JP2022120070A - 抗cd71抗体、活性化可能抗cd71抗体、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年5月4日に出願された米国特許仮出願第62/156,838号、2015年11月19日に出願された米国特許仮出願第62/257,321号、2015年11月19日に出願された米国特許仮出願第62/257,484号、2016年1月12日に出願された米国特許仮出願第62/277,775号、2016年3月18日に出願された米国特許仮出願第62/310,553号、および2016年3月30日に出願された米国特許仮出願第62/315,276号の下での恩典を主張する。これらのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、概して、CD71に結合する抗体、CD71に特異的に結合する活性化可能抗体、ならびに様々な治療上、診断上、および予防上の適用において、これらの抗CD71抗体および抗CD71活性化可能抗体を作製および使用する方法に関する。
抗体に基づく療法は、いくつかの疾患については有効な処置だと判明しているが、場合によっては、広範な標的発現による毒性があるために、その治療有効性が制約されている。さらに、抗体に基づく治療法は、投与後、循環から急速に排出されるなど他の制約を示してきた。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含むVH CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含む。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含むVH CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含む。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
を含む抗CD71抗体と同じエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合断片を含む。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
を含む抗CD71抗体と交差競合する抗体またはその抗原結合断片を含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む単離された抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、単離された抗体またはその抗原結合断片は、ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71上の、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、その抗原結合断片は、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、ヒトCD71に特異的に結合する。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む単離された抗体と交差競合する。いくつかの態様において、単離された抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体と交差競合する。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む単離された抗体と交差競合する。いくつかの態様において、単離された抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体と交差競合する。いくつかの態様において、作用物質は毒素またはその断片である。いくつかの態様において、作用物質は微小管阻害物質である。いくつかの態様において、作用物質は核酸損傷性作用物質である。いくつかの態様において、作用物質は、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される。いくつかの態様において、作用物質はアウリスタチンEまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンE (MMAE)である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンD (MMAD)である。いくつかの態様において、作用物質は、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである。いくつかの態様において、作用物質はメイタンシノイドDM4である。いくつかの態様において、作用物質はデュオカルマイシンである。いくつかの態様において、作用物質はリンカーを介してABにコンジュゲートされる。いくつかの態様において、作用物質をABにコンジュゲートするリンカーは、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む。いくつかの態様において、リンカーおよびABにコンジュゲートされる毒素は、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む。いくつかの態様において、リンカーは切断可能リンカーである。いくつかの態様において、リンカーは非切断可能リンカーである。いくつかの態様において、作用物質は検出可能部分である。いくつかの態様において、検出可能部分は診断用作用物質である。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
、または(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体またはその抗原結合断片(AB); (b) 作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、ABにコンジュゲートされた作用物質、を含むコンジュゲートされた抗体を含む。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含むVH CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR2配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VH CDR3配列がアミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR1配列がアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; VL CDR2配列がアミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含み; およびVL CDR3配列がアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上同一である配列を含む。
LSGRSDNH (SEQ ID NO: 359)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
TGRGPSWV (SEQ ID NO: 356)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
PLTGRSGG (SEQ ID NO: 362)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
PLGL (SEQ ID NO: 375)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SARGPSRW (SEQ ID NO: 357)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
TARGPSFK (SEQ ID NO: 358)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
GGWHTGRN (SEQ ID NO: 360)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
HTGRSGAL (SEQ ID NO: 361)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
AARGPAIH (SEQ ID NO: 363)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RGPAFNPM (SEQ ID NO: 364)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SSRGPAYL (SEQ ID NO: 365)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RGPATPIM (SEQ ID NO: 366)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RGPA (SEQ ID NO: 367)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSGNH (SEQ ID NO: 789)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SGRSANPRG (SEQ ID NO: 790)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDDH (SEQ ID NO: 791)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDIH (SEQ ID NO: 792)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDQH (SEQ ID NO: 793)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDTH (SEQ ID NO: 794)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDYH (SEQ ID NO: 795)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDNP (SEQ ID NO: 796)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSANP (SEQ ID NO: 797)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSANI (SEQ ID NO: 798)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LSGRSDNI (SEQ ID NO: 799)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
MIAPVAYR (SEQ ID NO: 800)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RPSPMWAY (SEQ ID NO: 801)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
WATPRPMR (SEQ ID NO: 802)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
FRLLDWQW (SEQ ID NO: 803)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
ISSGL (SEQ ID NO: 804)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
ISSGLLS (SEQ ID NO: 805)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列および/または
ISSGLL (SEQ ID NO: 806)
を含む。
ISSGLSS (SEQ ID NO: 376)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
QNQALRMA (SEQ ID NO: 377)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
AQNLLGMV (SEQ ID NO: 378)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
STFPFGMF (SEQ ID NO: 379)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
PVGYTSSL (SEQ ID NO: 380)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
DWLYWPGI (SEQ ID NO: 381)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
ISSGLLSS (SEQ ID NO: 382)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LKAAPRWA (SEQ ID NO: 383)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
GPSHLVLT (SEQ ID NO: 384)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LPGGLSPW (SEQ ID NO: 385)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
MGLFSEAG (SEQ ID NO: 386)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SPLPLRVP (SEQ ID NO: 387)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
RMHLRSLG (SEQ ID NO: 388)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LAAPLGLL (SEQ ID NO: 389)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
