JP2020530554A - 活性化抗体の特性を定性的および/または定量的に分析する方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年7月20日に出願の米国仮出願第62/534,931号(35 USC§119(e))に基づく利益を主張する。その内容は、その全体が援用によって本明細書に組み込まれる。
本発明は一般に、組織および/または生体液試料などの生体試料中の活性化可能抗体治療薬の活性化および他の特性を定性的および/または定量的に分析するための方法に関する。本発明はまた、キャピラリーベースのイムノアッセイプラットフォームを使用して、組織および/または生体液試料などの生体試料中の活性化レベルを定性的および/または定量的に分析する方法に関する。
i)装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団を、活性化可能抗体、活性化された活性化可能抗体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の成分を含む生体試料と接触させることであって、
装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団は、積層マトリックスおよび分離マトリックスが事前に装填される、接触させることと、
ii)各キャピラリー内で生体試料の1つ以上の高分子量(MW)成分を、生体試料の1つ以上の低分子量(MW)成分から分離することと、
iii)各キャピラリー内で高MW成分および低MW成分を固定することと、
iv)少なくとも1つの活性化可能抗体に特異的である少なくとも第1の試薬で各キャピラリーを免疫プローブすることと、
v)各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における第1の試薬のレベルを検出し、定量化することと
を含む。
(i)活性化可能抗体の標準曲線試薬;
(ii)活性化された活性化可能抗体の標準曲線試薬;
(iii)活性化可能抗体に対する結合特異性を有する抗id一次抗体。
i)装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団を、活性化可能抗体、活性化された活性化可能抗体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の成分を含む生体試料と接触させることであって、
装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団は、積層マトリックスおよび分離マトリックスが事前に装填される、接触させることと、
ii)各キャピラリー内で生体試料の1つ以上の高分子量(MW)成分を、生体試料の1つ以上の低分子量(MW)成分から分離することと、
iii)各キャピラリー内で高MW成分および低MW成分を固定することと、
iv)少なくとも1つの活性化可能抗体に特異的である少なくとも第1の(一次)試薬で各キャピラリーを免疫プローブすることと、
v)各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における第1の(一次)試薬のレベルを検出し定量化することと
を含む。
一実施形態では、本発明は、以下を含むキットを提供する:
(i)活性化可能抗体の標準曲線試薬;
(ii)活性化された活性化可能抗体の標準曲線試薬;
(iii)活性化可能抗体に対する結合特異性を有する抗id一次抗体またはその抗原結合断片。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ(id)抗体またはその抗原結合断片は、VL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3からなる群から選択されるVL CDRに対する結合特異性を有する。他の実施形態では、抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合断片は、VH CDR1、VH CDR2、およびVH CDR3からなる群から選択されるVH CDRに対する結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、キットは、2つ以上の抗イディオタイプ抗体種(またはその抗原結合断片)の組み合わせを含む。標準曲線試薬は、溶液中において比較的純粋な活性化可能抗体および活性化された活性化可能抗体であり、希釈の準備ができているか、または固体の形態である。
(MM)−(AB)
(AB)−(MM)
(MM)−L−(AB)
(AB)−L−(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、ABは抗体またはその抗体断片であり、Lはリンカーである。多くの実施形態では、柔軟性を提供するために、1つ以上のリンカー、例えば柔軟なリンカーを組成物中に挿入することが望ましい場合がある。
(MM)−(CM)−(AB)
(AB)−(CM)−(MM)
式中、MMはマスキング部分、CMは切断可能部分、ABは抗体またはその断片である。MMおよびCMは、上記の式では別個の成分として示されているが、本明細書に開示されるすべての例示的な実施形態(式を含む)において、MMおよびCMのアミノ酸配列は、例えば、CMが、MM内に完全にまたは部分的に含まれるように、重複し得ることが想定されることに留意されたい。加えて、上記の式は、活性化可能抗体エレメントに対してN末端またはC末端に位置付けられることができる追加のアミノ酸配列をもたらす。
(MM)−L1−(CM)−(AB)
(MM)−(CM)−L2−(AB)
(MM)−L1−(CM)−L2−(AB)
式中、MM、CM、およびABは、上記で定義したとおりである。式中、L1およびL2は、それぞれ独立してかつ任意に存在するか、または存在せず、少なくとも1つの柔軟なアミノ酸(例えばGly)を含む同じまたは異なる柔軟なリンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体エレメントに対してN末端またはC末端に位置付けることができる追加のアミノ酸配列をもたらす。例としては、これらに限定されないが、標的化部分(例えば、標的組織に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS)などの血清タンパク質を結合するポリペプチド)が挙げられる。
W−(CH2)n−Q
式中、
Wは、−−NH−−CH2−−または−−CH2−−のいずれかであり、
Qは、アミノ酸、ペプチドであり、
nは、0〜20の整数である、
のリンカーの使用により実現され得る。
W−(CH2)n−Qであり、
