다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 AA 및 BAA는 MM을 포함하는 프로도메인을 포함한다.

일부 실시형태에서, MM은 특이적 항체 또는 항체 단편과 사용하기 위해서 선택된다.

특정 실시형태에서, MM은 AB의 자연 결합 파트너가 아니다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너에 대해서 상동성이 아니거나 실질적으로 상동성이 아니다. 다른 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너에 대해서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이하로 유사하다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너에 대해서 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이하로 동일하다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너와 50% 이하로 동일하다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너와 25% 이하로 동일하다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너와 20% 이하로 동일하다. 일부 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 자연 결합 파트너와 10% 이하로 동일하다.

본 개시내용의 예시적인 MM은 최대 15개 아미노산의 길이, 최대 20개 아미노산의 길이, 최대 25개 아미노산의 길이, 최대 30개 아미노산의 길이, 최대 35개 아미노산의 길이, 최대 40개 아미노산의 길이, 최대 45개 아미노산의 길이, 최대 50개 아미노산의 길이, 최대 60개 아미노산의 길이, 10 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 30 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 35 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 40 내지 50개 범위의 아미노산 길이, 45 내지 60개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 30 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 35 내지 40개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 15 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 20 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 25 내지 30개 범위의 아미노산 길이, 10 내지 20개 범위의 아미노산 길이 또는 10 내지 15개 범위의 아미노산 길이 또는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17,18, 19 또는 20개 아미노산 길이를 가질 수 있다.

본 명세서에 제공된 바와 같이, MM은 표적에 대한 AB의 결합을 저해한다. MM은 AB의 항원 결합 도메인에 결합하여 표적에 대한 AB의 결합을 저해한다. MM은 표적에 대한 AB의 결합을 입체 장애적으로 저해할 수 있다. MM은 표적에 대한 AB의 결합을 알로스테릭 효과에 의해서(allosterically) 저해할 수 있다. 이러한 실시형태에서 AB가 MM에 의해서 변형되거나 이에 커플링되는 경우, 표적의 존재 하에서, 표적에 대한 AB의 결합은 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않거나, 또는 MM에 의해서 변형되지 않거나 이에 커플링되지 않은 AB, 모체 AB 또는 MM에 커플링되지 않은 AB의 표적에 대한 결합과 비교할 때, 생체내 또는 시험관내 검정으로 측정되는 경우 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 또는 96시간 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 180일 동안 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 이상 동안 표적에 대해서, 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50% 이하의 표적에 대한 AB의 결합이 존재한다.

AB가 MM에 커플링되거나 이것으로 변형되는 경우, MM은 표적에 대한 AB의 특이적 결합을 "차폐"하거나 감소시키거나 또는 달리 저해한다. AB가 MM에 커플링되거나 이것으로 변형되는 경우, 이러한 커플링 또는 변형은 표적에 특이적으로 결합하는 AB의 능력을 감소시키거나 저해하는 구조적 변화를 달성할 수 있다.

본 개시내용의 예시적인 MM을 상기 표 3, 7 및 8에 제공한다.

본 명세서에 제공된 AA 및 BAA 중 임의의 것에서, 차폐된 AB는 차폐되지 않은 AB보다 더 낮은 결합 친화도를 갖는다.

9. 링커

다수의 실시형태에서, MM-CM 접합부, CM-AB/CM-scFv 접합부, 또는 그 둘 모두 중 하나 이상에 가요성을 제공하도록 AA/BAA 항체 작제물에 하나 이상의 링커, 예컨대, 가요성 링커를 삽입시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, AB, MM, 및/또는 CM은 목적하는 가요성을 제공하는데 충분한 개수의 잔기(예컨대, Gly, Ser, Asp, Asn, 특히, Gly 및 Ser)를 함유하지 않을 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같이 무손상으로(활성화되지 않고) 유지되거나 활성화되는 이러한 BAA 작제물의 능력은 가요성 링커를 제공하기 위해서 하나 이상의 아미노산을 도입하는 것으로부터 이익이 될 수 있다.

예를 들어, 특정 실시형태에서 AA는 하기 구조식 중 하나를 포함한다(여기서 하기 구조식은 N-말단에서 C-말단 방향 또는 C-말단에서 N-말단 방향으로 아미노산 서열을 나타냄):

(MM1)-L1-(CM1)-(AB1)

(MM1)-(CM1)-L2-(AB1)

(MM1)-L1-(CM1)-L2-(AB1)

(MM2)-L1-(CM2)-(AB2)

(MM2)-(CM2)-L2-(AB2)

(MM2)-L1-(CM2)-L2-(AB2)

여기서, MM, CM, 및 AB는 상기에 정의된 바와 같고; 여기서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 존재하거나 또는 존재하지 않고, 적어도 1개의 가요성 아미노산(예컨대, Gly, Ser)을 포함하는 동일하거나, 또는 상이한 가요성 링커이다.

일부 실시형태에서, BAA는 각각 MM2-CM2-AB2-AB1 HC의 N-말단에서부터 C-말단의 구조적 배열을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각 MM1-CM1-AB1 LC의 N-말단에서부터 C-말단의 구조적 배열을 포함하는 2개의 경쇄를 포함한다.

일부 실시형태에서, 링커를 갖는 구조를 도 17에 제공한다.

일부 실시형태에서, (MM2)-L1-(CM2)-L2-(AB2)는 AB1의 중쇄에 연결되고, AB2는 scFv이다.

본 명세서에 기재된 조성물에서 사용하기에 적합한 링커는 일반적으로 변형된 AB 또는 AA의 가요성을 제공하여 AB의 표적에 대한 결합의 저해를 촉진시키는 것이다. 이러한 링커는 일반적으로 가용성 링커로 지칭된다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있으며, 예컨대, 1개 아미노산(예컨대, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산, 예컨대, 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산의 상이한 길이의 적합한 것 중 임의의 것일 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 링커는 4 내지 25개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 링커는 5 내지 25개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 링커는 4 내지 20개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적합한 링커는 5 내지 20개 아미노산 길이일 수 있다.

예시적인 링커는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n(서열번호 88) 및 (GGGS)n(서열번호 89)(여기서 n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 다른 가요성 링커가 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 10, 또는 약 1 내지 약 9, 또는 약 1 내지 약 8, 또는 약 1 내지 약 7, 또는 약 1 내지 약 6, 또는 약 1 내지 약 5, 또는 약 1 내지 약 4, 또는 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2이다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 비교적 비구조화되어 있으며, 따라서 성분들 간의 중성 테더로서 역할을 할 수 있다. 글리신은 심지어 알라닌보다도 유의하게 더 크게 phi-psi 공간에 접근하며, 더 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 더 적게 제약을 받는다(문헌[Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)] 참고). 예시적인 링커를 표 9-1에 제공한다.

[표 9-1]

당업자는 AA의 설계가 모두 또는 부분적으로 가요성인 링커를 포함할 수 있어서, 링커는 목적하는 AA 구조를 제공하기 위해 가용성 링커뿐만 아니라, 가요성이 더 낮은 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

10. 접합

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체, 또는 AA 및 BAA의 AB 중 임의의 것은 작용제와 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용제는 치료제이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 검출 가능한 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 항신생물제이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 독소 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 링커를 통해서 AB에 접합된다. 일부 실시형태에서, 링커는 비-절단 가능한 링커이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 미세관 저해제(microtubule 저해제)이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 핵산 손상제, 예컨대, DNA 알킬화제 또는 DNA 삽입제(intercalator), 또는 다른 DNA 손상제이다. 일부 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 일부 실시형태에서, 작용제는 표 10에 열거된 군으로부터 선택된 작용제이다.

당업자는 매우 다양한 가능한 모이어티가 본 개시내용의 생성된 항체, AA 및 BAA에 커플링될 수 있다는 것을 이해할 것이다(예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해서 포함된 문헌 ["Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr (eds), Carger Press, New York, (1989)] 참조).

일부 실시형태에서, 항체, AA 또는 BAA는 검출 가능한 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 진단제이다.

일부 실시형태에서, 항체, AA 또는 BAA는 하나 이상의 다이설파이드 결합을 함유한다. 일부 실시형태에서, 항체, AA 또는 BAA는 하나 이상의 라이신을 함유한다. 일부 실시형태에서, 항체, AA 또는 BAA는 하나 이상의 다이설파이드 결합을 포함하도록 조작될 수 있거나 또는 부위-특이적 접합이 가능하도록 조작될 수 있다.

11. 제조

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 항체, AA 또는 BAA를 암호화하는 단리된 핵산 분자, 뿐만 아니라 이들 단리된 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 항체, AA 또는 BAA의 발현으로 이어지는 조건 하에서 세포를 배양함으로써 항체, AA 또는 BAA를 생산하는 방법을 제공하며, 여기서 세포는 이러한 핵산 분자를 포함한다.

일부 실시형태에서, 세포는 이러한 벡터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW289이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW246이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW307이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW291이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW352이다. 일부 실시형태에서, 벡터는 pLW353이다(하기 실시예 1에 기재된 이들 벡터 및 제공된 서열).

12. 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA의 용도

일부 실시형태에서, 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 치료제로서 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 대상체에서 질환 또는 병리학을 치료, 완화 및/또는 예방하는데 일반적으로 사용될 것이다. 치료 요법은 표준 방법을 사용하여 장애를 앓고 있는(또는 이의 발달 위험이 있는) 대상체, 예를 들어, 인간 환자 또는 다른 포유동물을 식별함으로써 수행된다.

이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 투여는 표적 중 하나 이상의 신호전달 기능을 파괴하거나 저해하거나 방해할 수 있다.

본 개시내용에 따른 치료용 엔티티(therapeutic entity)의 투여는 개선된 이송, 전달, 내성 등을 제공하기 위해서 제형 내에 혼입된 적합한 담체, 부형제 및 다른 작용제와 함께 투여될 것이라는 것이 인지될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))], 특히 이 문헌 내의 Blaug, Seymour에 의한 챕터 87에서 찾을 수 있다. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포체(예컨대, Lipofectin^(상표명)), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀션, 에멀션 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 카보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물 중 임의의 것은 본 개시내용에 따른 치료 및 요법에서 적절할 수 있되, 단, 제형 중 활성 성분은 제형에 의해 불활성화되지 않고, 제형은 투여 경로와 생리적으로 상용성이고, 내약성이어야 한다(또한 문헌[Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)] 및 약사에게 널리 공지된 제형, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보에 대한 이 문헌 내의 인용 참조).

일반적으로, 질환 또는 장애에 대한 완화 또는 치료는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상 또는 의학적 문제의 감소를 포함한다. 예를 들어, 암의 경우에, 치료적 유효량의 약물은 하기 중 하나 또는 조합을 달성할 수 있다: 암 세포 수의 감수; 종양 크기의 감소; 주변 기관 내로의 암 세포 침윤의 저해(즉, 어느 정도까지의 감소 및/또는 중단); 종양 전이의 저해; 종양 성장의 어느 정도까지의 저해; 및/또는 암과 연관된 증상 중 하나 이상의 어느 정도까지의 완화. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 대상체, 예를 들어, 인간 또는 다른 포유동물, 예컨대, 비-인간 영장류, 반려 동물(예를 들어, 고양이, 개, 말), 농장 동물, 작업 동물 또는 동물원 동물에서 질환 또는 장애의 발병 또는 재발을 예방하는데 사용될 수 있다. 용어 대상체 및 환자는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.

본 개시내용의 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 치료적 유효량은 일반적으로 치료 목적을 달성하는데 필요한 양에 관한 것이다.

본 개시내용의 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 치료적 유효 용량에 대한 일반적인 범위는 예로서 약 0.1㎎/㎏ 체중 내지 약 50㎎/㎏ 체중일 수 있다. 일반적인 투여 빈도는 예를 들어, 1일 2회 내지 주 1회의 범위일 수 있다.

치료 효과는 특정 장애의 진단 또는 치료를 위한 임의의 공지된 방법과 관련하여 결정된다. 목적하는 특이성을 보유하는 항체/이중특이적 항체/AA/BAA를 스크리닝하는 방법은 효소 결합 면역흡착 검정(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA) 및 당업계에 공지된 다른 면역학적으로 매개된 기술을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

다른 고려되는 용도는 진단법, 영상화, 예후법(prognostics) 및 검출 용도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 표적의 국지화 및/또는 정량과 관련하여 당업계에 공지된 방법에서 사용된다(예를 들어, 적절한 생리학적 샘플 내의 표적 중 하나 이상의 수준을 측정하는데 사용, 진단 방법에서 사용, 단백질 영상화에서 사용 등).

일부 실시형태에서, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 표준 기술, 예컨대, 면역친화도, 크로마토그래피 또는 면역침전법에 의해서 표적 중 하나 이상을 단리시키는데 사용된다. 항체, AA, 이중특이적 항체 또는 BAA는 예를 들어, 주어진 치료 요법의 효능을 결정하기 위해서, 임상 시험 절차의 부분으로서 조직에서 단백질 수준을 모니터링하기 위해서 진단적으로 사용될 수 있다. 검출은 항체를 검출 가능한 물질에 커플링함으로써(즉, 물리적으로 연결함으로써) 가능할 수 있다. 검출 가능한 물질의 예는 다양한 효소, 보결분자단(prosthetic group), 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. 적합한 효소의 예는 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제를 포함하고; 적합한 보결분자단 복합체의 예는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, 로다민, 다이클로로트라이아진일아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린을 포함하고, 적합한 방사성 물질의 예는 ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S 또는 ³H를 포함한다.

