JP6826055B2 - 抗pdl1抗体、活性化可能抗pdl1抗体、およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年3月13日に出願された米国特許仮出願第62/133,231号、2015年3月27日に出願された米国特許仮出願第62/139,596号、および2015年9月15日に出願された米国特許仮出願第62/218,883号の恩典を主張する。これらのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、概して、プログラム死リガンド(programmed death ligand)1(PDL1)に結合する抗体、PDL1に特異的に結合する活性化可能抗体、ならびに様々な治療上、診断上、および予防上の適応症において、これらの抗PDL1抗体および抗PDL1活性化可能抗体を作製および使用する方法に関する。
抗体に基づく療法は、いくつかの疾患については有効な処置だと判明しているが、場合によっては、広範な標的発現による毒性があるために、その治療有効性が制約されている。さらに、抗体に基づく治療法は、投与後、循環から急速に排出されるなど他の制約を示してきた。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
からなる群より選択される。
を含む。一部の態様において、前記抗体は、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR3配列は、
を含む。一部の態様において、前記抗体は、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR2配列は
を含み、VH CDR3配列は
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
からなる群より選択される。
を含む。一部の態様において、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体の少なくとも1つのアームは、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR3配列は
を含む。一部の態様において、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体の少なくとも1つのアームは、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR2配列は、
を含み、VH CDR3配列は
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
からなる群より選択される。
を含む。一部の態様において、活性化可能抗体は、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、 VH CDR3配列は
を含む。一部の態様において、活性化可能抗体は、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、 VH CDR2配列は
を含み、VH CDR3配列は
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む。
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
PLGL(SEQ ID NO:357)
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
RGPA(SEQ ID NO:349)
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。一部の態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。
を含み、本明細書では基質2001とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質1001/LP'/0001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2015および/または基質1004/LP'/0003とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0003/LP'/1004とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質1003/LP'/0003とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0003/LP'/1003とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3001および/または基質1004/LP'/0001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1004とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質1003/LP'/0001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1003とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0002/LP'/1001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、
配列を含み、本明細書では基質1001/LP'/0002とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1002とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質1002/LP'/0001とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0002/LP'/1002とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質1002/LP'/0002とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列
である。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2002とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2003とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2004とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2005とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2006とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2007とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2008とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2009とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2010とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2011とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2012とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2013とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3006とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3007とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3008とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3009とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3010とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3011とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3012とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3013とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質2014とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質3014とも呼ばれる。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1004とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。一部の態様において、CM1-CM2基質は、配列
を含み、本明細書では基質0001/LP'/1003とも呼ばれ、このCM1-CM2基質において用いられるLP'はアミノ酸配列GGである。
からなる群より選択される。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQSGS(SEQ ID NO:1192)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGS(SEQ ID NO:1193)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGS(SEQ ID NO:1194)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GS(SEQ ID NO:1195)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
S
を含む。一部の態様において、スペーサーは、少なくともアミノ酸配列
を含む。一部の態様において、スペーサーは、少なくともアミノ酸配列
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGQG(SEQ ID NO:925)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGQG(SEQ ID NO:926)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQG(SEQ ID NO:927)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QG(SEQ ID NO:928)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
G
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQSGQ(SEQ ID NO:1197)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGQ(SEQ ID NO:1198)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGQ(SEQ ID NO:616)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQ(SEQ ID NO:1199)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
Q
を含む。一部の態様において、活性化可能抗体はスペーサー配列を含まない。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列からなる群より選択される。
を含む。一部の態様において、多重特異性活性化可能抗体、例えば、二重特異性活性化可能抗体の少なくとも1つのアームは、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR3配列は、
を含む。一部の態様において、多重特異性活性化可能抗体、例えば、二重特異性活性化可能抗体の少なくとも1つのアームは、VH CDR1配列、VH CDR2配列、VH CDR3配列、VL CDR1配列、VL CDR2配列、およびVL CDR3配列の組み合わせを含み、VH CDR2配列は、
を含み、VH CDR3配列は
を含む。
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列を含む。
[本発明1001]
哺乳動物PDL1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、単離された抗体またはその抗原結合断片(AB):
(a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(d)ABが10nM未満のEC 50 値でヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
(e)ABが10nM未満のEC 50 値でマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
(f)ABが10nM未満のEC 50 値でカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する。
[本発明1002]
活性化状態では哺乳動物PDL1に特異的に結合する活性化可能抗体であって、
哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
を含む、活性化可能抗体。
[本発明1003]
活性化状態では、
(a)哺乳動物PDL1に特異的に結合する;および
(b)PDL1の天然リガンドが哺乳動物PDL1に結合する事を特異的にブロックする、
活性化可能抗体であって、
哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
を含む、活性化可能抗体。
[本発明1004]
非切断状態では、1〜2nM、1〜5nM、1〜10nM、1〜15nM、1〜20nM、1〜25nM、2nM〜5nM、2nM〜10nM、2nM〜15nM、2〜20nM、2〜25nM、5nM〜10nM、5nM〜15nM、5〜20nM、5〜25nM、10nM〜15nM、10〜20nM、10〜25nM、15〜20nM、15〜25nM、または20〜25nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1002または1003の活性化可能抗体。
[本発明1005]
活性化状態では、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、または0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1002〜1004のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1006]
ABが、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、または0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1001の抗体または本発明1002〜1005のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1007]
哺乳動物PDL1が、ヒトPDL1、マウスPDL1、ラットPDL1、およびカニクイザルPDL1からなる群より選択される、本発明1001もしくは本発明1006の抗体または本発明1002〜1006のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1008]
ABが1nM未満の解離定数でヒトPDL1、マウスPDL1、またはカニクイザルPDL1に特異的に結合する、本発明1001、1006、もしくは1007のいずれかの抗体または本発明1002〜1007のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1009]
哺乳動物PDL1がヒトPDL1である、本発明1001、1006、1007、もしくは1008のいずれかの抗体または本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1010]
ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、本発明1002〜1009のいずれかの活性化可能抗体:
(a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;ならびに
(c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する。
[本発明1011]
(a)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
(c)ABがマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
(d)ABがカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する、
本発明1001、1006〜1008、もしくは1009のいずれかの抗体または本発明1002〜1010のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1012]
ABが、0.5nM〜10nM、0.5nM〜5nM、0.5nM〜3nM、0.5nM〜2nM、0.5nM〜1nM、1nM〜10nM、1nM〜5nM、1nM〜3nM、1nM〜2nM、2nM〜10nM、2nM〜5nM、2nM〜3nM、3nM〜10nM、3nM〜5nM、または5nM〜10nMのEC 50 で天然リガンドの哺乳動物PDL1に結合する能力をブロックする、本発明1001、1006〜1009、もしくは1011のいずれかの抗体または本発明1002〜1011のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1013]
天然リガンドが哺乳動物PD1である、本発明1012の抗体また活性化可能抗体。
[本発明1014]
天然リガンドがヒトPD1、マウスPD1、およびカニクイザルPD1からなる群より選択される、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1015]
天然リガンドが哺乳動物B7-1である、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1016]
天然リガンドがヒトB7-1、マウスB7-1、およびカニクイザルB7-1からなる群より選択される、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1017]
(a)ABが非肥満糖尿病(NOD)マウスにおいて1型糖尿病を誘導する;および
(b)活性化可能抗体が非切断状態ではNODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、
本発明1002〜1016のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1018]
0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、または0.1mg/kg〜0.5mg/kgの単一用量で活性化可能抗体が投与された後に、NODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、本発明1017の活性化可能抗体。
[本発明1019]
(a)活性化可能抗体が、非切断状態では、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50%超において1型糖尿病を誘導しない、および
(b)ABがNODマウス集団の50%超において1型糖尿病を誘導する、
本発明1002〜1018のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1020]
