JP2020536549A - 抗体、活性化可能抗体、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体ならびにその使用方法 - Google Patents

抗体、活性化可能抗体、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体ならびにその使用方法 Download PDF

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Abstract

抗体、活性化可能抗体（ＡＡ）、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。これらの抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡの作製方法および使用方法も本明細書中に提供する。【選択図】図１７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１４日出願の米国特許仮出願第６２／５７２，４６８号；２０１７年１０月２５日出願の米国特許仮出願第６２／５７７，１４０号；２０１８年１月３日出願の米国特許仮出願第６２／６１３，３５８号；２０１８年５月２日出願の米国特許仮出願第６２／６６６，０６５号；および２０１８年９月１４日出願の米国特許仮出願第６２／７３１，６２２号（各々の内容の全体が本明細書中で参考として援用される）の利益を主張する。
発明の分野
抗体、活性化可能抗体（ＡＡ）、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。これらの抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡの作製方法および使用方法も本明細書中に提供する。
配列表の参照
連邦規則法典第３７巻§１．８２１に従ってファイル名ＣＹＴＸ−０４５−ＵＳ＿ＳＥＱＬＩＳＴ＿１０−１２−１８＿ＳＴ２５．ｔｘｔとしてＥＦＳ−Ｗｅｂを介してコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）で本明細書と同時に電子的に提出した「配列表」は、本明細書中で参考として援用される。配列表の電子コピーを２０１８年１２月１０日に作成し、ディスク上のサイズは４４０キロバイトである。
背景
抗体ベースの治療薬は、いくつかの疾患については有効な処置であることが証明されているが、症例によっては、発現する標的範囲の広さに起因する毒性によりその治療有効性が制限される。さらに、抗体ベースの治療薬は、例えば、投与後に循環から迅速にクリアランスされるという他の制限も示している。
小分子治療薬の領域において、活性な化学物質のプロドラッグを提供するためのストラテジーが開発されている。かかるプロドラッグを、相対的に不活性な（または有意に低活性の）形態で投与する。投与された時点で、プロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで活性な化合物に代謝される。かかるプロドラッグストラテジーは、意図する標的および有害作用の低減を目的とする薬物の選択肢を増やすことができる。
したがって、抗体ベースの治療薬の分野において小分子プロドラッグの望ましい特徴を模倣する抗体が依然として必要とされている。
発明の概要
抗体、二重特異性抗体、活性化可能抗体、および二重特異性活性化可能抗体、その作製方法、および使用方法を本明細書中に提供する。これらは、治療薬および診断薬における用途がある。本開示の活性化可能抗体および二重特異性活性化可能抗体を使用して、抗体が罹患組織上だけでなく健康な組織上のその標的に結合することに一般的に起因する健康な組織への損傷を低減することができる。
したがって、１つの態様によれば、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供し、ここで前述のＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、かつ以下の構造：
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、
ａ．２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）；および
ｂ．第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する第１のマスキング部分（ＭＭ１）であって、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結される、第１のマスキング部分（ＭＭ１）
を含み、ここで、
ｃ．前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
ｄ．前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、
ａ．重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域であって、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結される、軽鎖可変領域；および
ｂ．第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する第２のマスキング部分（ＭＭ２）であって、ここで、前述のＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結される、第２のマスキング部分（ＭＭ２）
を含み、ここで、
ｃ．前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
ｄ．前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）
を含み、
ｃ）ここで、前述のＢＡＡが、以下の特徴：
ａ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｂ．ＭＭ１が表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｃ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
ｄ．ＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む
の少なくとも１つを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、ここで前述のＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、かつ以下の構造：
ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＢＡＡが、以下の特徴：
ｉ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｉｉ．ＭＭ１が表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｉｉｉ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
ｉｖ．ＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む
の少なくとも１つを有する、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は腫瘍標的を結合し、ＡＢ２は免疫エフェクター標的を結合する。いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、Ｔ細胞誘導性二重特異性（ＴＣＢ）ＡＡ（ＴＣＢＡＡ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢ１はＥＧＦＲを結合し、ＡＢ２はＣＤ３を結合する。いくつかの実施形態では、ＭＭ１は、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭ１は、配列番号８５および配列番号７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭ１は、配列番号７８を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭ２は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭ１は、配列番号１４および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭ２は、配列番号１４および配列番号１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ１０６を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ１０７を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ０７９を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ０９０を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ１３５を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含むＢＡＡ ＣＩ１３６を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢ１の重鎖は、表６に記載の配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、および配列番号７６のいずれか１つを含む。
別の態様では、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、
ｉ．２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）；および
ｉｉ．第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する第１のマスキング部分（ＭＭ１）であって、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第１のマスキング部分（ＭＭ１）
を含む、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、
ｉ．軽鎖可変領域に連結した重鎖可変領域であって、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結される、重鎖可変領域；および
ｉｉ．第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する第２のマスキング部分（ＭＭ２）であって、ここで、前述のＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第２のマスキング部分（ＭＭ２）
を含む、２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的は、表９に示した標的からなる群から選択され、第２の標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
ａ）二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
ｉ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｉｉ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的は、表９に示した標的からなる群から選択され、第２の標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。
別の態様では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述のＡＢはＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述のＡＢのＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのうちのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＡＢは、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はＮ２９７Ｑ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、表４に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
別の態様では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害し、ここで、前述のＭＭが、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
別の態様では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
（ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含むか、配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの前述のＣＤ３への結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、表３に記載の配列のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、表４に記載の配列のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
別の態様では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの前述のＣＤ３への結合を低減または阻害し、ここで、前述のＭＭが配列番号１２のアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｂ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＣＭは、表４に記載の配列のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼはＭＭＰである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼはセリンプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
別の態様では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）標的に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体がＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述の抗体のＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの標的への結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
別の態様では、ＣＤ３のイプシロン鎖に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体は二重特異性ＡＢである。いくつかの実施形態では、抗体はｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はＡＡの一部であるか、ＢＡＡの一部である。
別の態様では、ＥＧＦＲまたはＣＤ３に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、ＩｇＧ１抗体またはＦｃドメインに連結されたｓｃＦｖであり、ここで、前述の抗体は、前述の抗体のエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、抗体（ＡＢ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はＮ２９７Ｑ変異を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体の重鎖は、表６に記載の配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、および配列番号７６のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体の重鎖可変ドメインは、配列番号２または配列番号３のいずれか１つを含み、ＡＢの軽鎖可変ドメインは、配列番号１または配列番号４のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、抗体はＡＡの一部であるか、ＢＡＡの一部である。
別の態様では、上記のＢＡＡ、ＡＡ、および抗体のいずれか１つ、ならびに任意選択的な担体を含む医薬組成物も本明細書中に提供する。別の態様では、上記のＢＡＡ、ＡＡ、および抗体のいずれか１つならびに担体を含む医薬組成物も本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、さらなる薬剤を含み、例えば、さらなる薬剤は、治療剤であり得る。
別の態様では、上記のＢＡＡ、ＡＡ、および抗体のいずれか１つをコードする単離核酸分子も本明細書中に提供する。核酸を含むベクターも提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ２８９の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ２４６の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ３０７の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ２９１の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ３５２の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ２４６の核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、ｐＬＷ３５３の核酸配列を含む。
別の態様では、上記のベクターのいずれか１つを含む細胞も本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ｐＬＷ２８９およびｐＬＷ２４６を含む細胞を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ｐＬＷ３０７およびｐＬＷ２９１を含む細胞を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ｐＬＷ３５２およびｐＬＷ２４６を含む細胞を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ｐＬＷ３５３およびｐＬＷ２４６を含む細胞を本明細書中に提供する。
別の態様では、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを発現させる条件下で細胞を培養することによって上記に提供の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを産生する方法であって、前述の細胞が、本明細書中に提供した関連する核酸分子またはベクターを含む、方法を本明細書中に提供する。
別の態様では、障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、その進行を遅延させる方法であって、治療有効量の上記の抗体／ＡＡ／ＢＡＡ／医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、障害または疾患は、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む。いくつかの実施形態では、障害または疾患はがんである。いくつかの実施形態では、がんは、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、骨の癌、乳癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、または子宮癌である。いくつかの実施形態では、障害は、リンパ腫、例えば、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは肺扁平上皮癌である。
別の態様では、被験体における血管形成を阻害する方法であって、治療有効量の上記の抗体／ＡＡ／ＢＡＡ／医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、方法は、さらなる薬剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、さらなる薬剤は治療剤である。
別の態様では、抗体が罹患組織（例えば、がん組織）上ならびに健康な組織上のその標的に結合することに起因する健康な組織の損傷を低減する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つのＡＡまたはＢＡＡである、方法を本明細書中に提供する。
別の態様では、抗体処置の忍容性を改善する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物を、それを必要とする被験体（例えば、がんを罹患した被験体）に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つのＡＡまたはＢＡＡである、方法を本明細書中に提供する。
別の態様では、Ｔ細胞を腫瘍組織に動員する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つのＡＡまたはＢＡＡである、方法を本明細書中に提供する。
別の態様では、医薬として使用するための、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つの抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物を本明細書中に提供する。医薬は、抗体が罹患組織上のならびに健康な組織上のその標的に結合することに起因する健康な組織の損傷を低減する方法で用いるためであり得る。医薬は、抗体処置の忍容性の改善で用いるためであり得る。
別の態様では、障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、その進行を遅延させる方法で用いるための、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つの抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物であって、前述の障害または疾患が、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物を本明細書中に提供する。
別の態様では、がんを処置する方法で用いるための、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つの抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物であって；ここで、任意選択的に、前述のがんが、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、乳癌、骨の癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、扁平上皮がん、皮膚癌 睾丸癌、甲状腺癌、または子宮癌である、抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物を本明細書中に提供する。使用は、Ｔ細胞の腫瘍組織への動員を含み得る。
別の態様では、血管形成を阻害する工程を含む方法で用いるための、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つの抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物を本明細書中に提供する。
本明細書中に提供した実施形態のいずれか１つの抗体、ＡＡ、ＢＡＡ、または医薬組成物は、さらなる薬剤を投与することを含む処置方法で用いるためであり得る；任意選択的に、さらなる薬剤は治療剤である。
図１Ａは、ＥＧＦＲがマスキングされたＢＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７へのｈ２０ＧＧ ＣＤ３εマスキングペプチドの組み込が、ＣＩ０１１と比較してＪｕｒｋａｔ細胞への結合を有意に低減することを実証する。ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞への結合の低減も、ＣＩ０１１と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０７について明らかであった（図１Ｂ）。 図２Ａは、ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞の死滅がＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０７によってさらに減弱されることを実証する。図２Ｂは、細胞をＣＩ１２７およびＣＩ１２８で処置したときに検出可能な細胞傷害性は認めらなかったことを示し、細胞死滅がＥＧＦＲ標的化に依存することを実証する。図２Ｂはまた、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体（すなわち、プロテアーゼ処置によって活性化されたＢＡＡ）ａｃｔ−１０４（互換的にＣＩ１０４と呼ばれる）と比較して二重にマスキングされた抗体（すなわち、ＥＧＦＲおよびＣＤ３の標的結合ドメインの両方がマスキングされたＢＡＡ）ＣＩ１０６およびＣＩ１０７の３００，０００倍を超えるＥＣ５０シフトを示す。図２Ｃは、ＨＴ２９を含む細胞株のパネルにおけるＥＧＦＲ受容体数を示す。ＨＴ２９細胞上のＥＧＦＲ受容体の概数は７５，０００であり、試験したＢＡＡの強力な細胞傷害性には高密度の抗原は必要ないことを示す。 図３Ａは、初代ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化がＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０７によって減弱されたことを実証する。図３Ｂは、二重にマスキングされた抗体がプロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４と比較してＴ細胞活性化についての用量反応曲線のシフトを示し、マスキングがＴ細胞活性化を脆弱にすることを実証する。 図４は、腫瘍容積対最初の処置服薬後日数をプロットし、ＨＴ２９−ｌｕｃ２異種移植片腫瘍の成長に及ぼす二重にマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７の用量依存性効果を実証する。 図５は、腫瘍容積対最初の処置服薬後日数をプロットし、ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の成長に及ぼす二重にマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７の用量依存性効果を実証する。 図６Ａ〜６Ｂは、ヒト（６Ａ）またはカニクイザル（６Ｂ）エフェクター細胞のいずれかを使用したときに、試験した二重にマスキングされた二重特異性抗体およびプロテアーゼ活性化二重特異性抗体のＥＣ５０が類似することを実証する。 図６Ａ〜６Ｂは、ヒト（６Ａ）またはカニクイザル（６Ｂ）エフェクター細胞のいずれかを使用したときに、試験した二重にマスキングされた二重特異性抗体およびプロテアーゼ活性化二重特異性抗体のＥＣ５０が類似することを実証する。 図６Ｃ〜６Ｄは、プロテアーゼ活性化抗体および二重にマスキングされた抗体のヒト（６Ｃ）およびカニクイザル（６Ｄ）Ｔ細胞への結合が類似することを実証する。 図６Ｃ〜６Ｄは、プロテアーゼ活性化抗体および二重にマスキングされた抗体のヒト（６Ｃ）およびカニクイザル（６Ｄ）Ｔ細胞への結合が類似することを実証する。 図７Ａ〜７Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＡＬＴ（７Ａ）、ＡＳＴ（７Ｂ）、および総ビリルビン（７Ｃ）の服薬前、服薬４８時間後、および副薬７日後の血清濃度を示す。 図７Ａ〜７Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＡＬＴ（７Ａ）、ＡＳＴ（７Ｂ）、および総ビリルビン（７Ｃ）の服薬前、服薬４８時間後、および副薬７日後の血清濃度を示す。 図７Ａ〜７Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＡＬＴ（７Ａ）、ＡＳＴ（７Ｂ）、および総ビリルビン（７Ｃ）の服薬前、服薬４８時間後、および副薬７日後の血清濃度を示す。 図８Ａ〜８Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＩＬ−２（８Ａ）、ＩＬ−６（８Ｂ）、およびＩＦＮ−ｇ（８Ｃ）の血清サイトカインレベルの増加をプロットする。 図８Ａ〜８Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＩＬ−２（８Ａ）、ＩＬ−６（８Ｂ）、およびＩＦＮ−ｇ（８Ｃ）の血清サイトカインレベルの増加をプロットする。 図８Ａ〜８Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＩＬ−２（８Ａ）、ＩＬ−６（８Ｂ）、およびＩＦＮ−ｇ（８Ｃ）の血清サイトカインレベルの増加をプロットする。 図９Ａ〜９Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ６９（９Ａ）、Ｋｉ６７（９Ｂ）、およびＰＤ−１（９Ｂ）の発現によって測定した場合のＴ細胞活性化を示す。 図９Ａ〜９Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ６９（９Ａ）、Ｋｉ６７（９Ｂ）、およびＰＤ−１（９Ｂ）の発現によって測定した場合のＴ細胞活性化を示す。 図９Ａ〜９Ｃは、ＣＩ１０６またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおけるＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ６９（９Ａ）、Ｋｉ６７（９Ｂ）、およびＰＤ−１（９Ｂ）の発現によって測定した場合のＴ細胞活性化を示す。 図１０Ａ〜Ｅは、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおける服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線が、二重にマスキングされた抗体についてシフトされ、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較した忍容性の改善および薬力学効果の減少を示す。 図１０Ａ〜Ｅは、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおける服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線が、二重にマスキングされた抗体についてシフトされ、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較した忍容性の改善および薬力学効果の減少を示す。 図１０Ａ〜Ｅは、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおける服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線が、二重にマスキングされた抗体についてシフトされ、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較した忍容性の改善および薬力学効果の減少を示す。 図１０Ａ〜Ｅは、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおける服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線が、二重にマスキングされた抗体についてシフトされ、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較した忍容性の改善および薬力学効果の減少を示す。 図１０Ａ〜Ｅは、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、またはＣＩ１０７で処置したカニクイザルにおける服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線が、二重にマスキングされた抗体についてシフトされ、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較した忍容性の改善および薬力学効果の減少を示す。 図１１Ａ〜１１Ｃは、ＣＩ１０７またはＣＩ１２８で処置したカニクイザルにおける総ビリルビン（１１Ａ）、ＩＬ−６（１１Ｂ）、およびＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞（１１Ｃ）の増加に及ぼすＥＧＦＲ結合ＣＩ１０７および非ＥＧＦＲ結合ＣＩ１２８（ＲＳＶｘＣＤ３）の影響を比較する。 図１１Ａ〜１１Ｃは、ＣＩ１０７またはＣＩ１２８で処置したカニクイザルにおける総ビリルビン（１１Ａ）、ＩＬ−６（１１Ｂ）、およびＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞（１１Ｃ）の増加に及ぼすＥＧＦＲ結合ＣＩ１０７および非ＥＧＦＲ結合ＣＩ１２８（ＲＳＶｘＣＤ３）の影響を比較する。 図１１Ａ〜１１Ｃは、ＣＩ１０７またはＣＩ１２８で処置したカニクイザルにおける総ビリルビン（１１Ａ）、ＩＬ−６（１１Ｂ）、およびＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞（１１Ｃ）の増加に及ぼすＥＧＦＲ結合ＣＩ１０７および非ＥＧＦＲ結合ＣＩ１２８（ＲＳＶｘＣＤ３）の影響を比較する。 図１２Ａは、ｈＳＰ３４と比較したｖ１２、ｖ１６、およびｖ１９のＣＤ３抗体の親和性測定を示す。 図１２Ｂは、ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞に及ぼす活性化された二重特異性抗体または二重マスキングされた二重特異性抗体の細胞傷害性を示す。 図１３は、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４と比較した、二重にマスキングされた抗体ＣＩ１０７のＰＫの拡大を示す。 図１４Ａは、ＰＢＭＣ移植ＮＳＧマウスにおけるＨＴ２９−ｌｕｃ２腫瘍介入モデルの有効性を示す。この例における抗腫瘍効力は被験物質のプロテアーゼ感受性および基質切断性と相関し、最も有効な被験物質は、完全にプロテアーゼで活性化されたＣＩ０４８である。 図１４Ｂは、腫瘍へのＴ細胞浸潤度の尺度としてのＣＤ３についての腫瘍切片の染色（暗染色）を示す。腫瘍Ｔ細胞浸潤は、被験物質のプロテアーゼ感受性および基質切断性と相関する。 図１５および図１６は、本開示の活性可能な抗ＥＧＦＲ Ｃ２２５ｖ５抗体、本明細書中に記載の活性可能な抗ＥＧＦＲ抗体３９５４−２００１−Ｃ２２５ｖ５、および抗ＥＧＦＲ抗体Ｃ２２５ｖ５についての結合等温線のプロットである。 図１５および図１６は、本開示の活性可能な抗ＥＧＦＲ Ｃ２２５ｖ５抗体、本明細書中に記載の活性可能な抗ＥＧＦＲ抗体３９５４−２００１−Ｃ２２５ｖ５、および抗ＥＧＦＲ抗体Ｃ２２５ｖ５についての結合等温線のプロットである。 図１７〜１９は、本明細書中に提供した例示的なＢＡＡを図示する。 図１７〜１９は、本明細書中に提供した例示的なＢＡＡを図示する。 図１７〜１９は、本明細書中に提供した例示的なＢＡＡを図示する。 図２０は、６００、２０００、または４０００ｕｇ／ｋｇの単回用量の投与後の二重にマスキングされたＢＡＡ ＣＩ１０７のＰＫを示す。 図２１は、ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞におけるＣＩ０９０およびＣＩ０９１の細胞傷害性がＣＩ０１１と比較して減弱されたことを実証する。 図２２は、ＣＩ０９０およびＣＩ０９１による初代ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化がＣＩ０１１と比較して減弱されたことを実証する。 図２３は、ＰＢＭＣ移植ＮＳＧマウスにおけるＨＴ２９−ｌｕｃ２腫瘍介入モデルの有効性を示す。ＣＩ０９１、ＣＩ０９０、およびＣＩ０１１の抗腫瘍効力を示す。 図２４は、服薬後８時間でのカニクイザルｉｎ ｖｉｖｏ研究におけるＩＬ−６レベルをプロットする。
発明の詳細な説明
抗体、活性化可能抗体（ＡＡ）、二重特異性抗体、および二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε；本明細書中で互換的にＣＤ３と呼ばれる）に特異的に結合するヒト化抗体を本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合するＩｇＧ１抗体であって、前述の抗体が、前述の抗体のエフェクター機能が低下するようにＦｃ領域中に点変異を含む、ＩｇＧ１抗体を本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＡ、例えば、ＥＧＦＲまたはＣＤ３に特異的に結合するＡＡを本明細書中に提供する。これらのＡＡは、親和性、エフェクター機能、マスキング、および切断性について最適化される。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡ、例えば、標的抗原（例えば、表９中に示した標的などの腫瘍抗原）および第２の抗原（例えば、免疫エフェクター細胞上の免疫エフェクター抗原）に結合するＢＡＡを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は白血球細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はマクロファージである。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、骨髄性単核球などの単核球である。いくつかの実施形態では、ＢＡＡは免疫エフェクター細胞誘導性ＢＡＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡＡは白血球細胞誘導性ＢＡＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、本明細書中でＴＣＢＡＡとも呼ばれるＴ細胞誘導性二重特異性（ＴＣＢ）ＡＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡＡはＮＫ細胞誘導性ＢＡＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡＡはマクロファージ細胞誘導性ＢＡＡである。いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、骨髄性単核球誘導性ＢＡＡなどの単核球誘導性ＢＡＡである。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＥＧＦＲおよびＣＤ３を結合する。これらのＢＡＡは、親和性、エフェクター機能、マスキング、および切断性について最適化される。
これらの抗体、ＡＡ、およびＢＡＡの作製方法および使用方法も本明細書中に提供する。ＡＡ（その一般的産生を含む）ならびにマスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）の同定については、２００９年２月２６日に公開されたＤａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．の国際公開番号ＷＯ２００９／０２５８４６号および２０１０年７月１５日に公開されたＳｔａｇｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．のＷＯ２０１０／０８１１７３号（これらの両方の全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＢＡＡ（その一般的産生を含む）ならびにマスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）の同定については、２０１５年１月２９日に公開されたＬｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．の国際公開番号ＷＯ２０１５／０１３６７１号および２０１６年１月２８日に公開されたＩｒｖｉｎｇ ｅｔ ａｌ．のＷＯ２０１６／０１４９７４号（これらの両方の全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ＡＡ、一般的産生、ＭＭ、およびＣＭを提供する２０１６年１月２８日に公開されたＩｒｖｉｎｇ ｅｔ ａｌ．の国際公開ＷＯ２０１６／０１４９７４号および２０１６年７月２８日に公開されたＭｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．らの国際公開ＷＯ２０１６／１１８６２９号も参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、別段の指定がない限り、用語「抗体」は、その標的を特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、モノクローナル抗体、ドメイン抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はｓｃＦｖ抗体である。いくつかの実施形態では、その標的を結合するかかる抗体またはその免疫学的活性な断片は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒトモノクローナル抗体である。
１．ＣＤ３抗体
ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε、本明細を通してＣＤ３と呼ばれる）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）を本明細書中に提供する。