추가의 또 다른 실시형태에서, 항체, 이중특이적 항체, AA, BAA 지향되는 2개 이상의 표적은 샘플 중의 표적(또는 이의 단편) 중 하나 이상의 존재를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 검출 가능한 표지를 함유한다. 항체는 다클론성이거나, 일부 실시형태에서, 단클론성이다. 무손상 항체, 또는 이의 단편(예를 들어, Fab, scFv 또는 F(ab')₂)이 사용된다. 프로브 또는 항체와 관련하여 "표지된"이라는 용어는 항체 또는 프로브에 검출 가능한 물질을 커플링시켜(즉, 물리적으로 연결시켜) 프로브 또는 항체를 직접 표지하는 것뿐만 아니라, 직접적으로 표지된 또 다른 시약과의 반응성에 의해 프로브 또는 항체를 간접적으로 표지하는 것을 포함하도록 의도된다. 간접 표지의 예는 형광 표지된 2차 항체를 이용해 1차 항체를 검출하는 것, 및 형광 표지된 스트렙타비딘으로 검출될 수 있도록 바이오틴으로 항체를 단부 표지하는 것을 포함한다. "생물학적 샘플"이라는 용어는 대상체로부터 단리된 조직, 세포 및 생물학적 유체 뿐만 아니라, 대상체 내에 존재하는 조직, 세포 및 유체를 포함하도록 의도된다. 따라서, "생물학적 샘플"이라는 용어의 용법에는 혈액 및 혈액 혈청, 혈액 혈장, 또는 림프를 포함하는 혈액의 분획 또는 성분이 포함된다. 즉, 본 개시내용의 검출 방법은 시험관내 뿐만 아니라, 생체내에서 생물학적 샘플 중의 단백질을 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 분석물 단백질의 검출을 위한 시험관 내 기술은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 웨스턴 블롯, 면역침전법 및 면역형광법을 포함한다. 면역검정을 수행하는 절차는 예를 들어, 문헌["ELISA: Theory and Practice: Methods in Molecular Biology", Vol. 42, J. R. Crowther (Ed.) Human Press, Totowa, NJ, 1995; "Immunoassay", E. Diamandis and T. Christopoulus, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1996; and "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]에 기술되어 있다. 추가로, 분석물 단백질의 검출을 위한 생체내 기술은 대상체 내로 표지된 항-분석물 단백질 항체를 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 항체는 대상체 내에서의 존재 및 위치가 표준 영상화 기술을 통해 검출될 수 있는 방사성 마커로 표지될 수 있다.

본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 및 이중특이적 항체는 또한 다양한 진한 및 에방 제형에 유용하다. 일 실시형태, 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA는 상기 언급된 장애 중 하나 이상의 것의 발병 위험이 있는 환자에게 투여된다. 장애 중 하나 이상의 것에 대한 환자 또는 기관의 소인은 유전형, 혈청학적 또는 생화학적 마커를 이용하여 결정될 수 있다.

본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA는 상기 언급된 장애 중 하나 이상의 것과 연관된 임상 적응증으로 진단된 인간 개체에게 투여된다. 진단 시, 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA는 임상 적응증의 효과를 완화시키거나, 또는 역전시키기 위해 투여된다.

항체, 이중특이적 항체, AA, 및 이중특이적 항체는 또한 환자 샘플 중 1종 이상의 표적을 검출하는데 유용하며, 따라서, 진단제로서 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA, 및 이중특이적 항체는 환자 샘플 중 1종 이상의 표적 수준을 검출하기 위한 시험관내 검정, 예컨대, ELISA에서 사용된다.

일 실시양태에서, 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA는 고체 지지체(예컨대, 마이크로타이터 플레이트의 웰(들)) 상에 고정된다. 고정된 항체 및/또는 AA는 시험 샘플 중에 존재할 수 있는 임의의 표적(들)에 대한 포획 항체로서의 역할을 한다. 고정된 항체 및/또는 AA를 환자 샘플과 접촉시키기 전에, 고체 지지체를 헹구고, 차단제, 예컨대, 우유 단백질 또는 알부민으로 처리하여 분석물의 비특이적인 흡착을 막는다.

이어서, 웰을 항원을 함유할 것으로 의심되는 시험 샘플로 처리하거나, 또는 표준량의 항원을 함유하는 용액으로 처리한다. 상기 샘플은 예컨대, 병리학의 진단에 고려되는 수준으로 순환 항원을 가지는 것으로 의심되는 대상체로부터의 혈청 샘플이다. 시험 샘플 또는 표준품을 헹군 후, 고체 지지체를 검출 가능하게 표지된 2차 항체로 처리한다. 표지된 2차 항체는 검출 항체로서의 역할을 한다. 검출 가능한 표지의 수준을 측정하고, 표준 샘플로부터 작성된 표준 곡선과 비교하여 시험 샘플 중 표적 항원(들)의 농도를 측정한다.

시험관내 진단 검정에서 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA를 사용하여 얻은 결과에 기초하여, 표적 항원(들)의 발현 수준에 기초하여 대상체에서 질환 병기를 결정할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 주어진 질환의 경우, 질환 진행의 다양한 병기에서 그리고/또는 질환의 치료적 치료의 다양한 지점에서 상기로 진단받은 대상체로부터 혈액 샘플을 채취한다. 각각의 진행 병기 또는 요법에 대해 통계학적으로 유의한 결과를 제공하는 샘플 집단을 이용하여, 각 병기의 특징인 것으로 간주될 수 있는 항원 농도 범위를 지정한다.

항체, 이중특이적 항체, AA 및 BAA는 또한 진단학 및/또는 영상화 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 시험관내 방법이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체내 방법이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 계내(in situ) 방법이다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 생체외 방 법이다. 예를 들어, 효소에 의해서 절단 가능한 CM을 갖는 AA 및 이중특이적 항체를 사용하여 CM을 절단할 수 있는 효소의 존재 또는 부재를 검출할 수 있다. 상기 AA 및 이중특이적 항체는 주어진 숙주 유기체의 주어진 세포 또는 조직 내에서 활성화된 항체(즉, AA 또는 BAA의 절단으로부터 생성된 항체 또는 이중특이적 항체)의 축적 측정을 통한 효소 활성(또는 일부 실시양태에서, 예컨대, 다이설파이드 결합을 환원시킬 수 있는 환원 가능성이 증가된 환경)의 생체내 검출(예를 들어, 정성적 또는 정량적)을 포함할 수 있는 진단학에서 사용될 수 있다. 이러한 활성화된 이중특이적 항체의 축적은 조직이 효소 활성(또는 CM의 성질에 따라 좌우되는 증가된 환원 가능성)을 발현할 뿐만 아니라, 조직이 활성화된 이중특이적 항체가 결합하는 적어도 하나의 표적을 발현한다는 것을 나타낸다.

예를 들어, CM은 종양 부위, 바이러스 또는 박테리아 감염 부위, 생물학적으로 제한된 부위(예컨대, 종기, 기관 등에서) 등에서 발견되는 프로테아제에 대한 프로테아제 기질인 것으로 선택될 수 있다. AB 중 적어도 하나는 표적 항원에 결합하는 것일 수 있다. 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여, 검출 가능한 표지(예컨대, 형광 표지 또는 방사성 표지 또는 방사성 추적자)는 AB, 항체, AA, 이중특이적 항체, BAA의 다른 영역에 접합될 수 있다. 적합한 검출 가능한 표지는 상기 스크리닝 방법과 관련하여 논의되며, 추가의 구체적인 예는 하기에 제공된다. 활성이 관심대상 질환 조직에서 상승되는 프로테아제와 함께, 질환 상태의 단백질 또는 펩타이드에 특이적인 적어도 하나의 AB를 사용하여, AA는 CM 특이적 효소가 검출 가능한 수준으로 존재하지 않거나, 또는 질환 조직에서보다 더 낮은 수준으로 존재하거나, 또는 불활성(예를 들어, 자이모겐 형태 또는 저해제와의 복합체로 존재하는 경우)인 조직에 비해서 질환 조직에 대헤서 증가된 결합 비율을 나타낼 것이다. 작은 단백질 및 펩타이드는 신장 여과 시스템에 의해 혈액으로부터 신속하게 제거되고, CM에 대해 특이적인 효소가 검출 가능한 수준으로 존재하지 않기 때문에(또는 비질환 조직에서는 더 낮은 수준으로 존재하거나, 또는 불활성 입체구조로 존재하기 때문에), 질환 조직에서 활성화된 이중특이적 항체의 축적은 비질환 조직에 비해 향상된다.

또 다른 예에서, 본 개시내용의 항체, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 샘플 중의 절단제의 존재 또는 부재를 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA가 효소에 의한 절단에 감수성인 CM을 함유하는 경우, BAA는 샘플 중의 효소의 존재를 (정성적으로 또는 정량적으로) 검출하는데 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA가 환원제에 의한 절단에 감수성인 CM을 함유하는 경우, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 샘플 중의 환원 조건의 존재를 (정성적으로 또는 정량적으로) 검출하는데 사용될 수 있다. 이들 방법에서의 분석을 촉진시키기 위해, 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 검출 가능하게 표지될 수 있고, 지지체(예컨대, 고체 지지체, 예컨대, 슬라이드 또는 비드)에 결합될 수 있다. 검출 가능한 표지는 절단 후 방출되지 않는 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 일부 상에 위치할 수 있고, 예를 들어, 검출 가능한 표지는 켄칭된 형광 표지이거나, 또는 절단이 일어날 때까지는 검출되지 않는 다른 표지일 수 있다. 검정은 예를 들어, 고정된, 검출 가능하게 표지된 항체/이중특이적 항체/AA/BAA를 절단이 일어나기에 충분한 시간 동안 효소 및/또는 환원제를 함유할 것으로 의심되는 샘플과 접촉시킨 후, 세척하여 과량의 샘플 및 오염물을 제거함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 샘플 중의 절단제(예컨대, 효소 또는 환원제)의 존재 또는 부재는 샘플과의 접촉 이전의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 검출 가능한 신호의 변화, 예를 들어, 샘플 중의 절단제에 의한 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 절단으로 인한 검출 가능한 신호의 존재 및/또는 증가에 의해 검정된다.

이러한 검출 방법은 본 개시내용의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 적어도 하나의 AB에 결합할 수 있는 표적의 존재 또는 부재의 검출을 또한 제공하도록 개작될 수 있다. 따라서, 검정은 절단제의 존재 또는 부재 및 관심대상 표적의 존재 또는 부재를 평가하도록 개작될 수 있다. 절단제의 존재 또는 부재는 상기에 기재된 바와 같은 항체/이중특이적 항체/AA/BAA의 검출 가능한 표지의 존재 및/또는 증가에 의해 검출될 수 있고, 표적의 존재 또는 부재는 예를 들어, 검출 가능하게 표지된 항-표적 항체를 사용하여, 표적-AB 복합체를 검출함으로써 검출될 수 있다.

본 개시내용의 AA/BAA는 또한 예를 들어, 프로테아제 절단에 의한 AA 활성화, 및 특정 표적에 대한 결합을 검증하기 위한 계내 영상화에 유용하다. 계내 영상화는 생물학적 샘플, 예컨대, 세포 배양물 또는 조직 절편 중의 표적 및 단백질 분해 활성의 국지화를 가능하게 하는 기술이다. 이러한 기술을 이용하여 검출 가능한 표지(예컨대, 형광 표지)의 존재에 기초하여 주어진 표적에 대한 결합 및 단백질 분해 활성 둘 다를 확인할 수 있다.

이들 기술은 질환 부위(예를 들어, 종양 조직) 또는 건강한 조직으로부터 유래된 임의의 동결된 세포 또는 조직을 사용하는데 유용하다. 이들 기술은 또한 새로운 세포 또는 조직 샘플을 사용하는데 유용하다.

이들 기술에서, AA/BAA는 검출 가능한 표지로 표지된다. 검출 가능한 표지는 형광 염료(예를 들어, 형광단, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트(FITC), 로다민 아이소티오사이아네이트(TRITC), Alexa Fluor(등록상표) 표지), 근적외선(NIR: near infrared) 염료(예를 들어, Qdot(등록상표) 나노크리스탈), 콜로이드성 금속, 합텐, 방사성 마커, 바이오틴 및 증폭 시약, 예컨대, 스트렙타비딘, 또는 효소(예컨대, 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 알칼리성 포스파타제)일 수 있다.

표지된, AA 또는 BAA와 함께 인큐베이션된 샘플 중의 표지의 검출은 샘플이 표적을 함유하고, AA 또는 BAA의 CM에 대해 특이적인 프로테아제를 함유한다는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 프로테아제의 존재는 광범위한 스펙트럼의 프로테아제 저해제, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것을 사용하여 그리고/또는 프로테아제에 특이적인 작용제, 예를 들어, 항체, 예를 들어, 프로테아제 매트립타제(MT-SP1)에 특이적이고, MT-SP1의 단백질분해 활성을 저해하는 A11을 사용함으로써 확인할 수 있다(예를 들어, 2010년 11월 11일자로 공개된 국제 공개 제WO2010/129609호 참조). 광범위한 스펙트럼의 프로테아제 저해제, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 것을 사용하고/하거나, 보다 선택적인 저해제를 사용하는 동일한 접근법을 본 개시내용의 AA 또는 BAA의 CM에 특이적인 프로테아제 또는 프로테아제의 부류를 식별할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적의 존재는 표적에 특이적인 작용제를 사용하여 확인될 수 있거나 또는 검출 가능한 표지는 표지되지 않은 표적과 경쟁할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표지되지 않은 AA를 사용할 수 있는데, 표지된 2차 항체 또는 보다 복잡한 검출 시스템에 의해 검출될 수 있다.

유사한 기술 또한 대상체, 예를 들어, 인간을 비롯한 포유동물에서의 형광 신호의 검출이 질환 부위가 표적을 함유하고, AA 또는 BAA의 CM에 특이적인 프로테아제를 함유한다는 것을 나타내는 생체내 영상화에 유용하다.

이들 기술은 또한 본 개시내용의 AA 또는 BAA 중의 프로테아제 특이적인 CM에 기초하여 다양한 세포, 조직, 및 유기체에서 프로테아제 활성을 검출, 식별 또는 특징규명하기 위한 키트에서 및/또는 시약으로서 유용하다.

13. 치료적 투여

본 개시내용에 따른 치료용 엔티티의 투여는 개선된 이송, 전달, 내성 등을 제공하기 위해서 제형 내에 혼입된 적합한 담체, 부형제 및 다른 작용제와 함께 투여될 것이라는 것이 인지될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))], 특히 이 문헌 내의 Blaug, Seymour에 의한 챕터 87에서 찾을 수 있다. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포체(예컨대, Lipofectin^(상표명)), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀션, 에멀션 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 카보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물 중 임의의 것은 본 개시내용에 따른 치료 및 요법에서 적절할 수 있되, 단, 제형 중 활성 성분은 제형에 의해 불활성화되지 않고, 제형은 투여 경로와 생리적으로 상용성이고, 내약성이어야 한다(또한 문헌[Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)] 및 약사에게 널리 공지된 제형, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보에 대한 이 문헌 내의 인용 문헌 참조).