AVGLLAPP (SEQ ID NO: 390)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
LLAPSHRA (SEQ ID NO: 391)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
PAGLWLDP (SEQ ID NO: 392)
を含む。
GPRSFGL (SEQ ID NO: 393) または GPRSFG (SEQ ID NO: 394)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
GPRSFGL (SEQ ID NO: 393)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
GPRSFG (SEQ ID NO: 394)
を含む。
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
TSGRSANP (SEQ ID NO: 398)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
VAGRSMRP (SEQ ID NO: 399)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
VVPEGRRS (SEQ ID NO: 400)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
ILPRSPAF (SEQ ID NO: 401)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
MVLGRSLL (SEQ ID NO: 402)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
QGRAITFI (SEQ ID NO: 403)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SPRSIMLA (SEQ ID NO: 404)
を含む。いくつかの態様において、CMは、アミノ酸配列
SMLRSMPL (SEQ ID NO: 405)
を含む。
を含み、これは本明細書において基質2001ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1001/LP'/0001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2015および/または基質1004/LP'/0003ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0003/LP'/1004ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1003/LP'/0003ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0003/LP'/1003ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3001および/または基質1004/LP'/0001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1004ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1003/LP'/0001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1003ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0002/LP'/1001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1001/LP'/0002ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1002ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1002/LP'/0001ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0002/LP'/1002ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質1002/LP'/0002ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列
GGSGGS (SEQ ID NO: 1037)
である。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2002ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2003ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2004ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2005ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2006ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2007ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2008ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2009ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2010ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2011ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2012ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2013ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3006ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3007ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3008ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3009ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3010ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3011ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3012ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3013ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質2014ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質3014ともいわれる。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1004ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。いくつかの態様において、CM1-CM2基質は配列
を含み、これは本明細書において基質0001/LP'/1003ともいわれ、ここでこのCM1-CM2基質において用いられるLP'は、アミノ酸配列GGである。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列を含む抗CD71抗体と同じエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合断片を含む。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列を含む抗CD71抗体と交差競合する、抗体またはその抗原結合断片を含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、ABは、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、ABは、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、ABは、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体またはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
およびQが挙げられる。活性化可能抗体のMMのN末端に直接連結されたスペーサーの他の例としては、
およびGが挙げられる。いくつかの態様において、スペーサーはMMのN末端に連結されない。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QGQSGQ (SEQ ID NO: 424)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QGQSGQG (SEQ ID NO: 645)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QGQSG (SEQ ID NO: 646)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QGQS (SEQ ID NO: 647)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QGQ (SEQ ID NO: 648)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QG (SEQ ID NO: 649)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸残基Qを含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列GQSGQG (SEQ ID NO: 666)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列QSGQG (SEQ ID NO: 667)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列SGQG (SEQ ID NO: 668)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列GQG (SEQ ID NO: 669)を含む。いくつかの態様において、スペーサーは少なくともアミノ酸配列Gを含む。いくつかの態様において、スペーサーは存在しない。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む単離された抗体と交差競合する、抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む単離された抗体と交差競合する、抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの態様において、作用物質は毒素またはその断片である。いくつかの態様において、作用物質は微小管阻害物質である。いくつかの態様において、作用物質は核酸損傷性作用物質である。いくつかの態様において、作用物質は、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される。いくつかの態様において、作用物質はアウリスタチンEまたはその誘導体である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンE (MMAE)である。いくつかの態様において、作用物質はモノメチルアウリスタチンD (MMAD)である。いくつかの態様において、作用物質は、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである。いくつかの態様において、作用物質はメイタンシノイドDM4である。いくつかの態様において、作用物質はデュオカルマイシンである。いくつかの態様において、作用物質はリンカーを介してABにコンジュゲートされる。いくつかの態様において、作用物質をABにコンジュゲートするリンカーは、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む。いくつかの態様において、リンカーおよびABにコンジュゲートされる毒素は、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む。いくつかの態様において、リンカーは切断可能リンカーである。いくつかの態様において、リンカーは非切断可能リンカーである。いくつかの態様において、作用物質は検出可能部分である。いくつかの態様において、検出可能部分は診断用作用物質である。
