CN105744955B - 用于癌症治疗的包含抗ceacam1抗体和抗pd抗体的组合物 - Google Patents
用于癌症治疗的包含抗ceacam1抗体和抗pd抗体的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105744955B CN105744955B CN201480062823.5A CN201480062823A CN105744955B CN 105744955 B CN105744955 B CN 105744955B CN 201480062823 A CN201480062823 A CN 201480062823A CN 105744955 B CN105744955 B CN 105744955B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- human
- monoclonal antibody
- cancer
- ceacam1
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 177
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 153
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 claims description 259
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 245
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 160
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 134
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 111
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 106
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 76
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 claims description 70
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 67
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 67
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 67
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 44
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 44
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 42
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 claims description 36
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 36
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 36
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 31
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims description 28
- 102000048119 human PDCD1LG2 Human genes 0.000 claims description 28
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 25
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 24
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004405 cytokine-induced killer cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 102000055639 human CEACAM3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000047627 human CEACAM5 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 65
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 245
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 245
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 245
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 245
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 66
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 47
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 31
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 31
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 24
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 24
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 22
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 18
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 18
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 8
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 7
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 2
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 101150049281 PRM1 gene Proteins 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000269627 Amphiuma means Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 101150091609 CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021186 Granulysin Human genes 0.000 description 1
- 101710168479 Granulysin Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000981093 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150064354 PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000012152 algorithmic method Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000006867 granzyme B production Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- -1 radioisotopes Substances 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464413—CD22, BL-CAM, siglec-2 or sialic acid binding Ig-related lectin 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/46448—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
- A61K39/464482—Carcinoembryonic antigen [CEA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供包含抗CEACAM1抗体的组合物、包含能够抑制或阻断PD‑1和其配体之间相互作用的抗体的组合物，以及在治疗癌症中所述组合物组合使用的方法。
Description
发明领域
本发明涉及癌症免疫疗法，特别是抗CEACAM1和抗PD-1/PD配体的抗体的组合，及所述组合在治疗癌症中的用途。
发明背景
跨膜蛋白癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1，也被称为胆汁糖蛋白(BGP)、CD66a和C-CAM1)是也属于免疫球蛋白超家族的癌胚抗原家族(CEA)的一员。人类CEACAM1已被分配SwissProt登记号P13688。CEACAM1与其自身以及其他已知的CEACAM蛋白相互作用，所述其他已知的CEACAM蛋白包括CD66e(CEACAM6)和CD66e(CEACAM5，CEA)蛋白。CEACAM1在广范围的细胞上表达，范围从上皮细胞到造血来源细胞(例如免疫细胞)。
许多不同的功能已被归因于CEACAM1蛋白。已显示，CEACAM1蛋白在一些结肠癌、前列腺癌和其他类型的癌症诸如黑素瘤癌中过量表达。另外的数据支持CEACAM1在血管生成和新陈代谢中的核心参与。CEACAM1在调整先天的免疫反应和适应性免疫反应中也发挥作用。例如，CEACAM1被显示是在人类肠上皮内含有的激活的T细胞的抑制性受体(WO 99/52552和Morales等J.Immunol.1999,163,1363-1370)。另外的报告指出，通过T细胞受体与单克隆抗体(mAb)交联或通过淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)Opa蛋白的CEACAM1参与，抑制T细胞激活和增殖。已知抗CEACAM1蛋白的若干单克隆抗体，诸如26H7、5F4、TEC-11、12-140-4、4/3/17、COL-4、F36-54、34B1、YG-C28F2、D14HD11、b18.7.7、D11-AD11、HEA81、B1.1、CLB-gran-10、F34-187、T84.1、B6.2、B1.13、YG-C94G7、12-140-5、TET-2以及scFv-DIATHIS1(Watt等Blood,2001,98卷,1469-1479页)。WO 2010/12557描述抗人类CEACAM1的鼠源单克隆抗体。WO 2013/054331描述抗人类CEACAM1 CM10的嵌合单克隆抗体。
程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)是属于免疫受体CD28/CTLA-4家族的I类跨膜蛋白，所述免疫受体介导用于调节免疫反应的信号。人类PD-1已被分配SwissProt登记号Q15116。CD28/CTLA-4家族的成员上调(CD28和ICOS)或下调T细胞的激活(CTLA-4和PD-1)。PD-1在激活的T细胞、B细胞、骨髓细胞以及部分胸腺细胞表达。已知抗PD-1蛋白的若干单克隆抗体，诸如MK-3475(人源化IgG4mAb)、AMP514、BMS-936558(完整人类IgG4mAb)以及pidilizumab，也被称为CT-011(人源化IgG1mAb)(Topalian等Curr.Opin.Immunol.,2012,24(2)卷,207-212页)。
程序性细胞死亡配体1(PD-L1)也被称为分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是一种在人类中被CD274基因编码的蛋白。PD-L1是40kDa 1类膜蛋白，已被推测在特殊事件诸如怀孕、组织移植以及其他疾病状态诸如肝炎期间，在抑制免疫系统中发挥主要作用。通常地，免疫系统对在淋巴结或脾脏中有一些积累的外源抗原做出反应，所述外源抗原引起抗原特异的CD8+T细胞的增殖。PD-1/PD-L1配体复合物的形成传递减少这些CD8+T细胞在淋巴结的增殖的抑制信号，并且对PD-1的补充也能够通过凋亡控制在淋巴结中的外源抗原特异的T细胞的积累，所述凋亡进一步被基因Bcl-2的下调介导(Chemnitz JM等2004,Journalof Immunology,173(2):945-54)。在激活的T细胞、B细胞以及骨髓细胞上发现的PD-L1和其受体PD-1的接合传递信号以抑制TCR介导的IL-2产生的激活和T细胞的增殖。程序性细胞死亡1配体2(也被称为PD-L2、B7-DC)是在人类中被PDCD1LG2基因编码的蛋白。PDCD1LG2也被命名为CD273(分化簇273)。
PD-1和其配体PD-L1和PD-L2传递抑制信号调节在T细胞激活、耐受性和免疫病理学之间的平衡。对外源和自身抗原的免疫反应需要对清楚的病原体和肿瘤的特异和平衡的反应并且也保持耐受性。人类PD-L1和PD-L2已被各自分配SwissProt登记号Q9NZQ7和Q9BQ51。T细胞耐受性的诱导和维持需要PD-1，并且在非造血细胞上的PD-1配体PD-L1可限制效应T细胞反应并且保护组织免受免疫介导的组织损伤。PD-1:PD-L途径也已被微生物和肿瘤侵占以减少抗微生物或肿瘤的免疫从而有利于慢性感染和肿瘤生存。抗PD-L1蛋白的若干单克隆抗体是已知的，诸如MEDI-4736、BMS-936559、MSB0010718C和MPDL3280A(Lu等J.Oncol.Pharm.Pract.,2014)。抗PD-L2蛋白的其他的单克隆抗体也是已知的，诸如在PCT申请公布号WO/2010/027827、WO/2010/036959和WO/2011/066342公开的单克隆抗体。WO/2014/059251涉及用于在受试者中通过施用CEACAM1、PD-1和/或潜伏相关肽(LAP)中的两种或更多种的抑制物增强免疫反应和/或减少T细胞耐受性的组合物和方法。
癌症的免疫疗法是使用免疫系统用于治疗癌症。存在三种主要的免疫疗法组：基于细胞的疗法、抗体疗法和细胞因子疗法。它们都利用癌细胞在其表面经常具有可被免疫系统检测到的不同的分子的事实。这些分子称为癌症抗原。免疫疗法通过使用这些癌症抗原作为靶，被用于驱使免疫系统攻击肿瘤细胞。
抗体疗法是当前免疫疗法的最成功形式，具有许多对大范围癌症的被批准的治疗。抗体是由免疫系统产生的结合细胞表面靶抗原的蛋白。正常生理中，抗体被免疫系统用于对抗病原体。每种抗体特异于一种或数种高度相似的类似蛋白并且结合癌症抗原的抗体被用于治疗癌症。一旦与癌症抗原结合，抗体可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，激活补体系统，阻止受体与其配体相互作用或传递化学疗法或辐射的有效负荷，所有这些都可导致细胞死亡。存在目前已被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的用于治疗癌症的抗体：利妥昔单抗(Rituximab)(1997)、曲妥单抗(Trastuzumab)(1998)、吉妥单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)(2000)、阿伦单抗(Alemtuzumab)(2001)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(2002)、托西莫单抗(Tositumomab)(2003)、西妥昔单抗(Cetuximab)(2004)、贝伐单抗(Bevacizumab)(2004)、帕尼单抗(Panitumumab)(2006)、Ofatumumab(2009)、Ipilimumab(2011)和Brentuximab vedotin(2011)。
虽然最初被批准作为抗癌症的单一疗法，若干抗体进一步被批准与其他抗癌症疗法诸如化学疗法组合使用。例如，FDA批准利妥昔单抗(Rituxan,Genentech,Inc.)与氟达拉滨和环磷酰胺组合用于治疗之前未经治疗的和之前经过治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。近期，FDA批准贝伐单抗(Avastin,Genentech,Inc.)与紫杉醇和顺铂或托泊替康组合用于治疗顽固性、复发性或转移性宫颈癌。
对采用针对癌症进程的不同或平行机制的各种抗体的改进的组合的基于抗体的疗法存在未满足的需要。
发明概述
本发明提供改进的组合的基于抗体的疗法，采用靶向癌症进程的不同或平行机制的多种抗体。本发明起源于惊人的发现：抗CEACAM1的抗体和针对破坏PD-1与其天然配体PD-L1和PD-L2的结合的抗体的组合，显著地并且协同地提高淋巴细胞诸如肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞和淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞对于不同类型癌症的细胞毒性。现在首次公开，将淋巴细胞用这两类抗体逐步预孵育，而非并行孵育，使淋巴细胞介导的细胞毒性最大化。这个出乎意料的发现可被有利地开发用于改善不同抗体被分开施用至癌症患者以使效力最大化的临床结果。另一惊人的发现是，通过抗CEACAM1抗体阻断CEACAM1增加癌细胞上PD-L1的表达。而且，首次在免疫活性(immuno-competent)小鼠模型中发现抗CEACAM1抗体与针对破坏PD-1与其天然配体PD-L1和PD-L2结合的抗体的抗体组合协同地减弱已建立的肿瘤的进程。