式中、
Wは、−−NH−−CH2−−または−−CH2−−のいずれかであり、
Qは、アミノ酸、ペプチドであり、
nは、0〜20の整数である。
特に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。「ある(a)」エンティティまたは「ある(an)」エンティティという用語は、そのエンティティの1つ以上を指す。例えば、ある化合物は、1つ以上の化合物を指す。したがって、「ある(a)」、「ある(an)」、「1つ以上」、および「少なくとも1つの」という用語は同義的に使用され得る。さらに、文脈で特に必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチドの化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法、および技術は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換(エレクトロポレーション、リポフェクションなど)には標準的な手法が用いられる。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様に従って、または当技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように実施される。前述の技術および手順は一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、本明細書全体を通して引用され、かつ論じられている様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されているとおりに実施される。Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989年))を参照されたい。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、および医薬品化学(medicinal and pharmaceutical chemistry)に関連して利用される命名法、ならびにこれらの実験室の手順および技術は、当技術分野で周知であり一般的に使用されるものである。標準的な手法が、化学合成、化学分析、医薬品の調製、配合、送達、および患者の治療に使用される。
本開示は、多重特異性活性化可能抗体を使用する方法および組成物も提供する。本明細書で提供される多重特異性活性化可能抗体は、標的および少なくとも1つ以上の異なる抗原またはエピトープを認識し、かつ多重特異性抗体の少なくとも1つの抗原またはエピトープ結合ドメインに連結された少なくとも1つのマスキング部分(MM)を含む多重特異性抗体であり、MMの連結が、抗原またはエピトープ結合ドメインがその標的を結合する能力を低下させるようにする。いくつかの実施形態では、MMは、少なくとも1つのプロテアーゼの基質として機能する切断可能部分(CM)を介して多重特異性抗体の抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインに連結される。本明細書で提供される活性化可能な多重特異性抗体は、循環において安定であり、意図された治療部位および/または診断部位で活性化されるが、正常な、すなわち健康な組織では活性化されず、活性化された場合には、対応する未修飾の多重特異性抗体に少なくとも匹敵する標的への結合を呈する。
GGGSGGGGSGSGGGSGGGGSGGGEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRSGGSTITSYNVYYTKLSSSGTQVQLVQTGGGVVQPGRSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATNSLYWYFDLWGRGTLVTVSSAS(配列番号643)
を含む。
GGGSGGGGSGSGGGSGGGGSGGGQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINR(配列番号644)
を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、非結合立体部分(NB)または非結合立体部分の結合パートナー(BP)を含む活性化可能抗体と共に使用され、BPは、NBを活性化可能抗体に動員するか、または引き付ける。本明細書で提供される活性化可能抗体は、例えば、非結合立体部分(NB)、切断可能リンカー(CL)、および標的を結合する抗体または抗体断片(AB)を含む活性化可能抗体、非結合立体部分(BP)の結合パートナー、CL、およびABを含む活性化可能抗体、ならびにそこへNBが動員されたBP、標的を結合するCLおよびABを含む活性化可能抗体を含む。NBが活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合により連結されるか、または活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合により連結されるBPとの相互作用により会合している活性化可能抗体を、本明細書では「NB含有活性化可能抗体」と称する。活性化可能または切り替え可能とは、活性化可能抗体が、活性化可能抗体が阻害されず、マスクされず、または切断されない状態にある(すなわち、第1の立体構造)場合の標的への第1の結合レベル、および活性化可能抗体が阻害されず、マスクされず、および/または切断された状態にある(すなわち、第2の立体構造、すなわち活性化抗体)場合の標的への第2の結合レベルを呈することを意味し、ここで、第2の標的結合レベルは、第1の標的結合レベルよりも大きい。活性化可能抗体組成物は、従来の抗体治療薬と比較して、向上された生物学的利用能およびより好ましい生体内分布を呈し得る。
1.活性化可能抗体ベースの治療薬の活性化レベルを定量化する方法であって、本方法は、
i)少なくとも1つのキャピラリーまたはキャピラリーの集団に積層マトリックスおよび分離マトリックスを装填することと、
ii)装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団を生体試料と接触させることと、
iii)各キャピラリー内で生体試料の高分子量(MW)成分を、生体試料の低分子量(MW)成分から分離することと、
iv)各キャピラリー内で高MW成分および低MW成分を固定することと、
v)少なくとも1つの活性化可能抗体、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの組み合わせに特異的である少なくとも1つの検出可能な試薬で各キャピラリーを免疫プローブすることと、