NODマウス集団の各マウスに、0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、または0.1mg/kg〜0.5mg/kgの投与量で活性化可能抗体の単一用量が投与された後に、NODマウス集団の50%超において1型糖尿病を誘導しない、本発明1019の活性化可能抗体。
[本発明1021]
(a)活性化可能抗体が、非切断状態では、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50%超において、1型糖尿病を誘導しない;および
(b)ABが、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、NODマウス集団の50%超において、1型糖尿病を誘導する、
本発明1019の活性化可能抗体。
[本発明1022]
NODマウスが雌NOD/ShiLtJマウス亜系である、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1023]
NODマウスにおいて1型糖尿病の誘導をABと比較して少なくとも3倍阻害する、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1024]
ABと比べて少なくとも3倍の安全域である安全域を示す、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1025]
非切断状態では、ABが結合するよりも少ないパーセントの末梢血CD4+CD8+Tリンパ球集団に結合する、本発明1002〜1024のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1026]
末梢血CD4+CD8+Tリンパ球がマウスのものである、本発明1025の活性化可能抗体。
[本発明1027]
マウス末梢血CD4+CD8+Tリンパ球が担癌マウスに由来する、本発明1026の活性化可能抗体。
[本発明1028]
ABが、
(a)SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域1(VH CDR1);
(b)SEQ ID NO:213、217、221、225、229、231、および238〜247からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域2(VH CDR2);
(c)SEQ ID NO:214、218、222、226、230、232、および233〜237からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域3(VH CDR3);
(d)SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1);
(e)SEQ ID NO:210、215、219、223、および227からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域2(VL CDR2);ならびに
(f)SEQ ID NO:211、216、220、224、および228からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域3(VL CDR3)
を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1015、もしくは1016のいずれかの抗体または本発明1002〜1027のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1029]
ABが、
を含む、VL CDR1配列;
を含む、VL CDR2配列;
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
を含む、VH CDR2配列;および
を含む、VH CDR3配列
を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、もしくは1028のいずれかの抗体または本発明1002〜1028のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1030]
ABが、SEQ ID NO:46、48、50、52、54、および56からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:58からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、もしくは1029のいずれかの抗体または本発明1002〜1029のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1031]
ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)、またはSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHと、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVLを含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、もしくは1029のいずれかの抗体または本発明1002〜1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1032]
MMが、ABに対する結合について、PDL1に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、本発明1002〜1031のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1033]
活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMが、PDL1に対する結合においてABを妨害しないか、またはABと競合しない、本発明1002〜1032のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1034]
MMが40アミノ酸以下の長さのポリペプチドである、本発明1002〜1033のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1035]
MMのポリペプチド配列がヒトPDL1のポリペプチド配列とは異なる、本発明1002〜1034のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1036]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、50%以下である、本発明1002〜1035のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1037]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、25%以下である、本発明1002〜1036のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1038]
MMが、SEQ ID NO:59〜81、208、および426からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1037のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1039]
CMが、疾患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、本発明1002〜1038のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1040]
CMが、SEQ ID NO:338〜394、および435〜445、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1039のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1041]
CMが、SEQ ID NO:377〜394、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1040のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1042]
その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、1030、もしくは1031のいずれかの抗体または本発明1002〜1041のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1043]
ABがCMに連結されている、本発明1002〜1042のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1044]
ABがCMに直接連結されている、本発明1043の活性化可能抗体。
[本発明1045]
ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、本発明1043の活性化可能抗体。
[本発明1046]
活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-CM-ABまたはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、本発明1002〜1045のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1047]
MMとCMとの間に連結ペプチドを含む、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1048]
CMとABとの間に連結ペプチドを含む、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1049]
第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1050]
2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、本発明1049の活性化可能抗体。
[本発明1051]
LP1およびLP2がそれぞれ、約1〜20アミノ酸の長さのペプチドである、本発明1049または1050の活性化可能抗体。
[本発明1052]
SEQ ID NO:83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、および157、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、および1144〜1191、1200、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1051のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1053]
SEQ ID NO:931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1051のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1054]
SEQ ID NO:428またはSEQ ID NO:1008のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1053のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1055]
SEQ ID NO:430、432、434、および1202からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1054のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1056]
作用物質にコンジュゲートされた、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体または活性化可能抗体。
[本発明1057]
作用物質が毒素またはその断片である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1058]
作用物質が微小管阻害物質である、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1059]
作用物質が核酸損傷性作用物質である、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1060]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、およびカリチアマイシンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1061]
作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1062]
作用物質がモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1063]
作用物質がモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1064]
作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1065]
作用物質が、リンカーを介して活性化可能抗体にコンジュゲートされている、本発明1056〜1064のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1066]
リンカーが、切断可能なリンカーである、本発明1065のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1067]
リンカーが、切断不可能なリンカーである、本発明1065のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1068]
作用物質が、検出可能部分である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1069]
検出可能部分が診断用作用物質である、本発明1068のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1070]
本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1056〜1069のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体と、担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1071]
さらなる作用物質を含む、本発明1070の薬学的組成物。
[本発明1072]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1073]
本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1043のいずれかの抗体、または本発明1002〜1053のいずれかの活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
[本発明1074]
本発明1073の単離された核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1075]
活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、本発明1073の核酸分子を含む細胞を培養することによって、活性化可能抗体を産生する方法。
[本発明1076]
活性化状態でPDL1に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築物を含む細胞を培養する工程;および
(b)活性化可能抗体を回収する工程。
[本発明1077]
PDL1活性を低減する方法であって、その必要のある対象に、有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1078]
PDL1に対する天然リガンドの結合をブロックする方法であって、その必要のある対象に、有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1079]
PDL1を介した障害もしくは疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法であって、その必要のある対象に、治療的有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1080]
PDL1を介した障害または疾患ががんである、本発明1079の方法。
[本発明1081]
がんが、膀胱癌、骨がん、乳癌、カルチノイド、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
がんが、黒色腫(MEL)、腎細胞癌(RCC)、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、大腸癌(CRC)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、肝細胞癌(HCC)、頭頚部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管、および乳房の癌腫、または血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1083]
さらなる作用物質を投与する工程を含む、本発明1079〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1083の方法。
本発明は、ヒトプログラム死リガンド1(PDL1)に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)および活性化可能モノクローナル抗体を提供する。PDL1は、CD279としても公知である、その受容体のプログラム細胞死タンパク質1(PD1)と複合体を形成する40kDaのI型膜貫通タンパク質である。PDL1とT細胞上のその受容体PD1とのかみ合いが、IL-2産生およびT細胞増殖のTCR媒介性活性化を阻害するシグナルを送り出す。PDL1およびPDL1関連シグナル伝達の異常な発現および/または活性は、がん、炎症、および自己免疫などの多くの疾患および障害の病因に関係している。
グループJにおいて提供される配列は、重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列であること;グループKにおいて提供される配列は、可変重鎖アミノ酸配列、可変軽鎖アミノ酸配列、重鎖アミノ酸配列、および軽鎖アミノ酸配列を含むこと;表15に提示されるすべての他の配列は、可変重鎖配列および可変軽鎖配列であることに注意されたい。
(MM)-(AB)
(AB)-(MM)
(MM)-L-(AB)
(AB)-L-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、ABは抗体またはその抗体断片であり、かつLはリンカーである。多くの態様において、可撓性を提供するために1つまたは複数のリンカー、例えば可撓性リンカーを、組成物中に挿入することが望ましい場合がある。
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、かつABは抗体またはその断片である。MMおよびCMは、上記の式において別個の構成要素として示されているが、本明細書において開示されるすべての例示的な態様(式を含む)において、MMおよびCMのアミノ酸配列は、例えば、CMがMM内に完全にまたは部分的に含有されるように重複しうると企図されることに、注目されるべきである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置づけられてもよい追加的なアミノ酸配列を提供する。
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
式中、MM、CM、およびABは上記で定義されたようであり;L1およびL2は、各々独立しており、任意で存在するかまたは欠如しており、少なくとも1つの可撓性アミノ酸(例えば、Gly)を含む、同じかまたは異なる可撓性リンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置づけられてもよい追加的なアミノ酸配列を提供する。例には、標的部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS))などの血清タンパク質に結合するポリペプチド)が含まれるが、それらに限定されない。
