KR20220162886A - 혈청 알부민-결합 피브로넥틴 유형 iii 도메인 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈청 알부민에 결합하는, 사우스 폴 루프 치환을 갖는 제10 피브로넥틴 유형 III 도메인 (10Fn3)을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 진단 및 치료 적용에 사용하기 위한 이종 단백질에 연결된 혈청 알부민-결합 10Fn3을 포함하는 융합 분자에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 언급
본원은 그 내용 전부가 본원에 참고로 포함된, 2014년 3월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 61/968,181 (명칭: "Novel Serum Albumin-Binding Fibronectin Type III Domains")을 기초로 한 우선권을 주장한다.
치료제의 부적합한 반감기로 인해 종종 치료 효과를 위해 필요한 혈청 수준을 유지하기 위해 높은 빈도 및/또는 보다 고용량 투여, 또는 지속 방출 제제의 사용이 필요하게 된다. 그러나, 이것은 종종 나쁜 부작용과 연관된다. 예를 들어, 빈번한 전신 주사는 대상체에게 상당한 불편함을 주고, 대상체를 높은 투여 관련 감염 위험에 노출시키고, 특히 치료제가 정맥 내로 투여되어야 할 때 입원 또는 빈번한 병원 방문을 필요로 할 수 있다. 더욱이, 장기간 치료에서 매일 시행되는 정맥내 주사는 또한 혈관의 반복된 천자에 의해 야기되는 조직 상흔 및 혈관 병상의 상당한 부작용을 유발할 수 있다. 치료제의 모든 빈번한 전신 투여, 예를 들어, 당뇨병에 대한 인슐린의 투여, 또는 다발성 경화증으로 고통받는 환자에 대한 인터페론 약물의 투여에 대해 유사한 문제가 알려져 있다. 상기 모든 인자는 환자 순응도의 감소 및 보건 시스템의 비용 증가를 유발한다.
본원은 다양한 치료제의 혈청 반감기를 증가시키는 화합물, 증가된 혈청 반감기를 갖는 화합물, 및 치료제의 혈청 반감기를 증가시키는 방법을 제공한다. 치료제의 혈청 반감기를 증가시키는 상기 화합물 및 방법은 비용 효과적인 방식으로 제조되고, 바람직한 생물물리학적 특성 (예를 들어, Tm, 실질적 단량체, 또는 잘 폴딩됨)을 가질 수 있고, 조직 투과를 허용하기에 충분히 작은 크기를 갖는다.
발명의 개요
본 발명은 적어도 부분적으로는, 이전의 노스 폴 (north pole)-기반 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 함유 애드넥틴에 비해 향상된 특성을 제공하는, 신규한 사우스 폴 (south pole)-기반 혈청 알부민 결합 피브로넥틴 유형 III 제10 도메인 (10Fn3) 함유 애드넥틴 (PKE2 애드넥틴)의 발견을 기초로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 CD 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합한다.
특정 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 레서스 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및 래트 혈청 알부민 중 하나 이상에 추가로 결합한다. 예를 들어, 10Fn3 도메인은 HSA, 레서스 혈청 알부민, 및 시노몰구스 혈청 알부민에 결합할 수 있거나, 또는 10Fn3 도메인은 HSA, 레서스 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및 래트 혈청 알부민에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 대응하는 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로, 예를 들어, 100 nM 미만의 KD로, 또는 심지어 10 nM 미만의 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 5.5 내지 7.4의 pH 범위에서 혈청 알부민에 결합한다.
특정 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 HSA의 도메인 I-II에 결합한다.
특정 실시양태에서, 인간 혈청 알부민의 존재 하에 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 혈청 반감기는 적어도 10시간, 예컨대 적어도 20시간, 또는 적어도 30시간이다.
특정 실시양태에서, CD 루프는 화학식 G-X1-X2-V-X3-X4-X5-S-X6-X7-G-X8-X9-Y-X10-X11-X12-E (서열식별번호 (SEQ ID NO): 170)에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서
(a) X1은 R 또는 W로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(b) X2는 H, E, D, Y, 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(c) X3은 Q 또는 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(d) X4는 I, K, M, Q, L, 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(e) X5는 Y, F, 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(f) X6은 D, V, 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(g) X7은 L, W, 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(h) X8은 P 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) X9는 L 또는 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(j) X10은 I 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(k) X11은 Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(l) X12는 T, S, Q, N, 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, (a) X1은 R이고; (b) X2는 E이고; (c) X3은 Q이고; (d) X4는 K이고; (e) X5는 Y이고; (f) X6은 D이고; (g) X7은 L 또는 W이고; (h) X8은 P이고; (i) X9는 L이고; (j) X10은 I이고; (k) X11은 Y이고; (l) X12는 Q 또는 N이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, (a) X1은 R이고; (b) X2는 E이고; (c) X3은 Q이고; (d) X4는 K이고; (e) X5는 Y이고; (f) X6은 D이고; (g) X7은 L이고; (h) X8은 P이고; (i) X9는 L이고; (j) X10은 I이고; (k) X11은 Y이고; (l) X12는 Q이다.
또 다른 추가의 바람직한 실시양태에서, (a) X1은 R이고; (b) X2는 E이고; (c) X3은 Q이고; (d) X4는 K이고; (e) X5는 Y이고; (f) X6은 D이고; (g) X7은 W이고; (h) X8은 P이고; (i) X9는 L이고; (j) X10은 I이고; (k) X11은 Y이고; (l) X12는 N이다.
특정 실시양태에서, CD 루프는 서열식별번호: 101-125로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, CD 루프는 서열식별번호: 106 또는 113에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 (i) 서열식별번호: 170의 컨센서스 서열을 갖는 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 101-125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 CD 루프 및 (ii) 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260의 비-CD 루프 영역에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 또는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 하나와 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함하는 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 또는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 하나와 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 아미노산 차이는 치환, 부가 또는 결실일 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 피브로넥틴 유형 III 제10 (10Fn3) 도메인 및 이종 단백질을 포함하는 융합 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합한다.
특정 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하거나 또는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 하나와 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함하는 알부민 결합 애드넥틴을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열식별번호: 55, 81, 190 또는 241의 아미노산 서열을 포함하는 알부민 결합 애드넥틴을 포함한다. 추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열식별번호: 62, 88, 197 또는 248의 아미노산 서열을 포함하는 알부민 결합 애드넥틴을 포함한다.
특정 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 알부민 결합 애드넥틴 및 이종 모이어티를 포함하고, 여기서 이종 모이어티는 치료 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 이종 단백질은 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 혈청 알부민 이외의 다른 표적 단백질에 결합한다. 한 실시양태에서, 10Fn3 도메인은 PCSK9 (즉, PCSK9 애드넥틴)에 결합하고, 서열식별번호: 167에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 또는 서열식별번호: 167과 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 융합 폴리펩티드는 서열식별번호: 168, 169 또는 261에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 또는 서열식별번호: 168, 169 또는 261 중 하나와 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함하는 (및 N-말단 메티오닌을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는) PCSK9-PKE2 탠덤 (tandem) 애드넥틴이다.
특정 실시양태에서, 마우스 혈청 알부민의 존재 하에 융합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 적어도 10시간이다. 일부 실시양태에서, 시노몰구스 혈청 알부민의 존재 하에 융합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 적어도 50시간이다. 특정 실시양태에서, 마우스 또는 시노몰구스 혈청 알부민의 존재 하에 융합 폴리펩티드의 혈청 반감기는 10-100시간, 예컨대 10-90시간, 10-80시간, 10-70시간, 10-60시간, 10-50시간, 10-40시간, 10-30시간, 10-20시간, 50-100시간, 60-100시간, 70-100시간, 80-100시간, 90-100시간, 20-90시간, 30-80시간, 40-70시간, 또는 50-60시간이다.
특정 측면에서, 본 발명은 서열식별번호: 23-100, 168, 169, 184-209, 235-260, 및 261로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 PKE2 애드넥틴 또는 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 바와 같은 상기 서열을 포함하는 어느 하나의 알부민 결합 애드넥틴 또는 융합 단백질, 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 본원에서 설명되는 바와 같은 상기 서열, 예를 들어, 서열식별번호: 126-151 및 172에 제시된 것을 포함하는 알부민 결합 애드넥틴 또는 융합 단백질 중 어느 하나를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 핵산 분자를 코딩하는 발현 벡터, 및 핵산 분자를 포함하는 세포를 제공한다. 또한, 본원에서 설명되는 임의의 상기 뉴클레오티드 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 또는 상기 서열과 최대 1-5, 1-10, 1-50 또는 1-100개의 뉴클레오티드가 상이한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 제공된다.
특정 측면에서, 본 발명은 상기 본원에서 설명된 서열을 포함하는 알부민 결합 애드넥틴 또는 융합 단백질의 발현에 적합한 조건 하에 이를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 세포를 배양하는 것을 포함하는, 상기 알부민 결합 애드넥틴 또는 융합 단백질을 생산하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 6에서 설명되는 경쟁적 알파-스크린 검정의 개략도를 보여준다.
도 2는 인간 혈청 알부민 (HSA)에 대한 결합에서, 인간 FcRn 수용체와 다양한 애드넥틴의 경쟁을 보여주는 그래프이다.
도 3은 WT 마우스에서 2629_E06 및 2630_D02 PKE2 애드넥틴의 혈장 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 4는 2629_E06 및 2630_D02 애드넥틴, 및 모 2270_C01 분자의 항원성 비율 및 증식 반응의 강도에 대한 T-세포 증식 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 탠덤 애드넥틴의 모듈성 (modularity)의 비교를 보여준다. 애드넥틴 1318_H04는 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 대응한다. "X"는 비-PKE 표적 특이적 애드넥틴 (즉, 미오스타틴; "myo", 또는 PCSK9)의 입체형태를 의미한다. 하부 패널은 직접 결합 ELISA에 의해 결정된 HSA 결합 EC50 탠덤:모노 애드넥틴 비에 대응하는 각각의 박스 내의 회색의 음영에 대한 설명표이다 (즉, 회색 음영이 어두울수록 HSA에 대한 결합이 더 강함).
도 6은 HSA의 존재 또는 부재 하에 hPCSK9에 대한 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 결합의 생체층 간섭 측정 센서그램 (Bio-Layer Interferometry sensogram)을 보여준다.
도 7은 대응하는 단백질의 주사 후에 먼저 HSA에 대한, 이어서 PCSK9에 대한 4472_C06 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 결합을 보여주는 비아코어 센서그램이다.
도 8은 야생형 C57 Bl/6 마우스에서 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴 4772_C06의 생체내 PK 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 9는 hPCSK9 트랜스제닉 마우스에서 0.5 mg/kg 또는 2 mg/kg의 비히클 또는 PCSK9-PKE2 애드넥틴 4472_C06의 투여 후의 유리 PCSK9 수준을 보여준다.
도 10은 시노몰구스 원숭이에서 PKE2 애드넥틴 2629_E06, PCSK9-PKE2 탠덤 5190_E01 애드넥틴, 및 PEG화된 PCSK9의 혈장 PK 프로파일 및 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 11은 시노몰구스 원숭이에서 PKE2 애드넥틴 2270_C01의 혈장 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 12는 시노몰구스 원숭이에서 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 5190_E01의 투여 후에 시노몰구스 원숭이에서 LDL-c 및 PCSK9의 약역학적 프로파일을 보여주는 그래프이다. 프로파일은 LDL-c의 강한 저하, 유리 PCSK9의 억제 및 총 PCSK9의 증가를 입증하고, 이들은 모두 연구 종료시에 기준선으로 회복한다.
도 13은 시노몰구스 원숭이에서 2629_E06 PKE2 대조군과 함께 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 5190_E01 및 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자의 LDL-c 저하 효과를 보여주는 그래프이다.
도 14는 시노몰구스 원숭이에서 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 및 PKE2 애드넥틴 2629_E06과 비교하여, 2개의 상이한 농도의 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴에 의한 표적 관여를 보여준다.
도 15는 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴, PEG화된 PCSK9 애드넥틴 또는 PKE2 애드넥틴 2629_E06의 투여 후에 시노몰구스 원숭이에서 시간에 걸친 총 PCSK9 수준을 보여준다.
도 16은 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 4472_F08, 4472_E06, 및 4472_C06, 및 성분 PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 성분 PCSK9 애드넥틴 2382_D09의 증식 반응의 비율 및 강도에 대한 T-세포 증식 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프의 먼 좌측 상의 막대는 저, 중간, 및 고 항원성을 갖는 대조군 단백질에 대응한다.
도 17은 본원에서 설명되는 PKE2 애드넥틴의 아미노산 서열을 보여준다.
도 18a-18c는 본원에서 설명되는 PKE2 애드넥틴 및 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 핵산 서열을 보여준다.
도 2는 인간 혈청 알부민 (HSA)에 대한 결합에서, 인간 FcRn 수용체와 다양한 애드넥틴의 경쟁을 보여주는 그래프이다.
도 3은 WT 마우스에서 2629_E06 및 2630_D02 PKE2 애드넥틴의 혈장 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 4는 2629_E06 및 2630_D02 애드넥틴, 및 모 2270_C01 분자의 항원성 비율 및 증식 반응의 강도에 대한 T-세포 증식 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 탠덤 애드넥틴의 모듈성 (modularity)의 비교를 보여준다. 애드넥틴 1318_H04는 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 대응한다. "X"는 비-PKE 표적 특이적 애드넥틴 (즉, 미오스타틴; "myo", 또는 PCSK9)의 입체형태를 의미한다. 하부 패널은 직접 결합 ELISA에 의해 결정된 HSA 결합 EC50 탠덤:모노 애드넥틴 비에 대응하는 각각의 박스 내의 회색의 음영에 대한 설명표이다 (즉, 회색 음영이 어두울수록 HSA에 대한 결합이 더 강함).
도 6은 HSA의 존재 또는 부재 하에 hPCSK9에 대한 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 결합의 생체층 간섭 측정 센서그램 (Bio-Layer Interferometry sensogram)을 보여준다.
도 7은 대응하는 단백질의 주사 후에 먼저 HSA에 대한, 이어서 PCSK9에 대한 4472_C06 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 결합을 보여주는 비아코어 센서그램이다.
도 8은 야생형 C57 Bl/6 마우스에서 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴 4772_C06의 생체내 PK 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 9는 hPCSK9 트랜스제닉 마우스에서 0.5 mg/kg 또는 2 mg/kg의 비히클 또는 PCSK9-PKE2 애드넥틴 4472_C06의 투여 후의 유리 PCSK9 수준을 보여준다.