本開示のＣＤ３結合抗体（可変ドメイン）の例示的なアミノ酸配列を、表１に提供する（推定ＣＤＲ配列に下線を引いている）。以下に提供するように、Ｌ３はリンカーであり、例示的なＣＤ３結合抗体中の軽鎖および重鎖の可変ドメインを連結している。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
例示的なｓｃＦｖリンカー（本明細書中で「Ｌ３」と呼ばれ、ＶＨとＶＬを連結する）を、表１−１に提供する。
Figure 2020536549
ＣＤ３結合抗体の例示的なＣＤＲ配列を、表２に提供する。
Figure 2020536549
本明細書中に提供されるように、ＣＤ３抗体は、表２に提供したＣＤＲ配列の少なくとも１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む、または、配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含み、かつ配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体はｓｃＦｖ抗体である。いくつかの実施形態では、可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の構造を含む：ＬＶ−ＨＶ。いくつかの実施形態では、可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端への方向に以下の構造を含む：ＨＶ−ＬＶ。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３抗体は、軽鎖可変領域（ＶＬ）に連結された重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、ここで、前述のＶＨが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むリンカーによってＶＬに連結される、ｓｃＦｖ抗体である。かかるリンカーを有する例示的な配列を、表１に提供する。
例示的な実施形態では、ＣＤ３に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、ＩｇＧ１抗体またはＦｃドメインに連結されたｓｃＦｖであり、ここで、前述の抗体は、前述の抗体のエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、抗体（ＡＢ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はＮ２９７Ｑ変異を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体の重鎖可変ドメインが配列番号２または配列番号３のいずれか１つを含むか、ＡＢの軽鎖可変ドメインが配列番号１または配列番号４のいずれか１つを含む。
２．活性化可能ＣＤ３抗体
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＣＤ３抗体のいずれか１つは、活性化可能抗体（ＡＡ）形式である。
本明細書中で一般に提供されるように、本発明のＡＡは、本明細書中でプロドメインとも呼ばれるＭＭ−ＣＭ構築物を含む。したがって、本明細書中で使用される場合、用語「プロドメイン」は、マスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、ＭＭおよびＣＭは、本明細書中でＬ１と呼ばれるリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＣＭのカルボキシル末端にリンカーを含み；本明細書中でＬ２と呼ばれるこのリンカーは、プロドメインのＣＭをＡＢに連結する。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＭＭとＣＭの間のリンカーおよびＣＭの後ろにリンカーを含む。いくつかの実施形態では、ＭＭおよびＣＭはリンカーによって分離されない。一定の実施形態では、プロドメインは、以下の式の１つを含む（以下の式は、Ｎ末端からＣ末端への方向またはＣ末端からＮ末端への方向のいずれかのアミノ酸配列を示す）：（ＭＭ）−Ｌ１−（ＣＭ）、（ＭＭ）−（ＣＭ）−Ｌ２、（ＭＭ）−Ｌ１−（ＣＭ）−Ｌ２、または（ＭＭ）−（ＣＭ）。例示的な実施形態では、プロドメインは、ＥＧＦＲ ＭＭおよびマトリプターゼもしくはＭＭＰによって切断可能なＣＭ；またはＣＤ３εＭＭおよびマトリプターゼもしくはＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＥＧＦＲ ＭＭおよびマトリプターゼおよびＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＣＤ３εＭＭおよびマトリプターゼおよびＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。プロドメインを含む活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。本発明のプロドメインをコードするヌクレオチドも本明細書中に提供する。
したがって、ＣＤ３ＡＡであって、（ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖ドメインを含むか、配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖ドメインを含む、抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの前述のＣＤ３εへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含むＣＤ３ＡＡを本明細書中に提供する。上記のように、（ｂ）および（ｃ）は共に、プロドメインの一部である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、前述の節に記載のＣＤ３抗体のいずれか１つである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＡＢは、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＢは、軽鎖可変領域（ＶＬ）に連結された重鎖可変領域（ＶＨ）を含むｓｃＦｖであり、ここで、前述のＶＨが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むリンカーＬ３によってＶＬに連結される。かかるリンカーを有する例示的な配列を、表１に提供する。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＭＭは、表３に記載の配列のいずれか１つを含む。
本発明の例示的なＣＤ３マスキング部分（ＭＭ）を、表３に提供する。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＭＭは、配列番号１２に記載の配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＭＭは、配列番号１０に記載の配列である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＭＭは、配列番号１１に記載の配列である。
Figure 2020536549
いくつかの実施形態では、ＣＤ３ＡＡのＣＭは、表４に記載の配列のいずれか１つを含む。本発明の例示的な切断可能部分（ＣＭ）を、表４に示す。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡのＣＭは、表４−１に記載の配列のいずれか１つを含む。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
Figure 2020536549
３．Ｆｃ変異を有する抗体
Ｆｃ変異を有するＩｇＧ１抗体またはＦｃドメインに連結された抗原結合ドメインを含む抗体断片（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２）を本明細書中に提供し、ここで、Ｆｃは、エフェクター機能が低下している（本明細書中でＦｃバリアントと呼ばれる）。本明細書中に記載のＢＡＡ、ＡＡ、および抗体のいずれかは、本明細書中に開示の任意のＦｃバリアントを含み得る。
これらのＦｃ変異を含む抗体は、エフェクター機能が低下する一方で、標的結合親和性を維持する。したがって、目的の標的に結合する抗体であって、ここで、前述の抗体が、ＩｇＧ１抗体またはＦｃに連結された抗体断片であり、ここで、前述のＦｃ領域は、前述の抗体のエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１のうちの少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７でさらに変異がある。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｎ２９７ＱまたはＮ２９７Ａである。
いくつかの実施形態では、Ｆｃは、表４−２に示したＦｃ配列から選択される。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、および配列番号１６０から選択され、ここで、Ｘは、任意の天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリジン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）または任意の天然に存在しないアミノ酸（例えば、ｔｒａｎｓ−３−メチルプロリン、２，４−メタノプロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシプロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、アロ−トレオニン、メチルトレオニン、ヒドロキシエチルシステイン、ヒドロキシエチルホモシステイン、ニトログルタミン、ホモグルタミン、ピペコリン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルバリン、２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニルアラニン、４−アザフェニルアラニン、および４−フルオロフェニルアラニン）からなる群から選択される。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
これらのＦｃ変異を含む抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡを本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、かかるＦｃバリアント含有ＡＡおよびＢＡＡは、免疫エフェクター細胞を結合できる。いくつかの実施形態では、これらは、免疫エフェクター細胞上に存在する標的を選択的に結合できる。いくつかの実施形態では、これらはＣＤ３を結合できる。いくつかの実施形態では、これらは、表９に列挙した任意の標的を結合できる。いくつかの実施形態では、これらは、ＥＧＦＲを結合できる。
したがって、いくつかの実施形態では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
ａ）標的を特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体がＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述の抗体のＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；
ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの標的への結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
を含む活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、
ｉ．２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）；および
ｉｉ．第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する第１のマスキング部分（ＭＭ１）であって、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結される、第１のマスキング部分（ＭＭ１）
を含み、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、
ｉ．軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域であって、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結される、重鎖可変領域；および
ｉｉ．第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する第２のマスキング部分（ＭＭ２）であって、ここで、前述のＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結される、第２のマスキング部分（ＭＭ２）
を含み、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
ａ）二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
ｉ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｉｉ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、軽鎖可変領域に連結した重鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。
４．ＥＧＦＲ抗体
ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）を本明細書中に提供する。ＥＧＦＲ結合抗体の例示的なＣＤＲ配列を、表５に提供する。
ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦＲを標的にする１つのアームを有する二重特異性抗体、活性化の際にＥＧＦＲを結合できるＡＡ、および活性化の際にＥＧＦＲにＥＧＦＲを結合できるＢＡＡを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、表５のＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、例えば、ＢＡＡ形式で、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合し、エフェクター機能を低下させるＩｇＧ１抗体を本明細書中に提供する。抗体は、エフェクター機能を低下させる一方で、ＥＧＦＲ結合親和性を維持するＦｃ変異を含む。したがって、ＥＧＦＲに結合する抗体であって、ここで、前述の抗体がＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述の抗体は、前述の抗体のエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、抗体を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのいずれか１つ以上である。
いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、および／またはＰ３３１の少なくとも１つのアミノ酸置換と共にＮ２９７のアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はＮ２９７Ｑ変異を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｎ２９７Ａ変異を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑの置換を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ａの置換を含む。
Ｋａｂａｔに記載のＥＧＦＲ結合抗体の例示的なＣＤＲ配列を、表５に提供する。
Figure 2020536549
ＥＧＦＲ結合抗体の例示的なアミノ酸配列を、表６に提供する（ＶＬおよびＶＨは、それぞれ、可変軽鎖および可変重鎖を示し；ＬＣおよびＨＣは、それぞれ、軽鎖および重鎖を示す）。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、表６に提供した配列のいずれか１つを含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ抗体の重鎖は、表６に記載の配列番号６７、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、および配列番号７６に記載の配列のいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、重鎖ＥＧＦＲ抗体は、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、および配列番号７３に記載の配列のいずれか１つを含み、ここで、Ｘは、任意の天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリジン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）または任意の天然に存在しないアミノ酸（例えば、ｔｒａｎｓ−３−メチルプロリン、２，４−メタノプロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシプロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−メチルグリシン、アロ−トレオニン、メチルトレオニン、ヒドロキシエチルシステイン、ヒドロキシエチルホモシステイン、ニトログルタミン、ホモグルタミン、ピペコリン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルバリン、２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニルアラニン、４−アザフェニルアラニン、および４−フルオロフェニルアラニン）から選択される。表記Ｆｃｍｔ３は三点変異を含み、ここで、ＥＧＦＲ抗体の重鎖のＦｃ領域は、以下の３つの点変異を含む：Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓ。したがって、いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、配列番号Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ３ ＨＣに記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ抗体の重鎖のＦｃ領域は、第４の点変異Ｎ２９７Ｑを含む。表記Ｆｃｍｔ４は、Ｆｃｍｔ３三点変異および第４の点変異Ｎ２９７Ｑを含む。したがって、かかる実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
Figure 2020536549
５．活性化可能ＥＧＦＲ抗体
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＥＧＦＲ抗体のいずれか１つは、ＡＡ形式である（ＥＧＦＲ ＡＡ）。ＣＤ３ＡＡについての上記のように、ＥＧＦＲ ＡＡはまた、プロドメインを含む。
したがって、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）を含むＡＡを本明細書中に提供する。ＥＧＦＲ結合抗体の例示的なＣＤＲ配列を、表５に提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＡは、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する任意の抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；（ｂ）およびプロドメインであって、前述のプロドメインが、（ｉ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害し、ここで、前述のＭＭが、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｉｉ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）を含む、プロドメイン、を含む。
本発明の例示的なＥＧＦＲマスキング部分（ＭＭ）を、表７および表８に提供する。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ ＡＡのＭＭは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ ＡＡのＭＭは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ ＡＡのＣＭは、表４に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体であって、ここで、前述の抗体がＩｇＧ１抗体であり、ここで、抗体のＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。ＥＧＦＲ ＩｇＧ１抗体は、直前の節に記載のＩｇＧ１抗体のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、ＭＭは、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
１つの例示的な実施形態では、活性化可能抗体（ＡＡ）であって、（ａ）上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述のＡＢはＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述のＡＢのＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；（ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および（ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）、を含む活性化可能抗体（ＡＡ）を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのいずれか１つ以上である。いくつかの実施形態では、ＡＢは、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域はＮ２９７Ｑ変異を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢは、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、表７または表８に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＭＭは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、表４に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡはＢＡＡの一部である。
６．二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）
ＢＡＡ（二重特異性ＡＡ、ＢＡＡ）であって、ここで、前述のＢＡＡは、活性化されたとき、特異的に２つの標的に結合し（例えば、２つの異なる標的を結合するか、同一の標的上の２つの異なるエピトープを結合する）、図１７〜１９に提供した例示的な構造の１つを含み得るＢＡＡ（二重特異性ＡＡ、ＢＡＡ）、を本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、第１の標的は、表９に示した標的からなる群から選択され、第２の標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。
本明細書中で一般に提供されるように、かつ上のＡＡを説明した節に記載のように、本発明のＢＡＡは、本明細書中でプロドメインとも呼ばれるＭＭ−ＣＭ構築物を含む。したがって、本明細書中で使用される場合、用語「プロドメイン」は、マスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、ＭＭおよびＣＭは、本明細書中でＬ１と呼ばれるリンカーによって分離される。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＣＭのカルボキシル末端にリンカーを含み；本明細書中でＬ２と呼ばれるこのリンカーは、プロドメインのＣＭをＡＢに連結する。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＭＭとＣＭの間のリンカーおよびＣＭの後ろのリンカーを含む。いくつかの実施形態では、ＭＭおよびＣＭはリンカーによって分離されない。一定の実施形態では、プロドメインは、以下の式の１つを含む（以下の式は、Ｎ末端からＣ末端への方向またはＣ末端からＮ末端への方向のいずれかのアミノ酸配列を示す）：（ＭＭ）−Ｌ１−（ＣＭ）、（ＭＭ）−（ＣＭ）−Ｌ２、（ＭＭ）−Ｌ１−（ＣＭ）−Ｌ２、または（ＭＭ）−（ＣＭ）。例示的な実施形態では、プロドメインは、ＥＧＦＲ ＭＭおよびマトリプターゼもしくはＭＭＰによって切断可能なＣＭ；またはＣＤ３εＭＭおよびマトリプターゼもしくはＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＥＧＦＲ ＭＭおよびマトリプターゼおよびＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。いくつかの実施形態では、プロドメインは、ＣＤ３εＭＭおよびマトリプターゼおよびＭＭＰによって切断可能なＣＭを含む。プロドメインを含む二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を本明細書中に提供する。本発明のプロドメインをコードするヌクレオチドも本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡを本明細書中に提供し、ここで、前述のＢＡＡは、活性化されたとき、２つの標的（例えば、２つの異なる標的；または同一の標的上の２つの異なるエピトープ）に特異的に結合し、ここで、前述のＢＡＡは、活性化されないとき、以下の構造：
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、
ｉ．２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）；および
ｉｉ．第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する第１のマスキング部分（ＭＭ１）であって、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
１．前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
２．前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第１のマスキング部分（ＭＭ１）
を含む、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、
ｉ．軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域であって、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結される、重鎖可変領域；および
ｉｉ．第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する第２のマスキング部分（ＭＭ２）であって、ここで、前述のＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第２のマスキング部分（ＭＭ２）
を含む、２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＢＡＡは、以下の特徴：
ｉ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｉｉ．ＭＭ１が表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｉｉｉ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
ｉｖ．ＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１、またはＬ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む
の少なくとも１つを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
１．二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前述のＢＡＡが、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、かつ以下の構造：
ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＢＡＡが、以下の特徴：
ｉ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｉｉ．ＭＭ１が表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｉｉｉ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
ｉｖ．ＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む
の少なくとも１つを有する、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、
ａ．２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）；および
ｂ．第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成する第１のマスキング部分（ＭＭ１）であって、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
１．前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
２．前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第１のマスキング部分（ＭＭ１）
を含む、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、
ａ．軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域であって、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結される、重鎖可変領域；および
ｂ．第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成する第２のマスキング部分（ＭＭ２）であって、ここで、前述のＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
１．前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
２．前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、第２のマスキング部分（ＭＭ２）
を含む２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供したＢＡＡは、
（１）二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
（ａ）第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
（ｂ）各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む。
上記に提供したように、本発明のＢＡＡは、各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（ＡＢ２）を含む。ｓｃＦｖのＶＬおよびＶＨは、ＶＬ−ＶＨまたはＶＨ−ＶＬのいずれかの任意の順序であり得る。
いくつかの実施形態では、ＡＢ１のＦｃ領域は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的は、表９に示した標的からなる群から選択され、第２の標的は、表９に示した標的からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＢ１は標的抗原（例えば、腫瘍抗原）を結合し、ＡＢ２は、免疫エフェクター標的を結合する。
いくつかの実施形態では、ＡＢ２は標的抗原（例えば、腫瘍抗原）を結合し、ＡＢ１は、免疫エフェクター標的を結合する。
いくつかの実施形態では、ＡＢ１はＥＧＦＲを結合し、ＡＢ２はＣＤ３を結合する。
いくつかの実施形態では、ＭＭ１は、配列番号７８を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＭ２は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性ＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ１０６である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ１０７である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ０１１である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ０２０である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ０４０である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ０７９である。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、実施例１の表１１に提供したＣＩ０９０である。
１つの例示的な実施形態では、ＡＢ１は、Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ３ ＨＣまたはＣ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４ ＨＣのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１および第２のプロテアーゼは、同じプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、第１および第２のプロテアーゼは、異なるプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、ＣＭ１およびＣＭ２は、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭ１およびＣＭ２は、異なるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭ１およびＣＭ２は、同じプロテアーゼまたは複数のプロテアーゼによって切断可能な異なるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＭ１およびＣＭ２は、１つを超えるプロテアーゼによって切断可能である。いくつかの実施形態では、ＣＭ１および／またはＣＭ２は、セリンプロテアーゼによって切断可能である。いくつかの実施形態では、ＣＭ１および／またはＣＭ２は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）によって切断可能である。いくつかの実施形態では、ＣＭ１および／またはＣＭ２は、セリンプロテアーゼおよびＭＭＰによって切断可能である。
本開示の例示的なＢＡＡは、例えば、本明細書中に提供した実施例に示したＢＡＡおよびそのバリアントを含む。
いくつかの非限定的な実施形態では、ＢＡＡ中のＡＢの少なくとも１つはＣＤ３に特異的であり、少なくとも１つの他のＡＢは表９に列挙した任意の標的の結合パートナーである。
１つの例示的な実施形態では、ＢＡＡのＡＢ２はＣＤ３に特異的であり、ＡＢ１は表９に列挙した任意の標的の結合パートナーである。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
いくつかの実施形態では、マスキングされていないＥＧＦＲ−ＣＤ３二重特異性抗体は、ＥＧＦＲ依存性腫瘍細胞死滅を示す一方で、二重マスキングされたＥＧＦＲ−ＣＤ３ ＢＡＡは標的依存性の細胞傷害性を１／１００，０００未満に低減する。腫瘍常在プロテアーゼが活性であると予想される樹立腫瘍モデルでは、ＢＡＡが腫瘍退縮を強力に誘導することが示されている。非ヒト霊長類では、ＥＧＦＲ−ＣＤ３ ＢＡＡの最大許容投与量（ＭＴＤ）は、マスキングされていない二重特異性抗体のＭＴＤの６０倍超であり、許容曝露量（ＡＵＣ）は１０，０００倍超である。ＭＴＤが６０倍異なる用量であるにもかかわらず、ＢＡＡで処置された非ヒト霊長類で認められる一過性の血清中のサイトカインおよびＡＳＴ／ＡＬＴの増加は、二重特異性抗体によって誘導される増加より依然として低い。活性を腫瘍微小環境に局在化させることにより、ＢＡＡは、特に固形腫瘍においてオンターゲット毒性によって制限される、Ｔ細胞誘導性二重特異性治療を臨床的に行う機会を広げる可能性がある。さらに、ＥＧＦＲ−ＣＤ３ ＢＡＡは、既存のＥＧＦＲ指向治療に対する応答が不十分なＥＧＦＲ発現腫瘍に対処する可能性がある。
７．切断可能部分（ＣＭ）
本開示の単一特異性ＡＡおよびＢＡＡの両方は、マスキングされてかつ活性化されていないときに、少なくとも１つのＣＭを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡまたはＢＡＡの切断可能部分（ＣＭ）は、少なくとも１つのプロテアーゼ、通常、細胞外プロテアーゼの基質としての機能を果たし得るアミノ酸配列を含む。ＢＡＡの場合、ＣＭを、ＢＡＡまたはＡＡの少なくとも１つのＡＢの所望の標的と組織内で共存するプロテアーゼに基づいて選択することができる。ＣＭは、複数のプロテアーゼの基質、例えば、セリンプロテアーゼおよび第２の異なるプロテアーゼ（例えば、ＭＭＰ）の基質として機能を果たすことができる。いくつかの実施形態では、ＣＭは、１つを超えるセリンプロテアーゼ、例えば、マトリプターゼおよびｕＰＡの基質としての機能を果たすことができる。いくつかの実施形態では、ＣＭは、１つを超えるＭＭＰ、例えば、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１４の基質としての機能を果たすことができる。
目的の標的がプロテアーゼと共存する様々な条件が公知であり、そこではそのプロテアーゼの基質は当該分野で公知である。がんを例とすると、標的組織は、がん組織、特に、固形腫瘍のがん組織であり得る。多数の癌（例えば、液性腫瘍または固形腫瘍）においてプロテアーゼレベルが増加するという論文での報告がある。例えば、Ｌａ Ｒｏｃｃａ ｅｔ ａｌ，（２００４）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ９０（７）：１４１４−１４２１を参照のこと。疾患の非限定的な例は、以下を含む：すべてのタイプのがん（乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膠芽細胞腫、卵巣癌、子宮内膜癌、腎癌、肉腫、皮膚癌、子宮頸癌、肝臓癌、膀胱癌、肝内胆管癌、前立腺癌、黒色腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮がん、膵臓癌など）、関節リウマチ、クローン病、ＳＬＥ、心血管損傷、虚血などであるが、これらに限定されない）。例えば、適応症は、白血病（Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を含む）、リンパ芽球性疾患（多発性骨髄腫を含む）、および固形腫瘍（肺癌、直腸結腸癌、前立腺、膵臓癌、および乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）を含む）を含むであろう。例えば、適応症は、骨疾患または原発性腫瘍の起源と無関係のがんの転移；乳癌（非限定的な例として、ＥＲ／ＰＲ＋乳癌、Ｈｅｒ２＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌を含む）；結腸直腸癌；子宮内膜癌；胃癌；膠芽細胞腫；頭頸部癌（頭頸部扁平上皮がんなど）；食道癌；肺癌（非限定的な例として、非小細胞肺癌など）；多発性骨髄腫 卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；肉腫（骨肉腫など）；腎癌（非限定的な例として、腎細胞癌など）；および／または皮膚癌（非限定的な例として、扁平上皮がん、基底細胞癌、または黒色腫など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは扁平上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは肺扁平上皮癌である。
ＣＭは、酵素によって約０．００１〜１５００×１０４Ｍ−１Ｓ−１または少なくとも０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、または１５００×１０４Ｍ−１Ｓ−１の速度で特異的に切断される。
酵素による特異的切断のために、酵素とＣＭを接触させる。ＡＡまたはＢＡＡがＭＭおよびＣＭにカップリングされた少なくとも第１のＡＢを含むとき、例えば、ＡＡがＣＭを介してＭＭにカップリングされたＡＢを含み、標的および十分な酵素活性が存在するとき、ＣＭが切断され得る。十分な酵素活性は、酵素がＣＭと接触して切断する能力を指し得る。酵素はＣＭの近傍に存在し得るが、他の細胞因子または酵素のタンパク質修飾のために切断できないことを容易に想像することができる。