などが含まれるが、それらに限定されない。当業者は、リンカーが、可撓性リンカー、およびより可撓性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、すべてまたは部分的に可撓性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
W-(CH2)n-Q
式中、
Wは--NH--CH2--または--CH2--のいずれかであり;
Qはアミノ酸、ペプチドであり;かつ
nは0〜20の整数である。
W-(CH2)n-Q
であることができ、
式中、
Wは--NH--CH2--または--CH2--のいずれかであり;
Qはアミノ酸、ペプチドであり;かつ
nは0〜20の整数である。
特に別の定義がなければ、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。「1つの(a)」実体または「1つの(an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数をいう。例えば、1つの化合物(a compound)は、1つまたは複数の化合物(one or more compounds)をいう。したがって、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「1つまたは複数の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という用語は、互換的に用いることができる。さらに、文脈に別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書において記述される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法や、それらの技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために標準的な技法が用いられる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるように、または本明細書において記述されるように行われる。前述の技法および手順は一般に、当技術分野において周知の従来の方法にしたがって、および本明細書の全体にわたって引用され論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記述されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたい。本明細書において記述される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、ならびに患者への送達および患者の処置のために標準的な技法が用いられる。
本開示はまた、多重特異性抗PDL1活性化可能抗体を提供する。本明細書において提供される多重特異性の活性化可能抗体は、PDL1および少なくとも1つまたは複数の異なる抗原またはエピトープを認識し、かつ多重特異性抗体の少なくとも1つの抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインに連結された少なくとも1つのマスキング部分(MM)を含む多重特異性抗体であり、MMのカップリングによって、抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインのその標的に結合する能力が低減される。いくつかの態様において、MMは、少なくとも1つのプロテアーゼの基質として機能する切断可能部分(CM)を介して、多重特異性抗体の抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインにカップリングされている。本明細書において提供される活性化可能な多重特異性抗体は、循環血中で安定であり、意図された治療部位および/または診断部位で活性化されるが、しかし正常な、すなわち健常な組織では活性化されず、活性化されると、対応する非修飾多重特異性抗体に少なくとも匹敵する標的への結合を示す。
上記構造中: VLおよびVHは、IgGに含まれる、第1の特異性の軽鎖および重鎖可変ドメインを表し; VL*およびVH*は、scFvに含まれる、第2の特異性の可変ドメインを表し; L1は、マスキング部分(MM)と切断可能部分(CM)とをつなぐリンカーペプチドであり; L2は、切断可能部分(CM)と抗体とをつなぐリンカーペプチドであり; L3は、scFvの可変ドメイン間をつなぐリンカーペプチドであり; L4は、第1の特異性の抗体を第2の特異性の抗体につなぐリンカーペプチドであり; CLは軽鎖定常ドメインであり; ならびにCH1、CH2、CH3は重鎖定常ドメインである。第1および第2の特異性は、任意の抗原またはエピトープに対するものでありうる。
本開示はまた、非結合性立体部分(NB)または非結合性立体部分の結合パートナー(BP)を含む活性化可能抗体を提供し、ここでBPが、活性化可能抗体にNBを動員するか、またはそれ以外の方法で誘引する。本明細書において提供される活性化可能抗体には、例えば、非結合性立体部分(NB)、切断可能なリンカー(CL)および標的に結合する抗体または抗体断片(AB)を含む活性化可能抗体; 非結合性立体部分の結合パートナー(BP)、CLおよびABを含む活性化可能抗体; ならびにNBが動員されたBP、CLおよび標的に結合するABを含む活性化可能抗体が含まれる。NBが活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合しているか、または活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合しているBPとの相互作用により結び付いている活性化可能抗体は、本明細書において「NBを含有する活性化可能抗体」といわれる。活性化可能または切り替え可能とは、活性化可能抗体が阻害された状態、マスクされた状態、または非切断状態(なわち、第1のコンフォメーション)にある場合、活性化可能抗体が標的に対する結合の第1レベルを示し、活性化可能抗体が阻害されていない状態、マスクされていない状態、および/または切断状態(すなわち、第2のコンフォメーション、すなわち、活性化抗体)にある場合は、標的に対する結合の第2レベルを示し、ここで標的結合の第2レベルが標的結合の第1レベルよりも大きいことを意味する。活性化可能抗体組成物は、従来の抗体治療法と比べて、増大された生物学的利用能およびさらに好ましい生体内分布を示すことができる。
本開示による治療実体の投与は、改善された移入、送達、寛容などを提供するよう製剤に組み入れられる、適当な担体、賦形剤および他の作用物質とともに投与されることが理解されよう。全薬剤師に公知の処方集: Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))、特にその中の、Blaug, Seymourによる第87章において多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオンまたは陰イオン性)含有小胞(リポフェクチン(商標)のような)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。前述の混合物のいずれも、製剤中の活性成分が製剤によって不活性化されず、製剤が投与経路と生理学的に適合性かつ認容性である限り、本開示による処置および治療において適切でありうる。薬剤師には周知の製剤、賦形剤および担体に関するさらなる情報については、Baldrick P. 「Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.」 Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. 「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」 Int. J. Pharm. 203(1-2): 1-60 (2000), Charman WN 「Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.」 J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. 「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)およびその中の引用文献も参照されたい。
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示の抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体(本明細書において「活性化合物」ともいわれる)、ならびにその誘導体、断片、類似体および相同体は、投与に適した薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、典型的には、抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されている。そのような担体または希釈剤の適当な例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび固定油のような非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
本実施例は、PDL1に結合する態様のScFv (単鎖可変断片)を、多様なCDR配列を有するScFvのファージディスプレイライブラリから選択できること、ならびにそのような結合がPD1およびB7-1に対するPDL1の結合を阻害できることを実証する。
本実施例は、ヒトおよびマウスPDL1に結合するPDL1 c60 ScFv-ファージを、ヒトおよびマウスPDL1結合を保持する完全ヒトIgG抗体に変換可能であることを実証する。
本実施例は、改善された結合反応速度および製造可能性プロファイルを有する態様の抗体の単離を実証する。
本実施例は、ヒトおよびマウスPDL1に結合する成熟PDL1 Fab-ファージが、ヒトのものを保持し、増強されたマウスPDL1結合を示す完全ヒトIgG抗体に変換されうることを実証する。
本実施例は、予測された免疫原性の低減、凝集の低減および発現の改善を示すさらなる抗PDL1抗体の態様を記述する。
本実施例は、本開示の抗PDL1抗体の結合特異性および生物学的活性を実証する。
本実施例では、NODマウスにおいて糖尿病を誘発する能力について抗PDL1抗体C5H9を分析した。
本実施例では、抗PDL1抗体C5H9v2を、MC38同系腫瘍の増殖を低減させる能力について分析した。
本実施例では、抗PDL1抗体C5H9v2の活性化可能抗体のその標的への結合を低減させるためのマスキング部分(MM)の同定について記述する。
本実施例では、抗PDL1抗体C5H9v2を含む本開示の活性化可能抗体の例について記述する。
からなる群より選択されるスペーサー配列のような、任意の適当なスペーサー配列を含みうることを理解する。以下に示される配列はSEQ ID NO: 923のスペーサー配列を含むが、当業者はまた、本開示の活性化可能な抗PDL1抗体がいくつかの態様において、スペーサー配列を含まないことを理解するであろう。
C5H9v2 VHアミノ酸配列
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本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体をMM、CM、VLおよびVHドメインの種々の組み合わせで、ならびに種々の異なるヒトアイソタイプで作製できることを実証する。
、VL SEQ ID NO: 58と組み合わせ、ヒトκ定常ドメインと組み合わせてSEQ ID NO: 428を得ることができ; またはマスクSEQ ID NO: 63を基質
、VL SEQ ID NO: 58と組み合わせ、ヒトκ定常ドメインと組み合わせてSEQ ID NO: 1008を得ることができる。さらに、VH SEQ ID NO: 46をヒト免疫グロブリン重鎖定常ドメインと組み合わせて、ヒトIgG1 (SEQ ID NO: 430)、変異ヒトIgG4 S228P (SEQ ID NO: 432)、変異ヒトIgG1 N297A (SEQ ID NO: 434)または変異ヒトIgG1 N297Q (SEQ ID NO: 1202)を得ることができる。SEQ ID NO: 427とSEQ ID NO: 429との同時発現は、完全ヒトIgG1抗PDL1活性化可能抗体を生じる。SEQ ID NO: 427とSEQ ID NO: 431との同時発現は、完全ヒトIgG4S228P抗PDL1活性化可能抗体を生じる。SEQ ID NO: 427とSEQ ID NO: 433との同時発現は、完全ヒトIgG1 N297A抗PDL1活性化可能抗体を生じる。SEQ ID NO: 427と、SEQ ID NO: 1202のアミノ酸配列をコードする核酸配列との同時発現は、完全ヒトIgG1 N297Q抗PDL1活性化可能抗体を生じる。
[スペーサー(SEQ ID NO: 1006)を有する軽鎖配列(SEQ ID NO: 1007)] (SEQ ID NO: 427)
スペーサーを有しない軽鎖配列
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)を有する軽鎖配列(SEQ ID NO: 1008)] (SEQ ID NO: 428)
スペーサーを有しない軽鎖配列
このアッセイ法は、抗原に対する非修飾抗体の結合と比較した、抗原に対する活性化可能抗体の結合をブロックするマスキングペプチドの能力を測定する。
本実施例では、NODマウスにおいて糖尿病を誘発する能力について抗PDL1活性化可能抗体PL15-0003-C5H9v2およびPL18-0003-C5H9v2を分析した。NODマウス亜系NOD/ShiLtJは、Jackson Laboratoryから6週の時点で入手し、現場で順応させた。9.5週の時点で、登録前にマウスを糖尿病についてチェックし、グループ分けし、表19に記載されるようにマウスに投薬した。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL15-0003-C5H9v2およびPL18-0003-C5H9v2を、MC38同系腫瘍の増殖を低減させる能力について分析した。
無差別に標的抗原に結合する抗体とは異なり、活性化可能抗体は、それが腫瘍微小環境において活性化されない限り不活性な分子であろう。ひとたび活性化されると、切断された活性化可能抗体は、腫瘍内でのみ標的とする抗原に結合し、周辺領域中の抗原は温存するであろう。PDL1は、腫瘍細胞ならびに循環血中および脾臓中のT細胞(CD4+およびCD8+)において発現される。本実施例は、抗PDL1活性化可能抗体で処置された動物は、検出可能な活性化可能抗体を末梢中のT細胞上に有しておらず、一方で、抗PDL1抗体で処置された動物は、抗体の、検出可能な用量依存性の存在を、末梢中のT細胞上に示したことを実証している。
本実施例は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体で処置した動物が、種々の用量の本開示の抗PDL1抗体によって示されたものと比較して、腫瘍担持マウス由来の血中T細胞への結合の低減を示したことを実証する。
本実施例では、CMV陽性ドナー由来の末梢血単核細胞をCMVウイルス溶解物および本開示の抗PDL1抗体または抗PDL1活性化可能抗体の存在下でインキュベートして、インターフェロンγ(IFN-γ)サイトカイン分泌に及ぼすそのような抗PDL1抗体または抗PDL1活性化可能抗体の効果を評価した。
本実施例は、インサイチュー撮像法を用いて抗PDL1活性化可能抗体PL15-0003-C5H9v2が活性化され、凍結MC38マウスがん組織に結合する能力を実証する。
本実施例は、インビトロでプロテアーゼ依存性の結合およびブロッキング活性を示す抗PDL1活性化可能抗体PL15-0003-C5H9v2の能力を実証する。
本実施例では、インビトロでPDL1に結合する親抗体の能力と比較して、開示の抗PDL1活性化可能抗体のPDL1への結合を低減させるマスキングペプチドの能力を測定する。本実施例はまた、インビトロでプロテアーゼ依存性のブロッキング活性を示す本開示の抗PDL1活性化可能抗体の能力を実証する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL15-0003-C5H9v2、PL15-2001-C5H9v2およびPL15-3001-C5H9v2を、MC38同系腫瘍の増殖を低減させる能力について分析した。
本実施例は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体で処置した動物が、種々の用量の本開示の抗PDL1抗体によって示されたものと比較して、腫瘍担持マウス由来の血中T細胞への結合の低減を示したことを実証する。
本実施例は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体を活性化する、マウスに移植された腫瘍におけるプロテアーゼの能力を実証する。
本実施例では、本開示の活性化可能抗体がヒト血漿サンプル中で活性化されるかどうかを判定する。
本発明をその詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は例示することを意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことが意図される。他の局面、利点および修正は、以下の範囲内にある。
Claims (35)
- 次の構造:
(1)哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、
(a)(i)SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域1(VH CDR1)、
(ii)SEQ ID NO:246のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域2(VH CDR2)、および
(iii)SEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域3(VH CDR3)
を含む、可変重鎖領域(VH)、ならびに、
(b)(i)SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1)、
(ii)SEQ ID NO:215または227のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域2(VL CDR2)、および
(iii)SEQ ID NO:228のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域3(VL CDR3)
を含む、可変軽鎖領域(VL)
を含む、抗体またはその抗原結合断片と、
(2)SEQ ID NO:63のアミノ酸配列を含むマスキング部分(MM)と、
(3)SEQ ID NO:377のアミノ酸配列を含む切断可能部分(CM)と、
を含む、活性化可能抗体。 - ABがCMに連結されている、請求項1記載の活性化可能抗体。
- ABがCMに直接連結されている、請求項2記載の活性化可能抗体。
- ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、請求項2記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、非切断状態において、N末端からC末端に向かって、MM-CM-ABまたはAB-CM-MMの構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、MMとCMとの間の連結ペプチド、CMとABとの間の連結ペプチド、またはMMとCMとの間の連結ペプチドおよびCMとABとの間の連結ペプチドの両方を含む、請求項5記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、かつ、活性化可能抗体が、非切断状態において、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMの構造的配置を有する、請求項5記載の活性化可能抗体。
- 2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、請求項7記載の活性化可能抗体。
- LP1およびLP2がそれぞれ、約1〜20アミノ酸の長さのペプチドである、請求項7記載の活性化可能抗体。
- 作用物質にコンジュゲートされた、請求項1記載の活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた活性化可能抗体。
- (i)作用物質が毒素またはその断片である、
(ii)作用物質が微小管阻害物質である、