일부 실시형태에서, 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이들의 접합된 조성물)는 1종 이상의 추가 작용제와 함께 또는 추가 작용제와 조합하여 투여된다. 적합한 추가 작용제는 의도된 응용 분야를 위한 현재 약제학적 요법 및/또는 수술 요법을 포함한다. 예를 들어, 이것은 추가의 화학치료제 또는 항신생물제와 함께 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이의 접합된 조성물은 항체, 접합된 항체, AA, 접합된 AA, 이중특이적 항체, 접합된 이중특이적 항체, BAA 또는 접합된 BAA로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 작용제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기에 언급된 추가 작용제의 항체 부분은 표적, 예컨대, 표 9에 개시된 표적 중 하나 이상에 대해서 지향된다. 일부 실시형태에서 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이의 접합된 조성물)의 항체 부분 및 추가 작용제의 항체 부분은 동일한 표적(예를 들어, 둘 다는 EGFR을 표적으로 할 수 있음)에 대해서 지향된다. 일부 실시형태에서, 이것은 동일한 표적에 대해서, 그러나 상이한 에피토프에 대해서 지향된다. 일부 실시형태에서, 이것은 완전히 상이한 표적에 대해서 지향된다(예를 들어, EGFR을 표적으로 하는 본 개시내용의 활성화 가능한 항체는 상이한 표적을 표적으로 하는 AA와 함께 투여될 수 있고; 마찬가지로, 예를 들어, EGFR 및 CD3을 표적으로 하는 본 개시내용의 BAA는 상이한 표적을 표적으로 하는 AA와 함께 투여될 수 있다).

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이의 접합된 조성물)은 면역치료제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이의 접합된 조성물)은 화학치료제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 항체, 이중특이적 항체, AA 또는 BAA(또는 이의 접합된 조성물)은 면역치료제 및 화학치료제 둘 다와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 작용제는 이들 조합 실시형태 중 임의의 것과 함께 투여된다.

일부 실시형태에서, 이것은 단일 치료 조성물로 제형화되고, 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA 및 추가 작용제는 동시에 투여된다. 대안적으로, 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 서로와 별개로 투여되고, 예를 들어, 각각은 별개의 치료 조성물로 제형화되고, 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA 및 추가 작용제는 동시에 투여되거나, 또는 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA 및 추가 작용제는 치료 요법 동안 상이한 시기에 투여된다. 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA 및 추가 작용제는 다회 용량으로 투여될 수 있다.

이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 투여에 적합한 약제학적 조성물 내에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물뿐만 아니라, 성분의 선택 가이드에 관여되는 원리 및 고려 사항은, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences: The Science And Practice Of Pharmacy 19th ed. (Alfonso R. Gennaro, et al., editors) Mack Pub. Co., Easton, Pa. : 1995; Drug Absorption Enhancement : Concepts, Possibilities, Limitations, And Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa., 1994; 및 Peptide And Protein Drug Delivery (Advances In Parenteral Sciences, Vol. 4), 1991, M. Dekker, New York]에 제공된다.

이러한 조성물은 전형적으로 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA 및 약제학으로 허용 가능한 담체를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 약제 투여와 상용성인, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 당업계의 표준 참고서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences](본 명세서에서 참조에 의해 포함됨)의 최신판에 기재되어 있다. 상기 담체 또는 희석제의 적합한 예는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예를 들어, 고정유 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성이라는 것을 제외하고, 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.

생체내 투여에 사용하고자 하는 제형은 멸균성이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과를 통해 쉽게 달성된다.

본 개시내용의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(즉, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 염수액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조정제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다회 투여용 바이알 내로 봉입될 수 있다.

주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균된 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 조제용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL^(상표명)(바스프사(BASF)(미국 뉴저지주 파시퍼니 소재)) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균성이어야 하고, 용이한 주사능이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 미생물, 예를 들어, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 코팅제, 예를 들어, 레시틴의 사용에 의해, 분산제인 경우, 요구되는 입자 크기 유지에 의해, 그리고 계면활성제 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용을 방지하는 것은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예를 들어, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 적합할 수 있다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 주사용 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.

멸균 주사액은 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 활성 화합물을 필요한 양으로 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요할 경우, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기초 분산 매질 및 상기에 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말인 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조시켜 그의 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 수득하는 것이다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐제에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키, 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제로 사용하기 위한 유동성 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, 유동성 담체 중 화합물은 경구로 적용되고, 스위싱(swishing)되고 뱉거나, 삼켜질 수 있다. 약제학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 아주번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 임의의 것, 또는 성질이 유사한 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테로트; 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 가스, 예를 들어, 이산화탄소를 함유하는 압축 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 투과제가 제형에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위해서, 세제, 담즙염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강용 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해서, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 연고, 고약, 겔, 또는 크림으로 제형화된다.

화합물은 또한 좌제(예를 들어, 종래의 좌제 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 함께 사용) 또는 직장 전달용 보유 관장제 형태로 제조될 수 있다.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한, 예를 들어, 지속/제어 방출형 제형으로부터 신체로부터의 신속한 제거에 대해서 화합물을 보호할 수 있는 담체와 함께 제조된다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 바이닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 및 폴리락트산 등이 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이다.

예를 들어, 활성 성분은 또한 예를 들어, 코아서베이션(coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 미세캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 미세캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 미세캡슐 중에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미세구체, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐) 중에, 또는 마크로에멀션 중에 포획될 수 있다.

지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예는 매트릭스가 성형품, 예컨대, 필름 또는 미세캡슐 형태인, 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(바이닐알코올)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-바이닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, LUPRON DEPOT^(상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 루프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사용 미세구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 중합체, 예컨대, 에틸렌-바이닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산은 100일 이상 동안에 걸쳐 분자를 방출시킬 수 있는 반면, 특정 하이드로겔은 보다 짧은 기간 동안 단백질을 방출시킨다.

물질은 또한 알자사(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬즈사(Nova Pharmaeuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론성 항체로 감염된 세포로 표적화된 리포솜 포함)은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 이로울 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 투여 단위 형태란, 치료하고자 하는 대상체를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성시키기 위해서 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위한 상기 활성 화합물의 컴파운딩 분야에서의 고유한 제약에 좌우되고, 이에 직접적으로 의존한다.

약제학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.

제형은 또한 치료하고자 하는 특정 적응증에 필요한 1종 초과의 활성 화합물, 예를 들어, 서로 악영향을 주지 않는 상보적인 활성을 갖는 것을 함유할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 조성물은 기능을 증진시키는 작용제, 예를 들어, 세포독성제, 사이토카인, 화학치료제, 성장 저해제 등을 포함할 수 있다. 상기 분자는 의도하는 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절하게 존재한다.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 병용 요법으로, 즉, 다른 작용제, 예를 들어, 병리학적 병태 또는 장애, 자가면역 장애 및 염증 질환의 치료에 유용한 치료제와 조합하여 투여된다. 이와 관련하여 용어 "조합하여"는 작용제가 실질적으로 동일한 시기에, 동시에 또는 순차적으로 제공되는 것을 의미한다. 순차적으로 제공되는 경우, 제2 화합물의 투여 시작 시에, 두 화합물 중 첫 번째 것은 치료 부위에서 여전히 효과적인 농도로 검출 가능하다.

예를 들어, 병용 요법은 1종 이상의 치료제, 예를 들어, 하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같은 1종 이상의 사이토카인 및 성장 인자 저해제, 면역억제제, 항염증제, 대사 저해제, 효소 저해제 및/또는 세포독성제 또는 세포정지제와 공동 제형화되고/되거나 공동 투여되는 본 개시내용의 이의 1종 이상의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA를 포함할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 개시된 이의 1종 이상의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 본 명세서에 기재된 치료제 중 2종 이상(예를 들어, 본 개시내용의 또 다른 BAA 또는 AA와 함께 투여되는 하나의 BAA 등)과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법은 이롭게는 투여되는 치료제의 더 낮은 투여량을 사용할 수 있기 때문에, 다양한 단일요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증이 회피될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 개시내용의 1종 이상의 항체는 1종 이상의 항염증 약물, 면역억제제 또는 대사 또는 효소 저해제와 함께 공동 제형화되고/되거나 공동 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 항체와 조합하여 사용될 수 있는 약물 또는 저해제의 비제한적인 예는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다: 비스테로이드성 항염증 약물(들)(NSAID), 예를 들어, 이부프로펜, 테니댑(tenidap), 나프록센, 멜록시캄, 프록시캄, 디클로페낙(diclofenac), 및 인도메타신; 설파살라진; 코티코스테로이드, 예컨대, 프레드니솔론; 사이토카인 억제성 항염증 약물(CSAID); 뉴클레오타이드 생합성의 저해제, 예를 들어, 퓨린 생합성의 저해제, 폴레이트 길항제(예를 들어, 메토트렉세이트(N-[4-[[(2,4-다이아미노-6-프테리딘일)메틸] 메틸아미노] 벤조일]-L-글루탐산); 및 피리미딘 생합성의 저해제, 예를 들어, 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 저해제. 본 개시내용의 항체와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제는 NSAID, CSAID, (DHODH) 저해제(예를 들어, 레플루노마이드(leflunomide)), 및 폴레이트 길항제(예를 들어, 메토트렉세이트)를 포함한다.

추가 저해제의 예는 하기 중 1종 이상을 포함한다: 코티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사); 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506); 및 mTOR 저해제, 예를 들어, 시롤리무스(라파마이신 - RAPAMUNE^(상표명) 또는 라파마이신 유도체, 예를 들어, 가용성 라파마이신 유도체(예를 들어, 에스터 라파마이신 유도체, 예를 들어, CCI-779); 전염증성 사이토카인에 의한 신호전달을 방해하는 작용제, 예컨대, TNFα 또는 IL-1(예를 들어, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 카이나제 저해제); COX2 저해제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 이의 변이체; 포스포다이에스터라제 저해제, 예를 들어, R973401(포스포다이에스터라제 타입 IV 저해제); 포스포리파제 저해제, 예를 들어, 사이토졸릭 포스포리파제 2(cPLA2)의 저해제(예를 들어, 트라이플루오로메틸 케톤 유사체); 혈관 내피 세포 성장 인자 또는 성장 인자 수용체의 저해제, 예를 들어, VEGF 저해제 및/또는 VEGF-R 저해제; 및 혈관신생의 저해제. 본 개시내용의 항체와 조합하여 사용하기에 적합한 치료제는 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506); mTOR 저해제, 예를 들어, 시롤리무스(라파마이신) 또는 라파마이신 유도체, 예를 들어, 가용성 라파마이신 유도체(예를 들어, 에스터 라파마이신 유도체, 예를 들어, CCI-779); COX2 저해제, 예를 들어, 셀레콕시브 및 이의 변이체; 및 포스포리파제 저해제, 예를 들어, 사이토졸릭 포스포리파제 2(cPLA2)의 저해제, 예를 들어, 트라이플루오로메틸 케톤 유사체이다.

본 개시내용의 항체와 조합될 수 있는 치료제의 추가 예는 하기 중 1종 이상을 포함한다: 6-머캅토퓨린(6-MP); 아자티오프린 설파살라진; 메살라진; 올살라진; 클로로퀸/하이드록시클로로퀸(PLAQUENIL^{(등록상표)}); 페니실라민; 오로티오말레이트(근육내 및 경구); 아자티오프린; 콜히친; 베타-2 아드레날린수용체 효능제(살부타몰, 터부탈린, 살메테롤); 잔틴(테오필린, 아미노필린); 크로모글리케이트; 네도크로밀; 케토티펜(ketotifen); 이프라트로피움(ipratropium) 및 옥시트로피움(oxitropium); 마이코페놀레이트 모페틸; 아데노신 효능제; 항혈전제; 보체 저해제; 아드레날린 작용제.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 이의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA는 이의 1종 이상의 항체/이중특이적 항체/AA/BAA와 조합될 수 있다.

14. 키트 및 제조품

본 명세서에는 본 명세서에 제공된 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA 중 임의의 하나 이상을 포함하는 키트 및 제조품이 제공된다.

키트 및 제조품은 저장 및 이송에 적합한 형태의 본 명세서에 제공된 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.

키트 및 제조품은 적어도 제2 성분을 포함할 수 있다.

키트 및 제조품은 용기, 희석제, 용매, 제2 조성물 또는 전환이 필요한 경우, 저장용 포맷의 조성물을 본 명세서에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 조성물로 전환시키는데 유용한 임의의 성분을 포함할 수 있다. 방법은 예를 들어, 본 명세서에 개시된 치료 방법일 수 있다. 키트는 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다.

키트 및 제조품은 본 명세서에 제공된 항체, AA, 이중특이적 항체 및 BAA에 대한 접합에 적합한 포맷의 본 명세서에 개시된 바와 같은 작용제, 예를 들어, 세포독성제 또는 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다.

하기 실시예는 예시의 목적을 위해서 포함되며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.

열거된 실시형태

본 발명은 하기 열거된 예시적인 실시형태를 참고로 정의될 수 있다.

1. 이중특이적 활성화 가능한 항체(bispecific activatable antibody: BAA)로서, 상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고, 하기 구조 a 및 b:

a. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 상기 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하되; 상기 AB1은 MM1(first masking moiety)-CM1(first cleavable moiety) 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1:first cleavable moiety)에 연결된 제1 차폐 모이어티(first masking moiety: MM1)에 연결되고, 상기 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 상기 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되며,

상기 MM1은 표적에 대한 상기 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

상기 CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1,

b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 각각의 AB2는 중쇄 가변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 각각의 AB2의 카복실 말단은 상기 AB1 중쇄 각각의 상기 아미노 말단에 연결되고; 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 상기 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 상기 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되며,

상기 MM2는 표적에 대한 상기 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

상기 CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 2개의 AB2

를 포함하고, 상기 BAA는 하기 i 내지 iv의 특징 중 적어도 하나를 갖는, BAA:

i. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;

iv. AB1은 상기 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함함.