vi)各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における検出可能な試薬のレベルを定量化することと
を含む。
2.ステップv)の少なくとも1つの検出可能な試薬は、少なくとも1つの活性化可能抗体、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの組み合わせに特異的な少なくとも第1の試薬、および第1の試薬に特異的に結合するか、または第1の試薬を認識する第2の試薬を含み、第2の試薬は検出可能な標識を含む、実施形態1に記載の方法。
3.ステップvi)は、各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における検出可能な標識のレベルを定量化することを含む、実施形態2に記載の方法。
4.ステップii)が約1〜500ngの生体試料を装填することを含む、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
5.ステップii)が約5〜40ngの生体試料を装填することを含む、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の方法。
6.生体試料が、分子量分離をもたらすのに十分な量の1つ以上のSDS含有緩衝液を用いて調製される、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7.ステップiv)が、生体試料の高MW成分および低MW成分を固定化するためにUV光を使用することを含む、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の方法。
8.ステップv)の第1の試薬が、少なくとも1つの活性化可能抗体、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の方法。
9.ステップiv)の第2の試薬が、第1の試薬に特異的に結合する検出可能に標識された二次抗体である、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の方法。
10.ステップv)の第1の試薬が、少なくとも1つの活性化可能抗体、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの組み合わせに特異的に結合する一次抗体またはその抗原結合断片であり、ステップv)の第2の試薬が、一次抗体またはその抗原結合断片に特異的に結合する検出可能に標識された二次抗体である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の方法。
11.検出可能な標識が第2の試薬に結合される、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の方法。
12.検出可能な標識が蛍光標識であり、ステップvi)が各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における化学発光のレベルを検出することを含む、実施形態11に記載の方法。
13.検出可能な標識が西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)である、実施形態12に記載の方法。
14.生体試料が体液である、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の方法。
15.体液が、血液、血漿、または血清である、実施形態14に記載の方法。
16.生体試料が病変組織である、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の方法。
17.病変組織が溶解物である、実施形態16に記載の方法。
18.疾患組織が腫瘍組織である、実施形態16または実施形態17に記載の方法。
19.活性化された活性化可能抗体または活性化可能抗体ベースの治療薬または完全な活性化可能抗体または活性化可能抗体ベースの治療薬の量を比較する、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.活性化可能抗体ベースの治療薬が、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態19に記載の方法。
21.アミノ酸配列SYGMS(配列番号438)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列TISPSGIYTYYPVTVKG(配列番号439)を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列HHPNYGSTYLYYIDY(配列番号440)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);アミノ酸配列KSSQSVFSSSNQKNYLA(配列番号441)を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列WAFTRES(配列番号442)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列YQYLSSLT(配列番号443)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片。
22.抗体またはその抗原結合断片が、配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、実施形態21に記載の抗体またはその抗原結合断片。
23.抗体またはその抗原結合断片が、配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、実施形態21または実施形態22に記載の抗体またはその抗原結合断片。
24.配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
25.配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、実施形態24に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
26.配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
27.配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、実施形態26に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
