TW202313682A - 抗icos抗體之用途 - Google Patents

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Abstract

抗ICOS抗體或其抗原結合片段作為單一療法或例如與抗PD-L1抗體或其抗原結合片段的組合療法用於調節調節性T細胞與效應T細胞之間的比率、刺激患者的免疫系統和/或治療腫瘤或癌症的治療用途和用劑方案。

Description

抗ICOS抗體之用途
本發明涉及用於刺激哺乳動物免疫反應、尤其是T細胞反應的包含抗ICOS抗體（其可包括全長抗體或其抗原結合片段）的組合物。本發明還涉及此類組合物在免疫腫瘤學中的醫學用途，包括藉由促進患者的抗腫瘤T細胞反應的抗腫瘤療法，以及所述組合物在其他疾病和病症中的用途，其中所述組合物具有調節效應T細胞與調節性T細胞之間的平衡以有利於效應T細胞活性的治療益處，例如藉由刺激效應T細胞和/或藉由耗盡調節性T細胞。在一些實施例中，本發明涉及作為單一療法的抗ICOS抗體。在其他實施例中，本發明涉及作為組合療法一部分的抗ICOS抗體，例如所述組合療法還包含抗PD-L1抗體（所述抗體可包括全長抗體或其抗原結合片段）。本發明還涉及抗ICOS抗體（作為單一療法或作為組合療法的一部分）的用劑量和/或頻率，其出人意料地有效刺激個體的哺乳動物免疫反應，例如抗腫瘤T細胞反應。
ICOS（可誘導T細胞共刺激物）是參與調節免疫反應，特別是體液免疫反應的CD28基因家族的成員，其首次在1999年鑒定[1]。它是55 kDa跨膜蛋白，作為具有兩個不同糖基化亞基的二硫鍵連接的同二聚體存在。ICOS僅在T淋巴細胞上表現，並且在多種T細胞亞群上發現。其在幼稚T淋巴細胞上以低水平存在，但在免疫活化後其表現被快速誘導，回應於促發發炎刺激如TCR的接合和與CD28的共刺激而上調[2,3]。ICOS在T細胞活化的晚期、記憶T細胞形成中起作用並且在在藉由T細胞依賴性B細胞反應調節體液反應中起重要作用[4,5]。在細胞內，ICOS結合PI3K並活化激酶磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）和蛋白激酶B（PKB）。ICOS的活化防止細胞死亡並上調細胞代謝。在不存在ICOS（ICOS剔除）或存在抗ICOS中和抗體的情況下，會抑制促發發炎反應。
ICOS結合B細胞和抗原呈現細胞（APC）上表現的ICOS配體（ICOSL）[6,7]。作為共刺激分子，其用於調節TCR介導的免疫反應和抗體對抗原的反應。ICOS在調節性T細胞上的表現可能是重要的，因為已表明此細胞類型在癌細胞的免疫監視中發揮負面作用-對此已在卵巢癌中出現證據[8]。重要的是，據報導，與腫瘤微環境中存在的CD4+和CD8+效應細胞相比，腫瘤內調節性T細胞（TReg）上的ICOS表現更高。在臨床前模型中，使用具有Fc介導的細胞效應子功能的抗體耗盡TReg已經顯示出強的抗腫瘤功效[9]。大量證據表明ICOS在動物模型以及用免疫檢查點抑制劑治療的患者中同時具有抗腫瘤作用。在缺乏ICOS或ICOSL的小鼠中，抗CTLA4療法的抗腫瘤作用減弱[10]，而在正常小鼠中，ICOS配體增加抗CTLA4療法在黑色素瘤和前列腺癌中的有效性[11]。此外，在人類中，對晚期黑色素瘤患者的回顧性研究顯示伊匹單抗（抗CTLA4）治療後ICOS水平增加[12]。此外，ICOS表現在用抗CTLA4治療的膀胱癌患者中上調[13]。還觀察到在用抗CTLA4療法治療的癌症患者中，產生腫瘤特異性IFNγ的CD4 T細胞的大部分是ICOS陽性的，而ICOS陽性CD4 T細胞的持續升高與存活率相關[12, 13, 14]。
WO 2016/120789描述了抗ICOS抗體並提出了它們用於活化T細胞和用於治療癌症、傳染病和/或膿毒病的用途。產生了許多鼠抗ICOS抗體，據報導其子集是人類ICOS受體的促效劑。選擇抗體“422.2”作為先導抗ICOS抗體，並將其人源化以產生稱為“H2L5”的人“IgG4PE”抗體。據報導，H2L5對人類ICOS的親和力為1.34 nM，並且對食蟹猴ICOS的親和力為0.95 nM，以誘導T細胞中的細胞激素產生，並與CD3刺激結合上調T細胞活化標記物。然而，據報導，與對照治療組相比，當用H2L5 hIgG4PE治療時，植入了人黑色素瘤細胞的小鼠僅顯示極小的腫瘤生長延遲或存活率增加。與伊匹單抗或派姆單抗單一療法相比，所述抗體在與伊匹單抗（抗CTLA-4）或派姆單抗（抗PD-1）的組合實驗中也不能產生對腫瘤生長的顯著的進一步抑制。最後，在植入了結腸癌細胞（CT26）的小鼠中，與單獨的抗CTLA4和抗PD1療法相比，低劑量的H2L5的小鼠交叉反應替代物與伊匹單抗或派姆單抗的小鼠替代物組合僅輕度改善總存活率。在攜帶植入的EMT6細胞的小鼠中顯示出強烈治療益處的類似缺乏。
WO 2016/154177描述了抗ICOS抗體的其他例子。據報導，這些抗體是CD4+ T細胞（包括效應CD8+ T細胞（TEff））的促效劑，並耗盡調節性T細胞（TReg）。描述了所述抗體對TEff相比於TReg細胞的選擇性作用，由此所述抗體可以優先耗盡TReg，同時對表現低水平ICOS的TEff具有極小的作用。提出了抗ICOS抗體用於治療癌症，並且描述了與抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的組合療法。
用於增加效應T細胞活性的抗ICOS抗體代表免疫腫瘤學和其中CD8+ T細胞反應是有益的其他醫學環境（包括各種疾病和病症）以及疫苗接種方案中的治療方法。在許多涉及免疫組分的疾病和病症中，在發揮CD8+ T細胞免疫反應的效應T細胞（TEff）與藉由下調TEff抑制該免疫反應的調節性T細胞（TReg）之間存在平衡。本發明涉及調節這種TEff/TReg平衡以有利於效應T細胞活性的抗體。觸發ICOS高度陽性調節性T細胞耗盡的抗體將減輕對TEff的抑制，並因此具有促進效應T細胞反應的淨作用。抗ICOS抗體的另外或互補機制是經由在ICOS受體水平上的促效活性來刺激效應T細胞反應。
與調節性T細胞（TReg）相比，ICOS在效應T細胞（TEff）上的相對表現以及這些細胞群體的相對活性將影響抗ICOS抗體在體內的整體作用。設想的作用模式將效應T細胞的促效作用與ICOS陽性調節性T細胞的耗盡相結合。由於它們不同的ICOS表現水平，因此可實現對這兩種不同T細胞群體的不同甚至相反的作用。分別對抗ICOS抗體的可變區和恒定區的雙重工程化可提供藉由影響CD8/TReg比率而對效應T細胞反應產生淨正作用的分子。活化ICOS受體的促效劑抗體的抗原結合結構域可與促進抗體所結合的高度表現細胞的下調和/或清除的抗體恒定（Fc）區組合。效應子陽性恒定區可用於募集針對靶細胞（TReg）的細胞效應子功能，例如促進抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）或抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。因此，所述抗體可用於促進效應T細胞活化和下調免疫抑制性調節性T細胞。由於ICOS在TReg上的表現比在TEff上更高，因此可實現治療平衡，由此在TReg被耗盡的同時促進Teff功能，導致T細胞免疫反應（例如抗腫瘤反應或其他治療上有益的T細胞反應）的淨增加。
若干臨床前和臨床研究已顯示腫瘤微環境（TME）中高效應T細胞與T-reg細胞比率與總存活率之間的強正相關。據報導，在卵巢癌患者中，CD8 : T-reg細胞的比率是良好臨床結果的指標[15]。在轉移性黑色素瘤患者中接受伊匹單抗後進行了類似的觀察[16]。在臨床前研究中，還表明TME中的高效應細胞 : T-reg比率與抗腫瘤反應有關[43]。
本發明提供了結合人類ICOS的抗體，包括那些在驚人的低劑量下具有功效的抗體。所述抗體靶向ICOS胞外結構域，從而與表現ICOS的T細胞結合。提供了抗體的例子，所述抗體已被設計為對ICOS具有促效作用，因此增強效應T細胞的功能，如藉由增加IFNγ表現和分泌的能力所指示。如所述，抗ICOS抗體還可被工程化以耗盡其結合的細胞，其應具有優先下調調節性T細胞、解除這些細胞對效應T細胞反應的抑制作用且因此整體促進效應T細胞反應的作用。不管它們的作用機制如何，經驗證明根據本發明的抗ICOS抗體確實刺激T細胞反應並在體內具有抗腫瘤作用，如實例中所示。藉由選擇合適的抗體形式，例如包含具有所需水平的Fc效應子功能的恒定區的抗體形式或在合適的情況下缺乏這種效應子功能的抗體形式，可以將所述抗ICOS抗體定制用於包括治療疾病和病症在內的多種醫學環境，其中效應T細胞反應是有益的和/或其中需要抑制調節性T細胞的。
例示性抗體包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009，其序列闡述於本文中。
在一些實施例中，本發明提供了一種在有需要的個體中治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予結合人和/或小鼠ICOS的胞外結構域的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，其中以約0.8 mg至240 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，用於治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的方法中的所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含重鏈互補決定區（HCDR）HCDR1、HCDR2和HCDR3以及輕鏈互補決定區（LCDR）LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中 (a) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 363、SEQ ID NO: 364和SEQ ID NO: 365具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 370、SEQ ID NO: 371、SEQ ID NO: 372具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(b) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 377、SEQ ID NO: 378和SEQ ID NO: 379具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 384、SEQ ID NO: 385、SEQ ID NO: 386具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(c) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 391、SEQ ID NO: 392和SEQ ID NO: 393具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 398、SEQ ID NO: 399、SEQ ID NO: 400具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(d) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 405、SEQ ID NO: 406和SEQ ID NO: 407具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 412、SEQ ID NO: 413、SEQ ID NO: 414具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(e) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 419、SEQ ID NO: 420和SEQ ID NO: 421具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 426、SEQ ID NO: 427、SEQ ID NO: 428具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(f) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 435、SEQ ID NO: 436和SEQ ID NO: 437具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 442、SEQ ID NO: 443、SEQ ID NO: 444具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(g) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 449、SEQ ID NO: 450和SEQ ID NO: 451具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 456、SEQ ID NO: 457、SEQ ID NO: 458具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(h) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 463、SEQ ID NO: 464和SEQ ID NO: 465具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 470、SEQ ID NO: 471、SEQ ID NO: 472具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(i) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 477、SEQ ID NO: 478和SEQ ID NO: 479具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 484、SEQ ID NO: 485、SEQ ID NO: 486具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，或 (j) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 491、SEQ ID NO: 492和SEQ ID NO: 493具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 498、SEQ ID NO: 499、SEQ ID NO: 500具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。在一些實施例中，(a) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 363，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 364，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 365，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 370，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 371，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 372；(b) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 377，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 378，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 379，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 384，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 385，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 386；(c) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 391，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 392，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 393，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 398，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 399，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 400；(d) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 405，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 406，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 407，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 412，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 413，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 414；(e) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 419，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 420，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 421，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 426，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 427，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 428；(f) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 435，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 436，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 437，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 442，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 443，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 444；(g) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 449，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 450，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 451，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 456，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 457，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 458；(h) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 463，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 464，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 465，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 470，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 471，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 472；(i) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 477，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 478，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 479，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 484，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 485，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 486；或 (j) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 491，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 492，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 493，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 498，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 499，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 500。
在另一個實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的所述方法包括向所述個體投予抗ICOS抗體或其抗原結合片段，所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 405的HCDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 406的HCDR2、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 407的HCDR3、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 412的LCDR1、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 413的LCDR2和含有胺基酸序列SEQ ID NO: 414的LCDR3。
在另一個實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的所述方法包括向所述個體投予包含重鏈可變（VH）結構域和輕鏈可變（VL）結構域的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，其中 (a) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 366具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 373具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(b) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 380具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 387具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(c) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 394具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 401具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(d) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 408具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 415具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(e) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 422具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 429具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(f) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 438具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 445具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(g) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 452具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 459具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(h) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 467具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 473具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(i) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 481具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 488具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；或 (j) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 494具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 501具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。在一些實施例中，(a) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 366並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 373；(b) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 380並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 387；(c) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 394並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 401；(d) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 408並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 415；(e) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 422並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 429；(f) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 438並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 445；(g) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 452並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 459；(h) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 467並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 473；(i) VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 480並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 487；或 (j) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 494並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 501。
在另一個實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的方法包括向所述個體投予包含VH結構域和VL結構域的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，所述VH結構域包含與SEQ ID NO: 408具有至少95%序列同一性的序列，所述VL結構域包含與SEQ ID NO: 415具有至少95%序列同一性的序列。在一些實施例中，所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 408，並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 415。
在另一個實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的所述方法包括向所述個體投予包含重鏈和輕鏈的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，其中 (a) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 368具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 375具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(b) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 385具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 389具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(c) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 396具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 403具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(d) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 410具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 417具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(e) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 424具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 432具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(f) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 440具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 447具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(g) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 454具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 461具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(h) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 468具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 475具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；(i) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 482具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 489具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；或 (j) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 496具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 503具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。在一些實施例中，(a) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 368且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 375；(b) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 382且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 389；(c) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 396且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 403；(d) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 410且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 417；(e) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 424且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 432；(f) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 440且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 447；(g) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 454且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 461；(h) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 468且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 475；(i) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 482且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 489；或 (j) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 496且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 503。
在另一個實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Tef）反應進行的療法的疾病或病症的方法包括向所述個體投予包含重鏈和輕鏈的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，所述重鏈包含與SEQ ID NO: 410具有至少95%序列同一性的序列，所述輕鏈包含與SEQ ID NO: 417具有至少95%序列同一性的序列。在一些實施例中，所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 410且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 417。
在另一個實施例中，所述方法包括投予作為人類IgG1抗體的抗ICOS抗體。
在另一個實施例中，所述方法包括投予KY1044。
在另一個實施例中，所述方法包括以約0.5 mg至約10 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以約0.8 mg至約8 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以小於約8 mg的劑量（例如，7.5 mg或更小的劑量、7 mg或更小的劑量）向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以約0.8 mg至約2.4 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以約2.4 mg至約8 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。
在另一個實施例中，所述方法包括以約0.8 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以約2.4 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，所述方法包括以約8 mg的劑量向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。
在另一個實施例中，每2-6週，例如每2週、每3週、每4週、每5週或每6週向所述個體投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，每3週投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，每6週投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。在一些實施例中，每月投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）。
在另一個實施例中，投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）一次。在一些實施例中，投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）多於一次。在一些實施例中，投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）至少6個月，例如6個月、12個月或超過12個月。
在另一個實施例中，將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）作為單一療法投予。在一些實施例中，將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）在組合療法中投予。例如，在一些實施例中，治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的方法還包括向所述個體投予第二治療劑。
在另一個實施例中，所述第二治療劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，所述抗PD-L1抗體是阿特珠單抗。在一些實施例中，以約1200 mg的劑量向所述個體投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）。
在另一個實施例中，每2-6週，例如每2週、每3週、每4週、每5週或每6週向所述個體投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）。在一些實施例中，每3週投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）。在一些實施例中，每6週投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）。在一些實施例中，每月投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）。
在另一個實施例中，投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）一次。在一些實施例中，投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）多於一次。在一些實施例中，投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）至少6個月，例如6個月、12個月或超過12個月。在另一個實施例中，每3週將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段與所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段共同投予至所述個體。
在另一個實施例中，將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段（例如，阿特珠單抗）與所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段（例如，KY1044）以交替劑量投予至所述個體，例如其中每3週投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段並且每6週投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段。
在另一個實施例中，所述方法包括治療腫瘤。在一些實施例中，所述方法包括治療癌症。在一些實施例中，所述癌症包括晚期和/或轉移性癌症。在一些實施例中，所述癌症包括三陰性乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、陰莖癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、黑色素瘤、腎細胞癌和/或子宮頸癌。
還提供了包含所述抗體的醫藥組合物。
ICOS剔除動物用於產生交叉反應性抗體。值得注意的是，在ICOS剔除小鼠中獲得了強效價，並且從抗體庫中分離出高功能性抗體，包括期望的交叉反應性抗體。參見WO 2018/029474 A2（藉由引用以其整體併入於此）。
本發明的例示性實施例在附圖、以下描述和所附申請專利範圍中闡述。
本申請要求2021年5月18日提交的美國臨時專利申請序號63/190,016的權益，將其全部公開內容藉由引用特此併入本文。
以ASCII文字檔電子提交的序列表（名稱：728466-SA9-642PC_SL_ST25.txt；大小：290.6 KB；創建日期：2022年5月17日）的內容藉由引用以其整體併入本文。
1.6.1.      ICOS
根據本發明的抗體結合人類ICOS的胞外結構域。因此，抗體結合表現ICOS的T淋巴細胞。本文提及的“ICOS”或“ICOS受體”可以是人類ICOS，除非上下文另有規定。人、食蟹猴和小鼠ICOS的序列在所附序列表中示出，並且可從NCBI作為人NCBI ID: NP_036224.1、小鼠NCBI ID: NP_059508.2和食蟹猴GenBank ID: EHH55098.1獲得。
1.6.2.      交叉反應性
根據本發明的抗體較佳具有交叉反應性，並且可以例如結合小鼠ICOS以及人類ICOS的胞外結構域。抗體可結合其他非人類ICOS，包括靈長類動物如食蟹猴的ICOS。預期用於人類治療用途的抗ICOS抗體必須結合人類ICOS，而結合其他物種的ICOS在人臨床環境中不具有直接的治療相關性。然而，本文的資料表明結合人和小鼠ICOS二者的抗體具有使它們特別適合作為促效劑和耗盡分子的特性。這可以由交叉反應性抗體靶向的一個或多個特定表位產生。然而，不考慮基本理論，交叉反應性抗體具有很高的價值並且作為臨床前和臨床研究的治療性分子是極好的候選物。
如實驗實例中所解釋的，本文所述的STIM抗體是使用Kymouse TM技術產生的，其中小鼠已被工程化以缺乏小鼠ICOS的表現（ICOS剔除）。ICOS剔除轉基因動物和其用於產生交叉反應性抗體的用途是本發明的其他態樣。
定量抗體的物種交叉反應性程度的一種方式是其對抗原或一種物種的親和力與另一物種的抗原相比的倍數差異，例如對人類ICOS與對小鼠ICOS的親和力的倍數差異。親和力可以定量為Kd，是指抗體 - 抗原反應的平衡解離常數，其藉由SPR用本文別處描述的Fab形式的抗體測定。物種交叉反應性抗ICOS抗體對結合人和小鼠ICOS的親和力的倍數差異可為30倍或更小、25倍或更小、20倍或更小、15倍或更小、10倍或更小或5倍或更小。換句話說，結合人類ICOS的胞外結構域的Kd可以在結合小鼠ICOS的胞外結構域的Kd的30倍、25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內。如果結合兩種物種的抗原的Kd都滿足閾值，例如，如果結合人類ICOS的Kd和結合小鼠ICOS的Kd都是10 mM或更小，較佳5 mM或更小，更較佳1 mM或更小，則也可以認為抗體具有交叉反應性。Kd可以是10 nM或更小、5 nM或更小、2 nM或更小、或1 nM或更小。Kd可以是0.9 nM或更小、0.8 nM或更小、0.7 nM或更小、0.6 nM或更小、0.5 nM或更小、0.4 nM或更小、0.3 nM或更小、0.2 nM或更小、或0.1 nM或更小。
結合人類ICOS和小鼠ICOS的交叉反應性的替代量度是抗體中和ICOS配體與ICOS受體結合的能力，如在HTRF測定中（參見美國專利號9,957,323的實例8）。本文提供了物種交叉反應性抗體的例子，包括STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM005和STIM006，其各自在HTRF測定中被確認為中和人類B7-H2（ICOS配體）與人類ICOS的結合以及中和小鼠B7-H2與小鼠ICOS的結合。當需要與人和小鼠ICOS交叉反應的抗體時，可以選擇任何這些抗體或它們的變體。物種交叉反應性抗ICOS抗體可具有抑制人類ICOS與人類ICOS受體結合的IC50，如在HTRF測定中所測定，所述IC50在抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體的IC50的25倍、20倍、15倍、10倍或5倍內。如果抑制人類ICOS與人類ICOS受體結合的IC50和抑制小鼠ICOS與小鼠ICOS受體結合的IC50二者均為1 mM或更小，較佳0.5 mM或更小，例如30 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小，則抗體也可被認為具有交叉反應性。IC50可以是5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小或2 nM或更小。在一些情況下，IC50將為至少0.1 nM、至少0.5 nM或至少1 nM。
1.6.3.      特異性
根據本發明的抗體較佳對ICOS具有特異性。即，抗體結合其在靶蛋白ICOS（人類ICOS，較佳如上所述的小鼠和/或食蟹猴ICOS）上的表位，但不顯示與不存在該表位的分子（包括CD28基因家族中的其他分子）的顯著結合。根據本發明的抗體較佳不結合人類CD28。所述抗體較佳也不結合小鼠或食蟹猴CD28。
在藉由TCR進行抗原識別的情況下，CD28與專業抗原呈現細胞上的其配體CD80和CD86接合時共同刺激T細胞反應。對於本文所述抗體的各種體內用途，避免與CD28結合被認為是有利的。抗ICOS抗體與CD28的不結合應允許CD28與其天然配體相互作用並產生用於T細胞活化的適當共刺激訊號。另外，抗ICOS抗體與CD28的不結合避免了超促效的風險。CD28的過度刺激可以在靜息T細胞中誘導增殖，而不需要藉由TCR識別同源抗原，這可能導致T細胞的失控活化和隨後的細胞激素釋放症群，特別是在人個體中。因此，根據本發明的抗體不識別CD28在其在人類中的安全臨床使用方面代表了優勢。
如本文別處所述，本發明延伸至多特異性抗體（例如，雙特異性）。多特異性（例如，雙特異性）抗體可包含 (i) ICOS的抗體抗原結合位點和 (ii) 識別另一抗原（例如，PD-L1）的另一抗原結合位點（任選地如本文所述的抗體抗原結合位點）。可以測定單個抗原結合位點的特異性結合。因此，特異性結合ICOS的抗體包括包含特異性結合ICOS的抗原結合位點的抗體，其中ICOS的抗原結合位點任選地被包含在抗原結合分子內，所述抗原結合分子進一步包含對於一個或多個其他抗原的一個或多個另外的結合位點，例如結合ICOS和PD-L1的雙特異性抗體。
1.6.4.      親和力
可以測定抗體與ICOS結合的親和力。抗體與其抗原的親和力可根據抗體-抗原相互作用的平衡解離常數Kd、締合或結合速率（Ka）與解離或解離速率（kd）的比率Ka/Kd定量。可以使用表面等離子體共振（SPR）測量抗體 - 抗原結合的Kd、Ka和Kd。
根據本發明的抗體可以以10 mM或更小，較佳5 mM或更小，更較佳1 mM或更小的Kd結合人類ICOS的EC結構域。Kd可以是50 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、2 nM或更小、或1 nM或更小。Kd可以是0.9 nM或更小、0.8 nM或更小、0.7 nM或更小、0.6 nM或更小、0.5 nM或更小、0.4 nM或更小、0.3 nM或更小、0.2 nM或更小、或0.1 nM或更小。Kd可以是至少0.001 nM，例如至少0.01 nM 或至少0.1 nM。
親和力的定量可以藉由SPR使用Fab形式的抗體進行。合適的方案如下： 1.  將抗人類（或其他物種匹配的抗體恒定區）IgG偶聯至生物感測器晶片（例如，GLM晶片），如藉由一級胺偶聯； 2.  將抗人類IgG（或其他匹配物種抗體）暴露於測試抗體（例如Fab形式）以捕獲晶片上的測試抗體； 3.  使測試抗原以一系列濃度經過晶片的捕獲表面，例如5000 nM、1000 nM、200 nM、40 nM、8 nM和2 nM以及0 nM（即單獨的緩衝液）；以及 4.  在25ºC下使用SPR測定測試抗體與測試抗原的結合親和力。緩衝液可以是pH 7.6，150 mM NaCl，0.05%去污劑（例如P20）和3 mM EDTA。緩衝液可任選地含有10 mM HEPES。HBS-EP可用作運行緩衝液。HBS-EP購自Teknova Inc（加利福尼亞州；目錄號H8022）。
捕獲表面的再生可以用10 mM甘胺酸在pH 1.7下進行。這去除了捕獲的抗體並允許表面用於另一相互作用。使用標準技術，例如使用ProteOn XPR36TM分析軟體固有的模型，可以將結合資料擬合為固有的1 : 1模型。
已知多種SPR儀器，例如Biacore TM、ProteOn XPR36 TM（Bio-Rad®）和KinExA®（Sapidyne Instruments, Inc）。
如所述，親和力可以藉由SPR用Fab形式的抗體，用偶聯到晶片表面的抗原和在溶液中以Fab形式藉由晶片的測試抗體測定，以測定單體抗體 - 抗原相互作用的親和力。親和力可以在任何期望的pH（例如pH 5.5或pH 7.6）和任何期望的溫度（例如25ºC或37ºC）下測定。
測量抗體與ICOS結合的其他方式包括螢光活化細胞分選（FACS），例如使用外源表面表現ICOS的細胞（例如，CHO細胞）或表現內源性水平的ICOS的活化的初代T細胞。藉由FACS測量的抗體與表現ICOS的細胞的結合表明所述抗體能夠結合ICOS的胞外（EC）結構域。
1.6.5.      ICOS受體促效作用
ICOS配體（ICOSL，也稱為B7-H2）是與ICOS受體結合的細胞表面表現的分子[17]。這種細胞間配體 - 受體相互作用促進T細胞表面上ICOS的多聚化，活化受體並刺激T細胞中的下游訊號傳導。在效應T細胞中，該受體活化刺激效應T細胞反應。
抗ICOS抗體可作為ICOS的促效劑，模擬甚至超過天然ICOS配體對受體的這種刺激作用。這種促效作用可由抗體促進T細胞上ICOS的多聚化的能力引起。一種機制是抗體在T細胞表面上的ICOS和相鄰細胞（例如B細胞、抗原呈現細胞或其他免疫細胞）上的受體（例如，Fc受體）之間形成細胞間橋。另一種機制是具有多個（例如，兩個）抗原結合位點（例如，兩個VH-VL結構域對）的抗體橋接多個ICOS受體分子並因此促進多聚化。可以發生這些機制的組合。
可以使用可溶形式（例如，免疫球蛋白形式或包含兩個空間上分隔開的抗原結合位點的其他抗體形式，例如，兩個VH-VL對）的抗體（包括或不包括交聯劑），或使用結合固體表面以提供抗原結合位點的繫留(tethered)陣列的抗體，可以在體外T細胞活化測定中測試促效作用。促效作用測定可以使用人類ICOS陽性T淋巴細胞細胞株如MJ細胞（ATCC CRL-8294）作為靶T細胞用於在這樣的測定中進行活化。可以測定測試抗體的T細胞活化的一種或多種量度，並與參考分子或陰性對照比較以確定與參考分子或對照相比，測試抗體對T細胞的活化是否存在統計學顯著差異（p ＜ 0.05）。T細胞活化的一種合適量度是細胞激素（例如IFNγ、TNFα或IL-2）的產生。習知技術者將適當地包括合適的對照，在測試抗體和對照之間標準化測定條件。合適的陰性對照是不結合ICOS的相同形式的抗體（例如，同種型對照），例如對測定系統中不存在的抗原具有特異性的抗體。在測定的動態範圍內觀察到測試抗體相對於同源同種型對照的顯著差異，表明所述抗體在該測定中作為ICOS受體的促效劑。
促效劑抗體可定義為當在T細胞促效測定中測試時： 與對照抗體相比，具有顯著更低的誘導IFNγ產生的EC50； 與對照抗體相比，誘導顯著更高的最大IFNγ產生； 與ICOSL-Fc相比，具有顯著更低的誘導IFNγ產生的EC50； 與ICOSL-Fc相比，誘導顯著更高的最大IFNγ產生； 與參考抗體C398.4A相比，具有顯著更低的誘導IFNγ產生的EC50；和/或 與參考抗體C398.4A相比，誘導顯著更高的最大IFNγ產生。
例示性體外T細胞測定包括珠結合測定、板結合測定和可溶形式測定，如美國專利號9,957,323的實例13-15中公開的。
與參考或對照值相比，顯著更低或顯著更高的值可以是例如至多0.5倍不同、至多0.75倍不同、至多2倍不同、至多3倍不同、至多4倍不同或至多5倍不同。
因此，在一個例子中，與對照相比，根據本發明的抗體在使用珠結合形式的抗體的MJ細胞活化測定中具有顯著更低，例如至少低2倍的誘導IFNγ的EC50。
珠結合測定使用結合至珠表面的抗體（並且對於對照或參考實驗、對照抗體、參考抗體或ICOSL-Fc）。可以使用磁珠，並且可以商購各種類型，例如甲苯磺醯基活化的DYNABEADS M-450（DYNAL Inc, 5 Delaware Drive, Lake Success, N.Y. 11042產品號140.03, 140.04）。珠粒可以被包覆，或通常藉由將包覆材料溶解在碳酸鹽緩衝液（pH 9.6，0.2 M）中或本領域已知的其他方法。珠粒的使用方便地允許以良好的準確度測定結合到珠表面的蛋白質的量。標準Fc蛋白定量方法可用於珠粒上的偶聯蛋白定量。參考測定動態範圍內的相關標準，可以使用任何合適的方法，包括DELFIA、ELISA或其他方法。
還可以在初代人類T淋巴細胞中離體測量抗體的促效活性。抗體在此類T細胞中誘導IFNγ表現的能力表明了ICOS促效作用。較佳地，在T細胞活化測定1和/或T細胞活化測定2中，與對照抗體相比，5 μg/ml的抗體將顯示對IFNγ的顯著誘導（p ＜ 0.05）。如上所述，在這樣的測定中，抗ICOS抗體可以比ICOS-L或C398.4更大程度地刺激T細胞活化。因此，在T細胞活化測定1或2中，與對照或參考抗體相比，抗體在5 μg/ml下可顯示對IFNγ的顯著更大誘導（p ＜ 0.05）。TNFα或IL-2誘導可作為替代測定讀數來測量。
抗ICOS抗體的促效作用可有助於其在體內（例如在病理部位如腫瘤微環境中）改變TReg與TEff細胞群體之間平衡來有利於TEff細胞的能力。可以測定抗體增強活化的ICOS陽性效應T細胞殺死腫瘤細胞的能力，如本文別處所述。
在較低劑量下的 ICOS 受體促效作用和治療功效
本發明部分基於以下發現：與由較高劑量產生的較高抗ICOS濃度相比，藉由向個體投予較低劑量產生的較低抗ICOS抗體濃度可改善臨床功效。出人意料地，如本文呈現的資料表明，與導致完全受體佔用的抗ICOS抗體劑量相比，僅導致部分受體/暫態佔用的抗ICOS抗體劑量可在治療後誘導更強的GM-CSF和TNFα訊號。
不受理論限制，抗ICOS抗體如KY1044可藉由促進T細胞上ICOS的多聚化而用作ICOS的促效劑。ICOS受體具有構型為同二聚體的傾向。因此，具有針對ICOS的多個抗原結合位點的抗體可橋接多個ICOS受體分子並導致配體誘導的聚集或多聚化。提出這種配體橋接以藉由增加配體 - 受體相互作用的穩定性來介導親合力效應。
ICOS受體的多聚化可部分取決於抗體濃度與受體的化學計量比。例如，不受理論限制，如果抗體的濃度顯著大於可用受體的數量，則這將有利於形成與兩個不同抗體結合的分離受體並減少FcγR依賴性刺激，但是如果受體的數量大大超過存在的抗體數量，則配體橋接將不太可能發生並隨後也導致FcγR依賴性刺激減少。在一些實施例中，存在相等濃度的抗體和受體並且其促進多聚體複合物的形成並最大程度地誘導FcγR依賴性刺激，從而導致促發發炎細胞激素的更大釋放。同樣不受理論限制，高抗ICOS抗體調理作用可導致無聚集和/或不良免疫突觸且無共刺激，而低抗ICOS抗體調理作用可改善聚集，導致FcγR依賴性共刺激。
在一些實施例中，以有效產生部分ICOS受體/暫態佔用、改善聚集和/或改善共刺激的劑量投予的抗ICOS抗體包含KY1044的CDR。在另一個實施例中，抗ICOS抗體包含與KY1044的重鏈和輕鏈可變結構域具有至少85%、90%或95%序列同一性的重鏈和輕鏈可變結構域。在一些這樣的實施例中，與KY1044的重鏈和輕鏈可變結構域具有至少85%、90%或95%序列同一性的重鏈和輕鏈可變結構域包含KY1044的CDR。在另一個實施例中，抗ICOS抗體包含KY1044的重鏈和輕鏈可變結構域。在一些實施例中，約8 mg的抗ICOS抗體劑量產生完全ICOS受體佔用。因此，在一些實施例中，有效產生部分ICOS受體/暫態佔用、改善聚集和/或改善共刺激的抗ICOS抗體劑量小於約8 mg，例如約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg、約1 mg或小於約1 mg。在一個實施例中，抗ICOS抗體的劑量為約2.4 mg。在另一個實施例中，抗ICOS抗體的劑量為約0.8 mg。
在另一個實施例中，以有效產生部分ICOS受體/暫態佔用、改善聚集和/或改善共刺激的劑量投予的抗ICOS抗體包含與KY1044的重鏈和輕鏈具有至少85%、90%或95%序列同一性的重鏈和輕鏈。在一些這樣的實施例中，與KY1044的重鏈和輕鏈具有至少85%、90%或95%序列同一性的重鏈和輕鏈包含KY1044的CDR。在另一個實施例中，抗ICOS抗體包含KY1044的重鏈和輕鏈。在另一個實施例中，抗ICOS抗體是KY1044。在一些實施例中，約8 mg的抗ICOS抗體劑量產生完全ICOS受體佔用。因此，在一些實施例中，有效產生部分ICOS受體/暫態佔用、改善聚集和/或改善共刺激的抗ICOS抗體劑量小於約8 mg，例如約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg、約1 mg或小於約1 mg。在一個實施例中，抗ICOS抗體的劑量為約2.4 mg。在另一個實施例中，抗ICOS抗體的劑量為約0.8 mg。
在一些實施例中，瘤內ICOS+ Treg耗盡（ICOS+FOXP3+細胞減少）在約8 mg抗ICOS抗體（例如KY1044）下最高。在一些實施例中，在約8 mg或更高劑量的抗ICOS抗體（例如，KY1044）下，抗ICOS抗體產生的腫瘤微環境中CD8/ICOS+FOXP3+Treg比率的改善達到穩定。
在一些實施例中，ICOS促效作用在低於約8 mg的抗ICOS抗體（例如KY1044）劑量下最明顯。在一些實施例中，抗ICOS抗體（例如KY1044）的促效活性在約2.4-8 mg下有效。在一些實施例中，抗ICOS抗體（例如KY1044）的促效活性在約0.8-2.4 mg下有效。在一些實施例中，抗ICOS抗體（例如KY1044）的促效活性在約2.4 mg下有效。在其他實施例中，抗ICOS抗體（例如KY1044）的促效活性在約0.8 mg下有效。
1.6.6.      T細胞依賴性殺傷
效應T細胞功能可以在生物學相關環境中使用體外共培養測定來測定，其中將腫瘤細胞與相關免疫細胞一起培育以觸發免疫細胞依賴性殺傷，其中觀察抗ICOS抗體對TEff的腫瘤細胞殺傷的作用。
可以確定抗體增強活化的ICOS陽性效應T細胞殺傷腫瘤細胞的能力。與對照抗體相比，抗ICOS抗體可刺激顯著更大（p ＜ 0.05）的腫瘤細胞殺傷。與參考分子如ICOS配體或C398.4抗體相比，抗ICOS抗體可在此類測定中刺激類似或更大的腫瘤細胞殺傷。類似程度的腫瘤細胞殺傷可以表示為測試抗體的測定讀數與參考分子的測定讀數相差小於兩倍。
1.6.7.      ICOS配體 - 受體中和效力
根據本發明的抗體可以是抑制ICOS與其配體ICOSL結合的抗體。
抗體抑制ICOS受體與其配體結合的程度稱為其配體 - 受體中和效力。除非另有說明，效力通常表示為IC50值，以pM計。在配體結合研究中，IC50是將受體結合降低最大特異性結合水平的50%的濃度。IC50可藉由將特異性受體結合%作為抗體濃度的對數的函數作圖，並使用軟體程式如Prism（GraphPad）將S形函數擬合至資料以產生IC50值來計算。中和效力可以在HTRF測定中測定，如美國專利號9,957,323的實例8中公開的。
IC50值可表示多次測量的平均值。因此，例如，可以從一式三份實驗的結果獲得IC50值，然後可以計算平均IC50值。
抗體在配體 - 受體中和測定中可具有1 mM或更小，例如0.5 mM或更小的IC50。IC50可以是30 nM或更小、20 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小或2 nM或更小。IC50可以是至少0.1 nM、至少0.5 nM或至少1 nM。
1.6.8.      抗體
如美國專利號9,957,323的實例中所述，我們分離並表徵了特別感興趣的抗體，命名為STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009。在本發明的各個態樣，除非上下文另有說明，否則抗體可選自這些抗體中的任一種，或選自STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005的子集。這些抗體中的每一種的序列在所附序列表中提供，其中對於每種抗體，分別顯示以下序列：編碼VH結構域的核苷酸序列；VH結構域的胺基酸序列；VH CDR1胺基酸序列、VH CDR2胺基酸序列；VH CDR3胺基酸序列；編碼VL結構域的核苷酸序列；VL結構域的胺基酸序列；VL CDR1胺基酸序列；VL CDR2胺基酸序列；和VL CDR3胺基酸序列。本發明包括具有所附序列表和/或附圖中所示的所有抗體的VH和/或VL結構域序列的抗ICOS抗體，以及包含那些抗體的HCDR和/或LCDR且任選地具有完整重鏈和/或完整輕鏈胺基酸序列的抗體。
STIM001具有Seq ID No: 366的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 363的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 364的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 365的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 367。STIM001具有Seq ID No: 373的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 370的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 371的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 372的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 374。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 368（重鏈核酸序列Seq ID No: 369）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 375（輕鏈核酸序列Seq ID No: 376）。