本開示の例示的なＣＭを、上の表４に提供する。いくつかの実施形態では、ＣＭは、最大で１５アミノ酸長、最大で２０アミノ酸長、最大で２５アミノ酸長、最大で３０アミノ酸長、最大で３５アミノ酸長、最大で４０アミノ酸長、最大で４５アミノ酸長、最大で５０アミノ酸長、最大で６０アミノ酸長、１０〜６０の範囲のアミノ酸長、１５〜６０の範囲のアミノ酸長、２０〜６０の範囲のアミノ酸長、２５〜６０の範囲のアミノ酸長、３０〜６０の範囲のアミノ酸長、３５〜６０の範囲のアミノ酸長、４０〜５０の範囲のアミノ酸長、４５〜６０の範囲のアミノ酸長、１０〜４０の範囲のアミノ酸長、１５〜４０の範囲のアミノ酸長、２０〜４０の範囲のアミノ酸長、２５〜４０の範囲のアミノ酸長、３０〜４０の範囲のアミノ酸長、３５〜４０の範囲のアミノ酸長、１０〜３０の範囲のアミノ酸長、１５〜３０の範囲のアミノ酸長、２０〜３０の範囲のアミノ酸長、２５〜３０の範囲のアミノ酸長、１０〜２０の範囲のアミノ酸長、または１０〜１５の範囲のアミノ酸長を有する。
８．マスキング部分（ＭＭ）
上記の活性化可能な単一特異性のＣＤ３およびＥＧＦＲのＡＡおよびＢＡＡの両方では、ＡＡ／ＢＡＡはＭＭを含む。本明細書中に記載するように、本発明のＡＡおよびＢＡＡは、ＭＭを含むプロドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＭＭは、特異的な抗体または抗体断片と共に使用するために選択される。
ある実施形態では、ＭＭは、ＡＢの天然の結合パートナーではない。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢのいかなる天然の結合パートナーと相同性を示さないか実質的に示さない。他の実施基形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％程度類似する。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％程度同一である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと５０％程度同一である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと２５％程度同一である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと２０％程度同一である。いくつかの実施形態では、ＭＭは、ＡＢの任意の天然の結合パートナーと１０％程度同一である。
本開示の例示的なＭＭは、最大で１５アミノ酸長、最大で２０アミノ酸長、最大で２５アミノ酸長、最大で３０アミノ酸長、最大で３５アミノ酸長、最大で４０アミノ酸長、最大で４５アミノ酸長、最大で５０アミノ酸長、最大で６０アミノ酸長、１０〜６０の範囲のアミノ酸長、１５〜６０の範囲のアミノ酸長、２０〜６０の範囲のアミノ酸長、２５〜６０の範囲のアミノ酸長、３０〜６０の範囲のアミノ酸長、３５〜６０の範囲のアミノ酸長、４０〜５０の範囲のアミノ酸長、４５〜６０の範囲のアミノ酸長、１０〜４０の範囲のアミノ酸長、１５〜４０の範囲のアミノ酸長、２０〜４０の範囲のアミノ酸長、２５〜４０の範囲のアミノ酸長、３０〜４０の範囲のアミノ酸長、３５〜４０の範囲のアミノ酸長、１０〜３０の範囲のアミノ酸長、１５〜３０の範囲のアミノ酸長、２０〜３０の範囲のアミノ酸長、２５〜３０の範囲のアミノ酸長、１０〜２０の範囲のアミノ酸長、１０〜１５の範囲のアミノ酸長、または１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６，１７，１８、１９、もしくは２０アミノ酸長を有してよい。
本明細書中に提供されるように、ＭＭは、ＡＢの標的への結合を阻害する。ＭＭは、ＡＢの抗原結合ドメインを結合し、ＡＢの標的への結合を阻害する。ＭＭは、ＡＢの標的への結合を立体的に阻害できる。ＭＭは、ＡＢのその標的への結合をアロステリックに阻害できる。これらの実施形態では、ＡＢはＭＭによって修飾されるかＭＭにカップリングされ、かつ標的の存在下にあるとき、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイまたはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで測定した場合に少なくとも２、４、６、８、１２、２８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、もしくは９６時間、または５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、もしくは８０日間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月間もしくはそれより長い間、ＭＭによって修飾されないかＭＭにカップリリングされないＡＢ、親ＡＢ、またはＭＭにカップリリングされないＡＢの標的への結合と比較して、標的へのＡＢの結合がないか実質的に結合がなく、または、ＡＢの標的への結合が０．００１％、０．０１％、０．１％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または５０％程度である。
ＡＢがＭＭにカップリングされるかＭＭで修飾されるとき、ＭＭは、ＡＢの標的への特異的結合を、「マスキングする」か、低減するか、そうでなければ阻害する。ＡＢがＭＭにカップリングされるかＭＭで修飾されるとき、かかるカップリングまたは修飾は、ＡＢがその標的に特異的に結合する能力を低減するか阻害する構造変化をもたらし得る。
本開示の例示的なＭＭを、上の表３、７、および８に提供する。
本明細書中に提供したＡＡおよびＢＡＡのいずれかでは、マスキングされたＡＢは、マスキングされないＡＢより低い結合親和性を有する。
９．リンカー
多数の実施形態では、ＭＭ−ＣＭ接合部、ＣＭ−ＡＢ／ＣＭ−ｓｃＦｖ接合部、またはその両方の１つまたは複数に可動性を与えるために、１つまたは複数のリンカー（例えば、可動性リンカー）をＡＡ／ＢＡＡ構築物に挿入することが望ましいかもしれない。例えば、ＡＢ、ＭＭ、および／またはＣＭは、所望の可動性を与えるのに十分な数の残基（例えば、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、特にＧｌｙおよびＳｅｒ）を含まないかもしれない。そのようなものとして、かかるＢＡＡ構築物が本明細書中に開示のようにインタクトな状態（活性化されていない状態）でいるまたは活性化される能力は、可動性リンカーを与えるために１つまたは複数のアミノ酸を導入することから利益を得るであろう。
例えば、ある実施形態では、ＡＡは、以下の式（以下の式は、Ｎ末端からＣ末端への方向またはＣ末端からＮ末端への方向のいずれかでアミノ酸配列を表す）の１つを含む：
（ＭＭ１）−Ｌ１−（ＣＭ１）−（ＡＢ１）
（ＭＭ１）−（ＣＭ１）−Ｌ２−（ＡＢ１）
（ＭＭ１）−Ｌ１−（ＣＭ１）−Ｌ２−（ＡＢ１）
（ＭＭ２）−Ｌ１−（ＣＭ２）−（ＡＢ２）
（ＭＭ２）−（ＣＭ２）−Ｌ２−（ＡＢ２）
（ＭＭ２）−Ｌ１−（ＣＭ２）−Ｌ２−（ＡＢ２）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは上記定義のとおりであり；Ｌ１およびＬ２は、各々独立してかつ任意選択的に存在するか存在せず、これらは、少なくとも１つの可動性アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ）を含む同じまたは異なる可動性リンカーである）。
いくつかの実施形態では、ＢＡＡは、各重鎖がＮ末端からＣ末端への方向にＭＭ２−ＣＭ２−ＡＢ２−ＡＢ１ ＨＣの構造配置を含む、２つの重鎖および各軽鎖がＮ末端からＣ末端への方向にＭＭ１−ＣＭ１−ＡＢ１ ＬＣの構造配置を含む、２つの軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーを含む構造を、図１７に提供する。
いくつかの実施形態では、（ＭＭ２）−Ｌ１−（ＣＭ２）−Ｌ２−（ＡＢ２）は、ＡＢ１の重鎖に連結され、ＡＢ２はｓｃＦｖである。
本明細書中に記載の組成物での使用に適切なリンカーは一般に、修飾されたＡＢまたはＡＡに可動性を提供してＡＢの標的への結合の阻害を容易にするリンカーである。かかるリンカーは一般に、可動性リンカーと呼ばれる。適切なリンカーは容易に選択でき、種々の長さ（１アミノ酸（例えば、Ｇｌｙ）〜２０アミノ酸、２アミノ酸〜１５アミノ酸、３アミノ酸〜１２アミノ酸（４アミノ酸〜１０アミノ酸、５アミノ酸〜９アミノ酸、６アミノ酸〜８アミノ酸、または７アミノ酸〜８アミノ酸を含む）など）の適するいずれかの長さであり得、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０アミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態では、適切なリンカーは、は、４〜２５アミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態では、適切なリンカーは、５〜２５アミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態では、適切なリンカーは、４〜２０アミノ酸長であり得る。いくつかの実施形態では、適切なリンカーは、５〜２０アミノ酸長であり得る。
例示的なリンカーは、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ、グリシン−セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号８８）、および（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号８９）（式中、ｎは少なくとも１の整数である）を含む）、グリシン−アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、および当該分野で公知の他の可動性リンカーを含む。いくつかの実施形態では、ｎは、約１〜約１０、または約１〜約９、または約１〜約８、または約１〜約７、または約１〜約６、または約１〜約５、または約１〜約４、または約１〜約３、または約１〜約２である。グリシンおよびグリシン−セリンポリマーは、相対的に構造化されておらず、そのため、構成要素間の中性のつなぎとしての機能を果たすことができるかもしれない。グリシンは、同等のアラニンよりもφ−ψ空間に有意に接近し、より長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限されない（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１１７３−１４２（１９９２）を参照のこと）。例示的なリカーを表９−１に提供する。
Figure 2020536549
当業者は、ＡＡのデザインが、全てまたは部分的に可動であるリンカーを含んでよく、それによりリンカーが可動性リンカーおよび、可動性が低い構造を付与して所望のＡＡ構造を提供する１つまたは複数の部分を含み得ることを認識するであろう。
１０．抱合
いくつかの実施形態では、任意の抗体（すなわち、本明細書中に開示のＡＡのＡＢおよびＢＡＡのＡＢ）を、薬剤に抱合することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は治療剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、検出可能部分である。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗新生物剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、毒素またはその断片である。いくつかの実施形態では、薬剤は、リンカーを介してＡＢに抱合される。いくつかの実施形態では、リンカーは、非切断性リンカーである。いくつかの実施形態では、薬剤は、微小管阻害剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、核酸傷害剤（ＤＮＡアルキル化剤またはＤＮＡ干渉物質など）または他のＤＮＡ傷害剤である。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。いくつかの実施形態では、薬剤は、表１０に列挙した群から選択される薬剤である。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
Figure 2020536549
当業者は、多種多様な可能部分を本開示の得られた抗体、ＡＡ、およびＢＡＡにカップリングできることを認識するであろう（例えば、“Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｍ．Ｃｒｕｓｅ ａｎｄ Ｒ．Ｅ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊｒ（ｅｄｓ），Ｃａｒｇｅｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８９）（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡは、検出可能部分を含む。いくつかの実施形態では、検出可能部分は診断剤である。
いくつかの実施形態では、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡは、１つまたは複数のジスルフィド結合を含む。いくつかの実施形態では、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡは、１つまたは複数のリジンを含む。いくつかの実施形態では、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを、１つまたは複数のジスルフィド結合を含むように操作できるか、そうでなければ、部位特異的抱合を可能にするように操作できる。
１１．産生
本開示はまた、本明細書中に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡをコードする単離核酸分子、およびこれらの単離核酸配列を含むベクターを提供する。本開示は、抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを発現させる条件下で細胞を培養することによって抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを産生する方法であって、前述の細胞がかかる核酸分子を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は、かかるベクターを含む。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ２８９である。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ２４６である。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ３０７である。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ２９１である。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ３５２である。いくつかの実施形態では、ベクターはｐＬＷ３５３である（記載のこれらのベクターおよび配列を、以下の実施例１に提供する）。
１２．抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡの使用
いくつかの実施形態では、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを、治療剤として使用できる。かかる薬剤は一般に、被験体における疾患または病状の処置、緩和、および／または予防のために使用されるであろう。治療レジメンを、標準的な方法を使用して被験体、例えば、障害を罹患している（または発症リスクがある）ヒト患者または他の哺乳動物を同定することによって実施する。
抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡの投与は、１つまたは複数の標的のシグナル伝達機能を抑制するか、阻害するか、干渉することができる。
本開示の治療実体の投与を、改善された移入、送達、および耐性などを提供するために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤、および他の薬剤と共に行うことが認識されるであろう。多数の適切な製剤を、全薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５））の特にＢｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒによる第８７章に見出すことができる。これらの製剤は、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（リポフェクチン（商標）など）、ＤＮＡ抱合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物を含む。任意の前述の混合物は、製剤中の有効成分が製剤によって不活性化されずかつ製剤が投与経路と生理学的に適合しかつ認容性を示す場合、本開示による処置および治療において適切であり得る。薬剤師に周知の製剤、賦形剤、および担体に関するさらなる情報については、Ｂａｌｄｒｉｃｋ Ｐ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ．” Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（２）：２１０−８（２０００）、Ｗａｎｇ Ｗ．“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．” Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３（１−２）：１−６０（２０００）、Ｃｈａｒｍａｎ ＷＮ “Ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｏｍｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８９（８）：９６７−７８（２０００）、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ” ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８−３１１（１９９８）、およびその引用文献も参照のこと。
一般に、疾患または障害の緩和または処置は、その疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状または医学的問題の減少を含む。例えば、がんの場合、治療有効量の薬物は、以下の１つまたは組み合わせを達成できる：癌細胞数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害する（すなわち、いくらかの程度まで減少させる、および／または停止させる）；腫瘍転移を阻害する；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害する；および／またはがんに関連する症状の１つまたは複数をいくらかの範囲まで軽減する。いくつかの実施形態では、本開示の組成物を使用して、被験体（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類、伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、家畜、労働用の動物、または動物園の動物などの他の哺乳動物）における疾患または障害の発症または再発を予防できる。被験体および患者という用語は、本明細書中で互換的に使用される。
治療有効量の本開示の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡは一般に、治療目的を達成するために必要とされる量を指す。
本開示の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡの治療有効服薬量の一般的な範囲は、非限定的な例として、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。一般的服薬頻度は、例えば、１日２回〜週１回の範囲であり得る。
処置の有効性は、特定の障害を診断または処置するための任意の公知の方法に関連して決定される。所望の得異性を保有する抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡのスクリーニング方法は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）および当該分野内で公知の他の免疫学的に媒介される技術を含むが、これらに限定されない。
他の意図する使用は、診断、画像化、予後診断、および検出での使用を含む。いくつかの実施形態では、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡは、標的の局在化および／または定量に関連する分野内で公知の方法で使用される（例えば、適切な生理学的試料内の１つまたは複数の標的のレベルの測定での使用、診断方法での使用、およびタンパク質画像化での使用など）。
いくつかの実施形態では、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡは、免疫親和性、クロマトグラフィ、または免疫沈降などの標準的な技術によって１つまたは複数の標的を単離するために使用される。抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、またはＢＡＡを診断的に使用して、臨床試験手技の一部として組織中のタンパク質レベルをモニタリングして、例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定できる。抗体を検出可能な物質とカップリングする（すなわち、物理的に連結させる）ことによって検出を容易にできる。検出可能な物質の例は、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射性物質を含む。適切な酵素の例は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含み；適切な補欠分子族の複合体の例は、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンを含み；適切な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含み；発光物質の例は、ルミノールを含み；生物発光物質の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含み、適切な放射性物質の例は、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、または３Ｈを含む。
さらに別の実施形態では、２つまたはそれを超える標的に指向する抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、ＢＡＡを、試料中の１つまたは複数の標的（またはその断片）の存在を検出するための薬剤として使用できる。いくつかの実施形態では、抗体は、検出可能な標識を含む。抗体は、ポリクローナル抗体であるか、いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体である。インタクトな抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、またはＦ（ａｂ’）２）を使用する。プローブまたは抗体に関する用語「標識された」は、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリングする（すなわち、物理的に連結する）ことによるプローブまたは抗体の直接標識、および直接標識された別の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接標識を含むことが意図される。間接標識の例は、蛍光標識された二次抗体を使用する一次抗体の検出および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出できるようなビオチンでの抗体の末端標識を含む。用語「生物試料」は、被験体から単離された組織、細胞、および体液、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。したがって、用語「生物試料」の使用範囲内に、血液および血液の画分または成分（血清、血漿、またはリンパを含む）が含まれる。すなわち、本開示の検出方法を使用して、生物試料中のタンパク質をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで検出できる。例えば、分析タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏでの検出技術は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、免疫沈降、および免疫蛍光を含む。免疫アッセイの実施手順は、例えば、“ＥＬＩＳＡ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．４２，Ｊ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ（Ｅｄ．）Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，１９９５；“Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ”，Ｅ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ ａｎｄ Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｕｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９６；および“Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ”，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されている。さらに、分析タンパク質のｉｎ ｖｉｖｏでの検出技術は、標識された抗分析物タンパク質である抗体の被験体への導入を含む。例えば、抗体を、被験体でのその存在および位置を標準的な画像化技術によって検出できる放射性マーカーで標識できる。
本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、および二重特異性抗体はまた、種々の診断用および予防用の製剤において有用である。１つの実施形態では、抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡを、前述の障害の１つまたは複数を発症するリスクのある患者に投与する。患者のまたは器官の１つまたは複数の障害に対する素因を、遺伝子型マーカー、血清型マーカー、または生化学マーカーを使用して決定できる。
本開示の別の実施形態では、抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡを、１つまたは複数の前述の障害に関連する臨床適応症と診断されたヒト個体に投与する。診断の際、抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡを、臨床適応症の影響を軽減するか逆転させるために投与する。
抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、および二重特異性抗体はまた、患者試料中の１つまたは複数の標的の検出において有用であり、したがって、診断薬として有用である。例えば、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、および二重特異性抗体は、患者試料中の１つまたは複数の標的レベルを検出するためにｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）で使用される。
１つの実施形態では、抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡは、固体支持体（例えば、マイクロタイタープレートのウェル）上に固定される。固定された抗体および／またはＡＡは、試験試料中に存在し得る任意の標的（複数可）の捕捉抗体としての機能を果たす。固定された抗体／ＡＡの患者試料との接触前に、固体支持体をリンスし、分析物の非特異的吸着を防止するためのミルクプロテインまたはアルブミンなどのブロッキング剤で処置する。
引き続いて、ウェルを、抗原を含むと疑われる試験試料でまたは標準量の抗原を含む溶液で処理する。かかる使用は、例えば、疾患と診断される循環抗原レベルを有すると疑われる被験体由来の血清試料である。試験試料または標準を洗い流した後、固体支持体を、検出可能に標識された第２の抗体で処置する。標識された第２の抗体は、検出抗体としての機能を果たす。検出可能な標識のレベルを測定し、試験試料中の標的抗原（複数可）の濃度を、標準試料から作成した検量線との比較によって決定する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断アッセイで抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡを使用して得た結果に基づいて、標的抗原（複数可）の発現レベルに基づき被験体の疾患を病期分類できることが認識されるであろう。所与の疾患について、血液試料を、疾患進行における種々の病期および／または疾患の治療上の処置における種々のポイントにあると診断された被験体から採取する。進行または治療の各段階について統計的に有意な結果を提供する試料集団を使用して、各病期に特徴的であると見なされ得る抗原の濃度範囲を指定する。
抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、およびＢＡＡを、診断方法および／または画像化方法で使用することもできる。いくつかの実施形態では、かかる方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ法である。いくつかの実施形態では、かかる方法はｉｎ ｖｉｖｏ法である。いくつかの実施形態では、かかる方法はｉｎ ｓｉｔｕ法である。いくつかの実施形態では、かかる方法はｅｘ ｖｉｖｏ法である。例えば、酵素で切断可能なＣＭを有するＡＡおよび二重特異性抗体を使用して、ＣＭを切断できる酵素の有無を検出できる。かかるＡＡおよび二重特異性抗体を、診断で使用でき、診断は、所与の宿主生物の所与の細胞または組織中の活性化抗体または二重特異性活性化抗体（すなわち、ＡＡまたはＢＡＡの切断に起因する抗体または二重特異性抗体）の蓄積の測定による酵素活性（または、いくつかの実施形態では、例えば、ジスルフィド結合の還元をもたらし得るものなどの増加した還元電位の環境）のｉｎ ｖｉｖｏ検出（例えば、定性的または定量的な）を含み得る。活性化二重特異性抗体のかかる蓄積は、組織が酵素活性（またはＣＭの性質に依存した還元電位の増加）を発現することだけでなく、活性化二重特異性抗体が結合する少なくとも１つの標的を組織が発現することも示す。
例えば、ＣＭを、腫瘍部位で、ウイルスまたは細菌の感染部位で、および生物学的閉鎖された部位（例えば、膿瘍中および器官中など）などで見いだされるプロテアーゼのプロテアーゼ基質であるように選択できる。ＡＢの少なくとも１つは、標的抗原を結合するＡＢであり得る。当業者が熟知している方法を使用して、検出可能な標識（例えば、蛍光標識または放射性標識または放射性トレーサ）を、抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、ＢＡＡのＡＢまたは他の領域に抱合することができる。適切な検出可能な標識は、上記スクリーニング法の文脈中で考察され、さらなる具体例を以下に提供する。その活性が目的の罹患組織で上昇するプロテアーゼと共に病状のタンパク質またはペプチドに特異的な少なくとも１つのＡＢを使用して、ＡＡは、そこでＣＭ特異的酵素が検出可能なレベルで存在しないか罹患組織より低いレベルで存在するか不活性である（例えば、酵素原形態であるか、阻害剤との複合体の形態である）組織と比較して増加した罹患組織への結合速度を示すであろう。小型のタンパク質およびペプチドが腎臓濾過系によって血液から迅速に除去されルため、かつＣＭに特異的な酵素が検出可能レベルで存在しない（または非罹患組織中のレベルより低いレベルで存在するか、不活性高次構造で存在する）ので、罹患組織での活性化された二重特異性抗体の蓄積は、非罹患組織と比較して増強される。
別の例では、本開示の抗体、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡを使用して、試料中の切断剤の有無を検出できる。例えば、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡが酵素による切断に感受性を示すＣＭを含む場合、ＢＡＡを使用して、試料中の酵素の存在を検出できる（定性的または定量的に）。別の例では、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡが還元剤による切断に感受性を示すＣＭを含む場合、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡを使用して、試料中の還元条件の存在を検出できる（定性的または定量的に）。これらの方法における分析を容易にするために、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡを検出可能に標識でき、支持体（例えば、スライドまたはビーズなどの固体支持体）に結合させることができる。検出可能な標識を、切断後に放出されない抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡの一部の上に配置でき、例えば、検出可能な標識は、切断が起こるまで検出可能でないクエンチされた蛍光標識または他の標識であり得る。アッセイを、例えば、固定され、検出可能に標識された抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡを酵素および／または還元剤を含むと疑われる試料と切断に十分な時間接触させ、次いで、洗浄して過剰な試料および夾雑物を除去することによって実施できる。試料中の切断剤（例えば、酵素または還元剤）の有無を次いで、試料との接触前の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡの検出可能なシグナルの変化（例えば、試料中の切断剤による抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡの切断に起因する検出可能なシグナルの存在および／または増加）によって評価する。
かかる検出方法を、本開示の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡの少なくとも１つのＡＢに結合できる標的の有無の検出ももたらすように適応させることができる。したがって、アッセイを、切断剤の有無および目的の標的の有無を評価するように適応させることができる。切断剤の有無を、上記のように抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／ＢＡＡの検出可能な標識の存在および／または増加によって検出でき、標的の有無を、標的−ＡＢ複合体の検出によって（例えば、検出可能に標識された抗標的抗体の使用によって）検出できる。
本開示のＡＡ／ＢＡＡはまた、例えば、プロテアーゼ切断および特定の標的への結合によるＡＡ活性化の確認のためのｉｎ ｓｉｔｕ画像化において有用である。ｉｎ ｓｉｔｕ画像化は、細胞培養物または組織切片などの生物試料におけるタンパク質分解活性および標的を局在化できる技術である。この技術を使用して、検出可能な標識（例えば、蛍光標識）の存在に基づいて所与の標的への結合およびタンパク質分解活性の両方を確認することが可能である。
これらの技術は、罹患部位（例えば、腫瘍組織）または健康な組織由来の任意の凍結された細胞または組織で有用である。これらの技術は、新鮮な細胞または組織試料でも有用である。
これらの技術では、ＡＡ／ＢＡＡを、検出可能な標識で標識する。検出可能な標識は、蛍光色素、（例えば、フルオロフォア、フルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）、ローダミンイソチオシアナート（ＴＲＩＴＣ）、アレクサフルオル（登録商標）標識）、近赤外（ＮＩＲ）色素（例えば、Ｑｄｏｔ（登録商標）ナノ結晶）、コロイド金属、ハプテン、放射性マーカー、ビオチンおよび増幅試薬（ストレプトアビジンなど）、または酵素（例えば、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）であり得る。
標識されたＡＡまたはＢＡＡとインキュベートされた試料中の標識の検出は、試料が標的を含み、かつ本開示のＡＡまたはＢＡＡのＣＭに特異的なプロテアーゼを含むことを示す。いくつかの実施形態では、プロテアーゼの存在を、広範囲のプロテアーゼ阻害剤（本明細書中に記載のものなど）を使用して、および／またはプロテアーゼに特異的な薬剤（例えば、プロテアーゼであるマトリプターゼ（ＭＴ−ＳＰ１）に特異的であり、かつＭＴ−ＳＰ１のタンパク質分解活性を阻害するＡ１１などの抗体）を使用することによって確認できる；例えば、２０１０年１１月１１日に公開の国際公開番号ＷＯ ２０１０／１２９６０９号を参照のこと。広範囲のプロテアーゼ阻害剤（本明細書中に記載のものなど）を使用すること、および／またはより選択的な阻害剤を使用することによる同じアプローチを使用して、本開示のＡＡまたはＢＡＡのＣＭに特異的なプロテアーゼまたはプロテアーゼクラスを同定できる。いくつかの実施形態では、標的の存在を、標的に特異的な薬剤を使用して確認できるか、検出可能な標識を非標識標的と競合させることができる。いくつかの実施形態では、非標識ＡＡを、標識した二次抗体またはより複雑な検出系による検出と共に用いることができる。
類似の技術はまた、被験体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）中の蛍光シグナルの検出が、罹患部位が標的を含み、かつ本開示のＡＡまたはＢＡＡのＣＭに特異的なプロテアーゼを含むことを示す、ｉｎ ｖｉｖｏ画像化で有用である。
これらの技術はまた、本開示のＡＡまたはＢＡＡにおけるプロテアーゼ特異的ＣＭに基づく種々の細胞、組織、および器官中のプロテアーゼ活性の検出、同定、または特徴づけのためのキットにおいて、および／または試薬として有用である。
１３．治療的投与
本開示の治療実体は、移入、送達、および耐性などを改善するために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤、および他の薬剤と共に投与されると認識されるであろう。多数の適切な製剤を、全薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１５ｔｈ ｅｄ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５））の特にＢｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒによる第８７章に見出すことができる。これらの製剤は、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（リポフェクチン（商標）など）、ＤＮＡ抱合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物を含む。任意の前述の混合物は、製剤中の有効成分が製剤によって不活性化されず、かつ製剤が投与経路と生理学的に適合しかつ認容性を示す場合、本開示による処置および治療において適切であり得る。薬剤師に周知の製剤、賦形剤、および担体に関するさらなる情報については、Ｂａｌｄｒｉｃｋ Ｐ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄａｎｃｅ．” Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２（２）：２１０−８（２０００）、Ｗａｎｇ Ｗ．“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．” Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０３（１−２）：１−６０（２０００）、Ｃｈａｒｍａｎ ＷＮ “Ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ−ｓｏｍｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．” Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．８９（８）：９６７−７８（２０００）、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ” ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８−３１１（１９９８）、およびその引用文献も参照のこと。
いくつかの実施形態では、抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）を、１つまたは複数のさらなる薬剤、またはさらなる薬剤の組み合わせと併せて投与する。適切なさらなる薬剤は、意図する適用のための現存の医薬および外科療法薬を含む。例えば、さらなる薬剤を、さらなる化学療法剤または抗新生物剤と併せて使用できる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）を、抗体、抱合抗体、ＡＡ、抱合ＡＡ、二重特異性抗体、抱合二重特異性抗体、ＢＡＡ、または抱合ＢＡＡからなる群から選択される１つまたは複数のさらなる薬剤と併せて投与する。いくつかの実施形態では、先述の任意のさらなる薬剤の抗体部分は、標的（表９に開示の１つまたは複数の標的など）に指向される。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）の抗体部分およびさらなる薬剤の抗体部分が同一の標的に指向される（例えば、両方がＥＧＦＲを標的にできる）と認識される。いくつかの実施形態では、これらは、同一の標的に指向されるが、異なるエピトープを標的にする。いくつかの実施形態では、これらは、全く異なる標的に指向される（例えば、ＥＧＦＲを標的にする本開示の活性化可能抗体を、異なる標的を標的にするＡＡと併せて投与できる）；同様に、例えば、ＥＧＦＲおよびＣＤ３を標的にする本開示のＢＡＡを、異なる標的を標的にするＡＡと併せて投与できる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）を、免疫治療剤と併せて投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）を、化学療法剤と併せて投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体、二重特異性抗体、ＡＡ、またはＢＡＡ（またはその抱合組成物）を、免疫治療剤および化学療法剤の両方と併せて投与する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる薬剤を、これらの組み合わせ実施形態のいずれかを用いて投与する。
