CN108026170B - 抗cd71抗体、可活化抗cd71抗体及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体涉及结合CD71的抗体、特异性结合CD71的可活化抗体和制备这些抗CD71抗体和抗CD71可活化抗体的方法以及在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些抗CD71抗体和抗CD71可活化抗体的方法。

Description

抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体及其使用方法
相关申请
本申请要求2015年5月4日提交的美国临时申请号62/156,838；2015年11月19日提交的美国临时申请号62/257,321；2015年11月19日提交的美国临时申请号62/257,484；2016年1月12日提交的美国临时申请号62/277,775；2016年3月18日提交的美国临时申请号62/310,553；以及2016年3月30日提交的美国临时申请号62/315,276 (其各自的内容以其整体通过引用并入本文)的权益。
发明领域
本发明总体涉及结合CD71的抗体、特异性结合CD71的可活化抗体和制备这些抗CD71抗体和抗CD71可活化抗体的方法以及在各种治疗、诊断和预防适应症中使用这些抗CD71抗体和抗CD71可活化抗体的方法。
发明背景
基于抗体的疗法已经证明是几种疾病的有效治疗，但在一些情况下，由于广泛的靶标表达导致的毒性已限制了它们的治疗有效性。此外，基于抗体的治疗剂已经表现出其他限制，诸如施用后从循环中快速清除。
在小分子治疗剂的领域，已经开发了提供活性化学实体的前药的策略。此类前药以相对无活性(或显著较低活性)的形式施用。一旦施用，前药在体内代谢成活性化合物。此类前药策略可以提供药物对其预定靶标的增加的选择性和副作用的减少。
因此，在基于抗体的治疗剂的领域中继续需要模拟小分子前药的所需特征的抗体。
发明概述
本发明提供了特异性结合CD71 (也称为转铁蛋白受体蛋白1(TfR1))的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗体包括特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合CD71的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单一结构域重链抗体或单一结构域轻链抗体。在一些实施方案中，此类结合CD71的抗体或其抗原结合片段是小鼠、其他啮齿动物、嵌合、人源化或全人单克隆抗体。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ IDNO:3-5的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ IDNO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列和选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含可变重链互补决定区1(VHCDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VLCDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY(SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR1序列；包括与包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与包含氨基酸序列ENWDPGFAF(SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列SASSSVYYMY(SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列STSNLAS (SEQID NO:14)的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VLCDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VLCDR3序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；所述VH CDR2序列包含氨基酸序列AIYPGNSETG(SEQ ID NO:10)；所述VH CDR3序列包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；所述VLCDR1序列包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；所述VL CDR2序列包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和所述VL CDR3序列包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含与氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR2序列包含与氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQID NO:10)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR3序列包含与氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR1序列包含与氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR2序列包含与氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；且所述VL CDR3序列包含与氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列，和编码包含选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列，和编码包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQID NO:3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQID NO:6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列，和与编码包含选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列，和与编码包含选自SEQID NO:6-8的氨基酸序列的轻链氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
本发明还提供了用于通过在导致表达抗体的条件下培养细胞来产生本发明的抗体的方法，其中所述细胞包含本发明的核酸分子或本发明的载体。
在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被并入多特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述多特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂特异性结合CD71。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段被并入双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性抗体或其抗原结合片段的至少一个臂特异性结合CD71。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个互补决定区(CDR)序列选自包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ IDNO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR1序列；包括与包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ IDNO:10)的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列SASSSVYYMY(SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含氨基酸序列GYTFTSYWMH(SEQ ID NO:9)；所述VH CDR2序列包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；所述VHCDR3序列包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；所述VL CDR1序列包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；所述VL CDR2序列包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和所述VL CDR3序列包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ IDNO:15)。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含与氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR2序列包含与氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR3序列包含与氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR1序列包含与氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ IDNO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR2序列包含与氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；且所述VLCDR3序列包含与氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含或衍生自表12中所示的重链氨基酸序列或重链可变区氨基酸序列的重链或重链可变区。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含或衍生自表12中所示的轻链氨基酸序列或轻链可变区氨基酸序列的轻链或轻链可变区。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含或衍生自表12中所示的重链氨基酸序列或重链可变区氨基酸序列的重链或重链可变区氨基酸序列，和包含或衍生自表12中所示的轻链氨基酸序列或轻链可变区氨基酸序列的轻链或轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列和与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个CDR序列选自表13中所示的VH CDR1序列；表13中所示的VH CDR2序列；表13中所示的VH CDR3序列；表13中所示的VLCDR1序列；表13中所示的VL CDR2序列；和表13中所示的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与表13中所示的VHCDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VHCDR1序列；包括与表13中所示的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与表13中所示的VH CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR3序列；包括与表13中所示的VL CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与表13中所示的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与表13中所示的VL CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述组合是表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合的轻链可变区，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VL CDR1、VLCDR2、VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VH CDR3序列的组合的重链可变区，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VH CDR3序列的组合的重链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述多特异性抗体或其抗原结合片段(例如，双特异性抗体或其抗原结合片段)的至少一个臂含有包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合的轻链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
本发明的合适的抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：选自SEQ IDNO:11和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ IDNO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT(SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
本发明的合适的抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ IDNO:15)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，本发明的抗CD71抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的分离的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VHCDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS(SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，其抗原结合片段选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71。
在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体交叉竞争：VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ IDNO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体交叉竞争：包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与试剂缀合。在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体交叉竞争：VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY(SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQID NO:15)。在一些实施方案中，所述分离的抗体或其抗原结合片段与包含以下的分离的抗体交叉竞争：包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述试剂是毒素或其片段。在一些实施方案中，所述试剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂是核酸损伤剂。在一些实施方案中，所述试剂选自多拉司他汀或其衍生物、澳瑞他汀或其衍生物、美登素或其衍生物、倍癌霉素或其衍生物、卡里奇霉素或其衍生物和吡咯并苯并二氮杂䓬或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是选自DM1和DM4的美登素。在一些实施方案中，所述试剂是美登素DM4。在一些实施方案中，所述试剂是倍癌霉素。在一些实施方案中，所述试剂经由接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂与所述AB缀合的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。在一些实施方案中，与所述AB缀合的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素或PEG2-vc-MMAD部分。在一些实施方案中，所述接头是可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是不可切割接头。在一些实施方案中，所述试剂是可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。
在一些实施方案中，所述缀合的抗体包含这样的缀合的抗体，其包含：(a)抗体或其抗原结合片段(AB)，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述AB包含：(i) VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY(SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQID NO:15)，或(ii)包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区；(b)与所述AB缀合的试剂，其中所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、吡咯并苯并二氮杂䓬、吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体和倍癌霉素。
本发明还提供可活化抗体，所述可活化抗体包括与掩蔽部分(MM)偶联的特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段，使得MM的偶联降低所述抗体或其抗原结合片段结合CD71的能力。在一些实施方案中，所述MM经由包括蛋白酶(例如，在患病组织中有活性的蛋白酶和/或与CD71在主体中的治疗部位处共定位的蛋白酶)的底物的序列偶联。本文提供的可活化抗CD71抗体(在本文中也可互换地称为抗CD71可活化抗体或CD71可活化抗体)在循环中是稳定的，在预期的治疗和/或诊断部位处被活化，但在正常(例如健康)组织或未靶向用于治疗和/或诊断的其他组织中则不被活化，并且当被活化时，表现出与CD71结合，其至少与相应的、未修饰的抗体(在本文中也称为亲本抗体)相当。
本发明还提供使用结合CD71的可活化抗体、特别是结合和中和或以其他方式抑制CD71的至少一种生物学活性和/或CD71介导的信号传导的可活化抗体治疗、预防和/或延缓主体中与CD71的异常表达和/或活性相关的症状的发作或进展或减轻其症状的方法。
本发明还提供使用结合CD71的可活化抗体、特别是结合、靶向、中和、杀死或以其他方式抑制表达或异常表达CD71的细胞的至少一种生物学活性的可活化抗体治疗、预防和/或延缓主体中与表达CD71或异常表达CD71的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状的发作或进展或减轻其症状的方法。
本发明还提供使用结合CD71的可活化抗体、特别是结合、靶向、中和、杀死或以其他方式抑制表达CD71的细胞的至少一种生物学活性的可活化抗体治疗、预防和/或延缓主体中与表达CD71的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状的发作或进展或减轻其症状的方法。
本发明还提供使用结合CD71的可活化抗体、特别是结合、靶向、中和、杀死或以其他方式抑制异常表达CD71的细胞的至少一种生物学活性的可活化抗体治疗、预防和/或延缓主体中与异常表达CD71的细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的症状的发作或进展或减轻其症状的方法。
活化状态下的可活化抗体结合CD71且包括(i) 特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)；(ii) 掩蔽部分(MM)，当所述可活化抗体在未切割状态下时，所述掩蔽部分(MM)抑制AB与CD71的结合；和(c) 与所述AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在MM和CM之间的连接肽。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在CM和AB之间的连接肽。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含第一连接肽(LP1)和第二连接肽(LP2)，且其中未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-LP1-CM-LP2-AB或AB-LP2-CM-LP1-MM。在一些实施方案中，两个连接肽不需要彼此相同。
在一些实施方案中，LP1或LP2中的至少一个包含选自(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:339)和(GGGS)n (SEQ ID NO:340)的氨基酸序列，其中n是至少1的整数。
在一些实施方案中，LP1或LP2中的至少一个包含选自GGSG (SEQ ID NO:341)、GGSGG (SEQ ID NO:342)、GSGSG (SEQ ID NO:343)、GSGGG (SEQ ID NO:344)、GGGSG (SEQID NO:345)和GSSSG (SEQ ID NO:346)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，LP1包含氨基酸序列GSSGGSGGSGGSG (SEQ ID NO:347)、GSSGGSGGSGG (SEQ ID NO:348)、GSSGGSGGSGGS (SEQ ID NO:349)、GSSGGSGGSGGSGGGS(SEQ ID NO:350)、GSSGGSGGSG (SEQ ID NO:351)或GSSGGSGGSGS (SEQ ID NO:352)。
在一些实施方案中，LP2包含氨基酸序列GSS、GGS、GGGS (SEQ ID NO:353)、GSSGT(SEQ ID NO:354)或GSSG (SEQ ID NO:355)。
在一些实施方案中，所述AB对于结合哺乳动物CD71具有约100nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合哺乳动物CD71具有约10nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合CD71具有约5nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合CD71具有约1nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合CD71具有约0.5nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合CD71具有约0.1nM或更低的解离常数。在一些实施方案中，所述AB对于结合哺乳动物CD71具有0.01 nM至100nM、0.01 nM至10 nM、0.01 nM至5 nM、0.01 nM至1 nM、0.01至0.5 nM、0.01 nm至0.1 nM、0.01 nm至0.05 nM、0.05 nM至100 nM、0.05 nM至10 nM、0.05 nM至5 nM、0.05 nM至1 nM、0.05至0.5 nM、0.05 nm至0.1 nM、0.1 nM至100 nM、0.1 nM至10 nM、0.1 nM至5 nM、0.1 nM至1 nM、0.1至0.5 nM、0.5 nM至100 nM、0.5 nM至10 nM、0.5 nM至5 nM、0.5 nM至1 nM、1nM至100 nM、1 nM至10 nM、1 nM至5 nM、5 nM至100 nM、5 nM至10 nM或10 nM至100 nM的解离常数。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包括特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)。在一些实施方案中，结合CD71的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单一结构域重链抗体或单一结构域轻链抗体。在一些实施方案中，此类结合CD71的抗体或其抗原结合片段是小鼠、其他啮齿动物、嵌合、人源化或全人单克隆抗体。
在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体以以下解离常数特异性结合哺乳动物CD71：小于或等于1 nM，小于或等于5 nM，小于或等于10 nM，小于或等于15 nM，小于或等于20 nM，小于或等于25 nM，小于或等于50 nM，小于或等于100 nM，小于或等于150 nM，小于或等于250 nM，小于或等于500 nM，小于或等于750 nM，小于或等于1000 nM，和/或小于或等于2000 nM。
在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体以以下范围内的解离常数特异性结合哺乳动物CD71：1 nM至2000 nM，1 nM至1000 nM，1 nM至750 nM，1 nM至500 nM，1 nM至250 nM，1 nM至150 nM，1 nM至100 nM，1 nM至50 nM，1 nM至25 nM，1 nM至15 nM，1 nM至10nM，1 nM至5 nM，5 nM至2000 nM，5 nM至1000 nM，5 nM至750 nM，5 nM至500 nM，5 nM至250nM，5 nM至150 nM，5 nM至100 nM，5 nM至50 nM，5 nM至25 nM，5 nM至15 nM，5 nM至10 nM，10 nM至2000 nM，10 nM至1000 nM，10 nM至750 nM，10 nM至500 nM，10 nM至250 nM，10 nM至150 nM，10 nM至100 nM，10 nM至50 nM，10 nM至25 nM，10 nM至15 nM，15 nM至2000 nM，15 nM至1000 nM，15 nM至750 nM，15 nM至500 nM，15 nM至250 nM，15 nM至150 nM，15 nM至100 nM，15 nM至50 nM，15 nM至25 nM，25 nM至2000 nM，25 nM至1000 nM，25 nM至750nM，25 nM至500 nM，25 nM至250 nM，25 nM至150 nM，25 nM至100 nM，25 nM至50 nM，50 nM至2000 nM，50 nM至1000 nM，50 nM至750 nM，50 nM至500 nM，50 nM至250 nM，50 nM至150nM，50 nM至100 nM，100 nM至2000 nM，100 nM至1000 nM，100 nM至750 nM，100 nM至500nM，100 nM至250 nM，100 nM至150 nM，150 nM至2000 nM，150 nM至1000 nM，150 nM至750nM，150 nM至500 nM，150 nM至250 nM，250 nM至2000 nM，250 nM至1000 nM，250 nM至750nM，250 nM至500 nM，500 nM至2000 nM，500 nM至1000 nM，500 nM至750 nM，500 nM至500nM，500 nM至250 nM，500 nM至150 nM，500 nM至100 nM，500 nM至50 nM，750 nM至2000nM，750 nM至1000 nM，或1000 nM至2000 nM。
在一些实施方案中，活化状态下的可活化抗体特异性结合哺乳动物CD71：其中解离常数小于或等于0.01 nM、0.05 nM、0.1 nM、0.5 nM、1 nM、5 nM或10 nM。
在一些实施方案中，活化状态下的可活化抗体以以下范围内的解离常数特异性结合哺乳动物CD71：0.01 nM至100 nM，0.01 nM至10 nM，0.01 nM至5 nM，0.01 nM至1 nM，0.01至0.5 nM，0.01 nm至0.1 nM，0.01 nm至0.05 nM，0.05 nM至100 nM，0.05 nM至10 nM，0.05 nM至5 nM，0.05 nM至1 nM，0.05至0.5 nM，0.05 nm至0.1 nM，0.1 nM至100 nM，0.1nM至10 nM，0.1 nM至5 nM，0.1 nM至1 nM，0.1至0.5 nM，0.5 nM至100 nM，0.5 nM至10 nM，0.5 nM至5 nM，0.5 nM至1 nM，1 nM至100 nM，1 nM至10 nM，1 nM至5 nM，5 nM至100 nM，5nM至10 nM，或10 nM至100 nM。
在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71选自人CD71、鼠CD71、大鼠CD71和食蟹猴CD71。在一些实施方案中，所述AB以小于1 nM的解离常数特异性结合人CD71、鼠CD71或食蟹猴CD71。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71是人CD71。
在一些实施方案中，所述AB具有以下特征中的一种或多种：(a) 所述AB特异性结合人CD71；且(b) 所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71。
在一些实施方案中，所述AB具有以下特征中的一种或多种：(a) 所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；(b) 所述AB抑制转铁蛋白与哺乳动物CD71的结合；(c) 所述AB抑制人转铁蛋白与人CD71的结合；且(d) 所述AB抑制食蟹猴转铁蛋白与食蟹猴CD71的结合。
在一些实施方案中，所述AB阻断天然配体结合哺乳动物CD71的能力，其中EC50小于或等于5 nM，小于或等于10 nM，小于或等于50 nM，小于或等于100 nM，小于或等于500 nM，和/或小于或等于1000 nM。在一些实施方案中，所述AB阻断转铁蛋白结合哺乳动物CD71的能力，其中EC50小于或等于5 nM，小于或等于10 nM，小于或等于50 nM，小于或等于100 nM，小于或等于500 nM，和/或小于或等于1000 nM。在一些实施方案中，CD71的天然配体是转铁蛋白。
在一些实施方案中，所述AB以以下EC50阻断天然配体结合哺乳动物CD71的能力，5nM至1000 nM，5 nM至500 nM，5 nM至100 nM 5 nM至50 nM，5 nM至10 nM，10 nM至1000 nM，10 nM至500 nM，10 nM至100 nM 10 nM至50 nM，50 nM至1000 nM，50 nM至500 nM，50 nM至100 nM，100 nM至1000 nM，100 nM至500 nM，500 nM至1000 nM。在一些实施方案中，所述AB以以下EC50阻断转铁蛋白结合哺乳动物CD71的能力，5 nM至1000 nM，5 nM至500 nM，5 nM至100 nM，5 nM至50 nM，5 nM至10 nM，10 nM至1000 nM，10 nM至500 nM，10 nM至100 nM10 nM至50 nM，50 nM至1000 nM，50 nM至500 nM，50 nM至100 nM，100 nM至1000 nM，100nM至500 nM，500 nM至1000 nM。在一些实施方案中，CD71的天然配体是转铁蛋白。
在一些实施方案中，本发明的AB抑制或降低表达哺乳动物CD71的细胞的生长、增殖和/或转移。不受任何理论所束缚，本发明的AB可以通过特异性结合CD71和抑制、阻断和/或阻止天然配体与哺乳动物CD71的结合来抑制或降低表达哺乳动物CD71的细胞的生长、增殖和/或转移。在一些实施方案中，哺乳动物CD71的天然配体是转铁蛋白。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:1和3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQ ID NO:2和6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列，和与选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR1序列；包括与包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQID NO:11)的VH CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR3序列；包括与包含氨基酸序列SASSSVYYMY(SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与包含氨基酸序列STSNLAS (SEQID NO:14)的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VLCDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VLCDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；所述VH CDR2序列包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ IDNO:10)；所述VH CDR3序列包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；所述VL CDR1序列包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；所述VLCDR2序列包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和所述VL CDR3序列包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述VH CDR1序列包含与氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR2序列包含与氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VH CDR3序列包含与氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR1序列包含与氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；所述VL CDR2序列包含与氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列；且所述VLCDR3序列包含与氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列和选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体的AB包含与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列和与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个CDR序列选自表13中所示的VH CDR1序列；表13中所示的VH CDR2序列；表13中所示的VH CDR3序列；表13中所示的VL CDR1序列；表13中所示的VL CDR2序列；和表13中所示的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与表13中所示的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR1序列；包括与表13中所示的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与表13中所示的VHCDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VHCDR3序列；包括与表13中所示的VL CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与表13中所示的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与表13中所示的VL CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述组合是表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体含有包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VHCDR3序列的组合的重链，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体含有包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列的组合的轻链，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VLCDR1、VL CDR2、VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体含有包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VHCDR3序列的组合的重链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体含有包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列的组合的轻链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述MM与AB结合的解离常数大于AB与CD71的解离常数。
在一些实施方案中，所述MM与AB结合的解离常数不大于AB与CD71的解离常数。
在一些实施方案中，所述MM与AB结合的解离常数小于AB与CD71的解离常数。
在一些实施方案中，MM对AB的解离常数(Kd)是AB对靶标的解离常数的不多于2、3、4、5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍或更多倍，或1-5、5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000或100,000-10,000,000倍或更多倍。
在一些实施方案中，当可活化抗体在切割状态下时，MM不干扰AB结合CD71或不与AB竞争结合CD71。
在一些实施方案中，MM是约2-40个氨基酸长的多肽。在一些实施方案中，MM是最多达约40个氨基酸长的多肽。
在一些实施方案中，MM多肽序列不同于CD71的多肽序列。在一些实施方案中，MM多肽序列与AB的任何天然结合配偶体具有不多于50%同一性。在一些实施方案中，MM多肽序列不同于CD71的多肽序列，且与AB的任何天然结合配偶体具有不多于40%、30%、25%、20%、15%或10%同一性。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少两倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少五倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少10倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少20倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少40倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少100倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少1000倍。
在一些实施方案中，MM与AB的偶联降低AB结合CD71的能力，使得当与MM偶联时AB对CD71的解离常数(Kd)是当不与MM偶联时AB对CD71的Kd的至少10,000倍。
在一些实施方案中，当使用靶标置换测定法、诸如例如PCT公开号WO 2010/081173(其内容通过引用整体并入本文)中所述的测定法在体外测定时，在CD71存在的情况下，与当CM切割时相比，当CM未切割时，MM使AB结合CD71的能力降低至少90％。
在一些实施方案中，MM包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。
在一些实施方案中，切割CM的蛋白酶在患病组织中是活性的，例如，上调或以其他方式未调节的，且当可活化抗体暴露于蛋白酶时，蛋白酶切割可活化抗体中的CM。
在一些实施方案中，所述蛋白酶与CD71在组织中共定位，且当可活化抗体暴露于蛋白酶时，蛋白酶切割可活化抗体中的CM。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少两倍，而在切割状态下(即，当可活化抗体在切割状态下时)，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少五倍，而在切割状态下(即，当可活化抗体在切割状态下时)，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少10倍，而在切割状态下(即，当可活化抗体在切割状态下时)，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少20倍，而在切割状态下(即，当可活化抗体在切割状态下时)，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少40倍，而在切割状态下，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少50倍，而在切割状态下，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少100倍，而在切割状态下，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，可活化抗体与CD71的结合被降低至解离常数是未修饰的AB与CD71的结合的解离常数的至少200倍，而在切割状态下，AB结合CD71。
在一些实施方案中，CM是最多达15个氨基酸长的多肽。
在一些实施方案中，CM是包括作为至少一种基质金属蛋白酶(MMP)的底物的第一可切割部分(CM1)和作为至少一种丝氨酸蛋白酶(SP)的底物的第二可切割部分(CM2)的多肽。在一些实施方案中，CM1-CM2底物的CM1底物序列和CM2底物序列各自独立地是最多达15个氨基酸长的多肽。
在一些实施方案中，所述CM是至少一种蛋白酶的底物，所述蛋白酶在癌症中上调或以其他方式失调或据信在癌症中上调或以其他方式失调。
在一些实施方案中，所述CM是至少一种蛋白酶的底物，所述蛋白酶选自基质金属蛋白酶(MMP)、凝血酶，中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、豆荚蛋白和丝氨酸蛋白酶诸如基质蛋白酶(MT-SP1)和尿激酶(uPA)。不受理论所束缚，据信这些蛋白酶在癌症中的至少一种中上调或以其他方式失调。
示例性底物包括但不限于可被以表4中所列的以下酶或蛋白酶中的一种或多种切割的底物。
在一些实施方案中，选择CM用于与特定蛋白酶、例如已知与可活化抗体的靶标共定位的蛋白酶一起使用。
在一些实施方案中，CM是至少一种MMP的底物。MMP的实例包括表4中所列的MMP。在一些实施方案中，CM是选自MMP 9、MMP14、MMP1、MMP3、MMP13、MMP17、MMP11和MMP19的蛋白酶的底物。在一些实施方案中，CM是MMP9的底物。在一些实施方案中，CM是MMP14的底物。
在一些实施方案中，CM是包括以下序列的底物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
和/或ISSGLL (SEQ ID NO:806)。
在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDNH (SEQ ID NO:359)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列TGRGPSWV (SEQ ID NO:356)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列PLTGRSGG (SEQ ID NO:362)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列GGQPSGMWGW (SEQID NO:368)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列FPRPLGITGL (SEQ ID NO:369)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列VHMPLGFLGP (SEQ ID NO:370)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列PLGL (SEQ ID NO:375)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SARGPSRW (SEQID NO:357)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列TARGPSFK (SEQ ID NO:358)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列GGWHTGRN (SEQ ID NO:360)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列HTGRSGAL (SEQ ID NO:361)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列AARGPAIH (SEQID NO:363)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列RGPAFNPM (SEQ ID NO:364)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SSRGPAYL (SEQ ID NO:365)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列RGPATPIM (SEQ ID NO:366)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列RGPA (SEQ IDNO:367)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSGNH (SEQ ID NO:789)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SGRSANPRG (SEQ ID NO:790)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDDH (SEQ ID NO:791)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDIH (SEQID NO:792)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDQH (SEQ ID NO:793)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDTH (SEQ ID NO:794)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDYH (SEQ ID NO:795)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDNP (SEQID NO:796)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSANP (SEQ ID NO:797)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSANI (SEQ ID NO:798)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LSGRSDNI (SEQ ID NO:799)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列MIAPVAYR (SEQID NO:800)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列RPSPMWAY (SEQ ID NO:801)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列WATPRPMR (SEQ ID NO:802)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列FRLLDWQW (SEQ ID NO:803)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列ISSGL (SEQ IDNO:804)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列ISSGLLS (SEQ ID NO:805)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列和/或ISSGLL (SEQ ID NO:806)。
在一些实施方案中，CM是MMP的底物，且包括序列ISSGLSS (SEQ ID NO:376)；QNQALRMA (SEQ ID NO:377)；AQNLLGMV (SEQ ID NO:378)；STFPFGMF (SEQ ID NO:379)；PVGYTSSL (SEQ ID NO:380)；DWLYWPGI (SEQ ID NO:381), ISSGLLSS (SEQ ID NO:382),LKAAPRWA (SEQ ID NO:383)；GPSHLVLT (SEQ ID NO:384)；LPGGLSPW (SEQ ID NO:385)；MGLFSEAG (SEQ ID NO:386)；SPLPLRVP (SEQ ID NO:387)；RMHLRSLG (SEQ ID NO:388)；LAAPLGLL (SEQ ID NO:389)；AVGLLAPP (SEQ ID NO:390)；LLAPSHRA (SEQ ID NO:391)；和/或PAGLWLDP (SEQ ID NO:392)。
在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列ISSGLSS (SEQ ID NO:376)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列QNQALRMA (SEQ ID NO:377)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列AQNLLGMV (SEQ ID NO:378)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列STFPFGMF (SEQ IDNO:379)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列PVGYTSSL (SEQ ID NO:380)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列DWLYWPGI (SEQ ID NO:381)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列ISSGLLSS (SEQ ID NO:382)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LKAAPRWA (SEQID NO:383)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列GPSHLVLT (SEQ ID NO:384)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LPGGLSPW (SEQ ID NO:385)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列MGLFSEAG (SEQ ID NO:386)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SPLPLRVP (SEQID NO:387)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列RMHLRSLG (SEQ ID NO:388)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LAAPLGLL (SEQ ID NO:389)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列AVGLLAPP (SEQ ID NO:390)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列LLAPSHRA (SEQID NO:391)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列PAGLWLDP (SEQ ID NO:392)。
在一些实施方案中，CM是凝血酶的底物。在一些实施方案中，CM是凝血酶的底物，且包括序列GPRSFGL (SEQ ID NO:393)或GPRSFG (SEQ ID NO:394)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列GPRSFGL (SEQ ID NO:393)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列GPRSFG(SEQ ID NO:394)。
在一些实施方案中，CM包含选自以下的氨基酸序列：NTLSGRSENHSG (SEQ ID NO:395)；NTLSGRSGNHGS (SEQ ID NO:396)；TSTSGRSANPRG (SEQ ID NO:397)；TSGRSANP (SEQID NO:398)；VAGRSMRP (SEQ ID NO:399)；VVPEGRRS (SEQ ID NO:400)；ILPRSPAF (SEQ IDNO:401)；MVLGRSLL (SEQ ID NO:402)；QGRAITFI (SEQ ID NO:403)；SPRSIMLA (SEQ IDNO:404)；和SMLRSMPL (SEQ ID NO:405)。
在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列NTLSGRSENHSG (SEQ ID NO:395)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列NTLSGRSGNHGS (SEQ ID NO:396)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列TSTSGRSANPRG (SEQ ID NO:397)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列TSGRSANP (SEQ ID NO:398)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列VAGRSMRP (SEQ IDNO:399)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列VVPEGRRS (SEQ ID NO:400)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列ILPRSPAF (SEQ ID NO:401)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列MVLGRSLL (SEQ ID NO:402)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列QGRAITFI (SEQID NO:403)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SPRSIMLA (SEQ ID NO:404)。在一些实施方案中，CM包含氨基酸序列SMLRSMPL (SEQ ID NO:405)。
在一些实施方案中，CM是中性粒细胞弹性蛋白酶的底物。在一些实施方案中，CM是丝氨酸蛋白酶的底物。在一些实施方案中，CM是uPA的底物。在一些实施方案中，CM是豆荚蛋白(legumain)的底物。在一些实施方案中，CM是基质蛋白酶的底物。在一些实施方案中，CM是半胱氨酸蛋白酶的底物。在一些实施方案中，CM是半胱氨酸蛋白酶、诸如组织蛋白酶的底物。
在一些实施方案中，CM是CM1-CM2底物，且包括序列
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Figure DEST_PATH_IMAGE005
和/或
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。
在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDNH (SEQ ID NO:406)，其在本文中也被称为底物2001。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH (SEQ ID NO:407)，其在本文中也被称为底物1001/LP'/0001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS (SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGTSTSGRSANPRG (SEQ ID NO:408)，其在本文中也被称为底物2015和/或底物1004/LP'/0003，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列TSTSGRSANPRGGGAVGLLAPP (SEQ IDNO:409)，其在本文中也被称为底物0003/LP'/1004，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列VHMPLGFLGPGGTSTSGRSANPRG(SEQ ID NO:410)，其在本文中也被称为底物1003/LP'/0003，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列TSTSGRSANPRGGGVHMPLGFLGP (SEQ ID NO:411)，其在本文中也被称为底物0003/LP'/1003，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDNH (SEQ ID NO:412)，其在本文中也被称为底物3001和/或底物1004/LP'/0001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSDNHGGAVGLLAPP (SEQ ID NO:413)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1004，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列VHMPLGFLGPGGLSGRSDNH (SEQ ID NO:414)，其在本文中也被称为底物1003/LP’/0001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSDNHGGVHMPLGFLGP (SEQ ID NO:415)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1003，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSDNHGGSGGSISSGLLSS (SEQ ID NO:416)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS (SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSGNHGGSGGSISSGLLSS (SEQ ID NO:417)，其在本文中也被称为底物0002/LP'/1001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS (SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSSGGSGGSLSGRSGNH (SEQ ID NO:418)，其在本文中也被称为底物1001/LP'/0002，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS(SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSDNHGGSGGSQNQALRMA (SEQ ID NO:419)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1002，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS (SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列QNQALRMAGGSGGSLSGRSDNH (SEQ ID NO:420)，其在本文中也被称为底物1002/LP'/0001，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS(SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列LSGRSGNHGGSGGSQNQALRMA (SEQ ID NO:421)，其在本文中也被称为底物0002/LP'/1002，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS (SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列QNQALRMAGGSGGSLSGRSGNH (SEQ ID NO:422)，其在本文中也被称为底物1002/LP'/0002，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GGSGGS(SEQ ID NO:1037)。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSGNH (SEQID NO:423)，其在本文中也被称为底物2002。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSANPRG (SEQ ID NO:680)，其在本文中也被称为底物2003。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPTSGRSANPRG (SEQ ID NO:681)，其在本文中也被称为底物2004。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPSGRSANPRG (SEQ IDNO:682)，其在本文中也被称为底物2005。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDDH (SEQ ID NO:683)，其在本文中也被称为底物2006。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDIH (SEQ ID NO:684)，其在本文中也被称为底物2007。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDQH (SEQ ID NO:685)，其在本文中也被称为底物2008。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDTH (SEQ ID NO:686)，其在本文中也被称为底物2009。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDYH (SEQ ID NO:687)，其在本文中也被称为底物2010。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDNP (SEQ ID NO:688)，其在本文中也被称为底物2011。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSANP (SEQ ID NO:689)，其在本文中也被称为底物2012。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSANI (SEQ ID NO:690)，其在本文中也被称为底物2013。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDDH (SEQ ID NO:691)，其在本文中也被称为底物3006。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDIH (SEQ ID NO:692)，其在本文中也被称为底物3007。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDQH (SEQ ID NO:693)，其在本文中也被称为底物3008。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDTH (SEQ IDNO:694)，其在本文中也被称为底物3009。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDYH (SEQ ID NO:695)，其在本文中也被称为底物3010。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDNP (SEQ ID NO:696)，其在本文中也被称为底物3011。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSANP (SEQ IDNO:697)，其在本文中也被称为底物3012。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSANI (SEQ ID NO:698)，其在本文中也被称为底物3013。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列ISSGLLSGRSDNI (SEQ ID NO:713)，其在本文中也被称为底物2014。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列AVGLLAPPGGLSGRSDNI (SEQ ID NO:714)，其在本文中也被称为底物3014。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列GLSGRSDNHGGAVGLLAPP (SEQ ID NO:807)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1004，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。在一些实施方案中，所述CM1-CM2底物包括序列GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP (SEQ ID NO:808)，其在本文中也被称为底物0001/LP'/1003，其中如该CM1-CM2底物中使用的LP'是氨基酸序列GG。
在一些实施方案中，CM是至少两种蛋白酶的底物。在一些实施方案中，每种蛋白酶选自表4中所示的那些。在一些实施方案中，CM是至少两种蛋白酶的底物，其中蛋白酶之一选自MMP、凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、uPA、豆荚蛋白和基质蛋白酶，而另一种蛋白酶选自表4中所示的那些。在一些实施方案中，CM是选自MMP、凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、uPA、豆荚蛋白和基质蛋白酶的至少两种蛋白酶的底物。
在一些实施方案中，可活化抗体至少包括第一CM和第二CM。在一些实施方案中，第一CM和第二CM各自是不多于15个氨基酸长的多肽。在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体中的第一CM和第二CM具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM1-CM2-AB或AB-CM2-CM1-MM。在一些实施方案中，第一CM和第二CM中的至少一个是作为选自MMP、凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、uPA、豆荚蛋白和基质蛋白酶的蛋白酶的底物发挥功能的多肽。在一些实施方案中，第一CM在靶组织中被选自MMP、凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、uPA、豆荚蛋白和基质蛋白酶的第一切割剂切割，且第二CM在靶组织中被第二切割剂切割。在一些实施方案中，另一蛋白酶选自表4中所示的那些。在一些实施方案中，第一切割剂和第二切割剂是选自MMP、凝血酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、uPA、豆荚蛋白和基质蛋白酶的相同的蛋白酶，且第一CM和第二CM是酶的不同的底物。在一些实施方案中，第一切割剂和第二切割剂是选自表4中所示的那些的相同的蛋白酶。在一些实施方案中，第一切割剂和第二切割剂是不同的蛋白酶。在一些实施方案中，第一切割剂和第二切割剂在靶组织中共定位。在一些实施方案中，第一CM和第二CM在靶组织中被至少一种切割剂切割。
在一些实施方案中，可活化抗体暴露于蛋白酶并被蛋白酶切割，使得在活化或切割状态下时，活化的抗体包括在蛋白酶已切割CM后包括LP2和/或CM序列的至少一部分的轻链氨基酸序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列和选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位：VHCDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述组合是表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：选自SEQID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列，和选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ IDNO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT(SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列和选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列。
本发明的合适的可活化抗CD71抗体还包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含以下的抗CD71抗体交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合，其中所述组合是表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体是在活化状态下结合CD71的抗体，其包含：抗体或其抗原结合片段(AB)，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；当所述可活化抗体在未切割状态下时抑制AB与CD71的结合的掩蔽部分(MM)；和与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
在一些实施方案中，所述MM与AB结合的解离常数大于AB与CD71的解离常数。在一些实施方案中，当可活化抗体在切割状态下时，MM不干扰或竞争AB结合CD71。在一些实施方案中，所述MM是不多于40个氨基酸长的多肽。在一些实施方案中，所述MM多肽序列不同于人CD71的多肽序列。在一些实施方案中，所述MM多肽序列与AB的任何天然结合配偶体具有不多于50%同一性。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述CM是在患病组织中有活性的蛋白酶的底物。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQ ID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQ ID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含其抗原结合片段，其选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv、scAb、dAb、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体的AB特异性结合人CD71。在一些实施方案中，所述AB包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY(SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ IDNO:15)。在一些实施方案中，所述AB含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述AB与所述CM连接。在一些实施方案中，所述AB与所述CM直接连接。在一些实施方案中，所述AB经由连接肽与所述CM连接。在一些实施方案中，所述MM与所述CM连接，使得未切割状态下的可活化抗体包含如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在MM和CM之间的连接肽。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在CM和AB之间的连接肽。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含第一连接肽(LP1)和第二连接肽(LP2)，且其中未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-LP1-CM-LP2-AB或AB-LP2-CM-LP1-MM。在一些实施方案中，两个连接肽不需要彼此相同。在一些实施方案中，LP1和LP2各自是约1-20个氨基酸长的肽。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含SEQ ID NO:325或699的重链序列和包含选自以下的氨基酸序列的轻链：SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中所述氨基酸序列的组合选自表D中的单行，其中对于给定组合，(a) AB的重链包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的VH CDR序列的氨基酸序列，(b) AB的轻链包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的VL CDR序列的氨基酸序列，(c) MM包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的掩蔽序列(MM)的氨基酸序列，且(d) CM包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的底物序列(CM)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中对于氨基酸序列的给定组合，(a) AB的重链包含选自表E的相应列中所列的VH序列或VH CDR序列的VH序列或VH CDR序列的氨基酸序列，(b) AB的轻链包含选自表E的相应列中所列的VL序列或VLCDR序列的VL序列或VL CDR序列的氨基酸序列，(c) MM包含选自表E的相应列中所列的掩蔽序列(MM)的MM序列的氨基酸序列，和(d) CM包含选自表E的相应列中所列的底物序列(CM)的CM序列的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)、MM和CM，其中所述可活化抗体包含：SEQ ID NO:325或699的重链序列；和包含选自以下的氨基酸序列的轻链：SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列，且所述CM包含选自SEQ IDNO:406-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述AB包含VHCDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述AB含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列的MM，和包含选自SEQ ID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列的CM。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列，且所述CM包含选自SEQ IDNO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述AB包含VHCDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述AB含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB与本发明的分离的抗体特异性结合人CD71和/或食蟹猴CD71上相同的表位；当所述可活化抗体在未切割状态下时抑制AB与CD71的结合的掩蔽部分(MM)；和与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
在一些实施方案中，本发明的抗CD71可活化抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的分离的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VHCDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS(SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15). 在一些实施方案中，所述可活化抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB与本发明的分离的抗体特异性交叉竞争结合人CD71和/或食蟹猴CD71；当所述可活化抗体在未切割状态下时抑制AB与CD71的结合的掩蔽部分(MM)；和与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
在一些实施方案中，本发明的抗CD71可活化抗体包含特异性结合哺乳动物CD71的分离的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VHCDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS(SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15). 在一些实施方案中，所述可活化抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，可活化抗体还包括与AB缀合的试剂。在一些实施方案中，与AB或可活化抗体的AB缀合的试剂是治疗剂。在一些实施方案中，所述试剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述试剂是毒素或其片段。如本文所用，毒素的片段是保留毒性活性的片段。在一些实施方案中，所述试剂经由可切割接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂经由包括至少一个CM1-CM2底物序列的接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂经由不可切割接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂经由在细胞内或溶酶体环境中可切割的接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂是核酸损伤剂，诸如DNA烷化剂、DNA切割剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂或其他DNA损伤剂。在一些实施方案中，所述试剂是选自表5中所列的试剂。在一些实施方案中，所述试剂是多拉司他汀。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是美登素或美登素衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是DM1或DM4。在一些实施方案中，所述试剂是倍癌霉素或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是卡里奇霉素或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体。
在一些实施方案中，所述可活化抗体与一个或多个当量的试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体与一个当量的试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体与2、3、4、5、6、7、8、9、10或大于10个当量的试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体是具有均质数量的当量的缀合试剂的可活化抗体的混合物的一部分。在一些实施方案中，所述可活化抗体是具有异质数量的当量的缀合试剂的可活化抗体的混合物的一部分。在一些实施方案中，所述可活化抗体的混合物使得与每种可活化抗体缀合的试剂的平均数目为0至1、1至2、2至3、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10以及10和更多。在一些实施方案中，所述可活化抗体的混合物使得与每种可活化抗体缀合的试剂的平均数目为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包含一个或多个位点特异性氨基酸序列修饰，使得赖氨酸和/或半胱氨酸残基的数目相对于所述可活化抗体的原始氨基酸序列增加或减少，因此在一些实施方案中，相应地增加或减少可与可活化抗体缀合的试剂的数目，或者在一些实施方案中限制试剂以位点特异性方式与所述可活化抗体缀合。在一些实施方案中，修饰的可活化抗体以位点特异性方式用一个或多个非天然氨基酸修饰，因此在一些实施方案中限制试剂与仅非天然氨基酸的位点的缀合。
在一些实施方案中，所述试剂是抗炎剂。
在一些实施方案中，所述可活化抗体还包括可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。
在一些实施方案中，所述可活化抗体还包括信号肽。在一些实施方案中，所述信号肽经由间隔区与可活化抗体缀合。在一些实施方案中，所述间隔区在信号肽不存在的情况下与可活化抗体缀合。在一些实施方案中，所述间隔区直接连接至可活化抗体的MM。在一些实施方案中，所述间隔区以间隔区-MM-CM-AB的N-末端至C-末端的结构排列直接连接至可活化抗体的MM。直接连接至可活化抗体的MM的N-末端的间隔区的实例是QGQSGQ (SEQ IDNO:424)。直接连接至可活化抗体的MM的N-末端的间隔区的其他实例包括QGQSGQG (SEQ IDNO:645)、QGQSG (SEQ ID NO:646)、QGQS (SEQ ID NO:647)、QGQ (SEQ ID NO:648)、QG(SEQ ID NO:649)和Q。直接连接至可活化抗体的MM的N-末端的间隔区的其他实例包括GQSGQG (SEQ ID NO:666)、QSGQG (SEQ ID NO:667)、SGQG (SEQ ID NO:668)、GQG (SEQ IDNO:669)和G。在一些实施方案中，没有间隔区连接至MM的N-末端。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QGQSGQ (SEQ ID NO:424)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QGQSGQG (SEQ ID NO:645)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QGQSG (SEQ ID NO:646)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QGQS (SEQ ID NO:647)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QGQ (SEQ IDNO:648)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QG (SEQ ID NO:649)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸残基Q。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列GQSGQG (SEQ ID NO:666)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列QSGQG (SEQ ID NO:667)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列SGQG(SEQ ID NO:688)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列GQG (SEQ ID NO:699)。在一些实施方案中，所述间隔区至少包括氨基酸序列G。在一些实施方案中，所述间隔区不存在。
在一些实施方案中，可活化抗体的AB天然含有一个或多个二硫键。在一些实施方案中，AB可以被工程改造以包括一个或多个二硫键。
在一些实施方案中，可活化抗体或其抗原结合片段与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与包含以下的分离的抗体交叉竞争的抗体或其抗原结合片段：VHCDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含与包含以下的分离的抗体交叉竞争的抗体或其抗原结合片段：包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述试剂是毒素或其片段。在一些实施方案中，所述试剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂是核酸损伤剂。在一些实施方案中，所述试剂选自多拉司他汀或其衍生物、澳瑞他汀或其衍生物、美登素或其衍生物、倍癌霉素或其衍生物、卡里奇霉素或其衍生物和吡咯并苯并二氮杂䓬或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是选自DM1和DM4的美登素。在一些实施方案中，所述试剂是美登素DM4。在一些实施方案中，所述试剂是倍癌霉素。在一些实施方案中，所述试剂经由接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂与所述AB缀合的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。在一些实施方案中，与所述AB缀合的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素或PEG2-vc-MMAD部分。在一些实施方案中，所述接头是可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是不可切割接头。在一些实施方案中，所述试剂是可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。