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む。いくつかの態様において、コンジュゲートされた活性化可能抗体のABまたはその抗原結合断片は、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様において、MMは、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、MMは、SEQ ID NO: 16、17および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、CMは、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、CMは、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体はアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここで該アミノ酸配列の組み合わせは表Dの単一列から選択され、ここで所与の組み合わせについて、(a) ABの重鎖が表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、(b) ABの軽鎖が表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、(c) MMが表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ(d) CMが表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体はアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて、(a) ABの重鎖が表Eの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、(b) ABの軽鎖が表Eの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、(c) MMが表Eの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ(d) CMが表Eの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、活性化可能抗体は、SEQ ID NO: 325または699のアミノ酸配列を含む重鎖; ならびにSEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB); 活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71へのABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびにABにコンジュゲートされた作用物質を含む、活性化状態ではCD71に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体であって、ABが、(i) VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; およびVL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
、または(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、およびSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または(iii) SEQ ID NO: 325もしくは699のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにSEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、かつ作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、前記活性化可能抗体。いくつかの態様において、MMは、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、MMは、SEQ ID NO: 16、17および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、CMは、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、CMは、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、作用物質はリンカーを介してABにコンジュゲートされ、かつ作用物質をABにコンジュゲートするリンカーは、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む。いくつかの態様において、リンカーおよびABにコンジュゲートされる毒素は、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む。
[本発明1001]
哺乳動物CD71に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB)。
[本発明1002]
前記抗体またはその抗原結合断片が、
VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む、本発明1001の単離された抗体。
[本発明1003]
前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1001または本発明1002の単離された抗体。
[本発明1004]
ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71上の、本発明1001~1003のいずれかの単離された抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1005]
ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71に対する結合について、本発明1001~1004のいずれかの単離された抗体と交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
[本発明1006]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化状態ではCD71に結合する活性化可能抗体。
[本発明1007]
MMが、ABに対する結合について、CD71に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、本発明1006の活性化可能抗体。
[本発明1008]
活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMがCD71に対する結合についてABに干渉も競合もしない、本発明1006または本発明1007の活性化可能抗体。
[本発明1009]
MMが、長さが40アミノ酸以下のポリペプチドである、本発明1006~1008のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1010]
MMのポリペプチド配列がヒトCD71のポリペプチド配列とは異なる、本発明1006~1009のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1011]
MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然の結合パートナーに対する同一性が、50%以下である、本発明1006~1010のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1012]
MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006~1011のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1013]
MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006~1012のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1014]
CMが、罹患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、本発明1006~1013のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1015]
CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006~1014のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1016]
CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1006~1015のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1017]
その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、本発明1001~1005のいずれかの抗体または本発明1006~1016のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1018]
ABがヒトCD71に特異的に結合する、本発明1001~1005のいずれかの抗体または本発明1006~1017のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1019]
ABが、
VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む、本発明1006~1018のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1020]
ABが、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1006~1019のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1021]
ABがCMに連結されている、本発明1006~1020のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1022]
ABがCMに直接連結されている、本発明1006~1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1023]
ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、本発明1006~1021のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1024]
活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かってMM-CM-ABまたはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、本発明1006~1023のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1025]
MMとCMとの間に連結ペプチドを含む、本発明1006~1024のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1026]
CMとABとの間に連結ペプチドを含む、本発明1006~1024のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1027]
第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、かつ非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、本発明1006~1026のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1028]
2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、本発明1027の活性化可能抗体。
[本発明1029]
LP1およびLP2の各々が、約1~20アミノ酸長のペプチドである、本発明1027または本発明1028の活性化可能抗体。
[本発明1030]
SEQ ID NO: 325または699の重鎖配列と、SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、本発明1006~1029のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1031]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Dの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1006~1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1032]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Eの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Eの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1006~1030のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1033]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、MMと、CMとを含む活性化可能抗体であって、
SEQ ID NO: 325または699の重鎖配列と;
SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、前記活性化可能抗体。
[本発明1034]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB);
SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むMM; ならびに
SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCM
を含む活性化可能抗体。
[本発明1035]
MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつCMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1034の活性化可能抗体。
[本発明1036]
ABが、
VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む、本発明1034または1035の活性化可能抗体。
[本発明1037]
ABが、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1034~1036のいずれかの活性化可能抗体。