因此本发明在一方面提供，包含抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在另一方面，本发明还提供包含抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含能够抑制或阻断人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)和其配体间相互作用的单克隆抗体或抗原结合片段的药物组合物，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在另一方面，本发明还提供抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段、和能够抑制或阻断人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)和其配体间的相互作用的单克隆抗体或其抗原结合片段，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在又另一方面，本发明还提供一种用于治疗患癌症的患者的方法，所述方法包括向患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，由此治疗癌症。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包含含有抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在另一方面，本发明提供上述试剂盒，用于治疗癌症。
在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段能够以至少约10-8M的亲和力结合人类CEACAM1蛋白。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段能够以至少约5×10-7M的亲和力结合人类CEACAM3和人类CEACAM5蛋白的至少一种。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体选自由以下组成的组：CM-24、26H7、5F4、TEC-11、12-140-4、4/3/17、COL-4、F36-54、34B1、YG-C28F2、D14HD11、b18.7.7、D11-AD11、HEA81、B1.1、CLB-gran-10、F34-187、T84.1、B6.2、B1.13、YG-C94G7、12-140-5、scFv DIATHIS1、TET-2、其抗原结合片段以及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在特定的实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体是CM-24或其抗原结合片段，或其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段包含至少一个重链CDR和至少一个轻链CDR，所述至少一个重链CDR包含选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，所述至少一个轻链CDR包含选自由以下组成的组的序列：SEQID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段包含至少两个重链CDR和至少一个轻链CDR，所述至少两个重链CDR包含选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，所述至少一个轻链CDR包含选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:6。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段，包含来源于选自由SEQID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21组成的组的序列的至少五个连续的氨基酸的至少一个重链CDR序列，和来源于选自由SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24组成的组的序列的至少五个连续的氨基酸的至少一个轻链CDR序列。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ IDNO:1、2、3、4、5和6的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24的6个CDR组成。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1显示的序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO:2显示的序列的重链CDR2、含有SEQID NO:3显示的序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO:4显示的序列的轻链CDR1、含有SEQ IDNO:5显示的序列的轻链CDR2和含有SEQ ID NO:6显示的序列的轻链CDR3，以及其类似物和衍生物。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:7显示的序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:8显示的序列的重链CDR2和具有SEQID NO:9显示的序列的重链CDR3。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:13显示的序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:14显示的序列的重链CDR2和具有SEQ ID NO:15显示的序列的重链CDR3。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:10显示的序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:11显示的序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:12显示的序列的轻链CDR3。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:16显示的序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:17显示的序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:18显示的序列的轻链CDR3。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQID NO:13、14、15、16、17和18显示的CDR序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的CDR序列。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:25显示的序列的重链可变域序列，或与所述重链序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:26显示的序列的轻链可变域序列，或与所述轻链序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:25显示的序列的重链可变域和具有SEQ ID NO:26显示的序列的轻链可变域，或与抗体或片段序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含：
i.选自由以下组成的组的框架序列：小鼠IgG2a、小鼠IgG2b、小鼠IgG3、人类IgG1、人类IgG2、人类IgG3；和
ii.具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的序列的6个CDR；或具有SEQ IDNO:7、8、9、10、11和12显示的序列的6个CDR；和与所述CDR序列具有至少97％序列同一性的其类似物和衍生物，其中单克隆抗体或片段以至少约5×10-7M的亲和力结合至少两个CEACAM亚型。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的人类来源恒定区：人类IgG1、人类IgG2和人类IgG3。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含人类IgG1亚型的恒定区子集。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的序列的6个CDR；或具有SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的序列的6个CDR；和与所述CDR序列具有至少95％序列同一性的其类似物和衍生物，其中单克隆抗体以至少约10-8M的亲和力结合CEACAM1。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:27显示的重链序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:28显示的轻链序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:27显示的重链序列以及SEQ ID NO:28显示的轻链序列。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段至少包含抗原结合部分，所述抗原结合部分能够结合CEACAM1分子上具有SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的6个CDR序列、或具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的6个CDR序列的单克隆抗体结合的相同表位。在某些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段分别与具有序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:32)和YPNASLLIQNVT(SEQ ID NO:33)的人类CEACAM1的位于残基17-29和68-79内的表位反应。
在某些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与包含序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)的至少四个氨基酸的表位反应。在某些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与包含在序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)和YPNASLLIQNVT(SEQ ID NO:30)内的氨基酸残基的表位反应。在某些实施方案中，所述单克隆抗体或其抗原结合片段与在序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)和PNASLLI(SEQ ID NO:31)内的表位反应。
在某些实施方案中，所述抗原结合片段保持相应全长抗体对所示表位或抗原亲和力的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，所述抗原结合片段保持相应全长抗体对所示表位或抗原亲和力的至少50％。在某些实施方案中，所述抗原结合片段保持相应全长抗体对所示表位或抗原亲和力的至少90％。
在一些实施方案中，所述抗人类PD-1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MK-3475、AMP514、BMS-936558、CT-011、其抗原结合片段及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述抗人类PD-L1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MEDI-4736、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、其抗原结合片段及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是AMP-224。
在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体是人类或人源化的单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体是人类或人源化的单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体是人类或人源化的单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体是人类或人源化的单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，人类抗体是分离的人类抗体，即从人类供体分离的。在某些实施方案中，人类抗体是从杂交瘤细胞系分离的人类抗体。在某些实施方案中，人类抗体指的是重组的人类抗体，即通过重组DNA技术产生的。
在某些实施方案中，以上描述的药物组合物还包含一个淋巴细胞或多个淋巴细胞。
在一些实施方案中，所述淋巴细胞表达CEACAM1、PD-1或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些此类实施方案中，所述淋巴细胞表达CEACAM1和PD-1。
在一些实施方案中，所述淋巴细胞选自由以下组成的组：肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、T细胞、B细胞、NK细胞及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些此类实施方案中，所述淋巴细胞选自由肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞和淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞组成的组。在某些此类实施方案中，所述淋巴细胞是一个肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞或多个TIL细胞。在某些此类实施方案中，所述淋巴细胞是一个淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞或多个LAK细胞。
在一些实施方案中，所述淋巴细胞是自体淋巴细胞。
在某些实施方案中，所述淋巴细胞是激活的。在一些实施方案中，所述淋巴细胞对癌细胞是细胞毒性的。
在一些实施方案中，所述癌细胞表达CEACAM1、PD-L1、PD-L2或其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述癌细胞表达CEACAM1、PD-L1或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述癌细胞表达CEACAM1、PD-L2或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这类实施方案中，所述癌细胞表达CEACAM1和PD-L1和PD-L2。
在一些实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤癌、淋巴瘤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、骨髓癌、卵巢癌、子宫癌、肉瘤、胆囊癌以及子宫内膜细胞癌。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述癌症选自由黑素瘤癌和淋巴瘤癌组成的组。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤癌。在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤癌。
在一些实施方案中，抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体能够抑制或阻断人类PD-1和其配体间的相互作用。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和包含抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和包含抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，所述方法包含向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和包含抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是同时完成的。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是顺序完成的。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是同时完成的。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是顺序完成的。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。
在一些实施方案中，以上所述的方法还包括向所述患者施用包含淋巴细胞的药物组合物的步骤。在所述方法的一些实施方案中，包含淋巴细胞的药物组合物与包含抗体的药物组合物的至少一种的施用同时完成。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用顺序完成。
在一些实施方案中，在施用之前，所述淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段或用抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这样的实施方案中，在施用之前，所述淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育。在其他某些这样的实施方案中，在施用之前，所述淋巴细胞用抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育，且然后用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段培养。