在一些实施方案中，所述缀合的可活化抗体是在活化状态下结合CD71的缀合的可活化抗体，其包含：特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；当所述可活化抗体在未切割状态下时抑制AB与CD71的结合的掩蔽部分(MM)；与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽；和与所述AB缀合的试剂。在一些实施方案中，所述试剂选自多拉司他汀或其衍生物、澳瑞他汀或其衍生物、美登素或其衍生物、倍癌霉素或其衍生物、卡里奇霉素或其衍生物和吡咯并苯并二氮杂䓬或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、倍癌霉素、吡咯并苯并二氮杂䓬和吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体。在一些实施方案中，所述试剂经由接头与AB缀合。在一些实施方案中，所述试剂与所述AB缀合的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。在一些实施方案中，与所述AB缀合的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素或PEG2-vc-MMAD部分。在一些实施方案中，所述缀合的可活化抗体的AB或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ IDNO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VLCDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15). 在一些实施方案中，所述缀合的可活化抗体的AB或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQ ID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQ ID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中所述氨基酸序列的组合选自表D中的单行，其中对于给定组合，(a) AB的重链包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的VH CDR序列的氨基酸序列，(b) AB的轻链包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的VL CDR序列的氨基酸序列，(c) MM包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的掩蔽序列(MM)的氨基酸序列，且(d) CM包含对应于表D中所列的单行中的给定组合的底物序列(CM)的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中对于氨基酸序列的给定组合，(a) AB的重链包含选自表E的相应列中所列的VH序列或VH CDR序列的VH序列或VH CDR序列的氨基酸序列，(b) AB的轻链包含选自表E的相应列中所列的VL序列或VL CDR序列的VL序列或VL CDR序列的氨基酸序列，(c) MM包含选自表E的相应列中所列的掩蔽序列(MM)的MM序列的氨基酸序列，和(d) CM包含选自表E的相应列中所列的底物序列(CM)的CM序列的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含：包含SEQ ID NO:325或699的氨基酸序列的重链；和包含选自以下的氨基酸序列的轻链：SEQID NOS:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908。
在一些实施方案中，所述缀合的可活化抗体是在活化状态下结合CD71的缀合的可活化抗体，其包含：特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，其中所述AB特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；当所述可活化抗体在未切割状态下时抑制AB与CD71的结合的掩蔽部分(MM)；与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽；和与所述AB缀合的试剂，其中所述AB包含：(i) VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ IDNO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY (SEQ ID NO:13)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，或(ii)包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6-8的氨基酸序列的轻链可变区，或(iii)包含SEQ ID NO:325或699的氨基酸序列的重链，和包含选自以下的氨基酸序列的轻链：SEQ ID NOS:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908；且其中所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、吡咯并苯并二氮杂䓬、吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体和倍癌霉素。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述MM包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CM包含选自SEQ ID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述试剂经由接头与AB缀合，且其中所述试剂缀合至所述AB的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。在一些实施方案中，与所述AB缀合的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素或PEG2-vc-MMAD部分。
在一些实施方案中，所述缀合的可活化抗体包含缀合的可活化抗体或缀合的抗体，其包含：在活化状态下结合CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)；和经由接头与AB缀合的毒素，其中所述缀合的可活化抗体或缀合的抗体包含选自表F中的单行的氨基酸序列、接头和毒素，其中对于给定组合：(a) 所述AB包含重链，所述重链包含对应于表F中所列的单行中的给定组合的重链序列或重链可变结构域序列的氨基酸序列，(b) 所述AB包含轻链，所述轻链包含对应于表F中所列的单行中的给定组合的轻链序列或轻链可变结构域序列的氨基酸序列，且(c) 所述接头和所述毒素包含对应于表F中所列的单行中的给定组合的接头和毒素。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列，和编码选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列，和编码选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:1和3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列，和与编码选自SEQ ID NO:2和6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含与编码选自SEQ ID NO:3-5的重链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列，和与编码选自SEQ ID NO:6-8的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码选自表12中所示的重链可变区序列的重链可变区氨基酸序列的核酸序列和编码选自表12中所示的轻链可变区序列的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码与选自表12中所示的重链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的重链可变区氨基酸序列的核酸序列和包含编码与选自表12中所示的轻链可变区序列的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的轻链可变区氨基酸序列的核酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个CDR序列选自表13中所示的VH CDR1序列；表13中所示的VH CDR2序列；表13中所示的VH CDR3序列；表13中所示的VL CDR1序列；表13中所示的VL CDR2序列；和表13中所示的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包括与表13中所示的VH CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR1序列；包括与表13中所示的VH CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR2序列；包括与表13中所示的VH CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VH CDR3序列；包括与表13中所示的VL CDR1序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR1序列；包括与表13中所示的VL CDR2序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR2序列；和包括与表13中所示的VL CDR3序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列的组合，其中所述组合是表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合的轻链可变区，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VH CDR3序列的组合的重链可变区，其中所述组合是表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3)的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：VH CDR1序列、VH CDR2序列、VH CDR3序列、VL CDR1序列、VL CDR2序列和VLCDR3序列的组合，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的六个CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：包含VH CDR1序列、VH CDR2序列和VH CDR3序列的组合的重链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个重链CDR序列(VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗体由核酸序列编码，所述核酸序列包含编码以下的核酸序列：包含VL CDR1序列、VL CDR2序列和VL CDR3序列的组合的轻链可变区，其中组合中的每个CDR序列包含与表13中的单一行中所示的三个轻链CDR序列(VL CDR1、VLCDR2、VL CDR3)的组合中的相应CDR序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的序列。
本发明还提供了用于通过在导致表达可活化抗体的条件下培养细胞来产生本发明的可活化抗体的方法，其中所述细胞包含本发明的核酸分子或本发明的载体。
本发明还提供了制造可活化抗体的方法，所述可活化抗体在活化状态下结合CD71，所述方法包括：(a)在导致表达所述可活化抗体的条件下培养包含编码所述可活化抗体的核酸构建体的细胞，其中所述可活化抗体包含本发明的可活化抗体；和(b)回收所述可活化抗体。
在一些实施方案中，所述可活化抗体包括一种或多种多肽，所述多肽包括表D的给定行中的序列的组合或表E的掩蔽序列(MM)、底物序列(CM)、轻链可变结构域序列或轻链可变结构域CDR序列和重链可变结构域序列或重链可变结构域CDR序列的任何组合。
表D：抗CD71可活化抗体组合
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表E：抗CD71可活化抗体组分
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在一些实施方案中，本发明的可活化抗体包括一种或多种包括选自表D或表E的序列的组合的多肽，其中所述多肽包括以下的组合：选自表D或表E的标题为“掩蔽序列(MM)”的列的掩蔽序列，来自表D或表E的标题为“底物序列(CM)”的列的底物序列，来自表D或表E的标题为“VL或VL CDRs”或“VL CDRs SEQ ID NOs”的列的轻链可变结构域或轻链CDRs，和来自表D或表E的标题为“VH或VH CDRs”或“VH CDRs SEQ ID Nos”的列的重链可变结构域或重链CDRs。例如，本发明的可活化抗体可以包括组合编号54的氨基酸序列，其包括SEQ IDNO:17的掩蔽序列，SEQ ID NO:412的底物序列，包括SEQ ID NO:12、14和15的VL CDR序列的轻链可变结构域，和包括9、10和11的VH CDR序列的重链可变结构域。因此，本文描述了至少包括表D的任何给定行中的序列的组合的可活化抗体。类似地，本文描述了表E的掩蔽序列(MM)、底物序列(CM)、轻链可变结构域序列或轻链可变结构域CDR序列和重链可变结构域序列或重链可变结构域CDR序列的任何组合。本文还描述了至少包括选自表D或表E的相应列的掩蔽序列、底物序列、可变重链或可变重链CDR以及可变轻链或可变轻链CDR的任何组合的可活化抗体。在一些示例性实施方案中，至少包括表D的任何给定行中的序列的组合或表E的掩蔽序列(MM)、底物序列(CM)、轻链可变结构域序列或轻链可变结构域CDR序列和重链可变结构域序列或重链可变结构域CDR序列的任何组合的可活化抗体可以与一种或多种毒素组合，所述毒素包括多拉司他汀或其衍生物、澳瑞他汀或其衍生物、美登素或其衍生物、倍癌霉素或其衍生物、卡里奇霉素或其衍生物或吡咯并苯并二氮杂䓬或其衍生物。在一些示例性实施方案中，至少包括表D的任何给定行中的序列的组合或表E的掩蔽序列(MM)、底物序列(CM)、轻链可变结构域序列或轻链可变结构域CDR序列和重链可变结构域序列或重链可变结构域CDR序列的任何组合的可活化抗体可以与一种或多种毒素组合，所述毒素包括澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMDF)、单甲基澳瑞他汀E (MMDE)、单甲基澳瑞他汀D(MMDD)、美登素DM4、美登素DM1、吡咯并苯并二氮杂䓬、吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体和/或倍癌霉素。
如上所述的表D或表E中的任何组合可以与人免疫球蛋白恒定区组合以产生完全人IgG(包括IgG1、IgG2、IgG4)，或与突变的恒定区组合以产生具有改变的功能的人IgG，诸如IgG1 N297D、IgG1 N297Q或IgG4 S228P。表D或表E中描述的组合不受任何给定行中显示的特定组合限制，因此可以包括来自表D的列2(或表E的列1)的任何掩蔽序列，其与来自表D的列3(或表E的列2)的任何底物序列组合，与来自表D的列4(或表E的列3)的任何VL序列或VL CDR序列的集合组合，与来自表D的列5(或表E的列4)的任何VH序列或VH CDR序列的集合组合。除了表D的列2或表E的列1中公开的掩蔽序列之外，本文公开的任何掩蔽序列都可以组合使用。除了表D的列3或表E的列2中公开的底物序列之外，本文公开的任何CM都可以组合使用。除了表D的列4或表E的列3中公开的轻链可变区序列或轻链CDR序列之外，本文公开的任何轻链可变区序列或轻链CDR序列可以组合使用。除了表D的列5或表E的列4中公开的重链可变区序列或重链CDR序列之外，本文公开的任何重链可变区序列或重链CDR序列可以组合使用。
在一些实施方案中，所述抗体药物缀合物(ADCs)和可活化抗体药物缀合物(AADCs)可包括一种或多种多肽，所述多肽包括表F的给定行中的轻链序列或轻链可变结构域序列和重链序列或重链可变结构域序列、接头和毒素的组合或表F的轻链序列或轻链可变结构域序列和重链序列或重链可变结构域序列、接头和毒素的任何组合。
表F：抗CD71 ADC和抗CD71可活化ADC组合
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本发明的抗体药物缀合物(ADC)或本发明的可活化抗体药物缀合物(AADC)可以包括一种或多种多肽，所述多肽包括表F的给定行中所列的氨基酸序列、接头和毒素的组合。因此，本文描述了包括给定行中所列或作为特定组合提供的氨基酸序列、接头和毒素的组合的本发明的可活化抗体药物缀合物(ADC)或本发明的可活化抗体药物缀合物(AADC)。例如，本发明的可活化抗体药物缀合物可以包括组合编号45的氨基酸序列，其包括包含SEQID NO:325的氨基酸序列的重链、包含SEQ ID NO:333的氨基酸序列的轻链和spdb-DM4接头-毒素。在本文公开和描述的AADC的另一个实例中，本发明的可活化抗体药物缀合物可以包括组合编号33的氨基酸序列，其包括包含SEQ ID NO:325的氨基酸序列的重链、包含SEQID NO:331的氨基酸序列的轻链和vc-MMAE接头-毒素。
表F中所列重链和轻链可变区的任何组合可以与人免疫球蛋白恒定区组合以产生完全人IgG(包括IgG1、IgG2、IgG4)，或与突变的恒定区组合以产生具有改变的功能的人IgG，诸如IgG1 N297A、IgG1 N297Q或IgG4 S228P。表F中描述的组合不受任何给定行中显示的特定组合限制，且因此可以包括来自表F的列2的任何重链序列或重链可变区序列，其与来自表F的列3的任何轻链序列或轻链可变区序列组合，与来自列4的任何接头组合，与来自列5的任何毒素组合。除了列2中所列的重链序列或重链可变区序列之外，本文公开的任何重链序列或重链可变区序列可以组合使用。除了列3中所列的轻链序列或轻链可变区序列之外，本文公开的任何轻链序列或轻链可变区序列可以组合使用。除了列4中所列的接头之外，本文公开的任何接头可以组合使用。除了列5中所列的毒素之外，本文公开的任何毒素可以组合使用。
在一些实施方案中，可活化抗体的血清半衰期比相应的抗体的血清半衰期更长；例如，可活化抗体的pK比相应的抗体的pK更长。在一些实施方案中，可活化抗体的血清半衰期类似于相应的抗体的血清半衰期。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少15天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少12天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少11天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少10天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少9天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少8天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少7天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少6天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少5天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少4天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少3天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少2天。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少24小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少20小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少18小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少16小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少14小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少12小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少10小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少8小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少6小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少4小时。在一些实施方案中，当施用于生物体时，可活化抗体的血清半衰期是至少3小时。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体是单特异性的。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体是多特异性的，例如通过非限制性实例的方式，双特异性或三功能性的。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体被配制为前双特异性T细胞接合者(BITE)分子的一部分。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体被配制为前嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞或其他工程改造的受体的一部分。
在一些实施方案中，所述可活化抗体或其抗原结合片段被并入多特异性可活化抗体或其抗原结合片段，其中所述多特异性可活化抗体的至少一个臂特异性结合CD71。在一些实施方案中，所述可活化抗体或其抗原结合片段被并入双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述双特异性可活化抗体的至少一个臂特异性结合CD71。
在一些实施方案中，本文所述的抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体与一种或多种额外试剂或额外试剂的组合结合使用。合适的额外试剂包括用于预期应用、诸如例如癌症的当前药物和/或手术疗法。例如，抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体可以与额外化学治疗剂或抗肿瘤剂结合使用。
在一些实施方案中，所述额外试剂是化学治疗剂，诸如选自多西他赛、紫杉醇、abraxane(即，白蛋白缀合的紫杉醇)、多柔比星、奥沙利铂、卡铂、顺铂、伊立替康和吉西他滨的化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述额外试剂是检查点抑制剂、激酶抑制剂、靶向肿瘤微环境中的抑制剂的试剂和/或T-细胞或NK激动剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是单独或与其他额外试剂诸如化学治疗剂或抗肿瘤剂组合的放射疗法。在一些实施方案中，所述额外试剂是疫苗、肿瘤病毒和/或DC-活化剂，诸如，通过非限制性实例的方式，toll样受体(TLR)激动剂和/或α- CD40。在一些实施方案中，所述额外试剂是设计为经由ADCC或经由与毒素的直接缀合(例如，抗体药物缀合物(ADC))杀死肿瘤的肿瘤靶向抗体。
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂是选自CTLA-4、LAG-3、PD-1、CD71、TIGIT、TIM-3、B7H4和Vista的靶标的抑制剂。在一些实施方案中，所述激酶抑制剂选自B-RAFi、MEKi和Btk抑制剂，诸如依鲁替尼。在一些实施方案中，所述激酶抑制剂是克里唑替尼。在一些实施方案中，所述肿瘤微环境抑制剂选自IDO抑制剂、α-CSF1R抑制剂、α-CCR4抑制剂、TGF-β、骨髓衍生的抑制细胞或T调节细胞。在一些实施方案中，所述激动剂选自Ox40、GITR、CD137、ICOS、CD27和HVEM。
在一些实施方案中，所述抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是CD71抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是TIGIT抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是B7H4抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是Vista抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是B-RAFi抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是MEKi抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是Btk抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，所述抑制剂是克里唑替尼。在一些实施方案中，所述抑制剂是IDO抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是α-CSF1R抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是α-CCR4抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是TGF-β。在一些实施方案中，所述抑制剂是骨髓衍生的抑制细胞。在一些实施方案中，所述抑制剂是T调节细胞。
在一些实施方案中，所述激动剂是Ox40。在一些实施方案中，所述激动剂是GITR。在一些实施方案中，所述激动剂是CD137。在一些实施方案中，所述激动剂是ICOS。在一些实施方案中，所述激动剂是CD27。在一些实施方案中，所述激动剂是HVEM。
在一些实施方案中，所述抗CD71抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体在治疗期间和/或之后与一种或多种额外试剂组合施用，所述额外试剂诸如例如化学治疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂。在一些实施方案中，将所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂配制于单一治疗组合物中，且同时施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。或者，所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂彼此分开，例如，将各自配制于分开的治疗组合物中，且同时施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂，或在治疗方案期间在不同的时间施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。例如，在施用额外试剂之前施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体，在施用额外试剂之后施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体，或以交替的方式施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。如本文所述，以单剂量或多剂量施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。
在一些实施方案中，同时施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。例如，所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂可以配制在单一组合物中或作为两种或更多种分开的组合物施用。在一些实施方案中，依次施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂，或者在治疗方案期间在不同的时间施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。
在一些实施方案中，在治疗期间和/或之后将所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体与一种或多种额外试剂组合施用，所述额外试剂诸如（通过非限制性实例的方式），化疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂，诸如烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素和/或任何其他核酸损伤剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是紫杉烷，诸如紫杉醇(例如，Abraxane®)。在一些实施方案中，所述额外试剂是抗代谢物，诸如吉西他滨。在一些实施方案中，所述额外试剂是烷化剂，诸如基于铂的化学疗法，诸如卡铂或顺铂。在一些实施方案中，所述额外试剂是靶向试剂，诸如激酶抑制剂，例如索拉非尼或埃罗替尼。在一些实施方案中，所述额外试剂是靶向试剂，诸如另一种抗体，例如单克隆抗体(例如，贝伐单抗)，双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，所述额外试剂是蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米或卡非佐米。在一些实施方案中，所述额外试剂是免疫调节剂，诸如来那度胺（lenolidominde）或IL-2。在一些实施方案中，所述额外试剂是辐射剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是本领域技术人员认为是护理标准的试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是本领域技术人员众所周知的化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述额外试剂是另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述额外试剂是与第一抗体或其抗原结合片段、第一缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段针对相同的靶标(例如，针对CD71)的另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述额外试剂是针对与第一抗体或其抗原结合片段、第一缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段的靶标不同的靶标的另一抗体或其抗原结合片段、另一缀合的抗体或其抗原结合片段、另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一缀合的可活化抗体或其抗原结合片段。
作为非限制性实例，所述抗体或抗原结合片段和/或可活化抗体的AB是表1中所列的任一靶标的结合配偶体。
表1：示例性靶标
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作为非限制性实例，所述抗体或抗原结合片段和/或可活化抗体的AB是或衍生自表2中所列的抗体。
表2：示例性Ab来源
抗体商品名(抗体名) 靶标
Avastin™ (贝伐单抗) VEGF
Lucentis™ (雷珠单抗) VEGF
Erbitux™ (西妥昔单抗) EGFR
Vectibix™ (帕尼单抗) EGFR
Remicade™ (英夫利昔单抗) TNFα
Humira™ (阿达木单抗) TNFα
Tysabri™ (那他珠单抗) 整联蛋白α4
Simulect™ (巴利昔单抗) IL2R
Soliris™ (依库丽单抗) 补体C5
Raptiva™ (伊伐珠单抗) CD11a
Bexxar™ (托西莫单抗) CD20
Zevalin™ (替伊莫单抗) CD20
Rituxan™ (利妥昔单抗) CD20
奥瑞珠单抗(Ocrelizumab) CD20
Arzerra™ (奥法木单抗) CD20
Gazyva™ (阿托珠单抗) CD20
Zenapax™ (达珠单抗) CD25
Adcetris™ (色瑞替尼) CD30
Myelotarg™ (吉妥珠单抗) CD33
Mylotarg™ (吉妥珠单抗奥佐米星) CD33
Campath™ (阿仑单抗) CD52
ReoPro™ (阿昔单抗) 糖蛋白受体 IIb/IIIa
Xolair™ (奥马珠单抗) IgE
Herceptin™ (曲妥单抗) Her2
Kadcyla™ (曲妥单抗 emtansine) Her2
Synagis™ (帕利珠单抗) RSV的F蛋白
(易普利姆玛) CTLA-4
(替西木单抗(tremelimumab)) CTLA-4
Hu5c8 CD40L
(帕妥珠单抗) Her2-neu
(厄妥索单抗) CD3/Her2-neu
Orencia™ (阿巴西普) CTLA-4
(他尼珠单抗(tanezumab)) NGF
(巴维昔单抗) 磷脂酰丝氨酸
(扎鲁木单抗) EGFR
(马帕木单抗) EGFR
(马妥珠单抗) EGFR
(尼妥珠单抗) EGFR
ICR62 EGFR
mAb 528 EGFR
CH806 EGFR
MDX-447 EGFR/CD64
(依决洛单抗) EpCAM
RAV12 RAAG12
huJ591 PSMA
Enbrel™ (依那西普) TNF-R
Amevive™ (阿法赛特) 1-92-LFA-3
Antril™, Kineret™ (阿那白滞素) IL-1Ra
GC1008 TGFβ
Notch，例如，Notch 1
Jagged 1或Jagged 2
(阿德木单抗) EpCAM
(芬妥木单抗) IGF1R
(托珠单抗) IL-6受体
Stelara™ (优特克单抗) IL-12/IL-23
Prolia™ (地诺单抗) RANKL
在一些实施方案中，额外的抗体或其抗原结合片段、缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、结构域抗体、单链、Fab片段、F(ab')2片段、scFv、scAb、dAb、单一结构域重链抗体或单一结构域轻链抗体。在一些实施方案中，额外的抗体或其抗原结合片段、缀合的抗体或其抗原结合片段、可活化抗体或其抗原结合片段和/或缀合的可活化抗体或其抗原结合片段是小鼠、其他啮齿动物、嵌合、人源化或全人单克隆抗体。
本发明还提供了通过在导致表达抗CD71抗体和/或可活化抗CD71抗体多肽的条件下培养细胞来产生所述多肽的方法，其中所述细胞包含编码本文所述的抗体和/或可活化抗体的分离的核酸分子，和/或包括这些分离的核酸序列的载体。本发明提供了通过在导致表达抗体和/或可活化抗体的条件下培养细胞来产生抗体和/或可活化抗体的方法，其中所述细胞包含编码本文所述的抗体和/或可活化抗体的分离的核酸分子，和/或包括这些分离的核酸序列的载体。
本发明还提供了通过如下制备在活化状态下结合CD71的可活化抗体的方法：(a)在导致表达所述可活化抗体的条件下培养包含编码所述可活化抗体的核酸构建体的细胞，其中所述可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、可切割部分(CM)和特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，(i) 其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽；且(ii)其中所述CM位于可活化抗体中，使得当可活化抗体在未切割状态下时，MM干扰AB与CD71的特异性结合，且当在切割状态下时，MM不干扰或竞争AB与CD71的特异性结合；和(b)回收所述可活化抗体。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在MM和CM之间的连接肽。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含在CM和AB之间的连接肽。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含第一连接肽(LP1)和第二连接肽(LP2)，且其中未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-LP1-CM-LP2-AB或AB-LP2-CM-LP1-MM。在一些实施方案中，两个连接肽不需要彼此相同。在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：间隔区-MM-LP1-CM-LP2-AB或AB-LP2-CM-LP1-MM-间隔区。
在一些实施方案中，LP1或LP2中的至少一个包含选自(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:339)和(GGGS)n (SEQ ID NO:340)的氨基酸序列，其中n是至少1的整数。
在一些实施方案中，LP1或LP2中的至少一个包含选自GGSG (SEQ ID NO:341)、GGSGG (SEQ ID NO:342)、GSGSG (SEQ ID NO:343)、GSGGG (SEQ ID NO:344)、GGGSG (SEQID NO:345)和GSSSG (SEQ ID NO:346)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，LP1包含氨基酸序列GSSGGSGGSGGSG (SEQ ID NO:347)、GSSGGSGGSGG (SEQ ID NO:348)、GSSGGSGGSGGS (SEQ ID NO:349)、GSSGGSGGSGGSGGGS(SEQ ID NO:350)、GSSGGSGGSG (SEQ ID NO:351)或GSSGGSGGSGS (SEQ ID NO:352)。
在一些实施方案中，LP2包含氨基酸序列GSS、GGS、GGGS (SEQ ID NO:353)、GSSGT(SEQ ID NO:354)或GSSG (SEQ ID NO:355)。
本发明提供了通过将治疗有效量的本文所述的抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于有需要的主体来在主体中预防CD71介导的疾病、延迟CD71介导的疾病的进展、治疗CD71介导的疾病、减轻CD71介导的疾病的症状或以其他方式改善CD71介导的疾病的方法。
本发明还提供了通过将治疗有效量的本文所述的抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于有需要的主体来在主体中预防癌症、延迟癌症的进展、治疗癌症、减轻癌症的症状或以其他方式改善癌症的方法。已知CD71在多种癌症中表达，所述癌症诸如，通过非限制性实例，腺癌、胆管(胆)癌、膀胱癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌和Her2阴性乳腺癌)；类癌；宫颈癌；胆管细胞癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌；神经胶质瘤；头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)；白血病；肝癌；肺癌(例如NSCLC、SCLC)；淋巴瘤；黑色素瘤；口咽癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌(例如转移性去势难治性前列腺癌)；肾癌；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；和尿路上皮癌。
在一些实施方案中，所述癌症与表达CD71的肿瘤相关。在一些实施方案中，所述癌症由于表达CD71的肿瘤所导致。
在这些方法和用途的任何实施方案中使用的抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体可以在疾病的任何阶段施用。例如，此类抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体可以施用于患有任何阶段的癌症(从早期至转移)的患者。术语主体和患者在本文可互换使用。
在一些实施方案中，所述主体是哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物、伴侣动物(例如，猫、狗、马)、家畜、耕畜或动物园动物。在一些实施方案中，主体是人。在一些实施方案中，主体是伴侣动物。在一些实施方案中，主体是兽医护理的动物。
将所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体及其治疗制剂施用于患有或易患异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的主体。使用本领域已知的各种方法中的任一种鉴定患有或易患异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的主体。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有癌症或其他肿瘤病况的主体以评估健康状况。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和/或体液分析，例如血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有炎症和/或炎性病症的主体，以评估健康状况。
如果实现各种实验室或临床目标中的任一种，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。例如，如果与疾病或病症相关的症状中的一种或多种得到缓解、减少、抑制或不进展至进一步(即更差)状态，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。如果疾病或病症进入缓解或不进展至进一步(即更差)状态，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。
在一些实施方案中，将所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体及其治疗制剂施用于患有或易患疾病或病症的主体，诸如患有癌症或其他肿瘤病况的主体，其中所述主体的患病细胞表达CD71。在一些实施方案中，所述患病细胞与异常CD71表达和/或活性相关。在一些实施方案中，所述患病细胞与正常CD71表达和/或活性相关。使用本领域已知的各种方法中的任一种鉴定患有或易患其中主体的患病细胞表达CD71的疾病或病症的主体。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有癌症或其他肿瘤病况的主体以评估健康状况。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和/或体液分析，例如血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有炎症和/或炎性病症的主体，以评估健康状况。
在一些实施方案中，将所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体及其治疗制剂施用于患有或易患与表达CD71的细胞或此类细胞的存在、生长、增殖、转移和/或活性相关的疾病或病症的主体，诸如患有癌症或其他肿瘤病况的主体。在一些实施方案中，所述细胞与异常CD71表达和/或活性相关。在一些实施方案中，所述细胞与正常CD71表达和/或活性相关。使用本领域已知的各种方法中的任一种鉴定患有或易患与表达CD71的细胞相关的疾病或病症的主体。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有癌症或其他肿瘤病况的主体以评估健康状况。例如，使用各种临床和/或实验室测试(诸如身体检查和/或体液分析，例如血液、尿液和/或粪便分析)中的任一种来鉴定患有炎症和/或炎性病症的主体，以评估健康状况。
如果实现各种实验室或临床目标中的任一种，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与表达CD71的细胞相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。例如，如果与疾病或病症相关的症状中的一种或多种得到缓解、减少、抑制或不进展至进一步(即更差)状态，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与表达CD71的细胞相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。如果疾病或病症进入缓解或不进展至进一步(即更差)状态，则将抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于患有与表达CD71的细胞相关的疾病或病症的患者被认为是成功的。
在一些实施方案中，所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体在治疗期间和/或之后与一种或多种额外试剂组合施用，所述额外试剂诸如例如化学治疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂。在一些实施方案中，同时施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。例如，所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂可以配制在单一组合物中或作为两种或更多种分开的组合物施用。在一些实施方案中，依次施用所述抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体和额外试剂。
本发明还提供了治疗、减轻其中患病细胞表达CD71的病症或疾病的症状或延缓其进展的方法，其包括将治疗有效量的本发明的抗体或本发明的缀合的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述病症或疾病是癌症。
本发明还提供了治疗、减轻与表达CD71的细胞相关的病症或疾病的症状或延缓其进展的方法，其包括将治疗有效量的本发明的抗体或本发明的缀合的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述与表达CD71的细胞相关的病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是腺癌、胆管(胆)癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、类癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、转移性去势难治性前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了抑制或降低表达哺乳动物CD71的细胞的生长、增殖或转移的方法，其包括将治疗有效量的本发明的抗体或本发明的缀合的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了抑制、阻断或防止天然配体与哺乳动物CD71的结合的方法，其包括将治疗有效量的本发明的抗体或本发明的缀合的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了治疗、减轻其中患病细胞表达CD71的病症或疾病的症状或延缓其进展的方法，其包括将治疗有效量的本发明的可活化抗体或本发明的缀合的可活化抗体或包含本发明的可活化抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的可活化抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述病症或疾病是癌症。
本发明还提供了治疗、减轻与表达CD71的细胞相关的病症或疾病的症状或延缓其进展的方法，其包括将治疗有效量的本发明的可活化抗体或本发明的缀合的可活化抗体或包含本发明的可活化抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的可活化抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述与表达CD71的细胞相关的病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是腺癌、胆管(胆)癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、类癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、转移性去势难治性前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了抑制或降低表达哺乳动物CD71的细胞的生长、增殖或转移的方法，其包括将治疗有效量的本发明的可活化抗体或本发明的缀合的可活化抗体或包含本发明的可活化抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的可活化抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了抑制、阻断或防止天然配体与哺乳动物CD71的结合的方法，其包括将治疗有效量的本发明的可活化抗体或本发明的缀合的可活化抗体或包含本发明的可活化抗体的药物组合物或包含本发明的缀合的可活化抗体的药物组合物施用于有需要的主体。在一些实施方案中，所述天然配体是转铁蛋白。在一些实施方案中，所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。在一些实施方案中，所述方法包括施用额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
本发明还提供了用于在各种诊断和/或预防适应症中使用可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体的方法和试剂盒。例如，本发明提供了用于通过如下检测主体或样品中切割剂和目标靶标的存在或不存在的方法和试剂盒：(i)使主体或样品与抗CD71可活化抗体接触，其中抗CD71可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、被切割剂切割的可切割部分(CM)和特异性结合目标靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割的非活化状态下的抗CD71可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与CD71的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列且不是AB的天然结合配偶体的修饰形式；且(b)其中，当AB在未切割的非活化状态下时，MM干扰AB与CD71的特异性结合，且当AB在切割的活化状态下时，MM不干扰或竞争AB与CD71的特异性结合；和(ii)测量主体或样品中的活化的抗CD71可活化抗体的水平，其中主体或样品中的活化的抗CD71可活化抗体的可检测水平表明切割剂和CD71存在于主体或样品中，且其中主体或样品中的活化的抗CD71可活化抗体的不可检测水平表明切割剂、CD71或切割剂和CD71两者不存在于主体或样品中。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体是与治疗剂缀合的可活化抗CD71抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗CD71抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括可检测标记。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述可检测标记包括成像剂、造影剂、酶、荧光标记、发色团、染料、一种或多种金属离子或基于配体的标记。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述成像剂包含放射性同位素。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述放射性同位素是铟或锝。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述造影剂包含碘、钆或氧化铁。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述酶包含辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或β-半乳糖苷酶。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述荧光标记包含黄色荧光蛋白(YFP)、青色荧光蛋白(CFP)、绿色荧光蛋白(GFP)、修饰的红色荧光蛋白(mRFP)、红色荧光蛋白tdimer2 (RFP tdimer2)、HCRED或铕衍生物。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述发光标记包含N-甲基吖啶鎓(methylacrydium)衍生物。在这些方法的一些实施方案中，所述标记包含Alexa Fluor®标记，诸如Alex Fluor® 680或Alexa Fluor® 750。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述基于配体的标记包含生物素、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白或一种或多种半抗原。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述主体是哺乳动物。在这些方法的一些实施方案中，所述主体是人。在一些实施方案中，所述主体是非人哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(例如，猫、狗、马)、家畜、役畜或动物园动物。在一些实施方案中，所述主体是啮齿动物。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，所述方法是体内方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是原位方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是离体方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在所述方法和试剂盒的一些实施方案中，所述方法用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的抗CD71可活化抗体治疗的患者群体，随后通过将该可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体施用于有需要的主体来治疗。例如，对于靶标(例如，CD71)和切割这些方法中所测试的抗CD71可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性的患者被鉴定为用包含此类CM的此类抗CD71可活化抗体治疗的合适的候选者，且然后向所述患者施用治疗有效量的所测试的可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体。同样，对于靶标(例如CD71)和切割使用这些方法所测试的可活化抗体中的CM中的底物的蛋白酶中任一者或两者测试阴性的患者可能被鉴定为另一种形式的疗法的合适候选者。在一些实施方案中，此类患者可以用其他抗CD71可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的抗CD71可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的抗CD71可活化抗体)。在一些实施方案中，然后向患者施用治疗有效量的患者对于其测试阳性的可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
根据本发明的药物组合物可以包括本发明的抗体和载体。这些药物组合物可以包括于试剂盒诸如例如诊断试剂盒中。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含本发明的抗体、本发明的可活化抗体、本发明的缀合的抗体和/或本发明的缀合的可活化抗体和载体。在一些实施方案中，所述药物组合物包含额外试剂。在一些实施方案中，所述额外试剂是治疗剂。
附图简述
图1是描绘本发明的抗CD71抗体结合人CD71的能力的图。
图2是描绘本发明的各种可活化抗CD71抗体结合人CD71的能力的图。
图3A是描绘当可活化抗体完整或被蛋白水解活化时本发明的未缀合和缀合的抗CD71可活化抗体结合人CD71的能力的图。图3B是描绘本发明的缀合的抗CD71可活化抗体和活化的缀合的抗CD71可活化抗体的体外细胞毒性的图。
图4是描绘本发明的缀合的可活化抗CD71抗体在NCI-H292异种移植肿瘤中的效力的图。
图5是描绘本发明的缀合的可活化抗CD71抗体在乳腺癌HCC1806异种移植肿瘤中的效力的图。
图6A是描绘本发明的抗CD71抗体与食蟹猴原代肾脏上皮细胞结合的图，图6B是描绘本发明的抗CD71抗体结合食蟹猴CD71、但不结合小鼠CD71的图，且图6C是描绘本发明的鼠和人源化抗CD71抗体结合人BxPC3细胞系的图。
图7是描绘在食蟹猴中单剂量的本发明的可活化抗CD71抗体证明与CD71亲本抗体相比延长的半衰期的图。
图8是描绘本发明的缀合的可活化抗CD71抗体当施用于食蟹猴时的药代动力学的图。
图9是描绘本发明的缀合的可活化抗CD71抗体当施用于食蟹猴时的耐受性的图。
图10是描绘重组CD71和其配体转铁蛋白之间的结合的示例性测定的图。
图11A是描绘本发明的抗CD71抗体和转铁蛋白之间对CD71的竞争性结合测定的图。图11B是描述转铁蛋白与CD71结合的结合测定的图，其证明本发明的抗CD71抗体对结合的抑制。
图12A、12B和12C描绘确定各种原发性和转移性癌组织类型中CD71表达水平的示例性免疫组织化学(IHC)测定。
图13A、13B和13C描绘在小鼠中使用非霍奇金氏淋巴瘤肿瘤异种移植物的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图14A至14G描绘食蟹猴中本发明的抗CD71缀合的可活化抗体(AADCs)的示例性耐受性研究。
图15描绘使用抗CD71抗体的各种细胞系中的示例性CD71表达水平，以及使用本发明的抗CD71抗体与药物缀合的二抗的相同细胞系中的细胞毒性研究。
图16A至16D描绘本发明的各种抗CD71可活化抗体结合各种人来源的细胞系上的人CD71的能力的示例性研究。
图17A至17D描绘本发明的抗CD71抗体药物缀合物对各种细胞系的细胞毒性的示例性研究。
图18描绘本发明的各种可活化抗CD71抗体药物缀合物对非霍奇金氏淋巴瘤来源的Raji细胞系的细胞毒性的示例性研究。
图19描绘本发明的各种抗CD71可活化抗体结合人CD71的能力的示例性研究。
图20A和20B描绘本发明的抗CD71抗体药物缀合物(ADC)和抗CD71可活化抗体药物缀合物(AADC)在患者来源的异种移植肿瘤模型中的效力的示例性研究。
图21A-21H描绘本发明的各种抗CD71抗体药物缀合物对各种结肠直肠癌来源的细胞系的细胞毒性的示例性研究。
图22A和22B描绘本发明的各种抗CD71抗体药物缀合物和可活化药物缀合物对HT29结肠直肠癌来源的细胞系的细胞毒性的示例性研究。
图23A和23B描绘在小鼠中使用非霍奇金氏淋巴瘤肿瘤异种移植物的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图24A和24B描绘在小鼠中使用非小细胞肺癌(NCI-H292)肿瘤异种移植物的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图25描绘在小鼠中使用胰腺癌(BxPC3)肿瘤异种移植物的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图26A和26B描绘在小鼠中使用患者来源的肿瘤异种移植物(非霍奇金氏淋巴瘤)的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图27A和27B描绘在小鼠中使用患者来源的肿瘤异种移植物的本发明的可活化抗CD71缀合的抗体(AADCs)的示例性效力研究。
图28描绘本发明的各种抗CD71抗体和可活化抗体结合人CD71的能力的示例性研究。
图29A至29C描绘本发明的各种抗CD71可活化抗体和可活化抗体药物缀合物结合各种人来源的细胞系上的人CD71的能力的示例性研究。
图30A至30D 描绘本发明的各种抗CD71可活化抗体在体外和各种人来源的细胞系上结合人CD71的能力的示例性研究。
图31A至31J描绘本发明的各种抗CD71可活化药物缀合物对各种癌症来源的细胞系的细胞毒性的示例性研究。
图32A和32B描绘本发明的抗CD71抗体和抗体药物缀合物结合各种人来源的小细胞肺癌细胞系上的人CD71的能力的示例性研究。
图33A和33B描绘本发明的抗CD71抗体针对各种癌症来源的细胞系的抗增殖作用的示例性研究。
图34描绘多种患者来源的转移癌样品中CD71表达水平的示例性研究。
图35描绘本发明的抗CD71抗体与胰腺癌小鼠模型中的肿瘤的体内结合的示例性研究。
图36描绘本发明的抗CD71抗体与转移性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤的体内结合的示例性研究。
图37描绘肺癌异种移植模型中的本发明的抗CD71抗体的原位结合的示例性研究。
发明详述
本发明提供了特异性结合CD71 (也称为转铁蛋白受体蛋白1(TfR1))的单克隆抗体(mAbs)和可活化单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体和可活化单克隆抗体被含有CD71的细胞内化。术语“CD71”的使用旨在覆盖其任何变体，诸如通过非限制性实例的方式，CD-71和/或CD 71，并且所有变体在本文中可互换使用。
CD71是主要结合转铁蛋白的跨膜糖蛋白。CD71对细胞内稳态是至关重要的。CD71通过配体介导的内吞作用连续循环，其中主要配体是转铁蛋白。也已知CD71在分裂细胞上无处不在地表达。
CD71的异常表达和/或活性和CD71相关的信号传导已经牵涉于许多疾病和病症(诸如癌症)的发病机理。CD71在许多癌症(包括实体和血液学癌症)中过表达。CD71具有广泛的细胞表面表达。恶性细胞中的CD71介导细胞分裂所需的更高的铁摄取。CD71也与白血病中的预后不良有关。
CD71是理想的靶标，因为它在多种癌症适应症中普遍存在。
本发明提供抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体，其可用于治疗、预防、延缓与异常CD71表达和/或活性相关的疾病或病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。例如，所述可活化抗CD71抗体用于治疗、预防、延缓癌症或其他肿瘤病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。
本发明提供抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体，其可用于治疗、预防、延缓与表达CD71的细胞相关的疾病或病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。在一些实施方案中，所述细胞与异常CD71表达和/或活性相关。在一些实施方案中，所述细胞与正常CD71表达和/或活性相关。例如，所述可活化抗CD71抗体用于治疗、预防、延缓癌症或其他肿瘤病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。
本发明提供抗CD71抗体、缀合的抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体，其可用于治疗、预防、延缓其中患病细胞表达CD71的疾病或病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。在一些实施方案中，所述患病细胞与异常CD71表达和/或活性相关。在一些实施方案中，所述患病细胞与正常CD71表达和/或活性相关。例如，所述可活化抗CD71抗体用于治疗、预防、延缓癌症或其他肿瘤病症的进展，改善和/或减轻其症状的方法中。
所述可活化抗CD71抗体和/或缀合的可活化抗CD71抗体包括与掩蔽部分(MM)偶联的特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段，使得MM的偶联降低所述抗体或其抗原结合片段结合CD71的能力。在一些实施方案中，所述MM经由包括蛋白酶(例如，与CD71在主体中的治疗部位处共定位的蛋白酶)的底物的序列偶联。
本发明的示例性可活化抗CD71抗体包括例如包含重链和轻链的可活化抗体，所述重链和轻链是或衍生自以下所示的重链可变和轻链可变序列(CDR序列以粗体和下划线显示)：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure DEST_PATH_IMAGE026
hu2vHa可变重链
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hu2vHb可变重链
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hu2vHc可变重链
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hu21vKa可变轻链
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hu21vKb可变轻链
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hu21vKc可变轻链
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。
本发明的示例性可活化抗CD71抗体包括，例如，包括以下的可活化抗体：可变重链互补决定区1(VH CDR1，本文中也称为CDRH1)序列、可变重链互补决定区2(VH CDR2，本文中也称为CDRH2)序列、可变重链互补决定区3(VH CDR3，本文中也称为CDRH3)序列、可变轻链互补决定区1(VL CDR1，本文中也称为CDRL1)序列、可变轻链互补决定区2(VL CDR2，本文中也称为CDRL2)序列和可变轻链互补决定区3(VL CDR3，本文中也称为CDRL3)序列的组合，其中至少一个CDR序列选自包含氨基酸序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)的VH CDR1序列；包含氨基酸序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)的VH CDR2序列；包含氨基酸序列ENWDPGFAF (SEQID NO:11)的VH CDR3序列；包含氨基酸序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)或CRASSSVYYMY(SEQ ID NO:13)的VL CDR1序列；包含氨基酸序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)的VL CDR2序列；和包含氨基酸序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)的VL CDR3序列。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括包含或衍生自PCT公开号WO2014/144060、WO 2014/189973、WO 2014/020140，美国专利号8,663,598；8,129,503；7,736,647；7,572,895；4,434,156；美国专利申请公开号US2014114054、US20140212423、US2013177579、US2013045206、US20130216476、US20120282176和/或中国专利CN101245107B (其各自的内容以其整体通过引用并入本文)中所示的重链氨基酸序列的重链。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括包含或衍生自表12中所示的重链氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括包含或衍生自表12中所示的重链氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括包含或衍生自表12中所示的重链氨基酸序列的重链和包含或衍生自表12中所示的轻链氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组A中所示的组合的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组B中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组C中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组D中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表12中的组E中所示的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表12中的组F中所示的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组G中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组H中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表12中的组I中所示的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表12中的组J中所示的重链可变区序列。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表12中的组J中所示的重链可变区序列和表12中的组K中所示的重链可变区和轻链可变区序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12中的组L中所示的序列的重链可变区和轻链可变区序列的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组A中所示的重链序列的重链序列的互补决定区(CDR)序列的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组A中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组A中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组A中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组B中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组B中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组B中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组B中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组C中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组C中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组C中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组C中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组D中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组D中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组D中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组D中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组E中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组E中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组E中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组E中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组F中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组F中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组F中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组F中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组G中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组G中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组G中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组G中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组H中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组H中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组H中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组H中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组I中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组I中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组I中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组I中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组J中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组J中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组J中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组J中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组K中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组K中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组K中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组K中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组L中所示的重链序列的重链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组L中所示的轻链序列的轻链序列的CDR的组合。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括来自表12的组L中所示的重链序列的重链序列的CDR和来自表12的组L中所示的重链序列的轻链序列的CDR的组合。
表12. 结合CD71的可活化抗体的可变重链区(VH)和可变轻链区(VL)序列
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(VH/VL = 与VL连接的VH)。
在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包括表13中所示的CDR序列，选自表13的单一行中所示的那些组合的VL CDR序列(VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3)的组合，选自表13中所示的那些组合的VH CDR序列(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3)的组合，或选自表13中所示的那些组合的VL CDR和VH CDR序列(VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3)的组合。
表13. 结合CD71的抗体和可活化抗体的CDR序列
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在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体包含或衍生自由杂交瘤制备、分泌或以其他方式产生的抗体，所述杂交瘤诸如例如在美国专利号7,736,647中公开且在2005年6月14日以编号CNCM I-3449保藏于微生物培养物保藏中心(Collection Nationale deCultures de Microorganismes (CNCM) (Institut Pasteur, Paris, France, 25, Ruedu Docteur Roux, F-75724, Paris, Cedex 15))的杂交瘤；在美国专利号7,572,895中公开且以PTA-6055保藏于ATCC的杂交瘤；在PCT公开号WO 2014/020140和WO 2005/111082中公开且在2001年5月10日以编号1-2665保藏于CNCM的杂交瘤；在美国专利号4,434,156中公开且以HB-8094保藏于ATCC的杂交瘤；在美国专利号5,648,469中公开且以HB-11011和HB-11010保藏于ATCC的杂交瘤。
本发明的可活化抗体中的抗CD71抗体和AB特异性结合CD71靶标，诸如例如哺乳动物CD71和/或人CD71。本发明中还包括与本发明的抗体和/或本文所述的活化的可活化抗体结合相同的CD71表位的抗CD71抗体和AB。本发明中还包括与本文所述的抗CD71抗体和/或活化的抗CD71可活化抗体竞争结合CD71靶标、例如人CD71的抗CD71抗体和AB。本发明中还包括与本文所述的抗CD71抗体和/或活化的抗CD71可活化抗体交叉竞争结合CD71靶标、例如人CD71的抗CD71抗体和AB。
本文提供的可活化抗CD71抗体包括掩蔽部分。在一些实施方案中，所述掩蔽部分是这样的氨基酸序列，其与抗CD71抗体偶联或以其他方式连接且位于可活化抗CD71抗体构建体内，使得所述掩蔽部分降低抗CD71抗体特异性结合CD71的能力。使用各种已知技术中的任一种来鉴定合适的掩蔽部分。例如，使用Daugherty等人的PCT公开号WO 2009/025846(其内容以其整体通过引用并入本文)中描述的方法来鉴定肽掩蔽部分。
本文提供的可活化抗CD71抗体包括可切割部分。在一些实施方案中，所述可切割部分包括这样的氨基酸序列，其为蛋白酶(通常为细胞外蛋白酶)的底物。使用各种已知技术中的任一种来鉴定合适的底物。例如，使用Daugherty等人的美国专利号7,666,817；Stagliano等人的美国专利号8,563,269；和La Porte等人的PCT公开号WO 2014/026136(其各自的内容以其整体通过引用并入本文)中描述的方法来鉴定肽底物。(还参见Boulware等人“Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibitrapid hydrolysis kinetics.” Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010)：339-46)。
示例性底物包括但不限于可被以下表4中所列的酶或蛋白酶中的一种或多种切割的底物。
表 4：示例性蛋白酶和/或酶
Figure DEST_PATH_IMAGE046
本文所述的可活化抗CD71抗体克服了抗体治疗剂、特别是已知在体内在至少一定程度上有毒性的抗体治疗剂的限制。靶标介导的毒性构成治疗性抗体的开发的主要限制。设计本文提供的可活化抗CD71抗体以解决与传统治疗性抗体在正常组织中抑制靶标相关的毒性。这些可活化抗CD71抗体保持被掩蔽，直到在疾病部位处被蛋白水解活化。以作为亲本治疗性抗体的抗CD71抗体开始，通过将所述抗体通过并入蛋白酶底物的接头偶联至抑制性掩蔽物来工程改造本发明的可活化抗CD71抗体。
当AB用MM修饰且在靶标存在的情况下时，与未用MM修饰的AB与靶标的特异性结合或亲本AB与靶标的特异性结合相比，AB与其靶标的特异性结合被降低或抑制。
用MM修饰的AB对靶标的Kd比未用MM修饰的AB或亲本AB对靶标的Kd高至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍或更高、或5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000或100,000-10,000,000倍。相反，用MM修饰的AB对靶标的结合亲和力比未用MM修饰的AB或亲本AB对靶标的结合亲和力低至少2、3、4、5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍或更高、或5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000或100,000-10,000,000倍。
MM对AB的解离常数(Kd)通常大于AB对靶标的Kd。MM对AB的Kd可以比AB对靶标的Kd高至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、100,000、1,000,000或甚至10,000,000倍。相反，MM对AB的结合亲和力通常低于AB对靶标的结合亲和力。MM对AB的结合亲和力可以比AB对靶标的结合亲和力低至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、100,000、1,000,000或甚至10,000,000倍。
在一些实施方案中，MM对AB的解离常数(Kd)约等于AB对靶标的Kd。在一些实施方案中，MM对AB的解离常数(Kd)不大于AB对靶标的解离常数。
在一些实施方案中，MM对AB的解离常数(Kd)小于AB对靶标的解离常数。
在一些实施方案中，MM对AB的解离常数(Kd)大于AB对靶标的解离常数。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd不大于AB与靶标的结合的Kd。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd不小于AB与靶标的结合的Kd。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd约等于AB与靶标的结合的Kd。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd小于AB与靶标的结合的Kd。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd大于AB与靶标的结合的Kd。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd不大于AB与靶标的结合的Kd的2、3、4、5、10、25、50、100、250、500或1,000倍。在一些实施方案中，MM与AB的结合的Kd是AB与靶标的结合的Kd的1-5、2-5、2-10、5-10、5-20、5-50、5-100、10-100、10-1,000、20-100、20-1000或100-1,000倍。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力小于AB与靶标的结合的亲和力。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力不多于AB与靶标的结合的亲和力。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力约等于AB与靶标的结合的亲和力。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力不小于AB与靶标的结合的亲和力。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力大于AB与靶标的结合的亲和力。
在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力是AB与靶标的结合的亲和力的1/2、1/3、1/4、1/5、1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500或1/1,000。在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力是AB与靶标的结合的亲和力的1/1-1/5、1/2-1/5、1/2-1/10、1/5-1/10、1/5-1/20、1/5-1/50、1/5-1/100、1/10-1/100、1/10-1/1,000、1/20-1/100、1/20-1/1000或1/100-1/1,000。在一些实施方案中，MM与AB的结合的亲和力是AB与靶标的结合的亲和力的1/2-1/20。在一些实施方案中，未与AB共价连接且与AB等摩尔浓度的MM不抑制AB与靶标的结合。
当AB用MM修饰且在靶标存在的情况下时，与未用MM修饰的AB的特异性结合或亲本AB与靶标的特异性结合相比，AB与其靶标的特异性结合被降低或抑制。当与未用MM修饰的AB与靶标的结合或亲本AB与靶标的结合相比时，当在体内或在体外测定法中测量时，当用MM修饰时的AB结合靶标的能力可以降低至少50%、60%、70%、80%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%和甚至100%持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时，或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长。
MM抑制AB与靶标的结合。MM结合AB的抗原结合结构域且抑制AB与靶标的结合。MM可以空间抑制AB与靶标的结合。MM可以变构抑制AB与其靶标的结合。在这些实施方案中，与未经MM修饰的AB、亲本AB或未与MM偶联的AB与靶标的结合相比，当AB用MM修饰或与MM偶联且在靶标存在的情况下时，当在体内或在体外测定法中测量时，不存在AB与靶标的结合或基本上无AB与靶标的结合，或不多于0.001%、0.01%、0.1%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或50%的AB与靶标的结合，持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时，或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长。
当AB与MM偶联或被MM修饰时，MM“掩蔽”或降低或以其他方式抑制AB与靶标的特异性结合。当AB与MM偶联或被MM修饰时，这样的偶联或修饰可以实现降低或抑制AB特异性结合其靶标的能力的结构改变。
与MM偶联或用MM修饰的AB可以由下式代表(以从氨基(N)端区域至羧基(C)端区域的顺序)：
Figure DEST_PATH_IMAGE047
其中MM是掩蔽部分，AB是抗体或其抗体片段，且L是接头。在许多实施方案中，可期望将一个或多个接头，例如，柔性接头插入组合物中以提供柔性。
在某些实施方案中，MM不是AB的天然结合配偶体。在一些实施方案中，MM不含或基本上不含与AB的任何天然结合配偶体的同源性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%的相似性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于25%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于50%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于20%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于10%的同一性。
在一些实施方案中，可活化抗体包括通过MM修饰的AB，且还包括一种或多种可切割部分(CM)。这样的可活化抗体展现与AB的靶标的可活化/可变换结合。可活化抗体通常包括被掩蔽部分(MM)和可修饰或可切割部分(CM)修饰或与掩蔽部分(MM)和可修饰或可切割部分(CM)偶联的抗体或抗体片段(AB)。在一些实施方案中，CM含有作为至少一种蛋白酶的底物发挥功能的氨基酸序列。
可活化抗体的元件经排列，使得MM和CM经放置，使得在切割(或者相对活性)状态下且在靶标存在的情况下，AB结合靶标，而可活化抗体在未切割(或者相对无活性)状态下在靶标存在的情况下，AB与其靶标的特异性结合被降低或抑制。AB与其靶标的特异性结合可以由于AB特异性结合其靶标的能力被MM抑制或掩蔽而降低。
用MM和CM修饰的AB对靶标的Kd比未用MM和CM修饰的AB或亲本AB对靶标的Kd大至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍或更高、或5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000或100,000-10,000,000倍。相反，用MM和CM修饰的AB对靶标的结合亲和力比未用MM和CM修饰的AB或亲本AB对靶标的结合亲和力低至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000倍或更高、或5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000、或100,000-10,000,000倍。
当AB用MM和CM修饰且在靶标存在的情况下、但不在修饰剂(例如至少一种蛋白酶)存在的情况下时，与未用MM和CM修饰的AB或亲本AB与靶标的特异性结合相比，AB与其靶标的特异性结合被降低或抑制。当与亲本AB与其靶标的结合或未用MM和CM修饰的AB与其靶标的结合相比时，当在体内或在体外测定法中测量时，当用MM和CM修饰时的AB结合靶标的能力可以降低至少50%、60%、70%、80%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%和甚至100%持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长。
如本文所用，术语切割状态是指在CM被至少一种蛋白酶修饰后可活化抗体的状况。如本文所用，术语未切割状态是指在不存在CM被蛋白酶切割的情况下可活化抗体的状况。如上所讨论，术语“可活化抗体”在本文用于指呈其未切割(天然)状态以及呈其切割状态的可活化抗体。普通技术人员显而易见的是，在一些实施方案中，切割的可活化抗体可以由于蛋白酶对CM的切割、导致至少MM的释放而缺乏MM (例如，其中MM未通过共价键(例如半胱氨酸残基之间的二硫键)与可活化抗体连接)。