実施例1.活性化された抗PDL1活性化可能抗体および完全な抗PDL1活性化可能抗体を結合する抗体の生成
本明細書で提供される研究は、本開示の抗PDL1活性化可能抗体を結合する抗体を生成し、評価するために設計された。
PL07−2001−C5H9v2重鎖アミノ酸配列(配列番号425)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
PL07−2001−C5H9v2軽鎖アミノ酸配列(配列番号426)
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
本実施例は、ハイブリドーマクローンのスクリーニングおよび特徴付け、ならびに抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2に対して生成された、得られた抗体について記載する。
成熟可変重領域:DNA配列
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAAGTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGT][AGTTATGGCATGTCT][TGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAAAGGCTGGAGTGGGTCGCA][ACCATTAGTCCTAGTGGTATATACACCTACTATCCAGTCACTGTGAAGGGG][CGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTTCTGTGCAAGA][CACCATCCAAACTATGGTAGTACGTACCTGTATTATATTGATTAC][TGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA](配列番号428)
成熟可変重領域:アミノ酸配列
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[EVQLVESGGDLVKPGGSLKVSCAASGFTFS][SYGMS][WVRQTPDKRLEWVA][TISPSGIYTYYPVTVKG][RFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYFCAR][HHPNYGSTYLYYIDY][WGQGTALTVSS](配列番号429)
成熟重鎖:アミノ酸配列:17G1_Hc mIgG2a
EVQLVESGGDLVKPGGSLKVSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPDKRLEWVATISPSGIYTYYPVTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYFCARHHPNYGSTYLYYIDYWGQGTALTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK(配列番号444)
成熟可変軽領域:DNA配列
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[AACATTATGATGACACAGTCGCCATCATCTCTGGCTGTGTCTGCAGGAGAAAAGGTCACTATGGCCTGT][AAGTCCAGTCAAAGTGTTTTTTCCAGTTCAAATCAGAAGAACTACTTGGCC][TGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAAATACTGATCTAC][TGGGCTTTCACTAGGGAATCT][GGTGTCCCTGACCGCTTCTCAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAGCAGTGTGCAAGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGT][TATCAATACCTCTCCTCACTCACG][TTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGGTGAAA](配列番号430)
成熟可変軽領域:アミノ酸配列
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMAC][KSSQSVFSSSNQKNYLA][WYQQKPGQSPKILIY][WAFTRES][GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC][YQYLSSLT][FGAGTKLEVK](配列番号431)
成熟軽鎖:アミノ酸配列:17G1_Lc mk
NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMACKSSQSVFSSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKILIYWAFTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCYQYLSSLTFGAGTKLEVKADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号445)
本実施例は、本開示の抗体が抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2を結合する能力について記載する。
本実施例では、抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2を投与されたマウスの血漿および異種移植腫瘍試料中の活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2、および完全抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2を検出する抗id抗体17G1の能力を記載する。
110:93−98;Overall&Kleifeld、2006年、Validating Matrix Metalloproteinases as Drug Targets and Anti−Targets for Cancer Therapy.Nature Review Cancer、6、227−239)、かつ血液または正常組織において低い活性を有するように設計する。腫瘍試料および血漿試料中の活性化可能抗体の活性化を評価し測定するために、試料を、本明細書に記載の方法で完全抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2、および活性化された抗PDL1活性化可能抗体PL07−2001−C5H9v2の検出を可能にするWes(商標)システムにより分析した。このシステムを使用して、活性化可能抗体は、循環においてほとんど完全なままである(すなわち、不活性化である)が、マウス異種移植腫瘍では活性化されることが示された。