(iii)作用物質が核酸損傷性作用物質である、
(iv)作用物質がドラスタチンまたはその誘導体である、
(v)作用物質がアウリスタチンまたはその誘導体である、
(vi)作用物質がメイタンシノイドまたはその誘導体である、
(vii)作用物質がデュオカルマイシンまたはその誘導体である、
(viii)作用物質がカリチアマイシンまたはその誘導体である、
(ix)作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、
(x)作用物質がモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、
(xi)作用物質がモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である、
(xii)作用物質がDM1である、
(xiii)作用物質がDM4である、
(xiv)作用物質が検出可能部分である、
(xv)作用物質が診断用作用物質である、
(xvi)作用物質がリンカーを介して抗体にコンジュゲートされている、
(xvii)作用物質が切断可能なリンカーを介して抗体にコンジュゲートされている、および
(xviii)作用物質が切断不可能なリンカーを介して抗体にコンジュゲートされている、
からなる群から選択される特徴のうちの1つまたは複数を作用物質が有する、請求項10記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体と、担体とを含む、薬学的組成物。
- さらなる作用物質を含む、請求項12記載の薬学的組成物。
- さらなる作用物質が治療用作用物質である、請求項13記載の薬学的組成物。
- VL CDR2が、SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVH、および、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVH、および、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:137のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:985のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:428のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:432のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:1008のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:432のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1記載の活性化可能抗体。
- 請求項15〜21のいずれか一項記載の活性化可能抗体と、担体とを含む、薬学的組成物。
- さらなる作用物質を含む、請求項22記載の薬学的組成物。
- さらなる作用物質が治療用作用物質である、請求項23記載の薬学的組成物。
- PDL1活性を低減するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む、薬学的組成物。
- PDL1に対する天然リガンドの結合をブロックするための、請求項1〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む、薬学的組成物。
- PDL1を介した障害もしくは疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせるための、請求項1〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む、薬学的組成物。
- PDL1を介した障害または疾患ががんである、請求項27記載の薬学的組成物。
- がんが、膀胱癌、骨がん、乳癌、カルチノイド、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、請求項28記載の薬学的組成物。
- がんが、黒色腫(MEL)、腎細胞癌(RCC)、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、大腸癌(CRC)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、肝細胞癌(HCC)、頭頚部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管、および乳房の癌腫、または血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項28記載の薬学的組成物。
- さらなる作用物質をさらに含む、請求項25〜30のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- さらなる作用物質が治療用作用物質である、請求項31記載の薬学的組成物。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:428のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:432のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項25〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:1008のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:432のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項25〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 活性化可能抗体が、SEQ ID NO:985のアミノ酸配列を含む軽鎖、および、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHを含む、請求項25〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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WO2014055897A2 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
AU2014324884B2 (en) | 2013-09-25 | 2020-03-26 | Cytomx Therapeutics, Inc | Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof |
TWI680138B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
WO2015116933A2 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
CA2978942A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
WO2016182064A1 (ja) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | 中外製薬株式会社 | 多重抗原結合分子融合体、医薬組成物、線状エピトープの同定方法、および多重抗原結合分子融合体の製造方法 |
EP3322732A2 (en) * | 2015-07-13 | 2018-05-23 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
IL260530B2 (en) | 2016-01-11 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Multispecific and multivalent 41BB-binding fusion proteins, preparations containing them and their uses |
EP3402507A4 (en) | 2016-01-11 | 2019-08-07 | Inhibrx, Inc. | MULTIVALENT AND MULTISPECIFIC OX40-BINDING FUSION PROTEINS |
TWI755395B (zh) | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
SI3464368T1 (sl) | 2016-06-02 | 2023-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Uporaba protitelesa anti-pd-1 v kombinaciji s protitelesom anti-cd30 pri zdravljenju limfoma |
PT3463457T (pt) | 2016-06-02 | 2023-09-07 | Bristol Myers Squibb Co | Bloqueio de pd-1 com nivolumab em linfoma de hodgkin refratário |
KR20190015407A (ko) | 2016-06-03 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
KR20230118713A (ko) | 2016-06-03 | 2023-08-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
KR20230047498A (ko) | 2016-06-03 | 2023-04-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도 |
WO2018029474A2 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
JP7461741B2 (ja) | 2016-06-20 | 2024-04-04 | カイマブ・リミテッド | 抗pd-l1およびil-2サイトカイン |
US10590199B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
WO2018009916A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
CN109689688B (zh) | 2016-08-09 | 2023-06-13 | 科马布有限公司 | 抗icos抗体 |
KR20240042177A (ko) | 2016-10-05 | 2024-04-01 | 유니버시티 오브 센트럴 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | Nk 세포 및 항-pdl1 암 요법과 관련된 방법 및 조성물 |
WO2018081621A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
BR112019008223A2 (pt) * | 2016-11-03 | 2019-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos |
KR102533814B1 (ko) | 2016-11-28 | 2023-05-19 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 리간드 결합 활성을 조정 가능한 리간드 결합 분자 |
EP3546574A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-09-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIGEN AND POLYPEPTIDE BINDING AREA INCLUDING A TRANSPORT SECTION |
CN108148862B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-03-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭pdl1的用于抑制免疫逃脱的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
AU2017371225A1 (en) | 2016-12-09 | 2019-05-16 | Seagen Inc. | Bivalent antibodies masked by coiled coils |
TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
CA3054289A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer |
TW201834639A (zh) * | 2017-03-06 | 2018-10-01 | 德商馬克專利公司 | 水性抗體調配物 |
CA3056630A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
US20210101980A1 (en) | 2017-03-31 | 2021-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
EP3606960A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Oncologie, Inc. | Methods for treating cancer using ps-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
RU2665790C1 (ru) * | 2017-04-17 | 2018-09-04 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело к pd-l1 |
CN110856446A (zh) * | 2017-04-18 | 2020-02-28 | 阿法姆海外股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
CA3064435A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
US20180339043A1 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Janux Therapeutics, Inc. | Modified antibodies |
BR112019021847A2 (pt) | 2017-05-30 | 2020-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Composições compreendendo um anticorpo anti-lag-3 ou um anticorpo anti-lag-3 e um anticorpo anti-pd-1 ou anti-pd-l1 |
EP3630842A2 (en) | 2017-05-30 | 2020-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
SI3631454T1 (sl) | 2017-05-30 | 2023-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Zdravljenje lag-3 pozitivnih tumorjev |
WO2018222949A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US11566073B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody |
GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
BR112020000523A2 (pt) | 2017-07-14 | 2020-07-14 | Innate Tumor Immunity, Inc. | moduladores de nlrp3 |
JP2020530554A (ja) * | 2017-07-20 | 2020-10-22 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 活性化抗体の特性を定性的および/または定量的に分析する方法およびその使用 |
ES2932354T3 (es) | 2017-07-28 | 2023-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticáncer |
CN111278461A (zh) | 2017-08-16 | 2020-06-12 | 百时美施贵宝公司 | 可前药化抗体、其前药以及使用和制备方法 |
WO2019036855A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Adagene Inc. | ANTI-CD137 MOLECULES AND THEIR USE |
EP3676278B1 (en) | 2017-08-31 | 2023-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
US10953032B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
WO2019046496A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS |
EP3470426A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-17 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibody |
US11660311B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
CA3075969A1 (en) * | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibody |
US11525002B2 (en) | 2017-10-11 | 2022-12-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human PD-L1 antibodies and methods of use therefor |
EP3694884A1 (en) | 2017-10-15 | 2020-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
JP7254821B2 (ja) | 2017-10-16 | 2023-04-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
WO2019090330A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
CA3083259A1 (en) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polypeptide including antigen-binding domain and carrying section |
JP7266532B2 (ja) | 2017-11-28 | 2023-04-28 | 中外製薬株式会社 | リガンド結合活性が調整可能なリガンド結合分子 |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
WO2019122882A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Kymab Limited | Bispecific antibody for icos and pd-l1 |
GB201721338D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Kymab Ltd | Anti-icos Antibodies |
