JP2018509182A5 - - Google Patents

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JP2018509182A5
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一部の態様において、活性化可能抗体はまたシグナルペプチドも含む。一部の態様において、シグナルペプチドはスペーサーを介して活性化可能抗体にコンジュゲートされる。一部の態様において、スペーサーはシグナルペプチドの非存在下で活性化可能抗体にコンジュゲートされる。一部の態様において、スペーサーは活性化可能抗体のMMに直接接合される。一部の態様において、スペーサーは、N末端からC末端に向かって、スペーサー-MM-CM-ABである構造的配置で、活性化可能抗体のMMに直接接合される。活性化可能抗体のMMのN末端に直接接合されるスペーサーの一例は、
Figure 2018509182
からなる群より選択される。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
Figure 2018509182
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQSGS(SEQ ID NO:1192)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGS(SEQ ID NO:1193)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGS(SEQ ID NO:1194)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GS(SEQ ID NO:1195)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
S
を含む。一部の態様において、スペーサーは、少なくともアミノ酸配列
Figure 2018509182
を含む。一部の態様において、スペーサーは、少なくともアミノ酸配列
Figure 2018509182
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGQG(SEQ ID NO:925)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGQG(SEQ ID NO:926)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQG(SEQ ID NO:927)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QG(SEQ ID NO:928)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
G
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
Figure 2018509182
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQSGQ(SEQ ID NO:1197)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
QSGQ(SEQ ID NO:1198)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
SGQ(SEQ ID NO:616)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
GQ(SEQ ID NO:1199)
を含む。一部の態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列
Q
を含む。一部の態様において、活性化可能抗体はスペーサー配列を含まない。
本発明による薬学的組成物は本発明の抗体と担体を含んでもよい。これらの薬学的組成物は、例えば、診断キットなどのキットに含まれてもよい。
[本発明1001]
哺乳動物PDL1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、単離された抗体またはその抗原結合断片(AB):
(a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(d)ABが10nM未満のEC 50 値でヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
(e)ABが10nM未満のEC 50 値でマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
(f)ABが10nM未満のEC 50 値でカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する。
[本発明1002]
活性化状態では哺乳動物PDL1に特異的に結合する活性化可能抗体であって、
哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
を含む、活性化可能抗体。
[本発明1003]
活性化状態では、
(a)哺乳動物PDL1に特異的に結合する;および
(b)PDL1の天然リガンドが哺乳動物PDL1に結合する事を特異的にブロックする、
活性化可能抗体であって、
哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
を含む、活性化可能抗体。
[本発明1004]
非切断状態では、1〜2nM、1〜5nM、1〜10nM、1〜15nM、1〜20nM、1〜25nM、2nM〜5nM、2nM〜10nM、2nM〜15nM、2〜20nM、2〜25nM、5nM〜10nM、5nM〜15nM、5〜20nM、5〜25nM、10nM〜15nM、10〜20nM、10〜25nM、15〜20nM、15〜25nM、または20〜25nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1002または1003の活性化可能抗体。
[本発明1005]
活性化状態では、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、または0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1002〜1004のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1006]
ABが、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、または0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、本発明1001の抗体または本発明1002〜1005のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1007]
哺乳動物PDL1が、ヒトPDL1、マウスPDL1、ラットPDL1、およびカニクイザルPDL1からなる群より選択される、本発明1001もしくは本発明1006の抗体または本発明1002〜1006のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1008]
ABが1nM未満の解離定数でヒトPDL1、マウスPDL1、またはカニクイザルPDL1に特異的に結合する、本発明1001、1006、もしくは1007のいずれかの抗体または本発明1002〜1007のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1009]
哺乳動物PDL1がヒトPDL1である、本発明1001、1006、1007、もしくは1008のいずれかの抗体または本発明1002〜1008のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1010]
ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、本発明1002〜1009のいずれかの活性化可能抗体:
(a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;ならびに
(c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する。
[本発明1011]
(a)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
(b)ABがヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
(c)ABがマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
(d)ABがカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する、
本発明1001、1006〜1008、もしくは1009のいずれかの抗体または本発明1002〜1010のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1012]
ABが、0.5nM〜10nM、0.5nM〜5nM、0.5nM〜3nM、0.5nM〜2nM、0.5nM〜1nM、1nM〜10nM、1nM〜5nM、1nM〜3nM、1nM〜2nM、2nM〜10nM、2nM〜5nM、2nM〜3nM、3nM〜10nM、3nM〜5nM、または5nM〜10nMのEC 50 で天然リガンドの哺乳動物PDL1に結合する能力をブロックする、本発明1001、1006〜1009、もしくは1011のいずれかの抗体または本発明1002〜1011のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1013]
天然リガンドが哺乳動物PD1である、本発明1012の抗体また活性化可能抗体。
[本発明1014]
天然リガンドがヒトPD1、マウスPD1、およびカニクイザルPD1からなる群より選択される、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1015]
天然リガンドが哺乳動物B7-1である、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1016]
天然リガンドがヒトB7-1、マウスB7-1、およびカニクイザルB7-1からなる群より選択される、本発明1012の抗体または活性化可能抗体。
[本発明1017]
(a)ABが非肥満糖尿病(NOD)マウスにおいて1型糖尿病を誘導する;および