本実施例は、本発明の方法を、異なる異種腫瘍タイプおよび異なる投与濃度に適用できることを実証する。
本実施例は、7614.6−3001−HuCD166を投与されたマウスの血漿試料および異種移植片腫瘍試料中の活性化された抗CD166活性化可能抗体7614.6−3001−HuCD166および完全抗CD166活性化可能抗体7614.6−3001−HuCD166を検出する能力について記載する。
抗CD166活性化可能抗体配列:
重鎖アミノ酸配列
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号432)
軽鎖アミノ酸配列
LCHPAVLSAWESCSSGGGSSGGSAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号433)
本実施例は、抗EGFR活性化可能抗体3954−2001−C225v5または3954−3001−C225v5を投与されたマウスの血漿試料および異種移植腫瘍試料中の活性化された抗EGFR活性化可能抗体3954−2001−C225v5および3954−3001−C225v5、ならびに完全抗EGFR活性化可能抗体3954−2001−C225v5および3954−3001−C225v5を検出する能力について記載する。
C225v5重鎖抗体のアミノ酸配列:
C225v5軽鎖抗体のアミノ酸配列:
QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号447)
本実施例は、活性化された抗CD71活性化可能抗体TF02.13−2011−21.12および完全抗CD71活性化可能抗体TF02.13−2011−21.12を検出する能力について記載する。
抗CD71活性化可能抗体配列:
重鎖アミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNSETGYAQKFQGRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRENWDPGFAFWGQGTLITVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号434)
軽鎖アミノ酸配列
NLCTEHSAALDCRSYGGGSSGGSISSGLLSGRSDNPGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVYYMYWFQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQRRNYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号435)
本実施例は、活性化された抗PD1活性化可能抗体PD34−2011−A1.5 hIgG4 S228Pおよび完全な抗PD1活性化可能抗体PD34−2011−A1.5 hIgG4 S228Pを検出する能力について記載する。
抗CD71活性化可能抗体配列:
重鎖アミノ酸配列
evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsgyamswvrqapgkglewvayisnsggnahyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyyctredygtspfvywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgK(配列番号436)
軽鎖アミノ酸配列
tsycsiehypcnthhgggssggsissgllsgrsdnPgggsdiqltqspsslsasvgdrvtitcrasesvdaygisfmnwfqqkpgkapklliyaasnqgsgvpsrfsgsgsgtdftltissmqpedfatyycqqskdvpwtfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(配列番号437)
本実施例は、SPDBリンカーを介してメイタンシノイド毒素DM4に結合された活性化された抗CD166活性化可能抗体7614.6−3001−HuCD166および完全な抗CD166活性化可能抗体7614.6−3001−HuCD166を検出する能力について記載する。
抗CD166活性化可能抗体配列:
重鎖アミノ酸配列
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号432)
軽鎖アミノ酸配列
LCHPAVLSAWESCSSGGGSSGGSAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号433)
(完全な)活性化可能抗体および/または活性化(切断)された活性化可能抗体に関連するシグナルは、追加の抗体検出ステップを用いて増幅され得る。このプロトコルでは、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に結合されていない二次抗体を使用して一次抗体を検出し、HRPに結合された三次検出抗体を使用してシグナルを増幅する。この例では、活性化可能な抗CD166、7614.6−3001−HuCD166を、抗id抗体クローン22B8(HRPに結合していない)でプローブし、その後ビオチン化抗ラットIgG FCγ(Jackson Immunology 112−035−008)、次に、ストレプトアビジンHRP(043−459−2)(すなわち、三次検出プロトコルの例)またはクローン22B8に続いてHRP結合抗ラットIgG FCγ(Jackson Immunology 112−065−008)(すなわち、2段階プロトコルの例)によって検出した。ルミノールおよび過酸化物試薬を使用し、化学発光を測定した。ヌードマウスに、マトリゲル(商標)と1:1で混合した無血清培地中のH292細胞を皮下移植した。H292異種移植片を保有するマウスを、5mg/kgの7614.6−3001−HuCD166で処置した。組織を、投与後4日目に収集した。腫瘍ホモジネートを、バロサイクラー(Pressure Biosciences)を使用して、Thermo Scientific Halt(商標)プロテアーゼ阻害剤シングルユースカクテルキット(カタログ番号78430)を追加してThermo Scientific Pierce(商標)IP溶解緩衝液(カタログ番号87788)中で調整した。1.5mg/mLのタンパク質を、本明細書に記載されるように、Wes(商標)キャピラリー電気泳動イムノアッセイシステムで分析した。