2. 실시형태 1에 있어서, AB2는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, BAA.

3. 실시형태 1에 있어서, 상기 AB1은 종양 표적에 결합하고, 그리고 상기 AB2는 면역 효과기 표적에 결합하는, BAA.

4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 BAA는 T 세포-관여 이중특이적(T cell-engaging bispecific: TCB) AA(TCBAA)인, BAA.

5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 AB1은 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)에 결합하고, 그리고 상기 AB2는 CD3ε에 결합하는, BAA.

6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

7. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 MM1은 서열번호 85 및 서열번호 78로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

8. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 MM1은 서열번호 78을 포함하는, BAA.

9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함하는, BAA.

10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

11. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 CM은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

12. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

13. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, CM1은 서열번호 14 및 서열번호 16을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

14. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, CM2는 서열번호 14 및 서열번호 17을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.

15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

16. 실시형태 15에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

17. 실시형태 15에 있어서, AB1은 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

18. 실시형태 15에 있어서, 상기 AB1은 N297에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

19. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234F, L235E, P331S 및 N297Q에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

20. 실시형태 1에 있어서, 상기 AB1의 상기 중쇄는 표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76 중 임의의 하나를 포함하는, BAA.

21. 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI106.

22. 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI107.

23. 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI079.

24. 표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI090.

25. 활성화 가능한 항체(activatable antibody: AA)로서,

a) CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB);

b) 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 MM은 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 CD3ε에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하되, 상기 MM은 아미노산 서열 서열번호 12를 포함하는, 상기 MM; 및

c) 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM

을 포함하는, AA.

26. 실시형태 25에 있어서, 상기 CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.

27. 실시형태 25에 있어서, 상기 CM은 세린 프로테아제 또는 MMP(matrix metalloproteinase)에 의해서 절단 가능한 기질을 포함하는, AA.

28. 실시형태 25에 있어서, 상기 CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, AA.

29. 실시형태 25에 있어서, 상기 프로테아제는 MMP인, AA.

30. 실시형태 25에 있어서, 상기 프로테아제는 세린 프로테아제인, AA.

31. 실시형태 25에 있어서, CD3에 특이적으로 결합하는 상기 AB는 실시형태 38 내지 제47 중 어느 하나의 항체인, AA.

32. 활성화 가능한 항체(AA)로서,

a. 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB);

b. 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 MM은 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 EGFR에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하되, 상기 MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 상기 MM;

c. 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 상기 CM은 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM

을 포함하는, AA.

33. 실시형태 32에 있어서, 상기 MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는, AA.

34. 실시형태 32 또는 33에 있어서, 상기 CM은 세린 프로테아제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 기질을 포함하는, AA.

35. 실시형태 32 또는 33에 있어서, CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, AA.

36. 실시형태 32에 있어서, 상기 CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, AA.

37. 실시형태 32에 있어서, 상기 CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, AA.

38. CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)으로서, 상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

39. 실시형태 38에 있어서, 상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

40. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

41. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

42. 실시형태 38에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

43. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

44. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

45. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

46. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

47. 실시형태 38에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.

48. 실시형태 32 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 AB는 이중특이적 AB인, AB.

49. 실시형태 32 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 scFv인, AA.

50. 실시형태 32 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 IgG1 항체인, AA.

51. 활성화 가능한 항체(AA)로서,

a) CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)으로서, 상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하거나, 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 상기 AB;

b) 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 MM은 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 CD3ε에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하는, 상기 MM; 및

을 포함하는, AA.

52. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

53. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

54. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

55. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

56. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

57. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

58. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

59. 실시형태 51에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.

60. 실시형태 51 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 MM은 표 3에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.

61. 실시형태 51 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.

62. 실시형태 51 내지 61 중 어느 하나의 AA 중 어느 하나를 포함하는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA).

63. 활성화 가능한 항체로서,

a. 표적에 특이적으로 결합하는 항체(AB)로서, 상기 항체는 IgG1 항체이되, 상기 항체의 Fc 영역은 상기 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, 상기 AB;

b. 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 MM은 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 표적에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하는, 상기 MM; 및

을 포함하는, AA.

64. 실시형태 63에 있어서, 상기 Fc 영역은 상기 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, AA.

65. 실시형태 63 또는 64에 있어서, 상기 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, AA.

66. 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)로서,

a. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 상기 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하되; 상기 AB1은 MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 상기 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 상기 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되며,

상기 MM1은 표적에 대한 상기 AB1의 결합을 저해하고; 그리고

상기 CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1),

b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 각각의 AB2는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 각각의 AB2의 카복실 말단은 상기 AB1 중쇄 각각의 상기 아미노 말단에 연결되고; 그리고 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 상기 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되며,

상기 MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고

상기 CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)

를 포함하되,

상기 AB1은 상기 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함하는, BAA.

67. 실시형태 66에 있어서, 상기 Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

68. 실시형태 66에 있어서, 상기 Fc 영역은 상기 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.

69. 실시형태 66 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, BAA.

70. 실시형태 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 Fab 단편, F(ab')₂ 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 및 단일 도메인 경쇄 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, AA 또는 BAA.

71. 실시형태 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 설치류 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체 또는 완전 인간 단클론성 항체인, AA 또는 BAA.

72. 실시형태 32 내지 37 및 실시형태 51 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 AA는 BAA인, AA.

73. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA 및 선택적으로 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.

74. 실시형태 73에 있어서, 추가 작용제를 포함하는, 약제학적 조성물.

75. 실시형태 74에 있어서, 상기 추가 작용제는 치료제인, 약제학적 조성물.

76. 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA를 암호화하는 단리된 핵산 분자.

77. 실시형태 76의 단리된 핵산 분자를 포함하는, 벡터.

78. pLW289의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.

79. pLW246의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.

80. pLW307의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.

81. pLW291의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.

82. 실시형태 77 내지 81 중 어느 하나의 벡터 중 어느 하나를 포함하는, 세포.

83. pLW289 및 pLW246을 포함하는, 세포.

84. pLW307 및 pLW291을 포함하는, 세포.

85. 항체, AA 또는 BAA의 발현으로 이어지는 조건 하에서 세포를 배양함으로써 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA를 제조하는 방법으로서, 상기 세포는 실시형태 76의 핵산 분자 또는 실시형태 78 내지 81 중 어느 하나의 벡터를 포함하는, 방법.

86. 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA, 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

87. 실시형태 86에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함하는, 방법.

88. 실시형태 86 또는 87에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 암인, 방법.

89. 실시형태 88에 있어서, 상기 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 유방암, 골암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 편평 세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암인, 방법.

90. 대상체에서 혈관신생을 저해하는 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA, 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 상기 혈관신생의 저해를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

91. 실시형태 86 내지 실시형태 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 추가 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

92. 실시형태 91에 있어서, 상기 추가 작용제는 치료제인, 방법.

93. 병이 걸린 조직뿐만 아니라 건강한 조직 상의 표적에 대한 항체 결합에 의해서 유발되는 건강한 조직에 대한 손상을 감소시키는 방법으로서, 상기 손상 감소를 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.

94. 항체 치료의 내약성을 개선시키는 방법으로서, 상기 내약성 개선을 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.

95. T 세포를 종양 조직에 모집하는 방법으로서, 상기 T 세포를 종양 조직에 모집하는 것을 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 실시형태 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.

96. 의약으로서 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물.

97. 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법에 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA, 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 상기 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함하는, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.

98. 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA, 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 선택적으로 상기 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 유방암, 골암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 편평 세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암인, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.

99. 치료 방법에 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체, AA 또는 BAA 또는 실시형태 73 내지 75 중 어느 하나의 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 혈관신생을 저해하는 단계를 포함하는, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.

100. 실시형태 96 내지 실시형태 99 중 어느 하나에 따라서 사용하기 위한, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물로서, 상기 사용은 추가 작용제를 투여하는 단계를 포함하되, 선택적으로 상기 추가 작용제는 치료제인, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.

실시예

실시예 1 . 항체, BAA 및 활성화된 BAA의 서열, 벡터 작제 및 발현

관심대상 항체

하기 표 11에 제공된 바와 같은 분자를 작제하고, 시험하였다. 제시된 바와 같이, 차폐되고 단백질분해 절단된 바와 같은 활성화된 분자를 생산하여 활성화된 형태를 제조하였다.

분자 및 벡터의 서열을 하기에 제공한다. 괄호는 제시된 분자의 성분 부분의 일부를 나타낸다. 일부 서열에서, 링커가 제공된다. 밑줄친 아미노산은 예측된 CDR 서열을 나타낸다.

CI011: 3954-0001-C225v5N297Q-JF15865-0001-CD3LvHv-H-N

pLW023: HC JF15865-0001-CD3LvHv-C225v5N297Q (H-N)

OPP022: LC 3954-0001-C225v5

CI020: 3954-Nsub-C225v5N297Q-JF15865-Nsub-hSP34LvHv-H-N

pLW073: HC C225v5N297Q-JF15865-Nsub-hSP34LvHv (H-N)

pLW071: LC 3954-Nsub-C225v5

CI040: 3954-2001-C225v5N297Q-JF15865-2001-hSP34LvHv-H-N

pLW101: HC JF15865-2001-CD3LvHv-C225v5N297Q (H-N)

CTX122: LC 3954-2001-C225v5

CI048: 활성화된 CI011: 3954-0001-C225v5N297Q-JF15865-0001-CD3LvHv-H-N

상응하는 차폐된 항체 성분을 암호화하는 pLW023 및 OPP022 서열은 본 명세서에서 각각 "pLW023" 및 "OPP022"로 제공되며, 표 11에 요약되어 있다.

활성화된 pLW023: HC JF15865-0001-CD3LvHv-C225v5N297Q (H-N)

활성화된 OPP022: LC 3954-0001-C225v5

CI079: 3954-0001-C225v5Fcmt3-h20GG-0001-v16sc-H-N

pLW225: HC h20GG-0001-v16sc-C225v5Fcmt3 (H-N)

OPP022: LC 3954-0001-C225v5

상기에 제공된 서열

CI090: 3954-0001-C225v5Fcmt4-h20GG-0001-v16sc-H-N

pLW233: HC h20GG-0001-v16sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

OPP022: LC 3954-0001-C225v5

상기에 제공된 서열

활성화된 CI090: 활성화된- 3954-0001-C225v5Fcmt4-h20GG--0001-v16sc-H-N

활성화된 pLW233: HC C225v5Fcmt4-h20GG-0001-v16sc (H-N)

활성화된 OPP022: 3954-0001-C225v5

CI104: 3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N

상응하는 차폐된 항체 성분을 암호화하는 pLW289 및 pLW291 서열은 본 명세서에서 각각 "pLW289" 및 "pLW291"로 제공되며, 표 11에 요약되어 있다.

활성화된 CI104: 3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N

활성화된 pLW289: HC h20GG-0011-v16sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

활성화된 pLW291: LC 3954-0011-C225v5

CI106: CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N

pLW289: HC h20GG-0011-v16sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

pLW246: LC CF41-2008-C225v5

CI107: 3954-0011-C225v5Fcmt4-h20GG-2006-v16sc-H-N

pLW307: HC h20GG-2006-v16sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

pLW291: LC 3954-0011-C225v5

CI127: SynFcmt4-h20GG-0011-v16sc-H-N

pLW334: HC h20GG-0011-v16sc-Synagis ^{(등록상표)} Fcmt4 (H-N)

pLW139: LC Synagis ^{(등록상표)}

CI128: SynFcmt4-h20GG-2006-v16sc-H-N

pLW335: HC h20GG-2006-v16sc-Synagis ^{(등록상표)} Fcmt4 (H-N)

pLW139: LC Synagis ^{(등록상표)}

상기에 제공된 서열

CI135: CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v12sc-H-N

pLW352: HC h20GG-0011-v12sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

pLW246: LC CF41-2008-C225v5

뉴클레오타이드 서열

상기에 제공된 서열

아미노산 서열

상기에 제공된 서열

CI136: CF41-2008-C225v5Fcmt4-h20GG-0011-v19sc-H-N

pLW353: HC h20GG-0011-v19sc-C225v5Fcmt4 (H-N)

뉴클레오타이드 서열

pLW246: LC CF41-2008-C225v5

상기에 제공된 서열

CI091: 3954-1490DQH-C225v5Fcmt4 - h20GG-2008-v16sc-H-N

pLW242: HC C225v5Fcmt4-h20GG-2008-v16sc (H-N)

CX320: 3954-C225v5-2008

핵산 서열

CI064: SynN297Q-JF15865-0001-hSP34LvHv-H-N

pLW138: HC SynN297Q-JF15865-0001-hSP34LvHv-H-N

pLW139: LC Syn 카파

항-CD3 scFv 변이체 v12

경쇄 LV12

중쇄 HV12

상기에 제공된 서열

항-CD3 scFv 변이체 v16

경쇄 LV12

중쇄 HV20

상기에 제공된 서열

항-CD3 scFv 변이체 v19

경쇄 LV19

중쇄 HV20

상기에 제공된 서열

항-CD3 scFv 변이체 v26

경쇄 LV19

중쇄 HV12

상기에 제공된 서열

벡터 작제

중쇄 및 경쇄를 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 포유동물 발현 벡터 내에 별개로 클로닝하였다. 간략하면, 관심대상 영역을 암호화하는 DNA 단편을 말단 단부에 결합하는 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. 중첩 단편을 조합하고, 전체 목적하는 영역을 제조하는데 필요한 측접 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. 그 다음, DNA 단편을 상업적으로 입수 가능한 상동 재조합 키트(맥랩스사(MCLabs), 미국 캘리포니아주 사우쓰 샌프랜시스코 소재)를 사용하여 발현 벡터 내에 클로닝하였다. 포유동물 발현 벡터는 G418 또는 하이그로마이신의 선택 마커를 갖는 인비트로젠사(Invitrogen)로부터의 cDNA^TM3.1(+)의 변형된 버전이다. QuikChange Kit(애질런트사(Agilent), 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)를 사용하여 돌연변이를 도입하였다.

