KR20200031113A - 활성화 가능한 항체의 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법 및 이의 용도 - Google Patents
활성화 가능한 항체의 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200031113A KR20200031113A KR1020207002684A KR20207002684A KR20200031113A KR 20200031113 A KR20200031113 A KR 20200031113A KR 1020207002684 A KR1020207002684 A KR 1020207002684A KR 20207002684 A KR20207002684 A KR 20207002684A KR 20200031113 A KR20200031113 A KR 20200031113A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- activatable antibody
- activatable
- binding
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 182
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 101
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 53
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 344
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 239
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 181
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 181
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 181
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 156
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 134
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 128
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 67
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 65
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 44
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 43
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 34
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 32
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 26
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 24
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 claims description 17
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 14
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 13
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 13
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 claims description 13
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims description 10
- 241000219198 Brassica Species 0.000 claims description 8
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 claims description 8
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 claims 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 abstract description 16
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 abstract description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 136
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 118
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 76
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 76
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 76
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 74
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 69
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 68
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 67
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 64
- 239000000463 material Substances 0.000 description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 52
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 51
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 51
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 50
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000000306 component Substances 0.000 description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 36
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 34
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 33
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 30
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 29
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 28
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 28
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 27
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 24
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 24
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 24
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 23
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 22
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 21
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 21
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 21
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 21
- 241000894007 species Species 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 18
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- -1 DMAF Chemical compound 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 13
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 13
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 13
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 13
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 12
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 12
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 11
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 11
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 11
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 10
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 10
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 9
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 9
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 9
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 8
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 8
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 8
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 7
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 7
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 7
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N Asn-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 6
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 6
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 6
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical group CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 5
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 5
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 5
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 5
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 5
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical group CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 5
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 5
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 5
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 4
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 4
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 4
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 4
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 4
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 4
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 4
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 3
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 3
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 3
- NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N Ile-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 3
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 3
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 3
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 3
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 3
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- HLBHFAWNMAQGNO-AVGNSLFASA-N Val-His-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N HLBHFAWNMAQGNO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical group O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N Ala-Arg-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JOADBFCFJGNIKF-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JOADBFCFJGNIKF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LVHMEJJWEXBMKK-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LVHMEJJWEXBMKK-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N Asp-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NAPNAGZWHQHZLG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CN=CN1 ODNWIBOCFGMRTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYYPIRFTLOAJQ-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN DUYYPIRFTLOAJQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- CVFOYJJOZYYEPE-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CVFOYJJOZYYEPE-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)CN OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GNBHSMFBUNEWCJ-DCAQKATOSA-N His-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GNBHSMFBUNEWCJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N His-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- 101000595925 Homo sapiens Plasminogen-like protein B Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N Ile-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N Met-Ala-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O GAELMDJMQDUDLJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N Met-Pro-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ATBJCCFCJXCNGZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- 102100035195 Plasminogen-like protein B Human genes 0.000 description 2
- KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N Thr-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 2
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N Tyr-Tyr-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 2
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000011948 assay development Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 108010082025 cyan fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025801 glycyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108091005446 macrophage receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEAAMBIUQLHFQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 QYEAAMBIUQLHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNTZYQMIUCEBV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-[6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexanoyloxy]pyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 ASNTZYQMIUCEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXXYOLFJXSRMT-UHFFFAOYSA-N 5-diazocyclohexa-1,3-diene Chemical class [N-]=[N+]=C1CC=CC=C1 CQXXYOLFJXSRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N Ala-Asn-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N Ala-Gln-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JPGBXANAQYHTLA-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N Ala-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N Ala-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JWUZOJXDJDEQEM-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SGFBVLBKDSXGAP-GKCIPKSASA-N Ala-Phe-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N SGFBVLBKDSXGAP-GKCIPKSASA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N Ala-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- VYMJAWXRWHJIMS-LKTVYLICSA-N Ala-Tyr-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N VYMJAWXRWHJIMS-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N Ala-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C)N GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- 241000545417 Aleurites Species 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GITAWLWBTMJPKH-AVGNSLFASA-N Arg-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GITAWLWBTMJPKH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYFHFLGAROUHNT-VEVYYDQMSA-N Arg-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SYFHFLGAROUHNT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N Asn-Gln-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N Asn-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GZXOUBTUAUAVHD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LIQNMKIBMPEOOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N Asp-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O BPAUXFVCSYQDQX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VFGADOJXRLWTBU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N Cys-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N Cys-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N Cys-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 150000000918 Europium Chemical class 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N Gln-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QFXNFFZTMFHPST-DZKIICNBSA-N Gln-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QFXNFFZTMFHPST-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N Gln-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ININBLZFFVOQIO-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O ZMVCLTGPGWJAEE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- JNGHLWWFPGIJER-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Tyr Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JNGHLWWFPGIJER-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N His-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N His-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)C(=O)O JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N His-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- BKOVCRUIXDIWFV-IXOXFDKPSA-N His-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BKOVCRUIXDIWFV-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N Ile-Gln-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N Ile-Gly-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 1
- PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- GNXGAVNTVNOCLL-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GNXGAVNTVNOCLL-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- NGKPIPCGMLWHBX-WZLNRYEVSA-N Ile-Tyr-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NGKPIPCGMLWHBX-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LJKJVTCIRDCITR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N Leu-Cys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CNWDWAMPKVYJJB-NUTKFTJISA-N Leu-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CNWDWAMPKVYJJB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PFZWARWVRNTPBR-IHPCNDPISA-N Lys-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PFZWARWVRNTPBR-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UZVWDRPUTHXQAM-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UZVWDRPUTHXQAM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CRGKLOXHKICQOL-GARJFASQSA-N Met-Gln-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CRGKLOXHKICQOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PCTFVQATEGYHJU-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCTFVQATEGYHJU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KLGIQJRMFHIGCQ-ZFWWWQNUSA-N Met-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KLGIQJRMFHIGCQ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N Met-Val-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Tyr Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LUGOKRWYNMDGTD-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Asn Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O LUGOKRWYNMDGTD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N Pro-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N Pro-Phe-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N Pro-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FUOGXAQMNJMBFG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000208474 Protea Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N Ser-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O BTKUIVBNGBFTTP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N Ser-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Gln Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- WDFPMSHYMRBLKM-NKIYYHGXSA-N Thr-Glu-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O WDFPMSHYMRBLKM-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XSTGOZBBXFKGHA-YJRXYDGGSA-N Thr-His-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O XSTGOZBBXFKGHA-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- OLFOOYQTTQSSRK-UNQGMJICSA-N Thr-Pro-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLFOOYQTTQSSRK-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N Thr-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SJPDTIQHLBQPFO-VLCNGCBASA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- XNRJFXBORWMIPY-DCPHZVHLSA-N Trp-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XNRJFXBORWMIPY-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N Trp-Arg-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N PNKDNKGMEHJTJQ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N Trp-Leu-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N Trp-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N Trp-Ser-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N Trp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O HHPSUFUXXBOFQY-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- DDHFMBDACJYSKW-AQZXSJQPSA-N Trp-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O DDHFMBDACJYSKW-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N Tyr-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- JRXKIVGWMMIIOF-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JRXKIVGWMMIIOF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FJKXUIJOMUWCDD-FHWLQOOXSA-N Tyr-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N)O FJKXUIJOMUWCDD-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPRVVBVWIUWLOH-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N Tyr-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- ABZWHLRQBSBPTO-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N ABZWHLRQBSBPTO-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N Tyr-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N)C(=O)O LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BUPRFDPUIJNOLS-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 1
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N Val-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N Val-Gly-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N Val-Met-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N Val-Tyr-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical class C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013373 clone screening Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 108700026078 glutathione trisulfide Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical group [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N maytansinoid dm4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)C(C)(C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZERDTREOUSUHF-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YZERDTREOUSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N thiosemicarbazide group Chemical group NNC(=S)N BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54306—Solid-phase reaction mechanisms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/265—Adsorption chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2881—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD71
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/686—Anti-idiotype
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화 및 다른 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하기 위한 방법 및 키트를 제공한다. 본 발명은 또한 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화의 수준을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하기 위한 모세관 기반 면역검정 플랫폼을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/534,931호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)의 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화 및 다른 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화의 수준을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하기 위한 모세관 기반 면역검정 플랫폼을 사용하는 방법에 관한 것이다.
항체 기반 치료제는 몇몇 질환에 대한 효과적인 치료로 입증되었지만, 몇몇 경우에, 광범위한 표적 발현으로 인한 독성은 이의 치료학적 효과를 제한하였다. 또한, 항체 기반 치료제는 투여 이후의 순환으로부터의 신속한 청소율과 같은 다른 제한을 나타냈다. 소분자 치료제의 영역에서, 활성 화학 집합체의 프로드럭을 제공하려는 전략이 개발되었다. 이러한 프로드럭은 비교적 불활성인(또는 상당히 덜 활성인) 형태로 투여된다. 일단 투여되면, 프로드럭은 활성 화합물로 생체내 대사된다. 이러한 프로드럭 전략은 이의 의도된 표적에 대한 약물의 선택도의 증가 및 부작용의 감소를 제공할 수 있다.
항체 기반 치료제의 제한을 극복하기 위해, 활성화 가능한 항체 기반 치료제가 설계되었다.
이러한 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 활성화를 모니터링하고 정량적으로 분석할 수 있는 수요가 존재한다.
본 발명은 활성화 가능한 항체의 활성화의 수준을 정량화하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은,
i) 로딩된 모세관(loaded capillary) 또는 로딩된 모세관의 집단을 활성화 가능한 항체, 활성화된 활성화 가능한 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계
(여기서, 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단에는 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스가 사전로딩됨(pre-loaded));
ii) 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 하나 이상의 저 분자량(MW) 성분으로부터 생물학적 샘플의 하나 이상의 고 분자량(MW) 성분을 분리하는 단계;
iii) 각각의 모세관 내에 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는(immobilizing) 단계;
iv) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체에 특이적인 적어도 제1 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는(immunoprobing) 단계; 및
v) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 제1 시약의 수준을 검출하고 정량화하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 단계 ii)는 모세관 전기영동에 의해 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 저 분자량 성분으로부터 생물학적 샘플의 고 분자량 성분을 분리하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 및 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 제1 시약은 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 단계 iv)는 제1 시약에 특이적으로 결합하는 제2 시약을 각각의 모세관에 로딩하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 시약은 검출 가능하게 표지된다. 다른 실시형태에서, 제2 시약은 검출 가능하게 표지되지 않고, 단계 iv)는 제2 시약에 특이적으로 결합하는 제3 시약으로 각각의 모세관을 로딩하는 단계를 추가로 포함한다.
더 추가의 실시형태에서, 본 발명은,
(i) 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약;
(ii) 활성화된 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약; 및
(iii) 활성화 가능한 항체에 대한 결합 특이성을 갖는 항-id 1차 항체를 포함하는 키트를 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 1:100에서 인간 혈장 중의 0.11, 0.33 및 1㎍/㎖에서 37% 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체에 대한 PL07-2001-C5H9v2 항이디오타입(항-id) 클론의 스크리닝을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 1a는 1-아암 활성화된 PL07-2001-C5H9v2의 감소하는 농도(도면에서 AA MIX라 칭하는 1, 0.33 및 0.11㎍/㎖)의 17G1 검출을 보여주는 전기영동도이다. 도 1b는 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체의 상위 6개의 클론에 대한 상대 활성화 백분율을 나타낸다. 상대 활성화 속도는 상이한 농도에서 보존된다. 21H10 및 27C1 클론은 더 낮은 친화도를 가져서 0.11㎍/㎖ 농도에 대한 데이터를 생성시키지 않는다.
도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2D는 본 명세서에서 17G1이라 칭하는 항체가 활성화 가능한 항체(AA) PL07-2001-C5H9v2에 높은 특이성을 갖는다는 것을 도시하는 일련의 그래프이다. 17G1은 인간 혈장(도 2C) 또는 폐 종양 용해물(도 2D)로 160 ng/㎖의 1-아암 활성화된 PL07-2001-C5H9v2(활성화된 AA)를 스파이킹함으로써 특이성에 대해 Wes에서 평가되었다.
도 3a 및 도 3b는 선택적 항이디오타입 항체에 의한 활성화 가능한 항체(AA) 치료제의 특이적 검출을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 3a는 American Qualex(웹에서 aqsp.com/에서 이용 가능)로부터 상업용 A110UK(비표지된 원숭이에 대해 흡착된 Goat Anti-Human IgG (H&L))를 사용하여 10㎎/㎏의 PL07-2001-C5H9v2에 의해 치료된 마우스의 혈장에서의 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 항-PDL1 활성화 가능한 항체의 검출을 나타낸다.
도 3b는 항이디오타입 17G1 항체를 사용하여 0.1㎎/㎏의 PL07-2001-C5H9v2로 치료된 마우스의 혈장에서의 PL07-2001-C5H9v2의 검출을 나타낸다.
도 4A 및 도 4B는 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체(AA) 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. MDA-MB-231 이종이식 마우스는 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 1㎎/㎖의 항-PDL1 활성화 가능한 항체로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 4일에 수집하였다. 도 4A 및 도 4B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 5A 및 도 5B는 또 다른 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. SAS 이종이식 마우스는 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 0.1㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체로 치료되었다. 도 5A 및 도 5B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체를 사용한 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. H292 이종이식 마우스는 5㎎/㎏의 7614.6-3001-HuCD166으로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 1일에 수집하였다. 도 6A 및 도 6B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 상이한 기질을 함유하는 EGFR 활성화 가능한 항체를 사용한 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. H292 이종이식 마우스는 25㎎/㎏의 C225-3954-2001 또는 C225-3954-3001 활성화 가능한 항체 치료제로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 4일에 수집하였다. 도 7A 및 도 7B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 8은 생물학적 샘플에서 본 명세서에서 TF02.13-2011-21.12라 칭하는 활성화된 및 비활성화된 항-CD71 활성화 가능한 항체 사이의 비율을 평가하기 위해 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법으로부터 얻은 결과의 그래프이다. 상기 방법은 인간 혈장의 존재하에 비활성화된, 즉 온전한, 활성화 가능한 항체와 혼합된 사전활성화된(pre-activated) 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 9는 생물학적 샘플에서 본 명세서에서 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P라 칭하는 활성화된 및 비활성화된 항-PD1 활성화 가능한 항체 사이의 비율을 평가하기 위해 본 개시내용의 모세관 전기영동 면역검정 방법을 이용하여 얻은 결과를 도시하는 그래프이다. 상기 방법은 인간 혈장의 존재하에 비활성화된, 즉 온전한, 활성화 가능한 항체와 혼합된 사전활성화된 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 10A 및 도 10B는 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체를 사용하여 활성화된 및 온전한(즉, 비활성화된) 활성화 가능한 항체(AA) 치료제(AA Tx)를 평가하기 위해 본 개시내용의 모세관 전기영동 면역검정 방법을 이용하여 얻은 결과를 도시하는 일련의 그래프이다. 본 발명의 모세관 면역검정 방법은 온전한 7614.6-3001-HuCD166 활성화 가능한 항체로부터 매트립타제(matriptase)(도 10A) 또는 MMP-14(도 10B)로 부분적으로 활성화된 7614.6-3001-HuCD166 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 11a 및 도 11b는, 실시예 11에 기재된 바와 같은, 각각 2 단계 검출 프로토콜 및 3차 검출 프로토콜을 이용한 활성화된 활성화 가능한 항체(7614.6-3001-HuCD166의 절단 산물) 및 온전한/활성화된 활성화 가능한 항체(온전한 7614.6-3001-HuCD166)에 대한 화학발광 신호를 도시한다.
도 12는 종양 조직에서 항-재그드(온전한) 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11 및 상응하는 활성화된 활성화 가능한 항체에 대해 검출된 화학발광 신호를 도시한다.
도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2D는 본 명세서에서 17G1이라 칭하는 항체가 활성화 가능한 항체(AA) PL07-2001-C5H9v2에 높은 특이성을 갖는다는 것을 도시하는 일련의 그래프이다. 17G1은 인간 혈장(도 2C) 또는 폐 종양 용해물(도 2D)로 160 ng/㎖의 1-아암 활성화된 PL07-2001-C5H9v2(활성화된 AA)를 스파이킹함으로써 특이성에 대해 Wes에서 평가되었다.
도 3a 및 도 3b는 선택적 항이디오타입 항체에 의한 활성화 가능한 항체(AA) 치료제의 특이적 검출을 도시하는 일련의 그래프이다. 도 3a는 American Qualex(웹에서 aqsp.com/에서 이용 가능)로부터 상업용 A110UK(비표지된 원숭이에 대해 흡착된 Goat Anti-Human IgG (H&L))를 사용하여 10㎎/㎏의 PL07-2001-C5H9v2에 의해 치료된 마우스의 혈장에서의 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 항-PDL1 활성화 가능한 항체의 검출을 나타낸다.
도 3b는 항이디오타입 17G1 항체를 사용하여 0.1㎎/㎏의 PL07-2001-C5H9v2로 치료된 마우스의 혈장에서의 PL07-2001-C5H9v2의 검출을 나타낸다.
도 4A 및 도 4B는 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체(AA) 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. MDA-MB-231 이종이식 마우스는 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 1㎎/㎖의 항-PDL1 활성화 가능한 항체로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 4일에 수집하였다. 도 4A 및 도 4B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 5A 및 도 5B는 또 다른 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. SAS 이종이식 마우스는 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 0.1㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체로 치료되었다. 도 5A 및 도 5B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체를 사용한 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. H292 이종이식 마우스는 5㎎/㎏의 7614.6-3001-HuCD166으로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 1일에 수집하였다. 도 6A 및 도 6B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 7A 및 도 7B는 상이한 기질을 함유하는 EGFR 활성화 가능한 항체를 사용한 이종이식 종양 모델에서 검출된 종양 대 혈장에서의 활성화 가능한 항체 치료제의 우선적인 활성화를 도시하는 일련의 그래프이다. H292 이종이식 마우스는 25㎎/㎏의 C225-3954-2001 또는 C225-3954-3001 활성화 가능한 항체 치료제로 치료되었다. 종양 및 혈장 샘플을 4일에 수집하였다. 도 7A 및 도 7B는 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법에 의한 종양 균질물 및 혈장 샘플의 분석을 나타낸다.
도 8은 생물학적 샘플에서 본 명세서에서 TF02.13-2011-21.12라 칭하는 활성화된 및 비활성화된 항-CD71 활성화 가능한 항체 사이의 비율을 평가하기 위해 본 발명의 모세관 전기영동 면역검정 방법으로부터 얻은 결과의 그래프이다. 상기 방법은 인간 혈장의 존재하에 비활성화된, 즉 온전한, 활성화 가능한 항체와 혼합된 사전활성화된(pre-activated) 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 9는 생물학적 샘플에서 본 명세서에서 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P라 칭하는 활성화된 및 비활성화된 항-PD1 활성화 가능한 항체 사이의 비율을 평가하기 위해 본 개시내용의 모세관 전기영동 면역검정 방법을 이용하여 얻은 결과를 도시하는 그래프이다. 상기 방법은 인간 혈장의 존재하에 비활성화된, 즉 온전한, 활성화 가능한 항체와 혼합된 사전활성화된 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 10A 및 도 10B는 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체를 사용하여 활성화된 및 온전한(즉, 비활성화된) 활성화 가능한 항체(AA) 치료제(AA Tx)를 평가하기 위해 본 개시내용의 모세관 전기영동 면역검정 방법을 이용하여 얻은 결과를 도시하는 일련의 그래프이다. 본 발명의 모세관 면역검정 방법은 온전한 7614.6-3001-HuCD166 활성화 가능한 항체로부터 매트립타제(matriptase)(도 10A) 또는 MMP-14(도 10B)로 부분적으로 활성화된 7614.6-3001-HuCD166 활성화 가능한 항체를 분리하기 위해 사용된다.
도 11a 및 도 11b는, 실시예 11에 기재된 바와 같은, 각각 2 단계 검출 프로토콜 및 3차 검출 프로토콜을 이용한 활성화된 활성화 가능한 항체(7614.6-3001-HuCD166의 절단 산물) 및 온전한/활성화된 활성화 가능한 항체(온전한 7614.6-3001-HuCD166)에 대한 화학발광 신호를 도시한다.
도 12는 종양 조직에서 항-재그드(온전한) 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11 및 상응하는 활성화된 활성화 가능한 항체에 대해 검출된 화학발광 신호를 도시한다.
본 개시내용은 모세관 기반 면역검정 플랫폼을 사용하여 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 활성화의 활성화 및 다른 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하기 위한 방법 및 키트를 제공한다.
활성화 가능한 항체는 통상적으로 적어도 하기를 포함한다: (i) 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); (ii) 활성화 가능한 항체가 비절단된 또는 온전한 상태일 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB에 커플링된 마스킹 모이어티(masking moiety: MM); 및 (iii) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(cleavable moiety: CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임). 활성화 가능한 항체는 CM의 기질이 이것이 기질로서 작용하는 프로테아제의 존재하에 있을 때 일반적으로 활성화되고, 프로테아제는 CM의 기질을 절단하여, "활성화된"(또는 "절단된") 활성화 가능한 항체를 생성시킨다. 활성화 가능한 항체는 또한 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체 등의 형태일 수 있다. 활성화 가능한 항체는 이하에 자세히 기재되어 있다.
생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체의 특성, 예를 들어, 생물학적 샘플에서의 활성화 가능한 항체의 활성화의 수준, 생물학적 샘플에서의 활성화된, 즉 절단된, 활성화 가능한 항체 및/또는 온전한, 즉 불활성화된, 활성화 가능한 항체의 전체 양, 또는 임의의 조합 또는 이의 상관 등을 정성적 및/또는 정량적으로 측정할 수 있다는 것이 유용하다. 이러한 방법은 개발 및/또는 치료학적 치료의 임의의 단계에서의 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 모니터링하는 데 유용하다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 키트는 전체 투여 기간에 걸쳐 및/또는 투여 기간 후 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 모니터링하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여 전에 및/또는 치료 요법 동안 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 시험하는 데 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 키트는 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 후향적 분석을 제공하는 데 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 활성화 가능한 항체의 활성화의 수준을 정량화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
i) 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 활성화 가능한 항체, 활성화된 활성화 가능한 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계
(여기서, 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단에는 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스가 사전로딩됨);
ii) 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 하나 이상의 저 분자량(MW) 성분으로부터 생물학적 샘플의 하나 이상의 고 분자량(MW) 성분을 분리하는 단계;
iii) 각각의 모세관 내에 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 단계;
iv) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체에 특이적인 적어도 제1(1차) 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는 단계; 및
v) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 제1(1차) 시약의 수준을 검출하고 정량화하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은, 단계 i) 전에, 적어도 하나의 모세관 또는 모세관의 집단에 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스를 로딩하여 적어도 하나의 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "적층 매트릭스"는 생물학적 샘플에 존재하는 단백질을 농축시키고 단백질이 동일한 물리적 시작점으로부터 전기영동 조건하에 이동을 시작하도록 분리 매트릭스와의 계면에서 이들을 "적층"시키도록 작용하는 (분리 매트릭스에 비해) 고도로 다공성인 물질을 지칭한다. 본 발명의 실행에서 사용된 적합한 적층 매트릭스는 웨스턴 블로팅 방법을 위해 적층 겔을 제조하기 위해 사용된 동일한 물질 및 조성물(예를 들어, 아크릴아마이드, 0.5M Tris-HCl(pH 6.8), SDS, 물, 과황산암모늄 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(TEMED); 등)로 제조될 수 있다. 용어 "분리 매트릭스"는 본 명세서에서 전기영동 조건하에 이의 분자량에 기초하여 단백질의 분리를 수월하게 하는 물질을 지칭한다. 본 발명의 실행에서 사용된 적합한 분리 매트릭스는 웨스턴 블로팅 방법을 위해 분리 겔을 제조하기 위해 사용된 동일한 물질 및 조성물(예를 들어, 물, 아크릴아마이드, Tris-HCl(pH 8.8), SDS, TMED, 과황산암모늄; 등)로 제조될 수 있다. 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스가 사전로딩된 모세관은, 예를 들어, ProteinSimple(Wes(상표명) Separation Module 모세관 카트리지 및 Wes(상표명) 모세관 전기영동 면역검정 시스템에서 사용하기 위한 관련 시약의 공급자)로부터 상업적으로 얻어질 수 있다.
로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단은 이후 생물학적 샘플과 접촉하여 각각의 로딩된 모세관에의 생물학적 샘플의 로딩을 개시시킨다. 생물학적 샘플은 통상적으로 (온전한 또는 비절단된) 활성화 가능한 항체(예를 들어, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체 등을 포함)인 적어도 하나의 비교적 고 분자량인 성분 및 (절단된) 활성화된 활성화 가능한 항체인 적어도 하나의 비교적 저 분자량인 성분을 포함한다. 대개는, 생물학적 샘플은 (온전한 또는 비절단된) 활성화 가능한 항체 및 (절단된) 활성화된 활성화 가능한 항체 종 둘 다를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터의 체액을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 체액은 대상체의 신체에서의 어디든지로부터 단리된다. 몇몇 실시형태에서, 체액은 혈액 또는 혈액 성분, 예컨대, 혈장 또는 혈청이다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 세포 배양 상청액을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터의 조직 샘플을 포함한다. 조직 샘플은 대상체의 신체에서의 어디든지로부터 단리될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 조직 샘플은 종양 샘플이다.
몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 포유류, 예컨대, 인간, 비인간 영장류, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말), 농장 동물, 작업 동물, 또는 동물원 동물 유래이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 반려 동물이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 수의사가 관리하는 동물이다.
몇몇 실시형태에서, 단계 i)는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플 또는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플의 임의의 값 및/또는 범위를 로딩하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 단계 i)는 대략 5 내지 40ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 완충제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 SDS 함유 완충제를 사용하여 제조된다.
각각의 모세관에서의 생물학적 샘플의 하나 이상의 저 분자량 성분(들)(예를 들어, (절단된) 활성화된 활성화 가능한 항체)으로부터의 하나 이상의 고 분자량 성분(들)(예를 들어, (온전한) 활성화 가능한 항체)의 분리는 각각의 모세관을 전기영동으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 전기영동은 생물학적 샘플에서의 화합물이 분자 크기(예를 들어, 분자량)에 따라 차등 속도에서 분리 겔을 통해 이동하게 한다. 몇몇 실시형태에서, 분리는 약 35분 미만의 기간의 시간(즉, "분리 시간") 동안 수행된다. 대개는, 분리 시간은 적어도 약 35분 또는 적어도 약 36분 또는 적어도 약 37분 또는 적어도 약 38분이다.
임의의 적합한 부동화 방법 및 시약은 (예를 들어, 각각의 모세관의 내부 표면에) 각각의 모세관 내에 고 및 저 분자량 성분을 부동화하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단계 iii)는 UV 광을 사용하여 생물학적 샘플의 고 MW 성분(예를 들어, (온전한) 활성화 가능한 항체) 및 저 MW 성분(예를 들어, (절단된) 활성화된 활성화 가능한 항체)을 부동화시키는 단계를 포함한다. 이 단계는 생물학적 샘플에 존재하는 임의의 (온전한) 활성화 가능한 항체 및 (절단된) 활성화된 활성화 가능한 항체의 부동화를 발생시킨다. 모세관 전기영동 및 부동화 단계를 수행하기에 적합한 시스템은 Wes(상표명) 모세관 전기영동 면역검정 시스템(ProteinSimple).
본 발명의 방법을 실행하는 데 있어서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 시약은 각각의 모세관을 면역프로빙하기 위해 사용된다. 통상적으로, 제1 시약은 1차 항체이다. 대개는, 제1 시약은 항이디오타입(id) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 활성화 가능한 항체의 MM 및 CM이 활성화 가능한 항체의 경쇄에 접합될 때, 활성화 가능한 항체의 가변 경쇄(VL) 영역에 결합하는, 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 통상적으로 이용될 것이다. 대개는, 이들 실시형태에서, 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL CDR에 대한 결합 특이성을 갖는다. 활성화 가능한 항체의 MM 및 CM이 활성화 가능한 항체의 중쇄에 접합될 때, 활성화 가능한 항체의 가변 중쇄(VH) 영역에 결합하는, 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 통상적으로 이용될 것이다. 이들 실시형태에서, 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대개 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH CDR에 대한 결합 특이성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 2개 이상의 항이디오타입 항체 종(또는 이의 항원 결합 단편)의 조합을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예시적인 항-id 항체 및 본 발명의 방법에서의 이의 용도는 하기 실시예에 기재되어 있다.
제1 시약의 검출은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 단계 v)는 제1 시약에 특이적으로 결합하거나 이를 인식하는 추가의 제2 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는 단계를 추가로 포함한다. 이 실시형태에서, 각각의 모세관에는 제2 시약이 로딩된다. 통상적으로, 제2 시약은 제1 시약에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 시약은 검출 가능하게 표지된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "검출 가능한 표지"는 직접적으로 또는 간접적으로 검출될 수 있는 모이어티, 예를 들어, 형광성 표지, 리포터 효소(예를 들어, 화학발광 기질, 비색 기질 등과 조합되어 사용됨) 등을 지칭한다. 예시적인 리포터 효소는, 예를 들어, 퍼옥시다제(예를 들어, 겨자무 과산화효소(HRP) 등), 알칼리 포스파타제 등을 포함한다. 본 발명의 실행에서 사용하기에 적합한 예시적인 검출 가능하게 표지된 제2 시약은 HRP-접합된 항-마우스 2차 항체, HRP-접합된 항-염소 2차 항체, HRP-접합된 항-인간 2차 항체 등을 포함한다. 대개는, 화학발광 기질은 궁극적으로 검출되는 신호를 제공하도록 첨가된다. 적합한 화학발광 기질 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 루미놀 + 퍼옥사이드 등을 포함한다.
다른 실시형태에서, 제2 시약은 검출 가능하게 표지되지 않는다(예를 들어, 임의의 검출 가능한 표지, 예컨대, 예를 들어, 리포터 효소에 접합되지 않는다). 이 실시형태에서, 제2 시약은 통상적으로 제1 결합 태그 및 제2 결합 태그의 세트의 제1 결합 태그에 보통 접합된 2차 항체이고, 여기서 제1 결합 태그는 제2 결합 태그에 결합할 수 있다. 단계 v)가 제2 시약에 특이적으로 결합하는 제3(3차) 시약을 각각의 모세관에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법이 실행된다. 제3 시약은 통상적으로 제2 결합 태그 및 검출 가능한 표지, 예를 들어 리포터 효소 또는 형광성 표지 등을 포함한다. 예시적인 제1 결합 태그 및 제2 결합 태그는 각각 바이오틴 및 스트렙타비딘; 스트렙타비딘 및 바이오틴; 바이오틴 및 아비딘; 및 아비딘 및 바이오틴; 등을 포함한다. 이 "3차 검출 방법"은 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 종과 연관된 신호를 증대시키는 것으로 보여서, 검출 및 정량화 단계가 수월하게 한다. 이 실시형태에서 사용된 예시적인 제2 및 제3 시약은 스트렙타비딘에 접합된 2차 항체인 제2 시약 및 바이오틴에 접합된 리포터 효소(예를 들어, HRP-접합된 바이오틴)인 제3 시약을 포함한다. 화학발광 시스템은 통상적으로 궁극적으로 검출되는 신호를 생성하도록 사용된다(예를 들어, 루미놀 + 퍼옥사이드). 이 방법은 본 명세서에서 실시예 11에 예시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 단계 v)에서의 적어도 하나의 검출 가능한 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 제1 시약 및 제1 시약에 특이적으로 결합하거나 이를 인식하는 제2 시약을 적어도 포함하고, 여기서 제2 시약은 검출 가능한 표지를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단계 v)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 표지의 수준을 정량화하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제2 시약은 제1 시약에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 단계 iv)에서의 제2 시약은 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 제2 시약에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 겨자무 과산화효소(HRP)이다.
몇몇 실시형태에서, 1차 시약, 2차 시약, 및/또는 3차 시약, 또는 1차 시약, 2차 시약 및 3차 시약의 각각은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 도메인 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 또는 단일 도메인 경쇄 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스, 다른 설치류, 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 단일클론 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 본 명세서에, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 생성된다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체는 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열, 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 제2 시약에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는, 예를 들어, HRP와 같은 형광성 표지이고, 단계 v)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 화학발광의 수준을 검출하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 하나 이상의 활성화 가능한 항체의 활성화를 정량화하도록 사용된다. 예를 들어, 활성화는 검출되는 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체 종의 합에 기초하여 백분율로서 산출될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 활성화된 및 온전한 활성화 가능한 항체 또는 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 양을 비교하도록 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 생체내 프로테아제 활성을 프로파일링, 계층화 또는 달리 분류하도록 사용된다. 검출 단계로부터 생긴(즉, 분자량의 함수로서의 검출된 신호에 상응하는) 신호 피크의 속성은 제1 시약의 수준을 정량화하기 위한(즉, 검출 가능하게 표지된 2차 또는 검출 가능하게 표지된 3차 시약을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 검출된) 기준으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 피크 높이 또는 곡선 하 면적 및 다른 유사한 방법이 이용될 수 있다. 통상적으로, 단계 v)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 제1 시약의 수준을 정량화하는 단계를 포함하고, 직접적으로 또는 간접적으로 검출된 제1 시약의 수준을 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체에 대한 표준 곡선과 비교하는 단계를 포함한다. 표준 곡선의 작성은 이하 실시예 13에 예시되어 있다.
본 명세서에 기재된 바대로, 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 기반 치료제는 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합이다.
몇몇 실시형태에서, 1차 시약, 2차 시약, 또는 1차 시약 및 2차 시약 둘 다는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 도메인 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 또는 단일 도메인 경쇄 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스, 다른 설치류, 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 단일클론 항체이다.