可活化或可变换的意指当可活化抗体在抑制、掩蔽或未切割状态下(即，第一构象)时，可活化抗体展现与靶标的第一结合水平，和在未抑制、未掩蔽和/或切割状态下(即，第二构象)可活化抗体展现与靶标的第二结合水平，其中靶标结合的第二水平大于结合的第一水平。通常，靶标对可活化抗体的AB的接近在能够切割CM的切割剂(即，蛋白酶)存在的情况下比在这样的切割剂不存在的情况下更大。因此，当可活化抗体在未切割状态下时，AB被抑制免于靶标结合且可以被掩蔽免于靶标结合(即，第一构象使得AB不能结合靶标)，且在切割状态下，对于靶标结合，AB未被抑制或未被掩蔽。
选择可活化抗体的CM和AB，使得AB代表给定靶标的结合部分，并且CM代表蛋白酶的底物。在一些实施方案中，所述蛋白酶与所述靶标在主体中的治疗部位或诊断部位处共定位。如本文所用，共定位是指在相同的部位或相对靠近。在一些实施方案中，蛋白酶切割CM，其产生结合位于切割位点附近的靶标的活化的抗体。本文公开的可活化抗体特别可用于其中例如能够切割CM中的位点的蛋白酶(即蛋白酶)以比非治疗部位的组织(例如健康组织)相对更高的水平存在于治疗部位或诊断部位的含有靶标的组织中的情况。在一些实施方案中，本发明的CM也被一种或多种其他蛋白酶切割。在一些实施方案中，正是一种或多种其他蛋白酶与靶标共定位并且负责体内切割CM。
在一些实施方案中，可活化抗体提供降低的毒性和/或不良副作用，如果AB未被掩蔽或以其他方式被抑制免于结合靶标，则所述毒性和/或不良副作用可以其他方式由在非治疗部位处的AB的结合导致。
通常，可活化抗体可以通过如下来设计：选择目标AB和构建可活化抗体的剩余部分，使得当构象上被限制时，MM提供AB的掩蔽或AB与其靶标的结合的降低。可以考虑结构设计标准以提供该功能特征。
提供了对在抑制构象相比于非抑制构象中的靶标结合展现所需动态范围的可变换表型的可活化抗体。动态范围通常是指(a)在第一组条件下参数的最大检测水平与(b)在第二组条件下该参数的最小检测值的比率。例如，在可活化抗体的背景下，动态范围是指(a)在能够切割可活化抗体的CM的至少一种蛋白酶存在的情况下与可活化抗体结合的靶蛋白的最大检测水平与(b)在蛋白酶不存在的情况下与可活化抗体结合的靶蛋白的最小检测水平的比率。可活化抗体的动态范围可计算为可活化抗体切割剂(例如，酶)处理的解离常数与可活化抗体切割剂处理的解离常数的比率。可活化抗体的动态范围越大，可活化抗体的可变换表型越好。具有相对更高的动态范围值(例如，大于1)的可活化抗体展现更加期望的变换表型，使得在能够切割可活化抗体的CM的切割剂(例如，酶)存在的情况下比在切割剂不存在的情况下，可活化抗体的靶蛋白结合在更大的程度上发生(例如，主要发生)。
可活化抗体可以各种结构构型提供。下文提供可活化抗体的示例性式。特别考虑，AB、MM和CM的N-至C-末端顺序可以在可活化抗体内反转。还特别考虑，CM和MM的氨基酸序列可以重叠，例如，使得CM至少部分包含于MM内。
例如，可活化抗体可以由下式代表(以从氨基(N)端区域至羧基(C)端区域的顺序)：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
其中MM是掩蔽部分，CM是可切割部分，且AB是抗体或其片段。应注意，尽管MM和CM在上式中表示为不同的组分，但在本文公开的所有示例性实施方案(包括式)中，考虑MM和CM的氨基酸序列可以重叠，例如，使得CM完全或部分地包含于MM内。此外，上式提供额外氨基酸序列，其可以位于可活化抗体元件的N-末端或C-末端。
在某些实施方案中，MM不是AB的天然结合配偶体。在一些实施方案中，MM不含或基本上不含与AB的任何天然结合配偶体的同源性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%的相似性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于50%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于25%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于20%的同一性。在一些实施方案中，MM与AB的任何天然结合配偶体具有不多于10%的同一性。
在许多实施方案中，可期望将一个或多个接头、例如柔性接头插入可活化抗体构建体，以在MM-CM连接CM-AB连接或两者中的一个或多个处提供柔性。例如，AB、MM和/或CM可以不含足够数量的残基(例如，Gly、Ser、Asp、Asn，尤其是Gly和Ser，特别是Gly)以提供期望的柔性。因此，这样的可活化抗体构建体的可变换表型可以获益于引入一个或多个氨基酸以提供柔性接头。此外，如下所述，在作为构象受限的构建体提供可活化抗体的情况下，可以可操作插入柔性接头，以促进形成和维持未切割的可活化抗体的环状结构。
例如，在某些实施方案中，可活化抗体包含下式之一(其中下式代表以N-至C-末端方向或C-至N-末端方向的氨基酸序列)：
Figure DEST_PATH_IMAGE049
其中MM、CM和AB如上文所定义；其中L1和L2各自独立地且任选地存在或不存在，是相同或不同的柔性接头，其包括至少1个柔性氨基酸(例如，Gly)。此外，上式提供额外氨基酸序列，其可以位于可活化抗体元件的N-末端或C-末端。实例包括但不限于靶向部分(例如，靶组织中存在的细胞的受体的配体)和血清半衰期延长部分(例如，结合血清蛋白诸如免疫球蛋白(例如，IgG)或血清白蛋白(例如，人血清白蛋白(HAS)的多肽)。
CM被至少一种蛋白酶以约0.001-1500 x 104 M-1S-1或至少0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、50、75、100、125、150、200、250、500、750、1000、1250或1500 x 104 M-1S-1的速率特异性切割。在一些实施方案中，CM以约100,000 M-1S-1的速率被特异性切割。在一些实施方案中，CM以约1x10E2至约1x10E6 M-1S-1 (即，约1x102至约1x106 M-1S-1)的速率被特异性切割。
对于酶的特异性切割，进行酶和CM之间的接触。当包含与MM和CM偶联的AB的可活化抗体在靶标和足够的酶活性存在的情况下时，CM可以被切割。足够的酶活性可以是指酶与CM进行接触并实现切割的能力。可以容易设想，酶可以在CM的附近，但因为其他细胞因子或酶的蛋白修饰而不能切割。
适合用于本文所述的组合物的接头通常是提供修饰的AB或可活化抗体的柔性以促进AB与靶标的结合的抑制的接头。这样的接头通常被称为柔性接头。合适的接头可以容易地选择，且可以具有任何合适的不同长度，诸如1个氨基酸(例如，Gly)至20个氨基酸、2个氨基酸至15个氨基酸、3个氨基酸至12个氨基酸，包括4个氨基酸至10个氨基酸、5个氨基酸至9个氨基酸、6个氨基酸至8个氨基酸或7个氨基酸至8个氨基酸，且可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸长。
示例性柔性接头包括甘氨酸聚合物(G)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如，(GS)n、(GSGGS)n (SEQ ID NO:339)和(GGGS)n (SEQ ID NO:340))，其中n是至少1的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其他柔性接头。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物相对无结构，因此可能能够充当各组分之间的中性系链。甘氨酸获得比甚至丙氨酸显著更多的phi-psi空间，且比具有更长侧链的残基受到少得多的限制(参见Scheraga, Rev. Computational Chem.11173-142 (1992))。示例性柔性接头包括但不限于Gly-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:341)、Gly-Gly-Ser-Gly-Gly (SEQ ID NO:342)、Gly-Ser-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:343)、Gly-Ser-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO:344)、Gly-Gly-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:345)、Gly-Ser-Ser-Ser-Gly (SEQ ID NO:346)等。普通技术人员将认识到，可活化抗体的设计可以包括是全部或部分柔性的接头，使得接头可以包括柔性接头以及赋予较少柔性结构的一个或多个部分，以提供期望的可活化抗体结构。
本发明还提供包括可活化抗CD71抗体的组合物和方法，所述可活化抗CD71抗体包括特异性结合CD71的抗体或抗体片段(AB)，其中AB与降低AB结合其靶标的能力的掩蔽部分(MM)偶联。在一些实施方案中，所述可活化抗CD71抗体进一步包含作为蛋白酶的底物的可切割部分(CM)。本文提供的组合物和方法使得能够将一种或多种试剂连接至AB中的一个或多个半胱氨酸残基，而不损害可活化抗CD71抗体的活性(例如，掩蔽、活化或结合活性)。在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法使得能够将一种或多种试剂连接至AB中的一个或多个半胱氨酸残基，而不减少或以其他方式干扰MM内的一个或多个二硫键。本文提供的组合物和方法产生可活化抗CD71抗体，其与一种或多种试剂，例如多种治疗剂、诊断剂和/或预防剂中的任一种缀合，例如，在一些实施方案中，没有任何试剂与可活化抗CD71抗体的MM缀合。本文提供的组合物和方法产生缀合的可活化抗CD71抗体，其中MM保留有效且有效率地掩蔽未切割状态下的可活化抗体的AB的能力。本文提供的组合物和方法产生缀合的可活化抗CD71抗体，其中可活化抗体在可切割CM的蛋白酶存在的情况下仍被活化，即切割。
可活化抗CD71抗体具有试剂的至少一个缀合点，但在本文提供的方法和组合物中，少于所有可能的缀合点可用于与试剂缀合。在一些实施方案中，一个或多个缀合点是参与二硫键的硫原子。在一些实施方案中，一个或多个缀合点是参与链间二硫键的硫原子。在一些实施方案中，一个或多个缀合点是参与链间硫化物键的硫原子，但不是参与链内二硫键的硫原子。在一些实施方案中，一个或多个缀合点是半胱氨酸或含有硫原子的其他氨基酸残基的硫原子。此类残基可以天然存在于抗体结构中，或者可以通过定点诱变、化学转化或错误并入非天然氨基酸而并入抗体中。
还提供了制备在AB中具有一个或多个链间二硫键和在MM中具有一个或多个链内二硫键的可活化抗CD71抗体的缀合物的方法，并且提供与游离巯基反应的药物。该方法通常包括用还原剂(诸如例如TCEP)部分还原可活化抗体中的链间二硫键；和将与游离巯基反应的药物与部分还原的可活化抗体缀合。如本文所用，术语部分还原是指其中可活化抗CD71抗体与还原剂接触且少于所有二硫键，例如少于所有可能的缀合位点被减少的情况。在一些实施方案中，少于99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或少于5％的所有可能的缀合位点被还原。
在还有其他实施方案中，提供了将试剂例如药物还原和缀合至可活化抗CD71抗体、导致试剂放置的选择性的方法。该方法通常包括用还原剂部分还原可活化抗CD71抗体，使得可活化抗体的掩蔽部分或其他非AB部分中的任何缀合位点不被还原，并将该试剂缀合至AB中的链间巯基。选择缀合位点以便允许试剂的期望放置，以允许在期望的位点发生缀合。还原剂例如为TCEP。通过鉴定产生其中MM保留有效和有效地掩蔽未切割状态下的可活化抗体的AB的能力的缀合的可活化抗体的条件来确定还原反应条件，诸如例如还原剂与可活化抗体的比率，孵育时长，孵育期间的温度，还原反应溶液的pH等。还原剂与可活化抗CD71抗体的比率将根据可活化抗体而变化。在一些实施方案中，还原剂与可活化抗CD71抗体的比率将范围为约20:1至1:1、约10:1至1:1、约9:1至1:1、约8:1至1:1、约7:1至1:1、约6:1至1:1、约5:1至1:1、约4:1至1:1、约3:1至1:1、约2:1至1:1、约20:1至1:1.5、约10:1至1:1.5、约9:1至1:1.5、约8:1至1:1.5、约7:1至1:1.5、约6:1至1:1.5、约5:1至1:1.5、约4:1至1:1.5、约3:1至1:1.5、约2:1至1:1.5、约1.5:1至1:1.5或约1:1至1:1.5。在一些实施方案中，比率在约5:1至1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约5:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约4:1至1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约4:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约8:1至约1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约2.5:1至1:1的范围内。
在一些实施方案中，提供了还原可活化抗CD71抗体的AB中的链间二硫键和将试剂(例如，含巯基的试剂，诸如药物)缀合至所得链间巯基以将试剂选择性定位在AB上的方法。该方法通常包括用还原剂部分还原AB以形成至少两个链间巯基，而不在可活化抗体中形成所有可能的链间巯基；和将所述试剂缀合至部分还原的AB的链间巯基。例如，以还原剂:可活化抗体的期望比率将可活化抗体的AB在约37℃下部分还原约1小时。在一些实施方案中，还原剂与可活化抗体的比率将范围为约20:1至1:1、约10:1至1:1、约9:1至1:1、约8:1至1:1、约7:1至1:1、约6:1至1:1、约5:1至1:1、约4:1至1:1、约3:1至1:1、约2:1至1:1、约20:1至1:1.5、约10:1至1:1.5、约9:1至1:1.5、约8:1至1:1.5、约7:1至1:1.5、约6:1至1:1.5、约5:1至1:1.5、约4:1至1:1.5、约3:1至1:1.5、约2:1至1:1.5、约1.5:1至1:1.5或约1:1至1:1.5。在一些实施方案中，比率在约5:1至1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约5:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约4:1至1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约4:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约8:1至约1:1的范围内。在一些实施方案中，比率在约2.5:1至1:1的范围内。
含巯基的试剂可以是例如半胱氨酸或N-乙酰半胱氨酸。还原剂可以是例如TCEP。在一些实施方案中，可以在缀合之前使用例如柱色谱、透析或渗滤纯化还原的可活化抗体。或者，在部分还原后和缀合之前不纯化还原的抗体。
本发明还提供了部分还原的可活化抗CD71抗体，其中可活化抗体中的至少一个链间二硫键已用还原剂还原，而不干扰可活化抗体中的任何链内二硫键，其中可活化抗体包括特异性结合CD71的抗体或其抗原结合片段(AB)，抑制未切割状态下的可活化抗体的AB与CD71靶标的结合的掩蔽部分(MM)，和与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。在一些实施方案中，MM经由CM与AB偶联。在一些实施方案中，可活化抗体的一个或多个链内二硫键不被还原剂干扰。在一些实施方案中，可活化抗体内的MM的一个或多个链内二硫键不被还原剂干扰。在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM。在一些实施方案中，所述还原剂是TCEP。
在还有其他实施方案中，通过提供具有赖氨酸和/或半胱氨酸残基的定义数目和位置的可活化抗CD71抗体来将试剂例如药物还原和缀合至可活化抗CD71抗体、导致试剂放置的选择性的方法。在一些实施方案中，赖氨酸和/或半胱氨酸残基的限定数目高于或低于亲本抗体或可活化抗体的氨基酸序列中的相应残基的数目。在一些实施方案中，赖氨酸和/或半胱氨酸残基的限定数目可导致限定数目的试剂当量可与抗CD71抗体或可活化抗CD71抗体缀合。在一些实施方案中，赖氨酸和/或半胱氨酸残基的限定数目可导致限定数目的试剂当量可以位点特异性方式与抗CD71抗体或可活化抗CD71抗体缀合。在一些实施方案中，修饰的可活化抗体以位点特异性方式用一个或多个非天然氨基酸修饰，因此在一些实施方案中限制试剂与仅非天然氨基酸的位点的缀合。在一些实施方案中，具有限定数目和位置的赖氨酸和/或半胱氨酸残基的抗CD71抗体或可活化抗CD71抗体可以用如本文讨论的还原剂部分还原，使得可活化抗体的掩蔽部分或其他非AB部分中的任何缀合位点不被还原，并且将所述试剂与AB中的链间巯基缀合。
本发明还提供了部分还原的可活化抗体，其中可活化抗体中的至少一个链间二硫键已用还原剂还原，而不干扰可活化抗体中的任何链内二硫键，其中可活化抗体包括特异性结合靶标(例如，CD71)的抗体或其抗原结合片段(AB)，抑制未切割状态下的可活化抗体的AB与靶标的结合的掩蔽部分(MM)，和与AB偶联的可切割部分(CM)，其中所述CM是作为至少一种蛋白酶的底物发挥功能的多肽。在一些实施方案中，MM经由CM与AB偶联。在一些实施方案中，可活化抗体的一个或多个链内二硫键不被还原剂干扰。在一些实施方案中，可活化抗体内的MM的一个或多个链内二硫键不被还原剂干扰。在一些实施方案中，未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM。在一些实施方案中，所述还原剂是TCEP。
在一些实施方案中，本文所述的可活化抗体还包括与可活化抗体缀合的试剂。在一些实施方案中，缀合的试剂是治疗剂，诸如抗炎剂和/或抗肿瘤剂。在此类实施方案中，所述试剂与可活化抗体的碳水化合物部分缀合，例如，在一些实施方案中，其中碳水化合物部分位于可活化抗体中的抗体或抗原结合片段的抗原结合区域之外。在一些实施方案中，所述试剂与可活化抗体中的抗体或抗原结合片段的巯基缀合。
在一些实施方案中，所述试剂是细胞毒性剂诸如毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素(即，放射性缀合物)。
在一些实施方案中，所述试剂是可检测部分，诸如例如标记或其他标记物。例如，试剂是或包括放射性标记的氨基酸，可以通过标记的抗生物素蛋白检测的一种或多种生物素部分(例如，可以通过光学或量热法检测的含有荧光标记物或酶促活性的链霉抗生物素蛋白)，一种或多种放射性同位素或放射性核素，一种或多种荧光标记，一种或多种酶促标记和/或一种或多种化学发光剂。在一些实施方案中，可检测部分通过间隔区分子连接。
本发明还涉及包含与细胞毒性剂诸如毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素(即，放射性缀合物)缀合的抗体的免疫缀合物。合适的细胞毒性剂包括例如多拉司他汀和其衍生物(例如，澳瑞他汀E、AFP、MMAF、MMAE、MMAD、DMAF、DMAE)。例如，试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)或单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是选自表5中所列的试剂。在一些实施方案中，所述试剂是多拉司他汀。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是美登素或美登素衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是DM1或DM4。在一些实施方案中，所述试剂是倍癌霉素(duocarmycin)或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是卡里奇霉素或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体。
在一些实施方案中，所述试剂使用马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸接头或马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接至AB。在一些实施方案中，所述试剂使用马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸接头连接至AB。在一些实施方案中，所述试剂使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接至AB。在一些实施方案中，所述试剂是使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头连接至AB的单甲基澳瑞他汀D (MMAD)，且该接头有效载荷构建体在本文中称为“vc-MMAD”。在一些实施方案中，所述试剂是使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头连接至AB的单甲基澳瑞他汀E (MMAE)，且该接头有效载荷构建体在本文中称为“vc-MMAE”。在一些实施方案中，所述试剂使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接至AB。在一些实施方案中，所述试剂是使用马来酰亚胺双-PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头连接至AB的单甲基澳瑞他汀D (MMAD)，且该接头有效载荷构建体在本文中称为“PEG2-vc-MMAD”。下面显示vc-MMAD、vc-MMAE和PEG2-vc-MMAD的结构：
vc-MMAD:
Figure DEST_PATH_IMAGE050
vc-MMAE:
Figure DEST_PATH_IMAGE051
PEG2-vc-MMAD:
Figure DEST_PATH_IMAGE052
。
本发明还提供了缀合的可活化抗体，其包括与单甲基澳瑞他汀D (MMAD)有效负载连接的可活化抗体，其中可活化抗体包括特异性结合靶标的抗体或其抗原结合片段(AB)，抑制未切割状态下的可活化抗体的AB与靶标的结合的掩蔽部分(MM)，和与AB偶联的可切割部分(CM)，且所述CM是作为至少一种MMP蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
在一些实施方案中，可以使用几种用于将试剂附接至AB的方法中的任一种来缀合MMAD-缀合的可活化抗体：(a)附接至AB的碳水化合物部分，或(b)附接至AB的巯基，或(c)附接至AB的氨基，或(d)附接至AB的羧酸酯基团。
在一些实施方案中，MMAD有效负载经由接头与AB缀合。在一些实施方案中，MMAD有效负载经由接头与AB中的半胱氨酸缀合。在一些实施方案中，MMAD有效负载经由接头与AB中的赖氨酸缀合。在一些实施方案中，MMAD有效负载经由接头与AB中的另一残基(诸如本文公开的那些残基)缀合。在一些实施方案中，所述接头是含巯基的接头。在一些实施方案中，所述接头是可切割接头。在一些实施方案中，所述接头是不可切割接头。在一些实施方案中，所述接头选自表6和7中所示的接头。在一些实施方案中，所述可活化抗体和MMAD有效载荷经由马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸接头连接。在一些实施方案中，所述可活化抗体和MMAD有效载荷经由马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接。在一些实施方案中，所述可活化抗体和MMAD有效载荷经由马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头连接。在一些实施方案中，所述可活化抗体和MMAD有效载荷经由马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头连接。在一些实施方案中，使用本文公开的部分还原和缀合技术将MMAD有效载荷与AB缀合。
在一些实施方案中，本发明的接头的聚乙二醇(PEG)组分由2个乙二醇单体、3个乙二醇单体、4个乙二醇单体、5个乙二醇单体、6个乙二醇单体、7个乙二醇单体、8个乙二醇单体、9个乙二醇单体或至少10个乙二醇单体形成。在本发明的一些实施方案中，所述PEG组分是支链聚合物。在本发明的一些实施方案中，所述PEG组分是非支链聚合物。在一些实施方案中，所述PEG聚合物组分用氨基或其衍生物、羧基或其衍生物或者氨基或其衍生物和羧基或其衍生物两者官能化。
在一些实施方案中，本发明的接头的PEG组分是氨基-四-乙二醇-羧基或其衍生物。在一些实施方案中，本发明的接头的PEG组分是氨基-三-乙二醇-羧基或其衍生物。在一些实施方案中，本发明的接头的PEG组分是氨基-二-乙二醇-羧基或其衍生物。在一些实施方案中，氨基衍生物是氨基和与之缀合的羧基之间的酰胺键的形成。在一些实施方案中，羧基衍生物是羧基和与之缀合的氨基之间的酰胺键的形成。在一些实施方案中，羧基衍生物是羧基和与之缀合的羟基之间的酯键的形成。
可使用的酶活性毒素和其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓假单胞菌)、蓖麻毒素A链、相思豆毒素A链、朔莲根毒素A链、α-帚曲霉素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca Americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒素、肥阜草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、mitogellin、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯类(tricothecenes)。各种放射性核素可用于制备放射性缀合的抗体。实例包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。
抗体和细胞毒性剂的缀合物使用各种双官能蛋白偶联剂制备，所述双官能蛋白偶联剂诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二巯基)丙酸盐(SPDP)、亚氨基硫杂环戊烷(thiolane) (IT)、亚氨酸酯的双官能衍生物(诸如二甲基己二酰亚胺酸酯HCL)、活性酯(诸如二琥珀酰亚胺基辛二酸酯)、醛类(诸如戊二醛)、双-叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双-重氮盐衍生物(诸如双-(对重氮基苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯类(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science 238: 1098 (1987)中所述制备。碳-14-标记的1-异硫氰酸根合苄基-3-甲基二乙烯三胺五乙酸(MX-DTPA)是将放射性核素(radionucleotide)与抗体缀合的示例性螯合剂。(参见WO94/11026)。
表5列举了可用于本文所述的公开内容的一些示例性的药物，但其绝不意指为详尽的列表。
表5：用于缀合的示例性药物
Figure DEST_PATH_IMAGE053
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
本领域普通技术人员将认识到，很多可能的部分可与本发明所得的抗体偶联。(参见例如“Conjugate Vaccines”, Contributions to Microbiology and Immunology, J.M. Cruse和R. E. Lewis, Jr (编辑), Carger Press, New York, (1989)，其完整内容通过引用并入本文)。
偶联可通过结合两个分子的任何化学反应进行，只要抗体和另一部分保持它们各自的活性。该键可包括许多化学机制，例如共价结合、亲和力结合、嵌入、配位结合和络合。然而在一些实施方案中，结合是共价结合。共价结合可通过现有侧链的直接缩合或通过并入外部的桥接分子实现。许多二价或多价连接剂可用于将蛋白分子，诸如本发明的抗体，与其他分子偶联。例如，代表性的偶联剂可包括有机化合物，诸如硫代酸酯、碳二亚胺、琥珀酰亚胺酯、二异氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亚甲基二胺。该列表不意欲穷尽本领域已知的各种类别的偶联剂，而是较常见偶联剂的例示。(参见Killen和Lindstrom, Jour. Immun.133:1335-2549 (1984); Jansen等人, Immunological Reviews 62:185-216 (1982);和Vitetta等人, Science 238:1098 (1987)。
在一些实施方案中，除了本文提供的组合物和方法以外，缀合的可活化抗体还可通过插入或以其他方式包括在可活化抗体序列中的修饰的氨基酸序列，经修饰用于位点特异性缀合。这些修饰的氨基酸序列经设计以允许在缀合的可活化抗体内受控的放置和/或给药缀合的试剂。例如，可活化抗体可经工程改造以在轻链和重链的位置上包括半胱氨酸取代，其提供反应性巯基和不负面影响蛋白折叠和装配，也不改变抗原结合。在一些实施方案中，可活化抗体可经工程改造以在可活化抗体内包括或以其他方式引入一个或多个非天然氨基酸残基，以提供用于缀合的合适位点。在一些实施方案中，可活化抗体可经工程改造以在可活化抗体序列内包括或以其他方式经酶促引入可活化肽序列。
合适的接头描述于文献中(参见例如Ramakrishnan, S.等人, Cancer Res. 44:201-208 (1984)，描述使用MBS (M-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)。也参见美国专利号5,030,719，描述使用通过寡肽接头与抗体偶联的卤代乙酰基酰肼衍生物。在一些实施方案中，合适的接头包括：(i) EDC (1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐；(ii) SMPT (4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二巯基)-甲苯(PierceChem. Co., 目录号(21558G)；(iii) SPDP (琥珀酰亚胺基-6 [3-(2-吡啶基二巯基)丙酰胺基]己酸酯(Pierce Chem. Co., 目录号21651G)；(iv) 磺基-LC-SPDP (磺基琥珀酰亚胺基6 [3-(2-吡啶基二巯基)-丙酰胺]己酸酯(Pierce Chem. Co. 目录号2165-G)；和(v)与EDC缀合的磺基-NHS (N-羟基磺基-琥珀酸亚胺: Pierce Chem. Co., 目录号24510)。额外的接头包括但不限于SMCC ((琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯)、磺基-SMCC(磺基琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯)、SPDB (N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯)或磺基-SPDB (N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸酯)。
上述接头含有具有不同属性的元件，因此产生具有不同物理化学性质的缀合物。例如，羧酸烷酯的磺基-NHS酯比芳族羧酸酯的磺基-NHS酯更稳定。含有NHS-酯的接头比磺基-NOS酯更难溶解。此外，接头SMPT含有空间阻碍的二硫键，且可形成具有增加的稳定性的缀合物。二硫键通常比其他键更不稳定，因为二硫键被体外切割，导致较少的可获得缀合物。具体地，磺基-NHS可以增强碳二亚胺偶联的稳定性。当与磺基-NHS结合使用时，碳二亚胺偶联物(诸如EDC)形成比单独的碳二亚胺偶联反应更耐受水解的酯。
在一些实施方案中，接头是可切割的。在一些实施方案中，接头是不可切割的。在一些实施方案中，存在两个或更多个接头。所述两个或更多个接头全都相同，即，是可切割的或不可切割的，或所述两个或更多个接头是不同的，即，至少一个可切割且至少一个不可切割。
本发明利用几种方法来将试剂连接至AB：(a) 连接至AB的碳水化合物部分，或(b)连接至AB的巯基，或(c) 连接至AB的氨基，或(d) 连接至AB的羧酸基团。根据本发明，AB可通过具有至少两个反应性基团的中间体接头共价连接至试剂，一个基团与AB反应和一个基团与所述试剂反应。可包括任何相容的有机化合物的接头可经选择使得与AB (或试剂)的反应不会不利地影响AB的反应性和选择性。此外，连接接头至试剂，可能不破坏试剂的活性。对于与氧化的抗体或氧化的抗体片段反应，合适的接头包括含有胺的那些，所述胺选自伯胺、仲胺、肼、酰肼、羟胺、苯肼、氨基脲和氨基硫脲基团。这样的反应性官能团可作为接头结构的部分存在，或可通过不含这样的基团的接头的合适化学修饰引入。
根据本发明，用于连接至还原的AB的合适的接头包括具有能够与还原抗体或片段的巯基反应的某些反应性基团的那些。这样的反应性基团包括但不限于：反应性卤代烷基(包括例如，卤代乙酰基)、对汞基苯甲酸基团和能够Michael-型加成反应的基团(包括例如，马来酰亚胺和Mitra和Lawton, 1979, J. Amer. Chem. Soc. 101: 3097-3110描述的类型的基团)。
根据本发明，用于连接至非氧化也非还原的Ab的合适的接头包括具有能够与存在于Ab的未经修饰的赖氨酸残基中的伯氨基反应的某些官能团的那些。这样的反应性基团包括但不限于NHS羧酸或碳酸酯、磺基-NHS羧酸或碳酸酯、4-硝基苯基羧酸或碳酸酯、五氟苯基羧酸或碳酸酯、酰基咪唑、异氰酸酯和异硫氰酸酯。
根据本发明，用于连接至非氧化也非还原的Ab的合适的接头包括具有能够与存在于Ab的天冬氨酸或谷氨酸残基中的羧酸基团反应的某些官能团的那些，所述羧酸基团已被合适的试剂活化。合适的活化试剂包括EDC (具有或不具有加入的NHS或磺基-NHS)和用于羧酰胺形成的其他脱水剂。这些实例中，存在于合适的接头中的官能团包括伯胺和仲胺、肼、羟胺和酰肼。
所述试剂可在接头与AB连接之前或之后与接头连接。在某些应用中，首先产生AB-接头中间体可能是需要的，其中接头不包含相关的试剂。根据具体的应用，特定的试剂可然后与接头共价连接。在一些实施方案中，AB首先与MM、CM和相关的接头连接，且然后与用于缀合目的的接头连接。
分支接头：在特定的实施方案中，利用具有多个试剂连接位点的分支接头。对于多位点接头，与AB的单一共价连接将产生能够在多个位点上结合试剂的AB-接头中间体。所述位点可以是醛基团或巯基或试剂可连接的任何化学位点。
在一些实施方案中，通过在AB的多个位点上连接单一位点接头，可获得较高的特异活性(或较高的试剂:AB比)。通过两种方法的任一种，该多个位点可引入AB中。第一，可在同一AB上产生多个醛基团和/或巯基。第二，可连接AB的醛或巯基与具有用于随后连接接头的多个功能位点的"分支接头"。分支接头或多位点接头的功能位点可以是醛基团或巯基，或可以是接头可连接的任何化学位点。还更高的特异活性可通过组合这两种方法获得，即在AB的数个位点上连接多位点接头。
可切割的接头：在本发明的一个实施方案中，可使用易于被补体系统的酶(诸如但不限于u-纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、胰蛋白酶、纤溶酶或具有蛋白水解活性的另一种酶)切割的肽接头。根据本发明的一种方法，试剂经由对补体切割敏感的接头连接。抗体选自可活化补体的类别。因此，抗体-试剂缀合物活化补体级联且在靶标位点上释放试剂。根据本发明的另一种方法，试剂经由易于被具有蛋白水解活性的酶(例如u-纤溶酶原激活物、组织纤溶酶原激活物、纤溶酶或胰蛋白酶)切割的接头连接。这些可切割的接头可用于缀合的可活化抗体，其包括胞外毒素，例如通过非限制性实例的方式的表5中所示的任何胞外毒素。
可切割的接头序列的非限制性实例提供于表6中。
表6：用于缀合的示例性接头序列
Figure DEST_PATH_IMAGE056
Figure DEST_PATH_IMAGE057
此外，试剂可经由二硫键(例如半胱氨酸分子上的二硫键)与AB连接。因为许多肿瘤天然释放高水平的谷胱甘肽(还原剂)，所以这可还原二硫键，随后在递送位点上释放试剂。在一些实施方案中，修饰CM的还原剂也将修饰缀合的可活化抗体的接头。
间隔区和可切割的元件：在一些实施方案中，以使得优化试剂和可活化抗体的AB之间的间隔的方式构建接头可能是必需的。这可通过使用以下通式结构的接头实现：
W – (CH2)n – Q
其中
W是--NH--CH2—或--CH2--；
Q是氨基酸、肽；且
n是0-20的整数。
在一些实施方案中，接头可包含间隔区元件和可切割的元件。间隔区元件用于定位可切割的元件远离AB的核心，使得可切割的元件更易接近负责切割的酶。上述的某些分支接头可用作间隔区元件。
在整个讨论中，应理解接头与试剂(或间隔区元件与可切割的元件、或可切割的元件与试剂)的连接不需要是特定的连接或反应模式。提供具有合适的稳定性和生物相容性的产物的任何反应都是可接受的。
血清补体和接头选择：根据本发明的一种方法，当需要试剂释放时，使用作为可活化补体的类型的抗体的AB。所得缀合物同时保留结合抗原和活化补体级联的能力。因此，根据本发明的该实施方案，试剂连接可切割的接头或可切割的元件的一个末端，且接头基团的另一末端与AB上的特定位点连接。例如，如果试剂具有羟基或氨基，其可与肽、氨基酸或其他合适选择的接头的羧基末端分别经由酯或酰胺键连接。例如，这样的试剂可与接头肽经由碳二亚胺反应连接。如果试剂含有会干涉接头连接的官能团，这些干涉官能团可在连接之前被封闭且在产物缀合物或中间体制备后解封闭。接头的相对或氨基端然后直接或在进一步修饰后用于结合能够活化补体的AB。
接头(或接头的间隔区元件)可具有任何需要的长度，其一个末端可与可活化抗体的AB的特定位点共价连接。接头或间隔区元件的另一末端可与氨基酸或肽接头连接。
因此，当这些缀合物在补体的存在下结合抗原时，连接试剂与接头的酰胺或酯键将被切割，导致释放呈其活性形式的试剂。这些缀合物当施用于主体时，将在靶标位点上实现试剂的递送和释放，且对于药剂、抗生素、抗代谢物、抗增殖药等(如在表5中(但不限于此)提供的那些)的体内递送特别有效。
用于无补体活化下的释放的接头：在靶向递送的又一种应用中，无补体活化的试剂释放是需要的，因为补体级联的活化将最终溶解靶细胞。因此，当试剂的递送和释放应在不杀死靶细胞的情况下实现时该方法是有用的。这是当需要递送细胞介质诸如激素、酶、皮质类固醇、神经递质、基因或酶至靶细胞时的目标。这些缀合物可通过将试剂与不能活化补体的AB经由接头连接制备，所述接头对通过血清蛋白酶的切割轻度敏感。当将该缀合物施用于个体时，抗原-抗体复合物将快速形成，而试剂的切割将缓慢发生，因此导致在靶标位点上释放化合物。
生物化学交叉接头：在一些实施方案中，使用某些生物化学交叉接头，可活化抗体可与一种或多种治疗剂缀合。交叉连接试剂形成分子桥，其将两个不同分子的官能团系在一起。为了以逐步方式连接两个不同的蛋白，可使用杂-双官能交叉-接头，其排除不需要的均聚物形成。
还可使用通过溶酶体蛋白酶可切割的肽基接头，例如Val-Cit、Val-Ala或其他二肽。此外，可使用在溶酶体的低pH环境中可切割的酸不稳定性接头，例如：双-唾液酸醚。其他合适的接头包括组织蛋白酶不稳定性底物，特别是在酸性pH下显示最佳功能的那些。
示例性的杂-双官能交叉-接头在表7中提及。
表7：示例性的杂-双官能交叉接头
Figure DEST_PATH_IMAGE058
不可切割的接头或直接连接：在本发明的一些实施方案中，缀合物可经设计，使得所述试剂被递送至靶标而不释放。这可通过将试剂与AB直接或经由不可切割的接头连接实现。
这些不可切割的接头可包括氨基酸、肽、D-氨基酸或可经修饰以包括可随后用于通过本文所述的方法连接AB的官能团的其他有机化合物。这样的有机接头的通式可以是
W – (CH2)n –Q
其中
W是--NH--CH2—或--CH2--；
Q是氨基酸、肽；且
n是0-20的整数。
不可切割的缀合物：在一些实施方案中，化合物可与不活化补体的AB连接。当使用不能补体活化的AB时，该连接可使用对活化的补体的切割敏感的接头或使用对活化的补体的切割不敏感的接头来实现。
本文公开的抗体还可被配制为免疫脂质体。含有抗体的脂质体通过本领域已知的方法制备，诸如Epstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985); Hwang等人, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980);和美国专利号4,485,045和4,544,545中描述的方法。具有提高的循环时间的脂质体公开于美国专利号5,013,556。
特别有用的脂质体可用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG-衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物通过反相蒸发方法产生。脂质体通过限定孔径的滤器挤出，以得到具有所需直径的脂质体。本发明的抗体的Fab’片段可按Martin等人, J. Biol. Chem.,257: 286-288 (1982)中所述，经由二硫化物交换反应与脂质体缀合。
定义：
除非另外定义，与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语“一个/种(a)”实体或“一个/种(an)”实体是指该实体中的一个/种或多个/种。例如，化合物是指一种或多种化合物。因此，术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以互换使用。此外，除非上下文另外要求，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。通常，与本文描述的细胞和组织培养、分子生物学和蛋白和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交结合使用的命名法及其技术是本领域众所周知和通常使用的那些。标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如，电穿孔、脂转染)。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书或本领域通常实践或本文所述进行。前述技术和程序通常根据本领域众所周知的常规方法和如本说明书各处中引用和讨论的各种通用和较特定的参考文献中所述进行。参见例如，Sambrook等人Molecular Cloning: ALaboratory Manual (第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold SpringHarbor, N.Y. (1989))。与本文描述的分析化学、合成有机化学和医用和药用化学结合使用的命名法及其实验室程序和技术是本领域众所周知和通常使用的那些。标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送，和治疗患者。
如根据本发明所用，除非另外说明，以下术语应理解具有以下含义：
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即，含有特异性结合抗原(与其免疫反应)的抗原结合位点的分子。“特异性结合”或“与…免疫反应”或“免疫特异性结合”意指抗体与所需抗原的一个或多个抗原决定簇反应和不与其他多肽反应或以低得多的亲和力结合(Kd > 10-6)。抗体包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、结构域抗体、单链、Fab和F(ab')2片段、scFv和Fab表达文库。
基础抗体结构单位已知包含四聚体。各四聚体由两个相同的多肽链对构成，每一对具有一个“轻”链(约25 kDa)和一个“重”链(约50-70 kDa)。各链的氨基末端部分包括约100-110或更多个氨基酸的可变区，其主要负责抗原识别。各链的羧基末端部分限定了恒定区，其主要负责效应子功能。通常，获得自人的抗体分子涉及类别IgG、IgM、IgA、IgE和IgD中的任一类别，它们彼此不同之处在于分子中存在的重链的性质。某些类别还具有亚类，诸如IgG1、IgG2和其他。此外，在人中，轻链可以是κ链或λ链。
如本文所用的术语“单克隆抗体” (mAb)或“单克隆抗体组合物”，是指仅含有一个分子种类的抗体分子的抗体分子群，所述抗体分子由独特的轻链基因产物和独特的重链基因产物组成。具体而言，单克隆抗体的互补决定区(CDR)在所述群的所有分子中相同。MAb含有能够与抗原的特定表位起免疫反应的抗原结合位点，特征在于对其有独特的结合亲和力。
术语“抗原结合位点”或“结合部分”是指免疫球蛋白分子的一部分，其涉及抗原结合。抗原结合位点由重(“H”)和轻(“L”)链的N-末端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。在重链和轻链的V区内的三个高度不同的区段，被称为“高变区”，间插在称为“框架区”或“FR”的较保守的侧翼区段之间。因此，术语“FR”是指天然存在于免疫球蛋白的高变区之间并与其邻近的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中彼此相对排列，以形成抗原结合表面。抗原结合表面与结合的抗原的三维表面互补，重链和轻链各自的三个高变区被称为“互补决定区”或“CDR”。氨基酸在各结构域中的分配根据KabatSequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes ofHealth, Bethesda, Md. (1987和1991))或Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917(1987), Chothia等人Nature 342:878-883 (1989)中的定义来进行。
如本文所用，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白、scFv或T-细胞受体的任何蛋白决定簇。术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T-细胞受体的任何蛋白决定簇。表位决定簇通常由分子例如氨基酸或糖侧链的化学活性表面簇(groupings)组成，和通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。例如，抗体可以针对多肽的N-末端或C-末端肽产生。当解离常数是≤ 1 µM；在一些实施方案中≤ 100 nM和在一些实施方案中≤ 10 nM时，认为抗体特异性结合抗原。
如本文所用，术语“特异性结合”、“免疫结合”和“免疫结合性质”是指在免疫球蛋白分子和免疫球蛋白对其具有特异性的抗原之间形成的类型的非共价相互作用。免疫结合相互作用的强度或亲和力可表示为相互作用的解离常数(Kd)，其中Kd越小表示亲和力越大。选择的多肽的免疫结合性质可使用本领域众所周知的方法定量。一个这样的方法要求测定抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中这些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力和在两个方向上同等影响速率的几何参数。因此，“结合速率常数” (Kon)和“解离速率常数” (Koff)可通过计算浓度和缔合和解离的实际速率来测定。(参见Nature361:186-87 (1993))。Koff /Kon之比使得能够消除与亲和力不相关的所有参数，且等于解离常数Kd。(一般参见Davies等人 (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473)。当结合常数(Kd)是≤1 μM，在一些实施方案中≤ 100 nM，在一些实施方案中≤ 10 nM和在一些实施方案中≤ 100 pM至约1 pM时，认为本发明的抗体特异性结合靶标，如通过测定法诸如放射配体结合测定法或本领域技术人员已知的类似测定法所测量。
如本文所用的术语“分离的多核苷酸”应意指基因组、cDNA或合成来源的多核苷酸，或其一些组合，根据其来源，“分离的多核苷酸” (1)不缔合“分离的多核苷酸”天然存在于其中的多核苷酸的全部或一部分，(2)与天然不与其连接的多核苷酸可操作连接，或(3)不作为较大序列的一部分天然存在。根据本发明的多核苷酸包括编码本文所示的重链免疫球蛋白分子的核酸分子，和编码本文所示的轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。
本文提及的术语“分离的蛋白”意指cDNA、重组RNA或合成来源的蛋白或其一些组合，根据其来源或衍生源，“分离的蛋白” (1)不缔合天然存在的蛋白，(2)不含相同来源的其他蛋白，例如，不含鼠蛋白，(3)通过不同物种的细胞表达，或(4)不天然存在。
本文作为通称使用的术语“多肽”是指具有多肽序列的天然蛋白、片段或类似物。因此，天然蛋白片段和类似物是多肽上位概念(genus)的下位概念(species)。根据本发明的多肽包含本文所示的重链免疫球蛋白分子和本文所示的轻链免疫球蛋白分子，以及由包含重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子诸如κ轻链免疫球蛋白分子的组合(和反之亦然)形成的抗体分子以及其片段和类似物。
如本文所用的术语“天然存在的”在应用于物体时是指物体可天然存在的事实。例如，存在于生物体(包括病毒)中的、可自天然来源分离的和未在实验室中经人为有意修饰或以其他方式有意修饰的多肽或多核苷酸序列是天然存在的。
如本文所用的术语“可操作连接”是指所述组分的位置处于允许它们以其预期方式起作用的关系中。与编码序列“可操作连接”的控制序列以使得编码序列的表达在与控制序列相容的条件下实现的方式连接。
如本文所用的术语“控制序列”是指实现与它们连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。这样的控制序列的性质取决于宿主生物体而不同，在原核生物中这样的控制序列通常包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列，在真核生物中通常这样的控制序列包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”意欲最少包括其存在是表达和加工所必需的所有元件，和还可包括其存在是有利的其他元件，例如前导序列和融合物配偶体序列。本文提及的术语“多核苷酸”意指至少10个碱基长的核苷酸，为核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或任一类型的核苷酸的修饰形式。该术语包括单链和双链形式的DNA。
本文提及的术语寡核苷酸包括通过天然存在的和非天然存在的寡核苷酸键(linkage)连接在一起的天然存在的和修饰的核苷酸。寡核苷酸是通常包含长度200个或更少的碱基的多核苷酸子集。在一些实施方案中，寡核苷酸是10-60个碱基长，且在一些实施方案中12、13、14、15、16、17、18、19或20-40个碱基长。寡核苷酸通常是单链的，例如对于探针，但寡核苷酸也可以是双链的，例如用于构建基因突变体。本发明的寡核苷酸为有义或反义寡核苷酸。
本文提及的术语“天然存在的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。本文提及的术语“修饰的核苷酸”包括具有修饰的或取代的糖基团等的核苷酸。本文提及的术语“寡核苷酸键”包括寡核苷酸键，诸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺基硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phosphoraniladate)、氨基磷酸酯(phosphoronmidate)等。参见例如，LaPlanche等人Nucl. Acids Res. 14:9081(1986); Stec等人 J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984), Stein等人Nucl. Acids Res.16:3209 (1988), Zon等人Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon等人Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach,第87-108页(F. Eckstein编辑, Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec等人美国专利号5,151,510; Uhlmann和Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990)。如果需要，寡核苷酸可包括用于检测的标记。
如本文所用，20种常规氨基酸和其缩写按常规使用。参见Immunology - ASynthesis (第2版, E.S. Golub和D.R. Green编辑, Sinauer Associates, SunderlandMass. (1991))。20种常规氨基酸的立体异构体(例如，D-氨基酸)、非天然氨基酸例如α-,α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸和其他非常规氨基酸也可以是本发明的多肽的合适的组分。非常规氨基酸的实例包括：4羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ-N-甲基精氨酸和其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。在本文使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向和右手方向是羧基末端方向。
类似地，除非另外说明，单链多核苷酸序列的左手末端是5'端，双链多核苷酸序列的左手方向被称为5'方向。新生RNA转录物的5'至3'加入方向被称为转录方向，具有与RNA相同的序列的DNA链上且在RNA转录物的5'末端的5'处的序列区被称为“上游序列”，具有与RNA相同的序列的DNA链上且在RNA转录物的3'末端的3'处的序列区被称为“下游序列”。
应用于多肽时，术语“基本同一性”意指，两个肽序列当诸如通过程序GAP或BESTFIT使用默认的空位权重最佳比对时，共有至少80%的序列同一性，在一些实施方案中，共有至少90%的序列同一性，在一些实施方案中共有至少95%的序列同一性，和在一些实施方案中共有至少99%的序列同一性。
在一些实施方案中，不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。
如本文所讨论，抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列的较少变化预期包括在本发明中，条件是氨基酸序列中的所述变化保持至少75%，在一些实施方案中至少80%、90%、95%，和在一些实施方案中99%。具体而言，预期保守氨基酸替换。保守替换是在其侧链上相关的氨基酸家族中发生的那些。遗传编码氨基酸通常分为以下家族：(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和(4)不带电荷的极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水氨基酸包括精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸的其他家族包括(i)丝氨酸和苏氨酸，其为脂肪族羟基家族；(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺，其为含有酰胺的家族；(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，其为脂肪族的家族；和(iv)苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸，其为芳香族的家族。例如，可合理预期单独替换亮氨酸为异亮氨酸或缬氨酸、天冬氨酸为谷氨酸、苏氨酸为丝氨酸或类似替换氨基酸为结构相关的氨基酸，不将对所得分子的结合或性质具有主要影响，尤其是如果所述替换不涉及框架位点内的氨基酸。氨基酸变化是否产生功能肽可通过测定多肽衍生物的特定活性而容易地确定。本文详细描述了测定法。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物可通过本领域普通技术人员容易地制备。合适的片段或类似物的氨基末端和羧基末端出现在功能结构域的边界附近。结构和功能结构域可通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公开的或专有的序列数据库比较来鉴定。在一些实施方案中，计算机比较方法用于鉴定出现在具有已知结构和/或功能的其他蛋白中的序列基序或预测的蛋白构象结构域。鉴定折叠成已知三维结构的蛋白序列的方法是已知的。Bowie等人Science 253:164 (1991)。因此，前述实例证实，本领域技术人员可识别可用于定义根据本发明的结构和功能结构域的序列基序和结构构象。
合适的氨基酸取代为以下那些氨基酸取代，其：(1)降低对蛋白水解的敏感性，(2)降低对氧化的敏感性，(3)改变形成蛋白复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，和(5)赋予或修改这样的类似物的其他物理化学或功能性质。类似物可包括具有并非天然存在的肽序列的序列的各种突变型蛋白。例如，可在天然存在的序列中，例如在形成分子间接触的结构域外的多肽部分中进行单一或多个氨基酸取代(例如保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代不应实质上改变亲本序列的结构特征(例如，替换氨基酸不应倾向于中断在亲本序列中出现的螺旋，或破坏亲本序列所特有的其他类型的二级结构)。本领域公认的多肽二级和三级结构的实例描述于Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton编辑, W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to ProteinStructure (C. Branden和J. Tooze编辑, Garland Publishing, New York, N.Y.(1991));和Thornton等人Nature 354:105 (1991)。
如本文所用的术语“多肽片段”是指具有氨基末端和/或羧基末端缺失和/或一个或多个内部缺失的多肽，但其中剩余的氨基酸序列与从例如全长cDNA序列中推断的天然存在的序列的相应的位置相同。片段通常为至少5、6、8或10个氨基酸长，在一些实施方案中至少14个氨基酸长，在一些实施方案中至少20个氨基酸长，通常至少50个氨基酸长，和在一些实施方案中至少70个氨基酸长。如本文所用的术语“类似物”是指由至少25个氨基酸的区段构成的多肽，所述区段与推断的氨基酸序列的一部分具有实质同一性和在合适的结合条件下与靶标特异性结合。通常，多肽类似物包含相对于天然存在的序列的保守氨基酸取代(或添加或缺失)。类似物通常为至少20个氨基酸长，在一些实施方案中至少50个氨基酸长或更长，和通常可与全长的天然存在的多肽一样长。
术语“试剂”在本文用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子或自生物材料制备的提取物。
如本文所用，术语“标记”或“标记的”是指并入可检测标记物，例如，通过并入放射性标记的氨基酸或与可通过标记的抗生物素蛋白(例如，含有可通过光学或量热方法检测的荧光标记或酶活性的链霉抗生物素蛋白)检测的生物素基部分的多肽连接。在某些情况下，标记或标记物也可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法是本领域已知的且可被使用。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记(例如，FITC、若丹明、镧系元素磷光体)、酶标记(例如，辣根过氧化物酶、p-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光、生物素基团、被第二报告分子识别的预定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方案中，标记通过各种长度的间隔区臂连接以减少潜在的空间位阻。如本文所用的术语“药物或药品”是指当适当施用于患者时能够诱导所需的治疗效果的化合物或组合物。
本文的其他化学术语根据本领域的常规用法使用，如由The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms (Parker, S.编辑, McGraw-Hill, San Francisco(1985))所举例。
如本文所用，“基本上纯的”意指对象种类是存在的主要种类(即，在摩尔基础上它比组合物中的任何其他个别种类更丰富)，并且在一些实施方案中，基本上纯化的部分是其中对象种类占存在的所有大分子种类的至少约50% (在摩尔基础上)的组合物。
通常，基本上纯的组合物将包含组合物中存在的超过约80%的所有大分子种类，在一些实施方案中，超过约85%、90%、95%和99%。在一些实施方案中，对象种类纯化至基本均质(通过常规检测方法在组合物中不能检测到污染物种类)，其中组合物基本上由单一大分子种类组成。
术语患者包括人和兽医主体。
本发明的抗体和/或可活化抗体特异性结合给定靶标，例如人靶蛋白，诸如人CD71。本发明中还包括与本文所述的抗体和/或可活化抗体结合相同表位的抗体和/或可活化抗体。本发明中还包括与本文所述的抗CD71抗体和/或抗CD71可活化抗体竞争结合CD71、例如人CD71的抗体和/或抗体可活化抗体。本发明中还包括与本文所述的抗CD71抗体和/或抗CD71可活化抗体交叉竞争结合CD71、例如人CD71的抗体和/或抗体可活化抗体。
本领域技术人员将认识到，可能在没有过度实验的情况下通过确定单克隆抗体(例如，鼠单克隆或人源化抗体)是否阻止本文所述的方法中使用的单克隆抗体结合靶标来确定前者是否与后者具有相同的特异性。如果所测试的单克隆抗体与本发明的单克隆抗体竞争，如通过本发明的单克隆抗体的结合降低所示，则两种单克隆抗体结合相同或紧密相关的表位。用于确定单克隆抗体是否具有本发明的单克隆抗体的特异性的替代方法是将本发明的单克隆抗体与靶标预孵育，然后添加待测试的单克隆抗体，以确定所测试的单克隆抗体在其结合靶标的能力方面是否被抑制。如果所测试的单克隆抗体被抑制，则很可能地，其具有与本发明的单克隆抗体相同或功能等同的表位特异性。
多特异性可活化抗体
本发明还提供多特异性抗CD71可活化抗体。本文提供的多特异性可活化抗体是这样的多特异性抗体，其识别CD71和至少一种或多种不同的抗原或表位，且包括至少一个掩蔽部分(MM)，所述掩蔽部分与多特异性抗体的至少一个抗原或表位结合结构域连接，使得MM的偶联降低抗原或表位结合结构域结合其靶标的能力。在一些实施方案中，MM经由作为至少一种蛋白酶的底物发挥功能的可切割部分(CM)与多特异性抗体的抗原或表位结合结构域偶联。本文提供的可活化多特异性抗体在循环中是稳定的，在预期的治疗和/或诊断部位处被活化，但在正常(即健康)组织中不被活化，并且当被活化时展现与相应的未修饰的多特异性抗体至少相当的与靶标的结合。
在一些实施方案中，多特异性可活化抗体经设计以接合免疫效应细胞，在本文中也称为免疫效应细胞接合多特异性可活化抗体。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体经设计以接合白细胞，在本文中也称为白细胞接合多特异性可活化抗体。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体经设计以接合T-细胞，在本文中也称为T-细胞接合多特异性可活化抗体。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体接合白细胞(诸如T-细胞、天然杀伤(NK)细胞、骨髓单核细胞、巨噬细胞和/或另一种免疫效应细胞)上的表面抗原。在一些实施方案中，免疫效应细胞是白细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T-细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是单核细胞，诸如骨髓单核细胞。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体经设计以与多于一种靶标和/或多于一种表位结合或以其他方式相互作用，在本文中也称为多抗原靶向可活化抗体。如本文所用，术语“靶标”和“抗原”可互换使用。
在一些实施方案中，本发明的免疫效应细胞接合多特异性可活化抗体包括结合CD71的靶向抗体或其抗原结合片段和免疫效应细胞接合抗体或其抗原结合部分，其中靶向抗体或其抗原结合片段和/或免疫效应细胞接合抗体或其抗原结合部分中的至少一种被掩蔽。在一些实施方案中，免疫效应细胞接合抗体或其抗原结合片段包括结合第一免疫效应细胞接合靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力。在一些实施方案中，靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。在一些实施方案中，免疫效应细胞接合抗体或其抗原结合片段包括结合第一免疫效应细胞接合靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力，且靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。在一些实施方案中，非免疫效应细胞接合抗体是癌症靶向抗体。在一些实施方案中，非免疫细胞效应抗体是IgG。在一些实施方案中，非免疫效应细胞接合抗体是scFv。在一些实施方案中，CD71靶向抗体(例如，非免疫细胞效应抗体)是IgG且免疫效应细胞接合抗体是scFv。在一些实施方案中，免疫效应细胞是白细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T-细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是NK细胞。在一些实施方案中，免疫效应细胞是骨髓单核细胞。
在一些实施方案中，本发明的T-细胞接合多特异性可活化抗体包括CD71靶向抗体或其抗原结合片段和T-细胞接合抗体或其抗原结合部分，其中CD71靶向抗体或其抗原结合片段和/或T-细胞接合抗体或其抗原结合部分中的至少一种被掩蔽。在一些实施方案中，T-细胞接合抗体或其抗原结合片段包括结合第一T-细胞接合靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力。在一些实施方案中，靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。在一些实施方案中，T-细胞接合抗体或其抗原结合片段包括结合第一T-细胞接合靶标的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合第一靶标的能力，且靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。
在免疫效应细胞接合多特异性可活化抗体的一些实施方案中，一种抗原是CD71，且另一种抗原通常是存在于T-细胞、天然杀伤(NK)细胞、骨髓单核细胞、巨噬细胞和/或其他免疫效应细胞的表面上的刺激性或抑制性受体，诸如，但不限于B7-H4、BTLA、CD3、CD4、CD8、CD16a、CD25、CD27、CD28、CD32、CD56、CD137、CTLA-4、GITR、HVEM、ICOS、LAG3、NKG2D、OX40、PD-1、TIGIT、TIM3或VISTA。在一些实施方案中，抗原是存在于T细胞或NK细胞的表面上的刺激性受体；这样的刺激性受体的实例包括，但不限于CD3、CD27、CD28、CD137 (也称为4-1BB)、GITR、HVEM、ICOS、NKG2D和OX40。在一些实施方案中，抗原是存在于T细胞的表面上的抑制性受体；这样的抑制性受体的实例包括，但不限于BTLA、CTLA-4、LAG3、PD-1、TIGIT、TIM3和NK-表达的KIRs。赋予对T-细胞表面抗原特异性的抗体结构域还可以被配体或配体结构域取代，所述配体或配体结构域结合T细胞受体、NK细胞受体、巨噬细胞受体和/或其他免疫效应细胞受体，诸如例如但不限于B7-1、B7-2、B7H3、PDL1、PDL2或TNFSF9。
在一些实施方案中，所述T细胞接合多特异性可活化抗体包括抗CD3ε (CD3ε，本文中也称为CD3e和CD3) scFv和靶向抗体或其抗原结合片段，其中抗CD3ε scFv和/或靶向抗体或其抗原结合片段中的至少一种被掩蔽。在一些实施方案中，CD3ε scFv包括结合CD3ε的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合CD3ε的能力。在一些实施方案中，所述靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。在一些实施方案中，所述CD3ε scFv包括结合CD3ε的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)，其中AB1与掩蔽部分(MM1)连接，使得MM1的偶联降低AB1结合CD3ε的能力，且所述靶向抗体或其抗原结合片段包括第二抗体或其片段，其包括结合CD71的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中AB2与掩蔽部分(MM2)连接，使得MM2的偶联降低AB2结合CD71的能力。
在一些实施方案中，多抗原靶向抗体和/或多抗原靶向可活化抗体至少包括结合第一靶标和/或第一表位的第一抗体或其抗原结合片段和结合第二靶标和/或第二表位的第二抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，多抗原靶向抗体和/或多抗原靶向可活化抗体结合两个或更多个不同的靶标。在一些实施方案中，多抗原靶向抗体和/或多抗原靶向可活化抗体结合相同靶标上的两个或更多个不同的表位。在一些实施方案中，多抗原靶向抗体和/或多抗原靶向可活化抗体结合两个或更多个不同的靶标和相同靶标上的两个或更多个不同的表位的组合。
在一些实施方案中，包含IgG的多特异性可活化抗体的IgG可变结构域被掩蔽。在一些实施方案中，包含scFv的多特异性可活化抗体的scFv结构域被掩蔽。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体具有IgG可变结构域和scFv结构域两者，其中IgG可变结构域中的至少一个与掩蔽部分偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体具有IgG可变结构域和scFv结构域两者，其中scFv结构域中的至少一个与掩蔽部分偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体具有IgG可变结构域和scFv结构域两者，其中IgG可变结构域中的至少一个与掩蔽部分偶联，且scFv结构域中的至少一个与掩蔽部分偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体具有IgG可变结构域和scFv结构域两者，其中IgG可变结构域和scFv结构域中的每个与其自身的掩蔽部分偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体的一个抗体结构域具有对靶抗原的特异性，且另一个抗体结构域具有对T-细胞表面抗原的特异性。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体的一个抗体结构域具有对靶抗原的特异性，且另一个抗体结构域具有对另一个靶抗原的特异性。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体的一个抗体结构域具有对靶抗原的一个表位的特异性，且另一个抗体结构域具有对靶抗原的另一个表位的特异性。
在多特异性可活化抗体中，scFv可以与IgG可活化抗体的重链的羧基末端、与IgG可活化抗体的轻链的羧基末端、或与IgG可活化抗体的重链和轻链两者的羧基末端融合。在多特异性可活化抗体中，scFv可以与IgG可活化抗体的重链的氨基末端、与IgG可活化抗体的轻链的氨基末端、或与IgG可活化抗体的重链和轻链两者的氨基末端融合。在多特异性可活化抗体中，scFv可以与IgG可活化抗体的一个或多个羧基末端和一个或多个氨基末端的任何组合融合。在一些实施方案中，与可切割部分(CM)连接的掩蔽部分(MM)连接至IgG的抗原结合结构域并使之掩蔽。在一些实施方案中，与可切割部分(CM)连接的掩蔽部分(MM)连接至至少一个scFv的抗原结合结构域并使之掩蔽。在一些实施方案中，与可切割部分(CM)连接的掩蔽部分(MM)连接至IgG的抗原结合结构域并使之掩蔽，且与可切割部分(CM)连接的掩蔽部分(MM)连接至至少一个scFv的抗原结合结构域并使之掩蔽。
本发明提供了多特异性可活化抗体结构的实例，其包括但不限于以下：
Figure DEST_PATH_IMAGE059
Figure DEST_PATH_IMAGE060
其中：VL和VH代表IgG中包含的具有第一特异性的轻链和重链可变结构域；VL*和VH*代表scFv中包含的具有第二特异性的可变结构域；L1是连接掩蔽部分(MM)和可切割部分(CM)的接头肽；L2是连接可切割部分(CM)和抗体的接头肽；L3是连接scFv的可变结构域的接头肽；L4是连接具有第一特异性的抗体与具有第二特异性的抗体的接头肽；CL是轻链恒定结构域；且CH1、CH2、CH3是重链恒定结构域。第一和第二特异性可以针对任何抗原或表位。
在T细胞接合多特异性可活化抗体的一些实施方案中，一种抗原是CD71，且另一种抗原通常是存在于T-细胞、天然杀伤(NK)细胞、骨髓单核细胞、巨噬细胞和/或其他免疫效应细胞的表面上的刺激性(本文中也称为活化性)或抑制性受体，诸如，但不限于B7-H4、BTLA、CD3、CD4、CD8、CD16a、CD25、CD27、CD28、CD32、CD56、CD137(也称为TNFRSF9)、CTLA-4、GITR、HVEM、ICOS、LAG3、NKG2D、OX40、PD-1、TIGIT、TIM3或VISTA。赋予对T-细胞表面抗原特异性的抗体结构域还可以被配体或配体结构域取代，所述配体或配体结构域结合T细胞受体、NK细胞受体、巨噬细胞受体和/或其他免疫效应细胞受体。
在一些实施方案中，所述靶向抗体是本文公开的抗CD71抗体。在一些实施方案中，靶向抗体可呈可活化抗体的形式。在一些实施方案中，scFv可呈Pro-scFv的形式(参见例如WO 2009/025846、WO 2010/081173)。
在一些实施方案中，scFv对于结合CD3ε是特异性的，并且包含或衍生自结合CD3ε的抗体或其片段，所述CD3ε例如CH2527、FN18、H2C、OKT3、2C11、UCHT1或V9。在一些实施方案中，scFv对于结合CTLA-4(本文也称为CTLA和CTLA4)是特异性的。
在一些实施方案中，抗CTLA-4 scFv包括以下氨基酸序列：
Figure DEST_PATH_IMAGE061
在一些实施方案中，抗CTLA-4 scFv包括与SEQ ID NO:643的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CD3ε scFv包括以下氨基酸序列：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE063
。
在一些实施方案中，抗CD3ε scFv包括与SEQ ID NO:644的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，scFv对于结合一种或多种T细胞、一种或多种NK细胞和/或一种或多种巨噬细胞是特异性的。在一些实施方案中，scFv对于结合选自以下的靶标是特异性的：B7-H4、BTLA、CD3、CD4、CD8、CD16a、CD25、CD27、CD28、CD32、CD56、CD137、CTLA-4、GITR、HVEM、ICOS、LAG3、NKG2D、OX40、PD-1、TIGIT、TIM3或VISTA。
在一些实施方案中，多特异性可活化抗体还包括与AB缀合的试剂。在一些实施方案中，所述试剂是治疗剂。在一些实施方案中，所述试剂是抗肿瘤剂。在一些实施方案中，所述试剂是毒素或其片段。在一些实施方案中，所述试剂经由接头与多特异性可活化抗体缀合。在一些实施方案中，所述试剂经由可切割接头与AB缀合。在一些实施方案中，接头是不可切割接头。在一些实施方案中，所述试剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂是核酸损伤剂，诸如DNA烷化剂或DNA嵌入剂，或其他DNA损伤剂。在一些实施方案中，接头是可切割接头。在一些实施方案中，所述试剂是选自表5中所列的试剂。在一些实施方案中，所述试剂是多拉司他汀。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是澳瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。在一些实施方案中，所述试剂是美登素或美登素衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是DM1或DM4。在一些实施方案中，所述试剂是倍癌霉素(duocarmycin)或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是卡里奇霉素或其衍生物。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬。在一些实施方案中，所述试剂是吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体。
在一些实施方案中，多特异性可活化抗体还包括可检测部分。在一些实施方案中，所述可检测部分是诊断剂。
在一些实施方案中，多特异性可活化抗体天然含有一个或多个二硫键。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体可以进行工程改造以包括一个或多个二硫键。
本发明还提供了编码本文所述的多特异性可活化抗体的分离的核酸分子，以及包括这些分离的核酸序列的载体。本发明提供了通过在导致表达可活化抗体的条件下培养细胞来产生多特异性可活化抗体的方法，其中所述细胞包含此核酸分子。在一些实施方案中，所述细胞包含此载体。
本发明还提供了通过以下制备本发明的多特异性可活化抗体的方法：(a)在导致表达多特异性可活化抗体的条件下培养包含编码多特异性可活化抗体的核酸构建体的细胞，和(b)回收多特异性可活化抗体。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
本发明还提供了多特异性可活化抗体和/或多特异性可活化抗体组合物，其至少包括特异性结合第一靶标或第一表位的第一抗体或其抗原结合片段(AB1)和结合第二靶标或第二表位的第二抗体或其抗原结合片段(AB2)，其中至少AB1与掩蔽部分(MM1)偶联或以其他方式连接，使得MM1的偶联降低AB1结合其靶标的能力。在一些实施方案中，MM1经由第一可切割部分(CM1)序列与AB1偶联，所述第一可切割部分(CM1)序列包括蛋白酶(例如，与AB1的靶标在主体中的治疗部位或诊断部位处共定位的蛋白酶)的底物。本文提供的多特异性可活化抗体在循环中是稳定的，在预期的治疗和/或诊断部位处被活化，但在正常(即健康)组织中不被活化，并且当被活化时展现与相应的未修饰的多特异性抗体至少相当的与AB1的靶标的结合。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
本发明还提供了包括多特异性可活化抗体的组合物和方法，所述多特异性可活化抗体至少包括特异性结合靶标的第一抗体或抗体片段(AB1)和第二抗体或抗体片段(AB2)，其中多特异性可活化抗体中的至少第一AB与降低AB1结合其靶标的能力的掩蔽部分(MM1)偶联。在一些实施方案中，每个AB与降低其相应的AB对每个靶标的能力的MM偶联。例如，在双特异性可活化抗体实施方案中，AB1与降低AB1结合其靶标的能力的第一掩蔽部分(MM1)偶联，且AB2与降低AB2结合其靶标的能力的第二掩蔽部分(MM2)偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体包含多于两个AB区域；在此类实施方案中，对于多特异性可活化抗体中的每个AB，AB1与降低AB1结合其靶标的能力的第一掩蔽部分(MM1)偶联，AB2与降低AB2结合其靶标的能力的第二掩蔽部分(MM2)偶联，AB3与降低AB3结合其靶标的能力的第三掩蔽部分(MM3)偶联等等。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
在一些实施方案中，多特异性可活化抗体还包括作为蛋白酶的底物的至少一种可切割部分(CM)，其中CM连接MM与AB。例如，在一些实施方案中，多特异性可活化抗体至少包括特异性结合靶标的第一抗体或抗体片段(AB1)和第二抗体或抗体片段(AB2)，其中多特异性可活化抗体中的至少第一AB经由第一可切割部分(CM1)与降低AB1结合其靶标的能力的掩蔽部分(MM1)偶联。在一些双特异性可活化抗体实施方案中，AB1经由CM1与MM1偶联，且AB2经由第二可切割部分(CM2)与降低AB2结合其靶标的能力的第二掩蔽部分(MM2)偶联。在一些实施方案中，多特异性可活化抗体包含多于两个AB区域；在这些实施方案的一些中，对于多特异性可活化抗体中的每个AB，AB1经由CM与MM1偶联，AB2经由CM2与MM2偶联，且AB3经由第三可切割部分(CM3)与降低AB3结合其靶标的能力的第三掩蔽部分(MM3)偶联等等。合适的AB、MM和/或CM包括本文公开的AB、MM和/或CM中的任一种。
具有非结合空间部分或非结合空间部分的结合配偶体的可活化抗体
本发明还提供了包括非结合空间部分(NB)或非结合空间部分的结合配偶体(BP)的可活化抗体，其中BP招募或以其他方式将NB吸引至可活化抗体。本文提供的可活化抗体包括例如包括非结合空间部分(NB)、可切割接头(CL)和结合靶标的抗体或抗体片段(AB)的可活化抗体；包括非结合空间部分的结合配偶体(BP)、CL和AB的可活化抗体；和包括已经招募NB的BP、CL和结合靶标的AB的可活化抗体。其中NB与可活化抗体的CL和AB共价连接或通过与可活化抗体的CL和AB共价连接的BP相互作用而缔合的可活化抗体在本文中称为“含有NB的可活化抗体”。可活化或可变换的意指可活化抗体当可活化抗体在抑制、掩蔽或未切割状态下(即，第一构象)时展现与靶标的第一结合水平，且当可活化抗体在未抑制、未掩蔽和/或切割状态下(即，第二构象，即，活化的抗体)时展现与靶标的第二结合水平，其中第二靶标结合水平大于第一靶标结合水平。与常规抗体治疗剂相比，可活化抗体组合物可以展现增加的生物利用度和更有利的生物分布。
在一些实施方案中，可活化抗体提供降低的毒性和/或不良副作用，如果AB未被掩蔽或以其他方式被抑制免于结合非治疗部位和/或非诊断部位，则所述毒性和/或不良副作用可以其他方式由在此部位处的结合导致。
包括非结合空间部分(NB)的抗CD71可活化抗体可以使用PCT公开号WO 2013/192546(其内容以其整体通过引用并入本文)中记载的方法制备。
抗体、缀合的抗体、可活化抗体和缀合的可活化抗体的用途
应理解，本发明的治疗实体的施用将与合适的载体、赋形剂和并入制剂中以提供改进的转移、递送、耐受性等的其他试剂一起施用。大多数合适的制剂可见于所有制药化学家已知的药典：Remington's Pharmaceutical Sciences (第15版, Mack PublishingCompany, Easton, PA (1975))，特别是其中Blaug, Seymour的第87章。这些制剂包括例如，粉剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如Lipofectin™)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述的混合物可适合于本发明的治疗和疗法，条件是制剂中的活性成分未被制剂失活和制剂与施用途径在生理学上是相容和耐受的。对于与制药化学家众所周知的制剂、赋形剂和载体相关的其他信息，还参见Baldrick P. “Pharmaceutical excipient development: the need forpreclinical guidance” Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000)；Wang W.“Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals” Int. J.Pharm. 203(1-2):1-60 (2000)；Charman WN “Lipids, lipophilic drugs, and oraldrug delivery-some emerging concepts” J Pharm Sci.89(8):967-78 (2000)；Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA J Pharm SciTechnol. 52:238-311 (1998)和其中的引文。
包括抗CD71抗体和/或可活化抗CD71抗体、诸如通过非限制性实例的方式、抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的本发明的治疗制剂用于预防、治疗或以其他方式改善与异常靶标表达和/或活性相关的疾病或病症。例如，包括抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的本发明的治疗制剂用于治疗或以其他方式改善癌症或其他肿瘤病况、炎症、炎性病症和/或自身免疫疾病。在一些实施方案中，癌症是其中表达靶标的实体肿瘤或血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，癌症是其中表达靶标的实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症是其中表达靶标的血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，靶标在薄壁组织上(例如，在癌症中，通常实施器官或组织的功能的器官或组织的部分)表达。在一些实施方案中，靶标在细胞、组织或器官上表达。在一些实施方案中，靶标在基质(即，细胞、组织或器官的结缔支持构架)上表达。在一些实施方案中，靶标在成骨细胞上表达。在一些实施方案中，靶标在内皮(血管系统)上表达。在一些实施方案中，靶标在癌干细胞上表达。在一些实施方案中，缀合抗体和/或可活化抗体的试剂是微管抑制剂。在一些实施方案中，缀合抗体和/或可活化抗体的试剂是核酸损伤剂。
与用于诊断或治疗与靶标表达和/或活性(诸如例如异常的靶标表达和/或活性)相关的疾病或病症的任何已知方法相关地确定预防、改善或治疗的有效性。在主体中延长主体的存活或以其他方式延迟与靶标表达和/或活性(例如异常的靶标表达和/或活性)相关的疾病或病症的进展表明抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体赋予临床益处。
抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体可以以药物组合物的形式施用。制备此类组合物中涉及的原理和考量以及组分选择的指导提供于例如Remington：The Science and Practice Of Pharmacy第19版(Alfonso R. Gennaro,等人编辑) MackPub. Co., Easton, Pa. : 1995；Drug Absorption Enhancement : Concepts,Possibilities, Limitations, and Trends, Harwood Academic Publishers,Langhorne, Pa., 1994；和Peptide and Protein Drug Delivery (Advances InParenteral Sciences, Vol. 4), 1991, M. Dekker, New York。
在其中使用抗体片段的一些实施方案中，选择特异性结合靶标蛋白的结合结构域的最小片段。例如，根据抗体的可变区序列，可设计保留结合靶标蛋白序列的能力的肽分子。此类肽可经化学合成和/或通过重组DNA技术产生。(参见例如，Marasco等人, Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893 (1993))。所述制剂还可含有所治疗的特定适应症所必需的超过一种活性化合物，例如，在一些实施方案中，具有补充活性的那些，它们不会不利地彼此影响。在一些实施方案中或另外，组合物可包含提高其功能的试剂，诸如例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。此类分子以对预期目的有效的量合适地组合存在。
活性成分也可被包封在微囊中，所述微囊在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒和纳米囊)或大乳剂中例如通过凝聚技术或通过界面聚合(例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊)制备。
待用于体内施用的制剂必须是无菌的。这通过无菌滤膜过滤容易实现。
可制备持续释放制剂。持续释放制剂的合适的实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质呈成型物的形式，例如，膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOT TM (由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管聚合物诸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-羟乙酸能够释放分子超过100天，但某些水凝胶释放蛋白较短的时间。
在一些实施方案中，抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体含有可检测标记。使用完整抗体或其片段(例如Fab、scFv或F(ab)2)。对于探针或抗体，术语“标记的”意欲包括通过偶联(即物理连接)可检测的物质与探针或抗体直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一试剂的反应性间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的第二抗体检测第一抗体，和用生物素末端标记DNA探针使得其可用荧光标记的链霉亲和素检测。术语“生物样品”意欲包括自主体分离的组织、细胞和生物流体，以及在主体内存在的组织、细胞和流体。因此，血液和血液级分或组分(包括血清、血浆或淋巴)包括在术语“生物样品”的用法内。即，本发明的检测方法可用于体外以及体内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白或基因组DNA。例如，用于检测分析物mRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测分析物蛋白的体外技术包括酶联免疫吸附测定法(ELISA)、Western印迹、免疫沉淀、免疫化学染色和免疫荧光。用于检测分析物基因组DNA的体外技术包括Southern杂交。用于进行免疫测定的程序描述于例如“ELISA: Theory and Practice:Methods in Molecular Biology”, Vol. 42, J. R. Crowther (编辑) Human Press,Totowa, NJ, 1995；“Immunoassay”, E. Diamandis和T. Christopoulus, AcademicPress, Inc., San Diego, CA, 1996；和“Practice and Theory of EnzymeImmunoassays”, P. Tijssen, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985。此外，用于检测分析物蛋白的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白抗体引入主体。例如，抗体可用放射性标记物进行标记，在主体中所述标记物的存在和位置可通过标准成像技术检测。