在一些实施方案中，选自由抗CEACAM1、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2组成的组的至少两种不同抗体被包含在至少两种不同的药物组合物中。在一些实施方案中，选自由抗CEACAM1、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2组成的组的至少一种抗体和至少一个淋巴细胞被包含在同一药物组合物中。
在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在某些实施方案中，包含抗体或其抗原结合片段的每种药物组合物被包含在试剂盒内的单独容器内。
在某些实施方案中，所述试剂盒还含有包含淋巴细胞的药物组合物。在某些这样的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段或抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这样的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些这样的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒还含有试剂盒的使用说明。
附图简述
图1A-B.人类黑素瘤癌细胞经IFN-γ激活表达CEACAM1和PD-L1。MALME 3M细胞用IFN-γ孵育24小时，且用PE缀合的抗PD-L1抗体(空直方图)或同种型对照匹配的抗体(满的直方图)(A)，或用PE缀合的抗人类CEACAM1单克隆抗体(空直方图)或同种型对照匹配的抗体(满的直方图)(B)通过FACS分析。
图2A-B.人类TIL细胞表达PD-1和CEACAM1。TIL细胞被用抗人类PD-L1的单克隆抗体染色且被FACS分析。呈现了PD-1(空直方图)相比于匹配的同种型对照抗体(满的直方图)的表达(A)，或用PE缀合的抗人类CEACAM1单克隆抗体(空直方图)或同种型对照匹配的抗体的表达(满的直方图)(B)。
图3.抗CEACAM1和抗PD-1的抗体对人类TIL细胞针对人类黑素瘤癌细胞的细胞毒性的协同效应。人类黑素瘤癌细胞在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-1表达。TIL细胞用各种浓度的抗人类CEACAM1(虚黑线，球形标记)的单克隆抗体、抗人类PD-1(实灰线，矩形标记)的单克隆抗体或两种抗体的组合(实黑线，三角形标记)孵育。IFN-γ处理的黑素瘤癌细胞被添加用于过夜孵育。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性％±SE的平均值。*P<0.05相比于仅抗人类CEACAM1的单克隆抗体的成对T检验。
图4A-B.当在添加抗CEACAM1抗体之前添加抗PD-1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-1的抗体对颗粒酶B水平和人类TIL细胞针对人类黑素瘤癌细胞的细胞毒性的协同效应。人类黑素瘤癌细胞在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-1表达。人类TIL细胞用仅培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(白色)、各种浓度的抗人类CEACAM的单克隆抗体(垂直线)、抗人类PD-1(水平线)的单克隆抗体或两种抗体的组合(点)孵育。
抗人类PD-1的单克隆抗体被首先在37℃添加持续30分钟，然后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。IFN-γ处理的MALME 3M细胞被添加用于过夜孵育。(A)结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性％±SE的平均值。*P≤0.05相比于仅抗PD-1(a-PD-1)的成对T检验。(B)结果代表由来自每个处理三个重复孔的被商用颗粒酶B ELISA试剂盒确定的颗粒酶B水平±SE。
图5A-B.当在添加抗CEACAM1抗体之前添加抗PD-L1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-L1的抗体对颗粒酶B水平和人类TIL细胞针对人类黑素瘤癌细胞的细胞毒性的协同效应。人类黑素瘤癌细胞在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-1表达。人类TIL细胞用仅培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(白色)、各种浓度的抗人类PD-L1的单克隆抗体(水平线)、抗人类CEACAM1的单克隆抗体(垂直线)或两种抗体的组合(点)孵育。抗PD-L1的单克隆抗体被首先在37℃添加持续30分钟，然后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。在细胞毒性评估前，IFN-γ处理的MALME 3M细胞被添加用于过夜培养。(A)结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性％±SE的平均值。(B)结果代表由来自每个处理三个重复孔的被商用颗粒酶BELISA试剂盒确定的颗粒酶水平±SE。*P≤0.05相比于仅抗PD-L1(a-PD-L1)的成对T检验。
图6.当在添加抗CEACAM1抗体之前添加抗PD-1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-1的抗体对人类LAK细胞针对人类黑素瘤癌细胞的细胞毒性的协同效应。人类黑素瘤癌细胞在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-L1表达。通过用IL-2激活来自健康人供体的PBMC产生的人类LAK细胞用仅培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(白色)、各种浓度的抗人类CEACAM1的单克隆抗体(垂直线)、抗人类PD-1的单克隆抗体(水平线)或两种抗体的组合(点)孵育。抗人类PD-1的单克隆抗体被首先在37℃添加持续30分钟，然后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。IFN-γ处理的SKMEL28细胞被添加用于24小时孵育。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性％±SE的平均值。*P≤0.05相比于仅抗PD-1(a-PD-1)的成对T检验。组合系数(combination index)被如以上所述计算。
图7A-B.用抗CEACAM1的抗体处理增加靶癌细胞上的PD-L1表达。NK细胞(NK92MI)用或不用抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)(10μg/ml)孵育，然后添加人类黑素瘤癌细胞(SKMEL28)。所述细胞被孵育24、48和72小时，且在每个时间点PD-L1水平通过FACS分析被测量。A.在不同的时间点对于指定的处理抗PD-L1相比于合适的同种型对照的平均比率。B.48小时后PD-L1表达水平的代表性FACS分析。
图8.抗CEACAM1和抗PD-1的抗体在免疫活性小鼠中对肿瘤进程的协同效应。鼠淋巴瘤细胞被皮下植入BALB/C小鼠的腹腔(第1天)。第10、15和20天，小鼠被静脉施以PBS(虚黑线、空圆)、抗鼠CEACAM1抗体(实灰线、灰色矩形)、抗鼠PD-1抗体(实灰线、灰色三角形)或两种抗体的组合(实黑线、黑色球形)。实验终止于第22天。
图9A-D.个体肿瘤进展曲线。用PBS(A)、抗鼠CEACAM1抗体(B)、抗鼠PD-1抗体(C)或两种抗体的组合(D)处理的小鼠的个体肿瘤进展曲线。
发明详述
本发明起源于惊人的发现：抗CEACAM1抗体和针对破坏PD-1与其天然配体PD-L1和PD-L2结合的抗体的组合显著地提高淋巴细胞诸如肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞和淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞针对不同类型癌症的细胞毒性。还惊人地发现，将淋巴细胞用这些抗体进行步进式预孵育，而不是同时孵育，使淋巴细胞的细胞毒性最大化。也已发现，癌细胞上的CEACAM1和PD配体的表达是相互关联的，因为抗CEACAM1抗体结合至癌细胞增加PD-L1的表达。另外发现，此类抗体的组合显著地减弱在免疫活性小鼠模型中建立的肿瘤的进程，推测是利用小鼠的天然淋巴环境。
不受限于任何理论或机制，根据本发明的发现设想，通过与其相应配体例如被癌细胞展示的CEACAM1和/或PD-L1和/或PD-L2的相互作用，表达CEACAM1和/或PD-1的淋巴细胞可基本上被抑制。在另一方面，当这些抑制性的相互作用被阻断，这些淋巴细胞在激活后可变成对这些癌细胞有细胞毒性的并且导致杀死恶性细胞。
因此本发明提供药物组合物，所述药物组合物针对阻断两个主要的免疫抑制同型相互作用，CEACAM1淋巴细胞/CEACAM1癌细胞和PD-1淋巴细胞/PD配体癌细胞，并且增加诊断患癌症的患者身体内抗癌的细胞毒性细胞的水平。不受限于任何理论或机制，猜测本发明的组合物产生“双效”(“two-punch”)组合，其中癌症患者内的抗癌症的细胞毒性淋巴细胞的水平升高，同时其细胞毒性通过以下被保留：与抗CEACAM1抗体和/或抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体的保护性相互作用，结合至由淋巴细胞自身展示的CEACAM1和/或PD-1分子，结合至由癌细胞展示的CEACAM1和/或PD-L1/PD-L2分子或二者。
因此，在一方面，本发明提供包含抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)、PD-L1和PD-L2的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在另一方面，本发明还提供包含抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含能够抑制或阻断在人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)与其配体间的相互作用的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在另一方面，本发明还提供抗人类癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)的单克隆抗体或其抗原结合片段、和能够抑制或阻断在人类程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)与其配体间的相互作用的单克隆抗体或其抗原结合片段，用于通过单独施用在治疗癌症中使用。
在又另一方面，本发明还提供用于治疗患癌症患者的方法，包括向患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物，从而治疗癌症。
此外，在另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包含含有抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和含有抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2的至少一种的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在另一方面，本发明提供以上所述的试剂盒，用于治疗癌症。
如本文所用的术语“单独施用”指不同的治疗剂诸如被包含在单独药物组合物中的抗体。在某些实施方案中，不同的治疗剂或不同的药物组合物被同时或相继地施用至癌症患者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。例如，通过短语“抗人类CEACAM1的单克隆抗体、和抗人类PD-1的单克隆抗体，用于通过单独施用在治疗癌症中使用”意味着抗CEACAM1的抗体被包括在与包含抗PD-1抗体的组合物不同的组合物中。
术语“CEACAM1”被用于指CEACAM1基因例如NP_001020083.1、NP_001703.2的蛋白产物。在人类中，到目前为止已检测到11种不同的CEACAM1剪接变体。关于细胞外免疫球蛋白样结构域的数目(例如，具有四个细胞外免疫球蛋白样结构域的CEACAM1被称为CEACAM1-4)、膜锚定和/或其胞质尾区的长度(例如，具有长胞质尾区的CEACAM1-4被称为CEACAM1-4L而具有短胞质尾区的CEACAM1-4被称为CEACAM1-4S)，个体的CEACAM1亚型不同。CEACAM1的N末端结构域紧随信号肽之后开始并且其结构被认为是IgV类型。例如在CEACAM1注释号P13688中，N末端IgV类型结构域包括从氨基酸35至142的108个氨基酸。这个结构域被鉴定对于亲同种抗原的结合活性起作用(Watt等2001,Blood.98,1469-79)。所有变体，包含这些剪接变体被包括在术语“CEACAM1”内。
如本文所用的术语“药物组合物”指包含至少一种生物活性成分的组合物。抗体、其抗原结合片段和淋巴细胞是生物活性成分的非限制性实例。
术语“抗体”以广义被使用并且包括单克隆抗体(包含全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、免疫调节剂以及尺寸足以保留和表现完整抗体的期望的生物活性的抗体片段。
如可互换使用的术语“免疫调节剂”或“免疫调节蛋白”或“抗体片段”包括通过结合特异性抗原形成复合体来类似于抗体起作用的合成的或遗传工程的蛋白。例如，抗体片段包括由可变区组成的分离的片段，诸如由重链和轻链的可变区组成的“Fv”片段以及轻链和重链可变区通过肽接头(“scFv蛋白”)连接的重组单链多肽分子。片段可被以不同的方式构建以产生多价和/或多特异性结合形式。根据本发明的一种或更多种抗体包括完整的抗体，诸如多克隆抗体或单克隆抗体(mAb)和其蛋白水解的片段诸如Fc、Fab或F(ab′)2片段。另外被包括在本发明的领域内的是嵌合抗体；人类和人源化抗体；重组和工程的抗体及其片段。
“抗人类CEACAM1的单克隆抗体”、“识别CEACAM1的抗体”、“针对CEACAM1的抗体”或“抗CEACAM1的抗体”是以足够亲和力和特异性结合CEACAM1蛋白的抗体。代表性地，抗人类CEACAM1的单克隆抗体能够以约10-8或10-9M的最小亲和力结合CEACAM1。一些单克隆抗CEACAM1抗体能够以约5×10-7M的最小亲和力结合CEACAM3、5和/或8。在某些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体能够阻止、干扰或解离由淋巴细胞展示的CEACAM1和由癌细胞展示的CEACAM1间的相互作用。
如本文所用的“中和抗体”指对特定受体或配体靶具有抗原结合位点的分子，所述分子能够减少或抑制(阻断)活性或通过受体的信号传导，如按说明书通过体内或体外测定确定的。
如本文所用的术语“单克隆抗体”指从一群基本上同型的抗体获得的抗体，即构成群体的单独的抗体是相同的，除了可能以小量存在的可能自然发生的突变外。单克隆抗体是高度特异的，针对单一抗原。而且，与代表性地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品不同，每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。修饰词“单克隆”不解释为要求以任何特定的方法产生抗体。单克隆抗体可通过本领域技术人员已知的方法获得。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过第一次被Kohler等Nature 1975,256,495描述的杂交瘤的方法制备，或可通过重组DNA的方法(参见例如美国专利号4,816,567)制备。“单克隆抗体”也可使用例如Clackson等Nature 1991，352，624-628或Marks等J.Mol.Biol.,1991，222:581-597所述的技术从噬菌体抗体库被分离。
如本文所用的术语“多个”指两个或更多个特定的对象。
mAb可以是任何免疫球蛋白类别，包括IgG、IgM、IgE、IgA。产生mAb的杂种瘤可在体外或体内被培养。高效价的mAb可在体内生产获得，其中来自单独杂交瘤的细胞经腹腔地注入原始的初免的BALB/c小鼠以产生含有高浓度期望mAb的腹水。同种型IgM或IgG的单克隆Ab可从上述腹水，或从培养上清液使用本领域技术人员已知的柱层析的方法被纯化。
根据本发明的术语“抗原决定簇”或“表位”指抗原分子特异地与特定的抗体起反应的区域。“抗原”是能够诱发抗体形成和被抗体结合的分子或分子的部分。抗原可具有一个或多于一个表位。根据本发明的抗原是CEACAM1蛋白或其片段。
抗体或免疫球蛋白包括通过二硫键连接在一起的两条重链和两条轻链，每条轻链通过二硫键被连至各自的重链，呈“Y”形结构。蛋白水解消化抗体产生Fv(可变片段)和Fc(结晶片段)结构域。抗原结合结构域Fab包括多肽序列变化的区域。术语F(ab′)2代表通过二硫键连接在一起的两个Fab′臂。抗体的中央轴被称为Fc片段。每个重链具有在一端的可变结构域(VH)随后是一些恒定结构域(CH)。每个轻链具有在一端的可变结构域(VL)和在另一端的恒定结构域(CL)，轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐且轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。每对轻链和重链的可变结构域形成抗原结合位点。位于轻链和重链的结构域具有同样的通用结构并且每个结构域包含四个序列相对保守，被三个被称为互补决定区(CDR1-3)的高变结构域连接的框架区。这些结构域有助于抗原结合位点的特异性和亲和力。重链的同种型(γ、α、δ、ξ或μ)决定免疫球蛋白类型(分别是IgG、IgA、IgD、IgE或IgM)。轻链是发现于所有抗体类型中的两种同种型(κ或λ)中的任一种。