본 발명의 방법은 임의의 다양한 구조를 갖는 활성화 가능한 항체의 활성화를 검출하고 정량화하도록 사용될 수 있다. 온전한 활성화 가능한 항체 구조의 구조와 활성화된/절단된 활성화 가능한 항체 구조의 구조 사이의 일반적인 차이는 분자량에서 비교적 적은 차이이다. 검출 및 정량화는 심지어 가장 복잡한 생물학적 샘플로부터 달성될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 모세관 기반 면역검정 플랫폼을 사용하여 조직 및/또는 혈장 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 치료학적 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 제공된 방법은, 예를 들어, 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 임의의 활성화 가능한 항체 기반 치료제에 의해 유용하다. 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기에 적합한 활성화 가능한 항체에 관한 모든 개시내용은 또한, 비제한적인 예로서, 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 다른 활성화 가능한 항체 기반 치료제에 적용 가능하고 적합하다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB의 경쇄에 커플링된 마스킹 모이어티(MM); 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 갖는 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 (i) CM이 절단되고 MM이 AB의 경쇄에 커플링되지 않은, 활성화된 활성화 가능한 항체의 수준; 및 (ii) MM 및 CM이 AB의 경쇄에 커플링된, 온전한 활성화 가능한 항체의 수준을 정량화하거나 그렇지 않으면 비교하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 표적에 특이적으로 결합하는 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체의 AB는 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 도메인 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 또는 단일 도메인 경쇄 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스, 다른 설치류, 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 단일클론 항체이다.
활성화된 상태의 활성화 가능한 항체는 표적에 결합하고, (i) 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); (ii) 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB에 커플링된 마스킹 모이어티(MM); 및 (iii) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체는 하기한 바와 같이 N 말단으로부터 C 말단으로 구조 배열을 갖는다: MM-CM-AB 또는 AB-CM-MM.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 MM과 CM 사이에 연결 펩타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 CM과 AB 사이에 연결 펩타이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 제1 연결 펩타이드(LP1) 및 제2 연결 펩타이드(LP2)를 포함하고, 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체는 하기한 바와 같이 N 말단으로부터 C 말단으로 구조 배열을 갖는다: MM-LP1-CM-LP2-AB 또는 AB-LP2-CM-LP1-MM. 몇몇 실시형태에서, 2개의 연결 펩타이드는 서로에 동일할 필요는 없다.
몇몇 실시형태에서, LP1 또는 LP2 중 적어도 하나는 (GS)n, (GGS)n, (GSGGS)n(서열번호 339) 및 (GGGS)n(서열번호 340)(여기서, n은 적어도 하나의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, LP1 또는 LP2 중 적어도 하나는 GGSG(서열번호 341), GGSGG(서열번호 342), GSGSG(서열번호 343), GSGGG(서열번호 344), GGGSG(서열번호 345), GSSSG(서열번호 346) 및 GGGSSGGS(서열번호 449)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, LP1은 아미노산 서열 GSSGGSGGSGGSG(서열번호 347), GSSGGSGGSGG(서열번호 348), GSSGGSGGSGGS(서열번호 349), GSSGGSGGSGGSGGGS(서열번호 350), GSSGGSGGSG(서열번호 351), GGGSSGGS(서열번호 449) 또는 GSSGGSGGSGS(서열번호 352)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, LP2는 아미노산 서열 GSS, GGS, GGGS(서열번호 353), GSSGT(서열번호 354) 또는 GSSG(서열번호 355)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 도메인 항체, 단일 사슬, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv, scAb, dAb, 단일 도메인 중쇄 항체 또는 단일 도메인 경쇄 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적에 결합하는 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스, 다른 설치류, 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간 단일클론 항체이다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 해리 상수보다 높은 AB에 대한 결합에 대한 해리 상수를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 해리 상수 이하인 AB에 대한 결합에 대한 해리 상수를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 해리 상수와 동등한 AB에 대한 결합에 대한 해리 상수를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 해리 상수보다 낮은 AB에 대한 결합에 대한 해리 상수를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 해리 상수의 단지 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000배 또는 초과, 또는 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 또는 초과이다.
몇몇 실시형태에서, MM은 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때 표적에 대한 결합에 대해 AB와 간섭하거나 경쟁하지 않는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 약 2 내지 40개의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에서, MM은 약 40개 이하의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다.
몇몇 실시형태에서, MM 폴리펩타이드 서열은 표적의 것과 상이하다. 몇몇 실시형태에서, MM 폴리펩타이드 서열은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 50% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM 폴리펩타이드 서열은 표적의 것과 상이하고, AB의 임의의 천연 결합 파트너와 40% 이하, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 동일하다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 2배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 5배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 10배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 20배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 40배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 100배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 1000배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, AB에 대한 MM의 커플링은 표적에 대해 MM에 커플링될 때의 AB의 해리 상수(Kd)가 표적에 대해 MM에 커플링되지 않을 때의 AB의 Kd의 적어도 10,000배 초과이도록 표적에 결합하는 AB의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, 표적의 존재하에, MM은, 예를 들어, PCT 공보 WO 제2010/081173호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 검정과 같은 표적 대체 검정을 이용하여 시험관내 평가될 때 CM이 절단될 때와 비교하여 CM이 비절단될 때 표적에 결합하는 AB의 능력을 적어도 90%로 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, CM을 절단하는 프로테아제는 이환된 조직에서 활성이고, 예를 들어, 상향조절되거나 그렇지 않으면 비조절되고, 활성화 가능한 항체가 프로테아제에 노출될 때 프로테아제는 활성화 가능한 항체에서 CM을 절단한다.
몇몇 실시형태에서, 프로테아제는 조직에서 표적과 동시국재화되고, 활성화 가능한 항체가 프로테아제에 노출될 때 프로테아제는 활성화 가능한 항체에서 CM을 절단한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 2배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 5배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 10배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 20배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 40배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 50배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 100배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 활성화 가능한 항체의 결합이 표적에 대한 비변형된 AB 결합의 해리 상수의 적어도 200배 초과인 해리 상수로 발생하도록 감소하는 한편, 절단된 상태에서(즉, 활성화 가능한 항체가 절단된 상태에 있을 때), AB가 표적에 결합하도록, CM은 활성화 가능한 항체에서 배치된다.
몇몇 실시형태에서, CM은 최대 15개의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 적어도 하나의 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)에 대한 기질인 제1 절단 가능한 모이어티(CM1) 및 적어도 하나의 세린 프로테아제(SP)에 대한 기질인 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)를 포함하는 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질의 CM1 기질 서열 및 CM2 기질 서열의 각각은 독립적으로 최대 15개의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 암에서 상향조절되거나 그렇지 않으면 조절되지 않거나 그렇다고 생각되는 적어도 하나의 프로테아제에 대한 기질이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, 레구메인 및 세린 프로테아제, 예컨대, 매트립타제(MT-SP1) 및 우로키나제(uPA)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 프로테아제에 대한 기질이다. 이론에 구속되지 않으면서, 이 프로테아제가 적어도 하나의 암에서 상향조절되거나 그렇지 않으면 조절되지 않는다고 생각된다.
예시적인 기질은 표 4에 기재된 하기 효소 또는 프로테아제 중 하나 이상에 의해 절단 가능한 기질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, CM은 특이적 프로테아제, 예를 들어 활성화 가능한 항체의 표적과 동시국재화된 것으로 공지된 프로테아제와의 사용을 위해 선택된다.
몇몇 실시형태에서, CM은 적어도 하나의 MMP에 대한 기질이다. MMP의 예는 표 4에 기재된 MMP를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 MMP 9, MMP14, MMP1, MMP3, MMP13, MMP17, MMP11 및 MMP19로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 MMP9에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 MMP14에 대한 기질이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 서열 TGRGPSWV(서열번호 356); SARGPSRW(서열번호 357); TARGPSFK(서열번호 358); LSGRSDNH(서열번호 359); GGWHTGRN(서열번호 360); HTGRSGAL(서열번호 361); PLTGRSGG(서열번호 362); AARGPAIH(서열번호 363); RGPAFNPM(서열번호 364); SSRGPAYL(서열번호 365); RGPATPIM(서열번호 366); RGPA(서열번호 367); GGQPSGMWGW(서열번호 368); FPRPLGITGL(서열번호 369); VHMPLGFLGP(서열번호 370); SPLTGRSG(서열번호 371); SAGFSLPA(서열번호 372); LAPLGLQRR(서열번호 373); SGGPLGVR(서열번호 374); PLGL(서열번호 375); LSGRSGNH(서열번호 789); SGRSANPRG(서열번호 790); LSGRSDDH(서열번호 791); LSGRSDIH(서열번호 792); LSGRSDQH(서열번호 793); LSGRSDTH(서열번호 794); LSGRSDYH(서열번호 795); LSGRSDNP(서열번호 796); LSGRSANP(서열번호 797); LSGRSANI(서열번호 798); LSGRSDNI(서열번호 799); MIAPVAYR(서열번호 800); RPSPMWAY(서열번호 801); WATPRPMR(서열번호 802); FRLLDWQW(서열번호 803); ISSGL(서열번호 804); ISSGLLS(서열번호 805); 및/또는 ISSGLL(서열번호 806)를 포함하는 기질이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDNH(서열번호 359)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 TGRGPSWV(서열번호 356)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 PLTGRSGG(서열번호 362)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 GGQPSGMWGW(서열번호 368)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 FPRPLGITGL(서열번호 369)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 VHMPLGFLGP(서열번호 370)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 PLGL(서열번호 375)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SARGPSRW(서열번호 357)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 TARGPSFK(서열번호 358)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 GGWHTGRN(서열번호 360)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 HTGRSGAL(서열번호 361)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 AARGPAIH(서열번호 363)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 RGPAFNPM(서열번호 364)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SSRGPAYL(서열번호 365)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 RGPATPIM(서열번호 366)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 RGPA(서열번호 367)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSGNH(서열번호 789)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SGRSANPRG(서열번호 790)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDDH(서열번호 791)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDIH(서열번호 792)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDQH(서열번호 793)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDTH(서열번호 794)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDYH(서열번호 795)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDNP(서열번호 796)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSANP(서열번호 797)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSANI(서열번호 798)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LSGRSDNI(서열번호 799)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 MIAPVAYR(서열번호 800)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 RPSPMWAY(서열번호 801)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 WATPRPMR(서열번호 802)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 FRLLDWQW(서열번호 803)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 ISSGL(서열번호 804)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 ISSGLLS(서열번호 805)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 및/또는 ISSGLL(서열번호 806)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 MMP에 대한 기질이고, 서열 ISSGLSS(서열번호 376); QNQALRMA(서열번호 377); AQNLLGMV(서열번호 378); STFPFGMF(서열번호 379); PVGYTSSL(서열번호 380); DWLYWPGI(서열번호 381), ISSGLLSS(서열번호 382), LKAAPRWA(서열번호 383); GPSHLVLT(서열번호 384); LPGGLSPW(서열번호 385); MGLFSEAG(서열번호 386); SPLPLRVP(서열번호 387); RMHLRSLG(서열번호 388); LAAPLGLL(서열번호 389); AVGLLAPP(서열번호 390); LLAPSHRA(서열번호 391); 및/또는 PAGLWLDP(서열번호 392)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 ISSGLSS(서열번호 376)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 QNQALRMA(서열번호 377)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 AQNLLGMV(서열번호 378)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 STFPFGMF(서열번호 379)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 PVGYTSSL(서열번호 380)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 DWLYWPGI(서열번호 381)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 ISSGLLSS(서열번호 382)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LKAAPRWA(서열번호 383)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 GPSHLVLT(서열번호 384)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LPGGLSPW(서열번호 385)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 MGLFSEAG(서열번호 386)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SPLPLRVP(서열번호 387)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 RMHLRSLG(서열번호 388)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LAAPLGLL(서열번호 389)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 AVGLLAPP(서열번호 390)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 LLAPSHRA(서열번호 391)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 PAGLWLDP(서열번호 392)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 트롬빈에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 트롬빈에 대한 기질이고, 서열 GPRSFGL(서열번호 393) 또는 GPRSFG(서열번호 394)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 GPRSFGL(서열번호 393)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 GPRSFG(서열번호 394)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 NTLSGRSENHSG(서열번호 395); NTLSGRSGNHGS(서열번호 396); TSTSGRSANPRG(서열번호 397); TSGRSANP(서열번호 398); VAGRSMRP(서열번호 399); VVPEGRRS(서열번호 400); ILPRSPAF(서열번호 401); MVLGRSLL(서열번호 402); QGRAITFI(서열번호 403); SPRSIMLA(서열번호 404); 및 SMLRSMPL(서열번호 405)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 NTLSGRSENHSG(서열번호 395)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 NTLSGRSGNHGS(서열번호 396)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 TSTSGRSANPRG(서열번호 397)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 TSGRSANP(서열번호 398)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 VAGRSMRP(서열번호 399)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 VVPEGRRS(서열번호 400)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 ILPRSPAF(서열번호 401)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 MVLGRSLL(서열번호 402)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 QGRAITFI(서열번호 403)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SPRSIMLA(서열번호 404)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 아미노산 서열 SMLRSMPL(서열번호 405)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 호중구 엘라스타제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 세린 프로테아제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 uPA에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 레구메인에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 매트립타제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 시스테인 프로테아제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, CM은 시스테인 프로테아제, 예컨대, 카텝신에 대한 기질이다.
몇몇 실시형태에서, CM은 CM1-CM2 기질이고, 서열 ISSGLLSGRSDNH(서열번호 406); ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH(서열번호 407); AVGLLAPPGGTSTSGRSANPRG(서열번호 408); TSTSGRSANPRGGGAVGLLAPP(서열번호 409); VHMPLGFLGPGGTSTSGRSANPRG(서열번호 410); TSTSGRSANPRGGGVHMPLGFLGP(서열번호 411); AVGLLAPPGGLSGRSDNH(서열번호 412); LSGRSDNHGGAVGLLAPP(서열번호 413); VHMPLGFLGPGGLSGRSDNH(서열번호 414); LSGRSDNHGGVHMPLGFLGP(서열번호 415); LSGRSDNHGGSGGSISSGLLSS(서열번호 416); LSGRSGNHGGSGGSISSGLLSS(서열번호 417); ISSGLLSSGGSGGSLSGRSGNH(서열번호 418); LSGRSDNHGGSGGSQNQALRMA(서열번호 419); QNQALRMAGGSGGSLSGRSDNH(서열번호 420); LSGRSGNHGGSGGSQNQALRMA(서열번호 421); QNQALRMAGGSGGSLSGRSGNH(서열번호 422); ISSGLLSGRSGNH(서열번호 423); ISSGLLSGRSANPRG(서열번호 680); AVGLLAPPTSGRSANPRG(서열번호 681); AVGLLAPPSGRSANPRG(서열번호 682); ISSGLLSGRSDDH(서열번호 683); ISSGLLSGRSDIH(서열번호 684); ISSGLLSGRSDQH(서열번호 685); ISSGLLSGRSDTH(서열번호 686); ISSGLLSGRSDYH(서열번호 687); ISSGLLSGRSDNP(서열번호 688); ISSGLLSGRSANP(서열번호 689); ISSGLLSGRSANI(서열번호 690); AVGLLAPPGGLSGRSDDH(서열번호 691); AVGLLAPPGGLSGRSDIH(서열번호 692); AVGLLAPPGGLSGRSDQH(서열번호 693); AVGLLAPPGGLSGRSDTH(서열번호 694); AVGLLAPPGGLSGRSDYH(서열번호 695); AVGLLAPPGGLSGRSDNP(서열번호 696); AVGLLAPPGGLSGRSANP(서열번호 697); AVGLLAPPGGLSGRSANI(서열번호 698), ISSGLLSGRSDNI(서열번호 713); AVGLLAPPGGLSGRSDNI(서열번호 714); GLSGRSDNHGGAVGLLAPP(서열번호 807); 및/또는 GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP(서열번호 808)를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDNH(서열번호 406)(본 명세서에서 또한 2001이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH(서열번호 407)(본 명세서에서 또한 1001/LP'/0001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGTSTSGRSANPRG(서열번호 408)(본 명세서에서 또한 2015 및/또는 기질 1004/LP'/0003이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 TSTSGRSANPRGGGAVGLLAPP(서열번호 409)(본 명세서에서 또한 0003/LP'/1004라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 VHMPLGFLGPGGTSTSGRSANPRG(서열번호 410)(본 명세서에서 또한 1003/LP'/0003이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 TSTSGRSANPRGGGVHMPLGFLGP(서열번호 411)(본 명세서에서 또한 0003/LP'/1003이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDNH(서열번호 412)(본 명세서에서 또한 3001 및/또는 기질 1004/LP'/0001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSDNHGGAVGLLAPP(서열번호 413)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1004라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 VHMPLGFLGPGGLSGRSDNH(서열번호 414)(본 명세서에서 또한 1003/LP'/0001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSDNHGGVHMPLGFLGP(서열번호 415)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1003이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSDNHGGSGGSISSGLLSS(서열번호 416)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSGNHGGSGGSISSGLLSS(서열번호 417)(본 명세서에서 또한 0002/LP'/1001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSSGGSGGSLSGRSGNH(서열번호 418)(본 명세서에서 또한 1001/LP'/0002라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSDNHGGSGGSQNQALRMA(서열번호 419)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1002라 칭함)(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 QNQALRMAGGSGGSLSGRSDNH(서열번호 420)(본 명세서에서 또한 1002/LP'/0001이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 LSGRSGNHGGSGGSQNQALRMA(서열번호 421)(본 명세서에서 또한 0002/LP'/1002라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 QNQALRMAGGSGGSLSGRSGNH(서열번호 422)(본 명세서에서 또한 1002/LP'/0002라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GGSGGS(서열번호 1037)임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSGNH(서열번호 423)(본 명세서에서 또한 2002라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSANPRG(서열번호 680)(본 명세서에서 또한 2003이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPTSGRSANPRG(서열번호 681)(본 명세서에서 또한 2004라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPSGRSANPRG(서열번호 682)(본 명세서에서 또한 2005라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDDH(서열번호 683)(본 명세서에서 또한 2006이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDIH(서열번호 684)(본 명세서에서 또한 2007이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDQH(서열번호 685)(본 명세서에서 또한 2008이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDTH(서열번호 686)(본 명세서에서 또한 2009라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDYH(서열번호 687)(본 명세서에서 또한 2010이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDNP(서열번호 688)(본 명세서에서 또한 2011이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSANP(서열번호 689)(본 명세서에서 또한 2012이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSANI(서열번호 690)(본 명세서에서 또한 2013이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDDH(서열번호 691)(본 명세서에서 또한 3006이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDIH(서열번호 692)(본 명세서에서 또한 3007이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDQH(서열번호 693)(본 명세서에서 또한 3008이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDTH(서열번호 694)(본 명세서에서 또한 3009라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDYH(서열번호 695)(본 명세서에서 또한 3010이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDNP(서열번호 696)(본 명세서에서 또한 3011이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSANP(서열번호 697)(본 명세서에서 또한 3012라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSANI(서열번호 698)(본 명세서에서 또한 3013이라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 ISSGLLSGRSDNI(서열번호 713)(본 명세서에서 또한 2014라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDNI(서열번호 714)(본 명세서에서 또한 3014라 칭함)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 GLSGRSDNHGGAVGLLAPP(서열번호 807)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1004라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG임))를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM1-CM2 기질은 서열 GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP(서열번호 808)(본 명세서에서 또한 0001/LP'/1003이라 칭함(여기서, 이 CM1-CM2 기질에서 사용된 LP'는 아미노산 서열 GG))를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, CM은 적어도 2개의 프로테아제에 대한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 프로테아제는 표 4에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, CM은 적어도 2개의 프로테아제에 대한 기질이고, 여기서 프로테아제 중 하나는 MMP, 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, uPA, 레구메인 및 매트립타제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 프로테아제는 표 4에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, CM은 MMP, 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, uPA, 레구메인 및 매트립타제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 프로테아제에 대한 기질이다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 적어도 제1 CM 및 제2 CM을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 CM 및 제2 CM은 각각 15개 이하의 아미노산 길이의 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에서, 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체에서의 제1 CM 및 제2 CM은 하기한 바와 같이 N 말단으로부터 C 말단으로 구조 배열을 갖는다: MM-CM1-CM2-AB 또는 AB-CM2-CM1-MM. 몇몇 실시형태에서, 제1 CM 및 제2 CM 중 적어도 하나는 MMP, 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, uPA, 레구메인 및 매트립타제로 이루어진 군으로부터 선택된 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 CM은 표적 조직에서 MMP, 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, uPA, 레구메인 및 매트립타제로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 절단제에 의해 절단되고, 제2 CM은 표적 조직에서 제2 절단제에 의해 절단된다. 몇몇 실시형태에서, 다른 프로테아제는 표 4에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 절단제 및 제2 절단제는 MMP, 트롬빈, 호중구 엘라스타제, 시스테인 프로테아제, uPA, 레구메인 및 매트립타제로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 프로테아제이고, 제1 CM 및 제2 CM은 효소에 대한 상이한 기질이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 절단제 및 제2 절단제는 표 4에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 프로테아제이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 절단제 및 제2 절단제는 상이한 프로테아제이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 절단제 및 제2 절단제는 표적 조직에서 동시국재화된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 CM 및 제2 CM은 표적 조직에서 적어도 하나의 절단제에 의해 절단된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 프로테아제에 노출되고 이에 의해 절단되어서, 활성화된 또는 절단된 상태에서, 활성화된 항체는 프로테아제가 CM을 절단한 후 LP2 및/또는 CM 서열의 적어도 일부를 포함하는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 하나 이상의 물질에 접합된다.
몇몇 실시형태에서, 물질은 독소 또는 이의 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 미세소관 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 핵산 손상제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 돌라스타틴 또는 이의 유도체, 아우리스타틴 또는 이의 유도체, 메이탄시노이드 또는 이의 유도체, 듀오카르마이신 또는 이의 유도체, 칼리키아마이신 또는 이의 유도체, 및 피롤로벤조다이아제핀 또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 E 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 DM1 및 DM4로 이루어진 군으로부터 선택된 메이탄시노이드이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 메이탄시노이드 DM4이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 듀오카르마이신이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질이 AB에 접합된 링커는 SPDB 모이어티, vc 모이어티 또는 PEG2-vc 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 링커 및 AB에 접합된 독소는 SPDB-DM4 모이어티, vc-MMAD 모이어티, vc-MMAE 모이어티, vc-듀오카르마이신 또는 PEG2-vc-MMAD 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 비절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 검출 가능한 모이어티이다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 진단제이다.
몇몇 실시형태에서, AB 또는 활성화 가능한 항체의 AB에 접합된 물질은 치료제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 항종양성 물질이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 독소 또는 이의 단편이다. 본 명세서에 사용된 바대로, 독소의 단편은 독성 활성을 보유하는 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 절단 가능한 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 적어도 하나의 CM1-CM2 기질 서열을 포함하는 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 비절단 가능한 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 세포내 또는 리소좀 환경에서 절단 가능한 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 미세소관 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 핵산 손상제, 예컨대, DNA 알킬화제, DNA 절단제, DNA 가교결합제, DNA 삽입제 또는 다른 DNA 손상제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 표 5에 기재된 군으로부터 선택된 물질이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 돌라스타틴이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 E 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 DM1 또는 DM4이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 듀오카르마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 칼리키아마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀 이합체이다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 1당량 이상의 물질에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 1당량의 물질에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 초과 당량의 물질에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 접합된 물질의 당량의 균질한 수를 갖는 활성화 가능한 항체의 혼합물의 일부이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 접합된 물질의 당량의 불균질한 수를 갖는 활성화 가능한 항체의 혼합물의 일부이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체의 혼합물은 각각의 활성화 가능한 항체에 접합된 물질의 평균 수가 0 내지 1, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 및 10 및 초과인 것이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체의 혼합물은 각각의 활성화 가능한 항체에 접합된 물질의 평균 수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 초과인 것이다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 하나 이상의 부위 특이적 아미노산 서열 변형을 포함하므로, 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 수는 활성화 가능한 항체의 원래의 아미노산 서열과 관련하여 증가하거나 감소하고, 이에 따라 몇몇 실시형태에서 활성화 가능한 항체에 접합될 수 있는 물질의 수를 상응하게 증가시키거나 감소시키거나, 또는 몇몇 실시형태에서 부위 특이적 방식으로 활성화 가능한 항체에 대한 물질의 접합을 제한한다. 몇몇 실시형태에서, 변형된 활성화 가능한 항체는 부위 특이적 방식으로 하나 이상의 비천연 아미노산으로 변형되고, 이에 따라 몇몇 실시형태에서 오직 비천연 아미노산의 부위에 대한 물질의 접합을 제한한다.
몇몇 실시형태에서, 물질은 소염제이다
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 또한 검출 가능한 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 진단제이다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 치료제가 접합된 활성화 가능한 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 물질에 접합되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 검출 가능한 표지를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 AB에 위치한다. 몇몇 실시형태에서, 대상체 또는 샘플에서 활성화 가능한 항체의 수준을 측정하는 것은 활성화된 항체에 특이적으로 결합하는 2차 시약를 사용하여 달성되고, 시약은 검출 가능한 표지를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 2차 시약은 검출 가능한 표지를 포함하는 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 영상화제, 조영제, 효소, 형광성 표지, 발색단, 염료, 하나 이상의 금속 이온 또는 리간드 기반 표지를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 영상화제는 방사성동위원소를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 방사성동위원소는 인듐 또는 테크네튬이다. 몇몇 실시형태에서, 조영제는 아이오딘, 가돌리늄 또는 철 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 효소는 겨자무 과산화효소, 알칼리 포스파타제 또는 β-갈락토시다제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 형광성 표지는 황색 형광성 단백질(YFP), 청록색 형광성 단백질(CFP), 녹색 형광성 단백질(GFP), 변형된 적색 형광성 단백질(mRFP), 적색 형광성 단백질 tdimer2(RFP tdimer2), HCRED, 또는 유로퓸 유도체를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 발광성 표지는 N-메틸아크리듐 유도체를 포함한다. 이들 방법의 몇몇 실시형태에서, 표지는 Alexa Fluor(등록상표) 표지, 예컨대, Alex Fluor(등록상표) 680 또는 Alexa Fluor(등록상표) 750을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 리간드 기반 표지는 바이오틴, 아비딘, 스트렙타비딘 또는 하나 이상의 합텐을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 또한 신호 펩타이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 신호 펩타이드는 스페이서를 통해 활성화 가능한 항체에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 신호 펩타이드의 부재하에 활성화 가능한 항체에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 활성화 가능한 항체의 MM에 직접적으로 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 N 말단으로부터 C 말단으로 스페이서-MM-CM-AB의 구조 배열에서 활성화 가능한 항체의 MM에 직접적으로 연결된다. 활성화 가능한 항체의 MM의 N 말단에 직접적으로 연결된 스페이서의 예는 QGQSGQ(서열번호 424)이다. 활성화 가능한 항체의 MM의 N 말단에 직접적으로 연결된 스페이서의 다른 예는 QGQSGQG(서열번호 645), QGQSG(서열번호 646), QGQS(서열번호 647), QGQ(서열번호 648), QG(서열번호 649) 및 Q를 포함한다. 활성화 가능한 항체의 MM의 N 말단에 직접적으로 연결된 스페이서의 다른 예는 GQSGQG(서열번호 666), QSGQG(서열번호 667), SGQG(서열번호 668), GQG(서열번호 669) 및 G를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 MM의 N 말단에 연결되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QGQSGQ(서열번호 424)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QGQSGQG(서열번호 645)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QGQSG(서열번호 646)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QGQS(서열번호 647)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QGQ(서열번호 648)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QG(서열번호 649)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 잔기 Q를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 GQSGQG(서열번호 666)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 QSGQG(서열번호 667)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 SGQG(서열번호 668)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 GQG(서열번호 669)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 적어도 아미노산 서열 G를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 스페이서는 부재한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체는 단일특이적이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체는 다중특이적, 예를 들어, 비제한적인 예로, 이중특이적 또는 삼중작용성이다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체는 프로-Bispecific T Cell Engager(BITE) 분자의 일부로서 제형화된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체는 프로-키메라 항원 수용체(CAR) 변형된 T 세포 또는 다른 조작된 수용체의 일부로서 제형화된다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중특이적 활성화 가능한 항체 또는 이의 항원 결합 단편에서 도입되고, 여기서 다중특이적 활성화 가능한 항체의 적어도 하나의 아암은 표적에 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편에서 도입되고, 여기서 이중특이적 활성화 가능한 항체의 적어도 하나의 아암은 표적에 특이적으로 결합한다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 다중특이적 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체이다. 다중특이적 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체는 적어도 (i) 제1 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링된 제1 표적에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)(이에 의해, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킴), 및 (ii) 제2 마스킹 모이어티(MM2)에 커플링된 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)(이에 의해, MM2의 커플링은 제2 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킴)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, MM1 및/또는 MM2는 프로테아제, 예를 들어, 대상체에서의 치료 부위에서 제1 표적, 제2 표적, 또는 제1 표적 및 제2 표적 둘 다와 동시국재화된 프로테아제에 대한 기질을 포함하는 서열을 통해 각각의 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1 또는 AB2)에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 표적, 제2 표적, 또는 제1 표적 및 제2 표적 둘 다는 포유류 표적, 예컨대, 예를 들어, 인간 표적이다. 적합한 MM1, MM2, CM1, 및/또는 CM2는 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 사용된 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체와 연결되어 상기 기재된 임의의 MM 및/또는 CM을 포함한다.
비제한적인 예로서, 활성화 가능한 항체의 AB는 표 1에 기재된 임의의 표적에 대한 결합 파트너이다. 비제한적인 예로서, 다중특이적 활성화 가능한 항체의 AB1, AB2, 또는 AB1 및 AB2 둘 다는 표 1에 기재된 임의의 표적에 대한 결합 파트너이다.
비제한적인 예로서, 항체 또는 항원 결합 단편 및/또는 활성화 가능한 항체의 AB는 표 2에 기재된 항체이거나 이로부터 유래된다. 비제한적인 예로서, 활성화 가능한 항체의 AB, 다중특이적 활성화 가능한 항체의 AB1, 및/또는 다중특이적 활성화 가능한 항체의 AB2는 표 2에 기재된 항체이거나 이로부터 유래된다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하고, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열; 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 제공된 임의의 방법을 실행하기 위한 키트를 제공한다.
본 개시내용은 조직 및/또는 체액 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 치료학적 활성화의 활성화 및 다른 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하기 위한 방법 및 키트를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은,
(i) 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약;
(ii) 활성화된 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약; 및
(iii) 활성화 가능한 항체에 대한 결합 특이성을 갖는 항-id 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 항이디오타입(id) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택된 VL CDR에 대한 결합 특이성을 갖는다. 다른 실시형태에서, 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH CDR에 대한 결합 특이성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 2개의 이상 항이디오타입 항체 종(또는 이의 항원 결합 단편)의 조합을 포함한다. 표준 곡선 시약은 비교적 순수한 활성화 가능한 항체 및 용액, 희석 준비용 또는 고체 형태의 활성화된 활성화 가능한 항체이다.
활성화 가능한 항체는 통상적으로 적어도 하기를 포함한다: (i) 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); (ii) 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB에 커플링된 마스킹 모이어티(MM); 및 (iii) AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임). 활성화 가능한 항체는 CM의 기질이 이것이 기질로서 작용하는 프로테아제의 존재하일 때 일반적으로 활성화되고, 프로테아제는 CM의 기질을 절단한다. 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체의 특성, 예를 들어, 생물학적 샘플에서의 활성화 가능한 항체의 활성화의 수준, 생물학적 샘플에서의 활성화된, 즉 절단된, 활성화 가능한 항체 및/또는 온전한, 즉 불활성화된, 활성화 가능한 항체의 전체 양, 또는 임의의 조합 또는 이의 상관 등을 정성적 및/또는 정량적으로 측정할 수 있다는 것이 유용하다. 이러한 방법은 개발 및/또는 치료학적 치료의 임의의 단계에서의 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 모니터링하는 데 유용하다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 키트는 전체 투여 기간에 걸쳐 및/또는 투여 기간 후 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 모니터링하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여 전에 및/또는 치료 요법 동안 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 효율을 시험하는 데 유용하다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 키트는 활성화 가능한 항체 및 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 후향적 분석을 제공하는 데 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 모세관 기반 면역검정 플랫폼을 사용하여 조직 및/또는 혈장 샘플을 포함하는 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 치료학적 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 하나 이상의 활성화 가능한 항체의 활성화를 정량화하도록 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 생체내 프로테아제 활성을 프로파일링, 계층화 또는 달리 분류하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태일 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB의 경쇄에 커플링된 마스킹 모이어티(MM); 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 갖는 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 (i) CM이 절단되고 MM이 AB의 경쇄에 커플링되지 않은, 활성화된 활성화 가능한 항체의 수준; 및 (ii) MM 및 CM이 AB의 경쇄에 커플링된, 온전한 활성화 가능한 항체의 수준을 정량화하거나 그렇지 않으면 비교하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태일 때, 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB의 중쇄에 커플링된 마스킹 모이어티(MM); 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 갖는 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 (i) CM이 절단되고 MM이 AB의 중쇄에 커플링되지 않은, 활성화된 활성화 가능한 항체의 수준; 및 (ii) MM 및 CM이 AB의 중쇄에 커플링된, 온전한 활성화 가능한 항체의 수준을 정량화하거나 그렇지 않으면 비교하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB); 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, MM1이 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB의 경쇄에 커플링된 제1 마스킹 모이어티(MM1); 경쇄 AB에 커플링된 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)(여기서, CM1은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임), 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, MM2가 표적에 대한 AB의 결합을 저해하도록 AB의 중쇄에 커플링된 제2 마스킹 모이어티(MM2); 및 경쇄 AB에 커플링된 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)(여기서, CM2는 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 갖는 활성화 가능한 항체 치료제의 활성화를 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 (i) MM1 및/또는 MM2 중 적어도 하나가 AB에 커플링되지 않도록 CM1 및/또는 CM2 중 적어도 하나가 절단되는, 활성화된 활성화 가능한 항체의 수준; 및 (ii) MM1 및 CM1 및/또는 MM2 및 CM2 중 적어도 하나가 AB에 커플링된 온전한 활성화 가능한 항체의 수준을 정량화하거나 그렇지 않으면 비교하도록 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 활성화의 수준을 정량화하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 i) 적어도 하나의 모세관 또는 모세관의 집단에 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스를 로딩하는 단계; ii) 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계; iii) 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 활성화된 활성화 가능한 항체 또는 활성화된 활성화 가능한 항체 기반 치료제로부터 온전한 활성화 가능한 항체 또는 온전한 활성화 가능한 항체 기반 치료제를 분리하는 단계; iv) 각각의 모세관 내에 온전한 활성화 가능한 항체 또는 온전한 활성화 가능한 항체 기반 치료제 및 활성화된 활성화 가능한 항체 또는 온전한 활성화 가능한 항체 기반 치료제를 부동화시키는 단계; v) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 적어도 하나의 검출 가능한 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는 단계; 및 vi) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 시약의 수준을 정량화하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용은 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 활성화의 수준을 정량화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 i) 적어도 하나의 모세관 또는 모세관의 집단에 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스를 로딩하는 단계; ii) 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계; iii) 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 저 분자량(MW) 성분으로부터 생물학적 샘플의 고 분자량(MW) 성분을 분리하는 단계; iv) 각각의 모세관 내에 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 단계; v) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 적어도 하나의 검출 가능한 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는 단계; 및 vi) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 시약의 수준을 정량화하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단계 v)에서의 적어도 하나의 검출 가능한 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 제1 시약 및 제1 시약에 특이적으로 결합하거나 이를 인식하는 제2 시약을 적어도 포함하고, 여기서 제2 시약은 검출 가능한 표지를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단계 vi)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 표지의 수준을 정량화하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단계 ii)는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플 또는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플의 임의의 값 및/또는 범위를 로딩하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 단계 ii)는 대략 5 내지 40ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 것을 포함한다. 당업자는 생물학적 샘플의 로딩 용량이 방법에서 사용된 검출 가능한 시약 또는 제1 시약의 친화도에 따라 변할 수 있다는 것을 이해할 것이고, 여기서 검출 가능한 시약 또는 제1 시약의 친화도가 더 높을수록, 생물학적 샘플의 로딩 용량은 더 낮을 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 완충제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 SDS 함유 완충제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 샘플에서 활성화 가능한 항체 및/또는 활성화 가능한 항체 기반 치료제를 포함하는 네이티브 단백질의 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 완충제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 임의의 적합한 분리용 시약을 사용하여 환원된 샘플의 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 완충제를 사용하여 제조된다.