本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体还可用于各种诊断性和预防性制剂。在一个实施方案中，将抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体施用于处于发生一种或多种前述病症的风险的患者。患者或器官对一种或多种前述病症的易感性可使用基因型、血清学或生物化学标记物确定。
在本发明的一些实施方案中，将抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体施用于诊断患有与一种或多种前述病症相关的临床适应症的人个体。在诊断后，施用抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以减轻或逆转临床适应症的影响。
本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体还可用于检测患者样品中的靶标且因此可用作诊断剂。例如，本发明的抗体和/或可活化抗体及其缀合版本用于体外测定法，例如，ELISA，以检测患者样品中的靶标水平。
在一个实施方案中，本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体固定在固体支持物(例如，微量滴定板的孔)上。固定的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体用作测试样品中可存在的任何靶标的捕获抗体。将固定的抗体和/或可活化抗体和/或其缀合版本与患者样品接触之前，将固体支持物清洗，和用封闭试剂诸如乳蛋白或白蛋白处理以防止分析物的非特异性吸附。
随后，将孔用疑似含有抗原的测试样品或用含有标准量的抗原的溶液处理。此样品是例如来自疑似具有被认为是病理诊断的循环抗原水平的主体的血清样品。在洗去测试样品或标准品后，固体支持物用可检测标记的第二抗体处理。标记的第二抗体用作检测抗体。测量可检测标记的水平，测试样品中靶抗原的浓度通过与自标准样品产生的标准曲线相比较来测定。
应理解，基于在体外诊断测定法中使用本发明的抗体和可活化抗体及其缀合版本获得的结果，可能基于靶抗原的表达水平将主体的疾病分期。对于给定的疾病，从诊断为处于疾病进展中的各种阶段和/或处于疾病的治疗处理中的各个点的主体获取血液样品。使用对进展或治疗的各阶段提供统计学显著结果的一组样品，指定可被认为是各阶段的特征的抗原的浓度范围。
抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体还可用于诊断和/或成像方法。在一些实施方案中，此类方法为体外方法。在一些实施方案中，此类方法为体内方法。在一些实施方案中，此类方法为原位方法。在一些实施方案中，此类方法为离体方法。例如，具有酶促可切割的CM的可活化抗体可用于检测能够切割CM的酶的存在或不存在。此类可活化抗体可用于诊断，其可包括通过在给定宿主生物体的给定细胞或组织中测量的活化的抗体(即，由可活化抗体的切割所产生的抗体)的累积，体内检测(例如定性或定量)酶活性(或者在一些实施方案中，还原电位增加的环境，诸如其可提供二硫键的还原)。活化的抗体的此累积不仅表明所述组织表达酶活性(或增加的还原电位，取决于CM的性质)，而且还表明所述组织表达活化的抗体结合的靶标。
例如，可选择CM为在肿瘤部位处、在病毒或细菌感染部位处、在生物学限制的部位处(诸如在脓肿中、在器官中等)等存在的至少一种蛋白酶的底物。AB可以是结合靶抗原的AB。使用如本文公开的方法，或当适当时，本领域技术人员熟悉的方法，可检测的标记(例如荧光标记或放射性标记或放射性示踪剂)可与AB或抗体和/或可活化抗体的其他区域缀合。合适的可检测的标记在上述筛选方法的文中进行讨论，且其他具体的实例在下文提供。使用对疾病状态的蛋白或肽特异性的AB以及在目标疾病组织中其活性升高的至少一种蛋白酶，可活化抗体将表现出相对于其中CM特异性的酶不以可检测的水平存在或以比在疾病组织中低的水平存在或无活性(例如，呈酶原形式或与抑制剂复合)的组织，对疾病组织的结合率增加。因为小的蛋白和肽从血液中通过肾过滤系统快速清除，且因为对CM特异性的酶不以可检测的水平存在(或在非疾病组织中以较低水平存在或以无活性构象存在)，在疾病组织中活化的抗体的累积相对于非疾病组织提高。
在另一个实例中，可活化抗体可用于检测样品中切割剂的存在或不存在。例如，在可活化抗体含有对酶切割敏感的CM的情况下，可活化抗体可用于检测(定性地或定量地)样品中酶的存在。在另一个实例中，在可活化抗体含有对还原剂切割敏感的CM的情况下，可活化抗体可用于检测(定性地或定量地)样品中还原条件的存在。为了便于在这些方法中分析，可活化抗体可经可检测标记，且可结合至支持物(例如，固体支持物，诸如载片或珠粒)。可检测的标记可置于在切割后不释放的可活化抗体的部分上，例如可检测的标记可以是直到发生切割时才可检测的猝灭的荧光标记或其他标记。测定法可如下进行：例如通过使固定的可检测标记的可活化抗体与疑似含有酶和/或还原剂的样品接触足以发生切割的一段时间，然后洗涤以除去过量的样品和污染物。然后通过在与样品接触之前可活化抗体的可检测信号的变化，例如由于样品中的切割剂切割可活化抗体导致的可检测信号的存在和/或增加，评价在样品中切割剂(例如酶或还原剂)的存在或不存在。
此类检测方法可适合于还提供当切割时能够结合可活化抗体的AB的靶标的存在或不存在的检测。因此，所述测定法可适合于评价切割剂的存在或不存在和目标靶标的存在或不存在。切割剂的存在或不存在可通过上述可活化抗体的可检测的标记的存在和/或增加来检测，且靶标的存在或不存在可通过检测靶标-AB复合物，例如通过使用可检测标记的抗靶标抗体来检测。
可活化抗体还可用于原位成像以验证可活化抗体活化(例如通过蛋白酶切割)和与特定靶标的结合。原位成像是能够在生物样品诸如细胞培养物或组织切片中定位蛋白水解活性和靶标的技术。使用该技术，可能基于可检测的标记(例如荧光标记)的存在证实与给定靶标的结合和蛋白水解活性两者。
这些技术可用于源自疾病部位(例如肿瘤组织)或健康组织的任何冷冻细胞或组织。这些技术还可用于新鲜细胞或组织样品。
在这些技术中，可活化抗体用可检测的标记进行标记。可检测的标记可以是荧光染料(例如荧光团、异硫氰酸荧光素(FITC)、异硫氰酸若丹明(TRITC)、Alexa Fluor®标记)、近红外(NIR)染料(例如Qdot®纳米晶体)、胶体金属、半抗原、放射性标记物、生物素和放大试剂例如链霉亲和素或酶(诸如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)。
已与标记的可活化抗体孵育的样品中标记的检测表明，样品含有靶标和含有对可活化抗体的CM特异性的蛋白酶。在一些实施方案中，蛋白酶的存在可使用广谱蛋白酶抑制剂诸如本文描述的那些和/或通过使用对蛋白酶特异性的试剂(例如抗体诸如A11，其对蛋白酶基质蛋白酶特异性并抑制基质蛋白酶的蛋白水解活性；参见例如，公开于2010年11月11日的国际公开号WO 2010/129609来证实。使用广谱蛋白酶抑制剂诸如本文描述的那些和/或通过使用更有选择性的抑制剂的相同方法可用于鉴定对可活化抗体的CM特异性的蛋白酶。在一些实施方案中，靶标的存在可使用对靶标特异性的试剂(例如另一种抗体)来证实，或可检测的标记可与未标记的靶标竞争。在一些实施方案中，未标记的可活化抗体可用于通过标记的第二抗体或更复杂的检测系统进行的检测。
类似的技术也可用于体内成像，其中在主体(例如哺乳动物，包括人类)中荧光信号的检测表明疾病部位包含靶标和包含对可活化抗体的CM特异性的蛋白酶。
这些技术还可用于试剂盒和/或用作试剂以基于可活化抗体中的蛋白酶特异性CM在各种细胞、组织和生物体中检测、鉴定或表征蛋白酶活性。
本发明提供了在各种诊断和/或预防适应症中使用抗体和/或可活化抗体的方法。例如，本发明提供了通过如下检测主体或样品中切割剂和目标靶标的存在或不存在的方法：(i)使主体或样品与可活化抗体接触，其中所述可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)和特异性结合目标靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割的非活化状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列且不是AB的天然结合配偶体的修饰形式；且(b)其中在未切割的非活化状态下，MM干扰AB与靶标的特异性结合，且在切割的活化状态下，MM不干扰AB特异性结合靶标或不与AB竞争特异性结合靶标；和(ii)测量主体或样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂和靶标存在于主体或样品中，且其中主体或样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂、靶标或切割剂和靶标两者不存在和/或不充分地存在于主体或样品中。在一些实施方案中，所述可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了通过如下检测主体或样品中切割剂的存在或不存在的方法：(i)在目标靶标(例如靶标)存在的情况下使主体或样品与可活化抗体接触，其中所述可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)和特异性结合目标靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割的非活化状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列且不是AB的天然结合配偶体的修饰形式；且(b)其中在未切割的非活化状态下，MM干扰AB与靶标的特异性结合，且在切割的活化状态下，MM不干扰AB特异性结合靶标或不与AB竞争特异性结合靶标；和(ii)测量主体或样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂存在于主体或样品中，且其中主体或样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂不存在和/或不充分地存在于主体或样品中。在一些实施方案中，所述可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了用于检测主体或样品中切割剂和靶标的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒至少包括可活化抗体，所述可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)和特异性结合目标靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割的非活化状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列且不是AB的天然结合配偶体的修饰形式；且(b)其中在未切割的非活化状态下，MM干扰AB与靶标的特异性结合，且在切割的活化状态下，MM不干扰AB特异性结合靶标或不与AB竞争特异性结合靶标；和(ii)测量主体或样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂存在于主体或样品中，且其中主体或样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂不存在和/或不充分地存在于主体或样品中。在一些实施方案中，所述可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了通过如下检测主体或样品中切割剂的存在或不存在的方法：(i)使主体或样品与可活化抗体接触，其中可活化抗体包含掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)、特异性结合靶标的抗原结合结构域(AB)和可检测标记，其中未切割的非活化状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列且不是AB的天然结合配偶体的修饰形式；其中在未切割的非活化状态下，MM干扰AB与靶标的特异性结合，且在切割的活化状态下，MM不干扰AB特异性结合靶标或不与AB竞争特异性结合靶标；且其中可检测标记位于可活化抗体的部分上，其在切割CM后释放；和(ii)测量主体或样品中的可检测标记的水平，其中主体或样品中的可检测标记的可检测水平表明切割剂不存在和/或不充分地存在于主体或样品中，且其中主体或样品中的可检测标记的不可检测水平表明切割剂存在于主体或样品中。在一些实施方案中，所述可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了用于检测主体或样品中切割剂和靶标的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少用于接触主体或生物样品的本文所述的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体(缀合治疗剂的可活化抗体)以及用于检测主体或生物样品中的活化的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的水平的装置，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂和靶标存在于主体或生物样品中，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂、靶标或切割剂和靶标两者不存在和/或不充分地存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的靶标结合和/或蛋白酶切割。
本发明还提供了通过如下检测主体或样品中切割剂的存在或不存在的方法：(i)在靶标存在的情况下使主体或生物样品与可活化抗体接触，且(ii)测量主体或生物样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂存在于主体或生物样品中，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂不存在和/或不以可检测水平充分存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的蛋白酶切割。此可活化抗体包括掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)和特异性结合靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割(即非活化)状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列；且(b)其中未切割状态下的可活化抗体的MM干扰AB与靶标的特异性结合，且其中切割(即活化)状态下的可活化抗体的MM不干扰或竞争AB与靶标的特异性结合。在一些实施方案中，可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，可检测标记与掩蔽部分连接。在一些实施方案中，可检测标记与蛋白酶切割位点N-末端的可切割部分连接。在一些实施方案中，AB的单一抗原结合位点被掩蔽。在其中本发明的抗体具有至少两个抗原结合位点的一些实施方案中，至少一个抗原结合位点被掩蔽且至少一个抗原结合位点未被掩蔽。在一些实施方案中，所有抗原结合位点都被掩蔽。在一些实施方案中，测量步骤包括使用包含可检测标记的二级试剂。
本发明还提供了用于检测主体或样品中切割剂和靶标的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少本文所述的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体，其用于使主体或生物样品与可活化抗体在靶标存在的情况下接触以及测量主体或生物样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂存在于主体或生物样品中，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂不存在和/或不以可检测水平充分存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的蛋白酶切割。此可活化抗体包括掩蔽部分(MM)、被切割剂(例如，蛋白酶)切割的可切割部分(CM)和特异性结合靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割(即非活化)状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列；且(b)其中未切割状态下的可活化抗体的MM干扰AB与靶标的特异性结合，且其中切割(即活化)状态下的可活化抗体的MM不干扰或竞争AB与靶标的特异性结合。在一些实施方案中，可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，可检测标记与掩蔽部分连接。在一些实施方案中，可检测标记与蛋白酶切割位点N-末端的可切割部分连接。在一些实施方案中，AB的单一抗原结合位点被掩蔽。在其中本发明的抗体具有至少两个抗原结合位点的一些实施方案中，至少一个抗原结合位点被掩蔽且至少一个抗原结合位点未被掩蔽。在一些实施方案中，所有抗原结合位点都被掩蔽。在一些实施方案中，测量步骤包括使用包含可检测标记的二级试剂。
本发明还提供了用于检测主体或样品中切割剂的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少用于接触主体或生物样品的本文所述的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以及用于检测主体或生物样品中的活化的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的水平的装置，其中可活化抗体包括位于可活化抗体的部分上的可检测标记，所述可检测标记在切割CM后释放，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂不存在和/或不充分地存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的靶标结合和/或蛋白酶切割，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的不可检测水平表明切割剂以可检测水平存在于主体或生物样品中。
本发明提供了通过如下检测主体或样品中切割剂和靶标的存在或不存在的方法：(i)使主体或生物样品与可活化抗体接触，其中可活化抗体包括位于可活化抗体的部分上的可检测标记，所述可检测标记在切割CM后释放，且(ii)测量主体或生物样品中的活化的可活化抗体的水平，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂、靶标或切割剂和靶标两者不存在和/或不充分地存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的靶标结合和/或蛋白酶切割，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的降低的可检测水平表明切割剂和靶标存在于主体或生物样品中。可检测标记的降低水平为，例如，降低约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和/或约100%。此可活化抗体包括掩蔽部分(MM)、被切割剂切割的可切割部分(CM)和特异性结合靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割(即非活化)状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列；且(b)其中未切割状态下的可活化抗体的MM干扰AB与靶标的特异性结合，且其中切割(即活化)状态下的可活化抗体的MM不干扰或竞争AB与靶标的特异性结合。在一些实施方案中，可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了用于检测主体或样品中切割剂和靶标的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少用于接触主体或生物样品的本文所述的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以及用于检测主体或生物样品中的活化的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的水平的装置，其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的可检测水平表明切割剂、靶标或切割剂和靶标两者不存在和/或不充分地存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的靶标结合和/或蛋白酶切割，且其中主体或生物样品中的活化的可活化抗体的降低的可检测水平表明切割剂和靶标存在于主体或生物样品中。可检测标记的降低水平为，例如，降低约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和/或约100%。
本发明还提供了通过如下检测主体或样品中切割剂的存在或不存在的方法：(i)使主体或生物样品与可活化抗体接触，其中可活化抗体包括位于可活化抗体的部分上的可检测标记，所述可检测标记在切割CM后释放；且(ii)测量主体或生物样品中的可检测标记的水平，其中主体或生物样品中的可检测标记的可检测水平表明切割剂不存在和/或不以可检测水平充分存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的蛋白酶切割，且其中主体或生物样品中的可检测标记的降低的可检测水平表明切割剂存在于主体或生物样品中。可检测标记的降低水平为，例如，降低约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和/或约100%。此可活化抗体包括掩蔽部分(MM)、被切割剂切割的可切割部分(CM)和特异性结合靶标的抗原结合结构域或其片段(AB)，其中未切割(即非活化)状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：MM-CM-AB或AB-CM-MM；(a)其中MM是抑制AB与靶标的结合的肽，且其中MM不具有AB的天然存在的结合配偶体的氨基酸序列；且(b)其中未切割状态下的可活化抗体的MM干扰AB与靶标的特异性结合，且其中切割(即活化)状态下的可活化抗体的MM不干扰或竞争AB与靶标的特异性结合。在一些实施方案中，可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，第二试剂是包含可检测标记的抗体。
本发明还提供了用于检测主体或样品中目标切割剂的存在或不存在的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包括至少用于接触主体或生物样品的本文所述的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以及用于检测主体或生物样品中的活化的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的水平的装置，其中可活化抗体包括位于可活化抗体的部分上的可检测标记，所述可检测标记在切割CM后释放，其中主体或生物样品中的可检测标记的可检测水平表明切割剂、靶标或切割剂和靶标两者不存在和/或不充分地存在于主体或生物样品中，使得在主体或生物样品中不能检测到可活化抗体的靶标结合和/或蛋白酶切割，且其中主体或生物样品中的可检测标记的降低的可检测水平表明切割剂和靶标存在于主体或生物样品中。可检测标记的降低水平为，例如，降低约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和/或约100%。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，可活化抗体包括可检测标记。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，可检测标记包括成像剂、造影剂、酶、荧光标记、发色团、染料、一种或多种金属离子或基于配体的标记。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，成像剂包含放射性同位素。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，放射性同位素是铟或锝。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，造影剂包含碘、钆或氧化铁。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，酶包含辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或β-半乳糖苷酶。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，荧光标记包含黄色荧光蛋白(YFP)、青色荧光蛋白(CFP)、绿色荧光蛋白(GFP)、修饰的红色荧光蛋白(mRFP)、红色荧光蛋白tdimer2 (RFP tdimer2)、HCRED或铕衍生物。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，发光标记包含N-甲基吖啶鎓(methylacrydium)衍生物。在这些方法的一些实施方案中，标记包含Alexa Fluor®标记，诸如Alex Fluor® 680或Alexa Fluor® 750。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，基于配体的标记包含生物素、抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白或一种或多种半抗原。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，主体是哺乳动物。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，主体是人。在一些实施方案中，所述主体是非人哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(例如，猫、狗、马)、家畜、役畜或动物园动物。在一些实施方案中，所述主体是啮齿动物。
在这些方法的一些实施方案中，所述方法是体内方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是原位方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是离体方法。在这些方法的一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，原位成像和/或体内成像可在鉴定哪些患者来治疗的方法中使用。例如，在原位成像中，使用可活化抗体来筛选患者样品，以鉴定在适当位置(例如在肿瘤部位)具有适当蛋白酶和靶标的那些患者。
在一些实施方案中，原位成像用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的可活化抗体治疗的患者群体。例如，对于靶标(例如靶标)和切割所测试的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性(例如，将活化的抗体累积于疾病部位)的患者被鉴定为用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。同样，对于靶标(例如靶标)和切割使用这些方法所测试的可活化抗体中的CM中的底物的蛋白酶中任一者或两者测试阴性的患者可能被鉴定为另一种形式的疗法的合适候选者。在一些实施方案中，就第一可活化抗体而言测试阴性的此类患者可以用包含不同的CM的其他可活化抗体进行测试，直到鉴定出用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。在一些实施方案中，然后向患者施用治疗有效量的患者对于其测试阳性的可活化抗体。
在一些实施方案中，体内成像用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的可活化抗体治疗的患者群体。例如，对于靶标(例如靶标)和切割所测试的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性(例如，将活化的抗体累积于疾病部位)的患者被鉴定为用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。同样，测试阴性的患者可能被鉴定为另一种形式的疗法的合适候选者。在一些实施方案中，就第一可活化抗体而言测试阴性的此类患者可以用包含不同的CM的其他可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。在一些实施方案中，然后向患者施用治疗有效量的患者对于其测试阳性的可活化抗体。
在方法和试剂盒的一些实施方案中，所述方法或试剂盒用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的可活化抗体治疗的患者群体。例如，对于靶标(例如靶标)和切割这些方法中所测试的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性的患者被鉴定为用含有此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。同样，对于靶标(例如靶标)和切割使用这些方法所测试的可活化抗体中的CM中的底物的蛋白酶两者测试阴性的患者可能被鉴定为另一种形式的疗法的合适候选者。在一些实施方案中，此类患者可以用其他可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。在一些实施方案中，对于靶标(例如靶标)中任一者测试阴性的患者被鉴定为用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。在一些实施方案中，对于靶标(例如靶标)中任一者测试阴性的患者被鉴定为不是用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。在一些实施方案中，此类患者可以用其他可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。在一些实施方案中，所述可活化抗体是与治疗剂缀合的可活化抗体。在一些实施方案中，所述可活化抗体不与试剂缀合。在一些实施方案中，所述可活化抗体包含可检测标记。在一些实施方案中，所述可检测标记位于AB上。在一些实施方案中，测量主体或样品中的可活化抗体的水平使用特异性结合可活化抗体的第二试剂来实现，其中所述试剂包含可检测标记。在一些实施方案中，所述第二试剂是包含可检测标记的抗体。
在一些实施方案中，方法或试剂盒用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的抗靶标可活化抗体和/或缀合的可活化抗体(例如，缀合治疗剂的可活化抗体)治疗的患者群体，随后通过将该可活化抗体和/或缀合的可活化抗体施用于有需要的主体来治疗。例如，对于靶标(例如靶标)和切割这些方法中所测试的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性的患者被鉴定为用包含此CM的此抗体和/或此缀合的可活化抗体治疗的合适的候选者，且然后向所述患者施用治疗有效量的所测试的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体。同样，对于靶标(例如靶标)和切割使用这些方法所测试的可活化抗体中的CM中的底物的蛋白酶中任一者或两者测试阴性的患者可能被鉴定为另一种形式的疗法的合适候选者。在一些实施方案中，此类患者可以用其他抗体和/或缀合的可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的抗体和/或缀合的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体)。在一些实施方案中，然后向患者施用治疗有效量的患者对于其测试阳性的可活化抗体和/或缀合的可活化抗体。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，MM是具有约4至40个氨基酸的长度的肽。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，可活化抗体包含接头肽，其中接头肽位于MM和CM之间。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，可活化抗体包含接头肽，其中接头肽位于AB和CM之间。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，可活化抗体包含第一接头肽(L1)和第二接头肽(L2)，其中第一接头肽位于MM和CM之间，且第二接头肽位于AB和CM之间。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，L1和L2各自是约1-20个氨基酸长的肽，且其中L1和L2各自不需要是相同的接头。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，L1和L2中的一种或两者包含甘氨酸-丝氨酸聚合物。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，L1和L2中的至少一种包含选自(GS)n、(GSGGS)n (SEQ ID NO:339)和(GGGS)n (SEQ ID NO:340)的氨基酸序列，其中n是至少1的整数。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，L1和L2中的至少一种包含具有式(GGS)n的氨基酸序列，其中n是至少1的整数。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，L1和L2中的至少一种包含选自以下的氨基酸序列：Gly-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:341、Gly-Gly-Ser-Gly-Gly (SEQ ID NO:342)、Gly-Ser-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:343、Gly-Ser-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO:344)、Gly-Gly-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO:345)和Gly-Ser-Ser-Ser-Gly (SEQ ID NO:346)。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，AB包含选自本文呈现的交叉反应性抗体序列的抗体或抗体片段序列。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，AB包含Fab片段、scFv或单链抗体(scAb)。
在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，切割剂是与靶标在主体或样品中共定位的蛋白酶，且CM底物是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽，其中当可活化抗体暴露于蛋白酶时，蛋白酶切割可活化抗体中的CM。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，CM是最多达15个氨基酸长的多肽。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，CM与AB的N-末端偶联。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，CM与AB的C-末端偶联。在这些方法和试剂盒的一些实施方案中，CM与AB的VL链的N-末端偶联。
本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体用于诊断和预防制剂中。在一个实施方案中，将可活化抗体施用于处于发展上述炎症、炎性病症、癌症或其他病症中的一种或多种的风险中的患者。
可以使用基因型、血清学或生物化学标记物来确定患者或器官对一种或多种前述疾病的易感性。
在本发明的一些实施方案中，将抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体施用于诊断患有与一种或多种前述病症相关的临床适应症的人个体。在诊断后，施用抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以减轻或逆转临床适应症的影响。
本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体还可用于检测患者样品中的靶标且因此可用作诊断剂。例如，本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体用于体外测定法，例如，ELISA，以检测患者样品中的靶标水平。
在一个实施方案中，本发明的抗体和/或可活化抗体固定在固体支持物(例如，微量滴定板的孔)上。固定的抗体和/或可活化抗体用作测试样品中可存在的任何靶标的捕获抗体。将固定的抗体和/或可活化抗体与患者样品接触之前，将固体支持物清洗，和用封闭试剂诸如乳蛋白或白蛋白处理以防止分析物的非特异性吸附。
随后，将孔用疑似含有抗原的测试样品或用含有标准量的抗原的溶液处理。此样品是例如来自疑似具有被认为是病理诊断的循环抗原水平的主体的血清样品。在洗去测试样品或标准品后，固体支持物用可检测标记的第二抗体处理。标记的第二抗体用作检测抗体。测量可检测标记的水平，测试样品中靶抗原的浓度通过与自标准样品产生的标准曲线相比较来测定。
应理解，基于在体外诊断测定法中使用本发明的抗体和/或可活化抗体获得的结果，可能基于靶抗原的表达水平将主体的疾病分期。对于给定的疾病，从诊断为处于疾病进展中的各种阶段和/或处于疾病的治疗处理中的各个点的主体获取血液样品。使用对进展或治疗的各阶段提供统计学显著结果的一组样品，指定可被认为是各阶段的特征的抗原的浓度范围。
抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体还可用于诊断和/或成像方法。在一些实施方案中，此类方法为体外方法。在一些实施方案中，此类方法为体内方法。在一些实施方案中，此类方法为原位方法。在一些实施方案中，此类方法为离体方法。例如，具有酶促可切割的CM的可活化抗体可用于检测能够切割CM的酶的存在或不存在。此类可活化抗体可用于诊断，其可包括通过在给定宿主生物体的给定细胞或组织中测量的活化抗体(即，由可活化抗体的切割所产生的抗体)的累积，体内检测(例如定性或定量)酶活性(或者在一些实施方案中，还原电位增加的环境，诸如其可提供二硫键的还原)。活化的抗体的此累积不仅表明所述组织表达酶活性(或增加的还原电位，取决于CM的性质)，而且还表明所述组织表达活化的抗体结合的靶标。
例如，可选择CM为在肿瘤部位处、在病毒或细菌感染部位处、在生物学限制的部位处(诸如在脓肿中、在器官中等)等存在的蛋白酶的蛋白酶底物。AB可以是结合靶抗原的AB。使用本领域技术人员熟悉的方法，可检测的标记(例如荧光标记或放射性标记或放射性示踪剂)可与AB或可活化抗体的其他区域缀合。合适的可检测的标记在上述筛选方法的文中进行讨论，且其他具体的实例在下文提供。使用对疾病状态的蛋白或肽特异性的AB以及在目标疾病组织中其活性升高的蛋白酶，可活化抗体将表现出相对于其中CM特异性的酶不以可检测的水平存在或以比在疾病组织中低的水平存在或无活性(例如，呈酶原形式或与抑制剂复合)的组织，对疾病组织的结合率增加。因为小的蛋白和肽从血液中通过肾过滤系统快速清除，且因为对CM特异性的酶不以可检测的水平存在(或在非疾病组织中以较低水平存在或以无活性构象存在)，在疾病组织中活化的抗体的累积相对于非疾病组织提高。
在另一个实例中，可活化抗体可用于检测样品中切割剂的存在或不存在。例如，在可活化抗体含有对酶切割敏感的CM的情况下，可活化抗体可用于检测(定性地或定量地)样品中酶的存在。在另一个实例中，在可活化抗体含有对还原剂切割敏感的CM的情况下，可活化抗体可用于检测(定性地或定量地)样品中还原条件的存在。为了便于在这些方法中分析，可活化抗体可经可检测标记，且可结合至支持物(例如，固体支持物，诸如载片或珠粒)。可检测的标记可置于在切割后不释放的可活化抗体的部分上，例如可检测的标记可以是直到发生切割时才可检测的猝灭的荧光标记或其他标记。测定法可如下进行：例如通过使固定的可检测标记的可活化抗体与疑似含有酶和/或还原剂的样品接触足以发生切割的一段时间，然后洗涤以除去过量的样品和污染物。然后通过在与样品接触之前可活化抗体的可检测信号的变化，例如由于样品中的切割剂切割可活化抗体导致的可检测信号的存在和/或增加，评价在样品中切割剂(例如酶或还原剂)的存在或不存在。
此类检测方法可适合于还提供当切割时能够结合可活化抗体的AB的靶标的存在或不存在的检测。因此，所述测定法可适合于评价切割剂的存在或不存在和目标靶标的存在或不存在。切割剂的存在或不存在可通过上述可活化抗体的可检测的标记的存在和/或增加来检测，且靶标的存在或不存在可通过检测靶标-AB复合物，例如通过使用可检测标记的抗靶标抗体来检测。
可活化抗体还可用于原位成像以验证可活化抗体活化(例如通过蛋白酶切割)和与特定靶标的结合。原位成像是能够在生物样品诸如细胞培养物或组织切片中定位蛋白水解活性和靶标的技术。使用该技术，可能基于可检测的标记(例如荧光标记)的存在证实与给定靶标的结合和蛋白水解活性两者。
这些技术可用于源自疾病部位(例如肿瘤组织)或健康组织的任何冷冻细胞或组织。这些技术还可用于新鲜细胞或组织样品。
在这些技术中，可活化抗体用可检测的标记进行标记。可检测的标记可以是荧光染料(例如异硫氰酸荧光素(FITC)、异硫氰酸若丹明(TRITC))、近红外(NIR)染料(例如Qdot®纳米晶体)、胶体金属、半抗原、放射性标记物、生物素和放大试剂例如链霉亲和素或酶(诸如辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)。
已与标记的可活化抗体孵育的样品中标记的检测表明，样品含有靶标和含有对可活化抗体的CM特异性的蛋白酶。在一些实施方案中，蛋白酶的存在可使用广谱蛋白酶抑制剂诸如本文描述的那些和/或通过使用对蛋白酶特异性的试剂(例如抗体诸如A11，其对蛋白酶基质蛋白酶特异性并抑制基质蛋白酶的蛋白水解活性；参见例如，公开于2010年11月11日的国际公开号WO 2010/129609)来证实。使用广谱蛋白酶抑制剂诸如本文描述的那些和/或通过使用更有选择性的抑制剂的相同方法可用于鉴定对可活化抗体的CM特异性的一种蛋白酶或一类蛋白酶。在一些实施方案中，靶标的存在可使用对靶标特异性的试剂(例如，另一种抗体)来证实，或可检测的标记可与未标记的靶标竞争。在一些实施方案中，未标记的可活化抗体可用于通过标记的第二抗体或更复杂的检测系统进行的检测。
类似的技术也可用于体内成像，其中在主体(例如哺乳动物，包括人类)中荧光信号的检测表明疾病部位包含靶标和包含对可活化抗体的CM特异性的蛋白酶。
这些技术还可用于试剂盒和/或用作试剂以基于可活化抗体中的蛋白酶特异性CM在各种细胞、组织和生物体中检测、鉴定或表征蛋白酶活性。
在一些实施方案中，原位成像和/或体内成像可用于鉴定哪些患者来治疗的方法。例如，在原位成像中，使用可活化抗体来筛选患者样品，以鉴定在适当位置(例如在肿瘤部位)具有适当蛋白酶和靶标的那些患者。
在一些实施方案中，原位成像用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的可活化抗体治疗的患者群体。例如，对于靶标和切割所测试的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性(例如，将活化的抗体累积于疾病部位)的患者被鉴定为用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。同样，对于靶标和切割使用这些方法所测试的可活化抗体中的CM中的底物的蛋白酶中任一者或两者测试阴性的患者被鉴定为另一种形式的疗法(即，不适合于用所测试的可活化抗体治疗)的合适候选者。在一些实施方案中，就第一可活化抗体而言测试阴性的此类患者可以用包含不同的CM的其他可活化抗体进行测试，直到鉴定出用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。
在一些实施方案中，体内成像用于鉴定或以其他方式精选适合于用本发明的可活化抗体治疗的患者群体。例如，对于靶标和切割所测试的可活化抗体的可切割部分(CM)中的底物的蛋白酶两者测试阳性(例如，将活化的抗体累积于疾病部位)的患者被鉴定为用包含此CM的此可活化抗体治疗的合适的候选者。同样，测试阴性的患者被鉴定为另一种形式的疗法(即，不适合于用所测试的可活化抗体治疗)的合适候选者。在一些实施方案中，就第一可活化抗体而言测试阴性的此类患者可以用包含不同的CM的其他可活化抗体进行测试，直到鉴定用于治疗的合适的可活化抗体(例如，包含在疾病部位处被患者切割的CM的可活化抗体)。
药物组合物
本发明的抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体(在本文中也称为“活性化合物”)和其衍生物、片段、类似物和同源物，可并入适合于施用的药物组合物中。此类组合物通常包含所述抗体、缀合的抗体、可活化抗体和/或缀合的可活化抗体以及药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意图包括与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣料、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。合适的载体描述于最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，其为本领域的标准参考科教书，其通过引用并入本文。此类载体或稀释剂的合适的实例包括但不限于水、盐水、林格溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。也可使用脂质体和非水媒介物诸如固定油。用于药物活性物质的这样的介质和试剂的使用是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则均考虑其在组合物中的使用。补充活性化合物也可以掺入组合物中。
本发明的药物组合物经配制以与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、经皮(即局部)、经粘膜和直肠施用。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可包括以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂、抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠调节pH。可将胃肠外制剂包封在用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(在水溶性的情况下)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物都必须是无菌的，且应该是流动的至容易注射的程度。在制备和储存的条件下其必须是稳定的，且必须针对微生物诸如细菌和真菌的污染作用而防腐。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其合适的混合物。可保持合适的流动性，例如通过使用包衣料诸如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂。预防微生物作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等实现。在一些实施方案中，期望的是在组合物中包括等渗剂例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶实现。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物并入含有上文列举的成分之一或成分的组合(根据需要)的合适的溶剂中，随后无菌过滤而制备。通常，分散体通过将活性化合物并入含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分的无菌媒介物制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其自它们之前的无菌过滤溶液产生活性成分加任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可掺有赋形剂和以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物还可使用液体载体制备，用作漱口剂，其中液体载体中的化合物经口施用，并漱口和吐出或咽下。可包括药学上相容的粘合剂和/或辅助材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；崩解剂诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶态二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调料。
对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾剂的形式从含有合适的抛射剂例如气体诸如二氧化碳的加压容器或分配器，或喷雾器递送。
全身性施用还可通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，适合于待渗透屏障的渗透剂用于制剂中。此类渗透剂通常是本领域已知的，和对于经粘膜施用，包括例如去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用经鼻喷雾剂或栓剂实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏剂(ointments)、油膏剂(salves)、凝胶剂或霜剂。
化合物还可以以用于直肠递送的栓剂(例如，用常规栓剂基料诸如可可脂和其他甘油酯)或滞留灌肠剂的形式制备。
在一个实施方案中，活性化合物用将保护化合物免于快速从身体清除的载体制备，诸如控制释放制剂，包括植入体和微囊递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。所述材料还可市售获得自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc。脂质体混悬液(包括具有针对病毒抗原的单克隆抗体的靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如美国专利号4,522,811中所述。
为了易于施用和剂量均匀，特别有利的是以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物。如本文所用的剂量单位形式是指作为单位剂量适合于待治疗的主体的物理离散单位；各单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需药用载体。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特性质和待实现的特定治疗效果以及配制此活性化合物用于治疗个体的本领域固有的限制来支配，并直接依赖于它们。
所述药物组合物以及用于施用的说明书可包括在容器、包装或分配器(dispenser)中。
本发明将在以下实施例中进一步描述，所述实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1.抗CD71抗体的表征
设计本文提供的研究以评估本发明的抗CD71抗体的结合。
根据本领域已知的技术，使用小鼠杂交瘤技术获得本发明的抗CD71 M21单克隆抗体。用人CD71细胞外结构域(ECD)免疫小鼠，并使用细胞毒性piggyback测定筛选随后的杂交瘤，且来自该测定的细胞毒性阳性克隆通过ELISA确认结合人CD71 ECD多肽，并通过FACS确认结合细胞表面。本发明的抗CD71 M21单克隆抗体包括SEQ ID NO:1的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:2的轻链可变区(VL)，并且如本文中所述用作阳性对照。
测试了以下基于抗CD71小鼠单克隆抗体M21的人源化抗CD71抗体：Ab21.10 LcB:HcA (SEQ ID NO:3的VH和SEQ ID NO:7的VL)，Ab21.11 LcB:HcB (SEQ ID NO:4的VH和SEQID NO:7的VL)，Ab21.12 LcB:HcC (SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)，和M21 (SEQ IDNO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL)。本发明的各种抗CD71抗体的结合通过FACS证实(图1)。
如图1中所示，所有人源化抗CD71抗体都显示与人CD71的结合，其与CD71 M21小鼠抗体所证明的结合相当。通过FACS在BxPC3细胞系上证实人源化抗CD71抗体的结合。简而言之，BxPC3细胞用所示浓度的小鼠单克隆Mab21或huCD71 (Ab21.10、Ab21.11和Ab21.12)抗体标记，且随后分别用Alexa Fluor 647标记的山羊抗小鼠或抗人 IgG Alexa Fluor 647检测。
实施例2.掩蔽发现
设计本文提供的研究以鉴定和表征用于本发明的可活化抗CD71抗体中的掩蔽部分。
使用与2010年7月15日公开的PCT国际公开号WO 2010/081173中描述的方法类似的方法，将包含SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL的抗CD71 21.12抗体用于筛选总多样性为6x1010的随机X15肽文库，其中X是任何氨基酸。筛选由一轮MACS和五轮FACS分选组成。用蛋白-A Dynabeads (Invitrogen)和浓度为200nM的抗CD71 21.12抗体进行初始MACS分选。对于MACS，筛选近似1x1012个细胞用于结合，并收集1x 107个细胞。将抗CD71 21.12与DyLight-488 (ThermoFisher)缀合，确认CD71结合活性，并将抗CD71 21.12-488用作所有FACS轮次的荧光探针。将细菌细胞染色，并如下收集阳性克隆：20nM抗CD71 21.12-488，在第1轮FACS中收集1x106个细胞；5nM抗CD71 21.12-488，在第2轮FACS中收集6.2x104个细胞；和5nM抗CD71 21.12-488，在第3轮FACS中收集5x103个细胞以及1nM抗CD71 21.12-488，在第3轮FACS中收集5x102个细胞；1nM抗CD71 21.12-488，在第4轮FACS中收集> 2x102个细胞。来自第二轮FACS的阳性群体被证实抑制抗CD71 21.12-488抗体与重组CD71蛋白的结合。通过来自第3轮FACS的5nM结合剂和来自FACS第3轮、第4轮和第5轮的1nM结合剂的序列分析来鉴定各个肽克隆。
表A中列出抗CD71掩蔽部分的序列。
表A. 抗CD71掩蔽部分(MM)
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将TF01和TF02掩蔽物截短并进行丙氨酸扫描以产生具有不同掩蔽效率的可活化抗体的家族：
表B. 掩蔽肽的截短和丙氨酸扫描
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Figure DEST_PATH_IMAGE076
这些掩蔽肽用于产生本发明的抗CD71可活化抗体。这些抗CD71可活化抗体中的某些的序列显示于下表C中。在一些实施方案中，这些抗CD71可活化抗体包括如所示的可切割部分2001 (ISSGLLSGRSDNH；SEQ ID NO:406)、可切割部分3001 (AVGLLAPPGGLSGRSDNH；SEQID NO:412)、可切割部分2007 (ISSGLLSGRSDIH；SEQ ID NO:684)、可切割部分2008(ISSGLLSGRSDQH；SEQ ID NO:685)、可切割部分2011 (ISSGLLSGRSDNP；SEQ ID NO:688)、可切割部分2012 (ISSGLLSGRSANP；SEQ ID NO:689)、可切割部分2013 (ISSGLLSGRSANI；SEQID NO:690)、可切割部分3007 (AVGLLAPPGGLSGRSDIH；SEQ ID NO:692)、可切割部分3008(AVGLLAPPGGLSGRSDQH；SEQ ID NO:693)、可切割部分3011 (AVGLLAPPGGLSGRSDNP；SEQ IDNO:696)、可切割部分3012 (AVGLLAPPGGLSGRSANP；SEQ ID NO:697)或可切割部分3013(AVGLLAPPGGLSGRSANI；SEQ ID NO:698)。
尽管下示的某些序列包括SEQ ID NO:645的间隔区序列，但本领域普通技术人员理解，本发明的可活化抗CD71抗体可以包括任何合适的间隔区序列，诸如例如，选自以下的间隔区序列：QGQSGQG (SEQ ID NO:645)、QGQSGQ (SEQ ID NO:424)、QGQSG (SEQ ID NO:646)、QGQS (SEQ ID NO:647)、QGQ (SEQ ID NO:648)、QG (SEQ ID NO:649)、GQSGQG (SEQID NO:666)、QSGQG (SEQ ID NO:667)、SGQG (SEQ ID NO:668)、GQG (SEQ ID NO:669)、G或Q。在一些实施方案中，本发明的可活化抗CD71抗体可以不具有连接至其N末端的间隔区序列。
表C. 抗CD71可活化抗体序列
HuCD71_HcC-des
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE077
Figure DEST_PATH_IMAGE078
HuCD71_HcC-des
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE079
HuCD71_HcC
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE080
HuCD71_HcC
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE081
HuCD71_LcB
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE082
HuCD71_LcB
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure DEST_PATH_IMAGE084
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2001 (SEQ ID NO:650)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE085
[间隔区(SEQ ID NO:662)] [huCD71Lc_TF01_2001 (SEQ ID NO:651)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE086
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3001 (SEQ ID NO:652)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE087
[间隔区(SEQ ID NO:662)] [huCD71Lc_TF01_3001 (SEQ ID NO:653)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE088
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2001 (SEQ ID NO:654)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE089
[间隔区(SEQ ID NO:663)] [huCD71Lc_TF02.13_2001 (SEQ ID NO:655)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE090
Figure DEST_PATH_IMAGE091
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3001 (SEQ ID NO:656)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE092
[间隔区(SEQ ID NO:664)] [huCD71Lc_TF02.13_3001 (SEQ ID NO:657)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE093
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2001 (SEQ ID NO:658)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE094
[间隔区(SEQ ID NO:665)] [huCD71Lc_TF02.18_2001 (SEQ ID NO:659)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE095
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3001 (SEQ ID NO:660)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE096
[间隔区(SEQ ID NO:665)] [huCD71Lc_TF02.18_3001 (SEQ ID NO:661)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE097
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2012 (SEQ ID NO:670)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE098
[间隔区(SEQ ID NO:674)] [huCD71Lc_TF02.13_2012 (SEQ ID NO:675)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE099
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3011 (SEQ ID NO:672)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE100
[间隔区(SEQ ID NO:677)] [huCD71Lc_TF02.13_3011 (SEQ ID NO:678)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure DEST_PATH_IMAGE102
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2011 (SEQ ID NO:701)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE103
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3012 (SEQ ID NO:703)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE104
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2011 (SEQ ID NO:705)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE105
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3012 (SEQ ID NO:707)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE106
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2012 (SEQ ID NO:709)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE107
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3011 (SEQ ID NO:711)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE108
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_NSUB (SEQ ID NO:715)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE109
[间隔区(SEQ ID NO:717)] [huCD71Lc_TF02.13_NSUB (SEQ ID NO:718)]
核苷酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE110
Figure DEST_PATH_IMAGE111
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_NSUB (SEQ ID NO:720)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE112
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2007 (SEQ ID NO:721)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE113
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2008 (SEQ ID NO:723)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE114
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2013 (SEQ ID NO:725)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE115
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3007 (SEQ ID NO:727)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE116
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3008 (SEQ ID NO:729)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE117
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3013 (SEQ ID NO:731)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE118
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2007 (SEQ ID NO:733)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure DEST_PATH_IMAGE120
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2008 (SEQ ID NO:735)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE121
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2013 (SEQ ID NO:737)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE122
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3007 (SEQ ID NO:739)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE123
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3008 (SEQ ID NO:741)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE124
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3013 (SEQ ID NO:743)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE125
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2007 (SEQ ID NO:745)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE126
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3007 (SEQ ID NO:747)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE127
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2008 (SEQ ID NO:749)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE128
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3008 (SEQ ID NO:751)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE129
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2011 (SEQ ID NO:753)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE130
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3011 (SEQ ID NO:755)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE131
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2012 (SEQ ID NO:757)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE132
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3012 (SEQ ID NO:759)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE133
Figure DEST_PATH_IMAGE134
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2013 (SEQ ID NO:761)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE135
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3013 (SEQ ID NO:763)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE136
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2001 (SEQ ID NO:765)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE137
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3001 (SEQ ID NO:767)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE138
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2007 (SEQ ID NO:769)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE139
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3007 (SEQ ID NO:771)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE140
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2008 (SEQ ID NO:773)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE141
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3008 (SEQ ID NO:775)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE142
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2011 (SEQ ID NO:777)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE143
Figure DEST_PATH_IMAGE144
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3011 (SEQ ID NO:779)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE145
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2012 (SEQ ID NO:781)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE146
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3012 (SEQ ID NO:783)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE147
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2013 (SEQ ID NO:785)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE148
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3013 (SEQ ID NO:787)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE149
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2001 VL结构域(SEQ ID NO:809)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE150
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3001 VL结构域(SEQ ID NO:811)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE151
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2001 VL结构域(SEQ ID NO:813)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE152
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3001 VL结构域(SEQ ID NO:815)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE153
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2001 VL结构域(SEQ ID NO:817)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE154
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3001 VL结构域(SEQ ID NO:819)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE155
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2012 VL结构域(SEQ ID NO:821)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE156
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3011 VL结构域(SEQ ID NO:823)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE157
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2011 VL结构域(SEQ ID NO:825)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE158
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3012 VL结构域(SEQ ID NO:827)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE159
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2011 VL结构域(SEQ ID NO:829)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE160
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3012 VL结构域(SEQ ID NO:831)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE161
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2012 VL结构域(SEQ ID NO:833)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE162
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3011 VL结构域(SEQ ID NO:835)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE163
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_NSUB VL结构域(SEQ ID NO:837)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE164
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_NSUB VL结构域(SEQ ID NO:839)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE165
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2007 VL结构域(SEQ ID NO:841)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE166
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2008 VL结构域(SEQ ID NO:843)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE167
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_2013 VL结构域(SEQ ID NO:845)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE168
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3007 VL结构域(SEQ ID NO:847)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE169
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3008 VL结构域(SEQ ID NO:849)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE170
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.13_3013 VL结构域(SEQ ID NO:851)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE171
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2007 VL结构域(SEQ ID NO:853)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE172
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2008 VL结构域(SEQ ID NO:855)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE173
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_2013 VL结构域(SEQ ID NO:857)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE174
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3007 VL结构域(SEQ ID NO:859)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE175
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3008 VL结构域(SEQ ID NO:861)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE176
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02.18_3013 VL结构域(SEQ ID NO:863)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE177
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2007 VL结构域(SEQ ID NO:865)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE178
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3007 VL结构域(SEQ ID NO:867)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE179
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2008 VL结构域(SEQ ID NO:869)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE180
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3008 VL结构域(SEQ ID NO:871)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE181
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2011 VL结构域(SEQ ID NO:873)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE182
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3011 VL结构域(SEQ ID NO:875)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE183
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2012 VL结构域(SEQ ID NO:877)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE184
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3012 VL结构域(SEQ ID NO:879)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE185
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_2013 VL结构域(SEQ ID NO:881)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE186
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF01_3013 VL结构域(SEQ ID NO:883)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE187
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2001 VL结构域(SEQ ID NO:885)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE188
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3001 VL结构域(SEQ ID NO:887)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE189
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2007 VL结构域(SEQ ID NO:889)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE190
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3007 VL结构域(SEQ ID NO:891)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE191
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2008 VL结构域(SEQ ID NO:893)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE192
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3008 VL结构域(SEQ ID NO:895)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE193
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2011 VL结构域(SEQ ID NO:897)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE194
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3011 VL结构域(SEQ ID NO:899)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE195
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2012 VL结构域(SEQ ID NO:901)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE196
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3012 VL结构域(SEQ ID NO:903)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE197
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_2013 VL结构域(SEQ ID NO:905)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE198
[间隔区(SEQ ID NO:645)] [huCD71Lc_TF02_3013 VL结构域(SEQ ID NO:907)]
氨基酸序列
Figure DEST_PATH_IMAGE199
。
实施例3.可活化抗CD71抗体的产生和表征
设计本文提供的研究以产生本发明的可活化抗CD71抗体。
以不同掩蔽效率产生抗CD71可活化抗体(即测量可活化抗体的MM阻断可活化抗体的AB结合其靶标的能力)。如实施例2中所述，通过截短和丙氨酸扫描来突变肽TF01和TF02，并且使用这些掩蔽肽变体来产生具有一定范围的掩蔽效率的本发明的抗CD71可活化抗体的家族。
使用FACS评估本发明的抗CD71可活化抗体与NCI H292(在本文中也称为H292)细胞系的结合。简而言之，细胞用所示浓度的huCD71抗体或可活化抗体标记，随后用AlexaFluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。如图2中所示，与亲本抗CD71抗体(huCD71 21.12Ab)相比，本发明的抗CD71可活化抗体显示一定范围的掩蔽效率。