[本発明1038]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71上の、本発明1001~1005のいずれかの単離された抗体と同じエピトープに特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD71抗体。
[本発明1039]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71に対する結合について、本発明1001~1005のいずれかの単離された抗体と特異的に交差競合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD71抗体。
[本発明1040]
作用物質にコンジュゲートされた本発明1001~1005のいずれかの抗体または作用物質にコンジュゲートされた本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1041]
作用物質が毒素またはその断片である、本発明1040のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1042]
作用物質が微小管阻害物質である、本発明1040または本発明1041のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1043]
作用物質が核酸損傷性作用物質である、本発明1040または本発明1041のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1044]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1040または本発明1041のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1045]
作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、本発明1040~1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1046]
作用物質がモノメチルアウリスタチンE (MMAE)である、本発明1040~1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1047]
作用物質がモノメチルアウリスタチンD (MMAD)である、本発明1040~1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1048]
作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、本発明1040~1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1049]
作用物質がメイタンシノイドDM4である、本発明1040~1042および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1050]
作用物質がデュオカルマイシンである、本発明1040、1041、1043および1044のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1051]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、本発明1040~1050のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1052]
作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1040~1051のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1053]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1040~1052のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1054]
リンカーが切断可能リンカーである、本発明1051のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1055]
リンカーが非切断可能リンカーである、本発明1051のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1056]
作用物質が検出可能部分である、本発明1040~1055のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1057]
検出可能部分が診断用作用物質である、本発明1056のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1058]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD71に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1059]
作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、本発明1058のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1060]
作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、およびピロロベンゾジアゼピン二量体からなる群より選択される、本発明1058または1059のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1061]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、本発明1058~1060のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1062]
作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1058~1061のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1063]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1058~1062のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1064]
前記抗体またはその抗原結合断片が、
VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含む、本発明1058~1063のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1065]
前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、本発明1058~1064のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1066]
MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058~1065のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1067]
MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058~1066のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1068]
CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058~1067のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1069]
CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1058~1068のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1070]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Dの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1058~1069のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1071]
前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Eの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Eの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
本発明1058~1070のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1072]
SEQ ID NO: 325または699のアミノ酸配列を含む重鎖; ならびに
SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、本発明1058~1071のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1073]
以下を含む、コンジュゲートされた抗体:
(a) 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、
(i) VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
または
(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
(b) アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、ABにコンジュゲートされた作用物質。
[本発明1074]
哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD71に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体であって、
ABが以下:
(i) VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
または
(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(iii) SEQ ID NO: 325または699のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにSEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含み; かつ
作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、
前記活性化可能抗体。
[本発明1075]
MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1076]
MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074または本発明1075のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1077]
CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074~1076のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1078]
CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1074~1077のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1079]
作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされており、かつ作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、本発明1074~1078のいずれかのコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1080]
リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、本発明1074~1079のいずれかのコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
[本発明1081]
活性化状態ではCD71に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB); および
リンカーを介してABにコンジュゲートされた毒素
を含むコンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体であって、
該コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体が、表Fの単一列から選択されるアミノ酸配列、リンカーおよび毒素を含み、ここで所与の組み合わせについて、
(a) ABが、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する重鎖配列または重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、
(b) ABが、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する軽鎖配列または軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、かつ
(c) リンカーおよび毒素が、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するリンカーおよび毒素を含む、
前記コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体。