도 10은 시노몰구스 원숭이에서 PKE2 애드넥틴 2629_E06, PCSK9-PKE2 탠덤 5190_E01 애드넥틴, 및 PEG화된 PCSK9의 혈장 PK 프로파일 및 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 11은 시노몰구스 원숭이에서 PKE2 애드넥틴 2270_C01의 혈장 반감기를 보여주는 그래프이다.
도 12는 시노몰구스 원숭이에서 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 5190_E01의 투여 후에 시노몰구스 원숭이에서 LDL-c 및 PCSK9의 약역학적 프로파일을 보여주는 그래프이다. 프로파일은 LDL-c의 강한 저하, 유리 PCSK9의 억제 및 총 PCSK9의 증가를 입증하고, 이들은 모두 연구 종료시에 기준선으로 회복한다.
도 13은 시노몰구스 원숭이에서 2629_E06 PKE2 대조군과 함께 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 5190_E01 및 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자의 LDL-c 저하 효과를 보여주는 그래프이다.
도 14는 시노몰구스 원숭이에서 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 및 PKE2 애드넥틴 2629_E06과 비교하여, 2개의 상이한 농도의 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴에 의한 표적 관여를 보여준다.
도 15는 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴, PEG화된 PCSK9 애드넥틴 또는 PKE2 애드넥틴 2629_E06의 투여 후에 시노몰구스 원숭이에서 시간에 걸친 총 PCSK9 수준을 보여준다.
도 16은 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 4472_F08, 4472_E06, 및 4472_C06, 및 성분 PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 성분 PCSK9 애드넥틴 2382_D09의 증식 반응의 비율 및 강도에 대한 T-세포 증식 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프의 먼 좌측 상의 막대는 저, 중간, 및 고 항원성을 갖는 대조군 단백질에 대응한다.
도 17은 본원에서 설명되는 PKE2 애드넥틴의 아미노산 서열을 보여준다.
도 18a-18c는 본원에서 설명되는 PKE2 애드넥틴 및 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 핵산 서열을 보여준다.
정의
달리 규정되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 학술 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명되는 바와 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 조성물이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 조성물이 본원에서 설명된다.
"폴리펩티드"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 길이, 번역후 변형 또는 기능과 상관없이 2개 이상의 아미노산의 임의의 서열을 의미한다. "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 본원에서 교환가능하게 사용된다. 폴리펩티드는 천연 아미노산 및 비-천연 아미노산, 예컨대 본원에 참고로 포함된 미국 특허 6,559,126에 기재된 것을 포함할 수 있다. 폴리펩티드는 또한 임의의 다양한 표준 화학적 방법으로 변형될 수 있다 (예를 들어, 아미노산은 보호기로 변형될 수 있거나; 카르복시-말단 아미노산은 말단 아미드 기로 제조될 수 있거나; 아미노-말단 잔기는 예를 들어 친지성을 향상시키기 위한 기를 사용하여 변형될 수 있거나; 또는 폴리펩티드는 화학적으로 글리코실화되거나 또는 안정성 또는 생체내 반감기를 증가시키기 위해 다른 방식으로 변형될 수 있다). 폴리펩티드 변형은 또 다른 구조, 예컨대 시클릭 화합물 또는 다른 분자의 폴리펩티드에 대한 부착을 포함할 수 있고, 또한 하나 이상의 아미노산을 변경된 입체형태 (즉, R 또는 S; 또는 L 또는 D)로 함유하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"폴리펩티드 쇄"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 그의 각각의 도메인이 비-공유 상호작용 또는 디술피드 결합이 아니라 펩티드 결합(들)에 의해 다른 도메인(들)에 연결된 폴리펩티드를 의미한다.
"단리된" 폴리펩티드는 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염 성분은 폴리펩티드의 진단 또는 치료 용도를 저해하는 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질 또는 비단백질 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 폴리펩티드는 (1) 로우리 방법에 의해 결정될 때 95 중량% 초과로, 가장 바람직하게는 99 중량% 초과의 폴리펩티드로, (2) 스피닝 컵 서열 결정 장치의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 (Coomassie blue) 또는 바람직하게는 은 염색을 사용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 SDS-PAGE에 의해 균일한 정도로 정제될 것이다. 단리된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 천연 환경의 적어도 하나의 성분도 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 계내 폴리펩티드를 포함한다. 그러나, 통상, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 정제될 것이다.
10Fn3 도메인의 "영역"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 10Fn3 도메인의 루프 (AB, BC, CD, DE, EF 및 FG), β-가닥 (A, B, C, D, E, F 및 G), N-말단 (서열식별번호: 1의 아미노산 잔기 1-7에 대응), 또는 C-말단 (서열식별번호: 1의 아미노산 잔기 93-94에 대응)을 의미한다.
"노스 폴 루프"는 피브로넥틴 인간 피브로넥틴 유형 3 제10 (10Fn3) 도메인의 BC, DE 및 FG 루프 중의 어느 하나를 의미한다.
"사우스 폴 루프"는 피브로넥틴 인간 피브로넥틴 유형 3 제10 (10Fn3) 도메인의 AB, CD 및 EF 루프 중의 어느 하나를 의미한다.
"스캐폴드 영역"은 인간 10Fn3 도메인의 임의의 비-루프 영역을 의미한다. 스캐폴드 영역은 A, B, C, D, E, F 및 G β-가닥 및 N-말단 영역 (서열식별번호: 1의 잔기 1-8에 대응하는 아미노산) 및 C-말단 영역 (서열식별번호: 1의 잔기 93-94에 대응하고 임의로 인간 피브로넥틴의 Fn3 도메인의 제10과 제11 반복체 사이의 천연 링커를 구성하는 7개의 아미노산을 포함하는 아미노산)을 포함한다.
"아미노산 서열 동일성 비율 (%)"은 본원에서, 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 서열 동일성 비율을 달성하기 위해 갭을 도입한 후, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 간주하지 않으면서 선택된 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 비율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 비율을 결정하기 위한 정렬은 관련 기술 분야의 기술 범위 내의 다양한 방법, 예를 들어 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 메갈라인 (Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 비교할 서열의 전장에 대한 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬 측정에 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적상, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 이하에서 설명되는 바와 같이 얻는다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 제넨테크, 인크. (Genentech, Inc.) 소유로서, 소스 코드는 미국 저작권청 (미국 20559 워싱턴 디.씨.)에 사용자 문서로 제출되어 있고, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되어 있고, 제넨테크, 인크. (미국 캘니포니아주 사우스 샌 프란시스코)를 통해 공개적으로 이용가능하다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체제, 바람직하게는 디지털 UNIX V4.0D에서 사용되도록 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되어 있으며 변하지 않는다.
본원의 목적을 위해, 주어진 아미노산 서열 B에, 주어진 아미노산 서열 B와, 또는 주어진 아미노산 서열 B에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성 % (대안적으로, 주어진 아미노산 서열 B에, 주어진 아미노산 서열 B와, 또는 주어진 아미노산 서열 B에 대해 특정 아미노산 서열 동일성 %를 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A라는 문구로 기재될 수 있음)는 다음과 같이 계산된다:
X/Y x 100
여기서, X는 A 및 B의 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2의 정렬시에 상기 프로그램에 의해 동일한 매치로 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우에는 B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %가 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 동일하지 않을 것임을 이해할 것이다.
용어 "특이적으로 결합하다", "특이적 결합", "선택적 결합", 및 "선택적으로 결합하다"는 본원에서 교환가능하게 사용되는 바와 같이, 혈청 알부민에 대한 친화도를 보이지만, 관련 기술 분야에서 이용가능한 기술, 비제한적인 예를 들어 스캐챠드 (Scatchard) 분석 및/또는 경쟁적 결합 검정 (예를 들어, 경쟁 ELISA, 비아코어 검정)에 의해 측정시에 상이한 폴리펩티드에는 유의하게 결합하지 않는 (예를 들어, 약 10% 미만의 결합) 애드넥틴을 의미한다. 이들 용어는 또한 예를 들어, 본 발명의 애드넥틴의 결합 도메인이 혈청 알부민에 특이적인 경우에 적용가능하다.
폴리펩티드의 "반감기"는 일반적으로 예를 들어 폴리펩티드의 분해 및/또는 천연 메카니즘에 의한 폴리펩티드의 클리어런스 또는 제거에 의해 폴리펩티드의 혈청 농도를 생체 내에서 50% 감소시키는데 소요되는 시간으로 정의될 수 있다. 반감기는 그 자체로 공지된 임의의 방식, 예컨대 약동학적 분석에 의해 결정될 수 있다. 적합한 기술은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이고, 예를 들어, 일반적으로 적합한 용량의 폴리펩티드를 영장류에게 투여하고; 혈액 샘플 또는 다른 샘플을 상기 영장류로부터 규칙적인 간격으로 수거하고; 상기 혈액 샘플 내의 폴리펩티드의 수준 또는 농도를 결정하고; 이와 같이 얻은 데이타 (데이타의 플롯)으로부터, 폴리펩티드의 수준 또는 농도가 투여시 초기 수준에 비해 50% 감소할 때까지의 시간을 계산하는 단계를 포함할 수 있다. 반감기를 결정하는 방법은 예를 들어 문헌 [Kenneth et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists (1986)]; [Peters et al., Pharmacokinetic analysis: A Practical Approach (1996)]; 및 ["Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition (1982)]에서 볼 수 있다.
반감기는 t1/2-알파, t1/2-베타와 같은 파라미터 및 곡선하 면적 (AUC)을 사용하여 표현될 수 있다. 본원 명세서에서, "반감기의 증가"는 이들 파라미터 중 임의의 1개, 이들 파라미터 중 임의의 2개, 또는 이들 3개 전부의 파라미터 전부의 증가를 의미한다. 특정 실시양태에서, 반감기의 증가는 t1/2-알파 및/또는 AUC 또는 둘 모두의 증가를 보이거나 보이지 않으면서 t1/2-베타가 증가하는 것을 의미한다.
용어 "KD"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 표면 플라스몬 공명 검정 또는 세포 결합 검정을 사용하여 측정된, 특정 애드넥틴-단백질 상호작용의 해리 평형 상수 또는 애드넥틴의 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민)에 대한 친화도를 나타내고자 의도된다. "요구되는 KD"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 고려되는 목적을 위해 충분한 애드넥틴의 KD 를 의미할 수 있다. 예를 들어, 요구되는 KD는 시험관내 검정, 예를 들어, 세포-기반 루시페라제 검정에서 기능적 효과를 유도하기 위해 필요한 애드넥틴의 KD를 의미할 수 있다.
용어 "kass"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 애드넥틴의 애드넥틴/단백질 복합체로의 회합을 위한 회합 속도 상수를 나타내고자 의도된다.
용어 "kdiss"는 본원에서 사용되는 바와 같이, 애드넥틴의 애드넥틴/단백질 복합체로부터의 해리를 위한 해리 속도 상수를 나타내고자 의도된다.
용어 "IC50"은 본원에서 사용되는 바와 같이, 시험관 내 또는 생체 내 검정에서 반응을 최대 억제 반응의 50%의 수준, 즉, 최대 억제 반응과 미처리 반응 사이의 중간으로 억제하는 애드넥틴의 농도를 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 포유동물의 질환 또는 장애를 치료하고/하거나 장애와 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 감소시키기에 효과적인 약물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질환 또는 장애를 "예방하는"은 비처리된 대조군 샘플에 비해 통계적 샘플에서 질환 상태의 발생 가능성을 감소시키거나, 또는 비처리된 대조군 샘플에 비해 질환 또는 장애의 발병을 지연하거나 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 환자는 일반적인 집단에 비해 임상 질환 상태로 고통받을 위험을 증가시키는 것으로 알려진 인자를 기초로 하여 예방 요법을 위해 선택될 수 있다. 용어 "치료하는"은 본원에서 사용되는 바와 같이, (a) 질환 상태의 억제, 즉, 그의 발생의 정지; 및/또는 (b) 질환 상태의 완화, 즉, 이미 확립된 질환 상태의 퇴행의 야기를 포함한다.
개요
본원에서 설명되는 신규한 피브로넥틴 기반 스캐폴드 폴리펩티드는 다양한 종의 혈청 알부민에 결합하고, 추가의 분자(들), 예컨대 상이한 표적에 결합하는 다른 10Fn3 도메인, 또는 반감기 증가가 유용한 폴리펩티드에 커플링될 수 있다.
A. 피브로넥틴 기반 스캐폴드의 일반적인 구조
Fn3은 피브로넥틴의 유형 III 도메인을 지칭한다. Fn3 도메인은 소형이며, 단량체이고, 가용성이며, 안정하다. 이것은 디술피드 결합이 결여되어 있고, 따라서 환원 조건 하에서 안정하다. Fn3의 전체 구조는 이뮤노글로불린 폴드와 유사하다. Fn3 도메인은 N-말단으로부터 C-말단의 순서로 베타 또는 베타-유사 가닥 A; 루프 AB; 베타 또는 베타-유사 가닥 B; 루프 BC; 베타 또는 베타-유사 가닥 C; 루프 CD; 베타 또는 베타-유사 가닥 D; 루프 DE; 베타 또는 베타-유사 가닥 E; 루프 EF; 베타 또는 베타-유사 가닥 F; 루프 FG; 및 베타 또는 베타-유사 가닥 G를 포함한다. 7개의 역평행인 β-가닥들이 안정한 코어를 형성하는 2개의 베타 시트로 배열되면서, 베타 또는 베타-유사 가닥들을 연결하는 루프로 구성되는 2개의 "전면부"를 생성시킨다. 루프 AB, CD, 및 EF가 하나의 전면부 ("사우스 폴")에 위치하고, 루프 BC, DE, 및 FG가 반대편 전면부 ("노스 폴")에 위치한다. 루프 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG 중 임의의 것 또는 전부는 리간드 결합에 참여할 수 있다. 인간 피브로넥틴에 15종 이상의 상이한 Fn3 모듈이 존재하는데, 모듈 사이의 서열 상동성은 낮지만, 이들 모두는 3차 구조에 있어서 고도의 유사성을 공유한다.
일부 실시양태에서, Fn3 도메인은 인간 피브로넥틴 유형 III 도메인의 야생형 제10 모듈로부터 유래된 Fn3 도메인 (10Fn3)이다:
(서열식별번호: 1) (AB, CD, 및 EF 루프는 밑줄로 표시함).