MX2020007024A (es) | 2018-01-03 | 2020-10-28 | Palleon Pharmaceuticals Inc | Sialidasas humanas recombinantes, proteinas de fusion de sialidasa y metodos para usar las mismas. |
MX2020007406A (es) * | 2018-01-10 | 2020-09-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Anticuerpo pd-l1, fragmento de union al antigeno del mismo y uso farmaceutico del mismo. |
US20210363242A1 (en) | 2018-01-16 | 2021-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
AU2019210332A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-09-10 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
AU2019209435A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods of treating cancer |
WO2019148445A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
WO2019148444A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Anti-ctla4 antibodies and methods of making and using the same |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
US20200405890A1 (en) * | 2018-02-21 | 2020-12-31 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Positron emission tomography imaging of activatable binding polypeptides and related compositions thereof |
KR20200130362A (ko) | 2018-03-08 | 2020-11-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
WO2019175328A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Imba - Institut Für Molekulare Biotechnologie Gmbh | Bh4pathwayactivationandusethereoffortreatingcancer |
WO2019183218A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Systems and methods for quantitative pharmacological modeling of activatable antibody species in mammalian subjects |
US11976128B2 (en) | 2018-03-23 | 2024-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Human PD-L2 antibodies and methods of use therefor |
PE20210665A1 (es) | 2018-03-23 | 2021-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos |
CN111971306A (zh) | 2018-03-30 | 2020-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
EA202091871A1 (ru) | 2018-03-30 | 2021-06-22 | Мерус Н.В. | Поливалентное антитело |
JP2021520201A (ja) | 2018-04-04 | 2021-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗cd27抗体およびその使用 |
KR20210005106A (ko) | 2018-04-25 | 2021-01-13 | 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 | Nlrp3 조정제 |
JP2021523741A (ja) | 2018-05-14 | 2021-09-09 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン12ポリペプチド及びその使用方法 |
CA3100007A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof |
US20210253672A1 (en) | 2018-05-30 | 2021-08-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ligand-binding molecule containing single domain antibody |
CN112739371A (zh) | 2018-07-26 | 2021-04-30 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗癌症的lag-3组合疗法 |
MX2021001703A (es) | 2018-08-13 | 2021-04-19 | Inhibrx Inc | Polipeptidos de union a ox40 y sus usos. |
ES2930171T3 (es) | 2018-08-16 | 2022-12-07 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-C]quinolina |
JP2021534180A (ja) | 2018-08-16 | 2021-12-09 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドInnate Tumor Immunity, Inc. | 置換4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン化合物およびその製造の改良法 |
EP3837015B1 (en) | 2018-08-16 | 2024-02-14 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators |
WO2020041404A1 (en) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Macrogenics, Inc. | Pd-l1-binding molecules and use of the same for the treatment of disease |
US20210395392A1 (en) | 2018-10-09 | 2021-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-mertk antibodies for treating cancer |
SG11202102864XA (en) | 2018-10-19 | 2021-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Combination therapy for melanoma |
JP2022505647A (ja) | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍の処置方法 |
WO2020092654A1 (en) * | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Magenta Therapeutics, Inc. | Anti-cd45 antibodies and conjugates thereof |
WO2020092623A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | NantOmics, Inc. | Comprehensive characterization of immune landscape in gastrointestinal cancers and head and neck cancers via computational deconvolution |
SG11202104194SA (en) * | 2018-11-02 | 2021-05-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof |
JP2022513029A (ja) | 2018-11-14 | 2022-02-07 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 皮膚がんを治療するためのpd-1阻害剤の病変内投与 |
AU2019380307A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-NKG2A antibodies and uses thereof |
JP2022510407A (ja) | 2018-12-04 | 2022-01-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法 |
AU2019413690A1 (en) * | 2018-12-27 | 2021-08-12 | Gigagen, Inc. | Anti-PD-L1 binding proteins and methods of use thereof |
AU2019412516A1 (en) | 2018-12-28 | 2021-07-15 | Transgene | M2-defective poxvirus |
KR20210114983A (ko) | 2019-01-14 | 2021-09-24 | 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 | Nlrp3 조정제 |
US20220089571A1 (en) | 2019-01-14 | 2022-03-24 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
EP3911641A1 (en) | 2019-01-14 | 2021-11-24 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
ES2930151T3 (es) | 2019-01-14 | 2022-12-07 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer |
JP2022523200A (ja) * | 2019-02-26 | 2022-04-21 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 活性化可能な免疫チェックポイント阻害剤とコンジュゲートされた活性化可能な抗体の組み合わせ療法 |
WO2020176699A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer |
KR20210136071A (ko) | 2019-03-06 | 2021-11-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 암을 치료하는데 있어서 증진된 효능을 위한 il-4/il-13 경로 억제제 |
WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
KR20210146348A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
CN113891748A (zh) | 2019-03-28 | 2022-01-04 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
CN111826395A (zh) * | 2019-04-18 | 2020-10-27 | 艾生命序公司 | 重组溶瘤病毒表达抗免疫检查点融合抗体及免疫刺激分子 |
EP3962926A4 (en) * | 2019-04-30 | 2022-11-23 | Institute For Cancer Research d/b/a The Research Institute of Fox Chase Cancer Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF ANTIBODY ACTIVITY |
US20230242478A1 (en) | 2019-05-13 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
SG11202112541RA (en) | 2019-05-14 | 2021-12-30 | Werewolf Therapeutics Inc | Separation moieties and methods and use thereof |
BR112021023345A2 (pt) | 2019-05-20 | 2022-02-01 | Pandion Operations Inc | Imunotolerância com alvo em madcam |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
EP3976831A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy |
CN114127315A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法 |
KR20220017430A (ko) | 2019-06-05 | 2022-02-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 절단 부위 결합 분자 |
WO2020251878A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-ctla4 antibody prodruggable (probody) at a cdr position |
JP2022536511A (ja) | 2019-06-13 | 2022-08-17 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 癌の処置のための併用療法での活性化可能抗pdl1抗体および抗ctla-4抗体の使用 |
JP2022537151A (ja) | 2019-06-13 | 2022-08-24 | シートムエックス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 癌の処置のためのネオアジュバント併用療法での活性化可能抗pdl1抗体および抗ctla-4抗体の使用 |
US20220251211A1 (en) * | 2019-07-19 | 2022-08-11 | Beijing Sinotau Bio-Pharmaceuticals Technology Co., Ltd. | A novel anti-pd-l1 antibody and use thereof |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
WO2021026179A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
CN112409483A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 抗pd-l1纳米抗体 |
WO2021036929A1 (en) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. | Humanized antibodies against pd-l1 |
CA3153777A1 (en) | 2019-09-22 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy |
WO2021062018A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Composite biomarker for cancer therapy |
EP3816185A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-05 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibody directed against pd-l1 and a tumor-associated antigen |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
CA3160479A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for melanoma |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
GB201918230D0 (en) | 2019-12-11 | 2020-01-22 | Prec Therapeutics Ltd | Antibodies and their uses |
CN115243721A (zh) | 2019-12-19 | 2022-10-25 | 百时美施贵宝公司 | Dgk抑制剂和检查点拮抗剂的组合 |
WO2021142203A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
EP4097131A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Merus N.V. | Means and method for modulating immune cell engaging effects |
AU2021213969A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-09-01 | ONA Therapeutics S.L. | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
JP2023514152A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-05 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il-10およびその使用 |
JP2023515633A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用 |
US20230235073A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-07-27 | Ona Therapeutics, S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
JP2023516745A (ja) | 2020-03-06 | 2023-04-20 | セルジーン・クオンティセル・リサーチ・インコーポレイテッド | 小細胞肺癌および/または扁平上皮非小細胞肺癌の処置方法 |
PE20230821A1 (es) | 2020-03-23 | 2023-05-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-ccr8 para el tratamiento del cancer |
WO2021207657A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Compositions containing activatable antibodies |