如图3A中所示，本发明的huCD71可活化抗体药物缀合物与未缀合的可活化抗体类似地作用，并且在蛋白水解活化后恢复huCD71抗体结合活性。使用经由val-cit接头与MMAD缀合的本文中称为huCD71 TF01-2001的可活化抗CD71抗体(接头-毒素在本文被称为vc-MMAD)进行该研究，并且该可活化抗体构建体包括SEQ ID NO:5的VH、SEQ ID NO:7的VL、SEQID NO:16的MM和包含序列ISSGLLSGRSDNH (SEQ ID NO:406)的CM。uPA处理或完整的huCD71TF01-2001可活化抗体-与H292细胞缀合的MMAD的结合通过FACS使用标准FACS标记方案进行评估。在本文中也称为“AADC”的抗CD71可活化抗体药物缀合物通过与uPA过夜孵育而活化。图3B显示经由Val-cit接头与MMAD缀合的活化的抗CD71可活化抗体huCD71 TF01-2001(接头 - 毒素在本文中称为v-MMAD或vc-MMAD)以类似于抗CD71抗体21.12-MMAD的方式在体外杀死细胞的能力。当在此类细胞杀伤测定中测试与核酸损伤剂缀合的该实施方案的可活化抗体时，观察到类似的结果。
用同种型-DM4对照、huCD71-DM4 ADC和缀合的抗CD71可活化抗体huCD71TF02.13_2001-DM4 AADC(其具有SEQ ID NO:5的VH、SEQ ID NO:7的VL、SEQ ID NO:309(NLCTEHSAALDCRSY)的MM和包含序列ISSGLLSGRSDNH (SEQ ID NO:406)的CM)处理H292异种移植肿瘤。使肿瘤生长至150 mm3的平均值，然后将小鼠随机化为8组，并在第0天和第7天用所示测试物品给药。该研究的结果显示于图4中。绘制各组的平均肿瘤体积±SEM。ADC和AADC两者均诱导肿瘤消退。本文公开的所有DM4-缀合的可活化抗体均由TCRS (TheChemistry Research Solution)生产。
图5是描绘用作为对照的PBS和用两种不同剂量(1 mg/kg和3 mg/kg)的缀合的可活化抗CD71抗体huCD71 TF02.13-2001-DM4 AADC (其具有SEQ ID NO:5的VH、SEQ ID NO:7的VL、SEQ ID NO:309 (NLCTEHSAALDCRSY)的MM和包含序列ISSGLLSGRSDNH (SEQ ID NO:406)的CM1)处理的乳腺癌HCC1806异种移植肿瘤的结果的图。绘制各组的平均肿瘤体积±SEM。图5证明本发明的缀合的可活化抗CD71抗体低于临床相关剂量地诱导乳房HCC1806异种移植肿瘤中的完全肿瘤消退。
图6A是描绘本发明的抗CD71抗体(SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)结合食蟹猴原发性肾脏上皮细胞的能力的图，其中在该示例性研究中观察到约3nM的Kd。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体与细胞的结合。简而言之，细胞用所示浓度的本发明的抗CD71抗体或同种型(帕利珠单抗)对照标记，随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。
图6B证明抗CD71抗体huCD71 (SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)结合人和食蟹猴CD71，但不结合小鼠CD71。在该测定中，将所示类型的重组CD71 (1μg/mL)吸附至ELISA板，随后与所示浓度的抗人CD71 21.12抗体孵育，随后且后续用山羊抗人IgG-HRP二抗和Ultra TMB (Thermo Fisher Scientific)检测法使用测定法且根据本领域技术人员已知的方法进行检测。
图6C是描绘本发明的鼠抗CD71抗体muM21(“CD71 ms Ab”)(SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL)和本发明的人源化抗CD71抗体Ab21.12 (“CD71 Hu Ab”)(SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)结合人胰腺癌来源的BxPC3细胞系的图，其中两者均在该示例性研究中观察到约3nM的Kd。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体与细胞的结合。简而言之，细胞用所示浓度的本发明的抗CD71抗体或人IgG1同种型对照抗体(帕利珠单抗，“同种型”)标记，且随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人或山羊抗小鼠IgG二抗检测。
图7是描绘当施用于食蟹猴时单剂量的本发明的抗CD71可活化抗体证明与CD71亲本抗体相比延长的半衰期的图。在该研究中，猴在第0天用5 mg/kg的所示抗体注射单剂量，其中“CD71抗体”是本发明的抗人CD71 21.12抗体，且“CD71可活化抗体”是本发明的抗人CD71 TF01.2001可活化抗体。使用抗人IgG夹心ELISA在所示天测定每只猴的血清中总人IgG的量。
在单次5 mg/kg剂量后评估huCD71 TF02.13-2001 DM4药物缀合物在两只食蟹猴中的药代动力学和耐受性(图8)。使用抗人IgG夹心ELISA测量人IgG的总血清水平。
图7、8和9中描绘的研究作为3周耐受性研究(非终点)的一部分进行；单剂量n=2。观察到的完整可活化抗体的延长的PK与正常组织结合的减少一致。检测到活化的缀合的可活化抗体的低循环水平。缀合的可活化抗体在5 mg/mg下耐受良好。没有观察到中靶或脱靶毒性的证据。没有临床症状、体重减轻、临床化学或血液学发现。
图9显示接受本发明的缀合的可活化抗CD71抗体(抗huCD71 TF02.13-2001 DM4)的两只食蟹猴显示没有嗜中性粒细胞减少症(基于嗜中性粒细胞计数)或肝毒性(基于丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平)的证据。
实施例4：CD71抗体的结合和抑制活性的表征
本实施例显示本发明的抗CD71抗体抑制重组CD71与其配体转铁蛋白结合的能力。
图10显示使用固相ELISA结合测定在抗CD71抗体不存在的情况下重组人转铁蛋白(Tf)配体与重组人CD71的结合。在该研究中，在本实施例中测定转铁蛋白对人CD71的约1.6nM的解离常数(Kd)。在该测定中，将重组人CD71 (1 μg/ml)吸附至ELISA板，且随后与所示浓度的生物素化转铁蛋白配体一起孵育，随后使用链霉抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶(HRP)和Ultra TMB检测(Thermo Fisher Scientific)使用测定法且根据本领域技术人员已知的方法来检测结合的生物素化转铁蛋白。
图11A显示对使用固相ELISA结合测定的在各种条件下的重组人类转铁蛋白(Tf)配体和重组人类CD71之间的结合(包括在本发明的抗CD71抗体存在下的结合)的影响。具体而言如图11A中所示，该研究显示与同种型对照相比，本发明的人源化抗CD71抗体(“CD71Ab21.12”)抑制转铁蛋白配体与其CD71受体之间的结合。结果还显示，该抑制类似于不同的市售小鼠抗人CD71单克隆抗体(“OKT9”)所证明的结合抑制。结果还显示，市售的兔抗人CD71多克隆抗体(LS-C334364, LS Bio)和同种型对照均不显著抑制转铁蛋白与CD71的结合，并且结合活性通过添加过量的冷转铁蛋白而废除。在该测定中，将重组人CD71蛋白(1μg/ml)吸附至ELISA板，且随后与0.6nM生物素化的转铁蛋白在所示浓度的抗体或转铁蛋白(其中本发明的抗CD71 21.12具有SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)孵育作为滴定测定的一部分。使用测定法且根据本领域技术人员已知的方法用链霉抗生物素蛋白-缀合的HRP和Ultra TMB检测来检测结合的转铁蛋白。
图11B显示已知抗CD71单克隆抗体(OKT9)抑制转铁蛋白与CD71结合的程度显著小于本发明的抗CD71 21.12抗体的抑制程度。在该测定中，将重组人CD71蛋白(1μg/ml)吸附至ELISA板，且随后与0.6nM生物素化的转铁蛋白在所示浓度的本发明的OKT9抗CD71抗体或抗CD71 21.12抗体(抗CD71 21.12具有SEQ ID NO:5的VH和SEQ ID NO:7的VL)存在下孵育，作为滴定测定的一部分。使用测定法且根据本领域技术人员已知的方法用链霉抗生物素蛋白-缀合的HRP和Ultra TMB检测来检测结合的转铁蛋白。
实施例5：多种原发性和转移性肿瘤中的CD71表达
本实施例通过使用抗CD71抗体的免疫组织化学(IHC)染色显示，CD71在多种原发性和转移性肿瘤类型中表达。
图12A、12B和12C显示在多种原发性肿瘤和转移性组织微阵列(TMA)上使用以商业购买的抗CD71抗体的IHC染色，CD71在大量原发和转移性肿瘤样品中高度表达。图12A显示在宫颈癌(1)、头颈癌(2)、H292异种移植物(3)、淋巴结中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(4)、结肠中的NHL(5)和胃中的NHL(6)中的CD71的IHC染色。图12B显示由来自转移性肿瘤的核心组成的TMA中的CD71的IHC染色证明大部分核心中CD71的中度至高度表达水平。图12C显示一个示例性TMA的CD71的IHC染色水平的概述显示，源自多种组织来源的大量转移核心显示强CD71信号。
实施例6：Raji异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)小鼠异种移植模型中是有效的。这些效力对于抗人CD71抗体是特异性的，并且与亲本抗人CD71药物缀合物证明的效力相当或等效。
图13A显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NHL异种移植模型中的效力，其中本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-spdb-DM4、CD71 TF02.13-2001-spdb-DM4和CD71 TF02.13.3001-spdb-DM4)显示比同种型对照(帕利珠单抗-pdb-DM4)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD71 21.12-spdb-DM4)相当的效力。在该研究中，小鼠中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) Raji异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用5mg/kg每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
图13B显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NHL异种移植模型中的效力，其中本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-vc-MMAE和CD71 TF02.13-3001-vc-MMAE)显示比同种型对照(帕利珠单抗-vc-MMAE)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD71 21.12-vc-MMAE)相当的效力。在该研究中，小鼠中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) Raji异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用3 mg/kg每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
图13C显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NHL异种移植模型中的效力，其中本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-vc-MMAD和CD71 TF02.13-3001-vc-MMAD)显示比同种型对照(帕利珠单抗-vc-MMAD)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD71 21.12-vc-MMAD)相当的效力。在该研究中，小鼠中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) Raji异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用0.5或1 mg/kg每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例7：抗CD71-ADC和可活化抗CD71-AADC的食蟹猴耐受性
本实施例显示，基于一个或多个血液学读出值，与对应的亲本抗CD71 ADC相比，本发明的具有缀合的毒素(AADC)的可活化抗人CD71抗体在食蟹猴中被良好耐受。
图14A-14G显示，与用高或低剂量的对应的亲本抗CD71 ADC治疗的猴相比，基于每个血液学读出值中没有显著变化，本发明的抗CD71可活化抗体药物缀合物(AADC)证明在食蟹猴中的更高的耐受性。用5 mg/kg的亲本抗CD71 ADC治疗猴后观察到以下血液学结果：用高剂量ADC治疗，总白细胞(WBC)显著减少(图14A)，用高剂量和低剂量ADC治疗，到第8至11天的严重的嗜中性粒细胞减少(图14B)，用高剂量ADC治疗，淋巴细胞的显著减少(图14C)，高剂量和低剂量ADC治疗，单核细胞均减少，在第11天在低剂量治疗的动物中单核细胞恢复(图14D)，用高剂量和低剂量ADC处理(RBC)，红细胞计数均减少(图14E)，用高剂量和低剂量ADC处理，血红蛋白计数(HGB)均显著降低(图14F )，和用高剂量和低剂量ADC处理，网织红细胞均显著降低(图14G)。用抗CD71 ADC处理的猴显示正常的血小板计数(数据未显示)。相比之下，用本发明的可活化抗CD71 AADC处理的动物显示所有这些血液学读出值没有显著变化(图14A-14F)。在该研究中，单一剂量的具有约3.4的药物-抗体比率(DAR)的本发明的可活化抗CD71 TF02.13-2001-spdb-DM4 (“AADC”)在食蟹猴中以5 mg/kg给药，且本发明的抗CD71 21.12-spdb-DM4 (“ADC”)以5mg/kg(低剂量)和7.5mg/kg(高剂量)给药。使用本领域已知的技术和方法在所示研究日从每只猴获得血液学结果。
实施例8：在多种细胞系中的CD71表达和对抗CD71介导的细胞毒性的敏感性
本实施例显示CD71在许多肿瘤来源的细胞系中以高水平表达，并且这些细胞系中的许多显示对抗CD71靶向的细胞毒性的敏感性。
图15通过FACS分析显示所示细胞系中CD71的最大结合或相对表达。使用市售的抗CD71小鼠单克隆抗体OKT9，随后使用Alexa Fluor 647缀合的山羊抗小鼠二抗进行FACS染色，其中给定细胞系的柱的高度对应于该细胞系的CD71-来源的信号的相对量。给定细胞系的柱的颜色显示对应的细胞系在体外细胞毒性测定中的相对敏感性，其中细胞系用本发明的抗CD71 21.12抗体在与MMAE毒素缀合的抗人二抗存在下处理。如果观察到细胞毒性小于1 nM EC50，则将细胞系分类为“敏感的”。如果最大杀伤小于50％且EC50大于1nM，则将细胞系分类为“中度敏感的”。如果观察到没有至很少细胞毒性，则将细胞系分类为“耐药性的”。
实施例9：HT29、BxPc3、Fadu和MDA MB 231细胞系上的CD71表达
本实施例显示本发明的可活化抗人CD71抗体以高于本发明的未掩蔽的抗人CD7抗体的解离常数结合多种细胞系上的CD71，因此显示掩蔽在活化之前降低结合的作用。
图16A至16D显示本发明的抗CD71可活化和亲本抗体与细胞系HT29(图16A)、BxPc3(图16B)、FaDu(图16C)和MDA MB 231(图16D)的结合量。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体与所示细胞系的结合。简而言之，细胞用本发明的所示抗体标记：抗人CD71抗体(抗人CD71 Ab21.12抗体，“CD71-Ab”)或两种抗人CD71可活化抗体(抗人CD71TF02.13-3001，“CD71-ActAb 1”或抗人CD71 TF02.18-2001，“CD71-ActAb 2”)之一，且随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。下表14显示基于图14A至14D中描绘的结合曲线的平衡解离常数。这些结果显示抗人CD71 21.12抗体(CD71-Ab)以类似的Kd (0.39至0.81nM)结合所有细胞系，而抗人CD71 TF02.13-3001 (CD71-ActAb 1)和抗人CD71TF02.18-2001 (CD71-ActAb 2)与细胞系的结合显著移向右侧(38至46倍)，这表明掩蔽部分的掩蔽效率。
表 14：可活化抗CD71的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE200
*ME = 掩蔽效力。
实施例10：对HT29、BxPc3、FaDu和MDA MB 231细胞系的抗CD71 ADC细胞毒性
本实施例显示本发明的抗人CD71抗体药物缀合物与同种型对照ADC相比证明针对多种细胞系的更高的细胞毒性。
图17A至17D显示与各种毒素缀合的本发明的抗人CD71抗体与同种型对照ADC相比证明针对各种表达CD71的细胞系的更高的体外细胞毒性。在该研究中，本发明的抗人CD7121.12-ADC(与spdb-DM4、vc-MMAE或vc-MMAD缀合)或同种型对照(帕利珠单抗-ADC，与spdb-DM4、vc-MMAE或vc-MMAD缀合)以所示浓度应用于HT29 (图17A)、BxPc3(图17B)、FaDu(图17C)和MDA MB231(图17D)。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。
实施例11：可活化抗CD71对NHL Raji细胞的细胞毒性
本实施例显示本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADCs)与本发明的抗人CD71可活化抗体药物缀合物(AADC)相比证明对Raji(非霍奇金氏淋巴瘤)细胞系的更高的细胞毒性。
图18显示本发明的抗人CD71 21.12-ADC药物缀合物(ADC)(与spdb-DM4、vc-MMAE或vc-MMAD缀合)比其对应的抗人CD71 TF02.18-2001-AADC可活化抗体药物缀合物(与spdb-DM4、vc-MMAE或vc-MMAD缀合)或抗人CD71 TF02.13-3001-AADC可活化抗体药物缀合物(与spdb-DM4、vc-MMAE或vc-MMAD缀合)显示针对Raji非霍奇金氏淋巴瘤样细胞的更高的细胞毒性。抗人CD71 ADCs证明针对Raji细胞系的彼此类似的细胞毒性效力(基于与对照样品的比较，显示~ 0.1 nM的IC50)。相比之下，抗人CD71可活化抗体药物缀合物(AADC)显示与同种型-ADC对照类似或相当的细胞毒性效应。在该研究中，本发明的各种抗人CD71抗体药物缀合物和可活化抗体药物缀合物以所示浓度应用于Raji细胞。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。
实施例12：CD71结合测定
本实施例显示本发明的抗人CD71可活化抗体与本发明的亲本抗CD71抗体相比显示对重组CD71蛋白的偏移的结合亲和力。
如图19中所描绘的实施例所示，使用固相结合测定来证明本发明的抗人CD71抗体的结合。在这些实施例中，将重组人CD71蛋白(R&D Systems)以1μg/mL的浓度包被在镀镍的ELISA板上，然后与所示浓度的抗CD71抗体(“CD71 21.12”)或可活化抗CD71抗体(“CD71.TF02.13-2001”或“CD71.TF02.18-2001”)孵育，其中所述可活化抗体以其非蛋白水解活化形式进行测定。通过孵育和通过与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人抗体和UltraTMB (Thermo Fisher Scientific)检测法的检测来检测结合抗体的量。
如图19中所描绘，示例性测定证明抗CD71 21.12抗体以~0.3nM的Kd结合。抗人CD71 TF02.18-2001和人CD71 TF02.13-2001可活化抗体的结合常数由于其各自的掩蔽效率而移向右侧(分别为9和42倍)。
表 15：可活化抗CD71抗体的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE201
*ME = 掩蔽效力。
实施例13：患者来源的非霍奇金氏淋巴瘤的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患者来源的异种移植模型中是有效的，并且该效力与用亲本抗人CD71抗体药物缀合物(ADC)观察到的效力相比相当或更好。
图20A和20B显示，使用患者来源的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)原发性肿瘤的异种移植小鼠模型，用本发明的可活化抗huCD71-AADC处理的小鼠随时间显示与本发明的其各自的抗huCD71-ADC相比类似或更高的效力。在该研究中，两种患者来源的NHL异种移植物(标记为LY2214和LY0257，Crown Bioscience)各自用同种型-ADC对照(与spdb-DM4缀合的帕利珠单抗，“同种型-ADC”)；与本发明的spdb-DM4 (“CD71-ADC”)缀合的本发明的可活化抗huCD71 21.12-ADC；或与spdb-DM4缀合的本发明的可活化抗huCD71 TF02.13.3001(“CD71-AADC”)处理。在每个实施例中，使肿瘤异种移植物生长至150 mm3的平均体积；然后将小鼠随机分为4组，并在第1天和第7天用5 mg/kg的所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例14：对多种结肠直肠癌来源的细胞系的抗CD71-ADC细胞毒性
本实施例显示本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADCs)与同种型-ADC对照相比表明针对多种结肠直肠癌(CRC)来源的细胞系的更高的细胞毒性。
图21A-21H显示与spdb-DM4或vc-MMAE缀合的本发明的抗人CD71 21.12抗体药物缀合物(ADCs)显示针对多种CRC来源的细胞系的比与spdb-DM4或vc-MMAE缀合的同种型抗体(chKTI，嵌合的人IgG1抗大豆胰蛋白酶抑制剂抗体)更高的细胞毒性。用ADC处理的CRC来源的细胞系是SW1417、SW48、Ls411N、Lovo、HCT116、DLD1、Ls174T和SW480。抗人CD71 ADC证明针对细胞系的彼此类似的细胞毒性效力。在该研究中，本发明的各种抗人CD71抗体药物缀合物和同种型药物缀合物以所示浓度应用于细胞。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。
图22A和22B显示与vc-MMAE或vc-MMAD缀合的本发明的抗人CD71 21.12-ADC药物缀合物(ADC)显示针对HT29 CRC来源的细胞的比其对应的与vc-MMAE或vc-MMAD缀合的抗人CD71 TF02.18-2001-AADC可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-vc-MMAE、CD71TF02.18-2001-vc-MMAD)，与vc-MMAE或vc-MMAD缀合的抗人CD71 TF02.13-3001-AADC可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.13-3001-vc-MMAE、CD71 TF02.13-3001-vc-MMAD)或与vc-MMAE或vc-MMAD缀合的同种型对照(帕利珠单抗-ADC)(同种型-vc-MMAE、同种型-vc-MMAD)更高的细胞毒性。在该研究中，本发明的各种抗人CD71抗体药物缀合物和可活化抗体药物缀合物以及同种型-ADC以所示浓度应用于HT29细胞。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。
实施例15：非霍奇金氏淋巴瘤的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)小鼠异种移植模型中是有效的。这些效力对于抗人CD71抗体是特异性的，并且与亲本抗人CD71药物缀合物证明的效力相当或等效。
图23A显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NHL (Raji)异种移植模型中的效力，其中本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-spdb-DM4、CD71TF02.13-2001-spdb-DM4和CD71 TF02.13.3001-spdb-DM4)显示比同种型对照(帕利珠单抗-pdb-DM4)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD71 21.12-spdb-DM4)相当的效力。在该研究中，小鼠中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) Raji异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用5mg/kg每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
图23B显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NHL (Raji)异种移植模型中的效力，其中本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.18-2001-vc-MMAE和CD71TF02.13-3001-vc-MMAE)显示比同种型对照(帕利珠单抗-vc-MMAE)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD7121.12-vc-MMAE)相当的效力。在该研究中，小鼠中的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) Raji异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用3 mg/kg每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例16：非小细胞肺癌的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体以一定范围的剂量在非小细胞肺癌(NSCLC)小鼠异种移植模型中是有效的。这些效力对于抗人CD71抗体是特异性的，并且与亲本抗人CD71药物缀合物证明的效力相当或等效。
图24A和24B显示抗CD71可活化抗体药物缀合物在小鼠NSCLC异种移植模型中的效力，其中所示剂量(5 mg/kg、3 mg/kg和1 mg/kg)的本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71TF02.13-3001-spdb-DM4、CD71 TF02.13-2001-spdb-DM4、CD71 TF01-2001-PEG2-vc-MMAD)显示比以5mg/kg剂量施用的同种型对照(帕利珠单抗-spdb-DM4或帕利珠单抗-PEG2-vc-MMAD)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物以5 mg/kg剂量显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(CD71 21.12-spdb-DM4或CD71 21.12-PEG2-vc-MMAD)相当的效力。在该研究中，小鼠中的NSCLC H292异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天和第8天用所示量的每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例17：胰腺癌的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体以一定范围的剂量在BxPC3胰腺癌小鼠异种移植模型中是有效的。这些效力对于抗人CD71抗体是特异性的，并且与亲本抗人CD71药物缀合物证明的效力相当或等效，和/或比同种型对照ADC的效力更高。
图25显示各种抗CD71可活化抗体药物缀合物在BxPC3小鼠异种移植模型中的效力，其中所示剂量的各种本发明的可活化抗体药物缀合物(CD71 TF02.13-2001-spdb-DM4、CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4和CD71 TF02.13-3001-vc-MMAE)显示比同种型对照(5 mg/kg的帕利珠单抗-spdb-DM4或3 mg/kg的帕利珠单抗-vc-MMAE)显著更高的效力。该图还显示本发明的可活化抗体药物缀合物显示与未掩蔽的抗CD71抗体药物缀合物(5 mg/kg的CD71 21.12-spdb-DM4和3 mg/kg的CD71 21.12-vc-MMAE)相当的效力。在该研究中，小鼠中的BxPC3异种移植肿瘤生长至150 mm3的平均体积。然后将小鼠随机分为八组，并在第1天用所示量的每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例18：患者来源的非霍奇金氏淋巴瘤的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患者来源的异种移植模型中是有效的，并且该效力与用亲本抗人CD71抗体药物缀合物(ADC)观察到的效力相比相当或更好。
图26A和26B显示，使用患者来源的非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)原发性肿瘤的异种移植小鼠模型，用本发明的可活化抗hu CD71-AADC (CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4和CD71TF02.13-3001-vc-MMAD)处理的小鼠随时间显示与本发明的其各自的抗huCD71-ADC相比类似或更高的效力。在该研究中，两种患者来源的NHL异种移植物(标记为LY2214和LY0257，Crown Bioscience)各自用与spdb-DM4 (“同种型-spdb-DM4”)或vc-MMAD (“同种型-vc-MMAD”)缀合的帕利珠单抗同种型-ADC对照；本发明的抗体药物缀合物抗huCD71 21.12-spdb-DM4或抗huCD71 21.12-vc-MMAD；或本发明的可活化抗体抗hu CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4和抗huCD71 TF02.13-3001-vc-MMAD治疗。在每个实施例中，使肿瘤异种移植物生长至150 mm3的平均体积；然后将小鼠随机分为4组，并在第1天和第7天用所示剂量的所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例19：患者来源的异种移植模型中的可活化抗CD71-AADC体内效力
本实施例显示本发明的具有缀合的毒素(AADC)的抗人CD71可活化抗体在各种患者来源的异种移植模型中是有效的，并且该效力高于同种型对照ADC的效力。
图27A显示，使用肺肿瘤的患者来源的异种移植小鼠模型(CTG-0166)，用本发明的可活化抗hu CD71-AADC (CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4)处理的小鼠随时间显示比其各自的同种型-ADC对照(与spdb-DM4缀合的嵌合人IgG1抗大豆胰蛋白酶抑制剂抗体chKTI，“同种型-spdb-DM4”)更高的效力。图27B显示，使用子宫内膜肿瘤的患者来源的异种移植小鼠模型(CTG-0774)，用本发明的可活化抗hu CD71-AADC (CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4)处理的小鼠随时间显示比其各自的同种型-ADC对照(与spdb-DM4缀合的chKTI，“同种型-spdb-DM4”)更高的效力。在使用胆管癌肿瘤(胆管癌)的患者来源的异种移植小鼠模型(CTG-1941)的另一项研究中，用本发明的可活化抗hu CD71-AADC (CD71 TF02.13-3001-vc-MMAE)处理的小鼠随时间显示比同种型-ADC对照(与spdb-DM4缀合的嵌合人IgG1抗大豆胰蛋白酶抑制剂抗体chKTI)更高的效力。在每个实施例中，使肿瘤异种移植物生长至150mm3的平均体积；然后将小鼠随机分为4组，并在第1天用所示量的每种所示测试物品给药。对于每个时间点，绘制平均肿瘤体积±SEM。
实施例20：CD71结合测定
本实施例显示本发明的抗人CD71可活化抗体与本发明的亲本抗CD71抗体相比显示对重组CD71蛋白的偏移的结合亲和力。
如图28中所描绘的实施例所示，使用固相结合测定来证明本发明的抗人CD71抗体的结合。在这些实施例中，将重组人CD71蛋白(R&D Systems)以1μg/mL的浓度包被在镀铜或镍的ELISA板上，然后与所示浓度的抗CD71抗体(“CD71 21.12”)或可活化抗CD71抗体(“CD71.TF01-2001”、“CD71.TF02-2001”、“CD71.TF02.13-2001”或“CD71.TF02.18-2001”)孵育，其中所述可活化抗体以其未切割形式进行测定。通过孵育和通过与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人抗体和Ultra TMB (Thermo Fisher Scientific)检测法的检测来检测结合抗体的量。
如图28中所描绘，示例性测定证明抗CD71 21.12抗体以~0.14 nM的Kd结合。可活化抗CD71抗体的结合常数由于它们各自的掩蔽效率而移至右侧。
表 16：可活化抗CD71抗体的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE202
*ME = 掩蔽效力。
实施例21：正常人和食蟹猴组织中的CD71表达
本实施例通过使用抗CD71抗体的免疫组织化学(IHC)染色显示，CD71在多种正常人和食蟹猴组织中表达。
表17显示使用以市售的抗CD71抗体(兔抗CD71 mAb IgG；D7G9X, Cell SignalingTech.)的IHC染色，CD71在某些正常人和食蟹猴组织样品中表达。表17显示各种福尔马林固定的石蜡包埋的正常人和食蟹猴组织的CD71的IHC染色的相对水平的概述，
其中每个加号(“+”)对应于更高水平的染色，并且每个减号(“-“)。
表 17：FFPE正常组织中CD71表达的IHC测定
Figure DEST_PATH_IMAGE203
实施例22：多种原发性和转移性肿瘤中的CD71表达
本实施例通过使用抗CD71抗体的免疫组织化学(IHC)染色显示，CD71在大量和多种患者来源的肿瘤中表达。
表18显示在多种患者来源的肿瘤组织微阵列(TMA)上使用以商业购买的抗CD71抗体的IHC染色，CD71在大量和多种患者来源的肿瘤样品中中度或高度表达。表18显示TMA的CD71的IHC染色水平的概述显示，源自多种患者来源的样品的大量核心显示强CD71信号。每种类型的癌症之后的括号中的数字表示个体患者来源的样品的数量。
表 18：在患者来源的癌症中的CD71表达的IHC测定
Figure DEST_PATH_IMAGE204
实施例23：CD71 Fab结合测定
本实施例显示衍生自本发明的抗人CD71抗体的本发明的抗人CD71抗原结合片段(Fab)证明对重组人和食蟹猴CD71蛋白的结合亲和力。
通过根据已知的方案用木瓜蛋白酶消化本发明的抗CD71 21.12抗体来产生Fab抗原结合片段，以产生抗CD71 Fab片段。通过测量Fab片段的1：3稀释系列与底物固定化的重组CD71的动力学结合和解离速率(Octet system, ForteBio)，测定本发明的抗CD71 Fab片段与重组人或食蟹猴CD71蛋白的结合。重组CD71蛋白包括六-组氨酸(His6)肽标签，通过该标签将蛋白固定至含有Ni-NTA(次氮基三乙酸)的底物。结果显示于表19中。
表 19：抗CD71 Fab与人和食蟹猴CD71的结合动力学
Figure DEST_PATH_IMAGE205
实施例24：ADC处理后的食蟹猴的组织病理学
本实施例描述了一项研究，其中用本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADC)处理的食蟹猴由于ADC的毒性而证明组织病理学异常。
向两只雄性食蟹猴以5 mg/kg或7.5 mg/kg剂量给予单次静脉内剂量的本发明的ADC (CD71 21.12-spdb-DM4)。随后在研究的第11天，由于濒死而使给予7.5 mg/kg剂量的样本安乐死，并检查其组织。有限选择的组织的光学显微镜检查揭示了突出的、相互关联的肠损伤(例如，结肠、十二指肠和空肠中的溃疡、炎症、出血、细菌过度生长和/或纤维蛋白坏死渗出物)。样本还表现出肺出血、坏死、炎症和细菌，提示继发性菌血症。还观察到舌头的溃疡和细菌。还注意到显著的脾淋巴样增生。
样本的濒死可以归因于例如暴发性和广泛的肠损伤以及继发性全身损伤(例如在肺中)。肠道和系统性病变的发展可归因于，例如，观察到明显的股骨骨髓髓样消耗和/或临床观察到的嗜中性白血球减少症。
实施例25：H292、HCC1806和MDA MB 231细胞系上的CD71表达
本实施例显示本发明的抗人CD71可活化抗体和本发明的抗人CD71可活化抗体药物缀合物以高于本发明的未掩蔽的抗人CD7抗体的解离常数结合多种细胞系上的CD71，因此显示掩蔽在活化之前降低结合的作用。
图29A、29B和29C显示本发明的抗CD71可活化抗体、可活化抗体药物缀合物和亲本抗体与细胞系MDA MB 231(图29A)、H292(图29B )和HCC1806(图29C)的结合量。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体与所示细胞系的结合。简而言之，细胞用本发明的所示抗体或可活化抗体标记：同种型对照(帕利珠单抗)、人CD71抗体(抗人CD71 Ab21.12抗体)、抗人CD71可活化抗体(抗人CD71 TF02.13-2001或抗人CD71 TF02.13-3001)。此外，细胞还用同种型ADC对照(帕利珠单抗-vc-MMAE)、本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADC)(CD71 Ab21.12-PEG2-vc-MMAD、CD71 Ab 21.12-vc-MMAE或CD71 Ab 21.12-spdb-DM4)或本发明的可活化抗体药物缀合物(AADC)：CD71 TF02.13-3001-PEG2-vc-MMAD、CD71TF02.13-3001-vc-MMAE、CD71 TF02.13-2001-spdb-DM4或CD71 TF02.13-3001-spdb-DM4)以所示浓度标记，且随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。
下表20显示基于图29A至29C中描绘的结合曲线的平衡解离常数和Bmax值。这些结果显示抗人CD71 Ab 21.12抗体以相似Kd结合所有细胞系，而本发明的抗人CD71可活化抗体和可活化抗体药物缀合物与细胞系的结合证明显著更高的Kd，其表明本发明的可活化抗体中掩蔽部分的掩蔽效率。
表 20：抗CD71结合剂的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE206
Figure DEST_PATH_IMAGE207
实施例26：抗CD71可活化抗体与修饰的底物的结合
本实施例显示本发明的抗人CD71可活化抗体以高于本发明的未掩蔽的抗人CD71抗体的解离常数在多种细胞系上和体外结合CD71，因此显示掩蔽在活化之前降低结合的作用。
图30A和30B显示本发明的抗CD71可活化抗体和亲本抗体与H292细胞系的结合量。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体与所示细胞系的结合。简而言之，细胞用本发明的所示抗体或可活化抗体标记：同种型对照(帕利珠单抗)、人CD71抗体(抗人CD71 Ab 21.12)、抗人CD71可活化抗体(抗人CD71 TF02.13-3001、TF02.13-3007、TF02.13-3008、TF02.13-3011、TF02.13-3012、TF02.13-3013、TF02.13-2001、TF02.13-2007、TF02.13-2008、TF02.13-2011、TF02.13-2012、TF02.13-2013)，其中可活化抗体以其未切割形式进行测定。这些可活化抗体包括上文表C中列出的相应命名的序列的轻链。细胞用所示浓度的所示测试物品标记，且随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。
图30C和30C显示固相ELISA结合测定中本发明的抗CD71可活化抗体和亲本抗体与人CD71的结合量。在这些实施例中，将重组人CD71蛋白(R&D Systems)以1μg/mL的浓度包被在镀铜或镍的ELISA板上，然后与所示浓度的抗CD71抗体(抗人CD71 Ab 21.12)或可活化抗CD71抗体(抗人CD71 TF02.13-3001、TF02.13-3007、TF02.13-3008、TF02.13-3011、TF02.13-3013、TF02.13-2001、TF02.13-2007、TF02.13-2008、TF02.13-2011、TF02.13-2012、TF02.13-2013)孵育，其中所述可活化抗体以其未切割形式进行测定。通过孵育和通过与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人抗体和Ultra TMB (Thermo Fisher Scientific)检测法的检测来检测结合抗体的量。
下表21显示基于图30A至30D中描绘的结合曲线的平衡解离常数。这些结果显示，抗人CD71可活化抗体和可活化抗体药物缀合物以显著低于亲本抗CD71抗体的亲和力结合细胞系和固相结合的CD71，其表明掩蔽部分的掩蔽效率。
表 21：抗CD71结合剂的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE208
Figure DEST_PATH_IMAGE209
实施例27：对皮肤和肺癌来源的细胞系的抗CD71-AADC和ADC细胞毒性
本实施例显示本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADC)和可活化抗体药物缀合物(AADC)与同种型-ADC对照相比证明针对肺腺癌和皮肤鳞状细胞癌来源的细胞系的更高的细胞毒性。
图31A-31J显示与PEG2-vc-MMAD或vc-MMAE缀合的本发明的可活化抗体药物缀合物(AADC)比对应缀合的亲本抗CD71抗体药物缀合物显示针对各种癌症来源细胞系的更低的细胞毒性。用ADC或AADC处理的癌症来源的细胞系源自皮肤鳞状细胞癌(A431，图31A和31B)、肺腺癌(A549，图31C和31D)，下咽癌(FaDu，图31E和31F)，非小细胞肺癌(NCI-H292，图31G和31H)和胰腺癌(BxPC3，图31I和31J)。
抗人CD71 ADC证明针对细胞系的彼此类似的细胞毒性效力。抗人CD71 AADCs证明比亲本抗CD71 ADC更低的效力，这可归因于掩蔽部分的掩蔽作用。在该研究中，本发明的各种抗人CD71 ADCs或AADCs(与所示药物缀合的TF02.13-3001或TF02.18-2001)和同种型药物缀合物以所示浓度应用于细胞。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。
实施例28：对各种癌症来源的细胞系的抗CD71 ADC细胞毒性
本实施例显示本发明的抗人CD71抗体药物缀合物(ADCs)证明针对各种癌症来源的细胞系的显著的细胞毒性。
表23显示与vc-MMAE缀合的本发明的抗CD71抗体药物缀合物(ADC)的观察到的EC50。在该研究中，将本发明的抗人CD71 Ab 21-12-vc-MMAE在一定浓度范围应用于所示细胞。细胞毒性被测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比，且基于观察到的细胞毒性曲线计算EC50。
表 23：抗CD71-vc-MMAE的细胞毒性EC50
Figure DEST_PATH_IMAGE210
实施例29：小细胞肺癌细胞系上的CD71表达
本实施例显示，本发明的CD71抗体和抗体药物缀合物基本上等效和特异性地结合多种小肺癌细胞系(SCLC)上的CD71，如同种型对照或同种型对照-ADC缺乏结合所示。
图32A和32B以及表24显示本发明的抗CD71抗体和ADC与SCLC细胞系DMS 79和DMS153的结合量。在该研究中，使用标准的FACS标记方法进行本发明的抗体和ADCs与所示细胞系的结合。简而言之，细胞用本发明的所示抗体以所示浓度标记：抗人CD71抗体(抗人CD71Ab21.12)或与倍癌霉素缀合的抗人CD71抗体(抗人CD71 Ab21.12-Duoc)或对应的同种型对照(帕利珠单抗)，且随后用Alexa Fluor 647标记的山羊抗人IgG二抗检测。下表24显示基于观察到的结合曲线的平衡解离常数。这些结果显示抗人CD71 21.12抗体(CD71-Ab)及其对应的ADC以基本上等效的亲和力结合。
表 24：可活化抗CD71的示例性观察到的CD71结合活性
Figure DEST_PATH_IMAGE211
实施例30：抗CD71抗体的抗增殖作用
本实施例显示结合癌细胞系上的CD71的本发明的抗人CD71抗体与同种型对照相比证明抗增殖作用。
图33A和33B显示与同种型对照相比，通过将本发明的抗CD71 Ab 21.12抗体应用于H292和HCC1806细胞系而抑制细胞增殖。在该研究中，将所示细胞以每孔1000个细胞的密度铺板在96孔板中并使其粘附过夜。以所示浓度的两倍添加等体积的测试物品，并使该板孵育5天。随后使用Cell Titer Glo试剂(Promega)测量活力，并且将增殖的抑制测定为用作对照的未处理细胞群体的百分比。结果表明，本发明的抗CD71抗体显示对增殖的显著抑制(在H292细胞中~ 4 nM的EC50，和HCC1806细胞中~ 10 nM的EC50)
实施例31：多种转移癌症样品中的CD71表达
本实施例通过使用抗CD71抗体的免疫组织化学(IHC)染色显示，CD71在大量和多种患者来源的转移性肿瘤中表达。
图34显示在多种患者来源的转移性肿瘤组织微阵列(TMA)上使用以商业购买的抗CD71抗体的IHC染色，CD71在大量和多种患者来源的肿瘤样品中中度或高度表达。图34显示TMA的CD71的IHC染色水平的概述显示，源自多种患者来源的转移性样品的大量核心显示强CD71信号。
实施例32：小鼠胰腺癌异种移植模型中可活化抗CD71抗体的体内成像
本实施例通过体内荧光成像显示本发明的可活化抗CD71抗体证明肿瘤相关的蛋白酶依赖性体内活化和与胰腺癌小鼠异种移植模型中表达的CD71的结合。
图35显示使用本发明的荧光缀合的抗CD71和可活化抗CD71抗体的用胰腺肿瘤异种移植物(BxPC3细胞)的活小鼠的体内成像。在该研究中，将7-8周龄的nu/nu雌性小鼠在右后腹侧皮下植入5 x 106个BxPC细胞(人胰腺癌来源的细胞系)。在肿瘤生长至300-380 mm3后，将本发明的抗CD71抗体Ab 21.12(“抗CD71”)、本发明的可活化抗CD71抗体(“CD71TF02.13-2012”)或缺乏CM结构域的本发明的掩蔽的抗CD71抗体(“CD71 TF02.13-NSUB”)以1 mg/kg的剂量施用于每只小鼠。施用的抗体通过与荧光标记AlexFluor 750缀合来标记。在施用抗体后96小时，使小鼠经历体内荧光成像，其使用745nm激发信号并检测800nm发射信号。刻度显示检测到的荧光信号的相对量级。
该示例性研究的结果显示来自本发明的标记的未掩蔽的抗CD71抗体和本发明的标记的可活化抗CD71抗体的荧光信号在异种移植物中累积。相反，对应掩蔽、但缺乏蛋白酶切割位点(CM)的抗CD71抗体在其肿瘤异种移植位点中没有可检测地累积。不受任何特定理论所束缚，本示例性研究证明，本发明的可活化抗CD71抗体可经由肿瘤相关的蛋白酶切割在体内活化，因此允许活化的可活化抗CD71抗体在与本发明的未掩蔽的抗CD71抗体相当的程度上结合异种移植肿瘤中的CD71。本发明的缺乏蛋白酶切割结构域(CM)的掩蔽的抗CD71抗体没有以相同的方式活化，因此不会明显地结合肿瘤异种移植物。
实施例33：乳腺癌转移的小鼠模型中可活化抗CD71抗体的体内成像
本实施例通过体内成像显示本发明的可活化抗CD71抗体证明肿瘤相关的蛋白酶依赖性体内活化和与乳腺癌转移的小鼠模型中表达的CD71的结合。
图36显示使用本发明的荧光缀合的抗CD71和可活化抗CD71抗体的用人来源的乳腺癌转移性癌症模型的活小鼠的体内成像，并且其中癌细胞也表达生物发光信号。在该研究中，将7-8周龄的nu/nu雌性小鼠用5 x 105个MDA-MB-231-luc2-D3LN细胞(表达生物发光酶萤光素酶的人乳腺癌来源的细胞系)注射到左心室中。具有可检测癌细胞的小鼠(如通过经由体内成像检测生物发光信号所确定的)接受同种型对照抗体帕利珠单抗(“同种型”)、本发明的抗CD71抗体Ab21.12 (“抗CD71”)或本发明的可活化抗体(“CD71 TF02.13-3001”)的5 mg/kg静脉内注射。施用的抗体通过与荧光标记AlexFluor 750缀合来标记。在施用抗体后48小时，使小鼠经历体内荧光成像，其使用745nm激发信号并检测800nm发射信号。在抗体的荧光成像后，将小鼠腹膜内注射3mg荧光素，且然后在注射后10分钟通过阻断激发和开放发射进行体内生物发光成像。
该示例性研究的结果显示来自本发明的标记的未掩蔽的抗CD71抗体和本发明的标记的可活化抗CD71抗体的荧光信号在与肿瘤位置相同的位置累积，如通过重叠的生物发光和荧光信号所确定。相反，相应标记的同种型对照抗体在任何肿瘤位点处或附近均未检测到累积。不受任何特定理论所束缚，本示例性研究证明，本发明的可活化抗CD71抗体可经由肿瘤相关的蛋白酶切割在体内活化，因此允许活化的可活化抗CD71抗体在与本发明的未掩蔽的抗CD71抗体相当的程度上结合转移性肿瘤模型中的CD71。
实施例34：可活化抗CD71抗体的原位成像
本实施例通过免疫组织化学(IHC)染色显示本发明的可活化抗CD71抗体证明肿瘤依赖性的原位活化和与非小细胞肺癌(NSCLC)小鼠异种移植模型中表达的CD71的结合。
图37显示使用本发明的抗CD71和可活化抗CD71抗体的H292 NSCLC异种移植肿瘤的组织切片的IHC染色测定。在该研究中，将来自H292异种移植肿瘤的组织切片在广谱蛋白酶抑制剂混合物(蛋白酶抑制剂混合物组III，不含EDTA(目录号539134, EMD Millipore)，以1:15稀释和20 mM EDTA，在Tris缓冲液中)存在(+ BSPI)或不存在(-BSPI)下预孵育。然后将组织切片在室温下与本发明的抗CD71抗体Ab 21.12(“抗CD71”)或本发明的可活化抗CD71抗体(“CD71 TF02.13-3001”、“CD71 TF02.13-2001”或“CD71 TF02.13-2012”)孵育2小时。在充分洗涤以去除未结合物质后，用以AlexaFluor 647标记的驴抗人IgG二抗(目录号709-605-149, Jackson ImmunoResearch)检测本发明的结合的抗CD71抗体或活化的抗CD71抗体的存在。不受任何特定理论所束缚，该示例性研究显示本发明的可活化抗CD71抗体证明异位移植组织切片中的原位活化和与CD71的结合，其被组织与广谱的蛋白酶抑制剂的预孵育所抑制。本发明的未掩蔽的抗CD71抗体证明在异种移植组织切片中与CD71的原位结合，而不管存在或不存在蛋白酶-抑制剂预孵育。
其他实施方案
尽管本发明已经结合其详述进行描述，但前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，所述本发明的范围由所附权利要求的范围所定义。其他方面、优点和修改在以下的范围之内。
序列表
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<120> 抗CD71抗体、可活化抗CD71抗体及其使用方法
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<151> 2016-03-18
<150> US 62/315,276
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 157
Leu Glu Ser Phe Cys Thr His Ser Pro Ala Cys Val Lys His Arg
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 158
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 235
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<220>
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 237
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
<400> 240
Ser Thr Asn Cys Ile Met Pro Met Thr Asn Gly Cys Arg Leu Asn
1 5 10 15
<210> 241
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 241
Ser Thr Arg Cys Asn Phe Gln Ala Gln Met His Cys Asn Tyr Met
1 5 10 15
<210> 242
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 242
Ser Thr Ser Pro Ala Cys Asn His Met Cys Asn Pro Trp Asn Gly
1 5 10 15
<210> 243
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 243
Ser Val Cys Ser Arg Ser Ser Pro Gly Gly Val Leu Cys Arg Glu
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 244
Ser Val Ser Pro Val Cys Met Ser Leu Cys Asn Arg Tyr His His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 245
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1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 247
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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Thr Arg Phe Cys Ala Pro Met Gln Asn His Cys Met Gly His Asn
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Val Ser Arg Glu Cys Thr His Leu Asn His Cys Asn Arg Leu Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Val Thr Cys Pro Leu Met Ser Asn Arg Pro Ala Cys Asn Tyr His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 280
Val Thr Ser Pro Ala Cys Gln Asn Met Cys Asn Thr Tyr Asn Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 281
Val Val Gly Cys Gly Phe Trp Asp Phe Gly Cys Gln Arg His Phe
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 282
Val Val Ser Pro Ser Cys Phe Ser Phe Cys Asn Thr His Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Val Trp Cys Pro Arg Met Ser Asn Asn Pro His Cys Ala Ser Met
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 284
Val Tyr Ser Pro Leu Cys Lys Ser Phe Cys Asn Pro Ile Tyr Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 285
Trp Gly Lys Cys Ser Pro Met Gln Asn Lys Cys Thr Asn Asn Ser
1 5 10 15
<210> 286
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 286
Trp Arg Gly Gly Cys Phe Ser Pro Gly Ser Cys Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 287
Trp Ser Gln Cys Gln Phe Pro Met Val Asn Gln Cys Met Val Arg
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 288
Trp Thr Ser Pro Asn Cys Met Ser Met Cys Asn Asn Trp Ile Arg
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 289
Trp Trp Gly Cys Val Pro Met Ser Asn Arg Cys Glu Gly Gly Arg
1 5 10 15
<210> 290
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 290
Tyr Gly Asn Arg Cys Asn Met Ile Asn Ser Cys Met Asn Asn Tyr
1 5 10 15
<210> 291
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 291
Tyr Lys Ala Phe Cys Thr His Asn Tyr Asn Cys Ile Ser Lys Asn
1 5 10 15
<210> 292
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 292
Tyr Leu Phe Pro Thr Cys Ile Glu Phe Cys Asn Ser Ser Arg Gln
1 5 10 15
<210> 293
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 293
Tyr Gln Cys Pro Pro Met Ser Asn His Pro His Cys Ile Val Thr
1 5 10 15
<210> 294
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 294
Tyr Gln Tyr Cys Pro Pro Met Ser Asn Arg Cys Ala Ile Lys Ala
1 5 10 15
<210> 295
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 295
Tyr Ser Ala Tyr Cys Asn Tyr Ser Asn Met Cys Asn Arg Asn Ser
1 5 10 15
<210> 296
<400> 296
000
<210> 297
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 297
Gln Phe Cys Ala Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 298
Gln Phe Cys Pro Ala Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 299
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 299
Gln Phe Cys Pro Trp Ala Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 300
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 300
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Ala Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 301
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 301
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Ala Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 302
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 302
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Ala Ile Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 303
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 303
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ala Gly Asp Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 304
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 304
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Ala Cys Asp Ile
1 5 10 15
<210> 305
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 305
Asn Leu Cys Ala Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 306
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 306
Asn Leu Cys Thr Ala His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 307
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 307
Asn Leu Cys Thr Glu Ala Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 308
<211> 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 308
Asn Leu Cys Thr Glu His Ala Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 309
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 309
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 310
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Ala Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 311
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 311
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Ala Cys Arg Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 312
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 312
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Ala Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 313
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 313
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr
1 5 10
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 314
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys
1 5 10
<210> 315
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 315
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 316
<400> 316
000
<210> 317
<400> 317
000
<210> 318
<400> 318
000
<210> 319
<400> 319
000
<210> 320
<400> 320
000
<210> 321
<400> 321
000
<210> 322
<400> 322
000
<210> 323
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 323
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 324
<211> 639
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 324
gacatccaga tgacccagtc cccatccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgaca 60
atcacctgtt ccgccagctc ctccgtgtac tacatgtact ggttccagca gaagcccggc 120
aaggccccca agctgtggat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctccaga 180
ttctccggct ctggctccgg caccgactac accctgacca tctccagcat gcagcccgag 240
gacttcgcca cctactactg ccagcagcgg cggaactacc cctacacctt cggccagggc 300
accaagctgg aaatcaagcg gaccgtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccaccctcc 360
gacgagcagc tgaagtccgg caccgccagc gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 420
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtccggcaa ctcccaggaa 480
tccgtcaccg agcaggactc caaggacagc acctactccc tgtcctccac cctgaccctg 540
tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg 600
tccagccccg tgaccaagtc cttcaaccgc ggcgagtgc 639
<210> 325
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 325
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Glu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Asn Trp Asp Pro Gly Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Ile Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 326
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 326
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaagatg 60
tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc agctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120
ccaggccagg gcctcgaatg gatcggcgcc atctaccccg gcaactccga gacaggctac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgccgaca cctccacctc caccgcctac 240
atggaactgt ccagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcac cagagagaac 300
tgggaccccg gcttcgcctt ctggggccag ggcaccctga tcaccgtgtc ctccgccagc 360
accaagggcc cctccgtgtt ccctctggcc ccttccagca agtccacctc tggcggcaca 420
gctgccctgg gctgcctggt gaaagactac ttccccgagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480
tctggcgccc tgaccagcgg agtgcacacc ttccctgccg tgctgcagtc ctccggcctg 540
tactccctgt cctccgtggt gacagtgccc tcctccagcc tgggcaccca gacctacatc 600
tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc 660
tgcgacaaga cccacacctg tcctccctgc cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc 720
gtgtttctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc ccaggtgtac acactgccac ctagccggga agagatgacc 1080
aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140
gaatgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccacc tgtgctggac 1200
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag 1260
ggcaacgtgt tctcctgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtccc tgagccccgg caag 1344
<210> 327
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 327
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 328
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 328
cagggccagt ccggccaggg acagttctgc ccttggtcct actacctgat cggcgactgc 60
gacatcggcg gaggctcctc cggcggctcc atctcctctg gcctgctgtc cggcagatcc 120
gacaaccacg gcggtggcag cgacatccag atgacccagt ccccatccag cctgtccgcc 180
tccgtgggcg acagagtgac aatcacctgt tccgccagct cctccgtgta ctacatgtac 240
tggttccagc agaagcccgg caaggccccc aagctgtgga tctactccac ctccaacctg 300
gcctccggcg tgccctccag attctccggc tctggctccg gcaccgacta caccctgacc 360
atctccagca tgcagcccga ggacttcgcc acctactact gccagcagcg gcggaactac 420
ccctacacct tcggccaggg caccaagctg gaaatcaagc ggaccgtggc cgctcccagc 480
gtgttcatct tcccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgccag cgtcgtgtgc 540
ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 600
cagtccggca actcccagga atccgtcacc gagcaggact ccaaggacag cacctactcc 660
ctgtcctcca ccctgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 720
gaagtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaagt ccttcaaccg cggcgagtgc 780
<210> 329
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 329
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 330
<211> 792
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 330
cagggccagt ccggccaggg acagttctgc ccttggtcct actacctgat cggcgactgc 60
gacatcggcg gaggctcctc tggcggctct gctgtgggcc tgctggctcc acctggcggc 120
ctgtccggca gatctgacaa ccacggcggc tccgacatcc agatgaccca gtccccctcc 180
agcctgtccg cctccgtggg cgacagagtg acaatcacct gttccgccag ctcctccgtg 240
tactacatgt actggttcca gcagaagccc ggaaaggccc ccaagctgtg gatctactcc 300
acctccaacc tggcctccgg cgtgccctcc agattctccg gctctggctc cggcaccgac 360
tacaccctga ccatctccag catgcagccc gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag 420
cggcggaact acccctacac cttcggccag ggcaccaagc tggaaatcaa gcggaccgtg 480
gccgctcctt ccgtgttcat cttcccaccc tccgacgagc agctgaagag cggcaccgcc 540
agcgtggtct gcctgctgaa caacttctac ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg 600
gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac 660
agcacctact ccctgtcctc caccctgacc ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag 720
gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac 780
cggggcgagt gc 792
<210> 331
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 331
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 332
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 332
cagggacagt ctggccaggg caacctgtgc accgagcact ctgccgctct ggactgcaga 60
tcctacggcg gaggctcctc cggcggctcc atctcctctg gcctgctgtc cggcagatcc 120
gacaaccatg gcggcggatc cgacatccag atgacccagt ccccctccag cctgtccgcc 180
tccgtgggcg acagagtgac aatcacctgt tccgccagct cctccgtgta ctacatgtac 240
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atctccagca tgcagcccga ggacttcgcc acctactact gccagcagcg gcggaactac 420
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gtgttcatct tcccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgccag cgtggtctgc 540
ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 600
cagtccggca actcccagga atccgtcacc gagcaggact ccaaggacag cacctactcc 660
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gaagtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaagt ccttcaaccg gggcgagtgc 780
<210> 333
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 333
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
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Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
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180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 334
<211> 792
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 334
cagggccagt ctggacaggg caacctgtgc accgagcact ctgccgctct ggactgcaga 60
tcctacggcg gaggctcctc tggcggctct gctgtgggcc tgctggctcc acctggcggc 120
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tacaccctga ccatctccag catgcagccc gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag 420
cggcggaact acccctacac cttcggacag ggcaccaagc tggaaatcaa gcggaccgtg 480
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<210> 335
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 335
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
20 25 30
Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
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165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 336
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 336
cagggccagt ctggccaggg ctgcaccgag cacagcttcg ccctggactg tggcggcgga 60
tcctccggcg gctccatctc ctctggcctg ctgtccggca gatccgacaa ccacggcgga 120
ggctccgaca tccagatgac ccagtccccc tccagcctgt ccgcctccgt gggcgacaga 180
gtgacaatca cctgttccgc cagctcctcc gtgtactaca tgtactggtt ccagcagaag 240
cccggcaagg cccccaagct gtggatctac tccacctcca acctggcctc cggcgtgccc 300
tccagattct ccggctctgg ctccggcacc gactacaccc tgaccatctc cagcatgcag 360
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag cagcggcgga actaccccta caccttcggc 420
cagggcacca agctggaaat caagcggacc gtggccgctc cctccgtgtt catcttccca 480
ccctccgacg agcagctgaa gtccggcacc gccagcgtgg tgtgcctgct gaacaacttc 540
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caggaatccg tgaccgagca ggactccaag gacagcacct actccctgtc ctccaccctg 660
accctgtcca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaagt gacccaccag 720
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<210> 337
<211> 259
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 337
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
20 25 30
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
50 55 60
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp
65 70 75 80
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr
85 90 95
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe
115 120 125
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
165 170 175
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
180 185 190
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
195 200 205
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
210 215 220
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
225 230 235 240
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
245 250 255
Gly Glu Cys
<210> 338
<211> 777
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 338
cagggccagt ctggccaggg ctgcaccgag cacagcttcg ccctggactg tggcggcgga 60
tcttctggcg gctctgctgt gggcctgctg gctcctcctg gcggcctgtc cggcagatct 120
gacaaccacg gcggctccga catccagatg acccagtccc cctccagcct gtccgcctcc 180
gtgggcgaca gagtgacaat cacctgttcc gccagctcct ccgtgtacta catgtactgg 240
ttccagcaga agcccggcaa ggcccccaag ctgtggatct actccacctc caacctggcc 300
tccggcgtgc cctccagatt ctccggctct ggctccggca ccgactacac cctgaccatc 360
tccagcatgc agcccgagga cttcgccacc tactactgcc agcagcggcg gaactacccc 420
tacaccttcg gccagggcac caagctggaa atcaagcgga ccgtggccgc tccctccgtg 480
ttcatcttcc caccctccga cgagcagctg aagtccggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 540
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 600
tccggcaact cccaggaatc cgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg 660
tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 720
gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagtcct tcaaccgggg cgagtgc 777
<210> 339
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 339
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 340
Gly Gly Gly Ser
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 341
Gly Gly Ser Gly
1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 342
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 343
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 344
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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<212> PRT
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<220>
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser
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1
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Gly Ser Ser Gly
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<212> PRT
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<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 358
Thr Ala Arg Gly Pro Ser Phe Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 化学合成的
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<212> PRT
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<220>