AA 및 이중 차폐된 BAA(BAA)의 발현

표준 형질주입 키트(라이프 테크놀로지즈사(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)를 사용하여 포유동물 세포에서 AA 및 BAA를 발현시켰다. 간략하면, 제조사의 제안된 프로토콜에 따라서 지질계 시스템을 사용하여 293개 세포에 핵산을 형질주입시켰다. AA 및 이중 차폐된 BAA를 Protein A 비드(GE, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)를 사용하여 무세포 상청액으로부터 정제시키고, 표준 완충제 교환 칼럼(밀리포어사(Millipore), 미국 캘리포니아주 테메쿨라 소재)을 사용하여 농축시켰다.

실시예 2 . EGFR+ HT-29 세포 및 CD3ε+ 주카트 세포에 대한 이중 차폐된 이중특이적 AA의 결합

기재된 EGFR 및 CD3ε 차폐 펩타이드 및 프로테아제 기질이 이중 차폐된, 이중특이적, AA의 맥락에서 결합을 저해할 수 있는지를 결정하기 위해서, 유세포 분석법-기반 결합 검정을 수행하였다.

HT-29-luc2(캘리퍼사(Caliper)) 및 주카트(클론 E6-1, ATCC, TIB-152) 세포를 제조사의 가이드라인에 따라서 RPMI-1640+글루타맥스(라이프 테크놀로지즈사, 카탈로그 72400-047), 10% Heat Inactivated-Fetal Bovine Serum(HI-FBS, 라이프 테크놀로지즈사, 카탈로그 10438-026), 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(라이프 테크놀로지즈사, 카탈로그 15140-122) 중에서 배양하였다. 하기 이중특이적 활성화된 항체 CI048 및 CI104(act-104), 및 이중 차폐된 이중특이적 AA CI011, CI106 및 CI107을 시험하였다. SP34 scFv의 2개의 버전, 즉, CI011 및 CI048의 scFv 대 CI104, CI106 및 CI107의 scFv를 사용하였다. EGFR 마스크의 2개의 버전, 즉, CI011 및 CI107의 EGFR 마스크 대 CI106의 EGFR 마스크를 사용하였다. CD3 마스크의 2개의 버전, 즉, CI011의 CD3 마스크 대 CI106 및 CI107의 CD3 마스크를 사용하였다.

HT29-luc2 세포를 Versene^(상표명)(라이프 테크놀로지즈사, 카탈로그 15040-066)를 사용하여 떼어내고, 세척하고, 96웰 플레이트에 150,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 50㎕의 1차 항체 중에 재현탁시켰다. 이 농도에서 시작된 적정을 도 1A 및 도 1B에 나타내었고, 그 다음 FACS Stain Buffer+2% FBS(비디 파민젠사(BD Pharmingen), 카탈로그 554656) 중에서 3배 연속 희석시켰다. 세포를 약 1시간 동안 진탕하면서 4℃에서 인큐베이션시키고, 수거하고, 2×200㎕의FACS Stain Buffer로 세척하였다. 세포를 50㎕의 Alexa Fluor 647 접합된 항-인간 IgG Fc(10㎍/㎖, 잭슨 이뮤노리서치사(Jackson ImmunoResearch), 제품 109-606-008) 중에 재현탁시키고, 약 1시간 동안 진탕하면서 4℃에서 인큐베이션시켰다. HT29-luc2를 수거하고, 세척하고, 2.5㎍/㎖ 7-AAD(비디 바이오사이언시스사, 카탈로그 559925)를 함유하는 60㎕의 FACS Stain Buffer의 최종 부피 중에 재현탁시켰다. 2차 항체 단독으로 염색된 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. MACSQuant^{(등록상표)} Analyzer 10(밀테니이사(Miltenyi)) 상에서 데이터를 획득하고, FlowJo^{(등록상표)} V10(트리스타사(Treestar))을 사용하여 살아있는 세포의 중위 형광 강도(median fluorescence intensity: MFI)를 계산하였다. 배경 차감된 MFI 데이터를 곡선 피트 분석법을 사용하여 GraphPad Prism 6으로 그래프로 나타내었다.

현탁액 중에서 성장시킨 주카트를 수거하고, 세척하고, 96웰 플레이트 내에 150000개 세포/웰로 플레이팅하고, 50㎕의 1차 항체 중에 재현탁시켰다. 상기 HT29-luc2 세포에 대해서 기재된 바와 같이 염색 및 데이터 획득을 수행하였다.

도 1A는 h20GG CD3ε 차폐 펩타이드를 EGFR 차폐된 BAA CI106 및 CI107 내에 혼입하는 것은 CI011에 비해서 주카트 세포에 대한 결합을 상당히 감소시켰음을 입증한다. 일부 실시형태에서, 주카트 세포에 대한 결합의 감소는 5,000배를 초과하였다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 scFv는 또한 감소된 결합으로 이어졌다. EGFR+ HT29-luc2 세포에 대한 결합의 감소는 또한 CI011에 비해서 CI106 및 CI107에 대해서 자명하였다(도 1B). 일부 실시형태에서, EGFR+ HT29-luc2 세포에 대한 결합의 감소는 1,000배를 초과하였다. 도1A 및 도 1B에서, 이중 차폐된, BAA는 활성화된 이중특이적 항체에 비해서 감소된 결합을 나타내었다.

실시예 3 . 이중 차폐된 BAA의 EGFR-의존적인 세포독성

CI106 및 CI107에서의 CD3ε 및 EGFR 마스크 및 프로테아제 기질이 CI011 및 CI040에 비해서 세포 사멸을 추가로 약화시킬 수 있는지를 결정하기 위해서, 세포독성 검정을 수행하였다. 인간 PBMC를 동결된 분취물(헤마케어사(HemaCare))로 구입하였고, 5% 열 불활성화된 인간 혈청(시그마사(Sigma), 카탈로그 H3667)이 보충된 RPMI-1640+글루타맥스 중에서 10:1의 비율의 EGFR 발현 HT29-luc2 세포와 공배양하였다. 하기 이중특이적 활성화된 항체 및 이중 차폐된 BAA의 적정을 시험하였다: CI011, CI040, 활성화된 CI104, CI106 및 CI107. 또한, 비-EGFR 결합, 차폐된 이중특이적 AA CI127 및 CI128을 사용하여 세포독성의 EGFR 의존성을 입증하였다. 48시간 후, ONE-Glo^(상표명) Luciferase Assay System(프로메가사, 카탈로그 E6130)을 사용하여 세포독성을 평가하였다. Infinite M200 Pro(테칸사(Tecan))를 사용하여 형광을 측정하였다. 세포독성 백분율을 계산하였고, 곡선 피트 분석법을 사용하여 GraphPad PRISM으로 플로팅하였다. 세포주의 패널 상의 EGFR 수용체 수를 QIFIKIT(다코사(Dako))를 사용한 유세포 분석법에 의해서 정량하였다.

도 2A는 EGFR+ HT29-luc2 세포의 사멸이 CI011 및 CI040에 비해서 CI106 및 CI106에 의해서 추가로 약화되었음을 입증하였다. 도 2B는 세포를 CI127 및 CI128로 처리한 경우 세포독성이 관찰되지 않았음을 나타내며, 이는 세포 사멸에 대한 EGFR 표적화의 의존성을 입증한다. 추가로, 도 2B는 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 act-104에 비해서 이중으로 차폐된 이중특이적 항체 CI106 및 CI107의 300,000배 초과의 EC50 이동을 도시한다. 도 2C는 HT29를 포함하는 세포주의 패널 상의 EGFR 수용체 수를 도시한다. HT29 세포 상의 대략적인 EGFR 수용체 수는 75,000개였는데, 이는 시험된 항체의 강력한 세포독성을 위해서 높은 항원 밀도가 필요하지 않았음을 나타낸다.

실시예 4 . 이중 차폐된 BAA에 의한 1차 T 세포 활성화

CI106 및 CI107에서의 CD3ε 및 EGFR 마스크가 CI011 및 CI040에 비해서 1차 T 세포 활성화를 약화시킬 수 있는지를 결정하기 위해서, 유세포 분석법 검정을 수행하였다. 인간 PBMC 및 U266 세포를 실시예 3에 기재된 조건에 따라서 공배양하였다. 48시간 인큐베이션 후, 세포를 펠릿화하고, 배지를 제거하고, 세포를 FACS Stain Buffer+2% FBS 중에 항-CD45 VioBlue^{(등록상표)}(밀테니이사, 카탈로그 130-002-880), 항-CD8 APC-Vio770 밀테니이사, 카탈로그 130-096-561) 및 항-CD69 PE(비디 파민젠사, 카탈로그 555531)를 함유하는 칵테일 50㎕ 중에 재현탁시켰다. 세포를 진탕하면서 1시간 동안 4℃에서 염색하고, 수거하고, 세척하고, 60㎕의 최종 부피의 FACS Buffer 중에 재현탁시켰다. MACSQuant(등록상표) Analyzer 10(밀테니이사) 상에서 데이터를 획득하였고, FlowJo^{(등록상표)} V10(트리스타사)에서 PE 아이소타입 대조군에 대해서 CD69의 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 백분율로서 활성화를 정량하였다. 곡선 피트 분석법을 사용하여 GraphPad PRISM 6으로 데이터를 플로팅하였다.

도 3A는 1차 CD8+ T 세포의 활성화가 CI011 및 CI040에 비해서 CI106 및 CI107에 의해서 약화되었음을 입증한다. 도 3B는 이중 차폐된 항체가 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 act-104에 비해서 T 세포 활성화에 대해서 이동된 용량 반응 곡선을 나타냄을 입증하는데, 이는 차폐가 T 세포 활성화를 약화시킴을 나타낸다.

실시예 5 . 실시형태의 이중 차폐된 이중특이적 AA는 마우스에서 확립된 HT29-luc2 종양의 퇴행을 유도하였다.

본 실시예, EGFR 및 CD3ε을 표적으로 하는 이중 차폐된 BAA CI106 및 CI107을 인간 T-세포 이식된 NSG 마우스에서 설정된 HT-29-Luc2 이종이식 종양의 퇴행을 유도하거나 이의 성장을 감소시키는 능력에 대해서 분석하였다.

인간 결장암 세포주 HT29-luc2를 퍼킨 엘머사(Perkin Elmer, Inc.)(미국 메사추세츠주 왈탐 소재)(이전 캘리퍼 라이프 사이언시스사(Caliper Life Sciences, Inc.))로부터 입수하였고, 확립된 절차에 따라서 배양하였다. 정제된 동결 인간 PBMC를 헤마케어사(미국 캘리포니아주 누이스 소재)로부터 입수하였다. NSG^(상표명)(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rg ^tm1Wjl /SzJ) 마우스를 잭슨 래보러토리즈사(미국 메인주 바 하버 소재)로부터 입수하였다.

0일에, 각각의 마우스의 우측 옆구리에 100㎕ RPMI + 글루타맥스, 혈청-무함유 배지 중의 2×10⁶HT29-luc2 세포를 피하로 접종하였다. 단일 공여자로부터의 미리 동결된 PBMC를 3일째에 1:1의 CD3+ T 세포 대 종양 세포 비로 투여하였다(i.p.). 종양 부피가 200mm³(대략 12일)에 도달하였을 때, 마우스를 무작위화하고, 치료군에 배정하고, 표 12에 따라서 i.v.로 투여하였다. 종양 부피 및 체중을 주 2회 측정하였다.

종양 부피 대 초기 치료 용량 후 일을 도시하는 도 4는 HT29-luc2 이종이식 종양의 성장에 대한, CI106 및 CI107 이중 차폐된, 이중특이적 AA의 용량-의존적인 효과를 입증하였다. 시험된 가장 효능있는 용량은 1.5㎎/㎏이었고, 이는 종양 퇴행을 초래하였다. 통계학적 분석(듀넷을 사용한 RMANOVA 대 PBS 대조군)을 GraphPad PRISM으로 수행하였다. * =p<0.05, ** = p<0.01, **** = p<0.0001.

실시예 6 . 실시형태의 이중 차폐된 이중특이적 AA 및 이중특이적 항체는 마우스에서 확립된 HCT116 종양의 성장을 감소시킨다

본 실시예에서, EGFR 및 CD3ε을 표적으로 하는 이중특이적 항체, 활성화된 CI104 및 이중 차폐된 BAA CI106 및 CI107을 인간 T-세포 이식된 NSG 마우스에서 설정된 HCT116 이종이식 종양의 퇴행을 유도하거나 이의 성장을 감소시키는 능력에 대해서 분석하였다. 인간 결장암 세포주 HCT116을 ATCC로부터 입수하였고, 확립된 절차에 따라서 RPMI + 글루타맥스 + 10% FBS 중에서 배양하였다. 종양 모델을 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 마우스에게 표 13에 따라서 투여하였다.

종양 부피 대 초기 치료 용량 후 일을 도시하는 도 5는 HCT116 이종이식 종양의 성장에 대한, CI106 및 CI107 이중 차폐된, 이중특이적 AA의 용량-의존적인 효과를 입증하였다. 시험된 가장 효능있는 용량은 1.0㎏/㎏이었고, 이는 종양 정체를 초래하였다. 0.3㎎/㎏으로 투여된 Act-104 또한 종양 정체를 초래하였는데, 이는 이중 차폐된 항체와 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 간의 효능에서 3배 차이를 나타내었다. 통계학적 분석(듀넷을 사용한 RMANOVA 대 PBS 대조군)을 GraphPad PRISM으로 수행하였다. * =p<0.05, ** = p<0.01, **** = p<0.0001.

실시예 7 . 시노몰거스 원숭이 T 세포에 대한 이중 차폐된 이중특이적 AA의 교차 반응성

시노몰거스 원숭이가 관련된 독성 종임을 확인하기 위해서, 프로테아제 활성화된 CI104, CI106 및 CI107을 시노몰거스 pan T 세포(바이오레클라메이션아이브이티사(BioreclamationIVT))를 사용하여 유세포 분석법 기반 세포 결합 검정 및 HT29-luc2 세포독성 검정에서 사용하였고, 효력을 인간 PBMC와 비교하였다. 프로토콜은 실시예 2 및 실시예 3에 기재되어 있다.