몇몇 실시형태에서, 단계 iii)는 UV 광을 사용하여 생물학적 샘플의 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 임의의 적합한 부동화제는 본 명세서에 제공된 방법의 단계 iii)에서 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제2 시약은 제1 시약에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 단계 iv)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 단계 v)에서의 제2 시약은 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체이다.
몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 제2 시약에 접합된다.
몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 형광성 표지이고, 단계 vi)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 화학발광의 수준을 검출하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 표지는 겨자무 과산화효소(HRP)이다.
몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 체액이다. 몇몇 실시형태에서, 체액은 혈액, 혈장 또는 혈청이다. 몇몇 실시형태에서, 생물학적 샘플은 이환된 조직이다. 몇몇 실시형태에서, 이환된 조직은 용해물이다. 몇몇 실시형태에서, 질환 조직은 종양 조직이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 생물학적 샘플에서 활성화된 및 온전한 활성화 가능한 항체 또는 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 양을 비교하도록 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 기반 치료제는 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합이다.
본 개시내용은 또한 활성화 가능한 항체 및/또는 활성화 가능한 항체 기반 치료제에 특이적으로 결합하고, 예를 들어, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 444의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 445의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 명세서에 제공된 방법은 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 및/또는 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체를 정량화하는 데 유용하다.
활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 활성화 가능한 항체는 마스킹 모이어티(MM)에 커플링된 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB)을 포함하므로, MM의 커플링은 표적에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, MM은, 예를 들어, 대상체에서의 치료 부위에서 표적과 동시국재화된 프로테아제에 대한 기질을 포함하는 서열을 통해 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 표적은 포유류 표적, 예를 들어, 인간 표적 등이다.
다중특이적 활성화 가능한 항체 및/또는 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체는 적어도 (i) 제1 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링된 제1 표적에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)(이에 의해, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킴), 및 (ii) 제2 마스킹 모이어티(MM2)에 커플링된 제2 표적에 특이적으로 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)(이에 의해, MM2의 커플링은 제2 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킴)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, MM1 및/또는 MM2는 프로테아제, 예를 들어, 대상체에서의 치료 부위에서 제1 표적, 제2 표적, 또는 제1 표적 및 제2 표적 둘 다와 동시국재화된 프로테아제에 대한 기질을 포함하는 서열을 통해 각각의 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1 또는 AB2)에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 표적, 제2 표적, 또는 제1 표적 및 제2 표적 둘 다는 포유류 표적, 예컨대, 예를 들어, 인간 표적이다.
본 명세서에 제공된 활성화 가능한 항체는 마스킹 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 마스킹 모이어티는 항체에 커플링되거나 그렇지 않으면 부착되고, 마스킹 모이어티가 표적에 특이적으로 결합하는 항체의 능력을 감소시키도록 활성화 가능한 항체 작제물 내에 배치된 아미노산 서열이다. 적합한 마스킹 모이어티는 임의의 다양한 공지된 기법을 사용하여 확인된다. 예를 들어, 펩타이드 마스킹 모이어티는 PCT 공보 WO 제2009/025846호(Daugherty 등)(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 방법을 이용하여 확인된다.
본 명세서에 제공된 활성화 가능한 항체는 절단 가능한 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티는 프로테아제, 보통 세포외 프로테아제에 대한 기질인 아미노산 서열을 포함한다. 적합한 기질은 임의의 다양한 공지된 기법을 이용하여 확인된다. 예를 들어, 펩타이드 기질은 미국 특허 제7,666,817호(Daugherty 등); 미국 특허 제8,563,269호(Stagliano 등); 및 PCT 공보 WO 제2014/026136호(La Porte 등)(이들의 각각의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 방법을 이용하여 확인된다. (또한 문헌[Boulware et al. "Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics." Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46]을 참조한다).
예시적인 기질은 표 4에 기재된 하기 효소 또는 프로테아제 중 하나 이상에 의해 절단 가능한 기질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 제공된 방법은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 절단 가능한 모이어티를 포함하는 활성화 가능한 항체의 활성화를 정량화하는 데 유용하다. 본 명세서에 기재된 활성화 가능한 항체는 항체 치료제, 특히 생체내 적어도 약간의 정도로 독성인 것으로 공지된 항체 치료제의 제한을 극복하도록 설계된다. 표적 매개된 독성은 치료학적 항체의 개발에 대한 주요 제한을 구성한다. 본 명세서에 제공된 활성화 가능한 항체는 전통적인 치료학적 항체에 의한 정상 조직에서의 표적의 저해와 연관된 독성을 해결하도록 설계된다. 이들 활성화 가능한 항체는 질환 부위에서 단백가수분해로 활성화될 때까지 마스킹된 채 있는다. 모 치료학적 항체로서 항체로 시작하여, 본 발명의 활성화 가능한 항체는 프로테아제 기질을 도입하는 링커를 통해 항체를 저해 마스크에 커플링시킴으로써 조작된다.
AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재 하일 때, 표적에 대한 AB의 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합과 비교하여 감소되거나 저해된다.
표적을 향한 MM으로 변형된 AB의 Kd는 표적을 향한 MM으로 변형되지 않은 AB 또는 모 AB의 Kd의 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 높다. 반대로, 표적을 향한 MM으로 변형된 AB의 결합 친화도는 표적을 향한 MM으로 변형되지 않은 AB 또는 모 AB의 결합 친화도보다 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 낮다.
AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 일반적으로 표적을 향한 AB의 Kd보다 크다. AB를 향한 MM의 Kd는 표적을 향한 AB의 Kd보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 100,000, 1,000,000 또는 심지어 10,000,000배 높을 수 있다. 반대로, AB를 향한 MM의 결합 친화도는 일반적으로 표적을 향한 AB의 결합 친화도보다 낮다. AB를 향한 MM의 결합 친화도는 표적을 향한 AB의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 100,000, 1,000,000 또는 심지어 10,000,000배 더 낮을 수 있다.
몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 Kd와 대략 동일하다. 몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 해리 상수 이하이다. 몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 해리 상수와 동등하다.
몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 해리 상수보다 낮다.
몇몇 실시형태에서, AB를 향한 MM의 해리 상수(Kd)는 표적을 향한 AB의 해리 상수보다 크다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd 이하인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd 이상인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd와 대략 동일한 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd 미만인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd 초과인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd의 단지 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1,000배 초과인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합에 대해 Kd의 1 내지 5, 2 내지 5, 2 내지 10, 5 내지 10, 5 내지 20, 5 내지 50, 5 내지 100, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 20 내지 100, 20 내지 1000, 또는 100 내지 1,000배 초과인 AB에 대한 결합에 대한 Kd를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도 미만인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도 이하인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도와 대략 동일한 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도 이상인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도 초과인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도의 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1,000 미만인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도의 1 내지 5, 2 내지 5, 2 내지 10, 5 내지 10, 5 내지 20, 5 내지 50, 5 내지 100, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 20 내지 100, 20 내지 1000, 또는 100 내지 1,000배 미만인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, MM은 표적에 대한 AB의 결합의 친화도의 2 내지 20배 미만인 AB에 대한 결합에 대한 친화도를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, AB에 대한 등몰량의 농도에서 AB에 공유로 연결되지 않는 MM은 표적에 대한 AB의 결합을 저해하지 않는다.
AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재 하일 때, 표적에 대한 AB의 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합과 비교하여 감소되거나 저해된다. MM으로 변형되지 않은 AB의 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 결합과 비교할 때, MM으로 변형될 때의 표적에 결합하는 AB의 능력은 생체내 또는 시험관내 검정에서 측정될 때 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 또는 180일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 심지어 100% 감소할 수 있다.
MM은 표적에 대한 AB의 결합을 저해한다. MM은 AB의 항원 결합 도메인에 결합하고, 표적에 대한 AB의 결합을 저해한다. MM은 표적에 대한 AB의 결합을 입체적으로 저해할 수 있다. MM은 표적에 대한 AB의 결합을 알로스테릭으로 저해할 수 있다. 이들 실시형태에서, AB가 변형되거나 MM에 커플링될 때 및 표적의 존재하에, 표적에 대한 AB의 결합이 없거나 실질적으로 없거나, 또는 생체내 또는 시험관내 검정에서 측정될 때 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 또는 180일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 이상 동안 MM으로 변형되지 않은 AB, 모 AB, 또는 표적에 대한 MM에 커플링되지 않은 AB의 결합과 비교하여 표적에 대한 AB의 결합의 단지 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50%이다.
AB가 MM에 커플링되거나 이에 의해 변형될 때, MM은 표적에 대한 AB의 특이적 결합을 '마스킹'하거나 감소시키거나 그렇지 않으면 저해한다. AB가 MM에 커플링되거나 이에 의해 변형될 때, 이러한 커플링 또는 변형은 표적에 특이적으로 결합하는 AB의 능력을 감소시키거나 저해하는 구조를 가져올 수 있다.
MM에 커플링되거나 이에 의해 변형된 AB는 (아미노(N) 말단 영역으로부터 카복실(C) 말단 영역의 순서로) 하기 식으로 표현될 수 있다:
(MM)-(AB)
(AB)-(MM)
(MM)-L-(AB)
(AB)-L-(MM)
여기서, MM은 마스킹 모이어티이고, AB는 항체 또는 항체 이의 단편이고, L은 링커이다. 많은 실시형태에서, 가요성을 제공하도록 조성물로 하나 이상의 링커, 예를 들어, 가요성 링커를 삽입하는 것이 바람직할 수 있다.
소정의 실시형태에서, MM은 AB의 천연 결합 파트너가 아니다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너를 함유하지 않거나 이것과 실질적으로 상동성이 아니다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 단지 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 유사하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 단지 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 25% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 50% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 20% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 10% 이하 동일하다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 MM에 의해 변형되고 또한 하나 이상의 절단 가능한 모이어티(CM)를 포함하는 AB를 포함한다. 이러한 활성화 가능한 항체는 AB의 표적에 대한 활성화 가능한/스위치 가능한 결합을 나타낸다. 활성화 가능한 항체는 일반적으로 마스킹 모이어티(MM) 및 변형 가능한 또는 절단 가능한 모이어티(CM)에 의해 변형되거나 이것에 커플링된 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, CM은 적어도 하나의 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 아미노산 서열을 함유한다.
절단된(또는 비교적 활성인) 상태에서 및 표적의 존재하에, AB가 표적에 결합하는 한편, 활성화 가능한 항체는 표적의 존재하에 비절단된(또는 비교적 비활성인) 상태에 있고, 표적에 대한 AB의 특이적 결합이 감소되거나 저해되도록, MM 및 CM이 배치되도록 활성화 가능한 항체의 요소가 정렬된다. 표적에 대한 AB의 특이적 결합은 MM에 의해 표적에 특이적으로 결합하는 AB의 능력의 저해 또는 마스킹으로 인해 감소될 수 있다.
표적을 향해 MM 및 CM에 의해 변형된 AB의 Kd는 표적을 향한 MM 및 CM에 의해 변형되지 않은 AB 또는 모 AB의 Kd의 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 높다. 반대로, 표적을 향한 MM 및 CM에 의해 변형된 AB의 결합 친화도는 표적을 향한 MM 및 CM에 의해 변형되지 않은 AB 또는 모 AB의 결합 친화도보다 적어도 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2,500, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000, 5,000,000, 10,000,000, 50,000,000 또는 초과, 또는 5 내지 10, 10 내지 100, 10 내지 1,000, 10 내지 10,000, 10 내지 100,000, 10 내지 1,000,000, 10 내지 10,000,000, 100 내지 1,000, 100 내지 10,000, 100 내지 100,000, 100 내지 1,000,000, 100 내지 10,000,000, 1,000 내지 10,000, 1,000 내지 100,000, 1,000 내지 1,000,000, 1000 내지 10,000,000, 10,000 내지 100,000, 10,000 내지 1,000,000, 10,000 내지 10,000,000, 100,000 내지 1,000,000, 또는 100,000 내지 10,000,000배 더 낮다.
AB가 변형제(예를 들어, 적어도 하나의 프로테아제)의 존재하에가 아니라 표적의 존재하에 MM 및 CM으로 변형될 때, 표적에 대한 AB의 특이적 결합은, MM 및 CM으로 변형되지 않은 AB 또는 모 AB의 표적에 대한 특이적 결합과 비교하여, 감소되거나 저해된다. 모 AB의 결합 또는 MM 및 CM으로 변형되지 않은 AB의 이의 표적에 대한 결합과 비교하여, MM 및 CM으로 변형될 때 표적에 결합하는 AB의 능력은 생체내 또는 시험관내 검정에서 측정될 때 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 또는 96시간 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 또는 180일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 또는 초과 동안 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 및 심지어 100% 감소할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 절단된 상태는 적어도 하나의 프로테아제에 의한 CM의 변형 이후에 활성화 가능한 항체의 상태를 지칭한다. 용어 비절단된 상태는, 본 명세서에 사용된 바대로, 프로테아제에 의한 CM의 절단의 부재하에 활성화 가능한 항체의 상태를 지칭한다. 상기 기재된 바와 같이, 용어 "활성화 가능한 항체"는 이의 비절단된(네이티브) 상태 둘 다에서 그리고 이의 절단된 상태에서 활성화 가능한 항체를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 당업자에게 몇몇 실시형태에서 절단된 활성화 가능한 항체가 프로테아제에 의한 CM의 절단으로 인해 MM이 결여될 수 있어서, 적어도 MM을 방출시킨다는 것이 명확할 것이다(예를 들어, 여기서 MM은 공유 결합(예를 들어, 시스테인 잔기 사이의 다이설파이드 결합)에 의해 활성화 가능한 항체에 연결되지 않음).
활성화 가능 또는 스위치 가능이라 활성화 가능한 항체가 활성화 가능한 항체가 저해, 마스킹 또는 비절단된 상태(즉, 제1 구성)에 있을 때 표적에 대한 결합의 제1 수준, 및 비저해된, 비마스킹된 및/또는 절단된 상태(즉, 제2 구성)에서 표적에 대한 결합의 제2 수준(여기서, 표적 결합의 제2 수준은 결합의 제1 수준보다 높음)을 나타낸다는 것을 의미한다. 일반적으로, 활성화 가능한 항체의 AB에 대한 표적의 접근은 CM을 절단시킬 수 있는 절단제, 즉 프로테아제의 존재하에서 이러한 절단제의 부재하에서보다 크다. 따라서, 활성화 가능한 항체가 비절단된 상태에 있을 때, AB는 표적 결합으로부터 저해되고, 표적 결합으로부터 마스킹될 수 있고(즉, 제1 구성은 AB가 표적에 결합할 수 없음), 절단된 상태에서 AB는 저해되지 않거나 표적 결합에 비마스킹된다.
활성화 가능한 항체의 CM 및 AB는 AB가 주어진 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM이 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 프로테아제는 대상체에서 치료 부위 또는 진단 부위에서 표적과 동시국재화된다. 본 명세서에 사용된 바대로, 동시국재화는 동일한 부위에 있거나 비교적 근처에 가깝다는 것을 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 프로테아제는 CM을 절단하여 절단 부위 근처에 위치한 표적에 결합하는 활성화된 항체를 발생시킨다. 본 명세서에 개시된 활성화 가능한 항체는 특정한 이용가능성을 발견하고, 여기서 예를 들어, CM에서의 부위를 절단할 수 있는 프로테아제, 즉 프로테아제는 비치료 부위의 조직(예를 들어, 건강한 조직)에서보다 치료 부위 또는 진단 부위의 표적 함유 조직에서 비교적 더 높은 수준으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 CM은 또한 하나 이상의 다른 프로테아제에 의해 절단된다. 몇몇 실시형태에서, 이것은 표적과 동시국재화되고 생체내 CM의 절단을 담당하는 하나 이상의 다른 프로테아제이다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 AB가 표적에 대한 결합으로부터 마스킹되거나 달리 저해되지 않는 경우 비치료 부위에서 AB의 결합으로부터 달리 생기는 감소된 독성 및/또는 불리한 부작용을 제공한다.
일반적으로, 활성화 가능한 항체는 관심 대상의 AB를 선택하고 활성화 가능한 항체의 나머지를 구축함으로써 설계될 수 있어서, 구성적으로 구속될 때, MM은 AB의 마스킹 또는 표적에 대한 AB의 결합의 감소를 제공한다. 구조 설계 기준은 이 기능적 특징을 제공하도록 고려될 수 있다.
비저해된 구성에 대한 저해된 구성의 표적 결합에 대한 원하는 동적 범위의 스위치 가능한 표현형을 나타내는 활성화 가능한 항체가 제공된다. 동적 범위는 일반적으로 (a) 조건의 제1 세트 하에 매개변수의 최대 검출된 수준 대 (b) 조건의 제2 세트 하에 그 매개변수의 최소 검출된 값의 비율을 지칭한다. 예를 들어, 활성화 가능한 항체의 맥락에서, 동적 범위는 (a) 활성화 가능한 항체의 CM을 절단할 수 있는 적어도 하나의 프로테아제의 존재하에 활성화 가능한 항체에 결합하는 표적 단백질의 최대 검출된 수준 대 (b) 프로테아제의 부재 하의 활성화 가능한 항체에 결합하는 표적 단백질의 최소 검출된 수준의 비율을 지칭한다. 활성화 가능한 항체의 동적 범위는 활성화 가능한 항체 절단제(예를 들어, 효소) 치료의 해리 상수 대 활성화 가능한 항체 절단제 치료의 해리 상수의 비율로서 계산될 수 있다. 활성화 가능한 항체의 동적 범위가 더 높을수록, 활성화 가능한 항체의 스위치 가능한 표현형이 더 양호하다. 비교적 더 높은 동적 범위 값(예를 들어, 1 초과)을 갖는 활성화 가능한 항체는 더 원하는 스위치 가능한 표현형을 나타내어서, 활성화 가능한 항체에 의한 표적 단백질 결합은 절단제의 부재하에 활성화 가능한 항체의 CM을 절단할 수 있는 절단제(예를 들어, 효소)의 존재하에 정도 초과로 발생한다(예를 들어, 주로 발생한다).
활성화 가능한 항체는 다양한 구조 구성으로 제공될 수 있다. 활성화 가능한 항체에 예시적인 화학식은 하기에 제공된다. AB, MM 및 CM의 N 내지 C 말단 순서가 활성화 가능한 항체 내에서 역전될 수 있다고 구체적으로 고려된다. CM 및 MM이, 예를 들어, 아미노산 서열에서 중첩할 수 있어서, CM이 MM 내에서 함유된다고 또한 구체적으로 고려된다.
예를 들어, 활성화 가능한 항체는 (아미노(N) 말단 영역으로부터 카복실(C) 말단 영역의 순서로) 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
여기서, MM은 마스킹 모이어티이고, CM은 절단 가능한 모이어티이고, AB는 항체 또는 이의 단편이다. MM 및 CM이 상기 화학식에서 뚜렷한 성분으로서 표시되지만, 본 명세서에 개시된 모든 예시적인 실시형태(화학식 포함)에서 MM 및 CM의 아미노산 서열이 예를 들어 중첩하여, CM이 MM 내에서 완전히 또는 부분적으로 함유된다고 고려된다는 것에 주목해야 한다. 또한, 상기 화학식은 활성화 가능한 항체 요소에 N말단 또는 C 말단 위치할 수 있는 추가적인 아미노산 서열을 제공한다.
소정의 실시형태에서, MM은 AB의 천연 결합 파트너가 아니다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너를 함유하지 않거나 이것과 실질적으로 상동성이 아니다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 단지 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 유사하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 단지 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 50% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 25% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 20% 이하 동일하다. 몇몇 실시형태에서, MM은 AB의 임의의 천연 결합 파트너와 10% 이하 동일하다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 MM-CM 연접부, CM-AB 연접부, 또는 둘 다 중 하나 이상에서 가요성을 제공하도록 활성화 가능한 항체 작제물로 하나 이상의 링커, 예를 들어, 가요성 링커를 포함한다. 예를 들어, AB, MM, 및/또는 CM은 원하는 가요성을 제공하도록 충분한 수의 잔기(예를 들어, Gly, Ser, Asp, Asn, 특히 Gly 및 Ser, 특히 Gly)를 함유하지 않을 수 있다. 그러므로, 이러한 활성화 가능한 항체 작제물의 스위치 가능한 표현형은 가요성 링커를 제공하기 위한 하나 이상의 아미노산의 도입으로부터 이익일 수 있다. 또한, 하기에 기재된 바대로, 활성화 가능한 항체가 구성적으로 구속된 작제물로서 제공되는 경우에, 가요성 링커는 비절단된 활성화 가능한 항체에서의 환식 구조의 형성 및 유지를 수월하게 하도록 작동 가능하게 삽입될 수 있다.
예를 들어, 소정의 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 하기 화학식 중 하나를 포함한다(여기서 하기 화학식은 N 말단에서 C 말단 방향 또는 C 말단에서 N 말단 방향의 아미노산 서열을 나타낸다):
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
여기서, MM, CM 및 AB는 상기 정의된 바와 같고; L1 및 L2는 각각 독립적으로 및 선택적으로 존재하거나 부재하고, 적어도 1개의 가요성 아미노산(예를 들어, Gly)을 포함하는 동일한 또는 상이한 가요성 링커이다. 또한, 상기 화학식은 활성화 가능한 항체 요소에 N 말단 또는 C 말단 위치할 수 있는 추가적인 아미노산 서열을 제공한다. 예는 표적화 모이어티(예를 들어, 표적 조직에 존재하는 세포의 수용체에 대한 리간드) 및 혈청 반감기 연장 모이어티(예를 들어, 혈청 단백질), 예컨대, 면역글로불린(예를 들어, IgG) 또는 혈청 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HAS)에 결합하는 폴리펩타이드)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
CM은 약 0.001-1500 x 104 M-1S-1 또는 적어도 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1250 또는 1500 x 104 M-1S-1의 속도로 적어도 하나의 프로테아제에 의해 특이적으로 절단된다. 몇몇 실시형태에서, CM은 약 100,000 M-1S-1의 속도로 특이적으로 절단된다. 몇몇 실시형태에서, CM은 악 1x102 내지 약 1x106 M-1S-1(즉, 약 1x102 내지 약 1x106 M-1S-1의 속도로 특이적으로 절단된다.
효소에 의한 특이적 절단에 대해, 효소와 CM 사이의 접촉이 이루어진다. MM 및 CM에 커플링된 AB를 포함하는 활성화 가능한 항체가 표적 및 충분한 효소 활성의 존재하에 있을 때, CM은 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 CM과 접촉하고 절단을 가져오는 효소의 능력을 지칭할 수 있다. 효소가 CM의 근처이지만 다른 세포 인자 또는 효소의 단백질 변형 때문에 절단할 수 없다는 것이 용이하게 고안될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에서 사용하기에 적합한 링커는 일반적으로 표적에 대한 AB의 결합의 저해를 수월하게 하도록 변형된 AB 또는 활성화 가능한 항체의 가요성을 제공하는 것이다. 이러한 링커는 일반적으로 가요성 링커라 칭해진다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고, 상이한 길이, 예컨대, 1개의 아미노산(예를 들어, Gly) 내지 20개의 아미노산, 2개의 아미노산 내지 15개의 아미노산, 3개의 아미노산 내지 12개의 아미노산, 예를 들어 4개의 아미노산 내지 10개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 9개의 아미노산, 6개의 아미노산 내지 8개의 아미노산, 또는 7개의 아미노산 내지 8개의 아미노산으로 임의의 적합할 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 길이일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글라이신 중합체(G)n, 글라이신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n(서열번호 339) 및 (GGGS)n(서열번호 340)(여기서, n은 적어도 1의 정수임) 포함), 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 및 당해 분야에 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 글라이신 및 글라이신-세린 중합체는 비교적 비구조화되고, 따라서 성분 사이의 천연 테터로서 작용할 수 있다. 글라이신은 심지어 알라닌보다 유의미하게 더 phi-psi 공간에 접근하고, 긴 부사슬을 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한된다(문헌[Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)] 참조). 예시적인 가요성 링커는 Gly-Gly-Ser-Gly(서열번호 341), Gly-Gly-Ser-Gly-Gly(서열번호 342), Gly-Ser-Gly-Ser-Gly(서열번호 343), Gly-Ser-Gly-Gly-Gly(서열번호 344), Gly-Gly-Gly-Ser-Gly(서열번호 345), Gly-Ser-Ser-Ser-Gly(서열번호 346) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자는 활성화 가능한 항체의 설계가 모든 또는 부분적으로 가요성인 링커를 포함할 수 있어서, 링커가 가요성 링커, 및 원하는 활성화 가능한 항체 구조를 제공하도록 덜 가요성인 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용은 또한 활성화 가능한 항체의 활성(예를 들어, 마스킹, 활성화 또는 결합 활성)을 손상시키지 않으면서 AB에서의 하나 이상의 시스테인 잔기에 대한 하나 이상의 물질의 부착이 가능하게 하도록 변형된 활성화 가능한 항체를 정량화하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 MM 내의 하나 이상의 다이설파이드 결합을 감소시키거나 달리 방해하지 않으면서 AB에서의 하나 이상의 시스테인 잔기에 대한 하나 이상의 물질의 부착이 기능하게 하도록 변형된다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은, 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체의 MM에 접합된 임의의 물질(들) 없이 하나 이상의 물질, 예를 들어, 임의의 다양한 치료학적, 진단학적 및/또는 예방학적 물질에 접합된 활성화 가능한 항체를 사용하여 실행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 MM이 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체의 AB를 효과적으로 그리고 효율적으로 마스킹하는 능력을 보유하는 접합된 활성화 가능한 항체와 사용된다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 활성화 가능한 항체가 CM을 절단할 수 있는 프로테아제의 존재하에 여전히 활성화된, 즉 절단된, 접합된 활성화 가능한 항체와 사용된다.
활성화 가능한 항체는 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물에서가 아니라 물질에 대한 접합의 적어도 하나의 점을 가지고, 접합의 모두보다 적은 가능한 점은 물질에 대한 접합에 이용 가능하다. 몇몇 실시형태에서, 접합의 하나 이상의 점은 다이설파이드 결합에 관여된 황 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 접합의 하나 이상의 점은 사슬간 다이설파이드 결합에 관여된 황 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 접합의 하나 이상의 점은 사슬내 다이설파이드 결합에 관여된 황 원자가 아니라 사슬간 설파이드 결합에 관여된 황 원자이다. 몇몇 실시형태에서, 접합의 하나 이상의 점은 시스테인의 황 원자 또는 황 원자를 함유하는 다른 아미노산 잔기이다. 이러한 잔기는 항체 구조에서 자연에서 발생할 수 있거나, 부위 지정된 돌연변이유발, 화학 전환, 또는 비천연 아미노산의 오류도입에 의해 항체로 도입될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 또한 AB에서의 하나 이상의 사슬간 다이설파이드 결합 및 MM에서의 하나 이상의 사슬내 다이설파이드 결합을 갖는 활성화 가능한 항체의 접합체를 사용할 수 있고, 여기서 유리 티올과 반응성인 약물이 제공된다. 이들 실시형태에서, 상기 방법은 일반적으로 활성화 가능한 항체에서의 사슬간 다이설파이드 결합을 환원제, 예를 들어, TCEP 등에 의해 부분적으로 환원시키는 것; 및 유리 티올과 반응성인 약물을 부분적으로 환원된 활성화 가능한 항체에 접합시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 부분 환원은 활성화 가능한 항체가 환원제 및 모두보다 적은 다이설파이드 결합과 접촉하는, 예를 들어, 접합의 모두보다 적은 가능한 부위가 환원된 상황을 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 접합의 모든 가능한 부위의 99% 미만, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만은 환원된다.
더 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 물질, 예를 들어, 약물을 활성화 가능한 항체로 환원시키고 접합시키는 방법과 함께 사용되어서, 물질의 배치에서 선택도를 발생시키는 것이 제공된다. 이들 실시형태에서, 상기 방법은 일반적으로 마스킹 모이어티에서의 임의의 접합 부위 또는 활성화 가능한 항체의 다른 비-AB 부분이 환원되지 않도록 활성화 가능한 항체를 환원제로 부분적으로 환원시키는 것 및 물질을 AB에서의 사슬간 티올로 접합시키는 것을 포함한다. 접합 부위(들)는 원하는 부위에서 접합이 발생하도록 물질의 원하는 배치를 허용하도록 선택된다. 환원제는, 예를 들어, TCEP이다. 예를 들어, 환원제 대 활성화 가능한 항체의 비율, 항온처리의 길이, 항온처리 동안의 온도, 환원 반응 용액의 pH 등과 같은 환원 반응 조건은 접합된 활성화 가능한 항체를 제조하는 조건을 확인함으로써 결정되고, 여기서 MM은 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체의 AB를 효과적으로 그리고 효율적으로 마스킹하는 능력을 보유한다. 환원제 대 활성화 가능한 항체의 비율은 활성화 가능한 항체에 따라 변할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 환원제 대 활성화 가능한 항체의 비율은 약 20:1 내지 1:1, 약 10:1 내지 1:1, 약 9:1 내지 1:1, 약 8:1 내지 1:1, 약 7:1 내지 1:1, 약 6:1 내지 1:1, 약 5:1 내지 1:1, 약 4:1 내지 1:1, 약 3:1 내지 1:1, 약 2:1 내지 1:1, 약 20:1 내지 1:1.5, 약 10:1 내지 1:1.5, 약 9:1 내지 1:1.5, 약 8:1 내지 1:1.5, 약 7:1 내지 1:1.5, 약 6:1 내지 1:1.5, 약 5:1 내지 1:1.5, 약 4:1 내지 1:1.5, 약 3:1 내지 1:1.5, 약 2:1 내지 1:1.5, 약 1.5:1 내지 1:1.5, 또는 악 1:1 내지 1:1.5의 범위일 것이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 5:1 내지 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 5:1 내지 1.5:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 4:1 내지 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 4:1 내지 1.5:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 8:1 내지 약 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 2.5:1 내지 1:1의 범위이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 활성화 가능한 항체의 AB에서 사슬간 다이설파이드 결합을 환원시키는 방법과 함께 사용되고, AB에서 물질(들)을 선택적으로 배치시키도록 물질, 예를 들어, 티올 함유 물질, 예컨대, 약물을 생성된 사슬간 티올에 접합시키는 것이 제공된다. 이들 실시형태에서, 상기 방법은 일반적으로 활성화 가능한 항체에서 모든 가능한 사슬간 티올을 형성하지 않으면서 적어도 2개의 사슬간 티올을 형성하도록 AB를 환원제로 부분적으로 환원시키는 것; 및 물질을 부분적으로 환원된 AB의 사슬간 티올에 접합시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 활성화 가능한 항체의 AB는 환원제:활성화 가능한 항체의 원하는 비율에서 약 37℃에서 약 1시간 동안 부분적으로 환원된다. 몇몇 실시형태에서, 환원제 대 활성화 가능한 항체의 비율은 약 20:1 내지 1:1, 약 10:1 내지 1:1, 약 9:1 내지 1:1, 약 8:1 내지 1:1, 약 7:1 내지 1:1, 약 6:1 내지 1:1, 약 5:1 내지 1:1, 약 4:1 내지 1:1, 약 3:1 내지 1:1, 약 2:1 내지 1:1, 약 20:1 내지 1:1.5, 약 10:1 내지 1:1.5, 약 9:1 내지 1:1.5, 약 8:1 내지 1:1.5, 약 7:1 내지 1:1.5, 약 6:1 내지 1:1.5, 약 5:1 내지 1:1.5, 약 4:1 내지 1:1.5, 약 3:1 내지 1:1.5, 약 2:1 내지 1:1.5, 약 1.5:1 내지 1:1.5, 또는 악 1:1 내지 1:1.5의 범위일 것이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 5:1 내지 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 5:1 내지 1.5:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 4:1 내지 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 4:1 내지 1.5:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 악 8:1 내지 약 1:1의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 비율은 약 2.5:1 내지 1:1의 범위이다.