JP7240512B2 (ja) | 2020-05-26 | 2023-03-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pd-1阻害剤を投与することにより子宮頸がんを処置する方法 |
US20220023405A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-27 | Dcprime B.V. | Use of leukemia-derived cells in ovarian cancer vaccines |
KR20230035576A (ko) | 2020-07-07 | 2023-03-14 | 비온테크 에스이 | Hpv 양성 암 치료용 rna |
CA3168743A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Matthew G. Fury | Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor |
JP2023540255A (ja) | 2020-08-28 | 2023-09-22 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 肝細胞癌のためのlag-3アンタゴニスト療法 |
WO2022047412A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
JP2023542490A (ja) | 2020-09-03 | 2023-10-10 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Pd-1阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法 |
US20230374064A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for concentrating proteins |
WO2022076596A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
CA3196496A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Laurence David TOMS | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022094567A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ikena Oncology, Inc. | Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022146948A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
IL303648A (en) | 2020-12-28 | 2023-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Antibody preparations and methods of using them |
MX2023008028A (es) * | 2021-01-06 | 2023-08-14 | Palleon Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y proteinas de fusion de estos. |
CA3203705A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Erik Hans MANTING | Methods of tumor vaccination |
US20240109899A1 (en) | 2021-02-04 | 2024-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
AU2022235341A1 (en) | 2021-03-12 | 2023-09-21 | Mendus B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
CN115073599B (zh) * | 2021-03-16 | 2023-04-28 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 结合pd-l1的抗体及其用途 |
IL305776A (en) | 2021-03-23 | 2023-11-01 | Regeneron Pharma | Methods of treating cancer in patients with suppression or failure of the immune system through the administration of a PD-1 inhibitor |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
KR20240005700A (ko) | 2021-03-29 | 2024-01-12 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법 |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
US20220396623A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-15 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
KR20240046323A (ko) | 2021-07-13 | 2024-04-08 | 비온테크 에스이 | 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제 |
AU2022314735A1 (en) | 2021-07-19 | 2024-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer |
IL309934A (en) | 2021-07-30 | 2024-03-01 | Ona Therapeutics S L | Anti-CD36 antibodies and their use for cancer treatment |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
WO2023060188A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and combination methods |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
US20230174995A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-06-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable polypeptide complex |
WO2023077090A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023159102A1 (en) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023183888A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same |
WO2023183923A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof |
WO2023187460A1 (en) * | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Mabtree Biologics Ag | Human antibody or antigen binding fragment thereof specific against pd-l1 to enhance t-cell function |
WO2023192606A2 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd3-binding proteins and methods of use thereof |
WO2023192973A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable multispecific molecules and methods of use thereof |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
WO2023196964A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures |
WO2023222854A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023250122A1 (en) * | 2022-06-24 | 2023-12-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Molecules that bind to enpp1 polypeptides |
WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
WO2024030850A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030847A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030845A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030858A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030843A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
KR102534281B1 (ko) * | 2022-09-02 | 2023-05-30 | 한국생명공학연구원 | 신규한 항-pd-l1 키메릭 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포 |
WO2024054992A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of separating chelator |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
CN116063526A (zh) * | 2022-12-31 | 2023-05-05 | 合肥天港免疫药物有限公司 | 抗pdl1的抗体及其用途 |
Family Cites Families (231)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
WO1988001513A1 (en) | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Teijin Limited | Cytocidal antibody complex and process for its preparation |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
PT1210428E (pt) | 1999-08-23 | 2015-07-21 | Genetics Inst Llc | Pd-1, um recetor para b7-4 e suas utilizações |
CA3016482A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
WO2001091798A2 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Universite Catholique De Louvain | Tumor activated prodrug compounds |
CA2414331C (en) | 2000-06-28 | 2011-11-29 | Genetics Institute, Llc. | Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor |
US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
ATE513563T1 (de) | 2000-10-09 | 2011-07-15 | Isis Innovation | Therapeutische und toleranz-induzierende antikörper |
CA2442066C (en) | 2001-04-02 | 2005-11-01 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US7794710B2 (en) | 2001-04-20 | 2010-09-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing T cell responsiveness |
WO2003042402A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
EP3287144A1 (en) | 2002-07-03 | 2018-02-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions |
US20040109855A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-06-10 | Herman Waldmann | Therapeutic antibodies with reduced side effect |
AU2003265866A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Vit Lauermann | Targeted release |
US7432351B1 (en) | 2002-10-04 | 2008-10-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 variants |
US7449300B2 (en) | 2002-11-21 | 2008-11-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells |
JP5303146B2 (ja) | 2004-10-06 | 2013-10-02 | メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ | B7−h1ならびに癌の診断、予後診断および処置の方法 |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907000T2 (sl) | 2005-06-08 | 2020-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Postopki in sestavki za zdravljenje persistentne HIV infekcije z inhibicijo programiranih celični smrtnih 1 (PD-1) poti |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
EP1919931A4 (en) | 2005-08-31 | 2010-01-20 | Univ California | CELLULAR LIBRARIES OF PEPTIDE SEQUENCES (CLIPS) AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2009529522A (ja) | 2006-03-10 | 2009-08-20 | ディアト | 酵素で切断可能なリンカーを介して抗体に複合された抗癌剤 |
CA2673659A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Methods of detecting and diagnosing inflamatory responses and disorders by determining the level of soluble b7-h4 |
EP2133365B1 (en) | 2006-12-27 | 2017-05-17 | Emory University | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
CA3128656A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
MX2011005691A (es) | 2008-11-28 | 2011-07-20 | Univ Emory | Metodos para el tratamiento de infecciones y tumores. |
JP2012511033A (ja) * | 2008-12-08 | 2012-05-17 | テゴファーム コーポレーション | 多価化合物の可逆阻害用マスキングリガンド |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
EP2385955B1 (en) | 2009-01-12 | 2020-08-12 | CytomX Therapeutics, Inc. | Modified antibody compositions, methods of making and using thereof |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
CA2761310C (en) | 2009-05-07 | 2017-02-28 | Charles S. Craik | Antibodies and methods of use thereof |
KR101573109B1 (ko) | 2009-11-24 | 2015-12-01 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
US8758059B2 (en) | 2010-01-05 | 2014-06-24 | Mitsubishi Electric Corporation | Cable coupling connector |
IL300733A (en) | 2010-03-05 | 2023-04-01 | Univ Johns Hopkins | Compositions and methods for antibodies and fusion proteins targeting immune modulation |
EP2555778A4 (en) | 2010-04-06 | 2014-05-21 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION |
US20110280877A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Koji Tamada | Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof |
US8962804B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-02-24 | City Of Hope | Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof |
TWI743461B (zh) | 2011-03-28 | 2021-10-21 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
CA2833636A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
MY193562A (en) | 2011-08-01 | 2022-10-19 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