いくつかの実施形態では、これらの抗体を単一の治療組成物に製剤化し、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡおよびさらなる薬剤を同時に投与する。あるいは、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを相互に個別に投与し（例えば、各々を個別の治療組成物に製剤化し、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡおよびさらなる薬剤を同時に投与する）、あるいは抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡおよびさらなる薬剤を処置レジメン中の異なる時間に投与する。抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡおよびさらなる薬剤を、複数の用量で投与できる。
抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを、投与に適切な医薬組成物に組み込むことができる。かかる組成物の調製に関与する原理および検討事項、ならびに成分選択におけるガイダンスは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈ ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：１９９５；Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ，Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ，Ｐａ．，１９９４；およびＰｅｐｔｉｄｅ Ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．４），１９９１，Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに提供されている。
かかる組成物は典型的には、抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡおよび薬学的に許容され得る担体を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。適切な担体は、当該分野での標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。かかる担体または希釈剤の適切な例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。リポソームおよび非水性ビヒクル（固定油など）も使用できる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物に不適合である場合を除いて、組成物中でのその使用が意図される。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は、無菌でなければならない。これを、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成できる。
開示の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、非経口投与（例えば、静脈内、皮内、皮下）、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（すなわち、局所）、経粘膜投与、および直腸投与を含む。非経口、皮内、または皮下への適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含んでよい：無菌希釈剤（注射用蒸留水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；緩衝液（酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液など）、および張度の調整のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。ｐＨを酸または塩基（塩酸または水酸化ナトリウムなど）で調整できる。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、多人数用バイアル中に封入できる。
注射での使用に適切な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および無菌の注射液または分散液の即時調製のための無菌粉末を含む。静脈内投与のための適切なキャリアは、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。あらゆる場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジで容易に使用される範囲までの流動性を示すべきである。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌などの微生物の夾雑作用に対して守られなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および表面活性剤の使用によって維持できる。種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチロメサールなど）によって微生物作用を防止できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトールなど）、塩化ナトリウムを組成物中に含めることが適切であろう。吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることによって、注射用組成物の吸収を遅延させることができる。
無菌注射液を、適切な溶媒中に上記列挙の成分の１つまたは組み合わせと共に必要量の活性化合物を組み込み、必要に応じて、その後に濾過滅菌することによって調製できる。一般に、分散液を、基剤となる分散媒および上記列挙の成分由来の必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製する。無菌注射液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は、有効成分および事前に濾過滅菌した溶液由来の任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。経口組成物を、ゼラチンカプセル中に封入するか、打錠することができる。治療的経口投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用できる。経口組成物を、含嗽剤として用いるために流動性担体を使用して調製することもでき、ここで、化合物を含む流動性担体を経口で適用し、うがいして吐き出すか、嚥下する。薬学的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、およびトローチなどは、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合物質（微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；または香味物質（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料など）。
吸入による投与のために、化合物を、エアロゾルスプレーの形態で、適切な噴射剤（例えば、二酸化炭素などの気体）を含む加圧容器もしくは加圧ディスペンサーまたはネブライザーから送達させる。
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段による投与であり得る。経粘膜投与または経皮投与のために、透過すべきバリアに適合する浸透剤を製剤中で使用する。かかる浸透剤は、一般に当該分野で公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与を、鼻内噴霧または坐剤を使用して実施できる。経皮投与のために、活性化合物を、当該分野で一般に知られているように軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
化合物を、直腸送達用の坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤）または停留浣腸の形態で調製することもできる。
１つの実施形態では、活性化合物を、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体を使用して調製する（埋没物およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放／制御放出製剤など）。エチレンビニルアセタート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用できる。かかる製剤の調製方法は、当業者に自明であろう。
例えば、有効成分を、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョン中に捕捉できる。
徐放調製物を調製できる。徐放調製物の例は、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、前述のマトリックスは、造形品（例えば、薄膜）またはマイクロカプセルの形態である。徐放マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセタート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）など）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。エチレン−ビニルアセタートおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーが、１００日間にわたって分子を放出させることができる一方で、一定のヒドロゲルは、より短い期間にわたってタンパク質を放出する。
材料をＡｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的にするリポソームを含む）を、薬学的に許容され得る担体として使用することもできる。これらを、当業者に公知の方法（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される）にしたがって調製できる。
投与を容易にし投薬量を統一するために、経口または非経口用の組成物を、投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書中で使用される投薬単位形態は、処置すべき被験体のための単一投薬量として適した物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特徴および達成すべき特定の治療効果ならびに個体の処置のためのかかる活性化合物の配合分野における固有の制限によって決定され、これらに直接依存する。
医薬組成物を、投与についての説明書と共に容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
製剤は、処置される特定の適応症に必要な１つを超える活性化合物（例えば、相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性化合物）も含んでよい。あるいは、またはさらに、組成物は、その機能を増強する薬剤（例えば、細胞毒性剤、サイトカイン、化学療法剤、または成長阻害剤など）を含み得る。かかる分子は、意図する目的に有効な量で組成物中に適切に存在する。
１つの実施形態では、活性化合物を、併用療法において、すなわち、病的状態または障害（自己免疫障害および炎症性疾患など）の処置に有用な他の薬剤（例えば、治療剤）と組み合わせて投与する。この文脈における用語「組み合わせて」は、薬剤が、同時または連続的に、実質的に同時に与えられることを意味する。第２の化合物の投与開始時に連続的に与えられる場合、２つの化合物のうちの第１の化合物は処置の部位で有効濃度にて依然として検出可能である。
例えば、併用療法は、以下により詳細に記載されるように、１つまたは複数のさらなる治療剤（例えば、１つまたは複数のサイトカインおよび成長因子阻害剤、免疫抑制薬、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤、および／または細胞毒性剤もしくは細胞増殖抑制薬）と同時製剤化され、かつ／または同時投与される１つまたは複数の本開示の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを含み得る。さらに、１つまたは複数の本明細書中に記載の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを、２つまたはそれを超える本明細書中に記載の治療剤と組み合わせて使用できる（例えば、１つのＢＡＡが本開示の別のＢＡＡまたはＡＡと投与される）。かかる併用療法は、より低量の投与治療剤を有利に利用するため、種々の単剤療法に関連する毒性または合併症の可能性を回避し得る。
他の実施形態では、１つまたは複数の本開示の抗体を、１つまたは複数の抗炎症薬、免疫抑制薬、または代謝阻害剤もしくは酵素阻害剤と同時に製剤化し、かつ／または同時投与できる。本明細書中に記載の抗体と組み合わせて使用できる薬物または阻害剤の非限定的な例は、以下の１つまたは複数を含むが、これらに限定されない：非ステロイド性抗炎症薬（複数可）（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、テニダップ、ナプロキセン、メロキシカム、ピロキシカム、ジクロフェナック、およびインドメタシン）；スルファサラジン；コルチコステロイド（プレドニゾロンなど）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（複数可）（ＣＳＡＩＤ）；ヌクレオチド生合成の阻害剤（例えば、プリン生合成の阻害剤、葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート（Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）；およびピリミジン生合成の阻害剤（例えば、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤）。本開示の抗体と組み合わせて使用するのに適切な治療剤は、ＮＳＡＩＤ、ＣＳＡＩＤ、（ＤＨＯＤＨ）阻害剤（例えば、レフルノミド）、および葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート）を含む。
さらなる阻害剤の例は、以下の１つまたは複数を含む：コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）；免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６））；およびｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン−ラパミューン（商標）またはラパマイシン誘導体、例えば、可溶性ラパマイシン誘導体（例えば、エステルラパマイシン誘導体、例えば、ＣＣＩ−７７９））；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびその誘導体）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤））；ホスホリパーゼ阻害剤（例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤（例えば、トリフルオロメチルケトンアナログ）；血管内皮細胞増殖因子または増殖因子受容体の阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ阻害剤および／またはＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤）；および血管形成の阻害剤。開示の抗体と組み合わせて使用するのに適切な治療剤は、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６））；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）またはラパマイシン誘導体、例えば、可溶性ラパマイシン誘導体（例えば、エステルラパマイシン誘導体、例えば、ＣＣＩ−７７９））；ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブおよびそのバリアント）；およびホスホリパーゼ阻害剤（例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤、例えば、トリフルオロメチルケトンアナログ）である。
本開示の抗体と組み合わせることができる治療剤のさらなる例は、以下の１つまたは複数を含む：６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）；アザチオプリンサルファサラジン；メサラジン；オルサラジン；クロロキン／ヒドロキシクロロキン（プラキニル（登録商標））；ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）；金チオリンゴ酸（ａｕｒｏｔｈｉｏｒｎａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）；アザチオプリン；コルヒチン（ｃｏｉｃｈｉｃｉｎｅ）；β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））；キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン（ａｒｎｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））；クロモグリカート；ネドクロミル；ケトチフェン；イプラトロピウムおよびオキシトロピウム；ミコフェノール酸モフェチル；アデノシンアゴニスト；抗血栓薬；補体阻害剤；およびアドレナリン作動薬。
いくつかの実施形態では、本開示の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡを、１つまたは複数の抗体／二重特異性抗体／ＡＡ／そのＢＡＡと組み合わせることができる。
１４．キットおよび製品の製造
本明細書中に提供した抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡの任意の１つまたは複数を含むキットおよび製品を本明細書中に提供する。
キットおよび製品は、本明細書中に提供した抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡの任意の１つまたは複数を、貯蔵または輸送に適切な形式で含み得る。
キットおよび製品は、少なくとも第２の成分を含み得る。
キットおよび製品は、容器、希釈剤、溶媒、第２の組成物、または変換が必要な場合に貯蔵用の形式の組成物を本明細書中に開示の方法での使用に適切な組成物に変換するのに有用な任意の成分を含み得る。方法は、例えば、本明細書中に開示の治療方法であり得る。キットは、使用説明書を含み得る。
キットおよび製品は、本明細書中に開示の薬剤、本明細書中に提供した抗体、ＡＡ、二重特異性抗体、およびＢＡＡへの抱合に適切な形式で、例えば、細胞毒性剤または検出可能な標識を含み得る。
以下の実施例は、例示のために含まれ、本発明の範囲を制限することを意図しない。
実施形態の列挙
本発明を、以下の列挙した例示的な実施形態を参照して定義できる。
１．二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前述のＢＡＡが、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合し、かつ以下の構造：
ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＢＡＡが、以下の特徴：
ｉ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
ｉｉ．ＭＭ１が表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
ｉｉｉ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
ｉｖ．ＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、
の少なくとも１つを有する、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
２．ＡＢ２が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態１に記載のＢＡＡ。
３．前述のＡＢ１が腫瘍標的を結合し、前述のＡＢ２が免疫エフェクター標的を結合する、実施形態１に記載のＢＡＡ。
４．前述のＢＡＡが、Ｔ細胞誘導性二重特異性（ＴＣＢ）ＡＡ（ＴＣＢＡＡ）である、実施形態１〜３のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
５．前述のＡＢ１がＥＧＦＲを結合し、前述のＡＢ２がＣＤ３εを結合する、実施形態１〜４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
６．前述のＭＭ１が、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
７．前述のＭＭ１が、配列番号８５および配列番号７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
８．前述のＭＭ１が、配列番号７８を含む、実施形態１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
９．前述のＭＭ２が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜８のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１０．前述のＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１１．前述のＣＭが、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１２．前述のＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１３．ＣＭ１が、配列番号１４および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１４．ＣＭ２が、配列番号１４および配列番号１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１５．ＡＢ１が、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
１６．ＡＢ１が、アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、実施形態１５に記載のＢＡＡ。
１７．ＡＢ１が、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む、実施形態１５に記載のＢＡＡ。
１８．前述のＡＢ１が、Ｎ２９７にアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、実施形態１５に記載のＢＡＡ。
１９．ＡＢ１が、アミノ酸の位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑにアミノ酸置換を含む、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
２０．前述のＡＢ１の重鎖が、表６に記載の配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、および配列番号７６のいずれか１つを含む、実施形態１に記載のＢＡＡ。
２１．表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ１０６。
２２．表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ１０７。
２３．表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ０７９。
２４．表１１および実施例１に提供したレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ０９０。
２５．活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの前述のＣＤ３εへの結合を低減または阻害し、ここで、前述のＭＭが配列番号１２のアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
２６．前述のＣＭが、表４に記載の配列のいずれか１つを含む、実施形態２５に記載のＡＡ。
２７．前述のＣＭが、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む、実施形態２５に記載のＡＡ。
２８．前述のＣＭが、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２５に記載のＡＡ。
２９．前述のプロテアーゼがＭＭＰである、実施形態２５に記載のＡＡ。
３０．前述のプロテアーゼがセリンプロテアーゼである、実施形態２５に記載のＡＡ。
３１．前述のＣＤ３に特異的に結合するＡＢが、実施形態３８〜４７のいずれか１項に記載の抗体である、実施形態２５に記載のＡＡ。
３２．活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
ａ．上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ．ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢのＥＧＦＲへの結合を低減または阻害し、ここで、前述のＭＭが、表７に示した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ．ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
３３．前述のＭＭが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む、実施形態３２に記載のＡＡ。
３４．前述のＣＭが、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む、実施形態３２〜３３のいずれか１項に記載のＡＡ。
３５．前述のＣＭが、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３２〜３３のいずれか１項に記載のＡＡ。
３６．前述のＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、実施形態３２に記載のＡＡ。
３７．前述のＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、実施形態３２に記載のＡＡ。
３８．配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）。
３９．前述の抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４０．配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４１．配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４２．前述の抗体が、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４３．配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４４．配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４５．配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４６．配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４７．配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態３８に記載のＡＢ。
４８．前述のＡＢが二重特異性ＡＢである、実施形態３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＢ。
４９．前述の抗体がｓｃＦｖである、実施形態３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＡ。
５０．前述の抗体がＩｇＧ１抗体である、実施形態３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＡ。
５１．活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含むか、配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの前述のＣＤ３εへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
５２．前述のＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５３．前述のＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５４．前述のＡＢが、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５５．前述のＡＢが、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５６．前述のＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５７．前述のＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５８．前述のＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
５９．前述のＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、実施形態５１に記載のＡＡ。
６０．前述のＭＭが、表３に記載の配列のいずれか１つを含む、実施形態５１〜５９のいずれか１項に記載のＡＡ。
６１．前述のＣＭが、表４に記載の配列のいずれか１つを含む、実施形態５１〜５９のいずれか１項に記載のＡＡ。
６２．実施形態５１〜６１に記載のＡＡのいずれか１つを含む二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
６３．活性化可能抗体（ＡＡ）であって、
ａ．標的に特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、ここで、前述の抗体がＩｇＧ１抗体であり、ここで、前述の抗体のＦｃ領域は、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；
ｂ．ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、ここで、前述のＭＭは、前述のＡＡが非切断状態にあるときに前述のＡＢの標的への結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
ｃ．ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、ここで、前述のＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
６４．前述のＦｃ領域が、前述のＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置アミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、実施形態６３に記載のＡＡ。
６５．前述の標的が、表９に示した標的からなる群から選択される、実施形態６３または６４に記載のＡＡ。
６６．二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、
ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって、ここで、前述のＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；ここで、前述のＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、ここで、前述のＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ１は、前述のＡＢ１のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって、ここで、各ＡＢ２が、軽鎖可変領域に連結した重鎖可変領域を含み、ここで、前述の各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前述のＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；ここで、各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、ここで、前述の各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前述の各ＡＢ２のアミノ末端に連結され、ここで、
前述のＭＭ２は、前述のＡＢ２のその標的への結合を阻害し；
前述のＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
を含み、
ここで、前述のＡＢ１は、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
６７．前述のＦｃ領域が、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、実施形態６６に記載のＢＡＡ。
６８．前述のＦｃ領域が、前述のＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、少なくとも、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされたアミノ酸の位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、実施形態６６に記載のＢＡＡ。
６９．前述の第１の標的が、表９に示した標的からなる群から選択され、前述の第２の標的が、表９に示した標的からなる群から選択される、実施形態６６〜６８のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
７０．前述のその抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡ。
７１．前述の抗体が、げっ歯類抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒトモノクローナル抗体である、前述の実施形態のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡ。
７２．前述のＡＡがＢＡＡである、実施形態３２〜３７および５１〜７１のいずれか１項に記載のＡＡ。
７３．実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡおよび任意選択的な担体を含む医薬組成物。
７４．さらなる薬剤を含む、実施形態７３に記載の医薬組成物。
７５．前述のさらなる薬剤が治療剤である、実施形態７４に記載の医薬組成物。
７６．実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡをコードする単離核酸分子。
７７．実施形態７６に記載の単離核酸分子を含むベクター。
７８．ｐＬＷ２８９の核酸配列を含むベクター。
７９．ｐＬＷ２４６の核酸配列を含むベクター。
８０．ｐＬＷ３０７の核酸配列を含むベクター。
８１．ｐＬＷ２９１の核酸配列を含むベクター。
８２．実施形態７７〜８１のベクターのいずれか１つを含む細胞。
８３．ｐＬＷ２８９およびｐＬＷ２４６を含む細胞。
８４．ｐＬＷ３０７およびｐＬＷ２９１を含む細胞。
８５．抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを発現させる条件下で細胞を培養することによって実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを産生する方法であって、前述の細胞が、実施形態７６に記載の核酸分子または実施形態７８〜８１のいずれか１項に記載のベクターを含む、方法。
８６．障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、その進行を遅延させる方法であって、治療有効量の実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
８７．前述の障害または疾患が、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、実施形態８６に記載の方法。
８８．前述の障害または疾患ががんである、実施形態８６または８７に記載の方法。
８９．前述のがんが、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、乳癌、骨の癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、扁平上皮がん、皮膚癌 睾丸癌、甲状腺癌、または子宮癌である、実施形態８８に記載の方法。
９０．被験体における血管形成を阻害する方法であって、治療有効量の、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
９１．さらなる薬剤を投与することを含む、実施形態８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
９２．前述のさらなる薬剤が治療剤である、実施形態９１に記載の方法。
９３．罹患組織上のおよび健康な組織上のその標的への抗体の結合に起因する健康な組織への損傷を低減する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
９４．抗体処置の忍容性を改善する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
９５．Ｔ細胞を腫瘍組織に動員する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、前述のＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供した実施形態のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
９６．医薬として使用するための、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
９７．障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、その進行を遅延させる方法で用いるための、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ここで、前述の障害または疾患が、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
９８．がんを処置する方法で用いるための、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、任意選択的に、ここで、前述のがんが、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、乳癌、骨の癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、扁平上皮がん、皮膚癌 睾丸癌、甲状腺癌、または子宮癌である、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
９９．処置方法で用いるための、実施形態１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または実施形態７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ここで、前述の方法が血管形成を阻害することを含む、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
１００．実施形態９６〜９９のいずれかに記載の使用のための、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物であって、ここで、前述の使用がさらなる薬剤を投与することを含み、任意選択的に、前述のさらなる薬剤が治療剤である、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
実施例
実施例１．抗体、ＢＡＡ、および活性化ＢＡＡの配列、ベクターの構築、および発現
目的の抗体
以下の表１１に提供した分子を構築し、試験した。表示のように、活性化分子を、マスキングされ、タンパク質分解によって切断されて活性化形態を生成するように産生した。
Figure 2020536549
分子およびベクターの配列を以下に提供する。角括弧は、示した分子のいくつかの構成部分を表示する。いくつかの配列では、リンカーを提供する。下線を引いたアミノ酸は、推定ＣＤＲ配列を表示する。