本実施例は、抗Jagged活性化可能抗体5342−3001−4D11を投与されたマウスの腫瘍試料中の活性化された抗Jagged活性化可能抗体5342−3001−4D11および完全な抗Jagged活性化可能抗体5342−3001−4D11を検出する能力について記載する。
4D11−重鎖:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIDPEGRQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDIGGRSAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
(配列番号NO950)
4D11−5342−8504−軽鎖
QGQSGQCNIWLVGGDCRGWQGGSSGGSGGSGGAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTVVAPPLFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*(配列番号951)
この例は、標準曲線を作成し使用することによる、生体試料中の完全な活性化可能抗体および活性化された活性化可能抗体を定量化するためのプロトコルを示す。
本発明をその詳細な説明と共に記載しているが、上記説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではない。他の態様、利点、および変形は、以下の範囲内である。
Claims (48)
- 活性化可能抗体の活性化レベルを定量化する方法であって、
i)装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団を活性化可能抗体、活性化された活性化可能抗体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の成分を含む生体試料と接触させることであって、
前記装填されたキャピラリーまたは装填されたキャピラリーの集団は積層マトリックスおよび分離マトリックスが事前に装填される、接触させることと、
ii)各キャピラリー内で前記生体試料の1つ以上の高分子量(MW)成分を前記生体試料の1つ以上の低分子量(MW)成分から分離することと、
iii)各キャピラリー内で前記高MW成分および前記低MW成分を固定することと、
iv)各キャピラリーを少なくとも1つの活性化可能抗体に特異的である少なくとも第1の試薬で免疫プローブすることと、
v)各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における前記第1の試薬のレベルを検出し定量化することと
を含む、方法。 - ステップi)の前に、少なくとも1つのキャピラリーまたはキャピラリーの集団に積層マトリックスおよび分離マトリックスを装填して前記少なくとも1つの充填されたキャピラリーまたは充填されたキャピラリーの集団を作製することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が、活性化可能抗体を含む少なくとも1つの高分子量成分および活性化された活性化可能抗体を含む少なくとも1つの低分子量成分を含む、請求項1または2に記載の方法。
- ステップii)が、キャピラリー電気泳動により各キャピラリー内で前記生体試料の高分子量成分を前記生体試料の低分子量成分から分離することを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分離ステップが、少なくとも約35分、または少なくとも約36分、または少なくとも約37分、または少なくとも約38分の分離時間にわたって実施される、請求項4に記載の方法。
- ステップiii)が、UV光を使用して前記生体試料の前記高MW成分および前記低MW成分を固定化することを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化可能抗体が、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、および結合型多重特異性活性化可能抗体からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップiv)における前記第1の試薬が、前記少なくとも1つの活性化可能抗体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の試薬が、抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記抗イディオタイプ抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも1つの活性化可能抗体、結合型活性化可能抗体、多重特異性活性化可能抗体、結合型多重特異性活性化可能抗体、またはそれらの組み合わせの可変軽鎖(VL)CDRに結合し、前記VL CDRが、VL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の試薬が、検出可能な試薬である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ステップiv)が、各キャピラリーに前記第1の試薬に特異的に結合する第2の試薬を装填することをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の試薬が、二次抗体を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の試薬が、検出可能な標識を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の試薬が、検出可能な標識に結合された二次抗体を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、蛍光標識である、請求項15に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)およびアルカリホスファターゼからなる群から選択されるレポーター酵素である、請求項15に記載の方法。