도 6A 및 도 6B는 세포독성 검정에서 시험된 이중 차폐되고, 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체의 EC50이 인간(6A) 또는 시노(6B) 효과기 세포가 사용되는 경우 유사함을 입증한다. 도 6C 및 도 6D는 인간 (6C) 및 시노(6D) T 세포에 대한 프로테아제-활성화되고 이중 차폐된 항체의 결합이 유사함을 입증한다.

따라서, 시노몰거스 원숭이는 내약성 연구를 위한 관련 종인 것으로 결정되었다.

실시예 8 . Fc 영역 내의 돌연변이는 시노몰거스 원숭이에서 이중 차폐된 이중특이적 AA의 내약성에 영향을 미친다

본 실시예에서, CI079 및 CI090를 미경험 시노몰거스 원숭이(n=1)에게 600㎍/㎏으로 투여하여 내약성을 평가하였다. 600㎍/㎏의 시작 용량은 이미 설정된 바와 같은 CI011의 MTD에 기초하여 선택되었다. 원숭이는 중국 기원이었고, 체중은 2.5 내지 4㎏ 범위였다. 각각의 연구 동물을 최소 7일 동안 모니터링하였다. 임상 징후, 체중 및 음식 소비에 기초하여 내약성을 평가하였다. 본 연구는 에스엔비엘 유에스에이사(SNBL USA, Ltd.)(미국 워싱턴주 에버렛 소재)에서의 표준 작업 절차에 따라서 수행하였다.

표 14는 Fc 영역만 상이한 CI079 및 CI090 이중 차폐된, 이중특이적, AA(BAA)(표 15)를 투여한 후 임상적 관찰을 기재한다. CI079는 Fc 돌연변이 L234F, L235E 및 P331S를 함유한다. CI090은 그러한 Fc 돌연변이 및 N297Q 돌연변이를 함유한다. 600㎍/㎏의 CI090을 투여한 후에는 어떠한 임상적 관찰도 주목되지 않은 반면, CI079를 투여한 후 최초 24시간째에 구토가 주목되었는데, 이는 Fc 영역 내의 돌연변이가 이들 분자의 내약성에 기여함을 입증한다.

실시예 9 . 시노몰거스 원숭이에서의 이중 차폐된 BAA의 내약성

본 실시예에서, 미경험 시노몰거스 원숭이(n=1)에게 단일 IV 볼러스 투여한 후 최대 내약 용량(MTD)을 확립하기 위해서 CI106 및 CI107을 600, 2000, 4000㎍/㎏(CI107 단독) 또는 6000㎍/㎏(CI107 단독)으로 투여하였다. 600㎍/㎏의 시작 용량은 이미 설정된 바와 같은 CI011의 MTD에 기초하여 선택되었다. 원숭이는 중국 기원이었고, 체중은 2.5 내지 4㎏ 범위였다. 각각의 연구 동물을 최소 7일 동안 모니터링하였다. 임상 징후, 체중, 음식 소비, 및 T 세포 활성화를 평가하기 위한 혈청 화학, 혈액학, 사이토카인 분석 및 유세포 분석법을 포함하는 실험실 분석에 기초하여 내약성을 평가하였다. 표준 혈청 화학 및 혈액학 분석을 위해서 순화(acclimation) 동안 그리고 투여 전, 투여 후 48시간, 72시간(혈액학 단독) 및 7일에 혈액을 1회 수집하였다. 사이토카인 분석을 위해서 투여 전, 투여 후 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간에 혈액을 수집하였다. 투여 전, 투여 후 72시간 및 7일에 말초 혈액에 대해서 유세포 분석법을 수행하였다. 본 연구는 에스엔비엘 유에스에이사(SNBL USA, Ltd.)(미국 워싱턴주 에버렛 소재)에서의 표준 작업 절차에 따라서 수행하였다.

6000㎍/㎏으로 투여된 CI107은 투여 후 24시간 이내에 치명적이었다. 다른 군에서, 2000㎍/㎏ 이상의 용량의 CI106 및 CI107로 치료된 시노에서 구토 및 감소된 음식 섭취를 비롯한 비정상적인 임상적 징후가 관찰되었다. 존재하는 경우, 이러한 소견은 일시적이었고, 일반적으로 투여 후 48시간 기간에 한정되었다. 이러한 용량에서의 혈청 화학 소견은 48시간에 정상 범위를 초과하지 않은 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 약간의 증가를 포함하였다. 2000 및 4000㎍/㎏으로 CI107 치료된 동물에서, 총 빌리루빈은 48시간에 정상 범위를 벗어나게 증가하였고, 8일까지 완전히 역전되었다. CI106 및 CI107 치료된 동물 둘 다에서, 투여 후에 혈청 사이토카인 IL-2, IL-6 및 IFNg 중의 일시적인 증가가 관찰되었으며, 투여 후 24시간에 해결되었다. 투여 후 72시간에 CD69, Ki67 및 PD-1을 발현하는 T 세포의 백분율의 증가가 관찰되었고, 일반적으로 양성 세포의 백분율은 CI107 처리된 동물에 대해서 더 높았다.

도 7A 내지 도 7C는 투여 전, 투여 후 48시간 및 7일째에 ALT(7A), AST(7B) 및 총 빌리루빈(7C)의 혈청 농도를 도시한다. 2000 및 4000㎍/㎏에서의 총 빌리루빈을 제외하고는, 모든 값은 시노몰거스 원숭이에 대한 확립된 정상 범위 이내이다. 투여 전 데이터만 6000㎍/㎏의 CI107에 대해서만 입수 가능하였고, 이것은 포함시키지 않았다.

도 8A 내지 도 8C는 IL-2(8A), IL-6(8B) 및 IFN-g(8C)에 대한 혈청 사이토카인 수준의 증가를 플로팅한다.

도 9A 내지 도 9C는 CD4+ T 세포 상의 CD69(9A), Ki67(9B) 및 PD-1(9B) 발현에 의해서 측정되는 경우 T 세포 활성화를 도시한다.

실시예 10 . 이중 차폐된 이중특이적 AA는 활성화된 이중특이적 항체보다 시노몰거스 원숭이에서 더 안전하다.

본 실시예에서, 프로테아제 활성화된 CI104 및 이중 차폐된 CI106 및 CI107을 시노몰거스 원숭이(n=1)에게 60, 180(활성화된 CI104 단독), 600, 2000, 4000㎍/㎏(CI107 단독) 또는 6000㎍/㎏(CI107 단독)으로 투여하여 단일 IV 볼러스 투여 후 차폐된 항체 및 차폐되지 않은 항체의 내약성을 비교하였다. 내약성 평가 및 혈액 수집은 실시예 9에 기재된 바와 같았다. 이중 차폐된, BAA CI106 및 CI107은 프로테아제 활성화된, 이중특이적 항체보다 30 내지 60배 더 높은 용량 수준에서 내약성이었다.

도 10A 내지 도 10E는 투여 후 48시간에 AST(10A), 투여 후 48시간에 ALT(10B), 투여 후 8시간에 IL-6(10C), 투여 후 8시간에 IFNg(10D), 및 투여후 72시간에 Ki67(10E)의 용량 의존적인 증가를 플로팅한다. 모든 파라미터에 대한 용량 반응 곡선은 이중 차폐된 항체에 대해서 이동되었는데, 이는 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체에 비해서 개선된 내약성 및 감소된 약력학적 효과를 나타낸다. 일부 실시형태에서, IL-6 용량 반응 곡선은 60배를 초과하게 이동되었다.

실시예 11 . EGFR 결합성 이중 차폐된 이중특이적 AA의 내약성은 EGFR에 의존적이다

본 실시예에서, EGFR 및 CD3ε을 표적으로 하는 이중 차폐된 이중특이적 항체, CI107 및 RSV 및 CD3ε을 표적으로 하는 CI128을 시노몰거스 원숭이(n=1)에서 2000㎍/㎏으로 투여하였다. 내약성 평가 및 혈액 수집은 상기 실시예 9에 기재된 바와 같았다. 급성 기관 독성(총 빌리루빈) 및 T 세포 활성화(IL-6, PD-1)의 측정치에 대한 CI128의 효과는 존재하지 않았는데, 이는 시노에서 관찰된 독성이 EGFR 결합에 의존적이었음을 나타낸다. 이러한 데이터는 또한 CD3ε 결합 단독은 독성을 유도하기에 충분하지 않았음을 입증한다.

도 11A 내지 도 11C는 총 빌리루빈(11A), IL-6(11B), 및 PD-1 발현 CD4+ T 세포(11C)의 증가에 대한 EGFR-결합 CI107 및 비-EGFR-결합 CI128의 효과를 비교한다.

실시예 12 . 상이한 친화도 및 효력을 갖는 항-CD3 변이체 v12, v16 및 v19의 인간화

본 실시예는 항-CD3 항체 변이체 v12, v16 및 v19를 설명한다. 이들 3개의 변이체는 모 항체 hSP34로부터 유래되었다.

프레임워크를 선택적으로 돌연변이시킴으로써 항-인간 CD3 단일-쇄 가변 단편(scFv)의 인간화를 수행하였다. 간략하면, CDR을 일련의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 인간 IgG 스캐폴드에 이식하고, 가변 영역 프레임워크 내의 다수의 아미노산을 선택적으로 돌연변이시켰다. 면역글로불린을 LC 및 HC의 모든 가능한 조합물에서 발현시켰고, 이어서 ELISA 및 주카트 세포에 대한 세포 상 결합을 사용하여 발현 수준, 단량체 백분율 및 CD3 친화도에 대해서 평가하였다. 목적하는 조합물의 가변 영역을 이중특이적 항체(TCB) 포맷의 scFv로서 발현시켰고, 이어서 세포 세포독성 검정으로 발현 수준, 단량체 백분율 CD3 친화도 및 기능에 대해서 평가하였다.

v12, v16 및 v19 변이체의 친화도를 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance: SPR)을 사용하여 측정하였다. 표면은 선형의 합성 폴리카복실레이트를 기반으로 하는 카보닐화된 하이드로겔인 HC200m이었다. 표면 채널을 표준 EDC/NHS 아민 커플링 프로토콜을 사용하여 활성화시켰다. 채널 1 및 채널 2는 블랭크였고, 채널 3 및 채널 4는 다양한 항-인간 CD3 항체였다. v12, v16, v19 및 MM194 항체를 1.0㎖의 10mM 아세트산나트륨 pH 4.5 중에 5㎍/㎖로 희석시킴으로써 표면을 생성시켰다.

20℃에서 PBST(10mM 인산나트륨, pH 7.4, 150mM 염화나트륨, 0.05% Tween-20) 중에서 키네틱 분석을 수행하였다. 재생은 일련의 3회의 주사였다; 20mM 수산화나트륨의 단일 5㎕ 주사, 그 다음 새로 제조된 10mM 수산화나트륨의 2회의 5㎕ 주사.

완충제 블랭크로 번갈아서 역 3배 연속 희석으로 구성을 수행하였다. 인간 CD3egFc는 PBS 및 안정화제를 기반으로 하는 동결건조된 제형으로부터의 멸균수로 재구성된 시노 바이올로지컬사(Sino Biological Inc.)(중국 베이징 소재, 카탈로그 번호 CT041-H0305H) 제품이었다. 300nM 또는 100nM 인간 CD3에서 시작하는 농도로부터의 용액 중의 분석물로의 연속 희석. 스크러버(Scrubber) 소프트웨어를 사용하여 처리하였다.

이들 변이체를 또한 기재된 방법을 사용하여 EGFR 및 CD3을 표적으로 하는 이중 차폐된, 이중특이적, AA로 조작하였고, 실시예 3에 기재된 바와 같은 시험관내 세포독성 검정에서 사용하였다.

도 12A는 hSP34에 비해서 v12, v16 및 v19의 친화도 측정을 도시한 도면. V12는 12nM에서 최고 친화도인 반면, v16은 70nM에서 최저 친화도였다.

도 12B는 HT29-luc2 세포에 대한 활성화된 또는 이중 차폐된 이중특이적 항체의 세포독성을 도시한다. 활성화된 분자의 세포 사멸의 효력에서 약간의 차이가 존재하였는데, v16이 가장 효력이 있었다. 또한 이중 차폐된 분자에 경우 세포 사멸에 대한 보호에서 약간의 차이가 존재한다.

실시예 13 . 이중 차폐된 BAA는 시노몰거스 원숭이에서 연장된 PK가 가능하다.

본 실시예에서, 프로테아제 활성화된, 이중특이적 항체 act-104 및 이중 차폐된, 이중특이적 항체 CI107을 시노몰거스 원숭이에서 60㎍/㎏, 180㎍/㎏(act-104) 또는 2000㎍/㎏(CI107)으로 투여하였다. 혈장 샘플을 5분(act-104 단독), 30분, 4시간(act-104 단독), 24시간, 48시간(act-104 단독), 96시간 및 168시간에 수집하였다. 항-이디오타입 항체를 사용한 ELISA에 의해서 혈장 농도를 측정하여 검출을 위해서 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 표지된 항-인간 IgG(Fc)를 포획하고, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)을 사용하여 가시화하였다. 표준 곡선으로부터 혈장 농도를 보간하고, GraphPad PRISM을 사용하여 플로팅하였다. 곡선 하 면적(AUC) 분석을 또한 수행하였다.

도 13은 프로테아제 활성화된 분자, act-104에 비해서 이중 차폐된 분자 CI107의 연장된 PK를 도시한다. CI107의 노출(AUC)은 448 일*nM였고, act-104(60㎍/㎏)는 0.04일*nM이었는데, 이는 혈장 노출에서 10,000배를 초과하는 차이를 나타낸다.

실시예 14 . 이중 차폐된 이중특이적 AA의 프로테아제 절단에 대한 민감성은 종양 효능 및 종양 T 세포 침윤과 상관관계가 있다.