<223> 化学合成的
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Pro Leu Thr Gly Arg Ser Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 364
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 365
Ser Ser Arg Gly Pro Ala Tyr Leu
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 366
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<212> PRT
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 367
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1
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<212> PRT
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<220>
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<400> 368
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 370
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Ser Pro Leu Thr Gly Arg Ser Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 372
Ser Ala Gly Phe Ser Leu Pro Ala
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 373
Leu Ala Pro Leu Gly Leu Gln Arg Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 374
Ser Gly Gly Pro Leu Gly Val Arg
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 375
Pro Leu Gly Leu
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 376
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 377
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 378
Ala Gln Asn Leu Leu Gly Met Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 379
Ser Thr Phe Pro Phe Gly Met Phe
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 380
Pro Val Gly Tyr Thr Ser Ser Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 382
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 383
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 384
Gly Pro Ser His Leu Val Leu Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 385
Leu Pro Gly Gly Leu Ser Pro Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 386
Met Gly Leu Phe Ser Glu Ala Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 387
Ser Pro Leu Pro Leu Arg Val Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 388
Arg Met His Leu Arg Ser Leu Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 389
Leu Ala Ala Pro Leu Gly Leu Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 390
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 391
Leu Leu Ala Pro Ser His Arg Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 392
Pro Ala Gly Leu Trp Leu Asp Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 393
Gly Pro Arg Ser Phe Gly Leu
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 394
Gly Pro Arg Ser Phe Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 395
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 396
Asn Thr Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 397
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 398
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 399
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 400
Val Val Pro Glu Gly Arg Arg Ser
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 401
Ile Leu Pro Arg Ser Pro Ala Phe
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 402
Met Val Leu Gly Arg Ser Leu Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 403
Gln Gly Arg Ala Ile Thr Phe Ile
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 404
Ser Pro Arg Ser Ile Met Leu Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 405
Ser Met Leu Arg Ser Met Pro Leu
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 406
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 407
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
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Gly Arg Ser Asp Asn His
20
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 408
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Thr Ser Thr Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Ala Asn Pro Arg Gly
20
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 409
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Leu Ala Pro Pro
20
<210> 410
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 410
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro Gly Gly Thr Ser Thr Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
20
<210> 411
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 411
Thr Ser Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly Gly Gly Val His
1 5 10 15
Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro
20
<210> 412
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 412
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn His
<210> 413
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 413
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala Val Gly Leu Leu Ala
1 5 10 15
Pro Pro
<210> 414
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 414
Val His Met Pro Leu Gly Phe Leu Gly Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Asp Asn His
20
<210> 415
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 415
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Val His Met Pro Leu Gly
1 5 10 15
Phe Leu Gly Pro
20
<210> 416
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 416
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser
1 5 10 15
Ser Gly Leu Leu Ser Ser
20
<210> 417
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 417
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser
1 5 10 15
Ser Gly Leu Leu Ser Ser
20
<210> 418
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 418
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Gly Asn His
20
<210> 419
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 419
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Asn
1 5 10 15
Gln Ala Leu Arg Met Ala
20
<210> 420
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 420
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Asp Asn His
20
<210> 421
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 421
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Asn
1 5 10 15
Gln Ala Leu Arg Met Ala
20
<210> 422
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 422
Gln Asn Gln Ala Leu Arg Met Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Arg Ser Gly Asn His
20
<210> 423
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 423
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5 10
<210> 424
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 424
Gln Gly Gln Ser Gly Gln
1 5
<210> 425
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 425
Val Thr Leu Lys Val Cys Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln Thr
1 5 10 15
Leu Gly Leu Ala Cys Thr Phe Ser Gly Ile Ser Leu Ser Thr Ser Gly
20 25 30
Met Gly Leu Ser Trp Leu Arg Lys Pro Ser Gly Lys Ala Leu Glu Trp
35 40 45
Leu Ala Ser Ile Trp Asn Asn Asp Asn Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Ser Thr Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Trp Arg Glu Arg Thr Met Val Thr Thr Ser Met Leu Trp Thr Thr Gly
100 105 110
Val Lys Glu Pro Gln Ser Pro Ser
115 120
<210> 426
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 426
Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Asn Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Lys Glu Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Arg Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 427
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 428
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Thr Tyr Phe Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Ser Gly Asn Tyr Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 429
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asp Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Asp Ser Arg Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 430
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asn Ser Ile Thr Ser Glu
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Gly Asn Pro Ala Thr Arg Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 431
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 431
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Ala Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 432
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ala Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 433
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Leu Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asp Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105
<210> 434
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 434
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Ala Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 435
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Arg Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Pro Ala Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ile Gln Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Thr Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 436
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 437
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Leu Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asp Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Ala Gly Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 438
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Lys Met Asn Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 439
Thr Ser Gly Val Gly Val Gly
1 5
<210> 440
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 440
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Lys Met Asn Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Thr Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Pro Thr Ser His Tyr Val Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 441
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 441
Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys His Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 442
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 442
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Lys Met Asn Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Pro Thr Ser His Tyr Val Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Val
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 443
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 443
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 444
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 444
Met Glu Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Glu Leu Gln Gln Phe Gly Ile Glu Met Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr His Met Asp Trp Val Arg Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asp Pro Lys Tyr Asp Arg Val Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Gly Ala Tyr Gly Asp Tyr Leu Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 445
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 445
Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Trp Ile Asn Trp Val Lys Leu Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Leu
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Tyr Arg Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
130 135
<210> 446
<211> 136
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 446
Met Leu Leu Gly Leu Lys Trp Val Phe Phe Val Val Phe Tyr Gln Gly
1 5 10 15
Val His Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
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Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Met Tyr Tyr Cys Val Ala Tyr Gly Ser Arg Asn Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 447
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 447
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Met Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Lys Phe
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Thr Gly Tyr Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser Leu Gly Ala Ser Phe
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Val Ile Pro Ser Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
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Thr Ala Tyr Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Lys Pro Leu Ser Gly Asn Ala Ala Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Thr
130 135
<210> 448
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 448
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Met Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser Leu Gly Ala Ser Phe Glu Trp Ile
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Gly Arg Val Ile Pro Ser Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Lys Pro Leu Ser Gly Asn Ala Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 449
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 449
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
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Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
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Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Phe Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ala Gly Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Thr Thr His Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
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Glu Ile Lys Arg
130
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<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 450
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
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Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Gln Leu Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn
85 90 95
Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp
100 105 110
Gly Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 451
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr
20 25 30
Val Thr Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 452
Met Thr Met Leu Ser Leu Ala Pro Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Val Ser Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser
20 25 30
Leu Ser Val Ala Thr Gly Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser
35 40 45
Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Asp Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr
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100 105 110
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115 120 125
Lys Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ala Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp
20 25 30
Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Ile Thr Asp Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Asp Asn Met Pro Phe
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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210
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 454
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1 5 10 15
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 456
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1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 457
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Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Lys
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<220>
<223> 化学合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 461
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Ala Ser Pro Gly Glu Thr Ile Ile Ile Asn Cys Arg Ala Ser
35 40 45
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50 55 60
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Lys Arg
130
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 462
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Ala Ser Pro Gly Glu Thr Ile Ile Ile Asn Cys Arg Ala Ser
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65 70 75 80
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Lys
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 463
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 464
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr
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Lys Arg
130
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 465
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 466
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ala Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Phe Ile Ala Tyr Asp Gly Asn Gln Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 467
Gln Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 468
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 469
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 470
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 472
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 473
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 474
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 475
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1 5 10 15
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 476
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<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 477
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Val Ala Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Asp Pro Ala
130 135 140
Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp
145 150 155 160
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala
195 200 205
Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala
210 215 220
Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly Ala
245
<210> 478
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 478
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ala Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Phe Ile Ala Tyr Asp Gly Asn Gln Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Met Gln Arg Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Asp Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp
210 215 220
Asp Asp Asn Leu Ser Gly Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 479
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 479
Gln Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu His Gly Asp Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
130 135 140
Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu
145 150 155 160
Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Asp Ile Ser
195 200 205
Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp
210 215 220
Asp Asn Leu Ser Gly Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
<210> 480
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 480
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Ser Ser Trp Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
145 150 155 160
Gln Tyr Ile Ser Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu
210 215 220
Ser Tyr Asn Thr Pro Leu Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240
Ile Lys Arg
<210> 481
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 481
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile His His Asp Gly Asn Gly Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Gly Tyr Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp
210 215 220
Ser Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly
<210> 482
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 482
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Ser Gly Tyr Gly Asp Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Met Tyr Gly Arg Asn Glu Arg Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Gly Trp
210 215 220
Asp Asp Ser Leu Thr Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 483
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 483
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe
35 40 45
Thr Ile Tyr Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Ile Ile Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Ala Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Gln Gly Tyr Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 484
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 484
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Ala Ser Pro Gly Glu Thr Ile Ile Ile Asn Cys Arg Ala Ser
35 40 45
Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Thr Asn Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Gln Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg
130
<210> 485
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 485
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala His Glu
20 25 30
Thr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Pro Pro Val Gly Gln Asp Pro Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Leu Leu Pro Lys Arg Gly Pro Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 486
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 486
Asn Gly Asp Tyr Gly Ile Glu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 487
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 487
Met Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro
1 5 10 15
Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Gly Asn Lys
20 25 30
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Gly Asp Ser Pro Cys
85 90 95
Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Gly Gly
100 105 110
Ser Thr Ile Thr Ser Tyr Asn Val Tyr Tyr Thr Lys Leu Ser Ser Ser
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg His Ser Ile Tyr Arg Cys Phe Phe Ala Val Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 488
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 488
Thr Ser Gly Met Gly Leu
1 5
<210> 489
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 489
Ala Ser Ile Trp Asn Asn Asp Asn Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 490
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 490
Ala Trp Arg Glu Arg Thr Met Val Thr Thr Ser Met Leu Trp Thr
1 5 10 15
<210> 491
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 491
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 492
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 492
Lys Glu Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 493
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 493
Gln His His Tyr Gly Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 494
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 494
Gly Ile Ser Thr Tyr Phe Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 495
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 495
Gly Leu Ser Gly Asn Tyr Val Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 496
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 496
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 497
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 497
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 498
<400> 498
000
<210> 499
<400> 499
000
<210> 500
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 500
Gln Gln Ser Asn Glu Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 501
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X是F或P
<400> 501
Val Ile Ser Xaa Tyr Ser Gly Lys Thr Asn Tyr Ser Gln Asn Phe Met
1 5 10 15
Gly
<210> 502
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 502
Gly Leu Ser Gly Asn Phe Val Val Asp Phe
1 5 10
<210> 503
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 503
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asp Tyr Pro Asn Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 504
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 504
Asp Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 505
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X是G或D
<400> 505
Gln His Ser Asn Glu Xaa Pro Pro Thr
1 5
<210> 506
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 506
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 507
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 507
Tyr Gly Tyr Gly Asn Pro Ala Thr Arg Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 508
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 508
Arg Ala Ser Glu Asn Leu Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 509
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 509
Asp Ala Thr Asp Leu Ala Asp
1 5
<210> 510
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 510
Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 511
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X是I或S
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> X是N或S
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> X是N或t
<400> 511
Glu Ile Asn Pro Xaa Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Xaa Glu Xaa Phe Lys
1 5 10 15
Lys
<210> 512
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 512
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 513
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 513
Arg Ala Ser Asp Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 514
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 514
Tyr Ala Ser Ile Gln Glu Ser
1 5
<210> 515
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 515
Gly Gly Tyr Asp Ser Arg Ala Trp Phe Arg Gly Ala Met Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 516
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 516
Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asp Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 517
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 517
Gly Leu Ser Gly Asn Tyr Val Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 518
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 518
Arg Ala Arg Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 519
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X是N或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X是A或H
<400> 519
Ser Thr Ser Xaa Leu Xaa Ser
1 5
<210> 520
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> X是Q或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X是A ir G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X是L或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X是Y或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X是D或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X是G或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(9)
<223> X是Y或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X是F或不存在
<400> 520
Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp His
1 5 10
<210> 521
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> X是S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X是S或L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> X是P或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> X是K或T
<400> 521
Xaa Ile Xaa Asn Gly Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Xaa Asp Xaa Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 522
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 522
Gly Leu Ser Gly Asn Phe Val Met Asp Phe
1 5 10
<210> 523
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X是S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X是V或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X是P或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> X是S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> X是F或L
<400> 523
Thr Thr Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Asn Tyr Xaa Asn
1 5 10
<210> 524
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 524
Gln Gln Ser Asn Glu Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 525
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 525
Val Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 526
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 526
Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr
1 5
<210> 527
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 527
Gln Gln Ser Asn Glu Gly Pro Pro Thr
1 5
<210> 528
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 528
Glu Ile Ala Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 529
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 529
Gly Thr Arg Ala Tyr His Phe
1 5
<210> 530
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 530
Gly Ile Ser Thr Tyr Phe Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
<210> 531
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 531
Val Ile Ser Phe Tyr Ser Gly Lys Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Met
1 5 10 15
Gly
<210> 532
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 532
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 533
Gln His Ser Asn Glu Asp Pro Pro Thr
1 5
<210> 534
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 534
Val Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Lys Thr Asn Tyr Ser Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 535
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 536
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 537
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 537
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 538
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 539
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 540
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
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Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 541
Gly Gly Tyr Asp Ser Arg Ala Trp Phe Ala His
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 542
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 543
Glu Ile Asn Pro Ile Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Lys
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 544
Gln Gly Ala Leu Tyr Asp Gly Tyr Tyr Arg Gly Ala Met Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 545
Gln His Thr Trp Glu Ile Pro Phe Thr
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 546
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 547
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 547
Arg Gly Gly Tyr Gly Tyr Asp Gly Glu Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 548
His Gln Tyr His Arg Ser Pro Phe Thr
1 5
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<400> 549
000
<210> 550
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 550
Gln Gln Ala Asn Thr Leu Pro Tyr Thr
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 551
Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asp Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 552
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 552
Gln His Thr Trp Glu Ile Pro Phe Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 553
Ser Ile Ser Asn Gly Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
<210> 554
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X是Y或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X是H或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X是R或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> X是S或L
<400> 554
His Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Tyr Thr
1 5
<210> 555
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 555
Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 556
Gln Gln Ser Asn Glu Ala Pro Pro Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 557
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 558
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 559
Met Ile Tyr Tyr Asp Ser Ser Lys Met Asn Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 560
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 560
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 561
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met His
1 5 10
<210> 562
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 562
Ala Arg Glu Ser Val Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 563
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 563
Pro Thr Ser His Tyr Val Val Asp Val
1 5
<210> 564
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 564
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asp Ile His
1 5 10
<210> 565
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 565
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Asp Ala Ser
1 5 10
<210> 566
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 566
Pro Thr Ser His Tyr Val Val Asp Val
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 567
Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<400> 568
000
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<400> 569
000
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<400> 570
000
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<400> 571
000
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<400> 572
000
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<400> 573
000
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<400> 574
000
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<400> 575
000
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<400> 576
000
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000
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 578
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 579
Thr Tyr Thr Met His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 580
Asp Ile Ala Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 581
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 581
Asp Ala Val Ala Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 582
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 582
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 583
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 583
Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 584
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 584
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 585
Ala Ser Gly Met His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 586
Phe Ile Ala Tyr Asp Gly Asn Gln Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 587
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 587
Glu Met Gln Arg Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 588
Gly Leu Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 589
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 590
Ala Thr Trp Asp Asp Asn Leu Ser Gly Pro Ile
1 5 10
<210> 591
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 591
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 592
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 592
Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 593
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 593
Asp Leu His Gly Asp Tyr Ala Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 594
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 594
Ile Ser Arg Asp Ser Gly Gly Asn Pro His
1 5 10
<210> 595
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 595
Gly Tyr Tyr Gly Ser Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 596
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 596
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 597
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 597
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 598
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 598
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 599
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 599
Val Ser Ser Ser Trp Ser His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 600
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 600
Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Ser Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 601
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 601
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 602
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 602
Gln Glu Ser Tyr Asn Thr Pro Leu Phe Thr
1 5 10
<210> 603
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 603
Asn Tyr Ala Ile Asn
1 5
<210> 604
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 604
Asn Ile His His Asp Gly Asn Gly Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 605
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 605
Asp Gly Tyr Gly Gly Tyr Leu Asp Leu
1 5
<210> 606
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 606
Asp Phe Val Phe Ser
1 5
<210> 607
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 607
Trp Ile Ser Ala His Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 608
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 608
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val
1 5 10
<210> 609
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 609
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 610
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 610
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 611
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 611
Asp Leu Ser Gly Tyr Gly Asp Tyr Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 612
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 612
Asp Thr Phe Thr Asn Leu Leu Gly Asp Tyr Ser Tyr Asp Ala Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 613
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 613
Gly Arg Asn Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 614
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 614
Ala Gly Trp Asp Asp Ser Leu Thr Gly Pro Val
1 5 10
<210> 615
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 615
Pro Arg Phe Lys Ile Ile Gly Gly
1 5
<210> 616
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 616
Pro Arg Phe Arg Ile Ile Gly Gly
1 5
<210> 617
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 617
Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp
1 5
<210> 618
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 618
Arg Lys Ser Ser Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu
1 5 10
<210> 619
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 619
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Lys Gly Asp Asp Ala
1 5 10 15
<210> 620
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 620
Ser Ser Ser Phe Asp Lys Gly Lys Tyr Lys Arg Gly Asp Asp Ala
1 5 10 15
<210> 621
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 621
Ile Glu Gly Arg
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 622
Ile Asp Gly Arg
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 623
Gly Gly Ser Ile Asp Gly Arg
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 624
Pro Leu Gly Leu Trp Ala
1 5
<210> 625
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 625
Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln
1 5
<210> 626
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 626
Gly Pro Gln Gly Leu Leu Gly Ala
1 5
<210> 627
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 627
Gly Ile Ala Gly Gln
1 5
<210> 628
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 628
Gly Pro Leu Gly Ile Ala Gly Ile
1 5
<210> 629
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 629
Gly Pro Glu Gly Leu Arg Val Gly
1 5
<210> 630
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 630
Tyr Gly Ala Gly Leu Gly Val Val
1 5
<210> 631
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 631
Ala Gly Leu Gly Val Val Glu Arg
1 5
<210> 632
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 632
Ala Gly Leu Gly Ile Ser Ser Thr
1 5
<210> 633
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 633
Glu Pro Gln Ala Leu Ala Met Ser
1 5
<210> 634
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 634
Gln Ala Leu Ala Met Ser Ala Ile
1 5
<210> 635
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 635
Ala Ala Tyr His Leu Val Ser Gln
1 5
<210> 636
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 636
Met Asp Ala Phe Leu Glu Ser Ser
1 5
<210> 637
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 637
Glu Ser Leu Pro Val Val Ala Val
1 5
<210> 638
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 638
Ser Ala Pro Ala Val Glu Ser Glu
1 5
<210> 639
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 639
Asp Val Ala Gln Phe Val Leu Thr
1 5
<210> 640
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 640
Val Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu
1 5
<210> 641
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 641
Ala Gln Phe Val Leu Thr Glu Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 642
Pro Val Gln Pro Ile Gly Pro Gln
1 5
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<211> 273
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 643
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly
20 25 30
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
35 40 45
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
65 70 75 80
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Ser Tyr Asn Val Tyr
130 135 140
Tyr Thr Lys Leu Ser Ser Ser Gly Thr Gln Val Gln Leu Val Gln Thr
145 150 155 160
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
165 170 175
Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg
225 230 235 240
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ser Leu Tyr Trp
245 250 255
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
260 265 270
Ser
<210> 644
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 644
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala
20 25 30
Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr
65 70 75 80
Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp
85 90 95
Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu
100 105 110
Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys
115 120 125
Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val
165 170 175
Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
180 185 190
Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser
195 200 205
Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala
225 230 235 240
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser
245 250 255
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg
260
<210> 645
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 645
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 646
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 646