(b)活性化可能抗体が非切断状態ではNODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、
本発明1002〜1016のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1018]
0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、または0.1mg/kg〜0.5mg/kgの単一用量で活性化可能抗体が投与された後に、NODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、本発明1017の活性化可能抗体。
[本発明1019]
(a)活性化可能抗体が、非切断状態では、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導しない、および
(b)ABがNODマウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導する、
本発明1002〜1018のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1020]
NODマウス集団の各マウスに、0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、または0.1mg/kg〜0.5mg/kgの投与量で活性化可能抗体の単一用量が投与された後に、NODマウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導しない、本発明1019の活性化可能抗体。
[本発明1021]
(a)活性化可能抗体が、非切断状態では、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50％超において、1型糖尿病を誘導しない;および
(b)ABが、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、NODマウス集団の50％超において、1型糖尿病を誘導する、
本発明1019の活性化可能抗体。
[本発明1022]
NODマウスが雌NOD/ShiLtJマウス亜系である、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1023]
NODマウスにおいて1型糖尿病の誘導をABと比較して少なくとも3倍阻害する、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1024]
ABと比べて少なくとも3倍の安全域である安全域を示す、本発明1017〜1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1025]
非切断状態では、ABが結合するよりも少ないパーセントの末梢血CD4+CD8+Tリンパ球集団に結合する、本発明1002〜1024のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1026]
末梢血CD4+CD8+Tリンパ球がマウスのものである、本発明1025の活性化可能抗体。
[本発明1027]
マウス末梢血CD4+CD8+Tリンパ球が担癌マウスに由来する、本発明1026の活性化可能抗体。
[本発明1028]
ABが、
(a)SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域1(VH CDR1);
(b)SEQ ID NO:213、217、221、225、229、231、および238〜247からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域2(VH CDR2);
(c)SEQ ID NO:214、218、222、226、230、232、および233〜237からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域3(VH CDR3);
(d)SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1);
(e)SEQ ID NO:210、215、219、223、および227からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域2(VL CDR2);ならびに
(f)SEQ ID NO:211、216、220、224、および228からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域3(VL CDR3)
を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1015、もしくは1016のいずれかの抗体または本発明1002〜1027のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1029]
ABが、
Figure 2018509182
を含む、VL CDR1配列;
Figure 2018509182
を含む、VL CDR2配列;
Figure 2018509182
を含む、VL CDR3配列;
SYAMS(SEQ ID NO:212)
を含む、VH CDR1配列;
Figure 2018509182
を含む、VH CDR2配列;および
Figure 2018509182
を含む、VH CDR3配列
を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、もしくは1028のいずれかの抗体または本発明1002〜1028のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1030]
ABが、SEQ ID NO:46、48、50、52、54、および56からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:58からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)を含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、もしくは1029のいずれかの抗体または本発明1002〜1029のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1031]
ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)、またはSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHと、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVLを含む、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、もしくは1029のいずれかの抗体または本発明1002〜1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1032]
MMが、ABに対する結合について、PDL1に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、本発明1002〜1031のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1033]
活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMが、PDL1に対する結合においてABを妨害しないか、またはABと競合しない、本発明1002〜1032のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1034]
MMが40アミノ酸以下の長さのポリペプチドである、本発明1002〜1033のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1035]
MMのポリペプチド配列がヒトPDL1のポリペプチド配列とは異なる、本発明1002〜1034のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1036]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、50％以下である、本発明1002〜1035のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1037]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、25％以下である、本発明1002〜1036のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1038]
MMが、SEQ ID NO:59〜81、208、および426からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1037のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1039]
CMが、疾患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、本発明1002〜1038のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1040]
CMが、SEQ ID NO:338〜394、および435〜445、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1039のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1041]
CMが、SEQ ID NO:377〜394、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1040のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1042]
その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028、1030、もしくは1031のいずれかの抗体または本発明1002〜1041のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1043]
ABがCMに連結されている、本発明1002〜1042のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1044]
ABがCMに直接連結されている、本発明1043の活性化可能抗体。