如本文所用的术语“抗人类CEACAM1的单克隆抗体”、“抗人类PD-1的单克隆抗体”、“抗PD-L1抗体”和“抗PD-L2抗体”指能够结合其指定靶的完整的免疫球蛋白分子，如IgM、IgD、IgE、IgA或IgG，这些免疫球蛋白分子的抗原结合结构域例如Fab片段、Fab′片段、F(ab)2片段、嵌合的F(ab)2或嵌合的Fab′片段、嵌合的Fab片段或分离的VH或CDR区，以及已知的免疫球蛋白的亚型和修饰型例如单链抗体或单链Fv片段(scAB/scFv)或双特异性抗体结构。如本文所用的术语“抗人类CEACAM1抗体”、“抗人类PD-1抗体”、“抗人类PD-L1的单克隆抗体”和“抗人类PD-L2的单克隆抗体”指能够结合其指定靶的抗体，其中这些靶是人类来源的。
如本文可互换使用的术语“抗体的抗原结合片段”和“抗原结合片段”指抗体的一个或更多个保留特异结合所公开的抗原的能力的片段。例如，抗原结合片段可包括但不限于Fab片段、F(ab′)2片段、scFv片段、dAb片段、含有CDR的片段或分离的CDR。因此，抗人类CEACAM1的单克隆抗体的抗原结合片段可以是例如抗人类CEACAM1的单克隆抗体的Fab片段、或模仿所述Fab片段的序列和结构的任何分子，不需从抗人类CEACAM1的单克隆抗体例如通过化学或酶学分解直接获得。
“抗体片段”仅包含完整抗体的一部分，一般包含完整抗体的抗原结合位点因此保留结合抗原的能力。被本定义包含的抗体片段的例子包括：(i)具有VL、CL、VH和CH1结构域的Fab片段；(ii)Fab′片段，其是在CH1结构域的C末端具有一个或更多个半胱氨酸残基的Fab片段；(iii)具有VH和CH1结构域的Fd片段；(iv)具有VH和CH1结构域以及在CH1结构域的C末端的一个或更多个半胱氨酸残基的Fd′片段；(v)具有抗体的单一臂的VL和VH结构域的Fv片段；(vi)由VH结构域组成的dAb片段(Ward等Nature 1989,341,544-546)；(vii)分离的CDR区；(viii)F(ab′)2片段，包括在铰链区由二硫桥连接的两个Fab′片段的二价片段；(ix)单链抗体分子(例如单链Fv；scFv)(Bird等Science 1988,242,423-426；和Huston等PNAS(USA)1988,85,5879-5883)；(x)具有两个抗原结合位点的“双体”，在同一多肽链中包含连接至轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)(参见例如EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90,6444-6448)；(xi)“线性抗体”，包含一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1)，其与互补的轻链多肽一起形成一对抗原结合区(Zapata等Protein Eng.,1995,8,1057-1062；和美国专利号5,641,870)。
术语“单链可变片段(scFv)”意指由短接头(通常是丝氨酸、甘氨酸)连接在一起的免疫球蛋白的重链和轻链可变区的融合物。单链抗体可以是单链复合多肽，具有抗原结合能力并且包含与免疫球蛋白轻链和重链可变区(连接的VH-VL或单链Fv(scFv))同源或类似的氨基酸序列。VH和VL二者都可拷贝天然的单克隆抗体序列或一条或两条链可包含在美国专利5,091,513(其全部内容通过引用被并入本文)中所述的类型的CDR-FR构建体。与轻链和重链的可变区类似的单独的多肽通过多肽接头被连在一起。生产此类单链抗体的方法，特别是当编码VH和VL链的多肽结构的DNA是已知的时，可根据例如在美国专利4,946,778、5,091,513和5,096,815所述的方法被完成，每个专利的全部内容通过引用被并入本文。
单链抗体可以是单链复合多肽，具有抗原结合能力并且包含与免疫球蛋白轻链和重链可变区，即连接的VH-VL或单链Fv(scFv)，同源或类似的氨基酸序列。
如本文所用的术语“具有抗体的抗原结合部分的分子”意指不仅包括任何同种型和通过任何动物细胞系或微生物产生的完整的免疫球蛋白分子而且包括其抗原结合活性部分，包括但不限于Fab片段、Fab′片段、F(ab′)2片段、其重链和/或轻链的可变部分、Fab微型抗体(参见WO 93/15210、WO 96/13583、WO 96/37621，其全部内容通过引用被并入本文)、二聚的双特异性微型抗体(参见Muller等1998)和并入所述活性部分的嵌合的或单链抗体、和已被物理插入所述抗体活性部分的任何其他类型的分子或细胞，诸如嵌合的T细胞受体或具有所述受体的T细胞，或被开发用于通过含有这种活性部分的分子的一部分传送治疗部分的分子。这种分子可通过任何已知的技术被提供，包括但不限于酶切、肽合成或重组技术。
如本文所用的术语“抗原”指能够诱发抗体形成和/或被抗体结合的分子或分子的一部分。抗原可具有一个或多于一个表位。例如，蛋白CEACAM1、PD-1、PD-L1和/或PD-L2的每个被认为是本发明的抗原。在优选的实施方案中，抗原是人类抗原。
如本文所用的术语“能够抑制或阻断PD-1和其配体间相互作用的抗体”指干扰、抑制、减少、消除或阻止PD-1分子(例如由淋巴细胞展示的)与PD-L1和/或PD-L2分子(例如由癌细胞展示的)间相互作用的任何抗体或其抗原结合片段，所述干扰、抑制、减少、消除或阻止任选地通过化学地和/或物理地与PD-1和/或PD-L1和/或PD-L2相互作用。
如本文所用的术语“治疗癌症”是指对被诊断患有癌症的患者施用治疗有效量的药剂诸如抗体和/或淋巴细胞以抑制患者中恶性细胞的进一步生长、抑制患者中恶性细胞的扩散，和/或导致患者中恶性细胞死亡。因此，在某些实施方案中，治疗癌症意思是减弱肿瘤的进程，抑制患者中恶性细胞的扩散，导致患者中恶性细胞死亡和其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，治疗癌症意思是减弱肿瘤的进程，导致患者中恶性细胞死亡，或二者。
术语“治疗有效量”指对于治疗哺乳动物中的疾病或紊乱有效的药物量。在癌症的情况，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数目；减少肿瘤的大小；抑制(即减慢至某种程度并且优选地停止)癌细胞浸润至外围器官；抑制(即减慢至某种程度并且优选地停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长，至某些程度；和/或减轻与紊乱相关的一种或更多种症状至某些程度。关于药物可阻止现存癌细胞生长和/或杀死现存癌细胞的程度，可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，在体内的效价例如可通过评估存活的持续时间、疾病进程的时间(TTP)、反应速度(RR)、反应的持续时间、和/或生活质量来测量。
术语“癌症”和“癌的”指或描述在哺乳动物中其典型特征是不受调节的细胞生长的生理状况。癌症的例子包括但不限于上皮细胞癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。所述癌症的更具体的例子包括黑素瘤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓癌、卵巢癌、子宫癌、肉瘤、胆囊癌或子宫内膜癌。
术语“抗肿瘤组合物”指包含能够抑制或阻止肿瘤生长或功能，和/或导致肿瘤细胞被摧毁的至少一种活性治疗剂的在治疗癌症中有用的组合物。适合在用于治疗癌症的抗肿瘤组合物中的治疗试剂包括但不限于化学治疗剂、放射性同位素、毒素、细胞因子诸如干扰素和靶向与肿瘤细胞相关的细胞因子、细胞因子受体或抗原的拮抗试剂。
如本文所用的术语“试剂盒”指试剂和其他材料的组合。预期试剂盒可包括试剂诸如抗体、抗体混合物、缓冲液、稀释剂和其他水性溶液、和/或一种或更多种储存小瓶或其他容器。术语“试剂盒”并不意图被限于试剂和/或其他材料的特定组合。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物针对于同时地阻断两个主要的免疫抑制相互作用：CEACAM1淋巴细胞/CEACAM1癌细胞和PD-1淋巴细胞/PD配体癌细胞。因此在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一个方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1单克隆抗体或其抗原结合片段、和选自由以下组成的组的单克隆抗体：抗人类PD-1抗体或其抗原结合片段、抗人类PD-L1抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
短语“多种药物组合物(pharmaceutical compositions)包含抗体A和抗体B”指至少两种单独的药物组合物，每种包含至少一种与在另一种药物组合物中包含的抗体不同的抗体。短语“一种药物组合物(pharmaceutical composition)包含”指包含至少两种不同抗体的单一药物组合物。
针对CEACAM1蛋白的许多单克隆抗体是已知的，其所有的被认为适合用于本发明的组合物和方法。然而，在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体选自由以下组成的组：CM-24、26H7、5F4、TEC-11、12-140-4、4/3/17、COL-4、F36-54、34B1、YG-C28F2、D14HD11、b18.7.7、D11-AD11、HEA81、B1.1、CLB-gran-10、F34-187、T84.1、B6.2、B1.13、YG-C94G7、12-140-5、scFv DIATHIS1和TET-2、其抗原结合片段和其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在特定的实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体是CM-24、其抗原结合片段和其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
使用两种不同的算法方法鉴定CM-24的CDR区段：
1.IMGT算法(Lefranc等1999,Nucleic Acids Research,27,209-212)；
2.KABAT算法(Wu T.T.和Kabat E.A.,1970,J.Exp.Med.132,211-250)。
表1总结了使用上述两种方法确定的CDR序列和最小共有序列和使用两种方法鉴定的序列的组合序列。
表1.CDR序列
*其中X1不存在或是Thr(T)并且X2不存在或是Ile(I)。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段包括包含选自由SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3组成的组的序列的至少一个重链CDR，和包含选自由SEQID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6组成的组的序列的至少一个轻链CDR。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段包括包含选自由SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3组成的组的序列的至少两个重链CDR，和包含选自由SEQID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6组成的组的序列的至少一个轻链CDR。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段包括，来源于选自由SEQID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21组成的组的序列的至少五个连续的氨基酸的至少一个重链CDR序列，和来源于选自由SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24组成的组的序列的至少五个连续的氨基酸的至少一个轻链CDR序列。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ IDNO:1、2、3、4、5和6的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18的6个CDR组成。在一些实施方案中，识别CEACAM1的单克隆抗体或其片段的结合位点由SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24的6个CDR组成。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ ID NO:1显示的序列的重链CDR1、包含SEQ ID NO:2显示的序列的重链CDR2、包含SEQID NO:3显示的序列的重链CDR3、包含SEQ ID NO:4显示的序列的轻链CDR1、包含SEQ IDNO:5显示的序列的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:6显示的序列的轻链CDR3、及其类似物和衍生物。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:7显示的序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:8显示的序列的重链CDR2和具有SEQID NO:9显示的序列的重链CDR3。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:13显示的序列的重链CDR1、具有SEQ ID NO:14显示的序列的重链CDR2和具有SEQ ID NO:15显示的序列的重链CDR3。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:10显示的序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:11显示的序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:12显示的序列的轻链CDR3。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:16显示的序列的轻链CDR1、具有SEQ ID NO:17显示的序列的轻链CDR2和具有SEQ ID NO:18显示的序列的轻链CDR3。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQID NO:13、14、15、16、17和18显示的CDR序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的CDR序列。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:25显示的序列的重链可变结构域序列、或与所述重链序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:26显示的序列的轻链可变结构域序列、或与所述轻链序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:25显示的序列的重链可变结构域和具有SEQID NO:26显示的序列的轻链可变结构域、或与抗体或片段序列具有至少97％序列同一性的其类似物或衍生物。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含：
i.选自由以下组成的组的框架序列：小鼠IgG2a、小鼠IgG2b、小鼠IgG3、人类IgG1、人类IgG2、人类IgG3；和
ii.具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的序列的6个CDR；或具有SEQ IDNO:7、8、9、10、11和12显示的序列的6个CDR；及与所述CDR序列具有至少97％序列同一性的其类似物和衍生物，其中所述单克隆抗体或片段以至少约5×10-7M的亲和力结合至少两种CEACAM亚型。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的人类来源的恒定区：人类IgG1、人类IgG2和人类IgG1。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含人类IgG1亚型的恒定区子集。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的序列的6个CDR；或具有SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的序列的6个CDR；及与所述CDR序列具有至少95％序列同一性的其类似物和衍生物，其中所述单克隆抗体以至少约10-8M的亲和力结合CEACAM1。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:27显示的重链序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:28显示的轻链序列。在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的人类或人源单克隆抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:27显示的重链序列和SEQ ID NO:28显示的轻链序列。
在某些实施方案中，识别人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段至少包含抗原结合部分，所述抗原结合部分能够结合CEACAM1分子上具有SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12显示的序列的6个CDR序列或具有SEQ ID NO:13、14、15、16、17和18显示的序列的6个CDR的单克隆抗体结合的表位的相同表位的抗原结合部分。在某些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段与位于人类CEACAM1的残基17-29和68-79内分别具有序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:32)和YPNASLLIQNVT(SEQ ID NO:33)的表位反应。
在某些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段与包含序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)中的至少四个氨基酸的表位反应。在某些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段与包含序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)和YPNASLLIQNVT(SEQ ID NO:30)中的氨基酸残基的表位反应。在某些实施方案中，单克隆抗体或其抗原结合片段与在序列VLLLVHNLPQQLF(SEQ ID NO:29)和PNASLLI(SEQ ID NO:31)内的表位反应。