Gln Gly Gln Ser Gly
1 5
<210> 647
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 647
Gln Gly Gln Ser
1
<210> 648
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 648
Gln Gly Gln
1
<210> 649
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 649
Gln Gly
1
<210> 650
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 650
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 651
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 651
cagttctgcc cttggtccta ctacctgatc ggcgactgcg acatcggcgg aggctcctcc 60
ggcggctcca tctcctctgg cctgctgtcc ggcagatccg acaaccacgg cggtggcagc 120
gacatccaga tgacccagtc cccatccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgaca 180
atcacctgtt ccgccagctc ctccgtgtac tacatgtact ggttccagca gaagcccggc 240
aaggccccca agctgtggat ctactccacc tccaacctgg cctccggcgt gccctccaga 300
ttctccggct ctggctccgg caccgactac accctgacca tctccagcat gcagcccgag 360
gacttcgcca cctactactg ccagcagcgg cggaactacc cctacacctt cggccagggc 420
accaagctgg aaatcaagcg gaccgtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccaccctcc 480
gacgagcagc tgaagtccgg caccgccagc gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc 540
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtccggcaa ctcccaggaa 600
tccgtcaccg agcaggactc caaggacagc acctactccc tgtcctccac cctgaccctg 660
tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg 720
tccagccccg tgaccaagtc cttcaaccgc ggcgagtgc 759
<210> 652
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 652
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
145 150 155 160
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
165 170 175
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
180 185 190
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
195 200 205
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
210 215 220
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
<210> 653
<211> 771
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 653
cagttctgcc cttggtccta ctacctgatc ggcgactgcg acatcggcgg aggctcctct 60
ggcggctctg ctgtgggcct gctggctcca cctggcggcc tgtccggcag atctgacaac 120
cacggcggct ccgacatcca gatgacccag tccccctcca gcctgtccgc ctccgtgggc 180
gacagagtga caatcacctg ttccgccagc tcctccgtgt actacatgta ctggttccag 240
cagaagcccg gaaaggcccc caagctgtgg atctactcca cctccaacct ggcctccggc 300
gtgccctcca gattctccgg ctctggctcc ggcaccgact acaccctgac catctccagc 360
atgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagc ggcggaacta cccctacacc 420
ttcggccagg gcaccaagct ggaaatcaag cggaccgtgg ccgctccttc cgtgttcatc 480
ttcccaccct ccgacgagca gctgaagagc ggcaccgcca gcgtggtctg cctgctgaac 540
aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagtccggc 600
aactcccagg aatccgtcac cgagcaggac tccaaggaca gcacctactc cctgtcctcc 660
accctgaccc tgtccaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 720
caccagggcc tgtccagccc cgtgaccaag tccttcaacc ggggcgagtg c 771
<210> 654
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 654
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 655
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 655
aacctgtgca ccgagcactc tgccgctctg gactgcagat cctacggcgg aggctcctcc 60
ggcggctcca tctcctctgg cctgctgtcc ggcagatccg acaaccatgg cggcggatcc 120
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgaca 180
atcacctgtt ccgccagctc ctccgtgtac tacatgtact ggttccagca gaagcccggc 240
aaggccccca agctgtggat ctactccacc agcaacctgg cctccggcgt gccctccaga 300
ttctccggct ctggctccgg caccgactac accctgacca tctccagcat gcagcccgag 360
gacttcgcca cctactactg ccagcagcgg cggaactacc cctacacctt cggacagggc 420
accaagctgg aaatcaagcg gaccgtggcc gctcccagcg tgttcatctt cccaccctcc 480
gacgagcagc tgaagtccgg caccgccagc gtggtctgcc tgctgaacaa cttctacccc 540
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtccggcaa ctcccaggaa 600
tccgtcaccg agcaggactc caaggacagc acctactccc tgtcctccac cctgaccctg 660
tccaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg 720
tccagccccg tgaccaagtc cttcaaccgg ggcgagtgc 759
<210> 656
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 656
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
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50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
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115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
<210> 657
<211> 771
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 657
aacctgtgca ccgagcactc tgccgctctg gactgcagat cctacggcgg aggctcctct 60
ggcggctctg ctgtgggcct gctggctcca cctggcggcc tgtccggcag atctgacaac 120
cacggcggct ccgacatcca gatgacccag tccccctcca gcctgtctgc ctccgtgggc 180
gacagagtga caatcacctg ttccgccagc tcctccgtgt actacatgta ctggttccag 240
cagaagcccg gcaaggcccc caagctgtgg atctactcca cctccaacct ggcctccggc 300
gtgccctcca gattctccgg ctctggctcc ggcaccgact acaccctgac catctccagc 360
atgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagc ggcggaacta cccctacacc 420
ttcggacagg gcaccaagct ggaaatcaag cggaccgtgg ccgctccctc cgtgttcatc 480
ttcccaccct ccgacgagca gctgaagtcc ggcaccgcca gcgtggtctg cctgctgaac 540
aacttctacc cccgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagtccggc 600
aactcccagg aatccgtcac cgagcaggac tccaaggaca gcacctactc cctgtcctcc 660
accctgaccc tgtccaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 720
caccagggcc tgtccagccc cgtgaccaag tccttcaacc ggggcgagtg c 771
<210> 658
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 658
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
35 40 45
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
50 55 60
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
65 70 75 80
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
130 135 140
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
145 150 155 160
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
165 170 175
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
180 185 190
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
210 215 220
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
225 230 235 240
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245
<210> 659
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 659
tgcaccgagc acagcttcgc cctggactgt ggcggcggat cctccggcgg ctccatctcc 60
tctggcctgc tgtccggcag atccgacaac cacggcggag gctccgacat ccagatgacc 120
cagtccccct ccagcctgtc cgcctccgtg ggcgacagag tgacaatcac ctgttccgcc 180
agctcctccg tgtactacat gtactggttc cagcagaagc ccggcaaggc ccccaagctg 240
tggatctact ccacctccaa cctggcctcc ggcgtgccct ccagattctc cggctctggc 300
tccggcaccg actacaccct gaccatctcc agcatgcagc ccgaggactt cgccacctac 360
tactgccagc agcggcggaa ctacccctac accttcggcc agggcaccaa gctggaaatc 420
aagcggaccg tggccgctcc ctccgtgttc atcttcccac cctccgacga gcagctgaag 480
tccggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg 540
cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc ggcaactccc aggaatccgt gaccgagcag 600
gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc tccaccctga ccctgtccaa ggccgactac 660
gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc 720
aagtccttca accggggcga gtgc 744
<210> 660
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 660
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
85 90 95
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
100 105 110
Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
115 120 125
Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
130 135 140
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
165 170 175
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
195 200 205
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
210 215 220
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
225 230 235 240
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 661
<211> 756
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 661
tgcaccgagc acagcttcgc cctggactgt ggcggcggat cttctggcgg ctctgctgtg 60
ggcctgctgg ctcctcctgg cggcctgtcc ggcagatctg acaaccacgg cggctccgac 120
atccagatga cccagtcccc ctccagcctg tccgcctccg tgggcgacag agtgacaatc 180
acctgttccg ccagctcctc cgtgtactac atgtactggt tccagcagaa gcccggcaag 240
gcccccaagc tgtggatcta ctccacctcc aacctggcct ccggcgtgcc ctccagattc 300
tccggctctg gctccggcac cgactacacc ctgaccatct ccagcatgca gcccgaggac 360
ttcgccacct actactgcca gcagcggcgg aactacccct acaccttcgg ccagggcacc 420
aagctggaaa tcaagcggac cgtggccgct ccctccgtgt tcatcttccc accctccgac 480
gagcagctga agtccggcac cgccagcgtg gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 540
gaggccaagg tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcagt ccggcaactc ccaggaatcc 600
gtgaccgagc aggactccaa ggacagcacc tactccctgt cctccaccct gaccctgtcc 660
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtcc 720
agccccgtga ccaagtcctt caaccggggc gagtgc 756
<210> 662
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 662
cagggccagt ccggccaggg a 21
<210> 663
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 663
cagggacagt ctggccaggg c 21
<210> 664
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 664
cagggccagt ctggacaggg c 21
<210> 665
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 665
cagggccagt ctggccaggg c 21
<210> 666
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 666
Gly Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 667
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 667
Gln Ser Gly Gln Gly
1 5
<210> 668
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 668
Ser Gly Gln Gly
1
<210> 669
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 669
Gly Gln Gly
1
<210> 670
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 670
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Ala Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 671
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 671
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 672
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 672
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
145 150 155 160
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
165 170 175
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
180 185 190
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
195 200 205
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
210 215 220
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
<210> 673
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 673
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 674
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 674
cagggacagt caggccaggg c 21
<210> 675
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 675
aatctctgca cggagcatag cgccgcactt gactgtcgat cttacggcgg cggttcctct 60
ggaggctcta tatcatccgg actcctctca ggcagaagcg ctaatcctgg cggcggatct 120
gatatacaaa tgactcagtc accaagctcc ctgagtgcgt cagttggtga tagggtgacg 180
atcacttgta gtgcgagctc atctgtttat tatatgtact ggtttcaaca gaaacccgga 240
aaagcaccta agttgtggat ctacagtacc tccaatctgg cttccggcgt ccccagccgg 300
ttttccggct ctggaagcgg aacggattac acgctcacca tatcctctat gcaacctgaa 360
gatttcgcaa cttactactg tcagcaacgc aggaattatc catatacatt tggtcaaggg 420
actaagctcg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 480
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 540
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 600
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 660
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 720
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 759
<210> 676
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 676
cagggacagt caggccaggg caatctctgc acggagcata gcgccgcact tgactgtcga 60
tcttacggcg gcggttcctc tggaggctct atatcatccg gactcctctc aggcagaagc 120
gctaatcctg gcggcggatc tgatatacaa atgactcagt caccaagctc cctgagtgcg 180
tcagttggtg atagggtgac gatcacttgt agtgcgagct catctgttta ttatatgtac 240
tggtttcaac agaaacccgg aaaagcacct aagttgtgga tctacagtac ctccaatctg 300
gcttccggcg tccccagccg gttttccggc tctggaagcg gaacggatta cacgctcacc 360
atatcctcta tgcaacctga agatttcgca acttactact gtcagcaacg caggaattat 420
ccatatacat ttggtcaagg gactaagctc gaaatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 480
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 540
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 600
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 660
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 720
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 780
<210> 677
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 677
caagggcagt ccggtcaagg g 21
<210> 678
<211> 771
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 678
aacttgtgta cagagcattc tgccgccctt gactgcaggt cttacggcgg agggagtagt 60
ggcgggagcg cggtgggact tctggcacca cctggtgggt tgtcaggcag gagcgacaat 120
ccaggggggt cagacatcca gatgacacaa agtccgagta gtctctcagc tagtgtgggc 180
gatagagtca caattacatg tagtgcgtcc agtagcgtgt actacatgta ctggtttcag 240
cagaagccgg gcaaagcacc gaaactgtgg atttacagta ccagcaacct cgccagcggt 300
gttccctctc gattttcagg gagtgggagt gggaccgact acacgctcac catctcaagt 360
atgcagccag aagatttcgc tacctactat tgccagcagc ggcggaatta tccctacacg 420
ttcggtcaag gcacaaaact ggaaatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 480
ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 540
aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 600
aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 660
accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 720
catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 771
<210> 679
<211> 792
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 679
caagggcagt ccggtcaagg gaacttgtgt acagagcatt ctgccgccct tgactgcagg 60
tcttacggcg gagggagtag tggcgggagc gcggtgggac ttctggcacc acctggtggg 120
ttgtcaggca ggagcgacaa tccagggggg tcagacatcc agatgacaca aagtccgagt 180
agtctctcag ctagtgtggg cgatagagtc acaattacat gtagtgcgtc cagtagcgtg 240
tactacatgt actggtttca gcagaagccg ggcaaagcac cgaaactgtg gatttacagt 300
accagcaacc tcgccagcgg tgttccctct cgattttcag ggagtgggag tgggaccgac 360
tacacgctca ccatctcaag tatgcagcca gaagatttcg ctacctacta ttgccagcag 420
cggcggaatt atccctacac gttcggtcaa ggcacaaaac tggaaatcaa acgtacggtg 480
gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc 540
tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg 600
gataacgccc tccaatcggg taactcccag gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac 660
agcacctaca gcctcagcag caccctgacg ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa 720
gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac 780
aggggagagt gt 792
<210> 680
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 680
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5 10 15
<210> 681
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 681
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Thr Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10 15
Arg Gly
<210> 682
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 682
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 683
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 683
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5 10
<210> 684
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 684
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
1 5 10
<210> 685
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 685
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
1 5 10
<210> 686
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 686
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Thr His
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 687
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5 10
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 688
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5 10
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 690
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 691
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asp His
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 692
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Ile His
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<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 693
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Gln His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 694
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Thr His
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 695
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Tyr His
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 696
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Pro
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<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 697
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Pro
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 698
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 699
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 699
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ser Glu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Asn Trp Asp Pro Gly Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Ile Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 700
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 700
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaagatg 60
tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc agctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120
ccaggccagg gcctcgaatg gatcggcgcc atctaccccg gcaactccga gacaggctac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgccgaca cctccacctc caccgcctac 240
atggaactgt ccagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgcac cagagagaac 300
tgggaccccg gcttcgcctt ctggggccag ggcaccctga tcaccgtgtc ctccgccagc 360
accaagggcc cctccgtgtt ccctctggcc ccttccagca agtccacctc tggcggcaca 420
gctgccctgg gctgcctggt gaaagactac ttccccgagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480
tctggcgccc tgaccagcgg agtgcacacc ttccctgccg tgctgcagtc ctccggcctg 540
tactccctgt cctccgtggt gacagtgccc tcctccagcc tgggcaccca gacctacatc 600
tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc 660
tgcgacaaga cccacacctg tcctccctgc cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc 720
gtgtttctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tctcccggac ccccgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagta caactccacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc ccaggtgtac acactgccac ctagccggga agagatgacc 1080
aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggtg aaaggcttct acccctccga tatcgccgtg 1140
gaatgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccacc tgtgctggac 1200
tccgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag 1260
ggcaacgtgt tctcctgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtccc tgagccccgg c 1341
<210> 701
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 701
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 702
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 702
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 703
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 703
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
145 150 155 160
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
165 170 175
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
180 185 190
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
195 200 205
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
210 215 220
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
<210> 704
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 704
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 705
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 705
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
35 40 45
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
50 55 60
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
65 70 75 80
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
130 135 140
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
145 150 155 160
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
165 170 175
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
180 185 190
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
210 215 220
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
225 230 235 240
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245
<210> 706
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 706
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
20 25 30
Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 707
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 707
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Ala Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
85 90 95
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
100 105 110
Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
115 120 125
Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
130 135 140
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
165 170 175
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
195 200 205
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
210 215 220
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
225 230 235 240
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 708
<211> 259
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 708
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
20 25 30
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
50 55 60
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp
65 70 75 80
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr
85 90 95
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe
115 120 125
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
165 170 175
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
180 185 190
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
195 200 205
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
210 215 220
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
225 230 235 240
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
245 250 255
Gly Glu Cys
<210> 709
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 709
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
35 40 45
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
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Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
65 70 75 80
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
130 135 140
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
145 150 155 160
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
165 170 175
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
180 185 190
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
210 215 220
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
225 230 235 240
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245
<210> 710
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 710
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
20 25 30
Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
145 150 155 160
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
165 170 175
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
180 185 190
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
195 200 205
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
225 230 235 240
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 711
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 711
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
85 90 95
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
100 105 110
Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
115 120 125
Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
130 135 140
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
165 170 175
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
195 200 205
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
210 215 220
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
225 230 235 240
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 712
<211> 259
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 712
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
20 25 30
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
50 55 60
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp
65 70 75 80
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr
85 90 95
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe
115 120 125
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
165 170 175
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
180 185 190
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
195 200 205
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
210 215 220
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
225 230 235 240
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
245 250 255
Gly Glu Cys
<210> 713
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 713
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 714
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 714
Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp
1 5 10 15
Asn Ile
<210> 715
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 715
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 716
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 716
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
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Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 717
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 717
caaggccagt ctggccaggg t 21
<210> 718
<211> 759
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 718
aatttgtgca cggagcatag tgcagctctg gattgccgga gttatggagg tggctcgagc 60
ggaggcagcg gaggttcagg cgggagcggt ggggggtcag gaggtggctc tggaggctca 120
gacatccaga tgacccagtc cccctcttcc ctctctgcca gcgtgggtga tcgagtgaca 180
attacatgtt ccgcctcttc tagcgtatac tatatgtact ggtttcagca gaaacctgga 240
aaagccccca aactgtggat ctattctact agcaacctgg cctccggagt cccatcccgg 300
ttctctggca gcggttctgg aaccgactac actctgacca tctcttctat gcaaccagag 360
gactttgcta cttactactg tcaacagaga aggaactatc cttatacttt cggtcaggga 420
actaagctgg aaatcaagcg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 480
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 540
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 600
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 660
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 720
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 759
<210> 719
<211> 780
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 719
caaggccagt ctggccaggg taatttgtgc acggagcata gtgcagctct ggattgccgg 60
agttatggag gtggctcgag cggaggcagc ggaggttcag gcgggagcgg tggggggtca 120
ggaggtggct ctggaggctc agacatccag atgacccagt ccccctcttc cctctctgcc 180
agcgtgggtg atcgagtgac aattacatgt tccgcctctt ctagcgtata ctatatgtac 240
tggtttcagc agaaacctgg aaaagccccc aaactgtgga tctattctac tagcaacctg 300
gcctccggag tcccatcccg gttctctggc agcggttctg gaaccgacta cactctgacc 360
atctcttcta tgcaaccaga ggactttgct acttactact gtcaacagag aaggaactat 420
ccttatactt tcggtcaggg aactaagctg gaaatcaagc gtacggtggc tgcaccatct 480
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 540
ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 600
caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 660
ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 720
gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 780
<210> 720
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 720
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
35 40 45
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
50 55 60
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
65 70 75 80
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
130 135 140
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
145 150 155 160
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
165 170 175
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
180 185 190
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
210 215 220
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
225 230 235 240
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245
<210> 721
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 721
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Ile His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 722
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 722
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 723
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 723
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 724
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 724
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 725
<211> 253
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 725
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Ala Asn Ile Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 726
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 726
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
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100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
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Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
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<213> 人工序列
<220>
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
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Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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Cys
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 728
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20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Cys
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 730
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
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<400> 737
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 738
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<210> 739
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 739
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245 250
<210> 740
<211> 259
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 740
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Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
165 170 175
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
180 185 190
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
195 200 205
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
210 215 220
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
225 230 235 240
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
245 250 255
Gly Glu Cys
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<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 741
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Gln His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
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Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
130 135 140
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
165 170 175
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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210 215 220
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 742
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
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Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
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Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
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Gly Glu Cys
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 744
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Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
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<223> 化学合成的
<400> 746
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
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<223> 化学合成的
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Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 749
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 750
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 751
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 752
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Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 753
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 753
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Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
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<210> 754
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 754
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
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Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 755
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
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165 170 175
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Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
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Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 756
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 757
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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260
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 760
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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<213> 人工序列
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<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Cys
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 764
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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Arg Gly Glu Cys
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<210> 767
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 767
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
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Cys
<210> 768
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 768
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
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Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
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Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
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Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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Ser Asp Ile His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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<223> 化学合成的
<400> 770
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1 5 10 15
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 783
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 783
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
145 150 155 160
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
165 170 175
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
180 185 190
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
195 200 205
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
210 215 220
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
<210> 784
<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 784
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 785
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Ala Asn Ile Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
145 150 155 160
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
165 170 175
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
180 185 190
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
195 200 205
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
210 215 220
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250
<210> 786
<211> 260
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 786
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
145 150 155 160
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
165 170 175
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
180 185 190
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
195 200 205
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
210 215 220
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
225 230 235 240
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
245 250 255
Arg Gly Glu Cys
260
<210> 787
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 787
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
145 150 155 160
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
165 170 175
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
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Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
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Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
225 230 235 240
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
245 250 255
Cys
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<211> 264
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 788
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
145 150 155 160
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
165 170 175
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
180 185 190
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
195 200 205
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
210 215 220
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
225 230 235 240
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 789
Leu Ser Gly Arg Ser Gly Asn His
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 790
Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Arg Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 791
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asp His
1 5
<210> 792
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 792
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
1 5
<210> 793
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 793
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His
1 5
<210> 794
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 794
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Thr His
1 5
<210> 795
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 795
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Tyr His
1 5
<210> 796
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 796
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 797
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5
<210> 798
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 798
Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
1 5
<210> 799
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 799
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ile
1 5
<210> 800
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 800
Met Ile Ala Pro Val Ala Tyr Arg
1 5
<210> 801
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 801
Arg Pro Ser Pro Met Trp Ala Tyr
1 5
<210> 802
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 802
Trp Ala Thr Pro Arg Pro Met Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 803
Phe Arg Leu Leu Asp Trp Gln Trp
1 5
<210> 804
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 804
Ile Ser Ser Gly Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 805
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
1 5
<210> 806
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 806
Ile Ser Ser Gly Leu Leu
1 5
<210> 807
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 807
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala Val Gly Leu Leu
1 5 10 15
Ala Pro Pro
<210> 808
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 808
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Val His Met Pro Leu
1 5 10 15
Gly Phe Leu Gly Pro
20
<210> 809
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 809
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
85 90 95
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys
145
<210> 810
<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 810
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
85 90 95
Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<210> 811
<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 811
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
50 55 60
Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
<210> 812
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 812
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
1 5 10 15
Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150 155
<210> 813
<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 813
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
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Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
130 135 140
Ile Lys
145
<210> 814
<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 814
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr
65 70 75 80
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser
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Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
100 105 110
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115 120 125
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe
130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
<210> 815
<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 815
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
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35 40 45
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115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
<210> 816