[本発明1082]
本発明1001~1005のいずれかの抗体、本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体、または本発明1040~1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、および担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1083]
さらなる作用物質を含む、本発明1082の薬学的組成物。
[本発明1084]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1083の薬学的組成物。
[本発明1085]
本発明1001~1005のいずれかの単離された抗体または本発明1006~1081のいずれかの活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
[本発明1086]
本発明1085の単離された核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1087]
本発明1085の核酸分子または本発明1086のベクターを含む細胞を、抗体または活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で培養することによって、抗体または活性化可能抗体を産生する方法。
[本発明1088]
活性化状態ではCD71に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、
(a) 本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体を含む活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築体を含む細胞を培養する段階; および
(b) 活性化可能抗体を回収する段階
を含む、前記方法。
[本発明1089]
治療的有効量の本発明1001~1005のいずれかの抗体、本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040~1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082~1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、罹患細胞がCD71を発現する障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
[本発明1090]
障害または疾患が、がんである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
治療的有効量の本発明1001~1005のいずれかの抗体、本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040~1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082~1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、CD71を発現する細胞に関連した障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
[本発明1092]
CD71を発現する細胞に関連した障害または疾患が、がんである、本発明1091の方法。
[本発明1093]
がんが、腺癌、胆管(胆道)癌、膀胱癌、骨がん、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、Her2陰性乳癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、胆管癌、大腸癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、黒色腫、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、本発明1090または本発明1092の方法。
[本発明1094]
治療的有効量の本発明1001~1005のいずれかの抗体、本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040~1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082~1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD71を発現する細胞の成長、増殖または転移を阻害または低減する方法。
[本発明1095]
治療的有効量の本発明1001~1005のいずれかの抗体、本発明1006~1039のいずれかの活性化可能抗体、本発明1040~1081のいずれかのコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または本発明1082~1084のいずれかの薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD71に対する天然リガンドの結合を阻害する、ブロックするまたは阻止する方法。
[本発明1096]
天然リガンドがトランスフェリンである、本発明1095の方法。
[本発明1097]
哺乳動物CD71の発現および/または活性が異常である、本発明1094~1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
さらなる作用物質を投与する段階を含む、本発明1089~1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
さらなる作用物質が治療用作用物質である、本発明1098の方法。
本開示は、トランスフェリン受容体タンパク質1 (TfR1)としても知られる、CD71に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)および活性化可能モノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様において、モノクローナル抗体および活性化可能モノクローナル抗体は、CD71含有細胞によって内部移行される。用語「CD71」の使用は、非限定的な例として、CD-71および/またはCD 71のような、その任意の変化形を網羅するように意図され、全ての変化形が本明細書において互換的に用いられる。
を含むVH CDR1配列; アミノ酸配列
を含むVH CDR2配列; アミノ酸配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
を含むVH CDR3配列; アミノ酸配列
を含むVL CDR1配列; アミノ酸配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
を含むVL CDR2配列; およびアミノ酸配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
を含むVL CDR3配列
からなる群より選択される。
(MM)-(AB)
(AB)-(MM)
(MM)-L-(AB)
(AB)-L-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、ABは抗体またはその抗体断片であり、かつLはリンカーである。多くの態様において、可動性を提供するために1つまたは複数のリンカー、例えばフレキシブルリンカーを、組成物中に挿入することが望ましい場合がある。
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
式中、MMはマスキング部分であり、CMは切断可能部分であり、かつABは抗体またはその断片である。MMおよびCMは、上記の式において別個の構成要素として示されているが、本明細書において開示されるすべての例示的な態様(式を含む)において、MMおよびCMのアミノ酸配列は、例えば、CMがMM内に完全にまたは部分的に含有されるように重複しうると企図されることに、注目されるべきである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置づけられることができる追加的なアミノ酸配列を提供する。
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
式中、MM、CM、およびABは上記で定義されたようであり;L1およびL2は、各々独立しており、任意で存在するかまたは欠如しており、少なくとも1つの可動性アミノ酸(例えば、Gly)を含む、同じかまたは異なるフレキシブルリンカーである。加えて、上記の式は、活性化可能抗体要素のN末端またはC末端に位置づけられることができる追加的なアミノ酸配列を提供する。例には、標的部分(例えば、標的組織中に存在する細胞の受容体に対するリガンド)および血清半減期延長部分(例えば、免疫グロブリン(例えば、IgG)または血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HAS))などの血清タンパク質に結合するポリペプチド)が含まれるが、それらに限定されない。
などが含まれるが、それらに限定されない。当業者は、リンカーが、フレキシブルリンカー、およびより可動性が低い構造を付与して望ましい活性化可能抗体構造を提供する1つまたは複数の部分を含むことができるように、活性化可能抗体の設計が、すべてまたは部分的に可動性であるリンカーを含みうることを認識しているであろう。
vc-MMAD:
vc-MMAE:
PEG2-vc-MMAD:
W-(CH2)n-Q
式中、
Wは--NH--CH2--または--CH2--のいずれかであり;
Qはアミノ酸、ペプチドであり;かつ
nは0~20の整数である。
W-(CH2)n-Q
であることができ、
式中、
Wは--NH--CH2--または--CH2--のいずれかであり;
Qはアミノ酸、ペプチドであり;かつ
nは0~20の整数である。
特に別の定義がなければ、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。「1つの(a)」実体または「1つの(an)」実体という用語は、その実体の1つまたは複数をいう。例えば、1つの化合物(a compound)は、1つまたは複数の化合物(one or more compounds)をいう。したがって、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「1つまたは複数の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という用語は、互換的に用いることができる。さらに、文脈に別段の定めがない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書において記述される細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法や、それらの技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために標準的な技法が用いられる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様書にしたがって、または当技術分野において一般的に行われるように、または本明細書において記述されるように行われる。前述の技法および手順は一般に、当技術分野において周知の従来の方法にしたがって、および本明細書の全体にわたって引用され論じられている種々の一般的なおよびより具体的な参考文献に記述されているように行われる。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照されたい。本明細書において記述される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野において周知で、一般的に用いられるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製、処方、ならびに患者への送達および患者の処置のために標準的な技法が用いられる。
本開示はまた、多重特異性抗CD71活性化可能抗体を提供する。本明細書において提供される多重特異性活性化可能抗体は、CD71および少なくとも1つまたは複数の異なる抗原またはエピトープを認識し、かつ多重特異性抗体の少なくとも1つの抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインに連結された少なくとも1つのマスキング部分(MM)を含む多重特異性抗体であり、MMのカップリングによって、抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインのその標的に結合する能力が低減される。いくつかの態様において、MMは、少なくとも1つのプロテアーゼの基質として機能する切断可能部分(CM)を介して、多重特異性抗体の抗原結合ドメインまたはエピトープ結合ドメインにカップリングされている。本明細書において提供される活性化可能な多重特異性抗体は、循環血中で安定であり、意図された治療部位および/または診断部位で活性化されるが、しかし正常な、すなわち健常な組織では活性化されず、活性化されると、対応する非修飾多重特異性抗体に少なくとも匹敵する標的への結合を示す。
上記構造中: VLおよびVHは、IgGに含まれる、第1の特異性の軽鎖および重鎖可変ドメインを表し; VL*およびVH*は、scFvに含まれる、第2の特異性の可変ドメインを表し; L1は、マスキング部分(MM)と切断可能部分(CM)とをつなぐリンカーペプチドであり; L2は、切断可能部分(CM)と抗体とをつなぐリンカーペプチドであり; L3は、scFvの可変ドメイン間をつなぐリンカーペプチドであり; L4は、第1の特異性の抗体を第2の特異性の抗体につなぐリンカーペプチドであり; CLは軽鎖定常ドメインであり; ならびにCH1、CH2、CH3は重鎖定常ドメインである。第1および第2の特異性は、任意の抗原またはエピトープに対して向けられることができる。