STIM002具有Seq ID No: 380的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 377的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 378的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 379的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 381。STIM002具有Seq ID No:387的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:384的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:385的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:386的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 388或Seq ID No: 519。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 382（重鏈核酸序列Seq ID No: 383）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 389（輕鏈核酸序列Seq ID No: 390或Seq ID NO:520）。
STIM002-B具有Seq ID No: 394的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 391的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 392的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 393的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 395。STIM001具有Seq ID No: 401的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 398的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 399的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No: 400的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 402。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 396（重鏈核酸序列Seq ID No: 397）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 403（輕鏈核酸序列Seq ID No: 404）。
STIM003（在本文中可互換地稱為KY1044）具有Seq ID No: 408的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 405的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 406的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 407的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 409或Seq ID No: 521。STIM003具有Seq ID No:415的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:412的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:413的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:414的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 4416。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 410（重鏈核酸序列Seq ID No: 411或Seq ID No: 522）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 417（輕鏈核酸序列Seq ID No: 418）。
STIM004具有Seq ID No: 422的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 419的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 420的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 421的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 423。STIM004具有Seq ID No:429的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:426的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:427的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:428的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 430或Seq ID No: 431。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 424（重鏈核酸序列Seq ID No: 425）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 432（輕鏈核酸序列Seq ID No: 433或Seq ID no: 434）。
STIM005具有Seq ID No: 438的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 435的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 436的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 437的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 439。STIM005具有Seq ID No:445的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:442的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:443的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:444的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 446。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 440（重鏈核酸序列Seq ID No: 441）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 447（輕鏈核酸序列Seq ID No: 448）。
STIM006具有Seq ID No: 452的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 449的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 450的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 451的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 453。STIM006具有Seq ID No:459的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:456的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:457的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:458的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 460。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 454（重鏈核酸序列Seq ID No: 455）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 461（輕鏈核酸序列Seq ID No: 462）。
STIM007具有Seq ID No: 466的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 463的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 464的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 465的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 467。STIM007具有Seq ID No:473的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:470的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:471的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:472的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 474。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 468（重鏈核酸序列Seq ID No: 469）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 475（輕鏈核酸序列Seq ID No: 476）。
STIM008具有Seq ID No: 480的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 477的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 478的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 479的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 481。STIM008具有Seq ID No: 487的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 484的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 485的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No: 486的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 488。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 482（重鏈核酸序列Seq ID No: 483）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 489（輕鏈核酸序列Seq ID No: 490）。
STIM009具有Seq ID No: 494的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 491的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 492的CDRH2胺基酸序列和Seq ID No: 493的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 495。STIM009具有Seq ID No:501的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No:498的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No:499的CDRL2胺基酸序列和Seq ID No:500的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 502。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 496（重鏈核酸序列Seq ID No: 497）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 503（輕鏈核酸序列Seq ID No: 504）。
另外的例示性抗ICOS抗體包括但不限於：37A10S713（也稱為伏派利單抗或JTX-2011）（參見例如美國專利號10023635和11,292,840；WO 2017070423；WO 2016154177）；XMAb23104（也稱為XmAb104）（參見美國專利號10981992）；314.8 mAb（也稱為Icos 314-8）（WO 2014033327A1、WO 2012131004A2；美國專利號11180556）、JMab-136（也稱為IC009）（參見例如WO 2008137915；美國專利號9193789、US20110243929A1）和ICOS.33 IgGlf S267E（美國專利號10898556）。在WO 2019222188A1和美國專利號11292840中也描述了針對ICOS的抗體和用於治療疾病的方法。在EP1374902、EP1374901和EP1125585中也公開了針對ICOS的抗體。針對ICOS的促效劑抗體也公開於US20210340250A1；WO 2018222711A2；WO 2021209356A1；WO 2016120789；US20160215059A1；和WO 2012131004A2中。
37A10S713的重鏈和輕鏈序列公開為SEQ ID NO:611 - 612。 37A10S713重鏈：（SEQ ID NO:611） EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYWMDWVRQAPGKGLVWVSNIDEDGSITEYSPFVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWGRFGFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 37A10S713輕鏈：（SEQ ID NO:612） DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLSGSFNYLTWYQQKPGQPPKLLIFYASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHHHYNAPPTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一個實施例中，ICOS結合蛋白是伏派利單抗。在一個實施例中，ICOS結合蛋白是JTX-2011。
XMAb23104的重鏈和輕鏈序列公開為SEQ ID NO:613 - 614。 XmAb23104重鏈：（SEQ ID NO:613） QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPHSGETIYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTYYYDTSGYYHDAFDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVIVPSSSLGTQTYICNVNHKPSDTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK XmAb23104輕鏈：（SEQ ID NO:614） DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRLLAWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK/RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
314.8 mAb的重鏈和輕鏈可變區序列公開為SEQ ID NO:615 - 616。 314.8 mAb重鏈可變區：（SEQ ID NO:615） MGWRCIILFLVSTATGVHSQVQLQQPGTELMKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYVNYNQNFKGKATLTVDKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYFCARSPDYYGTSLAWFDYWGQGTLVTVST 314.8 mAb輕鏈可變區：（SEQ ID NO:616） MRCLAEFLGLLVLWIPGVIGDIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSPLHSNGNIYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTTFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK
JMab-136的重鏈和輕鏈可變區序列公開為SEQ ID No:617 - 618。 JMab-136重鏈可變區：（SEQ ID NO:617） QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPHSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARTYYYDSSGYYHDAFDIWGQGTMVTVSS JMab-136輕鏈可變區：（SEQ ID NO:618） DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRLLAWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK
ICOS.33 IgGlf S267E的重鏈和輕鏈序列公開為SEQ ID NO:619 - 620。 ICOS.33 IgGlf S267E重鏈：SEQ ID NO:619。 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMHWVRQAPGKGLEWVGVIDTKSFNYATYYSDLVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTATIAVPYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVEHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ICOS.33 IgGlf S267E輕鏈：SEQ ID NO:620。 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLIYYTNLLAEGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYYNYRTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。
術語“抗體”是指（全長）抗體及其抗原結合片段。根據本發明的抗體是免疫球蛋白或包含免疫球蛋白結構域的分子，無論是天然的還是部分或全部合成產生的。抗體可以是IgG、IgM、IgA、IgD或IgE分子或其抗原特異性（抗原結合）抗體片段（包括但不限於Fab、F(ab')2、Fv、二硫鍵連接的Fv、scFv、單結構域抗體、閉合構型多特異性抗體、二硫鍵連接的scfv、雙抗體），無論是源自天然產生抗體的任何物種，還是藉由重組DNA技術產生；無論分離自血清、B細胞、雜交瘤、轉染瘤、酵母還是細菌。可以使用常規技術將抗體人源化。術語抗體涵蓋包含抗體抗原結合位點的任何多肽或蛋白。抗原結合位點（互補位）是抗體與其靶抗原（ICOS）的表位結合並與其互補的部分。
術語“表位”是指由抗體結合的抗原區域。表位可能被定義為結構性的或功能性的。功能表位通常是結構表位的子集，並且具有直接促進相互作用的親和力的那些殘基。表位也可以是構型的，也就是說由非線性胺基酸構成。在某些實施例中，表位可以包括決定簇，即分子的化學活性表面基團（諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基），並且在某些實施例中，可具有特定的三維結構特徵，和/或特定的電荷特徵。
抗原結合位點是包含抗體的一個或多個CDR並且能夠結合抗原的多肽或結構域。例如，多肽包含CDR3（例如，HCDR3）。例如，多肽包含抗體可變結構域的CDR 1和2（例如，HCDR1和2）或CDR 1-3（例如，HCDR1-3）。
抗體抗原結合位點可以由一個或多個抗體可變結構域提供。在一個例子中，抗體結合位點由單個可變結構域提供，例如重鏈可變結構域（VH結構域）或輕鏈可變結構域（VL結構域）。在另一個例子中，結合位點包含VH/VL對或兩個或多個這樣的對。因此，抗體抗原結合位點可包含VH和VL。
抗體可以是完整的免疫球蛋白，包括恒定區，或者可以是抗體片段，例如抗體的抗原結合片段。抗體片段是完整抗體的一部分，例如包含完整抗體的抗原結合區和/或可變區。抗體片段的例子包括： (i) Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii) F(ab')2片段，包括在鉸鏈區藉由二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段； (iii) 由VH和CH1結構域組成的Fd片段； (iv) 由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段， (v) dAb片段（Ward等人, (1989) Nature 341:544-546；其藉由引用以其整體併入本文），其由VH或VL結構域組成；以及 (vi) 分隔開的互補決定區（CDR），其保留特異性抗原結合功能。
抗體的其他例子為包含重鏈二聚體（5’-VH-(任選鉸鏈)-CH2-CH3-3’）且不含輕鏈的H2抗體。
單鏈抗體（例如scFv）是常用片段。多特異性抗體可由抗體片段形成。本發明的抗體可以適當地採用任何這樣的形式。
任選地，抗體免疫球蛋白結構域可以與另外的多肽序列和/或標記、標籤、毒素或其他分子融合或接合。抗體免疫球蛋白結構域可以與一個或多個不同的抗原結合區融合或接合，提供能夠結合除ICOS之外的第二抗原的分子。本發明的抗體可以是多特異性抗體，例如雙特異性抗體，其包含 (i) ICOS的抗體抗原結合位點和 (ii) 識別另一抗原（例如PD-L1）的另一抗原結合位點（任選抗體抗原結合位點，如本文所述）。
抗體通常包含抗體VH和/或VL結構域。抗體的分離的VH和VL結構域也是本發明的一部分。抗體可變結構域是包括互補決定區（CDR；即CDR1、CDR2和CDR3）和架構區（FR）的胺基酸序列的抗體的輕鏈和重鏈部分。因此，在每個VH和VL結構域內是CDR和FR。VH結構域包含一組HCDR，並且VL結構域包含一組LCDR。VH指重鏈的可變區。VL指輕鏈的可變區。每個VH和VL通常由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。根據本發明使用的方法，指定給CDR和FR的胺基酸位置可以根據Kabat（Sequences of Proteins of Immunological Interest（National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987和1991））或根據IMGT命名法定義。抗體可以包含抗體VH結構域，所述抗體VH結構域包含VH CDR1、CDR2和CDR3以及架構。其可替代地或還包含抗體VL結構域，所述抗體VL結構域包含VL CDR1、CDR2和CDR3以及架構。根據本發明的抗體VH和VL結構域和CDR的例子列於形成本公開本文的一部分的所附序列表中。序列表中所示的CDR根據IMGT系統定義[18]。本文公開的所有VH和VL序列、CDR序列、CDR組和HCDR組和LCDR組代表本發明的態樣和實施例。如本文所述，“CDR組”包含CDR1、CDR2和CDR3。因此，HCDR組是指HCDR1、HCDR2和HCDR3，並且LCDR組是指LCDR1、LCDR2和LCDR3。除非另有說明，否則“CDR組”包括HCDR和LCDR。
本發明的抗體可以包含本文所述的一個或多個CDR，例如CDR3，以及任選地CDR1和CDR2，以形成一組CDR。CDR或CDR組可以是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一個的CDR或CDR組，或可以是本文所述的其變體。
本發明提供抗體，其包含抗體STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一種的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3和/或這些抗體中任一種的LCDR1、LCDR2和/或LCDR3，例如CDR組。抗體可包含這些抗體中任一種的一組VH CDR。任選地，它還可以包含這些抗體中任一種的一組VL CDR，並且VL CDR可以來自與VH CDR相同或不同的抗體。
本發明還提供了包含公開的一組HCDR的VH結構域和/或包含公開的一組LCDR的VL結構域。
通常，VH結構域與VL結構域配對以提供抗體抗原結合位點，儘管如下文進一步討論的，單獨的VH或VL結構域可用於結合抗原。STIM003 VH結構域可以與STIM003 VL結構域配對，從而形成同時包含STIM003 VH和VL結構域的抗體抗原結合位點。提供了本文公開的其他VH和VL結構域的類似的實施例。在其他實施例中，STIM003 VH與STIM003 VL以外的VL結構域配對。輕鏈混雜性在本領域中是習知的。同樣，本發明提供了本文公開的其他VH和VL結構域的類似的實施例。
因此，抗體STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005中任一種的VH可與抗體STIM001、STIM002、STIM003、STIM004和STIM005中任一種的VL配對。此外，抗體STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一種的VH可與抗體STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009中任一種的VL配對。
抗體可以在抗體架構內包含一個或多個CDR，例如一組CDR。架構區可以是人類種系基因區段序列。因此，抗體可以是具有VH結構域的人類抗體，所述VH結構域包含人類種系架構中的一組HCDR。通常，抗體還具有包含例如人類種系架構中的一組LCDR的VL結構域。抗體“基因區段”，例如VH基因區段、D基因區段或JH基因區段是指具有衍生抗體的該部分的核酸序列的寡核苷酸，例如VH基因區段是包含對應於從FR1到CDR3部分的多肽VH結構域的核酸序列的寡核苷酸。人類V、D和J基因區段重組產生VH結構域，並且人類V和J區段重組產生VL結構域。D結構域或區域是指抗體鏈的多樣性結構域或區域。J結構域或區域是指抗體鏈的連接結構域或區域。體細胞超突變可導致抗體VH或VL結構域具有不與相應基因區段精確匹配或比對的架構區，但序列比對可用於鑒定最接近的基因區段，並因此鑒定衍生特定VH或VL結構域的基因區段的特定組合。當將抗體序列與基因區段比對時，可將抗體胺基酸序列與基因區段編碼的胺基酸序列比對，或可直接將抗體核苷酸序列與基因區段的核苷酸序列比對。
圖5、圖6和圖7顯示了STIM抗體VH和VL結構域序列與相關抗體和人類種系序列的比對。
本發明的抗體可以是人類抗體或包含人類可變區和非人類（例如小鼠）恒定區的嵌合抗體。本發明的抗體例如具有人類可變區，並且任選地還具有人類恒定區。
因此，抗體任選地包括恒定區或其部分，例如人類抗體恒定區或其部分。例如，VL結構域可以在其C末端連接至抗體輕鏈κ或λ恒定結構域。類似地，抗體VH結構域可以在其C末端連接至免疫球蛋白重鏈恒定區的全部或部分（例如CH1結構域或Fc區），所述免疫球蛋白重鏈恒定區源自任何抗體同種型，例如IgG、IgA、IgE和IgM以及任何同種型亞類，例如IgG1或IgG4。
人類重鏈恒定區的例子示於表S1中。
可替代地，本發明抗體的恒定區可以是非人類恒定區。例如，當在轉基因動物中產生抗體時（其實例在本文別處描述），可以產生包含人類可變區和非人類（宿主動物）恒定區的嵌合抗體。一些轉基因動物產生完全人類抗體。其他已經被工程化以產生包含嵌合重鏈和完全人類輕鏈的抗體。當抗體包含一個或多個非人類恒定區時，這些可以被人類恒定區替代以提供更適合作為治療組合物投予至人的抗體，因為它們的免疫原性因此降低。
用木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個相同的抗原結合片段，也稱為“Fab”片段和“Fc”片段，它們不具有抗原結合活性但具有結晶能力。“Fab”當用於本文時，是指抗體片段，其包括重鏈和輕鏈中每一個的一個恒定結構域和一個可變結構域。本文的術語“Fc區”用於定義免疫球蛋白重鏈的C末端區，包括天然序列Fc區和變體Fc區。“Fc片段”是指藉由二硫鍵保持在一起的兩條H鏈的羧基末端部分。抗體的效應子功能由Fc區中的序列決定，所述區域也由在某些類型的細胞上發現的Fc受體（FcR）識別。用胃蛋白酶消化抗體產生F(ab')2片段，其中抗體分子的兩個臂保持連接並包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段具有交聯抗原的能力。
當在本文中使用時，“Fv”是指抗體的保留抗原識別和抗原結合位點二者的最小片段。此區域由緊密非共價或共價締合的一個重鏈可變結構域和一個輕鏈可變結構域的二聚體組成。在此構型中，每個可變結構域的三個CDR相互作用以將抗原結合位點限定在VH-VL二聚體的表面上。這六個CDR共同為抗體賦予抗原結合特異性。然而，即使單個可變結構域（或僅包含三個對抗原具有特異性的CDR的半個Fv）也具有識別和結合抗原的能力，但其親和力低於整個結合位點。
本文公開的抗體可以被修飾以增加或減少血清半衰期。在一個實施例中，引入一個或多個以下突變：T252L、T254S或T256F以增加抗體的生物半衰期。也可以藉由改變重鏈恒定區CH 1結構域或CL區域以含有取自IgG的Fc區的CH 2結構域的兩個環的補救受體結合表位來增加生物半衰期，如美國專利號5,869,046和6,121,022中所述，其中描述的修飾藉由引用併入本文。在另一個實施例中，使本發明抗體或抗原結合片段的Fc鉸鏈區突變以降低抗體或片段的生物半衰期。將一個或多個胺基酸突變引入Fc-鉸鏈片段的CH 2-CH 3結構域介面區，使得相對於天然Fc-鉸鏈結構域SpA結合，所述抗體或片段具有受損的葡萄球菌蛋白A（SpA）結合。增加血清半衰期的其他方法是習知技術者已知的。因此，在一個實施例中，抗體或片段被聚乙二醇化。在另一個實施例中，抗體或片段與白蛋白結合結構域融合，例如白蛋白結合單結構域抗體（dAb）。在另一個實施例中，抗體或片段被PAS化（即由PAS（XL蛋白GmbH）組成的多肽序列的遺傳融合，其形成具有大流體動力學體積的不帶電無規捲曲結構）。在另一個實施例中，抗體或片段被XTEN化 ®/rPEG化（即非精確重複肽序列（Amunix，Versartis）與治療性肽的遺傳融合）。在另一個實施例中，抗體或片段被ELP化（即與ELP重複序列的遺傳融合（PhaseBio））。在Strohl, BioDrugs (2015) 29:215–239中更詳細地描述了這些各種半衰期延長融合物，所述融合物例如在表2和6中，它們藉由引用併入本文。
抗體可以具有增加穩定性的修飾的恒定區。因此，在一個實施例中，重鏈恒定區包含Ser228Pro突變。在另一個實施例中，本文公開的抗體和片段包含已被修飾以改變半胱胺酸殘基數量的重鏈鉸鏈區。這種修飾可用於促進輕鏈和重鏈的組裝或增加或降低抗體的穩定性。
1.6.9.      Fc效應子功能、ADCC、ADCP和CDC
如上所述，抗ICOS抗體可以以各種同種型提供且具有不同恒定區。人類IgG抗體重鏈恒定區序列的例子如表S1所示。抗體的Fc區主要在Fc結合、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）活性、補體依賴性細胞毒性（CDC）活性和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）活性方面決定其效應子功能。這些與效應T細胞功能不同的“細胞效應子功能”涉及將攜帶Fc受體的細胞募集到靶細胞位點，導致殺死抗體結合的細胞。除了ADCC和CDC之外，ADCP機制[19]代表耗盡抗體結合的T細胞的手段，並因此靶向高ICOS表現的TReg以進行刪除。
細胞效應子功能ADCC、ADCP和/或CDC也可藉由缺乏Fc區的抗體來展現。抗體可以包含多個不同的抗原結合位點，一個針對ICOS且另一個針對靶分子，其中靶分子的接合誘導ADCC、ADCP和/或CDC，例如包含藉由連接子連接的兩個scFv區的抗體，其中一個scFv可以接合效應細胞。
根據本發明的抗體可以是展現出ADCC、ADCP和/或CDC的抗體。可替代地，根據本發明的抗體可缺乏ADCC、ADCP和/或CDC活性。在任一情況下，根據本發明的抗體可包含或可任選地缺乏與一種或多種類型的Fc受體結合的Fc區。使用不同的抗體形式，以及存在或不存在FcR結合和細胞效應子功能，允許將抗體定制用於如本文別處所述的特定治療目的。
用於一些治療應用的合適的抗體形式使用野生型人類IgG1恒定區。恒定區可以是啟動效應子的IgG1恒定區，任選地具有ADCC和/或CDC和/或ADCP活性。合適的野生型人類IgG1恒定區序列是SEQ ID NO: 340（IGHG1*01）。人類IgG1恒定區的其他例子示於表S1中。
為了在人疾病的小鼠模型中測試候選治療性抗體，可以包括效應子陽性小鼠恒定區，如小鼠IgG2a（mIgG2a），而不是效應子陽性人類恒定區。
恒定區可被工程化以增強ADCC和/或CDC和/或ADCP。
Fc介導的作用的效力可以藉由用各種已建立的技術工程化Fc結構域來增強。這樣的方法增加了對某些Fc受體的親和力，因此產生了活化增強的潛在的不同特徵。這可以藉由修飾一個或幾個胺基酸殘基來實現[20]。已顯示在殘基Asn297上含有特異性突變或改變的糖基化（例如，N297Q，EU索引編號）的人類IgG1恒定區增強與Fc受體的結合。例示性突變是選自人類IgG1恒定區239、332和330（或其他IgG同種型中的等同位置）的一個或多個殘基。因此，抗體可以包含具有一個或多個獨立地選自N297Q、S239D、I332E和A330L（EU索引編號）的突變的人類IgG1恒定區。三重突變（M252Y / S254T / T256E）可用於增強與FcRn的結合，並且影響FcRn結合的其他突變論述於[21]的表2中，其中任一個可用於本發明。
對Fc受體的增加的親和力還可以藉由改變Fc結構域的天然糖基化譜來實現，例如藉由產生岩藻糖基化或脫岩藻糖基化變體[22]。非岩藻糖基化抗體包含Fc的複合型N聚糖的三甘露糖基核心結構，其沒有岩藻糖殘基。由於FcγRIIIa結合能力的增強，這些缺乏來自Fc N-聚糖的核心岩藻糖殘基的糖基工程化抗體可展現出比岩藻糖基化等效物更強的ADCC。例如，為了增加ADCC，可以改變鉸鏈區中的殘基以增加與Fc-γ RIII的結合[23]。因此，抗體可包含人類IgG重鏈恒定區，其是野生型人類IgG重鏈恒定區的變體，其中變體人類IgG重鏈恒定區與選自FcyRIIB和FcyRIIA的人類Fcγ受體結合的親和力高於野生型人類IgG重鏈恒定區與所述人類Fcγ受體結合的親和力。抗體可包含人類IgG重鏈恒定區，其是野生型人類IgG重鏈恒定區的變體，其中所述變體人類IgG重鏈恒定區與人類FcγRIIB結合的親和力高於野生型人類IgG重鏈恒定區與人類FcγRIIB結合的親和力。變體人類IgG重鏈恒定區可以是變體人類IgG1、變體人類IgG2或變體人類IgG4重鏈恒定區。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含選自G236D、P238D、S239D、S267E、L328F和L328E（EU索引編號系統）的一個或多個胺基酸突變。在另一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含選自以下的一組胺基酸突變：S267E和L328F；P238D和L328E；P238D和選自E233D、G237D、H268D、P271G和A330R的一個或多個取代；P238D、E233D、G237D、H268D、P271G、和A330R；G236D和S267E；S239D和S267E；V262E、S267E、和L328F；以及V264E、S267E和L328F（EU索引編號系統）。CDC的增強可以藉由增加對C1q（經典補體活化級聯的第一組分）的親和力的胺基酸改變來實現[24]。另一種方法是產生由人類IgG1和人類IgG3區段產生的嵌合Fc結構域，所述區段利用IgG3對C1q的更高親和力[25]。本發明的抗體可以在殘基329、331和/或322處包含突變的胺基酸以改變C1q結合和/或降低或消除CDC活性。在另一個實施例中，本文公開的抗體或抗體片段可以含有在殘基231和239處具有修飾的Fc區，其中胺基酸被替換以改變抗體固定補體的能力。在一個實施例中，抗體或片段具有恒定區，所述恒定區包含一個或多個選自E345K、E430G、R344D和D356R的突變，特別是包含R344D和D356R的雙突變（EU索引編號系統）。
WO 2008/137915描述了具有修飾的Fc區的抗ICOS抗體，其具有增強的效應子功能。據報導，與包含VH和VK結構域和野生型Fc區的親本抗體介導的ADCC活性水平相比，所述抗體介導增強的ADCC活性。根據本發明的抗體可使用具有本文所述的效應子功能的這種變體Fc區。
抗體的ADCC活性可以在測定中確定，例如WO 2008/137915中公開的測定。如美國專利號9,957,323的實例10所述，可以使用ICOS陽性T細胞株體外測定抗ICOS抗體的ADCC活性。抗PD-L1抗體的ADCC活性可以使用表現PD-L1的細胞在ADCC測定中體外測定。
對於某些應用（例如在疫苗接種的情況下），可以較佳使用沒有Fc效應子功能的抗體。可提供不含恒定區或不含Fc區的抗體 - 此類抗體形式的例子在本文別處描述。可替代地，抗體可具有效應子無效的恒定區。抗體可具有不結合Fcγ受體的重鏈恒定區，例如恒定區可包含Leu235Glu突變（即，其中野生型白胺酸殘基突變為麩胺酸殘基）。重鏈恒定區的另一個任選突變是Ser228Pro，其增加穩定性。重鏈恒定區可以是同時包含Leu235Glu突變和Ser228Pro突變的IgG4。該“IgG4-PE”重鏈恒定區是效應子無效的。
替代的效應子無效的人類恒定區是失能的IgG1。失能的IgG1重鏈恒定區可以在位置235和/或237（EU索引編號）處含有丙胺酸，例如，它可以是包含L235A和/或G237A突變（“LAGA”）的IgG1*01序列。
變體人類IgG重鏈恒定區可包含一個或多個胺基酸突變，其降低IgG對人類FcγRIIIA、人類FcγRIIA或人類FcγRI的親和力。在一個實施例中，FcγRIIB在選自巨噬細胞、單核細胞、B細胞、樹突細胞、內皮細胞和活化的T細胞的細胞上表現。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含一個或多個以下胺基酸突變：G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339T和P396L（EU索引編號系統）。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含選自以下的一組胺基酸突變：S239D；T256A；K290A；S298A；I332E；E333A；K334A；A339T；S239D和I332E；S239D、A330L和I332E；S298A、E333A和K334A；G236A、S239D和I332E；以及F243L、R292P、Y300L、V305I和P396L（EU索引編號系統）。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含S239D、A330L或I332E胺基酸突變（EU索引編號系統）。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區包含S239D和I332E胺基酸突變（EU索引編號系統）。在一個實施例中，變體人類IgG重鏈恒定區是包含S239D和I332E胺基酸突變（EU索引編號系統）的變體人類IgG1重鏈恒定區。在一個實施例中，抗體或片段包含去岩藻糖基化Fc區。在另一個實施例中，抗體或其片段被脫岩藻糖基化。在另一個實施例中，所述抗體或片段被岩藻糖基化。
抗體可具有結合一種或多種類型的Fc受體但不誘導細胞效應子功能（即不介導ADCC、CDC或ADCP活性）的重鏈恒定區。這樣的恒定區可能不能結合負責觸發ADCC、CDC或ADCP活性的一種或多種特定Fc受體。
1.6.10.    產生和修飾抗體
鑒定和製備抗體的方法是眾所周知的。抗體可使用經ICOS或其片段或包含目的ICOS序列基序的合成肽免疫的轉基因小鼠（例如Kymouse TM、Velocimouse®、Omnimouse®、Xenomouse®、HuMab Mouse®或MeMo Mouse®）、大鼠（例如Omnirat®）、駱駝科動物、鯊魚、兔、雞或其他非人類動物，接著任選地將恒定區和/或可變區人源化以產生人類或人源化抗體而產生。在一個例子中，可以使用展示技術，例如酵母、噬菌體或核糖體展示，這對於習知技術者是顯而易見的。標準親和力成熟，例如使用展示技術，可以在從轉基因動物、噬菌體展示庫或其他文庫分離抗體先導物之後在另一步驟中進行。合適技術的代表性例子描述於US20120093818（Amgen, Inc）中，將其藉由引用以其整體併入本文，例如段落[0309]至[0346]中所述的方法。
用人類ICOS抗原免疫ICOS剔除非人類動物促進產生識別人類和非人類ICOS二者的抗體。如本文所述和實例中所示，可以用表現人類ICOS的細胞免疫ICOS剔除小鼠以刺激在小鼠中產生針對人類和小鼠ICOS的抗體，可以回收並測試其與人類ICOS和小鼠ICOS的結合。因此可選擇交叉反應性抗體，其可篩選本文所述的其他所需特性。藉由用已在動物中剔除內源性抗原（例如內源性小鼠抗原）的表現的抗原免疫動物來產生針對抗原（例如人類抗原）的抗體的方法可在能夠產生包含人類可變結構域的抗體的動物中進行。此類動物的基因體可以被工程化以包含編碼人類可變區基因區段，和任選地內源性恒定區或人類恒定區的人類或人源化免疫球蛋白基因座。人類可變區基因區段的重組產生人類抗體，其可以具有非人類或人類恒定區。非人類恒定區隨後可以被人類恒定區替代，其中抗體旨在用於人體內。此類方法和剔除轉基因動物描述於WO 2013/061078中。
通常，可以用目的抗原攻擊Kymouse TM、VELOCIMMUNE®或其他小鼠或大鼠（任選地，如所述的ICOS剔除小鼠或大鼠），並從表現抗體的小鼠中回收淋巴細胞（例如B細胞）。可以將淋巴細胞與骨髓瘤細胞株融合以製備永生雜交瘤細胞株，並且篩選並選擇這種雜交瘤細胞株以鑒定產生對感興趣的抗原具有特異性的抗體的雜交瘤細胞株。編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA可以被分離並連接到重鏈和輕鏈的理想同種型恒定區。這種抗體蛋白質可以在細胞如CHO細胞中產生。可替代地，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變結構域的DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞中分離。
首先，分離具有人類可變區和小鼠恒定區的高親和力嵌合抗體。對抗體進行表徵和選擇所需的特性，包括親和力、選擇性、促效作用、T細胞依賴性殺傷、中和效力、表位等。任選地用所需人類恒定區替換小鼠恒定區以產生本發明的完全人類抗體，例如野生型或修飾的IgG1或IgG4（例如US2011/0065902中的SEQ ID NO: 751、752、753（將其藉由引用以其整體併入文中）。雖然選擇的恒定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和靶特異性特徵。
因此，在另一態樣，本發明提供了具有包含人類或人源化免疫球蛋白基因座的基因體的轉基因非人類哺乳動物，其中所述哺乳動物不表現ICOS。哺乳動物可以是例如剔除小鼠或大鼠、或其他實驗動物物種。轉基因小鼠如Kymouse TM含有插入在相應內源性小鼠免疫球蛋白基因座處的人類重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因座。根據本發明的轉基因哺乳動物可以是含有這種靶向插入的哺乳動物，或者它可以含有人類重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因座或免疫球蛋白基因，它們隨機插入其基因體中、插入不同於內源性Ig基因座的基因座、或提供在另外的染色體或染色體片段上。
本發明的其他態樣是此類非人類哺乳動物用於產生針對ICOS的抗體的用途，以及在此類哺乳動物中產生抗體或抗體重鏈和/或輕鏈可變結構域的方法。
產生結合人和非人類ICOS的胞外結構域的抗體的方法可包括提供具有包含人類或人源化免疫球蛋白基因座的基因體的轉基因非人哺乳動物，其中所述哺乳動物不表現ICOS，以及 (a) 用人類ICOS抗原免疫哺乳動物（例如用表現人類ICOS的細胞或用純化的重組ICOS蛋白）； (b)       分離所述哺乳動物產生的抗體； (c) 測試抗體結合人類ICOS和非人類ICOS的能力；以及 (d)       選擇一種或多種結合人和非人類ICOS二者的抗體。
可以使用表面等離子體共振、HTRF、FACS或本文所述的任何其他方法測試結合人類ICOS和非人類ICOS的能力。任選地，測定對人和小鼠ICOS的結合親和力。可測定與人類ICOS和小鼠ICOS結合的親和力或親和力的倍數差異，且因此可選擇顯示物種交叉反應性的抗體（可用作選擇標準的親和力閾值和倍數差異在本文別處例示）。用於分別抑制人和小鼠ICOS配體與人和小鼠ICOS受體結合的抗體的中和效力或中和效力的倍數差異也可以或替代地確定為篩選交叉反應性抗體的方式決定，例如在HTRF測定中。同樣，可用作選擇標準的可能閾值和倍數差異在本文別處例示。
所述方法可以包括測試抗體結合來自與免疫哺乳動物相同物種或不同物種的非人類ICOS的能力。因此，當轉基因哺乳動物是小鼠（例如，Kymouse TM）時，可以測試抗體結合小鼠ICOS的能力。當轉基因哺乳動物是大鼠時，可以測試抗體結合大鼠ICOS的能力。然而，測定分離的抗體對另一物種的非人類ICOS的交叉反應性同樣有用。因此，可以測試山羊中產生的抗體與大鼠或小鼠ICOS的結合。任選地，可以替代地或另外地測定與山羊ICOS的結合。
在其他實施例中，可用非人類ICOS免疫轉基因非人哺乳動物，任選地用相同哺乳動物物種的ICOS（例如，可用小鼠ICOS免疫ICOS剔除小鼠）代替人類ICOS。然後以相同的方式測定分離的抗體與人類ICOS和非人類ICOS結合的親和力，並選擇結合人和非人類ICOS二者的抗體。
可以分離編碼所選抗體的抗體重鏈可變結構域和/或抗體輕鏈可變結構域的核酸。這樣的核酸可以編碼完整的抗體重鏈和/或輕鏈，或沒有一個或多個相關恒定區的一個或多個可變結構域。如所述，編碼核苷酸序列可以直接從小鼠的抗體產生細胞中獲得，或者B細胞可以被永生化或融合以產生表現所述抗體並且編碼從此類細胞獲得的核酸的雜交瘤。任選地，然後將編碼一個或多個可變結構域的核酸與編碼人類重鏈恒定區和/或人類輕鏈恒定區的核苷酸序列接合，以提供編碼人類抗體重鏈和/或人類抗體輕鏈的核酸，例如編碼同時包含重鏈和輕鏈的抗體。如本文別處所述，當免疫哺乳動物產生具有非人類恒定區的嵌合抗體時，該步驟是特別有用的，所述非人類恒定區較佳被人類恒定區替代以產生當作為藥物投予至人時免疫原性較低的抗體。提供特定的人同種型恒定區對於確定抗體的效應子功能也是重要的，並且本文討論了許多合適的重鏈恒定區。
可以對編碼抗體重鏈和/或輕鏈可變結構域的核酸進行其他改變，例如殘基的突變和變體的產生，如本文所述。
可以將分離的（任選突變的）核酸引入宿主細胞，例如所討論的CHO細胞。然後在以任何所需抗體形式表現抗體或抗體重鏈和/或輕鏈可變結構域的條件下培養宿主細胞。本文描述了一些可能的抗體形式，例如完整免疫球蛋白、抗原結合片段和其他設計。
如所討論的，可以根據本發明使用其序列在本文中具體公開的任何VH和VL結構域或CDR的可變結構域胺基酸序列變體。
需要產生變體的原因有很多，包括改進用於大規模生產的抗體序列、促進純化、增強穩定性或改進包含在所需藥物配製品中的適用性。可以在抗體序列中的一個或多個靶殘基處進行蛋白質工程化工作，例如用替代胺基酸取代一個胺基酸（任選地，產生在該位置處含有所有天然存在的胺基酸的變體，可能除了Cys和Met），並且監測對功能和表現的影響以確定最佳取代。在一些情況下，不希望用Cys或Met取代殘基，或將這些殘基引入序列中，因為這樣做可能會導致製造困難 - 例如藉由形成新的分子內或分子間半胱胺酸 - 半胱胺酸鍵。當選擇先導候選物並加以改變以用於製造和臨床開發時，通常希望盡可能少地改變其抗原結合特性，或至少保持母體分子的親和力和效力。然而，也可以產生變體以調節關鍵抗體特徵，例如親和力、交叉反應性或中和效力。
抗體可以包含任何公開的抗體的一組H和/或L CDR，在公開的一組H和/或L CDR內具有一個或多個胺基酸突變。突變可以是胺基酸取代、缺失或插入。因此，例如在公開的一組H和/或L CDR內可以具有一個或多個胺基酸取代。例如，在一組H和/或L CDR內可以具有多達12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個突變，例如取代。例如，在HCDR3中可具有至多6、5、4、3或2個突變，例如取代，和/或在LCDR3中可具有至多6、5、4、3或2個突變，例如取代。抗體可包含本文任何STIM抗體所示的一組HCDR、LCDR或一組6個（H和L）CDR，或可包含具有一個或兩個保守取代的該組CDR。
可任選地在本文公開的抗體VH或VL結構域的架構區中進行一個或多個胺基酸突變。例如，不同於相應人類種系區段序列的一個或多個殘基可以恢復為種系。對應於例示抗ICOS抗體的VH和VL結構域的人類種系基因區段序列在表E12-1、表E12-2和表E12-3中示出，並且抗體VH和VL結構域與相應種系序列的比對在附圖中示出。
抗體可包含與所附序列表中所示的任何抗體的VH結構域具有至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%或99%胺基酸序列同一性的VH結構域，和/或包含與任何那些抗體的VL結構域具有至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、98%或99%胺基酸序列同一性的VL結構域。可用於計算兩個胺基酸序列的%同一性的演算法包括例如BLAST、FASTA或Smith-Waterman演算法，例如採用預設參數。特定變體可包括一個或多個胺基酸序列改變（胺基酸殘基的添加、缺失、取代和/或插入）。
可以在一個或多個架構區和/或一個或多個CDR中進行改變。變體任選地藉由CDR誘變提供。改變通常不會導致功能喪失，因此包含如此改變的胺基酸序列的抗體可以保留結合ICOS的能力。它可以保留與其中不進行改變的抗體相同的定量結合能力，例如在本文所述的測定中所測量的。包含如此改變的胺基酸序列的抗體可以具有提高的結合ICOS的能力。
改變可以包括用非天然存在的或非標準的胺基酸替換一個或多個胺基酸殘基，將一個或多個胺基酸殘基修飾成非天然存在的或非標準的形式，或將一個或多個非天然存在的或非標準的胺基酸插入序列中。本文其他地方描述了本發明序列中改變的數量和位置的例子。天然存在的胺基酸包括20種“標準”L-胺基酸，藉由它們的單字母碼標識為G、A、V、L、I、M、P、F、W、S、T、N、Q、Y、C、K、R、H、D、E。非標準胺基酸包括可併入多肽主鏈中或由修飾現有胺基酸殘基產生的任何其他殘基。非標準胺基酸可以是天然存在的或非天然存在的。
本文所用的術語“變體”是指與親本多肽或核酸相差一個或多個胺基酸或核酸缺失、取代或添加，但仍保留親本分子的一種或多種特定功能或生物活性的肽或核酸。胺基酸取代包括其中胺基酸被不同的天然存在的胺基酸殘基替代的改變。這樣的取代可以被分類為“保守的”，在這種情況下，包含在多肽中的胺基酸殘基被另一種天然存在的在極性、側鏈功能性或大小方面具有相似特徵的胺基酸替代。這種保守取代是本領域習知的。本發明包括的取代也可以是“非保守的”，其中肽中存在的胺基酸殘基被具有不同特性的胺基酸取代，例如來自不同組的天然存在的胺基酸（例如，用丙胺酸取代帶電或疏水性胺基酸），或可替代地，其中天然存在的胺基酸被非常規胺基酸取代。在一些實施例中，胺基酸取代是保守的。當用於提及多核苷酸或多肽時，術語變體還涵蓋指分別與參考多核苷酸或多肽相比（例如，與野生型多核苷酸或多肽相比）可在一級、二級或三級結構上變化的多核苷酸或多肽。
在一些態樣，可以利用使用本領域熟知的方法分離或產生的“合成變體”、“重組變體”或“化學修飾的”多核苷酸變體或多肽變體。“修飾的變體”可以包括保守的或非保守的胺基酸改變，如下所述。多核苷酸改變可導致參考序列編碼的多肽中的胺基酸取代、添加、缺失、融合和截短。一些態樣，使用包括插入變體、缺失變體或具有胺基酸取代的取代變體（包括胺基酸和其他分子的插入和取代），其通常不發生在作為變體基礎的肽序列中，例如但不限於通常不發生在人類蛋白質中的鳥胺酸插入。當描述多肽時，術語“保守取代”是指基本上不改變多肽活性的多肽胺基酸組成的改變。例如，保守取代是指用胺基酸殘基取代具有相似化學特性（例如，酸性、鹼性、帶正電或帶負電、極性或非極性等）的不同胺基酸殘基。保守胺基酸取代包括用異白胺酸或擷胺酸替代白胺酸、用麩胺酸替代天門冬胺酸、或用絲胺酸替代蘇胺酸。提供功能相似胺基酸的保守取代表是本領域熟知的。例如，以下六組各自含有互為彼此保守取代的胺基酸：1) 丙胺酸（A）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）；2) 天門冬胺酸（D）、麩胺酸（E）；3) 天門冬醯胺酸（N）、麩醯胺酸（Q）；4) 精胺酸（R）、離胺酸（K）；5) 異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、擷胺酸（V）；和6) 苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）、色胺酸（W）。（也參見Creighton, Proteins, W. H. Freeman and Company (1984)，藉由引用以其整體併入）。在一些實施例中，如果改變不降低肽的活性，則改變、添加或缺失單個胺基酸或小百分比的胺基酸的單獨取代、缺失或添加也可被認為是“保守取代”。插入或缺失通常在約1至5個胺基酸的範圍內。保守胺基酸的選擇可以基於肽中要被取代的胺基酸的位置來選擇，例如如果胺基酸在肽的外部並且暴露於溶劑，或者在內部並且不暴露於溶劑。
可以基於現有胺基酸的位置選擇將取代現有胺基酸的胺基酸，包括其暴露於溶劑（即，如果與未暴露於溶劑的內部定位的胺基酸相比，胺基酸暴露於溶劑或存在於肽或多肽的外表面上）。這種保守胺基酸取代的選擇是本領域熟知的，例如Dordo等人, J. MoI Biol, 1999, 217, 721-739和Taylor等人, J. Theor. Biol. 119(1986);205-218以及S. French和B. Robson, J. Mol. Evol. 19(1983)171中公開的。因此，可以選擇適於蛋白質或肽外部胺基酸（即暴露於溶劑的胺基酸）的保守胺基酸取代，例如但不限於，可以使用以下取代：Y被F取代，T被S或K取代，P被A取代，E被D或Q取代，N被D或G取代，R被K取代，G被N或A取代，T被S或K取代，D被N或E取代，I被L或V取代，F被Y取代，S被T或A取代，R被K取代，G被N或A取代，K被R取代，A被S、K或P取代。
在替代的實施例中，還可以選擇適合於蛋白質或肽內部胺基酸的保守胺基酸取代，例如胺基酸的合適保守取代在蛋白質或肽內部（即胺基酸不暴露於溶劑），例如但不限於，可以使用以下保守取代：其中Y被F取代，T被A或S取代，I被L或V取代，W被Y取代，M被L取代，N被D取代，G被A取代，T被A或S取代，D被N取代，I被L或V取代，F被Y或L取代，S被A或T取代且A被S、G、T或V取代。在一些實施例中，非保守胺基酸取代也包括在變體的術語中。
本發明包括產生含有所附序列表中所示的抗體VH和/或VL結構域的VH和/或VL結構域變體的抗體的方法。此類抗體可藉由包括以下的方法產生： (i) 藉由在親本抗體VH結構域的胺基酸序列中添加、缺失、取代或插入一個或多個胺基酸，提供作為親本抗體VH結構域的胺基酸序列變體的抗體VH結構域， 其中親本抗體VH結構域是抗體STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一種的VH結構域或包含那些抗體中任一種的重鏈互補決定區的VH結構域， (ii) 任選地將由此提供的VH結構域與VL結構域組合，以提供VH/VL組合，以及 (iii) 測試由此提供的VH結構域或VH/VL結構域組合以鑒定具有一種或多種所需特徵的抗體。
期望的特徵包括與人類ICOS結合、與小鼠ICOS結合、以及與其他非人類ICOS如食蟹猴ICOS結合。可以鑒定對人和/或小鼠ICOS具有相當或更高親和力的抗體。其他所需的特徵包括藉由耗盡免疫抑制性TReg間接增加效應T細胞功能，或藉由T效應細胞上的ICOS訊號傳導活化直接增加效應T細胞功能。鑒定具有所需特徵的抗體可包括鑒定具有本文所述功能屬性的抗體，例如其親和力、交叉反應性、特異性、ICOS受體促效作用、中和效力和/或促進T細胞依賴性殺傷，其中任一種可在本文所述的測定中測定。
當所述方法中包括VL結構域時，所述VL結構域可以是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008或STIM009中任一種的VL結構域，或可以是藉由在親本VL結構域的胺基酸序列中添加、缺失、取代或插入一個或多個胺基酸而提供的變異體，其中所述親本VL結構域是STIM001、STIM002、STIM002-B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008和STIM009中任一種的VL結構域或包含那些抗體中任一種的輕鏈互補決定區的VL結構域。
產生變體抗體的方法可任選地包括產生抗體或VH/VL結構域組合的複製。方法可進一步包括表現所得抗體。可以任選地在一種或多種表現載體中產生對應於所需抗體VH和/或VL結構域的核苷酸序列。本文詳細描述了合適的表現方法，包括在宿主細胞中的重組表現。
1.6.11.    編碼核酸和表現方法
可以提供分離的核酸，其編碼根據本發明的抗體。核酸可以是DNA和/或RNA。合成來源的基因體DNA、cDNA、mRNA或其他RNA，或其任何組合可以編碼抗體。
本發明提供質體、載體、轉錄或表現匣形式的構築體，其包含至少一個上述多核苷酸。例示性核苷酸序列包括在序列表中。除非上下文另有要求，否則對本文所述的核苷酸序列的提及包括具有特定序列的DNA分子，並且包括具有其中U取代T的特定序列的RNA分子。
本發明還提供了包含一種或多種編碼抗體的核酸的重組宿主細胞。產生編碼抗體的方法可包括從核酸表現，例如藉由培養含有核酸的重組宿主細胞。因此可以獲得抗體，並且可以使用任何合適的技術分離和/或純化，然後適當地使用。生產方法可包括將產物配製成包含至少一種附加組分如醫藥上可接受的賦形劑的組合物。
用於在多種不同宿主細胞中選殖和表現多肽的系統是眾所周知的。合適的宿主細胞包括細菌、哺乳動物細胞、植物細胞、絲狀真菌、酵母和杆狀病毒系統以及轉基因植物和動物。
抗體和抗體片段在原核細胞中的表現是本領域習知的。常見的細菌宿主是大腸桿菌。在培養的真核細胞中的表現也是本領域習知技術者可獲得的生產選擇。本領域可用於表現異源多肽的哺乳動物細胞株包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎細胞、NSO小鼠黑色素瘤細胞、YB2/0大鼠骨髓瘤細胞、人胚胎腎細胞、人胚胎視網膜細胞等。
載體可含有適當的調節序列，包括啟動子序列、終止子序列、聚腺苷酸化序列、增強子序列、標記基因和其他適當的序列。可以將編碼抗體的核酸引入宿主細胞。可以藉由各種方法將核酸引入真核細胞，包括磷酸鈣轉染、DEAE-葡聚糖、電穿孔、脂質體介導的轉染和使用逆轉錄病毒或其他病毒如牛痘或對於昆蟲細胞而言使用杆狀病毒的轉導。將核酸引入宿主細胞，特別是真核細胞可以使用基於病毒或質體的系統。質體系統可以附加體維持，或者可以引入宿主細胞或人工染色體中。引入可以藉由在單個或多個基因座隨機或靶向整合一個或多個複製進行。對於細菌細胞，合適的技術包括氯化鈣轉化、電穿孔和使用噬菌體的轉染。引入後可以表現核酸，例如藉由在基因表現條件下培養宿主細胞，然後任選地分離或純化抗體。
可將本發明的核酸整合到宿主細胞的基因體（例如染色體）中。根據標準技術，可以藉由包含促進與基因體重組的序列來促進整合。
本發明還提供了包括在表現系統中使用本文所述的核酸以表現抗體的方法。
1.6.12.    治療用途
本文所述的抗體（例如，全長抗體或其抗原結合片段）可用於藉由療法治療人或動物體的方法中。所述抗體可用於增加效應T細胞反應，這有利於一系列疾病或病症，包括治療癌症或實體瘤以及疫苗接種。使用調節Teff和Treg之間的平衡或比例以有利於Teff活性的抗體可以增加Teff反應。
抗ICOS抗體可用於耗盡患者中的調節性T細胞和/或增加效應T細胞反應，並且可投予至患者以治療適於藉由耗盡調節性T細胞和/或增加效應T細胞反應進行的療法的疾病或病症。
本發明的抗體或包含這種抗體分子或其編碼核酸的組合物可用於或提供用於任何這種方法。還設想了抗體或包含其或其編碼核酸的組合物在製備用於任何此類方法的藥物中的用途。所述方法通常包括將抗體或組合物投予至哺乳動物。本文其他地方描述了合適的配製品和投予方法。
一種抗體的設想的治療用途是治療癌症。癌症可以是實體瘤，例如腎細胞癌（任選地腎細胞癌，例如透明細胞腎細胞癌）、頭頸癌、黑色素瘤（任選地惡性黑色素瘤）、非小細胞肺癌（例如腺癌）、膀胱癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳癌、睾丸生殖細胞癌，或實體瘤例如所列的那些的轉移，或它可以是液體血液腫瘤例如淋巴瘤（例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤，DLBCL）或白血病（例如，急性髓性白血病）。抗ICOS抗體可增強黑色素瘤、頭頸癌和非小細胞肺癌以及具有中度到高突變負荷的其他癌症中的腫瘤清除率[26]。在一些實施例中，所述癌症是乳癌。在一些實施例中，所述癌症是三陰性乳癌。在一些實施例中，所述癌症是頭頸部鱗狀細胞癌。在一些實施例中，所述癌症是陰莖癌。在一些實施例中，所述癌症是胰腺癌。在一些實施例中，所述癌症是非小細胞肺癌。在一些實施例中，所述癌症是肝細胞癌。在一些實施例中，所述癌症是食道癌。在一些實施例中，所述癌症是胃癌。在一些實施例中，所述癌症是黑色素瘤。在一些實施例中，所述癌症是腎細胞癌。在一些實施例中，所述癌症是子宮頸癌。在一些實施例中，所述癌症是晚期癌症。在一些實施例中，所述癌症是轉移性癌症。
在一些實施例中，用一劑或多劑的抗ICOS抗體或其抗原結合片段治療導致部分抗腫瘤反應。在一些實施例中，用一劑或多劑的抗ICOS抗體或其抗原結合片段治療導致完全抗腫瘤反應。在一些實施例中，用一劑或多劑抗ICOS抗體或其抗原結合片段和一劑或多劑抗PD-L1抗體或其抗原結合片段治療導致部分抗腫瘤反應。在一些實施例中，用一劑或多劑抗ICOS抗體或其抗原結合片段和一劑或多劑抗PD-L1抗體或其抗原結合片段治療導致完全抗腫瘤反應。
在一些實施例中，抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含KY1044的CDR序列。在一些實施例中，抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含KY1044的CDR序列。在一些實施例中，抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含KY1044的重鏈和輕鏈可變結構域序列。在一些實施例中，抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含KY1044的重鏈和輕鏈序列。在一些實施例中，抗ICOS抗體是KY1044。在一些實施例中，所述抗PD-L1抗體是阿特珠單抗。在一些實施例中，用KY1044治療促進抗PD-L1抗體（例如，阿特珠單抗）的功效。
藉由增強患者對其腫瘤病變的免疫反應，使用抗ICOS抗體的免疫療法提供持久治癒或長期緩解的前景，甚至可能在晚期疾病的情況下。
癌症是一組不同的疾病，但是抗ICOS抗體提供了藉由利用患者自身的免疫系統來治療一系列不同癌症的可能性，所述免疫系統具有藉由識別將癌細胞與正常組織區分開的突變或過表現的表位來殺傷任何癌細胞的潛力。藉由調節Teff/Treg平衡，抗ICOS抗體可實現和/或促進癌細胞的免疫識別和殺傷。雖然抗ICOS抗體因此是用於多種癌症的有用治療劑，但存在抗ICOS療法尤其適用和/或抗ICOS療法在其他治療劑不適用時可有效的特定類別的癌症。