본 실시예는 HT29-luc2 이종이식 모델에서 항-종양 효능 및 종양 T 세포 침윤을 설명한다. 모델을 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 종양 T 세포 침윤 연구에서, 마우스에게 단일 용량의 시험품을 제공하였고, 투여 7일 후에 종양을 수거하였다. 폼알린 고정된 파라핀 포매된(Formalin fixed paraffin embedded: FFPE) 블록을 생성시켜 조직학을 위해서 사용하였다. 사용된 시험품은 CI011, CI020(절단 가능한 기질이 없는 이중 차폐된 이중특이적 항체), CI040 및 CI048이다. 시험품의 프로테아제 민감성 및 기질 절단성은 하기와 같다: CI040 > CI011 > CI020. 마우스에게 표 16에 따라서 투여하였다.

도 14A는 PBMC 이식된 NSG 마우스에서 HT29-luc2 종양 개입 모델의 효능을 도시한다. 이러한 예에서의 항-종양 효력은 시험품의 프로테아제 민감성 및 기질 절단성과 상관 관계가 있고, 가장 효능있는 시험품은 완전히 프로테아제 활성화된 CI048이다.

도 14B는 종양 내의 T 세포 침윤 정도의 척도로서의 CD3에 대한 종양 섹션의 염색(어두운 염색)을 도시한다. 종양 T 세포 침윤은 시험품의 프로테아제 민감성 및 기질 절단성과 상관 관계가 있다.

실시예 15 . 2세대 이중 차폐된 이중특이적 AA는 1세대 분자보다 시노몰거스 원숭이에서 더 안전하다.

본 실시예에서, 시노몰거스 내약성 데이터를 CI011, CI040, CI048(1세대 분자), act-104, CI106 및 CI107(2세대 분자)에 대해서 비교하였다. 본 실시예에 제공된 데이터는 2마리의 시노의 내약성 연구로부터 수집되었다. 프로테아제 활성화된 CI104 및 CI048를 20(CI048 단독), 60 또는 180㎍/㎏(act-104 단독)으로 시노몰거스 원숭이에게 투여하였다. 이중 차폐된 CI011, CI040, CI106 및 CI107을 600, 2000, 4000(CI107 단독), 또는 6000(CI107 단독)㎍/㎏으로 투여하여 단일 IV 볼러스 이후에 이중 차폐되고 활성화된 이중특이적 항체의 내약성을 비교하였다. 내약성 평가는 실시예 8에 기재된 바와 같았다.

표 17은 시험품의 단일 투여 후 임상적 관찰을 요약한다. 2세대 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 act-104는 1세대 프로테아제 활성화된 이중특이적 항체 CI048보다 2배 더 높은 용량에서 내약성이었다. CI106 및 CI107은 1세대 항체 CI011 및 CI040보다 30 내지 60배 더 높은 용량에서 내약성이었다.

실시예 16 . 활성화 가능한 항-EGFR 항체의 차폐 효율(masking efficiency)의 평가

항원에 결합하는 항체의 능력을 차폐하는 것은 결합 저해의 예이고, 본 명세서에서 차폐 효율(masking efficiency: ME)로서 열거된다. AA의 결합에 대한 K_D를 동일한 조건 하에서 측정된 항체의 결합에 대한 K_D로 나눔으로써 차폐 효율을 계산할 수 있다. 저해 정도는 항원에 대한 항체의 친화도, 항체에 대한 저해제(즉, 차폐 모이어티)의 친화도 및 모든 시약의 농도에 의존적이다. 테더링된(tethered) 차폐 모이어티 펩타이드(저해제)의 국지 농도는 AA 맥락에서 대략 10mM로 매우 높고, 따라서 보통 친화도의 펩타이드가 AA 항원 결합을 효과적으로 차폐할 것이다.

이러한 검정에 대한 일반적인 요약은 다음과 같다: Nunc, Maxisorp^(상표명) 플레이트를 4℃에서 PBS 중의 인간 EGFR(알앤디 시스템즈사(R and D Systems))의 1㎍/㎖ 용액, pH 7.4, 100㎕/웰로 밤새 코팅하였다. 플레이트를 3 PBST(PBS, pH 7.4, 0.05% Tween-20)로 세척하고, RT에서 10㎎/㎖의 PBST 중의 BSA 200㎕/웰로 2시간 동안 웰을 차단하였다. 플레이트를 3× PBST(PBS, pH 7.4, 0.05% Tween-20)로 세척하였다. 하기 표 18에 나타낸 바와 같이 PBST 중의 BSA 10㎎/㎖ 중에서 희석 곡선을 생성시킬 수 있다. 본 실시예에서, 최고 농도는 모 항체의 경우 10nM이고, AA의 경우 400nM이지만, 상위 농도는 증가되거나 감소되어 더 강한 차폐 또는 더 약한 차폐를 갖는 AA에 대한 완전 포화 결합 곡선을 제공할 수 있다.

결합 용액을 플레이트에 첨가하고, 이어서 이것을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 이어서 3× PBST(PBS, pH 7.4, 0.05% Tween-20)로 세척하였다. 10㎎/㎖의 PBST 중의 BSA 중의 100㎕/웰 1:4000 희석 염소-항-인간 IgG(Fab 특이적, 시그마사 카탈로그 번호 A0293)를 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 플레이트를 TMB 및 1N HCL로 현상한다. 도 15 및 도 16은 본 개시내용의 활성화 가능한 항-EGFR C225v5 항체, 상기에 기재된 활성화 가능한 항-EGFR 항체 3954-2001-C225v5 및 항-EGFR 항체 C225v5에 대한 결합 등온선의 플롯을 나타낸다. 플롯을 GraphPad PRISM으로 생성시키고, 데이터를 단일 부위 포화 모델에 피팅시키고, K_D를 결정한다. K_D 및 ME 값을 표 19에 제공한다.

실시예 17 . 시노몰거스 원숭이에서의 이중 차폐된 BAA의 약동력학

본 실시예에서, 이중 차폐된 이중특이적 항체 CI107을 시노몰거스 원숭이에서 600㎍/㎏, 2000㎍/㎏ 또는 4000㎍/㎏으로 투여하였다. 혈장 샘플을 30분, 4시간(600㎍/㎏ 단독), 24시간, 48시간(600 및 4000㎍/㎏ 단독), 96시간 및 168시간에 수집하였다. 혈장 농도를 실시예 13에서와 같이 ELISA에 의해서 측정하였다.

도 20은 600, 2000 또는 4000㎍/㎏의 단일 i.v. 용량 이후에 이중 차폐된 BAA CI107의 PK를 도시한다.

실시예 18 . 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체의 EGFR-의존적인 세포독성

CI090 및 CI091에서의 항-CD3ε, CD3 마스크 및 프로테아제 기질이 CI011에 비해서 세포 사멸을 추가로 약화시킬 수 있는지를 결정하기 위해서, 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 세포독성 검정을 수행하였다. 하기 이중특이적 활성화된 항체 및 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체의 적정을 시험하였다: CI011, CI090, CI091, 활성화된 CI090, 및 CI048. 또한, 비-EGFR 결합, 이중특이적, 활성화 가능한 항체 CI064를 사용하여 세포독성의 EGFR 의존성을 입증하였다.

도 21은 EGFR+ HT29-luc2 세포의 사멸이 CI011에 비해서 CI090 및 CI091에 의해서 추가로 약화되었음을 입증하지만, 활성화된 CI090의 효력은 CI048과 동등하다. 활성화된 이중특이적 항체에 비해서 CI090 및 CI091의 EC50 이동은 증가되는데, 이는 CI011에 비해서 이들 분자의 차폐 효능이 증가되었음을 나타낸다. 세포를 CI064로 처리한 경우 세포독성이 관찰되지 않았는데, 이는 세포 사멸에 대한 EGFR 표적화의 의존성을 입증한다.

실시예 19 . 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체에 의한 1차 T 세포 활성화

CI090 및 CI091에서의 항-CD3ε, CD3 마스크 및 프로테아제 기질이 CI011에 비해서 1차 T 세포 활성화를 약화시킬 수 있는지를 결정하기 위해서, 실시예 4에 기재된 바와 같이 유세포 분석법 검정을 수행하였다.

도 22는 1차 CD8+ T 세포의 활성화가 CI011에 비해서 CI090 및 CI091에 의해서 추가로 약화되었음을 입증한다.

실시예 20 . 실시형태의 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체는 마우스에서 확립된 HT29-luc2 종양의 퇴행을 유도하였다.

본 실시예에서, 이중특이적 활성화 가능한 항체 CI011, CI090 및 CI091을 인간 PBMC 이식된 NSG 마우스에서 설정된 HT-29-Luc2 이종이식 종양의 퇴행을 유도하거나 이의 성장을 감소시키는 능력에 대해서 분석하였다. 방법은 실시예 5에 기재된 바와 같다.

종양 부피 대 초기 치료 용량 후 일을 플로팅하는 도 23은 1㎎/㎏의 주 단위 용량이 모든 시험된 이중특이적 활성화 가능한 항체에 대해서 종양 퇴행을 유도하였음을 입증한다.

실시예 21 . 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체는 시노몰거스 원숭이에서 활성화된 이중특이적 항체보다 더 적은 사이토카인 방출을 유도한다.

본 실시예에서, 프로테아제 활성화된 CI104, 및 이중 차폐된 CI011, CI090 및 CI091를 시노몰거스 원숭이(n=1)에게 0.06, 0.18(활성화된 CI104) 또는 600㎎/㎏(CI011, CI090, CI091)으로 투여하였다. 사이토카인 분석을 위해서 투여 전, 투여 후 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간에 혈액을 수집하였다. 샘플을 Life Technologies Monkey Magnetic 29-Plex Panel Kit(제품 번호 LCP0005M)를 사용하여 분석하였다. BioRad BioPlex 200 장비 상에서 데이터를 획득하였다. 이러한 분석은 에스엔비엘 유에스에이사(미국 워싱턴주 에버렛 소재)에서의 표준 작업 절차에 따라서 수행하였다.

도 24는 투여 후 8시간에 IL-6 수준을 플로팅한다. 이중 차폐된 이중특이적 활성화 가능한 항체 CI011은, 더 높은 용랑으로 전달되는 경우에도 활성화된 CI104보다 상당히 더 적은 사이토카인 방출을 유도하는데, 이는 T 세포 활성화에 대한 차폐 효과를 입증한다. IL-6은 CI090 및 CI091 처리된 동물에서 훨씬 더 감소되는데, 이는 CI011에 비해서 이들 분자의 차폐 효율이 증가됨을 반영한다.

다른 실시형태

본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기재되어 있지만, 상기 설명은 예시이도록 의도되며, 첨부된 청구범위의 범주에 의해서 정의되는 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 다른 양상, 이점 및 변형이 하기 범주 내에 있다.

SEQUENCE LISTING <110> CytomX Therapeutics, Inc. <120> Antibodies, Activatable Antibodies, Bispecific Antibodies, and Bispecific Activatable Antibodies and Methods of Use Thereof <130> WO/2019/075405 <140> PCT/US2018/055717 <141> 2018-10-12 <150> US 62/572,468 <151> 2017-10-14 <150> US 62/577,140 <151> 2017-10-25 <150> US 62/613,358 <151> 2018-01-03 <150> US 62/666,065 <151> 2018-05-02 <150> US 62/731,622 <151> 2018-09-14 <160> 216 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val 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ctgacctatt atgattatga atttgcgtat 1200 tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc gcggctagca ccaagggccc atcggtcttc 1260 cccctggcac cctcctccaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc 1320 aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc 1380 gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 1440 accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc 1500 agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc 1560 ccaccgtgcc cagcacctga atttgaaggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1620 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1680 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1740 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac cagagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1800 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1860 gccctcccag cctcaatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 1920 caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1980 tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 2040 ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2100 tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2160 gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 2220 aaa 2223 <210> 212 <211> 741 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 212 Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly 1 5 10 15 Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp 20 25 30 Asp His Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 35 40 45 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr 50 55 60 Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 65 70 75 80 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 85 90 95 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Gly Lys Ala Ala 100 105 110 Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 115 120 125 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 130 135 140 Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 165 170 175 Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 180 185 190 Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu 195 200 205 Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys 225 230 235 240 Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala 245 250 255 Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser 260 265 270 Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val 290 295 300 Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser 305 310 315 320 Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly 325 330 335 Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn 340 345 350 Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser 355 360 365 Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile 370 375 380 Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 385 390 395 400 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly 405 410 415 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 420 425 430 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 435 440 445 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 450 455 460 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 465 470 475 480 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 485 490 495 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 500 505 510 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 515 520 525 Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 530 535 540 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 545 550 555 560 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 565 570 575 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gln Ser 580 585 590 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 595 600 605 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 610 615 620 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 625 630 635 640 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 645 650 655 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 660 665 670 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 675 680 685 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 690 695 700 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 705 710 715 720 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 725 730 735 Leu Ser Pro Gly Lys 740 <210> 213 <211> 2256 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 213 caaggccagt ctggatccgg ttatctgtgg ggttgcgagt ggaattgcgg agggatcact 60 acaggctcga gcggtggcag cggtggctct ggtggtatat cgagtggatt gctgtctggc 120 agatctgacc aacacggcgg cggttctcaa actgtagtaa ctcaagaacc aagcttctcc 180 gtctcccctg ggggaacagt cacacttacc tgccgaagta gtacaggtgc tgttacgacc 240 agtaactatg ccaattgggt acaacaaacg cctggtcagg ctccgcgcgg attgatagga 300 ggcacgaata aacgggcacc cggtgtcccg gacagattca gcggaagcat actcggtaat 360 aaggcagctc ttactatcac tggggcccaa gctgatgatg aaagtgatta ttattgtgcg 420 ctctggtaca gcaacctctg ggtgtttggg ggtggcacga aacttactgt cttgggcggc 480 ggcggatcag ggggaggtgg ctctggagga ggaggctcag aagtccaact ggtcgaatcc 540 gggggagggc tcgtacagcc gggtgggtcc ctcaaactct cttgtgcggc ctcagggttt 600 accttcagta catacgcgat gaattgggtc cggcaggcca gtgggaaagg gctcgaatgg 660 gtaggacgaa tccgatcaaa atacaacaac tacgctactt attacgctga ttccgtgaag 720 gacagattca caatatcccg cgacgatagc aagaatacgg catatcttca gatgaattct 780 cttaaaactg aggataccgc tgtgtattac tgcacaagac atggtaattt tggaaactca 840 tatgtctctt ggttcgctta ttggggacag ggcacgttgg ttaccgtgtc tagcggaggt 900 ggtggatccc aggtgcagct gaaacagagc ggcccgggcc tggtgcagcc gagccagagc 960 ctgagcatta cctgcaccgt gagcggcttt agcctgacca actatggcgt gcattgggtg 1020 cgccagagcc cgggcaaagg cctggaatgg ctgggcgtga tttggagcgg cggcaacacc 1080 gattataaca ccccgtttac cagccgcctg agcattaaca aagataacag caaaagccag 1140 gtgtttttta aaatgaacag cctgcaaagc caggataccg cgatttatta ttgcgcgcgc 1200 gcgctgacct attatgatta tgaatttgcg tattggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 1260 agcgcggcta gcaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 1320 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 1380 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1440 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1500 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1560 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaatttgaa 1620 gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1680 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1740 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1800 taccagagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1860 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcctcaat cgagaaaacc 1920 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1980 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 2040 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 2100 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 2160 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 2220 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 2256 <210> 214 <211> 746 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 214 Gly Tyr Leu Trp Gly Cys Glu Trp Asn Cys Gly Gly Ile Thr Thr Gly 1 5 10 15 Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu 20 25 30 Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr 35 40 45 Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr 50 55 60 Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp 65 70 75 80 Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr 85 90 95 Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu 100 105 110 Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu 115 120 125 Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly 130 135 140 Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 165 170 175 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 180 185 190 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser 195 200 205 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 210 215 220 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 225 230 235 240 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys 245 250 255 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly 260 265 270 Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 275 280 285 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser 290 295 300 Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr 305 310 315 320 Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln 325 330 335 Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly 340 345 350 Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys 355 360 365 Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser 370 375 380 Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp 385 390 395 400 Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 405 410 415 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 420 425 430 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 435 440 445 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 450 455 460 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 465 470 475 480 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 485 490 495 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 500 505 510 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 515 520 525 Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 530 535 540 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 545 550 555 560 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 565 570 575 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 580 585 590 Glu Gln Tyr Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 595 600 605 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 610 615 620 Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 625 630 635 640 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 645 650 655 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 660 665 670 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 675 680 685 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 690 695 700 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 705 710 715 720 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 725 730 735 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 740 745 <210> 215 <211> 780 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 215 tgcatctcac ctcgtggttg tccggacggc ccatacgtca tgtacggctc gagcggtggc 60 agcggtggct ctggtggatc cggtatatcg agtggattgc tgtctggcag atctgaccaa 120 cacggcagta gcggtaccca gatcttgctg acccagagcc cggtgattct gagcgtgagc 180 ccgggcgaac gtgtgagctt tagctgccgc gcgagccaga gcattggcac caacattcat 240 tggtatcagc agcgcaccaa cggcagcccg cgcctgctga ttaaatatgc gagcgaaagc 300 attagcggca ttccgagccg ctttagcggc agcggcagcg gcaccgattt taccctgagc 360 attaacagcg tggaaagcga agatattgcg gattattatt gccagcagaa caacaactgg 420 ccgaccacct ttggcgcggg caccaaactg gaactgaaac gtacggtggc tgcaccatct 480 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 540 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 600 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 660 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 720 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 780 <210> 216 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 216 Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Ser Ser Gly Thr Gln Ile 35 40 45 Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg 50 55 60 Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His 65 70 75 80 Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr 85 90 95 Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 100 105 110 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp 115 120 125 Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe 130 135 140 Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 145 150 155 160 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 165 170 175 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 180 185 190 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 195 200 205 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 210 215 220 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 225 230 235 240 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 245 250 255 Arg Gly Glu Cys 260