ＣＩ０１１：３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−０００１−ＣＤ３ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ０２３：ＨＣ ＪＦ１５８６５−０００１−ＣＤ３ＬｖＨｖ−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号１７７を含まないｐＬＷ０２３］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＧＣＧＧＴＧＧＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＴＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＧＴＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＴＣＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＡＣＴＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＧＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＴＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＴＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＴＴＡＣＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１０５）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１７９を含まないｐＬＷ０２３］
ＱＧＱＳＧＱ［ＭＭＹＣＧＧＮＥＶＬＣＧＰＲＶ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＮＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＶＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０６）

ＯＰＰ０２２：ＬＣ ３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１８０］［スペーサー配列番号１８１を含まないＯＰＰ０２２］
ＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１０７）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１８２を含まないＯＰＰ０２２］
［ＳＤＮＨ］［ＧＳＳＧＴ］［ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０８）

ＣＩ０２０：３９５４−Ｎｓｕｂ−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−Ｎｓｕｂ−ｈＳＰ３４ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ０７３：ＨＣ Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−Ｎｓｕｂ−ｈＳＰ３４ＬｖＨｖ（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号１８３を含まないｐＬＷ０７３］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＧＣＧＧＴＧＧＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＴＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＧＴＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＴＣＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＡＣＴＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＧＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＴＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＴＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＴＴＡＣＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１０９）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１８４を含まないｐＬＷ０７３］
ＱＧＱＳＧＱ［ＭＭＹＣＧＧＮＥＶＬＣＧＰＲＶ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＶＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１０）

ｐＬＷ０７１：ＬＣ ３９５４−Ｎｓｕｂ−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１８０］［スペーサー配列番号１８５を含まないｐＬＷ０７１］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＣＡＣＣＴＣＧＴＧＧＴＴＧＴＣＣＧＧＡＣＧＧＣＣＣＡＴＡＣＧＴＣＡＴＧＴＡＣＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＣＴＣＧＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＧＡＴＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１１１）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１８６を含まないｐＬＷ０７１］
ＱＧＱＳＧＱ［ＣＩＳＰＲＧＣＰＤＧＰＹＶＭＹ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＳ］ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１２）

ＣＩ０４０：３９５４−２００１−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−２００１−ｈＳＰ３４ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ１０１：ＨＣ ＪＦ１５８６５−２００１−ＣＤ３ＬｖＨｖ−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号１８７を含まないｐＬＷ１０１］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＧＣＧＧＴＧＧＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＴＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＡＴＣＴＣＴＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＧＣＡＧＡＴＣＣＧＡＣＡＡＴＣＡＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＧＴＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＴＣＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＡＣＴＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＧＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＴＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＴＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＴＴＡＣＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１１３）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１８８を含まないｐＬＷ１０１］
ＱＧＱＳＧＱ［ＭＭＹＣＧＧＮＥＶＬＣＧＰＲＶ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＶＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１４）

ＣＴＸ１２２：ＬＣ ３９５４−２００１−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１８０］［スペーサー配列番号１８９を含まないＣＴＸ１２２］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＣＡＣＣＴＣＧＴＧＧＴＴＧＴＣＣＧＧＡＣＧＧＣＣＣＡＴＡＣＧＴＣＡＴＧＴＡＣＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＣＴＧＴＴＡＡＧＣＧＧＴＣＧＴＡＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１１５）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１９０を含まないＣＴＸ１２２］
ＱＧＱＳＧＱ［ＣＩＳＰＲＧＣＰＤＧＰＹＶＭＹ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ］［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ］［ＧＳＳＧＴ］ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１６）

ＣＩ０４８：活性化ＣＩ０１１：３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−０００１−ＣＤ３ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ
対応するマスキングされた抗体構成要素をコードするｐＬＷ０２３配列およびＯＰＰ０２２配列を、それぞれ、本明細書中で「ｐＬＷ０２３」および「ＯＰＰ０２２」として提供し、表１１にまとめる。

活性化ｐＬＷ０２３：ＨＣ ＪＦ１５８６５−０００１−ＣＤ３ＬｖＨｖ−Ｃ２２５ｖ５Ｎ２９７Ｑ（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列ＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＧＴＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＴＣＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＡＣＴＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＧＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＴＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＴＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＴＴＡＣＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１１７）

アミノ酸配列
［ＳＤＮＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＶＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１８）

活性化ＯＰＰ０２２：ＬＣ ３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
ＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１１９）

アミノ酸配列
［ＳＤＮＨ］［ＧＳＳＧＴ］ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２０）

ＣＩ０７９：３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ３−ｈ２０ＧＧ−０００１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ２２５：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−０００１−ｖ１６ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ３（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号１９２を含まないｐＬＷ２２５］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＴＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１２１）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１９３を含まないｐＬＷ２２５］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＮＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１２２）


ＯＰＰ０２２：ＬＣ ３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５
上記に提供した配列

ＣＩ０９０：３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−０００１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ２３３：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−０００１−ｖ１６ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号１９４を含まないｐＬＷ２３３］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１２３）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１９５を含まないｐＬＷ２３３］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＮＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１２４）

ＯＰＰ０２２：ＬＣ ３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５
上記に提供した配列

活性化ＣＩ０９０：Ａｃｔｉｖａｔｅｄ− ３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−−０００１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

活性化ｐＬＷ２３３：ＨＣ Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−０００１−ｖ１６ｓｃ（Ｈ−Ｎ）

核酸配列
ＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１６４

アミノ酸配列
［ＳＤＮＨ］ＧＧＧＳＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６５）


活性化ＯＰＰ０２２：３９５４−０００１−Ｃ２２５ｖ５
核酸配列
ＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１６６）

アミノ酸配列
［ＳＤＮＨ］ＧＳＳＧＴＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１６７）


ＣＩ１０４：３９５４−００１１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ
対応するマスキングされた抗体構成要素をコードするｐＬＷ２８９配列およびｐＬＷ２９１配列を、それぞれ、本明細書中で「ｐＬＷ２８９」および「ｐＬＷ２９１として提供し、表１１にまとめる。

活性化ＣＩ１０４：３９５４−００１１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

活性化ｐＬＷ２８９：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
ＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１２５）

アミノ酸配列
［ＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ］［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１２６）

活性化ｐＬＷ２９１：ＬＣ ３９５４−００１１−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
ＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１２７）

アミノ酸配列
［ＳＤＤＨ］［ＧＳＳＧＴ］ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２８）

ＣＩ１０６：ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ２８９：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号１９６を含まないｐＬＷ２８９］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１２９）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１９７を含まないｐＬＷ２８９］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３０）

ｐＬＷ２４６：ＬＣ ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号１９８を含まないｐＬＷ２４６］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＡＧＧＴＣＴＴＡＧＴＴＧＴＧＡＡＧＧＴＴＧＧＧＣＧＡＴＧＡＡＴＡＧＡＧＡＡＣＡＡＴＧＴＣＧＡＧＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＡＴＣＴＣＴＴＣＣＧＧＡＣＴＧＣＴＧＴＣＣＧＧＣＡＧＡＴＣＣＧＡＣＣＡＧＣＡＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＡＡＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＧＴＣＡＴＡＣＴＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＣＣＣＧＧＣＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＴＴＴＣＴＣＡＴＧＴＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＴＣＴＡＴＴＧＧＧＡＣＴＡＡＣＡＴＡＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＡＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１３１）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１９９を含まないｐＬＷ２４６］
ＱＧＱＳＧＱＧ［ＬＳＣＥＧＷＡＭＮＲＥＱＣＲＡ］［ＧＧＧＳＳＧＧＳ］［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＱＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３２）

ＣＩ１０７：３９５４−００１１−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−２００６−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ３０７：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−２００６−ｖ１６ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号２００を含まないｐＬＷ３０７］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＴＣＡＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１３３）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２０１を含まないｐＬＷ３０７］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３４）

ｐＬＷ２９１：ＬＣ ３９５４−００１１−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１８０］［スペーサー配列番号２０２を含まないｐＬＷ２９１］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＣＡＣＣＴＣＧＴＧＧＴＴＧＴＣＣＧＧＡＣＧＧＣＣＣＡＴＡＣＧＴＣＡＴＧＴＡＣＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１３５）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２０３を含まないｐＬＷ２９１］
ＱＧＱＳＧＱ［ＣＩＳＰＲＧＣＰＤＧＰＹＶＭＹ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ］［ＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＳＳＧＴ］ＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３６）

ＣＩ１２７：ＳｙｎＦｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ３３４：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１６ｓｃ−シナジス（登録商標）Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号２０４を含まないｐＬＷ３３４］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＣＴＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＣＧＡＣＡＴＴＴＧＧＴＧＧＧＡＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＡＡＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＣＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＴＣＣＡＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＧＴＧＴＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１３７）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２０５を含まないｐＬＷ３３４］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＴＬＲＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＳＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＤＩＷＷＤＤＫＫＤＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＫＶＴＮＭＤＰＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＳＭＩＴＮＷＹＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３８）

ｐＬＷ１３９：ＬＣ シナジス（登録商標）

ヌクレオチド配列
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＣＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＧＣＴＣＣＧＧＣＴＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１３９）

アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＣＱＬＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＦＱＧＳＧＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４０）


ＣＩ１２８：ＳｙｎＦｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−２００６−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ３３５：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−２００６−ｖ１６ｓｃ−シナジス（登録商標）Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号２０６を含まないｐＬＷ３３５］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＡＧＡＴＣＴＧＡＣＧＡＴＣＡＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＣＴＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＣＧＡＣＡＴＴＴＧＧＴＧＧＧＡＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＡＡＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＣＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＴＣＣＡＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＧＴＧＴＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１４１）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２０７を含まないｐＬＷ３３５］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＴＬＲＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＳＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＤＩＷＷＤＤＫＫＤＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＫＶＴＮＭＤＰＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＳＭＩＴＮＷＹＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４２）

