JP2010531140A - 抗igf抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記抗体はヒトIGF-1と結合し、かつIGF-2と交差反応し、したがってIGF-1及びIGF-2とIGF-1レセプターとの結合が妨げられ、IGF-1レセプター仲介シグナリングが阻害される。前記抗体はインスリンとは結合せず、したがって、インスリンとインスリンレセプターとの結合によって仲介されるインスリンの有糸分裂促進特性には影響を及ぼさない。
【選択図】なし
Description
本発明のさらに別の目的は、インスリンとそのレセプターとの結合に影響を与えない抗体を得ることであった。
本発明は単離ヒト抗体分子に関し、前記抗体分子は、
a)ヒトIGF-1及びIGF-2と結合し、それによって、
i)IGF-1及びIGF-2とIGF-1レセプターとの結合を妨げ、かつ
ii)IGF-1レセプター仲介シグナリングを阻害し、
b)マウス及びラットIGF-1及びIGF-2と結合し、
c)ヒトインスリンとは結合せず、
d)ヒトインスリンとインスリンレセプターとの結合によって仲介されるヒトインスリンの有糸分裂促進特性に影響を及ぼさない。
親和性(すなわち、抗体上のただ1つの抗原結合部位とただ1つのエピトープ間の相互作用)は結合定数KA=kass/kdiss又は解離定数KD=kdiss/kassによって表される。
a)にしたがえば、抗体は、表面プラズモン共鳴分析によって決定されるように、親和性を有する各IGFタンパク質と約1nMから約7nMの範囲のKD値で、特に約4nMの親和性で結合する。この特性に基づいて、IGFの機能的シグナリングの中和が達成される。
一般的には、有糸分裂促進特性は、細胞を活発化させて細胞分裂をさせ、有糸分裂を始動させる化合物の能力、例えばインスリンの場合には細胞増殖を促進するその能力と定義される。
IGF-1レセプター仲介シグナリングを阻害するその能力に加えて、本発明の抗体は、好ましくはまたインスリンレセプターIR-Aを介してIGF-2により誘発されるシグナリングを阻害する能力を有する。
“抗IGF抗体分子”という用語は、ヒト抗IGF抗体、抗IGF抗体フラグメント、抗IGF抗体様分子、及び前記記載の抗体分子のいずれかのコンジュゲートを包含する。本発明の趣旨では、抗体は、モノクローナル抗体、キメラ化モノクローナル抗体、及び二特異的又はマルチ特異的抗体を含むが、ただしこれらに限定されない。“抗体”という用語は、リンパ球によって生成され、例えば血清に存在する完全な免疫グロブリン、ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体、宿主細胞で組換え体の発現によって生成されるポリペプチド(免疫グロブリン又はモノクローナル抗体の結合特異性を有する)、及びそのような免疫グロブリン、モノクローナル抗体又はポリペプチドから、それらの結合特異性を保持しつつ更なるプロセッシングによって誘導された分子を包含するであろう。
特に、“抗体分子”という用語は、2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む完全な免疫グロブリン、好ましくは完全にヒトの抗体を含む。
好ましい実施態様では、本発明の抗IGF抗体は完全にヒトの組換え完全抗体であり、2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む。
好ましい実施態様では、前記抗IGF抗体分子は、配列番号:3のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を有する。好ましくは、前記抗体は配列番号:6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する。好ましくは、前記抗体はさらに、配列番号:1のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1及び配列番号:2のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を有する。好ましくは、前記抗体はさらに、配列番号:4のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1及び配列番号:5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を有する。
好ましくは、配列番号:14のアミノ酸配列を含む可変重鎖及び配列番号:16のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する抗体は、IgG1の定常重鎖領域を有する。好ましくは、そのような抗体はIgλ定常軽鎖領域を有する。
好ましくは、前記抗体は40186と称される抗体であり、前記は、配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域、及び配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を有する。
さらに好ましい実施態様では、抗IGF抗体分子は、配列番号:9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を有する。
好ましくは、前記抗体は、配列番号:12のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する。好ましくは、前記抗体はさらに、配列番号:7のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1及び配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を有する。好ましくは、前記抗体はさらに、配列番号:10のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1及び配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を有する。
好ましい実施態様では、前記抗体は40183と称される抗体であり、この40183は抗体40186と同一の定常鎖領域、すなわち、配列番号:22のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び配列番号:24のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を有する。
モノクローナル抗体のCDR(“相補性決定領域”)は、Chothia and Lesk(1987)に関連するKabatら(1991)の文献にしたがえば、抗原結合に必要とされるアミノ酸配列であると理解される。
本発明の抗体のマウス及びラットIGF-1との交差反応性は、これらの種における本発明の抗体の内分泌への影響、例えば成長ホルモン経路に対する影響を調べることを可能にする。前記抗体の総IGF-1レベルに対して観察された薬力学的影響は、おそらく遊離IGF-1の除去により、有用な薬力学的マーカーである(遊離IGF-1の除去は成長ホルモン経路を介してフィードバック調節をもたらし、これは肝臓によるIGF-1及びIGFBP3の分泌増加をもたらす)。動物種で薬剤開発の初期に用量/効果の関係を決定することを可能にするそのようなマーカーが利用可能であることは、フェースI臨床試験の準備を容易にする(フェースI試験では、PK分析に加えて、患者の総IGF-1及びIGFBP3レベルにおける薬力学的応答がモニターされる)。
(2つのポリペプチド間の“配列同一性”は、当該配列間で同一であるアミノ酸の百分率を示す。“配列類似性”は、同一であるか又は保存的アミノ酸置換を表すアミノ酸の百分率を示す。)
“親和性成熟”抗IGF抗体は、親の抗IGF抗体(例えば40186又は40183)に由来する抗IGF抗体であり、前記は、対応する親抗体と比較して、抗原に対する親和性に改善をもたらす、1つ以上の変異を1つ以上のCDRに有する。そのような抗体の変異体を作製する方法の1つは、ファージディスプレーを必要とする(Hawkins et al. 1992;及びLowman et al. 1991)。略記すれば、いくつかの超可変領域部位(例えば6−7位)を変異させて、各位置で全ての可能なアミノ酸置換を生成する。このようにして作製した抗体の変異体を繊維状ファージ粒子から、各粒子内にパッケージされたM13の遺伝子IIIの生成物との融合物として一価の態様でディスプレーする。続いてこのファージによりディスプレーされた変異体を、本明細書に開示するように、それらの生物学的活性(例えば結合親和性)についてスクリーニングする。
本発明の組換え抗IGF抗体分子を生成するために、完全長の軽鎖(抗体40186の場合は配列番号:15及び配列番号:23を含む配列)及び重鎖(抗体40186の場合は配列番号:13及び配列番号:21を含む配列)又はそのフラグメントをコードするDNA分子(cDNA及び/又はゲノムDNA)が、これら配列が転写及び翻訳制御配列と機能的に連結されるように発現ベクターに挿入される。
発現ベクターには、プラスミド、レトロウイルス、コスミド、EBV由来エピソームなどが含まれる。発現ベクター及び発現コントロール配列は、宿主細胞と適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子は別々のベクターに挿入することができる。ある種の実施態様では、両DNA配列は同じ発現ベクターに挿入される。便利なベクターは、機能的に完全なヒトCH(定常重鎖)又はCL(定常軽鎖)免疫グロブリン配列をコードするものである(前記配列には、任意のVH(可変重鎖)又はVL(可変軽鎖)配列を上記のように容易に挿入しさらに発現させることができるように適切な制限部位が操作されてある)。40813及び40816の可変領域を有する抗体の事例では、定常鎖は抗体の軽鎖の場合、通常はカッパ又はラムダであり、抗体重鎖の場合は、任意のIgGアイソタイプ(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)又は対立遺伝子変種を含む他の免疫グロブリンでありえるが、ただし前記に限定されない。
さらに別の態様では、本発明は、活性成分として抗IGF抗体分子(好ましくは本発明の完全な抗体を含む医薬組成物に関する。
当然、in vivo投与に用いられる処方物は無菌的でなければならない。滅菌は、通常的な技術、例えば無菌的ろ過メンブレンからろ過することによって実施することができる。
いわゆる高濃度液体処方物(HCLF(high concentration liquid formulation))とするために、抗IGF抗体の濃度を高めることは有用でありえる。そのようなHCLFを作製するために多様な方法が記載されている。
本発明の抗IGF抗体分子のためにまた用いことができる処方物は、US7,060,268及びUS6,991,790に記載されている。
好ましい適用態様は、輸液又は注射(静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内)による非経口的態様であるが、他の適用態様(例えば吸入、経皮、鼻内、頬部、経口適用)もまた利用することができる。
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、抗IGF抗体(例えば抗体40186)を10mg/mLの濃度で含み、さらに25mMのクエン酸ナトリウム(pH6)、115mMのNaCl、0.02%のTween(ポリソルベート20)を含む。
本発明の抗IGF抗体分子及び前記を含む医薬組成物は過剰増殖性疾患の治療に有用である。
ある種の実施態様では、過剰増殖性疾患は癌である。
癌は、2つの方法、癌が発生した組織のタイプ(組織学的タイプ)によって、及び原発部位又は癌が最初に発生した身体の場所によって分類される。癌が発生するもっとも一般的な部位には、皮膚、肺、乳房、前立腺、結腸及び直腸、子宮頸管及び子宮が含まれる。
−エイズ関連癌、例えばカポジ肉腫;
−骨関連癌、例えばユーイング群の腫瘍及び骨肉腫;
−脳関連癌、例えば成人の脳腫瘍、小児の脳幹神経膠腫、小児の小脳星状細胞腫、小児の大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、小児の脳室上衣細胞腫、小児の髄芽細胞腫、小児の小脳テント上方の初期神経外胚葉性腫瘍、小児の視覚路及び視床下部の神経膠腫、及び他の小児脳腫瘍;
−乳癌;
−消化器系/胃腸管関連癌、例えば肛門癌、肝外胆管癌、胃腸管のカルチノイド腫瘍、胆管癌、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、成人の原発性肝癌(肝細胞癌、胚芽細胞腫)、小児の肝癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び胃癌;
−内分泌関連癌、例えば副腎皮質癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、小島細胞癌(膵内分泌腺)、傍甲状腺癌、クロム親和性細胞腫、下垂体腫瘍及び甲状腺癌;
−眼に関連する癌、例えば眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫;
−泌尿生殖器関連癌、例えば膀胱癌、腎(腎細胞)癌、陰茎癌、前立腺癌、移行細胞の腎盂及び尿管の癌、精巣癌、尿道癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児の腎腫瘍;
−生殖細胞関連癌、例えば小児の頭蓋外の生殖細胞腫瘍、性腺外の生殖細胞腫瘍、卵巣の生殖細胞腫瘍及び精巣癌;
−婦人科の癌、例えば子宮頸癌、子宮内膜癌、妊娠期栄養膜腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣の生殖細胞腫瘍、卵巣の悪性度の低い潜在的腫瘍、子宮肉腫、膣癌及び陰門癌;
−頭部及び頸部の癌、例えば下咽頭の癌、喉頭癌、舌及び口腔の癌、不顕性原発性鼻咽頭癌を伴う頸部の転移性扁平上皮癌、口腔咽頭癌、副鼻腔及び鼻腔の癌、傍甲状腺癌及び唾液腺の癌;
−筋肉骨格関連の癌、例えばユーイング群の腫瘍、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、小児の横紋筋肉腫、成人の軟組織肉腫、小児の軟組織肉腫及び子宮肉腫;血管肉腫及びアンギオサルコーマ;
−神経学関連癌、例えば成人脳腫瘍、小児脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、小脳テント上方の初期神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部の神経膠腫、及び他の脳腫瘍、例えば神経芽腫、下垂体腫瘍及び原発性中枢神経系リンパ腫;
−呼吸器/胸郭関連癌、例えば非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、悪性中皮腫、胸腺腫及び胸腺癌腫;
−皮膚関連癌、例えば皮膚T細胞リンパ腫、カポジ肉腫、メラノーマ、メルケル細胞癌腫及び皮膚癌。
前記追加の治療薬は、抗IGF抗体分子と同時に投与するか(場合によって同じ医薬調製物の成分として)、又は抗IGF抗体分子の投与前若しくは投与後に投与することができる。
ある種の実施態様では、前記追加の治療薬は、EGFR、VEGFR、HER2-neu、AuroraA、AuroraB、PLK及びPI3キナーゼ、FGFR、PDGFR、Raf、KSP又はPDK1の阻害剤の群から選択される1つ以上の阻害剤(ただしこれらの限定されない)でありえる。
追加の治療薬のさらに別の例は、CDK、Akt、src/bcr-ab1、cKit、cMet/HGF、c-Myc、Flt3、HSP90の阻害剤、ヘッジホグアンタゴニスト、JAK/STA、Mek、mTor、NFKkappaB、プロテアソーム、Rhoの阻害剤、wntシグナリングの阻害剤、又はユビキチネーション経路の阻害剤である。
PLK阻害剤の例はGSK-461364である。
raf阻害剤の例は、BAY-73-4506(VEGFR阻害剤でもある)、PLX-4032、RAF-265(VEGFR阻害剤でもある)、ソラフェニブ(sorafenib)(VEGFR阻害剤でもある)、XL-281及びNevavar(VEGFRの阻害剤でもある)である。
KSP阻害剤の例は、イスピネシブ(ispinesib)、ARRY-520、AZD-4877、CK-1122697、GSK-246053A、GSK-923295、MK-0731、SB-743921、LY-2523355及びEMD-534085である。
PDK1の阻害剤の例はAR-12である。
Rhoの阻害剤の例はBA-210である。
PI3キナーゼの阻害剤の例は、PX-866、PX-867、BEZ-235(mTorの阻害剤でもある)、XL-147及びXL-765(mTorの阻害剤でもある)、BGT-226、CDC-0941である。
cMet又はHGFの阻害剤の例は、XL-184(VEGFR、cKit、Flt3の阻害剤でもある)、PF-2341066、MK-2461、XL-880(VEGFRの阻害剤でもある)、MGCD-265(VEGFR、Ron、Tie2の阻害剤でもある)、SU-11274、PHA-665752、AMG-102、AV-299、ARQ-197、MetMAb、CGEN-241、BMS-777607、JNJ-38877605、PF-4217903、SGX-126、CEP-17940、AMG-458、INCB-028060、及びE-7050である。
Flt3の阻害剤の例は、AC-220(cKit及びPDGFRの阻害剤でもある)、KW-2449、LS-104(bcr-ab1及びJak2の阻害剤でもある)、MC-2002、SB-1317、レストルチニブ(lestaurtinib)(VEGFR、PDGFR、PCKの阻害剤でもある)、TG-101348(JAK2の阻害剤でもある)、XL-999(cKit、Fgfr、PDGFR及びVEGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(sunitinib)(PDGFR、VEGFR及びcKitの阻害剤でもある)、及びタンデュチニブ(tandutinib)(PDGFR及びcKitの阻害剤でもある)である。
HSP90の阻害剤の例はタネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504、STA-9090、MEDI-561、AUY-922、CNF-2024及びSNX-5422である。
JAK/STATの阻害剤の例は、CYT-997(チューブリンとも相互作用する)、TG-101348(Flt3の阻害剤でもある)、及びXL-019である。
mTorの阻害剤の例は、テムシロリムス(temsirolimus)、デフォロリムス(deforolimus)(VEGF阻害剤としてもまた機能する)、XL-765(PI3キナーゼの阻害剤でもある)、及びBEZ-235(PI3キナーゼの阻害剤でもある)である。
Aktの阻害剤の例は、ペリフォシン(perifosine)、GSK-690693、RX-0201及びトリシリビン(triciribine)である。
cKitの阻害剤の例はマシチニブ(masitinib)、OSI-930(VEGFRの阻害剤としても機能する)、AC-220(Flt3及びPDGFRの阻害剤でもある)、タンデュチニブ(Flt3及びPDGFRの阻害剤でもある)、アキシチニブ(axitinib)(VEGFR及びPDGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(sunitinib)(Flt3、PDGFR、VEGFRの阻害剤でもある)、及びXL-820(VEGF及びPDGFRの阻害剤としてもまた機能する)、イマチニブ、ニロチニブ(bcr-ab1及びPDGFRの阻害剤でもある)である。
CDKの阻害剤の例は、セリシクリブ(seliciclib)、AT-7519、P-276、ZK-CDK(VEGFR2及びPDGFRも阻害する)、PD-332991、R-547、SNS-032、PHA-690509、PHA-848125及びSCH-727965である。
プロテアソーム阻害剤/NFカッパB経路阻害剤の例はボルテゾミブ(bortezomib)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、NPI-0052、CEP-18770、MLN-2238、PR-047、PR-957、AVE-8680及びSPC-839である。
ユビキチネーション経路の阻害剤の例はHBX-41108である。
抗血管形成薬剤の例は、FGFR、PDGFR及びVEGF(R)の阻害剤、並びにサリドマイドであり、そのような薬剤は以下から選択される(ただしこれらに限定されない):ベバシズマブ(bevacizumab)、モテサニブ(motesanib)、CDP-791、SU-14813、テラチニブ(telatinib)、KRN-951、ZK-CDK(CDKの阻害剤でもある)、ABT-869、BMS-690514、RAF-265、IMC-KDR、IMC-18F1、IMiD、サリドマイド、CC-4047、レナリドマイド、ENMD-0995、IMC-D11、Ki-23057、ブリヴァニブ(brivanib)、セディラニブ(cediranib)、1B3、CP-868596、IMC-3G3、R-1530(Flt3の阻害剤でもある)、スニチニブ(cKit及びFlt3の阻害剤でもある)、アキシチニブ(cKitの阻害剤でもある)、レストルチニブ(Flt3及びPKCの阻害剤でもある)、ヴァタラニブ(vatalanib)、タンデュチニブ(Flt3及びcKitの阻害剤でもある)、PF-337210、アフリベルセプト(aflibercept)、E-7080、CHIR-258、ソラフェニブトシレート(Rafの阻害剤でもある)、ヴァンデタニブ、CP-547632、OSI−930、AEE-788(EGFR及びHer2の阻害剤でもある)、BAY-57-9352(Rafの阻害剤でもある)、BAY-73-4506(Rafの阻害剤でもある)、XL-880(cMetの阻害剤でもある)、XL-647(EGFR及びEphB4の阻害剤でもある)、XL-820(cKitの阻害剤でもある)、ニロチニブ(cKit及びbrc-ab1の阻害剤でもある)、CYT-116、PTC-299、BMS-584622、CEP-11981、ドヴィチニブ(dovitinib)、CY-2401401及びENMD-2976。
本発明の抗IGF抗体分子との併用で有用なさらに別のEGFR及び/又はHer2阻害剤は、ラパチニブ(lapatinib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、XL-647、ネラチニブ(neratinib)、BMS-599626、ARRY-334543、AV−412、mAB-806、BMS-690514、JNJ-26483327、AEE-788(VEGFRの阻害剤でもある)、AZD-8931、ARRY-380、ARRY-333786、IMC-11F8、Zemab、TAK-285、AZD-4769である。
本発明の抗IGF抗体分子を用いる治療法で有利に併用することができる他の薬剤は、トシツムマブ(tositumumab)及びイブリツモマブ・チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)(2つの放射能標識抗CD20抗体);オフアツムマブ(ofatumumab)、リツキシマブ(rituximab)、LY-2469298、オクレリズマブ(ocrelizumab)、TRU-015、PRO-131921、FBT-A05、ヴェルツズマブ(veltuzumab)、R-7159(CD20阻害剤)、アレムツズマブ(alemtuzumab)(抗CD52抗体)、デノスマブ(denosumab)(破骨細胞分化因子のリガンドの阻害剤)、ガリキシマブ(galiximab)(CD80アンタゴニスト)、ザノリムマブ(zanolimumab)(CD4アンタゴニスト)、SGN40(CD40リガンドレセプター調節物質)、XmAb-5485、Chi Lob 7/4、ルカツムマブ(lucatumumab)、CP-870893(CD40阻害剤)、CAT-8015、エプラツズマブ(epratuzumab)、Y90-エプラツズマブ、イノツズマブ・オゾガミシン(inotuzumab ozogamicin)(CD22阻害剤)、ルミリキシマブ(lumiliximab)(CD23阻害剤)、TRU-016(CD37阻害剤)MDX-1342、SAR-3419、MT-103(CD19阻害剤)、又はマパツムマブ(mapatumumab)、チガツズマブ(tigatuzumab)、レキサツムマブ(lexatumumab)、Apomab、AMG-951及びAMG-655(TRAILレセプター調節物質)である。
本発明の抗IGF抗体分子はまた、以下を含む他の治療方法と併用することができる:外科手術、放射線療法、内分泌療法、高体温及び寒冷療法並びに任意の副作用の緩和薬剤(例えば鎮吐剤)。
本発明の抗IGF抗体分子はまた、IGF-1及び/又はIGF-2の血中レベルの上昇が疾患の発生又は進行と相関性を有する癌の診断において、例えばインプリンティングの低下(LOI)(インスリン様成長因子II遺伝子(IGF2)に影響を及ぼす後成的変化)によるIGF-2レベルの上昇を決定するために有用である。ある種の実施態様では、診断に適用される(例えば免疫組織学的染色によるヒトの組織切片でのIGF-1の検出を目的とする)抗体は、ヒトの抗体に由来するキメラ抗体である。そのような抗体では、定常領域(又はその部分)は、別の種(例えばマウス)の抗体の対応する配列によって置き換えられている。そのようなキメラ抗体を一次抗体として用いることによって、二次抗体(例えばマウスFc部分と特異的に反応するヤギ抗体)は、当該キメラ一次抗体のマウスの配列を特異的に認識し、ヒト組織サンプルに存在する他のヒト免疫グロブリン分子のFc部分とは結合しない。したがって、望ましくないバックグラウンド染色は回避される。
IGF-1結合抗体(抗体軽鎖及び定常領域ドメインCH1を含む重鎖可変領域で構成されたFabフラグメント)のファージディスプレーによる選別
コンビナトリアルHuCAL Goldライブラリーから特異的なファージクローンの選別(パンニング)(Knappik et al. 2000)を、Rauchenbergerら(2003)の記載にしたがって3サイクルパンニングで実施する。ファージミドのレスキュー、ファージの増幅及びFabの精製はKrebsら(2001)の記載にしたがって実施する。2回目及び3回目のパンニングに由来するクローンプールからファージミドDNAを市販のプラスミドキット(Qiagen spin miniprep kit, Qiagen)を用いて調製してFabフラグメントを単離し、発現ベクターpMORPH9_FH(EP859841)にてクローニングし、大腸菌TG1 Fを形質転換する。得られたクローンを384-ウェルのマイクロタイターマスタープレート(Nunc)に移して培養する。発現用レプリカプレートを接種し、さらに0.5mMのIPTGで大腸菌Fabクローンを誘発し22℃で一晩増殖させる。スクリーニングのために、15μLのBEL溶解緩衝液(2BBS/EDTA/リゾチーム)を65μLの大腸菌培養に添加することにより、Fabフラグメント含有溶解物を生成する。1.5時間後に、15μLのブロッキング緩衝液(1.5%のBSA/TBS又はPBS/Tween-20中の12.5%粉乳)を添加し、さらに400rpmにて22℃で30分インキュベートする。
IGF-1陽性FabクローンのためのELISAスクリーニングは、1xのコーティング緩衝液(Gibco)中の組換えヒトIGF-1(Gropep)(5μg/mL)を用いて4℃で一晩Maxisorb 384ウェルプレートをコーティングすることにより実施される。ウェルを1xのTBS-Tで洗浄し、さらに1xのブロッキング緩衝液(Gibco)で1時間室温にてブロッキングする。抗体のFabフラグメントを含む細菌溶解物を1.5時間室温で添加し、続いて1xのTBS-Tで5回洗浄し、アルカリホスファターゼ結合Affini Pureヤギ抗ヒトIgG F(ab')2フラグメント特異的Mab(Dianova)(1:10,000希釈)を用いて検出し、Attophos基質(Roche)を用いて可視化する。蛍光の読み取りは、Tecan蛍光リーダーを用い励起430nm及び発光535nmで実施する。
組換えヒトIGF-1、マウスIGF-1、マウスIGF-2(R&D Systems)、組換えヒトIGF-2、ラットIGF-1、ラットIGF-2(Gropep)及び組換えヒトインスリン(Roche)との交差反応性は、1μg/mLのコーティング希釈を用いる点以外は上記と同じ方法を用いてELISAによって実施する。
IGF-1Rと結合するIGF-1及びIGF-2の能力を中和するIGF抗体を識別するために、1.5μg/mLの組換えヒトIGF-1R(R&D Systems)(ビオチニル化IGF-1及びビオチニル化IGF-2の結合を許容する)でプレートをコーティングすることによってELISAを確立する。結合したIGF-1又はIGF-2は、アルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン(1:10,000希釈)(Roche)を用いて検出する。抗体Fabフラグメントの中和能力は、ビオチニル化IGF-1又はIGF-2リガンドの添加直前に、IGF-1R被覆ウェルに0.1−1μg/mLのFabを添加することによって測定する。ビオチニル化リガンドの結合を阻止する抗体Fabフラグメントは、蛍光シグナルの減少によって識別される。
可変重鎖領域(VH)及び可変軽鎖領域(LH)をFab発現ベクターから制限酵素消化により切り出し(VH消化:MfeI-BlpI;VL-λ:EcoRV-HpaI)、pMORPH_h_IgG1(EcoRI-BlpI)及びpMORPH_h_Igλ(EcoRV-HpaI)の適合する制限酵素部位に連結する。両プラスミドは、それぞれヒトIgG1重鎖及びヒトIgλ軽鎖定常領域を含むpcDNA3.1系プラスミドである。EndoFreeプラスミド調製物(Qiagen)を調製し、重鎖及び軽鎖プラスミドをHEK293フリースタイル細胞(Invitrogen)に1mg/Lの各プラスミドの濃度で供給業者のプロトコルにしたがって同時トランスフェクトする。72時間後に上清を採集し、IgG濃度をELISAによって決定する。抗体を改変プロテインAカラム(GE Healthcare)で精製し、クエン酸緩衝液中に溶出させ、PBS中で2.5mg/mLの濃度に透析する。
a)抗体捕捉法
センサーチップは、フローセル1では約1000RUの参照抗体で、フローセル2では約1000RUのウサギ抗ヒトFcガンマ特異的抗体で、アミンカップリングキットのカップリング試薬を用いて被覆される。1000RUの標的は、Biacore 3000ソフトの表面調製ウィザードで、流速5μL/分で設定される。使用される泳動緩衝液はHBS-EPである。親和性の測定は以下のパラメータを用いて実施される:20μL/分の流れ(HCB泳動緩衝液);25℃の検出温度;Fc1、Fc2フローパス;Fc1、Fc2検出;抗IGF-huMAb-捕捉;3分の1μg/mL溶液;5分のIGF-Ag-結合;5分のIGF-Ag-解離;再生:50mMのHClで30秒パルス。IGF抗原は、泳動緩衝液(HCB)で500、250、125、62.5及び31.3nMに希釈し、前記種々の抗原希釈物を1つずつFc1及びFc2上をランダムな順序で泳動させる。泳動緩衝液のみを用いるブランクの泳動は中間で泳動させる。親和性分析の前に、ブランクの泳動曲線を各結合曲線から差し引く。データの評価はBIA評価ソフト(ヴァージョン4.1、Biacore, Freiburg, Germany)を用いて実施する。動力学の解離相及び結合相は別々にフィットさせる。kdiss値を別々にフィットさせるために、解離相の初期200−300秒の時間枠(シグナルの定常的減少の範囲である)を用いる。Kass値を別々にフィットさせるために、約100秒の初期時間枠(シグナルの定常的増加の範囲である)を用い、計算のために個々のkdiss値を1:1ラングミュア結合モデルとともに用いる。動力学データの標準偏差を含む平均値を、対応する解離(KD)及び結合(KA)定数と併せて計算する。
b)IGF被覆法
センサーチップをIGFリガンドで被覆したときのIGF抗体とIGFリガンドとの結合定数の決定を、センサーチップをそれぞれ35.1pg/mm2及び38.5pg/mm2のIGF-1及びIGF-2で被覆した点を除き本質的に上記記載のように実施する。続いて抗体を以下の濃度でチップ上に流す:50、25、12.5、6.25、3.12nM。
COLO205結腸癌由来細胞株(ATCC# CCL-222)を1000細胞/ウェルの細胞濃度で96ウェルプレートの無血清RPMI培養液にプレートする。10ng/mLのIGF-1又はIGF-2を、5及び30μg/mLの濃度のコントロール抗体又は抗体40183及び40186の存在下又は非存在下で添加する。細胞を5日間培養し、続いて各ウェルの細胞数をCellTiter-Glo細胞生存率ルミネセンスアッセイ(Promega)を用いて決定する。ルミネセンスはXFluorGENios Pro4を用いて記録した。
ユーイング肉腫由来細胞株の増殖アッセイ
ユーイング肉腫由来細胞株TC-71(ATCC# ACC516)及びSK-N-MC(ATCC# HTB86)を1000細胞/ウェルの濃度で96ウェルプレートのDMEM培養液(1x NEAA、1xピルビン酸ナトリウム、1xグルタマックス及び10%ウシ胎児血清(FCS)を含む)にプレートし、湿潤大気中の5%CO2下37℃で一晩インキュベートする。次の日、試験抗体及びヒト化アイソタイプコントロール抗体(CD44-v6を標的とするヒト化IgG1抗体)を細胞に添加する。使用される典型的な濃度は、10、3.33、1.11、0.37、0.13及び0.04μg/mLであり、各希釈はトリプリケートのウェルで実施される。続いて細胞及び抗体を120時間インキュベートし、その後、各ウェルの相対的細胞数をCellTiter-Glo細胞生存率ルミネセンスアッセイ(Promega)を用いて決定する。ルミネセンスはXFluorGENios Pro4を用いて記録し、データ分析のためにはトリプリケートウェルの平均値を取り、S字状曲線解析プログラム(GraphPad Prism)を可変Hillスロープとともに用い反復計算によりフィットさせる。
COLO205細胞を6ウェルプレートの10%血清含有培養液にプレートし、2日後にそれらを採集し、無血清培養液に再プレートする。続いて、この細胞を、30μg/mLのIGF抗体の存在下又は非存在下で、10ng/mLのIGF-1又はIGF-2とともに4時間インキュベートし、その後で溶解し、Bradfordアッセイを用いてタンパク質濃度を決定した後この細胞溶解物を凍結する。ウェスタンブロッティングは、13μgのタンパク溶解物をSDS PAGEゲル(BioRad)に適用し、このゲルをCiterianゲルブロッティングサンドイッチ上でブロットすることによって実施する。ウェスタンブロットをウサギ抗βアクチン抗体(コントロール)及びウサギ抗ホスホS6リボソームタンパク質(Ser235/236)抗体(Cell Signal)の両抗体(1%粉乳中で1:1000希釈)とともに一晩インキュベートする。TBS中で洗浄した後、抗ウサギIgG HRPO-結合二次抗体(Amersham)を1時間適用し、TBS中での更なる洗浄の後で抗体の反応性をECLで検出し、さらにHyperfilm(Amersham)上で捕捉する。
雌の無胸腺NMRIヌードマウス(6−8週齢)の右わき腹外側の皮下にCOLO205ヒト結腸腫瘍由来細胞株(ATCC# CCL-222)(100μLのリンゲル溶液中に5x106)を接種する。ノギス及び以下の式を用いて週に3回、腫瘍の体積を測定することにより腫瘍細胞の増殖を判定する:π/6x大きい方の直径x(小さい方の直径)2。処置は10匹のマウスの群の静脈内に施し、さらに腫瘍が130から270mm3のサイズに成長したときに開始する。処置スケジュールは、週2回の溶媒及び25mg/kgの用量の抗体40186による2回の処置サイクルの静脈内輸液から成る。抗体と5FUの併用では、50mg/kgの用量の5FUが毎週投与される。この実験は、腫瘍が1500mm3の平均サイズに達したときに終了する。全ての動物実験は、オーストリアの法的要件とともにアメリカ実験動物学会(American Association for Laboratory Animal Science(AALAS))のガイドラインを順守して実施される。
12.5、25、50及び10mg/kgの抗体40186の静脈内単回(ボーラス)投与を雌の無胸腺NMRIヌードマウス(6−8週齢)に実施する(n=5)。投与後24時間で血液サンプルを採取し、血清を採集して、OCTEIAラット/マウス全IGF-1イムノサイトメトリーアッセイを用いてマウスの全IGF-1レベルを決定する。前記アッセイは製造業者の指示にしたがって実施し、吸収は450nmで測定し、SoftMax Proソフトを用いて評価する。標準曲線を用いて、総IGF-1の血中濃度(ng/mL)を決定する。統計解析はGraphPad Prismソフトを用いて実施する。
1及び10mg/kg(25mMクエン酸ナトリウム(pH6)、115mM NaCl、0.02%ポリソルベート20(Tween)を含む処方物中)の静脈内単回(ボーラス)をシノモルガスモンキーで実施する(各投与用量についてn=3)。それぞれを投与してから0.5、2、8、24、48、72、168、336及び504時間後に、血液サンプルを採取し、血漿中のヒト抗体濃度をELISAによって決定する。
IGF-1と結合し、かつIGF-2と交差反応する完全にヒトの抗体を、最初にFab分子としてファージディスプレー抗体ライブラリーから単離する。ヒトIGF-1及びIGF-2結合に加えて、マウス及びラットIGF-1及びIGF-2とも結合するがヒトインスリンとは結合しないFab抗体フラグメントが選別される。選別したFabをクローニングし、IgG分子(IgG1重鎖及びヒトIgλ軽鎖定常領域)として発現させる。図1A−Hに示すように、抗体40183及び40186は、ヒトIGF-1(1A)、ヒトIGF-2(1B)、マウスIGF-1(1C)、マウスIGF-2(1D)、ラットIGF-1(1E)、ラットIGF-2(1F)と濃度依存結合を示すが、ヒトインスリン(1G)又はコーティングプラスチック(1H)とは結合しない。
抗体40183及び40186はIGF-1及びIGF-2の両方と結合することを示したので、IGF-1及びIGF-2とIGF-1Rとの相互作用を中和する抗体の能力をELISAアッセイで試験する。図2に示すように、両抗体はIGF-1リガンド結合の用量依存阻害を示し、このアッセイでのIC50は約5ng/mL(0.03nM)である。
Biacore装置を用いて表面プラズモン共鳴を実施し、IGF抗体とヒト、ラット及びマウスのIGF-1並びにIGF-2との結合の親和性定数を決定する。
親和性(すなわち抗体上のただ1つの抗原結合部位とただ1つのエピトープとの間の相互作用)は、結合定数KA=kass/kdiss又は解離定数KD=kdiss/kassによって表される。
この解析は、初めにセンサーチップ上でIGF抗体を捕捉し、ある範囲の抗原濃縮物を注入し、それによってアビジティー作用の可能性を排除することによって実施される。得られた抗体40186の結合定数を表1に列挙する。
親和性定数はまた、IGFリガンドがBiacoreセンサーチップに被覆され、ある範囲の抗体濃縮物が注入される方法を用いて、IGF抗体とヒトIGF-1及びIGF-2との結合について決定される。この方法を用いて得られた抗体40186の結合定数を表2に列挙する。最初の抗体捕捉法と比較してこの方法を用いたときの約30−50倍の結合定数の増加は、おそらく両方の抗体の結合ドメインがIGF分子と相互作用するアビジティー作用のためである。
IGF-1、IGF-2及びインスリンによって誘発されるCOLO205結腸癌細胞株の増殖に対する抗体40183及び40186の作用が図3A−Cに示される。前記抗体は、IGF-1(3A)及びIGF-2(3B)誘発細胞増殖の用量依存阻害を示すが、重要なことには、インスリンの細胞増殖促進能力(3C)への影響は示さず、これらの抗体はインスリンと結合しないという発見(実施例1)と一致する。
IGF-1及びIGF-2誘発細胞増殖に対する本抗体の増殖阻害作用(抗体40186によって示された)は、IGFの中和及び細胞増殖に応答することができる細胞内シグナリング経路の阻害によるものであることをさらに明示するために、リボソームS6タンパク質のリン酸化に対する影響を分析する。図4に示すように、IGF-1又はIGF-2単独の添加はリボソームS6リン酸化の大きな増加を生じる。しかしながら、抗体40186の添加は、IGF-1及びIGF-2誘発リン酸化を完全に中和する。
10%FCS含有培養液中で増殖させたユーイング肉腫由来細胞株TC-71及びSK-N-MCの増殖に対する抗体40186の影響が図5に示されている。ヒト化アイソタイプコントロール抗体と比較して、40186は、TC-71(図5A)及びSK-N-MC(図5B)細胞株の両方の細胞増殖の用量依存阻害を示す。
腫瘍細胞の増殖をin vivoで妨げるIGF-1/IGF-2交差反応性中和抗体の能力を示すために、皮下にCOLO205腫瘍が樹立されたヌードマウスを25mg/kgの抗体40186で週に2回処置する。図6に示すように、40186で処置されたマウスは、溶媒で処置されたマウスと比較して腫瘍増殖中央値の45%減少示す。
さらにまた、COLO205異種移植腫瘍増殖に対する、細胞傷害性薬剤5FU(50mg/kg、週1回)と併用した抗体40186(25mg/kg)の影響を測定した。図7に示すように、25mg/kgの40186抗体及び50mg/kgの5FUの組合せを用いて処置されたマウスは、50mg/kgの5FUのみを用いたときの増殖中央値の30%減少と比較して、60%の減少を示す。
活性なIGF-1のIGF標的抗体による中和は、成長ホルモン経路を介する内分泌フィードバックをもたらすと期待しえる(このフィードバックは血中総IGF-1及びIGFBP3レベルの上昇をもたらす)。抗体40183及び40186はマウス及びラットIGF-1と交差反応性であり、このことは、これらの種で血中総IGF-1レベルに対する任意の薬力学的作用の測定を可能にする。図8に示すように、無胸腺NMRIヌードマウスへの抗体40186の投与は、投与24時間後のマウスの血中総IGF-1レベルの用量依存上昇をもたらす。これは、これら抗体活性の有用な薬力学的マーカーを示し、このマーカーをヒトでの臨床開発時に検査することができる。
抗体40186及び40183をそれぞれ生産するクローンを調製するために、完全な重鎖コード配列(配列番号:13(又は40183のためには配列番号:17)及び配列番号:21の配列を含む)を真核細胞発現ベクターpBI-26(さらにハムスター由来のジヒドロフォレートレダクターゼ選別マーカーをコードする)に挿入し、組換え発現ベクターpBI-26/HC-40186(又はpBI-26/HC-40183)がそれぞれ得られる。
完全な軽鎖コード配列(配列番号:15(又は40183のためには配列番号:19)及び配列番号:23の配列を含む)を真核細胞発現ベクターpBI-49(さらに選別マーカーネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードする)に挿入し、組換え発現ベクターpBI-49/LC-40186(又はpBI-49/LC-40183)がそれぞれ得られる。この完全な重鎖及び軽鎖のDNA配列は完全に配列決定される。
化学的に規定した培養液中にて懸濁状態で増殖させたハムスター細胞株CHO-DG44に、上記記載の抗体それぞれ40186又は40183の重鎖用及び軽鎖用真核細胞発現ベクターを同時トランスフェクトする。トランスフェクトした細胞を、ヒポキサンチン及びチミジンが存在しない培養液中で抗生物質G418の存在下で選別する。続いて、メトトレキセート(MTX)の濃度を増加させながら、細胞を段階的選別及び増幅に付す。800nMのMTXによる増幅工程から、単一細胞クローンを増殖性能及びスピンナーランでの抗体生産を基準に選別し、Safety Cell Bank(SCB)で凍結保存する。
Barbas, et al., 1994, Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813.
Burtrum et al., Cancer Res. 63: 8912-21, 2003).
Chen et al., J. Clin. Endocrinol. 90: 366-371, 2005.
Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987).
Cui et al., Science 299: 1753-55, 2003.
Cruz-Correa et al., Gastroenterology 126: 1190-3, 2004.
Dufner and Thomas, Exp. Cell Res. 253: 100-109, 1999.
Frasca et al., Mol. Cell. Biol. 19: 3278-88, 1999.
Freier et al., Gut, May;44(5): 704-08, 1999;
Fukuzawa et al., Int. J. Cancer 82: 490-497, 1999.
Goya et al., Cancer Res. 64: 6252-58, 2004.
Hassan et al., Cancer Res. 60: 1070-6, 2000
Hawkins et al., 1992, J. MoI. Biol. 226(3): 889 896.
Jackson et al., 1995, J. Immunol. 154(7):3310-9.
Jerome et al., End. Rel. Cancer 10: 561-578, 2003.
Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th Ed.). NIH Publication No. 91 3242. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).
Kipriyanow and Le Gall, Molecular Biotechnology 26: 39- 60, 2004
Kolb et al. Pediatr. Blood Cancer 50: 1190-1197, 2008.
Krebs, B. et al., J. Immunol. Meth. 245: 67 84, 2001.
Kulik et al., Mol. Cell. Biol. 17: 1595-606, 1997.
LeRoith D, Experimental Diab. Res. 4: 205-212, 2003.
Li et al., Tumour Biol. 25: 62-8, 2004.
Lin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 371-378, 1999.
Lowman et al., Biochemistry 30(45): 10832-10837 (1991).
Lu JF., et al., “Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumours.” Cancer Chemother. Pharmacol. 2008 Jan. 19. [Epub ahead of print]
Manara et al., Clin. Cancer Res. 13: 1322-1330, 2007.
Manes et al., Endocrinology 138: 905-915, 1997
Marks et al., 1992, Biotechnology 10:779-783.
Miyamoto et al., Clin. Cancer Res. 11: 3494-3502, 2005.
Moorhead et al., Oncogene 22: 853-7, 2003.
Ng et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 13: 152-7, 1998.
Pandini et al., J. Biol. Chem. 277: 39684-95, 2002.
Pollack et al., Nature Rev. Can. 4: 505-518, 2004.
Pollack et al., American Society for Clinical Oncology (ASCO), Annual Meeting 2007, abstract 3587.
Rauchenberger, R. et al., J. Biol. Chem. 278: 38194-38205, 2003.
Reinberg, U.S. News World Report, March 5, 2008.
Remington: “The Science and Practice of Pharmacy”, 2005, 21st edition, Hendrickson Randy, Editor; Advanced Concepts Institute, University of The Sciences in Philadelphia, 600 S. 43rd Street, Philadelphia, PA 19104, USA; 215-895-1184.
Renehan et al., Br. J. Cancer 83: 1344-50, 2000a).
Renehan et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 3402-8, 2000b).
Revets et al., Expert Opin Biol Ther. 5(1):111-24, 2005.
Rubin et al., Lab. Invest. 73: 311-31, 1995.
Scotlandi et al., Cancer Res. 56: 4570-4574, 1996
Sell et al., Natl. Acad. Sci. USA 90: 11217-21, 1993.
Sell et al., Mol. Cell. Biol. 14: 3604-12, 1994.
Shier et al., 1995, Gene 169:147-155.
Srinivasan, M. and Roeske, RW., Curr Protein Pept Sci. 2005, Apr;6(2):185-96.
Takanami et al., J. Surg. Oncol. 61: 205-8, 1996.
Tsai et al., Scand. J. Gastroenterol. 40: 68-75, 2005.
Wang et al., World J. Gastroenterol. 9: 267-70, 2003.
Woodson et al., J. Natl. Cancer Inst. 96: 407-10, 2004.
Yao et al., J. Clin. Invest. 111: 265-273, 2003b).
Yelton et al., 1995, Immunol. 155:1994-2004.
Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062., 1995.
Zhao et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 14: 1819-22, 2005.
WO94/29348
WO 02/056910
WO 03/002609.
WO 03/050531
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US 3,773,919
US 6,696,245
US 6,991,790.
US 7,060,268
Claims (44)
- 単離ヒト抗体分子であって、前記抗体分子は、
a)ヒトIGF-1及びIGF-2と結合し、それによって、
i)IGF-1及びIGF-2とIGF-1レセプターとの結合が妨げられ、かつ
ii)IGF-1レセプター仲介シグナリングが阻害され、
b)マウス及びラットIGF-1及びIGF-2と結合し、
c)ヒトインスリンとは結合せず、
d)インスリンとインスリンレセプターとの結合によって仲介されるインスリンの有糸分裂促進特性に影響を及ぼさない、前記単離ヒト抗体分子。 - 配列番号:3のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を有する、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号:6のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する、請求項2に記載の抗体分子。
- a)配列番号:1のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、及びb)配列番号:2のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を有する、請求項3に記載の抗体分子。
- a)配列番号:4のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、及びb)配列番号:5のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を有する、請求項4に記載の抗体分子。
- 配列番号:14のアミノ酸配列を含む可変重鎖を有する、請求項5に記載の抗体分子。
- 配列番号:16のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する、請求項6に記載の抗体分子。
- 配列番号:9のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3を有する、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号:12のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を有する、請求項8に記載の抗体分子。
- a)配列番号:7のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、及びb)配列番号:8のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2を有する、請求項9に記載の抗体分子。
- a)配列番号:10のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、及びb)配列番号:11のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2を有する、請求項10に記載の抗体分子。
- 配列番号:18のアミノ酸配列を含む可変重鎖を有する、請求項11に記載の抗体分子。
- 配列番号:20のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する、請求項12に記載の抗体分子。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA及びIgE定常領域から成る群から選択される重鎖定常領域を含む、請求項2から13のいずれかの項に記載の抗体。
- 抗体重鎖定常領域がIgG1である、請求項14に記載の抗体。
- 前記IgG1重鎖定常領域が配列番号:22のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の抗体。
- 軽鎖定常領域がIgλである、請求項1から16のいずれかの項に記載の抗体。
- 軽鎖定常領域が配列番号:24のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の抗体。
- a)配列番号:25のアミノ酸を含む重鎖、及びb)配列番号:26のアミノ酸を含む軽鎖を有するヒト抗体。
- Fabフラグメントである、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- F(ab')2 フラグメントである、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- 単鎖Fvフラグメントである、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- 請求項1から13のいずれかの項に記載の抗体分子、又はそのフラグメント若しくは変種の可変重鎖又は可変軽鎖をコードするDNA分子。
- 配列番号:13に示される、請求項6に記載の抗体の可変重鎖をコードする、請求項23に記載のDNA分子。
- 配列番号:15に示される、請求項7に記載の抗体の可変軽鎖をコードする、請求項23に記載のDNA分子。
- 配列番号:17に示される、請求項12に記載の抗体の可変重鎖をコードする、請求項23に記載のDNA分子。
- 配列番号:19に示される、請求項13に記載の抗体の可変軽鎖をコードする、請求項23に記載のDNA分子。
- 請求項23に記載のDNA分子の1つ以上を含む発現ベクター。
- 請求項24及び/又は請求項25に記載のDNA分子を含む発現ベクター。
- 請求項26及び/又は請求項27に記載のDNA分子を含む発現ベクター。
- さらにまた、可変重鎖又は可変軽鎖をそれぞれコードするDNA分子と連結された、定常重鎖又は定常軽鎖をそれぞれコードするDNA分子を含む、請求項28から30のいずれかの項に記載の発現ベクター。
- 請求項28から31のいずれかの項に記載の発現ベクターの1つ以上を保持する宿主細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項32に記載の宿主細胞。
- 配列番号:13及び配列番号:21の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む発現ベクター、並びに配列番号:15及び配列番号:23の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む第二のベクターを保持する、請求項31又は32に記載の宿主細胞。
- 配列番号:17及び配列番号:21の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む発現ベクター、並びに配列番号:19及び配列番号:23の配列で構成された配列を有するDNA分子を含む第二のベクターを保持する、請求項31又は32に記載の宿主細胞。
- 請求項1から19のいずれかの項に記載の抗体を製造する方法であって、前記方法が、哺乳動物の宿主細胞に請求項28から31のいずれかの項に記載のベクターの1つ以上をトランスフェクトする工程、宿主細胞を培養する工程、並びに抗体を回収及び精製する工程を含む、前記抗体の製造方法。
- 請求項1から22のいずれかの項に記載の抗体分子及び医薬的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- DNA損傷薬剤、又は癌細胞でシグナルトランスダクション経路若しくは分裂チェックポイントを阻害する治療活性を有する化合物から選択される、1つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の化合物が、EGFR、VEGF、HER2-neu、AuroraB、P1K1又はPI3キナーゼの阻害剤の群から選択される、請求項38に記載の医薬組成物。
- 白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む造血系の癌;食道、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓癌、並びに胆嚢癌及び胆管癌を含む胃腸管の癌;腎臓、前立腺及び膀胱癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌を含む婦人科の癌;悪性メラノーマを含む皮膚並びに頭部及び頸部の癌;ウィルムス腫、神経芽腫及びユーイング肉腫のような小児癌;神経膠芽腫のような脳の癌;骨肉腫、軟組織肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫のような肉腫;肺癌、中皮腫及び甲状腺癌から選択される癌性疾患の治療のための、請求項37から39のいずれかの項に記載の医薬組成物。
- 白血病、リンパ腫及び骨髄腫を含む造血系の癌;食道、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓癌、並びに胆嚢癌及び胆管癌を含む胃腸管の癌;腎臓、前立腺及び膀胱癌;乳癌、卵巣癌、子宮頸癌及び子宮内膜癌を含む婦人科の癌;悪性メラノーマを含む皮膚並びに頭部及び頸部の癌;ウィルムス腫、神経芽腫及びユーイング肉腫のような小児癌;神経膠芽腫のような脳の癌;骨肉腫、軟組織肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫のような肉腫;肺癌、中皮腫及び甲状腺癌から選択される癌に罹患した患者を治療する方法であって、前記方法が、請求項37から40のいずれかの項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与する工程を含む、前記治療方法。
- IGF-1及びIGF-2とIGF-1レセプターとの結合を哺乳動物細胞で阻害する方法であって、前記方法が、請求項1から22のいずれかの項に記載の抗体分子を前記細胞に投与し、それによってIGF-1レセプターによって仲介されるシグナリング、並びにIGF-1及びIGF-2によって仲介される分裂及び抗アポトーシスが阻害される工程を含む、前記方法。
- IGF-2とインスリンレセプターIR-Aとの結合を哺乳動物細胞で阻害する方法であって、前記方法が、請求項1から22のいずれかの項に記載の抗体分子を前記細胞に投与し、それによってインスリンレセプターIR-Aによって仲介されるシグナリングを阻害し、かつそれによってIGF-2によって仲介される分裂及び抗アポトーシスが阻害される工程を含む、前記方法。
- 前記投与がin vitroで実施される、請求項42及び43に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019070012A (ja) * | 2014-04-16 | 2019-05-09 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
CN101848895B (zh) * | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
UY32317A (es) * | 2008-12-12 | 2010-07-30 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
JP2012518657A (ja) * | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
CA2774953A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services | Human domain antibodies against components of the human insulin-like growth factor (igf) system |
AU2014256364B2 (en) * | 2009-10-07 | 2016-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human domain antibodies against components of the human insulin-like growth factor (IGF) system |
DK3351558T3 (da) * | 2009-11-13 | 2020-06-02 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Materiale og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af her-3-relaterede sygdomme |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
US9012458B2 (en) * | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
MX2013009931A (es) | 2011-04-18 | 2013-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agentes terapeuticos contra tumores. |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
AU2013364953A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-04-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
US20140255413A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for neoplasia treatment |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
US20140378401A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-25 | Gnt, Llc | Ophthalmic Lipophilic and Hydrophilic Drug Delivery Vehicle Formulations |
US20150209426A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
EP4089076A1 (en) | 2014-08-28 | 2022-11-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
KR20170122734A (ko) | 2015-02-25 | 2017-11-06 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 고미 억제 방법 |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
KR20180018695A (ko) | 2015-06-16 | 2018-02-21 | 가부시키가이샤 프리즘 파마 | 항암제 |
JP6899504B2 (ja) * | 2017-01-10 | 2021-07-07 | ゼジアン ジャーチ デベロップメント ファーマシューティカルズ リミテッド | 膜開始エストロゲンシグナルのラソフォキシフェンでのモジュレーションおよび腫瘍の治療方法 |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4342566A (en) | 1980-02-22 | 1982-08-03 | Scripps Clinic & Research Foundation | Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes |
EP0561137B1 (en) | 1983-04-25 | 2002-07-03 | Chiron Corporation | Hybrid DNA Synthesis of Mature Insulin-like Growth Factors |
WO1985000831A1 (en) | 1983-08-10 | 1985-02-28 | Amgen | Microbial expression of insulin-like growth factor |
AU1232188A (en) | 1987-05-29 | 1988-12-01 | Mallinckrodt, Inc. | Novel pair of monoclonal antibodies to insulin-like growth factor i permits immunometric assay for igf-i |
JPH03504605A (ja) | 1988-05-27 | 1991-10-09 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗体産生物の凍結乾燥した配合物 |
AU630882B2 (en) | 1988-06-30 | 1992-11-12 | City Of Hope | Insulinomimetic and insulin receptor binding site peptides |
CA2058041A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-12-28 | Katsuichi Sakano | Anti-igf-ii monoclonal antibody |
ES2108460T3 (es) | 1993-06-03 | 1997-12-16 | Therapeutic Antibodies Inc | Fragmentos de anticuerpos en terapeutica. |
WO1995025794A1 (fr) | 1994-03-23 | 1995-09-28 | Japan Clinical Laboratories | Anticorps monoclonal anti-igf-i |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5916771A (en) * | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
DE69834828T2 (de) | 1997-11-27 | 2007-01-04 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Verfahren zur konstruktion von agonisten und antagonisten des igf-rezeptors (1-462) |
US6342219B1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-01-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF |
MX337162B (es) | 2001-01-05 | 2016-02-15 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina. |
AU2002241922B2 (en) | 2001-01-17 | 2007-10-25 | Aptevo Research And Development Llc | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
EP1399484B1 (en) | 2001-06-28 | 2010-08-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
AU2002351896A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Ablynx N.V. | Method for displaying loops from immunoglobulin domains in different contexts |
PT1461359E (pt) | 2002-01-18 | 2007-06-29 | Pf Medicament | Anticorpos anti-igf-ir e suas aplicações |
JP2003310275A (ja) | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ヒトインスリン様成長因子に対する遺伝子組換え抗体 |
EP1505075B1 (en) | 2002-04-30 | 2009-10-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antibody to human insulin-like growth factor |
US7217796B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-05-15 | Schering Corporation | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
US7538195B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
CN1678634A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 多曼蒂斯有限公司 | 免疫球蛋白单个变体抗原结合区及其特异性构建体 |
JP2006523090A (ja) | 2002-12-27 | 2006-10-12 | ドマンティス リミテッド | リガンドに、そしてリガンド受容体に特異的な二重特異性単一ドメイン抗体 |
PL378812A1 (pl) | 2003-02-13 | 2006-05-29 | Pfizer Products Inc. | Zastosowania przeciwciał przeciw receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostowego I |
JP2007528201A (ja) | 2003-03-14 | 2007-10-11 | ファルマシア・コーポレーション | 癌治療のためのigf−i受容体に対する抗体 |
ES2527871T3 (es) | 2003-05-01 | 2015-02-02 | Imclone Llc | Anticuerpos completamente humanos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana |
AR046071A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-11-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos |
JPWO2005018671A1 (ja) | 2003-08-21 | 2006-10-19 | 協和醗酵工業株式会社 | 癌転移阻害剤 |
DE602004030700D1 (de) | 2003-09-24 | 2011-02-03 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Rekombinanter antikörper gegen humanen insulin-like growth factor |
JPWO2005027970A1 (ja) | 2003-09-24 | 2007-11-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 癌治療用医薬 |
WO2005058967A2 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti-insulin/igf-i hybrid receptor or anti-insulin/igf-i hybrid receptor and igf-ir antibodies and uses thereof |
EP2335727A3 (en) | 2004-07-16 | 2011-09-28 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
EP1888647A2 (en) | 2005-05-24 | 2008-02-20 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
FR2888850B1 (fr) | 2005-07-22 | 2013-01-11 | Pf Medicament | Nouveaux anticorps anti-igf-ir et leurs applications |
CN106434683B (zh) | 2005-10-12 | 2020-03-13 | 莫佛塞斯公司 | 特异性针对人CD38的完全人HuCAL GOLD-衍生治疗抗体的生成和鉴定 |
CA2633956C (en) | 2005-12-13 | 2016-12-06 | Olivia Raeber | Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof |
EA200802061A1 (ru) | 2006-03-28 | 2009-04-28 | Байоджен Айдек Эмэй Инк. | Антитело или его фрагмент, специфично связывающееся с рецептором 1 инсулиноподобного фактора роста (igf-r1) (варианты), композиция на его основе, полинуклеотид, кодирующий вариабельную область антитела (варианты), содержащие полинуклеотид композиция (варианты) и вектор, содержащая вектор клетка-хозяин (варианты), способ продуцирования антитела или его фрагмента (варианты) и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у животного организма |
CN101578297A (zh) | 2006-04-07 | 2009-11-11 | 美国政府健康及人类服务部 | 治疗肿瘤疾病的抗体组合物和方法 |
US20080014203A1 (en) | 2006-04-11 | 2008-01-17 | Silke Hansen | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
PT2027470E (pt) | 2006-06-02 | 2013-01-28 | Pfizer Prod Inc | Ensaio de células tumorais circulantes |
JP5399900B2 (ja) | 2006-06-30 | 2014-01-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Igfbp2インヒビター |
US7749966B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-07-06 | Boston Biomedical Research Institute | Immunological modulation of insulin-like growth factor 1 for cancer prevention/treatment and prolonging longevity |
AR064464A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-01 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - receptor del factor de crecimiento insulinico |
GB0702888D0 (en) | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Glaxo Group Ltd | Novel Antibodies |
CA2679548C (en) | 2007-03-02 | 2015-01-27 | Amgen Inc. | Methods and compositions for treating tumor diseases |
WO2008115470A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | East Carolina University | Hox-gene expression as a biomarker for igf-1r therapeutics |
EP2136839A4 (en) | 2007-03-22 | 2010-04-07 | Imclone Llc | STABLE ANTIBODY FORMULATIONS |
EP2145021A2 (en) | 2007-05-17 | 2010-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to insulin growth factor-1 receptor modulators |
US8178091B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | University Of Washington | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
WO2008152422A2 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Binding proteins specific for insulin-like growth factors and uses thereof-909 |
PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
US20110014117A1 (en) | 2007-06-28 | 2011-01-20 | Schering Corporation | Anti-igf1r |
WO2009006336A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Sylgen Laboratories, Inc. | Compositions and methods for inhibiting angiogenesis and tumorigenesis |
CA2694990A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders |
JP2010534710A (ja) | 2007-08-01 | 2010-11-11 | グラクソ グループ リミテッド | 新規抗体 |
WO2009019117A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Affibody Ab | Igf-1r binding polypeptides and their use |
EP2952588A1 (en) | 2007-08-06 | 2015-12-09 | Orion Genomics, LLC | Single nucleotide polymorphism in igf2 for determining the allele-specific expression of the igf2 gene |
JP2010538012A (ja) | 2007-08-28 | 2010-12-09 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | Igf−1rの複数のエピトープに結合する組成物 |
CN101842117A (zh) | 2007-08-28 | 2010-09-22 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗igf-1r抗体及其用途 |
EP2193211A4 (en) | 2007-09-19 | 2010-12-08 | Univ Boston | IDENTIFICATION OF NEW PATHWAYS FOR THE DEVELOPMENT OF MEDICINES FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES |
WO2009045361A2 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
AU2008307579A1 (en) | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2247757A2 (en) | 2007-12-18 | 2010-11-10 | Schering Corporation | Biomarkers for sensitivity to anti-igf1r therapy |
US20090258365A1 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-15 | Terstappen Leon W M M | METHOD FOR DETECTING IGF1R/Chr 15 in CIRCULATING TUMOR CELLS USING FISH |
US20090291088A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Therapeutic combinations of anti-igf-1r antibodies and other compounds |
JP2011519868A (ja) | 2008-05-05 | 2011-07-14 | シェーリング コーポレイション | 癌を処置するための化学療法剤の連続投与 |
US20110165145A1 (en) | 2008-05-09 | 2011-07-07 | Dransfield Daniel T | Igf-ii/igf-iie binding proteins |
JP5723769B2 (ja) | 2008-06-03 | 2015-05-27 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
RU2011116112A (ru) | 2008-09-26 | 2012-11-10 | Роше Гликарт Аг (Ch) | Биспецифические анти-egfr/анти-igf-1r антитела |
MX2011003241A (es) | 2008-09-26 | 2011-04-21 | Schering Corp | Produccion de anticuerpos con alto titulo. |
AU2009303453B2 (en) | 2008-10-14 | 2015-02-26 | Dyax Corp. | Use of IGF-II/IGF-IIE binding for the treatment and prevention of systemic sclerosis associated pulmonary fibrosis |
US8163509B2 (en) | 2008-10-20 | 2012-04-24 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EA201100741A1 (ru) | 2008-11-10 | 2012-01-30 | Новартис Аг | Антитела к модифицированным пептидам ифр-1/е человека |
CA2742791A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
UY32317A (es) | 2008-12-12 | 2010-07-30 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
WO2010069858A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition |
WO2010075511A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Salk Institute For Biological Studies | Method of treating neurodegenerative disease |
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2008
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CANCER RES., 64(2004) P.6252-6258, JPN6013021247, ISSN: 0002523210 * |
CLIN. CANCER RES., 11(2005) P.3494-3502, JPN6013021246, ISSN: 0002523209 * |
ENDOCRINOLOGY, 138(1997) P.905-915, JPN6013021244, ISSN: 0002523208 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019070012A (ja) * | 2014-04-16 | 2019-05-09 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 |
JP2021059548A (ja) * | 2014-04-16 | 2021-04-15 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Torキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 |
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