티올 함유 시약은, 예를 들어, 시스테인 또는 N-아세틸 시스테인일 수 있다. 환원제는, 예를 들어, TCEP일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환원된 활성화 가능한 항체는, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 투석 또는 정용여과를 사용하여 접합 전에 정제될 수 있다. 대안적으로, 환원된 항체는 부분 환원 후에 및 접합 전에 정제되지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 부분적으로 환원된 활성화 가능한 항체와 사용되고, 여기서 활성화 가능한 항체에서의 적어도 하나의 사슬간 다이설파이드 결합은 활성화 가능한 항체에서의 임의의 사슬내 다이설파이드 결합을 방해하지 않으면서 환원제로 환원되고, 여기서 활성화 가능한 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB), 표적에 대한 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체의 AB의 결합을 저해하는 마스킹 모이어티(MM) 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, MM은 CM을 통해 AB에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체의 하나 이상의 사슬내 다이설파이드 결합(들)은 환원제에 의해 방해되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 내의 MM의 하나 이상의 사슬내 다이설파이드 결합(들)은 환원제에 의해 방해되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체는 하기와 같이 N 말단으로부터 C 말단으로의 구조 배열을 갖는다: MM-CM-AB 또는 AB-CM-MM. 몇몇 실시형태에서, 환원제는 TCEP이다.
더 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 한정된 수 및 위치를 활성화 가능한 항체에 제공함으로써 물질, 예를 들어, 약물을 환원시키고 활성화 가능한 항체에 접합시켜서 물질의 배치의 선택도를 발생시키는 방법과 함께 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 한정된 수는 모 항체 또는 활성화 가능한 항체의 아미노산 서열에서의 상응하는 잔기의 수보다 크거나 낮다. 몇몇 실시형태에서, 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 한정된 수는 항체 또는 활성화 가능한 항체에 접합될 수 있는 물질 당량의 한정된 수를 발생시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 한정된 수는 부위 특이적 방식으로 항체 또는 활성화 가능한 항체에 접합될 수 있는 물질 당량의 한정된 수를 발생시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 변형된 활성화 가능한 항체는 부위 특이적 방식으로 하나 이상의 비천연 아미노산으로 변형되고, 이에 따라 몇몇 실시형태에서 오직 비천연 아미노산의 부위에 대한 물질의 접합을 제한한다. 몇몇 실시형태에서, 라이신 및/또는 시스테인 잔기의 한정된 수 및 위치를 갖는 항체 또는 활성화 가능한 항체는 본 명세서에 기재된 바대로 환원제로 부분적으로 환원될 수 있어서, 마스킹 모이어티에서의 임의의 접합 부위 또는 활성화 가능한 항체의 다른 비-AB 부분은 환원되지 않고, 물질은 AB에서의 사슬간 티올로 접합된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 부분적으로 환원된 활성화 가능한 항체와 사용되고, 여기서 활성화 가능한 항체에서의 적어도 하나의 사슬간 다이설파이드 결합은 활성화 가능한 항체에서의 임의의 사슬내 다이설파이드 결합을 방해하지 않으면서 환원제로 환원되고, 여기서 활성화 가능한 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB), 표적에 대한 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체의 AB의 결합을 저해하는 마스킹 모이어티(MM) 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)(여기서, CM은 적어도 하나의 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드임)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, MM은 CM을 통해 AB에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체의 하나 이상의 사슬내 다이설파이드 결합(들)은 환원제에 의해 방해되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 내의 MM의 하나 이상의 사슬내 다이설파이드 결합(들)은 환원제에 의해 방해되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체는 하기와 같이 N 말단으로부터 C 말단으로의 구조 배열을 갖는다: MM-CM-AB 또는 AB-CM-MM. 몇몇 실시형태에서, 환원제는 TCEP이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 활성화 가능한 항체에 접합된 물질을 또한 포함하는 활성화 가능한 항체와 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 접합된 물질은 치료제, 예컨대, 소염제 및/또는 항종양제이다. 이러한 실시형태에서, 물질은 예를 들어 활성화 가능한 항체의 탄수화물 모이어티에 접합되고, 몇몇 실시형태에서, 여기서 탄수화물 모이어티는 활성화 가능한 항체에서의 항체 또는 항원 결합 단편의 항원 결합 영역 외부에 배치된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 활성화 가능한 항체에서 항체 또는 항원 결합 단편의 설프하이드릴기에 접합된다.
몇몇 실시형태에서, 물질은 세포독성제, 예컨대, 독소(예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사능 동위원소(즉, 방사접합체)이다.
몇몇 실시형태에서, 물질은, 예를 들어, 표지 또는 다른 마커와 같은 검출 가능한 모이어티이다. 예를 들어, 물질은 방사선표지된 아미노산, 마킹된 아비딘에 의해 검출될 수 있는 하나 이상의 바이오티닐 모이어티(예를 들어, 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 형광성 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘), 하나 이상의 방사성동위원소 또는 방사성핵종, 하나 이상의 형광성 표지, 하나 이상의 효소 표지, 및/또는 하나 이상의 화학발광 물질이거나 이를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 스페이서 분자에 의해 부착된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 세포독성제, 예컨대, 독소(예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소, 또는 이의 단편)에 접합된 항체를 포함하는 면역접합체, 또는 방사능 동위원소(즉, 방사접합체)와 사용된다. 적합한 세포독성제는, 예를 들어, 돌라스타틴 및 이의 유도체(예를 들어, 아우리스타틴 E, AFP, MMAF, MMAE, MMAD, DMAF, DMAE)를 포함한다. 예를 들어, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 표 5에 기재된 군으로부터 선택된 물질이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 돌라스타틴이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 E 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 DM1 또는 DM4이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 듀오카르마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 칼리키아마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀 이합체이다.
몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 카프로일-발린-시트룰린 링커 또는 말레이미드 PEG-발린-시트룰린 링커를 사용하여 AB에 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 카프로일-발린-시트룰린 링커를 사용하여 AB에 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 PEG-발린-시트룰린 링커를 사용하여 AB에 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 PEG-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐 링커를 사용하여 AB에 연결된 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이고, 이 링커 페이로드 작제물은 본 명세서에서 "vc-MMAD"라 칭해진다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 PEG-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐 링커를 사용하여 AB에 연결된 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이고, 이 링커 페이로드 작제물은 본 명세서에서 "vc-MMAE"라 칭해진다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 PEG-발린-시트룰린 링커를 사용하여 AB에 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 말레이미드 비스-PEG-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐 링커를 사용하여 AB에 연결된 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이고, 이 링커 페이로드 작제물은 본 명세서에서 "PEG2-vc-MMAD"라 칭해진다. vc-MMAD, vc-MMAE 및 PEG2-vc-MMAD의 구조는 하기에 도시되어 있다:
vc-MMAD:
vc-MMAE:
PEG2-vc-MMAD:
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD) 페이로드에 연결된 활성화 가능한 항체를 포함하는 접합된 활성화 가능한 항체와 사용되고, 여기서 활성화 가능한 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB), 표적에 대한 비절단된 상태의 활성화 가능한 항체의 AB의 결합을 저해하는 마스킹 모이어티(MM) 및 AB에 커플링된 절단 가능한 모이어티(CM)을 포함하고, CM은 적어도 하나의 MMP 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 폴리펩타이드이다.
몇몇 실시형태에서, MMAD-접합된 활성화 가능한 항체는 물질을 AB에 부착하기 위한 임의의 몇몇 방법을 이용하여 접합될 수 있다: (a) AB의 탄수화물 모이어티에 대한 부착, 또는 (b) AB의 설프하이드릴기에 대한 부착, 또는 (c) AB의 아미노기에 대한 부착, 또는 (d) AB의 카복실레이트 그룹에 대한 부착.
몇몇 실시형태에서, MMAD 페이로드는 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, MMAD 페이로드는 링커를 통해 AB에서의 시스테인에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, MMAD 페이로드는 링커를 통해 AB에서의 라이신에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, MMAD 페이로드는 링커를 통해 AB의 또 다른 잔기, 예컨대, 본 명세서에 개시된 잔기에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 티올 함유 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 비절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 표 6 및 표 7에 기재된 링커로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및 MMAD 페이로드는 말레이미드 카프로일-발린-시트룰린 링커를 통해 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및 MMAD 페이로드는 말레이미드 PEG-발린-시트룰린 링커를 통해 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및 MMAD 페이로드는 말레이미드 카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐 링커를 통해 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체 및 MMAD 페이로드는 말레이미드 PEG-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐 링커를 통해 연결된다. 몇몇 실시형태에서, MMAD 페이로드는 본 명세서에 개시된 부분 환원 및 접합 기술을 사용하여 AB에 접합된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 링커의 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 성분은 2개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 3개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 4개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 5개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 6개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 7개의 에틸렌 글라이콜 단량체 8개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 9개의 에틸렌 글라이콜 단량체, 또는 적어도 10개의 에틸렌 글라이콜 단량체로부터 선택된다. 본 개시내용의 몇몇 실시형태에서, PEG 성분은 분지된 중합체이다. 본 개시내용의 몇몇 실시형태에서, PEG 성분은 비분지된 중합체이다. 몇몇 실시형태에서, PEG 중합체 성분은 아미노기 또는 이의 유도체, 카복실기 또는 이의 유도체, 또는 둘 다 아미노기 또는 이의 유도체 및 카복실기 또는 이의 유도체에 의해 작용기화된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 링커의 PEG 성분은 아미노-테트라-에틸렌 글라이콜-카복실기 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 링커의 PEG 성분은 아미노-트리-에틸렌 글라이콜-카복실기 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 링커의 PEG 성분은 아미노-다이-에틸렌 글라이콜-카복실기 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 아미노 유도체는 아미노기와 이것이 접합된 카복실기 사이의 아마이드 결합의 형성이다. 몇몇 실시형태에서, 카복실 유도체는 카복실기와 이것이 접합된 아미노기 사이의 아마이드 결합의 형성이다. 몇몇 실시형태에서, 카복실 유도체는 카복실기와 이것이 접합된 하이드록실기 사이의 아마이드 결합의 형성이다.
사용될 수 있는 효소적으로 활성인 독소 및 이의 단편은 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, (슈도모나스 아에루기노사로부터의) 외독소 A 사슬, 라이신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 단백질, 디안틴 단백질, 피톨라카 아메리카나 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함한다. 다양한 방사성핵종은 방사성접합된 항체의 제조에 이용 가능하다. 예는 212Bi, 131I, 131In, 90Y 및 186Re를 포함한다.
항체 및 세포독성제의 접합체는 다양한 이작용성 단백질-커플링제, 예컨대, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜다이티올) 프로피오네이트(SPDP), 이미노티올란(IT), 이미도에스터의 이작용성 유도체(예컨대, 다이메틸 아디피미데이트 HCL), 활성 에스터(예컨대, 다이숙신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일) 헥산다이아민), 비스-다이아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소사이아네이트(예컨대, 톨리엔 2,6-다이아이소사이아네이트) 및 비스-활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-다이플루오로-2,4-다이나이트로벤젠)를 사용하여 제조된다. 예를 들어, 라이신 면역독소는 문헌[Vitetta et al., Science 238: 1098 (1987)]에 기재된 바대로 제조될 수 있다. 탄소-14 표지된 1-아이소티오청록색ato벤질-3-메틸다이에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 항체에 대한 방사성뉴클레오타이드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트제이다. (WO 제94/11026호 참조).
표 5는 본 명세서에서 기재된 개시내용에서 사용될 수 있지만 철저한 목록인 것으로 결코 의도되지 않는 예시적인 약제학적 물질의 몇몇을 수록한다.
당업자는 많은 다양한 가능한 모이어티가 본 개시내용의 생성된 항체에 접합될 수 있다는 것을 인식할 것이다. (예를 들어, 문헌["Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr (eds), Carger Press, New York, (1989)](이의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 원용됨) 참조).
커플링은, 항체 및 다른 모이어티가 이의 각각의 활성을 보유하는 한, 2개의 분자에 결합하는 임의의 화학 반응에 의해 달성될 수 있다. 이 연결은 많은 화학 매커니즘, 예를 들어 공유 결합, 친화도 결합, 인터칼레이션, 배위 결합 및 착화를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 그러나, 결합은 공유 결합이다. 공유 결합은 이미 있는 측쇄의 직접적인 응축에 의해 또는 외부 브리징 분자의 도입에 의해 달성될 수 있다. 많은 2가 또는 다가 연결 물질은 단백질 분자, 예컨대, 본 개시내용의 항체를 다른 분자에 커플링하는 데 유용하다. 예를 들어, 대표적인 커플링제은 유기 화합물, 예컨대, 티오에스터, 카보다이이미드, 숙신이미드 에스터, 다이아이소사이아네이트, 글루타르알데하이드, 다이아조벤젠 및 헥사메틸렌 다이아민을 포함할 수 있다. 이 목록은 당해 분야에 공지된 커플링제의 다양한 종류에 철저한 것으로 의도되지 않고, 오히려 더 일반적인 커플링제을 예시한다. (문헌[Killen and Lindstrom, Jour. Immun. 133:1335-2549 (1984); Jansen et al., Immunological Reviews 62:185-216 (1982); and Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)] 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 활성화 가능한 항체 서열에서 삽입되거나 달리 포함된 변형된 아미노산 서열을 통해 부위 특이적 접합에 대해 변형된 접합된 활성화 가능한 항체와 사용된다. 이 변형된 아미노산 서열은 접합된 활성화 가능한 항체 내의 접합된 물질의 제어된 배치 및/또는 투약량을 허용하도록 설계된다. 예를 들어, 활성화 가능한 항체는 반응성 티올기를 제공하고, 단백질 폴딩 및 어셈블리에 부정적으로 영향을 미치지 않고 항원 결합을 변경하지 않는 경쇄 및 중쇄에서의 위치에서 시스테인 치환을 포함하도록 조작될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 접합에 적합한 부위를 제공하도록 활성화 가능한 항체 내에 하나 이상의 비천연 아미노산 잔기를 포함하거나 달리 도입하도록 조작될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 활성화 가능한 항체 서열 내에 효소적으로 활성화 가능한 펩타이드 서열을 포함하거나 달리 도입하도록 조작될 수 있다.
적합한 링커는 문헌에 기재되어 있다. (MBS(M-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터)의 사용을 기재하는, 예를 들어, 문헌[Ramakrishnan, S. et al., Cancer Res. 44:201-208 (1984)] 참조한다). 올리고펩타이드 링커에 의해 항체에 커플링된 할로겐화된 아세틸 하이드라지드 유도체의 사용을 기재하는, 미국 특허 제5,030,719호를 또한 참조한다. 몇몇 실시형태에서, 적합한 링커는 (i) EDC(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드; (ii) SMPT(4-숙신이미딜옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-다이티오)-톨루엔(Pierce Chem. Co., 카탈로그 21558G); (iii) SPDP(숙신이미딜-6 [3-(2-피리딜다이티오) 프로피온아미도]헥사노에이트(Pierce Chem. Co., 카탈로그 21651G호); (iv) 설포-LC-SPDP(설포숙신이미딜 6 [3-(2-피리딜다이티오)-프로피온아마이드] 헥사노에이트(Pierce Chem. Co. 카탈로그 2165-G호); 및 (v) EDC에 접합된 설포-NHS(N-하이드록시설포-숙신이미드: Pierce Chem. Co., 카탈로그 24510호)를 포함한다. 추가 링커는 SMCC((숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트), 설포-SMCC(설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트), SPDB(N-숙신이미딜-4-(2-피리딜다이티오) 뷰타노에이트), 또는 설포-SPDB(N-숙신이미딜-4-(2-피리딜다이티오)-2-설포 뷰타노에이트)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 기재된 링커는 상이한 속성을 갖는 성분을 함유하여, 다른 물리화학 특성을 갖는 접합체를 생성시킨다. 예를 들어, 알킬 카복실레이트의 설포-NHS 에스터는 방향족 카복실레이트의 설포-NHS 에스터보다 더 안정하다. NHS-에스터 함유 링커는 설포-NHS 에스터보다 덜 가용성이다. 추가로, 링커 SMPT는 입체 장애 다이설파이드 결합을 함유하고, 안정성이 증가된 접합체를 형성할 수 있다. 다이설파이드 연결이 시험관내 절단되어서, 이용 가능한 접합체를 덜 생성시키므로, 다이설파이드 연결은 일반적으로 다른 연결보다 덜 안정하다. 설포-NHS는 특히 카보다이이미드 커플링의 안정성을 증대시킬 수 있다. 설포-NHS와 함께 사용될 때 카보다이이미드 커플링(예컨대, EDC)은 카보다이이미드 커플링 반응 단독보다 가수분해에 저 저항적인 에스터를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 링커는 절단 가능하다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 비절단 가능하다. 몇몇 실시형태에서, 2개 이상의 링커가 존재한다. 2개 이상의 링커는 모든 동일하고, 즉 절단 가능 또는 비절단 가능이고, 또는 2개 이상의 링커는 상이하고, 즉 적어도 하나의 절단 가능 및 적어도 하나의 비절단 가능이다.
물질은 물질을 AB에 부착하기 위한 임의의 몇몇 방법을 사용하여 Ab에 부착될 수 있다: (a) AB의 탄수화물 모이어티에 대한 부착, 또는 (b) AB의 설프하이드릴기에 대한 부착, 또는 (c) AB의 아미노기에 대한 부착, 또는 (d) AB의 카복실레이트 그룹에 대한 부착. 몇몇 실시형태에서, AB는 하나는 AB와 반응하고 하나는 물질과 반응하는 적어도 2개의 반응성 기를 갖는 중간 링커를 통해 물질에 공유로 부착될 수 있다. 임의의 상용성 유기 화합물을 포함할 수 있는 링커는 AB(또는 물질)와의 반응이 AB 반응성 및 선택도에 부정적으로 영향을 미치지 않도록 선택될 수 있다. 더구나, 물질에 대한 링커의 부착은 물질의 활성을 파괴하지 않는다. 산화된 항체 또는 산화된 항체 단편과의 반응에 적합한 링커는 1차 아민, 2차 아민, 하이드라진, 하이드라지드, 하이드록실아민, 페닐하이드라진, 세미카바지드 및 티오세미카바지드기로 이루어진 군으로부터 선택된 아민을 함유하는 것을 포함한다. 이러한 반응성 작용기는 링커의 구조의 일부로서 존재할 수 있거나, 이러한 기를 함유하지 않는 링커의 적합한 화학 변형에 의해 도입될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 환원된 AB에 대한 부착에 적합한 링커는 환원된 항체 또는 단편의 설프하이드릴기와 반응할 수 있는 소정의 반응성 기를 갖는 것을 포함한다. 이러한 반응성 기는 반응성 할로알킬기(예를 들어, 할로아세틸기 포함), p-머큐리벤조에이트 그룹 및 마이클(Michael)형 첨가 반응을 할 수 있는 기(예를 들어, 말레이미드 및 문헌[Mitra and Lawton, 1979, J. Amer. Chem. Soc. 101: 3097-3110]에 기재된 유형의 기 포함)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 따르면, 산화되지 않고 환원되지 않은 Ab에 대한 부착에 적합한 링커는 Ab에서 비변형된 라이신 잔기에 존재하는 1차 아미노기와 반응할 수 있는 소정의 반응성 기를 갖는 것을 포함한다. 이러한 반응성 기는 NHS 카복실산 또는 탄산 에스터, 설포-NHS 카복실산 또는 탄산 에스터, 4-나이트로페닐 카복실산 또는 탄산 에스터, 펜타플루오로페닐 카복실산 또는 탄산 에스터, 아실 이미다졸, 아이소사이아네이트 및 아이소티오사이아네이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 따르면, 산화되지 않고 환원되지 않은 Ab에 대한 부착에 적합한 링커는 적합한 시약으로 활성화된 Ab에서의 아스파르테이트 또는 글루타메이트 잔기에 존재하는 카복실산기와 반응할 수 있는 소정의 반응성 기를 갖는 것을 포함한다. 적합한 활성화 시약은 EDC를 첨가된 NHS 또는 설포-NHS, 및 카복스아마이드 형성에 사용되는 다른 탈수제와 함께 또는 이들 없이 포함한다. 이들 경우에, 적합한 링커에 존재하는 작용기는 1차 및 2차 아민, 하이드라진, 하이드록실아민 및 하이드라지드를 포함할 것이다.
물질은 링커가 AB에 부착되기 전에 및 부착된 후에 링커에 부착될 수 있다. 소정의 분야에서, 링커가 연관된 물질이 없는 AB-링커 중간체를 처음에 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 분야에 따라, 특정한 물질은 이어서 링커에 공유 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, AB는 접합 목적을 위해 처음에 MM, CM 및 연관된 링커에 부착되고 이어서 링커에 부착된다.
분지된 링커: 구체적인 실시형태에서, 물질에 대한 부착을 위해 다수의 부위를 갖는 분지된 링커를 사용한다. 다수의 부위 링커에 대해, AB에 대한 단일 공유 부착은 다수의 부위에서 물질을 결합시킬 수 있는 AB-링커 중간체를 생성시킬 것이다. 부위는 물질이 부착될 수 있는 알데하이드 또는 설프하이드릴기 또는 임의의 화학 부위일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 더 높은 비활성(specific activity)(또는 물질 대 AB의 더 높은 비율)은 AB에 대한 복수의 부위에서 단일 부위 링커의 부착에 의해 달성될 수 있다. 이 복수의 부위는 2개의 방법 중 어느 하나에 의해 AB로 도입될 수 있다. 처음에, 동일한 AB에서 다수의 알데하이드기 및/또는 설프하이드릴기를 생성할 수 있다. 둘째로, 링커에 대한 후속하는 부착에 대해 다수의 기능적 부위를 갖는 "분지된 링커"를 AB의 알데하이드 또는 설프하이드릴에 부착시킬 수 있다. 분지된 링커 또는 다수의 부위 링커의 기능적 부위는 알데하이드 또는 설프하이드릴기일 수 있거나, 링커가 부착될 수 있는 임의의 화학 부위일 수 있다. 훨씬 더 높은 비활성은 이들 2개의 접근법, 즉 AB에서의 몇몇 부위에서의 다수의 부위 링커의 부착을 조합함으로써 얻어질 수 있다.
절단 가능한 링커: 보체 시스템의 효소, 예컨대, u-플라스미노겐 활성자, 조직 플라스미노겐 활성자, 트립신, 플라스민, 또는 단백분해 활성을 갖는 또 다른 효소(이들로 제한되지는 않음)에 의한 절단에 민감한 펩타이드 링커는 본 개시내용의 일 실시형태에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 일 방법에 따르면, 물질은 보체에 의한 절단에 민감한 링커를 통해 부착된다. 항체는 보체를 활성화시킬 수 있는 종류로부터 선택된다. 항체-물질 접합체는 이에 따라 보체 캐스케이드를 활성화하고, 표적 부위에서 물질을 방출한다. 본 개시내용의 또 다른 방법에 따르면, 물질은 단백분해 활성을 갖는 또 다른 효소, 예컨대, u-플라스미노겐 활성자, 조직 플라스미노겐 활성자, 플라스민 또는 트립신에 의한 절단에 민감한 링커를 통해 부착된다. 이들 절단 가능한 링커는 세포외 독소, 예를 들어, 비제한적인 예로서, 표 5에 기재된 임의의 세포외 독소를 포함하는 접합된 활성화 가능한 항체에서 유용하다.
절단 가능한 링커 서열의 비제한적인 예는 표 6에 제공된다.
또한, 물질은 AB에 대한 다이설파이드 결합(예를 들어, 시스테인 분자에서의 다이설파이드 결합)을 통해 부착될 수 있다. 많은 종양이 높은 수준의 글루타티온(환원제)을 자연적으로 방출시키므로, 이것은 다이설파이드 결합을 환원시키면서 전달의 부위에서 물질을 후속하여 방출시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에서, CM을 변형시키는 환원제는 접합된 활성화 가능한 항체의 링커를 또한 변형시킬 것이다.
스페이서 및 절단 가능한 요소: 몇몇 실시형태에서, 물질과 활성화 가능한 항체의 AB 사이의 간격을 최적화하는 방식으로 링커를 작제하는 것이 필요할 수 있다. 이는 일반적인 구조의 링커의 사용에 의해 달성될 수 있다:
W -(CH2)n - Q
식 중,
W는 --NH--CH2-- 또는 --CH2--이고;
Q는 아미노산, 펩타이드이고;
n은 0 내지 20의 정수이다.
몇몇 실시형태에서, 링커는 스페이서 요소 및 절단 가능한 요소를 포함할 수 있다. 스페이서 요소는 AB의 코어로부터 멀리 절단 가능한 요소를 배치하도록 작용하므로, 절단 가능한 요소는 절단을 담당하는 효소에 더 접근 가능하다. 상기 기재된 소정의 분지된 링커는 스페이서 요소로 작용할 수 있다.
이 토의에 걸쳐서, 물질에 대한 링커(또는 물질에 대한 절단 가능한 요소의 스페이서 요소 또는 절단 가능한 요소)의 부착이 부착 또는 반응의 특정한 방식일 필요가 없다고 이해되어야 한다. 적합한 안정성 및 생물학적 상용성의 생성물을 제공하는 임의의 반응이 허용 가능하다.
혈청 보체 및 링커의 선택: 본 개시내용의 일 방법에 따르면, 물질의 방출이 원해질 때, 보체를 활성화할 수 있는 종류의 항체인 AB를 사용한다. 생성된 접합체는 항원에 결합하고 보체 캐스케이드를 활성화하는 능력 둘 다를 보유한다. 따라서, 본 개시내용의 이 실시형태에 따르면, 물질은 절단 가능한 링커 또는 절단 가능한 요소의 일 말단에 연결되고, 링커 기의 다른 말단은 AB에서의 특정한 부위에 부착된다. 예를 들어, 물질이 하이드록시기 또는 아미노기를 갖는 경우, 이것은 각각 에스터 또는 아마이드 결합을 통해 펩타이드, 아미노산 또는 다른 적합하게 선택된 링커의 카복시 말단에 부착될 수 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 카보다이이미드 반응을 통해 링커 펩타이드에 부착될 수 있다. 물질이 링커에 대한 부착을 방해하는 작용기를 함유하는 경우, 이 방해하는 작용기는 부착 전에 차단되고 생성물 접합체 또는 중간체가 제조되면 탈차단될 수 있다. 링커의 반대의 또는 아미노 말단은 이어서 보체를 활성화할 수 있는 AB에 대한 결합에 대해 직접적으로 또는 추가의 변형 후 사용된다.
링커(또는 링커의 스페이서 요소)는 임의의 원하는 길이일 수 있고, 이들의 하나의 말단은 활성화 가능한 항체의 AB에서의 특정한 부위에 공유 부착될 수 있다. 링커 또는 스페이서 요소의 다른 말단은 아미노산 또는 펩타이드 링커에 부착될 수 있다.
따라서 이들 접합체가 보체의 존재하에 항원에 결합할 때, 링커에 물질을 부착시키는 아마이드 또는 에스터 결합은 전달되어서, 활성 형태의 물질을 방출시킨다. 이들 접합체는, 대상체에게 투여될 때, 표적 부위에서의 물질의 전달 및 방출을 달성할 것이고, 표 5에서의 것(이들로 제한되지는 않음)에 제시된 것과 같은 약제학적 물질, 항생제, 항대사물질, 항증식제 등의 생체내 전달에 특히 효과적이다.
보체 활성화가 없이 방출을 위한 링커: 표적화된 전달의 더 또 다른 분야에서, 보체 캐스케이드의 활성화가 표적 세포를 궁극적으로 용해시키므로, 보체 활성화가 없는 물질의 방출이 원해진다. 그러므로, 이 접근법은 물질의 전달 및 방출이 표적 세포를 사멸함이 없이 달성되어야 될 때 유용하다. 표적 세포에 대한 세포 매개자, 예컨대, 호르몬, 효소, 코티코스테로이드, 신경전달물질, 유전자 또는 효소의 전달이 원해질 때 이것이 목표이다. 이들 접합체는 혈청 프로테아제에 의한 절단에 약간 민감한 링커를 통해 보체를 활성화할 수 없는 AB에 물질을 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 이 접합체가 개체에게 투여될 때, 항원-항체 복합체가 빨리 형성하는 한편, 물질의 절단이 천천히 발생하여, 표적 부위에서 화합물을 방출시킨다.
생화학 크로스 링커: 몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 소정의 생화학 가교결합제를 사용하여 하나 이상의 치료제에 접합될 수 있다. 가교결합 시약은 2개의 상이한 분자의 작용기를 함께 묶는 분자 브리지를 형성한다. 단계별 방식으로 2개의 상이한 단백질을 연결하기 위해, 원치않는 단독중합체 형성을 제거하는 헤테로-이작용성 가교결합제를 사용할 수 있다.
리소좀 프로테아제에 의해 절단 가능한 펩티딜 링커, 예를 들어, Val-Cit, Val-Ala 또는 다른 다이펩타이드가 또한 유용하다. 또한, 리소좀의 저 pH 환경에서 절단 가능한 산 불안정 링커, 예를 들어, 비스-시알릴 에테르를 사용할 수 있다. 다른 적합한 링커는 카텝신 불안정 기질, 특히 산성 pH에서 최적 기능을 나타내는 것을 포함한다.
예시적인 헤테로-이작용성 가교결합제가 표 7에 언급된다.
비절단 가능한 링커 또는 직접적인 부착: 본 개시내용의 몇몇 실시형태에서, 접합체는 물질이 표적에 전달되지만 방출되지 않도록 설계될 수 있다. 이것은 직접적으로 또는 비절단 가능한 링커를 통해 AB에 물질을 부착시킴으로써 달성될 수 있다.
이들 비절단 가능한 링커는 아미노산, 펩타이드, D-아미노산 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의한 AB에 대한 부착에서 후속하여 사용될 수 있는 작용기를 포함하도록 변형될 수 있는 다른 유기 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 유기 링커에 대한 일반적인 화학식은 하기일 수 있다:
식 중,
W는 --NH--CH2-- 또는 --CH2--이고;
Q는 아미노산, 펩타이드이고;
n은 0 내지 20의 정수이다.
비절단 가능한 접합체: 몇몇 실시형태에서, 화합물은 보체를 활성화하지 않는 AB에 부착될 수 있다. 보체 활성화를 할 수 없는 AB를 사용할 때, 이 부착은 활성화된 보체에 의한 절단에 민감한 링커 또는 활성화된 보체에 의한 절단에 민감하지 않은 링커를 사용하여 달성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 항체는 면역리포솜으로서 또한 제형화될 수 있다. 항체를 함유하는 리포솜은, 예컨대, 문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980)]; 및 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호에 기재된 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 증대된 리포솜은 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다.
특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG 유도체화 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물에 의한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 원하는 직경을 갖는 리포솜을 생성시키도록 한정된 기공 크기의 필터를 통해 압출된다. 본 개시내용의 항체의 Fab' 단편은 다이설파이드-교환 반응을 통해 문헌[Martin et al., J. Biol. Chem., 257: 286-288 (1982)]에 기재된 바대로 리포솜에 접합될 수 있다.
정의:
달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 연결되어 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 보통 이해되는 의미를 가져야 한다. 단수 집합체의 표현의 용어는 그 집합체의 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 그러므로, 용어 "일", "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 상호 호환되어 사용될 수 있다. 추가로, 문맥에 의해 달리 필요하지 않는 한, 단수 용어 복수를 포함해야 하고, 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 및 단백질 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오타이드 화학 및 혼성화와 연결되어 사용되는 명명법, 및 이들의 기법은 널리 공지되고 당해 분야에서 보통 사용되는 것이다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용된다. 효소 반응 및 정제 기법은 제조사의 사양에 따라 또는 당해 분야에서 또는 본 명세서에 기재된 바대로 흔히 달성되는 것처럼 수행된다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 당해 분야에 널리 공지되고 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기재된 다양한 일반적이고 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 관습적인 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조한다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학적 및 약제학적 화학과 연결되어 사용되는 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 널리 공지되고 당해 분야에서 보통 사용되는 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형, 및 환자의 전달 및 치료에 사용된다.
본 개시내용에 따라 사용되는 것처럼, 하기 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린(Ig) 분자, 즉 항원에 특이적으로 결합하는(이것과 면역반응하는) 항원 결합 부위를 보유하는 분자의 면역학적 활성 부분을 지칭한다. "특이적으로 결합한다" 또는 "면역반응한다" 또는 "면역특이적으로 결합한다"란 항체가 원하는 항원의 하나 이상의 항원 결정부위와 반응하고 다른 폴리펩타이드와 반응하지 않거나 훨씬 더 낮은 친화도(Kd > 10- 6)로 결합한다는 것을 의미한다. 항체는 다중클론, 단일클론, 키메라, 도메인 항체, 단일 사슬, Fab, 및 F(ab')2 단편, scFv 및 Fab 발현 라이브러리를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
기본적인 항체 구조 단위는 사합체를 포함하는 것으로 공지되어 있다. 각각의 사합체는 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 이루어지고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70kDa)를 갖는다. 각각의 사슬의 아미노 말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 사슬의 카복시 말단 부분은 효과기 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 한정한다. 일반적으로, 인간으로부터 얻은 항체 분자는 분자에 존재하는 중쇄의 성질에 의해 서로로부터 다른 임의의 종류 IgG, IgM, IgA, IgE 및 IgD에 관한 것이다. 소정의 종류는 또한 하위종류, 예컨대, IgG1, IgG2 및 기타를 갖는다. 더구나, 인간에서, 경쇄는 카파 사슬 또는 람다 사슬일 수 있다.