一個這樣的組是ICOS配體表現呈陽性的癌症。癌細胞可獲得ICOS配體的表現，如針對黑色素瘤所述的[27]。ICOS配體的表現可為細胞提供選擇性優勢，因為表面表現的配體結合Treg上的ICOS，促進Treg的擴增和活化，從而抑制對癌症的免疫反應。表現ICOS配體的癌細胞的存活可能取決於Treg對免疫系統的這種抑制，因此易受靶向Treg的抗ICOS抗體的治療。這也適用於源自天然表現ICOS配體的細胞的癌症。這些細胞繼續表現ICOS配體藉由免疫抑制再次提供了存活優勢。表現ICOS配體的癌症可源自抗原呈現細胞，例如B細胞、樹突細胞和單核細胞，並且可以是液體血液腫瘤，例如本文提及的那些。有趣的是，已顯示這些類型的癌症的ICOS和FOXP3表現也是高的（TCGA資料） - 參見實例6。本文的實例1證明了例示性抗ICOS抗體在治療源自表現ICOS配體的癌性B細胞（A20同基因細胞）的腫瘤中的功效。
因此，抗ICOS抗體可用於治療ICOS配體表現呈陽性的癌症的方法。此外，用根據本發明的抗ICOS抗體治療的癌症可為ICOS和/或FOXP3表現呈陽性的癌症，並且任選地還表現ICOS配體。
患者可進行測試以確定其癌症的目的蛋白質（例如，ICOS配體、ICOS和/或FOXP3）的表現是否呈陽性，例如藉由從患者取得測試樣品（例如腫瘤活檢）並確定目的蛋白質的表現。選擇癌症特徵為一種、兩種或所有這些目的蛋白呈陽性的患者用抗ICOS抗體治療。如本文別處所述，抗ICOS抗體可用作單一療法或與一種或多種其他治療劑組合。
抗ICOS抗體還為其癌症難以用針對免疫檢查點分子如CTLA-4、PD-1、PD-L1、CD137、GITR或CD73的抗體或其他藥物治療的患者提供希望。這些免疫療法對一些癌症是有效的，但在一些情況下，癌症可能對抗體的持續治療無反應，或可能變得無反應。與針對免疫檢查點抑制劑的抗體一樣，抗ICOS抗體調節患者的免疫系統，然而，當此類其他抗體失效時，抗ICOS抗體可能成功。本文顯示攜帶A20 B細胞淋巴瘤的動物可以用抗ICOS抗體治療以減少腫瘤生長、縮小腫瘤並確實從體內清除腫瘤，而用抗PD-L1抗體治療不優於對照。還報導了A20細胞株對抗CTLA-4具有抗性[28]。
因此，抗ICOS抗體可用於治療用一種或多種免疫療法難以治療的癌症的方法中，例如（任何或所有）抗CTLA-4抗體、抗PD1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD137抗體，抗GITR抗體或抗CD73抗體。如果用抗體或其他藥物治療不顯著減少癌症的生長，例如，如果腫瘤繼續生長或尺寸不減小，或如果在反應期後腫瘤重新開始其生長，則癌症可表徵為對用所述抗體或藥物的治療是難治的。藉由測試樣品（例如，腫瘤活檢樣品）的癌細胞殺傷或生長抑制，和/或在臨床環境中藉由觀察（例如使用成像技術，包括MRI）用所述療法治療的患者對治療沒有反應，可以離體確定對治療劑沒有反應。選擇其癌症被表徵為用這種免疫療法治療難治的患者用抗ICOS抗體治療。
此外，抗ICOS抗體可用於治療對抗CD20抗體治療有抗性的B細胞來源的癌症。抗ICOS抗體代表對使用抗CD20抗體如利妥昔單抗的療法無反應或變得有抗性的癌症的治療。抗ICOS抗體可用作此類癌症的二線（或進一步、或另外）治療。抗CD20抗體抗性癌症可以是B細胞癌症，例如B細胞淋巴瘤，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤。癌症對抗CD20的抗性可藉由測試樣品（例如，腫瘤活檢樣品）的抗CD20抗體殺傷癌細胞或抑制生長，和/或在臨床環境中藉由觀察用抗CD20抗體治療的患者對治療無反應來離體確定。可替代地或另外地，可以測試癌症（例如，腫瘤活檢樣品）以評估CD20的表現，其中CD20表現的缺乏或低水平指示對抗CD20抗體的敏感性的喪失。
因此，可以測試從患者獲得的樣品以確定目的蛋白質的表面表現，例如ICOS配體、ICOS、FOXP3和/或另一種治療劑（例如抗受體抗體）所針對的靶受體。靶受體可以是CD20（抗CD20抗體療法如利妥昔單抗所針對的），或另一種受體如PD1、EGFR、HER2或HER3。ICOS配體、ICOS、FOXP3的表面表現和/或靶受體的表面表現的缺乏或喪失是癌症對抗ICOS抗體療法敏感的指示。可提供抗ICOS抗體以投予於患者，所述患者的癌症的特徵在於ICOS配體、ICOS、FOXP3的表面表現和/或靶受體的表面表現的缺乏或喪失，任選地其中所述患者先前已用抗CTLA4、抗PD1、抗PD-L1或用針對所述靶受體的抗體治療且對用所述抗體的治療無反應或已停止反應，如例如藉由持續或更新的癌細胞生長（例如腫瘤大小增加）所測量的。
可以使用任何合適的方法來確定癌細胞是否對蛋白質如ICOS配體、CD20或本文提及的其他靶受體的表面表現測試呈陽性。典型的方法是免疫組織化學，其中將細胞樣品（例如，腫瘤活檢樣品）與針對目的蛋白質的抗體接觸，並使用標記的試劑檢測抗體的結合，所述標記的試劑通常是識別第一抗體的Fc區並攜帶可檢測標記如螢光標記物的第二抗體。當至少5%的細胞被標記時，如藉由細胞染色或標記的其他檢測可見，則可以宣佈樣品檢測呈陽性。任選地，可以使用更高的截斷值，例如10%或25%。抗體通常過量使用。針對目的分子的試劑抗體是可獲得的或可以藉由簡單方法產生。為了測試ICOS配體，抗體MAB1651目前可作為識別人類ICOS配體的小鼠IgG從R&D systems獲得。為了測試CD20表現，可以使用利妥昔單抗。檢測ICOS配體或目的靶受體的mRNA水平是替代技術[27]。
腫瘤對用抗ICOS抗體的治療有反應的另一個指示是在腫瘤微環境中存在Treg。活化的Treg的特徵在於ICOS高和Foxp3高表面表現。腫瘤中Treg的存在，特別是數量增加，提供了可以據此選擇患者用抗ICOS抗體治療的進一步的基礎。可以在腫瘤活檢樣品中離體檢測Treg，例如藉由免疫組織化學（分析Foxp3和ICOS二者的共表現，使用針對靶蛋白的抗體，隨後檢測標記，如上所述）或藉由樣品的單細胞分散用於使用針對ICOS和Foxp3的標記抗體的FACS。
抗ICOS抗體可用於治療與感染因子相關的癌症，例如病毒誘導的癌症。這一類是頭頸部鱗狀細胞癌、子宮頸癌、Merkel細胞癌等。與癌症相關的病毒包括HBV、HCV、HPV（子宮頸癌、口咽癌）和EBV（Burkitts淋巴瘤、胃癌、霍奇金淋巴瘤、其他EBV陽性B細胞淋巴瘤、鼻咽癌和移植後淋巴組織增生性疾病）。國際癌症研究機構（專著100B）鑒定了與感染因子相關的以下主要癌症部位： • 胃/胃部：幽門螺桿菌 • 肝：B型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、麝後睾吸蟲、華枝睾吸蟲 • 宮頸：人乳頭瘤病毒（HPV）伴或不伴HIV • 肛門生殖器（陰莖、外陰、陰道、肛門）：HPV伴或不伴HIV • 鼻咽：Epstein-Barr病毒（EBV） • 口咽：吸食或不吸食煙草或酒精的HPV • 卡波西肉瘤：人皰疹病毒8型伴或不伴HIV • 非霍奇金淋巴瘤：幽門螺桿菌、EBV伴或不伴HIV、HCV、人類T細胞嗜淋巴細胞病毒1型 • 霍奇金淋巴瘤：EBV伴或不伴HIV • 膀胱：血吸蟲。
根據本發明的抗體可用於治療與任何這些感染因子相關或由其誘導的癌症，例如上述癌症。
效應T細胞反應的刺激還可以有助於患者抵抗感染性疾病的免疫性和/或從感染性疾病中恢復。因此，抗ICOS抗體可用於藉由向患者投予抗體來治療感染性疾病。
感染性疾病包括由病原體（例如細菌、真菌、病毒或原生動物病原體）引起的那些，並且治療可以促進患者針對病原體感染的免疫反應。細菌病原體的例子是結核病。病毒病原體的例子是B型肝炎和HIV。原生動物病原體的例子是導致瘧疾的瘧原蟲物種，例如惡性瘧原蟲。
抗體可用於治療感染，例如本文提及的任何病原體的感染。感染可以是持續性或慢性感染。感染可以是局部的或全身性的。病原體與免疫系統之間的長期接觸可導致免疫系統的衰竭或耐受性發展（例如表現為增加的Treg水平和有利於Treg的Treg : Teff平衡傾斜）和/或導致藉由所顯示的病原體抗原的進化和修飾所致的病原體免疫逃避。這些特徵反映了被認為在癌症中發生的類似過程。抗ICOS抗體提供了藉由調節Treg : Teff比率以有利於Teff和/或本文所述的其他作用治療病原體感染（例如慢性感染）的治療方法。
治療可以是已被診斷為患有感染性疾病或感染的患者。可替代地，治療可以是預防性的，並且投予至患者以防止感染疾病，例如作為疫苗，如本文別處所述。
還提出，免疫反應，特別是IFNγ依賴性全身免疫反應，可有利於治療阿爾茨海默病和共用神經炎症成分作為部分的其他CNS病變[29]。WO 2015/136541提出使用抗PD-1抗體治療阿爾茨海默病。抗ICOS抗體可用於治療阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病，任選地與一種或多種其他免疫調節劑（例如針對PD-1的抗體）組合。
1.6.13.    組合療法
用免疫調節抗體如抗CTLA4、抗PD1或抗PDL1，特別是具有Fc效應子功能的抗體進行治療，可以產生一種環境，在所述環境中進一步耗盡ICOS高度表現的免疫抑制細胞是有利的。將抗ICOS抗體與這種免疫調節劑組合以增強其治療效果可能是有利的。
已經用免疫調節抗體（例如，抗PDL-1、抗PD-1、抗CTLA-4）治療的患者可以特別受益於用抗ICOS抗體的治療。其一個原因是免疫調節抗體可增加患者中ICOS陽性Treg（例如瘤內Treg）的數量。用某些其他治療劑如重組IL-2也觀察到這種作用。抗ICOS抗體可減少和/或逆轉由用另一種治療劑治療患者引起的ICOS+ Treg（例如腫瘤內Treg）的波動或升高。因此，選擇用抗ICOS抗體治療的患者可以是已經接受用第一治療劑治療的患者，所述第一治療劑是增加患者中ICOS+ Treg數量的抗體（例如免疫調節劑抗體）或其他藥劑（例如IL-2）。
可與抗ICOS抗體組合的免疫調節劑包括針對以下任一種的抗體：PDL1（例如，阿維單抗）、PD-1（例如，派姆單抗或納武單抗）或CTLA-4（例如，伊匹單抗或曲美木單抗）。抗ICOS抗體可與匹地利珠單抗組合。在其他實施例中，抗ICOS抗體不與抗CTLA-4抗體組合投予，和/或任選地與不是抗CTLA-4抗體的治療性抗體組合投予。
例如，抗ICOS抗體可用於與抗PDL1抗體的組合療法。較佳地，抗ICOS抗體是介導ADCC、ADCP和/或CDC的抗體。較佳地，抗PDL1抗體是介導ADCC、ADCP和/或CDC的抗體。這種組合療法的例子是投予抗ICOS抗體和抗PDL1抗體，其中兩種抗體都具有效應子陽性恒定區。因此，抗ICOS抗體和抗PDL1抗體二者均能夠介導ADCC、CDC和/或ADCP。恒定區的Fc效應子功能和選擇在本文別處詳細描述，但作為一個例子，抗ICOS人類IgG1可與抗PD-L1人類IgG1組合。抗ICOS抗體和/或抗PD-L1抗體可包含野生型人類IgG1恒定區。可替代地，抗體的效應子陽性恒定區可以是工程化以增強效應子功能（例如增強CDC、ADCC和/或ADCP）的恒定區。例示性抗體恒定區（包括野生型人類IgG1序列和改變效應子功能的突變）在本文別處詳細討論。
可與抗ICOS抗體組合的抗PDL1抗體包括： • 抑制PD-1與PDL1結合和/或抑制PDL1的抗PDL1抗體，任選地作為效應子陽性人類IgG1； • 抑制PD-1與PDL1和/或PDL2結合的抗PD-1抗體； • 阿維單抗，一種抑制PD-1與PDL-1結合的人類IgG1抗體。參見WO 2013/079174； • 德瓦魯單抗（或“MEDI4736”），具有突變L234A、L235A和331的變體人類IgG1抗體。參見WO 2011/066389； • 阿特珠單抗，具有突變N297A、D356E和L358M的變體人類IgG1抗體。參見US2010/0203056； • BMS-936559，包含突變S228P的人類IgG4抗體。參見WO 2007/005874。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含阿特珠單抗。在一些實施例中，所述抗PD-L1抗體是阿特珠單抗。
本文公開了抗PD-L1抗體的許多其他例子，並且其他是本領域已知的。在此提及的許多抗PD-L1抗體的表徵資料已經公開於US9,567,399和US9,617,338中，兩者均藉由引用併入本文。例示性抗PD-L1抗體具有VH和/或VL結構域，其包含如US9,567,399或US9,617,338中所述的1D05、84G09、1D05 HC突變體1、1D05 HC突變體2、1D05 HC突變體3、1D05 HC突變體4、1D05 LC突變體1、1D05 LC突變體2、1D05 LC突變體3、411B08、411C04、411D07、385F01、386H03、389A03、413D08、413G05、413F09、414B06或416E01中任一個的HCDR和/或LCDR。抗體可包含這些抗體中任一個的VH和VL結構域，並且可任選地包含具有這些抗體中任一個的重鏈和/或輕鏈胺基酸序列的重鏈和/或輕鏈。這些抗PD-L1抗體的VH和VL結構域在本文別處進一步描述。
進一步的例示性抗PD-L1抗體具有VH和/或VL結構域，其包括KN-035、CA-170、FAZ-053、M7824、ABBV-368、LY-3300054、GNS-1480、YW243.55.S70、REGN3504、或WO 2017/034916、WO 2017/020291、WO 2017/020858、WO 2017/020801、WO 2016/111645、WO 2016/197367、WO 2016/061142、WO 2016/149201、WO 2016/000619、WO 2016/160792、WO 2016/022630、WO 2016/007235、WO 2015/179654、WO 2015/173267、WO 2015/181342、WO 2015/109124、WO 2015/112805、WO 2015/061668、WO 2014/159562、WO 2014/165082、WO 2014/100079、WO 2014/055897、WO 2013/181634、WO 2013/173223、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2011/066389、WO 2010/077634、WO 2010/036959、WO 2010/089411和WO 2007/005874中任一個公開的抗PD-L1抗體的HCDR和/或LCDR。抗體可包含任何這些抗體中任一個的VH和VL結構域，且可任選地包含具有這些抗體中任一個的重鏈和/或輕鏈胺基酸序列的重鏈和/或輕鏈。用於與抗PD-L1組合療法中的抗ICOS抗體可以是本文所公開的本發明抗體。可替代地，抗ICOS抗體可包含以下公開案中任一個所公開的抗ICOS抗體的CDR或VH和/或VL結構域： WO 2016154177、US2016304610 - 例如抗體7F12、37A10、35A9、36E10、16G10、37A10S713、37A10S714、37A10S715、37A10S716、37A10S717、37A10S718、16G10S71、16G10S72、16G10S73、16G10S83、35A9S79、35A9S710或35A9S89中的任一個； WO 16120789、US2016215059 - 例如稱為422.2和/或H2L5的抗體； WO 14033327、EP2892928、US2015239978 - 例如稱為314-8和/或由雜交瘤CNCM I-4180產生的抗體； WO 12131004、EP2691419、US9376493、US20160264666 - 例如抗體Icos145-1和/或由雜交瘤CNCM I-4179產生的抗體； WO 10056804 - 例如抗體JMAb 136或“136”； WO 9915553、EP1017723B1、US7259247、US7132099、US7125551、US7306800、US7722872、WO 05103086、EP1740617、US8318905、US8916155 - 例如抗體MIC-944或9F3； WO 983821、US7932358B2、US2002156242、EP0984023、EP1502920、US7030225、US7045615、US7279560、US7226909、US7196175、US7932358、US8389690、WO02070010、EP1286668、EP1374901、US7438905、US7438905、WO 0187981、EP1158004、US6803039、US7166283、US7988965、WO 0115732、EP1125585、US7465445、US7998478 - 例如任何JMAb抗體，例如JMAb-124、JMAb-126、JMAb-127、JMAb-128、JMAb-135、JMAb-136、JMAb-137、JMAb-138、JMAb-139、JMAb-140、JMAb-141中任一個，例如JMAb136； WO 2014/089113 - 例如抗體17G9； WO 12174338； US2016145344； WO 11020024、EP2464661、US2016002336、US2016024211、US8840889； US8497244。
抗ICOS抗體任選地包含WO 2016154177中所公開的37A10S713的CDR。它可以包含37A10S713的VH和VL結構域，並且可以任選地具有37A10S713的抗體重鏈和輕鏈。
與單一療法相比，抗ICOS抗體與免疫調節劑的組合可提供增加的治療效果，且可允許用較低劑量的一種或多種免疫調節劑實現治療益處。因此，例如，與抗ICOS抗體組合使用的抗體（例如，抗PD-L1抗體，任選地伊匹單抗或阿特珠單抗）可以以3 mg/kg用劑，而不是10 mg/kg的更常見劑量。抗PD-L1抗體或其他抗體的投予方案可涉及每3週經90分鐘靜脈內投予，總共4劑。
抗ICOS抗體可用於增加腫瘤對用抗PD-L1抗體治療的敏感性，這可被認為是抗PD-L1抗體發揮治療益處的劑量的減少。因此，可以對患者投予抗ICOS抗體以降低有效治療患者癌症或腫瘤的抗PD-L1抗體的劑量。與在沒有抗ICOS的情況下投予抗PD-L1抗體時的劑量相比，投予抗ICOS抗體可將向所述患者投予抗PD-L1抗體的推薦或所需劑量減少到例如75%、50%、25%、20%、10%或更少。可以藉由在本文所述的組合療法中投予抗ICOS抗體和抗PD-L1抗體來治療患者。
將抗PD-L1與抗ICOS組合的益處可延伸至與其作為單一療法使用相比每種藥劑的劑量的減少。抗PD-L1抗體可用於降低抗ICOS抗體發揮治療益處的劑量，且因此可投予至患者以降低有效治療患者的癌症或腫瘤的抗ICOS抗體的劑量。因此，與在沒有抗PD-L1的情況下投予抗ICOS抗體時的劑量相比，抗PD-L1抗體可將向所述患者投予抗ICOS抗體的推薦或所需劑量減少到例如75%、50%、25%、20%、10%或更少。可以藉由在本文所述的組合療法中投予抗ICOS抗體和抗PD-L1抗體來治療患者。
如本文別處所述，用抗PD-L1抗體，特別是具有效應子陽性Fc的抗體治療顯現出不增加Teff細胞上ICOS的表現。當將所述抗體與效應子陽性抗ICOS抗體組合投予時，這是有利的，其中Teff上ICOS表現的增加將不合需要地使這些細胞對被抗ICOS抗體的耗盡更敏感。因此，在與抗PD-L1的組合中，抗ICOS療法可利用與Treg相比ICOS在Teff上的差異表現，優先靶向ICOS高Treg進行耗盡。這又減輕了對TEff的抑制並具有促進患者中效應T細胞反應的淨效應。靶向免疫檢查點分子對ICOS在T細胞上的表現的影響先前也已研究 - 參見參考文獻[30]中的圖S6C（補充材料），其中據報導，用CTLA-4抗體和/或抗PD-1抗體治療增加表現ICOS的CD4+ Treg的百分比。治療劑對Treg和Teff中ICOS表現的影響可能是選擇用於與抗ICOS抗體組合使用的適當藥劑的因素，注意到抗ICOS抗體的作用可在ICOS在Treg與Teff上存在高度差異表現的條件下增強。
如本文所述，單劑量的抗ICOS抗體可足以提供治療作用，尤其是與其他治療劑（如抗PD-L1抗體）組合。在腫瘤療法中，這種單劑量益處的基本原理可以是抗ICOS抗體至少部分地藉由使腫瘤的微環境重置或改變到足以使腫瘤對免疫攻擊和/或對其他免疫調節劑（如所提及的那些）的作用更敏感來介導其作用。藉由例如ICOS陽性腫瘤浸潤性T-reg的耗盡來觸發腫瘤微環境重置。因此，例如，可以用單劑量的抗ICOS抗體，隨後用單劑量或多劑量的抗PD-L1抗體治療患者。在治療期間（例如6個月或1年），抗ICOS抗體可以單劑量投予，而其他藥劑（例如抗PD-L1抗體）任選地在所述治療期間投予多次，較佳地在用抗ICOS抗體治療之後投予至少一個這種劑量。
組合療法的其他例子包括抗ICOS抗體與以下的組合： - 腺苷A2A受體的拮抗劑（“A2AR抑制劑”）； - CD137促效劑（例如，促效劑抗體）； - 酶吲哚胺-2,3雙加氧酶的拮抗劑，其催化色胺酸的分解（“IDO抑制劑”）。IDO是在樹突細胞和巨噬細胞中活化的免疫檢查點，其有助於免疫抑制/耐受性。
抗ICOS抗體可用於與IL-2（例如重組IL-2如阿地白介素）的組合療法。IL-2可以以高劑量（HD）投予。典型的HD IL-2療法涉及超過500,000 IU/kg的推注輸注，例如每治療週期600,000或720,000 IU/kg的推注輸注，其中以5 - 10小時之間的間隔給予10 - 15次這樣的推注輸注，例如每8小時至多15次推注輸注，並且約每14至21天重複治療週期，持續至多6至8個週期。HD IL-2療法已成功用於治療腫瘤，尤其是黑色素瘤（例如轉移性黑色素瘤）和腎細胞癌，但其用途限於可引起嚴重副作用的IL-2的高毒性。
已顯示用高劑量IL-2治療增加癌症患者中ICOS陽性Treg的群體[31]。據報導，在HD IL-2療法的第一個週期後ICOS+ TReg的這種增加與較差的臨床結果相關 - ICOS+ Treg的數量越高，預後越差。已提出IL-2變體F42K作為替代療法以避免ICOS+ Treg細胞的這種不期望的增加[32]。然而，另一種方法是藉由使用根據本發明的抗體作為二線治療劑來利用ICOS+ Treg的增加。
將IL-2療法與抗ICOS抗體組合可能是有益的，利用抗ICOS抗體靶向高度表現ICOS的TReg的能力，抑制這些細胞並改善接受IL-2療法的患者的預後。IL-2和抗ICOS抗體的同時投予可增加反應速率，同時避免或減少所治療患者群體中的不良事件。所述組合可以允許IL-2以與IL-2單一療法相比更低的劑量使用，降低由IL-2療法引起的不良事件的風險或水平，同時保持或增強臨床益處（例如，腫瘤生長的減少、實體瘤的清除和/或轉移的減少）。這樣，添加抗ICOS可改善接受IL-2的患者的治療，無論是高劑量（HD）還是低劑量（LD）IL-2。
因此，本發明的一個態樣提供了藉由向患者投予抗ICOS抗體來治療患者的方法，其中所述患者也用IL-2，例如HD IL-2治療。本發明的另一態樣是用於治療患者的抗ICOS抗體，其中所述患者也用IL-2（例如，HD IL-2）治療。抗ICOS抗體可用作二線療法。因此，患者可以是已經用IL-2治療的患者，例如已經接受至少一個週期的HD IL-2療法，並且具有增加水平的ICOS+ Treg的患者。可以使用如本文別處所述的免疫組織化學或FACS對癌細胞樣品例如腫瘤活檢樣品進行測定，以檢測ICOS、Foxp3、ICOSL和任選地一種或多種其他目的標記物呈陽性的細胞。方法可以包括確定患者在IL-2治療後具有增加的ICOS+ Treg水平（例如，在周邊血液中、或在腫瘤活檢中），其中增加的水平指示患者將受益於用抗ICOS抗體的治療。Treg的增加可以是相對於對照（未治療的）個體或相對於IL-2療法前的患者。此類具有升高的Treg的患者代表這樣的群體，他們可能不從連續的單獨IL-2治療中獲益，但是抗ICOS抗體和IL-2療法的組合或單獨用抗ICOS抗體治療為他們提供治療益處。因此，在陽性確定患者具有增加水平的ICOS+ Treg之後，可投予抗ICOS抗體和/或另外的IL-2療法。用抗ICOS抗體的治療可相對於此類患者中的其他T細胞群體選擇性地靶向並耗盡ICOS+ Treg。這藉由減輕由這些細胞介導的免疫抑制並由此增強Teff對靶細胞如腫瘤細胞或感染細胞的活性而提供治療效果。
抗ICOS抗體和IL-2的組合療法可用於本文所述的任何治療適應症，且尤其用於治療腫瘤，例如黑色素瘤（如轉移性黑色素瘤）或腎細胞癌。因此，在一個例子中，用抗ICOS抗體治療的患者是患有轉移性黑色素瘤並已用IL-2（例如HD IL-2療法或LD IL-2療法）治療的患者。
通常，當將抗ICOS抗體投予於已接受第一治療劑（例如免疫調節劑抗體）或其他藥劑（例如IL-2）治療的患者時，抗ICOS抗體可在投予第一治療劑後例如24小時、48小時、72小時、1週或2週的最短時間後投予抗ICOS抗體。抗ICOS抗體可在投予第一治療劑後2、3、4或5週內投予。這並不排除在任何時間另外投予任一種藥劑，儘管可能希望使投予的治療次數最小化，以便於患者依從性並降低成本。相反，將選擇投予的相對時機以增強其組合效果，第一治療劑產生免疫環境（例如，升高的ICOS+ Treg，或如下文所述的抗原釋放），其中抗ICOS抗體的效果尤其有利。因此，依序投予第一治療劑和抗ICOS抗體可留出時間讓第一藥劑起作用，從而創造抗ICOS抗體可展現出其增強的作用的體內條件。本文描述了各種投予方案，包括同時或順序的組合治療，並且可以適當地使用。當第一治療劑是增加患者中ICOS+ Treg數量的治療劑時，用於患者的治療方案可以包括確定患者具有增加數量的ICOS+ Treg，然後投予抗ICOS抗體。
如所述，在組合療法中使用抗ICOS抗體可提供減少治療劑的有效劑量和/或抵消治療劑增加患者中ICOS+ Treg的副作用的優點。藉由選擇藉由“免疫細胞死亡”引起抗原從靶細胞中釋放的第一治療劑，並將第一治療劑與抗ICOS抗體組合投予，可以實現進一步的治療益處。如所述，抗ICOS抗體的投予可在投予第一治療劑之後依序進行，如上所述，兩種藥劑的投予相隔某一時間窗。
與細胞凋亡相比，免疫細胞死亡是細胞死亡的公認模式。其特徵在於從細胞中釋放ATP和HMGB1以及鈣網蛋白在質膜上的暴露[33,34]。
靶組織或靶細胞中的免疫細胞死亡促進細胞被抗原呈現細胞吞噬，導致抗原從靶細胞顯示，這又誘導抗原特異性Teff細胞。抗ICOS抗體可藉由作為Teff細胞上的ICOS的促效劑來增加Teff反應的量值和/或持續時間。此外，當抗ICOS抗體具有Fc效應子功能（例如人類IgG1抗體）時，抗ICOS抗體可引起抗原特異性Treg的耗盡。因此，藉由這些作用中的任一種或兩種的組合，調節Teff和Treg細胞之間的平衡以有利於增強Teff活性。抗ICOS抗體與在靶組織或細胞類型（例如腫瘤或癌細胞）中誘導免疫細胞死亡的治療組合，從而促進患者針對靶組織或細胞的免疫反應，代表疫苗抗原在體內產生的疫苗接種形式。
因此，本發明的一個態樣是藉由患者體內針對其癌細胞的疫苗接種來治療患者癌症的方法。本發明的另一態樣是用於這種方法的抗ICOS抗體。抗ICOS抗體可用於包括以下的方法： 用引起癌細胞的免疫細胞死亡的療法治療患者，導致抗原呈現給抗原特異性效應T細胞，以及 向患者投予抗ICOS抗體，其中所述抗ICOS抗體增強針對癌細胞的抗原特異性效應T細胞反應。
誘導免疫細胞死亡的治療包括輻射（例如，使用UVC光或γ射線對細胞進行電離照射）、化療劑（例如，奧沙利鉑、蒽環類（如多柔比星、伊達比星或米托蒽醌）、BK通道促效劑（如根皮素或海松酸）、硼替佐米、強心苷、環磷醯胺、GADD34/PP1抑制劑與絲裂黴素、PDT與金絲桃素、聚肌苷-聚胞苷酸、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、吉非替尼、埃羅替尼或毒胡蘿蔔素與順鉑）和針對腫瘤相關抗原的抗體。腫瘤相關抗原可以是相對於相同組織的非腫瘤細胞而言由腫瘤細胞過表現的任何抗原，例如HER2、CD20、EGFR。合適的抗體包括赫賽汀（抗HER2）、利妥昔單抗（抗CD20）或西妥昔單抗（抗EGFR）。
因此，在一些實施例中，將抗ICOS抗體與一種或多種此類治療組合是有利的。任選地，將抗ICOS抗體投予至已經接受這種治療的患者。抗ICOS抗體可在誘導免疫細胞死亡的治療後例如24小時、48小時、72小時、1週或2週的一段時間後（例如治療後24至72小時之間）投予。抗ICOS抗體可在治療後2、3、4或5週內投予。本文別處討論了用於組合療法的其他方案。
雖然上文已經描述了“體內疫苗接種”，但是也可以離體治療腫瘤細胞以誘導免疫細胞死亡，之後可以將細胞重新引入患者。不是將誘導免疫細胞死亡的藥劑或治療直接投予至患者，而是將治療的腫瘤細胞投予至患者。患者的治療可以根據上述投予方案進行。
如上所述，單劑量的抗ICOS抗體可足以提供治療益處。因此，在本文所述的治療方法中，抗ICOS抗體任選地以單劑量投予。單劑量的抗ICOS抗體可耗盡患者體內的Treg，從而在疾病如癌症中產生有益效果。先前已報導，Treg的暫態消融具有抗腫瘤作用，包括減少腫瘤進展、治療已建立的腫瘤和轉移以及延長存活，並且它可以增強腫瘤照射的治療效果[35]。投予單劑量的抗ICOS可提供此類Treg耗盡，並且可用於增強組合使用的其他治療方法如放射療法的效果。
1.6.14.    抗PD-L1的抗體
用於與抗ICOS抗體組合使用的抗PD-L1抗體（無論是作為單獨的治療劑還是在如本文所述的多特異性抗體中）可包含任何抗PD-L1抗體的抗原結合位點。本文公開了抗PD-L1抗體的許多例子，並且其他是本領域已知的。在此提及的許多抗PD-L1抗體的表徵資料已經公開於US9,567,399和US9,617,338中，兩者均藉由引用併入本文。
1D05具有Seq ID No: 33的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 34。1D05具有Seq ID No: 43的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 35（重鏈核酸序列Seq ID No: 36）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
84G09具有Seq ID No: 13的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 7（IMGT）或Seq ID No: 10（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 8（IMGT）或Seq ID No: 11（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 9（IMGT）或Seq ID No: 12（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 14。84G09具有Seq ID No: 23的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 17（IMGT）或Seq ID No: 20（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 18（IMGT）或Seq ID No: 21（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 19（IMGT）或Seq ID No: 22（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 24。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 15（重鏈核酸序列Seq ID No: 16）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 25（輕鏈核酸序列Seq ID No: 26）。
1D05 HC 突變體 1具有Seq ID No: 47的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體1具有Seq ID No: 43的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
1D05 HC 突變體 2具有Seq ID No: 48的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體2具有Seq ID No: 43的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
1D05 HC 突變體 3具有Seq ID No: 49的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體3具有Seq ID No: 43的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
1D05 HC 突變體 4具有Seq ID No: 342的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。1D05 HC突變體4具有Seq ID No: 43的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
1D05 LC 突變體 1具有Seq ID No: 33的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 34。1D05 LC突變體1具有Seq ID No: 50的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體1的CDRL2序列由Kabat或IMGT系統從Seq ID No: 50的V L序列定義。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205或Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 35（重鏈核酸序列Seq ID No: 36）。
1D05 LC 突變體 2具有Seq ID No: 33的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 34。1D05 LC突變體2具有Seq ID No: 51的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 38（IMGT）或Seq ID No: 41（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 35（重鏈核酸序列Seq ID No: 36）。
1D05 LC 突變體 3具有Seq ID No: 33的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 27（IMGT）或Seq ID No: 30（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 28（IMGT）或Seq ID No: 31（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 29（IMGT）或Seq ID No: 32（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 34。1D05 LC突變體3具有Seq ID No: 298的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 37（IMGT）或Seq ID No: 40（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、和Seq ID No: 39（IMGT）或Seq ID No: 42（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。1D05 LC突變體3的CDRL2序列由Kabat或IMGT系統從Seq ID No: 298的V L序列定義。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 44。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205或Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 35（重鏈核酸序列Seq ID No: 36）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 45（輕鏈核酸序列Seq ID No: 46）。
411B08具有Seq ID No: 58的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 52（IMGT）或Seq ID No: 55（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 53（IMGT）或Seq ID No: 56（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 54（IMGT）或Seq ID No: 57（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 59。411B08具有Seq ID No: 68的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 62（IMGT）或Seq ID No: 65（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 63（IMGT）或Seq ID No: 66（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 64（IMGT）或Seq ID No: 67（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 69。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 60（重鏈核酸序列Seq ID No: 61）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 70（輕鏈核酸序列Seq ID No: 71）。
411C04具有Seq ID No: 78的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 72（IMGT）或Seq ID No: 75（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 73（IMGT）或Seq ID No: 76（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 74（IMGT）或Seq ID No: 77（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 79。411C04具有Seq ID No: 88的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 82（IMGT）或Seq ID No: 85（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 83（IMGT）或Seq ID No: 86（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 84（IMGT）或Seq ID No: 87（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 89。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 80（重鏈核酸序列Seq ID No: 81）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 90（輕鏈核酸序列Seq ID No: 91）。
411D07具有Seq ID No: 98的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 92（IMGT）或Seq ID No: 95（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 93（IMGT）或Seq ID No: 96（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 94（IMGT）或Seq ID No: 97（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 99。411D07具有Seq ID No: 108的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 102（IMGT）或Seq ID No: 105（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 103（IMGT）或Seq ID No: 106（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 104（IMGT）或Seq ID No: 107（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 109。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 100（重鏈核酸序列Seq ID No: 101）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 110（輕鏈核酸序列Seq ID No: 111）。
385F01具有Seq ID No: 118的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 112（IMGT）或Seq ID No: 115（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 113（IMGT）或Seq ID No: 116（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 114（IMGT）或Seq ID No: 117（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 119。385F01具有Seq ID No: 128的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 122（IMGT）或Seq ID No: 125（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 123（IMGT）或Seq ID No: 126（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 124（IMGT）或Seq ID No: 127（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 129。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 120（重鏈核酸序列Seq ID No: 121）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 130（輕鏈核酸序列Seq ID No: 131）。
386H03具有Seq ID No: 158的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 152（IMGT）或Seq ID No: 155（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 153（IMGT）或Seq ID No: 156（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 154（IMGT）或Seq ID No: 157（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 159。386H03具有Seq ID No: 168的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 162（IMGT）或Seq ID No: 165（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 163（IMGT）或Seq ID No: 166（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 164（IMGT）或Seq ID No: 167（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 169。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 160（重鏈核酸序列Seq ID No: 161）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 170（輕鏈核酸序列Seq ID No: 171）。
389A03具有Seq ID No: 178的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 172（IMGT）或Seq ID No: 175（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 173（IMGT）或Seq ID No: 176（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 174（IMGT）或Seq ID No: 177（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 179。389A03具有Seq ID No: 188的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 182（IMGT）或Seq ID No: 185（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 183（IMGT）或Seq ID No: 186（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 184（IMGT）或Seq ID No: 187（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 189。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 180（重鏈核酸序列Seq ID No: 181）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 190（輕鏈核酸序列Seq ID No: 191）。
413D08具有Seq ID No: 138的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 132（IMGT）或Seq ID No: 135（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 133（IMGT）或Seq ID No: 136（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 134（IMGT）或Seq ID No: 137（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 139。413D08具有Seq ID No: 148的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 142（IMGT）或Seq ID No: 145（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 143（IMGT）或Seq ID No: 146（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 144（IMGT）或Seq ID No: 147（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 149。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 140（重鏈核酸序列Seq ID No: 141）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 150（輕鏈核酸序列Seq ID No: 151）。
413G05具有Seq ID No: 244的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 238（IMGT）或Seq ID No: 241（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 239（IMGT）或Seq ID No: 242（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 240（IMGT）或Seq ID No: 243（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 245。413G05具有Seq ID No: 254的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 248（IMGT）或Seq ID No: 251（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 249（IMGT）或Seq ID No: 252（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 250（IMGT）或Seq ID No: 253（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 255。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 246（重鏈核酸序列Seq ID No: 247）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 256（輕鏈核酸序列Seq ID No: 257）。
413F09具有Seq ID No: 264的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 258（IMGT）或Seq ID No: 261（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 259（IMGT）或Seq ID No: 262（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 260（IMGT）或Seq ID No: 263（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 265。413F09具有Seq ID No: 274的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 268（IMGT）或Seq ID No: 271（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 269（IMGT）或Seq ID No: 272（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 270（IMGT）或Seq ID No: 273（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 275。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 266（重鏈核酸序列Seq ID No: 267）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 276（輕鏈核酸序列Seq ID No: 277）。
414B06具有Seq ID No: 284的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 278（IMGT）或Seq ID No: 281（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 279（IMGT）或Seq ID No: 282（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 280（IMGT）或Seq ID No: 283（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 285。414B06具有Seq ID No: 294的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 288（IMGT）或Seq ID No: 291（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 289（IMGT）或Seq ID No: 292（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 290（IMGT）或Seq ID No: 293（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 295。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 286（重鏈核酸序列Seq ID No: 287）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 296（輕鏈核酸序列Seq ID No: 297）。
416E01具有Seq ID No: 349的重鏈可變區（V H）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 343（IMGT）或Seq ID No: 346（Kabat）的CDRH1胺基酸序列、Seq ID No: 344（IMGT）或Seq ID No: 347（Kabat）的CDRH2胺基酸序列、和Seq ID No: 345（IMGT）或Seq ID No: 348（Kabat）的CDRH3胺基酸序列。V H結構域的重鏈核酸序列是Seq ID No: 350。416E01具有Seq ID No: 359的輕鏈可變區（V L）胺基酸序列，其包含Seq ID No: 353（IMGT）或Seq ID No: 356（Kabat）的CDRL1胺基酸序列、Seq ID No: 354（IMGT）或Seq ID No: 357（Kabat）的CDRL2胺基酸序列、和Seq ID No: 355（IMGT）或Seq ID No: 358（Kabat）的CDRL3胺基酸序列。V L結構域的輕鏈核酸序列是Seq ID No: 360。V H結構域可以與本文所述的任何重鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 193、Seq ID No: 195、Seq ID No: 197、Seq ID No: 199、Seq ID No: 201、Seq ID No: 203、Seq ID No: 205、Seq ID No: 340、Seq ID No: 524、Seq ID No: 526、Seq ID No: 528、Seq ID No: 530、Seq ID No: 532或Seq ID No: 534。V L結構域可以與本文所述的任何輕鏈恒定區序列組合，例如Seq ID No: 207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、536和538。全長重鏈胺基酸序列是Seq ID No: 351（重鏈核酸序列Seq ID No: 352）。全長輕鏈胺基酸序列是Seq ID No: 361（輕鏈核酸序列Seq ID No: 362）。
在一些實施例中，所述抗PD-L1抗體包含阿特珠單抗。在一些實施例中，所述抗PD-L1抗體是阿特珠單抗。
1.6.15.    抗體 - 藥物接合物
抗ICOS抗體可用作細胞毒性劑的運載體，以靶向Treg。位於腫瘤微環境（TME）中的Treg強烈表現ICOS（參見美國專利號9,957,323）。ICOS在腫瘤內Treg上的表現比在腫瘤內Teff或周邊Treg上的表現更強。因此，用毒性藥物或前驅藥標記的抗ICOS抗體可優先靶向TME中的Treg以遞送毒性有效載荷，從而選擇性抑制那些細胞。細胞毒性劑的這種靶向提供了去除Treg的免疫抑制效應的另外的途徑，從而改變Treg : Teff平衡以有利於Teff活性且可用作本文論述的任一種或多種其他治療方法（例如Fc效應子介導的Treg抑制、效應T細胞的促效作用）的替代物或與其組合使用。
因此，本發明提供與細胞毒性藥物或前驅藥接合的抗ICOS抗體。在前驅藥的情況下，前驅藥可在TME或其他治療活性靶位點被活化以產生細胞毒性劑。活化可以回應於觸發劑，如光活化，例如使用近紅外光來活化光吸收劑接合物[36]。前驅藥的空間選擇性活化進一步增強了抗體 - 藥物接合物的細胞毒性作用，其與腫瘤內Treg上的高ICOS表現結合以提供對這些細胞高度選擇性的細胞毒性作用。
對於用於抗體 - 藥物接合物，細胞毒性藥物或前驅藥較佳在抗體 - 藥物接合物在血液中循環期間是非免疫原性的和無毒的（休眠或無活性）。較佳地，細胞毒性藥物（或前驅藥，當被活化時）是有效的，例如，2至4個藥物分子可足以殺傷靶細胞。可光活化的前驅藥是矽酞菁染料（IRDye 700 DX），其在近紅外光照射後誘導對細胞膜的致死性損傷。細胞毒性藥物包括抗有絲分裂劑如單甲基奧瑞他汀E和微管抑制劑如美登素衍生物，例如mertansine、DM1、恩星（emtansine）。
藥物（或前驅藥）與抗體的接合通常藉由連接子進行。連接子可以是可切割的連接子，例如二硫化物、腙或肽鍵。可以使用組織蛋白酶(Cathepsin)可切割的連接子，使得藥物藉由組織蛋白酶在腫瘤細胞中釋放。可替代地，可以使用不可切割的連接子，例如硫醚鍵。還可以包括另外的連接基團和/或間隔子。
抗體 - 藥物接合物中的抗體可以是抗體片段，例如Fab’2或本文所述的其他抗原結合片段，因為小尺寸的此類片段可有助於穿透至組織部位（例如實體瘤）。
根據本發明的抗ICOS抗體可作為免疫細胞激素提供。在組合療法中，抗ICOS抗體也可以與免疫細胞激素一起投予。本文描述了用於與抗ICOS的組合療法中的抗體的許多例子，且這些中的任一種（例如抗PD-L1抗體）可作為用於本發明的免疫細胞激素提供。免疫細胞激素包括與細胞激素如IL-2接合的抗體分子。因此，抗ICOS:IL-2接合物和抗PD-L1:IL-2接合物是本發明的其他態樣。
IL-2細胞激素可能對高（αβγ）親和力IL-2受體和/或中等親和力（αβ）IL-2受體具有活性。在免疫細胞激素中使用的IL-2可以是人野生型IL-2或具有一個或多個胺基酸缺失、取代或添加的變體IL-2細胞激素，例如在N末端具有1至10個胺基酸缺失的IL-2。其他IL-2變體包含突變R38A或R38Q。
例示性抗PD-L1免疫細胞激素包含免疫球蛋白重鏈和免疫球蛋白輕鏈，其中重鏈在N至C末端方向上包含： a)     含有CDRH1、CDRH2和CDRH3的V H結構域；以及 b)     重鏈恒定區； 並且其中輕鏈在N至C末端方向上包含： c)     含有CDRL1、CDRL2和CDRL3的V L結構域； d)     輕鏈恒定區，（C L）； e)     任選地，連接子，（L）；以及 f)     IL-2細胞激素； 其中V H結構域和V L結構域由特異性結合人類PD-L1的抗原結合位點組成；以及 其中免疫細胞激素包含V H結構域，所述VH結構域包含CDRH3，所述CDRH3包含基序X 1GSGX 2YGX 3X 4FD（SEQ ID NO: 609），其中X 1、X 2和X 3獨立地是任何胺基酸，並且X 4存在或不存在，並且如果存在，可以是任何胺基酸。
VH和VL結構域可以是本文提及的任何抗PD-L1抗體的VH和VL結構域，例如1D05 VH和VL結構域。
IL-2可以是人野生型或變體IL-2。
1.6.16.    疫苗接種
抗ICOS抗體可在疫苗組合物中提供或與疫苗製劑共同投予。ICOS參與T濾泡輔助細胞形成和生發中心反應[37]。因此，促效劑ICOS抗體具有作為分子佐劑以增強疫苗功效的潛在臨床效用。抗體可用於增加多種疫苗的保護效力，例如針對B型肝炎、瘧疾、HIV的疫苗。
在疫苗接種的情況下，抗ICOS抗體將通常是缺乏Fc效應子功能的抗體，且因此不介導ADCC、CDC或ADCP。抗體可以以缺乏Fc區或具有效應子無效恒定區的形式提供。任選地，抗ICOS抗體可具有這樣的重鏈恒定區，其結合一種或多種類型的Fc受體但不誘導ADCC、CDC或ADCP活性或與野生型人類IgG1相比展現出較低的ADCC、CDC和ADCP活性。這樣的恒定區可能不能結合或可能以較低親和力結合負責觸發ADCC、CDC或ADCP活性的一種或多種特定Fc受體。可替代地，當細胞效應子功能在疫苗接種的情況下是可接受的或期望時，抗ICOS抗體可包含Fc效應子功能陽性的重鏈恒定區。IgG1、IgG4和IgG4.PE形式中的任一種可例如用於疫苗接種方案中的抗ICOS抗體，且合適同種型和抗體恒定區的其他例子在本文別處更詳細地闡述。
1.6.17.    配製品和投予
抗體可以是單株或多株的，但較佳作為用於治療用途的單株抗體提供。它們可以作為其他抗體混合物的一部分提供，任選地包括具有不同結合特異性的抗體。
根據本發明的抗體和編碼核酸通常以分離的形式提供。因此，抗體、VH和/或VL結構域和核酸可以從它們的自然環境或它們的產生環境中純化得到。分離的抗體和分離的核酸將不含或基本上不含與它們天然相關的物質，如與它們在體內或當藉由體外重組DNA技術製備時的製備環境（例如細胞培養物）中一起發現的其它多肽或核酸。任選地，分離的抗體或核酸(1) 不含通常與其一起被發現的至少一些其他蛋白，(2) 基本上不含來自相同來源（例如，來自相同物種）的其他蛋白，(3) 由來自不同物種的細胞表現，(4) 已經從至少約50%的在自然界中與所述分離的多肽締合的多核苷酸、脂質、碳水化合物或其他物質分離，(5) 與在自然界中不與所述分離的多肽締合的多肽可操作地（藉由共價或非共價相互作用）締合，或 (6) 在自然界中不存在。
抗體或核酸可以與稀釋劑或佐劑一起配製，並且仍然出於實際目的而被分離，例如，如果用於包覆微量滴定板以用於免疫測定，可將它們與載劑混合，並且當用於療法中時，可將它們與醫藥上可接受的載劑或稀釋劑混合。如本文別處所述，其他活性成分也可包含在治療性製劑中。抗體可以在體內天然地或藉由異源真核細胞株如CHO細胞被糖基化，或者它們可以是（例如如果藉由在原核細胞中表現產生）未被糖基化的。本發明包括具有修飾的糖基化模式的抗體。在一些應用中，去除不期望的糖基化位點的修飾可能是有用的，或例如去除岩藻糖部分以增加ADCC功能[38]。在其他應用中，可以進行半乳糖基化的修飾以修飾CDC。
通常，分離的產物構成給定樣品的至少約5%、至少約10%、至少約25%或至少約50%。抗體可以基本上不含在其天然或生產環境中發現的會干擾其治療、診斷、預防、研究或其他用途的蛋白質或多肽或其他污染物。
抗體可以從其生產環境的組分中鑒定、分離和/或回收（例如，天然的或重組的）。分離的抗體可以不與來自其生產環境的所有其他組分結合，例如，使得抗體已經根據FDA批准或批准的標準分離。其產生環境的污染組分（諸如由重組轉染細胞產生的組分）是典型地會干擾抗體的研究、診斷或治療用途的材料，並且可包括酶、激素和其他蛋白質溶質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，抗體將被純化：(1) 至大於95重量%的抗體，如藉由例如Lowry方法測定的，並且在一些實施例中，至大於99重量%；(2) 至藉由使用轉杯式測序儀足以獲得N末端或內部胺基酸序列的至少15個殘基的程度，或 (3) 至使用考馬斯藍或銀染在非還原或還原條件下藉由SDS-PAGE測得的同質性。分離的抗體包括重組細胞內的原位抗體，因為抗體的天然環境的至少一種組分將不存在。然而，通常藉由至少一個純化步驟製備分離的抗體或其編碼核酸。
本發明提供了包含本文所述抗體的治療組合物。還提供了包含編碼此類抗體的核酸的治療組合物。編碼核酸在本文別處更詳細地描述，並且包括DNA和RNA，例如mRNA。在本文所述的治療方法中，使用編碼抗體的核酸和/或含有這種核酸的細胞可用作包含抗體本身的組合物的替代物（或附加物）。含有編碼抗體的核酸的細胞，任選地其中核酸被穩定地整合到基因體中，因此代表用於患者治療用途的藥物。可將編碼抗ICOS抗體的核酸引入人類B淋巴細胞中，任選地源自預期患者的B淋巴細胞並離體修飾。任選地，使用記憶B細胞。向患者投予含有編碼核酸的細胞提供了能夠表現抗ICOS抗體的細胞庫，與投予分離的核酸或分離的抗體相比，其可以在更長的時期內提供治療益處。
組合物可包含合適的載劑、賦形劑和摻入配製品中以提供改進傳遞、遞送、耐受性等的其他藥劑。在所有藥物化學家都明確知道的配方中可以找到許多適當的配製品：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa。這些配製品包括例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有脂質（陽離子或陰離子）的囊泡（如LIPOFECTINT™）、DNA接合物、無水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蠟（carbowax）（具有不同分子量的聚乙二醇）、半固體凝膠和含有卡波蠟的半固體混合物。另外參見Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311。組合物可包含與醫用注射緩衝液和/或佐劑組合的抗體或核酸。
抗體或其編碼核酸可被配製用於對患者的所需投予途徑，例如在用於注射的液體（任選地水溶液）中。各種遞送系統是已知的並且可用於投予本發明的醫藥組合物。引入的方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服途徑。配製用於皮下投予的抗體通常需要將它們濃縮成與靜脈內製劑相比更小的體積。根據本發明的抗體的高效力可使它們以足夠低的劑量使用以使皮下配製品實用，這代表了與效力較低的抗ICOS抗體相比的優點。
組合物可以藉由任何方便的途徑投予，例如藉由輸注或團注，藉由上皮或粘膜皮膚內層（例如，口腔粘膜、直腸和腸粘膜等）吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。投予可以是全身性或局部的。
醫藥組合物還可以在囊泡中遞送，特別是脂質體（參見Langer (1990) Science 249:1527-1533；Treat等人 (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (編輯), Liss, New York, 第353-365頁；Lopez-Berestein, 同上, 第317-327頁；一般參見同上）。