AU2013201121A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-04-04 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
US8956619B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-02-17 | University Of Maryland, Baltimore County | Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients |
LT2785375T (lt) | 2011-11-28 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas |
GB201203442D0 (en) * | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
JP2015516813A (ja) * | 2012-04-27 | 2015-06-18 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | 上皮成長因子受容体を結合する活性化可能抗体及びその使用方法 |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
MY186099A (en) * | 2012-05-31 | 2021-06-22 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists |
CN115093480A (zh) | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
US9856314B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-01-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same |
WO2014010079A1 (ja) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | 三菱電機株式会社 | 電力変換装置、電気車及び空ノッチ試験の制御方法 |
ES2848052T3 (es) | 2012-08-03 | 2021-08-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Anticuerpos de unión dual anti-PD-L1 y PD-L2 de agente individual y métodos de uso |
WO2014026136A2 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof |
WO2014055897A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2911669B1 (en) | 2012-10-26 | 2024-04-10 | The University of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
WO2014074852A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating an immune response |
BR112015012644A2 (pt) | 2012-11-30 | 2017-12-19 | Hoffmann La Roche | método para determinar a necessidade de um paciente com câncer, método de tratamento do câncer, composição farmacêutica, uso de um ácido nucleico ou anticorpo e kit; |
WO2014100483A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | Anti-human b7-h4 antibodies and their uses |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
JP6605957B2 (ja) | 2013-01-04 | 2019-11-13 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | 生体系におけるプロテアーゼ活性を検出するための組成物及び方法 |
ES2721168T3 (es) | 2013-01-11 | 2019-07-29 | Dingfu Biotarget Co Ltd | Agentes para tratar tumores, uso y método de los mismos |
WO2014116846A2 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
CA2895284A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Immunomedics, Inc. | Pro-drug form (p2pdox) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer |
WO2014165082A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Medimmune, Llc | Antibodies and methods of detection |
AR095363A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Biomarcadores y métodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con pd-1 y pd-l1 |
RU2701378C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-09-26 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения связанных с pd-1 и pd-l1 состояний |
JP6563906B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-21 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | Pd−1に結合する抗原結合蛋白質 |
EP3003282A1 (en) | 2013-06-03 | 2016-04-13 | Novartis AG | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
EP3293275B1 (en) | 2013-06-06 | 2021-08-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
FR3008408B1 (fr) | 2013-07-11 | 2018-03-09 | Mc Saf | Nouveaux conjugues anticorps-medicament et leur utilisation en therapie |
WO2015013671A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
US10966998B2 (en) | 2013-09-05 | 2021-04-06 | The Johns Hopkins University | Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation |
WO2015038538A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for treating sepsis |
KR20240056664A (ko) | 2013-09-11 | 2024-04-30 | 메디뮨 리미티드 | 종양 치료용 항-b7-h1 항체 |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
AU2013400609B9 (en) | 2013-09-13 | 2020-03-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
MY175472A (en) | 2013-09-27 | 2020-06-29 | Genentech Inc | Anti-pdl1 antibody formulations |
ES2714708T3 (es) | 2013-10-01 | 2019-05-29 | Mayo Found Medical Education & Res | Procedimientos para el tratamiento de cáncer en pacientes con niveles elevados de Bim |
AU2014339900B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-10-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
KR20160093012A (ko) | 2013-11-05 | 2016-08-05 | 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 | 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물 |
US20150165021A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-06-18 | Nkt Therapeutics Inc. | Combination therapy |
CN105744955B (zh) | 2013-11-25 | 2020-03-20 | 希凯姆生物治疗有限公司 | 用于癌症治疗的包含抗ceacam1抗体和抗pd抗体的组合物 |
WO2015081158A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2015088930A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue |
US20160303231A1 (en) | 2013-12-11 | 2016-10-20 | Robert Iannone | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
WO2015092394A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Kymab Limited | Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations |
BR112016013741A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Usos de antagonistas de ligação de eixo de pd-1 e um anticorpo de anti-cd20, e kit compreendendo os mesmos |
KR20240017102A (ko) | 2013-12-17 | 2024-02-06 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법 |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
EP3083671B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-09-30 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Tagged chimeric effector molecules and receptors thereof |
US10519251B2 (en) | 2013-12-30 | 2019-12-31 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
WO2015103602A1 (en) | 2014-01-06 | 2015-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy |
CA2936611A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
US20160340407A1 (en) | 2014-01-14 | 2016-11-24 | Dana-Farber Camcer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
JP2017509319A (ja) | 2014-01-15 | 2017-04-06 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | 免疫調節剤 |
EP3096782A4 (en) | 2014-01-21 | 2017-07-26 | Medlmmune, LLC | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
RU2021114500A (ru) | 2014-02-10 | 2021-06-07 | Мерк Патент Гмбх | НАПРАВЛЕННОЕ ИНГИБИРОВАНИЕ TGFβ |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9987258B2 (en) | 2014-04-06 | 2018-06-05 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity |
MX2016014434A (es) | 2014-05-13 | 2017-02-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union a antigeno redirigida a celulas t para celulas que tienen funcion de inmunosupresion. |
BR112016026197A2 (pt) | 2014-05-13 | 2018-02-20 | Medimmune Limited | anticorpos anti-b7-h1 e anti-ctla-4 para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células |
WO2015179654A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Distinguishing antagonistic and agonistic anti b7-h1 antibodies |
KR20150135148A (ko) | 2014-05-23 | 2015-12-02 | 주식회사 제넥신 | Pd-l1 융합 단백질 및 이의 용도 |
US9885721B2 (en) | 2014-05-29 | 2018-02-06 | Spring Bioscience Corporation | PD-L1 antibodies and uses thereof |
KR20170007750A (ko) | 2014-05-29 | 2017-01-20 | 메디뮨 리미티드 | Hpv-음성 암의 치료를 위한 pdl-1의 길항제 및 pd-1의 길항제 |
US20150346210A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Ventana Medical Systems, Inc. | Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for pd-l1 |
WO2015195163A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | R-Pharm Overseas, Inc. | Pd-l1 antagonist fully human antibody |
US10449227B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-10-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
WO2016000619A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
JP6279733B2 (ja) | 2014-07-09 | 2018-02-14 | 日本全薬工業株式会社 | 抗イヌpd−1抗体又は抗イヌpd−l1抗体 |
CN105233291A (zh) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
KR102462743B1 (ko) | 2014-07-09 | 2022-11-02 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 종양 치료용 항-pd-l1 조합 |
US20160009805A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
JP6843736B2 (ja) | 2014-07-16 | 2021-03-17 | トランジェーヌTransgene | 腫瘍溶解性ウイルスと免疫チェックポイントモジュレーターとの組合せ |
CN114984228A (zh) | 2014-07-18 | 2022-09-02 | 阿德瓦希斯股份有限公司 | 用于治疗前列腺癌的pd-1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合 |
RU2722212C9 (ru) | 2014-08-05 | 2020-07-23 | СиБи ТЕРЕПЬЮТИКС, ИНК. | Анти-pd-l1 антитела |
CN106687124B (zh) | 2014-08-07 | 2022-03-15 | 冈村春树 | 并用il-18与分子靶向抗体的癌治疗药 |
EP3070102A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies |
JP6586454B2 (ja) | 2014-08-14 | 2019-10-02 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヒトcd40を活性化する抗体とヒトpd−l1に対する抗体との併用療法 |
WO2016030455A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
SI3186283T1 (sl) | 2014-08-29 | 2020-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirana terapija z imunocitokini različice IL-2, usmerjenimi proti tumorju in protitelesi proti humanemu PD-L1 |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
WO2016040238A1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Celgene Corporation | Methods for treating a disease or disorder using oral formulations of cytidine analogs in combination with an anti-pd1 or anti-pdl1 monoclonal antibody |
ES2853823T3 (es) | 2014-09-30 | 2021-09-17 | Intervet Int Bv | Anticuerpos de PD-L1 que se unen a PD-L1 canino |