本開示はまた、非結合性立体部分(NB)または非結合性立体部分の結合パートナー(BP)を含む活性化可能抗体を提供し、ここでBPが、活性化可能抗体にNBを動員するか、またはそれ以外の方法で誘引する。本明細書において提供される活性化可能抗体には、例えば、非結合性立体部分(NB)、切断可能なリンカー(CL)および標的に結合する抗体または抗体断片(AB)を含む活性化可能抗体; 非結合性立体部分の結合パートナー(BP)、CLおよびABを含む活性化可能抗体; ならびにNBが動員されたBP、CLおよび標的に結合するABを含む活性化可能抗体が含まれる。NBが活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合しているか、または活性化可能抗体のCLおよびABに共有結合しているBPとの相互作用により結び付いている活性化可能抗体は、本明細書において「NBを含有する活性化可能抗体」といわれる。活性化可能または切り替え可能とは、活性化可能抗体が阻害された状態、マスクされた状態、または非切断状態(なわち、第1のコンフォメーション)にある場合、活性化可能抗体が標的に対する結合の第1レベルを示し、活性化可能抗体が阻害されていない状態、マスクされていない状態、および/または切断状態(すなわち、第2のコンフォメーション、すなわち、活性化抗体)にある場合は、標的に対する結合の第2レベルを示し、ここで標的結合の第2レベルが標的結合の第1レベルよりも大きいことを意味する。活性化可能抗体組成物は、従来の抗体治療法と比べて、増大された生物学的利用能およびさらに好ましい生体内分布を示すことができる。
本開示による治療実体の投与は、改善された移入、送達、寛容などを提供するよう製剤に組み入れられる、好適な担体、賦形剤および他の作用物質とともに投与されることが理解されよう。全薬剤師に公知の処方集: Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))、特にその中の、Blaug, Seymourによる第87章において多数の適切な製剤を見出すことができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオンまたは陰イオン性)含有小胞(リポフェクチン(商標)のような)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。前述の混合物のいずれも、製剤中の活性成分が製剤によって不活性化されず、製剤が投与経路と生理学的に適合性かつ認容性である限り、本開示による処置および治療において適切でありうる。薬剤師には周知の製剤、賦形剤および担体に関するさらなる情報については、Baldrick P. 「Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.」 Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. 「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」 Int. J. Pharm. 203(1-2): 1-60 (2000), Charman WN 「Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.」 J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000), Powell et al. 「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)およびその中の引用文献も参照されたい。
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
本開示の抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体(本明細書において「活性化合物」ともいわれる)、ならびにその誘導体、断片、類似体および相同体は、投与に適した薬学的組成物に組み入れることができる。そのような組成物は、典型的には、抗体、コンジュゲートされた抗体、活性化可能抗体および/またはコンジュゲートされた活性化可能抗体ならびに薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。好適な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野における標準的な参考テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記述されている。そのような担体または希釈剤の好適な例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されることはない。リポソームおよび固定油のような非水性媒体が用いられてもよい。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質および剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒質または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が企図される。補充性の活性化合物を組成物に組み入れることもできる。
本明細書において提供される研究は、本開示の抗CD71抗体の結合を評価するためにデザインされた。
本明細書において提供される研究は、本開示の活性化可能抗CD71抗体で用いるためのマスキング部分を同定および特性を明らかにするためにデザインされた。
、切断可能部分3001
、切断可能部分2007
、切断可能部分2008
、切断可能部分2011
、切断可能部分2012
、切断可能部分2013
、切断可能部分3007
、切断可能部分3008
、切断可能部分3011
、切断可能部分3012
、または切断可能部分3013
を含む。
、GまたはQからなる群より選択されるスペーサー配列のような、任意の好適なスペーサー配列を含むことができることを理解する。いくつかの態様において、本開示の活性化可能抗CD71抗体は、そのN末端にスペーサー配列が連結されていなくてもよい。
本明細書において提供される研究は、本開示の活性化可能抗CD71抗体を作製するためにデザインされた。
のMMおよび配列
を含むCMを有する、コンジュゲートされた抗CD71活性化可能抗体huCD71 TF02.13_2001-DM4 AADCで処理した。腫瘍を平均150 mm3まで成長させた; その後、マウスを無作為に8群に分け、0日目および7日目に表示された試験物を投与した。本研究の結果を図4に示す。各群の平均腫瘍体積±SEMをプロットする。ADCもAADCもともに腫瘍退縮を誘導する。本明細書において開示される全てのDM4コンジュゲート活性化可能抗体は、TCRS (The Chemistry Research Solution)によって産生された。
のMM、および配列
を含むCM1を有する、コンジュゲートされた活性化可能抗CD71抗体huCD71 TF02.13-2001-DM4 AADCの2つの異なる用量1 mg/kgおよび3 mg/kgで処理された乳癌HCC1806異種移植腫瘍の結果を示すグラフである。各群の平均腫瘍体積±SEMをプロットする。図5は、本開示のコンジュゲートされた活性化可能抗CD71抗体が、臨床的に関連する用量よりも低い用量で乳房HCC1806異種移植腫瘍において完全な腫瘍退縮を誘導することを実証する。
本実施例は、組み換えCD71のそのリガンドであるトランスフェリンに対する結合を阻害する本開示の抗CD71抗体の能力を示す。
本実施例は、抗CD71抗体を用いた免疫組織化学(IHC)染色によりCD71が多種多様の原発性および転移性腫瘍型において発現されることを示す。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が非ホジキンリンパ腫(NHL)マウス異種移植モデルにおいて有効であることを示す。これらの有効性は、抗ヒトCD71抗体に特異的であり、親抗ヒトCD71薬物コンジュゲートによって実証された有効性に匹敵するか、または等価である。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する活性化可能抗ヒトCD71抗体(AADC)が、1つまたは複数の血液学的読み取り値に基づき対応する親抗CD71 ADCと比べて、カニクイザルにおいて良好に認容されることを示す。
本実施例は、CD71が多くの腫瘍由来細胞株において高いレベルで発現されること、およびこれらの細胞株の多くが抗CD71標的細胞傷害性に対する感受性を実証したことを示す。
本実施例は、本開示の活性化可能抗ヒトCD71抗体が、本開示のマスクされていない抗ヒトCD7抗体のものよりも高い解離定数で複数の細胞株上のCD71に結合することを示し、したがって活性化の前に結合を低減させるうえでのマスクの効果を示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲートがアイソタイプ対照ADCと比較して、複数の細胞株に対していっそう高い細胞傷害性を実証することを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)が本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体薬物コンジュゲート(AADC)と比較して、Raji (非ホジキンリンパ腫)細胞株に対していっそう高い細胞傷害性を実証することを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体が、本開示の親抗CD71抗体と比べて組み換えCD71タンパク質に対する結合親和性のシフトを実証したことを示す。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が、非ホジキンリンパ腫(NHL)患者由来異種移植モデルにおいて有効であること、およびこの有効性が親抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)で観察されたものと同等かまたはそれよりも良好であることを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)がアイソタイプ-ADC対照と比較して、複数の大腸癌(CRC)由来細胞株に対していっそう高い細胞傷害性を実証することを示す。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が、非ホジキンリンパ腫(NHL)マウス異種移植モデルにおいて有効であることを示す。これらの有効性は、抗ヒトCD71抗体に特異的であり、親抗ヒトCD71薬物コンジュゲートによって実証された有効性に匹敵するか、または等価である。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が非小細胞肺癌(NSCLC)マウス異種移植モデルにおいて、ある範囲の投与量にわたり有効であることを示す。これらの有効性は、抗ヒトCD71抗体に特異的であり、親抗ヒトCD71薬物コンジュゲートによって実証された有効性に匹敵するか、または等価である。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)がBxPC3膵臓腺癌マウス異種移植モデルにおいて、ある範囲の投与量にわたり有効であることを示す。これらの有効性は、抗ヒトCD71抗体に特異的であり、親抗ヒトCD71薬物コンジュゲートによって実証された有効性に匹敵するか、もしくは等価であり、および/またはアイソタイプ対照ADCの有効性よりも高い。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が、非ホジキンリンパ腫(NHL)患者由来異種移植モデルにおいて有効であること、およびこの有効性が親抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)で観察されたものと同等かまたはそれよりも良好であることを示す。
本実施例は、本開示のコンジュゲートされた毒素を有する抗ヒトCD71活性化可能抗体(AADC)が、さまざまな患者由来異種移植モデルにおいて有効であること、およびこの有効性がアイソタイプ対照ADCのものよりも高いことを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体が、本開示の親抗CD71抗体と比べて組み換えCD71タンパク質に対する結合親和性のシフトを実証したことを示す。
本実施例は、CD71が、抗CD71抗体を用いた免疫組織化学(IHC)染色によって、多種多様の正常ヒトおよびカニクイザル組織において発現されることを示す。
本実施例は、CD71が、抗CD71抗体を用いた免疫組織化学(IHC)染色によって、多数かつ多種多様の患者由来腫瘍において発現されることを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体に由来する本開示の抗ヒトCD71抗原結合断片(Fab)が、組み換えヒトおよびカニクイザルCD71タンパク質に対する結合親和性を実証したことを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)で処置したカニクイザルがADCの毒性の結果として組織病理学的異常を実証した研究について記述する。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体および本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体薬物コンジュゲートが、マスクされていない本開示の抗ヒトCD7抗体のものよりも高い解離定数で複数の細胞株でのCD71に結合することを示し、したがって活性化前の結合を低減させるうえでのマスクの効果を示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71活性化可能抗体が、マスクされていない本開示の抗ヒトCD71抗体のものよりも高い解離定数で細胞株およびインビトロでのCD71に結合することを示し、したがって活性化前の結合を低減させるうえでのマスクの効果を示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)および活性化可能抗体薬物コンジュゲート(AADC)が、アイソタイプ-ADC対照と比較して肺腺癌および皮膚扁平上皮細胞癌由来細胞株に対していっそう高い細胞傷害性を実証することを示す。
本実施例は、本開示の抗ヒトCD71抗体薬物コンジュゲート(ADC)が、種々のがん由来細胞株に対して有意な細胞傷害性を実証することを示す。
本実施例は、本開示のCD71抗体および抗体薬物コンジュゲートが、アイソタイプ対照またはアイソタイプ対照-ADCの結合の欠如によって示されるように、本質的に同等かつ特異的に複数の小肺癌細胞株(SCLC)上のCD71に結合することを示す。