[本発明1045]
ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、本発明1043の活性化可能抗体。
[本発明1046]
活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-CM-ABまたはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、本発明1002〜1045のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1047]
MMとCMとの間に連結ペプチドを含む、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1048]
CMとABとの間に連結ペプチドを含む、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1049]
第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、本発明1046の活性化可能抗体。
[本発明1050]
2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、本発明1049の活性化可能抗体。
[本発明1051]
LP1およびLP2がそれぞれ、約1〜20アミノ酸の長さのペプチドである、本発明1049または1050の活性化可能抗体。
[本発明1052]
SEQ ID NO:83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、および157、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、および1144〜1191、1200、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1051のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1053]
SEQ ID NO:931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1051のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1054]
SEQ ID NO:428またはSEQ ID NO:1008のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1053のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1055]
SEQ ID NO:430、432、434、および1202からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1054のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1056]
作用物質にコンジュゲートされた、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体または活性化可能抗体。
[本発明1057]
作用物質が毒素またはその断片である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1058]
作用物質が微小管阻害物質である、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1059]
作用物質が核酸損傷性作用物質である、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1060]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、およびカリチアマイシンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1056または1057のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1061]
作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1062]
作用物質がモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1063]
作用物質がモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1064]
作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、本発明1056〜1058および1060のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1065]
作用物質が、リンカーを介して活性化可能抗体にコンジュゲートされている、本発明1056〜1064のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1066]
リンカーが、切断可能なリンカーである、本発明1065のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1067]
リンカーが、切断不可能なリンカーである、本発明1065のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1068]
作用物質が、検出可能部分である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1069]
検出可能部分が診断用作用物質である、本発明1068のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1070]
本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1056〜1069のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体と、担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1071]
さらなる作用物質を含む、本発明1070の薬学的組成物。
[本発明1072]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1071の薬学的組成物。
[本発明1073]
本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1043のいずれかの抗体、または本発明1002〜1053のいずれかの活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
[本発明1074]
本発明1073の単離された核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1075]
活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、本発明1073の核酸分子を含む細胞を培養することによって、活性化可能抗体を産生する方法。
[本発明1076]
活性化状態でPDL1に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築物を含む細胞を培養する工程;および
(b)活性化可能抗体を回収する工程。
[本発明1077]
PDL1活性を低減する方法であって、その必要のある対象に、有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1078]
PDL1に対する天然リガンドの結合をブロックする方法であって、その必要のある対象に、有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1079]
PDL1を介した障害もしくは疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法であって、その必要のある対象に、治療的有効量の、本発明1001、1006〜1009、1011〜1016、1028〜1031、もしくは1042のいずれかの抗体、または本発明1002〜1055のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1070〜1072のいずれかの薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1080]
PDL1を介した障害または疾患ががんである、本発明1079の方法。
[本発明1081]
がんが、膀胱癌、骨がん、乳癌、カルチノイド、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、本発明1080の方法。
[本発明1082]
がんが、黒色腫(MEL)、腎細胞癌(RCC)、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、大腸癌(CRC)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、肝細胞癌(HCC)、頭頚部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管、および乳房の癌腫、または血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病からなる群より選択される、本発明1080の方法。
[本発明1083]
さらなる作用物質を投与する工程を含む、本発明1079〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1083の方法。
（表１７）PDL1に結合する抗体および活性化可能抗体の追加的なCDR配列
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
（表２）親和性成熟可変重鎖ライブラリのCDR配列
Figure 2018509182
（表３）親和性成熟可変軽鎖ライブラリのCDR配列
Figure 2018509182
（表５）態様のPDL1抗体の可変重鎖ドメイン
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
Figure 2018509182
以下に示される配列はSEQ ID NO: 923のスペーサー配列を含むが、当業者は、本開示の活性化可能な抗PDL1抗体が、例えば、
Figure 2018509182