在某些情況下，所述醫藥組合物可以在控制釋放系統中遞送。在一個實施例中，可以使用泵（參見Langer，同上；Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201）。在另一個實施例中，可以使用聚合物材料；參見Medical Applications of Controlled Release, Langer和Wise (編輯), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)。在又另一個實施例中，控釋系統可以放置在組合物靶標附近，因此僅需要全身劑量的一小部分（參見，例如，Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 同上, 卷2, 第115-138頁, 1984）。
可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可藉由習知的方法製備。例如，可以藉由例如將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化在常規用於注射的無菌水性介質或油性介質中來製備可注射製劑。作為注射用水性介質，有例如生理鹽水，一種含有葡萄糖和其他助劑等的等滲溶液，其可以與適當的增溶劑如醇（例如，乙醇）、多元醇（例如，丙二醇、聚乙二醇）、非離子表面活性劑[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50（氫化蓖麻油的聚氧乙烯（50 mol）加合物）]等組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可以與增溶劑如苯甲酸苄酯、苯甲醇等組合使用。這樣製備的注射劑可填充在適當的安瓿中。可以將本發明的醫藥組合物用標準針和注射筒皮下或靜脈內遞送。設想治療不限於臨床使用。因此，使用無針裝置進行皮下注射也是有利的。就皮下遞送而言，筆式遞送裝置可容易地應用於遞送本發明的醫藥組合物。這種筆式遞送裝置可以是可重複使用的或一次性的。可重複使用的筆式遞送裝置通常利用含有醫藥組合物的可更換藥筒。一旦給予了藥筒內的所有醫藥組合物並且藥筒是空的，就可以容易地丟棄空藥筒並用含有醫藥組合物的新藥筒替換。然後可以重複使用所述筆式遞送裝置。在一次性筆式遞送裝置中，沒有可更換的藥筒。相反，所述一次性筆式遞送裝置預裝有保持在裝置內的貯存器中的醫藥組合物。一旦儲器內的醫藥組合物排空，則丟棄整個裝置。許多可重複使用的筆式和自動注射遞送裝置已應用於本發明的醫藥組合物的皮下遞送。例子包括但當然不限於AUTOPEN™（Owen Mumford, Inc., 伍德斯托克，英國）、DISETRONIC™筆（Disetronic Medical Systems, 布格多夫，瑞士）、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆（Eli Lilly and Co., 印第安那波利斯，印第安那州）、NOVOPEN™ I、II和III（Novo Nordisk, 哥本哈根，丹麥）、NOVOPEN JUNIOR™（Novo Nordisk, 哥本哈根，丹麥）、BD™筆（Becton Dickinson, 佛蘭克林湖，新澤西州）、OPTIPENT™、OPTIPEN PRO™、OPTIPEN STARLET™、以及OPTICLIKT™（Sanofi-Aventis, 法蘭克福，德國），僅舉幾例。應用於皮下遞送本發明的醫藥組合物的一次性筆式遞送裝置的例子包括但當然不限於SOLOSTAR™筆（Sanofi-Aventis）、FLEXPEN™（Novo Nordisk）和KWIKPEN™（Eli Lilly）。
有利地，將上述的用於口服或腸胃外使用的醫藥組合物製備成適於配合活性成分劑量的單位劑量的劑型。單位劑量的此類劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑（安瓿）、栓劑等。單位劑量中包含的上述抗體的量通常為每劑型約5至約500 mg；特別是在注射劑的形式中，對於其他劑型，可以含有約5至約100 mg和約10至約250 mg的上述抗體。
抗體、核酸或包含其的組合物可以包含在醫用容器中，例如小瓶、注射器、IV容器或注射裝置。在一個例子中，抗體、核酸或組合物是體外的，並且可以在無菌容器中。在一個例子中，提供了套組，其包含用於本文所述的治療方法的抗體、包裝和說明書。
本發明的一個態樣是包含本發明的抗體或核酸和一種或多種醫藥上可接受的賦形劑的組合物，所述賦形劑的例子在上文中列出。“醫藥上可接受的”是指由美國聯邦政府或州政府的監管機構批准或可批准的或在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的用於在動物體內，包括在人體內使用。可將醫藥上可接受的載劑、賦形劑或佐劑與藥劑（例如本文所述的任何抗體或抗體鏈）一起投予至患者，並且不破壞其藥理學活性，並且當以足以遞送治療量的藥劑的劑量投予時是無毒的。
在一些實施例中，抗ICOS抗體將是根據本發明的組合物中的唯一活性成分。因此，組合物可由抗體組成或其可由抗體和一種或多種醫藥上可接受的賦形劑組成。然而，根據本發明的組合物任選地包括一種或多種另外的活性成分。本文別處提供了可與抗ICOS抗體組合的藥劑的詳細描述。任選地，組合物在組合製劑中含有多種抗體（或編碼核酸），例如包含抗ICOS抗體和一種或多種其他抗體的單一配製品。可能期望與根據本發明的抗體或核酸一起投予的其他治療劑包括鎮痛劑。任何這樣的藥劑或藥劑的組合可以與根據本發明的抗體或核酸組合投予，或在組合物中提供，無論是作為組合製劑或單獨的製劑。根據本發明的抗體或核酸可以與另一種或多種治療劑（例如所提及的那些）單獨地和依序地、或同時地和任選地作為組合製劑投予。
用於特定治療適應症的抗ICOS抗體可與公認的護理標準組合。因此，對於抗癌治療，抗體療法可用於也包括例如化學療法、手術和/或放射療法的治療方案中。放射療法可以是直接遞送至患病組織或全身的單劑量或分次劑量。
多種組合物可以單獨或同時投予。單獨投予是指在不同時間投予兩種組合物，例如相隔至少10、20、30或10-60分鐘，或相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12小時。也可以相隔24小時或甚至更長的時間投予組合物。可替代地，兩種或多種組合物可以同時投予，例如相隔小於10或小於5分鐘。在一些態樣，同時投予的組合物可以作為混合物投予，對於每種組分具有或不具有相似或不同的時間釋放機制。
抗體及其編碼核酸可用作治療劑。本文的患者通常是哺乳動物，通常是人。可將抗體或核酸例如藉由本文提及的任何投予途徑投予至哺乳動物。
投予通常採用“治療有效量”，這是產生投予所需效果的量，足以對患者顯示益處。確切量將取決於治療目的並且將可以藉由本領域習知技術者使用已知技術（參見例如，Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding）確定。治療的處方（例如對劑量的決定等）在全科醫師和其他醫生的責任範圍內，並且可以取決於所治療疾病的症狀和/或進展的嚴重程度。抗體或核酸的治療有效量或合適劑量可以藉由比較其在動物模型中的體外活性和體內活性來確定。將小鼠和其他試驗動物中的有效劑量外推至人的方法是已知的。
如本文實例中所述的體內研究所示，抗ICOS抗體可在一定劑量範圍內有效，包括驚人的低劑量。令人驚訝地，鑒於這些臨床前研究，每體重低劑量的抗ICOS抗體（例如KY1044）或低固定劑量的抗ICOS抗體（例如KY1044）在人患者中的各種癌症中有效產生部分或完全抗腫瘤活性。
抗ICOS抗體（例如，全長抗體或其抗原結合片段）可以以每劑量中的以下值或範圍之一的量投予至個體： 約10 μg/kg體重至約3 mg/kg體重， 約10 μg/kg體重至約1 mg/kg體重， 約10 μg/kg體重至約0.3 mg/kg體重， 約10 μg/kg體重至約0.1 mg/kg體重，或 約10 μg/kg體重至約30 μg/kg體重。
對於成人的固定用劑，合適的劑量可為約10 mg或更低、9 mg或更低、或約8 mg或更低，例如約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2.4 mg、約2 mg、約1 mg、約0.8 mg、或約0.5mg、或其間的任何值。在一些實施例中，以約0.5 – 10 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。在一些實施例中，以約0.5 – 8 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。在一些實施例中，以約0.8 – 8 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。在一些實施例中，以約0.8 – 2.4 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。
在一些實施例中，以約8 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。在一些實施例中，以約2.4 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。在一些實施例中，以約0.8 mg/劑向個體投予抗ICOS抗體（例如KY1044）。
在本文所述的治療方法中，可以投予一劑或多劑。在一些情況下，單劑量可有效實現長期益處。因此，所述方法可以包括投予單劑量的抗體、其編碼核酸或組合物。可替代地，可以投予多劑量，通常依序投予並間隔數天、數週或數月。抗ICOS抗體可以以2至6週的間隔，例如每2週、每3週、每4週、每5週或每6週重複投予至個體。在一些實施例中，每3週向個體投予抗ICOS抗體。在一些實施例中，每6週向個體投予抗ICOS抗體。在一些實施例中，每3週向個體投予KY1044。在一些實施例中，每6週向個體投予KY1044。任選地，抗ICOS抗體可以以每月一次或更低頻率（例如每兩個月或每三個月）投予至個體。因此，治療患者的方法可以包括向個體投予單劑量的抗ICOS抗體，並且不重複投予至少一個月、至少兩個月、至少三個月，並且任選地不重複投予至少12個月。
在一些實施例中，將抗ICOS抗體（例如KY1044）投予於個體至少6個月。在一些實施例中，將抗ICOS抗體（例如KY1044）投予於個體6個月。在一些實施例中，將抗ICOS抗體（例如KY1044）投予於個體至少12個月。在一些實施例中，將抗ICOS抗體（例如KY1044）投予於個體12個月。在一些實施例中，將抗ICOS抗體（例如KY1044）投予於個體超過12個月。
在一些實施例中，每3週向個體投予KY1044，持續至少6個月，例如持續6個月、持續12個月或持續超過12個月。
使用一劑或多劑抗ICOS抗體可獲得可比較的治療效果，這可能是單劑量抗體有效重置腫瘤微環境的結果。考慮到疾病狀態和與抗ICOS抗體組合的任何其他治療劑或治療措施（例如手術、放射療法等），醫師可對疾病和接受治療的患者訂定抗ICOS抗體的投予方案。在一些實施例中，比每月一次更頻繁地投予有效劑量的抗ICOS抗體，例如每三週一次、每兩週一次或每週一次。用抗ICOS抗體的治療可包括在至少一個月、至少六個月或至少一年的時間段內投予的多劑量。多劑量可以相同或不同。
如本文所使用的，術語“治療”（treat、treatment、treating）或“改善”（amelioration）是指治療性治療，其中目的是逆轉、減輕、改善、抑制、減慢或停止與疾病或障礙相關的病症的進展或嚴重性。術語“治療”包括減少或減輕病症、疾病或障礙的至少一種不良作用或症狀。如果一種或多種症狀或臨床標記物降低，則治療通常是“有效的”。可選地，如果疾病的進展減少或停止，則治療是“有效的”。也就是說，“治療”不僅包括症狀或標記物的改善，還包括與在沒有治療的情況下預期相比，停止或至少減緩症狀的進展或惡化。有益或期望的臨床結果包括但不限於一種或多種症狀減輕、疾病的程度減小、疾病狀態穩定（即，不惡化）、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和、緩解（無論是部分還是全部）和/或死亡率降低，無論是可檢測的還是不可檢測的。術語疾病的“治療”還包括提供疾病的症狀或副作用的解除（包括姑息治療）。為了使治療有效，不考慮完全治癒。在某些態樣，所述方法還可以包括治癒。在本發明的上下文中，治療可以是預防性治療。
在一些實施例中，“治療”包括治療適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症。如本文所用，這樣的疾病或病症包括但不限於腫瘤和/或癌症。在一些實施例中，癌症是晚期和/或轉移性癌症。
如本文所用，關於以mg計的用劑量的“約”是指如果所述值小於1.5 mg，則為所述值的加或減0.1 mg，並且如果所述值為至少1.5 mg，則為所述值的加或減0.5 mg。
1.6.18.    T細胞療法
WO 2011/097477描述了任選地在Th17極化劑（如IL-1β、IL-6、中和抗IFNγ和/或抗IL-4）的存在下，抗ICOS抗體用於藉由使T細胞群體與提供初級活化訊號的第一藥劑（例如抗CD3抗體）和活化ICOS的第二藥劑（例如抗ICOS抗體）接觸來產生和擴增T細胞的用途。本文所述的抗ICOS抗體可用於此類方法中以提供T細胞群體。可以產生具有治療活性（例如抗腫瘤活性）的培養的擴增的T細胞群體。如WO 2011/097477中所述，此類T細胞可在治療上用於藉由免疫療法治療患者的方法中。
1.6.19.    作為治療候選物的抗ICOS抗體的形態學測定
觀察到當候選治療性抗ICOS抗體與固體表面偶聯並與表現ICOS的T細胞接觸時，它們能夠誘導細胞的形態學變化。在將ICOS+ T細胞添加到內部包覆有抗ICOS抗體的孔中時，觀察到細胞從其初始圓形改變，採用紡錘形，鋪展並粘附到抗體包覆的表面。用對照抗體沒有觀察到這種形態學變化。此外，發現所述作用是劑量依賴性的，隨著表面上抗體濃度的增加，發生更快和/或更顯著的形狀改變。形狀改變提供了T細胞與ICOS結合和/或抗ICOS抗體的促效作用的替代指示。所述測定可用於鑒定促進T細胞表面上ICOS多聚化的抗體。這些抗體代表治療性候選促效劑抗體。方便地，由該測定提供的視覺指示是篩選抗體或細胞的簡單方法，特別是大量篩選。所述測定可以在高通量系統中自動運行。
因此，本發明的一個態樣是用於選擇結合ICOS的抗體，任選地用於選擇ICOS促效劑抗體的測定，所述測定包括： 提供固定（附著或粘附）到測試孔中的基底上的抗體陣列； 向測試孔中添加表現ICOS的細胞（例如，活化的初代T細胞或MJ細胞）； 觀察細胞形態； 檢測細胞針對孔內基底從圓形到扁平的形狀變化；其中所述形狀變化指示抗體是結合ICOS的抗體，任選地是ICOS促效劑抗體，以及 從試驗孔中選擇抗體。
所述測定可以用多個測試孔進行，每個含有用於測試的不同抗體，任選地平行進行，例如以96孔板形式。基底較佳為孔的內表面。因此，提供了可觀察到細胞變平的二維表面。例如，孔的底部和/或壁可以用抗體包覆。抗體與基底的栓系可以藉由抗體的恒定區。
可以包括陰性對照，例如已知不結合ICOS的抗體，較佳不結合待使用的ICOS表現細胞表面上的抗原的抗體。所述測定可以包括定量形態學變化的程度，並且當測試多種抗體時，選擇比一種或多種其他測試抗體誘導更大形態學變化的抗體。
抗體的選擇可以包括表現編碼存在於目的測試孔中的抗體的核酸，或表現包含該抗體的CDR或抗原結合結構域的抗體。抗體可以任選地被重新格式化，例如以提供包含所選抗體的抗原結合結構域的抗體，例如抗體片段，或包含不同恒定區的抗體。選擇的抗體較佳具有人類IgG1恒定區或本文所述的其他恒定區。所選擇的抗體可以進一步配製在包含一種或多種另外成分的組合物中 - 合適的藥物配製品在本文別處討論。
鑒於本公開文本，本發明的各種其他態樣和實施例將對於本領域習知技術者而言是顯而易見的。本說明書中提及的所有文獻，包括所提及的任何專利或專利申請的公開的美國副本，藉由引用以其整體併入本文。
1.7.  實例
抗ICOS抗體的產生、表徵和性能先前公開於在美國專利號9,957,323中。
1.8.  實例1：抗ICOS Ab對小鼠中A20腫瘤生長的單一治療功效
當在小鼠A20同基因模型中用作體內單一療法時，抗ICOS抗體STIM001 mIgG2a和STIM003 mIgG2a各自顯示強抗腫瘤功效。
1.8.1.      材料和方法
使用皮下A20網狀細胞肉瘤模型（ATCC，TIB-208）在BALB/c小鼠中進行功效研究。A20細胞株是BALB/c B細胞淋巴瘤系，其來源於在老年BALB/cAnN小鼠中發現的自發性網狀細胞瘤。據報導，該細胞株對ICOSL呈陽性。
BALB/c小鼠由Charles River UK提供，＞ 18克，並在特定的無病原體條件下飼養。將總共5 × 10e5個A20細胞（傳代數低於P20）皮下注射到小鼠的右脅腹。將A20細胞體外傳代，在PBS中洗滌兩次，並重懸於補充有10%胎牛血清的RPMI中。在腫瘤細胞注射時，證實細胞活力高於85%。除非另有說明，否則抗體或同種型投予從腫瘤細胞注射後第8天開始。
STIM001和STIM003抗ICOS抗體以小鼠IgG2a同種型形式產生。小鼠交叉反應性抗PD-L1抗體（AbW）也以相同的同種型形式產生（小鼠IgG2a）。STIM001、STIM003和抗PD-L1抗體從腫瘤細胞植入後第8天（在第8 - 29天之間用劑3週）開始，每週兩次以200 μg每種抗體腹膜內（IP）用劑。從腫瘤細胞注射當天開始，每週3次測量動物體重和腫瘤體積。使用改進的橢球公式1/2（長度×寬度2）計算腫瘤體積。對小鼠保持研究，直到它們的腫瘤達到12 mm的平均直徑。在腫瘤細胞植入後第43天停止實驗。監測腫瘤生長並與用同種型對照（mIgG2a）抗體治療的動物的腫瘤比較。治療組示於下表E20中。
組 動物數量 治療方案（每週兩次，共3週7劑）
1 8 mIgG2a同種型對照200 µg/小鼠/每劑
2 8 抗-PD-L1 mIGg2a（AbW）200 µg/小鼠/每劑
3 8 抗-ICOS mIgG2a STIM001 200 µg/小鼠/每劑
4 8 抗-ICOS mIgG2a STIM003 200 µg/小鼠/每劑
表E20.A20研究的治療組。
1.8.2.      結果
在A20腫瘤模型中投予STIM001或STIM003（mIgG2a）單一療法產生完全抗腫瘤反應（圖3，圖4）。投予STIM001或STIM003的所有動物均被治癒所述疾病。這與同種型對照和PD-L1 mIgG2a組的結果形成對比（圖1，圖2）。在罕見情況下，在同種型對照（自發消退）和抗PDL-1組中觀察到一些動物的腫瘤消退，但用抗ICOS抗體治療產生顯著更大的功效。在研究結束時，8隻對照動物中的3隻和8隻抗PDL-1治療的動物中的2隻沒有腫瘤。然而，用STIM001或STIM003治療的所有動物在研究結束時均無腫瘤（兩組中8隻小鼠中的8隻），代表使用抗ICOS抗體100%治癒。
1.9.  實例2：抗ICOS抗體和抗PD-L1抗體的組合在J558骨髓瘤同基因模型中的體內強抗腫瘤功效
在J558腫瘤模型中，將抗ICOS抗體STIM003 mIgG2a和抗PD-L1抗體AbW mIgG2a單獨投予和組合投予。這是骨髓瘤的同基因小鼠模型。當作為單一療法或與抗PD-L1組合用劑時，發現抗ICOS抗體抑制腫瘤生長。
1.9.1.      材料與方法
使用皮下J558漿細胞瘤：骨髓瘤細胞株（ATCC，TIB-6）在Balb/c小鼠中進行抗腫瘤功效研究。Balb/c小鼠由Charles River UK提供，6 - 8週齡，＞ 18 g，並在特定的無病原體條件下飼養。將總共5 × 10 6個細胞（傳代數低於P15）皮下注射（100 µl）到小鼠的右脅腹。除非另有說明，否則在腫瘤細胞注射後第11天，根據腫瘤大小將動物隨機分組並開始治療。藉由使用TrypLE™表現酶（Thermofisher）體外傳代J558細胞，在PBS中洗滌兩次並重懸於補充有10%胎牛血清的DMEM中。在腫瘤細胞注射時，證實細胞活力高於90%。
當腫瘤達到約140 mm^3的平均體積時開始治療。然後將動物分配到具有相似平均腫瘤大小的4組（用劑組參見表E-21）。具有小鼠交叉反應性的兩種抗體從第11天（腫瘤細胞植入後）進行IP用劑，每週兩次，持續3週（圖8），除非由於福利（罕見）或腫瘤大小而將動物從研究中移除。作為對照，一組動物（n = 10）同時使用鹽水溶液用劑。對於組合組，STIM003和抗PDL1抗體二者分別以60 μg和200 μg同時IP用劑（在0.9%鹽水中）。在37天內監測腫瘤生長，並與用鹽水治療的動物的腫瘤進行比較。從腫瘤細胞注射當天開始，每週3次測量動物體重和腫瘤體積。使用改進的橢球公式1/2（長度×寬度 2）計算腫瘤體積。對小鼠保持研究，直到它們的腫瘤達到12 mm 3的平均直徑，或者在罕見的情況下，觀察到腫瘤潰瘍的發生（福利）
組 動物數量 從第11天開始每週兩次的治療方案
1 10 鹽水
2 8 抗-PD-L1 mIgG2a 200 µg （AbW）
3 8 抗-ICOS STIM003 mIgG2a/抗-PD-L1 mIgG2a （AbW）組合60 µg/200 µg （各自）
4 8 抗-ICOS STIM003 mIgG2a 60 µg 
表E21.J558功效研究的治療組。
1.9.2.      結果
J558同基因腫瘤具有高度侵襲性，並且由於腫瘤大小，鹽水對照組（n = 10）中的所有動物必須在第21天從研究中移除。在該模型中，抗STIM003 mIgG2a和抗PDL1 mIgG2a作為單一療法時二者均顯示出良好功效，分別37.5%和75%的動物被治癒疾病。重要的是，兩種抗體的組合導致100%的動物在第37天排斥漿細胞瘤腫瘤。資料如圖8所示。
1.10.       實例3：投予抗PD1比抗PD-L1抗體更顯著地增加TIL上的ICOS表現
在攜帶已建立的CT26腫瘤的動物中進行藥效學研究，以評價用抗PD-L1或抗PD-1抗體治療對腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）子集上的ICOS表現的影響。比較以下抗體： • 抗-PD-L1 AbW mIgG1[有限的效應子功能] • 抗-PD-L1 AbW mIgG2a[具有效應子功能] • 抗-PD-L1 10F9.G2大鼠IgG2b[具有效應子功能] • 抗-PD1抗體RMT1-14大鼠IgG2a[效應子無效]。
分離治療小鼠的腫瘤，解離成單細胞並對CD45、CD3、CD4、CD8、FOXP3和ICOS進行染色。
1.10.1.    材料與方法
將大鼠抗PD-1 RMP1-14 IgG2a（BioXCell；目錄號：BE0146）、大鼠抗PD-L1 10F9.G2 IgG2b（Bio-Legend；目錄號：124325）以及抗PD-L1 AbW mIgG1和mIgG2a在CT26腫瘤模型中藉由在腫瘤細胞植入後第13天和第15天以130 µg腹膜內用劑進行測試。在第16天，將動物宰殺並收穫小鼠腫瘤以用於FACS分析。使用小鼠腫瘤解離套組（Miltenyi Biotec）解離腫瘤並均質化。將所得細胞懸浮液藉由70 μM過濾器澄清，沈澱並以2百萬個細胞/孔重懸於96孔板中的FACS緩衝液中。將細胞懸浮液與抗16/32 mAb（eBioscience）一起培育，並用對CD3（17A2）、CD45（30-F11）、CD4（RM4-5）、CD8（53-6.7）和ICOS（7E.17G9）具有特異性的FACS抗體染色，所有抗體均獲自eBioscience Ltd。將細胞也用LiveDead Yellow可固定活性染料（Life technologies）染色。對於Foxp3細胞內染色，將樣品固定，透化並用Foxp3特異性抗體（eBioscience, FJK-16s）染色。將樣品重懸於PBS中，並在Attune流式細胞儀（Invitrogen）上獲取資料，並使用FlowJo V10軟體（Treestar）分析。
1.10.2.    結果
在測定的時間點，用抗PD1和抗PD-L1抗體治療僅導致CD8細胞和表現ICOS的T細胞上的百分比少量增加。然而，回應於抗PD1大鼠IgG2a，在ICOS+ve CD8細胞的表面上觀察到ICOS表現的明顯和顯著的（超過鹽水治療組）增加（增加的dMFI）。還注意到ICOS表現在CD4效應細胞和CD4 T Reg細胞上上調，儘管這沒有達到統計學顯著性。這種抗PD1抗體誘導CD8效應細胞上ICOS表現的顯著增加，這在抗PD-L1 mIgG2a中幾乎看不到。類似地，當比較不同形式的抗PD-L1抗體時，在一些治療的動物中觀察到具有最低效應子功能的抗體（mIgG1）與具有效應子功能的抗體（mIgG2a和大鼠IgG2b）相比與效應CD8和CD4細胞上更高的ICOS表現相關，這很少顯示出這一點。參見圖9。
效應CD8/CD4 T細胞上ICOS表現的增加可具有使這些細胞對抗ICOS抗體的耗盡更敏感的作用（例如，在用STIM003 mIgG2a治療小鼠時）。在效應CD8和CD4 T細胞中展現出較低ICOS誘導的抗體可較佳與抗ICOS抗體組合使用。來自該研究的資料表明，抗PD-L1效應子陽性抗體可能特別適合與抗ICOS效應子陽性抗體組合，反映了在本文其他實例中報導的抗PDL1 mIgG2a與STIM003 mIgG2a組合時觀察到的抗腫瘤功效。
1.11.       實例4：B細胞淋巴瘤同基因模型中單劑量抗ICOS抗體體內單一療法的強抗腫瘤功效
本實驗證實STIM003 mIgG2a作為單一療法的抗腫瘤功效。在短期暴露於STIM003 mIgG2a後證明了強抗腫瘤功效。
1.11.1.    材料與方法
使用皮下A20網狀細胞肉瘤模型（ATCC編號CRL-TIB-208）在BALB/c小鼠中進行功效研究。BALB/c小鼠由Charles River UK提供，6 - 8週齡，＞ 18 g，並在特定的無病原體條件下飼養。將總共5 × 10E5個A20細胞（傳代數低於P20）皮下注射到小鼠的右脅腹。如下表所示，在腫瘤細胞注射後第8天開始治療。藉由使用TrypLE™表現酶（Thermofisher）體外傳代A20細胞，在PBS中洗滌兩次並重懸於補充有10%胎牛血清的RPMI中。在腫瘤細胞注射時，證實細胞活力高於85%。STIM003 mIgG2a以60 μg 的單劑量（SD）（相當於對於20 g動物為3 mg/kg）或以60 μg的多劑量（MD，每週兩次，持續3週）使用。將在兩種方案中觀察到的抗腫瘤功效與用鹽水“治療”的動物（MD，每週兩次，持續3週）進行比較。抗體在0.9%鹽水中以1 mg/ml腹膜內（IP）用劑。從腫瘤細胞注射當天開始，每週3次測量動物體重和腫瘤體積。使用改進的橢球公式1/2（長度×寬度 2）計算腫瘤體積。對小鼠保持研究，直到它們的腫瘤達到12 mm的平均直徑，或者很少觀察到腫瘤潰瘍的發生（福利）。
組 動物數量 治療方案（IP注射）
1 10 鹽水（從第8天開始多次用劑，每週兩次，持續3週）
2 10 STIM003 mIgG2 A（從第8天開始多次用劑，每週兩次，持續3週）
3 10 STIM003 mIgG2 A（在第8天單次用劑）
表E23-1.治療組。
1.11.2.    結果
多劑量和單劑量的STIM003 mIgG2a二者均產生強且顯著的單一療法抗腫瘤功效，如終點時無腫瘤生長跡象的動物數量所示（第41天）。SD導致10隻動物中7隻動物被治癒所述疾病，而多劑量治癒了注射A20 B細胞淋巴母細胞的10隻動物中的9隻。由於腫瘤大小，鹽水治療組中的所有動物必須在第40天從研究中移除。參見圖10。
使用GraphPad Prism V7.0由Kaplan-Meier曲線（圖11）計算人道終點存活統計。該方法用於確定治療是否與改善的存活率相關。危險比（Mantel-Haenszel）值及其相關P值（Log-Rank Mantel-Cox）如下表所示。
危險比（Mantel-Haenszel） MD相對於鹽水 SD相對於鹽水 MD相對於SD
比率（及其倒數） 0.09995 0.1076 0.5314
比率的95%CI 0.02604至0.3837 0.02856至0.4052 0.05522至5.115
P值 0.0008 0.001 0.5842
表E23-1.危險比（Mantel-Haenszel）值及其相關P值（Log-Rank Mantel-Cox）對應於圖11 Kaplan-Meier曲線。
1.12.       實例5：抗ICOS抗體在攜帶CT-26腫瘤的動物中的時間和劑量依賴性作用
本實例提供了藥效學研究的結果，其評價抗ICOS抗體對攜帶CT-26腫瘤的小鼠中免疫細胞的影響。在單劑量STIM003 mIgG2a後藉由FACS分析來自不同組織的T和B細胞亞型。
1.12.1.    方法
攜帶CT-26腫瘤的動物在腫瘤細胞植入後第12天用鹽水或200 μg、60 μg或6 μg的STIM003腹膜內用劑。在治療後第1、2、3、4和8天收穫腫瘤組織、血液、腫瘤引流淋巴結（TDLN）和脾臟。使用小鼠腫瘤解離套組（Miltenyi Biotec）解離腫瘤以製備單細胞懸浮液。使用溫和的MACS解離來解離脾組織，使用RBC裂解緩衝液來裂解紅細胞。將腫瘤引流淋巴結機械解聚以製備單細胞懸浮液。根據組織，藉由70 μM或40 μM過濾器澄清得到的細胞懸浮液，然後將細胞在RMPI完全培養基中洗滌兩次，最後重懸於冰冷的FACS緩衝液中。將全血收集到血漿管中，使用RBC裂解緩衝液裂解紅細胞，將細胞在RMPI完全培養基中洗滌兩次，最後重懸於冰冷的FACS緩衝液中。將來自所有組織的單細胞懸浮液分配到96深孔板中用於FACS分析。將細胞用Live Dead Fixable Yellow活性染料（Life technologies）染色。將細胞懸浮液與抗CD16/CD32 mAb（eBioscience）一起培育，並用對CD3（17A2）、CD45（30-F11）、CD4（RM4-5）、CD8（53-6.7）、CD25（PC61.5）、ICOSL（HK5.3）、B220（RA3-6B2）、Ki-67（SolA15）、CD107a（eBio1D4B）、IFN-γ（XMG1.2）、TNF-α（MP6-XT22）、Foxp3（FJK-16s）和ICOS（7E.17G9）特異的FACS抗體染色，所有抗體均獲自eBioscience Ltd。為了獲得藉由FACS所得的細胞激素讀數，將來自腫瘤的單細胞懸浮液在佈雷菲德菌素A存在下在24孔板中鋪板4小時。對於細胞內染色，將樣品固定、透化並用特異性抗體染色。最後將樣品重懸於PBS中，在Attune流式細胞儀（Invitrogen）上獲取資料，並使用FlowJo V10軟體（Treestar）分析。
結果如下給出和討論。
1.12.2.    在CT26模型中腫瘤內T-reg上ICOS表現高
當將表現ICOS的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）的百分比與脾臟、血液和TDLN中的免疫細胞的百分比進行比較時，我們證明在CT-26腫瘤的微環境中表現ICOS的免疫細胞比其他組織更多。更重要的是，所有組織和所有時間點的ICOS陽性T-reg細胞的百分比高於ICOS陽性的CD4或CD8效應T細胞的百分比。重要的是，ICOS的dMFI（相對表現）也遵循類似的表現排名，其中腫瘤內T-reg相對於其他TIL亞型對於ICOS表現是高度陽性的。有趣的是，在該實驗的時間範圍內，ICOS +TIL的百分比沒有顯著變化。在脾臟和TDLN中也觀察到類似的結果。另一態樣，在血液中，ICOS表現在T效應細胞上相對穩定，但在實驗過程中在T-reg上增加。總之，資料表明更多的細胞在腫瘤微環境中表現ICOS，並且這些陽性細胞也在其表面上表現更多的ICOS分子。更重要的是，TIL中的T reg對於ICOS是高度陽性的。參見圖12。
1.12.3.    回應於STIM003投予腫瘤內T-reg細胞的強烈耗盡
回應於STIM003 mIgG2a抗體，TME中T-reg細胞（CD4+CD25+Foxp3）強烈且快速耗盡。由於與其他T細胞亞群相比，T-reg具有高ICOS表現，因此預期具有效應子功能的抗ICOS抗體將優先耗盡這些細胞。在STIM003的較低劑量下（6 μg，對應於20 g動物的0.3 mg/kg），T-reg連續耗盡，並且到第3天，大部分T-reg從TME中被耗盡。有趣的是，到第8天，T-reg細胞重新填充TME，然後達到略高於鹽水治療的動物中觀察到的水平。較低劑量下T-reg細胞的再增殖可歸因於TME中增殖CD4 T細胞的增加，如觀察到的Ki-67+ CD4 T細胞的增加所證明的。在高於6 μg的劑量下，TME中T-reg細胞存在長期耗盡，如直到本研究中分析的最後時間點（第8天）的完全T Reg耗盡所示。而在血液中，在所有劑量下都存在T-reg細胞的暫態耗盡。重要的是，到第8天，當與鹽水治療的動物相比時，所有治療的動物在血液中具有相似（或對於6 μg劑量更高）水平的T-reg細胞。資料如圖13所示。值得注意的是，與先前公開的耗盡CTLA-4抗體的資料類似，在脾臟或TDLN組織中T-reg細胞的百分比沒有顯著變化，表明T-reg細胞可免於在這些器官中被耗盡。
總之，在CT-26模型中以低至6 μg/動物的劑量實現TME中T-reg細胞的強烈耗盡。然而，60 μg劑量導致STIM003 mIgG2a注射後長達8天的長期耗盡。使用較高劑量（200 μg）沒有改善。
1.12.4.    STIM003 mIgG2a增加CD8:T Reg和CD4:T Reg比率
STIM003對T-eff:T-reg比率的影響如圖14所示。
STIM003 mIgG2a增加CD8:T-reg比率以及CD4 eff:T-reg比率。儘管所有治療劑量與T-eff與T-reg比率的增加相關，但60 μg的中間劑量（相當於20 g動物的3 mg/kg）與治療後第8天的最高比率相關。
有趣的是，在6 μg劑量下，所述比率在第4天之前一直很高，但到治療後第8天，它們與鹽水治療的動物相匹配。這可以藉由在治療後第8天對該劑量觀察到的TReg的再增殖來解釋。另一態樣，在60或200 μg的劑量下，Teff與T-reg比率在所有時間點保持較高。這藉由Treg在這些劑量下的長期消耗來解釋。值得注意的是，在較高劑量（200 μg）下，儘管Treg長期耗盡，但到第8天所述比率僅適度改善。這可以藉由在高濃度STIM003下ICOS INT效應細胞的一些耗盡來解釋。
總之，資料表明在所有測試劑量下TReg耗盡和效應子：T reg比率增加。然而，60 μg劑量（約3 mg/kg）實現了T-reg的長期耗盡以及最高的T-eff與T-reg比率，其將與引發抗腫瘤免疫反應的最有利的免疫環境相關。有趣的是，在血液中觀察到類似的模式，其中60 μg的中間劑量與最高的T-eff與T-reg比率相關。重要的是，在血液中，在較早的時間點（在第3天與第4天之間）觀察到所述比率的改善。
1.12.5.    效應細胞回應於STIM003的活化
CD107a在腫瘤浸潤性T效應細胞上的表面表現先前被鑒定為已被活化並發揮細胞毒活性的細胞的可靠標記物[39]。在本研究中，使用該標記物來證實STIM003除耗盡T-reg外，還可刺激TME中效應T細胞的細胞毒活性。有趣的是，在治療後第8天，在所有劑量的STIM003下，在CD4和CD8效應T細胞區室上CD107a的表面表現均增加。此外，當動物以60 μg用劑時，在CD4和CD8 T細胞表面上的CD107a表現的這種上調均顯現出趨於平穩，因為在200 μg用劑下沒有觀察到改善。
為了進一步證明TME中效應細胞的活化，藉由FACS分析CD4和CD8 TIL釋放的細胞激素。正如預期的並且與本文前面實例中呈現的體外促效作用資料一致，所有劑量的STIM003 mIgG2a促進效應CD4和CD8 T細胞的促發發炎細胞激素IFN-γ和TNF-α產生。在60 μg的劑量下，促發發炎細胞激素產生的誘導顯現出是高的。實際上，60 μg STIM003顯著增加CD4 T細胞的細胞激素產生。觀察到在TME中效應CD8 T細胞產生促發發炎細胞激素IFN-γ和TNF-α的趨勢相似。資料如圖15所示。
總之，所有劑量的STIM003均導致TME中的T細胞活化，如 (1) 其表面上存在脫粒標記物CD107a和 (2) T細胞產生Th1細胞激素（IFNγ和TNFα）所示。這表明STIM003強烈影響TME中的免疫環境，並且起到耗盡Treg細胞和刺激T效應細胞的殺傷活性的雙重作用。
1.12.6.    人體劑量估計
基於在小鼠中觀察到的臨床前功效資料，可以基於相應的生物表面積（BSA），對適合人患者的臨床劑量進行初步預測[40]。
例如，將小鼠中的抗ICOS IgG劑量取3 mg/kg（60 μg），並且按照參考文獻[45]的方法，用於人的相應劑量為0.25 mg/kg。
使用Mosteller公式，對於60 kg和1.70 m的個體，BSA為1.68 m 2。將以mg/kg計的劑量乘以35.7（60/1.68）的係數得到15 mg的固定劑量。對於80 kg的個體，相應的固定劑量為20 mg。
可以在臨床試驗中針對人療法調整劑量，以確定安全有效的治療方案。
1.13.       實例6：來自腫瘤樣品的資料的生物資訊學分析
根據本發明的一組目標癌症是與相對高水平的ICOS+免疫抑制性Treg相關的那些癌症。
為了鑒定與高含量的Treg相關的癌症類型，從癌症基因體圖譜（TCGA）公共資料集獲得轉錄組資料並分析ICOS和FOXP3表現水平。TCGA是一項大規模研究，其對許多不同類型的癌症累積的基因體和轉錄組資料進行了分類，包括突變、複製數變異、mRNA和miRNA基因表現、DNA甲基化以及大量樣品中繼資料。
如下進行基因集富集分析（GSEA）。作為TCGA聯盟的一部分收集的基因表現RNA seq資料作為log2（歸一化_計數 + 1）從UCSC Xena功能基因體學流覽器下載。從資料集中去除非腫瘤組織樣品，留下來自9732個樣品的20530個基因的資料。使用來自[41]的演算法及其在[42]中的實現來計算指定基因集內的基因的富集得分，以將每個樣品的基因水平計數轉置為基因集得分。目的基因集定義為含有ICOS和FOXP3。根據原發疾病將樣品分組，並在33個原發疾病組中比較每組的ssGSEA得分。發現顯示最高中位得分的疾病組是淋巴瘤彌漫性大b細胞淋巴瘤、胸腺瘤、頭頸部鱗狀細胞癌，儘管彌漫性大b細胞淋巴瘤顯示得分的多模式分佈，其中一個子集得分高，且其餘得分低於組中位數。
按照ICOS和FOXP3表現的ssGSEA得分從高到低的順序，前15種癌症類型為： DLBC（n = 48）   淋巴瘤彌漫性大b細胞淋巴瘤 THYM（n = 120）       胸腺瘤 HNSC（n = 522） 頭頸部鱗狀細胞癌 TGCT（n = 156）  睾丸生殖細胞腫瘤 STAD（n = 415） 胃腺癌 SKCM（n = 473） 皮膚黑色素瘤 CESC（n = 305）  宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌 LUAD（n = 517） 肺腺癌 LAML（n = 173） 急性髓性白血病 ESCA（n = 185）  食管癌 LUSC（n = 502）  肺鱗狀細胞癌 READ（n = 95）   直腸腺癌 COAD（n = 288） 結腸腺癌 BRCA（n = 1104）      乳腺浸潤癌 LIHC（n = 373）   肝細胞癌 其中n是TCGA資料集中對於該癌症類型的患者樣品的數量。本文所述的抗ICOS抗體可用於治療這些和其他癌症。
與相對高水平的ICOS+免疫抑制性Treg相關且進一步表現PD-L1的癌症可能對抗ICOS抗體和抗PD-L1抗體的組合治療反應特別好。用於該目的的合適的治療方案和抗體已經在前面的描述中詳述。
使用如前所述的TCGA資料集，使用Spearman等級相關性將ICOS和FOXP3的富集得分與PD-L1的表現水平相關聯，並按原發疾病適應症分組。計算每組的p值，並將p值0.05（採用Bonferroni多重比較校正）視為統計學顯著性。在ICOS/FOXP3和PD-L1表現之間具有最高相關性的疾病組是： TGCT（n = 156）  睾丸生殖細胞腫瘤 COAD（n = 288） 結腸腺癌 READ（n = 95）   直腸腺癌 BLCA（n = 407） 膀胱尿道上皮癌 OV(n = 308)           卵巢漿液性囊腺癌 BRCA（n = 1104）      乳腺浸潤癌 SKCM（n = 473） 皮膚黑色素瘤 CESC（n = 305）  宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌 STAD（n = 415） 胃腺癌 LUAD（n = 517） 肺腺癌
可以在確定其癌症與ICOS+免疫抑制性Treg和PD-L1的表現相關的測定之後選擇患者進行治療。對於如上所述具有高相關性得分的癌症類型，確定存在ICOS+免疫抑制性Treg和PD-L1表現中的一種（例如，高於閾值）就足夠了。PD-L1免疫組織化學測定可用於本文。
1.14.       實例7：其他抗ICOS抗體的評估
合成CL-74570和CL-61091抗體序列並在HEK細胞中以IgG1形式表現。
這些抗體的功能表征使用如先前所述的HTRF測定（參見，例如美國專利號9,957,323的實例6）進行，並進行修改以使測定適於使用純化的IgG1而不是BCT上清液。使用5 μl含有由HEK細胞表現的人類IgG1抗體的上清液代替BCT上清液，並且如前所述使用HTRF緩衝液使總體積達到20 μl/孔。將人類IgG1抗體用作陰性對照。如使用等式1所計算，兩種抗體均展現出大於5%的與人和小鼠ICOS結合的作用，且因此確認在此測定中測試為陽性。
使用Mirrorball測定進一步證實這些抗體結合CHO-S細胞表面上表現的人和小鼠ICOS的能力。在該測定中，將5 μl含有抗ICOS IgG1的上清液轉移至384 mirrorball黑色板（Corning）的各孔中。藉由以0.8 mg/ml的濃度向所有孔中添加10 μl稀釋於測定緩衝液（PBS + 1% BSA + 0.1%迭氮化鈉）中的山羊抗人類488（Jackson Immunoresearch）來檢測抗ICOS抗體的結合。
對於陽性對照孔，將在測定培養基中稀釋至2.2 μg/mL的5 μL參考抗體添加到板中。對於陰性對照孔，將在測定培養基中稀釋至2.2 μg/mL的5 μl雜交對照IgG1添加到板中。將10 µM DRAQ5（Thermoscientific）添加到重懸於測定緩衝液中的0.4×10 6/ml細胞中，並將5 μl添加到所有孔中。將板在4度培育2小時。
使用Mirrorball讀板器（TTP Labtech）測量螢光強度，測量來自500 - 700個單細胞群體的Alexafluor 488（激發493 nm，發射519 nm）。測定訊號測量為中位（FL2）平均強度。
使用測定濃度為2.2 μg/mL的參考抗體定義總結合。使用測定濃度為2.22 μg/mL的雜交對照hIgG1定義非特異性結合。兩種抗體均展現出大於1%的作用，且因此確認在此測定中測試為陽性。 作用百分比= ( 樣品孔 - 非特異性結合 )×100 (總結合 - 非特異性結合)
藉由流式細胞術測定，CL-74570和CL-61091中的每一種還顯示與CHO-S細胞上表現的人和小鼠ICOS結合。使用純化的IgG1而不是BCT上清液進行FACS篩選。兩種抗體均展現出比陰性對照與hICOS、mICOS和WT CHO細胞結合的幾何平均值高 ＞ 10倍的結合。
初步篩選 二次篩選
HTRF（蛋白） Mirrorball（ICOS CHO細胞） FACS
人1:100稀釋度 小鼠1:100稀釋度 人1:100稀釋度 小鼠1:100稀釋度 人類ICOS CHO（1:10稀釋度） 小鼠ICOS CHO（1:10稀釋度）
作用百分比[%] 作用百分比[%] 作用百分比[%] 作用百分比[%] %結合 - APC %結合 - APC 殖株ID
94.42 60.86 107.02 127.03 122.97 96.41 CL-74570
83.43 76.65 54.14 113.10 19.08 62.94 CL-61091
表E26-1.CL-74570和CL-61091的功能表征。
1.15.       實例8：KY1044的臨床試驗I/II期開放標籤研究。
對患有晚期惡性腫瘤的成年患者進行KY1044（一種具有雙重作用機制的抗ICOS抗體，作為單一藥劑並與阿特珠單抗組合）的I/II期開放標籤研究。參與者包括患有晚期/轉移性惡性腫瘤的患者，其根據實體瘤版本1.1（RECIST 1.1）中的反應評價標準確定患有可測量的疾病（不可測量的疾病僅在I期允許），並且如果根據國家綜合癌症網路（NCCN）指南，沒有已知的可用療法可以為他們的疾病帶來臨床益處，或者他們已經用盡了所有這些可用選項，則符合條件。
1.15.1.    方法
研究組： KY1044單一療法I期：KY1044單一療法劑量遞增 KY1044和阿特珠單抗I期：KY1044與阿特珠單抗組合劑量遞增 KY1044單一療法II期：KY1044單一療法 KY1044和阿特珠單抗II期：KY1044與阿特珠單抗組合
I期：患有晚期/轉移性惡性腫瘤和較佳適應症（非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、肝細胞癌（HCC）、黑色素瘤、子宮頸癌、食道癌、胃癌、腎細胞癌、胰腺癌、和三陰性乳癌）的參與者。
II期KY1044單藥：患有在適應症中的晚期/轉移性惡性腫瘤的參與者，其中在KY1044作為單一藥劑的劑量遞增期間觀察到抗腫瘤活性跡象（完全反應（CR）、部分反應（PR）或腫瘤縮小不符合PR的持久穩定疾病（SD））。
II期KY1044與阿特珠單抗的組合：患有在以下選定適應症和/或在I期中顯示出有希望的活性的適應症中的晚期/轉移性惡性腫瘤的參與者： NSCLC（未使用抗PD-(L)1療法且進行了預治療） 胃部（未使用抗PD-(L)1療法且進行了預治療） HNSCC（未使用抗PD-(L)1療法且進行了預治療） 食道（未使用抗PD-(L)1療法且進行了預治療） 子宮頸（未使用抗PD-(L)1療法且進行了預治療） 適應症，其中在I期使用KY1044與阿特珠單抗的組合觀察到抗腫瘤活性跡象。
患有晚期/轉移性惡性腫瘤的患者接受遞增劑量的KY1044作為單一藥劑或與1200 mg抗PD-L1抗體阿特珠單抗組合，每3週IV輸注直至疾病進展或不可接受的毒性。藉由修改的毒性概率區間設計指導劑量遞增。主要目的是確定安全性、耐受性和最大耐受劑量。耐受的群組後來富集了更多的個體。根據不良事件通用術語標準第5版（CTCAE v5）對不良事件（AE）進行分類，並根據實體瘤反應評估標準第1.1版（RECIST v1.1）前16週每8週和隨後每12週進行功效測量。
1.15.2.    患者入選標準：
參與者必須滿足以下所有附加入選標準： 1.  允許用抗PD-(L)1和/或抗PD-L1抑制劑的先前療法，條件是歸因於先前抗PD-(L)1和/或抗PD-L1定向療法的任何毒性不導致療法中斷； 2.  東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態0-1； 3.  預期壽命超過12週；以及 4.  根據治療機構指南，疾病部位適合活檢並且是腫瘤活檢的候選部位。
1.15.3.    患者排除標準：
患者不得有以下任何排除標準： 1.  出現症狀性中樞神經系統（CNS）轉移，或需要局部CNS定向療法的CNS轉移，或在研究治療的第一劑量的前2週內增加皮質類固醇劑量； 2.  對其他單株抗體和/或其賦形劑有嚴重過敏反應史； 3.  已知存在中和性抗阿特珠單抗抗體（對於先前用阿特珠單抗治療的患者）； 4.  實驗值超出範圍：肌酐、膽紅素、丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天門冬胺酸胺基轉移酶（AST）、中性粒細胞絕對計數（ANC）、血小板計數、血紅蛋白； 5.  心臟功能受損或臨床上顯著的心臟病； 6.  已知的人免疫缺陷病毒（HIV）、活動性B型肝炎（HBV）或活動性丙型肝炎病毒（HCV）感染； 7.  本研究治療以外的惡性疾病； 8.  因安全考慮、遵守臨床研究程序或研究結果解釋，研究者判斷可能妨礙參與臨床研究的任何醫學病症； 9.  活動性自身免疫性疾病或記載的自身免疫性疾病史； 10.      應排除先前暴露於抗PD-(L)1治療但未充分治療皮疹或未接受內分泌疾病替代療法的參與者； 11.      具有藥物誘發性肺炎病史或目前患有肺炎的參與者； 12.      全身性類固醇療法或任何免疫抑制療法。不禁止外用、吸入、鼻用和眼用類固醇； 13.      在研究治療的第一劑量的4週內使用針對感染性疾病的減毒活疫苗； 14.      在研究治療的第一劑量的4週內進行抗CTLA4、抗PD-(L)1治療； 15.      用抗CTLA4抗體與特異性靶向T細胞共刺激或檢查點途徑的任何其他抗體或藥物的組合進行預治療； 16.      由於先前的癌症療法而存在不良事件通用術語標準第5版（CTCAE v5）≥ 2級毒性（除脫髮、周圍神經病變和耳毒性外，如果CTCAE v5 ≥ 3級，則將其排除）； 17.      在研究治療的第一劑量的2週內進行放射療法，除了對有限區域的姑息性放射療法，例如用於治療骨痛或局灶性疼痛的腫瘤塊之外。為了允許評價對治療的反應，募集II期部分的參與者必須具有未被照射的剩餘可測量疾病；以及 18.      孕婦或哺乳期婦女。
1.15.4.    用劑
將KY1044以0.8 mg、2.4 mg、8 mg、24 mg、80 mg或240 mg的劑量作為單一藥劑或與1200 mg阿特珠單抗組合每三週投予。
1.15.5.    中期結果
103名患者被募集研究（6個群組中的38名患者作為單一療法，劑量範圍為0.8至240 mg，5個群組中的65名患者與阿特珠單抗組合，劑量為0.8 – 80 mg）。在單一藥劑和組合群組中，63%和55%的患者分別接受≥ 4種先前抗癌療法。
所有群組均在治療的前21天完成，沒有劑量限制性毒性（DLT）。在KY1044單藥群組中，47.4%的患者發生了治療相關AE（TRAE），均為1級或2級。在組合群組中，在58%的患者中觀察到TRAE。大部分TRAE為1級或2級，除了＜ 8%的患者中發生≥ 3級的8例TRAE。輸注相關反應、發熱和淋巴細胞減少是≥ 10%患者中最常發生的TRAE。導致劑量中斷的TRAE發生在單一藥劑群組中的1名患者和組合群組中的4名患者中。僅1名患者因認為與組合相關的肌炎而停止治療。
69名患者的初步KY1044資料與藥代動力學（PK）模型預測一致。
1.15.6.    結論：
這些結果表明，KY1044作為單一藥劑和與阿特珠單抗組合具有良好耐受性。
1.16.       實例9：來自I/II期多中心試驗的臨床試驗初步藥效學標記物。
縱向血樣用於將KY1044靶標接合水平與循環中的藥效學（PD）特性相關聯。
1.16.1.    方法：
實例8中描述的I/II期個體被募集劑量遞增和富集群組以評價KY1044作為單一療法（0.8 – 240 mg）每三週和與阿特珠單抗（1200 mg）組合（0.8 – 80 mg）每三週的作用。在前3個循環中收集周邊血液單核細胞（PBMC）、血漿和腫瘤活檢以確認靶標接合和KY1044作用方法（MoA）。樣品分析包括：藉由晶片細胞計數法的循環T細胞受體佔用；PBMC和腫瘤樣品治療前後轉錄組學分析；以及循環細胞激素（例如，GM-CSF和TNFα）的評估。
1.16.2.    中期結果：
如在PBMC中評估的，在接受8至240 mg KY1044的較高固定劑量的個體中證實了T細胞上的完全/延長的ICOS靶標接合，而在接受較低固定劑量（0.8 - 2.4 mg）的個體中觀察到部分/暫態飽和。ICOS靶標接合被定量為CD4記憶細胞上的百分比佔用，如藉由來自患者血漿樣品的晶片細胞計數法所測量。阿特珠單抗未影響靶標接合。圖16A和16B顯示了接受不同劑量水平的患者在CD4記憶上的百分比佔用。
藉由測量循環細胞激素水平間接評估KY1044依賴性促效作用。在前3個週期評估GM-CSF和TNFα水平並與基線值比較。用劑後GM-CSF的暫態誘導在用劑0.8 mg和2.4 mg KY1044的個體中是明顯的，而在8 mg和更高的劑量下觀察到最小的誘導。參見圖17A。用劑後TNFα的暫態誘導在用劑0.8和2.4 mg劑量的KY1044的個體中也是明顯的，而在8 mg和更高的劑量下觀察到最小的誘導。參見圖17B。在治療和IFNγ水平之間沒有觀察到關聯。
1.16.3.    結論：
導致部分受體佔用的較低劑量的KY1044（0.8 mg和2.4 mg）在治療後誘導更強的GM-SCF和TNFα訊號。因此，以實現低於完全受體佔用的量用劑KY1044可能是有利的，因為其產生脈衝細胞激素反應，與較高劑量水平相比，在較低劑量水平的重複投予時具有較高的用劑後細胞激素水平峰值。
1.17.       實例10：縱向藥效學資料證實了預期的KY1044作用方法。
縱向樣品用於將KY1044靶標接合水平與腫瘤微環境（TME）中的藥效學（PD）特性（例如，雙重作用方法）相關聯。
1.17.1.    方法
實例8中描述的I/II期個體被募集劑量遞增和富集群組以評價KY1044作為單一療法（0.8 – 240 mg）每三週和與阿特珠單抗（1200 mg）組合（0.8 – 80 mg）每三週的作用。在前3個循環中收集周邊血液單核細胞（PBMC）、血漿和腫瘤活檢以確認靶標接合和KY1044作用方法（MoA）。樣品分析包括：腫瘤樣品（ICOS、FOXP3和CD8）的免疫組織化學（IHC）和循環T細胞免疫分析。
1.17.2.    中期結果：
免疫細胞分析顯示在一些群體中有變化，但周邊ICOS+細胞沒有明顯耗盡。相反，腫瘤活檢中ICOS+/FOXP3+細胞的治療前後IHC分析證實了TME中ICOS+ Treg的KY1044劑量依賴性減少和CD8+ T細胞的維持，其中在8 mg及以上的劑量下觀察到最高的腫瘤內ICOS+ Treg耗盡。KY1044在TME中在所有測試劑量下減少了ICOS+ Treg並且提高了CD8與ICOS+ Treg的比率，接受8 mg或更高的KY1044劑量的個體趨於平穩。這些結果表明KY1044定向促效作用在較低劑量（0.8 mg和2.4 mg）下最明顯，這是實現部分ICOS受體佔用的劑量。
1.17.3.    結論：
縱向PD資料證實了KY1044作用方法，即TME中的ICOS+ Treg耗盡和提高CD8+/ICOS+ Treg比率以及T細胞共刺激。這些結果與實例9中報導的結果共同支持KY1044的雙重作用方法。不受理論束縛，較低劑量的KY1044（例如，＜8 mg，例如，2.4 mg或0.8 mg）可刺激細胞激素反應的增加（促發發炎細胞激素GM-CSF和TNFα的增加）並同時介導ICOS+ Treg的腫瘤內減少並提高CD8與ICOS+ Treg的比率。
1.18.       實例11：I/II期試驗的中期結果：對組合療法的部分和完全反應。
1.18.1.    方法
使用的方法在實例8中描述。
1.18.2.    患者入選標準：
患者如實例8所述募集。
1.18.3.    中期結果：
I/II期的中期結果顯示抗腫瘤活性的跡象。在試驗中觀察到部分反應（PR）或完全反應（CR）。記錄的客觀反應包括： 三陰性乳癌（TNBC）中的CR   2.4 mg KY1044 + 1200 mg阿特珠單抗 TNBC中的PR                                    2.4 mg KY1044 + 1200 mg阿特珠單抗 頭頸部鱗狀細胞癌中的PR                8 mg KY1044 + 1200 mg阿特珠單抗 陰莖癌中的PR                                   24 mg KY1044 + 1200 mg阿特珠單抗 胰腺癌中的PR                                   0.8 mg KY1044 + 1200 mg阿特珠單抗
指示投予至這些患者的KY1044劑量（與1200 mg阿特珠單抗）。
根據RECIST 1.1和irRESIST如下定義完全反應：完全反應（CR）：所有靶病灶消失。任何病理性淋巴結（無論是靶標或者非靶標）必須在短軸上減小至 ＜ 10mm。CR：所有非靶病灶消失和（如果適用）腫瘤標記物水平正常化。所有淋巴結的大小必須是非病理性的（＜ 10 mm短軸）。
根據RECIST 1.1和iRESIST如下定義部分反應：部分反應（PR）：以基線直徑總和為參考，靶標病灶直徑總和減小至少30%。非CR/非PD：一個或多個非靶病灶的持續存在和/或（如適用）腫瘤標記物水平高於正常限值的維持。
1.18.4.    結論：
抗ICOS抗體KY1044促進抗PD-L1抗體療法的功效。
1.19.       實例12：I/II期試驗的中期結果：治療持續時間。
1.19.1.    方法
使用的方法在實例8中描述。簡言之，患有晚期/轉移性惡性腫瘤的患者接受KY1044劑量作為單一藥劑或與1200 mg抗PD-L1抗體阿特珠單抗組合每3週IV輸注直至疾病進展或不可接受的毒性。
1.19.2.    患者入選標準：
患者如實例8所述募集。
1.19.3.    中期結果：
所有募集患者的中位治療持續時間為9週。在單一藥劑和組合群組中分別在24%（9/38）和27%（17/64）患者中觀察到治療持續時間 ≥ 16週。關於單一療法和組合療法的治療持續時間的其他資料提供於圖18A中。例如，圖18A顯示在用KY1044作為單一藥劑治療的18%（7/38）患者和用組合療法治療的10%（11/110）患者中觀察到 ≥ 20週的治療持續時間。
在圖18B中，圖18A中的資料根據部分或完全飽和（受體佔用）進一步分層，其分別藉由較低（0.8或2.4 mg）或較高（≥ 8 mg）劑量的KY1044獲得。在接受低劑量（0.8 mg或2.4 mg）KY1044作為單一藥劑的22%（2/9）患者中觀察到 ≥ 20週的治療持續時間，其導致部分受體佔用。在接受較高劑量（≥ 8 mg）KY1044作為單一藥劑的17%（5/29）患者中觀察到≥ 20週的治療持續時間。在接受低劑量（0.8 mg或2.4 mg）KY1044與阿特珠單抗（1200 mg）組合的8%（4/49）患者中觀察到≥ 20週的治療持續時間。在接受較高劑量（≥ 8 mg）KY1044與阿特珠單抗（1200 mg）組合的11%（7/61）患者中觀察到≥ 20週的治療持續時間。參見圖18B。此外，在以導致部分受體佔用的劑量接受KY1044（0.8 mg或2.4 mg KY1044）的10%（6/58）患者中觀察到≥ 20 週的治療持續時間。在以導致完全受體佔用的劑量接受KY1044（≥ 8 mg）的13%（12/90）患者中觀察到≥ 20 週的治療持續時間。參見圖18C。
1.19.4.    結論：
這些資料支援較低劑量（例如0.8 mg、2.4 mg）的抗ICOS抗體KY1044的驚人功效，尤其與抗PD-L1抗體療法組合。
1.20.       實例13：KY1044與阿特珠單抗組合用於HNSCC患者
1.20.1.    方法
在研究的該階段，在患有頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的患者中活化了2期群組（2個群組，未使用PD-L1且進行了預治療）。每個群組將募集約40名患者。使用的方法在實例8中描述。功效測量將根據實體瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）在前16週每8週然後每12週進行，而不良事件（AE）將根據不良事件的通用術語標準第5版（CTCAE v5）進行分類。
1.20.2.    入選/排除標準
關鍵入選標準：未使用抗PD-L1療法且使用對於晚期疾病、組織學記錄的晚期/轉移性惡性腫瘤、根據RECIST 1.1可測量的疾病、可進行活檢的疾病部位的1-2種先前全身性療法線進行預治療的。
關鍵排除標準：CNS轉移、活動性自身免疫性疾病、顯著的心臟病和/或QT延長、類固醇治療或任何免疫抑制治療。
1.20.3.    中期結果：
KY1044耐受性良好，並且顯示對於HNSCC治療的初步活性跡象。在研究的1期階段，一名在5種先前療法線（包括納武單抗）中進展的59歲男性HPV+ HNSCC患者經歷了截至第26週期第1天（C26D1）仍保持的部分反應（42%腫瘤縮小），且治療 ＞ 20個月（截至2022年2月10日）。
1.20.4.    結論：
ICOS在頭頸癌瘤內Treg上的強烈表現（Sainson R等人 Cancer Immunol Res. 8, 2020:1568–82）以及治療持續時間 ＞ 20個月的一名HNSCC患者中的有希望的臨床活性（Patel MR等人 J Clinical Oncology 39, 2021 (增刊15; 摘要2624）表明HNSCC是KY1044（SAR445256）的有利適應症。
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1.21.       序列
1.21.1.1. 抗體 STIM001VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 367 CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTTCCACCTTTGGTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAATCTCCAGGGCAGAGTCATCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGGAGCAGTGGCCACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 366 QVQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSTFGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGDTNYAQNLQGRVIMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GYTFSTFG SEQ ID NO: 363 VH CDR2胺基酸序列：ISAYNGDT SEQ ID NO: 364 VH CDR3胺基酸序列：ARSSGHYYYYGMDV SEQ ID NO: 365 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 374 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGAATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTTTTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCACCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGAATTTATTACTGCATGCAATCTCTACAAACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 373 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNEYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKITRVEAEDVGIYYCMQSLQTPLTFGGGTKVEIK VL CDR1胺基酸序列：QSLLHSNEYNY SEQ ID NO: 370 VL CDR2胺基酸序列：LGS SEQ ID NO: 371 VL CDR3胺基酸序列：MQSLQTPLT SEQ ID NO: 372
1.21.1.2. 抗體 STIM002VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 381 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 380 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GYTFTSYG SEQ ID NO: 377 VH CDR2胺基酸序列：ISAYNGNT SEQ ID NO: 378 VH CDR3胺基酸序列：ARSTYFYGSGTLYGMDV SEQ ID NO: 379 VL結構域核苷酸序列：388 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA 校正的STIM002 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 519 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 387 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLSFGQGTKLEIK VL CDR1胺基酸序列：QSLLHSDGYNY SEQ ID NO: 384 VL CDR2胺基酸序列：LGS SEQ ID NO: 385 VL CDR3胺基酸序列：MQALQTPLS SEQ ID NO: 386
1.21.1.3. 抗體 STIM002-BVH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 395 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 394 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GYTFTSYG SEQ ID NO: 391 VH CDR2胺基酸序列：ISAYNGNT SEQ ID NO: 392 VH CDR3胺基酸序列：ARSTYFYGSGTLYGMDV SEQ ID NO: 393 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 402 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 401 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK VL CDR1胺基酸序列：QSLLHSDGYNC SEQ ID NO: 398 VL CDR2胺基酸序列：LGS SEQ ID NO: 399 VL CDR3胺基酸序列：MQALQTPCS SEQ ID NO: 400
1.21.1.4. 抗體 STIM003VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 409 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGARTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA 校正的STIM003 VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 521 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 408 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCVASGVTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGDTDYSDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDFYGSGSYYHVPFDYWGQGILVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GVTFDDYG SEQ ID NO: 405 VH CDR2胺基酸序列：INWNGGDT SEQ ID NO: 406 VH CDR3胺基酸序列：ARDFYGSGSYYHVPFDY SEQ ID NO: 407 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 416 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGGACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGAAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACGTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCGATGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCTCCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCACCAGTATGATATGTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 415 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRSYLAWYQQKRGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGDGSGTDFTLSISRLEPEDFAVYYCHQYDMSPFTFGPGTKVDIK VL CDR1胺基酸序列：QSVSRSY SEQ ID NO: 412 VL CDR2胺基酸序列：GAS SEQ ID NO: 413 VL CDR3胺基酸序列：HQYDMSPFT SEQ ID NO: 414