ｐＬＷ１３９：ＬＣシナジス（登録商標）
上記に提供した配列

ＣＩ１３５：ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１２ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ３５２：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１２ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号２０８］［スペーサー配列番号２０９を含まないｐＬＷ３５２］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＴＴＣＴＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＣＡＧＡＣＧＧＴＡＧＴＧＡＣＴＣＡＧＧＡＧＣＣＡＴＣＡＴＴＴＴＣＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＧＧＡＧＧＴＡＣＴＧＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＡＴＧＴＡＧＡＡＧＣＴＣＡＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＡＣＣＡＣＴＴＣＡＡＡＴＴＡＣＧＣＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＣＣＣＣＴＧＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＧＧＧＴＴＧＡＴＴＧＧＡＧＧＴＡＣＴＡＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＧＧＧＡＧＴＧＣＣＴＧＡＴＡＧＧＴＴＴＴＣＣＧＧＴＴＣＴＡＴＴＣＴＣＧＧＡＡＡＣＡＡＧＧＣＧＧＣＴＣＴＣＡＣＧＡＴＣＡＣＧＧＧＴＧＣＧＣＡＧＧＣＣＧＡＣＧＡＴＧＡＡＴＣＡＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＣＴＴＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＡＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＡＴＴＣＧＧＡＧＧＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＧＧＴＧＴＴＧＧＧＴＧＧＧＧＧＧＧＧＣＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＧＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＧＧＧＣＡＧＣＧＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＴＧＴＴＧＡＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＧＧＡＣＴＣＧＴＡＣＡＡＣＣＧＧＧＴＧＧＡＡＧＴＣＴＴＡＧＡＣＴＣＴＣＡＴＧＴＧＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＴＴＡＣＴＴＴＴＴＣＴＡＣＴＴＡＴＧＣＴＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＡＡＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＴＧＣＡＣＧＣＡＴＴＣＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＴＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＣＧＡＴＡＧＴＧＴＴＡＡＧＧＡＴＣＧＡＴＴＣＡＣＴＡＴＡＴＣＴＣＧＧＧＡＣＧＡＣＡＧＴＡＡＧＡＡＣＴＣＡＣＴＴＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＣＴＴＧＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＴＡＣＧＧＣＡＣＧＧＧＡＡＴＴＴＣＧＧＣＡＡＴＴＣＴＴＡＣＧＴＴＴＣＣＴＧＧＴＴＣＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＧＣＡＡＧＧＴＡＣＧＣＴＧＧＴＣＡＣＧＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１５１）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号２１０を含まないｐＬＷ３５２］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４６）

ｐＬＷ２４６：ＬＣ ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５

ヌクレオチド配列
上に提供した配列

アミノ酸配列
上に提供した配列

ＣＩ１３６：ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１９ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ３５３：ＨＣ ｈ２０ＧＧ−００１１−ｖ１９ｓｃ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４（Ｈ−Ｎ）

ヌクレオチド配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号２１１を含まないｐＬＷ３５３］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＧＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＴＧＴＴＡＣＡＣＡＡＧＡＧＣＣＴＴＣＡＣＴＴＡＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＡＧＧＣＡＣＴＧＴＧＡＣＡＣＴＴＡＣＧＴＧＣＣＧＡＴＣＣＴＣＴＡＣＧＧＧＴＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＣＡＡＧＣＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＴＣＡＡＧＣＧＣＣＴＣＧＡＧＧＴＣＴＧＡＴＣＧＧＧＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＡＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＣＴＣＣＧＧＣＣＡＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＡＧＴＣＴＴＡＴＴＧＧＴＧＧＣＡＡＧＧＣＧＧＣＧＴＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＴＧＧＡＧＣＣＣＡＡＣＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＴＴＧＴＧＧＴＡＴＴＣＣＡＡＴＴＴＧＴＧＧＧＴＣＴＴＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＡＧＣＴＣＡＣＡＧＴＡＣＴＧＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＡＧＣＧＧＧＧＧＣＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＴＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＴＧＴＴＧＡＡＴＣＡＧＧＴＧＧＧＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＡＣＣＡＧＧＴＧＧＴＴＣＡＣＴＧＡＡＧＴＴＧＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＡＴＴＴＡＧＴＡＣＧＴＡＴＧＣＴＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＡＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＴＡＡＡＧＧＴＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＴＧＧＣＣＧＧＡＴＡＡＧＧＴＣＡＡＡＧＴＡＣＡＡＴＡＡＴＴＡＣＧＣＡＡＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＧＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＡＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＣＴＡＴＴＴＣＡＣＧＡＧＡＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＴＡＣＴＧＣＧＴＡＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＡＴＡＧＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＴＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＴＴＧＣＡＣＴＡＧＧＣＡＣＧＧＣＡＡＣＴＴＴＧＧＴＡＡＣＴＣＴＴＡＴＧＴＴＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＡＣＴＴＴＧＧＴＣＡＣＴＧＴＣＴＣＡＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１５２）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２１２を含まないｐＬＷ３５３］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］［ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ］［ＬＳＧＲＳＤＤＨ］［ＧＧＧＳ］ＱＡＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＩＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＡＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ［ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ］ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ［ＧＧＧＧＳ］ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４８）

ｐＬＷ２４６：ＬＣ ＣＦ４１−２００８−Ｃ２２５ｖ５
上に提供した配列

ＣＩ０９１：３９５４−１４９０ＤＱＨ−Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−２００８−ｖ１６ｓｃ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ２４２：ＨＣ Ｃ２２５ｖ５Ｆｃｍｔ４−ｈ２０ＧＧ−２００８−ｖ１６ｓｃ（Ｈ−Ｎ）
核酸配列
［スペーサー配列番号１９１］［スペーサー配列番号２１３を含まないｐＬＷ２４２］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＴＡＴＣＴＧＴＧＧＧＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＧＧＡＧＧＧＡＴＣＡＣＴＡＣＡＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＡＧＡＴＣＴＧＡＣＣＡＡＣＡＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＡＡＣＴＧＴＡＧＴＡＡＣＴＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＣＣＴＧＧＧＧＧＡＡＣＡＧＴＣＡＣＡＣＴＴＡＣＣＴＧＣＣＧＡＡＧＴＡＧＴＡＣＡＧＧＴＧＣＴＧＴＴＡＣＧＡＣＣＡＧＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＡＴＴＧＧＧＴＡＣＡＡＣＡＡＡＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＣＧＣＧＧＡＴＴＧＡＴＡＧＧＡＧＧＣＡＣＧＡＡＴＡＡＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＣＴＣＧＧＴＡＡＴＡＡＧＧＣＡＧＣＴＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＴＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＣＴＣＴＧＧＴＡＣＡＧＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＧＧＧＴＧＧＣＡＣＧＡＡＡＣＴＴＡＣＴＧＴＣＴＴＧＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＡＡＣＴＧＧＴＣＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＧＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＡＡＡＣＴＣＴＣＴＴＧＴＧＣＧＧＣＣＴＣＡＧＧＧＴＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＣＡＴＡＣＧＣＧＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＧＧＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＴＡＧＧＡＣＧＡＡＴＣＣＧＡＴＣＡＡＡＡＴＡＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＧＣＴＡＣＴＴＡＴＴＡＣＧＣＴＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＡＧＡＴＴＣＡＣＡＡＴＡＴＣＣＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣＧＧＣＡＴＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＡＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＣＡＡＧＡＣＡＴＧＧＴＡＡＴＴＴＴＧＧＡＡＡＣＴＣＡＴＡＴＧＴＣＴＣＴＴＧＧＴＴＣＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＧＴＴＧＧＴＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＡＡＡＣＡＧＡＧＣＧＧＣＣＣＧＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＧＣＴＴＴＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＡＣＴＡＴＧＧＣＧＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＧＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＡＴＴＡＴＡＡＣＡＣＣＣＣＧＴＴＴＡＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＧＡＴＡＡＣＡＧＣＡＡＡＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＡＡＡＧＣＣＡＧＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＴＧＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＡＴＴＡＴＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＧＣＧＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＴＴＴＧＡＡＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＴＣＡＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１６８）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２１４を含まないｐＬＷ２４２］
ＱＧＱＳＧＳ［ＧＹＬＷＧＣＥＷＮＣＧＧＩＴＴ］ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＱＨ］ＧＧＧＳＱＴＶＶＴＱＥＰＳＦＳＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＴＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＬＧＮＫＡＡＬＴＩＴＧＡＱＡＤＤＥＳＤＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＱＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６９）

ＣＸ３２０：３９５４−Ｃ２２５ｖ５−２００８

核酸配列
［スペーサー配列番号１８０］［スペーサー配列番号２１５を含まないＣＸ３２０］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＧＴＧＣＡＴＣＴＣＡＣＣＴＣＧＴＧＧＴＴＧＴＣＣＧＧＡＣＧＧＣＣＣＡＴＡＣＧＴＣＡＴＧＴＡＣＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＧＧＴＡＴＡＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＡＧＡＴＣＴＧＡＣＣＡＡＣＡＣＧＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＡＣＣＣＡＧＡＴＣＴＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＧＴＧＡＴＴＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＧＣＣＣＧＧＧＣＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＧＣＴＴＴＡＧＣＴＧＣＣＧＣＧＣＧＡＧＣＣＡＧＡＧＣＡＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＣＧＣＡＣＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＣＣＧＣＧＣＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＡＡＴＡＴＧＣＧＡＧＣＧＡＡＡＧＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＴＴＣＣＧＡＧＣＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＴＴＡＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＡＧＡＴＡＴＴＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＣＡＡＣＴＧＧＣＣＧＡＣＣＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＣＧＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１７０）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号２１６を含まないＣＸ３２０］
ＱＧＱＳＧＱ［ＣＩＳＰＲＧＣＰＤＧＰＹＶＭＹ］ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ［ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＱＨ］ＧＳＳＧＴＱＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７１）

ＣＩ０６４：ＳｙｎＮ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−０００１−ｈＳＰ３４ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ

ｐＬＷ１３８：ＨＣ ＳｙｎＮ２９７Ｑ−ＪＦ１５８６５−０００１−ｈＳＰ３４ＬｖＨｖ−Ｈ−Ｎ
核酸配列
［スペーサー配列番号１７６］［スペーサー配列番号１４７を含まないｐＬＷ１３８］
ＣＡＡＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＧＣＣＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＴＴＧＣＧＧＴＧＧＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＴＧＴＧＣＧＧＧＣＣＧＣＧＧＧＴＴＧＧＣＴＣＧＡＧＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＣＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＴＴＣＣＧＡＴＡＡＴＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＴＴＣＴＣＡＧＡＣＣＧＴＧＧＴＣＡＣＡＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＣＡＣＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＴＧＴＣＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＣＴＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＡＣＧＣＴＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＴＧＡＴＣＧＧＡＧＧＡＡＣＴＡＡＴＡＡＧＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＡＣＣＣＣＴＧＣＡＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＡＧＣＣＧＣＴＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＣＴＧＴＧＧＴＡＣＴＣＣＡＡＣＣＴＧＴＧＧＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＧＧＧＡＡＣＴＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＴＣＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＴＴＡＣＧＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＣＧＣＣＣＧＧＡＴＣＡＧＡＴＣＴＡＡＡＴＡＣＡＡＴＡＡＣＴＡＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＧＣＴＧＡＣＡＧＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＡＴＡＣＡＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＴＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＡＡＴＴＴＣＧＧＧＡＡＣＴＣＴＴＡＣＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＴＧＣＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＣＴＡＣＣＣＡＧＡＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＡＴＣＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＣＧＡＣＡＴＴＴＧＧＴＧＧＧＡＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＣＧＧＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＡＡＧＴＧＡＣＣＡＡＣＡＴＧＧＡＣＣＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＴＣＣＡＴＧＡＴＣＡＣＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＧＴＧＴＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＴＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＣＡＧＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号１７２）

アミノ酸配列
［スペーサー配列番号１７８］［スペーサー配列番号１５３を含まないｐＬＷ１３８］
ＱＧＱＳＧＱ［ＭＭＹＣＧＧＮＥＶＬＣＧＰＲＶ］ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ［ＬＳＧＲＳＤＮＨ］ＧＧＧＳＱＴＶＶＴＱＥＰＳＬＴＶＳＰＧＧＴＶＴＬＴＣＲＳＳＴＧＡＶＴＴＳＮＹＡＮＷＶＱＱＫＰＧＱＡＰＲＧＬＩＧＧＴＮＫＲＡＰＧＴＰＡＲＦＳＧＳＬＬＧＧＫＡＡＬＴＬＳＧＶＱＰＥＤＥＡＥＹＹＣＡＬＷＹＳＮＬＷＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＴＹＡＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＲＳＫＹＮＮＹＡＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＨＧＮＦＧＮＳＹＶＳＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＧＧＧＧＳＱＶＴＬＲＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＦＳＬＳＴＳＧＭＳＶＧＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＡＤＩＷＷＤＤＫＫＤＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＫＶＴＮＭＤＰＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＳＭＩＴＮＷＹＦＤＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＱＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７３）

ｐＬＷ１３９：ＬＣ Ｓｙｎ ｋａｐｐａ
核酸配列
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＡＧＣＡＣＡＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＴＧＣＣＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＧＧＣＴＡＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＣＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＡＴＴＴＴＣＴＧＧＣＡＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＣＣＧＡＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＧＣＴＣＣＧＧＣＴＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧＣＧＧＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴ（配列番号１７４）

アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＣＱＬＳＶＧＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＦＱＧＳＧＹＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１７５）