용어 "단일클론 항체"(mAb) 또는 "단일클론 항체 조성물"은, 본 명세서에 사용된 바대로, 고유한 경쇄 유전자 산물 및 고유한 중쇄 유전자 산물로 이루어진 항체 분자의 오직 하나의 분자 종을 함유하는 항체 분자의 집단을 지칭한다. 특히, 단일클론 항체의 상보성 결정 영역(CDR)은 집단의 분자의 모두에서 동일하다. MAb는 이것에 대한 고유한 결합 친화도를 특징으로 하는 항원의 특정한 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위를 함유한다.
용어 "항원 결합 부위" 또는 "결합 부분"은 항원 결합에 참여하는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄("L")의 N 말단 가변("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. "초가변 영역"이라 칭하는 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내에 3개의 고도로 분기한 스트레치는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 공지된 더 보존된 플랭킹 스트레치 사이에 삽입된다. 따라서, 용어 "FR"은 면역글로불린에서의 초가변 영역 사이에서 그리고 이에 인접하게 자연에서 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 항원 결합 표면을 형성하도록 3차원 공간에서 서로에 대해 배치된다. 항원 결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 상보성이고, 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라 칭해진다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 정렬은 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)), 또는 Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)]에 따른다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 면역글로불린, scFv, 또는 T 세포 수용체에 특이적 결합을 할 수 있는 임의의 단백질 결정부위를 포함한다. 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적 결합을 할 수 있는 임의의 단백질 결정부위를 포함한다. 에피토프 결정부위는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학 활성 표면 그룹화로 이루어지고, 보통 특정한 3차원 구조 특징, 및 특정한 전하 특징을 갖는다. 예를 들어, 항체는 폴리펩타이드의 N 말단 또는 C 말단 펩타이드에 대해 키워질 수 있다. 항체는 해리 상수가 1μM 이하; 몇몇 실시형태에서, 100nM 이하 및 몇몇 실시형태에서, 10nM 이하일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "특이적 결합", "면역학적 결합" 및 "면역학적 결합 특성"은 면역글로불린 분자와 면역글로불린이 특이적인 항원 사이에 발생하는 유형의 비공유 상호작용을 지칭한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도 또는 친화도는 상호작용의 해리 상수(Kd)의 면으로 표현될 수 있고, 여기서 더 적은 Kd는 더 높은 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩타이드의 면역학적 결합 특성은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 정량화될 수 있다. 하나의 이러한 방법은 항원 결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 수반하고, 여기서 이 속도는 방향 둘 다에서 속도에 동등하게 영향을 미치는 기하 매개변수, 상호작용의 친화도 및 복합체 파트너의 농도에 따라 달라진다. 따라서, "결합 속도 상수"(Kon) 및 "분해 속도 상수"(Koff)는 둘 다 회합 및 해리의 농도 및 실제 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. (문헌[Nature 361:185-87 (1993)] 참조). Koff /Kon의 비율은 친화도와 관련되지 않은 모든 매개변수의 취소가 가능하게 하고, 해리 상수 Kd와 동등하다. (일반적으로, 문헌[Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473] 참조). 본 개시내용의 항체는 결합 상수(Kd)가 당업자에게 공지된 방사성리간드 결합 검정 또는 유사한 검정과 같은 검정에 의해 측정되는 바대로 1μM 이하, 몇몇 실시형태에서 100nM 이하, 몇몇 실시형태에서 10nM 이하, 및 몇몇 실시형태에서 100pM 이하 내지 약 1pM일 때 표적에 특이적으로 결합한다고 말해진다.
용어 "단리된 폴리뉴클레오타이드"는 본 명세서에 사용된 바대로 게놈, cDNA 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드 또는 이들의 몇몇 조합을 의미해야 하고, 여기서 이의 기원 덕분에 "단리된 폴리뉴클레오타이드"는 (1) "단리된 폴리뉴클레오타이드"가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오타이드의 전부 또는 일부와 회합하지 않거나, (2) 이것이 자연에서 연결되지 않은 폴리뉴클레오타이드에 작동 가능하게 연결되거나, (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연에서 발생하지 않는다. 본 개시내용에 따른 폴리뉴클레오타이드는 본 명세서에 기재된 중쇄 면역글로불린 분자를 코딩하는 핵산 분자, 및 본 명세서에 기재된 경쇄 면역글로불린 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함한다.
본 명세서에서 칭해지는 용어 "단리된 단백질"은 cDNA, 재조합 RNA 또는 합성 기원의 단백질 또는 이들의 몇몇 조합을 의미하고, 여기서 이의 기원 또는 유도체화의 소스 덕분에 "단리된 단백질"은 (1) 자연에서 발견되는 단백질과 회합하지 않거나, (2) 동일한 소스로부터의 다른 단백질, 예를 들어, 쥣과 단백질이 없거나, (3) 상이한 종으로부터 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연에서 발생하지 않는다.
용어 "폴리펩타이드"는 네이티브 폴리펩타이드 서열의 단백질, 단편 또는 유사체를 지칭하기 위한 포괄적인 용어로서 본 명세서에 사용된다. 그러므로, 네이티브 단백질 단편 및 유사체는 폴리펩타이드 속의 종이다. 본 개시내용에 따른 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 중쇄 면역글로불린 분자 및 본 명세서에 기재된 경쇄 면역글로불린 분자, 및 중쇄 면역글로불린 분자와 경쇄 면역글로불린 분자, 예컨대, 카파 경쇄 면역글로불린 분자, 및 그 반대로, 이의 단편 및 유사체를 포함하는 조합에 의해 형성된 항체 분자를 포함한다.
용어 "천연 발생"은 본 명세서에 사용된 바대로 물체에 적용된 바대로 물체가 자연에서 발견될 수 있다는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열은 자연에서 소스로부터 단리될 수 있고, 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않거나 달리 천연 발생인 유기체(바이러스 포함)에 존재한다.
용어 "작동 가능하게 연결된"은 본 명세서에 사용된 바대로 이렇게 기재된 성분들의 위치가 성분들이 이의 의도된 방식으로 작용하도록 하는 관계에 있다는 것을 지칭한다. 코딩 서열에 "작동 가능하게 연결된" 제어 서열은 코딩 서열의 발현이 제어 서열에 맞는 조건하에 달성되는 방식으로 결찰된다.
용어 "제어 서열"은 본 명세서에 사용된 바대로 폴리뉴클레오타이드 서열이 결찰된 코딩 서열의 발현 및 처리를 가져오는 데 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 이러한 제어 서열의 성질은 원핵생물에서 숙주 유기체에 따라 다르고, 이러한 제어 서열은 일반적으로 진핵생물에서 촉진자, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하고, 일반적으로, 이러한 제어 서열은 촉진자 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 최소 한도로 발현 및 처리에 그 존재가 필수적인 모든 성분을 포함하도록 의도되고, 그 존재가 유리한 추가 성분, 예를 들어, 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 또한 포함할 수 있다. 본 명세서에서 칭해지는 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시뉴클레오타이드인 적어도 10개의 염기 길이의 뉴클레오타이드, 또는 뉴클레오타이드의 어느 한 유형의 변형된 형태를 의미한다. 상기 용어는 DNA의 단일 및 이중 가닥 형태를 포함한다.
본 명세서에서 칭해지는 용어 올리고뉴클레오타이드는 천연 발생, 및 천연 발생에 의해 함께 연결된 변형된 뉴클레오타이드, 및 비천연 발생 올리고뉴클레오타이드 연결을 포함한다. 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 200개 이하의 염기의 길이를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 하위집단이다. 몇몇 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 60개의 염기 길이 및 몇몇 실시형태에서, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 내지 40개의 염기 길이이다. 올리고뉴클레오타이드는 보통, 예를 들어, 프로브에 대해 단일 가닥이지만, 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어, 유전자 돌연변이체의 구축에서 사용하기 위해 이중 가닥일 수 있다. 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
본 명세서에서 칭해지는 용어 "천연 발생 뉴클레오타이드"는 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 본 명세서에서 칭해지는 용어 "변형된 뉴클레오타이드"는 변형된 또는 치환된 당 기 등을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다. 본 명세서에서 칭해지는 용어 "올리고뉴클레오타이드 연결"은 올리고뉴클레오타이드 연결, 예컨대, 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트, 포스포로셀레르롤에이트, 포스포로다이셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포로아닐라데이트, 포스포론미데이트 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌[LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988), Zon et al. Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec 등의 미국 특허 제5,151,510호; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990)]을 참조한다. 올리고뉴클레오타이드는, 원하는 경우, 검출에 대한 표지를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 20개의 관습적인 아미노산 및 이의 약어는 관습적인 용법을 따른다. 문헌[Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Green, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))]을 참조한다. 20개의 관습적인 아미노산, 비천연 아미노산, 예컨대, α-, α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 다른 비관습적인 아미노산의 입체이성질체(예를 들어, D-아미노산)는 또한 본 개시내용의 폴리펩타이드에 적합한 성분일 수 있다. 비관습적인 아미노산의 예는 4 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸라이신, ε -N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, σ-N-메틸아르기닌, 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어, 4-하이드록시프롤린)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 폴리펩타이드 표기에서, 표준 용법 및 관례에 따르면 왼손 방향은 아미노 말단 방향이고, 오른손 방향은 카복시 말단 방향이다.
유사하게, 달리 기재되지 않는 한, 단일 가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 왼손 말단은 5' 말단이고, 이중 가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 왼손 방향은 5' 방향이라 칭해진다. 초기 RNA 전사체의 5'→3' 첨가의 방향은 RNA와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥에서의 전사 방향 서열 영역이라 칭해지고, RNA 전사체의 5'→5' 말단인 것은 "상류 서열"이라 칭해지고, RNA와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥에서의 서열 영역 및 RNA 전사체의 3'→3' 말단인 것은 "하류 서열"이라 칭해진다.
폴리펩타이드에 적용되면서, 용어 "실질적인 동일성"은 2개의 펩타이드 서열이 디폴트 갭 중량을 이용하여, 예컨대, 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 최적으로 정렬될 때 적어도 80 퍼센트 서열 동일성, 몇몇 실시형태에서, 적어도 90 퍼센트 서열 동일성, 몇몇 실시형태에서, 적어도 95 퍼센트 서열 동일성, 및 몇몇 실시형태에서, 적어도 99 퍼센트 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 다르다.
본 명세서에서 기재된 바대로, 항체 또는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열에서의 적은 변이는 본 개시내용에 의해 포함되는 것으로 고려되고, 단 아미노산 서열에서의 변이는 적어도 75%, 몇몇 실시형태에서, 적어도 80%, 90%, 95%, 및 몇몇 실시형태에서, 99%를 유지시킨다. 특히, 보존적 아미노산 대체는 고려된다. 보존적 대체는 이의 측쇄에서 관련된 아미노산의 패밀리 내에 발생하는 것이다. 유전자 코딩된 아미노산은 패밀리로 일반적으로 분류된다: (1) 산성 아미노산은 아스파르테이트, 글루타메이트이고; (2) 염기성 아미노산은 라이신, 아르기닌, 히스티딘이고; (3) 비극성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판이고, (4) 비하전된 극성 아미노산은 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 타이로신이다. 친수성 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 라이신, 세린 및 트레오닌을 포함한다. 소수성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 타이로신 및 발린을 포함한다. 아미노산의 다른 패밀리는 (i) 지방족-하이드록시 패밀리인 세린 및 트레오닌; (ii) 아마이드 함유 패밀리인 아스파라긴 및 글루타민; (iii) 지방족 패밀리인 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신; 및 (iv) 방향족 패밀리인 페닐알라닌, 트립토판 및 타이로신을 포함한다. 예를 들어, 특히 대체가 프레임워크 부위 내에 아미노산을 포함하지 않는 경우, 아이소류신 또는 발린에 의한 류신, 글루타메이트에 의한 아스파르테이트, 세린에 의한 트레오닌의 단리된 대체, 또는 구조적으로 관련된 아미노산에 의한 아미노산의 유사한 대체가 생성된 분자의 결합 또는 특성에 대한 주요 효과를 갖지 않을 것이라고 예상하는 것이 합당하다. 아미노산 변화가 기능적 펩타이드를 발생시키는지는 폴리펩타이드 유도체의 특이적 활성을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 검정은 본 명세서에 자세히 기재되어 있다. 항체 또는 면역글로불린 분자의 단편 또는 유사체는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 적합한 아미노 및 카복시 말단은 기능적 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열 데이터와 공공 또는 독점적 서열 데이터베이스의 비교에 의해 확인될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 컴퓨터 비교 방법은 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측된 단백질 구성 도메인을 확인하도록 사용된다. 공지된 3차원 구조로 폴딩하는 단백질 서열을 확인하는 방법은 공지되어 있다. Bowie et al. Science 253:164 (1991). 따라서, 상기 예는 당업자가 본 개시내용에 따라 서열 모티프 및 구조적 및 기능적 도메인을 한정하도록 사용될 수 있는 구조적 구성을 인식할 수 있다는 것을 입증한다.
적합한 아미노산 치환은 (1) 단백분해에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키고, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화도를 변경하고, (4) 결합 친화도를 변경하고, (5) 이러한 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하고 변경하는 것이다. 유사체는 천연 발생 펩타이드 서열 이외의 서열의 다양한 뮤테인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다수의 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)은 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 이외에 천연 발생 서열에서(예를 들어, 폴리펩타이드의 일부에서) 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조 특징을 실질적으로 변경하지 않아야 한다(예를 들어, 대체 아미노산은 모 서열에서 발생하는 나선을 파괴하거나, 모 서열을 규정하는 2차 구조의 다른 유형을 파괴하는 경향이 없어야 한다). 분야 인정된 폴리펩타이드 2차 및 3차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); 및 Thornton et at. Nature 354:105 (1991)]에 기재되어 있다.
용어 "폴리펩타이드 단편"은 본 명세서에 사용된 바대로 아미노 말단 및/또는 카복시 말단 결실 및/또는 하나 이상의 내부 결실(들)을 갖지만, 남은 아미노산 서열이, 예를 들어, 전장 cDNA 서열로부터 추론된 천연 발생 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 폴리펩타이드를 지칭한다. 단편은 통상적으로 적어도 5, 6, 8 또는 10개 아미노산 길이, 몇몇 실시형태에서, 적어도 14개의 아미노산 길이, 몇몇 실시형태에서, 적어도 20개의 아미노산 길이, 보통 적어도 50개의 아미노산 길이, 및 몇몇 실시형태에서, 적어도 70개의 아미노산 길이이다. 용어 "유사체"는 본 명세서에 사용된 바대로 추론된 아미노산 서열의 일부와 실질적인 동일성을 갖고 적합한 결합 조건하에 표적에 대한 특이적 결합을 갖는 적어도 25개의 아미노산의 분절로 이루어진 폴리펩타이드를 지칭한다. 통상적으로, 폴리펩타이드 유사체는 천연 발생 서열과 관련하여 보존적 아미노산 치환(또는 첨가 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 통상적으로 적어도 20개의 아미노산 길이, 몇몇 실시형태에서, 적어도 50개의 아미노산 길이 또는 초과이고, 대개 전장 천연 발생 폴리펩타이드만큼 길 수 있다.
용어 "물질"은 화학 화합물, 화학 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 재료로부터 제조된 추출물을 지칭하도록 본 명세서에 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "표지" 또는 "표지된"은, 예를 들어, 방사성표지된 아미노산의 도입 또는 마킹된 아비딘에 의해 검출될 수 있는 바이오티닐 모이어티(예를 들어, 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 형광성 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)의 폴리펩타이드에 대한 부착에 의한, 검출 가능한 마커의 도입을 지칭한다. 소정의 상황에서, 표지 또는 마커는 또한 치료학적일 수 있다. 폴리펩타이드 및 당단백질의 표지화의 다양한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광성 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 효소 표지(예를 들어, 겨자무 과산화효소, p-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광, 바이오티닐기, 2차 리포터에 의해 인식된 미리 결정된 폴리펩타이드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그). 몇몇 실시형태에서, 표지는 가능한 입체 장애를 감소시키도록 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착된다. 용어 "약제학적 물질 또는 약물"은 본 명세서에 사용된 바대로 환자에게 적절히 투여될 때 원하는 치료학적 효과를 유도할 수 있는 화학 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 다른 화학 용어는 당해 분야에서, 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))]에 예시된 바대로 관습적인 용법에 따라 사용된다.
본 명세서에 사용된 바대로, "실질적으로 순수한"은 물체 종이 존재하는 우세 종(즉, 몰 기준으로 이것은 조성물에서의 임의의 다른 개체 종보다 더 풍부함)이고, 몇몇 실시형태에서, 실질적으로 정제된 분획이 물체 종이 (몰 기준으로) 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 약 50 퍼센트를 포함하는 조성물이라는 것을 의미한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 거대분자 종의 약 80 퍼센트 초과, 몇몇 실시형태에서, 약 85% 초과, 90%, 95% 및 99%를 포함할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 물체 종은 필수적인 균질성으로 정제되고(오염물질 종은 관습적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없음), 여기서 조성물은 본질적으로 단일 거대분자 종으로 이루어진다.
용어 환자는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다.
본 개시내용의 항체 및/또는 활성화 가능한 항체는 주어진 표적, 예를 들어, 인간 표적 단백질에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 기재된 항체 및/또는 활성화 가능한 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 활성화 가능한 항체는 본 개시내용에 또한 포함된다. 표적에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 항체 및/또는 활성화 가능한 항체와 경쟁하는 항체 및/또는 항체 활성화 가능한 항체는 본 개시내용에 또한 포함된다. 표적에 대한 결합에 대해 본 명세서에 기재된 항체 및/또는 활성화 가능한 항체와 교차경쟁하는 항체 및/또는 항체 활성화 가능한 항체는 본 개시내용에 또한 포함된다.
당업자는 단일클론 항체(예를 들어, 쥣과 단일클론 또는 인간화된 항체)가 본 명세서에 기재된 방법에서 사용된 단일클론 항체와 동일한 특이성을 갖는지를 전자가 후자가 표적에 결합하는 것을 막는지를 알아냄으로써 부당한 실험 없이 결정할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 시험된 단일클론 항체가 본 개시내용의 단일클론 항체에 의한 결합의 감소로 표시된 것처럼 본 개시내용의 단일클론 항체와 경쟁하는 경우, 2개의 단일클론 항체는 동일한, 또는 밀접하게 관련된, 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체가 본 개시내용의 단일클론 항체의 특이성을 갖는지를 결정하기 위한 대안적인 방법은 본 개시내용의 단일클론 항체를 표적과 사전항온처리하고 이어서 시험되는 단일클론 항체를 첨가하여 시험되는 단일클론 항체가 표적에 결합하는 이의 능력이 저해되는지를 결정하는 것이다. 시험되는 단일클론 항체가 이어서 저해되는 경우, 모든 가능성에서, 이것은 본 개시내용의 단일클론 항체와 동일한, 또는 기능적으로 균등한, 에피토프 특이성을 갖는다.
다중특이적 활성화 가능한 항체
본 개시내용은 또한 다중특이적 활성화 가능한 항체를 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 명세서에 제공된 다중특이적 활성화 가능한 항체는 표적 및 적어도 하나 이상의 상이한 항원 또는 에피토프를 인식하고, MM의 커플링이 이의 표적에 결합하는 항원 또는 에피토프 결합 도메인의 능력을 감소시키도록, 다중특이적 항체의 적어도 하나의 항원 또는 에피토프 결합 도메인에 연결된 적어도 하나의 마스킹 모이어티(MM)를 포함하는 다중특이적 항체이다. 몇몇 실시형태에서, MM은 적어도 하나의 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 절단 가능한 모이어티(CM)를 통해 다중특이적 항체의 항원- 또는 에피토프 결합 도메인에 커플링된다. 본 명세서에 제공된 활성화 가능한 다중특이적 항체는 순환에서 안정하고, 정상, 즉 건강한 조직에서가 아니라 치료 및/또는 진단의 의도된 부위에서 활성화되고, 활성화될 때, 상응하는 비변형된 다중특이적 항체와 적어도 필적하는 표적에 대한 결합을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 면역-효과기 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체로서 본 명세서에서 또한 칭해지는 면역 효과기 세포를 관여시키도록 설계된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 백혈구 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체로서 본 명세서에서 또한 칭해지는 백혈구를 관여시키도록 설계된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 T 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체로서 본 명세서에서 또한 칭해지는 T 세포를 관여시키도록 설계된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 백혈구, 예컨대, T 세포, 천연 살해(NK) 세포, 골수성 단핵 세포, 마크로파지, 및/또는 또 다른 면역 효과기 세포에서 표면 항원을 관여시킨다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 백혈구이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 NK 세포이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 단핵 세포, 예컨대, 골수성 단핵 세포이다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 다중 항원 표적화 활성화 가능한 항체로서 본 명세서에서 또한 칭해지는 하나 초과의 표적 및/또는 하나 초과의 에피토프에 결합하거나 달리 이것과 상호작용하도록 설계된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "표적" 및 "항원"은 상호 호환되어 사용된다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 면역 효과기 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체는 표적에 결합하는 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 면역 효과기 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 부분(여기서, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 면역 효과기 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 부분 중 적어도 하나는 마스킹됨)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1의 면역 효과기 세포 관여 표적에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 부착되어서, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1의 면역 효과기 세포 관여 표적에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 부착되어서, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키고, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 비면역 효과기 세포 관여 항체는 암 표적화 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 비면역 세포 효과기 항체는 IgG이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포 관여 항체는 scFv이다. 몇몇 실시형태에서, 표적화 항체(예를 들어, 비면역 세포 효과기 항체)는 IgG이고, 면역 효과기 세포 관여 항체는 scFv이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 백혈구이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 T 세포이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 NK 세포이다. 몇몇 실시형태에서, 면역 효과기 세포는 골수성 단핵 세포이다.
몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 T 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체는 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 T 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하고, 여기서 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 T 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 부분 중 적어도 하나는 마스킹된다. 몇몇 실시형태에서, T 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1의 T 세포 관여 표적에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 부착되어서, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, T 세포 관여 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1의 T 세포 관여 표적에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 부착되어서, MM1의 커플링은 제1 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키고, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다.
면역 효과기 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체의 몇몇 실시형태에서, 하나의 항원은 표적이고, 또 다른 항원은 통상적으로 T 세포, 천연 살해(NK) 세포, 골수성 단핵 세포, 마크로파지, 및/또는 다른 면역 효과기 세포, 예컨대, B7-H4, BTLA, CD3, CD4, CD8, CD16a, CD25, CD27, CD28, CD32, CD56, CD137, CTLA-4, GITR, HVEM, ICOS, LAG3, NKG2D, OX40, PD-1, TIGIT, TIM3 또는 VISTA(이들로 제한되지는 않음)의 표면에 존재하는 자극 또는 저해 수용체이다. 몇몇 실시형태에서, 항원은 T 세포 또는 NK 세포의 표면에 존재하는 자극 수용체이고; 이러한 자극 수용체의 예는 CD3, CD27, CD28, CD137(4-1BB라고도 칭함), GITR, HVEM, ICOS, NKG2D 및 OX40을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 항원은 T 세포의 표면에 존재하는 저해 수용체이고; 이러한 저해 수용체의 예는 BTLA, CTLA-4, LAG3, PD-1, TIGIT, TIM3 및 NK 발현된 KIR을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. T 세포 표면 항원에 특이성을 부여하는 항체 도메인은 또한 T 세포 수용체, NK 세포 수용체, 마크로파지 수용체, 및/또는 다른 면역 효과기 세포 수용체, 예컨대, B7-1, B7-2, B7H3, PDL1, PDL2 또는 TNFSF9(이들로 제한되지는 않음)에 결합하는 리간드 또는 리간드 도메인에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, T 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체는 항-CD3 엡실론(CD3ε, 본 명세서에서 CD3e 및 CD3이라고도 칭함) scFv 및 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항-CD3ε scFv 및/또는 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 부분 중 적어도 하나는 마스킹된다. 몇몇 실시형태에서, CD3ε scFv는 CD3ε에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 부착되어서, MM1의 커플링은 CD3ε에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, CD3ε scFv는 CD3ε에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1)을 포함하고, 여기서 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 마스킹되어서, MM1의 커플링은 CD3ε에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키고, 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표적에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 포함하는 제2 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 AB2는 마스킹 모이어티(MM2)에 부착되어서, MM2의 커플링은 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, 다중 항원 표적화 항체 및/또는 다중 항원 표적화 활성화 가능한 항체는 제1 표적 및/또는 제1 에피토프에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 표적 및/또는 제2 에피토프에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 적어도 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 다중 항원 표적화 항체 및/또는 다중 항원 표적화 활성화 가능한 항체는 2개 이상의 상이한 표적에 결합한다. 몇몇 실시형태에서, 다중 항원 표적화 항체 및/또는 다중 항원 표적화 활성화 가능한 항체는 동일한 표적에서 2개 이상의 상이한 에피토프에 결합한다. 몇몇 실시형태에서, 다중 항원 표적화 항체 및/또는 다중 항원 표적화 활성화 가능한 항체는 동일한 표적에서 2개 이상의 상이한 표적 및 2개 이상의 상이한 에피토프의 조합에 결합한다.
몇몇 실시형태에서, IgG를 포함하는 다중특이적 활성화 가능한 항체는 마스킹된 IgG 가변 도메인을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, scFv를 포함하는 다중특이적 활성화 가능한 항체는 마스킹된 scFv 도메인을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 IgG 가변 도메인 및 scFv 도메인 둘 다를 갖고, 여기서 IgG 가변 도메인 중 적어도 하나는 마스킹 모이어티에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 IgG 가변 도메인 및 scFv 도메인 둘 다를 갖고, 여기서 scFv 도메인 중 적어도 하나는 마스킹 모이어티에 마스킹된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 IgG 가변 도메인 및 scFv 도메인 둘 다를 갖고, 여기서 IgG 가변 도메인 중 적어도 하나는 마스킹 모이어티에 커플링되고, scFv 도메인 중 적어도 하나는 마스킹 모이어티에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 IgG 가변 도메인 및 scFv 도메인 둘 다를 갖고, 여기서 각각의 IgG 가변 도메인 및 scFv 도메인은 이의 자체의 마스킹 모이어티에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체의 하나의 항체 도메인은 표적 항원에 대한 특이성을 갖고, 또 다른 항체 도메인은 T 세포 표면 항원에 대한 특이성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체의 하나의 항체 도메인은 표적 항원에 대한 특이성을 갖고, 또 다른 항체 도메인은 또 다른 표적 항원에 대한 특이성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체의 하나의 항체 도메인은 표적 항원의 에피토프에 대한 특이성을 갖고, 또 다른 항체 도메인은 표적 항원의 또 다른 에피토프에 대한 특이성을 갖는다.
다중특이적 활성화 가능한 항체에서, scFv는 IgG 활성화 가능한 항체의 중쇄의 카복실 말단, IgG 활성화 가능한 항체의 경쇄의 카복실 말단 또는 IgG 활성화 가능한 항체의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 카복실 말단에 융합될 수 있다. 다중특이적 활성화 가능한 항체에서, scFv는 IgG 활성화 가능한 항체의 중쇄의 아미노 말단, IgG 활성화 가능한 항체의 경쇄의 아미노 말단 또는 IgG 활성화 가능한 항체의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 아미노 말단에 융합될 수 있다. 다중특이적 활성화 가능한 항체에서, scFv는 IgG 활성화 가능한 항체의 하나 이상의 카복실 말단 및 하나 이상의 아미노 말단의 임의의 조합에 융합될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티(CM)에 연결된 마스킹 모이어티(MM)는 IgG의 항원 결합 도메인에 부착되고 이를 마스킹한다. 몇몇 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티(CM)에 연결된 마스킹 모이어티(MM)는 적어도 하나의 scFv의 항원 결합 도메인에 부착되고 이를 마스킹한다. 몇몇 실시형태에서, 절단 가능한 모이어티(CM)에 연결된 마스킹 모이어티(MM)는 IgG의 항원 결합 도메인에 부착되고 이를 마스킹하고, 절단 가능한 모이어티(CM)에 연결된 마스킹 모이어티(MM)는 적어도 하나의 scFv의 항원 결합 도메인에 부착되고 이를 마스킹한다.
본 개시내용은 하기(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다중특이적 활성화 가능한 항체 구조의 예를 제공한다: (VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2; (VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VH*-L3-VL*)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3-L4-VL*-L3-VH*)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL)2:(MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL-CL)2:(VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VL-CL)2:(VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2: (MM-L1-CM-L2-VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*)2: (MM-L1-CM-L2-VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VH*-L3-VL*-L2-CM-L1-MM)2: (VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (VL*-L3-VH*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2; 또는 (VL-CL-L4-VL*-L3-VH*-L2-CM-L1-MM)2: (VH*-L3-VL*-L4-VH-CH1-CH2-CH3)2, 여기서 VL 및 VH는 IgG에 함유된 제1 특이성의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 나타내고; VL* 및 VH*는 scFv에 함유된 제2 특이성의 가변 도메인을 나타내고; L1은 마스킹 모이어티(MM) 및 절단 가능한 모이어티(CM)를 연결하는 링커 펩타이드이고; L2는 절단 가능한 모이어티(CM) 및 항체를 연결하는 링커 펩타이드이고; L3은 scFv의 가변 도메인을 연결하는 링커 펩타이드이고; L4는 제1 특이성의 항체를 제2 특이성의 항체에 연결하는 링커 펩타이드이고; CL은 경쇄 불변 도메인이고; CH1, CH2, CH3은 중쇄 불변 도메인이다. 제1 및 제2 특이성은 임의의 항원 또는 에피토프를 향할 수 있다.
T 세포 관여 다중특이적 활성화 가능한 항체의 몇몇 실시형태에서, 하나의 항원은 표적이고, 또 다른 항원은 통상적으로 T 세포, 천연 살해(NK) 세포, 골수성 단핵 세포, 마크로파지, 및/또는 다른 면역 효과기 세포, 예컨대, B7-H4, BTLA, CD3, CD4, CD8, CD16a, CD25, CD27, CD28, CD32, CD56, CD137(TNFRSF9라고도 칭항), CTLA-4, GITR, HVEM, ICOS, LAG3, NKG2D, OX40, PD-1, TIGIT, TIM3 또는 VISTA(이들로 제한되지는 않음)의 표면에 존재하는 자극(본 명세서에서 활성화라고도 칭함) 또는 저해 수용체이다. T 세포 표면 항원에 특이성을 부여하는 항체 도메인은 또한 T 세포 수용체, NK 세포 수용체, 마크로파지 수용체, 및/또는 다른 면역 효과기 세포 수용체에 결합하는 리간드 또는 리간드 도메인에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 표적화 항체는 본 명세서에 개시된 항체이다. 몇몇 실시형태에서, 표적화 항체는 활성화 가능한 항체의 형태일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, scFv(들)는 Pro-scFv의 형태일 수 있다(예를 들어, WO 제2009/025846호, WO 제2010/081173호 참조).
몇몇 실시형태에서, scFv는 CD3ε를 결합시키기에 특이적이고, CD3ε에 결합하는 항체 또는 이의 단편, 예를 들어, CH2527, FN18, H2C, OKT3, 2C11, UCHT1 또는 V9를 포함하거나 이로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에서, scFv는 CTLA-4(본 명세서에서 CTLA 및 CTLA4라고도 칭함)를 결합시키기에 특이적이다.
몇몇 실시형태에서, 항-CTLA-4 scFv는 아미노산 서열을 포함한다:
GGGSGGGGSGSGGGSGGGGSGGGEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRSGGSTITSYNVYYTKLSSSGTQVQLVQTGGGVVQPGRSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATNSLYWYFDLWGRGTLVTVSSAS(서열번호 643)
몇몇 실시형태에서, 항-CTLA-4 scFv는 서열번호 643의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 항-CD3ε scFv는 아미노산 서열을 포함한다:
GGGSGGGGSGSGGGSGGGGSGGGQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINR(서열번호 644)
몇몇 실시형태에서, 항-CD3ε scFv는 서열번호 644의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, scFv는 하나 이상의 T 세포, 하나 이상의 NK 세포 및/또는 하나 이상의 마크로파지를 결합시키기에 특이적이다. 몇몇 실시형태에서, scFv는 B7-H4, BTLA, CD3, CD4, CD8, CD16a, CD25, CD27, CD28, CD32, CD56, CD137, CTLA-4, GITR, HVEM, ICOS, LAG3, NKG2D, OX40, PD-1, TIGIT, TIM3 또는 VISTA로 이루어진 군으로부터 선택된 표적을 결합시키기에 특이적이다.
몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 또한 AB에 접합된 물질을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 치료제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 항종양제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 독소 또는 이의 단편이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 링커를 통해 다중특이적 활성화 가능한 항체에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 절단 가능한 링커를 통해 AB에 접합된다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 비절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 미세소관 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 핵산 손상제, 예컨대, DNA 알킬화제 또는 DNA 삽입제, 또는 다른 DNA 손상제이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 절단 가능한 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 표 5에 기재된 군으로부터 선택된 물질이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 돌라스타틴이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 아우리스타틴 E 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 모노메틸 아우리스타틴 D(MMAD)이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 메이탄시노이드 또는 메이탄시노이드 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 DM1 또는 DM4이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 듀오카르마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 칼리키아마이신 또는 이의 유도체이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀이다. 몇몇 실시형태에서, 물질은 피롤로벤조다이아제핀 이합체이다.
몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 또한 검출 가능한 모이어티를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 진단제이다.
몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 자연에서 하나 이상의 다이설파이드 결합을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 하나 이상의 다이설파이드 결합을 포함하도록 조작될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 다중특이적 활성화 가능한 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 및 이들 단리된 핵산 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본 개시내용은 활성화 가능한 항체의 발현을 발생시키는 조건하에 세포를 배양함으로써 다중특이적 활성화 가능한 항체를 제조하는 방법을 제공하고, 여기서 세포는 이러한 핵산 분자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 세포는 이러한 벡터를 포함한다.