からなる群より選択されるスペーサー配列のような、任意の適当なスペーサー配列を含みうることを理解する。以下に示される配列はSEQ ID NO: 923のスペーサー配列を含むが、当業者はまた、本開示の活性化可能な抗PDL1抗体がいくつかの態様において、スペーサー配列を含まないことを理解するであろう。

C5H9v2 VHアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL01-0003 LC (SEQ ID NO: 930)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL01-0003 LC (SEQ ID NO: 931)]
Figure 2018509182
PL01-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL01-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL02-0003 LC (SEQ ID NO: 933)]
Figure 2018509182
PL02-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL02-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL03-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL03-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL04-0003 LC (SEQ ID NO: 937)]
Figure 2018509182
PL04-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL04-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL05-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL05-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL06-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL06-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL07-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL07-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL08-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL08-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL09-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL09-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL10-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL10-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL11-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL11-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL12-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL12-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL13-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL13-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL14-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL14-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL15-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL15-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL16-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL16-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL17-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL17-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL18-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL18-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL19-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL19-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL20-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL20-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL21-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL21-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
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Figure 2018509182
PL22-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL22-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
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Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL23-0003 LC (SEQ ID NO: 975)]
Figure 2018509182
PL23-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL23-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL24-0003 LC (SEQ ID NO: 976)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL24-0003 LC (SEQ ID NO: 977)]
Figure 2018509182
PL24-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL24-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL25-0003 LC (SEQ ID NO: 978)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL25-0003 LC (SEQ ID NO: 979)]
Figure 2018509182
PL25-0003 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL25-0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL03-2001 LC (SEQ ID NO: 980)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL03-2001 LC (SEQ ID NO: 981)]
Figure 2018509182
PL03-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL03-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL04-2001 LC (SEQ ID NO: 1183)]
Figure 2018509182
PL04-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL06-2001-mk LC (SEQ ID NO: 982)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL06-2001-mk LC (SEQ ID NO: 983)]
Figure 2018509182
PL06-2001-mk LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL06-2001-mk LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL07-2001 LC (SEQ ID NO: 984)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2001 LC (SEQ ID NO: 985)]
Figure 2018509182
PL07-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL07-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL10-2001 LC (SEQ ID NO: 986)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL10-2001 LC (SEQ ID NO: 987)]
Figure 2018509182