CU20170052A7 (es) | 2014-10-14 | 2017-11-07 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 |
WO2016059602A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
JP2017533207A (ja) | 2014-10-23 | 2017-11-09 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | Slamf1アンタゴニスト及びその使用 |
WO2016062722A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination |
SG11201702723VA (en) | 2014-10-29 | 2017-05-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination therapy for cancer |
WO2016070051A2 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
WO2016071701A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
TW201625270A (zh) | 2014-11-11 | 2016-07-16 | 梅迪繆思有限公司 | 用於治療贅瘤形成的治療組合及方法 |
US20170320954A1 (en) | 2014-11-17 | 2017-11-09 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia |
CN105777906B (zh) | 2014-12-19 | 2019-04-23 | 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 | 抗pd-l1全人抗体及其应用 |
WO2016104657A1 (ja) | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 橋本 正 | 癌治療剤 |
NZ734144A (en) | 2014-12-31 | 2023-06-30 | Checkmate Pharmaceuticals Inc | Combination tumor immunotherapy |
GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
BR112017015136A2 (pt) | 2015-01-14 | 2018-01-30 | Compass Therapeutics Llc | polipeptídeo de construto de ligação ao antígeno imunomodulador multiespecífico, construto de ligação ao antígeno imunomodulador multiespecífico, conjugado, composição farmacêutica, método para tratar um indivíduo com câncer, método para inibir ou reduzir o crescimento de câncer, composição, célula, método de fazer um polipeptídeo de construto de ligação ao antígeno imunomodulador multiespecífico, vetor ou conjunto de vetores e kit |
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KR20170106453A (ko) | 2015-01-29 | 2017-09-20 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 관문 억제제 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용 |
MA41460A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Oncomed Pharm Inc | Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations |
WO2016124558A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
CN112263677A (zh) | 2015-02-26 | 2021-01-26 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂 |
WO2016144673A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-l2 biomarkers predictive of pd-1 pathway inhibitor responses in esophagogastric cancers |
EP3067062A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
CA2978942A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
WO2016154412A2 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria based vaccine for treating pancreatic cancer |
US20180071340A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating multiple myeloma |
US20180085398A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating cancer |
EP3277290A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-02-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating renal cell cancer |
US20180078650A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating acute myeloid leukemia |
US10836827B2 (en) | 2015-03-30 | 2020-11-17 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof |
EP3277323A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-02-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating cancer |
US20180079814A1 (en) | 2015-04-01 | 2018-03-22 | Medimmune Limited | Combined anti-pld-1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
US11149087B2 (en) | 2015-04-20 | 2021-10-19 | Etubics Corporation | Methods and compositions for combination immunotherapy |
CN107406502A (zh) | 2015-04-23 | 2017-11-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法 |
JP6810396B2 (ja) | 2015-04-30 | 2021-01-06 | 国立大学法人京都大学 | Pd−l1(cd274)の異常を指標としたpd−1/pd−l1阻害剤の治療効果予測方法 |
WO2016183326A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2016181349A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Pfizer Inc. | Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-body |
US20160347848A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia |
AU2016271142A1 (en) | 2015-05-29 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | PD-L1 promoter methylation in cancer |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
CN106243225B (zh) | 2015-06-11 | 2021-01-19 | 智翔(上海)医药科技有限公司 | 新型抗-pd-l1抗体 |
WO2016197367A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
US10869924B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-12-22 | Merck Patent Gmbh | PD-L1 antagonist combination treatments |
CN108289892B (zh) | 2015-06-29 | 2021-11-23 | 维瑞斯特姆股份有限公司 | 治疗组合物、组合和使用方法 |
NZ737726A (en) | 2015-07-06 | 2023-03-31 | Regeneron Pharma | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
HUE053966T2 (hu) | 2015-07-14 | 2021-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Eljárás rák kezelésére immunellenõrzõpont inhibitorral, antitest, amely köt programozott halál-1 receptorhoz (PD-1) vagy programozott halál ligandum 1-hez (PD-L1) |
AU2016297583A1 (en) | 2015-07-22 | 2018-02-01 | Hznp Limited | Combination of immunomodulatory agent with PD-1-or PD-L1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer |
CN106397592A (zh) | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
EP3331919A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
DK3356401T3 (da) | 2015-09-30 | 2020-09-07 | Igm Biosciences Inc | Bindingsmolekyler med modificeret j-kæde |
US20180296561A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-10-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | The Methods For Treatment Of Tumors |
EP3362091A4 (en) | 2015-10-15 | 2019-04-24 | Duke University | COMBINATION THERAPY |
JP6990652B2 (ja) | 2015-10-30 | 2022-02-03 | アフィボディ・アーベー | 新規ポリペプチド |
CN108290931A (zh) | 2015-10-30 | 2018-07-17 | 阿菲博迪公司 | 对pd-l1具有亲和力的新的多肽 |
JP6983371B2 (ja) | 2015-11-17 | 2021-12-17 | スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド | 抗pd−l1抗体、その抗原結合フラグメントおよびその医療用途 |
WO2017087547A1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pd-l1-binding agents and uses thereof |
AU2016355320B2 (en) | 2015-11-19 | 2023-12-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using B-RAF inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
ES2823279T3 (es) | 2015-12-07 | 2021-05-06 | Merck Patent Gmbh | Formulación farmacéutica acuosa que comprende el anticuerpo anti-PD-1 Avelumab |
CN105461808B (zh) | 2015-12-24 | 2019-03-19 | 长春金赛药业股份有限公司 | 单克隆抗体及其应用 |
WO2017120604A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Biothera, Inc. | Beta-glucan immunotherapies affecting the immune microenvironment |
EP3402507A4 (en) | 2016-01-11 | 2019-08-07 | Inhibrx, Inc. | MULTIVALENT AND MULTISPECIFIC OX40-BINDING FUSION PROTEINS |
JP2019506863A (ja) | 2016-02-02 | 2019-03-14 | カドモン コーポレイション,リミティド ライアビリティ カンパニー | Pd−l1及びkdrに対する二重結合タンパク質 |
NZ743881A (en) | 2016-02-06 | 2023-11-24 | Epimab Biotherapeutics Inc | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
MX2017016851A (es) | 2016-03-04 | 2018-04-30 | Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo para el ligando del factor 1 de muerte celular programada (pdl-1), composicion farmaceutica del mismo y uso de los mismos. |
WO2017176965A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Chemocentryx, Inc. | Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors |
WO2017177179A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
US10421811B2 (en) | 2016-04-25 | 2019-09-24 | Medimmune, Llc | Compositions comprising coformulation of anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 antibodies |
EP3455257B1 (en) | 2016-05-09 | 2021-09-22 | IGM Biosciences Inc. | Anti-pd-l1 antibodies |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
CN107459578B (zh) | 2016-05-31 | 2021-11-26 | 泰州迈博太科药业有限公司 | 一种靶向cd47与pd-l1的双功能融合蛋白 |
PE20190510A1 (es) | 2016-06-13 | 2019-04-10 | I Mab | Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos |
WO2017218435A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis |
US20190106494A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-04-11 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
US10590199B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
CN106243223B (zh) | 2016-07-28 | 2019-03-05 | 北京百特美博生物科技有限公司 | 抗人pdl1抗体及其用途 |
AU2017306507B2 (en) | 2016-08-05 | 2020-05-14 | Y-Biologics Inc. | Antibody to programmed death-ligand 1 (PD-L1) and use thereof |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
CN106478819B (zh) | 2016-10-27 | 2018-12-07 | 常州费洛斯药业科技有限公司 | 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段 |
CA3045466A1 (en) | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging |
CN106978400A (zh) | 2016-12-13 | 2017-07-25 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途 |
US10537637B2 (en) | 2017-01-05 | 2020-01-21 | Gensun Biopharma Inc. | Checkpoint regulator antagonists |
CN106699891B (zh) | 2017-01-25 | 2019-04-09 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 一种抗pd-l1抗体、其药物组合物及其用途 |
RU2665790C1 (ru) | 2017-04-17 | 2018-09-04 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело к pd-l1 |
WO2018222949A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
CN107973854B (zh) | 2017-12-11 | 2021-05-04 | 苏州银河生物医药有限公司 | Pdl1单克隆抗体及其应用 |
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CN108276492B (zh) | 2018-01-31 | 2021-12-14 | 中国药科大学 | 抗pd-l1单克隆抗体及其应用 |
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