본 개시내용은 또한 (a) 다중특이적 활성화 가능한 항체의 발현을 발생시키는 조건하에 다중특이적 활성화 가능한 항체를 코딩하는 핵산 작제물을 포함하는 세포를 배양하는 단계, 및 (b) 다중특이적 활성화 가능한 항체를 회수하는 단계에 의해 본 개시내용의 다중특이적 활성화 가능한 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 적합한 AB, MM, 및/또는 CM은 본 명세서에 개시된 임의의 AB, MM, 및/또는 CM을 포함한다 .
본 개시내용은 또한 제1 표적 또는 제1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB1) 및 제2 표적 또는 제2 에피토프에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편(AB2)을 적어도 포함하는 다중특이적 활성화 가능한 항체 및/또는 다중특이적 활성화 가능한 항체 조성물을 제공하고, 여기서 적어도 AB1은 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링되거나 달리 부착되어서, MM1의 커플링은 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시킨다. 몇몇 실시형태에서, MM1은 프로테아제, 예를 들어, 대상체에서 치료 부위 또는 진단 부위에서 AB1의 표적과 동시국재화하는 프로테아제에 대한 기질을 포함하는 제1 절단 가능한 모이어티(CM1) 서열을 통해 AB1에 커플링된다. 본 명세서에 제공된 다중특이적 활성화 가능한 항체는 순환에서 안정하고, 정상, 즉, 건강한 조직에서가 아니라 치료 및/또는 진단의 의도된 부위에서 활성화되고, 활성화될 때, 상응하는 비변형된 다중특이적 항체와 적어도 필적하는 AB1의 표적에 대한 결합을 나타낸다. 적합한 AB, MM, 및/또는 CM은 본 명세서에 개시된 임의의 AB, MM, 및/또는 CM을 포함한다.
본 개시내용은 또한 표적에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 항체 단편(AB1) 및 제2 항체 또는 항체 단편(AB2)을 적어도 포함하는 다중특이적 활성화 가능한 항체를 포함하는 조성물 및 방법을 제공하고, 여기서 다중특이적 활성화 가능한 항체에서의 제1 AB는 적어도 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키는 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 AB는 각각의 표적에 대한 이의 상응하는 AB의 능력을 감소시키는 MM에 커플링된다. 예를 들어, 이중특이적 활성화 가능한 항체 실시형태에서, AB1은 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키는 제1 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링되고, AB2는 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시키는 제2 마스킹 모이어티(MM2)에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 2개 초과의 AB 영역을 포함하고; 이러한 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체에서 각각의 AB에 대해 AB1은 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키는 제1 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링되고, AB2는 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시키는 제2 마스킹 모이어티(MM2)에 커플링되고, AB3은 표적에 결합하는 AB3의 능력을 감소시키는 제3 마스킹 모이어티(MM3)에 커플링되고, 기타 등등이다. 적합한 AB, MM, 및/또는 CM은 본 명세서에 개시된 임의의 AB, MM, 및/또는 CM을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 프로테아제에 대한 기질인 적어도 하나의 절단 가능한 모이어티(CM)를 추가로 포함하고, 여기서 CM은 MM을 AB에 연결시킨다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 표적에 특이적으로 결합하는 제1 항체 또는 항체 단편(AB1) 및 제2 항체 또는 항체 단편(AB2)을 적어도 포함하고, 여기서 다중특이적 활성화 가능한 항체에서의 제1 AB는 적어도 제1 절단 가능한 모이어티(CM1)를 통해 표적에 결합하는 AB1의 능력을 감소시키는 마스킹 모이어티(MM1)에 커플링된다. 몇몇 이중특이적 활성화 가능한 항체 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체에서의 각각의 AB에 대해 AB1은 CM1을 통해 MM1에 커플링되고, AB2는 제2 절단 가능한 모이어티(CM2)를 통해 표적에 결합하는 AB2의 능력을 감소시키는 제2 마스킹 모이어티(MM2)에 커플링된다. 몇몇 실시형태에서, 다중특이적 활성화 가능한 항체는 2개 초과의 AB 영역을 포함하고; 이들 실시형태의 몇몇에서, AB1은 CM1을 통해 MM1에 커플링되고, AB2는 CM2를 통해 MM2에 커플링되고, AB3은 제3 절단 가능한 모이어티(CM3)를 통해 표적에 결합하는 AB3의 능력을 감소시키는 제3 마스킹 모이어티(MM3)에 커플링되고, 기타 등등이다. 적합한 AB, MM, 및/또는 CM는 본 명세서에 개시된 임의의 AB, MM, 및/또는 CM을 포함한다.
비결합
입체
모이어티
또는
비결합
입체
모이어티에
대한 결합 파트너를 갖는 활성화 가능한 항체
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 비결합 입체 모이어티(NB) 또는 비결합 입체 모이어티에 대한 결합 파트너(BP)를 포함하는 활성화 가능한 항체와 사용되고, 여기서 BP는 활성화 가능한 항체에 NB를 동원하거나 달리 끌어당긴다. 본 명세서에 제공된 활성화 가능한 항체는, 예를 들어, 비결합 입체 모이어티(NB), 절단 가능한 링커(CL) 및 표적에 결합하는 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함하는 활성화 가능한 항체; 비결합 입체 모이어티(BP)에 대한 결합 파트너, CL 및 AB를 포함하는 활성화 가능한 항체; 및 NB가 동원된 BP, CL 및 표적에 결합하는 AB를 포함하는 활성화 가능한 항체를 포함한다. NB가 활성화 가능한 항체의 CL 및 AB에 공유 연결되거나, 활성화 가능한 항체의 CL 및 AB에 공유 연결된 BP와의 상호작용에 의해 연관된 활성화 가능한 항체는 본 명세서에서 "NB 함유 활성화 가능한 항체"라 칭해진다. 활성화 가능 또는 스위치 가능이란 활성화 가능한 항체가 저해된, 마스킹된 또는 비절단된 상태(즉, 제1 구성)에 있을 때 표적에 대한 결합의 제1 수준, 및 활성화 가능한 항체가 비저해된, 비마스킹된 또는 절단된 상태(즉, 제2 구성, 즉, 활성화된 항체)에 있을 때 표적에 대한 결합의 제2 수준을 활성화 가능한 항체가 나타낸다는 것을 의미하고, 여기서 표적 결합의 제2 수준은 표적 결합의 제1 수준보다 높다. 활성화 가능한 항체 조성물은 관습적인 항체 치료제와 비교하여 증가된 생체이용률 및 더 양호한 생체분포를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 활성화 가능한 항체는 AB가 이러한 부위에 대한 결합이 마스킹되거나 달리 저해되지 않는 경우, 비치료 부위 및/또는 비진단 부위에서의 결합으로부터 달리 생기는 감소된 독성 및/또는 불리한 부작용을 제공한다.
비결합 입체 모이어티(NB)를 포함하는 활성화 가능한 항체는 PCT 공보 WO 제2013/192546호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 원용됨)에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 하기를 포함한다:
1. 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 활성화의 수준을 정량화하는 방법으로서,
i) 적어도 하나의 모세관 또는 모세관의 집단에 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스를 로딩하는 단계;
ii) 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계;
iii) 각각의 모세관 내에 생물학적 샘플의 저 분자량(MW) 성분으로부터 생물학적 샘플의 고 분자량(MW) 성분을 분리하는 단계;
iv) 각각의 모세관 내에 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 단계;
v) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 적어도 하나의 검출 가능한 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는 단계; 및
vi) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 시약의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 실시형태 1에 있어서, 단계 v)에서의 적어도 하나의 검출 가능한 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적인 제1 시약 및 제1 시약에 특이적으로 결합하거나 이를 인식하는 제2 시약을 적어도 포함하고, 여기서 제2 시약은 검출 가능한 표지를 포함하는, 방법.
3. 실시형태 2에 있어서, 단계 vi)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 검출 가능한 표지의 수준을 정량화하는 단계를 포함하는, 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 단계 ii)는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 단계를 포함하는, 방법.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 단계 ii)는 대략 5 내지 40ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 단계를 포함하는, 방법.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 SDS 함유 완충제를 사용하여 제조되는, 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 단계 iv)는 UV 광을 사용하여 상기 생물학적 샘플의 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 단계를 포함하는, 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 단계 v)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 단계 v)에서의 제2 시약은 제1 시약에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체인, 방법.
10. 실시형태 내지 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 단계 v)에서의 제1 시약은 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 단계 v)에서의 제2 시약은 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 검출 가능하게 표지된 2차 항체인, 방법.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 검출 가능한 표지는 제2 시약에 접합된, 방법.
12. 실시형태 11에 있어서, 검출 가능한 표지는 형광성 표지이고, 단계 vi)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 화학발광의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
13. 실시형태 12에 있어서, 검출 가능한 표지는 겨자무 과산화효소(HRP)인, 방법.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플은 체액인, 방법.
15. 실시형태 14에 있어서, 체액은 혈액, 혈장 또는 혈청인, 방법.
16. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 생물학적 샘플은 이환된 조직인, 방법.
17. 실시형태 16에 있어서, 이환된 조직은 용해물인, 방법.
18. 실시형태 16 또는 실시형태 17에 있어서, 질환 조직은 종양 조직인, 방법.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 활성화된 및 온전한 활성화 가능한 항체 또는 활성화 가능한 항체 기반 치료제의 양을 비교하는, 방법.
20. 실시형태 19에 있어서, 활성화 가능한 항체 기반 치료제는 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 임의의 이들의 조합인, 방법.
21. 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
22. 실시형태 21에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
23. 실시형태 21 또는 실시형태 22에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
24. 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
25. 실시형태 24에 있어서, 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
26. 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
27. 실시형태 26에 있어서, 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
본 발명은 청구항에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 추가로 기재될 것이다.
실시예
실시예
1
. 활성화된 및 온전한 항-
PDL1
활성화 가능한 항체에 결합하는 항체의 생성
본 명세서에 제공된 연구는 본 개시내용의 항-PDL1 활성화 가능한 항체에 결합하는 항체를 생성하고 평가하기 위해 설계되었다.
본 명세서에 제시된 연구는 하기 기재된 바와 같은 서열번호 425의 중쇄 서열 및 서열번호 426의 경쇄 서열을 포함하는 본 명세서에서 PL07-2001-C5H9v2라 칭하는 항-PDL1 활성화 가능한 항체를 사용하였다.
PL07-2001-C5H9v2 중쇄 아미노산 서열(서열번호 425)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
PL07-2001-C5H9v2 경쇄 아미노산 서열(서열번호 426)
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
마우스를 표 3에서 하기 기재된 절차를 이용하여 운반 단백질 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(Keyhole Limpet Hemocyanin: KLH)에 접합된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 VL CDR3을 포함하는 펩타이드 항원 CQQDNGYPSTFGGGT(서열번호 427)로 GenScript Biotech Corporation에 의해 면역화하였다. 6마리의 3개월령(3 Balb/c 및 3 C56) 마우스를 각각의 주사의 시간에 하기 기재된 프로토콜에 따라 면역화하였다. 항원 분취액을 해동시키고 제1 주사에 대해 완전 프로인트 애주번트(CFA) 또는 후속하는 주사에 대해 불완전 애주번트(IFA)와 배합하였다.
유리 펩타이드, 및 카운터 스크린 항원(인간 IgG)에 대한 혈청 역가를 표준 ELISA 절차를 사용하여 시험 블리드에서 평가하였다. 리드를 웨스턴 블롯에 의해 인간 혈장에서 전장 활성화 가능한 항체에 대해 평가하였다. 결과는 모든 마우스가 각각의 면역원에 대항한 필적하는 역가를 갖는다는 것을 나타낸다. 항혈청을 Wes(상표명) 시스템(ProteinSimple)에서 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대하여 시험하고, 2개의 마우스를 세포 융합에 대해 선택하였다.
마우스 단일클론 항체를 하기한 바대로 생성하였다: 2개의 마우스로부터의 림프구를 하이브리도마 융합에 사용하고, 40개의 96웰 플레이트(마우스마다 40000만개의 림프구)에서 플레이팅하였다. 플레이트를 표준 조건하에 조직 배양 항온처리기에서 유지시켰다.
실시예
2
.
하이브리도마
클론의 스크리닝 및 항체 규명
이 실시예는 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대하여 생성되는 하이브리도마 클론 및 수득된 항체의 스크리닝 및 규명을 기재한다.
모 클론으로부터의 하이브리도마 상청액을 간접 ELISA에 의해 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 VL CDR3을 함유하는 짧은 펩타이드에 대하여 GenScript에 의해 스크리닝하였다. 간단히, GenScript 고결합 플레이트를 1㎍/㎖ 농도, 100㎕/웰로 펩타이드-BSA로 코팅하였다. 상청액을 희석 없이 사용하였다. 1:1000 희석에서의 항혈청을 양성 대조군으로서 사용하였다. Peroxidase-AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG, Fcγ Fragment Specific(min X Hu,Bov,Hrs Sr Prot라고도 칭하는, 인간, 소 또는 말 혈청 알부민과 최소 교차반응성)을 2차로 사용하였다. 양성 신호를 갖는 20개의 클론을 항-PDL1 항체 C5H9v2, 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 모 항체 및 5㎍/㎖의 인간 IgG에 대하여 추가로 스크리닝하였다. 항-PDL1 항체 C5H9v2를 1㎍/㎖ 농도, 100㎕/웰로 고결합 플레이트에 코팅하였다. 인간 IgG를 5㎍/㎖ 농도, 100㎕/웰로 고결합 플레이트에 코팅하였다. 웨스턴 블롯 분석을 표적으로서 200ng의 변성되고 환원된 항-PDL1 항체 C5H9v2를 사용하여 이들 20개의 클론에서 또한 수행하였다. 최종 스크린으로서, 20개의 클론으로부터의 상청액을 Wes(상표명) 시스템(ProteinSimple)에서 또한 평가하였다. 간단히, 모든 20개의 클론을 0.1X 샘플 완충제 중의 1㎍/㎖의 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2 및 1:100 인간 혈장 중의 1㎍/㎖의 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대하여 시험하였다. 17G1, 18F1, 19H12, 및 23H6, 21H10 및 27C1이라고도 칭하는, 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대한 결합의 강도 및 특이성에 의해 평가된 바와 같은 상위 6개의 클론을 1:100 인간 혈장에서 0.11 및 0.33㎍/㎖ 농도로 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대해 추가로 스크리닝하였다. 결과는 도 1a 및 도 1b에 도시되어 있고, 이 도면은 1:100에서의 인간 혈장 중의 0.11, 0.33 및 1㎍/㎖로 37% 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대한 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2 항이디오타입(항-id) 클론의 스크리닝을 나타낸다. 도 1a는 감소하는 농도의 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2(1, 0.33 및 0.11㎍/㎖)의 17G1 검출을 나타내는 전기영동도이다. 도 1b는 1-아암 활성화된 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 상위 6개의 클론에 대한 상대 활성화 퍼센트를 나타낸다. 상대 활성화 속도는 상이한 농도에서 보존된다. 클론 21H10 및 27C1은 더 낮은 친화도를 가져서 0.11㎍/㎖ 농도에 대한 데이터를 생성시키지 않았다.
클론 17G1, 18F1, 19H12 및 23H6을 서브클로닝 및 규명에 대해 선택하였다. 분자 클로닝을 하기 방법을 이용하여 수행하였다. 전체 RNA를 TRIzol(등록상표) Reagent 기술 교범(ThermoFisher)에 기재된 기법에 따라서 GenScript에 의해 회수된 새로운 하이브리도마 세포로부터 단리시켰다. 전체 RNA를 이어서 PrimeScript(상표명) 1st Strand cDNA Synthesis Kit(Clontech)에 기재된 기법에 따라서 아이소유형 특이적 안티-센스 프라이머 또는 보편적 프라이머를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 가변 중쇄(VH), 가변 경쇄(VL), 중쇄(HC) 및 경쇄(LC) 항체 단편을 GenScript의 cDNA 말단의 신속한 증폭(RACE) 프로토콜에 따라 증폭시켰다. 각각의 증폭된 항체 단편을 별개의 표준 클로닝 벡터로 클로닝하였다. 정확한 크기의 인서트를 갖는 클론에 스크리닝하도록 콜로니 PCR을 수행하였다. 정확한 크기의 인서트를 갖는 5개 이상의 콜로니를 각각의 단편에 대해 서열분석하였다. 상이한 클론의 서열을 정렬하고, 공통 서열을 결정하였다.
항체 17G1의 핵산 및 아미노산 서열은 하기 제공된다. 17G1 항체는 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함한다.
성숙 가변
중쇄
영역: DNA 서열
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[GAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAAGTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGT][AGTTATGGCATGTCT][TGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAAAGGCTGGAGTGGGTCGCA][ACCATTAGTCCTAGTGGTATATACACCTACTATCCAGTCACTGTGAAGGGG][CGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTTCTGTGCAAGA][CACCATCCAAACTATGGTAGTACGTACCTGTATTATATTGATTAC][TGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA] (서열번호 428)
성숙 가변
중쇄
영역: 아미노산 서열
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[EVQLVESGGDLVKPGGSLKVSCAASGFTFS][SYGMS][WVRQTPDKRLEWVA][TISPSGIYTYYPVTVKG][RFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYFCAR][HHPNYGSTYLYYIDY][WGQGTALTVSS] (서열번호 429)
성숙
중쇄
: 아미노산 서열: 17G1_
Hc
mIgG2a
EVQLVESGGDLVKPGGSLKVSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPDKRLEWVATISPSGIYTYYPVTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYFCARHHPNYGSTYLYYIDYWGQGTALTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (서열번호 444)
성숙 가변
경쇄
: DNA 서열
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[AACATTATGATGACACAGTCGCCATCATCTCTGGCTGTGTCTGCAGGAGAAAAGGTCACTATGGCCTGT][AAGTCCAGTCAAAGTGTTTTTTCCAGTTCAAATCAGAAGAACTACTTGGCC][TGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAAATACTGATCTAC][TGGGCTTTCACTAGGGAATCT][GGTGTCCCTGACCGCTTCTCAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTTACCATCAGCAGTGTGCAAGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGT][TATCAATACCTCTCCTCACTCACG][TTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGGTGAAA] (서열번호 430)
성숙 가변
경쇄
: 아미노산 서열
[FR1]-[CDR1]-[FR2]-[CDR2]-[FR3]-[CDR3]-[FR4]
[NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMAC][KSSQSVFSSSNQKNYLA][WYQQKPGQSPKILIY][WAFTRES][GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYC][YQYLSSLT][FGAGTKLEVK] (서열번호 431)
성숙
경쇄
: 아미노산 서열: 17G1_
Lc
mk
NIMMTQSPSSLAVSAGEKVTMACKSSQSVFSSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKILIYWAFTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCYQYLSSLTFGAGTKLEVKADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (서열번호 445)
실시예
3
. 항-
PDL1
활성화 가능한 항체에 결합하는 항체의 결합 특이성
이 실시예는 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 결합하는 본 개시내용의 항체의 능력을 기재한다.
항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 결합하는 항체 17G1의 특이성에 대해 시험하기 위해, 160ng/㎖의 1-아암 활성화된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 인간 혈장(PBS 중의 1 내지 100 희석) 또는 폐 종양 용해물에 스파이킹하였다. 간단히, 종양 균질물을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 항-id 항체 17G1을 1-아암 활성화된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 의해 스파이킹되지 않은 동일한 혈장 및 종양에 대해 또한 시험하였다. HRP-접합된 항-마우스 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 시험 샘플을 이어서 Wes(상표명) 모세관 전기영동 면역검정 시스템(ProteinSimple)에서 분석하고, 여기서 분리를 Wes(상표명) 시스템이라고도 칭하는 SDS 기반 전기영동에서 수행하였다. 도 2A 내지 도 2D는 인간 혈장(도 2C) 및 폐 종양 용해물 샘플(도 2D)로 스파이킹된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2에 대한 항체 17G1의 고결합 특이성을 나타낸다. 도 2A 및 도 2B는 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 부재하에 각각 인간 혈장 및 폐 종양 용해물 샘플 중의 항체 17G1의 배경 결합을 나타낸다.
실시예
4
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-
PDL1
활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2가 투여된 마우스의 혈장 및 이종이식 종양 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 검출하는 항-id 항체 17G1의 능력을 기재한다.
항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2는 일반적으로 인간 종양과 연관되고(LeBeau et al, Imaging a functional tumorigenic biomarker in the transformed epithelium. Proc Natl Acad Sci 2013 ;110: 93-98; Overall & Kleifeld, 2006, Validating Matrix Metalloproteinases as Drug Targets and Anti-Targets for Cancer Therapy. Nature Review Cancer, 6, 227-239), 혈액 또는 정상 조직에서 낮은 활성을 갖는 세린 프로테아제 및 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 수에 의해 절단(즉, 활성화)된 것으로 설계된다. 종양 및 혈장 샘플에서 활성화 가능한 항체 활성화를 평가하고 측정하기 위해, 본 명세서에 기재된 방법에서 온전한 및 활성화된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 검출을 가능하게 하는 Wes(상표명) 시스템에 의해 샘플을 분석하였다. 이 시스템을 사용하여, 활성화 가능한 항체가 마우스 이종이식 종양에서 순환에서 대부분 온전(즉, 불활성화)하지만, 활성화된다는 것이 나타났다.
일반적으로, 하기 프로토콜을 이용하였다: 7-8주령 암컷 누드 마우스에 마트리겔(1:1)을 함유하는 30㎕의 혈청 비함유 배지에서 3x106개의 MDA-MB-231-luc2-4D3LN 세포의 SC 이식에 의해 마우스 이종이식 종양 모델을 개발하였다. 체중 및 종양 측정을 측정하고, 연구의 기간 동안 1주 2회 기록하였다. 종양이 200 내지 500㎣의 용적을 달성한 후, 마우스를 균등한 평균 종양 용적의 3개의 그룹으로 무작위화하고, 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 투약하였다. 치료의 후 4일에, 종양 및 혈장(헤파린)을 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 종양 균질물(즉, 용해물)을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 대략 0.8㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA 및 PBS 중에 100 중 1 희석된 혈장 샘플을 본 명세서에 기재된 바와 같은 Wes(상표명) 시스템에 의해 분석하였다.
Wes(상표명) 모세관 전기영동 플랫폼(ProteinSimple)을 사용하여 본 명세서에 기재된 방법에 따라 샘플 분석을 수행하였다. [Simple Western Size Assay Development Guide(the world wide web at proteinsimple.com/documents/042-889_Rev1_Size_Assay_Development_Guide.pdf]을 참조한다. 몇몇 실시형태에서, 방법을 사용한 하기 중 변하는 임의의 하나 이상을 사용하여 온전한 및 활성화된 종이 분리를 수월하게 하도록 사용될 수 있다: 변하는, 예를 들어, 증가하는 또는 감소하는, 스태킹 시간, 변하는, 예를 들어, 증가하는 또는 감소하는, 샘플 시간, 및/또는 변하는, 예를 들어, 증가하는 또는 감소하는, 분리 시간.
일반적으로, 1부(예를 들어, 1㎕)의 5X 형광성 Master Mix(ProteinSimple)를 마이크로원심분리기 관에서 시험되는 4부(예를 들어, 4㎕)의 용해물과 합했다. 항체 스크리닝 및 규명에 1ng 내지 5㎍ 범위의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 사용하였다. 종양 조직을 포함하는 생물학적 샘플에 대해, 0.8㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA를 사용하였다. 혈장 샘플을 PBS 중에 100 중 1 희석하였다. 1차 항체를 1.7ng/㎖의 농도로 사용하였다(항체 희석제 2(ProteinSimple 카탈로그 042-203호) 중에 희석됨). HRP-접합된 마우스 2차 항체(ProteinSimple)를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 그대로 사용하고, 화학발광을 측정하였다. Simple Western Size Assay Development Guide에 따라 제조된 샘플을 갖는 플레이트를 실온에서 2500rpm(약 1000 x g)에서 5분 동안 원심분리한 후, Wes(상표명) 시스템(ProteinSimple)에서 분석하였다.
도 3a 및 도 3b는 본 개시내용의 항이디오타입 항체 17G1 및 American Qualex로부터의 상업용 항-인간 IgG A110UK(사이노몰거스 원숭이 흡착된 염소 항-인간 IgG)에 의해 온전한 및 활성화된 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 특정한 검출을 비교한다. 본 개시내용의 항-id 항체 17G1은, 10㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2로 치료된 마우스의 혈장에서 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 오로지 최소로 검출할 수 있는 상업용 인간 IgG 항체(도 3a)와 비교하여, 불과 0.1㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2로 치료된 마우스의 혈장에서 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 검출할 수 있었다(도 3b).
도 4A 및 도 4B는 종양 대 혈장 샘플에서의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 우선적인 활성화를 나타낸다. 이 연구에서, MDA-MD-231 이종이식 마우스를 1㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2로 치료하였다. 종양 및 혈장 샘플을 4일(96시간)에 수집하였다. 종양 균질물 및 혈장 샘플을 검출을 위해 항-id 17G1 항체를 사용하여 Wes(상표명) 시스템에서 분석하였다. 혈장 샘플은 온전한 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 나타내는 한편(도 4B), 종양 마이크로환경은 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2의 적어도 일부를 활성화시켰다(도 4A).
실시예
5
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-
PDL1
활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 본 발명의 방법이 상이한 이종이식 종양 유형 및 상이한 투약 농도에 적용될 수 있다는 것을 나타낸다.
간단히, 7-8주령 암컷 누드 마우스에 100㎕의 혈청 비함유 배지에서 5x106 SAS 세포의 SC 이식에 의해 마우스 이종이식 종양 모델을 개발하였다. 체중 및 종양 측정을 측정하고, 연구의 기간 동안 1주 2회 기록하였다. 종양이 450 내지 550 ㎣의 용적을 달성한 후, 마우스를 균등한 평균 종양 용적의 3개의 그룹으로 무작위화하고, 0.1㎎/㎏의 항-PDL1 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2를 투약하였다. 치료의 후 4일에, 종양 및 혈장(헤파린)을 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 종양 균질물(즉, 용해물)을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 대략 0.8㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA 및 PBS 중에 250 중 1 희석된 혈장 샘플을 검출을 위해 Wes(상표명) 시스템 및 17G1 항체를 사용하여 본 발명의 방법에 따라서 분석하였다. HRP-접합된 항-마우스 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 5A 및 도 5B는 종양 대 혈장 샘플에서 우선적인 활성화 가능한 항체의 활성화 치료제를 나타낸다.
실시예
6
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-CD166 활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 7614.6-3001-HuCD166이 투여된 마우스의 혈장 및 이종이식 종양 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-CD166 활성화 가능한 항체 7614.6-3001-HuCD166을 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는, 하기 기재된 바와 같은, 서열번호 432의 중쇄 서열 및 서열번호 433의 경쇄 서열을 포함하는, HuCD166-7614.6-3001이라고도 칭하는, 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라고 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체를 사용한다.
항-CD166 활성화 가능한 항체 서열:
중쇄 아미오산 서열
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 432)
경쇄 아미노산 서열
LCHPAVLSAWESCSSGGGSSGGSAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 433)
항-인간 IgG 항체(항-인간 IgG(H&L), American Qualex 카탈로그 A110UK호)를 사용하여 Wes(상표명) 시스템에 의해 활성화된 및 온전한 항-CD166 활성화 가능한 항체 7614.6-3001-HuCD166의 정량화를 평가하였다. 누드 마우스에 마트리겔(상표명)과 1:1 혼합된 혈청 비함유 배지에서 5x10e6개의 H292 세포를 피하로 이식하였다. 200 내지 500㎟의 H292 이종이식을 보유하는 마우스에 5mpk의 항-CD166 활성화 가능한 항체 7614.6-3001-HuCD166을 투약하였다. 치료 후 1일에, 종양 및 혈장(헤파린)을 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 종양 균질물을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 1㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA 및 PBS 중에 20 중 1 희석된 혈장 샘플을 본 명세서에 기재된 바대로 Wes(상표명)에 의해 분석하였다. HRP-접합된 항-마우스 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 6A 및 도 6B는 혈장(도 6A)과 비교하여 종양에서의 우선적인 활성화(도 6B)를 나타낸다.
실시예
7
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-
EGFR
활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 항-EGFR 활성화 가능한 항체 3954-2001-C225v5 또는 3954-3001-C225v5가 투여된 마우스의 혈장 및 이종이식 종양 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-EGFR 활성화 가능한 항체 3954-2001-C225v5 및 3954-3001-C225v5을 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는 본 명세서에서 3954-2001-C225v5 및 3954-3001-C225v5라고 칭하는 항-EGFR 활성화 가능한 항체를 사용하였다. 항-EGFR 활성화 가능한 항체 3954-2001-C225v5는 하기 기재된 바와 같은 서열번호 446의 C225v5 중쇄 아미노산 서열 및 아미노산 서열 CISPRGCPDGPYVMY(서열번호 448)를 포함하는 마스킹 모이어티, 아미노산 서열 ISSGLLSGRSDNH(서열번호 406)를 포함하는 절단 가능한 모이어티 및 하기 기재된 바와 같은 서열번호 447의 C225v5 경쇄 항체 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 항-EGFR 활성화 가능한 항체 3954-3001-C225v5는 하기 기재된 바와 같은 서열번호 446의 중쇄 서열 및 아미노산 서열 CISPRGCPDGPYVMY(서열번호 448)를 포함하는 마스킹 모이어티, 아미노산 서열 AVGLLAPPGGLSGRSDNH(서열번호 412)를 포함하는 절단 가능한 모이어티 및 하기 기재된 바와 같은 서열번호 447의 경쇄 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
C225v5 중쇄 항체 아미노산 서열:
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTNYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSINKDNSKSQVFFKMNSLQSQDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 446)
C225v5 경쇄 항체 아미노산 서열:
QILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQNNNWPTTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 447)
항-인간 IgG 항체(항-인간 IgG(H&L), American Qualex 카탈로그 A110UK호)를 사용하여 Wes(상표명) 시스템에 의해 활성화된 및 온전한 항-EGFR 활성화 가능한 항체 3954-2001-C225v5 및 3954-3001-C225v5의 정량화를 평가하였다. 누드 마우스에 마트리겔(상표명)과 1:1 혼합된 혈청 비함유 배지에서 5x10e6개의 H292 세포를 피하로 이식하였다. 200 내지 500㎟의 H292 이종이식을 보유하는 마우스에 25㎎/㎏의 3954-2001-C225v5 또는 3954-3001-C225v5를 투약하였다. 종양 및 혈장(헤파린)을 치료 후 4일에 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 종양 균질물을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 0.4㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA 및 PBS 중에 500 중 1 희석된 혈장 샘플을 본 명세서에 기재된 바대로 Wes(상표명)에 의해 분석하였다. HRP-접합된 항-염소 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 7A 및 도 7B는 혈장(도 7A)과 비교하여 종양에서의 우선적인 활성화(도 7B)를 나타낸다.
실시예
8
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-CD71 활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 활성화된 및 온전한 항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12를 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는, 하기 기재된 바와 같은, 서열번호 434의 중쇄 서열 및 서열번호 435의 경쇄 서열을 포함하는, 21.12-TF02.13-2011 및 huCD71-TF02.13-2011이라고도 칭하는, 본 명세서에서 TF02.13-2011-21.12라고 칭하는 항-CD71 활성화 가능한 항체를 사용한다.
항-CD71 활성화 가능한 항체 서열:
중쇄 아미노산 서열
QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWIGAIYPGNSETGYAQKFQGRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRENWDPGFAFWGQGTLITVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 434)
경쇄 아미노산 셔얼
NLCTEHSAALDCRSYGGGSSGGSISSGLLSGRSDNPGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVYYMYWFQQKPGKAPKLWIYSTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQRRNYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 435)
항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12를 37℃에서 밤새 200nM 매트립타제(R&D Systems 카탈로그 3946-SE호)로 활성화하고, 인간 혈장(Bioreclaimation)에서 온전한 항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12와 혼합하였다. 혼합물을 이어서 항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12의 경쇄의 CDR1 및 CDR3을 포함하는 펩타이드로 면역화된 마우스로부터 유래된 하이브리도마 클론으로부터의 상청액을 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 Wes(상표명) 시스템에 의해 분석하고, 상청액은 항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12를 특이적으로 인식한다. HRP-접합된 항-마우스 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 8은 혈장에서 온전한 항-CD71 활성화 가능한 항체 TF02.13-2011-21.12로부터 사전활성화형태를 분리시키는 능력을 나타낸다.
실시예 9
. 활성화된 및 온전한 항-PD1 활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 활성화된 및 온전한 항-PD1 활성화 가능한 항체 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P를 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는, 하기 기재된 바와 같은, 서열번호 436의 중쇄 서열 및 서열번호 437의 경쇄 서열을 포함하는, A1.5-PD34-2011 및 1.5-PD34-2011이라고도 칭하는, 본 명세서에서 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P라고 칭하는 항-PD1 활성화 가능한 항체를 사용한다.
항-CD71 활성화 가능한 항체 서열:
중쇄 아미노산 서열
evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfsgyamswvrqapgkglewvayisnsggnahyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyyctredygtspfvywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgK (서열번호 436)
경쇄 아미노산 서열
tsycsiehypcnthhgggssggsissgllsgrsdnPgggsdiqltqspsslsasvgdrvtitcrasesvdaygisfmnwfqqkpgkapklliyaasnqgsgvpsrfsgsgsgtdftltissmqpedfatyycqqskdvpwtfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec (서열번호 437)
항-PD1 활성화 가능한 항체 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P를 37℃에서 밤새 200nM MMP14(R&D Systems 카탈로그 918-MP호)로 활성화하고, 온전한 항-PD1 활성화 가능한 항체 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P와 혼합하였다. 혼합물을 이어서 항-인간 IgG(H&L)(American Qualex 카탈로그 A110UK호)를 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 Wes(상표명) 시스템(ProteinSimple)에 의해 분석하였다. HRP-접합된 항-염소 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 9는 상응하는 활성화된(절단된) 활성화 가능한 항체로부터 온전한 항-PD1 활성화 가능한 항체 PD34-2011-A1.5 hIgG4 S228P를 분리시키는 능력을 나타낸다.