1.21.1.5. 抗體 STIM004VH結構域核苷酸序列： GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 423 VH結構域胺基酸序列： EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGLTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 422 VH CDR1胺基酸序列：GLTFDDYG SEQ ID NO: 419 VH CDR2胺基酸序列：INWNGDNT SEQ ID NO: 420 VH CDR3胺基酸序列：ARDYYGSGSYYNVPFDY SEQ ID NO: 421 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 431 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCACTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA 由上述VL結構域核苷酸序列編碼的VL結構域胺基酸序列。 校正的VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 430 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA 校正的VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 432 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFFGPGTKVDIK VL CDR1胺基酸序列：QSVSSSY SEQ ID NO: 426 VL CDR2胺基酸序列：GAS SEQ ID NO: 427 VL CDR3胺基酸序列：QQYGSSPF SEQ ID NO: 428
1.21.1.6. 抗體 STIM005VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 439 CAGGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTAATAGTTATGGTATCATCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTCACAATGGTAACACAAACTGTGCACAGAAGCTCCAGGGTAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGAACTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGTTACGATATTTTGACTGATTTTTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCACGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 438 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGIIWVRQAPGQGLEWMGWISVHNGNTNCAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRTDDTAVYYCARAGYDILTDFSDAFDIWGHGTMVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GYTFNSYG SEQ ID NO: 435 VH CDR2胺基酸序列：ISVHNGNT SEQ ID NO: 436 VH CDR3胺基酸序列：ARAGYDILTDFSDAFDI SEQ ID NO: 437 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 446 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAACATTAATAACTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGAAGGGAAAGGCCCTAAGCTCCTGATCTATGCAGCATCCAGTTTGCAAAGAGGGATACCATCAACGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACATCTGTCAACAGAGCTACGGTATCCCGTGGGTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 445 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNFLNWYQQKEGKGPKLLIYAASSLQRGIPSTFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYICQQSYGIPWVGQGTKVEIK VL CDR1胺基酸序列：QNINNF SEQ ID NO: 442 VL CDR2胺基酸序列：AAS SEQ ID NO: 443 VL CDR3胺基酸序列：QQSYGIPW SEQ ID NO: 444
1.21.1.7. 抗體 STIM006VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 453 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTTCATGAGCTGGATCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTTCTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGTACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACTACGATGGTTCGGGGATTTATCCCCTCTACTACTATTACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 454 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSTIYYADSVRGRFTISRDNAKYSLYLQMNSLRSEDTAVYYCARDHYDGSGIYPLYYYYGLDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GFTFSDYF SEQ ID NO: 449 VH CDR2胺基酸序列：ISSSGSTI SEQ ID NO: 450 VH CDR3胺基酸序列：ARDHYDGSGIYPLYYYYGLDV SEQ ID NO: 451 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 460 ATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTACCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTATTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCACGCTGGAGATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 459 IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDYYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRSFGQGTTLEIK VL CDR1胺基酸序列：QSLLHSNGYNY SEQ ID NO: 456 VL CDR2胺基酸序列：LGS SEQ ID NO: 457 VL CDR3胺基酸序列：MQALQTPRS SEQ ID NO: 458
1.21.1.8. 抗體 STIM007VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 467 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTACTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 466 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTTGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GFSLSTTGVG SEQ ID NO: 463 VH CDR2胺基酸序列：IYWDDDK SEQ ID NO: 464 VH CDR3胺基酸序列：THGYGSASYYHYGMDV SEQ ID NO: 465 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 474 GAAATTGTATTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCACCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 473 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHRSNWPLTFGGGTKVEIK VL CDR1胺基酸序列：QSVTNY SEQ ID NO: 470 VL CDR2胺基酸序列：DAS SEQ ID NO: 471 VL CDR3胺基酸序列：QHRSNWPLT SEQ ID NO: 472
1.21.1.9. 抗體 STIM008VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 481 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 480 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GFSLSTSGVG SEQ ID NO: 477 VH CDR2胺基酸序列：IYWDDDK SEQ ID NO: 478 VH CDR3胺基酸序列：THGYGSASYYHYGMDV SEQ ID NO: 479 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 488 GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 489 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK VL CDR1胺基酸序列：QSVTNY SEQ ID NO: 484 VL CDR2胺基酸序列：DAS SEQ ID NO: 485 VL CDR3胺基酸序列：QQRSNWPLT SEQ ID NO: 486
1.21.1.10. 抗體 STIM009VH結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 495 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATTAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTTACGATATTTTGACTGATAGTCCGTACTTCTACTACGGTGTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA VH結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 494 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQINSLRAEDTAVYYCARDFYDILTDSPYFYYGVDVWGQGTTVTVSS VH CDR1胺基酸序列：GFTFSDYY SEQ ID NO: 491 VH CDR2胺基酸序列：ISSSGSTI SEQ ID NO: 492 VH CDR3胺基酸序列：ARDFYDILTDSPYFYYGVDV SEQ ID NO: 493 VL結構域核苷酸序列：SEQ ID NO: 502 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA VL結構域胺基酸序列：SEQ ID NO: 501 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK VL CDR1胺基酸序列：QSLLHSNGYNY SEQ ID NO: 498 VL CDR2胺基酸序列：LGS SEQ ID NO: 499 VL CDR3胺基酸序列：MQALQTPRT SEQ ID NO: 500
1.21.1.11. 表 S1.SEQ ID NO: 1-342
SEQ ID NO: 名稱 描述 序列
1 人類PD-L1 NCBI編號：NP_054862.1 （ECD以 粗體突出顯示，細胞質結構域 加底線） MRIFAVFIFMTYWHLLNA FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERT HLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET
2 食蟹猴PD-L1 NCBI編號：XP_014973154.1 （ECD以 粗體突出顯示） MGWSCIILFLVATATGVHSM FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLTSLIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSNYRQRAQLLKDQLSLGNAALRITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLLNVTSTLRINTTANEIFYCIFRRLDPEENHTAELVIPELPLALPPNERT
3 人類PD-L1 His 具有C末端His標籤的人類PD-L1 ECD MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERT HHHHHH
4 人類PD-L1 Fc 具有C末端Fc融合物（粗體）的人類PD-L1 ECD MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERT IEGREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
5 食蟹猴PD-L1 FLAG 具有N末端FLAG標籤的食蟹猴PD-L1 ECD MGWSCIILFLVATATGVHSMFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLTSLIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSNYRQRAQLLKDQLSLGNAALRITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLLNVTSTLRINTTANEIFYCIFRRLDPEENHTAELVIPELPLALPPNERT DYKDDDDK
6 人PD-1 Fc 作為人類Fc融合物的cDNA衍生的人PD-1全長序列 MGWSCIILFLVATATGVHSLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQ KLENLYFQGIEGRMDEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
7 84G09 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRH1的胺基酸序列 GFTFDDYA
8 84G09 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRH2的胺基酸序列 ISWKSNII
9 84G09 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRH3的胺基酸序列 ARDITGSGSYGWFDP
10 84G09 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRH1的胺基酸序列 DYAMH
11 84G09 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRH2的胺基酸序列 GISWKSNIIGYADSVKG
12 84G09 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRH3的胺基酸序列 DITGSGSYGWFDP
13 84G09 - 重鏈可變區 84G09的V H的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ TPGKGLEWVSGISW KS NIIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDITGSGSYGWFDPWGQGTLVTVSS
14 84G09 - 重鏈可變區 84G09的V H的核酸序列 CAaGAAAAAGCTTGCCGCCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGATTTTCCTTTTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTACAATTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGACAAACTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATAAGTTGGAAGAGTAATATCATAGGCTATGCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTATTGTGCAAGAGATATAACGGGTTCGGGGAGTTATGGCTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGACACCCCCATCTGTCTATCCACTGGCCCCTGAATCTGCTAAAACTCAGCCTCCG
15 84G09 - 完整重鏈序列 84G09重鏈的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQTPGKGLEWVSGISWKSNIIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDITGSGSYGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
16 84G09 - 完整重鏈序列 84G09重鏈的核酸序列 GAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCAGATCCCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCGACGACTACGCTATGCACTGGGTGCGACAGACCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGGCATCTCCTGGAAGTCCAACATCATCGGCTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACGCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAGAGACATCACCGGCTCCGGCTCCTACGGATGGTTCGATCCTTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
17 84G09 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRL1的胺基酸序列 QSISSY
18 84G09 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRL2的胺基酸序列 VAS
19 84G09 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的84G09的CDRL3的胺基酸序列 QQSYSNPIT
20 84G09 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRL1的胺基酸序列 RASQSISSYLN
21 84G09 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRL2的胺基酸序列 VASSLQS
22 84G09 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的84G09的CDRL3的胺基酸序列 QQSYSNPIT
23 84G09 - 輕鏈可變區 84G09的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKPLIYVASSLQSGVPSSFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSNPITFGQGTRLEIK
24 84G09 - 輕鏈可變區 84G09的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCCCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTAATCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAA
25 84G09 - 完整輕鏈序列 84G09輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKPLIYVASSLQSGVPSSFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSNPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
26 84G09 - 完整輕鏈序列 84G09輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCCCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTAATCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
27 1D05 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRH1的胺基酸序列 GFTFDDYA
28 1D05 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRH2的胺基酸序列 ISWIRTGI
29 1D05 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRH3的胺基酸序列 AKDMKGSGTYGGWFDT
30 1D05 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRH1的胺基酸序列 DYAMH
31 1D05 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRH2的胺基酸序列 GISWIRTGIGYADSVKG
32 1D05 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRH3的胺基酸序列 DMKGSGTYGGWFDT
33 1D05 - 重鏈可變區 1D05的V H的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ VPGKGLEWVSGISW IRTGIGYADSVKGRFTI FRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSS
34 1D05 - 重鏈可變區 1D05的V H的核酸序列 AAGCTTGCCGCCACCATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGATTTTCCTTTTGGCTATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTGCAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGTTCCAGGGAAGGGCCTGGAATGGGTCTCAGGCATTAGTTGGATTCGTACTGGCATAGGCTATGCGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATTTTCAGAGACAACGCCAAGAATTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCTGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCAAAAGATATGAAGGGTTCGGGGACTTATGGGGGGTGGTTCGACACCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAACAGCCCCATCGGTCTATCCACTGGCCCCTGC
35 1D05 - 完整重鏈序列 1D05重鏈的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTIFRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
36 1D05 - 完整重鏈序列 1D05重鏈的核酸序列 GAAGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCAGATCCCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCGACGACTACGCTATGCACTGGGTGCGACAGGTGCCAGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGTCCGGCATCTCTTGGATCCGGACCGGCATCGGCTACGCCGACTCTGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTTCCGGGACAACGCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCCTGTACTACTGCGCCAAGGACATGAAGGGCTCCGGCACCTACGGCGGATGGTTCGATACTTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
37 1D05 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRL1的胺基酸序列 QSISSY
38 1D05 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRL2的胺基酸序列 VAS
39 1D05 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的1D05的CDRL3的胺基酸序列 QQSYSTPIT
40 1D05 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRL1的胺基酸序列 RASQSISSYLN
41 1D05 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRL2的胺基酸序列 VASSLQS
42 1D05 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的1D05的CDRL3的胺基酸序列 QQSYSTPIT
43 1D05 - 輕鏈可變區 1D05的V L的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIY VASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIK
44 1D05 - 輕鏈可變區 1D05的V L的核酸序列 AAAGCTTGCCGCCACCATGAGGCTCCCTGCTCAGCTTCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACTATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGTCTGGAGATCAAACGTACGGATGCTGCACCAACT
45 1D05 - 完整輕鏈序列 1D05輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
46 1D05 - 完整輕鏈序列 1D05輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGTCCATCTCCTCCTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGTGGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTCCTACTCCACCCCTATCACCTTCGGCCAGGGCACCCGGCTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
47 突變1D05 - HC突變體1 1D05重鏈的胺基酸序列，其中突出顯示架構區中V到A回復突變為種系和IgG1失能（LAGA）恒定區 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ A PGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTIFRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE LAGA PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
48 突變1D05 - HC突變體2 1D05重鏈的胺基酸序列，其中突出顯示架構區中F到S回復突變為種系和IgG1失能（LAGA）恒定區 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTI S RDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE LAGA PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
49 突變1D05 - HC突變體3 1D05重鏈的胺基酸序列，其中突出顯示恒定區中ELLG到-PVA回復突變為種系 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTIFRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAP -PVA GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
50 突變1D05 - LC突變體1 1D05κ輕鏈的胺基酸序列，其中突出顯示CDRL2中V到A回復突變為種系 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIY A ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
51 突變1D05 - LC突變體2 1D05κ輕鏈的胺基酸序列，其中突出顯示架構中L到F回復突變為種系 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKL F IYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
52 411B08 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSSYW
53 411B08 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRH2的胺基酸序列 IKEDGSEK
54 411B08 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRH3的胺基酸序列 ARNRLYSDFLDN
55 411B08 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRH1的胺基酸序列 SYWMS
56 411B08 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRH2的胺基酸序列 NIKEDGSEKYYVDSVKG
57 411B08 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRH3的胺基酸序列 NRLYSDFLDN
58 411B08 - 重鏈可變區 411B08的V H的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARNRLYSDFLDNWGQGTLVTVSS
59 411B08 - 重鏈可變區 411B08的V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATCAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTCGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
60 411B08 - 完整重鏈序列 411B08重鏈的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARNRLYSDFLDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
61 411B08 - 完整重鏈序列 411B08重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATCAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTCGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
62 411B08 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRL1的胺基酸序列 QGVSSW
63 411B08 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRL2的胺基酸序列 GAS
64 411B08 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的411B08的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
65 411B08 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRL1的胺基酸序列 RASQGVSSWLA
66 411B08 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRL2的胺基酸序列 GASSLQS
67 411B08 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的411B08的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
68 411B08 - 輕鏈可變區 411B08的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILTISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIK
69 411B08 - 輕鏈可變區 411B08的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC
70 411B08 - 完整輕鏈序列 411B08輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILTISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
71 411B08 - 完整輕鏈序列 411B08輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
72 411C04 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSSYW
73 411C04 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRH2的胺基酸序列 IKEDGSEK
74 411C04 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRH3的胺基酸序列 ARVRLYSDFLDY
75 411C04 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRH1的胺基酸序列 SYWMS
76 411C04 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRH2的胺基酸序列 NIKEDGSEKYYVDSLKG
77 411C04 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRH3的胺基酸序列 VRLYSDFLDY
78 411C04 - 重鏈可變區 411C04的V H的胺基酸序列 EVQLVDSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSLKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARVRLYSDFLDYWGQGTLVTVSS
79 411C04 - 重鏈可變區 411C04的V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGACTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTAGACTCTTTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTTCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
80 411C04 - 完整重鏈序列 411C04重鏈的胺基酸序列 EVQLVDSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSLKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARVRLYSDFLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
81 411C04 - 完整重鏈序列 411C04重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGACTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTAGACTCTTTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTTCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
82 411C04 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRL1的胺基酸序列 QGVSSW
83 411C04 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRL2的胺基酸序列 GAS
84 411C04 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的411C04的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
85 411C04 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRL1的胺基酸序列 RASQGVSSWLA
86 411C04 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRL2的胺基酸序列 GASSLQS
87 411C04 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的411C04的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
88 411C04 - 輕鏈可變區 411C04的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILSISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIK
89 411C04 - 輕鏈可變區 411C04的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCCTCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCAGCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC
90 411C04 - 完整輕鏈序列 411C04輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILSISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
91 411C04 - 完整輕鏈序列 411C04輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCCTCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCAGCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
92 411D07 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRH1的胺基酸序列 GGSIISSDW
93 411D07 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRH2的胺基酸序列 IFHSGRT
94 411D07 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRH3的胺基酸序列 ARDGSGSY
95 411D07 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRH1的胺基酸序列 SSDWWN
96 411D07 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRH2的胺基酸序列 EIFHSGRTNYNPSLKS
97 411D07 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRH3的胺基酸序列 DGSGSY
98 411D07 - 重鏈可變區 411D07的V H的胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCIVSGGSIISSDWWNWVRQPPGKGLEWIGEIFHSGRTNYNPSLKSRVTISIDKSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARDGSGSYWGQGTLVTVSS
99 411D07 - 重鏈可變區 411D07的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGGGACCCTGTCCCTCACCTGCATTGTCTCTGGTGGCTCCATCATCAGTAGTGACTGGTGGAATTGGGTCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGAGAAATCTTTCATAGTGGGAGGACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAATAGACAAGTCCAAGAATCAGTTCTCCCTGAGGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGTTCGGGGAGTTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
100 411D07 - 完整重鏈序列 411D07重鏈的胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCIVSGGSIISSDWWNWVRQPPGKGLEWIGEIFHSGRTNYNPSLKSRVTISIDKSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARDGSGSYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
101 411D07 - 完整重鏈序列 411D07重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGGGACCCTGTCCCTCACCTGCATTGTCTCTGGTGGCTCCATCATCAGTAGTGACTGGTGGAATTGGGTCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGAGAAATCTTTCATAGTGGGAGGACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAATAGACAAGTCCAAGAATCAGTTCTCCCTGAGGCTGAGCTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGTTCGGGGAGTTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
102 411D07 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRL1的胺基酸序列 QSVLYSSNNKNY
103 411D07 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRL2的胺基酸序列 WAS
104 411D07 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的411D07的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSNRS
105 411D07 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRL1的胺基酸序列 KSSQSVLYSSNNKNYLA
106 411D07 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRL2的胺基酸序列 WASTRES
107 411D07 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的411D07的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSNRS
108 411D07 - 輕鏈可變區 411D07的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTEDVAVYYCQQYYSNRSFGQGTKLEIK
109 411D07 - 輕鏈可變區 411D07的V L的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAATTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAATCAGGACAGCCTCCTAAGTTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGACTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTAATCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC
110 411D07 - 完整輕鏈序列 411D07輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQTEDVAVYYCQQYYSNRSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
111 411D07 - 完整輕鏈序列 411D07輕鏈的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAATTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAATCAGGACAGCCTCCTAAGTTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGACTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTAATCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
112 385F01 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSSYW
113 385F01 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRH2的胺基酸序列 IKEDGSEK
114 385F01 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRH3的胺基酸序列 ARNRLYSDFLDN
115 385F01 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRH1的胺基酸序列 SYWMS
116 385F01 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRH2的胺基酸序列 NIKEDGSEKYYVDSVKG
117 385F01 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRH3的胺基酸序列 NRLYSDFLDN
118 385F01 - 重鏈可變區 385F01的V H的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARNRLYSDFLDNWGQGTLVTVSS
119 385F01 - 重鏈可變區 385F01的V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATCAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTCGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
120 385F01 - 完整重鏈序列 385F01重鏈的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKEDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTSVYYCARNRLYSDFLDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
121 385F01 - 完整重鏈序列 385F01重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGTAGCTATTGGATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATCAAAGAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTCGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGTCTGTGTATTACTGTGCGAGAAATCGACTCTACAGTGACTTCCTTGACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
122 385F01 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRL1的胺基酸序列 QGVSSW
123 385F01 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRL2的胺基酸序列 GAS
124 385F01 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的385F01的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
125 385F01 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRL1的胺基酸序列 RASQGVSSWLA
126 385F01 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRL2的胺基酸序列 GASSLQS
127 385F01 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的385F01的CDRL3的胺基酸序列 QQANSIPFT
128 385F01 - 輕鏈可變區 385F01的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILTISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIK
129 385F01 - 輕鏈可變區 385F01的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC
130 385F01 - 完整輕鏈序列 385F01輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVSSWLAWYQQKSGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFILTISSLQPEDFATYYCQQANSIPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
131 385F01 - 完整輕鏈序列 385F01輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTCGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTGTTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCATTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTATCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
132 413D08 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRH1的胺基酸序列 GFTFRIYG
133 413D08 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRH2的胺基酸序列 IWYDGSNK
134 413D08 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRH3的胺基酸序列 ARDMDYFGMDV
135 413D08 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRH1的胺基酸序列 IYGMH
136 413D08 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRH2的胺基酸序列 VIWYDGSNKYYADSVKG
137 413D08 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRH3的胺基酸序列 DMDYFGMDV
138 413D08 - 重鏈可變區 413D08的V H的胺基酸序列 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRIYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSDNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDMDYFGMDVWGQGTTVTVSS
139 413D08 - 重鏈可變區 413D08的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCCGTATTTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCTGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCGACAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATATGGACTACTTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG
140 413D08 - 完整重鏈序列 413D08重鏈的胺基酸序列 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRIYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSDNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDMDYFGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
141 413D08 - 完整重鏈序列 413D08重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCCGTATTTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCTGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCGACAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATATGGACTACTTCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
142 413D08 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRL1的胺基酸序列 QGIRND
143 413D08 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRL2的胺基酸序列 AAS
144 413D08 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的413D08的CDRL3的胺基酸序列 LQHNSYPRT
145 413D08 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRL1的胺基酸序列 RASQGIRNDLG
146 413D08 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRL2的胺基酸序列 AASSLQS
147 413D08 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的413D08的CDRL3的胺基酸序列 LQHNSYPRT
148 413D08 - 輕鏈可變區 413D08的V L的胺基酸序列 DLQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPRTFGQGTKVEIK
149 413D08 - 輕鏈可變區 413D08的V L的核酸序列 GACCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC
150 413D08 - 完整輕鏈序列 413D08輕鏈的胺基酸序列 DLQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
151 413D08 - 完整輕鏈序列 413D08輕鏈的核酸序列 GACCTCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
152 386H03 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRH1的胺基酸序列 GGSISSSDW
153 386H03 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRH2的胺基酸序列 IFHSGNT
154 386H03 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRH3的胺基酸序列 VRDGSGSY
155 386H03 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRH1的胺基酸序列 SSDWWS
156 386H03 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRH2的胺基酸序列 EIFHSGNTNYNPSLKS
157 386H03 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRH3的胺基酸序列 DGSGSY
158 386H03 - 重鏈可變區 386H03的V H的胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSDWWSWVRQPPGKGLEWIGEIFHSGNTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQISLRLNSVTAADTAVYYCVRDGSGSYWGQGTLVTVSS
159 386H03 - 重鏈可變區 386H03的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGGGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTGACTGGTGGAGTTGGGTCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGGAAATCTTTCATAGTGGGAACACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACAAGTCCAAGAACCAGATCTCCCTGAGGCTGAACTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGTGAGAGATGGTTCGGGGAGTTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