일부 실시양태에서, 10Fn3의 비-리간드 결합 서열, 즉, "10Fn3 스캐폴드"는 10Fn3이 리간드 결합 기능 및/또는 구조적 안정성을 보유한다면 변경될 수 있다. 다양한 돌연변이체 10Fn3 스캐폴드가 보고되었다. 한 측면에서, Asp 7, Glu 9, 및 Asp 23 중 하나 이상은 또 다른 아미노산, 예를 들어, 비-음하전 아미노산 잔기 (예를 들어, Asn, Lys 등)로 교체된다. 이들 돌연변이는 야생형에 비해 중성 pH에서 돌연변이체 10Fn3의 보다 큰 안정성을 촉진하는 효과를 갖는 것으로 보고되었다 (예를 들어, PCT 공개 WO 02/04523 참조). 유익하거나 중성인 10Fn3 스캐폴드 내의 다양한 추가의 변경이 개시되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Batori et al., Protein Eng., 15(12):1015-1020 (Dec. 2002)]; [Koide et al., Biochemistry, 40(34):10326-10333 (Aug. 28, 2001)]를 참조한다.
변이체와 야생형 10Fn3 단백질은 모두 동일한 구조, 즉 A 내지 G로 지정된 7개의 베타-가닥 도메인 서열 및 7개의 베타-가닥 도메인 서열을 연결하는 6개의 루프 영역 (AB 루프, BC 루프, CD 루프, DE 루프, EF 루프, 및 FG 루프)을 특징으로 한다. N- 및 C-말단에 가장 근접하여 위치하는 베타 가닥은 용액 내에서 베타-유사 입체형태를 취할 수 있다. 서열식별번호: 1에서, AB 루프는 잔기 14-17에 대응하고, BC 루프는 잔기 23-31에 대응하고, CD 루프는 잔기 37-47에 대응하고, DE 루프는 잔기 51-56에 대응하고, EF 루프는 잔기 63-67에 대응하고, FG 루프는 잔기 76-87에 대응한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 혈청 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 1에 제시된 인간 10Fn3 도메인에 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 동일한 10Fn3 폴리펩티드이다. 많은 변이성은 일반적으로 하나 이상의 루프에서 발생할 것이다. 10Fn3 폴리펩티드의 각각의 베타 또는 베타-유사 가닥은 상기 변이가 생리학적 조건에서 폴리펩티드의 안정성을 파괴하지 않는다면, 서열식별번호: 1의 대응하는 베타 또는 베타-유사 가닥의 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 아미노산 서열로 본질적으로 이루어질 수 있다.
추가로, 높은 친화도 혈청-결합 10Fn3 결합 도메인을 계속 생산하면서 루프 영역 내의 삽입 및 결실이 또한 이루어질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, AB, BC, CD, DE, EF 및 FG로부터 선택되는 하나 이상의 루프는 야생형 인간 10Fn3 내의 대응하는 루프에 비해 길이가 연장되거나 단축될 수 있다. 임의의 제시된 폴리펩티드에서, 하나 이상의 루프는 길이가 연장될 수 있거나, 하나 이상의 루프는 길이가 감소될 수 있거나, 또는 이들이 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제시된 루프의 길이는 2-25, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 5-25, 5-20, 5-15, 5-10, 10-25, 10-20, 또는 10-15개 아미노산이 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제시된 루프의 길이는 1-15, 1-11, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 2-10, 또는 2-5개 아미노산이 감소될 수 있다.
상기한 바와 같이, 서열식별번호: 1의 잔기 14-17, 23-30, 37-47, 51-56, 63-67 및 76-87의 아미노산 잔기는 각각 AB, BC, CD, DE, EF 및 FG 루프를 규정한다. 그러나, 요구되는 표적에 대한 강한 친화도를 갖는 10Fn3 결합 도메인을 달성하기 위해 루프 영역 내의 모든 잔기가 변형될 필요가 있는 것은 아님이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 고친화도 표적 결합 10Fn3 도메인을 생산하기 위해, 한 루프, 예를 들어, CD 루프 내의 잔기만이 변형된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 10Fn3 도메인은 AB, BC, CD, DE, 및 FG 루프를 포함하고, 서열식별번호: 1의 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖는 AB, CD, 및 EF 루프로부터 선택되는 적어도 하나의 루프를 갖는다. 일부 실시양태에서, AB, CD, 및 EF 루프가 변경된다. 특정 실시양태에서, AB 루프만이 변경된다. 특정 실시양태에서, CD 루프만이 변경된다. 특정 실시양태에서, EF 루프만이 변경된다. 특정 실시양태에서, AB 및 CD 루프 둘 모두가 변경된다. 특정 실시양태에서, AB 및 EF 루프 둘 모두가 변경된다. 특정 실시양태에서, CD 및 EF 루프 둘 모두가 변경된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 특정 스캐폴드 변경은 하나 이상의 루프 변경과 조합된다. "변경된"은 주형 서열 (즉, 대응하는 야생형 인간 피브로넥틴 도메인)에 비해 하나 이상의 아미노산 서열 변경을 의미하고, 아미노산 부가, 결실, 및 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 노스 폴 및 사우스 폴 루프 변경의 조합을 갖는 10Fn3 도메인을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 루프 AB, CD, 및 EF는 하나 이상의 루프 BC, DE, 및 FG와 조합하여, 서열식별번호: 1의 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 루프에 비해 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1의 비-루프 영역 및/또는 비-변형된 루프 영역에 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 99, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 10Fn3 도메인을 포함하고, 여기서 AB, CD, 및 EF로부터 선택된 적어도 하나의 루프가 변경된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, AB 루프는 4개 이하의 아미노산 치환, 10개 이하의 아미노산 삽입, 3개 이하의 아미노산 결실, 또는 이들의 조합을 가질 수 있고/있거나; CD 루프는 6개 이하의 아미노산 치환, 10개 이하의 아미노산 삽입, 4개 이하의 아미노산 결실, 또는 이들의 조합을 가질 수 있고/있거나; EF 루프는 5개 이하의 아미노산 치환, 10개 이하의 아미노산 삽입, 3개 이하의 아미노산 결실, 또는 이들의 조합을 가질 수 있고/있거나; FG 루프는 12개 이하의 아미노산 치환, 11개 이하의 아미노산 결실, 25개 이하의 아미노산 삽입, 또는 이들의 조합을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 인테그린-결합 모티프 "아르기닌-글리신-아스파르트산" (RGD) (서열식별번호: 1의 아미노산 78-80)의 하나 이상의 잔기는 인테그린 결합을 붕괴시키기 위해 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 폴리펩티드의 FG 루프는 RGD 인테그린 결합 부위를 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, RGD 서열은 극성 아미노산-중성 아미노산-산성 아미노산 서열에 의해 교체된다 (N-말단에서 C-말단 방향으로). 특정 실시양태에서, RGD 서열은 SGE로 교체된다. 다른 특정 실시양태에서, RGD 서열은 RGE로 교체된다.
특정 실시양태에서, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 일반적으로 다음 서열로 규정되는 10Fn3 도메인을 포함한다:
(서열식별번호: 2)
서열식별번호: 2에서, AB 루프는 (X)u로 표시되고, BC 루프는 (X)v로 표시되고, CD 루프는 (X)w로 표시되고, DE 루프는 (X)x로 표시되고, EF 루프는 (X)y로 표시되고, FG 루프는 (X)z로 표시된다. X는 임의의 아미노산을 나타내며, X에 이어지는 첨자는 아미노산 수의 정수를 나타낸다. 특히, u, v, w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 2-20, 2-15, 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7, 또는 6-7개 아미노산 중 임의의 것일 수 있다. 베타 가닥의 서열 (밑줄로 표시함)은 서열식별번호: 2에 제시된 대응하는 아미노산 대비 7개의 스캐폴드 영역 전체에 걸쳐 0 내지 10, 0 내지 8, 0 내지 6, 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 0 내지 1개의 치환, 결실 또는 부가 중 임의의 것을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 베타 가닥의 서열은 서열식별번호: 2에 제시된 대응하는 아미노산 대비 7개의 스캐폴드 영역 전체에 걸쳐 0 내지 10, 0 내지 8, 0 내지 6, 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 0 내지 1개의 보존적 치환 중 임의의 것을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 소수성 코어 아미노산 잔기 (상기 서열식별번호: 2의 굵게 표시된 잔기)는 고정되고, 임의의 치환, 보존적 치환, 결실 또는 부가는 소수성 코어 아미노산 잔기 이외의 다른 잔기에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 폴리펩티드의 소수성 코어 잔기는 야생형 인간 10Fn3 도메인 (서열식별번호: 1)에 비해 변형되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 폴리펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단 영역의 아미노산 서열은 야생형 인간 10Fn3 도메인 (서열식별번호: 1)의 대응하는 영역의 아미노산 서열에 비해 결실, 치환 또는 삽입에 의해 변형될 수 있다. 10Fn3 도메인은 일반적으로 서열식별번호: 1의 아미노산 번호 1로 시작한다. 그러나, 아미노산 결실이 존재하는 도메인도 본 발명에 포함된다. 또한, 추가의 서열이 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 10Fn3 도메인의 N- 또는 C-말단에 부가될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, N-말단 연장은 M, MG, 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어진다.
예시적인 실시양태에서, 길이가 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개 아미노산인 대체 N-말단 영역이 서열식별번호: 1의 N-말단 영역에 부가될 수 있다. 예시적인 대체 N-말단 영역은 (단문자 아미노산 코드에 의해 표시됨) M, MG, G, MGVSDVPRDL (서열식별번호: 3) 및 GVSDVPRDL (서열식별번호: 4)를 포함한다. 다른 적합한 대체 N-말단 영역은 예를 들어, XnSDVPRDL (서열식별번호: 5), XnDVPRDL (서열식별번호: 6), XnVPRDL (서열식별번호: 7), XnPRDL (서열식별번호: 8), XnRDL (서열식별번호: 9), XnDL (서열식별번호: 10), 또는 XnL을 포함하고, 여기서 n = 0, 1 또는 2 아미노산이고, n = 1일 때, X는 Met 또는 Gly이고, n = 2일 때, X는 Met-Gly이다. Met-Gly 서열이 10Fn3 도메인의 N-말단에 부가될 때, M은 대체로 절단되어, N-말단에 G가 존재할 것이다. 특정 실시양태에서, 대체 N-말단 영역은 아미노산 서열 MASTSG (서열식별번호: 11)을 포함한다.
예시적인 실시양태에서, 길이가 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개 아미노산인 대체 C-말단 영역이 서열식별번호: 1의 C-말단 영역에 부가될 수 있다. 대체 C-말단 영역 서열의 구체적인 예는 예를 들어, EIEK (서열식별번호: 12), EGSGC (서열식별번호: 13), EIEKPCQ (서열식별번호: 14), EIEKPSQ (서열식별번호: 15), EIEKP (서열식별번호: 16), EIEKPS (서열식별번호: 17), 또는 EIEKPC (서열식별번호: 18)를 포함하거나, 필수적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대체 C-말단 영역은 EIDK (서열식별번호: 19)를 포함하고, 특정 실시양태에서, 대체 C-말단 영역은 EIDKPCQ (서열식별번호: 20) 또는 EIDKPSQ (서열식별번호: 21)이다. 추가의 적합한 대체 C-말단 영역은 표 20 및 서열식별번호: 210-220에 제시된 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, C-말단 연장 서열은 E 및 D 잔기를 포함하고, 길이는 8 내지 50, 10 내지 30, 10 내지 20, 5 내지 10, 및 2 내지 4개의 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 꼬리 서열은 서열이 ED의 탠덤 반복체를 포함하는 ED-기반 링커를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 꼬리 서열은 2-10, 2-7, 2-5, 3-10, 3-7, 3-5, 3, 4 또는 5개의 ED 반복체를 포함한다. 특정 실시양태에서, ED-기반 꼬리 서열은 또한 추가의 아미노산 잔기, 예를 들어 EI, EID, ES, EC, EGS, 및 EGC를 포함할 수 있다. 상기 서열은 부분적으로는, 잔기 D 및 K가 제거된 알려진 애드넥틴 꼬리 서열, 예컨대 EIDKPSQ (서열식별번호: 21)를 기초로 한다. 예시적인 실시양태에서, ED-기반 꼬리는 ED 반복체 앞에 E, I 또는 EI 잔기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 애드넥틴의 C-말단 아미노산 RT (즉, 서열식별번호: 1의 아미노산 93-94)에 연결될 수 있는 대체 C-말단 모이어티는 아미노산 PmXn을 포함하고, 여기서, P는 프롤린이고, X는 임의의 아미노산이고, m은 적어도 1의 정수이고, n은 0 또는 적어도 1의 정수이다. 특정 실시양태에서, 대체 C-말단 모이어티는 아미노산 PC를 포함한다. 특정 실시양태에서, 대체 C-말단 모이어티는 아미노산 PI, PC, PID, PIE, PIDK (서열식별번호: 221), PIEK (서열식별번호: 222), PIDKP (서열식별번호: 223), PIEKP (서열식별번호: 224), PIDKPS (서열식별번호: 225), PIEKPS (서열식별번호: 226), PIDKPC (서열식별번호: 227), PIEKPC (서열식별번호: 228), PIDKPSQ (서열식별번호: 229), PIEKPSQ (서열식별번호: 230), PIDKPCQ (서열식별번호: 231), PIEKPCQ (서열식별번호: 232), PHHHHHH (서열식별번호: 233), 및 PCHHHHHH (서열식별번호: 234)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 대체 N-말단 영역 서열 및 대체 C-말단 영역 서열을 모두 갖는 10Fn3 도메인을 포함한다.
B. 변형된 사우스 폴 루프(들)을 갖는 혈청 알부민 바인더
10Fn3 도메인은 약 10 kDa의 작은 크기 때문에 신장 여과 및 분해를 통해 순환계로부터 급속도로 클리어런스된다 (t1/2 = 마우스에서 15-45분; 원숭이에서 3시간). 특정 측면에서, 본원은 10Fn3 도메인의 t1/2을 연장하기 위해 혈청 알부민, 예를 들어, 인간 혈청 알부민 (HSA)에 특이적으로 결합하는 사우스 폴 변형을 갖는 10Fn3 도메인을 제공한다.