在某些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段能够以至少约10-8M的亲和力结合人类CEACAM1蛋白。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段能够以至少约5×10-7M的亲和力结合人类CEACAM3和人类CEACAM5蛋白中的至少一个。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
一些抗PD-1蛋白的单克隆抗体是已知的，其全部被认为适合用于在本发明的组合物和方法中使用。然而，在一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MK-3475、AMP514、BMS-936558、CT-011、其抗原结合片段及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
一些抗PD-L1蛋白的单克隆抗体是已知的，其全部被认为适合用于在本发明的组合物和方法中使用。然而，在一些实施方案，抗人类PD-L 1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MEDI-4736、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A、其抗原结合片段及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。根据本发明的抗体的非限制性实例是AMP-224，也被称为B7-DCIg，其是在PCT申请公布号WO/2010/027827和WO/2011/066342中所述的，PD-L1可溶受体和抗体的Fc结构域的融合蛋白。
一些抗PD-L2蛋白的单克隆抗体是已知的，诸如之前在PCT申请公布号WO/2010/036959中公开的那些，其全部被认为适合用于在本发明的组合物和方法中使用。
当开发特定抗体的过程涉及在非人类免疫系统(诸如小鼠免疫系统)生成时，产生的抗体的蛋白序列与在人类天然产生的同源抗体部分地不同，因此当向人类患者施用时，可能是免疫原性的。
因此，为了避免当向人类患者施用时的免疫原性，在一些实施方案中，抗人类CEACAM1的单克隆抗体是人类或人源化单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体是人类或人源化单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体是人类或人源化单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体是人类或人源化单克隆抗体。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
如本文所用的术语“人类抗体”意指包括具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人类抗体可，例如在CDR中，包括不被人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机诱变或定点诱变或在体内通过体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用的术语“人类抗体”并不意指包括这样的抗体：其中来自于另一哺乳动物物种诸如小鼠的种系的CDR序列已被接枝至人类框架序列。在某些实施方案中，术语“人类抗体”指分离的人类抗体，即从人类供体分离的。在某些实施方案中，术语“人类抗体”指从杂交瘤细胞系分离的人类抗体。在某些实施方案中，术语“人类抗体”指重组的人类抗体，即通过重组DNA技术产生的。
“人类抗体”指具有对应于由人类产生的和/或使用如本文公开的用于制备人类抗体的任何技术被制备的抗体的氨基酸序列的抗体。人类抗体的这个定义特别的排除了包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可使用在本领域已知的各种技术被生产。在一个实施方案，人类抗体选自表达人类抗体的噬菌体库(Vaughan等Nature Biotechnology1996 14,309-314；Sheets等PNAS(USA),1998,95,6157-6162；Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,1991,227,381；Marks等J.Mol.Biol.,1991,222,581)。人类抗体也可通过向转基因动物例如内源的免疫球蛋白基因已被部分或完全失活的小鼠，引入人类免疫球蛋白基因座被制备。攻击后，观察到人类抗体的生产，人类抗体的生产在所有的方面包括基因重排、组装和抗体库与在人类中观察的极其类似。方法被描述在例如美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016和下列科学出版物：Marks等Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature368:812-13(1994)；Fishwild等Nature Biotechnology 14:845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996)；Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995)。可选地，人类抗体可由针对靶抗原产生抗体的人类B淋巴细胞的永生系制备(所述B淋巴细胞可从个体回收或可在体外被免疫)。参见Cole等Monoclonal Antibodies andCancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerne等J.Immunol.,147(1):86-95(1991)和美国专利号5,750,373。
如本文所用的术语“重组的人类抗体”意指包括通过重组途径被制备、表达、创造或分离的所有人类抗体，诸如使用转染进宿主细胞的重组表达载体表达的抗体，从重组的、合并的人类抗体文库分离的抗体，从人类免疫球蛋白转基因的动物中(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor,L.D.,等(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)，或通过包括剪接人类免疫球蛋白基因序列成其他DNA序列的任何其他途径被制备、表达、创造或分离的抗体。这种重组的人类抗体具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在某些实施方案中，然而，这种重组的人类抗体经受体外诱变(或当使用人类Ig序列转基因的动物时，在体内体细胞诱变)因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然来源于人类种系VH和VL序列并且与人类种系VH和VL序列有关，可能并非在体内的人类抗体种系库中天然存在的序列。
如本文所用的术语“人源化抗体”意指包括具有来源于非人类物种免疫球蛋白的CDR(互补决定区)且抗体分子的其余部分主要来源于人类免疫球蛋白的抗体。
非人类(例如鼠)抗体的“人源化”形式是包含来源于非人类免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。对于大多数部分，人源化抗体是这样的人类免疫球蛋白(受体抗体)：来自受体的高变区的残基被来自具有期望的特异性、亲和力和容量的非人类物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人类的灵长类的高变区的残基(供体抗体)替换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人类残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。这些修饰被进行以便进一步改善抗体的性能。通常，人源化抗体包含至少一个、代表性的两个可变结构域的基本上全部，其中所有的或基本上全部的高变环对应于非人类免疫球蛋白的高变环并且所有的或基本上所有的FR是人类免疫球蛋白序列的FR。任选地，人源化抗体还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，代表性地人类免疫球蛋白的Fc。关于进一步的细节参见Jones等Nature 1986,321,522-525；Riechmann等Nature1988,332,323-329；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,1992 2,593-596。
如本文所用的术语“重组的人类抗体”意指包括通过重组途径被制备、表达、创造或分离的所有人类抗体，诸如使用转染进宿主细胞的重组表达载体表达的抗体，从重组的、合并的人类抗体库分离的抗体，从人类免疫球蛋白基因转基因的动物中(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor,L.D.,等(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)，或通过包括剪接人类免疫球蛋白基因序列成其他DNA序列的任何其他途径被制备、表达、创造或分离的抗体。这种重组的人类抗体具有来源于人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在某些实施方案中，然而，这种重组的人类抗体经受体外诱变(或当使用人类Ig序列转基因的动物时，在体内体细胞诱变)因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然来源于人类种系VH和VL序列并且与人类种系VH和VL序列有关，可能并非在体内的人类抗体种系库中天然存在的序列。
不限于任何机制或理论，表明由本发明的抗体组合既在体外也在体内显示的基本的抗癌症的细胞毒性效应可被外源的淋巴细胞强化。因此，在某些实施方案中，以上所述的药物组合物还包含一个或更多个淋巴细胞。
如本文所用的术语“淋巴细胞”(“lymphocyte cell”或“lymphocyte”)指自然杀伤(NK)细胞(通常参与细胞介导的、细胞毒性先天免疫)、T细胞(通常参与细胞介导的、细胞毒性适应性免疫)、B细胞(通常参与体液、抗体驱动的适应性免疫)、其多个和其任何组合中的任何一个。外周血单核(PBMC)细胞、肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞和淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞(通常参与肿瘤细胞的杀伤)也被认为是淋巴细胞。淋巴细胞的非限制性实例包括细胞毒性淋巴细胞(CTL，CD8+或CD4+)、NK细胞(CD2+)和T辅助细胞(CD4+)。
术语“淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞”、“淋巴因子激活杀伤细胞”和“LAK细胞”可互换使用并且指已被刺激或激活以杀伤肿瘤细胞，即变成对肿瘤细胞更具细胞毒性的淋巴细胞。由于LAK细胞可从同质或异质细胞群体产生，以上术语还指被刺激或激活以变成对肿瘤细胞更具细胞毒性的同质或异质细胞群体。在特定的实施方案中，LAK细胞通过IL-2由PBMC细胞产生。
以前已经很好地确立，已知的淋巴细胞激活试剂诸如IL-2、干扰素γ(IFN-γ)和/或抗CD-3单克隆抗体能够转化淋巴细胞诸如PBMC细胞变成更具细胞毒性，由此既在体外也在体内产生被称为“激活的细胞毒性淋巴细胞”、“激活的淋巴细胞”、“细胞毒性淋巴细胞”或“激活的淋巴细胞”的细胞群。本发明和其他对本领域的一般技术人员提供关于如何激活PBMC产生多种激活的细胞毒性淋巴细胞而不产生毒副作用的丰富的指导。例如，StephenE.Ettinghausen和同事已经确立，系统施用重组的IL-2在体内刺激组织中的淋巴样细胞的增殖(Stephen E.Ettinghausen等The Journal of Immunology,1985,135卷,No.2,第1488-1497页)，且重组的IL-2在体内刺激过继性转移的LAK细胞的增殖(StephenE.Ettinghausen等The Journal of Immunology,1985,卷135,No.5,第3623-3635页)。Joseph H.Phillips和同事已经确定，在患晚期结肠癌、恶性黑素瘤癌或肾细胞癌的患者中连续施用100,000U IL-2/kg/q8足以使PBMC细胞变成LAK细胞(J.Clin.Oncol.,1987,卷5,第1933-1941页)。细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞是在体外激活的已获得非特异性抗肿瘤细胞毒性的人类CD8T细胞，因此代表具有双重T细胞和NK细胞表型的细胞群体。由于CIK细胞的体内瘤内归巢和缺少移植物抗宿主(GVH)反应性，CIK细胞在自体或异体背景下，已经被广泛地用于癌症患者。M.Introna等(Immunology Letters,2013,卷155,第27-30页)提供了CIK细胞主要的生物学特征和其最主要的临床结果的总结。
在一些实施方案中，淋巴细胞表达CEACAM1、PD-1或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些所述实施方案中，淋巴细胞表达CEACAM1和PD-1。
在一些实施方案中，淋巴细胞选自由以下组成的组：肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、T细胞、B细胞、NK细胞以及其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这类实施方案中，淋巴细胞选自由肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)组成的组。在这类所述实施方案中，淋巴细胞是一个肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞或多个TIL细胞。在某些这类实施方案中，淋巴细胞是一个淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)或多个LAK细胞。
不限于任何机制或理论，表明由本发明的淋巴细胞在体外显示的期望的抗癌症的细胞毒性效应通过使用激活的淋巴细胞可被最大化。因此，在某些实施方案中，所述淋巴细胞是被激活的。
如本文所用的术语“激活的”指呈现细胞毒性活性，例如对抗癌细胞系诸如人类黑素瘤癌细胞(MALME 3M或SKMEL28)，或呈现升高的颗粒酶B产生水平的任何淋巴细胞。
在一些实施方案中，所述淋巴细胞对癌细胞有细胞毒性。
如本文所用的术语“细胞毒性”指试剂(诸如淋巴细胞)对细胞(诸如癌细胞)的结构和/或功能是有害的。例如，当暴露于机能失调的体细胞时，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)释放细胞毒性穿孔素、颗粒酶和粒溶素。通过穿孔素的作用，颗粒酶进入靶细胞的细胞质并且其丝氨酸蛋白酶功能激发半胱天冬酶级联，半胱天冬酶级联是最终导致凋亡(程序化细胞死亡)的一系列的半胱氨酸蛋白酶。
由本发明提供的组合物和方法被证明对一些癌症类型有效，与来源无关。在一些实施方案中，癌细胞表达CEACAM1、PD-L1、PD-L2或其任何组合。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，癌细胞表达CEACAM1、PD-L1或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，癌细胞表达CEACAM1、PD-L2或二者。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些所述的实施方案中，癌细胞表达CEACAM1和PD-L1和PD-L2。
在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：黑素瘤癌、淋巴瘤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、骨髓癌、卵巢癌、子宫癌、肉瘤、胆囊癌以及子宫内膜细胞癌。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，癌症选自由黑素瘤癌和淋巴瘤癌组成的组。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。
在一些实施方案中，抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体能够抑制或阻断人类PD-1和其配体间相互作用。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。
如以上所述，本发明提供使用药物组合物的方法，所述药物组合物针对同时阻断两个主要的免疫抑制相互作用：CEACAM1淋巴细胞/CEACAM1癌细胞和PD-1淋巴细胞/PD配体癌细胞。因此，在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述患者施用包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是同时完成的。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是顺序完成的。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之前施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段与抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段同时施用。在所述方法的一些实施方案中，抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段在抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段之后施用。
在一些实施方案中，以上所述的方法还包括向所述患者施用包含淋巴细胞的药物组合物的步骤。在所述方法的一些实施方案中，包含淋巴细胞的药物组合物的施用与包含抗体的药物组合物的至少一种同时完成。在所述方法的一些实施方案中，两种或更多种药物组合物的施用是顺序完成的。