160 386H03 - 完整重鏈序列 386H03重鏈的胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSISSSDWWSWVRQPPGKGLEWIGEIFHSGNTNYNPSLKSRVTISVDKSKNQISLRLNSVTAADTAVYYCVRDGSGSYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
161 386H03 - 完整重鏈序列 386H03重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGGGACCCTGTCCCTCACCTGCGCTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTGACTGGTGGAGTTGGGTCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTGGGGAAATCTTTCATAGTGGGAACACCAACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACAAGTCCAAGAACCAGATCTCCCTGAGGCTGAACTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGTGAGAGATGGTTCGGGGAGTTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
162 386H03 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRL1的胺基酸序列 QSVLYSSNNKNY
163 386H03 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRL2的胺基酸序列 WAS
164 386H03 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的386H03的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSTRS
165 386H03 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRL1的胺基酸序列 KSSQSVLYSSNNKNYLA
166 386H03 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRL2的胺基酸序列 WASTRES
167 386H03 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的386H03的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSTRS
168 386H03 - 輕鏈可變區 386H03的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTRSFGQGTKLEIK
169 386H03 - 輕鏈可變區 386H03的V L的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC
170 386H03 - 完整輕鏈序列 386H03輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTRSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
171 386H03 - 完整輕鏈序列 386H03輕鏈的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGTACTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
172 389A03 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRH1的胺基酸序列 GGSISSSSYY
173 389A03 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRH2的胺基酸序列 IYSTGYT
174 389A03 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRH3的胺基酸序列 AISTAAGPEYFHR
175 389A03 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRH1的胺基酸序列 SSSYYCG
176 389A03 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRH2的胺基酸序列 SIYSTGYTYYNPSLKS
177 389A03 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRH3的胺基酸序列 STAAGPEYFHR
178 389A03 - 重鏈可變區 389A03的V H的胺基酸序列 QLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYCGWIRQPPGKGLDWIGSIYSTGYTYYNPSLKSRVTISIDTSKNQFSCLILTSVTAADTAVYYCAISTAAGPEYFHRWGQGTLVTVSS
179 389A03 - 重鏈可變區 389A03的V H的核酸序列 CAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTAGTTATTACTGCGGCTGGATCCGCCAGCCCCCTGGGAAGGGGCTGGACTGGATTGGGAGTATCTATTCTACTGGGTACACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATTTCCATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCATGCCTGATACTGACCTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGATAAGTACAGCAGCTGGCCCTGAATACTTCCATCGCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
180 389A03 - 完整重鏈序列 389A03重鏈的胺基酸序列 QLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYCGWIRQPPGKGLDWIGSIYSTGYTYYNPSLKSRVTISIDTSKNQFSCLILTSVTAADTAVYYCAISTAAGPEYFHRWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
181 389A03 - 完整重鏈序列 389A03重鏈的核酸序列 CAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGCCTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTAGTTATTACTGCGGCTGGATCCGCCAGCCCCCTGGGAAGGGGCTGGACTGGATTGGGAGTATCTATTCTACTGGGTACACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATTTCCATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCATGCCTGATACTGACCTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGATAAGTACAGCAGCTGGCCCTGAATACTTCCATCGCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
182 389A03 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRL1的胺基酸序列 QSVLYSSNSKNF
183 389A03 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRL2的胺基酸序列 WAS
184 389A03 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的389A03的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSTPRT
185 389A03 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRL1的胺基酸序列 KSSQSVLYSSNSKNFLA
186 389A03 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRL2的胺基酸序列 WASTRGS
187 389A03 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的389A03的CDRL3的胺基酸序列 QQYYSTPRT
188 389A03 - 輕鏈可變區 389A03的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNSKNFLAWYQQKPGQPPKLFIYWASTRGSGVPDRISGSGSGTDFNLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIK
189 389A03 - 輕鏈可變區 389A03的V L的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAGTAAGAACTTCTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCGGGACAGCCTCCTAAGCTGTTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGGATCCGGGGTCCCTGACCGAATCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCAATCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC
190 389A03 - 完整輕鏈序列 389A03輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNSKNFLAWYQQKPGQPPKLFIYWASTRGSGVPDRISGSGSGTDFNLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
191 389A03 - 完整輕鏈序列 389A03輕鏈的核酸序列 GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAGTAAGAACTTCTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCGGGACAGCCTCCTAAGCTGTTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGGATCCGGGGTCCCTGACCGAATCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCAATCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
192 人類IgG4重鏈恒定區#1 IGHG*01和IGHG4*04 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
193 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
194 人類IgG4重鏈恒定區#2 IGHG*02 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccgtgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
195 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
196 人類IgG4重鏈恒定區#3 IGHG*03 重鏈恒定區核苷酸序列 gcttccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccatcatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
197 重鏈恒定區胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
198 IgG4重鏈恒定區 - IgG4-PE –IgG4-PE 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式A gcctccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacggccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccagtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcgcctgaatttgaggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcatcgatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggatccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
199 IgG4重鏈恒定區 - IgG4-PE 重鏈恒定區胺基酸序列 - 由合成形式A、B和C編碼（與野生型序列不同的兩個殘基以粗體標識） ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCP PCPAPEF EGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
200 IgG4重鏈恒定區 - IgG4-PE 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式B Gcctccaccaagggacctagcgtgttccctctcgccccctgttccaggtccacaagcgagtccaccgctgccctcggctgtctggtgaaagactactttcccgagcccgtgaccgtctcctggaatagcggagccctgacctccggcgtgcacacatttcccgccgtgctgcagagcagcggactgtatagcctgagcagcgtggtgaccgtgcccagctccagcctcggcaccaaaacctacacctgcaacgtggaccacaagccctccaacaccaaggtggacaagcgggtggagagcaagtacggccccccttgccctccttgtcctgcccctgagttcgagggaggaccctccgtgttcctgtttccccccaaacccaaggacaccctgatgatctcccggacacccgaggtgacctgtgtggtcgtggacgtcagccaggaggaccccgaggtgcagttcaactggtatgtggacggcgtggaggtgcacaatgccaaaaccaagcccagggaggagcagttcaattccacctacagggtggtgagcgtgctgaccgtcctgcatcaggattggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggactgcccagctccatcgagaagaccatcagcaaggctaagggccagccgagggagccccaggtgtataccctgcctcctagccaggaagagatgaccaagaaccaagtgtccctgacctgcctggtgaagggattctacccctccgacatcgccgtggagtgggagagcaatggccagcccgagaacaactacaaaacaacccctcccgtgctcgatagcgacggcagcttctttctctacagccggctgacagtggacaagagcaggtggcaggagggcaacgtgttctcctgttccgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacccagaagagcctctccctgtccctgggcaag
201 IgG4重鏈恒定區 - IgG4-PE 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式C gccagcaccaagggcccttccgtgttccccctggccccttgcagcaggagcacctccgaatccacagctgccctgggctgtctggtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgagctggaacagcggcgctctgacatccggcgtccacacctttcctgccgtcctgcagtcctccggcctctactccctgtcctccgtggtgaccgtgcctagctcctccctcggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaaaccctccaacaccaaggtggacaaacgggtcgagagcaagtacggccctccctgccctccttgtcctgcccccgagttcgaaggcggacccagcgtgttcctgttccctcctaagcccaaggacaccctcatgatcagccggacacccgaggtgacctgcgtggtggtggatgtgagccaggaggaccctgaggtccagttcaactggtatgtggatggcgtggaggtgcacaacgccaagacaaagccccgggaagagcagttcaactccacctacagggtggtcagcgtgctgaccgtgctgcatcaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtcagcaataagggactgcccagcagcatcgagaagaccatctccaaggctaaaggccagccccgggaacctcaggtgtacaccctgcctcccagccaggaggagatgaccaagaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaagggattctacccttccgacatcgccgtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaattataagaccacccctcccgtcctcgacagcgacggatccttctttctgtactccaggctgaccgtggataagtccaggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaatcactacacccagaagtccctgagcctgtccctgggaaag
202 IgG4重鏈恒定區 重鏈恒定區核苷酸序列 - 合成形式D gcctccaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacggccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccagtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcgcctccagttgcggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcatcgatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggatccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaa
203 重鏈恒定區胺基酸序列 - 由合成形式D編碼 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
204 失能人類IgG1重鏈恒定區 失能IGHG1 重鏈恒定區核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagtggagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcgcgggggcaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
205 重鏈恒定區胺基酸序列 （與野生型序列不同的兩個殘基以粗體標識） ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL AG APSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
206 人Cκ恒定區 IGKC*01 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
207 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
208 人Cκ恒定區 IGKC*02 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggagagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgccggcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
209 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQESKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAGEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
210 人Cκ恒定區 IGKC*03 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagcggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggagagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
211 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQRKVDNALQSGNSQESVTEQESKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
212 人Cκ恒定區 IGKC*04 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaactctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
213 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
214 人Cκ恒定區 IGKC*05 Cκ輕鏈恒定區核苷酸序列 cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcaacaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
215 Cκ輕鏈恒定區胺基酸序列 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSNTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
216 人Cλ恒定區 IGCλ1*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 cccaaggccaaccccacggtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcttggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagacgaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
217 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 PKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
218 人Cλ恒定區 IGCλ1*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggccaaccccactgtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
219 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
220 人Cλ恒定區 IGCλ2*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式A ggtcagcccaaggccaaccccactgtcactctgttcccgccctcctctgaggagctccaagccaacaaggccacactagtgtgtctgatcagtgacttctacccgggagctgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccaaaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
221 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式B ggccagcctaaggccgctccttctgtgaccctgttccccccatcctccgaggaactgcaggctaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggctgatagctctcctgtgaaggccggcgtggaaaccaccaccccttccaagcagtccaacaacaaatacgccgcctcctcctacctgtccctgacccctgagcagtggaagtcccaccggtcctacagctgccaagtgacccacgagggctccaccgtggaaaagaccgtggctcctaccgagtgctcc
222 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列-形式C ggccagcctaaagctgcccccagcgtcaccctgtttcctccctccagcgaggagctccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatctccgacttctatcccggcgctgtgaccgtggcttggaaagccgactccagccctgtcaaagccggcgtggagaccaccacaccctccaagcagtccaacaacaagtacgccgcctccagctatctctccctgacccctgagcagtggaagtcccaccggtcctactcctgtcaggtgacccacgagggctccaccgtggaaaagaccgtcgcccccaccgagtgctcc
223 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列-由形式A、B和C編碼 GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
224 人Cλ恒定區 IGCλ2*02和IGLC2*03 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
225 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
226 人Cλ恒定區 IGCλ3*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 cccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagttgcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggggtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagttgcccctacggaatgttca
227 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 PKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
228 人Cλ恒定區 IGCλ3*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccggggccagtgacagttgcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggggtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacggaatgttca
229 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGPVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
230 人Cλ恒定區 IGCλ3*03 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacaaaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
231 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
232 人Cλ恒定區 IGCλ3*04 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca
233 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
234 人Cλ恒定區 IGCλ6*01 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccatcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgcctgatcagtgacttctacccgggagctgtgaaagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaacacgggagtggagaccaccacaccctccaaacagagcaacaacaagtacgcggccagcagctacctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctgcagaatgttca
235 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVKVAWKADGSPVNTGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS
236 人Cλ恒定區 IGLC7*01和IGCλ7*02 Cλ輕鏈恒定區核苷酸序列 ggtcagcccaaggctgccccatcggtcactctgttcccaccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcgtaagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatggcagccccgtcaaggtgggagtggagaccaccaaaccctccaaacaaagcaacaacaagtatgcggccagcagctacctgagcctgacgcccgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccgggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctgcagaatgctct
237 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS
238 413G05 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSDYY
239 413G05 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRH2的胺基酸序列 ISTSGSTI
240 413G05 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRH3的胺基酸序列 ARGITGTNFYHYGLGV
241 413G05 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRH1的胺基酸序列 DYYMS
242 413G05 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRH2的胺基酸序列 YISTSGSTIYYADSVKG
243 413G05 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRH3的胺基酸序列 GITGTNFYHYGLGV
244 413G05 - 重鏈可變區 413G05的V H的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQVPGKGLEWVSYISTSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDAAVYHCARGITGTNFYHYGLGVWGQGTTVTVSS
245 413G05 - 重鏈可變區 413G05的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTACTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTACAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACGCGGCCGTGTATCACTGTGCGAGAGGTATAACTGGAACTAACTTCTACCACTACGGTTTGGGCGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG
246 413G05 - 完整重鏈序列 413G05重鏈的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQVPGKGLEWVSYISTSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDAAVYHCARGITGTNFYHYGLGVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
247 413G05 - 完整重鏈序列 413G05重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTACTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTACAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACGCGGCCGTGTATCACTGTGCGAGAGGTATAACTGGAACTAACTTCTACCACTACGGTTTGGGCGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
248 413G05 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRL1的胺基酸序列 QGINSW
249 413G05 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRL2的胺基酸序列 AAS
250 413G05 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的413G05的CDRL3的胺基酸序列 QQVNSFPLT
251 413G05 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRL1的胺基酸序列 RASQGINSWLA
252 413G05 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRL2的胺基酸序列 AASTLQS
253 413G05 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的413G05的CDRL3的胺基酸序列 QQVNSFPLT
254 413G05 - 輕鏈可變區 413G05的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNSFPLTFGGGTKVEIK
255 413G05 - 輕鏈可變區 413G05的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAACAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTGGGGCAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGTTAACAGTTTCCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC
256 413G05 - 完整輕鏈序列 413G05輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGINSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGADFTLTISSLQPEDFATYYCQQVNSFPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
257 413G05 - 完整輕鏈序列 413G05輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAACAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTGGGGCAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGTTAACAGTTTCCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
258 413F09 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSYYA
259 413F09 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRH2的胺基酸序列 ISGGGGNT
260 413F09 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRH3的胺基酸序列 AKDRMKQLVRAYYFDY
261 413F09 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRH1的胺基酸序列 YYAMS
262 413F09 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRH2的胺基酸序列 TISGGGGNTHYADSVKG
263 413F09 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRH3的胺基酸序列 DRMKQLVRAYYFDY
264 413F09 - 重鏈可變區 413F09的V H的胺基酸序列 EVPLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYYAMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGGNTHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAEDTAVYYCAKDRMKQLVRAYYFDYWGQGTLVTVSS
265 413F09 - 重鏈可變區 413F09的V H的核酸序列 GAGGTGCCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGCTACTATGCCATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAACTATTAGTGGTGGTGGTGGTAACACACACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACTATATCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCCGTCTATTACTGTGCGAAGGATCGGATGAAACAGCTCGTCCGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
266 413F09 - 完整重鏈序列 413F09重鏈的胺基酸序列 EVPLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYYAMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGGNTHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLHMNSLRAEDTAVYYCAKDRMKQLVRAYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
267 413F09 - 完整重鏈序列 413F09重鏈的核酸序列 GAGGTGCCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACGTTTAGCTACTATGCCATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGACTGGGTCTCAACTATTAGTGGTGGTGGTGGTAACACACACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACTATATCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCCGTCTATTACTGTGCGAAGGATCGGATGAAACAGCTCGTCCGGGCCTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
268 413F09 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRL1的胺基酸序列 QDISTY
269 413F09 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRL2的胺基酸序列 GTS
270 413F09 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的413F09的CDRL3的胺基酸序列 QQLHTDPIT
271 413F09 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRL1的胺基酸序列 WASQDISTYLG
272 413F09 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRL2的胺基酸序列 GTSSLQS
273 413F09 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的413F09的CDRL3的胺基酸序列 QQLHTDPIT
274 413F09 - 輕鏈可變區 413F09的V L的胺基酸序列 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQDISTYLGWYQQKPGKAPKLLIYGTSSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLHTDPITFGQGTRLEIK
275 413F09 - 輕鏈可變區 413F09的V L的核酸序列 GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCTGGGCCAGTCAGGACATTAGCACTTATTTAGGCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTACATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTCATACTGACCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAAC
276 413F09 - 完整輕鏈序列 413F09輕鏈的胺基酸序列 DIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCWASQDISTYLGWYQQKPGKAPKLLIYGTSSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLHTDPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
277 413F09 - 完整輕鏈序列 413F09輕鏈的核酸序列 GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCTGGGCCAGTCAGGACATTAGCACTTATTTAGGCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTACATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTCATACTGACCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
278 414B06 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSSYW
279 414B06 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRH2的胺基酸序列 IKQDGSEK
280 414B06 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRH3的胺基酸序列 ARVRQWSDYSDY
281 414B06 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRH1的胺基酸序列 SYWMN
282 414B06 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRH2的胺基酸序列 NIKQDGSEKYYVDSVKG
283 414B06 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRH3的胺基酸序列 VRQWSDYSDY
284 414B06 - 重鏈可變區 414B06的V H的胺基酸序列 EVHLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTVSRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVRQWSDYSDYWGQGTPVTVSS
285 414B06 - 重鏈可變區 414B06的V H的核酸序列 GAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAGCAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGCTTCACCGTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTTCGACAATGGTCCGACTACTCTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCCGGTCACCGTCTCCTCAG
286 414B06 - 完整重鏈序列 414B06重鏈的胺基酸序列 EVHLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTVSRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVRQWSDYSDYWGQGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
287 414B06 - 完整重鏈序列 414B06重鏈的核酸序列 GAGGTGCACCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGCTATTGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAGCAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGCTTCACCGTCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGTTCGACAATGGTCCGACTACTCTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCCGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAG
288 414B06 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRL1的胺基酸序列 QGISSW
289 414B06 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRL2的胺基酸序列 AAS
290 414B06 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的414B06的CDRL3的胺基酸序列 QQANSFPFT
291 414B06 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRL1的胺基酸序列 RASQGISSWLA
292 414B06 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRL2的胺基酸序列 AASSLQS
293 414B06 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的414B06的CDRL3的胺基酸序列 QQANSFPFT
294 414B06 - 輕鏈可變區 414B06的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIK
295 414B06 - 輕鏈可變區 414B06的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTTTCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC
296 414B06 - 完整輕鏈序列 414B06輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
297 414B06 - 完整輕鏈序列 414B06輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTTTCCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
298 突變1D05 - LC突變體3 1D05κ輕鏈的胺基酸序列，突出顯示CDRL2中V突變為Y DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIY Y ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
299 1D05 – 重鏈失能IgG1 Fc 1D05的IgG1失能變體的胺基酸序列 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTIFRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE LAGA PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
300 1D05 - 輕鏈IL-2融合物 與野生型人類IL-2序列融合的1D05輕鏈序列（IL-2胺基酸序列加底線，待變化區域以粗體顯示） DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC APTSSSTKKTQLQLEHLLLD LQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
301 人類IL-2 Uniprot編號: P60568 人類IL-2的全長胺基酸序列（負訊號序列） APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
302 對照1D05免疫細胞激素HC C末端融合物 在N末端與野生型人類IL2序列融合的重鏈1D05 IgG1變體（對照） EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQVPGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTIFRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE LAGA PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
303 IL-2 D5-9 IL-2 IC45（缺失5-9）N末端IL-2序列 APTSTQLQLELLLD
304 IL-2 D1-9 IL-2 IC46（缺失1-9）N末端IL-2序列 TQLQLEHLLLD
305 IL-2 D5-7 IL-2 IC64（缺失5-7）N末端IL-2序列 APTSKKTQLQLEHLLLD
306 IL-2 D1 IL-2 D1 N末端IL-2序列 PTSSSTKKTQLQLEHLLLD
307 IL-2 D1-2 IL-2 D1-2 N末端IL-2序列 TSSSTKKTQLQLEHLLLD
308 IL-2 D1-3 IL-2 D1-3 N末端IL-2序列 SSSTKKTQLQLEHLLLD
309 IL-2 D1-4 IL-2 D1-4 N末端IL-2序列 SSTKKTQLQLEHLLLD
310 IL-2 D1-5 IL-2 D1-5 N末端IL-2序列 STKKTQLQLEHLLLD
311 IL-2 D1-6 IL-2 D1-6 N末端IL-2序列 TKKTQLQLEHLLLD
312 IL-2 D1-7 IL-2 D1-7 N末端IL-2序列 KKTQLQLEHLLLD
313 IL-2 D1-8 IL-2 D1-8 N末端IL-2序列 KTQLQLEHLLLD
314 IL-2 D9 IL-2 D9 N末端IL-2序列 APTSSSTKTQLQLEHLLLD
315 IL-2 D9-8 IL-2 D9-8 N末端IL-2序列 APTSSSTTQLQLEHLLLD
316 IL-2 D9-7 IL-2 D9-7 N末端IL-2序列 APTSSSTQLQLEHLLLD
317 IL-2 D9-6 IL-2 D9-6 N末端IL-2序列 APTSSTQLQLEHLLLD
318 IL-2 D9-4 IL-2 D9-4 N末端IL-2序列 APTTQLQLEHLLLD
319 IL-2 D9-3 IL-2 D9-3 N末端IL-2序列 APTQLQLEHLLLD
320 IL-2 D9-2 IL-2 D9-2 N末端IL-2序列 ATQLQLEHLLLD
321 IL-2 D2-6 IL-2 D2-6 N末端IL-2序列 ATKKTQLQLEHLLLD
322 IL-2 D3-7 IL-2 D3-7 N末端IL-2序列 APKKTQLQLEHLLLD
323 IL-2 D4-8 IL-2 D4-8 N末端IL-2序列 APTKTQLQLEHLLLD
324 hIL-2的C末端胺基酸序列 hIL-2的胺基酸21至133 LQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
325 小鼠PD-L1 Uniprot編號: Q9EP73 （ECD以 粗體突出顯示，且細胞質結構域 加底線） MRIFAGIIFTACCHLLRA FTITAPKDLYVVEYGSNVTMECRFPVERELDLLALVVYWEKEDEQVIQFVAGEEDLKPQHSNFRGRASLPKDQLLKGNAALQITDVKLQDAGVYCCIISYGGADYKRITLKVNAPYRKINQRISVDPATSEHELICQAEGYPEAEVIWTNSDHQPVSGKRSVTTSRTEGMLLNVTSSLRVNATANDVFYCTFWRSQPGQNHTAELIIPELPATHPPQNRT HWVLLGSILLFLIVVSTVLLFLRKQVRMLDVEKCGVEDTSSKNRNDTQFEET
326 小鼠PD-L1 ECD His 具有his標籤的小鼠PD-L1胞外結構域 FTITAPKDLYVVEYGSNVTMECRFPVERELDLLALVVYWEKEDEQVIQFVAGEEDLKPQHSNFRGRASLPKDQLLKGNAALQITDVKLQDAGVYCCIISYGGADYKRITLKVNAPYRKINQRISVDPATSEHELICQAEGYPEAEVIWTNSDHQPVSGKRSVTTSRTEGMLLNVTSSLRVNATANDVFYCTFWRSQPGQNHTAELIIPELPATHPPQNRT HHHHHH
327 人類IL-2Rα鏈 人類IL-2受體α鏈 ELCDDDPPEIPHATFKAMAYKEGTMLNCECKRGFRRIKSGSLYMLCTGNSSHSSWDNQCQCTSSATRNTTKQVTPQPEEQKERKTTEMQSPMQPVDQASLPGHCREPPPWENEATERIYHFVVGQMVYYQCVQGYRALHRGPAESVCKMTHGKTRWTQPQLICTGEMETSQFPGEEKPQASPEGRPESETSCLVTTTDFQIQTEMAATMETSIFTTEYQVAVAGCVFLLISVLLLSGLTWQRRQRKSRRTI
328 人類IL-2Rβ鏈 人類IL-2受體β鏈 AVNGTSQFTCFYNSRANISCVWSQDGALQDTSCQVHAWPDRRRWNQTCELLPVSQASWACNLILGAPDSQKLTTVDIVTLRVLCREGVRWRVMAIQDFKPFENLRLMAPISLQVVHVETHRCNISWEISQASHYFERHLEFEARTLSPGHTWEEAPLLTLKQKQEWICLETLTPDTQYEFQVRVKPLQGEFTTWSPWSQPLAFRTKPAALGKDTIPWLGHLLVGLSGAFGFIILVYLLINCRNTGPWLKKVLKCNTPDPSKFFSQLSSEHGGDVQKWLSSPFPSSSFSPGGLAPEISPLEVLERDKVTQLLLQQDKVPEPASLSSNHSLTSCFTNQGYFFFHLPDALEIEACQVYFTYDPYSEEDPDEGVAGAPTGSSPQPLQPLSGEDDAYCTFPSRDDLLLFSPSLLGGPSPPSTAPGGSGAGEERMPPSLQERVPRDWDPQPLGPPTPGVPDLVDFQPPPELVLREAGEEVPDAGPREGVSFPWSRPPGQGEFRALNARLPLNTDAYLSLQELQGQDPTHLV
329 人類IL-2Rγ鏈 人類IL-2受體共有γ鏈 LNTTILTPNGNEDTTADFFLTTMPTDSLSVSTLPLPEVQCFVFNVEYMNCTWNSSSEPQPTNLTLHYWYKNSDNDKVQKCSHYLFSEEITSGCQLQKKEIHLYQTFVVQLQDPREPRRQATQMLKLQNLVIPWAPENLTLHKLSESQLELNWNNRFLNHCLEHLVQYRTDWDHSWTEQSVDYRHKFSLPSVDGQKRYTFRVRSRFNPLCGSAQHWSEWSHPIHWGSNTSKENPFLFALEAVVISVGSMGLIISLLCVYFWLERTMPRIPTLKNLEDLVTEYHGNFSAWSGVSKGLAESLQPDYSERLCLVSEIPPKGGALGEGPGASPCNQHSPYWAPPCYTLKPET
330 IL-7 人類IL-7胺基酸序列 DCDIEGKDGKQYESVLMVSIDQLLDSMKEIGSNCLNNEFNFFKRHICDANKEGMFLFRAARKLRQFLKMNSTGDFDLHLLKVSEGTTILLNCTGQVKGRKPAALGEAQPTKSLEENKSLKEQKKLNDLCFLKRLLQEIKTCWNKILMGTKEH
331 IL-15 人類IL-15胺基酸序列 GIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
332 IL-21 人類IL-21胺基酸序列 QGQDRHMIRMRQLIDIVDQLKNYVNDLVPEFLPAPEDVETNCEWSAFSCFQKAQLKSANTGNNERIINVSIKKLKRKPPSTNAGRRQKHRLTCPSCDSYEKKPPKEFLERFKSLLQKMIHQHLSSRTHGSEDS
333 GM-CSF 人類GM-CSF胺基酸序列 APARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQE
334 IFNα 人類IFN-α胺基酸序列 CDLPQNHGLLSRNTLVLLHQMRRISPFLCLKDRRDFRFPQEMVKGSQLQKAHVMSVLHEMLQQIFSLFHTERSSAAWNMTLLDQLHTELHQQLQHLETCLLQVVGEGESAGAISSPALTLRRYFQGIRVYLKEKKYSDCAWEVVRMEIMKSLFLSTNMQERLRSKDRDLGS
335 TNFα 人類TNF-α胺基酸序列的胞外部分 GPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL
336 IL-12α 人類IL-12胺基酸序列的α鏈 RNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
337 IL-12β 人類IL-12胺基酸序列的β鏈 IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCS
338 CXCL9 人類CXCL-9胺基酸序列 TPVVRKGRCSCISTNQGTIHLQSLKDLKQFAPSPSCEKIEIIATLKNGVQTCLNPDSADVKELIKKWEKQVSQKKKQKNGKKHQKKKVLKVRKSQRSRQKKTT
339 CXCL10 人類CXCL-10胺基酸序列 VPLSRTVRCTCISISNQPVNPRSLEKLEIIPASQFCPRVEIIATMKKKGEKRCLNPESKAIKNLLKAVSKERSKRSP
340 人類WT IgG1恒定區 IGHG1*01和IGHG1*02和IGHG1*05 (IgG1) WT人類IgG1胺基酸序列 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
341 WT人類IgG1核酸序列 GCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
342 突變1D05 - HC突變體2 1D05重鏈的胺基酸序列，其中突出顯示架構區中V到A回復突變和F到S回復突變為種系和IgG1失能（LAGA）恒定區 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ A PGKGLEWVSGISWIRTGIGYADSVKGRFTI S RDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDMKGSGTYGGWFDTWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPE LAGA PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
1.21.1.12. 表 S2.SEQ ID NO: 343-538
SEQ ID NO: 名稱 描述 序列
343 416E01 – CDRH1 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSNYA
344 416E01 – CDRH2 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRH2的胺基酸序列 ISFSGGTT
345 416E01 – CDRH3 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRH3的胺基酸序列 AKDEAPAGATFFDS
346 416E01 – CDRH1 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRH1的胺基酸序列 NYAMS
