JP2010531140A5

JP2010531140A5 -

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Publication number: JP2010531140A5
Application number: JP2010512689A
Authority: JP
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2011-08-11

Claims

単離ヒト抗体分子であって、前記抗体分子は、
a）ヒトIGF-１及びIGF-２と結合し、それによって、
i）IGF-１及びIGF-２とIGF-１レセプターとの結合が妨げられ、かつ
ii）IGF-１レセプター仲介シグナリングが阻害され、
b）マウス及びラットIGF-１及びIGF-２と結合し、
c）ヒトインスリンとは結合せず、
d）インスリンとインスリンレセプターとの結合によって仲介されるインスリンの有糸分裂促進特性に影響を及ぼさない、前記単離ヒト抗体分子。
配列番号:３のアミノ酸配列を含む重鎖CDR３を有する、請求項１に記載の抗体分子。
配列番号:６のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR３を有する、請求項２に記載の抗体分子。
a）配列番号:１のアミノ酸配列を含む重鎖CDR１、及びb）配列番号:２のアミノ酸配列を含む重鎖CDR２を有する、請求項３に記載の抗体分子。
a）配列番号:４のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR１、及びb）配列番号:５のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR２を有する、請求項４に記載の抗体分子。
配列番号:１４のアミノ酸配列を含む可変重鎖を有する、請求項５に記載の抗体分子。
配列番号:１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する、請求項６に記載の抗体分子。
配列番号:９のアミノ酸配列を含む重鎖CDR３を有する、請求項１に記載の抗体分子。
配列番号:１２のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR３を有する、請求項８に記載の抗体分子。
a）配列番号:７のアミノ酸配列を含む重鎖CDR１、及びb）配列番号:８のアミノ酸配列を含む重鎖CDR２を有する、請求項９に記載の抗体分子。
a）配列番号:１０のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR１、及びb）配列番号:１１のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR２を有する、請求項１０に記載の抗体分子。
配列番号:１８のアミノ酸配列を含む可変重鎖を有する、請求項１１に記載の抗体分子。
配列番号:２０のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する、請求項１２に記載の抗体分子。
IgG１、IgG２、IgG３、IgG４、IgM、IgA及びIgE定常領域から成る群から選択される重鎖定常領域を含む、請求項２から１３のいずれかの項に記載の抗体。
抗体重鎖定常領域がIgG１である、請求項１４に記載の抗体。
前記IgG１重鎖定常領域が配列番号:２２のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の抗体。
軽鎖定常領域がIgλである、請求項１から１６のいずれかの項に記載の抗体。
軽鎖定常領域が配列番号:２４のアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の抗体。
a）配列番号:２５のアミノ酸を含む重鎖、及びb）配列番号:２６のアミノ酸を含む軽鎖を有するヒト抗体。
Fabフラグメントである、請求項１に記載のヒト抗体分子。
F(ab’)₂ フラグメントである、請求項１に記載のヒト抗体分子。
単鎖Fvフラグメントである、請求項１に記載のヒト抗体分子。
請求項１から１３のいずれかの項に記載の抗体分子、又はそのフラグメント若しくは変種の可変重鎖又は可変軽鎖をコードするDNA分子。
配列番号:１３に示される、請求項６に記載の抗体の可変重鎖をコードする、請求項２３に記載のDNA分子。
配列番号:１５に示される、請求項７に記載の抗体の可変軽鎖をコードする、請求項２３に記載のDNA分子。
配列番号:１７に示される、請求項１２に記載の抗体の可変重鎖をコードする、請求項２３に記載のDNA分子。
配列番号:１９に示される、請求項１３に記載の抗体の可変軽鎖をコードする、請求項２３に記載のDNA分子。
請求項２３に記載のDNA分子の１つ以上を含む発現ベクター。
請求項２４及び／又は請求項２５に記載のDNA分子を含む発現ベクター。
請求項２６及び／又は請求項２７に記載のDNA分子を含む発現ベクター。
さらにまた、可変重鎖又は可変軽鎖をそれぞれコードするDNA分子と連結された、定常重鎖又は定常軽鎖をそれぞれコードするDNA分子を含む、請求項２８から３０のいずれかの項に記載の発現ベクター。
請求項２８から３１のいずれかの項に記載の発現ベクターの１つ以上を保持する宿主細胞。
哺乳動物細胞である、請求項３２に記載の宿主細胞。
配列番号:１３及び配列番号:２１の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む発現ベクター、並びに配列番号:１５及び配列番号:２３の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む第二のベクターを保持する、請求項３１又は３２に記載の宿主細胞。
配列番号:１７及び配列番号:２１の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む発現ベクター、並びに配列番号:１９及び配列番号:２３の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む第二のベクターを保持する、請求項３１又は３２に記載の宿主細胞。
請求項１から１９のいずれかの項に記載の抗体を製造する方法であって、前記方法が、哺乳動物の宿主細胞に請求項２８から３１のいずれかの項に記載のベクターの１つ以上をトランスフェクトする工程、宿主細胞を培養する工程、並びに抗体を回収及び精製する工程を含む、前記抗体の製造方法。
請求項１から２２のいずれかの項に記載の抗体分子及び医薬的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
DNA損傷薬剤、又は癌細胞でシグナルトランスダクション経路若しくは分裂チェックポイントを阻害する治療活性を有する化合物から選択される、１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
前記１つ以上の化合物が、EGFR、VEGF、HER２-neu、AuroraB、P１K１又はPI３キナーゼの阻害剤の群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む造血系の癌；食道、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓癌、並びに胆嚢癌及び胆管癌を含む胃腸管の癌；腎臓、前立腺及び膀胱癌；乳癌、卵巣癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌を含む婦人科の癌；悪性メラノーマを含む皮膚並びに頭部及び頸部の癌；ウィルムス腫、神経芽腫及びユーイング肉腫のような小児癌；神経膠芽腫のような脳の癌；骨肉腫、軟組織肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫のような肉腫；肺癌、中皮腫及び甲状腺癌から選択される癌性疾患の治療のための、請求項３７から３９のいずれかの項に記載の医薬組成物。
IGF-１及びIGF-２とIGF-１レセプターとの結合を哺乳動物細胞で阻害する方法であって、前記方法が、請求項１から２２のいずれかの項に記載の抗体分子を前記細胞に投与し、それによってIGF-１レセプターによって仲介されるシグナリング、並びにIGF-１及びIGF-２によって仲介される分裂及び抗アポトーシスが阻害される工程を含み、前記投与がin vitroで実施される、前記方法。
IGF-２とインスリンレセプターIR-Aとの結合を哺乳動物細胞で阻害する方法であって、前記方法が、請求項１から２２のいずれかの項に記載の抗体分子を前記細胞に投与し、それによってインスリンレセプターIR-Aによって仲介されるシグナリングを阻害し、かつそれによってIGF-２によって仲介される分裂及び抗アポトーシスが阻害される工程を含み、前記投与がin vitroで実施される、前記方法。