- 前記レポーター酵素が、西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項17に記載の方法。
- 前記二次抗体が、検出可能な標識に結合されない、請求項13に記載の方法。
- 前記二次抗体が、一組の第1の結合タグおよび第2の結合タグの第1の結合タグに結合され、前記第1の結合タグが前記第2の結合タグに結合可能である、請求項19に記載の方法。
- ステップiv)が、各キャピラリーに前記第2の試薬に特異的に結合する第3の試薬を装填することをさらに含む、請求項19〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の試薬が、前記第2の結合タグに結合されたレポーター酵素を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記レポーター酵素が、西洋ワサビペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の結合タグおよび第2の結合タグが、それぞれ、ビオチンおよびストレプトアビジン、ストレプトアビジンおよびビオチン、ビオチンおよびアビジン、ならびにアビジンおよびビオチンからなる群から選択される、請求項22または23に記載の方法。
- 前記第2の試薬が、ビオチンに結合された二次抗体であり、かつ前記第3の試薬が、ストレプトアビジンに結合されたレポーター酵素である、請求項24に記載の方法。
- 前記第2の試薬が、ストレプトアビジンに結合された二次抗体であり、かつ前記第3の試薬が、ビオチンに結合されたレポーター酵素である、請求項24に記載の方法。
- 前記レポーター酵素が、西洋ワサビペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される、請求項22〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3の試薬が、検出可能な三次抗体を含む、請求項21に記載の方法。
- ステップiv)が、各キャピラリーに化学発光基質および比色基質からなる群から選択される基質を装填することをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基質が、化学発光基質であり、かつステップv)が、各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における化学発光のレベルを検出することを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記化学発光基質が、ルミノールであり、かつステップiv)が、各キャピラリーに過酸化物を装填することをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- ステップi)が、約1〜500ngの生体試料を装填することを含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- ステップi)が、約5〜40ngの生体試料を装填することを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記生体試料が、分子量分離をもたらすのに十分な量で1つ以上のSDS含有緩衝液を用いて調製される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料が、体液である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が、血液、血漿、および血清からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記生体試料が、病変組織である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病変組織が、溶解物である、請求項37記載の方法。
- 前記疾患組織が、腫瘍組織である、請求項38に記載の方法。
- v)各キャピラリーまたはキャピラリーの集団における前記第1の試薬のレベルを定量化することが、直接的にまたは間接的にのいずれかで検出される、第1の試薬のレベルを、活性化可能抗体についておよび活性化された活性化可能抗体についての標準曲線と、比較することを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸配列SYGMS(配列番号438)を含む可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1);アミノ酸配列TISPSGIYTYYPVTVKG(配列番号439)を含む可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2);アミノ酸配列HHPNYGSTYLYYIDY(配列番号440)を含む可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3);アミノ酸配列KSSQSVFSSSNQKNYLA(配列番号441)を含む可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1);アミノ酸配列WAFTRES(配列番号442)を含む可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2);およびアミノ酸配列YQYLSSLT(配列番号443)を含む可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項41に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む、請求項41または請求項42に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む請求項44に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号431のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号429のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む請求項44に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。
- (i)活性化可能抗体の標準曲線試薬;
(ii)活性化された活性化可能抗体の標準曲線試薬;および
(iii)前記活性化可能抗体に対する結合特異性を有する抗id一次抗体
を含むキット。
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