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 816
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150 155
<210> 817
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 817
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
35 40 45
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
50 55 60
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
65 70 75 80
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
130 135 140
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<211> 148
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 818
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
20 25 30
Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
Leu Glu Ile Lys
145
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<211> 145
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 819
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
Lys
145
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 820
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
20 25 30
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
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115 120 125
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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Ser Ala Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
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65 70 75 80
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130 135 140
Ile Lys
145
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<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 822
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
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Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp
35 40 45
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 823
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
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Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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<220>
<223> 化学合成的
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<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 825
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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Ile Lys
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<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 826
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 827
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 828
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
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Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
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Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
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Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150 155
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<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 829
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly
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Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 830
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Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser
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Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
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<211> 145
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 831
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
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Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
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35 40 45
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65 70 75 80
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Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 832
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
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Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 833
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Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 834
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<213> 人工序列
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Lys
145
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<211> 152
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 836
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
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<211> 146
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 837
Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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145
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<211> 153
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 838
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly
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Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
<210> 839
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 839
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Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
85 90 95
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
115 120 125
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
130 135 140
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 840
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
50 55 60
Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys
65 70 75 80
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
85 90 95
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
115 120 125
Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
130 135 140
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Asp Ile His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
35 40 45
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
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145
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 842
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
1 5 10 15
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Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His Gly Gly Gly Ser Asp
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 846
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<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 848
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<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 852
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Ala Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 853
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 854
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
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Leu Glu Ile Lys
145
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<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 855
Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
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Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln His Gly
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<211> 148
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 856
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
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Leu Glu Ile Lys
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<210> 857
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 857
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<211> 148
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 858
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<210> 859
<211> 145
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<213> 人工序列
<220>
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<211> 152
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<211> 145
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 861
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145
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<211> 152
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 862
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
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Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp
65 70 75 80
Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr
85 90 95
Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe
115 120 125
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
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<211> 145
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg
20 25 30
Ser Ala Asn Ile Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
35 40 45
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala
50 55 60
Ser Ser Ser Val Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
65 70 75 80
Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
85 90 95
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr
100 105 110
Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
115 120 125
Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
130 135 140
Lys
145
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 864
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Cys Thr Glu His Ser Phe Ala Leu Asp
1 5 10 15
Cys Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro
20 25 30
Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Gly Ser Asp Ile
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 865
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ile His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 869
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 872
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Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 873
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 874
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser
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Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 875
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 878
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu
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<223> 化学合成的
<400> 879
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 881
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<211> 153
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 882
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130 135 140
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
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<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 883
Gln Phe Cys Pro Trp Ser Tyr Tyr Leu Ile Gly Asp Cys Asp Ile Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly
20 25 30
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
35 40 45
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130 135 140
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<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 884
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Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150 155
<210> 885
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg
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Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser
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Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly
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145
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 897
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<213> 人工序列
<220>
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65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
115 120 125
Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150
<210> 908
<211> 157
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 908
Gln Gly Gln Ser Gly Gln Gly Asn Leu Cys Thr Glu His Ser Phe Ala
1 5 10 15
Leu Asp Cys Arg Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Val
20 25 30
Gly Leu Leu Ala Pro Pro Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile
35 40 45
Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
50 55 60
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
65 70 75 80
Tyr Tyr Met Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
85 90 95
Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met
115 120 125
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Tyr
130 135 140
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
145 150 155
<210> 909
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 909
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Tyr
1 5 10
<210> 910
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 910
Asp Thr Thr Glu Lys His Ser
1 5
<210> 911
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Leu Leu Ser Ser Gly Asp Gly Arg Ala Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 912
Asn Tyr Gly Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 913
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Gly Glu Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 914
Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Val Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 915
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5 10
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<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 916
Tyr Asp Arg Asp Arg Pro Ser
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Val Val
1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 919
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 920
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<220>
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5 10 15
Gly
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 939
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 940
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 941
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 942
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 943
Ser Ser Pro Tyr Tyr Trp Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 944
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 946
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 947
Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
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<211> 11
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 948
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 949
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 950
Glu Asn Leu Ala Val Ala Gly Leu Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 951
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Gly Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 952
Asp Lys Asn Thr Arg Pro Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 953
Gln Ser Arg Asp Asn Ser Gly Glu Met Val Val
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<211> 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 954
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 955
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Gly
<210> 956
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 956
Asp Ala Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Arg Asp Ala Phe Asp Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 957
Gly Gly Asp Asn Val Gly Gly Lys Ser Leu His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 958
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 959
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<211> 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 960
Ser Tyr Tyr Ile His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 961
Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Gly Thr Asp Phe Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 962
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 962
Gly Asp Cys Thr Asn Gly Val Cys Tyr Ser Gly Gly Leu Asp Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 963
Asp Asn Asp Lys Arg Pro Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 964
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Ser Gly Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 968
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 970
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 971
Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 972
Asp Tyr Ala Asp Leu Gly Ser Gly Ser Asp Tyr
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 973
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 974
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 975
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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Ser Tyr Glu Met Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 977
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Gly
<210> 978
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 978
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1 5 10 15
Ile
<210> 979
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 979
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Phe Tyr Asp Ser Val Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 980
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 981
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 981
Thr Ser Asn Thr Lys Thr Asn Thr Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 982
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 982
Arg Gly Asn Tyr Trp Trp Thr
1 5
<210> 983
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 983
Ser Val His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 984
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 984
Asp Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 985
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 985
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Glu
1 5 10 15
Glu Ile Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Ser Arg Val Gln Val
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Ala Tyr Asn Thr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 986
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 986
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Glu
1 5 10 15
Glu Ile Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 987
Lys Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Thr Tyr Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 988
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 988
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Val Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Pro Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Ile Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Thr Lys Cys Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Leu Tyr Pro Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 989
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 989
Gln Ser Met Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Tyr
85 90 95
Gly Thr Ser Tyr Pro Asp Tyr Gly Asp Ala Asn Gly Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 990
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1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Cys
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 991
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 992
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1 5 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 993
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
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1 5 10
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<220>
<223> 化学合成的
<400> 995
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<220>
<223> 化学合成的
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<220>
<223> 化学合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 998
Asp Gly Ala Leu Trp Gly Gly Tyr Tyr Ser Pro Val Asp Val
1 5 10
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 999
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Ser Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1000
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ala Leu Trp Gly Gly Tyr Tyr Ser Pro Val Asp Val
100 105 110
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115 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1001
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1002
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1003
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1004
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1005
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Ala Arg Asp Gly Ala Leu Trp Gly Gly Tyr Tyr Ser Pro Val Asp Val
100 105 110
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115 120
<210> 1006
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1006
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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115 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1007
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ile Val Ser Phe Asp Gly Gly Asn Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Ile
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Gly Ala Leu Trp Gly Gly Tyr Tyr Ser Pro Ile Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1008
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1008
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
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Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
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Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
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Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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Ser Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ala Val Leu
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1009
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro Gln Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
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Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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100 105 110
<210> 1010
<211> 101
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X是任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> X是任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (41)..(41)
<223> X是任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (69)..(70)
<223> X是任何氨基酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (101)..(101)
<223> X是任何氨基酸
<400> 1010
Gln Ser Xaa Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Xaa
20 25 30
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Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp
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Ser Ser Leu Ser Xaa
100
<210> 1011
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1011
Asp Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ile Ala Ser
20 25 30
Asn Ser Val Gln Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Asp Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Asp Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp
85 90 95
Ser Ala Tyr His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ala Val Leu
100 105 110
<210> 1012
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1012
Asp Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Ile Ala Ser
20 25 30
Asn Ser Val Gln Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr
35 40 45
Val Ile Tyr Glu Asn Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Asp Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
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Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp
85 90 95
Ser Ala Tyr His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ala Val Leu
100 105 110
<210> 1013
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1013
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Ile Ile Ser Cys Thr Arg Ser Asp Gly Thr Ile Ala Gly Tyr
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Thr Thr Val
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Ile Phe Glu Asp Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
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Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg
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Asp His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 1014
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1014
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Ile Ile Ser Cys Thr Arg Ser Asp Gly Thr Ile Ala Gly Tyr
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Phe Glu Asp Thr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Arg Asp His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 1015
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1015
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro Gln Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Ile Ile Ser Cys Thr Arg Ser Thr Gly Thr Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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100 105 110
<210> 1016
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1016
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1017
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
Tyr Glu Asp Thr Gln Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ala Tyr His
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Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1018
<211> 95
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1018
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser
85 90 95
<210> 1019
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1019
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ala Tyr His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1020
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1020
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Val Ile
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100 105
<210> 1021
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1021
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
Tyr Glu Asp Thr Gln Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asn Ser Ala Tyr Gln
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1022
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1022
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ser Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys
100 105
<210> 1023
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1023
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
Tyr Glu Asp Thr Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ala Tyr His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1024
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1024
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
Tyr Glu Asp Thr Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asn Ser Ala Tyr His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1025
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1025
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ala Ser Asn Ser
20 25 30
Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Thr Val Ile
35 40 45
Tyr Glu Asp Thr Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asn Ser Ala Tyr Gln
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 1026
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1026
Asp Gly Asn Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Ser Pro Val Asp Val
1 5 10
<210> 1027
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1027
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 1028
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1028
Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
1 5
<210> 1029
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1029
Gly Thr Ser Tyr Pro Asp Tyr Gly Asp Ala Asn Gly Phe Asp
1 5 10
<210> 1030
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1030
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 1031
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1031
Arg Ala Ser
1
<210> 1032
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1032
Cys Tyr Ser Ser Ser Asn Val Asp Asn
1 5
<210> 1033
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1033
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
1 5
<210> 1034
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1034
Tyr Leu Tyr Pro Tyr Tyr Phe Asp
1 5
<210> 1035
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1035
Ser Glu Ser Val Asp Thr Tyr
1 5
<210> 1036
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1036
Thr Tyr Asn Tyr Pro Leu
1 5
<210> 1037
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 1037
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5

Claims (88)

1.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区（VH）互补决定区1（CDR1）序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH互补决定区2（CDR2）序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH互补决定区3（CDR3）序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；轻链可变区（VL）CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)；VLCDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，
其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71和食蟹猴CD71。
2.权利要求1的分离的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ IDNO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6或7的氨基酸序列的轻链可变区。
3.可活化抗体，其在活化状态下结合哺乳动物CD71，所述可活化抗体包含：
抗体或其抗原结合片段，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；
掩蔽部分，当所述可活化抗体在未切割状态下时，所述掩蔽部分抑制抗体或其抗原结合片段与哺乳动物CD71的结合；和
与抗体或其抗原结合片段偶联的可切割部分，其中所述可切割部分是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽。
4.权利要求3的可活化抗体，其中所述掩蔽部分与抗体或其抗原结合片段结合的解离常数大于抗体或其抗原结合片段与哺乳动物CD71的解离常数。
5.权利要求3的可活化抗体，其中当所述可活化抗体在切割状态下时，所述掩蔽部分不干扰抗体或其抗原结合片段结合哺乳动物CD71或不与抗体或其抗原结合片段竞争结合哺乳动物CD71。
6.权利要求3-5中任一项的可活化抗体，其中所述掩蔽部分是长度不多于40个氨基酸的多肽。
7.权利要求3-6中任一项的可活化抗体，其中掩蔽部分多肽序列不同于人CD71的多肽序列。
8.权利要求3-7中任一项的可活化抗体，其中所述掩蔽部分多肽序列与抗体或其抗原结合片段的任何天然结合配偶体具有不多于50%同一性。
9.权利要求3-8中任一项的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。
10.权利要求3-9中任一项的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQ ID NO:16、17和297-314的氨基酸序列。
11.权利要求3-10中任一项的可活化抗体，其中所述可切割部分是在患病组织中有活性的蛋白酶的底物。
12.权利要求3-11中任一项的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQ ID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。
13.权利要求3-12中任一项的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQ ID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。
14.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段或权利要求3-13中任一项的可活化抗体，其中其抗原结合片段选自Fab片段、F(ab’)2片段、scFv和scAb。
15.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段或权利要求3-14中任一项的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71。
16.权利要求3-15中任一项的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6、7和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。
17.权利要求3-16中任一项的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段与所述可切割部分连接。
18.权利要求3-17中任一项的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段与所述可切割部分直接连接。
19.权利要求3-17中任一项的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段经由连接肽与所述可切割部分连接。
20.权利要求3-19中任一项的可活化抗体，其中所述掩蔽部分与所述可切割部分连接，使得未切割状态下的可活化抗体包含如下的N-末端至C-末端的结构排列：掩蔽部分-可切割部分-抗体或其抗原结合片段或抗体或其抗原结合片段-可切割部分-掩蔽部分。
21.权利要求3-20中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含在掩蔽部分和可切割部分之间的连接肽。
22.权利要求3-20中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含在可切割部分和抗体或其抗原结合片段之间的连接肽。
23.权利要求3-22中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含第一连接肽和第二连接肽，且其中未切割状态下的可活化抗体具有如下的N-末端至C-末端的结构排列：掩蔽部分-第一连接肽-可切割部分-第二连接肽-抗体或其抗原结合片段或抗体或其抗原结合片段-第二连接肽-可切割部分-第一连接肽-掩蔽部分。
24.权利要求23的可活化抗体，其中两个连接肽不需要彼此相同。
25.权利要求23或权利要求24的可活化抗体，其中第一连接肽和第二连接肽各自是长度约1-20个氨基酸的肽。
26.权利要求3-25中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含SEQ ID NO:325或699的重链序列和包含选自SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908的氨基酸序列的轻链。
27.权利要求3-26中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，
其中对于给定组合，
(a) 抗体或其抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:9、10和11的VH CDR氨基酸序列，
(b) 抗体或其抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NOs:12、14和15的VL CDR氨基酸序列，
(c) 掩蔽部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs:16、17、309或314组成，和
(d) 可切割部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 359、382、789、390、370、397、377、406、423、680-690、713、412、691-698、714或407组成。
28.权利要求3-26中任一项的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中对于氨基酸序列的给定组合，
(a) 抗体或其抗原结合片段的重链包含选自SEQ ID NOs: 3、4和5的VH氨基酸序列或SEQ ID NOs: 9、10和11的VH CDR氨基酸序列，
(b) 抗体或其抗原结合片段的轻链包含选自SEQ ID NO: 6或7的VL氨基酸序列或SEQID NOs: 12、14和15的VL CDR氨基酸序列，
(c) 掩蔽部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 16、17或297-314组成，和
(d) 可切割部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 356、358、359、362、370、377-379、382、389、390、392、395-407、412、680-698、713、714或789-808组成。
29.可活化抗体，其包含特异性结合哺乳动物CD71的抗体或其抗原结合片段、掩蔽部分和可切割部分，其中所述可活化抗体包含：
SEQ ID NO:325或699的重链序列；和
包含选自SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908的氨基酸序列的轻链。
30.缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其包含与试剂缀合的权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段或与试剂缀合的权利要求3-29中任一项的可活化抗体。
31.权利要求30的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是毒素。
32.权利要求30或权利要求31的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是微管抑制剂。
33.权利要求30或权利要求31的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是核酸损伤剂。
34.权利要求30或权利要求31的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂选自多拉司他汀、澳瑞他汀、美登素、倍癌霉素、卡里奇霉素和吡咯并苯并二氮杂䓬。
35.权利要求30-32和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是澳瑞他汀E。
36.权利要求30-32和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
37.权利要求30-32和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是单甲基澳瑞他汀D (MMAD)。
38.权利要求30-32和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是选自DM1和DM4的美登素。
39.权利要求30-32和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是美登素DM4。
40.权利要求30、31、33和34中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是倍癌霉素。
41.权利要求30-40中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂经由接头与所述抗体或其抗原结合片段缀合。
42.权利要求30-41中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂经其缀合至所述抗体或其抗原结合片段的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。
43.权利要求30-42中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中缀合至所述抗体或其抗原结合片段的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素部分或PEG2-vc-MMAD部分。
44.权利要求41的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述接头是可切割接头。
45.权利要求41的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述接头是不可切割接头。
46.权利要求30-45中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂是可检测部分。
47.权利要求46的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述可检测部分是诊断剂。
48.缀合的可活化抗体，其在活化状态下结合哺乳动物CD71，所述缀合的可活化抗体包含：
抗体或其抗原结合片段，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述抗体或其抗原结合片段包含VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；
掩蔽部分，当所述可活化抗体在未切割状态下时，所述掩蔽部分抑制抗体或其抗原结合片段与哺乳动物CD71的结合；
与所述抗体或其抗原结合片段偶联的可切割部分，其中所述可切割部分是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽；和
与所述抗体或其抗原结合片段缀合的试剂。
49.权利要求48的缀合的可活化抗体，其中所述试剂选自多拉司他汀、澳瑞他汀、美登素、倍癌霉素、卡里奇霉素和吡咯并苯并二氮杂䓬。
50.权利要求48或49的缀合的可活化抗体，其中所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、倍癌霉素、吡咯并苯并二氮杂䓬和吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体。
51.权利要求48-50中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述试剂经由接头与所述抗体或其抗原结合片段缀合。
52.权利要求48-51中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中所述试剂经其缀合至所述抗体或其抗原结合片段的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。
53.权利要求48-52中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中缀合至所述抗体或其抗原结合片段的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素部分或PEG2-vc-MMAD部分。
54.权利要求48-53中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段含有包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6、7和809-908的氨基酸序列的轻链可变区。
55.权利要求48-54中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQ IDNO:16-295和297-314的氨基酸序列。
56.权利要求48-55中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQ IDNO:16、17和297-314的氨基酸序列。
57.权利要求48-56中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。
58.权利要求48-57中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。
59.权利要求48-58中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，
其中对于给定组合，
(a) 抗体或其抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO: 9、10和11的VH CDR氨基酸序列，
(b) 抗体或其抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NOs: 12、14和15的VL CDR氨基酸序列，
(c) 掩蔽部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 16、17、309或314组成，和
(d) 可切割部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 359、382、789、390、370、397、377、406、423、680-690、713、412、691-698、714或407组成。
60.权利要求48-59中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含氨基酸序列的组合，其中对于氨基酸序列的给定组合，
(a) 抗体或其抗原结合片段的重链包含选自SEQ ID NOs: 3、4和5的VH氨基酸序列或SEQ ID NOs: 9、10和11的VH CDR氨基酸序列，
(b) 抗体或其抗原结合片段的轻链包含选自SEQ ID NO: 6或7的VL氨基酸序列或SEQID NOs: 12、14和15的VL CDR氨基酸序列，
(c) 掩蔽部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 16、17或297-314组成，和
(d) 可切割部分包含序列，其中所述序列由SEQ ID NOs: 356、358、359、362、370、377-379、382、389、390、392、395-407、412、680-698、713、714或789-808组成。
61.权利要求48-60中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可活化抗体包含：
包含SEQ ID NO:325或699的氨基酸序列的重链；和
包含选自SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908的氨基酸序列的轻链。
62.缀合的抗体，其包含：
(a)抗体或其抗原结合片段，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(i) VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；和VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，或
(ii)包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6或7的氨基酸序列的轻链可变区；和
(b)与所述抗体或其抗原结合片段缀合的试剂，其中所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、吡咯并苯并二氮杂䓬、吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体和倍癌霉素。
63.缀合的可活化抗体，其在活化状态下结合哺乳动物CD71，所述缀合的可活化抗体包含：
抗体或其抗原结合片段，其特异性结合哺乳动物CD71，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人CD71和食蟹猴CD71；
掩蔽部分，当所述可活化抗体在未切割状态下时，所述掩蔽部分抑制抗体或其抗原结合片段与哺乳动物CD71的结合；
与抗体或其抗原结合片段偶联的可切割部分，其中所述可切割部分是作为蛋白酶的底物发挥功能的多肽；和
与所述抗体或其抗原结合片段缀合的试剂，
其中所述抗体或其抗原结合片段包含：
(i) VH CDR1序列GYTFTSYWMH (SEQ ID NO:9)；VH CDR2序列AIYPGNSETG (SEQ ID NO:10)；VH CDR3序列ENWDPGFAF (SEQ ID NO:11)；VL CDR1序列SASSSVYYMY (SEQ ID NO:12)；VL CDR2序列STSNLAS (SEQ ID NO:14)；VL CDR3序列QQRRNYPYT (SEQ ID NO:15)，或
(ii)包含选自SEQ ID NO:3-5的氨基酸序列的重链可变区，和包含选自SEQ ID NO:6或7的氨基酸序列的轻链可变区，或
(iii)包含选自SEQ ID NO:325或699的氨基酸序列的重链，和包含选自SEQ ID NO:327、329、331、333、335、337、650、652、654、656、658、660、670-673、701-712、721-788、809-836和841-908的氨基酸序列的轻链；且
其中所述试剂选自澳瑞他汀E、单甲基澳瑞他汀F (MMAF)、单甲基澳瑞他汀E (MMAE)、单甲基澳瑞他汀D (MMAD)、美登素DM4、美登素DM1、吡咯并苯并二氮杂䓬、吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体和倍癌霉素。
64.权利要求63的缀合的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQ ID NO:16-295和297-314的氨基酸序列。
65.权利要求63或权利要求64的缀合的可活化抗体，其中所述掩蔽部分包含选自SEQID NO:16、17和297-314的氨基酸序列。
66.权利要求63-65中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQID NO:356-423、680-698、713、714和789-808的氨基酸序列。
67.权利要求63-66中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述可切割部分包含选自SEQID NO:406-423、680-698、713、714和807-808的氨基酸序列。
68.权利要求63-67中任一项的缀合的可活化抗体，其中所述试剂经由接头与所述抗体或其抗原结合片段缀合，且其中所述试剂经其缀合至所述抗体或其抗原结合片段的所述接头包含SPDB部分、vc部分或PEG2-vc部分。
69.权利要求68的缀合的抗体或缀合的可活化抗体，其中缀合至所述抗体或其抗原结合片段的接头和毒素包含SPDB-DM4部分、vc-MMAD部分、vc-MMAE部分、vc-倍癌霉素部分或PEG2-vc-MMAD部分。
70.缀合的可活化抗体或缀合的抗体，其包含：
抗体或其抗原结合片段，其在活化状态下结合哺乳动物CD71；和
经由接头与抗体或其抗原结合片段缀合的毒素，
其中所述缀合的可活化抗体或缀合的抗体包含选自下述的氨基酸序列、接头和毒素：
(a) 包含重链的所述抗体或其抗原结合片段，所述重链包含选自SEQ ID NO: 5或SEQID NO: 325的重链序列或重链可变结构域序列的氨基酸序列，
(b) 包含轻链的所述抗体或其抗原结合片段，所述轻链包含选自SEQ ID NOs: 7、323、327、810、329、812、331、814、333、816、335、818、337、820、673、824、702、826、671、822、704、828、706、830、708、832、710、834、712、836、650、809、652、811、654、813、656、815、658、817、660、819、672、823、701、825、670、821、703、827、705、829、707、831、709、833、711和835的轻链序列或轻链可变结构域序列的氨基酸序列，和
(c) 选自vc、PEG2-vc和SPDB的所述接头，和
(d) 选自MMAD、MMAE、倍癌霉素和DM4的所述毒素。
71.药物组合物，其包含权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段、权利要求3至29中任一项的可活化抗体或权利要求30至70中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体和载体。
72.权利要求71的药物组合物，其包含额外试剂。
73.权利要求72的药物组合物，其中所述额外试剂是治疗剂。
74.分离的核酸分子，其编码权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段或权利要求3-70中任一项的可活化抗体。
75.载体，其包含权利要求74的分离的核酸分子。
76.通过在导致表达抗体或可活化抗体的条件下培养细胞来产生所述抗体或可活化抗体的方法，其中所述细胞包含权利要求74的核酸分子或权利要求75的载体。
77.制造可活化抗体的方法，所述可活化抗体在活化状态下结合哺乳动物CD71，所述方法包括：
(a) 在导致表达所述可活化抗体的条件下培养包含编码所述可活化抗体的核酸构建体的细胞，其中所述可活化抗体包含权利要求3至29中任一项的可活化抗体；
和
(b) 回收所述可活化抗体。
78.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段、权利要求3至29中任一项的可活化抗体、权利要求30至70中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体或权利要求71至73中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、减轻其中患病细胞表达哺乳动物CD71的病症或疾病的症状或延缓所述病症或疾病的进展，其包括将治疗有效量的所述抗体、所述可活化抗体、所述缀合的抗体或缀合的可活化抗体或所述药物组合物施用于有需要的主体。
79.权利要求78的用途，其中所述病症或疾病是癌症。
80.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段、权利要求3至29中任一项的可活化抗体、权利要求30至70中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体或权利要求71至73中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、减轻与表达哺乳动物CD71的细胞相关的病症或疾病的症状或延缓所述病症或疾病的进展，其包括将治疗有效量的所述抗体、所述可活化抗体、所述缀合的抗体或缀合的可活化抗体或所述药物组合物施用于有需要的主体。
81.权利要求80的用途，其中所述与表达哺乳动物CD71的细胞相关的病症或疾病是癌症。
82.权利要求78-81中任一项的用途，其中所述癌症是腺癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、类癌、宫颈癌、胆管细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、转移性去势难治性前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、泌尿生殖癌或尿路上皮癌。
83.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段、权利要求3至29中任一项的可活化抗体、权利要求30至70中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体或权利要求71至73中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制或降低表达哺乳动物CD71的细胞的生长、增殖或转移，其包括将治疗有效量的所述抗体、所述可活化抗体、所述缀合的抗体或缀合的可活化抗体或所述药物组合物施用于有需要的主体。
84.权利要求1或权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段、权利要求3至29中任一项的可活化抗体、权利要求30至70中任一项的缀合的抗体或缀合的可活化抗体或权利要求71至73中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制、阻断或防止天然配体与哺乳动物CD71的结合，其包括将治疗有效量的所述抗体、所述可活化抗体、所述缀合的抗体或缀合的可活化抗体或所述药物组合物施用于有需要的主体。
85.权利要求84的用途，其中所述天然配体是转铁蛋白。
86.权利要求83-85中任一项的用途，其中所述哺乳动物CD71的表达和/或活性是异常的。
87.权利要求78-86中任一项的用途，其中所述用途包括施用额外试剂。
88.权利要求87的用途，其中所述额外试剂是治疗剂。
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