本実施例は、がん細胞株のCD71に結合する本開示の抗ヒトCD71抗体がアイソタイプ対照と比較して抗増殖効果を実証することを示す。
本実施例は、CD71が、抗CD71抗体を用いた免疫組織化学(IHC)染色によって、多数かつ多種多様の患者由来転移性腫瘍において発現されることを示す。
本実施例は、本開示の活性化可能抗CD71抗体が、腫瘍関連プロテアーゼ依存性インビボ活性化および膵臓癌マウス異種移植モデルにおいて発現されるCD71に対する結合をインビボ蛍光イメージングにより実証することを示す。
本実施例は、本開示の活性化可能抗CD71抗体が、腫瘍関連プロテアーゼ依存性インビボ活性化およびマウス乳癌転移モデルにおいて発現されるCD71に対する結合をインビボ画像化により実証することを示す。
本実施例は、本開示の活性化可能抗CD71抗体が免疫組織化学(IHC)染色により、非小細胞肺癌(NSCLC)マウス異種移植モデルにおいて発現されるCD71に対しての腫瘍依存的インサイチュー活性化および結合を実証することを示す。
本発明をその詳細な説明とともに説明してきたが、前述の説明は例示することを意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことが意図される。他の局面、利点および修正は、以下の範囲内にある。
Claims (99)
- 哺乳動物CD71に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB)。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1または請求項2記載の単離された抗体。
- ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71上の、請求項1~3のいずれか一項記載の単離された抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71に対する結合について、請求項1~4のいずれか一項記載の単離された抗体と交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化状態ではCD71に結合する活性化可能抗体。 - MMが、ABに対する結合について、CD71に対するABの解離定数よりも大きい解離定数を有する、請求項6記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が切断状態にある場合、MMがCD71に対する結合についてABに干渉も競合もしない、請求項6または請求項7記載の活性化可能抗体。
- MMが、長さが40アミノ酸以下のポリペプチドである、請求項6~8のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- MMのポリペプチド配列がヒトCD71のポリペプチド配列とは異なる、請求項6~9のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- MMのポリペプチド配列の、ABのあらゆる天然の結合パートナーに対する同一性が、50%以下である、請求項6~10のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6~11のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6~12のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- CMが、罹患組織において活性のあるプロテアーゼの基質である、請求項6~13のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6~14のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6~15のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- その抗原結合断片が、Fab断片、F(ab')2断片、scFv、scAb、dAb、単一ドメイン重鎖抗体、および単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、請求項1~5のいずれか一項記載の抗体または請求項6~16のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- ABがヒトCD71に特異的に結合する、請求項1~5のいずれか一項記載の抗体または請求項6~17のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- ABが、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項6~19のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- ABがCMに連結されている、請求項6~20のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- ABがCMに直接連結されている、請求項6~21のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- ABが連結ペプチドを介してCMに連結されている、請求項6~21のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- 活性化可能抗体が、非切断状態では、N末端からC末端に向かってMM-CM-ABまたはAB-CM-MMのような構造的配置を含むように、MMがCMに連結されている、請求項6~23のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- MMとCMとの間に連結ペプチドを含む、請求項6~24のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- CMとABとの間に連結ペプチドを含む、請求項6~24のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- 第1の連結ペプチド(LP1)および第2の連結ペプチド(LP2)を含み、かつ非切断状態では、N末端からC末端に向かって、MM-LP1-CM-LP2-ABまたはAB-LP2-CM-LP1-MMのような構造的配置を有する、請求項6~26のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- 2つの連結ペプチドが互いに同一である必要はない、請求項27記載の活性化可能抗体。
- LP1およびLP2の各々が、約1~20アミノ酸長のペプチドである、請求項27または請求項28記載の活性化可能抗体。
- SEQ ID NO: 325または699の重鎖配列と、SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項6~29のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Dの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
請求項6~30のいずれか一項記載の活性化可能抗体。 - 前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Eの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Eの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
請求項6~30のいずれか一項記載の活性化可能抗体。 - 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)と、MMと、CMとを含む活性化可能抗体であって、
SEQ ID NO: 325または699の重鎖配列と;
SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、前記活性化可能抗体。 - 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB);
SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むMM; ならびに
SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むCM
を含む活性化可能抗体。 - MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、かつCMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項34記載の活性化可能抗体。
- ABが、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項34~36のいずれか一項記載の活性化可能抗体。
- 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71上の、請求項1~5のいずれか一項記載の単離された抗体と同じエピトープに特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD71抗体。 - 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、ヒトCD71および/またはカニクイザルCD71に対する結合について、請求項1~5のいずれか一項記載の単離された抗体と特異的に交差競合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM); ならびに
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM
を含む、活性化可能抗CD71抗体。 - 作用物質にコンジュゲートされた請求項1~5のいずれか一項記載の抗体または作用物質にコンジュゲートされた請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む、コンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が毒素またはその断片である、請求項40記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が微小管阻害物質である、請求項40または請求項41記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が核酸損傷性作用物質である、請求項40または請求項41記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、請求項40または請求項41記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がアウリスタチンEまたはその誘導体である、請求項40~42および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がモノメチルアウリスタチンE (MMAE)である、請求項40~42および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がモノメチルアウリスタチンD (MMAD)である、請求項40~42および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が、DM1およびDM4からなる群より選択されるメイタンシノイドである、請求項40~42および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がメイタンシノイドDM4である、請求項40~42および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がデュオカルマイシンである、請求項40、41、43および44のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、請求項40~50のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、請求項40~51のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、請求項40~52のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- リンカーが切断可能リンカーである、請求項51記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- リンカーが非切断可能リンカーである、請求項51記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が検出可能部分である、請求項40~55のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 検出可能部分が診断用作用物質である、請求項56記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD71に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体。 - 作用物質が、ドラスタチンまたはその誘導体、アウリスタチンまたはその誘導体、メイタンシノイドまたはその誘導体、デュオカルマイシンまたはその誘導体、カリケアマイシンまたはその誘導体、およびピロロベンゾジアゼピンまたはその誘導体からなる群より選択される、請求項58記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、およびピロロベンゾジアゼピン二量体からなる群より選択される、請求項58または59記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされている、請求項58~60のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、請求項58~61のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、請求項58~62のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、SEQ ID NO: 6~8および809~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項58~64のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項58~65のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項58~66のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項58~67のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項58~68のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、該アミノ酸配列の組み合わせが表Dの単一列から選択され、