抗ＣＤ３ ｓｃＦｖバリアントｖ１２
軽鎖ＬＶ１２
重鎖ＨＶ１２
上に提供した配列

抗ＣＤ３ ｓｃＦｖバリアントｖ１６
軽鎖ＬＶ１２
重鎖ＨＶ２０
上に提供した配列

抗ＣＤ３ ｓｃＦｖバリアントｖ１９
軽鎖ＬＶ１９
重鎖ＨＶ２０
上に提供した配列

抗ＣＤ３ ｓｃＦｖバリアントｖ２６
軽鎖ＬＶ１９
重鎖ＨＶ１２
上に提供した配列
ベクターの構築
重鎖および軽鎖を、標準的な分子生物学技術を使用して哺乳動物発現ベクターに個別にクローン化した。簡潔に述べれば、目的の領域をコードするＤＮＡ断片を、末端に結合するプライマーを使用して増幅させた。重複断片を合わせ、必要に応じて隣接プライマーを使用して増幅させて、完全な所望の領域を構築した。引き続いて、ＤＮＡ断片を、市販の相同組換えキット（ＭＣＬａｂｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）を使用して発現ベクターにクローン化した。哺乳動物発現ベクターは、Ｇ４１８またはハイグロマイシンの選択マーカーを含むＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのｃＤＮＡ（商標）３．１（＋）の改変バージョンである。ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅキット（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して変異を導入した。
ＡＡおよび二重にマスキングされたＢＡＡ（ＢＡＡ）の発現
ＡＡおよびＢＡＡを、標準的なトランスフェクションキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を使用して、哺乳動物細胞中で発現させた。簡潔に述べれば、２９３細胞を、製造者の推奨するプロトコールにしたがって、脂質ベースの系を使用して核酸でトランスフェクトした。ＡＡおよび二重にマスキングされたＢＡＡを、プロテインＡビーズ（ＧＥ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用して無細胞上清から精製し、標準的な緩衝液交換カラム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を使用して濃縮した。
実施例２．二重にマスキングされた二重特異性ＡＡのＥＧＦＲ＋ＨＴ−２９細胞およびＣＤ３ε＋Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合
記載のＥＧＦＲおよびＣＤ３εをマスキングするペプチドおよびプロテアーゼの基質が二重にマスキングされた二重特異性ＡＡにおいて結合を阻害できるかどうかを決定するために、フローサイトメトリーベースの結合アッセイを行った。
ＨＴ−２９−ｌｕｃ２細胞（Ｃａｌｉｐｅｒ）およびＪｕｒｋａｔ細胞（Ｃｌｏｎｅ Ｅ６−１、ＡＴＣＣ、ＴＩＢ−１５２）を、製造者のガイダンスにしたがって、ＲＰＭＩ−１６４０＋ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号７２４００−０４７）、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＨＩ−ＦＢＳ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号１０４３８−０２６）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号１５１４０−１２２）中で培養した。以下の二重特異性活性化抗体ＣＩ０４８およびＣＩ１０４（ａｃｔ−１０４）ならびに二重にマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ０１１、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７を試験した。ＳＰ３４ ｓｃＦｖの２バージョン（すなわち、ＣＩ０１１およびＣＩ０４８におけるｓｃＦｖ対ＣＩ１０４、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７におけるｓｃＦｖ）を利用した。ＥＧＦＲマスクの２バージョン（すなわち、ＣＩ０１１およびＣＩ１０７におけるＥＧＦＲマスク対ＣＩ１０６におけるＥＧＦＲマスク）を利用した。ＣＤ３マスクの２バージョン（すなわち、ＣＩ０１１におけるＣＤ３マスク対ＣＩ１０６およびＣＩ１０７におけるＣＤ３マスク）を利用した。
ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞を、Ｖｅｒｓｅｎｅ（商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号１５０４０−０６６）で剥離し、洗浄し、９６ウェルプレートに１５０，０００細胞／ウェルでプレートし、５０μＬの一次抗体に再懸濁した。用量設定を図１Ａ〜１Ｂに示す濃度で開始し、その後にＦＡＣＳ染色緩衝液＋２％ＦＢＳ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，カタログ番号５５４６５６）で３倍系列希釈した。細胞を、振盪しながら４℃で約１時間インキュベートし、回収し、２×２００μＬのＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄した。細胞を、５０μＬのアレクサフルオル６４７抱合抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（１０μｇ／ｍｌ，Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，製品番号１０９−６０６−００８）に再懸濁し、振盪しながら４℃で約１時間インキュベートした。ＨＴ２９−ｌｕｃ２を回収し、洗浄し、最終体積６０μＬの、２．５μｇ／ｍｌ ７−ＡＡＤ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５５９９２５）を含むＦＡＣＳ染色緩衝液に再懸濁した。二次抗体のみで染色した細胞を、ネガティブコントロールとして使用した。データをＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ １０（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）で取得し、生存細胞の蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）を、ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）Ｖ１０（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）を使用して計算した。バックグラウンドを減算したＭＦＩデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６においてカーブフィット解析を使用してグラフにした。
懸濁液中で成長したＪｕｒｋａｔを回収し、洗浄し、９６ウェルプレート中に１５００００細胞／ウェルでプレートし、５０μｌの一次抗体に再懸濁した。染色およびデータ取得を、上のＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞に記載のように行った。
図１Ａは、ＥＧＦＲがマスキングされたＢＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７へのｈ２０ＧＧ ＣＤ３εマスキングペプチドの組み込みが、ＣＩ０１１と比較してＪｕｒｋａｔ細胞への結合を有意に低減することを実証する。いくつかの実施形態では、Ｊｕｒｋａｔ細胞への結合は１／５，０００未満に低減した。いくつかの実施形態では、開示のｓｃＦｖも結合を低減させた。ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞への結合の低減は、ＣＩ０１１と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０７でも明らかであった（図１Ｂ）。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞への結合は、１／１，０００未満に低減した。図１Ａおよび図１Ｂでは、二重にマスキングされたＢＡＡは、活性化二重特異性抗体と比較して結合を低減させる。
実施例３．二重にマスキングされたＢＡＡのＥＧＦＲ依存性細胞傷害性
ＣＩ１０６およびＣＩ１０７におけるＣＤ３εおよびＥＧＦＲのマスクおよびプロテアーゼ基質がＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較して細胞死滅をさらに減弱することができるかどうかを決定するために、細胞傷害性アッセイを行った。ヒトＰＢＭＣを凍結アリコートで購入し（ＨｅｍａＣａｒｅ）、ＲＰＭＩ−１６４０＋ｇｌｕｔａｍａｘ（５％熱失活ヒト血清（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｈ３６６７）を補足）中にてＥＧＦＲ発現ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞と１０：１の比で共培養した。以下の二重特異性活性化抗体および二重にマスキングされたＢＡＡの用量設定を試験した：ＣＩ０１１、ＣＩ０４０、活性化ＣＩ１０４、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７。さらに、非ＥＧＦＲ結合性のマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ１２７およびＣＩ１２８を使用して、細胞傷害性のＥＧＦＲ依存性を実証した。４８時間後に、細胞傷害性を、ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｅ６１３０）を使用して評価した。発光をＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ Ｐｒｏ（Ｔｅｃａｎ）で測定した。細胞傷害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭにおいてカーブフィット解析を使用してプロットした。細胞株パネルのＥＧＦＲ受容体数を、ＱＩＦＩＫＩＴ（Ｄａｋｏ）を使用するフローサイトメトリーによって定量した。
図２Ａは、ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞の死滅がＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０６によってさらに減弱されたことを実証する。図２Ｂは、細胞をＣＩ１２７およびＣＩ１２８で処置したときに細胞傷害性は認めらなかったことを示し、細胞死滅がＥＧＦＲ標的化に依存することを実証する。さらに、図２Ｂは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４と比較して二重にマスキングされた二重特異性抗体ＣＩ１０６およびＣＩ１０７の３００，０００倍を超えるＥＣ５０シフトを示す。図２Ｃは、ＨＴ２９を含む細胞株のパネルにおけるＥＧＦＲ受容体数を示す。ＨＴ２９細胞上のＥＧＦＲ受容体の概数は７５，０００であり、試験した抗体の強力な細胞傷害性には高密度の抗原は必要ないことを示す。
実施例４．二重にマスキングされたＢＡＡによる初代Ｔ細胞活性化
ＣＩ１０６およびＣＩ１０７におけるＣＤ３εおよびＥＧＦＲのマスクがＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較して初代Ｔ細胞活性化を減弱できるかどうかを決定するために、フローサイトメトリーアッセイを行った。ヒトＰＢＭＣおよびＵ２６６細胞を、実施例３に記載の条件にしたがって共培養した。４８時間のインキュベーション後に、細胞をペレット化し、培地を除去し、細胞を、ＦＡＣＳ染色緩衝液＋２％ＦＢＳ中の抗ＣＤ４５ ＶｉｏＢｌｕｅ（登録商標）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ，カタログ番号１３０−００２−８８０）、抗ＣＤ８ ＡＰＣ−Ｖｉｏ７７０（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ，カタログ番号１３０−０９６−５６１）、および抗ＣＤ６９ ＰＥ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，カタログ番号５５５５３１）を含む５０μｌのカクテルに再懸濁した。細胞を、振盪しながら４℃で１時間染色し、回収し、洗浄し、最終体積６０μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。データをＭＡＣＳＱｕａｎｔ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ １０（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）で取得し、活性化を、ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）Ｖ１０（Ｔｒｅｅｓｔａｒ）においてＰＥアイソタイプコントロールに対するＣＤ６９を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率として定量した。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ６においてカーブフィット解析を使用してプロットした。
図３Ａは、初代ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化がＣＩ０１１およびＣＩ０４０と比較してＣＩ１０６およびＣＩ１０７によって減弱されたことを実証する。図３Ｂは、二重にマスキングされた抗体がプロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４と比較してＴ細胞活性化についての用量反応曲線のシフトを示し、マスキングがＴ細胞活性化を脆弱にすることを実証する。
実施例５．実施形態の二重にマスキングされた二重特異性ＡＡは、マウスにおける樹立ＨＴ２９−ｌｕｃ２腫瘍の退行を誘導した
この実施例では、ＥＧＦＲおよびＣＤ３εを標的にする二重にマスキングされたＢＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７を、ヒトＴ細胞移植ＮＳＧマウスにおける樹立ＨＴ−２９−Ｌｕｃ２異種移植片腫瘍の成長の退行または低下を誘導する能力について解析した。
ヒト結腸癌細胞株ＨＴ２９−ｌｕｃ２を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ（ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）から入手し、確立された手順にしたがって培養した。精製された凍結ヒトＰＢＭＣを、Ｈｅｍａｃａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｖａｎ Ｎｕｙｓ、ＣＡから入手した。ＮＳＧ（商標）（ＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）マウスを、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥから入手した。
０日目に、各マウスの右側腹部に、１００μＬ ＲＰＭＩ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（無血清培地）中の２×１０６個のＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞を皮下接種した。単一ドナー由来の事前に凍結させたＰＢＭＣを、３日目にＣＤ３＋Ｔ細胞：腫瘍細胞比１：１で投与した（ｉ．ｐ．）。腫瘍容積が２００ｍｍ３に到達したとき（およそ１２日目）、マウスをランダム化し、表１２にしたがって、処置群およびｉ．ｖ．服薬群に割り当てた。腫瘍容積および体重を、週２回測定した。
Figure 2020536549
図４は、腫瘍容積対最初の処置服薬後日数をプロットしており、ＨＴ２９−ｌｕｃ２異種移植片腫瘍の成長に及ぼす二重にマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７の用量依存性効果を実証する。最も有効な試験用量は、腫瘍退縮を生じた１．５ｍｇ／ｋｇであった。統計解析（ＰＢＳ対照に対するＤｕｎｎｅｔｔを用いるＲＭＡＮＯＶＡ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで実施した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
実施例６．実施形態の二重にマスキングされた二重特異性ＡＡおよび二重特異性抗体は、マウスにおける樹立ＨＣＴ１１６腫瘍の成長を低下させる
この実施例では、ＥＧＦＲおよびＣＤ３εを標的にする二重特異性抗体、活性化ＣＩ１０４、ならびに二重にマスキングされたＢＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７を、ヒトＴ細胞移植ＮＳＧマウスにおける樹立ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の成長の退行または低下を誘導する能力について解析した。ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６をＡＴＣＣから入手し、確立された手順にしたがってＲＰＭＩ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％ＦＢＳ中で培養した。実施例５に記載のように腫瘍モデルを実行した。表１３にしたがってマウスに服薬させた。
Figure 2020536549
図５は、腫瘍容積対最初の処置服薬後日数をプロットしており、ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の成長に及ぼす二重にマスキングされた二重特異性ＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７の用量依存性効果を実証する。最も有効な試験用量は、腫瘍静止を生じた１．０ｍｇ／ｋｇであった。０．３ｍｇ／ｋｇで服薬させたａｃｔ−１０４も腫瘍静止をもたらし、二重にマスキングされた二重特異性抗体とプロテアーゼ活性化二重特異性抗体の間で３倍の有効性の相違を実証した。統計解析（ＰＢＳ対照に対するＤｕｎｎｅｔｔを用いるＲＭＡＮＯＶＡ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで実施した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
実施例７．二重にマスキングされた二重特異性ＡＡのカニクイザルＴ細胞に対する交差反応性
カニクイザルが関連毒性種であることを確認するために、プロテアーゼで活性化されたＣＩ１０４、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７を、フローサイトメトリーベースの細胞結合アッセイおよびカニクイザル汎Ｔ細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）を使用するＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞傷害性アッセイで使用し、効力をヒトＰＢＭＣと比較した。プロトコールは、実施例２および３に記載のとおりであった。
図６Ａおよび６Ｂは、細胞傷害性アッセイにおいて試験した二重にマスキングされた二重特異性抗体およびプロテアーゼ活性化二重特異性抗体のＥＣ５０が、ヒト（６Ａ）またはカニクイザル（６Ｂ）エフェクター細胞のいずれかを使用する場合に類似することを実証する。図６Ｃおよび６Ｄは、プロテアーゼ活性化抗体および二重にマスキングされた抗体のヒト（６Ｃ）およびカニクイザル（６Ｄ）Ｔ細胞への結合が類似することを実証する。
したがって、カニクイザルは、忍容性研究に適する種であると決定された。
実施例８．Ｆｃ領域での変異はカニクイザルにおける二重にマスキングされた二重特異性ＡＡの忍容性に影響を及ぼす
この実施例では、忍容性を評価するために、ナイーブカニクイザル（ｎ＝１）に６００μｇ／ｋｇのＣＩ０７９およびＣＩ０９０を服薬させた。開始用量６００μｇ／ｋｇを、以前に確立されたＣＩ０１１のＭＴＤに基づいて選択した。サルは中国原産であり、２．５〜４ｋｇであった。各研究動物を、最短７日間モニタリングした。忍容性を臨床徴候、体重、および摂餌量に基づいて評価した。この研究を、ＳＮＢＬ ＵＳＡ、Ｌｔｄ．（Ｅｖｅｒｅｔｔ，ＷＡ）にて標準操作手順にしたがい行った。
表１４は、Ｆｃ領域のみが異なる二重にマスキングされた二重特異性ＡＡ（ＢＡＡ）であるＣＩ０７９およびＣＩ０９０（表１５）の服薬後の臨床所見を記載する。ＣＩ０７９は、Ｆｃ変異Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓを含む。ＣＩ０９０は、Ｆｃ変異およびＮ２９７Ｑ変異を含む。６００μｇ／ｋｇのＣＩ０９０の服薬後に臨床所見は認められなかったのに対して、ＣＩ０７９の服薬から最初の２４時間後に嘔吐が認められ、Ｆｃ領域での変異がこれらの分子の忍容性に寄与することを実証する。
Figure 2020536549
Figure 2020536549
実施例９．カニクイザルにおける二重にマスキングされたＢＡＡの忍容性
この実施例では、ナイーブカニクイザル（ｎ＝１）への単回ＩＶボーラス投与後の最大許容投与量（ＭＴＤ）を確立するために、６００、２０００、４０００μｇ／ｋｇ（ＣＩ１０７のみ）、または６０００μｇ／ｋｇ（ＣＩ１０７のみ）のＣＩ１０６およびＣＩ１０７を服薬させた。開始用量６００μｇ／ｋｇを、以前に確立されたＣＩ０１１のＭＴＤに基づいて選択した。サルは中国原産であり、２．５〜４ｋｇであった。各研究動物を、最短７日間モニタリングした。忍容性を、臨床徴候、体重、摂餌量、ならびにＴ細胞活性化を評価するための血清化学、血液学、サイトカイン分析、およびフローサイトメトリーを含む実験室分析に基づいて評価した。血液を、馴化中に一度および服薬前、服薬後４８時間、７２時間（血液学のみ）、および７日に標準的な血清化学分析および血液学分析のために採取した。血液を、服薬前ならびに服薬後１時間、４時間、８時間、および２４時間に、サイトカイン分析のために採取した。フローサイトメトリーを服薬前、服薬後７２時間、および７日に末梢血に対し行った。この研究を、ＳＮＢＬ ＵＳＡ、Ｌｔｄ．（Ｅｖｅｒｅｔｔ，ＷＡ）にて標準操作手順にしたがい行った。
６０００μｇ／ｋｇで服薬させたＣＩ１０７は、服薬後２４時間以内に致死であった。他の群では、異常な臨床徴候（嘔吐および食物摂取量の減少を含む）が、２０００μｇ／ｋｇおよびそれを超える用量のＣＩ１０６およびＣＩ１０７で処置したカニクイザルで認められた。これらの所見は、認められる場合、一過性であり、一般に、服薬後４８時間の範囲内に限定される。これらの用量での血清化学の所見は、４８時間でのアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の軽度の上昇を含んだが、それらは正常範囲を超えなかった。２０００および４０００μｇ／ｋｇでのＣＩ１０７処置動物では、総ビリルビンは、４８時間で正常範囲を超えて増加し、８日目までに完全に逆行した。ＣＩ１０６処置動物およびＣＩ１０７処置動物の両方において、服薬後に血清サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−６、およびＩＦＮｇの一過性の増加が認められ、服薬後２４時間までに回復した。ＣＤ６９、Ｋｉ６７、およびＰＤ−１を発現するＴ細胞の百分率の増加が、服薬後７２時間で認められ、一般に、陽性細胞の百分率は、ＣＩ１０７処置動物でより高かった。
図７Ａ〜７Ｃは、ＡＬＴ（７Ａ）、ＡＳＴ（７Ｂ）、および総ビリルビン（７Ｃ）の服薬前、服薬後４８時間、および服薬後７日の血清濃度を示す。２０００μｇ／ｋｇおよび４０００μｇ／ｋｇの総ビリルビンを除いて、全ての値は、カニクイザルについて確立された正常範囲内にある。服薬前データしか６０００μｇ／ｋｇでのＣＩ１０７に利用できなかったので、このデータを含めなかった。
図８Ａ〜８Ｃは、ＩＬ−２（８Ａ）、ＩＬ−６（８Ｂ）、およびＩＦＮ−ｇ（８Ｃ）についての血清サイトカインレベルの増加をプロットする。
図９Ａ〜９Ｃは、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ６９（９Ａ）、Ｋｉ６７（９Ｂ）、およびＰＤ−１（９Ｂ）の発現によって測定した場合のＴ細胞活性化を示す。
実施例１０．二重にマスキングされた二重特異性ＡＡは、カニクイザルにおいて活性化二重特異性抗体より安全である。
この実施例では、プロテアーゼ活性化ＣＩ１０４および二重にマスキングされたＣＩ１０６およびＣＩ１０７を、カニクイザル（ｎ＝１）に６０、１８０（活性化ＣＩ１０４のみ）、６００、２０００、４０００μｇ／ｋｇ（ＣＩ１０７のみ）、または６０００μｇ／ｋｇ（ＣＩ１０７のみ）で服薬させて、単回ＩＶボーラス後のマスキングされた抗体およびマスキングされていない抗体の忍容性を比較した。忍容性の評価および採血は、実施例９に記載のとおりであった。二重にマスキングされたＢＡＡであるＣＩ１０６およびＣＩ１０７は、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体よりも３０〜６０倍の用量レベルで忍容性を示した。
図１０Ａ〜Ｅは、服薬後４８時間でのＡＳＴ（１０Ａ）、服薬後４８時間でのＡＬＴ（１０Ｂ）、服薬後８時間でのＩＬ−６（１０Ｃ）、服薬後８時間でのＩＦＮｇ（１０Ｄ）、および服薬後７２時間でのＫｉ６７（１０Ｅ）の用量依存性増加をプロットする。全パラメーターについての用量反応曲線は、二重にマスキングされた抗体についてシフトし、これは、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体と比較して改善された忍容性および減少された薬力学効果を示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６用量反応曲線は、６０倍超シフトした。
実施例１１．ＥＧＦＲを結合する二重にマスキングされた二重特異性ＡＡの忍容性は、ＥＧＦＲに依存する。
この実施例では、二重にマスキングされた二重特異性抗体であるＣＩ１０７（ＥＧＦＲおよびＣＤ３εを標的にする）およびＣＩ１２８（ＲＳＶおよびＣＤ３εを標的にする）を、２０００μｇ／ｋｇでカニクイザル（ｎ＝１）に服薬させた。忍容性評価および採血は、上の実施例９に記載のとおりであった。急性臓器毒性（総ビリルビン）およびＴ細胞活性化（ＩＬ−６、ＰＤ−１）の測定値に対するＣＩ１２８の効果はなく、カニクイザルで認められた毒性がＥＧＦＲ結合に依存することを実証する。これらのデータは、ＣＤ３ε結合のみでは毒性を誘導するには十分でないことも実証する。
図１１Ａ〜１１Ｃは、総ビリルビン（１１Ａ）、ＩＬ−６（１１Ｂ）、およびＰＤ−１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞（１１Ｃ）の増加に及ぼすＥＧＦＲ結合ＣＩ１０７および非ＥＧＦＲ結合ＣＩ１２８の影響を比較する。
実施例１２．異なる親和性および効力を有する抗ＣＤ３バリアントｖ１２、ｖ１６、およびｖ１９のヒト化。
この実施例は、抗ＣＤ３抗体バリアントｖ１２、ｖ１６、およびｖ１９を記載する。これら３つのバリアントは、親抗体ｈＳＰ３４に由来した。
抗ヒトＣＤ３単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）のヒト化を、フレームワークの選択的な変異により行った。簡潔に述べれば、ＣＤＲを一連の軽鎖（ＬＣ）および重鎖（ＨＣ）ヒトＩｇＧ骨格にグラフトし、可変領域フレームワーク中のいくつかのアミノ酸を選択的に変異させた。免疫グロブリンを、ＬＣとＨＣの全ての可能な組み合わせで発現させ、次いで、発現レベル、単量体率、およびＥＬＩＳＡをおよびＪｕｒｋａｔ細胞へのオンセル結合を使用するＣＤ３親和性について評価した。望ましい組み合わせの可変領域を二重特異性抗体（ＴＣＢ）形式でｓｃＦｖとして発現させ、次いで、発現レベル、単量体率、ＣＤ３親和性および細胞傷害性アッセイにおける機能について評価した。
ｖ１２、ｖ１６、およびｖ１９バリアントの親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して測定した。表面は、ＨＣ２００ｍ（直鎖合成ポリカルボキシラート系のカルボキシル化（ｃａｒｂｏｙｌａｔｅｄ）ヒドロゲル）であった。表面チャネルを、標準的なＥＤＣ／ＮＨＳアミンカップリングプロトコールを用いて活性化した。チャネル１および２はブランクであり、チャネル３および４は、種々の抗ヒトＣＤ３抗体であった。表面を、ｖ１２、ｖ１６、ｖ１９、およびＭＭ１９４抗体を１．０ｍＬの１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）で５μｇ／ｍｌに希釈することによって作製した。
動態解析を、２０℃にてＰＢＳＴ（１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中で行った。再生は、一連の３回の注射であった；５μｌの２０ｍＭ水酸化ナトリウムの単回注射後、５μＬの新たに作製した１０ｍＭ水酸化ナトリウムでの２回の注射。
構成を緩衝液ブランクと交互の逆３倍系列希釈で実施した。ヒトＣＤ３ｅｇＦｃは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．，（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ，カタログ番号ＣＴ０４１−Ｈ０３０５Ｈ）に由来し、ＰＢＳおよび安定剤に基づく凍結乾燥製剤から滅菌水を用いて再構成した。溶液中の分析物の系列希釈は濃度３００ｎＭまたは１００ｎＭヒトＣＤ３で開始した。処理を、Ｓｃｒｕｂｂｅｒソフトウェアを用いて行った。
これらのバリアントをまた、記載の方法を使用して、ＥＧＦＲおよびＣＤ３を標的にする二重にマスキングされた二重特異性ＡＡに操作し、実施例３に記載のようにｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイで使用した。
図１２Ａは、ｈＳＰ３４と比較したｖ１２、ｖ１６、およびｖ１９の親和性測定を示す。Ｖ１２が１２ｎＭで最高の親和性を示した一方で、ｖ１６は７０ｎＭで最低の親和性を示した。
図１２Ｂは、ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞に対する活性化された二重特異性抗体または二重にマスキングされた二重特異性抗体の細胞傷害性を示す。活性化分子の細胞死滅効力の相違はわずかであり、ｖ１６が最も強力であった。二重にマスキングされた分子についての細胞死滅に対する防御の相違もわずかである。
実施例１３．二重にマスキングされたＢＡＡは、カニクイザルにおいてＰＫを拡大できる。
この実施例では、プロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４および二重にマスキングされた二重特異性抗体ＣＩ１０７を、６０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ（ａｃｔ−１０４）、または２０００μｇ／ｋｇ（ＣＩ１０７）をカニクイザルに服薬させた。血漿試料を、５分（ａｃｔ−１０４のみ）、３０分、４時間（ａｃｔ−１０４のみ）、２４時間、４８時間（ａｃｔ−１０４のみ）、９６時間、および１６８時間で採取した。血漿濃度を、捕捉のための抗イディオタイプ抗体、検出のためのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ）を使用するＥＬＩＳＡによって測定し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用して可視化した。血漿濃度値を検量線から内挿し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭを使用してプロットした。曲線下面積（ＡＵＣ）分析も行った。
図１３は、プロテアーゼ活性化分子ａｃｔ−１０４と比較した、二重にマスキングされた分子ＣＩ１０７の拡大されたＰＫを示す。ＣＩ１０７の曝露（ＡＵＣ）は、４４８ｄａｙ＊ｎＭであり、ａｃｔ−１０４（６０μｇ／ｋｇ）では０．０４日＊ｎＭであり、血漿曝露での１０，０００倍超の差を示していた。
実施例１４．二重にマスキングされた二重特異性ＡＡのプロテアーゼ切断感受性は、腫瘍有効性および腫瘍Ｔ細胞浸潤と相関する。
この実施例は、ＨＴ２９−ｌｕｃ２異種移植片モデルにおける抗腫瘍有効性および腫瘍Ｔ細胞浸潤を記載する。このモデルを実施例５に記載のように実施した。腫瘍Ｔ細胞浸潤研究では、マウスに単回用量の被験物質を服用させ、腫瘍を服薬７日後に回収した。ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ブロックを作製して、組織学のために使用した。使用した被験物質は、ＣＩ０１１、ＣＩ０２０（切断可能基質を欠く二重にマスキングされた二重特異性抗体）、ＣＩ０４０、およびＣＩ０４８である。被験物質のプロテアーゼ感受性および基質切断性は、以下のとおりである：ＣＩ０４０＞ＣＩ０１１＞ＣＩ０２０。表１６にしたがってマウスに服薬させた。
Figure 2020536549
図１４Ａは、ＰＢＭＣ移植ＮＳＧマウスにおけるＨＴ２９−ｌｕｃ２腫瘍介入モデルの有効性を示す。この例における抗腫瘍効力は被験物質のプロテアーゼ感受性および基質切断性と相関し、最も有効な被験物質は、完全にプロテアーゼで活性化されたＣＩ０４８である。
図１４Ｂは、腫瘍へのＴ細胞浸潤度の尺度としてのＣＤ３についての腫瘍切片の染色（暗染色）を示す。腫瘍Ｔ細胞浸潤は、被験物質のプロテアーゼ感受性および基質切断性と相関する。
実施例１５．第２世代の二重にマスキングされた二重特異性ＡＡは、第１世代の分子よりカニクイザルにおいて安全である。
この実施例では、カニクイザル忍容性データを、ＣＩ０１１、ＣＩ０４０、ＣＩ０４８（第１世代の分子）、ａｃｔ−１０４、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７（第２世代の分子）について比較した。この実施例に示したデータは、２つのカニクイザル忍容性研究から編集した。プロテアーゼ活性化されたＣＩ１０４およびＣＩ０４８を、カニクイザルに、２０（ＣＩ０４８のみ）、６０、または１８０μｇ／ｋｇ（ａｃｔ−１０４のみ）で服薬させた。二重にマスキングされたＣＩ０１１、ＣＩ０４０、ＣＩ１０６、およびＣＩ１０７を、６００、２０００、４０００（ＣＩ１０７のみ）、または６０００（ＣＩ１０７のみ）μｇ／ｋｇで服薬させて、単回ＩＶボーラスの二重にマスキングされた二重特異性抗体および活性化二重特異性抗体の忍容性を比較した。忍容性の評価は、実施例８に記載のとおりであった。
表１７は、被験物質の単回服薬後の臨床所見をまとめる。第２世代のプロテアーゼ活性化二重特異性抗体ａｃｔ−１０４は、第１世代のプロテアーゼ活性化二重特異性抗体ＣＩ０４８より２倍高い用量で忍容性を示した。ＣＩ１０６およびＣＩ１０７は、第１世代の抗体ＣＩ０１１およびＣＩ０４０より３０〜６０倍高い用量で忍容性を示した。
Figure 2020536549
実施例１６．活性化可能抗ＥＧＦＲ抗体のマスキング有効性の評価
抗体がその抗原に結合する能力のマスキングは、結合の阻害の一例であり、本明細書中でマスキング効率（ＭＥ）として列挙される。マスキング効率を、ＡＡ結合のＫＤを同一条件下で測定した抗体結合のＫＤで除して計算できる。阻害の範囲は、抗体のその抗原に対する親和性、阻害剤（すなわち、マスキング部分）の抗体に対する親和性、全反応物の濃度に依存する。係留されたマスキング部分のペプチド（阻害剤）の局所濃度は、ＡＡにおいて非常に高く（約１０ｍＭ）、したがって、中程度の親和性のペプチドがＡＡ抗原結合を有効にマスキングするであろう。
このアッセイの概要は、以下の通りである：ＮｕｎｃのＭａｘｉｓｏｒｐ（商標）プレートを、１００μｌ／ウェルの、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中のヒトＥＧＦＲ（Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の１μｇ／ｍｌ溶液で４℃にて一晩コーティングする。プレートを３×ＰＢＳＴ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄し、ウェルを、２００μｌ／ウェルの、ＰＢＳＴ中の１０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡでＲＴにて２時間ブロックする。プレートを、３×ＰＢＳＴ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄する。希釈曲線を、以下の表１８に例示するように、ＰＢＳＴ中の１０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで作成できる。この実施例では、最高濃度は、親抗体については１０ｎＭおよびＡＡについては４００ｎＭであるが、高い方の濃度を増減して、マスキングをより強くしたかより弱くしたＡＡに対する完全飽和の結合曲線を与えることができる。
Figure 2020536549
結合溶液をプレートに添加し、それを次いで、室温で１時間インキュベートし、次いで、３×ＰＢＳＴ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で洗浄する。ＰＢＳＴ中１０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中の１：４０００希釈のヤギ−抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ０２９３）を１００μｌ／ウェルで添加し、プレートを室温で１時間インキュベートする。プレートを、ＴＭＢおよび１Ｎ ＨＣＬで発色させる。図１５および図１６に示すのは、本開示の活性可能な抗ＥＧＦＲ Ｃ２２５ｖ５抗体、上記の活性可能な抗ＥＧＦＲ抗体３９５４−２００１−Ｃ２２５ｖ５、および抗ＥＧＦＲ抗体Ｃ２２５ｖ５についての結合等温線のプロットである。プロットをＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで作成し、データを単一部位飽和モデルにフィッティングし、ＫＤを決定する。ＫＤ値およびＭＥ値を、表１９に提供する。
Figure 2020536549
実施例１７．カニクイザルにおける二重にマスキングされたＢＡＡの薬物動態学。
この実施例では、二重にマスキングされた二重特異性抗体 ＣＩ１０７を、６００μｇ／ｋｇ、２０００μｇ／ｋｇ、または４０００μｇ／ｋｇをカニクイザルに服薬させた。血漿試料を、３０分、４時間（６００μｇ／ｋｇのみ）、２４時間、４８時間（６００および４０００μｇ／ｋｇのみ）、９６時間、および１６８時間にて採取した。血漿濃度を、実施例１３でのようにＥＬＩＳＡによって測定した。
図２０は、６００、２０００、または４０００μｇ／ｋｇのいずれかの単回ｉ．ｖ．用量の投与後の二重にマスキングされたＢＡＡ ＣＩ１０７のＰＫを示す。
実施例１８．二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体のＥＧＦＲ依存性細胞傷害性
ＣＩ０９０およびＣＩ０９１における抗ＣＤ３ε、ＣＤ３マスク、およびプロテアーゼ基質がＣＩ０１１と比較して細胞死滅をさらに脆弱にすることができるかどうかを決定するために、細胞傷害性アッセイを、実施例３に記載の方法を使用して行った。以下の二重特異性活性化抗体および二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体の用量設定を試験した：ＣＩ０１１、ＣＩ０９０、ＣＩ０９１、活性化ＣＩ０９０、およびＣＩ０４８。さらに、非ＥＧＦＲ結合性の二重特異性活性化可能抗体ＣＩ０６４を使用して、細胞傷害性のＥＧＦＲ依存性を実証した。
図２１は、ＥＧＦＲ＋ＨＴ２９−ｌｕｃ２細胞の死滅がＣＩ０１１と比較してＣＩ０９０およびＣＩ０９１によってさらに脆弱されたが、活性化ＣＩ０９０の効力はＣＩ０４８と等しいことを実証する。活性化二重特異性抗体と比較したＣＩ０９０およびＣＩ０９１のＥＣ５０のシフトが増加し、これらの分子のＣＩ０１１と比較したマスキング効率の増加を示している。細胞をＣＩ０６４で処置したときに細胞傷害性は認められず、細胞死滅がＥＧＦＲ標的化に依存することを実証する。
実施例１９．二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体による初代Ｔ細胞活性化
ＣＩ０９０およびＣＩ０９１における抗ＣＤ３ε、ＣＤ３マスク、およびプロテアーゼ基質がＣＩ０１１と比較して初代Ｔ細胞活性化を脆弱にすることができるかどうかを決定するために、フローサイトメトリーアッセイを、実施例４に記載のように行った。
図２２は、ＣＩ０９０およびＣＩ０９１による初代ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化がＣＩ０１１と比較してさらに減弱されたことを実証する。
実施例２０．実施形態の二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体は、マウスにおける樹立ＨＴ２９−ｌｕｃ２腫瘍の退行を誘導した
この実施例では、二重特異性活性化可能抗体ＣＩ０１１、ＣＩ０９０、およびＣＩ０９１を、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧマウスにおける樹立ＨＴ−２９−Ｌｕｃ２異種移植片腫瘍の成長の退行または低下を誘導する能力について解析した。方法は、実施例５に記載のとおりである。
Figure 2020536549
図２３は、腫瘍容積対最初の処置服薬後日数をプロットしており、試験した全ての二重特異性活性化可能抗体について１ｍｇ／ｋｇで週１回の用量が腫瘍退縮を誘導したことを実証する。
実施例２１．二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体は、カニクイザルにおいて活性化二重特異性抗体より少ないサイトカイン放出を誘発する。
この実施例では、プロテアーゼ活性化ＣＩ１０４ならびに二重にマスキングされたＣＩ０１１、ＣＩ０９０、およびＣＩ０９１を、カニクイザル（ｎ＝１）に、０．０６、０．１８（活性化ＣＩ１０４）、または６００ｍｇ／ｋｇ（ＣＩ０１１、ＣＩ０９０、ＣＩ０９１）で服薬させた。血液を、服薬前ならびに服薬後１時間、４時間、８時間、および２４時間にサイトカイン分析のために採取した。試料を、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｍｏｎｋｅｙ Ｍａｇｎｅｔｉｃ ２９−Ｐｌｅｘ Ｐａｎｅｌ Ｋｉｔ（製品番号ＬＣＰ０００５Ｍ）を使用して分析した。データを、ＢｉｏＲａｄ ＢｉｏＰｌｅｘ ２００装置を使用して取得した。この分析を、ＳＮＢＬ ＵＳＡ、Ｌｔｄ．（Ｅｖｅｒｅｔｔ，ＷＡ）にて標準操作手順にしたがい行った。
図２４は、服薬８時間後のＩＬ−６レベルをプロットする。二重にマスキングされた二重特異性活性化可能抗体ＣＩ０１１は、より高い用量で送達された場合でさえも活性化ＣＩ１０４よりも顕著に低いサイトカイン放出を誘導し、Ｔ細胞活性化に及ぼすマスキング効果を実証する。ＩＬ−６は、ＣＩ０９０およびＣＩ０９１処置動物においてさらにより低下し、これらの分子のマスキング効率がＣＩ０１１と比較して増加したことを反映する。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載しているが、前述の説明は、例示を意図し、本発明の範囲を制限せず、本発明の範囲は、添付のクレームの範囲によって制限される。他の態様、利点、および修正が、以下の範囲内にある。