347 416E01 – CDRH2 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRH2的胺基酸序列 AISFSGGTTYYADSVKG
348 416E01 – CDRH3 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRH3的胺基酸序列 DEAPAGATFFDS 
349 416E01 - 重鏈可變區 416E01的V H的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） EVQL AESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS NYAMSWVRQ TPGKGLEWVSAIS FSGG TTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYL HMNSLRA DDTAVYYCAK DEAPA GATFFD SWGQGTLVTVSS
350 416E01 - 重鏈可變區 416E01的V H的核酸序列 GAAGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAACTATGCCATGAGTTGGGTCCGCCAGACTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTTTTAGTGGTGGTACTACATACTACGCTGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCGATGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGATGAGGCACCAGCTGGCGCAACCTTCTTTGACTCCTGGGGCCAGGGAACGCTGGTCACCGTCTCCTCAG
351 416E01 - 完整重鏈序列 416E01重鏈的胺基酸序列 EVQLAESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQTPGKGLEWVSAISFSGGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLHMNSLRADDTAVYYCAKDEAPAGATFFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
352 416E01 - 完整重鏈序列 416E01重鏈的核酸序列 GAAGTGCAACTGGCGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAACTATGCCATGAGTTGGGTCCGCCAGACTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTTTTAGTGGTGGTACTACATACTACGCTGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCACATGAACAGCCTGAGAGCCGATGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGATGAGGCACCAGCTGGCGCAACCTTCTTTGACTCCTGGGGCCAGGGAACGCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCTTCCGTGTTCCCCCTGGCCCCTTGCAGCAGGAGCACCTCCGAATCCACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTGAAGGACTACTTTCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCTCTGACATCCGGCGTCCACACCTTTCCTGCCGTCCTGCAGTCCTCCGGCCTCTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACCGTGCCTAGCTCCTCCCTCGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAACCCTCCAACACCAAGGTGGACAAACGGGTCGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTCCTTGTCCTGCCCCCGAGTTCGAAGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCTAAGCCCAAGGACACCCTCATGATCAGCCGGACACCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCAGGAGGACCCTGAGGTCCAGTTCAACTGGTATGTGGATGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACAAAGCCCCGGGAAGAGCAGTTCAACTCCACCTACAGGGTGGTCAGCGTGCTGACCGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAATAAGGGACTGCCCAGCAGCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCTAAAGGCCAGCCCCGGGAACCTCAGGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGATTCTACCCTTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAATTATAAGACCACCCCTCCCGTCCTCGACAGCGACGGATCCTTCTTTCTGTACTCCAGGCTGACCGTGGATAAGTCCAGGTGGCAGGAAGGCAACGTGTTCAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGTCCCTGGGAAAG
353 416E01 – CDRL1 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRL1的胺基酸序列 QGIRRW
354 416E01 – CDRL2 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRL2的胺基酸序列 GAS
355 416E01 – CDRL3 (IMGT) 使用IMGT的416E01的CDRL3的胺基酸序列 QQANSFPIT
356 416E01 – CDRL1 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRL1的胺基酸序列 RASQGIRRWLA
357 416E01 – CDRL2 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRL2的胺基酸序列 GASSLQS
358 416E01 – CDRL3 (Kabat) 使用Kabat的416E01的CDRL3的胺基酸序列 QQANSFPIT
359 416E01 - 輕鏈可變區 416E01的V L的胺基酸序列（相對於種系的突變以粗體字母顯示） DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGI RRWLAWYQQKPGKAPKLLI SGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTL II TSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIK
360 416E01 - 輕鏈可變區 416E01的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGGAGGTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTCTGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCATCATTACCAGTCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTTTCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAAC
361 416E01 - 完整輕鏈序列 416E01輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIRRWLAWYQQKPGKAPKLLISGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLIITSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
362 416E01 - 完整輕鏈序列 416E01輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGGAGGTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTCTGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCATCATTACCAGTCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGCTAACAGTTTCCCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCTAGCCCCGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT
363 STIM001 - CDRH1 使用IMGT的STIM001的CDRH1的胺基酸序列 GYTFSTFG
364 STIM001 - CDRH2 使用IMGT的STIM001的CDRH2的胺基酸序列 ISAYNGDT
365 STIM001 - CDRH3 使用IMGT的STIM001的CDRH3的胺基酸序列 ARSSGHYYYYGMDV
366 STIM001 - 重鏈可變區 STIM001的V H的胺基酸序列 QVQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSTFGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGDTNYAQNLQGRVIMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
367 STIM001 - 重鏈可變區 STIM001的V H的核酸序列 CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTTCCACCTTTGGTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAATCTCCAGGGCAGAGTCATCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGGAGCAGTGGCCACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
368 STIM001 - 完整重鏈序列 STIM001重鏈的胺基酸序列 QVQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSTFGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGDTNYAQNLQGRVIMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
369 STIM001 - 完整重鏈序列 STIM001重鏈的核酸序列 CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTTCCACCTTTGGTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAATCTCCAGGGCAGAGTCATCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGGAGCAGTGGCCACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
370 STIM001 - CDRL1 使用IMGT的STIM001的CDRL1的胺基酸序列 QSLLHSNEYNY
371 STIM001 - CDRL2 使用IMGT的STIM001的CDRL2的胺基酸序列 LGS
372 STIM001 - CDRL3 使用IMGT的STIM001的CDRL3的胺基酸序列 MQSLQTPLT
373 STIM001 - 輕鏈可變區 STIM001的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNEYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKITRVEAEDVGIYYCMQSLQTPLTFGGGTKVEIK
374 STIM001 - 輕鏈可變區 STIM001的V L的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGAATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTTTTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCACCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGAATTTATTACTGCATGCAATCTCTACAAACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
375 STIM001 - 完整輕鏈序列 STIM001輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNEYNYLDWYLQKPGQSPQLLIFLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKITRVEAEDVGIYYCMQSLQTPLTFGGGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
376 STIM001 - 完整輕鏈序列 STIM001輕鏈的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGAATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTTTTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCACCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGAATTTATTACTGCATGCAATCTCTACAAACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
377 STIM002 - CDRH1 使用IMGT的STIM002的CDRH1的胺基酸序列 GYTFTSYG
378 STIM002 - CDRH2 使用IMGT的STIM002的CDRH2的胺基酸序列 ISAYNGNT
379 STIM002 - CDRH3 使用IMGT的STIM002的CDRH3的胺基酸序列 ARSTYFYGSGTLYGMDV
380 STIM002 - 重鏈可變區 STIM002的V H的胺基酸序列 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS
381 STIM002 - 重鏈可變區 STIM002的V H的核酸序列 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
382 STIM002 - 完整重鏈序列 STIM002重鏈的胺基酸序列 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
383 STIM002 - 完整重鏈序列 STIM002重鏈的核酸序列 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA GCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
384 STIM002 - CDRL1 使用IMGT的STIM002的CDRL1的胺基酸序列 QSLLHSDGYNY
385 STIM002 - CDRL2 使用IMGT的STIM002的CDRL2的胺基酸序列 LGS
386 STIM002 - CDRL3 使用IMGT的STIM002的CDRL3的胺基酸序列 MQALQTPLS
387 STIM002 - 輕鏈可變區 STIM002的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLSFGQGTKLEIK
388 STIM002 - 輕鏈可變區 STIM002的V L的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
389 STIM002 - 完整輕鏈序列 STIM002輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLSFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
390 STIM002 - 完整輕鏈序列 STIM002輕鏈的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
391 STIM002-B - CDRH1 使用IMGT的STIM002-B的CDRH1的胺基酸序列 GYTFTSYG
392 STIM002-B - CDRH2 使用IMGT的STIM002-B的CDRH2的胺基酸序列 ISAYNGNT
393 STIM002-B - CDRH3 使用IMGT的STIM002-B的CDRH3的胺基酸序列 ARSTYFYGSGTLYGMDV
394 STIM002-B - 重鏈可變區 STIM002-B的V H的胺基酸序列 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS
395 STIM002-B - 重鏈可變區 STIM002-B的V H的核酸序列 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
396 STIM002-B - 完整重鏈序列 STIM002-B重鏈的胺基酸序列 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
397 STIM002-B - 完整重鏈序列 STIM002-B重鏈的核酸序列 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
398 STIM002-B - CDRL1 使用IMGT的STIM002-B的CDRL1的胺基酸序列 QSLLHSDGYNC
399 STIM002-B - CDRL2 使用IMGT的STIM002-B的CDRL2的胺基酸序列 LGS
400 STIM002-B - CDRL3 使用IMGT的STIM002-B的CDRL3的胺基酸序列 MQALQTPCS
401 STIM002-B - 輕鏈可變區 STIM002-B的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK
402 STIM002-B - 輕鏈可變區 STIM002-B的V L的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
403 STIM002-B - 完整輕鏈序列 STIM002-B輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSDGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
404 STIM002-B - 完整輕鏈序列 STIM002-B輕鏈的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
405 STIM003 (KY1044)- CDRH1 使用IMGT的STIM003的CDRH1的胺基酸序列 GVTFDDYG
406 STIM003 (KY1044)- CDRH2 使用IMGT的STIM003的CDRH2的胺基酸序列 INWNGGDT
407 STIM003 (KY1044)- CDRH3 使用IMGT的STIM003的CDRH3的胺基酸序列 ARDFYGSGSYYHVPFDY
408 STIM003 (KY1044)- 重鏈可變區 STIM003的V H的胺基酸序列 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCVASGVTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGDTDYSDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDFYGSGSYYHVPFDYWGQGILVTVSS
409 STIM003 - 重鏈可變區 STIM003的V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGARTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA
410 STIM003（KY1044）- 完整重鏈序列 STIM003重鏈的胺基酸序列 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCVASGVTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGDTDYSDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDFYGSGSYYHVPFDYWGQGILVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
411 STIM003 - 完整重鏈序列 STIM003重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGARTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
412 STIM003 (KY1044)- CDRL1 使用IMGT的STIM003的CDRL1的胺基酸序列 QSVSRSY
413 STIM003 (KY1044)- CDRL2 使用IMGT的STIM003的CDRL2的胺基酸序列 GAS
414 STIM003 (KY1044)- CDRL3 使用IMGT的STIM003的CDRL3的胺基酸序列 HQYDMSPFT
415 STIM003（KY1044）- 輕鏈可變區 STIM003的V L的胺基酸序列 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRSYLAWYQQKRGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGDGSGTDFTLSISRLEPEDFAVYYCHQYDMSPFTFGPGTKVDIK
416 STIM003 - 輕鏈可變區 STIM003的V L的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGGACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGAAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACGTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCGATGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCTCCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCACCAGTATGATATGTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
417 STIM003（KY1044）- 完整輕鏈序列 STIM003輕鏈的胺基酸序列 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRSYLAWYQQKRGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGDGSGTDFTLSISRLEPEDFAVYYCHQYDMSPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
418 STIM003 - 完整輕鏈序列 STIM003輕鏈的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGGACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGAAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACGTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCGATGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCTCCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCACCAGTATGATATGTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
419 STIM004 - CDRH1 使用IMGT的STIM004的CDRH1的胺基酸序列 GLTFDDYG
420 STIM004 - CDRH2 使用IMGT的STIM004的CDRH2的胺基酸序列 INWNGDNT
421 STIM004 - CDRH3 使用IMGT的STIM004的CDRH3的胺基酸序列 ARDYYGSGSYYNVPFDY
422 STIM004 - 重鏈可變區 STIM004的V H的胺基酸序列 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGLTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS
423 STIM004 - 重鏈可變區 STIM004的V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
424 STIM004 - 完整重鏈序列 STIM004重鏈的胺基酸序列 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGLTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
425 STIM004 - 完整重鏈序列 STIM004重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
426 STIM004 - CDRL1 使用IMGT的STIM004的CDRL1的胺基酸序列 QSVSSSY
427 STIM004 - CDRL2 使用IMGT的STIM004的CDRL2的胺基酸序列 GAS
428 STIM004 - CDRL3 使用IMGT的STIM004的CDRL3的胺基酸序列 QQYGSSPF
429 STIM004 - 校正的輕鏈可變區 STIM004的校正V L的胺基酸序列 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFFGPGTKVDIK
430 STIM004 - 校正的輕鏈可變區 STIM004的校正V L的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
431 STIM004 - 輕鏈可變區 STIM004的V L的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCACTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
432 STIM004 - 完整校正輕鏈序列 STIM004輕鏈的胺基酸序列 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
433 STIM004 - 完整校正輕鏈序列 校正的STIM004輕鏈的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
434 STIM004 - 完整輕鏈序列 STIM004輕鏈的核酸序列 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCACTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
435 STIM005 - CDRH1 使用IMGT的STIM005的CDRH1的胺基酸序列 GYTFNSYG
436 STIM005 - CDRH2 使用IMGT的STIM005的CDRH2的胺基酸序列 ISVHNGNT
437 STIM005 - CDRH3 使用IMGT的STIM005的CDRH3的胺基酸序列 ARAGYDILTDFSDAFDI
438 STIM005 - 重鏈可變區 STIM005的V H的胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGIIWVRQAPGQGLEWMGWISVHNGNTNCAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRTDDTAVYYCARAGYDILTDFSDAFDIWGHGTMVTVSS
439 STIM005 - 重鏈可變區 STIM005的V H的核酸序列 CAGGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTAATAGTTATGGTATCATCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTCACAATGGTAACACAAACTGTGCACAGAAGCTCCAGGGTAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGAACTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGTTACGATATTTTGACTGATTTTTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCACGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
440 STIM005 - 完整重鏈序列 STIM005重鏈的胺基酸序列 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGIIWVRQAPGQGLEWMGWISVHNGNTNCAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRTDDTAVYYCARAGYDILTDFSDAFDIWGHGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
441 STIM005 - 完整重鏈序列 STIM005重鏈的核酸序列 CAGGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTAATAGTTATGGTATCATCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTCACAATGGTAACACAAACTGTGCACAGAAGCTCCAGGGTAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGAACTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGTTACGATATTTTGACTGATTTTTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCACGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA GCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
442 STIM005 - CDRL1 使用IMGT的STIM005的CDRL1的胺基酸序列 QNINNF
443 STIM005 - CDRL2 使用IMGT的STIM005的CDRL2的胺基酸序列 AAS
444 STIM005 - CDRL3 使用IMGT的STIM005的CDRL3的胺基酸序列 QQSYGIPW
445 STIM005 - 輕鏈可變區 STIM005的V L的胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNFLNWYQQKEGKGPKLLIYAASSLQRGIPSTFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYICQQSYGIPWVGQGTKVEIK
446 STIM005 - 輕鏈可變區 STIM005的V L的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAACATTAATAACTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGAAGGGAAAGGCCCTAAGCTCCTGATCTATGCAGCATCCAGTTTGCAAAGAGGGATACCATCAACGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACATCTGTCAACAGAGCTACGGTATCCCGTGGGTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
447 STIM005 - 完整輕鏈序列 STIM005輕鏈的胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNFLNWYQQKEGKGPKLLIYAASSLQRGIPSTFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYICQQSYGIPWVGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
448 STIM005 - 完整輕鏈序列 STIM005輕鏈的核酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAACATTAATAACTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGAAGGGAAAGGCCCTAAGCTCCTGATCTATGCAGCATCCAGTTTGCAAAGAGGGATACCATCAACGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACATCTGTCAACAGAGCTACGGTATCCCGTGGGTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
449 STIM006 - CDRH1 使用IMGT的STIM006的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSDYF
450 STIM006 - CDRH2 使用IMGT的STIM006的CDRH2的胺基酸序列 ISSSGSTI
451 STIM006 - CDRH3 使用IMGT的STIM006的CDRH3的胺基酸序列 ARDHYDGSGIYPLYYYYGLDV
452 STIM006 - 重鏈可變區 STIM006的V H的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSTIYYADSVRGRFTISRDNAKYSLYLQMNSLRSEDTAVYYCARDHYDGSGIYPLYYYYGLDVWGQGTTVTVSS
453 STIM006 - 重鏈可變區 STIM006的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTTCATGAGCTGGATCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTTCTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGTACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACTACGATGGTTCGGGGATTTATCCCCTCTACTACTATTACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
454 STIM006 - 完整重鏈序列 STIM006重鏈的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSTIYYADSVRGRFTISRDNAKYSLYLQMNSLRSEDTAVYYCARDHYDGSGIYPLYYYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
455 STIM006 - 完整重鏈序列 STIM006重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTTCATGAGCTGGATCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTTCTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGTACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACTACGATGGTTCGGGGATTTATCCCCTCTACTACTATTACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
456 STIM006 - CDRL1 使用IMGT的STIM006的CDRL1的胺基酸序列 QSLLHSNGYNY
457 STIM006 - CDRL2 使用IMGT的STIM006的CDRL2的胺基酸序列 LGS
458 STIM006 - CDRL3 使用IMGT的STIM006的CDRL3的胺基酸序列 MQALQTPRS
459 STIM006 - 輕鏈可變區 STIM006的V L的胺基酸序列 IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDYYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRSFGQGTTLEIK
460 STIM006 - 輕鏈可變區 STIM006的V L的核酸序列 ATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTACCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTATTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCACGCTGGAGATCAAA
461 STIM006 - 完整輕鏈序列 STIM006輕鏈的胺基酸序列 IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDYYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRSFGQGTTLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
462 STIM006 - 完整輕鏈序列 STIM006輕鏈的核酸序列 ATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTACCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTATTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCACGCTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
463 STIM007 - CDRH1 使用IMGT的STIM007的CDRH1的胺基酸序列 GFSLSTTGVG
464 STIM007 - CDRH2 使用IMGT的STIM007的CDRH2的胺基酸序列 IYWDDDK
465 STIM007 - CDRH3 使用IMGT的STIM007的CDRH3的胺基酸序列 THGYGSASYYHYGMDV
466 STIM007 - 重鏈可變區 STIM007的V H的胺基酸序列 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTTGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS
467 STIM007 - 重鏈可變區 STIM007的V H的核酸序列 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTACTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
468 STIM007 - 完整重鏈序列 STIM007重鏈的胺基酸序列 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTTGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
469 STIM007 - 完整重鏈序列 STIM007重鏈的核酸序列 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTACTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA GCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
470 STIM007- CDRL1 使用IMGT的STIM007的CDRL1的胺基酸序列 QSVTNY
471 STIM007- CDRL2 使用IMGT的STIM007的CDRL2的胺基酸序列 DAS
472 STIM007- CDRL3 使用IMGT的STIM007的CDRL3的胺基酸序列 QHRSNWPLT
473 STIM007 - 輕鏈可變區 STIM007的V L的胺基酸序列 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHRSNWPLTFGGGTKVEIK
474 STIM007 - 輕鏈可變區 STIM007的V L的核酸序列 GAAATTGTATTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCACCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC
475 STIM007 - 完整輕鏈序列 STIM007輕鏈的胺基酸序列 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
476 STIM007 - 完整輕鏈序列 STIM007輕鏈的核酸序列 GAAATTGTATTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCACCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
477 STIM008- CDRH1 使用IMGT的STIM008的CDRH1的胺基酸序列 GFSLSTSGVG
478 STIM008-CDRH2 使用IMGT的STIM008的CDRH2的胺基酸序列 IYWDDDK
479 STIM008- CDRH3 使用IMGT的STIM008的CDRH3的胺基酸序列 THGYGSASYYHYGMDV
480 STIM008 - 重鏈可變區 STIM008的V H的胺基酸序列 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS
481 STIM008 - 重鏈可變區 STIM008的V H的核酸序列 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
482 STIM008 - 完整重鏈序列 STIM008重鏈的胺基酸序列 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
483 STIM008 - 完整重鏈序列 STIM008重鏈的核酸序列 CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
484 STIM008 - CDRL1 使用IMGT的STIM008的CDRL1的胺基酸序列 QSVTNY
485 STIM008 - CDRL2 使用IMGT的STIM008的CDRL2的胺基酸序列 DAS
486 STIM008 - CDRL3 使用IMGT的STIM008的CDRL3的胺基酸序列 QQRSNWPLT
487 STIM008 - 輕鏈可變區 STIM008的V L的胺基酸序列 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
488 STIM008 - 輕鏈可變區 STIM008的V L的核酸序列 GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
489 STIM008 - 完整輕鏈序列 STIM008輕鏈的胺基酸序列 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
490 STIM008 - 完整輕鏈序列 STIM008輕鏈的核酸序列 GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
491 STIM009 - CDRH1 使用IMGT的STIM009的CDRH1的胺基酸序列 GFTFSDYY
492 STIM009-CDRH2 使用IMGT的STIM009的CDRH2的胺基酸序列 ISSSGSTI
493 STIM009 - CDRH3 使用IMGT的STIM009的CDRH3的胺基酸序列 ARDFYDILTDSPYFYYGVDV
494 STIM009 - 重鏈可變區 STIM009的V H的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQINSLRAEDTAVYYCARDFYDILTDSPYFYYGVDVWGQGTTVTVSS
495 STIM009 - 重鏈可變區 STIM009的V H的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATTAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTTACGATATTTTGACTGATAGTCCGTACTTCTACTACGGTGTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
496 STIM009 - 完整重鏈序列 STIM009重鏈的胺基酸序列 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQINSLRAEDTAVYYCARDFYDILTDSPYFYYGVDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
497 STIM009 - 完整重鏈序列 STIM009重鏈的核酸序列 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATTAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTTACGATATTTTGACTGATAGTCCGTACTTCTACTACGGTGTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
498 STIM009 - CDRL1 使用IMGT的STIM009的CDRL1的胺基酸序列 QSLLHSNGYNY
499 STIM009 - CDRL2 使用IMGT的STIM009的CDRL2的胺基酸序列 LGS
500 STIM009 - CDRL3 使用IMGT的STIM009的CDRL3的胺基酸序列 MQALQTPRT
501 STIM009 - 輕鏈可變區 STIM009的V L的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK
502 STIM009 - 輕鏈可變區 STIM009的V L的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
503 STIM009 - 完整輕鏈序列 STIM009輕鏈的胺基酸序列 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
504 STIM009 - 完整輕鏈序列 STIM009輕鏈的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
505 人類PD-L1 Flag His（KYPROT286） KYPROT286的胺基酸序列， 其中 FLAG 標籤 為粗體和底線，並且 組胺酸標籤為粗體 FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTIEGR DYKDDDDKHHHHHH
506 成熟人類ICOS 人類ICOS的成熟胺基酸序列 EINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNTVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDHSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWLTKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
507 人類ICOS胞外結構域 人類ICOS胞外結構域的胺基酸序列 EINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNTVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDHSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKF
508 具有訊號肽的人類ICOS 人類ICOS的胺基酸序列（訊號肽加底線） MKSGLWYFFLFCLRIKVLTGEINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNTVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDHSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWLTKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
509 人類ICOS的同種型（Q9Y6W8-2） 人類ICOS同種型的胺基酸序列 該同種型的序列與規範序列在其細胞質結構域中有如下差異：168-199：KYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTLM
510 成熟小鼠ICOS 小鼠ICOS的成熟胺基酸序列 EINGSADHRMFSFHNGGVQISCKYPETVQQLKMRLFREREVLCELTKTKGSGNAVSIKNPMLCLYHLSNNSVSFFLNNPDSSQGSYYFCSLSIFDPPPFQERNLSGGYLHIYESQLCCQLKIVVQVTE
511 小鼠ICOS胞外結構域 小鼠ICOS的胞外結構域的胺基酸序列 EINGSADHRMFSFHNGGVQISCKYPETVQQLKMRLFREREVLCELTKTKGSGNAVSIKNPMLCLYHLSNNSVSFFLNNPDSSQGSYYFCSLSIFDPPPFQERNLSGGYLHIYESQLCCQLK
512 具有訊號肽的小鼠ICOS 小鼠ICOS的胺基酸序列（訊號肽加底線） MGWSCIILFLVATATGVHSEINGSADHRMFSFHNGGVQISCKYPETVQQLKMRLFREREVLCELTKTKGSGNAVSIKNPMLCLYHLSNNSVSFFLNNPDSSQGSYYFCSLSIFDPPPFQERNLSGGYLHIYESQLCCQLKIVVQVTE
513 具有訊號肽的食蟹猴ICOS 食蟹猴ICOS的胺基酸序列（訊號肽加底線） MKSGLWYFFL FCLHMKVLTGEINGSANYEM FIFHNGGVQI LCKYPDIVQQ FKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNKVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLD RSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKFWLPIGCATF VVVCIFGCILICWLTKKKYSSTVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTGTTP
514 食蟹猴ICOS胞外結構域 食蟹猴ICOS胞外結構域的胺基酸序列 EINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKG SGNKVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDRSHANYYFCNLSIFDPPPFK VTLTGGYLHIYESQLCCQLK
515 人類ICOS配體 包含胞外結構域的人類ICOS配體的胺基酸序列 DTQEKEVRAMVGSDVELSCACPEGSRFDLNDVYVYWQTSESKTVVTYHIPQNSSLENVDSRYRNRALMSPAGMLRGDFSLRLFNVTPQDEQKFHCLVLSQSLGFQEVLSVEVTLHVAANFSVPVVSAPHSPSQDELTFTCTSINGYPRPNVYWINKTDNSLLDQALQNDTVFLNMRGLYDVVSVLRIARTPSVNIGCCIENVLLQQNLTVGSQTGNDIGERDKITENPVSTGEKNAATWS
516 人類ICOS配體 包括訊號肽的人類ICOS配體的胺基酸序列 MRLGSPGLLFLLFSSLRADTQEKEVRAMVGSDVELSCACPEGSRFDLNDVYVYWQTSESKTVVTYHIPQNSSLENVDSRYRNRALMSPAGMLRGDFSLRLFNVTPQDEQKFHCLVLSQSLGFQEVLSVEVTLHVAANFSVPVVSAPHSPSQDELTFTCTSINGYPRPNVYWINKTDNSLLDQALQNDTVFLNMRGLYDVVSVLRIARTPSVNIGCCIENVLLQQNLTVGSQTGNDIGERDKITENPVSTGEKNAATWSILAVLCLLVVVAVAIGWVCRDRCLQHSYAGAWAVSPETELTGHV
1.21.1.12.1.     SEQ ID NO: 610 ICOSL-Fc
DTQEKEVRAMVGSDVELSCACPEGSRFDLNDVYVYWQTSESKTVVTYHIPQNSSLENVDSRYRNRALMSPAGMLRGDFSLRLFNVTPQDEQKFHCLVLSQSLGFQEVLSVEVTLHVAANFSVPVVSAPHSPSQDELTFTCTSINGYPRPNVYWINKTDNSLLDQALQNDTVFLNMRGLYDVVSVLRIARTPSVNIGCCIENVLLQQNLTVGSQTGNDIGERDKITENPVSTGEKNAATWS DIEGRMD PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 連接子加底線和粗體顯示。連接子前面的序列是人類ICOSL（B7-H2）。連接子後面的序列是人類IgG1 Fc。
517 hIL-2的C末端胺基酸序列 具有R38W突變的hIL-2的胺基酸21至133（ 粗體和 加底線） LQMILNGINNYKNPKLT A MLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
518 hIL-2的C末端胺基酸序列 具有R38Q突變的hIL-2的胺基酸21至133（ 粗體和 加底線） LQMILNGINNYKNPKLT Q MLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
519 STIM002 - 校正的輕鏈可變區 STIM002的校正V L的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
520 STIM002 - 校正的完整輕鏈序列 校正的STIM002輕鏈的核酸序列 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAcgtacggtggccgctccctccgtgttcatcttcccaccttccgacgagcagctgaagtccggcaccgcttctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagtccggcaactcccaggaatccgtgaccgagcaggactccaaggacagcacctactccctgtcctccaccctgaccctgtccaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagtctttcaaccggggcgagtgt
521 STIM003 - 校正的重鏈可變區 STIM003的校正V H的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA
522 STIM003 - 校正的完整重鏈序列 校正的STIM003重鏈的核酸序列 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCAGCACCAAGGGCCCCTCTGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACAGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAACCCCAGGTGTACACACTGCCCCCTAGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTCGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGA
523 人類IgG1恒定區 IGHG1*03 人類重鏈恒定區（IGHG1*03）核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtccccgggtaaa
524 人類重鏈恒定區（IGHG1*03）蛋白序列 A S T K G P S V F P L A P S S K S T S G G T A A L G C L V K D Y F P E P V T V S W N S G A L T S G V H T F P A V L Q S S G L Y S L S S V V T V P S S S L G T Q T Y I C N V N H K P S N T K V D K R V E P K S C D K T H T C P P C P A P E L L G G P S V F L F P P K P K D T L M I S R T P E V T C V V V D V S H E D P E V K F N W Y V D G V E V H N A K T K P R E E Q Y N S T Y R V V S V L T V L H Q D W L N G K E Y K C K V S N K A L P A P I E K T I S K A K G Q P R E P Q V Y T L P P S R E E M T K N Q V S L T C L V K G F Y P S D I A V E W E S N G Q P E N N Y K T T P P V L D S D G S F F L Y S K L T V D K S R W Q Q G N V F S C S V M H E A L H N H Y T Q K S L S L S P G K   
525 人類IgG1恒定區 IGHG1*04 人類重鏈恒定區（IGHG1*04）核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacatcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
526 人類重鏈恒定區（IGHG1*04）蛋白序列 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
527 人類IgG2恒定區 IGHG2*01和IGHG2*03和IGHG2*05 人類重鏈恒定區（IGHG2*01）核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccagctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgttgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
528 人類重鏈恒定區（IGHG2*01）蛋白序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
529 人類IgG2恒定區 IGHG2*02 人類重鏈恒定區（IGHG2*02）核苷酸序列 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGACCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCATGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
530 人類重鏈恒定區（IGHG2*02）蛋白序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
531 人類IgG2恒定區 IGHG2*04 人類重鏈恒定區（IGHG2*04）核苷酸序列 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccagctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgttgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
532 人類重鏈恒定區（IGHG2*04）蛋白序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
533 人類IgG2恒定區 IGHG2*06 人類重鏈恒定區（IGHG2*06）核苷酸序列 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCTCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
534 人類重鏈恒定區（IGHG2*06）蛋白序列 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
535 人Cλ恒定區 IGLC7*03 Cλ輕鏈恒定區（IGLC7*03）核苷酸序列 GGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCGTAAGTGACTTCAACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGTGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTATGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCGGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTGCAGAATGCTCT
536 Cλ輕鏈恒定區（IGLC7*03）胺基酸序列 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFNPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS
537 人類WT IgG1恒定區 IGHG1*01和IGHG1*05 (IgG1) WT人類IgG1核苷酸序列#2 gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
538 人Cλ恒定區 IGLC2*01 Cλ輕鏈恒定區胺基酸序列#2 - 由核苷酸序列形式A和B編碼 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