PL10-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL10-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL11-2001 LC (SEQ ID NO: 1185)]
Figure 2018509182
PL11-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL12-2001 LC (SEQ ID NO: 1187)]
Figure 2018509182
PL12-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL14-2001 LC (SEQ ID NO: 988)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL14-2001 LC (SEQ ID NO: 989)]
Figure 2018509182
PL14-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL14-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL15-2001 LC (SEQ ID NO: 990)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL15-2001 LC (SEQ ID NO: 991)]
Figure 2018509182
PL15-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL15-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL18-2001 LC (SEQ ID NO: 992)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL18-2001 LC (SEQ ID NO: 993)]
Figure 2018509182
PL18-2001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL18-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL19-2001 LC (SEQ ID NO: 1189)]
Figure 2018509182
PL19-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL20-2001 LC (SEQ ID NO: 1191)]
Figure 2018509182
PL20-2001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL03-1004/GG/0001 (本明細書においてPL03-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 994)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL03-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 995)]
Figure 2018509182
PL03-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL03-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL06-1004/GG/0001 (本明細書においてPL06-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 996)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL06-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 997)]
Figure 2018509182
PL06-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL06-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL07-1004/GG/0001 (本明細書においてPL07-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 998)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL01-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 999)]
Figure 2018509182
PL07-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL07-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL14-1004/GG/0001 (本明細書においてPL14-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 1000)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL14-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 1001)]
Figure 2018509182
PL14-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL14-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL15-1004/GG/0001 (本明細書においてPL15-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 1002)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL15-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 1003)]
Figure 2018509182
PL15-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL15-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 929)][PL18-1004/GG/0001 (本明細書においてPL18-3001ともいわれる) LC (SEQ ID NO: 1004)]
Figure 2018509182
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL18-1004/GG/0001 LC (SEQ ID NO: 1005)]
Figure 2018509182
PL18-1004/GG/0001 LCヌクレオチド配列
Figure 2018509182
PL18-1004/GG/0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-0001
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-0001 LC (SEQ ID NO: 1145)]
Figure 2018509182
PL07-0001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-0002
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-0002 LC (SEQ ID NO: 1147)]
Figure 2018509182
PL07-0002 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-1001
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-1001 LC (SEQ ID NO: 1149)]
Figure 2018509182
PL07-1001 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-1002
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-1002 LC (SEQ ID NO: 1151)]
Figure 2018509182
PL07-1002 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-1003
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-1003 LC (SEQ ID NO: 1153)]
Figure 2018509182
PL07-1003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-1004
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-1004 LC (SEQ ID NO: 1201)]
Figure 2018509182
PL07-1004 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2002
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2002 LC (SEQ ID NO: 1155)]
Figure 2018509182
PL07-2002 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2003
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2003 LC (SEQ ID NO: 1157)]
Figure 2018509182
PL07-2003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2004
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2004 LC (SEQ ID NO: 1159)]
Figure 2018509182
PL07-2004 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2005
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2005 LC (SEQ ID NO: 1161)]