HSA는 인간에서 혈청 농도가 600 μM이고 t1/2이 19일이다. HSA의 연장된 t1/2은 부분적으로는, 신생 Fc 수용체 (FcRn)를 통한 그의 재순환에 기인한다. HSA는 엔도좀에 의한 내피 세포 내로의 흡수 후에 pH-의존 방식으로 FcRn에 결합하고; 상기 상호작용은 HSA를 혈류 내로 재순환시켜, 리소솜에 의한 분해로부터 벗어나게 한다. FcRn은 널리 발현되고, 재순환 경로는 구성적인 것으로 생각된다. 대부분의 세포 종류에서, 대부분의 FcRn은 세포내 분류 엔도좀에 존재한다. HSA는 유체상 세포흡수 작용 (pinocytosis)의 비특이적 메카니즘에 의해 쉽게 내재화되고, FcRn에 의해 리소솜에서의 분해로부터 구제된다. 엔도좀에서 발견되는 산성 pH에서, FcRn에 대한 HSA의 친화도는 증가한다 (pH 6.0에서 5 μM). FcRn에 결합한 후, HSA는 리소솜에 의한 분해 경로로부터 벗어나고, 세포 횡단 운송을 거쳐 세포 표면에서 방출된다.
본원에서 "제1 세대" 혈청 알부민 결합 애드넥틴으로 언급되는 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴은 예를 들어, WO2011140086에 기재되어 있다. 그 일부가 마우스 또는 래트 혈청 알부민에 결합하지 않고 종간 혈청 알부민에 대한 높은 친화도를 갖지 않고 다가 10Fn3-기반 플랫폼에서 항상 적합한 것은 아닌 제1 세대 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴 (SABA)를 개선하기 위해, 변형된 사우스 폴 루프를 갖는 제2 세대 사우스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴 (PKE2 애드넥틴)이 실시예에서 설명되는 바와 같이 개발되었다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 (i) 야생형 인간 10Fn3 도메인 (서열식별번호: 1)의 대응하는 루프에 비해 AB, CD, 및 EF 루프로부터 선택되는 적어도 하나의 사우스 폴 루프의 아미노산 서열의 변형을 갖는 10Fn3 도메인을 제공하고, 여기서 10Fn3 도메인은 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)에 결합한다. 변형된 사우스 폴 루프(들)는 동일한 표적에 대한 결합에 기여한다. 변형된 사우스 폴 루프의 다양한 조합이 고려된다. 예를 들어, 10Fn3은 하나의 변형된 사우스 폴 루프, 2개의 변형된 사우스 폴 루프, 또는 심지어 3개가 전부 변형된 사우스 폴 루프를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 변형된 사우스 폴 루프는 하나 이상의 변형된 노스 폴 루프 (즉, 하나 이상의 BC, DE, 및 FG 루프)와 함께 만들어질 수 있다. 변형된 루프는 전체 루프에 걸쳐 또는 단지 루프의 일부에만 서열 변형을 가질 수 있다. 추가로, 하나 이상의 변형된 루프는 루프의 길이가 야생형 서열 (즉, 서열식별번호: 1)의 대응하는 루프의 길이에 비해 변하도록 삽입 또는 결실을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 10Fn3 도메인 내의 추가의 영역 (즉, 사우스 폴 루프 이외의), 예컨대 β-가닥, N-말단 및/또는 C-말단 영역이 또한 야생형 10Fn3 도메인에 비해 서열이 변형될 수 있고, 상기 추가의 변형은 또한 표적에 대한 결합에 기여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 사우스 폴 루프는 변형된 유일한 도메인이다. 구체적인 실시양태에서, CD 루프가 변형된 유일한 도메인이다. 특정 실시양태에서, 혈청 결합 10Fn3 도메인은 상기 설명된 바와 같은 N-말단 연장 서열 및/또는 C-말단 연장 서열을 포함하도록 변형될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 야생형 인간 10Fn3 도메인, 예를 들어, 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260에 제시된 10Fn3 도메인의 대응하는 루프에 비해 변경된 CD 루프를 갖는 혈청 알부민에 결합하는 애드넥틴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 6X his 꼬리를 포함하거나, 또는 별법으로 이들이 결여된다. 일부 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 75-100에 제시된 바와 같이 N-말단 리더 및 C-말단 꼬리가 결여된 코어 애드넥틴에 대응한다.
예시적인 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 단백질은 인간 혈청 알부민에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM, 100 pM, 50 pM, 또는 10 pM 미만의 KD로 결합한다. Kd는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 알부민 결합 애드넥틴 (또는 10Fn3 단백질)은 또한 하나 이상의 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이, 래트, 또는 마우스로부터의 혈청 알부민에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 단백질은 레서스 혈청 알부민 (RhSA) 또는 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 단백질은 레서스 혈청 알부민 (RhSA), 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA), 및 마우스 혈청 알부민 (MSA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 단백질은 레서스 혈청 알부민 (RhSA), 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA), 마우스 혈청 알부민 (MSA), 및 래트 혈청 알부민 (RSA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 알부민 결합 애드넥틴은 5.5 내지 7.4의 pH 범위에서 혈청 알부민에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 알부민 결합 애드넥틴은 인간 혈청 알부민의 도메인 I-II에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 알부민 결합 애드넥틴의 혈청 반감기 또는 이종 모이어티, 예를 들어, 제2 애드넥틴에 연결된 알부민 결합 애드넥틴의 혈청 반감기는 적어도 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 15시간, 20시간, 25시간, 30시간, 35시간, 40시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간, 90시간, 100시간, 110시간, 120시간, 130시간, 135시간, 140시간, 150시간, 160시간, 또는 200시간이다. 특정 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴의 혈청 반감기 또는 이종 모이어티, 예를 들어, 제2 애드넥틴에 연결된 알부민 결합 애드넥틴의 혈청 반감기는 2-200시간, 5-200시간, 10-200시간, 25-200시간, 50-200시간, 100-200시간, 150-200시간, 2-150시간, 2-100시간, 2-50시간, 2-25시간, 2-10시간, 2-5시간, 5-150시간, 10-100시간, 또는 25-50시간이다.
특정 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 야생형 10Fn3 도메인 (서열식별번호: 1)에 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 또는 85% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, AB, CD, 또는 EF 루프 중 적어도 하나는 야생형 10Fn3 도메인에 비해 변형된다. 특정 실시양태에서, AB, CD, 또는 EF 루프 중 적어도 2개는 야생형 10Fn3 도메인에 비해 변형된다. 특정 실시양태에서, AB, CD, 또는 EF 루프 3개 전부가 야생형 10Fn3 도메인에 비해 변형된다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 (또는 애드넥틴)은 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CD 루프는 (X)w로 표시되고, 임의의 26개의 코어 PKE2 애드넥틴 서열 (즉, 서열식별번호: 75-100)로부터의 CD 루프로 교체된다. 상기 알부민 결합 애드넥틴의 스캐폴드 영역은 서열식별번호: 1의 스캐폴드 아미노산 잔기에 비해 0 내지 20, 0 내지 15, 0 내지 10, 0 내지 8, 0 내지 6, 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 0 내지 1개의 치환, 보존적 치환, 결실 또는 부가를 임의의 위치에 가질 수 있다. 상기 스캐폴드 변형은, 알부민 결합 애드넥틴이 혈청 알부민, 예를 들어, HSA에 요구되는 KD로 결합할 수 있는 한, 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 알부민 결합 애드넥틴의 CD 루프 영역은 컨센서스 서열에 따라서 설명될 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, CD 루프는 컨센서스 서열 G-X1-X2-V-X3-X4-X5-S-X6-X7-G-X8-X9-Y-X10-X11-X12-E (서열식별번호: 170)에 의해 규정되고, 여기서
(a) X1은 R 또는 W로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(b) X2는 H, E, D, Y, 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(c) X3은 Q 또는 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(d) X4는 I, K, M, Q, L, 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(e) X5는 Y, F, 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(f) X6은 D, V, 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(g) X7은 L, W, 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(h) X8은 P 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) X9는 L 또는 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(j) X10은 I 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(k) X11은 Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(l) X12는 T, S, Q, N, 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서,
(a) X1은 R이고;
(b) X2는 E이고;
(c) X3은 Q이고;
(d) X4는 K이고;
(e) X5는 Y이고;
(f) X6은 D이고;
(g) X7은 L 또는 W이고;
(h) X8은 P이고;
(i) X9는 L이고;
(j) X10은 I이고;
(k) X11은 Y이고;
(l) X12는 Q 또는 N이다.
바람직한 실시양태에서, X7은 L이고, X12는 Q이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X7은 W이고, X12는 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 101-125에 제시된 CD 루프 서열에 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 CD 루프를 포함하거나, 또는 최대 1, 1-2 또는 1-3개의 아미노산 차이 (즉, 치환, 예를 들어, 결실, 부가 또는 보존적 치환)를 포함한다. 상기 알부민 결합 애드넥틴의 스캐폴드 영역은 서열식별번호: 1의 스캐폴드 아미노산 잔기에 비해 0 내지 20, 0 내지 15, 0 내지 10, 0 내지 8, 0 내지 6, 0 내지 5, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 0 내지 1개의 치환, 보존적 치환, 결실 또는 부가를 임의의 위치에 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드 변형은, 애드넥틴이 혈청 알부민에 요구되는 KD로 결합할 수 있는 한, 이루어질 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 알부민 결합 애드넥틴의 CD 루프는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 상기 서열과 최대 1, 1-2, 1-3, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산에서, 예를 들어, 아미노산 결실, 부가 또는 치환 (예를 들어, 보존적 치환)에서 상이하다. 특정 실시양태에서, 알부민 결합 분자는 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260의 비-CD 루프 영역에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 29, 55, 81, 190 및 241 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 알부민 결합 애드넥틴은 서열식별번호: 36, 62, 88, 197 및 248 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 특정 위치에 시스테인 잔기를 갖는 돌연변이체 알부민 결합 애드넥틴 분자를 제공한다. 예시적인 시스테인 돌연변이는 A12C, A26C, S55C, T56C 및 T58C이다 (실시예의 표 7 참조). 바람직한 실시양태에서, 시스테인 돌연변이는 혈청 알부민에 대한 알부민 결합 애드넥틴의 결합을 실질적으로 변경하지 않는다.
특정 실시양태에서, 프롤린 잔기는 예를 들어 서열식별번호: 184-209 및 235-260에 제시된 10Fn3 도메인의 C-말단에 도입된다. 특정 실시양태에서, 프롤린 잔기는 예를 들어 서열식별번호: 168 및 261에 제시된 탠덤 알부민 결합 애드넥틴의 C-말단에 도입된다. 프롤린 잔기의 부가는 알부민 결합 애드넥틴 또는 탠덤 알부민 결합 애드넥틴의 C-말단에 대한 추가의 아미노산 서열의 도입을 배제하지 않는다.
C. 교차 경쟁하는 애드넥틴 및/또는 동일한 애드넥틴 결합 부위에 결합하는 애드넥틴
본원에서, 혈청 알부민 (예를 들어, HSA)에 대한 결합을 위해 본원에서 설명되는 특정 PKE2 애드넥틴과 경쟁하는 단백질, 예컨대 애드넥틴, 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 소분자, 펩티드 등이 제시된다. 상기 경쟁 단백질, 예를 들어, 애드넥틴은 표준 혈청 알부민 결합 검정에서 본원에서 설명되는 애드넥틴의 혈청 알부민 (예를 들어, HSA)에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 그의 능력을 기초로 하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정이 사용될 수 있고, 여기서 재조합 혈청 알부민 단백질은 플레이트에 고정되고, 단백질 중 하나는 형광 표지되고, 비-표지된 단백질이 표지된 단백질의 결합과 경쟁하는 능력이 평가된다.
다음 예시적인 경쟁 검정은 혈청 알부민에 대한 결합을 위해 본원에서 설명되는 PKE2 단백질 중 하나와 경쟁하는 애드넥틴에 대해 제시된다. 동일한 검정은 비-애드넥틴 단백질이 경쟁을 위해 시험되는 경우에 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁적 ELISA 포맷은 2개의 혈청 알부민 애드넥틴이 혈청 알부민 (예를 들어, HSA) 상의 중첩되는 애드넥틴 결합 부위 (에피토프)에 결합하는지 결정하기 위해 수행될 수 있다. 한 포맷에서, 애드넥틴 #1은 플레이트에 코팅된 후, 차단 및 세척된다. 상기 플레이트에 혈청 알부민 단독이 첨가되거나, 또는 포화 농도의 애드넥틴 #2와 함께 예비-인큐베이션된 혈청 알부민이 첨가된다. 적합한 인큐베이션 기간 후에, 플레이트를 세척하고, 폴리클로날 항-혈청 알부민 항체로 프로빙한 후, 스트렙타비딘-HRP 접합체 및 표준 테트라메틸벤지딘 발색 절차를 사용한 검출을 수행한다. OD 신호가 애드넥틴 #2를 사용한 예비인큐베이션을 수행하거나 수행하지 않을 때 모두 동일하면, 2개의 애드넥틴은 서로 독립적으로 결합하고, 이들의 애드넥틴 결합 부위는 중첩되지 않는다. 그러나, 혈청 알부민/애드넥틴#2 혼합물을 첨가한 웰에서의 OD 신호가 혈청 알부민을 단독으로 첨가한 웰보다 더 낮으면, 애드넥틴 #2의 결합은 애드넥틴 #1의 혈청 알부민에 대한 결합을 차단하는 것으로 확인된다.
별법으로, 유사한 실험을표면 플라스몬 공명 (SPR, 예를 들어, 비아코어)에 의해 수행한다. 애드넥틴 #1을 SPR 칩 표면에 고정한 후, 혈청 알부민 단독 또는 포화 농도의 애드넥틴 #2와 함께 예비인큐베이션된 혈청 알부민을 주사한다. 혈청 알부민/애드넥틴#2 혼합물에 대한 결합 신호가 혈청 알부민 단독의 신호와 동일하거나 더 높으면, 2개의 애드넥틴은 서로 독립적으로 결합하고, 이들의 애드넥틴 결합 부위는 중첩되지 않는다. 그러나, 혈청 알부민/애드넥틴#2 혼합물에 대한 결합 신호가 혈청 알부민 단독의 결합 신호보다 낮으면, 애드넥틴 #2의 결합은 애드넥틴 #1의 혈청 알부민에 대한 결합을 차단하는 것으로 확인된다. 상기 실험의 특징은 포화 농도의 애드넥틴 #2를 사용하는 것이다. 혈청 알부민이 애드넥틴 #2로 포화되지 않으면, 상기 결론은 유지되지 않는다. 유사한 실험을 사용하여, 임의의 2개의 혈청 알부민 결합 단백질이 중첩되는 애드넥틴 결합 부위에 결합하는지 결정할 수 있다.