惊人地发现，抗CEACAM1的抗体和抗PD-1的抗体与淋巴细胞上其各自靶的结合以某种方式互相关联。因此，在一些实施方案中，在施用前，淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段或用抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这样的实施方案中，在施用前，淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育。在其他某些这样的实施方案中，在施用前，淋巴细胞用抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段预孵育，并且然后用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段孵育。
如本文所用的短语“用……预孵育”指被包含在同一种药物组合物中的淋巴细胞、抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段和/或抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段处于允许一种或两种抗体或其抗原结合片段以特异性的方式结合其被淋巴细胞呈现的靶的条件下。
人类白细胞抗原(HLA)系统是编码细胞表面上负责调节人类的免疫系统的蛋白的基因的基因座。所述HLA基因是在大多数脊椎动物中发现的主要组织相容性复合体(MSC)基因的人类版本。HLA常规地被用于使患疾病的患者和用于细胞或器官移植的健康供体相匹配。当患者的HLA与供体的HLA极其匹配、优选一致的时，产生最好的移植结果。如本文所用的术语“自体的淋巴细胞”指从癌症患者获得的或来源的淋巴细胞，所述淋巴细胞被任选地扩展或用抗CEACAM1抗体或其抗原结合片段和/或抗PD-1抗体或其抗原结合片段孵育，并且被施用至同一癌症患者。如本文所用的术语“自体的淋巴细胞”还指从人类白细胞抗原(HLA)相匹配的供体获得的或来源的淋巴细胞。
在一些实施方案中，选自由抗CEACAM1、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2组成的组的至少两种不同的抗体被包含在至少两种不同的药物组合物中。在一些实施方案中，选自由抗CEACAM1、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2组成的组的至少一种抗体和至少一种淋巴细胞被包含在同一药物组合物中。
在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒含有包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物、和包含抗人类PD-L2的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
在某些实施方案中，包含抗体或其抗原结合片段的每种药物组合物被包含在试剂盒内的单独容器中。
在某些实施方案中，所述试剂盒还含有包含淋巴细胞的药物组合物。在某些所述的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段或抗人类PD-1的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。每个可能性代表本发明的一个单独的实施方案。在某些这样的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类CEACAM1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些这样的实施方案中，所述试剂盒含有包含淋巴细胞和抗人类PD-1的单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒还包含试剂盒的使用说明书。
下列实施例意指阐明如何制造和使用本发明的化合物和方法，并且绝不被解释为限制。尽管现在将结合其具体的实施方案描述本发明，显然对于本领域的技术人员许多改进和变化将是明显的。相应的，意图包括落入所附权利要求的精神和广范围内的所有此类的改进和变化。
实施例
实施例1-人类黑素瘤细胞经IFN-γ激活后表达CEACAM1和PD-L1
人类黑素瘤细胞(MALME 3M)用IFN-γ(2000单位/ml)孵育24小时，随后用PE缀合的抗PD-L1抗体(克隆29E.2A3)或用PE缀合的抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24，由cCAMBiotherapeutics开发的)通过FACS分析。对于同种型对照进行了类似的测定。
图1展示在实验中所用的人类黑素瘤细胞表达CEACAM1和PD-L1二者。
实施例2-人类TIL细胞表达PD-1和CEACAM1。
人类TIL细胞(肿瘤浸润淋巴细胞从Ella institute的患者#14扩增，批次14，TIL14)被用抗人类PD-1的单克隆抗体(克隆E12.2H7)或用PE缀合的抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)染色，随后FACS分析。呈现了与匹配的同种型对照相比，PD-1(A)和CEACAM1(B)的表达。
图2展示，在实验中所用的人类TIL细胞表达PD-L1和CEACAM1二者。
实施例3-抗CEACAM1和抗PD-1抗体对人类TIL细胞针对人类黑素瘤细胞的细胞毒性的协同效应。
人类黑素瘤癌细胞(MALME 3M)在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-L1表达。人类TIL细胞(TIL14)用抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)(0.01μg/ml、0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.5μg/ml)、抗人类PD-1的单克隆抗体(克隆E12.2H7)或用两种抗体的组合(每种抗体为0.005、0.025、0.05和0.25μg/ml)在37℃孵育30分钟。
细胞毒性评估前，IFN-γ处理的人类黑素瘤癌细胞被添加用于过夜孵育(图3)。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性的平均值％±SE。*P<0.05相比于仅CM-24的成对T检验。根据下列等式，组合系数(CI)被计算为≤0.2。
图3展示，抗CEACAM1抗体和抗PD-1抗体二者均能够结合人类淋巴细胞诸如TIL细胞上其各自的靶，并且相比于每个单独的单药治疗，所述结合显著增加人类TIL细胞针对人类癌细胞的毒性。因此，在图3中呈现的数据指示，保护淋巴细胞免受来自靶癌细胞的免疫抑制信号导致对于这些癌细胞的实质的细胞毒性。
实施例4-当在添加抗CEACAM1抗体前添加抗PD-1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-1抗体对颗粒酶B水平和人类TIL细胞针对人类黑素瘤细胞的细胞毒性的协同效应。
人类黑素瘤癌细胞(MALME 3M)在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-L1的表达。人类TIL细胞(TIL14)用仅培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(0.8μg/ml，白色)、各种浓度的(0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.4μg/ml、0.8μg/ml)抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)、抗人类PD-1的单克隆抗体(克隆E12.2H7)或两种抗体的组合(每种0.05μg/ml、每种0.1μg/ml、每种0.2μg/ml、每种0.4μg/ml、每种0.8μg/ml)孵育。
抗人类PD-1的单克隆抗体在37℃被首先添加30分钟，随后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。在细胞毒性评估之前，IFN-γ处理的人类黑素瘤癌细胞被添加用于过夜孵育(图4A)。组合系数(CI)被计算是0.15。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性的平均值％±SE。*P<0.05相比于仅抗PD-1(a-PD-1)的成对T检验。在同一测定中，通过商用颗粒酶B ELISA试剂盒评估经细胞毒性细胞激活分泌的细胞毒性蛋白颗粒酶B的水平(图4B)。结果代表来自每个处理三个重复孔的平均颗粒酶B水平。
图4展示，抗CEACAM1抗体和抗PD-1抗体能够结合人类淋巴细胞诸如TIL细胞上的其各自靶，并且这种结合增加颗粒酶B的分泌和人类TIL细胞针对人类癌细胞的毒性。图4还展示，这些抗体与人类TIL细胞的结合以某种方式相互关联，成为其结合机制的进一步研究的根据。与图3中呈现的数据类似，图4再次指示，保护淋巴细胞免受来自靶癌细胞的免疫抑制信号导致对靶癌细胞的实质的细胞毒性并且预示时机可能是组合疗法中的关键因素。
实施例5-当在添加抗CEACAM1抗体前添加抗PD-L1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-L1抗体对颗粒酶B水平和人类TIL细胞针对人类黑素瘤细胞的细胞毒性的协同效应。
人类黑素瘤细胞(MALME 3M)在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-L1的表达。人类TIL细胞(TIL14)用仅培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(0.8μg/ml，白色)、各种浓度的(0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.4μg/ml、0.8μg/ml)抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)、抗人类PD-L1的单克隆抗体(克隆29E.2A3)或两种抗体的组合(每种0.05μg/ml、每种0.1μg/ml、每种0.2μg/ml、每种0.4μg/ml、每种0.8μg/ml)孵育。抗PD-L1抗体在37℃被首先添加30分钟，随后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。
在细胞毒性评估之前，IFN-γ处理的人类黑素瘤癌细胞被添加用于过夜孵育(图5A)。组合系数(CI)被计算是0.67。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性的平均值％±SE。*P<0.05相比于仅抗PD-L1(a-PD-L1)的成对T检验。在同一测定中，通过商用颗粒酶B ELISA试剂盒评估经细胞毒性细胞激活分泌的细胞毒性蛋白颗粒酶B的水平(图5B)。结果代表来自每个处理三个重复孔的平均颗粒酶B水平。
图5展示，抗CEACAM1抗体和抗PD-L1抗体能够结合人类淋巴细胞(诸如TIL细胞)和人类癌细胞(诸如黑素瘤细胞)上的其各自靶，并且这种结合增加颗粒酶B的分泌和人类TIL细胞针对人类癌细胞的毒性。图5还展示，阻断PD-1/PD-L1和CEACAM1/CEACAM1的相互作用可导致协同效应。因此，图5呈现的数据指示，保护淋巴细胞免受PD-1淋巴细胞/PD配体癌细胞的免疫抑制信号导致对这些癌细胞的实质的细胞毒性，无论靶向的抗原是PD-1、PD-L1或PD-L2。
实施例6-当在添加抗CEACAM1抗体前添加抗PD-1抗体时，抗CEACAM1和抗PD-1抗体对人类LAK细胞针对人类黑素瘤细胞的细胞毒性的协同效应。
人类黑素瘤细胞(SKMEL28，CEACAM1阳性，PD-L1阳性)在IFN-γ的存在下生长以诱导PD-L1的表达。通过用IL-2(500单位/ml)持续7天激活来自健康的人供体的PBMC产生的人类LAK(淋巴因子激活杀伤)细胞用单独培养基(黑色)、非特异性IgG抗体(0.8μg/ml，白色)、各种浓度的(0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.4μg/ml、0.8μg/ml)抗人类CEACAM1的单克隆抗体(CM-24)、抗人类PD-1的单克隆抗体(克隆E12.2H7)或两种抗体的组合(每种0.05μg/ml、每种0.1μg/ml、每种0.2μg/ml、每种0.4μg/ml、每种0.8μg/ml)孵育。抗人类PD-1单克隆抗体在37℃被首先添加30分钟，随后添加抗人类CEACAM1的单克隆抗体。
在细胞毒性评估之前，IFN-γ处理的人类黑素瘤癌细胞被添加用于24小时孵育(图6)。组合系数(CI)被计算为<0.2。结果代表由来自每个处理三个重复孔的经典LDH释放测定确定的细胞毒性的平均值％±SE。*P≤0.05相比于仅抗PD-1(a-PD-1)的成对T检验。
图6展示，抗CEACAM1抗体和抗PD-1抗体能够结合激活的人类淋巴细胞诸如LAK细胞上的其各自靶，并且这种结合增加人类LAK细胞针对人类癌细胞的毒性。图6还展示，这些抗体与LAK细胞的结合以某种方式相互关联，成为其结合机制的进一步研究的根据，且这一机制存在于多种激活的淋巴细胞中。
实施例7-用抗CEACAM1抗体处理增加靶癌细胞上PD-L1的表达。
人类NK细胞(NK92MI)用或不用抗人类CEACAM1的单克隆抗体(10μg/ml CM-24)孵育，随后添加人类黑素瘤癌细胞(SKMEL28)。细胞被孵育24、48和72小时并且在每个时间点通过FACS分析测量PD-L1水平。图7A展示与合适的同种型对照相比，对于在不同时间点的所示处理抗PD-L1的平均比率水平。B.48小时后PD-L1水平的代表性FACS分析。
图7展示，癌细胞上CEACAM1和PD-L1的表达确实是相互关联的。添加抗CEACAM1抗体导致存活的癌细胞上增加的PD-L1表达，因此提供关于用两种试剂组合处理的额外支持。因此，通过首先施用抗CEACAM1抗体，并且然后另外施用抗PD-L1和/或抗PD-L2抗体对于治疗癌症可以是有益的，因为癌细胞上PD-L1蛋白的数目保持相对较高，使细胞对于抗PD-1/PD-L1抗体处理更加敏感，预示着组合疗法可改善临床结果。
在实施例4至6呈现的数据说明了惊人的发现，根据该发现，在分开的时间施用不同的抗体，而不是同时地施用抗体，使淋巴细胞针对癌细胞的细胞毒性效应最大化。不限于任何理论或机制，此发现可与本发明的另一个惊人发现关联，根据该发现，用抗CEACAM1抗体处理增加靶癌细胞上PD-L1的表达。假设地，这将支持需要多种抗体以获得细胞毒性淋巴细胞的改善的效价。可预期，首先施用抗PD-1抗体阻断淋巴细胞上的PD-1分子，然后施用抗CEACAM1抗体阻断淋巴细胞和/或靶癌细胞上的CEACAM1分子并且增加靶癌细胞上PD-1配体的表达。然而，由于淋巴细胞上的PD-1分子已被阻断，靶癌细胞上提高的表达水平的PD-1配体不阻止淋巴细胞有效地施加其全部的细胞毒性潜能。
实施例8-在免疫活性小鼠中，抗CEACAM1抗体和抗PD-1抗体对肿瘤进程的协同效应。
鼠淋巴瘤细胞(5*106，A20)在第1天通过皮下注射被同种异体移植进入Balb/C小鼠的腹腔。在第10天，肿瘤达到45mm3的平均体积，并且小鼠被随机地分成4个单独的组(每组11-12只小鼠)，并且静脉施用PBS(图8，黑虚线、空圆)、CC-1(抗鼠CEACAM1抗体，6mg/kg，图8，实灰线、灰色矩形)、PRM-1(抗鼠PD-1抗体，6mg/kg，图8，实灰线、灰色三角形)或CC-1和PRM-1的组合(每个6mg/kg，图8，实黑线、黑色球形)。在第15天和20天重复处理。在第22天终止实验。单独的抗人类CEACAM1单克隆抗体、单独的抗人类PD-1单克隆抗体以及两种抗体的组合对肿瘤生长抑制的效果被追踪。
免疫活性Balb/C小鼠被选用于此实验以允许在具有完整免疫系统的小鼠中评估抗鼠CEACAM1和抗鼠PD-1抗体的生物活性，并且评估对抗鼠癌细胞的整体免疫系统反应。作为整体，所述模型模拟在人类中的治疗，其中癌症患者将接受抗人类CEACAM1和抗人类PD-1/PD-L1/PD-L2抗体的组合。不限于任何理论或机制，设想，抗CEACAM1和抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体的组合将抑制癌细胞避开患者免疫系统的激活和细胞毒性，因此产生显著的抗癌症反应。
图8展示，抗CEACAM1抗体和抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体能够在体内结合肿瘤细胞和/或免疫细胞上其各自的靶，且与每个单一疗法相比，组合的结合显著地减弱肿瘤的进程。此结果非常重要，因为其证实使用组合的抗CEACAM1和抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体，甚至在模拟其中具有确定肿瘤的患者被治疗的临床情况的建立的可观体积的肿瘤中的效价和潜能。
图9提供每个个体小鼠的肿瘤进程曲线，小鼠通过其各自治疗被分组(对照、抗CEACAM1抗体、抗PD-1抗体、或抗CEACAM1和抗PD-1抗体的组合)。
实施例9-用抗CEACAM1抗体和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合处理癌症异种移植物模型
肿瘤通过皮下(SC)注射癌细胞系(例如黑素瘤细胞系诸如SKMEL5)被异种移植进入SCID NOD小鼠。在具有或不具有TIL细胞下，仅抗CEACAM1抗体(例如CM-24)的效果、仅抗人类PD-1单克隆抗体或抗人类PD-L1单克隆抗体的效果、和两种抗体组合的效果通过肿瘤根除、肿瘤生长抑制和/或小鼠死亡率被检查。
例如，SCID-NOD小鼠被随机分成在表2中公开的组。
表2SCID-NOD小鼠组
*TIL被过继地施用以补偿在此小鼠株系中免疫系统的不存在。
肿瘤起始-每只小鼠通过SC注射至小鼠右胁被施用PBS中的癌细胞(例如黑素瘤)。处理-处理起始于肿瘤接种日。肿瘤生长测量-每周进行两次测量，由对实验步骤盲的人使用卡尺。测量起始于肿瘤的起始日。终止点-从肿瘤起始日～60-80天。在测定结束日，所有小鼠在整体流血和血清分离后被处死。肿瘤被转移至每只小鼠单独的管中固定。
实施例10-在带有未治疗的、不可切除的或转移癌的人受试者中，抗PD-1/抗PD-L1/抗PD-L2/抗CEACAM1单一疗法对抗CEACAM1和抗PD-1/抗PD-L1/抗PD-L2疗法组合。
*实验继续直至记录的疾病进展、由于毒性终止、受试者的同意撤回或研究结束。
Claims (45)
1.包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物和包含抗人类PD-1、PD-L1、PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物，