Claims

이중특이적 활성화 가능한 항체(bispecific activatable antibody: BAA)로서,
상기 BAA는, 활성화되는 경우, 2개의 표적에 특이적으로 결합하고, 하기 구조 a 및 b:
a. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 상기 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하되; 상기 AB1은 MM1(제1 차폐 모이어티: first masking moiety)-CM1(제1 절단 가능한 모이어티: first cleavable moiety) 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 상기 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 상기 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되며,
상기 MM1은 표적에 대한 상기 AB1의 결합을 저해하고; 그리고
상기 CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1,
b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 각각의 AB2는 중쇄 가변 영역에 연결된 경쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 각각의 AB2의 카복실 말단은 상기 AB1 중쇄 각각의 상기 아미노 말단에 연결되고; 각각의 AB2는 MM2(제2 차폐 모이어티: second masking moiety)-CM2(제2 절단 가능한 모이어티: second cleavable moiety) 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 상기 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 상기 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되며,
상기 MM2는 표적에 대한 상기 AB2의 결합을 저해하고; 그리고
상기 CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 2개의 AB2
를 포함하고, 상기 BAA는 하기 i 내지 iv의 특징 중 적어도 하나를 갖는, BAA:
i. MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함함;
ii. MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함;
iii. AB2는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함함; 및
iv. AB1은 상기 BAA가 감소된 효과기(effector) 기능을 갖도록 카밧(Kabat)에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함함.
제1항에 있어서, AB2는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, BAA.
제1항에 있어서, 상기 AB1은 종양 표적에 결합하고, 그리고 상기 AB2는 면역 효과기 표적에 결합하는, BAA.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BAA는 T 세포-관여 이중특이적(T cell-engaging bispecific: TCB) AA(TCBAA)인, BAA.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AB1은 EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)에 결합하고, 그리고 상기 AB2는 CD3ε에 결합하는, BAA.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MM1은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MM1은 서열번호 85 및 서열번호 78로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MM1은 서열번호 78을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MM2는 아미노산 서열 서열번호 12를 포함하는, BAA.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CM1은 서열번호 14 및 서열번호 16을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CM2는 서열번호 14 및 서열번호 17을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331 중 적어도 2개에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제15항에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제15항에 있어서, AB1은 L234F, L235E 및 P331S 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제15항에 있어서, 상기 AB1은 N297에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, AB1은 아미노산 위치 L234F, L235E, P331S 및 N297Q에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제1항에 있어서, 상기 AB1의 상기 중쇄는 표 6에 제시된 바와 같은 서열번호 69, 서열번호 70, 서열번호 71, 서열번호 72, 서열번호 73, 서열번호 74, 서열번호 75 및 서열번호 76 중 임의의 하나를 포함하는, BAA.
표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI106.
표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI107.
표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI079.
표 11 및 실시예 1에 제공된 바와 같은 레이아웃 및 서열을 포함하는, BAA CI090.
활성화 가능한 항체(activatable antibody: AA)로서,
a) CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB);
b) 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 CD3ε에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하되, 상기 MM은 아미노산 서열 서열번호 12를 포함하는, 상기 MM; 및
c) 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM
을 포함하는, AA.
제25항에 있어서, 상기 CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.
제25항에 있어서, 상기 CM은 세린 프로테아제 또는 MMP(matrix metalloproteinase)에 의해서 절단 가능한 기질을 포함하는, AA.
제25항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, AA.
제25항에 있어서, 상기 프로테아제는 MMP인, AA.
제25항에 있어서, 상기 프로테아제는 세린 프로테아제인, AA.
제25항에 있어서, CD3에 특이적으로 결합하는 상기 AB는 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항의 항체인, AA.
활성화 가능한 항체(AA)로서,
a. 표피 성장 인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB);
b. 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 MM은 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 EGFR에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하되, 상기 MM은 표 7에 제시된 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 상기 MM;
c. 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM
을 포함하는, AA.
제32항에 있어서, 상기 MM은 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는, AA.
제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 CM은 세린 프로테아제 또는 MMP에 의해서 절단 가능한 기질을 포함하는, AA.
제32항 또는 제33항에 있어서, CM은 서열번호 18 내지 56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, AA.
제32항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, AA.
제32항에 있어서, 상기 CM은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, AA.
CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)으로서,
상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제38항에 있어서, 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AB.
제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AB는 이중특이적 AB인, AB.
제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 scFv인, AA.
제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 항체인, AA.
활성화 가능한 항체(AA)로서,
a) CD3의 엡실론 쇄(CD3ε)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)으로서, 상기 항체는 서열번호 2 또는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하거나, 서열번호 1 또는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 상기 AB;
b) 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 CD3ε에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하는, 상기 MM; 및
c) 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM
을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 1에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 2에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항에 있어서, 상기 AB는 서열번호 3에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 4에 제시된 바와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함하는, AA.
제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MM은 표 3에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.
제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CM은 표 4에 제시된 서열 중 임의의 하나를 포함하는, AA.
제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 AA 중 어느 하나를 포함하는 이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA).
활성화 가능한 항체(AA)로서,
a. 표적에 특이적으로 결합하는 항체(AB)로서, 상기 항체는 IgG1 항체이되, 상기 항체의 Fc 영역은 상기 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, 상기 AB;
b. 상기 AB에 커플링된 차폐 모이어티(MM)로서, 상기 AA가 비절단된 상태로 존재하는 경우 상기 표적에 대한 상기 AB의 결합을 감소시키거나 저해하는, 상기 MM; 및
c. 상기 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)로서, 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 CM
을 포함하는, AA.
제63항에 있어서, 상기 Fc 영역은 상기 AA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, AA.
제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, AA.
이중특이적 활성화 가능한 항체(BAA)로서,
a. 제1 표적에 특이적으로 결합하는 IgG 항체(AB1)로서, 상기 AB1은 2개의 중쇄(AB1 HC) 및 2개의 경쇄(AB1 LC)를 포함하되; 상기 AB1은 MM1-CM1 작제물을 형성하도록 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)에 연결된 제1 차폐 모이어티(MM1)에 연결되고, 상기 MM1-CM1 작제물의 카복실 말단은 상기 AB1의 각각의 경쇄의 각각의 아미노 말단에 연결되며,
상기 MM1은 표적에 대한 상기 AB1의 결합을 저해하고; 그리고
상기 CM1은 제1 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 AB1,
b. 각각 제2 표적에 특이적으로 결합하는 2개의 scFv(각각 AB2)로서, 각각의 AB2는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역을 포함하되, 상기 각각의 AB2의 카복실 말단은 상기 AB1 중쇄 각각의 상기 아미노 말단에 연결되고; 그리고 각각의 AB2는 MM2-CM2 작제물을 형성하도록 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)에 연결된 제2 차폐 모이어티(MM2)에 연결되고, 상기 각각의 MM2-CM2 작제물의 카복실 말단은 각각의 AB2의 아미노 말단에 연결되며,
상기 MM2는 표적에 대한 AB2의 결합을 저해하고; 그리고
상기 CM2는 제2 프로테아제에 대한 기질로서 기능하는 폴리펩타이드인, 상기 2개의 AB2
를 포함하고, 상기 AB1은 상기 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331 중 적어도 하나에서 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함하는, BAA.
제66항에 있어서, 상기 Fc 영역은 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235, N297 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제66항에 있어서, 상기 Fc 영역은 상기 BAA가 감소된 효과기 기능을 갖도록 카밧에 제시된 바와 같은 EU 인덱스에 의해서 넘버링되는 경우 적어도 아미노산 위치 L234, L235 및 P331에서 아미노산 치환을 포함하는, BAA.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제2 표적은 표 9에 제시된 표적으로 이루어진 군으로부터 선택되는, BAA.
제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 Fab 단편, F(ab')₂ 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 및 단일 도메인 경쇄 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, AA 또는 BAA.
제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 설치류 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체 또는 완전 인간 단클론성 항체인, AA 또는 BAA.
제32항 내지 제37항 및 제51항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AA는 BAA인, AA.
제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA 및 선택적으로 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
제73항에 있어서, 추가 작용제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제74항에 있어서, 상기 추가 작용제는 치료제인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA를 암호화하는 단리된 핵산 분자.
제76항의 단리된 핵산 분자를 포함하는, 벡터.
pLW289의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.
pLW246의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.
pLW307의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.
pLW291의 핵산 서열을 포함하는, 벡터.
제77항 내지 제81항 중 어느 한 항의 벡터 중 어느 하나를 포함하는, 세포.
pLW289 및 pLW246을 포함하는, 세포.
pLW307 및 pLW291을 포함하는, 세포.
항체, AA 또는 BAA의 발현으로 이어지는 조건 하에서 세포를 배양함으로써 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA를 제조하는 방법으로서,
상기 세포는 제76항의 핵산 분자 또는 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는, 방법.
장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
치료적 유효량의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA, 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제86항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함하는, 방법.
제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 암인, 방법.
제88항에 있어서, 상기 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 유방암, 골암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 편평 세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암인, 방법.
대상체에서 혈관신생을 저해하는 방법으로서,
치료적 유효량의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA, 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 혈관신생의 저해를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 추가 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제91항에 있어서, 상기 추가 작용제는 치료제인, 방법.
병이 걸린 조직뿐만 아니라 건강한 조직 상의 표적에 대한 항체 결합에 의해서 유발되는 건강한 조직에 대한 손상을 감소시키는 방법으로서,
상기 손상 감소를 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 청구항 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.
항체 치료의 내약성(tolerability)을 개선시키는 방법으로서,
상기 내약성 개선을 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 청구항 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.
T 세포를 종양 조직에 모집하는 방법으로서,
상기 T 세포를 종양 조직에 모집하는 것을 필요로 하는 대상체에게 AA 또는 BAA 또는 AA 또는 BAA를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 AA 또는 BAA는 본 명세서에 제공된 청구항 중 임의의 하나의 AA 또는 BAA인, 방법.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
장애 또는 질환을 치료하거나, 이의 증상을 완화시키거나, 이의 진행을 지연시키는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA, 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서, 상기 장애 또는 질환은 EGFR을 발현하는 질환 세포를 포함하는, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.
암의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA, 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서,
선택적으로 상기 암은 항문암, 기저 세포 암종, 뇌암, 방광암, 유방암, 골암, 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종, 소장 암종, 편평 세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암인, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.
치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체, AA 또는 BAA 또는 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물로서,
상기 방법은 혈관신생을 저해하는 단계를 포함하는, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.
제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 따라서 사용하기 위한, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물로서,
상기 사용은 추가 작용제를 투여하는 단계를 포함하되, 선택적으로 상기 추가 작용제는 치료제인, 항체, AA 또는 BAA, 또는 약제학적 조성물.