상기 예시된 두 검정은 또한 역순으로 수행될 수 있고, 여기서 애드넥틴#2는 고정되고, 혈청 알부민-애드넥틴#1이 플레이트에 첨가된다. 별법으로, 애드넥틴 #1 및/또는 #2는 모노클로날 항체 및/또는 가용성 수용체-Fc 융합 단백질로 교체될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경쟁은 HTRF 샌드위치 검정을 사용하여 결정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 경쟁 애드넥틴은 본원에서 설명되는 특정 PKE2 애드넥틴과 동일한 혈청 알부민 상의 애드넥틴 결합 부위에 결합하는 애드넥틴이다. 애드넥틴이 참조 애드넥틴과 동일한 애드넥틴 결합 부위에 결합하는지 결정하기 위해 표준 맵핑 기술, 예컨대 프로테아제 맵핑, 돌연변이 분석, x-선 결정학 및 2-차원 핵 자기 공명이 사용될 수 있다 애드넥틴 (예를 들어, 문헌 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)] 참조).
후보 경쟁 알부민 결합 단백질, 예를 들어, 애드넥틴은 본 발명의 PKE2 애드넥틴의 혈청 알부민 (예를 들어, HSA)에 대한 결합을 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 억제할 수 있다. % 경쟁은 상기 설명한 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
D. 다가/탠덤 애드넥틴
표적 (애드넥틴)에 특이적으로 결합하는 2개 이상의 10Fn3 도메인을 포함하는 다가 단백질이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 다가 단백질은 공유 회합되는 2, 3개 또는 그 초과의 10Fn3 도메인을 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 다가 단백질은 2개의 10Fn3 도메인을 포함하는 이중특이적 또는 이량체 단백질이다. 특정 실시양태에서, 다가 단백질은 혈청 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)에 결합하는 제1 10Fn3 도메인 및 제2 표적 분자 (예를 들어, PCSK9)에 결합하는 제2 10Fn3 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 표적 분자가 모두 혈청 알부민일 때, 제1 및 제2 10Fn3 도메인은 동일한 또는 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 추가로, 제1 및 제2 표적 분자가 동일할 때, 표적 결합과 연관된 10Fn3 도메인 내의 변형 영역은 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 다가 피브로넥틴 기반 단백질 스캐폴드의 각각의 10Fn3 도메인은 요구되는 표적에 500 nM, 100 nM, 50 nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM 또는 그 미만의 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 다가 피브로넥틴 기반 단백질 스캐폴드의 각각의 10Fn3 도메인은 요구되는 표적에 1 pM 내지 1 μM, 100 pM 내지 500 nM, 1 nM 내지 500 nM, 또는 1 nM 내지 100 nM의 KD로 결합한다. 예시적인 실시양태에서, 다가 피브로넥틴 기반 단백질 스캐폴드의 각각의 10Fn3 도메인은 야생형 10Fn3 도메인, 특히 야생형 인간 10Fn3 도메인에 의해 결합되지 않는 표적에 특이적으로 결합한다.
다가 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 내의 10Fn3 도메인은 폴리펩티드 링커에 의해 연결될 수 있다. 예시적인 폴리펩티드 링커는 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 아미노산을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 10Fn3 도메인을 연결하기 위한 적합한 링커는 별개의 도메인이 서로 독립적으로 폴딩하여 표적 분자에 대한 고친화도 결합을 허용하는 3차원 구조를 서로 형성하도록 허용하는 것이다. 적합한 링커의 구체적인 예는 글리신-세린 기반 링커, 글리신-프롤린 기반 링커, 프롤린-알라닌 기반 링커 및 아미노산 서열 PSTPPTPSPSTPPTPSPS (서열식별번호: 152)을 갖는 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 글리신-세린 기반 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 글리신-세린 기반 링커이다. 상기 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함하고, 길이가 8 내지 50, 10 내지 30, 및 10 내지 20개 아미노산일 수 있다. 그 예는 아미노산 서열 (GS)7 (서열식별번호: 153), G(GS)6 (서열식별번호: 154), 및 G(GS)7G (서열식별번호: 155)를 갖는 링커를 포함한다. 다른 링커는 글루탐산을 함유하고, 예를 들어, (GSE)5 (서열식별번호: 156) 및 GGSEGGSE (서열식별번호: 157)를 포함한다. 다른 예시적인 글리신-세린 링커는 (GS)4 (서열식별번호: 158), (GGGGS)7 (서열식별번호: 159), (GGGGS)5 (서열식별번호: 160), 및 (GGGGS)3G (서열식별번호: 161)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 글리신-프롤린 기반 링커이다. 상기 링커는 글리신 및 프롤린 잔기를 포함하고, 길이가 3 내지 30, 10 내지 30, 및 3 내지 20개 아미노산일 수 있다. 그 예는 아미노산 서열 (GP)3G (서열식별번호: 162), (GP)5G (서열식별번호: 163), 및 GPG를 갖는 링커를 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 길이가 3 내지 30, 10 내지 30, 및 3 내지 20개 아미노산인 프롤린-알라닌 기반 링커일 수 있다. 프롤린 알라닌 기반 링커의 예는 예를 들어, (PA)3 (서열식별번호: 164), (PA)6 (서열식별번호: 165) 및 (PA)9 (서열식별번호: 166)를 포함한다. 최적 링커 길이 및 아미노산 조성은 관련 기술 분야에 공지된 방법에 의한 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있음이 고려된다. 예시적인 실시양태에서, 링커는 임의의 Asp-Lys (DK) 쌍을 함유하지 않는다.
특정 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 PSPEPPTPEP (서열식별번호: 173), PSPEPPTPEPPSPEPPTPEP (서열식별번호: 174), PSPEPPTPEPPSPEPPTPEPPSPEPPTPEP (서열식별번호: 175), 또는 PSPEPPTPEPPSPEPPTPEPPSPEPPTPEPPSPEPPTPEP (서열식별번호: 176)를 갖는다. 일반적으로, 링커는 아미노산 서열 (PSPEPPTPEP)n (서열식별번호: 262)을 포함할 수 있고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-5 또는 1-10이다. 특정 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 EEEEDE (서열식별번호: 177), EEEEDEEEEDE (서열식별번호: 178), EEEEDEEEEDEEEEDEEEEDE (서열식별번호: 179), EEEEDEEEEDEEEEDEEEEDEEEEDEEEEDE (서열식별번호: 180)을 갖는다. 일반적으로, 링커는 서열 (EEEEDE)nE (서열식별번호: 263)를 포함할 수 있고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1-5 또는 1-10이다. 특정 실시양태에서, 링커는 아미노산 서열 RGGEEKKKEKEKEEQEERETKTP (서열식별번호: 181)를 갖는다. 상기 링커는 알부민 결합 애드넥틴을 또 다른 폴리펩티드 (예를 들어, 또 다른 애드넥틴)에 연결하기 위해 사용될 수 있다. PSPEPPTPEP (서열식별번호: 173) 링커의 예시적인 용도는 아래에 제시된다.
C-말단 폴리펩티드에 연결된 N-말단 애드넥틴:
...NYRTPGPSPEPPTPEP-폴리펩티드 (서열식별번호: 182)
C-말단 애드넥틴에 연결된 N-말단 폴리펩티드:
폴리펩티드-PSPEPPTPEPGVSDV... (서열식별번호: 183)
일부 실시양태에서, 다가 애드넥틴은 혈청 알부민에 결합하는 제1 10Fn3 도메인 (예를 들어, PKE2 애드넥틴), 및 특이적인 표적에 결합하는 제2 10Fn3 도메인을 포함하는 탠덤 애드넥틴이다. 탠덤 애드넥틴은 입체형태 알부민 결합 애드넥틴-X 및 X-알부민 결합 애드넥틴을 가질 수 있고, 여기서 X는 표적 특이적 10Fn3 도메인이다. 통상의 기술자는 상기 상기 탠덤 애드넥틴 분자의 기능적 활성의 시험 및 생물물리학적 특성의 평가 방법을 잘 알고 있을 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 제1 피브로넥틴 유형 III 제10 (10Fn3) 도메인 및 제2 10Fn3 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 제공하고, 여기서, 제1 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합한다. "제1" 도메인 및 제2 "도메인"은 N-말단에서 C-말단으로 또는 C-말단에서 N-말단으로의 배향으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 다가 애드넥틴의 일부 실시양태에서, 제1 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 상기 서열과 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산에서, 예를 들어, 아미노산 결실, 부가 또는 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환)에서 상이하다.
일부 실시양태에서, 제1 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 제1 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 29, 55, 81, 190 또는 241의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 36, 62, 88, 197 또는 248의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다가 애드넥틴은 혈청 알부민 이외의 다른 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 10Fn3 도메인인 제2 10Fn3 도메인을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 제2 10Fn3 도메인은 PCSK9에 특이적으로 결합한다.
따라서, 한 실시양태에서, 제2 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 168 또는 261에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 상기 서열과 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산에서, 예를 들어, 아미노산 결실, 부가 또는 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환)에서 상이하다.
PCSK9에 결합하는 추가의 적합한 10Fn3 도메인은 예를 들어 그 내용이 본원에 참고로 포함된 WO2011/130354에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 제2 10Fn3 도메인은 서열식별번호: 168 또는 261에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 168 또는 261에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PCSK9-혈청 알부민 결합 탠덤 애드넥틴, 및 상기 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖거나 또는 상기 서열과 최대 1, 1-2, 1-5, 1-10 또는 1-20개의 아미노산에서, 예를 들어, 아미노산 결실, 부가 또는 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환)에서 상이한 PCSK9-혈청 알부민 탠덤 애드넥틴을 제공하고, 여기서 탠덤 애드넥틴은 PCSK9 및 혈청 알부민에 대한 결합을 보유한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 172에 제시된 핵산 서열을 포함하는, PCSK9-혈청 알부민 결합 탠덤 애드넥틴을 코딩하는 핵산, 및 이에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열을 제공하고, 여기서 코딩되는 PCSK9-혈청 알부민 결합 탠덤 애드넥틴은 PCSK9 및 혈청 알부민에 대한 결합을 보유한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 치환은 생성되는 번역된 아미노산 서열을 변경하지 않는다 (즉, 침묵 돌연변이).
한 측면에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 인간 혈청 알부민에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM, 100 pM, 50 pM, 또는 10 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 또한 하나 이상의 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이, 래트, 또는 마우스로부터의 혈청 알부민에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 레서스 혈청 알부민 (RhSA) 또는 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 레서스 혈청 알부민 (RhSA), 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA), 및 마우스 혈청 알부민 (MSA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 레서스 혈청 알부민 (RhSA), 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민 (CySA), 마우스 혈청 알부민 (MSA), 및 래트 혈청 알부민 (RSA)에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM 또는 100 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 5.5 내지 7.4의 pH 범위에서 혈청 알부민에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 탠덤 혈청 알부민 결합-기반 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 인간 혈청 알부민의 도메인 I-II에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 탠덤 혈청 알부민 결합-기반 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 인간 혈청 알부민, 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민, 레서스 원숭이 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및/또는 래트 혈청 알부민의 존재 하에 적어도 1시간, 2시간, 5시간, 10시간, 20시간, 30시간, 40시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간, 90시간, 100시간, 150시간, 200시간, 또는 적어도 약 300시간의 혈청 반감기를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 탠덤 혈청 알부민 결합-기반 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴)은 인간 혈청 알부민, 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민, 레서스 원숭이 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및/또는 래트 혈청 알부민의 존재 하에 1-300시간, 예컨대 1-250시간, 1-200시간, 1-150시간, 1-100시간, 1-90시간, 1-80시간, 1-70시간, 1-60시간, 1-50시간, 1-40시간, 1-30시간, 1-20시간, 1-10시간, 1-5시간, 5-300시간, 10-300시간, 20-300시간, 30-300시간, 40-300시간, 50-300시간, 60-300시간, 70-300시간, 80-300시간, 90-300시간, 100-300시간, 150-300시간, 200-300시간, 250-300시간, 5-250시간, 10-200시간, 50-150시간, 또는 80-120시간의 혈청 반감기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 혈청 알부민-기반 탠덤 애드넥틴에서 파트너 애드넥틴 (예를 들어, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 경우 PCSK9 애드넥틴)의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 접합되지 않은 파트너 애드넥틴의 혈청 반감기에 비해 증가한다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 파트너 애드넥틴의 혈청 반감기에 비해 적어도 20, 40, 60, 80, 100, 120, 150, 180, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1500, 1800, 1900, 2000, 2500, 또는 3000% 더 길다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 파트너 애드넥틴의 혈청 반감기에 비해 20-3000%, 예컨대 40-3000%, 60-3000%, 80-3000%, 100-3000%, 120-3000%, 150-3000%, 180-3000%, 200-3000%, 400-3000%, 600-3000%, 800-3000%, 1000-3000%, 1200-3000%, 1500-3000%, 1800-3000%, 1900-3000%, 2000-3000%, 2500-3000%, 20-2500%, 20-2000%, 20-1900%, 20-1800%, 20-1500%, 20-1200%, 20-1000%, 20-800%, 20-600%, 20-400%, 20-200%, 20-180%, 20-150%, 20-120%, 20-100%, 20-80%, 20-60%, 20-40%, 50-2500%, 100-2000%, 150-1500%, 200-1000%, 400-800%, 또는 500-700% 더 길다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 파트너 애드넥틴의 혈청 반감기보다 적어도 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 10배, 12배, 13배, 15배, 17배, 20배, 22배, 25배, 27배, 30배, 35배, 40배, 또는 50배 더 크다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 파트너 애드넥틴의 혈청 반감기보다 1.5-50배, 예컨대 1.5-40배, 1.5-35배, 1.5-30배, 1.5-27배, 1.5-25배, 1.5-22배, 1.5-20배, 1.5-17배, 1.5-15배, 1.5-13배, 1.5-12배, 1.5-10배, 1.5-9배, 1.5-8배, 1.5-7배, 1.5-6배, 1.5-5배, 1.5-4.5배, 1.5-4배, 1.5-3.5배, 1.5-3배, 1.5-2.5배, 1.5-2배, 2-50배, 2.5-50배, 3-50배, 3.5-50배, 4-50배, 4.5-50배, 5-50배, 6-50배, 7-50배, 8-50배, 10-50배, 12-50배, 13-50배, 15-50배, 17-50배, 20-50배, 22-50배, 25-50배, 27-50배, 30-50배, 40-50배, 2-40배, 5-35배, 10-20배, 또는 10-15배 더 크다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 적어도 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 15시간, 20시간, 25시간, 30시간, 35시간, 40시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간, 90시간, 100시간, 110시간, 120시간, 130시간, 135시간, 140시간, 150시간, 160시간, 또는 200시간이다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합-기반 탠덤 애드넥틴의 혈청 반감기는 2-200시간, 2.5-200시간, 3-200시간, 4-200시간, 5-200시간, 6-200시간, 7-200시간, 8-200시간, 9-200시간, 10-200시간, 15-200시간, 20-200시간, 25-200시간, 30-200시간, 35-200시간, 40-200시간, 50-200시간, 60-200시간, 70-200시간, 80-200시간, 90-200시간, 100-200시간, 125-200시간, 150-200시간, 175-200시간, 190-200시간, 2-190시간, 2-175시간, 2-150시간, 2-125시간, 2-100시간, 2-90시간, 2-80시간, 2-70시간, 2-60시간, 2-50시간, 2-40시간, 2-35시간, 2-30시간, 2-25시간, 2-20시간, 2-15시간, 2-10시간, 2-9시간, 2-8시간, 2-7시간, 2-6시간, 2-5시간, 2-4시간, 2-3시간, 5-175시간, 10-150시간, 15-125시간, 20-100시간, 25-75시간, 또는 30-60시간이다.