Figure 2018509182
PL07-2005 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2006
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2006 LC (SEQ ID NO: 1163)]
Figure 2018509182
PL07-2006 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2007
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2007 LC (SEQ ID NO: 1165)]
Figure 2018509182
PL07-2007 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2008
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2008 LC (SEQ ID NO: 1167)]
Figure 2018509182
PL07-2008 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2009
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2009 LC (SEQ ID NO: 1169)]
Figure 2018509182
PL07-2009 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2010
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2010 LC (SEQ ID NO: 1171)]
Figure 2018509182
PL07-2010 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2011
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2011 LC (SEQ ID NO: 1173)]
Figure 2018509182
PL07-2011 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2012
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2012 LC (SEQ ID NO: 1175)]
Figure 2018509182
PL07-2012 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2013
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2013 LC (SEQ ID NO: 1177)]
Figure 2018509182
PL07-2013 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-2014
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-2014 LC (SEQ ID NO: 1179)]
Figure 2018509182
PL07-2014 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182
PL07-1004/GG/0003
[スペーサー(SEQ ID NO: 923)][PL07-1004/GG/0003 LC (SEQ ID NO: 1181)]
Figure 2018509182
PL07-1004/GG/0003 LCアミノ酸配列
Figure 2018509182

Claims (33)

  1. 哺乳動物PDL1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、単離された抗体またはその抗原結合断片(AB):
    (a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
    (b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
    (c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
    (d)ABが10nM未満のEC50値でヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
    (e)ABが10nM未満のEC50値でマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
    (f)ABが10nM未満のEC50値でカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する。
  2. 活性化状態では哺乳動物PDL1に特異的に結合する活性化可能抗体であって、
    哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
    活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
    ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
    を含む、活性化可能抗体。
  3. 活性化状態では、
    (a)哺乳動物PDL1に特異的に結合する;および
    (b)PDL1の天然リガンドが哺乳動物PDL1に結合する事を特異的にブロックする、
    活性化可能抗体であって、
    哺乳動物PDL1に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、
    活性化可能抗体が非切断状態にある場合に哺乳動物PDL1に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM)と、
    ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、切断可能部分(CM)と
    を含む、活性化可能抗体。
  4. 活性化可能抗体が、非切断状態では、1〜2nM、1〜5nM、1〜10nM、1〜15nM、1〜20nM、1〜25nM、2nM〜5nM、2nM〜10nM、2nM〜15nM、2〜20nM、2〜25nM、5nM〜10nM、5nM〜15nM、5〜20nM、5〜25nM、10nM〜15nM、10〜20nM、10〜25nM、15〜20nM、15〜25nM、もしくは20〜25nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、かつ／または任意で、
    活性化可能抗体が、活性化状態では、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、もしくは0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、かつ／または任意で、
    ABが、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、もしくは0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、
    請求項2または3記載の活性化可能抗体。
  5. 哺乳動物PDL1が、ヒトPDL1、マウスPDL1、ラットPDL1、およびカニクイザルPDL1からなる群より選択される、かつ／または任意で、
    ABが1nM未満の解離定数でヒトPDL1、マウスPDL1、もしくはカニクイザルPDL1に特異的に結合する、かつ／または任意で、
    哺乳動物PDL1がヒトPDL1である、
    請求項1の抗体または請求項2〜4のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  6. ABが、以下の特徴のうちの1つまたは複数を有する、請求項2〜5のいずれか一項記載の活性化可能抗体:
    (a)ABがヒトPDL1およびマウスPDL1に特異的に結合する;
    (b)ABがヒトPDL1およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;ならびに
    (c)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する、かつ／または任意で、
    (a)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
    (b)ABがヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
    (c)ABがマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
    (d)ABがカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する、かつ／または任意で、
    ABが、0.5nM〜10nM、0.5nM〜5nM、0.5nM〜3nM、0.5nM〜2nM、0.5nM〜1nM、1nM〜10nM、1nM〜5nM、1nM〜3nM、1nM〜2nM、2nM〜10nM、2nM〜5nM、2nM〜3nM、3nM〜10nM、3nM〜5nM、もしくは5nM〜10nMのEC 50 で天然リガンドの哺乳動物PDL1に結合する能力をブロックする、かつ／または任意で、
    天然リガンドが哺乳動物PD1である、または
    天然リガンドがヒトPD1、マウスPD1、およびカニクイザルPD1からなる群より選択される、かつ／または任意で、
    天然リガンドが哺乳動物B7-1である、または
    天然リガンドがヒトB7-1、マウスB7-1、およびカニクイザルB7-1からなる群より選択される。
  7. (a)ABが非肥満糖尿病(NOD)マウスにおいて1型糖尿病を誘導する;および
    (b)活性化可能抗体が非切断状態ではNODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、かつ／または任意で、
    0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、もしくは0.1mg/kg〜0.5mg/kgの単一用量で活性化可能抗体が投与された後に、活性化可能抗体がNODマウスにおいて1型糖尿病の誘導を阻害する、