其特征在于所述包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物和所述包含抗人类PD-1、PD-L1、PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物用于通过一种在另一种之后分开施用在治疗癌症中使用，
其中所述抗人类PD-1、PD-L1、PD-L2中的至少一种的单克隆抗体能够抑制或阻断人类PD-1和其配体间的相互作用，并且
其中所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体具有：
包含SEQ ID NO:1显示的序列的重链CDR1、
包含SEQ ID NO:2显示的序列的重链CDR2、
包含SEQ ID NO:3显示的序列的重链CDR3、
包含SEQ ID NO:4显示的序列的轻链CDR1、
包含SEQ ID NO:5显示的序列的轻链CDR2，以及
包含SEQ ID NO:6显示的序列的轻链CDR3。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体和抗人类PD-1的单克隆抗体。
3.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体和抗人类PD-L1的单克隆抗体。
4.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体和抗人类PD-L2的单克隆抗体。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体能够以至少10-8M的亲和力结合人类CEACAM1。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体能够以至少5×10-7M的亲和力结合人类CEACAM3和人类CEACAM5的至少一种。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体选自由以下组成的组：CM-24、26H7、5F4、TEC-11、12-140-4、4/3/17、COL-4、F36-54、34B1、YG-C28F2、D14HD11、b18.7.7、D11-AD11、HEA81、B1.1、CLB-gran-10、F34-187、T84.1、B6.2、B1.13、YG-C94G7、12-140-5、scFv DIATHIS1、TET-2以及其任何组合。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗人类PD-1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MK-3475、AMP514、BMS-936558、CT-011以及其任何组合。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗人类PD-L1的单克隆抗体选自由以下组成的组：MEDI-4736、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A以及其任何组合。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述单克隆抗体是人类或人源化单克隆抗体。
11.如权利要求1至10任一项中所述的药物组合物，所述药物组合物还包含人类淋巴细胞。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞表达CEACAM1、PD-1或二者。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞表达CEACAM1和PD-1。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞选自由以下组成的组：肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、T细胞、B细胞、NK细胞以及其任何组合。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞选自由肿瘤浸润淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞组成的组。
16.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞是激活的。
17.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述人类淋巴细胞对癌细胞是细胞毒性的。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述癌细胞表达CEACAM1、PD-L1、PD-L2或其任何组合。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述癌细胞表达CEACAM1和PD-L1。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述癌细胞表达CEACAM1和PD-L2。
21.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤癌、淋巴瘤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、骨髓癌、卵巢癌、子宫癌、肉瘤、胆囊癌以及子宫内膜细胞癌。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述癌症选自由黑素瘤癌和淋巴瘤癌组成的组。
23.抗人类CEACAM1的单克隆抗体以及抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的试剂盒中的用途，当使用所述试剂盒时，包括以下步骤：
(i)向患有癌症的患者施用包含所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物；和
(ii)向所述患者施用包含所述抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物；
从而治疗所述癌症，
其中所述包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物以及所述包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物被通过一种在另一种之后分开施用，
其中所述抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2的至少一种的单克隆抗体能够抑制或阻断人类PD-1和其配体间的相互作用；并且
其中所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体具有：
包含SEQ ID NO:1显示的序列的重链CDR1、
包含SEQ ID NO:2显示的序列的重链CDR2、
包含SEQ ID NO:3显示的序列的重链CDR3、
包含SEQ ID NO:4显示的序列的轻链CDR1、
包含SEQ ID NO:5显示的序列的轻链CDR2，以及
包含SEQ ID NO:6显示的序列的轻链CDR3。
24.如权利要求23所述的用途，当使用所述试剂盒时，包括向所述患者施用以下：
(i)包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物；和
(ii)包含抗人类PD-1的单克隆抗体的药物组合物。
25.如权利要求23所述的用途，当使用所述试剂盒时，包括向所述患者施用以下：
(i)包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物；和
(ii)包含抗人类PD-L1的单克隆抗体的药物组合物。
26.如权利要求25所述的用途，其中在所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体前，所述抗人类PD-L1的单克隆抗体被施用至所述患者。
27.如权利要求25所述的用途，其中在所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体后，所述抗人类PD-L1的单克隆抗体被施用至所述患者。
28.如权利要求23所述的用途，当使用所述试剂盒时，包括向所述患者施用以下：
(i)包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物；和
(ii)包含抗人类PD-L2的单克隆抗体的药物组合物。
29.如权利要求28所述的用途，其中在所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体前，所述抗人类PD-L2的单克隆抗体被施用至所述患者。
30.如权利要求28所述的用途，其中在所述抗人类CEACAM1的单克隆抗体后，所述抗人类PD-L2的单克隆抗体被施用至所述患者。
31.如权利要求23至30任一项所述的用途，当使用所述试剂盒时，还包括向所述患者施用包含淋巴细胞的药物组合物。
32.如权利要求31所述的用途，其中在所述施用之前，将所述淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体或抗人类PD-1的单克隆抗体预孵育。
33.如权利要求32所述的用途，其中在所述施用之前，将所述淋巴细胞用抗人类CEACAM1的单克隆抗体和抗人类PD-1的单克隆抗体预孵育。
34.如权利要求33所述的用途，其中在所述施用之前，将所述淋巴细胞用抗人类PD-1的单克隆抗体预孵育，且然后用抗人类CEACAM1的单克隆抗体孵育。
35.如权利要求31所述的用途，其中所述淋巴细胞表达CEACAM1、PD-1或二者。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述淋巴细胞表达CEACAM1和PD-1。
37.如权利要求31所述的用途，其中所述淋巴细胞选自由以下组成的组：肿瘤浸润淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、T细胞、B细胞、NK细胞以及其任何组合。
38.如权利要求31所述的用途，其中所述淋巴细胞是自体淋巴细胞。
39.如权利要求31所述的用途，其中所述淋巴细胞是激活的。
40.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症表达CEACAM1、PD-L1、PD-L2或其任何组合。
41.如权利要求40所述的用途，其中所述癌症表达CEACAM1和PD-L1。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述癌症表达CEACAM1和PD-L2。
43.如权利要求23所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑素瘤癌、淋巴瘤癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、白血病、骨髓癌、卵巢癌、子宫癌、肉瘤、胆囊癌以及子宫内膜细胞癌。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述癌症选自由黑素瘤癌和淋巴瘤癌组成的组。
45.一种试剂盒，包含：
(i)包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物；和
(ii)包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物，
其中所述包含抗人类CEACAM1的单克隆抗体的药物组合物以及所述包含抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2中的至少一种的单克隆抗体的药物组合物被通过一种在另一种之后分开施用，
其中所述抗人类PD-1、PD-L1和PD-L2的至少一种的单克隆抗体能够抑制或阻断人类PD-1和其配体间的相互作用；并且
其中述抗人类CEACAM1的单克隆抗体具有：
包含SEQ ID NO:1显示的序列的重链CDR1、
包含SEQ ID NO:2显示的序列的重链CDR2、
包含SEQ ID NO:3显示的序列的重链CDR3、
包含SEQ ID NO:4显示的序列的轻链CDR1、
包含SEQ ID NO:5显示的序列的轻链CDR2，以及
包含SEQ ID NO:6显示的序列的轻链CDR3。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361908190P | 2013-11-25 | 2013-11-25 | |
| US61/908,190 | 2013-11-25 | ||
| PCT/IL2014/051019 WO2015075725A1 (en) | 2013-11-25 | 2014-11-25 | Compositions comprising anti-ceacam1 and anti-pd antibodies for cancer therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105744955A CN105744955A (zh) | 2016-07-06 |
| CN105744955B true CN105744955B (zh) | 2020-03-20 |
Family
ID=53179065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480062823.5A Active CN105744955B (zh) | 2013-11-25 | 2014-11-25 | 用于癌症治疗的包含抗ceacam1抗体和抗pd抗体的组合物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10081679B2 (zh) |
| EP (2) | EP3763387B1 (zh) |
| JP (2) | JP6879739B2 (zh) |
| KR (1) | KR102362803B1 (zh) |
| CN (1) | CN105744955B (zh) |
| AU (1) | AU2014351308B2 (zh) |
| CA (1) | CA2930218C (zh) |
| ES (1) | ES2808684T3 (zh) |
| HK (1) | HK1225998A1 (zh) |
| MX (1) | MX2016006726A (zh) |
| PL (1) | PL3074035T3 (zh) |
| RU (1) | RU2697522C1 (zh) |
| WO (1) | WO2015075725A1 (zh) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| JP6502959B2 (ja) | 2013-12-12 | 2019-04-17 | 上海恒瑞医薬有限公司 | Ｐｄ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用 |
| AP2016009504A0 (en) | 2014-04-27 | 2016-10-31 | Ccam Biotherapeutics Ltd | Humanized antibodies against ceacam1 |
| US11427647B2 (en) | 2014-04-27 | 2022-08-30 | Famewave Ltd. | Polynucleotides encoding humanized antibodies against CEACAM1 |
| RU2718914C2 (ru) | 2014-09-13 | 2020-04-15 | Новартис Аг | Сочетанные способы лечения с использованием ингибиторов alk |
| SG11201707383PA (en) | 2015-03-13 | 2017-10-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
| CN108368170B (zh) | 2015-07-13 | 2022-04-15 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法 |
| PE20181322A1 (es) | 2015-09-01 | 2018-08-14 | Agenus Inc | Anticuerpo anti-pd1 y sus metodos de uso |
| CN106699889A (zh) * | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技（上海）有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
| CN107345969A (zh) * | 2016-05-05 | 2017-11-14 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 包含afp、gp73和ceacam1的血清标记物在诊断肝脏疾病中的用途 |
| CN107345968A (zh) * | 2016-05-05 | 2017-11-14 | 中国医学科学院基础医学研究所 | Cecam1蛋白作为血清标记物在诊断肝脏疾病中的用途 |
| US11220543B2 (en) * | 2016-11-14 | 2022-01-11 | Dinona | Antibody binding specifically to CD66c and use thereof |
| JP7106538B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-07-26 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗体およびその使用方法 |
| CN106957823A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-07-18 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd‑l2蛋白单克隆抗体及其用途 |
| KR102019913B1 (ko) * | 2017-03-24 | 2019-09-09 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 항-ceacam1 항체 및 이의 용도 |