E. 혈청 알부민 결합 애드넥틴의 접합체
본 발명의 특정 측면은 혈청 알부민 결합 애드넥틴 및 적어도 하나의 추가의 모이어티 (예를 들어, 치료 모이어티)를 포함하는 접합체를 제공한다. 추가의 모이어티는 임의의 진단, 영상화, 또는 치료 목적에 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴은 작은 유기 분자, 핵산, 펩티드, 또는 단백질인 제2 모이어티에 융합된다. 일부 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴은 수용체, 수용체 리간드, 바이러스 코트 단백질, 면역계 단백질, 호르몬, 효소, 항원, 또는 세포 신호전달 단백질을 표적으로 하는 치료 모이어티이다. 융합체는 제2 모이어티를 혈청 알부민 결합 애드넥틴의 한 말단부에 부착시킴으로써 형성될 수 있다 (즉, 혈청 알부민 결합 애드넥틴-치료 분자 또는 치료 분자-혈청 알부민 결합 애드넥틴 배열).
특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합된 모이어티의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 접합되지 않은 모이어티의 혈청 반감기에 비해 증가된다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 모이어티의 혈청 반감기에 비해 적어도 20, 40, 60, 80, 100, 120, 150, 180, 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1500, 1800, 1900, 2000, 2500, 또는 3000% 더 길다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 모이어티의 혈청 반감기에 비해 20-3000%, 예컨대 40-3000%, 60-3000%, 80-3000%, 100-3000%, 120-3000%, 150-3000%, 180-3000%, 200-3000%, 400-3000%, 600-3000%, 800-3000%, 1000-3000%, 1200-3000%, 1500-3000%, 1800-3000%, 1900-3000%, 2000-3000%, 2500-3000%, 20-2500%, 20-2000%, 20-1900%, 20-1800%, 20-1500%, 20-1200%, 20-1000%, 20-800%, 20-600%, 20-400%, 20-200%, 20-180%, 20-150%, 20-120%, 20-100%, 20-80%, 20-60%, 20-40%, 50-2500%, 100-2000%, 150-1500%, 200-1000%, 400-800%, 또는 500-700% 더 길다. 특정 실시양태에서, PKE2 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 모이어티의 혈청 반감기보다 적어도 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 10배, 12배, 13배, 15배, 17배, 20배, 22배, 25배, 27배, 30배, 35배, 40배, 또는 50배 더 크다. 특정 실시양태에서, PKE2 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 융합되지 않은 모이어티의 혈청 반감기보다 1.5-50배, 예컨대 1.5-40배, 1.5-35배, 1.5-30배, 1.5-27배, 1.5-25배, 1.5-22배, 1.5-20배, 1.5-17배, 1.5-15배, 1.5-13배, 1.5-12배, 1.5-10배, 1.5-9배, 1.5-8배, 1.5-7배, 1.5-6배, 1.5-5배, 1.5-4.5배, 1.5-4배, 1.5-3.5배, 1.5-3배, 1.5-2.5배, 1.5-2배, 2-50배, 2.5-50배, 3-50배, 3.5-50배, 4-50배, 4.5-50배, 5-50배, 6-50배, 7-50배, 8-50배, 10-50배, 12-50배, 13-50배, 15-50배, 17-50배, 20-50배, 22-50배, 25-50배, 27-50배, 30-50배, 40-50배, 2-40배, 5-35배, 10-20배, 또는 10-15배 더 크다. 일부 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 적어도 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 15시간, 20시간, 25시간, 30시간, 35시간, 40시간, 50시간, 60시간, 70시간, 80시간, 90시간, 100시간, 110시간, 120시간, 130시간, 135시간, 140시간, 150시간, 160시간, 또는 200시간이다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합체의 혈청 반감기는 2-200시간, 2.5-200시간, 3-200시간, 4-200시간, 5-200시간, 6-200시간, 7-200시간, 8-200시간, 9-200시간, 10-200시간, 15-200시간, 20-200시간, 25-200시간, 30-200시간, 35-200시간, 40-200시간, 50-200시간, 60-200시간, 70-200시간, 80-200시간, 90-200시간, 100-200시간, 125-200시간, 150-200시간, 175-200시간, 190-200시간, 2-190시간, 2-175시간, 2-150시간, 2-125시간, 2-100시간, 2-90시간, 2-80시간, 2-70시간, 2-60시간, 2-50시간, 2-40시간, 2-35시간, 2-30시간, 2-25시간, 2-20시간, 2-15시간, 2-10시간, 2-9시간, 2-8시간, 2-7시간, 2-6시간, 2-5시간, 2-4시간, 2-3시간, 5-175시간, 10-150시간, 15-125시간, 20-100시간, 25-75시간, 또는 30-60시간이다.
특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합 단백질은 HSA에 3 μM, 2.5 μM, 2 μM, 1.5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM, 100 pM, 100 pM, 50 pM 또는 10 pM 미만의 KD로 결합한다. KD는 예를 들어 0.1 nM 내지 50 nM, 0.1 nM 내지 100 nM, 0.1 nM 내지 1 μM, 0.5 nM 내지 50 nM, 0.5 nM 내지 100 nM, 0.5 nM 내지 1 μM, 1 nM 내지 50 nM, 1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 1 μM 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 모이어티는 본원에서 설명되는 중합체 링커를 통해 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 중합체 링커는 하나 이상의 다음 특징을 갖는 단백질 융합체를 생성하기 위해 융합체의 각각의 성분 사이의 거리를 최적으로 변경하기 위해 사용될 수 있다: 1) 관심 단백질에 결합할 때 하나 이상의 단백질 도메인의 결합의 감소 또는 증가된 입체 방해, 2) 증가된 단백질 안정성 또는 용해도, 3) 감소된 단백질 응집, 및 4) 단백질의 증가된 총 결합력 또는 친화도.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 융합체는 혈액 또는 표적 조직 내의 프로테아제에 의해 절단가능한 프로테아제 부위를 갖는 폴리펩티드 링커를 통해 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 연결된다. 상기 실시양태는 보다 우수한 전달 또는 치료 특성 또는 보다 효율적인 생산을 위해 치료 단백질을 방출하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 링커 또는 스페이서는 10Fn3 도메인과 폴리펩티드 링커 사이의 10Fn3 도메인의 C-말단에 도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 모이어티는 생체적합성 중합체, 예컨대 중합체 당을 통해 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 연결된다. 중합체 당은 혈액 또는 표적 조직에서 효소에 의해 절단가능한 효소 절단 부위를 포함할 수 있다. 상기 실시양태는 보다 우수한 전달 또는 치료 특성 또는 보다 효율적인 생산을 위해 치료 단백질을 방출하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 애드넥틴 융합 분자는 치료 모이어티와 혈청 알부민 결합 애드넥틴 사이에 융합체를 생성함으로써 치료 모이어티의 반감기를 증가시키기에 유용하다. 상기 융합 분자는 융합체에 함유된 치료 모이어티의 생물학적 활성에 반응하는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 임의의 다음 단백질 또는 분자의 조절장애에 의해 야기되는 질환에서 혈청 알부민 결합 Fn3 융합 분자의 사용을 고려한다.
예시적인 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 (C-말단 또는 N-말단) 연결된 치료 모이어티는 다음과 같다: VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3, Her-1, Her-2, Her-3, EGF-1, EGF-2, EGF-3, 알파3, cMet, ICOS, CD40L, LFA-I, c-Met, ICOS, LFA-I, IL-6, B7.1, W1.2, OX40, IL-1b, TACI, IgE, BAFF 또는 BLys, TPO-R, CD19, CD20, CD22, CD33, CD28, IL-I-R1, TNF-알파, 트레일-R1, 보체 수용체 1, FGFa, 오스테오폰틴, 비트로넥틴, 에프린 A1-A5, 에프린 B1-B3, 알파-2-거대글로불린, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CXCL16, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, PDGF, TGFb, GMCSF, SCF, p40 (IL12/IL23), IL1b, IL1a, IL1ra, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12, IL15, IL23, Fas, FasL, Flt3 리간드, 41BB, ACE, ACE-2, KGF, FGF-7, SCF, 네트린1,2, IFNa,b,g, 카스파제-2,3,7,8,10, ADAM S1,S5,8,9,15,TS1,TS5; 아디포넥틴, ALCAM, ALK-I, APRIL, 애넥신 V, 안지오게닌, 암피레굴린, 안지오포이에틴-1,2,4, B7-1/CD80, B7-2/CD86, B7-H1, B7-H2, B7-H3, Bcl-2, BACE-I, BAK, BCAM, BDNF, bNGF, bECGF, BMP2,3,4,5,6,7,8; CRP, 카드헤린 6, 8, 11; 카텝신 A,B,C,D,E,L,S,V,X; CD11a/LFA-1, LFA-3, GP2b3a, GH 수용체, RSV F 단백질, IL-23 (p40, p19), IL-12, CD80, CD86, CD28, CTLA-4, 알파4-베타1, 알파4-베타7, TNF/림프독소, IgE, CD3, CD20, IL-6, IL-6R, BLYS/BAFF, IL-2R, HER2, EGFR, CD33, CD52, 디곡신, Rho (D), 수두, 간염, CMV, 파상풍, 우두, 항뱀독소, 보툴리눔, 트레일-R1, 트레일-R2, cMet, TNF-R 패밀리, 예컨대 LA NGF-R, CD27, CD30, CD40, CD95, 림프독소 a/b 수용체, WsI-I, TL1A/TNFSF15, BAFF, BAFF-R/TNFRSF13C, 트레일 R2/TNFRSF10B, 트레일 R2/TNFRSF10B, Fas/TNFRSF6 CD27/TNFRSF7, DR3/TNFRSF25, HVEM/TNFRSF14, TROY/TNFRSF19, CD40 리간드/TNFSF5, BCMA/TNFRSF17, CD30/TNFRSF8, LIGHT/TNFSF14, 4-1BB/TNFRSF9, CD40/TNFRSF5, GITR/[감마]NFRSF 18, 오스테오프로테게린/TNFRSF1 IB, RANK/TNFRSF1 IA, 트레일 R3/TNFRSF10C, 트레일/TNFSFIO, TRANCE/RANK L/TNFSF11, 4-1BB 리간드/TNFSF9, TWEAK/TNFSF12, CD40 리간드/TNFSFS, Fas 리간드/TNFSF6, RELT/TNFRSF19L, APRIL/TNFSF13, DcR3/TNFRSF6B, TNF RI/TNFRSFIA, 트레일 R1/TNFRSFIOA, 트레일 R4/TNFRSF10D, CD30 리간드/TNFSF8, GITR 리간드/TNFSF18, TNFSF18, TACI/TNFRSF13B, NGF R/TNFRSF16, OX40 리간드/TNFSF4, 트레일 R2/TNFRSF10B, 트레일 R3/TNFRSF10C, TWEAK R/TNFRSF12, BAFF/BLyS/TNFSF13, DR6/TNFRSF21, TNF-알파/TNFSF1 A, 프로-TNF-알파/TNFSF1A, 림프독소 베타 R/TNFRSF3, 림프독소 베타 R (LTbR)/Fc 키메라, TNF RI/TNFRSFIA, TNF-베타/TNFSF1B, PGRP-S, TNF RI/TNFRSFIA, TNF RII/TNFRSFIB, EDA-A2, TNF-알파/TNFSFIA, EDAR, XEDAR, TNF RI/TNFRSFIA.