Claims (100)

  1. 二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、前記ＢＡＡが、活性化されたとき、２つの標的に特異的に結合しかつ以下の構造：
    ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって前記ＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；かつ前記ＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、前記ＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前記ＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
    前記ＭＭ１は、その標的への前記ＡＢ１の結合を阻害し；かつ
    前記ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
    ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって各ＡＢ２が、重鎖可変領域に連結された軽鎖可変領域を含み、前記各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前記ＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；かつ各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、前記各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前記各ＡＢ２のアミノ末端に連結されここで、
    前記ＭＭ２は、その標的への前記ＡＢ２の結合を阻害し；
    前記ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
    を含み、
    かつ前記ＢＡＡが、以下の特徴：
    ｉ．ＭＭ２が配列番号１２のアミノ酸配列を含む；
    ｉｉ．ＭＭ１が表７に示される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む；
    ｉｉｉ．ＡＢ２が配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む；および
    ｉｖ．ＡＢ１は前記ＢＡＡが低下されたエフェクター機能を有するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、
    の少なくとも１つを有する、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
  2. ＡＢ２が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載のＢＡＡ。
  3. 前記ＡＢ１が、腫瘍標的を結合しかつ前記ＡＢ２が、免疫エフェクター標的を結合する、請求項１に記載のＢＡＡ。
  4. 前記ＢＡＡが、Ｔ細胞誘導性二重特異性（ＴＣＢ）ＡＡ（ＴＣＢＡＡ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  5. 前記ＡＢ１が、ＥＧＦＲを結合しかつ前記ＡＢ２が、ＣＤ３εを結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  6. 前記ＭＭ１が、表７に示される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  7. 前記ＭＭ１が、配列番号８５および配列番号７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  8. 前記ＭＭ１が、配列番号７８を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  9. 前記ＭＭ２が、配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  10. 前記ＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  11. 前記ＣＭが、配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  12. 前記ＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  13. ＣＭ１が、配列番号１４および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  14. ＣＭ２が、配列番号１４および配列番号１７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  15. ＡＢ１が、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１の少なくとも２つにアミノ酸置換を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  16. ＡＢ１が、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、請求項１５に記載のＢＡＡ。
  17. ＡＢ１が、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を含む、請求項１５に記載のＢＡＡ。
  18. 前記ＡＢ１が、Ｎ２９７でアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、請求項１５に記載のＢＡＡ。
  19. ＡＢ１が、アミノ酸の位置Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、およびＮ２９７Ｑでアミノ酸置換を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  20. 前記ＡＢ１の重鎖が、表６に記載の、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５および配列番号７６のいずれか１つを含む、請求項１に記載のＢＡＡ。
  21. 表１１および実施例１に提供されるレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ１０６。
  22. 表１１および実施例１に提供されるレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ１０７。
  23. 表１１および実施例１に提供されるレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ０７９。
  24. 表１１および実施例１に提供されるレイアウトおよび配列を含む、ＢＡＡ ＣＩ０９０。
  25. ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
    ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに前記ＣＤ３εへの前記ＡＢの結合を低減または阻害し、前記ＭＭが配列番号１２のアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
    ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
    を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
  26. 前記ＣＭが、表４に記載の配列のいずれか１つを含む、請求項２５に記載のＡＡ。
  27. 前記ＣＭが、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む、請求項２５に記載のＡＡ。
  28. 前記ＣＭが、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載のＡＡ。
  29. 前記プロテアーゼが、ＭＭＰである、請求項２５に記載のＡＡ。
  30. 前記プロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、請求項２５に記載のＡＡ。
  31. 前記ＣＤ３に特異的に結合するＡＢが、請求項３８〜４７のいずれか１項に記載の抗体である、請求項２５に記載のＡＡ。
  32. ａ．上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
    ｂ．ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときにＥＧＦＲへの前記ＡＢの結合を低減または阻害し、かつ前記ＭＭが、表７に示される配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、マスキング部分（ＭＭ）；および
    ｃ．ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
    を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
  33. 前記ＭＭが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載のＡＡ。
  34. 前記ＣＭが、セリンプロテアーゼまたはＭＭＰによって切断可能な基質を含む、請求項３２〜３３のいずれか１項に記載のＡＡ。
  35. 前記ＣＭが、配列番号１８〜５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３２〜３３のいずれか１項に記載のＡＡ。
  36. 前記ＣＭが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載のＡＡ。
  37. 前記ＣＭが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載のＡＡ。
  38. 配列番号２もしくは配列番号３に記載の重鎖可変ドメインまたは配列番号１もしくは配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）。
  39. 前記抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  40. 配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  41. 配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  42. 前記抗体が、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  43. 配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  44. 配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  45. 配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  46. 配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  47. 配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項３８に記載のＡＢ。
  48. 前記ＡＢが、二重特異性ＡＢである、請求項３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＢ。
  49. 前記抗体が、ｓｃＦｖである、請求項３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＡ。
  50. 前記抗体が、ＩｇＧ１抗体である、請求項３２〜４７のいずれか１項に記載のＡＡ。
  51. ａ）ＣＤ３のイプシロン鎖（ＣＤ３ε）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）であって、前記抗体が、配列番号２または配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含むか配列番号１または配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、抗体またはその抗原結合断片（ＡＢ）；
    ｂ）ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに前記ＡＢの前記ＣＤ３εへの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
    ｃ）ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
    を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
  52. 前記ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  53. 前記ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  54. 前記ＡＢが、配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  55. 前記ＡＢが、配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  56. 前記ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  57. 前記ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号１に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  58. 前記ＡＢが、配列番号２に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  59. 前記ＡＢが、配列番号３に記載の重鎖可変ドメインおよび配列番号４に記載の軽鎖可変ドメインを含む、請求項５１に記載のＡＡ。
  60. 前記ＭＭが、表３に記載の配列のいずれか１つを含む、請求項５１〜５９のいずれか１項に記載のＡＡ。
  61. 前記ＣＭが、表４に記載の配列のいずれか１つを含む、請求項５１〜５９のいずれか１項に記載のＡＡ。
  62. 請求項５１〜６１に記載のＡＡのいずれか１つを含む二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
  63. ａ．標的を特異的に結合する抗体（ＡＢ）であって、前記抗体が、ＩｇＧ１抗体でありかつ前記抗体のＦｃ領域は、前記ＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、抗体（ＡＢ）；
    ｂ．ＡＢにカップリングされたマスキング部分（ＭＭ）であって、前記ＭＭは、前記ＡＡが非切断状態にあるときに標的への前記ＡＢの結合を低減または阻害する、マスキング部分（ＭＭ）；および
    ｃ．ＡＢにカップリングされた切断可能部分（ＣＭ）であって、前記ＣＭが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分（ＣＭ）
    を含む、活性化可能抗体（ＡＡ）。
  64. 前記Ｆｃ領域が、前記ＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、少なくともアミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、請求項６３に記載のＡＡ。
  65. 前記標的が、表９に示される標的からなる群から選択される、請求項６３または６４に記載のＡＡ。
  66. 二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）であって、 ａ．第１の標的に特異的に結合するＩｇＧ抗体（ＡＢ１）であって前記ＡＢ１が、２つの重鎖（ＡＢ１ ＨＣ）および２つの軽鎖（ＡＢ１ ＬＣ）を含み；かつ前記ＡＢ１が、第１の切断可能部分（ＣＭ１）に連結された第１のマスキング部分（ＭＭ１）に連結されてＭＭ１−ＣＭ１構築物を形成し、前記ＭＭ１−ＣＭ１構築物のカルボキシル末端が、前記ＡＢ１の各軽鎖の各アミノ末端に連結され、ここで、
    前記ＭＭ１は、その標的への前記ＡＢ１の結合を阻害し；
    前記ＣＭ１は、第１のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＩｇＧ抗体（ＡＢ１）、
    ｂ．各々が第２の標的に特異的に結合する２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）であって各ＡＢ２が、軽鎖可変領域に連結された重鎖可変領域を含み、前記各ＡＢ２のカルボキシル末端が、前記ＡＢ１重鎖の各々のアミノ末端に連結され；各ＡＢ２が、第２の切断可能部分（ＣＭ２）に連結された第２のマスキング部分（ＭＭ２）に連結されてＭＭ２−ＣＭ２構築物を形成し、前記各ＭＭ２−ＣＭ２構築物のカルボキシル末端が、前記各ＡＢ２のアミノ末端に連結されここで、
    前記ＭＭ２は、その標的への前記ＡＢ２の結合を阻害し；
    前記ＣＭ２は、第２のプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、２つのｓｃＦｖ（各ＡＢ２）
    を含み、
    かつ前記ＡＢ１は、前記ＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、アミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、およびＰ３３１の少なくとも１つにアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含む、二重特異性活性化可能抗体（ＢＡＡ）。
  67. 前記Ｆｃ領域が、前記ＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、少なくともアミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、請求項６６に記載のＢＡＡ。
  68. 前記Ｆｃ領域が、前記ＢＡＡのエフェクター機能が低下するように、Ｋａｂａｔに記載のＥＵインデックスによってナンバリングされる、少なくともアミノ酸位置Ｌ２３４、Ｌ２３５、およびＰ３３１にアミノ酸置換を含む、請求項６６に記載のＢＡＡ。
  69. 前記第１の標的が、表９に示される標的からなる群から選択されかつ前記第２の標的が、表９に示される標的からなる群から選択される、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載に記載のＢＡＡ。
  70. 前記その抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡ。
  71. 前記抗体が、げっ歯類抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒトモノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡ。
  72. 前記ＡＡが、ＢＡＡである、請求項３２〜３７および５１〜７１のいずれか１項に記載のＡＡ。
  73. 請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡおよび任意選択的に担体を含む医薬組成物。
  74. さらなる薬剤を含む請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 前記さらなる薬剤が、治療剤である、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡをコードする単離核酸分子。
  77. 請求項７６に記載の単離核酸分子を含むベクター。
  78. ｐＬＷ２８９の核酸配列を含むベクター。
  79. ｐＬＷ２４６の核酸配列を含むベクター。
  80. ｐＬＷ３０７の核酸配列を含むベクター。
  81. ｐＬＷ２９１の核酸配列を含むベクター。
  82. 請求項７７〜８１のベクターのいずれか１つを含む細胞。
  83. ｐＬＷ２８９およびｐＬＷ２４６を含む細胞。
  84. ｐＬＷ３０７およびｐＬＷ２９１を含む細胞。
  85. 抗体、ＡＡ、またはＢＡＡの発現をもたらす条件下で細胞を培養することによって請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、またはＢＡＡを産生する方法であって、前記細胞が、請求項７６に記載の核酸分子または請求項７８〜８１のいずれか１項に記載のベクターを含む、方法。
  86. それを必要とする被験体に治療有効量の請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む障害または疾患を処置する、その症状を緩和する、またはその進行を遅延させる方法。
  87. 前記障害または疾患が、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記障害または疾患が、がんである、請求項８６または８７に記載の方法。
  89. 前記がんが、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、乳癌、骨の癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、扁平上皮がん、皮膚癌 睾丸癌、甲状腺癌または子宮癌である、請求項８８に記載の方法。
  90. それを必要とする被験体に請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む被験体における血管形成を阻害する方法。
  91. さらなる薬剤を投与することを含む、請求項８６〜９０のいずれか１項に記載の方法。
  92. 前記さらなる薬剤が、治療剤である、請求項９１に記載の方法。
  93. 罹患組織上のおよび健康な組織上のその標的への抗体結合に起因する健康な組織への損傷を低減する方法であって、ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含み、前記ＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供される請求項のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
  94. ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む抗体処置の忍容性を改善するための方法であって、前記ＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供される請求項のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
  95. ＡＡもしくはＢＡＡまたはＡＡもしくはＢＡＡを含む医薬組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む腫瘍組織にＴ細胞を動員するための方法であって、前記ＡＡまたはＢＡＡが、本明細書中に提供される請求項のいずれか１項に記載のＡＡまたはＢＡＡである、方法。
  96. 医薬としての使用のための、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  97. 障害または疾患を処置する、その症状を緩和する、またはその進行を遅延させる方法での使用のための、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記障害または疾患が、ＥＧＦＲを発現する疾患細胞を含む、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
  98. がんを処置する方法での使用のための、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、任意選択的に前記がんが、肛門癌、基底細胞癌、脳癌、膀胱癌、乳癌、骨の癌、子宮頸癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膠芽細胞腫、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫、小腸癌腫、扁平上皮がん、皮膚癌 睾丸癌、甲状腺癌または子宮癌である、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
  99. 処置の方法での使用のための、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記方法が血管形成を阻害することを含む、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
  100. 請求項９６〜９９のいずれかに記載の使用のための、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物であって、前記使用が、さらなる薬剤を投与することを含み、任意選択的に前記さらなる薬剤が、治療剤である、抗体、ＡＡ、もしくはＢＡＡ、または医薬組成物。
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