| JP2020522486A (ja) | 2017-06-01 | 2020-07-30 | サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド | 活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法 |
| CN113454120A (zh) * | 2018-12-20 | 2021-09-28 | 阿尔伯特爱因斯坦医学院 | 针对人免疫检查点CEACAM1（CD66a）的拮抗剂抗体及其制剂，试剂盒，和使用方法 |
| KR102166982B1 (ko) * | 2019-01-24 | 2020-10-16 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 간암에서 CEACAM1 및 EpCAM의 상관관계 및 이를 이용한 간암 치료효과에 대한 정보를 제공하는 방법 |
| EP4112125A1 (en) * | 2019-03-12 | 2023-01-04 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for treating cancer |
| WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
| MX2023000197A (es) | 2020-07-07 | 2023-02-22 | BioNTech SE | Arn terapeutico para el cancer positivo para vph. |
| WO2022116079A1 (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-09 | 上海吉倍生物技术有限公司 | 一种抗ceacam5的人源化抗体及其制备方法和用途 |
| TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性ｒｎａ |
| WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
| WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
| EP4370552A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-05-22 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
| TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
| WO2024100663A1 (en) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Famewave Ltd. | Anti carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (ceacam1) antibodies for inhibition of neutrophil extracellular traps (net)-mediated activities |
| WO2024120084A1 (zh) * | 2022-12-07 | 2024-06-13 | 宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司 | 使用cd24抗体和pd-1-pd-l1通路阻断抗体的癌症联合疗法 |
| WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101213297A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-07-02 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| CN102482354A (zh) * | 2009-04-30 | 2012-05-30 | 特尔汗什莫尔医学基础设施研究和服务公司 | 抗ceacam1抗体以及使用该抗体的方法 |
| CN104853776A (zh) * | 2012-10-12 | 2015-08-19 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 免疫应答的增强 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
| US5096815A (en) | 1989-01-06 | 1992-03-17 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| ATE207080T1 (de) | 1991-11-25 | 2001-11-15 | Enzon Inc | Multivalente antigen-bindende proteine |
| KR100254759B1 (ko) | 1992-01-23 | 2000-05-01 | 플레믹 크리스티안 | 단량체 및 이량체 항체-단편 융합 단백질 |
| US6294353B1 (en) | 1994-10-20 | 2001-09-25 | Morphosys Ag | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| ATE274064T1 (de) | 1995-05-23 | 2004-09-15 | Morphosys Ag | Multimere proteine |
| JP4843138B2 (ja) | 1998-04-15 | 2011-12-21 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | Ｔ細胞阻害性受容体組成物およびその使用 |
| WO2009030254A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
| DE102008036127A1 (de) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Emitec Gesellschaft Für Emissionstechnologie Mbh | Verfahren zum Betrieb einer Abgasanlage mit Lambda-Regelung |
| CA2735006A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Pd-1 antagonists and methods of use thereof |
| WO2010036959A2 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
| EP2408934B1 (en) * | 2009-03-18 | 2014-11-12 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd. | Peptidase inhibitor 16 (pi16) as a biomarker for regulatory t (treg) cells and uses thereof |
| US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
| WO2013054320A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam) |
| EP2879709B1 (en) | 2012-07-31 | 2020-01-08 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Modulation of the immune response |
-
2014
- 2014-11-25 EP EP20151989.9A patent/EP3763387B1/en active Active
- 2014-11-25 ES ES14863190T patent/ES2808684T3/es active Active
- 2014-11-25 PL PL14863190T patent/PL3074035T3/pl unknown
- 2014-11-25 MX MX2016006726A patent/MX2016006726A/es active IP Right Grant
- 2014-11-25 CA CA2930218A patent/CA2930218C/en active Active
- 2014-11-25 JP JP2016532636A patent/JP6879739B2/ja active Active
- 2014-11-25 US US15/039,022 patent/US10081679B2/en active Active
- 2014-11-25 KR KR1020167015560A patent/KR102362803B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-25 RU RU2016124540A patent/RU2697522C1/ru active
- 2014-11-25 AU AU2014351308A patent/AU2014351308B2/en not_active Ceased
- 2014-11-25 CN CN201480062823.5A patent/CN105744955B/zh active Active
- 2014-11-25 WO PCT/IL2014/051019 patent/WO2015075725A1/en active Application Filing
- 2014-11-25 EP EP14863190.6A patent/EP3074035B1/en active Active
-
2016
- 2016-12-21 HK HK16114541A patent/HK1225998A1/zh unknown
-
2019
- 2019-12-06 JP JP2019221240A patent/JP2020055853A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101213297A (zh) * | 2005-05-09 | 2008-07-02 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
| CN102482354A (zh) * | 2009-04-30 | 2012-05-30 | 特尔汗什莫尔医学基础设施研究和服务公司 | 抗ceacam1抗体以及使用该抗体的方法 |
| CN104853776A (zh) * | 2012-10-12 | 2015-08-19 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 免疫应答的增强 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Checkpoint Modulation in Melanoma: An Update onIpilimumab and Future Directions;David B.Page， et al;《Curr Oncol Rep》;20130810;第15卷;第500-508页 * |
| Novel Anti-Melanoma Immunotherapies: Disarming Tumor Escape Mechanisms;Sivan Sapoznik，et al;《Clinical and Developmental Immunology》;20120408;第2012卷;摘要，第2页第2.2节-第4页右栏第1段，图1 * |
| Novel Immunotherapy for Malignant Melanoma with a Monoclonal Antibody That Blocks CEACAM1 Homophilic Interactions;Rona Ortenberg，et al;《Mol Cancer Ther》;20120330;第11卷(第6期);摘要，第1308页右栏第3段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3074035A1 (en) | 2016-10-05 |
| BR112016010557A2 (pt) | 2017-12-05 |
| RU2016124540A (ru) | 2017-12-29 |
| ES2808684T3 (es) | 2021-03-01 |
| KR20160108310A (ko) | 2016-09-19 |
| JP2016537383A (ja) | 2016-12-01 |
| EP3074035B1 (en) | 2020-05-13 |
| RU2697522C1 (ru) | 2019-08-15 |
| EP3763387B1 (en) | 2024-03-27 |
| CA2930218C (en) | 2020-11-17 |
| JP6879739B2 (ja) | 2021-06-02 |
| AU2014351308A1 (en) | 2016-05-05 |
| JP2020055853A (ja) | 2020-04-09 |
| MX2016006726A (es) | 2016-12-16 |
| WO2015075725A1 (en) | 2015-05-28 |
| EP3763387A1 (en) | 2021-01-13 |
| HK1225998A1 (zh) | 2017-09-22 |
| CA2930218A1 (en) | 2015-05-28 |
| CN105744955A (zh) | 2016-07-06 |
| US10081679B2 (en) | 2018-09-25 |
| US20170166637A1 (en) | 2017-06-15 |
| PL3074035T3 (pl) | 2021-03-08 |
| KR102362803B1 (ko) | 2022-02-14 |
| EP3074035A4 (en) | 2017-06-21 |
| AU2014351308B2 (en) | 2020-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105744955B (zh) | 用于癌症治疗的包含抗ceacam1抗体和抗pd抗体的组合物 | |
| Chen et al. | Antibody and antibody fragments for cancer immunotherapy | |
| US11167029B2 (en) | Combination of a CD30XCD16 antibody with a PD-1 antagonist for therapy | |
| AU2016269145C1 (en) | Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia | |
| KR20160024391A (ko) | 종양 성장 및 전이를 억제하기 위한 면역 조절 요법과 병용되는 세마포린-4d 억제성 분자의 용도 | |
| CN111094346A (zh) | 用于肿瘤特异性细胞消耗的化合物和方法 | |
| CN110312525A (zh) | T细胞重定向多功能抗体与免疫检查点调节剂的组合及其用途 | |
| CA3114467C (en) | Anti pd-l1 antibody and use thereof | |
| WO2015198312A1 (en) | Compositions comprising antibodies to ceacam-1 and lag-3 for cancer therapy | |
| US20200283518A1 (en) | Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer | |
| WO2016081455A1 (en) | Human tnfrsf25 antibody | |
| JP2023554422A (ja) | がんの治療のための多重特異性抗体 | |
| WO2015075710A1 (en) | Compositions comprising anti-ceacam1 antibodies, lymphocyte activating agents and activated lymphocytes for cancer therapy | |
| WO2021079958A1 (ja) | 抗ｇａｒｐ抗体と免疫調節剤の組み合わせ | |
| BR112016010557B1 (pt) | Uso de um anticorpo monoclonal para ceacam1 humana, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e um anticorpo monoclonal para pd-1 humana ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e kit | |
| JP2024088696A (ja) | ヒトネクチン４に特異的な抗体 | |
| CA3215886A1 (en) | Bispecific antibody targeting pd-1 and tim-3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1225998 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200413 Address after: Tel Aviv Patentee after: Fimway Co., Ltd Address before: Israel David Xia sellum Patentee before: CCAM BIOTHERAPEUTICS Ltd. |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1225998 Country of ref document: HK |