실시예
10
. 활성화된 및 온전한 항-CD166
접합된
활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 SPDB 링커를 통해 메이탄시노이드 독소 DM4에 접합된 활성화된 및 온전한 항-CD166 활성화 가능한 항체 7614.6-3001-HuCD166을 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는, 하기 기재된 바와 같은, 서열번호 432의 중쇄 서열 및 서열번호 433의 경쇄 서열을 포함하는, HuCD166-7614.6-3001이라고도 칭하는, 본 명세서에서 7614.6-3001-HuCD166이라고 칭하는 항-CD166 활성화 가능한 항체의 DM4-접합된 활성화 가능한 항체를 사용한다.
항-CD166 활성화 가능한 항체 서열:
중쇄 아미노산 서열
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTYGMGVGWIRQPPGKALEWLANIWWSEDKHYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTITNVDPVDTATYYCVQIDYGNDYAFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 432)
경쇄 아미노산 서열
LCHPAVLSAWESCSSGGGSSGGSAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGSDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 433)
항-CD166 접합된 활성화 가능한 항체를 37℃에서 2시간 동안 80㎍/㎖의 매트립타제(R&D Systems 카탈로그 3946-SE호) 또는 80㎍/㎖의 MMP14(R&D Systems 카탈로그 918-MP호)로 활성화하고, 온전한 접합된 활성화 가능한 항체와 혼합하였다. 혼합물을 이어서 항-인간 IgG(H&L)(American Qualex 카탈로그 A110UK호)를 사용하여 상기 기재된 바와 같은 Wes(상표명) 시스템에 의해 분석하였다. HRP-접합된 항-염소 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 10A 및 도 10B는 온전한 접합된 활성화 가능한 항체로부터 매트립타제-활성화된(도 10A) 또는 MMP14-활성화된(도 10B) 접합된 활성화 가능한 항체를 분리시키는 능력을 나타낸다.
실시예 11
. 3차 검출 프로토콜
(온전한) 활성화 가능한 항체 및/또는 활성화된(절단된) 활성화 가능한 항체와 연관된 신호는 추가적인 항체 검출 단계를 사용하여 증폭될 수 있다. 이 프로토콜에서, 겨자무 과산화효소(HRP)에 접합되지 않은 2차 항체는 1차 항체를 검출하도록 사용되고, HRP에 의해 접합된 3차 검출 항체를 이어서 사용하여 신호를 증폭시켰다. 이 실시예에서, 항-id 항체 클론 22B8(HRP에 접합되지 않음), 이어서 바이오틴일화된 항-래트 IgG FC감마(Jackson Immunology 112-035-008), 및 이어서 스트렙타비딘 HRP(043-459-2)(즉, 3차 검출 프로토콜의 예) 또는 클론 22B8, 이어서 HRP 접합된 항-래트 IgG FC감마(Jackson Immunology 112-065-008)(즉, 2 단계 프로토콜의 예)에 의해 프로빙함으로써 7614.6-3001-HuCD166인 활성화 가능한 항-CD166을 검출하였다. 루미놀 및 퍼옥사이드 시약을 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 누드 마우스에 마트리겔(상표명)과 1:1 혼합된 혈청 비함유 배지에서 H292 세포를 피하로 이식하였다. H292 이종이식을 보유하는 마우스를 5㎎/㎏의 7614.6-3001-HuCD166으로 치료하였다. 투약 후 4일에 조직을 수집하였다. 종양 균질물을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 1.5㎎/㎖의 단백질을 본 명세서에 기재된 바대로 Wes(상표명)에서 분석하였다.
도 11a는 2 단계 검출 프로토콜을 이용하여 생물학적 샘플에서 상이한 분자량을 갖는 분자 종과 연관된 화학발광 신호의 규모를 도시한다. 선도는 활성화된 활성화 가능한 항체(7614.6-3001-HuCD166의 절단 산물) 및 온전한/활성화된 활성화 가능한 항체(온전한 7614.6-3001-HuCD166)에 검출된 피크를 나타낸다. 도 11b는 3차 검출 프로토콜을 이용하여 생물학적 샘플에서 상이한 분자량을 갖는 분자 종과 연관된 화학발광 신호의 규모를 도시한다. 3차 검출 프로토콜의 사용은 7614.6-3001-HuCD166(온전한 활성화 가능한 항체) 및 이의 절단 산물(활성화된 활성화 가능한 항체) 둘 다에 대한 훨씬 더 높은 신호를 생성시켰다. 결과는 2 단계 프로토콜을 이용하여 얻은 신호와 비교하여 3차 프로토콜을 이용하여 얻은 신호의 증폭을 예시하고, 이로써 각각의 종의 검출을 수월하게 한다.
실시예
12
. 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-
재그드
활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 항-재그드 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11이 투여된 마우스의 종양 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-재그드 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11을 검출하는 능력을 기재한다.
본 명세서에 제시된 연구는 본 명세서에서 5342-3001-4D11이라고 칭하는 항-재그드 활성화 가능한 항체를 사용한다. 항-재그드 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11은, 하기 기재된 바와 같은, 서열번호 950의 중쇄 서열 및 서열번호 951의 경쇄 서열을 포함한다. 서열의 세트 둘 다는 하기 기재되어 있다:
4D11-중쇄:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIDPEGRQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDIGGRSAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* (서열번호 950)
4D11-5342-8504-경쇄:
QGQSGQCNIWLVGGDCRGWQGGSSGGSGGSGGAVGLLAPPGGLSGRSDNHGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTVVAPPLFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC* (서열번호 951)
Wes(상표명) 시스템(Protein Simple, 및 항-인간 IgG 항체(항-인간 IgG(H&L), American Qualex 카탈로그 A110UK호)를 사용하여 본 발명의 방법에 따라 활성화된 및 온전한 항-재그드 활성화 가능한 항체 5342-3001-4D11의 정량화를 평가하였다. 누드 마우스에 마트리겔(상표명)과 1:1 혼합된 혈청 비함유 배지에서 BxPC3 세포를 피하로 이식하였다. 200 내지 500㎟의 BxPC3 이종이식을 보유하는 마우스에 10㎎/㎏의 5342-3001-4D11을 투약하였다. 종양 조직을 치료 후 4일에 수집하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 종양 균질물을 Barocycler(Pressure Biosciences)를 사용하여 Thermo Scientific Halt(상표명) Protease Inhibitor Single Use Cocktail Kit(카탈로그 78430호)가 첨가된 Thermo Scientific Pierce((상표명) IP Lysis Buffer(카탈로그 87788호)에서 제조하였다. 1.5㎎/㎖의 IP 용해 완충제 중의 단백질 용해물과 HALT 프로테아제 저해제/EDTA 및 PBS 중에 100 중 1 희석된 혈장 샘플을 Wes(상표명)에 의해 분석하였다. HRP-접합된 항-염소 2차 항체를 루미놀 및 퍼옥사이드와 함께 사용하고, 화학발광을 측정하였다. 도 12는 각각의 종에 검출된 화학발광 신호를 도시하며, 따라서, 종양 조직에서의 5342-3001-4D11 항-재그드 활성화 가능한 항체의 활성화의 검출을 입증하고 있다.
실시예
13
. 표준 곡선을 사용한 생물학적 샘플에서의 활성화된 및 온전한 항-PDL1 활성화 가능한 항체의 정량화
이 실시예는 표준 곡선을 생성하고 사용함으로써 생물학적 샘플에서 온전한 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체를 정량화하기 위한 프로토콜을 예시한다.
활성화 가능한 항체 및/또는 활성화된 활성화 가능한 항체를 함유한다고 생각되는 종양 용해물 또는 혈장 샘플을 제조한다. 샘플을 본 명세서에 기재된 바대로 Wes(상표명) 시스템(ProteinSimple)에서 평가하고, 결과를 정제된 재조합 온전한 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2 및 상응하는 활성화된 항체의 표준 곡선과 비교하였다. 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체의 농도를 표준 곡선을 사용하여 결정하였다.
혈장을 1:10 내지 1:100 범위로 희석시키고, 종양 용해물을 1:1 내지 1:10 범위로 희석시켰다. 모세관은 표준 곡선 재료에 유보되고, 생물학적 샘플이 로딩된 샘플과 동시에 전기영동 및 면역블로팅을 겪는다. 표준 곡선에 대한 샘플은 (1) 혈장 샘플에 대한 풀링된(pooled) 정상 K2-EDTA 혈장(하기 참조) 또는 (2) Pierce IP 용해 완충제(하기 참조)를 사용하여 제조하였다. 표준 곡선에 사용된 모세관의 세트는 샘플을 시험하기 위해 사용된 동일한 희석에서 온전한 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체를 함유한다. 정상-도너 K2-EDTA 혈장(Bioreclamation)의 풀(pool)은 혈장 샘플에 대한 표준 곡선 준비에 사용된다.
7개의 인간 도너로부터의 K2-EDTA 혈장을 수집하고, 동일한 용적으로 합하여 정상-도너 풀을 만들었다. 1명의 대상체로부터의 샘플은 혈장의 희부연 외관 때문에 풀에 포함되지 않았다. 종양 용해물을 제조하였다.
재료: 10.7㎎/㎖의 온전한 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2, 완충제: 8% 수크로스, 30mM NaCl, 0.02% Tween 80, 25mM 숙시네이트 pH 6; 11.35㎎/㎖의 상응하는 활성화된 활성화 가능한 항체, PBS 완충제, pH 7.2.
희석액 시리즈를 17,500ng/㎖로부터 시작하여 8ng/㎖(3배 증분으로) 아래로 용적에 따라 풀-스커트(full-skirt) PCR 플레이트(Axygen PCR96FSC; 약 100㎕ 웰) 또는 450㎕의 V-바닥 플레이트(Axygen P-96-450V-C-S; 대략 500㎕ 웰)에서 제조하였다. 희석액을 Wes(상표명) 시스템 모세관 카트리지(ProteinSimple)에 로딩하기 전에 얼음 위에서 저장하였다. 항-id 항체 17G1(1.3㎎/㎖)(실시예 2 참조)은 1:1200의 희석에서 1차 항체로서 사용되었다. 벤더의 플레이트 레이아웃(파트 042-205호)에 기재된 바대로, 항-마우스 2차 항체-HRP 접합체(neat, ProteinSimple), 10㎕/웰.
일단 샘플이 제조되고, Wes(상표명) 카트리지(ProteinSimple)에 검정에 필요한 시약이 로딩되면, 샘플(생물학적 샘플(4개 반복) 및 표준 곡선에 대한 샘플(2 제로/블랭크를 포함하는 2개 반복)뿐만 아니라, Wes(상표명) 키트(ProteinSimple)로부터의 바이오틴일화된 분자량 표준 시약)을 Wes(상표명) 카트리지(ProteinSimple)에 로딩하였다.
Wes(상표명) 시스템의 조작을 제조사의 지시에 따라 수행하였다. 결과는 Wes(상표명) 플랫폼에서 샘플이 온전한(약 38kD) 또는 "활성화된"(약 35kD) 피크로 분리된다는 것을 나타낸다. 온전한 및 활성 피크를 이어서 온전한 활성화 가능한 항체 PL07-2001-C5H9v2 및 상응하는 활성화된 항체에 대해 작성된 표준 곡선에 대해 정량화하고, 각각에 대한 농도는 ng/㎖로 결정되었다.
다른 실시형태
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재되어 있지만, 상기 설명은 첨부된 청구항의 범위에 의해 한정되는 본 발명을 예시하고 이의 범위를 제한하지 않도록 의도된다. 다른 양상, 이점 및 변형은 하기의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> CytomX Therapeutics, Inc.
<120> METHODS OF QUALITATIVELY AND/OR QUANTITATIVELY ANALYZING
PROPERTIES OF ACTIVATABLE ANTIBODIES AND USES THEREOF
<130> WO2019/018828
<140> PCT/US2018/043190
<141> 2018-07-20
<150> US 62/534,931
<151> 2017-07-20
<160> 1037
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<400> 1
000
<210> 2
<400> 2
000
<210> 3
<400> 3
000
<210> 4
<400> 4
000
<210> 5
<400> 5
000
<210> 6
<400> 6
000
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<400> 33
000
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<400> 37
000
<210> 38
<400> 38
000
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<400> 51
000
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<400> 54
000
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<400> 56
000
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<400> 58
000
<210> 59
<400> 59
000
<210> 60
<400> 60
000
<210> 61
<400> 61
000
<210> 62
<400> 62
000
<210> 63
<400> 63
000
<210> 64
<400> 64
000
<210> 65
<400> 65
000
<210> 66
<400> 66
000
<210> 67
<400> 67
000
<210> 68
<400> 68
000
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<400> 70
000
<210> 71
<400> 71
000
<210> 72
<400> 72
000
<210> 73
<400> 73
000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<400> 75
000
<210> 76
<400> 76
000
<210> 77
<400> 77
000
<210> 78
<400> 78
000
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<400> 80
000
<210> 81
<400> 81
000
<210> 82
<400> 82
000
<210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
<210> 85
<400> 85
000
<210> 86
<400> 86
000
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<400> 91
000
<210> 92
<400> 92
000
<210> 93
<400> 93
000
<210> 94
<400> 94
000
<210> 95
<400> 95
000
<210> 96
<400> 96
000
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<400> 100
000
<210> 101
<400> 101
000
<210> 102
<400> 102
000
<210> 103
<400> 103
000
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<400> 105
000
<210> 106
<400> 106
000
<210> 107
<400> 107
000
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<400> 110
000
<210> 111
<400> 111
000
<210> 112
<400> 112
000
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<400> 116
000
<210> 117
<400> 117
000
<210> 118
<400> 118
000
<210> 119
<400> 119
000
<210> 120
<400> 120
000
<210> 121
<400> 121
000
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<400> 123
000
<210> 124
<400> 124
000
<210> 125
<400> 125
000
<210> 126
<400> 126
000
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Ser Lys Ile Pro Pro Glu Asp
1 5
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<400> 129
000
<210> 130
<400> 130
000
<210> 131
<400> 131
000
<210> 132
<400> 132
000
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<400> 134
000
<210> 135
<400> 135
000
<210> 136
<400> 136
000
<210> 137
<400> 137
000
<210> 138
<400> 138
000
<210> 139
<400> 139
000
<210> 140
<400> 140
000
<210> 141
<400> 141
000
<210> 142
<400> 142
000
<210> 143
<400> 143
000
<210> 144
<400> 144
000
<210> 145
<400> 145
000
<210> 146
<400> 146
000
<210> 147
<400> 147
000
<210> 148
<400> 148
000
<210> 149
<400> 149
000
<210> 150
<400> 150
000
<210> 151
<400> 151
000
<210> 152
<400> 152
000
<210> 153
<400> 153
000
<210> 154
<400> 154
000
<210> 155
<400> 155
000
<210> 156
<400> 156
000
<210> 157
<400> 157
000
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<400> 160
000
<210> 161
<400> 161
000
<210> 162
<400> 162
000
<210> 163
<400> 163
000
<210> 164
<400> 164
000
<210> 165
<400> 165
000
<210> 166
<400> 166
000
<210> 167
<400> 167
000
<210> 168
<400> 168
000
<210> 169
<400> 169
000
<210> 170
<400> 170
000
<210> 171
<400> 171
000
<210> 172
<400> 172
000
<210> 173
<400> 173
000
<210> 174
<400> 174
000
<210> 175
<400> 175
000
<210> 176
<400> 176
000
<210> 177
<400> 177
000
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<400> 179
000
<210> 180
<400> 180
000
<210> 181
<400> 181
000
<210> 182
<400> 182
000
<210> 183
<400> 183
000
<210> 184
<400> 184
000
<210> 185
<400> 185
000
<210> 186
<400> 186
000
<210> 187
<400> 187
000
<210> 188
<400> 188
000
<210> 189
<400> 189
000
<210> 190
<400> 190
000
<210> 191
<400> 191
000
<210> 192
<400> 192
000
<210> 193
<400> 193
000
<210> 194
<400> 194
000
<210> 195
<400> 195
000
<210> 196
<400> 196
000
<210> 197
<400> 197
000
<210> 198
<400> 198
000
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<400> 201
000
<210> 202
<400> 202
000
<210> 203
<400> 203
000
<210> 204
<400> 204
000
<210> 205
<400> 205
000
<210> 206
<400> 206
000
<210> 207
<400> 207
000
<210> 208
<400> 208
000
<210> 209
<400> 209
000
<210> 210
<400> 210
000
<210> 211
<400> 211
000
<210> 212
<400> 212
000
<210> 213
<400> 213
000
<210> 214
<400> 214
000
<210> 215
<400> 215
000
<210> 216
<400> 216
000
<210> 217
<400> 217
000
<210> 218
<400> 218
000
<210> 219
<400> 219
000
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<400> 221
000
<210> 222
<400> 222
000
<210> 223
<400> 223
000
<210> 224
<400> 224
000
<210> 225
<400> 225
000
<210> 226
<400> 226
000
<210> 227
<400> 227
000
<210> 228
<400> 228
000
<210> 229
<400> 229
000
<210> 230
<400> 230
000
<210> 231
<400> 231
000
<210> 232
<400> 232
000
<210> 233
<400> 233
000
<210> 234
<400> 234
000
<210> 235
<400> 235
000
<210> 236
<400> 236
000
<210> 237
<400> 237
000
<210> 238
<400> 238
000
<210> 239
<400> 239
000
<210> 240
<400> 240
000
<210> 241
<400> 241
000
<210> 242
<400> 242
000
<210> 243
<400> 243
000
<210> 244
<400> 244
000
<210> 245
<400> 245
000
<210> 246
<400> 246
000
<210> 247
<400> 247
000
<210> 248
<400> 248
000
<210> 249
<400> 249
000
<210> 250
<400> 250
000
<210> 251
<400> 251
000
<210> 252
<400> 252
000
<210> 253
<400> 253
000
<210> 254
<400> 254
000
<210> 255
<400> 255
000
<210> 256
<400> 256
000
<210> 257
<400> 257
000
<210> 258
<400> 258
000
<210> 259
<400> 259
000
<210> 260
<400> 260
000
<210> 261
<400> 261
000
<210> 262
<400> 262
000
<210> 263
<400> 263
000
<210> 264
<400> 264
000
<210> 265
<400> 265
000
<210> 266
<400> 266
000
<210> 267
<400> 267
000
<210> 268
<400> 268
000
<210> 269
<400> 269
000
<210> 270
<400> 270
000
<210> 271
<400> 271
000
<210> 272
<400> 272
000
<210> 273
<400> 273
000
<210> 274
<400> 274
000
<210> 275
<400> 275
000
<210> 276
<400> 276
000
<210> 277
<400> 277
000
<210> 278
<400> 278
000
<210> 279
<400> 279
000
<210> 280
<400> 280
000
<210> 281
<400> 281
000
<210> 282
<400> 282
000
<210> 283
<400> 283
000
<210> 284
<400> 284
000
<210> 285
<400> 285
000
<210> 286
<400> 286
000
<210> 287
<400> 287
000
<210> 288
<400> 288
000
<210> 289
<400> 289
000
<210> 290
<400> 290
000
<210> 291
<400> 291
000
<210> 292
<400> 292
000
<210> 293
<400> 293
000
<210> 294
<400> 294
000
<210> 295
<400> 295
000
<210> 296
<400> 296
000
<210> 297
<400> 297
000
<210> 298
<400> 298
000
<210> 299
<400> 299
000
<210> 300
<400> 300
000
<210> 301
<400> 301
000
<210> 302
<400> 302
000
<210> 303
<400> 303
000
<210> 304
<400> 304
000
<210> 305
<400> 305
000
<210> 306
<400> 306
000
<210> 307
<400> 307
000
<210> 308
<400> 308
000
<210> 309
<400> 309
000
<210> 310
<400> 310
000
<210> 311
<400> 311
000
<210> 312
<400> 312
000
<210> 313
<400> 313
000
<210> 314
<400> 314
000
<210> 315
<400> 315
000
<210> 316
<400> 316
000
<210> 317
<400> 317
000
<210> 318
<400> 318
000
<210> 319
<400> 319
000
<210> 320
<400> 320
000
<210> 321
<400> 321
000
<210> 322
<400> 322
000
<210> 323
<400> 323
000
<210> 324
<400> 324
000
<210> 325
<400> 325
000
<210> 326
<400> 326
000
<210> 327
<400> 327
000
<210> 328
<400> 328
000
<210> 329
<400> 329
000
<210> 330
<400> 330
000
<210> 331
<400> 331
000
<210> 332
<400> 332
000
<210> 333
<400> 333
000
<210> 334
<400> 334
000
<210> 335
<400> 335
000
<210> 336
<400> 336
000
<210> 337
<400> 337
000
<210> 338
<400> 338
000
<210> 339
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(100)
<223> May be absent
<400> 339
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Ser Gly Gly Ser
100
<210> 340
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(80)
<223> May be absent
<400> 340
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
<210> 341
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 341
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 342
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 342
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 343
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 343
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 344
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 344
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 345
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 345
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 346
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 346
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 347
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 347
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 348
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 348
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 349
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 350
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 350
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 351
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 351
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 352
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 352
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 353
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 353
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 354
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 354
Gly Ser Ser Gly Thr
1 5
<210> 355
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 355
Gly Ser Ser Gly
1
<210> 356
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 356
Thr Gly Arg Gly Pro Ser Trp Val
1 5
<210> 357
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 357
Ser Ala Arg Gly Pro Ser Arg Trp
1 5
<210> 358
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 358
Thr Ala Arg Gly Pro Ser Phe Lys
1 5
<210> 359
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 359
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5
<210> 360
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 360
Gly Gly Trp His Thr Gly Arg Asn
1 5
<210> 361
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 361
His Thr Gly Arg Ser Gly Ala Leu
1 5
<210> 362
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 362
Pro Leu Thr Gly Arg Ser Gly Gly
1 5
<210> 363
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 363
Ala Ala Arg Gly Pro Ala Ile His
1 5
<210> 364
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 364
Arg Gly Pro Ala Phe Asn Pro Met
1 5
<210> 365
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 365
Ser Ser Arg Gly Pro Ala Tyr Leu
1 5
<210> 366
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 366
Arg Gly Pro Ala Thr Pro Ile Met
1 5
<210> 367
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 367
Arg Gly Pro Ala
1
<210> 368
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 368
Gly Gly Gln Pro Ser Gly Met Trp Gly Trp
1 5 10
<210> 369
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 369
Phe Pro Arg Pro Leu Gly Ile Thr Gly Leu
1 5 10
<210> 370
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 370
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro
1 5 10
<210> 371
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 371
Ser Pro Leu Thr Gly Arg Ser Gly
1 5
<210> 372
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 372
Ser Ala Gly Phe Ser Leu Pro Ala
1 5
<210> 373
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 373
Leu Ala Pro Leu Gly Leu Gln Arg Arg
1 5
<210> 374
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 374
Ser Gly Gly Pro Leu Gly Val Arg
1 5
<210> 375
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 375
Pro Leu Gly Leu
1
<210> 376
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 376
Ile Ser Ser Gly Leu Ser Ser
1 5
<210> 377
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 377
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala
1 5
<210> 378
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 378
Ala Gln Asn Leu Leu Gly Met Val
1 5
<210> 379
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 379
Ser Thr Phe Pro Phe Gly Met Phe
1 5
<210> 380
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 380
Pro Val Gly Tyr Thr Ser Ser Leu
1 5
<210> 381
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 381
Asp Trp Leu Tyr Trp Pro Gly Ile
1 5
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 382
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser
1 5
<210> 383
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 383
Leu Lys Ala Ala Pro Arg Trp Ala
1 5
<210> 384
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 384
Gly Pro Ser His Leu Val Leu Thr
1 5
<210> 385
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 385
Leu Pro Gly Gly Leu Ser Pro Trp
1 5
<210> 386
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 386
Met Gly Leu Phe Ser Glu Ala Gly
1 5
<210> 387
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 387
Ser Pro Leu Pro Leu Arg Val Pro
1 5
<210> 388
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 388
Arg Met His Leu Arg Ser Leu Gly
1 5
<210> 389
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 389
Leu Ala Ala Pro Leu Gly Leu Leu
1 5
<210> 390
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 390
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro
1 5
<210> 391
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 391
Leu Leu Ala Pro Ser His Arg Ala
1 5
<210> 392
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 392
Pro Ala Gly Leu Trp Leu Asp Pro
1 5
<210> 393
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 393
Gly Pro Arg Ser Phe Gly Leu
1 5
<210> 394
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 394
Gly Pro Arg Ser Phe Gly
1 5
<210> 395
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 395
Asn Thr Leu Ser Gly Arg Ser Glu Asn His Ser Gly
1 5 10
<210> 396
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 396
Asn Thr Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Ser
1 5 10
<210> 397
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 397
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10
<210> 398
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 398
Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5
<210> 399
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 399
Val Ala Gly Arg Ser Met Arg Pro
1 5
<210> 400
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 400
Val Val Pro Glu Gly Arg Arg Ser
1 5
<210> 401
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 401
Ile Leu Pro Arg Ser Pro Ala Phe
1 5
<210> 402
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 402
Met Val Leu Gly Arg Ser Leu Leu
1 5
<210> 403
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 403
Gln Gly Arg Ala Ile Thr Phe Ile
1 5
<210> 404
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 404
Ser Pro Arg Ser Ile Met Leu Ala
1 5
<210> 405
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 405
Ser Met Leu Arg Ser Met Pro Leu
1 5
<210> 406
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 406
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 407
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 407
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Asp Asn His
20
<210> 408
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 408
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Thr Ser Thr Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Ala Asn Pro Arg Gly
20
<210> 409
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 409
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Leu Ala Pro Pro
20
<210> 410
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 410
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro Gly Gly Thr Ser Thr Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
20
<210> 411
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 411
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Val His
1 5 10 15
Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro
20
<210> 412
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 412
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn His
<210> 413
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 413
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala Val Gly Leu Leu Ala
1 5 10 15
Pro Pro
<210> 414
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 414
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Asp Asn His
20
<210> 415
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 415
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Val His Met Pro Leu Gly
1 5 10 15
Phe Leu Gly Pro
20
<210> 416
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 416
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser
1 5 10 15
Ser Gly Leu Leu Ser Ser
20
<210> 417
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 417
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser
1 5 10 15
Ser Gly Leu Leu Ser Ser
20
<210> 418
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 418
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Gly Asn His
20
<210> 419
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 419
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Asn
1 5 10 15
Gln Ala Leu Arg Met Ala
20
<210> 420
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 420
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Asp Asn His
20
<210> 421
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 421
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Asn
1 5 10 15
Gln Ala Leu Arg Met Ala
20
<210> 422
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 422
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Gly Asn His
20
<210> 423
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 423
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5 10
<210> 424
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 424
Gln Gly Gln Ser Gly Gln
1 5
<210> 425
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 425
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Trp Arg Asn Gly Ile Val Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Trp Ser Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 426
<211> 264
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 426
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Gly Ile Ala Leu Cys Pro Ser His Phe Cys
1 5 10 15
Gln Leu Pro Gln Thr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
35 40 45
Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
50 55 60
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
65 70 75 80
Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asn Gly Tyr
130 135 140
Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 427
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 427
Cys Gln Gln Asp Asn Gly Tyr Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr
1 5 10 15
<210> 428
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 428
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaagtc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agttatggca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagacaaaa ggctggagtg ggtcgcaacc attagtccta gtggtatata cacctactat 180
ccagtcactg tgaaggggcg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt atttctgtgc aagacaccat 300
ccaaactatg gtagtacgta cctgtattat attgattact ggggccaagg caccgctctc 360
acagtctcct ca 372
<210> 429
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 429
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Pro Ser Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Val Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His His Pro Asn Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr Tyr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 430
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 430
aacattatga tgacacagtc gccatcatct ctggctgtgt ctgcaggaga aaaggtcact 60
atggcctgta agtccagtca aagtgttttt tccagttcaa atcagaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaaatactga tctactgggc tttcactagg 180
gaatctggtg tccctgaccg cttctcaggc agtggatctg ggacagattt tactcttacc 240
atcagcagtg tgcaagctga agacctggca gtttattact gttatcaata cctctcctca 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag gtgaaa 336
<210> 431
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 431
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ala Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Ser Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
<210> 432
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 432
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Ser Glu Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Ile Thr Asn Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Gln Ile Asp Tyr Gly Asn Asp Tyr Ala Phe Thr Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 433
<211> 263
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 433
Leu Cys His Pro Ala Val Leu Ser Ala Trp Glu Ser Cys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser
50 55 60
Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr
65 70 75 80
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu
85 90 95
Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
100 105 110
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
115 120 125
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn Leu Glu Leu Pro
130 135 140
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
145 150 155 160
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
165 170 175
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
180 185 190
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
195 200 205
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
210 215 220
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
225 230 235 240
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
245 250 255
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 434
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 434
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Glu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Asn Trp Asp Pro Gly Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Ile Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 435
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 435
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 436
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 436
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Gly Asn Ala His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Asp Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 437
<211> 258
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 437
Thr Ser Tyr Cys Ser Ile Glu His Tyr Pro Cys Asn Thr His His Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
50 55 60
Ala Ser Glu Ser Val Asp Ala Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe
65 70 75 80
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
85 90 95
Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala
115 120 125
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Asp Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln
130 135 140
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
145 150 155 160
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
165 170 175
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
180 185 190
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
195 200 205
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
210 215 220
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
225 230 235 240
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
245 250 255
Glu Cys
<210> 438
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 438
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 439
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 439
Thr Ile Ser Pro Ser Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Val Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 440
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 440
His His Pro Asn Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr Tyr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 441
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 441
Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Ser Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 442
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 442
Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 443
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 443
Tyr Gln Tyr Leu Ser Ser Leu Thr
1 5
<210> 444
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 444
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Pro Ser Gly Ile Tyr Thr Tyr Tyr Pro Val Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg His His Pro Asn Tyr Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr Tyr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr
115 120 125
Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly
130 135 140
Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val
180 185 190
Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val
195 200 205
Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
210 215 220
Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
245 250 255
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
355 360 365
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
385 390 395 400
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
420 425 430
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
435 440 445
Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450
<210> 445
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 445
Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ala Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Ser Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Trp Ala Phe Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Gln
85 90 95
Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 446
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 446
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Gln Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 447
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 447
Gln Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 448
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 448
Cys Ile Ser Pro Arg Gly Cys Pro Asp Gly Pro Tyr Val Met Tyr
1 5 10 15
<210> 449
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 449
Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 450
<400> 450
000
<210> 451
<400> 451
000
<210> 452
<400> 452
000
<210> 453
<400> 453
000
<210> 454
<400> 454
000
<210> 455
<400> 455
000
<210> 456
<400> 456
000
<210> 457
<400> 457
000
<210> 458
<400> 458
000
<210> 459
<400> 459
000
<210> 460
<400> 460
000
<210> 461
<400> 461
000
<210> 462
<400> 462
000
<210> 463
<400> 463
000
<210> 464
<400> 464
000
<210> 465
<400> 465
000
<210> 466
<400> 466
000
<210> 467
<400> 467
000
<210> 468
<400> 468
000
<210> 469
<400> 469
000
<210> 470
<400> 470
000
<210> 471
<400> 471
000
<210> 472
<400> 472
000
<210> 473
<400> 473
000
<210> 474
<400> 474
000
<210> 475
<400> 475
000
<210> 476
<400> 476
000
<210> 477
<400> 477
000
<210> 478
<400> 478
000
<210> 479
<400> 479
000
<210> 480
<400> 480
000
<210> 481
<400> 481
000
<210> 482
<400> 482
000
<210> 483
<400> 483
000
<210> 484
<400> 484
000
<210> 485
<400> 485
000
<210> 486
<400> 486
000
<210> 487
<400> 487
000
<210> 488
<400> 488
000
<210> 489
<400> 489
000
<210> 490
<400> 490
000
<210> 491
<400> 491
000
<210> 492
<400> 492
000
<210> 493
<400> 493
000
<210> 494
<400> 494
000
<210> 495
<400> 495
000
<210> 496
<400> 496
000
<210> 497
<400> 497
000
<210> 498
<400> 498
000
<210> 499
<400> 499
000
<210> 500
<400> 500
000
<210> 501
<400> 501
000
<210> 502
<400> 502
000
<210> 503
<400> 503
000
<210> 504
<400> 504
000
<210> 505
<400> 505
000
<210> 506
<400> 506
000
<210> 507
<400> 507
000
<210> 508
<400> 508
000
<210> 509
<400> 509
000
<210> 510
<400> 510
000
<210> 511
<400> 511
000
<210> 512
<400> 512
000
<210> 513
<400> 513
000
<210> 514
<400> 514
000
<210> 515
<400> 515
000
<210> 516
<400> 516
000
<210> 517
<400> 517
000
<210> 518
<400> 518
000
<210> 519
<400> 519
000
<210> 520
<400> 520
000
<210> 521
<400> 521
000
<210> 522
<400> 522
000
<210> 523
<400> 523
000
<210> 524
<400> 524
000
<210> 525
<400> 525
000
<210> 526
<400> 526
000
<210> 527
<400> 527
000
<210> 528
<400> 528
000
<210> 529
<400> 529
000
<210> 530
<400> 530
000
<210> 531
<400> 531
000
<210> 532
<400> 532
000
<210> 533
<400> 533
000
<210> 534
<400> 534
000
<210> 535
<400> 535
000
<210> 536
<400> 536
000
<210> 537
<400> 537
000
<210> 538
<400> 538
000
<210> 539
<400> 539
000
<210> 540
<400> 540
000
<210> 541
<400> 541
000
<210> 542
<400> 542
000
<210> 543
<400> 543
000
<210> 544
<400> 544
000
<210> 545
<400> 545
000
<210> 546
<400> 546
000
<210> 547
<400> 547
000
<210> 548
<400> 548
000
<210> 549
<400> 549
000
<210> 550
<400> 550
000
<210> 551
<400> 551
000
<210> 552
<400> 552
000
<210> 553
<400> 553
000
<210> 554
<400> 554
000
<210> 555
<400> 555
000
<210> 556
<400> 556
000
<210> 557
<400> 557
000
<210> 558
<400> 558
000
<210> 559
<400> 559
000
<210> 560
<400> 560
000
<210> 561
<400> 561
000
<210> 562