1.21.1.13. 表 S3.SEQ ID NO: 539-562
序列
hIgG1 FIT-Ig雙特異性1a
抗體A 抗ICOS STIM003
抗體B 抗PD-L1 84G09
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 539 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 540 EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 541 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性1b
抗體A 抗PD-L1 84G09
抗體B 抗ICOS STIM003
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 542 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 543 EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 544 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性2a
抗體A 抗ICOS STIM001
抗體B 抗PD-L1 1D05
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 545 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNECEVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 546 EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 547 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性2b
抗體A 抗PD-L1 1D05
抗體B 抗ICOS STIM001
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 548 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNECEVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 549 EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 550 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性3a
抗體A 抗ICOS STIM003
抗體B 抗PD-L1 1D05
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 551 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 552 EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 553 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性3b
抗體A 抗PD-L1 1D05
抗體B 抗ICOS STIM003
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 554 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 555 EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 556 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性4a
抗體A 抗ICOS STIM001
抗體B 抗PD-L1 84G09
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 557 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 558 EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 559 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
hIgG1 FIT-Ig雙特異性4b
抗體A 抗PD-L1 84G09
抗體B 抗ICOS STIM001
FIT-Ig構築體#1 SEQ ID NO: 560 DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECEVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDFYMAWVRQAPKKGLEWVASISYEGSSTYYGDSVMGRFTISRDNAKSTLYLQMNSLRSEDTATYYCARQREANWEDWGQGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
FIT-Ig構築體#2 SEQ ID NO: 561 EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV
FIT-Ig構築體#3 SEQ ID NO: 562 DIQMTQSPASLSASLGETVTIQCRASEDIYSGLAWFQQKPGKSPQLLIYGASSLQDGVPSRFSGSGSGTQYSLKISSMQTEDEGVYFCQQGLKYPPTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
1.21.1.14. 表 S4 ：從其他殖株獲得的抗體重鏈可變區序列
CDR根據IMGT定義。
殖株編號 VH核苷酸序列 VH胺基酸序列 HCDR1 HCDR2 HCDR3
CL-61091 CAGGTTCAACTGATGCAGTCTGGAACTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCTGGTTACACCTTTACCACCTATGGTATCACTTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAGTGGTGACACAGACTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCGTGACAACAGACACATCCACGAACACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAAATCTGACGACACGGCCGTGTATTATTGTGCGAGAAGTAGTGGCTGGCCCCACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 563 QVQLMQSGTEVKKPGASVKVSCKTSGYTFTTYGITWVRQAPGQGLEWMGWISAYSGDTDYAQKFQGRVTVTTDTSTNTAYMELRSLKSDDTAVYYCARSSGWPHHYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 564 GYTFTTYG SEQ ID NO: 565 ISAYSGDT SEQ ID NO: 566 ARSSGWPHHYGMDV SEQ ID NO: 567
CL-64536 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAAAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCTCCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGCGATCTACGTCTTACTATGGTTCGGGGACCCTATACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 568 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVSMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYFCARSTSYYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 569 GYTFTSYG SEQ ID NO: 377 ISAYNGNT SEQ ID NO: 378 ARSTSYYGSGTLYGMDV SEQ ID NO: 570
CL-64837 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCTCCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGATCTACGTCTTACTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 571 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVSMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTSYYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 572 GYTFTSYG SEQ ID NO: 377 ISAYNGNT SEQ ID NO: 378 ARSTSYYGSGTLYGMDV SEQ ID NO: 570
CL-64841 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAAAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCTCCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGCGATCTACGTCTTACTATGGTTCGGGGACCCTATACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 573 QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVSMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYFCARSTSYYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 574 GYTFTSYG SEQ ID NO: 377 ISAYNGNT SEQ ID NO: 378 ARSTSYYGSGTLYGMDV SEQ ID NO: 570
CL-64912 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAAAAGCCTCGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGTGTTCAGCTGGGTGCGACATGCCGCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGGTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGTGCGGAGTCTCGATGACCGCAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGCGATCTACGTCTTACTATGGTGCGGGGACCCTATACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 575 QVQLVQSGGEVKKPRASVKVSCKASGYTFTSYVFSWVRHAAGQGLEWMGWISGYNGNTNYAQKLQCGVSMTADTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYFCARSTSYYGAGTLYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 576 GYTFTSYV SEQ ID NO: 577 ISGYNGNT SEQ ID NO: 578 ARSTSYYGAGTLYGMDV SEQ ID NO: 579
CL-71642 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGTAGCACAGGTTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGGCCGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTCCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 580 EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAADYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 581 GFTFDDYG SEQ ID NO: 582 INWNGGST SEQ ID NO: 583 AADYYGSGSYYNVPFDY SEQ ID NO: 584
CL-74570 GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGATACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGATTGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTATATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGAGATTACTTTGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG SEQ ID NO: 585 EVQLVESGGGVIRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWIGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYFGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 586 GFTFDDYG SEQ ID NO: 582 INWIGDNT SEQ ID NO: 587 ARDYFGSGSYYNVPFDY SEQ ID NO: 588
表 S5 ：從其他殖株獲得的抗體輕鏈可變區序列
CL-71642中的N末端E和5’核苷酸添加以粗體顯示。這些在測序中未恢復，但藉由與相關殖株進行比較確定其存在於序列中，如圖6所示。CDR根據IMGT定義。
殖株編號 VL核苷酸序列 VL胺基酸序列 LCDR1 LCDR2 LCDR3
CL-61091 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATTCAACTATTTCGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGACAGTCTCCACAGCTCCTGATCTTTTTGGTTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGATTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC SEQ ID NO: 589 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGFNYFDWYLQKPGQSPQLLIFLVSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 590 QSLLHSNGFNY SEQ ID NO: 591 LVS SEQ ID NO: 592 MQALQTPLT SEQ ID NO: 593
CL-64536 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC SEQ ID NO: 594 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 595 QSLLHSNGYNC SEQ ID NO: 596 LGS SEQ ID NO: 371 MQALQTPCS SEQ ID NO: 400
CL-64837 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC SEQ ID NO: 597 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 598 QSLLHSNGYNC SEQ ID NO: 596 LGS SEQ ID NO: 371 MQALQTPCS SEQ ID NO: 400
CL-64841 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTCTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC SEQ ID NO: 599 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDSTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 600 QSLLHSNGYNC SEQ ID NO: 596 LGS SEQ ID NO: 371 MQALQTPCS SEQ ID NO: 400
CL-64912 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAAC SEQ ID NO: 601 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNCLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGFPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPCSFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 602 QSLLHSNGYNC SEQ ID NO: 596 LGS SEQ ID NO: 371 MQALQTPCS SEQ ID NO: 400
CL-71642 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTTTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC SEQ ID NO: 603 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGPGTKVDIK SEQ ID NO: 604 QSVSSSY SEQ ID NO: 426 GAS SEQ ID NO: 413 QQYGSSPFT SEQ ID NO: 605
CL-74570 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAACCTGAAGATTTTGCAGTATATTACTGTCACCAGTATGGTAATTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAAC SEQ ID NO: 606 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYGNSPFTFGPGTKVDIK SEQ ID NO: 607 QSVSSSY SEQ ID NO: 426 GAS SEQ ID NO: 413 HQYGNSPFT SEQ ID NO: 608
1.1.  參考文獻 1 Hutloff A, et al. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28. Nature. 1999 Jan. 21; 397(6716):263-6. 2 Beier K C, et al. Induction, binding specificity and function of human ICOS. Eur J Immunol. 2000 December; 30(12):3707-17. 3 Coyle A J, et al. The CD28-related molecule ICOS is required for effective T cell-dependent immune responses. Immunity. 2000 July; 13(1):95-105. 4 Dong C, et al. ICOS co-stimulatory receptor is essential for T-cell activation and function. Nature. 2001 Jan. 4; 409(6816):97-101. 5 Mak T W, et al. Costimulation through the inducible costimulator ligand is essential for both T helper and B cell functions in T cell-dependent B cell responses. Nat Immunol. 2003 August; 4(8):765-72. 6 Swallow M M, Wallin J J, Sha W C. B7h, a novel costimulatory homolog of B7.1 and B7.2, is induced by TNFalpha. Immunity. 1999 October; 11(4):423-32. 7 Wang S, et al. 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現在將參照附圖更詳細地描述本發明的某些態樣和實施例。
圖 1 、圖 2 、圖 3 、圖 4 ：顯示實例1所述研究的小鼠中A20腫瘤的體積隨時間變化的圖。每個治療組由顯示個體動物中腫瘤大小的蜘蛛圖表示，n=8/組。對於每組，在圖的左下角顯示沒有腫瘤跡象（表明疾病被治癒）的動物數量。在腫瘤細胞植入後8、11、15、18、22、25和29天進行用劑，並且用劑時間由灰色陰影區域表示。與對照組（圖1）和抗PD-L1治療組（圖2）相比，STIM001 mIgG2a（圖3）和STIM003 mIgG2a（圖4）治療組顯示出對A20腫瘤生長的顯著抑制。
圖 5 ：STIM002 VH（頂部）和VL（底部）結構域胺基酸序列，顯示了在STIM001、STIM002B和相關抗體CL-61091、CL-64536、CL-64837、CL-64841和CL-64912的相應序列中和/或在人類種系中不同的殘基。序列編號根據IMGT。
圖 6 ：STIM003 VH（頂部）和VL（底部）結構域胺基酸序列，顯示在相關抗體CL-71642和CL-74570的相應序列中和/或在人類種系中不同的殘基。序列編號根據IMGT。此處顯示從測序獲得的抗體CL-71642的VL結構域沒有N末端殘基。從比對可以看出，完整VH結構域序列將包含N末端麩胺酸。
圖 7 ：STIM007 VH（頂部）和VL（底部）結構域胺基酸序列，顯示在STIM008的相應序列中和/或在人類種系中不同的殘基。序列編號根據IMGT。
圖 8 ：STIM003（抗ICOS）和AbW（抗PD-L1）mIgG2a抗體在J558同基因模型中的作用。每個治療組由顯示個體動物的腫瘤大小的“蜘蛛圖”表示（每組n = 10或n = 8）。STIM003單一療法顯示出一些功效，其中8隻動物中有3隻動物的疾病被治癒。類似地，抗PDL1在該模型中是有效的，在第37天8隻動物中有6隻動物的疾病被治癒。當與抗PDL1抗體組合時，STIM003 mIgG2完全抑制腫瘤生長並改善所治療動物的存活率。對於每組，其疾病被治癒的動物的數量顯示在相應圖表的右下角。用劑日由虛線表示（第11、15、18、22、25和29天）。
圖 9 ：對腫瘤組織中不同TILS細胞亞型的ICOS表現（陽性細胞百分比和相對表現/dMFI）的定量。用鹽水或抗PD-L1或抗PD-1替代抗體治療的動物的 (A) 對ICOS表現呈陽性的免疫細胞亞型的%和 (B) 免疫細胞亞型的ICOS dMFI（ICOS陽性細胞上的相對ICOS表現）。在第0天（n = 7或n = 8）向小鼠植入100 μl 1 × 10 6個活細胞/ml。在第13天和第15天向動物腹膜內用劑130 μg抗體。在第16天分離並分析組織樣品。CD4+/FOXP3+細胞僅包括在TReg群體中（右端側圖）且不包括在“效應”CD4細胞中（左端側圖），後者全部都是Foxp3陰性的。參見實例3。
圖 10 ：來自A20體內功效研究的資料。每個治療組由顯示個體動物的腫瘤大小的“蜘蛛圖”表示（n = 10/組）。對於每組，其疾病被治癒的動物的數量顯示在各自圖表中。對於多劑量，在第8、11、15、18、22和25天用劑，用虛線表示。對於單劑量，動物僅在第8天接受IP注射。(A) 鹽水；(B) STIM003 mIgG2a多劑量；(C) STIM003 mIgG2a單劑量。參見實例4。
圖 11 ：實例4中報告的使用STIM003 mIgG2a 60 µg固定劑量的研究的Kaplan-Meier曲線。SD = 單劑量，第8天。MD = 從第8天起的多劑量BIW。
圖 12 ：用鹽水用劑的攜帶CT26腫瘤的動物（每個時間點n = 4）的主要T細胞子集（T-reg[CD4+/FoxP3+]、CD4 Eff[CD4+/FoxP3-]細胞和CD8+）上的ICOS表現。在治療後第1、2、3、4和8天進行免疫細胞表型分析，並在所有時間點針對所有組織中的ICOS表現進行染色。A-D顯示在四個不同組織中在所有時間點的ICOS陽性細胞的百分比。E-H顯示在所有四個不同組織中在所有時間點的ICOS dMFI（相對表現）。參見實例5。
圖 13 ：FACS分析證明TME中T-reg回應於STIM003 mIgG2a抗體的耗盡。在腫瘤細胞植入後第12天，用單劑量（6、60或200 μg）的STIM003治療攜帶CT-26腫瘤的動物。在治療後第1、2、3、4和8天收取組織用於FACS分析（n = 4/時間點）。在不同時間點顯示總腫瘤中T-reg細胞（CD4 +CD25 +Foxp3 +）的百分比 (A) 和血液中T-reg細胞的百分比 (B)。參見實例5。
圖 14 ：回應於STIM003 mIgG2a的CD8 : T-reg與CD4 eff : T-reg比率增加。攜帶CT-26腫瘤的動物在腫瘤細胞植入後第12天接受單劑量（6、60或200 μg）的STIM003 mIgG2a。在治療後第1、2、3、4和8天收穫組織（每個時間點n = 4）用於FACS分析，並計算Teff與T-reg比率。(A) 和 (B)，腫瘤和血液中的CD8 : T-reg比率，(C) 和 (D) 腫瘤和血液中的CD4-eff : T-reg比率。參見實例5。
圖 15 ：STIM003治療與TIL的脫粒和Th1細胞激素產生增加相關。在治療後第8天，分離TIL並進行FACS分析以檢測CD4和CD8 T細胞上的CD107a表現（A-B）。平行地，將來自解離的腫瘤的細胞在佈雷菲德菌素(Brefeldin)A的存在下靜置4小時，對細胞進行T細胞標記物染色，並透化用於細胞內染色以檢測IFN-γ和TNF-α（C-H）。參見實例5。
圖 16A ：KY1044在ICOS陽性CD4記憶細胞（定義為ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-）上進行靶標接合的證據。Y軸測量隨樣品收集日期而變的CD4記憶細胞上的佔用百分比。在第1週期第1天（C1D1）、第1週期第8天（C1D8）、第2週期第1天（C2D1）和第2週期第8天（C2D8）收集血樣。劑量水平1 = 0.8 mg。劑量水平2 = 2.4 mg。線連接同一患者的資料點。
圖 16B ：KY1044在ICOS陽性CD4記憶細胞（定義為ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-）上進行靶標接合的證據。Y軸測量隨樣品收集日期而變的CD4記憶細胞上的佔用百分比。在第1週期第1天（C1D1）、第1週期第8天（C1D8）、第2週期第1天（C2D1）和第2週期第8天（C2D8）收集血樣。劑量水平3 = 8 mg。劑量水平4 = 24 mg。劑量水平5 = 80 mg。劑量水平6 = 240 mg。線連接同一患者的資料點。
圖 17A：藉由測量循環細胞激素水平評估的KY1044依賴性促效作用。實線圖表示平均值，陰影區域表示用KY1044治療的患者的GM-CSF的訪視與基線測量值之間的比率的95%置信區間。淺灰色資料點來自接受較低KY1044劑量水平（0.8 mg和2.4 mg）的患者（n = 27），其導致不完全的受體佔用。深灰色資料點來自接受較高KY1044劑量水平（8 mg或更多）的患者（n = 14），其導致完全的受體佔用。
圖 17B：藉由測量循環細胞激素水平評估的KY1044依賴性促效作用。實線圖表示平均值，陰影區域表示用KY1044治療的患者的TNFα的訪視與基線測量值之間的比率的95%置信區間。淺灰色資料點來自接受較低KY1044劑量水平（0.8 mg和2.4 mg）的患者（n = 27），其導致不完全的受體佔用。深灰色資料點來自接受較高KY1044劑量水平（8 mg或更多）的患者（n = 14），其導致完全的受體佔用。
圖 18A ：I/II期臨床試驗關於治療持續時間的中期結果。所有募集患者的中位治療持續時間為9週。
圖 18B ：I/II期臨床試驗的中期結果，其顯示與療法方案和部分或完全受體佔用相關的治療持續時間。
圖 18C ：I/II期臨床試驗的中期結果，顯示與ICOS受體佔用相關的治療持續時間。
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Claims (42)

  1. 一種在有需要的個體中治療藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予結合人和/或小鼠ICOS的胞外結構域的抗ICOS抗體或其抗原結合片段，其中以約0.8 mg至240 mg的劑量向所述個體投予所述該抗ICOS抗體或其抗原結合片段。
  2. 如請求項1所述的方法，其中所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含重鏈互補決定區（HCDR）HCDR1、HCDR2和HCDR3以及輕鏈互補決定區（LCDR）LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中： (a) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 363、SEQ ID NO: 364和SEQ ID NO: 365具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 370、SEQ ID NO: 371、SEQ ID NO: 372具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (b) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 377、SEQ ID NO: 378和SEQ ID NO: 379具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 384、SEQ ID NO: 385、SEQ ID NO: 386具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (c) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 391、SEQ ID NO: 392和SEQ ID NO: 393具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 398、SEQ ID NO: 399、SEQ ID NO: 400具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (d) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 405、SEQ ID NO: 406和SEQ ID NO: 407具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 412、SEQ ID NO: 413、SEQ ID NO: 414具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (e) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 419、SEQ ID NO: 420和SEQ ID NO: 421具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 426、SEQ ID NO: 427、SEQ ID NO: 428具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (f) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 435、SEQ ID NO: 436和SEQ ID NO: 437具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 442、SEQ ID NO: 443、SEQ ID NO: 444具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (g) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 449、SEQ ID NO: 450和SEQ ID NO: 451具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 456、SEQ ID NO: 457、SEQ ID NO: 458具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (h) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 463、SEQ ID NO: 464和SEQ ID NO: 465具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 470、SEQ ID NO: 471、SEQ ID NO: 472具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (i) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 477、SEQ ID NO: 478和SEQ ID NO: 479具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 484、SEQ ID NO: 485、SEQ ID NO: 486具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，或 (j) HCDR1、HCDR2和HCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 491、SEQ ID NO: 492和SEQ ID NO: 493具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，且LCDR1、LCDR2和LCDR3包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 498、SEQ ID NO: 499、SEQ ID NO: 500具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。
  3. 如請求項1或請求項2所述的方法，其中所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含重鏈互補決定區（HCDR）HCDR1、HCDR2和HCDR3以及輕鏈互補決定區（LCDR）LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中： (a) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 363，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 364，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 365，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 370，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 371，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 372； (b) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 377，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 378，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 379，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 384，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 385，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 386； (c) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 391，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 392，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 393，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 398，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 399，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 400； (d) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 405，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 406，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 407，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 412，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 413，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 414； (e) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 419，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 420，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 421，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 426，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 427，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 428； (f) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 435，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 436，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 437，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 442，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 443，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 444； (g) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 449，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 450，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 451，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 456，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 457，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 458； (h) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 463，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 464，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 465，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 470，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 471，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 472； (i) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 477，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 478，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 479，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 484，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 485，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 486；或 (j) HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 491，HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 492，HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 493，LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 498，LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 499，且LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 500。
  4. 如請求項3所述的方法，其中： HCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 405， HCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 406， HCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 407， LCDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 412， LCDR2包含胺基酸序列SEQ ID NO: 413，以及 LCDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 414。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的方法，其中所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變（VH）結構域和輕鏈可變（VL）結構域，其中： (a) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 366具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 373具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (b) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 380具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 387具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (c) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 394具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 401具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (d) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 408具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 415具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (e) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 422具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 429具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (f) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 438具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 445具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (g) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 452具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 459具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (h) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 467具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 473具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (i) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO 481具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 488具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；或 (j) 所述VH結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 494具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 501具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。
  6. 如請求項5所述的方法，其中所述VH結構域包含與SEQ ID NO: 408具有至少95%序列同一性的序列，並且所述VL結構域包含與SEQ ID NO: 415具有至少95%序列同一性的序列。
  7. 如請求項5所述的方法，其中： (a) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 366並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 373； (b) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 380並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 387； (c) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 394並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 401； (d) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 408並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 415； (e) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 422並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 429； (f) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 438並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 445； (g) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 452並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 459； (h) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 467並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 473； (i) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 480並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 487；或 (j) 所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 494並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 501。
  8. 如請求項5-7中任一項所述的方法，其中所述VH結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 408並且所述VL結構域包含胺基酸序列SEQ ID NO: 415。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段包含重鏈和輕鏈，其中： (a) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 368具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 375具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (b) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 385具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 389具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (c) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 396具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 403具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (d) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 410具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 417具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (e) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 424具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 432具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (f) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 440具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 447具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (g) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 454具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 461具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (h) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 468具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 475具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列； (i) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 482具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 489具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列；或 (j) 所述重鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 496具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列且所述輕鏈包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 503具有至少85%、90%或95%序列同一性的序列。
  10. 如請求項9所述的方法，其中所述重鏈包含與SEQ ID NO: 410具有至少95%序列同一性的序列，並且所述輕鏈包含與SEQ ID NO: 417具有至少95%序列同一性的序列。
  11. 如請求項9所述的方法，其中： (a) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 368且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 375； (b) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 382且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 389； (c) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 396且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 403； (d) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 410且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 417； (e) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 424且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 432； (f) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 440且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 447； (g) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 454且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 461； (h) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 468且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 475； (i) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 482且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 489；或 (j) 所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 496且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 503。
  12. 如請求項9-11中任一項所述的方法，其中所述重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 410且所述輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 417。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的方法，其中所述抗ICOS抗體是人類IgG1抗體。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的方法，其中所述抗ICOS抗體是KY1044。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約0.5 mg至約10 mg的劑量投予至所述個體。
  16. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約0.8 mg至約8 mg的劑量投予至所述個體。
  17. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以小於約8 mg的劑量（例如，7.5 mg或更少的劑量、7 mg或更少的劑量）投予至所述個體。
  18. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約0.8 mg至約2.4 mg的劑量投予至所述個體。
  19. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約2.4 mg至約8 mg的劑量投予至所述個體。
  20. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約0.8 mg的劑量投予至所述個體。
  21. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約2.4 mg的劑量投予至所述個體。
  22. 如請求項15所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以約8 mg的劑量投予至所述個體。
  23. 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段每2-6週，例如每2週、每3週、每4週、每5週、或每6週投予至所述個體。
  24. 如請求項1-23中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段每3週投予至所述個體。
  25. 如請求項1-23中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段每6週投予至所述個體。
  26. 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段每月投予至所述個體。
  27. 如請求項1-26中任一項所述的方法，其中將所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段投予至所述個體至少6個月，例如6個月、12個月或超過12個月。
  28. 如請求項1-27中任一項所述的方法，所述方法進一步包括向所述個體投予第二治療劑。
  29. 如請求項28所述的方法，其中所述第二治療劑包含抗PD-L1抗體或其抗原結合片段。
  30. 如請求項29所述的方法，其中所述抗PD-L1抗體是阿特珠單抗(atezolizumab)。
  31. 如請求項29或請求項30中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段以約1200 mg的劑量投予至所述個體。
  32. 如請求項29-31中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段每2-6週，例如每2週、每3週、每4週、每5週、或每6週投予至所述個體。
  33. 如請求項29-32中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段每3週投予至所述個體。
  34. 如請求項29-32中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段每6週投予至所述個體。
  35. 如請求項29-31中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段每月投予至所述個體。
  36. 如請求項29-35中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段投予至所述個體至少6個月，例如6個月、12個月、或超過12個月。
  37. 如請求項29-31中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段與所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段每3週共同投予至所述個體。
  38. 如請求項29-31中任一項所述的方法，其中將所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段與所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段以交替劑量投予至所述個體，例如其中每3週投予所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段並且每6週投予所述抗ICOS抗體或其抗原結合片段。
  39. 如請求項1-38中任一項所述的方法，其中適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的所述疾病或病症包括腫瘤。
  40. 如請求項1-39中任一項所述的方法，其中適於藉由耗盡調節性T細胞（Treg）和/或增加效應T細胞（Teff）反應進行的療法的所述疾病或病症包括癌症。
  41. 如請求項40所述的方法，其中所述癌症包括晚期和/或轉移性癌症。
  42. 如請求項40或請求項41所述的方法，其中所述癌症包括三陰性乳癌、頭頸部鱗狀細胞癌、陰莖癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、黑色素瘤、腎細胞癌和/或子宮頸癌。
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