예시적인 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 애드넥틴에 (C-말단 또는 N-말단) 연결된 치료 모이어티는 임의의 다음 단백질 또는 그에 결합된 단백질이다: 4EBP1, 14-3-3 제타, 53BP1, 2B4/SLAMF4, CCL21/6Ckine, 4-1BB/TNFRSF9, 8D6A, 4-1BB 리간드/TNFSF9, 8-옥소-dG, 4-아미노-1,8-나프탈이미드, A2B5, 아미노펩티다제 LRAP/ERAP2, A33, 아미노펩티다제 N/ANPEP, Aag, 아미노펩티다제 P2/XPNPEP2, ABCG2, 아미노펩티다제 P1/XPNPEP1, ACE, 아미노펩티다제 PILS/ARTS1, ACE-2, 암니온레스 (Amnionless), 액틴, 암피레굴린, 베타-액틴, AMPK 알파 1/2, 액티빈 A, AMPK 알파 1, 액티빈 AB, AMPK 알파 2, 액티빈 B, AMPK 베타 1, 액티빈 C, AMPK 베타 2, 액티빈 RIA/ALK-2, 안드로겐 R/NR3C4, 액티빈 RIB/ALK-4, 안지오게닌, 액티빈 RIIA, 안지오포이에틴-1, 액티빈 RIIB, 안지오포이에틴-2, ADAMS, 안지오포이에틴-3, ADAM9, 안지오포이에틴-4, ADAM1O, 안지오포이에틴-유사 1, ADAM 12, 안지오포이에틴-유사 2, ADAM15, 안지오포이에틴-유사 3, TACE/ADAM17, 안지오포이에틴-유사 4, ADAM19, 안지오포이에틴-유사 7/CDT6, ADAM33, 안지오스타틴, ADAMTS4, 애넥신 A1/애넥신 I, ADAMTS5, 애넥신 A7, ADAMTS1, 애넥신 A10, ADAMTSL-1/펑틴 (Punctin), 애넥신 V, 아디포넥틴/Acrp30, ANP, AEBSF, AP 사이트 (Site), 아그레칸, APAF-I, 아그린, APC, AgRP, APE, AGTR-2, APJ, AIF, APLP-I, Akt, APLP-2, Akt1, 아포지단백질 AI, Akt2, 아포지단백질 B, Akt3, APP, 혈청 알부민, APRIL/TNFSF13, ALCAM, ARC, ALK-I, 아르테민, ALK-7, 아릴술파타제 AJARSA, 알칼리성 포스파타제, ASAH2/N-아실스핑고신 이미도히드롤라제-2, 알파 2u-글로불린, ASC, 알파-1-산 당단백질, ASGR1, 알파-페토단백질, ASK1, ALS, ATM, 사기질모세포 ATRIP, AMICA/JAML, 오로라 A, AMIGO, 오로라 B, AMIG02, 악신-1, AMIG03, AxI, 아미노아실라제/ACY1, 아주로시딘/CAP37/HBP, 아미노펩티다제 A/ENPEP, B4GALT1, BIM, B7-1/CD80, 6-비오틴-17-NAD, B7-2/CD86, BLAME/SLAMF8, B7-H1/PD-L1, CXCL13/BLC/BCA-1, B7-H2, BLIMP1, B7-H3, BIk, B7-H4, BMI-I, BACE-I, BMP-1/PCP, BACE-2, BMP-2, Bad, BMP-3, BAFF/TNFSF13B, BMP-3b/GDF-10, BAFF R/TNFRSF 13C, BMP-4, Bag-1, BMP-5, BAK, BMP-6, BAMBI/NMA, BMP-7, BARD 1, BMP-8, Bax, BMP-9, BCAM, BMP-10, Bcl-10, BMP-15/GDF-9B, Bcl-2, BMPR-IA/ALK-3, Bcl-2 관련 단백질 A1, BMPR-IB/ALK-6, Bcl-w, BMPR-II, Bcl-x, BNIP3L, Bcl-xL, BOC, BCMA/TNFRSF17, BOK, BDNF, BPDE, 벤즈아미드, 브라키유리 (Brachyury), 공통 베타 쇄, B-Raf, 베타 IG-H3, CXCL14/BRAK, 베타셀룰린, BRCA1, 베타-데펜신 2, BRCA2, BID, BTLA, 비글리칸, Bub-1, Bik-유사 킬러 단백질, c-jun, CD90/Thyl, c-Rel, CD94, CCL6/C10, CD97, CIq R1/CD93, CD151, CIqTNF1, CD160, C1qTNF4, CD163, C1qTNF5, CD164, 보체 성분 CIr, CD200, 보체 성분 CIs, CD200 R1, 보체 성분 C2, CD229/SLAMF3, 보체 성분 C3a, CD23/Fc 엡실론 R11, 보체 성분 C3d, CD2F-10/SLAMF9, 보체 성분 C5a, CD5L, 카드헤린-4/R-카드헤린, CD69, 카드헤린-6, CDC2, 카드헤린-8, CDC25A, 카드헤린-11, CDC25B, 카드헤린-12, CDCP1, 카드헤린-13, CDO, 카드헤린-17, CDX4, E-카드헤린, CEACAM-1/CD66a, N-카드헤린, CEACAM-6, P-카드헤린, 세르베루스 1, VE-카드헤린, CFTR, 칼빈딘 D, cGMP, 칼시뉴린 A, Chem R23, 칼시뉴린 B, 케메린, 칼레티쿨린-2, 케모카인 샘플러 팩, CaM 키나제 II, 키티나제 3-유사 1, cAMP, 키토트리오시다제/CHIT1, 칸나비노이드 R1, Chk1, 칸나비노이드 R2/CB2/CNR2, Chk2, CAR/NR1I3, CHL-1/LlCAM-2, 탄산 탈수효소 I, 콜린 아세틸트랜스퍼라제/CbAT, 탄산 탈수효소 II, 콘드로렉틴, 탄산 탈수효소 III, 코르딘, 탄산 탈수효소 IV, 코르딘-유사 1, 탄산 탈수효소 VA, 코르딘-유사 2, 탄산 탈수효소 VB, CINC-I, 탄산 탈수효소 VI, CINC-2, 탄산 탈수효소 VII, CINC-3, 탄산 탈수효소 VIII, 클라스핀, 탄산 탈수효소 IX, 클라우딘-6, 탄산 탈수효소 X, CLC, 탄산 탈수효소 XII, CLEC-I, 탄산 탈수효소 XIII, CLEC-2, 탄산 탈수효소 XIV, CLECSF 13/CLEC4F, 카르복시메틸 리신, CLECSF8, 카르복시펩티다제 A1/CPA1, CLF-I, 카르복시펩티다제 A2, CL-P1/COLEC12, 카르복시펩티다제 A4, 클러스테린, 카르복시펩티다제 B1, 클러스테린-유사 1, 카르복시펩티다제 E/CPE, CMG-2, 카르복시펩티다제 X1, CMV UL146, 카르디오트로핀-1, CMV UL147, 카르노신 디펩티다제 1, CNP, 카론테, CNTF, CART, CNTF R 알파, 카스파제, 응고 인자 II/트롬빈, 카스파제-1, 응고 인자 I11/조직 인자, 카스파제-2, 응고 인자 VII, 카스파제-3, 응고 인자 X, 카스파제-4, 응고 인자 XI, 카스파제-6, 응고 인자 XIV/단백질 C, 카스파제-7, COCO, 카스파제-8, 코헤신, 카스파제-9, 콜라겐 I, 카스파제-10, 콜라겐 II, 카스파제-12, 콜라겐 IV, 카스파제-13, 공통 감마 쇄/IL-2 R 감마, 카스파제 펩티드 억제제, COMP/트롬보스폰딘-5, 카탈라제, 보체 성분 CIrLP, 베타-카테닌, 보체 성분 CIqA, 카텝신 1, 보체 성분 CIqC, 카텝신 3, 보체 인자 D, 카텝신 6, 보체 인자 I, 카텝신 A, 보체 MASP3, 카텝신 B, 코넥신 43, 카텝신 C/DPPI, 콘탁틴-1, 카텝신 D, 콘탁틴-2/TAG1, 카텝신 E, 콘탁틴-4, 카텝신 F, 콘탁틴-5, 카텝신 H, 코린, 카텝신 L, 코르눌린, 카텝신 O, CORS26/C1qTNF,3, 카텝신 S, 래트 피질 줄기 세포, 카텝신 V, 코르티솔, 카텝신 XITJ?, COUP-TF I/NR2F1, CBP, COUP-TF II/NR2F2, CCI, COX-I, CCK-A R, COX-2, CCL28, CRACC/SLAMF7, CCR1, C-반응성 단백질, CCR2, 크레아틴 키나제, 근육/CKMM, CCR3, 크레아티닌, CCR4, CREB, CCR5, CREG, CCR6, CRELD1, CCR7, CRELD2, CCR8, CRHBP, CCR9, CRHR-I, CCR10, CRIM1, CD155/PVR, 크립토, CD2, CRISP-2, CD3, CRISP-3, CD4, 크로스베인레스(Crossveinless)-2, CD4+/45RA-, CRTAM, CD4+/45RO, CRTH-2, CD4+/CD62L-/CD44, CRY1, CD4+/CD62L+/CD44, 크립틱 (Cryptic), CD5, CSB/ERCC6, CD6, CCL27/CTACK, CD8, CTGF/CCN2, CD8+/45RA-, CTLA-4, CD8+/45RO-, 쿠빌린, CD9, CX3CR1, CD14, CXADR, CD27/TNFRSF7, CXCL16, CD27 리간드/TNFSF7, CXCR3, CD28, CXCR4, CD30/TNFRSF8, CXCR5, CD30 리간드/TNFSF8, CXCR6, CD31/PECAM-1, 시클로필린 A, CD34, Cyr61/CCN1, CD36/SR-B3, 시스타틴 A, CD38, 시스타틴 B, CD40/TNFRSF5, 시스타틴 C, CD40 리간드/TNFSF5, 시스타틴 D, CD43, 시스타틴 E/M, CD44, 시스타틴 F, CD45, 시스타틴 H, CD46, 시스타틴 H2, CD47, 시스타틴 S, CD48/SLAMF2, 시스타틴 SA, CD55/DAF, 시스타틴 SN, CD58/LFA-3, 시토크롬 c, CD59, 아포시토크롬 c, CD68, 홀로시토크롬 c, CD72, 시토케라틴 8, CD74, 시토케라틴 14, CD83, 시토케라틴 19, CD84/SLAMF5, 시토닌, D6, DISP1, DAN, Dkk-1, DANCE, Dkk-2, DARPP-32, Dkk-3, DAX1/NROB1, Dkk-4, DCC, DLEC, DCIR/CLEC4A, DLL1, DCAR, DLL4, DcR3/TNFRSF6B, d-루시페린, DC-SIGN, DNA 리가제 IV, DC-SIGNR/CD299, DNA 폴리머라제 베타, Dc트레일 R1/TNFRSF23, DNAM-I, Dc트레일 R2/TNFRSF22, DNA-PKcs, DDR1, DNER, DDR2, 도파 데카르복실라제/DDC, DEC-205, DPCR-I, 데카펜타플레직 (Decapentaplegic), DPP6, 데코린, DPP A4, 덱틴-1/CLEC7A, DPPA5/ESG1, 덱틴-2/CLEC6A, DPPII/QPP/DPP7, DEP-1/CD148, DPPIV/CD26, 사막 헤지호그 (Desert Hedgehog), DR3/TNFRSF25, 데스민, DR6/TNFRSF21, 데스모글레인-1, DSCAM, 데스모글레인-2, DSCAM-L1, 데스모글레인-3, DSPG3, 디셰벨드(Dishevelled)-1, Dtk, 디셰벨드-3, 디나민, EAR2/NR2F6, EphA5, ECE-I, EphA6, ECE-2, EphA7, ECF-L/CHI3L3, EphA8, ECM-I, EphB1, 에코틴, EphB2, EDA, EphB3, EDA-A2, EphB4, EDAR, EphB6, EDG-I, 에프린, EDG-5, 에프린-A1, EDG-8, 에프린-A2, eEF-2, 에프린-A3, EGF, 에프린-A4, EGF R, 에프린-A5, EGR1, 에프린-B, EG-VEGF/PK1, 에프린-B1, eIF2 알파, 에프린-B2, eIF4E, 에프린-B3, Elk-I, 에피겐, EMAP-II, 에피모르핀/신탁신 2, EMMPRIN/CD147, 에피레굴린, CXCL5/ENA, EPR-1/Xa 수용체, 엔도칸, ErbB2, 엔도글린/CD105, ErbB3, 엔도글리칸, ErbB4, 엔도뉴클레아제 III, ERCC1, 엔도뉴클레아제 IV, ERCC3, 엔도뉴클레아제 V, ERK1/ERK2, 엔도뉴클레아제 VIII, ERK1, 엔도레펠린/페를레칸, ERK2, 엔도스타틴, ERK3, 엔도텔린-1, ERK5/BMK1, 엔그레일드(Engrailed)-2, ERR 알파/NR3B1, EN-RAGE, ERR 베타/NR3B2, 엔테로펩티다제/엔테로키나제, ERR 감마/NR3B3, CCL11/에오탁신, 에리트로포이에틴, CCL24/에오탁신-2, 에리트로포이에틴 R, CCL26/에오탁신-3, ESAM, EpCAM/TROP-1, ER 알파/NR3A1, EPCR, ER 베타/NR3A2, Eph, 엑소뉴클레아제 III, EphA1, 엑소스토신-유사 2/EXTL2, EphA2, 엑소스토신-유사 3/EXTL3, EphA3, FABP1, FGF-BP, FABP2, FGF R1-4, FABP3, FGF R1, FABP4, FGF R2, FABP5, FGF R3, FABP7, FGF R4, FABP9, FGF R5, 보체 인자 B, Fgr, FADD, FHR5, FAM3A, 피브로넥틴, FAM3B, 피콜린-2, FAM3C, 피콜린-3, FAM3D, FITC, 섬유모세포 활성화 단백질 알파/FAP, FKBP38, Fas/TNFRSF6, Flap, Fas 리간드/TNFSF6, FLIP, FATP1, FLRG, FATP4, FLRT1, FATP5, FLRT2, Fc 감마 R1/CD64, FLRT3, Fc 감마 RIIB/CD32b, Flt-3, Fc 감마 RIIC/CD32c, Flt-3 리간드, Fc 감마 RIIA/CD32a, 폴리스타틴, Fc 감마 RIII/CD16, 폴리스타틴-유사 1, FcRH1/IRTA5, FosB/G0S3, FcRH2/IRTA4, FoxD3, FcRH4/IRTA1, FoxJ1, FcRH5/IRTA2, FoxP3, Fc 수용체-유사 3/CD16-2, Fpg, FEN-I, FPR1, 페투인 A, FPRL1, 페투인 B, FPRL2, FGF 산성, CX3CL1/프랙탈카인, FGF 염기성, 프리즐드(Frizzled)-1, FGF-3, 프리즐드-2, FGF-4, 프리즐드-3, FGF-5, 프리즐드-4, FGF-6, 프리즐드-5, FGF-8, 