ここで所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Dに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
請求項58~69のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。 - 前記活性化可能抗体がアミノ酸配列の組み合わせを含み、ここでアミノ酸配列の所与の組み合わせについて
(a) ABの重鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVH配列またはVH CDR配列からなる群より選択されるVH配列またはVH CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(b) ABの軽鎖が、表Eの対応する縦列に列挙されたVL配列またはVL CDR配列からなる群より選択されるVL配列またはVL CDR配列のアミノ酸配列を含み、
(c) MMが、表Eの対応する縦列に列挙されたMM配列からなる群より選択されるマスク配列(MM)のアミノ酸配列を含み、かつ
(d) CMが、表Eの対応する縦列に列挙されたCM配列からなる群より選択される基質配列(CM)のアミノ酸配列を含む、
請求項58~70のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。 - SEQ ID NO: 325または699のアミノ酸配列を含む重鎖; ならびに
SEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項58~71のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。 - 以下を含む、コンジュゲートされた抗体:
(a) 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABが、
(i) VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
または
(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
(b) アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、ABにコンジュゲートされた作用物質。 - 哺乳動物CD71に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB)であって、該ABがヒトCD71およびカニクイザルCD71に特異的に結合する、前記抗体またはその抗原結合断片(AB);
活性化可能抗体が非切断状態にある場合にCD71に対するABの結合を阻害するマスキング部分(MM);
ABにカップリングされた切断可能部分(CM)であって、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記CM; ならびに
ABにコンジュゲートされた作用物質
を含む、活性化状態ではCD71に結合するコンジュゲートされた活性化可能抗体であって、
ABが以下:
(i) VH CDR1配列
; VH CDR2配列
; VH CDR3配列
ENWDPGFAF (SEQ ID NO: 11)
; VL CDR1配列
; VL CDR2配列
STSNLAS (SEQ ID NO: 14)
; および
VL CDR3配列
QQRRNYPYT (SEQ ID NO: 15)
または
(ii) SEQ ID NO: 3~5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびにSEQ ID NO: 6~8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(iii) SEQ ID NO: 325または699のアミノ酸配列を含む重鎖、ならびにSEQ ID NO: 327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670~673、701~712、721~788、809~836、および841~908からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖
を含み; かつ
作用物質が、アウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンF (MMAF)、モノメチルアウリスタチンE (MMAE)、モノメチルアウリスタチンD (MMAD)、メイタンシノイドDM4、メイタンシノイドDM1、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびデュオカルマイシンからなる群より選択される、
前記活性化可能抗体。 - MMが、SEQ ID NO: 16~295および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項74記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- MMが、SEQ ID NO: 16、17、および297~314からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項74または請求項75記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 356~423、680~698、713、714、および789~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項74~76のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- CMが、SEQ ID NO: 406~423、680~698、713、714、および807~808からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項74~77のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 作用物質がリンカーを介してABにコンジュゲートされており、かつ作用物質をABにコンジュゲートするリンカーが、SPDB部分、vc部分またはPEG2-vc部分を含む、請求項74~78のいずれか一項記載のコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- リンカーおよびABコンジュゲート毒素が、SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-デュオカルマイシン部分、またはPEG2-vc-MMAD部分を含む、請求項74~79のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体またはコンジュゲートされた活性化可能抗体。
- 活性化状態ではCD71に結合する抗体またはその抗原結合断片(AB); および
リンカーを介してABにコンジュゲートされた毒素
を含むコンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体であって、
該コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体が、表Fの単一列から選択されるアミノ酸配列、リンカーおよび毒素を含み、ここで所与の組み合わせについて、
(a) ABが、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する重鎖配列または重鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、
(b) ABが、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応する軽鎖配列または軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、かつ
(c) リンカーおよび毒素が、表Fに列挙された単一列内の所与の組み合わせに対応するリンカーおよび毒素を含む、
前記コンジュゲートされた活性化可能抗体またはコンジュゲートされた抗体。 - 請求項1~5のいずれか一項記載の抗体、請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体、または請求項40~81のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、および担体を含む、薬学的組成物。
- さらなる作用物質を含む、請求項82記載の薬学的組成物。
- さらなる作用物質が治療用作用物質である、請求項83記載の薬学的組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項記載の単離された抗体または請求項6~81のいずれか一項記載の活性化可能抗体をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項85記載の単離された核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項85記載の核酸分子または請求項86記載のベクターを含む細胞を、抗体または活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で培養することによって、抗体または活性化可能抗体を産生する方法。
- 活性化状態ではCD71に結合する活性化可能抗体を製造する方法であって、
(a) 請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体を含む活性化可能抗体の発現をもたらす条件下で、活性化可能抗体をコードする核酸構築体を含む細胞を培養する段階; および
(b) 活性化可能抗体を回収する段階
を含む、前記方法。 - 治療的有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の抗体、請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体、請求項40~81のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または請求項82~84のいずれか一項記載の薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、罹患細胞がCD71を発現する障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
- 障害または疾患が、がんである、請求項89記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の抗体、請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体、請求項40~81のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または請求項82~84のいずれか一項記載の薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、CD71を発現する細胞に関連した障害または疾患を処置するか、その症状を緩和するか、またはその進行を遅らせる方法。
- CD71を発現する細胞に関連した障害または疾患が、がんである、請求項91記載の方法。
- がんが、腺癌、胆管(胆道)癌、膀胱癌、骨がん、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、Her2陰性乳癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、胆管癌、大腸癌、結腸癌、子宮内膜癌、神経膠腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、黒色腫、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿生殖器癌、または尿路上皮癌である、請求項90または請求項92記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の抗体、請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体、請求項40~81のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または請求項82~84のいずれか一項記載の薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD71を発現する細胞の成長、増殖または転移を阻害または低減する方法。
- 治療的有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の抗体、請求項6~39のいずれか一項記載の活性化可能抗体、請求項40~81のいずれか一項記載のコンジュゲートされた抗体もしくはコンジュゲートされた活性化可能抗体、または請求項82~84のいずれか一項記載の薬学的組成物を、その必要のある対象に投与する段階を含む、哺乳動物CD71に対する天然リガンドの結合を阻害する、ブロックするまたは阻止する方法。
- 天然リガンドがトランスフェリンである、請求項95記載の方法。
- 哺乳動物CD71の発現および/または活性が異常である、請求項94~96のいずれか一項記載の方法。
- さらなる作用物質を投与する段階を含む、請求項89~97のいずれか一項記載の方法。
- さらなる作用物質が治療用作用物質である、請求項98記載の方法。
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