    請求項2〜6のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  8. (a)活性化可能抗体が、非切断状態では、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導しない、および
    (b)ABがNODマウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導する、かつ／または任意で、
    NODマウス集団の各マウスに、0.1mg/kg〜3mg/kg、0.5mg/kg〜3mg/kg、1mg/kg〜3mg/kg、2mg/kg〜3mg/kg、0.1mg/kg〜2mg/kg、0.5mg/kg〜2mg/kg、1mg/kg〜2mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、0.5mg/kg〜1mg/kg、もしくは0.1mg/kg〜0.5mg/kgの投与量で活性化可能抗体の単一用量が投与された後に、活性化可能抗体がNODマウス集団の50％超において1型糖尿病を誘導しない、かつ／または任意で、
    (a)活性化可能抗体が、非切断状態では、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、非肥満糖尿病(NOD)マウス集団の50％超において、1型糖尿病を誘導しない;および
    (b)ABが、1mg/kgの単一用量で投与された場合に、NODマウス集団の50％超において、1型糖尿病を誘導する、かつ／または任意で、
    NODマウスが雌NOD/ShiLtJマウス亜系である、
    請求項2〜7のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  9. NODマウスにおいて1型糖尿病の誘導をABと比較して少なくとも3倍阻害する、かつ／または任意で、
    ABと比べて少なくとも3倍の安全域である安全域を示す、
    請求項7または8記載の活性化可能抗体。
  10. 非切断状態では、ABが結合するよりも少ないパーセントの末梢血CD4+CD8+Tリンパ球集団に結合する、かつ／または任意で、
    末梢血CD4+CD8+Tリンパ球がマウスのものである、かつ／または任意で、
    マウス末梢血CD4+CD8+Tリンパ球が担癌マウスに由来する、
    請求項2〜9のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  11. ABが、
    (a)SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域1(VH CDR1);
    (b)SEQ ID NO:213、217、221、225、229、231、および238〜247からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域2(VH CDR2);
    (c)SEQ ID NO:214、218、222、226、230、232、および233〜237からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変重鎖相補性決定領域3(VH CDR3);
    (d)SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1);
    (e)SEQ ID NO:210、215、219、223、および227からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域2(VL CDR2);ならびに
    (f)SEQ ID NO:211、216、220、224、および228からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、可変軽鎖相補性決定領域3(VL CDR3)
    を含む、かつ／または任意で、
    ABが、RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 209)を含むVL CDR1配列; AASSLQS (SEQ ID NO: 215)を含むVL CDR2配列; DNGYPST (SEQ ID NO: 228)を含むVL CDR3配列; SYAMS(SEQ ID NO: 212)を含むVH CDR1配列; SSIWRNGIVTVYADS (SEQ ID NO: 246)を含むVH CDR2配列; およびWSAAFDY (SEQ ID NO: 235)を含むVH CDR3配列を含む、かつ／または任意で、
    ABが、SEQ ID NO:46、48、50、52、54、および56からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:58からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)とを含む、かつ／または任意で、
    ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)とを含むか、もしくはSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHと、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVLとを含む、かつ／または任意で、
    ABが、0.01nM〜1nM、0.05nM〜1nM、0.1nM〜1nM、0.2nM〜1nM、0.3nM〜1nM、0.4nM〜1nM、0.5nM〜1nM、0.75nM〜1nM、0.01nM〜0.75nM、0.05nM〜0.75nM、0.1nM〜0.75nM、0.2nM〜0.75nM、0.3nM〜0.75nM、0.4nM〜0.75nM、0.5nM〜0.75nM、0.01nM〜0.5nM、0.05nM〜0.5nM、0.1nM〜0.5nM、0.2nM〜0.5nM、0.3nM〜0.5nM、0.4nM〜0.5nM、0.01nM〜0.4nM、0.05nM〜0.4nM、0.1nM〜0.4nM、0.2nM〜0.4nM、0.3nM〜0.4nM、0.01nM〜0.3nM、0.05nM〜0.3nM、0.1nM〜0.3nM、0.2nM〜0.3nM、0.01nM〜0.2nM、0.05nM〜0.2nM、0.1nM〜0.2nM、0.01nM〜0.1nM、0.05nM〜0.1nM、もしくは0.01nM〜0.05nMの解離定数で哺乳動物PDL1に特異的に結合する、かつ／または任意で、
    (a)ABがヒトPDL1、マウスPDL1、およびカニクイザルPDL1に特異的に結合する;
    (b)ABがヒトPDL1に対するヒトB7-1およびヒトPD1の結合を阻害する;
    (c)ABがマウスPDL1に対するマウスB7-1およびマウスPD1の結合を阻害する;ならびに
    (d)ABがカニクイザルPDL1に対するカニクイザルB7-1およびカニクイザルPD1の結合を阻害する、かつ／または任意で、
    ABが、0.5nM〜10nM、0.5nM〜5nM、0.5nM〜3nM、0.5nM〜2nM、0.5nM〜1nM、1nM〜10nM、1nM〜5nM、1nM〜3nM、1nM〜2nM、2nM〜10nM、2nM〜5nM、2nM〜3nM、3nM〜10nM、3nM〜5nM、もしくは5nM〜10nMのEC 50 で天然リガンドの哺乳動物PDL1に結合する能力をブロックする、かつ／または任意で、
    天然リガンドが哺乳動物PD1である、または天然リガンドがヒトPD1、マウスPD1、およびカニクイザルPD1からなる群より選択される、かつ／または任意で、
    天然リガンドが哺乳動物B7-1である、または天然リガンドがヒトB7-1、マウスB7-1、およびカニクイザルB7-1からなる群より選択される、
    請求項1もしくは5記載の抗体または請求項2〜10のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  12. ABが、SEQ ID NO:209を含むVL CDR1配列、SEQ ID NO:215を含むVL CDR2配列、SEQ ID NO:228を含むVL CDR3配列、SEQ ID NO:212を含むVH CDR1配列、SEQ ID NO:246を含むVH CDR2配列、およびSEQ ID NO:235を含むVH CDR3配列を含む、請求項1、5、もしくは11のいずれか一項記載の抗体または請求項2〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  13. ABが、SEQ ID NO:209を含むVL CDR1配列、SEQ ID NO:227を含むVL CDR2配列、SEQ ID NO:228を含むVL CDR3配列、SEQ ID NO:212を含むVH CDR1配列、SEQ ID NO:246を含むVH CDR2配列、およびSEQ ID NO:235を含むVH CDR3配列を含む、請求項1、5、もしくは11のいずれか一項記載の抗体または請求項2〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  14. ABが、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH)と、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)とを含むか、またはSEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むVHと、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むVLとを含む、請求項1、5、もしくは11のいずれか一項記載の抗体または請求項2〜11のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  15. MMが、ABに対する結合について、PDL1に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、かつ／または任意で、
    活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMが、PDL1に対する結合においてABを妨害しないか、もしくはABと競合しない、かつ／または任意で、
    MMが40アミノ酸以下の長さのポリペプチドである、かつ／または任意で、
    MMのポリペプチド配列がヒトPDL1のポリペプチド配列とは異なる、かつ／または任意で、
    MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、50％以下である、かつ／または任意で、
    MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然結合パートナーに対する同一性が、25％以下である、かつ／または任意で、
    MMが、SEQ ID NO:59〜81、208、および426からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項2〜14のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  16. CMが、疾患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、かつ／または任意で、
    CMが、SEQ ID NO:338〜394、および435〜445、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、かつ／または任意で、
    CMが、SEQ ID NO:377〜394、883〜921、1009、および1010からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項2〜15のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  17. その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、請求項1、5、もしくは11〜14のいずれか一項記載の抗体または請求項2〜13のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  18. ABがCMに連結されている、かつ／または任意で、
    ABがCMに直接連結されている、かつ／または任意で、
    ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、
    請求項2〜17のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  19. 活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-CM-ABもしくはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、かつ／または任意で、
    活性化可能抗体がMMとCMとの間に連結ペプチドを含む、かつ／または任意で、
    活性化可能抗体がCMとABとの間に連結ペプチドを含む、かつ／または任意で、
    活性化可能抗体が、第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABもしくはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、かつ／または任意で、
    2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、かつ／または任意で、
    LP1およびLP2がそれぞれ、約1〜20アミノ酸の長さのペプチドである、
    請求項2〜18のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  20. SEQ ID NO:83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、および1144〜1191、1200、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、かつ／または任意で、
    SEQ ID NO:931、933、935、937、939、941、943、945、947、949、951、953、955、957、959、961、963、965、967、969、971、973、975、977、979、981、983、985、987、989、991、993、995、997、999、1001、1003、1005、1145、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1159、1161、1163、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1179、1181、1183、1185、1187、1189、1191、および1201からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、かつ／または任意で、
    SEQ ID NO:428もしくはSEQ ID NO:1008のアミノ酸配列を含む、かつ／または任意で、
    SEQ ID NO:430、432、434、および1202からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
    請求項2〜19のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  21. SEQ ID NO: 985のアミノ酸配列を含む、請求項20記載の活性化可能抗体。
  22. SEQ ID NO: 137のアミノ酸配列を含む、請求項20記載の活性化可能抗体。
  23. SEQ ID NO: 428またはSEQ ID NO: 1008のアミノ酸配列を含む、請求項20記載の活性化可能抗体。
  24. SEQ ID NO: 428のアミノ酸配列を含む軽鎖およびSEQ ID NO: 432のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項2〜20のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
  25. 作用物質にコンジュゲートされた、請求項1、5、11〜14もしくは17のいずれか一項記載の抗体または請求項2〜24のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体であって、かつ／または任意で、
    作用物質が毒素もしくはその断片である、かつ／または任意で、
    作用物質が微小管阻害物質である、かつ／または任意で、
    作用物質が核酸損傷性作用物質である、かつ／または任意で、
    作用物質が、ドラスタチンもしくはその誘導体、アウリスタチンもしくはその誘導体、メイタンシノイドもしくはその誘導体、デュオカルマイシンもしくはその誘導体、およびカリチアマイシンもしくはその誘導体からなる群より選択される、かつ／または任意で、
    作用物質がアウリスタチンEもしくはその誘導体である、かつ／または任意で、
    作用物質がモノメチルアウリスタチンE(MMAE)である、かつ／または任意で、
    作用物質がモノメチルアウリスタチンD(MMAD)である、かつ／または任意で、
    作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、かつ／または任意で、
    作用物質が、リンカーを介して活性化可能抗体にコンジュゲートされている、かつ／または任意で、
    リンカーが、切断可能なリンカーである、かつ／または任意で、
    リンカーが、切断不可能なリンカーである、
    前記コンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
  26. 作用物質が、検出可能部分である、かつ／または任意で、
    検出可能部分が診断用作用物質である、
    請求項25記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
  27. 請求項1、5、11〜14、もしくは17のいずれか一項記載の抗体、または請求項2〜24のいずれか一項記載の活性化可能抗体、または請求項25〜26のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体と、担体と、および／または任意でさらなる作用物質を含む、薬学的組成物であって、かつ／または任意で、
    さらなる作用物質が治療用作用物質である、
    前記薬学的組成物。
  28. 請求項1、5、11〜14、もしくは17のいずれか一項記載の抗体、または請求項2〜24のいずれか一項記載の活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
  29. 請求項28記載の単離された核酸分子を含む、ベクター。
  30. 活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、請求項28記載の核酸分子を含む細胞を培養することによって、活性化可能抗体を産生する方法。
  31. 活性化状態でPDL1に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、以下の工程を含む方法:
    (a)請求項2〜24のいずれか一項記載の活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築物を含む細胞を培養する工程;および
    (b)活性化可能抗体を回収する工程、および／または任意で、
    (c)請求項25記載の作用物質を回収された活性化可能抗体にコンジュゲートする工程。
  32. 請求項1、5、11〜14、もしくは17のいずれか一項記載の抗体、または請求項2〜24のいずれか一項記載の活性化可能抗体、または請求項25〜26のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または請求項27の薬学的組成物を含む、がんの処置のための治療用製剤。
  33. がんが、膀胱癌、骨がん、乳癌、カルチノイド、子宮頚癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頚部癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、もしくは尿路上皮癌である、かつ／または任意で、
    がんが、黒色腫(MEL)、腎細胞癌(RCC)、扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)、非扁平上皮NSCLC、大腸癌(CRC)、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)、肝細胞癌(HCC)、頭頚部の扁平上皮癌、食道、卵巣、胃腸管、および乳房の癌腫、もしくは血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫/原発性縦隔B細胞リンパ腫、ならびに慢性骨髄性白血病からなる群より選択される、
    請求項32記載の治療用製剤。
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