<400> 562
000
<210> 563
<400> 563
000
<210> 564
<400> 564
000
<210> 565
<400> 565
000
<210> 566
<400> 566
000
<210> 567
<400> 567
000
<210> 568
<400> 568
000
<210> 569
<400> 569
000
<210> 570
<400> 570
000
<210> 571
<400> 571
000
<210> 572
<400> 572
000
<210> 573
<400> 573
000
<210> 574
<400> 574
000
<210> 575
<400> 575
000
<210> 576
<400> 576
000
<210> 577
<400> 577
000
<210> 578
<400> 578
000
<210> 579
<400> 579
000
<210> 580
<400> 580
000
<210> 581
<400> 581
000
<210> 582
<400> 582
000
<210> 583
<400> 583
000
<210> 584
<400> 584
000
<210> 585
<400> 585
000
<210> 586
<400> 586
000
<210> 587
<400> 587
000
<210> 588
<400> 588
000
<210> 589
<400> 589
000
<210> 590
<400> 590
000
<210> 591
<400> 591
000
<210> 592
<400> 592
000
<210> 593
<400> 593
000
<210> 594
<400> 594
000
<210> 595
<400> 595
000
<210> 596
<400> 596
000
<210> 597
<400> 597
000
<210> 598
<400> 598
000
<210> 599
<400> 599
000
<210> 600
<400> 600
000
<210> 601
<400> 601
000
<210> 602
<400> 602
000
<210> 603
<400> 603
000
<210> 604
<400> 604
000
<210> 605
<400> 605
000
<210> 606
<400> 606
000
<210> 607
<400> 607
000
<210> 608
<400> 608
000
<210> 609
<400> 609
000
<210> 610
<400> 610
000
<210> 611
<400> 611
000
<210> 612
<400> 612
000
<210> 613
<400> 613
000
<210> 614
<400> 614
000
<210> 615
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 615
Pro Arg Phe Lys Ile Ile Gly Gly
1 5
<210> 616
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 616
Pro Arg Phe Arg Ile Ile Gly Gly
1 5
<210> 617
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 617
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp
1 5
<210> 618
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 618
Arg Lys Ser Ser Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu
1 5 10
<210> 619
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 619
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Lys Gly Asp Asp Ala
1 5 10 15
<210> 620
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 620
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Arg Gly Asp Asp Ala
1 5 10 15
<210> 621
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 621
Ile Glu Gly Arg
1
<210> 622
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 622
Ile Asp Gly Arg
1
<210> 623
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 623
Gly Gly Ser Ile Asp Gly Arg
1 5
<210> 624
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 624
Pro Leu Gly Leu Trp Ala
1 5
<210> 625
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 625
Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln
1 5
<210> 626
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 626
Gly Pro Gln Gly Leu Leu Gly Ala
1 5
<210> 627
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 627
Gly Ile Ala Gly Gln
1 5
<210> 628
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 628
Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Ile
1 5
<210> 629
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 629
Gly Pro Glu Gly Leu Arg Val Gly
1 5
<210> 630
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 630
Tyr Gly Ala Gly Leu Gly Val Val
1 5
<210> 631
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 631
Ala Gly Leu Gly Val Val Glu Arg
1 5
<210> 632
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 632
Ala Gly Leu Gly Ile Ser Ser Thr
1 5
<210> 633
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 633
Glu Pro Gln Ala Leu Ala Met Ser
1 5
<210> 634
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 634
Gln Ala Leu Ala Met Ser Ala Ile
1 5
<210> 635
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 635
Ala Ala Tyr His Leu Val Ser Gln
1 5
<210> 636
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 636
Met Asp Ala Phe Leu Glu Ser Ser
1 5
<210> 637
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 637
Glu Ser Leu Pro Val Val Ala Val
1 5
<210> 638
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 638
Ser Ala Pro Ala Val Glu Ser Glu
1 5
<210> 639
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 639
Asp Val Ala Gln Phe Val Leu Thr
1 5
<210> 640
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 640
Val Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu
1 5
<210> 641
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 641
Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu Gly
1 5
<210> 642
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 642
Pro Val Gln Pro Ile Gly Pro Gln
1 5
<210> 643
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 643
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly
20 25 30
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
35 40 45
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
65 70 75 80
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Ser Tyr Asn Val Tyr
130 135 140
Tyr Thr Lys Leu Ser Ser Ser Gly Thr Gln Val Gln Leu Val Gln Thr
145 150 155 160
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
165 170 175
Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
225 230 235 240
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ser Leu Tyr Trp
245 250 255
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
260 265 270
Ser
<210> 644
<211> 264
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 644
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala
20 25 30
Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr
65 70 75 80
Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp
85 90 95
Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu
100 105 110
Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys
115 120 125
Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val
165 170 175
Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser
195 200 205
Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg
260
<210> 645
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 645
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 646
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 646
Gln Gly Gln Ser Gly
1 5
<210> 647
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 647
Gln Gly Gln Ser
1
<210> 648
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 648
Gln Gly Gln
1
<210> 649
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 649
Gln Gly
1
<210> 650
<400> 650
000
<210> 651
<400> 651
000
<210> 652
<400> 652
000
<210> 653
<400> 653
000
<210> 654
<400> 654
000
<210> 655
<400> 655
000
<210> 656
<400> 656
000
<210> 657
<400> 657
000
<210> 658
<400> 658
000
<210> 659
<400> 659
000
<210> 660
<400> 660
000
<210> 661
<400> 661
000
<210> 662
<400> 662
000
<210> 663
<400> 663
000
<210> 664
<400> 664
000
<210> 665
<400> 665
000
<210> 666
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 666
Gly Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 667
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 667
Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 668
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 668
Ser Gly Gln Gly
1
<210> 669
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 669
Gly Gln Gly
1
<210> 670
<400> 670
000
<210> 671
<400> 671
000
<210> 672
<400> 672
000
<210> 673
<400> 673
000
<210> 674
<400> 674
000
<210> 675
<400> 675
000
<210> 676
<400> 676
000
<210> 677
<400> 677
000
<210> 678
<400> 678
000
<210> 679
<400> 679
000
<210> 680
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 680
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10 15
<210> 681
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 681
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 682
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 682
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 683
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 683
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5 10
<210> 684
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 684
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
1 5 10
<210> 685
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 685
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
1 5 10
<210> 686
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 686
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Thr His
1 5 10
<210> 687
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 687
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5 10
<210> 688
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 688
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5 10
<210> 689
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 689
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10
<210> 690
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 690
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5 10
<210> 691
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 691
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asp His
<210> 692
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 692
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Ile His
<210> 693
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 693
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Gln His
<210> 694
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 694
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Thr His
<210> 695
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 695
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Tyr His
<210> 696
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 696
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Pro
<210> 697
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 697
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Pro
<210> 698
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 698
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 699
<400> 699
000
<210> 700
<400> 700
000
<210> 701
<400> 701
000
<210> 702
<400> 702
000
<210> 703
<400> 703
000
<210> 704
<400> 704
000
<210> 705
<400> 705
000
<210> 706
<400> 706
000
<210> 707
<400> 707
000
<210> 708
<400> 708
000
<210> 709
<400> 709
000
<210> 710
<400> 710
000
<210> 711
<400> 711
000
<210> 712
<400> 712
000
<210> 713
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 713
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 714
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 714
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 715
<400> 715
000
<210> 716
<400> 716
000
<210> 717
<400> 717
000
<210> 718
<400> 718
000
<210> 719
<400> 719
000
<210> 720
<400> 720
000
<210> 721
<400> 721
000
<210> 722
<400> 722
000
<210> 723
<400> 723
000
<210> 724
<400> 724
000
<210> 725
<400> 725
000
<210> 726
<400> 726
000
<210> 727
<400> 727
000
<210> 728
<400> 728
000
<210> 729
<400> 729
000
<210> 730
<400> 730
000
<210> 731
<400> 731
000
<210> 732
<400> 732
000
<210> 733
<400> 733
000
<210> 734
<400> 734
000
<210> 735
<400> 735
000
<210> 736
<400> 736
000
<210> 737
<400> 737
000
<210> 738
<400> 738
000
<210> 739
<400> 739
000
<210> 740
<400> 740
000
<210> 741
<400> 741
000
<210> 742
<400> 742
000
<210> 743
<400> 743
000
<210> 744
<400> 744
000
<210> 745
<400> 745
000
<210> 746
<400> 746
000
<210> 747
<400> 747
000
<210> 748
<400> 748
000
<210> 749
<400> 749
000
<210> 750
<400> 750
000
<210> 751
<400> 751
000
<210> 752
<400> 752
000
<210> 753
<400> 753
000
<210> 754
<400> 754
000
<210> 755
<400> 755
000
<210> 756
<400> 756
000
<210> 757
<400> 757
000
<210> 758
<400> 758
000
<210> 759
<400> 759
000
<210> 760
<400> 760
000
<210> 761
<400> 761
000
<210> 762
<400> 762
000
<210> 763
<400> 763
000
<210> 764
<400> 764
000
<210> 765
<400> 765
000
<210> 766
<400> 766
000
<210> 767
<400> 767
000
<210> 768
<400> 768
000
<210> 769
<400> 769
000
<210> 770
<400> 770
000
<210> 771
<400> 771
000
<210> 772
<400> 772
000
<210> 773
<400> 773
000
<210> 774
<400> 774
000
<210> 775
<400> 775
000
<210> 776
<400> 776
000
<210> 777
<400> 777
000
<210> 778
<400> 778
000
<210> 779
<400> 779
000
<210> 780
<400> 780
000
<210> 781
<400> 781
000
<210> 782
<400> 782
000
<210> 783
<400> 783
000
<210> 784
<400> 784
000
<210> 785
<400> 785
000
<210> 786
<400> 786
000
<210> 787
<400> 787
000
<210> 788
<400> 788
000
<210> 789
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 789
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5
<210> 790
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 790
Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5
<210> 791
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 791
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5
<210> 792
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 792
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
1 5
<210> 793
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 793
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
1 5
<210> 794
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 794
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Thr His
1 5
<210> 795
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 795
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5
<210> 796
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 796
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5
<210> 797
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 797
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5
<210> 798
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 798
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5
<210> 799
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 799
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5
<210> 800
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 800
Met Ile Ala Pro Val Ala Tyr Arg
1 5
<210> 801
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 801
Arg Pro Ser Pro Met Trp Ala Tyr
1 5
<210> 802
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 802
Trp Ala Thr Pro Arg Pro Met Arg
1 5
<210> 803
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 803
Phe Arg Leu Leu Asp Trp Gln Trp
1 5
<210> 804
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 804
Ile Ser Ser Gly Leu
1 5
<210> 805
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 805
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
1 5
<210> 806
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 806
Ile Ser Ser Gly Leu Leu
1 5
<210> 807
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 807
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala Val Gly Leu Leu
1 5 10 15
Ala Pro Pro
<210> 808
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 808
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Val His Met Pro Leu
1 5 10 15
Gly Phe Leu Gly Pro
20
<210> 809
<400> 809
000
<210> 810
<400> 810
000
<210> 811
<400> 811
000
<210> 812
<400> 812
000
<210> 813
<400> 813
000
<210> 814
<400> 814
000
<210> 815
<400> 815
000
<210> 816
<400> 816
000
<210> 817
<400> 817
000
<210> 818
<400> 818
000
<210> 819
<400> 819
000
<210> 820
<400> 820
000
<210> 821
<400> 821
000
<210> 822
<400> 822
000
<210> 823
<400> 823
000
<210> 824
<400> 824
000
<210> 825
<400> 825
000
<210> 826
<400> 826
000
<210> 827
<400> 827
000
<210> 828
<400> 828
000
<210> 829
<400> 829
000
<210> 830
<400> 830
000
<210> 831
<400> 831
000
<210> 832
<400> 832
000
<210> 833
<400> 833
000
<210> 834
<400> 834
000
<210> 835
<400> 835
000
<210> 836
<400> 836
000
<210> 837
<400> 837
000
<210> 838
<400> 838
000
<210> 839
<400> 839
000
<210> 840
<400> 840
000
<210> 841
<400> 841
000
<210> 842
<400> 842
000
<210> 843
<400> 843
000
<210> 844
<400> 844
000
<210> 845
<400> 845
000
<210> 846
<400> 846
000
<210> 847
<400> 847
000
<210> 848
<400> 848
000
<210> 849
<400> 849
000
<210> 850
<400> 850
000
<210> 851
<400> 851
000
<210> 852
<400> 852
000
<210> 853
<400> 853
000
<210> 854
<400> 854
000
<210> 855
<400> 855
000
<210> 856
<400> 856
000
<210> 857
<400> 857
000
<210> 858
<400> 858
000
<210> 859
<400> 859
000
<210> 860
<400> 860
000
<210> 861
<400> 861
000
<210> 862
<400> 862
000
<210> 863
<400> 863
000
<210> 864
<400> 864
000
<210> 865
<400> 865
000
<210> 866
<400> 866
000
<210> 867
<400> 867
000
<210> 868
<400> 868
000
<210> 869
<400> 869
000
<210> 870
<400> 870
000
<210> 871
<400> 871
000
<210> 872
<400> 872
000
<210> 873
<400> 873
000
<210> 874
<400> 874
000
<210> 875
<400> 875
000
<210> 876
<400> 876
000
<210> 877
<400> 877
000
<210> 878
<400> 878
000
<210> 879
<400> 879
000
<210> 880
<400> 880
000
<210> 881
<400> 881
000
<210> 882
<400> 882
000
<210> 883
<400> 883
000
<210> 884
<400> 884
000
<210> 885
<400> 885
000
<210> 886
<400> 886
000
<210> 887
<400> 887
000
<210> 888
<400> 888
000
<210> 889
<400> 889
000
<210> 890
<400> 890
000
<210> 891
<400> 891
000
<210> 892
<400> 892
000
<210> 893
<400> 893
000
<210> 894
<400> 894
000
<210> 895
<400> 895
000
<210> 896
<400> 896
000
<210> 897
<400> 897
000
<210> 898
<400> 898
000
<210> 899
<400> 899
000
<210> 900
<400> 900
000
<210> 901
<400> 901
000
<210> 902
<400> 902
000
<210> 903
<400> 903
000
<210> 904
<400> 904
000
<210> 905
<400> 905
000
<210> 906
<400> 906
000
<210> 907
<400> 907
000
<210> 908
<400> 908
000
<210> 909
<400> 909
000
<210> 910
<400> 910
000
<210> 911
<400> 911
000
<210> 912
<400> 912
000
<210> 913
<400> 913
000
<210> 914
<400> 914
000
<210> 915
<400> 915
000
<210> 916
<400> 916
000
<210> 917
<400> 917
000
<210> 918
<400> 918
000
<210> 919
<400> 919
000
<210> 920
<400> 920
000
<210> 921
<400> 921
000
<210> 922
<400> 922
000
<210> 923
<400> 923
000
<210> 924
<400> 924
000
<210> 925
<400> 925
000
<210> 926
<400> 926
000
<210> 927
<400> 927
000
<210> 928
<400> 928
000
<210> 929
<400> 929
000
<210> 930
<400> 930
000
<210> 931
<400> 931
000
<210> 932
<400> 932
000
<210> 933
<400> 933
000
<210> 934
<400> 934
000
<210> 935
<400> 935
000
<210> 936
<400> 936
000
<210> 937
<400> 937
000
<210> 938
<400> 938
000
<210> 939
<400> 939
000
<210> 940
<400> 940
000
<210> 941
<400> 941
000
<210> 942
<400> 942
000
<210> 943
<400> 943
000
<210> 944
<400> 944
000
<210> 945
<400> 945
000
<210> 946
<400> 946
000
<210> 947
<400> 947
000
<210> 948
<400> 948
000
<210> 949
<400> 949
000
<210> 950
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 950
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Pro Glu Gly Arg Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gly Gly Arg Ser Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 951
<211> 268
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 951
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Cys Asn Ile Trp Leu Val Gly Gly Asp Cys
1 5 10 15
Arg Gly Trp Gln Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
35 40 45
Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
50 55 60
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
65 70 75 80
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
85 90 95
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val
100 105 110
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
115 120 125
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
130 135 140
Thr Val Val Ala Pro Pro Leu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
145 150 155 160
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
165 170 175
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
180 185 190
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
195 200 205
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
210 215 220
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
225 230 235 240
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
245 250 255
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260 265
<210> 952
<400> 952
000
<210> 953
<400> 953
000
<210> 954
<400> 954
000
<210> 955
<400> 955
000
<210> 956
<400> 956
000
<210> 957
<400> 957
000
<210> 958
<400> 958
000
<210> 959
<400> 959
000
<210> 960
<400> 960
000
<210> 961
<400> 961
000
<210> 962
<400> 962
000
<210> 963
<400> 963
000
<210> 964
<400> 964
000
<210> 965
<400> 965
000
<210> 966
<400> 966
000
<210> 967
<400> 967
000
<210> 968
<400> 968
000
<210> 969
<400> 969
000
<210> 970
<400> 970
000
<210> 971
<400> 971
000
<210> 972
<400> 972
000
<210> 973
<400> 973
000
<210> 974
<400> 974
000
<210> 975
<400> 975
000
<210> 976
<400> 976
000
<210> 977
<400> 977
000
<210> 978
<400> 978
000
<210> 979
<400> 979
000
<210> 980
<400> 980
000
<210> 981
<400> 981
000
<210> 982
<400> 982
000
<210> 983
<400> 983
000
<210> 984
<400> 984
000
<210> 985
<400> 985
000
<210> 986
<400> 986
000
<210> 987
<400> 987
000
<210> 988
<400> 988
000
<210> 989
<400> 989
000
<210> 990
<400> 990
000
<210> 991
<400> 991
000
<210> 992
<400> 992
000
<210> 993
<400> 993
000
<210> 994
<400> 994
000
<210> 995
<400> 995
000
<210> 996
<400> 996
000
<210> 997
<400> 997
000
<210> 998
<400> 998
000
<210> 999
<400> 999
000
<210> 1000
<400> 1000
000
<210> 1001
<400> 1001
000
<210> 1002
<400> 1002
000
<210> 1003
<400> 1003
000
<210> 1004
<400> 1004
000
<210> 1005
<400> 1005
000
<210> 1006
<400> 1006
000
<210> 1007
<400> 1007
000
<210> 1008
<400> 1008
000
<210> 1009
<400> 1009
000
<210> 1010
<400> 1010
000
<210> 1011
<400> 1011
000
<210> 1012
<400> 1012
000
<210> 1013
<400> 1013
000
<210> 1014
<400> 1014
000
<210> 1015
<400> 1015
000
<210> 1016
<400> 1016
000
<210> 1017
<400> 1017
000
<210> 1018
<400> 1018
000
<210> 1019
<400> 1019
000
<210> 1020
<400> 1020
000
<210> 1021
<400> 1021
000
<210> 1022
<400> 1022
000
<210> 1023
<400> 1023
000
<210> 1024
<400> 1024
000
<210> 1025
<400> 1025
000
<210> 1026
<400> 1026
000
<210> 1027
<400> 1027
000
<210> 1028
<400> 1028
000
<210> 1029
<400> 1029
000
<210> 1030
<400> 1030
000
<210> 1031
<400> 1031
000
<210> 1032
<400> 1032
000
<210> 1033
<400> 1033
000
<210> 1034
<400> 1034
000
<210> 1035
<400> 1035
000
<210> 1036
<400> 1036
000
<210> 1037
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemimcally synthesized
<400> 1037
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
Claims (48)
- 활성화 가능한 항체의 활성화의 수준을 정량화하는 방법으로서,
i) 로딩된 모세관(loaded capillary) 또는 로딩된 모세관의 집단을 활성화 가능한 항체, 활성화된 활성화 가능한 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계로서;
상기 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단에는 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스가 사전로딩된(pre-loaded), 상기 접촉시키는 단계;
ii) 각각의 모세관 내에서 상기 생물학적 샘플의 하나 이상의 저 분자량(MW) 성분으로부터 상기 생물학적 샘플의 하나 이상의 고 분자량(MW) 성분을 분리하는 단계;
iii) 각각의 모세관 내에 상기 고 MW 성분 및 상기 저 MW 성분을 부동화시키는(immobilizing) 단계;
iv) 적어도 하나의 활성화 가능한 항체에 특이적인 적어도 제1 시약으로 각각의 모세관을 면역프로빙하는(immunoprobing) 단계; 및
v) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 상기 제1 시약의 수준을 검출하고 정량화하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 단계 i) 전에, 적어도 하나의 모세관 또는 모세관의 집단에 적층 매트릭스 및 분리 매트릭스를 로딩하여 상기 적어도 하나의 로딩된 모세관 또는 로딩된 모세관의 집단을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 활성화 가능한 항체를 포함하는 적어도 하나의 고 분자량 성분 및 활성화된 활성화 가능한 항체를 포함하는 적어도 하나의 저 분자량 성분을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)는 모세관 전기영동에 의해 각각의 모세관 내의 상기 생물학적 샘플의 저 분자량 성분으로부터 상기 생물학적 샘플의 고 분자량 성분을 분리하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 분리하는 단계는 적어도 약 35분 또는 적어도 약 36분 또는 적어도 약 37분 또는 적어도 약 38분의 분리 시간 동안 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)은 UV 광을 사용하여 상기 생물학적 샘플의 고 MW 성분 및 저 MW 성분을 부동화시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 가능한 항체는 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체 및 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iv)에서의 상기 제1 시약은 상기 적어도 하나의 활성화 가능한 항체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 제1 시약은 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 항이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 적어도 하나의 활성화 가능한 항체, 접합된 활성화 가능한 항체, 다중특이적 활성화 가능한 항체, 접합된 다중특이적 활성화 가능한 항체, 또는 이들의 조합의 가변 경쇄(VL) CDR에 결합하고, 상기 VL CDR은 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 시약은 검출 가능한 시약인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iv)는 상기 제1 시약에 특이적으로 결합하는 제2 시약을 각각의 모세관에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제2 시약은 2차 항체를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 2차 시약은 검출 가능한 표지를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 제2 시약은 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 검출 가능한 표지는 형광성 표지인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 검출 가능한 표지는 겨자무 과산화효소(HRP) 및 알칼리 포스파타제로 이루어진 군으로부터 선택된 리포터 효소인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 리포터 효소는 겨자무 과산화효소인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 2차 항체는 검출 가능한 표지에 접합되지 않은, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 2차 항체는 제1 결합 태그 및 제2 결합 태그의 세트의 제1 결합 태그에 접합되고, 상기 제1 결합 태그는 상기 제2 결합 태그에 결합할 수 있는, 방법.
- 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iv)는 상기 제2 시약에 특이적으로 결합하는 제3 시약을 각각의 모세관에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 제3 시약은 상기 제2 결합 태그에 접합된 리포터 효소를 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 리포터 효소는 겨자무 과산화효소 및 알칼리 포스파타제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 제1 결합 태그 및 제2 결합 태그는 각각 바이오틴 및 스트렙타비딘; 스트렙타비딘 및 바이오틴; 바이오틴 및 아비딘; 및 아비딘 및 바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 시약은 바이오틴에 접합된 2차 항체이고, 상기 제3 시약은 스트렙타비딘에 접합된 리포터 효소인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제2 시약은 스트렙타비딘에 접합된 2차 항체이고, 상기 제3 시약은 바이오틴에 접합된 리포터 효소인, 방법.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포터 효소는 겨자무 과산화효소 및 알칼리 포스파타제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 제3 시약은 검출 가능한 3차 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iv)는 화학발광 기질 및 비색 기질로 이루어진 군으로부터 선택된 기질로 각각의 모세관을 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 기질은 화학발광 기질이고, 단계 v)는 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 화학발광의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 화학발광 기질은 루미놀이고, 단계 iv)는 퍼옥사이드를 각각의 모세관에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)는 대략 1 내지 500ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 i)는 대략 5 내지 40ng의 생물학적 샘플을 로딩하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 분자량 분리를 발생시키기에 충분한 양의 하나 이상의 SDS 함유 완충제를 사용하여 제조되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 체액인, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 체액은 혈액, 혈장 및 혈청으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 이환된 조직인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 이환된 조직은 용해물인, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 질환 조직은 종양 조직인, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, v) 각각의 모세관 또는 모세관의 집단에서 제1 시약의 수준을 정량화하는 단계는 직접적으로 또는 간접적으로 검출된 제1 시약의 수준을 활성화 가능한 항체 및 활성화된 활성화 가능한 항체에 대한 표준 곡선과 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
- 아미노산 서열 SYGMS(서열번호 438)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 1(CDRH1); 아미노산 서열 TISPSGIYTYYPVTVKG(서열번호 439)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 2(CDRH2); 아미노산 서열 HHPNYGSTYLYYIDY(서열번호 440)를 포함하는 가변 중쇄 상보성 결정 영역 3(CDRH3); 아미노산 서열 KSSQSVFSSSNQKNYLA(서열번호 441)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 1(CDRL1); 아미노산 서열 WAFTRES(서열번호 442)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 2(CDRL2); 및 아미노산 서열 YQYLSSLT(서열번호 443)를 포함하는 가변 경쇄 상보성 결정 영역 3(CDRL3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제41항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제44항에 있어서, 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제44항에 있어서, 서열번호 429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 키트로서,
(i) 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약;
(ii) 활성화된 활성화 가능한 항체 표준 곡선 시약; 및
(iii) 활성화 가능한 항체에 대한 결합 특이성을 갖는 항-id 1차 항체를 포함하는, 키트.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762534931P | 2017-07-20 | 2017-07-20 | |
| US62/534,931 | 2017-07-20 | ||
| PCT/US2018/043190 WO2019018828A1 (en) | 2017-07-20 | 2018-07-20 | METHODS OF QUALITATIVE AND / OR QUANTITATIVE ANALYSIS OF ACTIVATABLE ANTIBODY PROPERTIES AND USES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200031113A true KR20200031113A (ko) | 2020-03-23 |
Family
ID=63165472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207002684A KR20200031113A (ko) | 2017-07-20 | 2018-07-20 | 활성화 가능한 항체의 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법 및 이의 용도 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210025877A1 (ko) |
| EP (1) | EP3655779A1 (ko) |
| JP (2) | JP2020530554A (ko) |
| KR (1) | KR20200031113A (ko) |
| CN (1) | CN110998329A (ko) |
| AU (1) | AU2018304711A1 (ko) |
| WO (1) | WO2019018828A1 (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
| JP7460609B2 (ja) | 2018-05-14 | 2024-04-02 | ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 活性化可能なインターロイキン－２ポリペプチド及びその使用方法 |
| MX2021013766A (es) | 2019-05-14 | 2022-02-21 | Werewolf Therapeutics Inc | Restos de separacion y metodos de uso de los mismos. |
| CN110702669A (zh) * | 2019-09-19 | 2020-01-17 | 湖北科益药业股份有限公司 | 一种快速阿昔洛韦凝胶含量测定的方法 |
| US20230211024A1 (en) * | 2019-12-05 | 2023-07-06 | Imaginab, Inc. | Methods of imaging using multiple imaging agents |
| CN115666639A (zh) * | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 阿帕特夫研究和发展有限公司 | 用于防止治疗性蛋白吸附到药物递送系统部件的方法和组合物 |
| WO2021207657A1 (en) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Compositions containing activatable antibodies |
| US20230349913A1 (en) * | 2020-11-30 | 2023-11-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Analytical method for glycogonjugates using a capillary-based immunoassay system |
| WO2023034825A1 (en) | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Method for determining protease activity in a biological sample |
| WO2023183888A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same |
| WO2023183923A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof |
| WO2023192973A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable multispecific molecules and methods of use thereof |
| WO2023192606A2 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd3-binding proteins and methods of use thereof |
| WO2024030850A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
| WO2024030843A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
| WO2024030847A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
| WO2024030845A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
| WO2024030858A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
| US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| DE3788058T2 (de) | 1986-08-28 | 1994-04-21 | Teijin Ltd | Zelltoxischer antikörperkomplex und verfahren zu seiner herstellung. |
| US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
| US5290920A (en) * | 1992-04-16 | 1994-03-01 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Method of purifying human epidermal growth factor |
| DK0669836T3 (da) | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
| US5338834A (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-16 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Ultrapure human interleukin-6 |
| US20050000811A1 (en) * | 2003-05-06 | 2005-01-06 | Janos Luka | Electrophoretically enhanced methods |
| US20040259269A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | Groton Biosystems | Method for detection of molecular species in a crude sample using capillary electrophoresis |
| EP1776581B1 (en) * | 2004-07-19 | 2015-05-06 | ProteinSimple | Method for protein detection |
| EP1919931A4 (en) | 2005-08-31 | 2010-01-20 | Univ California | CELLULAR LIBRARIES OF PEPTIDE SEQUENCES (CLIPS) AND METHODS OF USE THEREOF |
| US8702976B2 (en) * | 2007-04-18 | 2014-04-22 | Ondavia, Inc. | Hand-held microfluidic testing device |
| JP2009031001A (ja) * | 2007-07-24 | 2009-02-12 | Dainichiseika Color & Chem Mfg Co Ltd | ＩｇＡ抗体測定方法 |
| EP3492488A1 (en) | 2007-08-22 | 2019-06-05 | The Regents of The University of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
| ATE537272T1 (de) * | 2008-04-08 | 2011-12-15 | Hoffmann La Roche | Detektion von pcr-produkten in der gelelektrophorese |
| US8703438B2 (en) * | 2008-11-18 | 2014-04-22 | The Regents Of The University Of California | Ligand binding stabilization method for drug target identification |
| CN102482347B (zh) | 2009-01-12 | 2017-04-26 | 希托马克斯医疗有限责任公司 | 修饰抗体组合物及其制备和使用方法 |
| BR112014011535A2 (pt) * | 2011-12-19 | 2017-05-09 | Hoffmann La Roche | método para a determinação in vitro e imunológica de presença da presença e/ou da quantidade de um parceiro de ligação, método in vitro e utilização de um anticorpo |
| SG11201406943XA (en) * | 2012-04-27 | 2014-12-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof |
| US9856314B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-01-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same |
| EP2882844B1 (en) | 2012-08-10 | 2018-10-03 | Cytomx Therapeutics Inc. | Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof |
| US9487590B2 (en) * | 2012-09-25 | 2016-11-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind interleukin-6 receptor and methods of use thereof |
| CA2918795A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
| US20150093757A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Protein Simple | Methods. apparatus and systems for detection of total protein using capillary electrophoresis |
| DK3628328T3 (da) * | 2014-01-31 | 2022-12-05 | Cytomx Therapeutics Inc | Matriptase- og u-plasminogen-aktivatorsubstrater og andre spaltelige dele og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP3172235A2 (en) * | 2014-07-25 | 2017-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
| GB201416849D0 (en) * | 2014-09-24 | 2014-11-05 | Genovis Ab | Method |
| MA41374A (fr) * | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
| MA41613A (fr) * | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Récepteurs antigéniques chimériques anti-dll3 et procédés d'utilisation desdits récepteurs |
| AU2016225012B2 (en) * | 2015-02-27 | 2020-09-03 | Kevin Chen | Chimeric antigen receptors (CARS) targeting hematologic malignancies, compositions and methods of use thereof |
| MX2017011644A (es) * | 2015-03-13 | 2017-12-04 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-pdl1, anticuerpos anti-pdl1 activables y metodos de uso de los mismos. |
| JP6793134B2 (ja) * | 2015-06-05 | 2020-12-02 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔａｕ抗体及び使用方法 |
| CA2991976A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
| WO2017062672A2 (en) * | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Alector Llc | Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof |
-
2018
- 2018-07-20 AU AU2018304711A patent/AU2018304711A1/en active Pending
- 2018-07-20 WO PCT/US2018/043190 patent/WO2019018828A1/en unknown
- 2018-07-20 CN CN201880050708.4A patent/CN110998329A/zh active Pending
- 2018-07-20 KR KR1020207002684A patent/KR20200031113A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-07-20 JP JP2020502238A patent/JP2020530554A/ja active Pending
- 2018-07-20 EP EP18752918.5A patent/EP3655779A1/en active Pending
- 2018-07-20 US US16/632,265 patent/US20210025877A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-27 JP JP2023122354A patent/JP2023153895A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210025877A1 (en) | 2021-01-28 |
| JP2020530554A (ja) | 2020-10-22 |
| JP2023153895A (ja) | 2023-10-18 |
| CN110998329A (zh) | 2020-04-10 |
| EP3655779A1 (en) | 2020-05-27 |
| WO2019018828A1 (en) | 2019-01-24 |
| AU2018304711A1 (en) | 2020-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200031113A (ko) | 활성화 가능한 항체의 특성을 정성적 및/또는 정량적으로 분석하는 방법 및 이의 용도 | |
| JP7337864B2 (ja) | マトリプターゼ及びｕ‐プラスミノーゲン活性化因子の基質及び他の切断可能部分、並びにその使用方法 | |
| JP7036860B2 (ja) | 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法 | |
| CN107531758B (zh) | 基质金属蛋白酶可切割且丝氨酸蛋白酶可切割底物及其使用方法 | |
| KR102488220B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 기질 및 다른 절단성 모이어티 및 이의 사용 방법 | |
| CN107849133B (zh) | 抗cd166抗体、可活化抗cd166抗体及其使用方法 | |
| WO2020118109A2 (en) | Matrix metalloprotease-cleavable and serine or cysteine protease-cleavable substrates and methods of use thereof | |
| KR20200058406A (ko) | 활성화 가능한 항-cd166 항체 및 이의 사용 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision |