JP2018501781A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的に過ぎず、それに照らして様々な改変または変更が当業者に対して示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲の中に含まれることが理解される。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
配列番号126の124、125、151、153、154、155、156、159、160、161、162、163、168、170、171、および172位にあるアミノ酸から選択される1つまたは複数の残基においてヒトP−カドヘリンタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[2]
配列番号126の124、125、151、153、154、155、156、159、160、161、162、163、168、170、171、および172位にあるアミノ酸においてヒトP−カドヘリンタンパク質に結合する、[1]に記載の抗体。
[3]
配列番号126の124、151、153〜156、および172位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてヒトP−カドヘリンに結合する重鎖可変領域を含む、[1]に記載の抗体。
[4]
ヒトP−カドヘリンタンパク質に対する前記重鎖可変領域結合性パラトープが、配列番号128の52、54、56、60、65、105、または107位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基を含む、[3]に記載の抗体。
[5]
配列番号126の124、125、155、156、159〜163、168、170、および171位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてヒトP−カドヘリンに結合する軽鎖可変領域を含む、[1]に記載の抗体。
[6]
ヒトP−カドヘリンタンパク質に対する前記軽鎖可変領域結合性パラトープが、配列番号129の1、2、27、28、30、68、92、93、または94位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基を含む、[5]に記載の抗体。
[7]
[3]に記載の重鎖領域および[5]に記載の軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片。
[8]
a.配列番号1のVH CDR1、配列番号2のVH CDR2、および配列番号3のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号11のVL CDR1、配列番号12のVL CDR2、および配列番号13のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
b.配列番号21のVH CDR1、配列番号22のVH CDR2、および配列番号23のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号31のVL CDR1、配列番号32のVL CDR2、および配列番号33のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
c.配列番号41のVH CDR1、配列番号42のVH CDR2、および配列番号43のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号51のVL CDR1、配列番号52のVL CDR2、および配列番号53のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
d.配列番号61のVH CDR1、配列番号62のVH CDR2、および配列番号63のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号71のVL CDR1、配列番号72のVL CDR2、および配列番号73のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
e.配列番号81のVH CDR1、配列番号82のVH CDR2、および配列番号83のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号91のVL CDR1、配列番号92のVL CDR2、および配列番号93のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;または
f.配列番号101のVH CDR1、配列番号102のVH CDR2、および配列番号103のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される重鎖可変領域、および配列番号111のVL CDR1、配列番号112のVL CDR2、および配列番号113のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[9]
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号37のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
d.配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
e.配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
f.配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[10]
a.配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号59のアミノ酸配列を含む軽鎖;
d.配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖;
e.配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖;
f.配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号119のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含むP−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[11]
[8]から[10]のいずれか一項に記載の抗体と同じヒトP−カドヘリンのエピトープに結合するか、またはヒトP−カドヘリンへの結合に対し[8]から[10]のいずれか一項に記載の抗体と競合する抗体。
[12]
式
Ab−(L−(D) m ) n
(式中、
Abは、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であり、
Lは、リンカーであり、
Dは、薬物部分であり、
mは、1〜8の整数であり、
nは、1〜10の整数である)
を含む抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[13]
前記mが1である、[12]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[14]
前記nが、3または4である、[11]または[12]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[15]
前記抗体または抗原結合性領域が、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH領域および配列番号17のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[16]
前記抗体または抗原結合性領域が、配列番号27のアミノ酸配列を含むVH領域および配列番号37のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[17]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号1のVH CDR1、(b)配列番号2のVH CDR2、(c)配列番号3のVH CDR3を含むVH領域、および(d)配列番号11のVL CDR1、(e)配列番号12のVL CDR2、および(f)配列番号13のVL CDR3を含むVL領域を含み、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[18]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号21のVH CDR1、(b)配列番号22のVH CDR2、(c)配列番号23のVH CDR3を含むVH領域、および(d)配列番号31のVL CDR1、(e)配列番号32のVL CDR2、および(f)配列番号33のVL CDR3を含むVL領域を含み、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[19]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号9の重鎖および配列番号19の軽鎖を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[20]
前記抗体が、配列番号29の重鎖および配列番号39の軽鎖を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[21]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、[12]から[20]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[22]
前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカーおよびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、[12]から[21]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[23]
前記リンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホ−ブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ−SMCC)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、[22]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[24]
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、[23]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[25]
前記薬物部分が、V−ATPase阻害剤、プロアポトーシス剤、Bcl2阻害剤、MCL1阻害剤、HSP90阻害剤、IAP阻害剤、mTor阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、アウリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害剤、DPPIV阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、CDK2阻害剤、CDK9阻害剤、キネシン阻害剤、HDAC阻害剤、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNAインターカレーター、DNA副溝結合剤およびDHFR阻害剤からなる群から選択される、[12]から[24]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[26]
前記細胞毒性剤がメイタンシノイドである、[25]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[27]
前記メイタンシノイドが、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、[26]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[28]
下記式:
(式中、
Abは、配列番号1の重鎖CDR1、配列番号2の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、および配列番号11の軽鎖CDR1、配列番号12の軽鎖CDR2、配列番号13の軽鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合性断片であり、前記CDRは、Kabat定義に従って規定され;およびnは1〜10である)
を有する、[12]に記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[29]
[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[30]
[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[31]
凍結乾燥物として調製された、[29]または[30]に記載の医薬組成物。
[32]
前記凍結乾燥物が、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびポリソルベート20を含む、[31]に記載の医薬組成物。
[33]
約10mg/mLの[28]に記載の抗体薬物コンジュゲート、20mMヒスチジン、240mMスクロース、および0.02%ポリソルベート20を含む、[32]に記載の医薬組成物。
[34]
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
[35]
前記抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物が、1つまたは複数のさらなる治療用化合物と組み合わせて、前記患者に投与される、[34]に記載の方法。
[36]
医薬としての使用のための、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[37]
それを必要とする患者におけるがんの処置における使用のための、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[38]
それを必要とする患者においてがんを処置するための、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[39]
がんの処置ための医薬の製造における、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートの使用。
[40]
前記がんが、P−カドヘリンを発現する、[34]または[35]に記載の方法、[36]または[37]に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[38]または[39]に記載の使用。
[41]
前記がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、骨がん、乳がん、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、カポジ肉腫、肝臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、直腸がん、横紋筋肉腫、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、腹部がん、子宮がん、膣がん、および外陰部がん、副腎皮質癌、膀胱がん、骨がん、乳がん、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、カポジ肉腫、肝臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、直腸がん、横紋筋肉腫、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、腹部がん、子宮がん、膣がん、および外陰部がんからなる群から選択される、[40]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲートまたは使用。
[42]
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肺がん、および卵巣がんからなる群から選択される、[38]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲートまたは使用。
[43]
前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[44]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、[1]から[11]および[43]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[45]
単鎖抗体(scFv)である、[1]から[11]、[43]または[44]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[46]
[1]から[11]、[43]、[44]または[45]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
[47]
配列番号8、28、48、68、88、108、18、38、58、78、98、118、10、30、50、70、90、110、20、40、60、80、100、および120のヌクレオチド配列を含む、[46]に記載の核酸。
[48]
[46]または[47]に記載の核酸を含むベクター。
[49]
[48]に記載のベクターまたは[46]または[47]に記載の核酸を含む宿主細胞。
[50]
[49]に記載の宿主細胞を培養すること、および培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗原結合性断片を生成するための方法。
[51]
(a)SMCCを薬物部分DM−1に化学的に連結すること;
(b)リンカー−薬物を、[47]に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートすること;および
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製すること
を含む、抗P−カドヘリン抗体薬物コンジュゲートを生成するための方法。
[52]
抗P−カドヘリン抗体薬物コンジュゲートを生成する方法であって、
(a)SMCCを薬物部分DM−1に化学的に連結させることと
(b)リンカー−薬物を、[1]から[11]、[43]または[44]のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートすること、および
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製すること
を含む、方法。
[53]
UV分光光度計を使用して測定される、約3.8の平均DARを有する、[51]または[52]に従って作製された抗体薬物コンジュゲート。
[54]
[1]から[11]、[43]、[44]または[45]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
[55]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識されている、[54]に記載の診断剤。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
配列番号126の124、125、151、153、154、155、156、159、160、161、162、163、168、170、171、および172位にあるアミノ酸から選択される1つまたは複数の残基においてヒトP−カドヘリンタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[2]
配列番号126の124、125、151、153、154、155、156、159、160、161、162、163、168、170、171、および172位にあるアミノ酸においてヒトP−カドヘリンタンパク質に結合する、[1]に記載の抗体。
[3]
配列番号126の124、151、153〜156、および172位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてヒトP−カドヘリンに結合する重鎖可変領域を含む、[1]に記載の抗体。
[4]
ヒトP−カドヘリンタンパク質に対する前記重鎖可変領域結合性パラトープが、配列番号128の52、54、56、60、65、105、または107位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基を含む、[3]に記載の抗体。
[5]
配列番号126の124、125、155、156、159〜163、168、170、および171位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基においてヒトP−カドヘリンに結合する軽鎖可変領域を含む、[1]に記載の抗体。
[6]
ヒトP−カドヘリンタンパク質に対する前記軽鎖可変領域結合性パラトープが、配列番号129の1、2、27、28、30、68、92、93、または94位から選択される1つまたは複数のアミノ酸残基を含む、[5]に記載の抗体。
[7]
[3]に記載の重鎖領域および[5]に記載の軽鎖可変領域を含む抗体またはその抗原結合性断片。
[8]
a.配列番号1のVH CDR1、配列番号2のVH CDR2、および配列番号3のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号11のVL CDR1、配列番号12のVL CDR2、および配列番号13のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
b.配列番号21のVH CDR1、配列番号22のVH CDR2、および配列番号23のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号31のVL CDR1、配列番号32のVL CDR2、および配列番号33のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
c.配列番号41のVH CDR1、配列番号42のVH CDR2、および配列番号43のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号51のVL CDR1、配列番号52のVL CDR2、および配列番号53のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
d.配列番号61のVH CDR1、配列番号62のVH CDR2、および配列番号63のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号71のVL CDR1、配列番号72のVL CDR2、および配列番号73のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
e.配列番号81のVH CDR1、配列番号82のVH CDR2、および配列番号83のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号91のVL CDR1、配列番号92のVL CDR2、および配列番号93のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;または
f.配列番号101のVH CDR1、配列番号102のVH CDR2、および配列番号103のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される重鎖可変領域、および配列番号111のVL CDR1、配列番号112のVL CDR2、および配列番号113のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[9]
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号37のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
d.配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
e.配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
f.配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[10]
a.配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号59のアミノ酸配列を含む軽鎖;
d.配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖;
e.配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖;
f.配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号119のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含むP−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。
[11]
[8]から[10]のいずれか一項に記載の抗体と同じヒトP−カドヘリンのエピトープに結合するか、またはヒトP−カドヘリンへの結合に対し[8]から[10]のいずれか一項に記載の抗体と競合する抗体。
[12]
式
Ab−(L−(D) m ) n
(式中、
Abは、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であり、
Lは、リンカーであり、
Dは、薬物部分であり、
mは、1〜8の整数であり、
nは、1〜10の整数である)
を含む抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[13]
前記mが1である、[12]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[14]
前記nが、3または4である、[11]または[12]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[15]
前記抗体または抗原結合性領域が、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH領域および配列番号17のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[16]
前記抗体または抗原結合性領域が、配列番号27のアミノ酸配列を含むVH領域および配列番号37のアミノ酸配列を含むVL領域を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[17]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号1のVH CDR1、(b)配列番号2のVH CDR2、(c)配列番号3のVH CDR3を含むVH領域、および(d)配列番号11のVL CDR1、(e)配列番号12のVL CDR2、および(f)配列番号13のVL CDR3を含むVL領域を含み、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[18]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、(a)配列番号21のVH CDR1、(b)配列番号22のVH CDR2、(c)配列番号23のVH CDR3を含むVH領域、および(d)配列番号31のVL CDR1、(e)配列番号32のVL CDR2、および(f)配列番号33のVL CDR3を含むVL領域を含み、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[19]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号9の重鎖および配列番号19の軽鎖を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[20]
前記抗体が、配列番号29の重鎖および配列番号39の軽鎖を含む、[12]から[14]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[21]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、[12]から[20]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[22]
前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカーおよびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、[12]から[21]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[23]
前記リンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホ−ブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ−SMCC)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、[22]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[24]
前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、[23]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[25]
前記薬物部分が、V−ATPase阻害剤、プロアポトーシス剤、Bcl2阻害剤、MCL1阻害剤、HSP90阻害剤、IAP阻害剤、mTor阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、アウリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害剤、DPPIV阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、CDK2阻害剤、CDK9阻害剤、キネシン阻害剤、HDAC阻害剤、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNAインターカレーター、DNA副溝結合剤およびDHFR阻害剤からなる群から選択される、[12]から[24]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[26]
前記細胞毒性剤がメイタンシノイドである、[25]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[27]
前記メイタンシノイドが、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、[26]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[28]
下記式:
(式中、
Abは、配列番号1の重鎖CDR1、配列番号2の重鎖CDR2、配列番号3の重鎖CDR3、および配列番号11の軽鎖CDR1、配列番号12の軽鎖CDR2、配列番号13の軽鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合性断片であり、前記CDRは、Kabat定義に従って規定され;およびnは1〜10である)
を有する、[12]に記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[29]
[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[30]
[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[31]
凍結乾燥物として調製された、[29]または[30]に記載の医薬組成物。
[32]
前記凍結乾燥物が、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびポリソルベート20を含む、[31]に記載の医薬組成物。
[33]
約10mg/mLの[28]に記載の抗体薬物コンジュゲート、20mMヒスチジン、240mMスクロース、および0.02%ポリソルベート20を含む、[32]に記載の医薬組成物。
[34]
それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
[35]
前記抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物が、1つまたは複数のさらなる治療用化合物と組み合わせて、前記患者に投与される、[34]に記載の方法。
[36]
医薬としての使用のための、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[37]
それを必要とする患者におけるがんの処置における使用のための、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[38]
それを必要とする患者においてがんを処置するための、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体、[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[29]から[33]のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
[39]
がんの処置ための医薬の製造における、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または[12]から[28]のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートの使用。
[40]
前記がんが、P−カドヘリンを発現する、[34]または[35]に記載の方法、[36]または[37]に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは[38]または[39]に記載の使用。
[41]
前記がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、骨がん、乳がん、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、カポジ肉腫、肝臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、直腸がん、横紋筋肉腫、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、腹部がん、子宮がん、膣がん、および外陰部がん、副腎皮質癌、膀胱がん、骨がん、乳がん、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、カポジ肉腫、肝臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、直腸がん、横紋筋肉腫、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、腹部がん、子宮がん、膣がん、および外陰部がんからなる群から選択される、[40]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲートまたは使用。
[42]
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肺がん、および卵巣がんからなる群から選択される、[38]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲートまたは使用。
[43]
前記抗体が、ヒトまたはヒト化抗体である、[1]から[11]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[44]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、[1]から[11]および[43]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[45]
単鎖抗体(scFv)である、[1]から[11]、[43]または[44]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
[46]
[1]から[11]、[43]、[44]または[45]のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
[47]
配列番号8、28、48、68、88、108、18、38、58、78、98、118、10、30、50、70、90、110、20、40、60、80、100、および120のヌクレオチド配列を含む、[46]に記載の核酸。
[48]
[46]または[47]に記載の核酸を含むベクター。
[49]
[48]に記載のベクターまたは[46]または[47]に記載の核酸を含む宿主細胞。
[50]
[49]に記載の宿主細胞を培養すること、および培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗原結合性断片を生成するための方法。
[51]
(a)SMCCを薬物部分DM−1に化学的に連結すること;
(b)リンカー−薬物を、[47]に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートすること;および
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製すること
を含む、抗P−カドヘリン抗体薬物コンジュゲートを生成するための方法。
[52]
抗P−カドヘリン抗体薬物コンジュゲートを生成する方法であって、
(a)SMCCを薬物部分DM−1に化学的に連結させることと
(b)リンカー−薬物を、[1]から[11]、[43]または[44]のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートすること、および
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製すること
を含む、方法。
[53]
UV分光光度計を使用して測定される、約3.8の平均DARを有する、[51]または[52]に従って作製された抗体薬物コンジュゲート。
[54]
[1]から[11]、[43]、[44]または[45]のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
[55]
前記抗体またはその抗原結合性断片が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識されている、[54]に記載の診断剤。
Claims (30)
- a.配列番号1のVH CDR1、配列番号2のVH CDR2、および配列番号3のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号11のVL CDR1、配列番号12のVL CDR2、および配列番号13のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
b.配列番号21のVH CDR1、配列番号22のVH CDR2、および配列番号23のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号31のVL CDR1、配列番号32のVL CDR2、および配列番号33のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
c.配列番号41のVH CDR1、配列番号42のVH CDR2、および配列番号43のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号51のVL CDR1、配列番号52のVL CDR2、および配列番号53のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
d.配列番号61のVH CDR1、配列番号62のVH CDR2、および配列番号63のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号71のVL CDR1、配列番号72のVL CDR2、および配列番号73のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;
e.配列番号81のVH CDR1、配列番号82のVH CDR2、および配列番号83のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、重鎖可変領域、および配列番号91のVL CDR1、配列番号92のVL CDR2、および配列番号93のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域;または
f.配列番号101のVH CDR1、配列番号102のVH CDR2、および配列番号103のVH CDR3を含む重鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される重鎖可変領域、および配列番号111のVL CDR1、配列番号112のVL CDR2、および配列番号113のVL CDR3を含む軽鎖可変領域であって、前記CDRが、Kabat定義に従って規定される、軽鎖可変領域
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。 - a.配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号37のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
d.配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
e.配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
f.配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、P−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。 - a.配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号29のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号39のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号49のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号59のアミノ酸配列を含む軽鎖;
d.配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号79のアミノ酸配列を含む軽鎖;
e.配列番号89のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖;
f.配列番号109のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号119のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含むP−カドヘリンを結合する抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、モノクローナル抗体または単鎖抗体(scFv)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片。
- 式
Ab−(L−(D)m)n
(式中、
Abは、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片であり、
Lは、リンカーであり、
Dは、薬物部分であり、
mは、1〜8の整数であり、
nは、1〜10の整数である)
を含む抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記mが1である、請求項5に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記nが、3または4である、請求項5または6に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項5から7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカーおよびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−2−スルホ−ブタノエート(スルホ−SPDB)、N−スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スルホスクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ−SMCC)および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、請求項9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、N−スクシンイミジル4−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、および2,5−ジオキソピロリジン−1−イル17−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5,8,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘプタデカン−1−オエート(CX1−1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、請求項10に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が、V−ATPase阻害剤、プロアポトーシス剤、Bcl2阻害剤、MCL1阻害剤、HSP90阻害剤、IAP阻害剤、mTor阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、アウリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、タンパク質CRM1の核外輸送の阻害剤、DPPIV阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、CDK2阻害剤、CDK9阻害剤、キネシン阻害剤、HDAC阻害剤、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNAインターカレーター、DNA副溝結合剤およびDHFR阻害剤からなる群から選択される、請求項5から11のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記細胞毒性剤がメイタンシノイドである、請求項12に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記メイタンシノイドが、N(2’)−デアセチル−N(2’)−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン(DM1)またはN(2’)−デアセチル−N2−(4−メルカプト−4−メチル−1−オキソペンチル)−メイタンシン(DM4)である、請求項13に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- UV分光光度計を使用して測定される、約3.8の平均DARを有する、請求項5に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項5から16のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 凍結乾燥物として調製された、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥物が、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項5から16のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびポリソルベート20を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 約10mg/mLの請求項15に記載の抗体薬物コンジュゲート、20mMヒスチジン、240mMスクロース、および0.02%ポリソルベート20を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- それを必要とする患者におけるがんの処置における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片、請求項5から16のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは請求項17から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、骨がん、乳がん、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、胚芽腫、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、カポジ肉腫、肝臓がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、卵巣がん、直腸がん、横紋筋肉腫、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、頸部扁平上皮がん、腹部がん、子宮がん、膣がん、および外陰部がんからなる群から選択される、請求項22に記載の抗体、その抗原結合性断片、抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
- 配列番号8、28、48、68、88、108、18、38、58、78、98、118、10、30、50、70、90、110、20、40、60、80、100、および/または120のヌクレオチド配列を含む、請求項24に記載の核酸。
- 請求項24または25に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項26に記載のベクターまたは請求項24または25に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項27に記載の宿主細胞を培養すること、および培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗原結合性断片を生成するための方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
- 前記抗体またはその抗原結合性断片が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識されている、請求項29に記載の診断剤。
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