프리즐드-6, FGF-9, 프리즐드-7, FGF-10, 프리즐드-8, FGF-11, 프리즐드-9, FGF-12, Frk, FGF-13, sFRP-1, FGF-16, sFRP-2, FGF-17, sFRP-3, FGF-19, sFRP-4, FGF-20, 푸린, FGF-21, FXR/NR1H4, FGF-22, Fyn, FGF-23, G9a/EHMT2, GFR 알파-3/GDNF R 알파-3, GABA-A-R 알파 1, GFR 알파-4/GDNF R 알파-4, GABA-A-R 알파 2, GITR/TNFRSF18, GABA-A-R 알파 4, GITR 리간드/TNFSF18, GABA-A-R 알파 5, GLI-I, GABA-A-R 알파 6, GLI-2, GABA-A-R 베타 1, GLP/EHMT1, GABA-A-R 베타 2, GLP-I R, GABA-A-R 베타 3, 글루카곤, GABA-A-R 감마 2, 글루코사민 (N-아세틸)-6-술파타제/GNS, GABA-B-R2, GIuR1, GAD1/GAD67, GluR2/3, GAD2/GAD65, GluR2, GADD45 알파, GluR3, GADD45 베타, Glut1, GADD45 감마, Glut2, 갈렉틴-1, Glut3, 갈렉틴-2, Glut4, 갈렉틴-3, Glut5, 갈렉틴-3 BP, 글루타렉독신 1, 갈렉틴-4, 글리신 R, 갈렉틴-7, 글리코포린 A, 갈렉틴-8, 글리피칸 2, 갈렉틴-9, 글리피칸 3, GalNAc4S-6ST, 글리피칸 5, GAP-43, 글리피칸 6, GAPDH, GM-CSF, Gas1, GM-CSF R 알파, Gas6, GMF-베타, GASP-1/WFIKKNRP, gp130, GASP-2/WFIKKN, 글리코겐 포스포릴라제 BB/GPBB, GATA-1, GPR15, GATA-2, GPR39, GATA-3, GPVI, GATA-4, GR/NR3C1, GATA-5, Gr-1/Ly-6G, GATA-6, 그라눌리신, GBL, 그랜자임 A, GCNF/NR6A1, 그랜자임 B, CXCL6/GCP-2, 그랜자임 D, G-CSF, 그랜자임 G, G-CSF R, 그랜자임 H, GDF-I, GRASP, GDF-3 GRB2, GDF-5, 그렘린, GDF-6, GRO, GDF-7, CXCL1/GRO 알파, GDF-8, CXCL2/GRO 베타, GDF-9, CXCL3/GRO 감마, GDF-11, 성장 호르몬, GDF-15, 성장 호르몬 R, GDNF, GRP75/HSPA9B, GFAP, GSK-3 알파/베타, GFI-I, GSK-3 알파, GFR 알파-1/GDNF R 알파-1, GSK-3 베타, GFR 알파-2/GDNF R 알파-2, EZFIT, H2AX, 히스티딘, H60, HM74A, HAI-I, HMGA2, HAI-2, HMGB1, HAI-2A, TCF-2/HNF-1 베타, HAI-2B, HNF-3 베타/FoxA2, HAND1, HNF-4 알파/NR2A1, HAPLN1, HNF-4 감마/NR2A2, 기도 트립신-유사 프로테아제/HAT, HO-1/HMOX1/HSP32, HB-EGF, HO-2/HMOX2, CCL 14a/HCC-1, HPRG, CCL14b/HCC-3, Hrk, CCL16/HCC-4, HRP-I, 알파 HCG, HS6ST2, Hck, HSD-I, HCR/CRAM-A/B, HSD-2, HDGF, HSP 10/EPF, 헤모글로빈, HSP27, 헤파쏘신, HSP60, HES-1, HSP70, HES-4, HSP90, HGF, HTRA/프로테아제 Do, HGF 활성화제, HTRA1/PRSS11, HGF R, HTRA2/0 ml, HIF-I 알파, HVEM/TNFRSF14, HIF-2 알파, 히알루로난, HIN-1/세크레토글로불린 3A1, 4-히드록시노넨알, Hip, CCL1/I-309/TCA-3, IL-IO, cIAP (범), IL-IO R 알파, cIAP-1/HIAP-2, IL-10 R 베타, cIAP-2/HIAP-1, IL-11, IBSP/시알로단백질 II, EL-11 R 알파, ICAM-1/CD54, IL-12, ICAM-2/CD102, IL-12/IL-23 p40, ICAM-3/CD50, IL-12 R 베타 1, ICAM-5, IL-12 R 베타 2, ICAT, IL-13, ICOS, IL-13 R 알파 1, 이두로네이트 2-술파타제/EOS, IL-13 R 알파 2, EFN, IL-15, IFN-알파, IL-15 R 알파, IFN-알파 1, IL-16, IFN-알파 2, IL-17, IFN-알파 4b, IL-17 R, IFN-알파 A, IL-17 RC, IFN-알파 B2, IL-17 RD, IFN-알파 C, IL-17B, IFN-알파 D, IL-17B R, IFN-알파 F, IL-17C, IFN-알파 G, IL-17D, IFN-알파 H2, IL-17E, IFN-알파 I, IL-17F, IFN-알파 J1, IL-18/IL-1F4, IFN-알파 K, IL-18 BPa, IFN-알파 WA, IL-18 BPc, IFN-알파/베타 R1, IL-18 BPd, IFN-알파/베타 R2, IL-18 R 알파/IL-1 R5, IFN-베타, IL-18 R 베타/IL-1 R7, IFN-감마, IL-19, IFN-감마 R1, IL-20, IFN-감마 R2, IL-20 R 알파, IFN-오메가, IL-20 R 베타, IgE, IL-21, IGFBP-I, IL-21 R, IGFBP-2, IL-22, IGFBP-3, IL-22 R, IGFBP-4, IL-22BP, IGFBP-5, IL-23, IGFBP-6, IL-23 R, IGFBP-L1, IL-24, IGFBP-rp1/IGFBP-7, IL-26/AK155, IGFBP-rPIO, IL-27, IGF-I, EL-28A, IGF-I R, IL-28B, IGF-II, IL-29/EFN-람다 1, IGF-II R, IL-31, IgG, EL-31 RA, IgM, IL-32 알파, IGSF2, IL-33, IGSF4A/SynCAM, ILT2/CD85J, IGSF4B, ILT3/CD85k, IGSF8, ILT4/CD85d, IgY, ILT5/CD85a, IkB-베타, ILT6/CD85e, IKK 알파, 인디안 헤지호그 (Indian Hedgehog), IKK 엡실론, INSRR, EKK 감마, 인슐린, IL-1 알파/IL-IF1, 인슐린 R/CD220, IL-1 베타/IL-lF2, 프로인슐린, IL-1ra/IL-1F3, 인슐리신/EDE, IL-1F5/FIL1 델타, 인테그린 알파 2/CD49b, IL-1F6/FIL1 엡실론, 인테그린 알파 3/CD49c, IL-1F7/FIL1 제타, 인테그린 알파 3 베타 1/VLA-3, IL-1F8/FIL1 에타, 인테그린 알파 4/CD49d, IL-1F9/IL-1 H1, 인테그린 알파 5/CD49e, IL-1F10/IL-1HY2, 인테그린 알파 5 베타 1, IL-I RI, 인테그린 알파 6/CD49f, IL-I RII, 인테그린 알파 7, IL-I R3/IL-1 R AcP, 인테그린 알파 9, IL-I R4/ST2, 인테그린 알파 E/CD103, IL-I R6/IL-1 R rp2, 인테그린 알파 L/CD1 Ia, IL-I R8, 인테그린 알파 L 베타 2, IL-I R9, 인테그린 알파 M/CD1 Ib, IL-2, 인테그린 알파 M 베타 2, IL-2 R 알파, 인테그린 알파 V/CD51, IL-2 R 베타, 인테그린 알파 V 베타 5, IL-3, 인테그린 알파 V 베타 3, IL-3 R 알파, 인테그린 알파 V 베타 6, IL-3 R 베타, 인테그린 알파 XJCD1 Ic, IL-4, 인테그린 베타 1/CD29, IL-4 R, 인테그린 베타 2/CD18, IL-5, 인테그린 베타 3/CD61, IL-5 R 알파, 인테그린 베타 5, IL-6, 인테그린 베타 6, IL-6 R, 인테그린 베타 7, IL-7, CXCL10/EP-10/CRG-2, IL-7 R 알파/CD127, IRAKI, CXCR1/IL-8 RA, IRAK4, CXCR2/IL-8 RB, ERS-I, CXCL8/IL-8, Islet-1, IL-9, CXCL1 1/I-TAC, IL-9 R, 재기드(Jagged) 1, JAM-4/IGSF5, 재기드 2, JNK, JAM-A, JNK1/JNK2, JAM-B/VE-JAM, JNK1, JAM-C, JNK2, 키니노겐, 칼리크레인 3/PSA, 키니노스타틴, 칼리크레인 4, KER/CD158, 칼리크레인 5, KER2D1, 칼리크레인 6/뉴로신, KIR2DL3, 칼리크레인 7, KIR2DL4/CD158d, 칼리크레인 8/뉴로신, KIR2DS4, 칼리크레인 9, KIR3DL1, 혈장 칼리크레인/KLKB1, KER3DL2, 칼리크레인 10, 키렐2, 칼리크레인 11, KLF4, 칼리크레인 12, KLF5, 칼리크레인 13, KLF6, 칼리크레인 14, 클로토, 칼리크레인 15, 클로토베타, KC, KOR, 키프1, 크레멘-1, KeI1, 크레멘-2, KGF/FGF-7, LAG-3, LINGO-2, LAIR1, 리핀2, LAIR2, 리포칼린-1, 라미닌 알파 4, 리포칼린-2/NGAL, 라미닌 감마 1,5-리폭시게나제, 라미닌 I, LXR 알파/NR1H3, 라미닌 S, LXR 베타/NR1H2, 라미닌-1, 리빈, 라미닌-5, LEX, LAMP, LMIR1/CD300A, 랑게린, LMIR2/CD300c, LAR, LMIR3/CD300LF, 라텍신, LMIR5/CD300LB, 레일린, LMIR6/CD300LE, LBP, LMO2, LDL R, LOX-1/SR-E1, LECT2, LRH-1/NR5A2, LEDGF, LRIG1, 레프티, LRIG3, 레프티-1, LRP-I, 레프티-A, LRP-6, 레구마인, LSECtin/CLEC4G, 렙틴, 루미칸, 렙틴 R, CXCL15/렁카인, 류코트리엔 B4, XCL1/림포탁틴, 류코트리엔 B4 R1, 림프독소, LEF, 림프독소 베타/TNFSF3, LIF R 알파, 림프독소 베타 R/TNFRSF3, LIGHT/TNFSF14, Lyn, 리미틴, Lyp, LIMPII/SR-B2, 라실 옥시다제 상동체 2, LIN-28, LYVE-I, LINGO-I, 알파 2-거대글로불린, CXCL9/MIG, MAD2L1, 미메칸, MAdCAM-1, 민딘, MafB, 무기질코르티코이드 R/NR3C2, MafF, CCL3L1/MIP-1 알파 이소형 LD78 베타, MafG, CCL3/MIP-1 알파, MafK, CCL4L1/LAG-1, MAG/Siglec-4-a, CCL4/MIP-1 베타, MANF, CCL15/MEP-1 델타, MAP2, CCL9/10/MIP-1 감마, MAPK, MIP-2, 마랍신/판크레아신, CCL19/MIP-3 베타, MARCKS, CCL20/MIP-3 알파, MARCO, MIP-I, Mash1, MIP-II, 마트릴린-2, MIP-III, 마트릴린-3, MIS/AMH, 마트릴린-4, MIS RII, 마트립타제/ST14, MIXL1, MBL, MKK3/MKK6, MBL-2, MKK3, 멜라노코르틴 3R/MC3R, MKK4, MCAM/CD146, MKK6, MCK-2, MKK7, McI-1, MKP-3, MCP-6, MLH-I, CCL2/MCP-1, MLK4 알파, MCP-11, MMP, CCL8/MCP-2, MMP-1, CCL7/MCP-3/MARC, MMP-2, CCL13/MCP-4, MMP-3, CCL12/MCP-5, MMP-7, M-CSF, MMP-8, M-CSF R, MMP-9, MCV-유형 II, MMP-10, MD-I, MMP-I 1, MD-2, MMP-12, CCL22/MDC, MMP-13, MDL-1/CLEC5A, MMP-14, MDM2, MMP-15, MEA-I, MMP-16/MT3-MMP, MEK1/MEK2, MMP-24/MT5-MMP, MEK1, MMP-25/MT6-MMP, MEK2, MMP-26, 멜루신, MMR, MEPE, MOG, 메프린 알파, CCL23/MPIF-1, 메프린 베타, M-Ras/R-Ras3, Mer, Mrel 1, 메소텔린, MRP1 메테오린, MSK1/MSK2, 메티오닌 아미노펩티다제 1, MSK1, 메티오닌 아미노펩티다제, MSK2, 메티오닌 아미노펩티다제 2, MSP, MFG-E8, MSP R/Ron, MFRP, Mug, MgcRacGAP, MULT-I, MGL2, 무사시-1, MGMT, 무사시-2, MIA, MuSK, MICA, MutY DNA 글리코실라제, MICB, MyD88, MICL/CLEC12A, 미엘로퍼옥시다제, 베타 2 마이크로글로불린, 마이오카르딘, 미드카인, 마이오실린, MIF, 마이오글로빈, NAIP NGFI-B 감마/NR4A3, 나노그, NgR2/NgRH1, CXCL7/NAP-2, NgR3/NgRH2, Nbs1, 니도겐-1/엔탁틴, NCAM-1/CD56, 니도겐-2, NCAM-L1, 산화질소, 넥틴-1, 니트로티로신, 넥틴-2/CD1 12, NKG2A, 넥틴-3, NKG2C, 넥틴-4, NKG2D, 네오제닌, NKp30, 네프릴리신/CDIO, NKp44, 네프릴리신-2/MMEL1/MMEL2, NKp46/NCR1, 네스틴, NKp80/KLRF1, NETO2, NKX2.5, 네트린-1, NMDA R, NR1 하위단위, 네트린-2, NMDA R, NR2A 하위단위, 네트린-4, NMDA R, NR2B 하위단위, 네트린-Gla, NMDA R, NR2C 하위단위, 네트린-G2a, N-Me-6,7-디OH-TIQ, 뉴레귤린-1/NRG1, 노달, 뉴레귤린-3/NRG3, 노긴, 뉴리틴, Nogo 수용체, 뉴로D1, Nogo-A, 뉴로파씬, NOMO, 뉴로제닌-1, Nope, 뉴로제닌-2, 노린, 뉴로제닌-3, eNOS, 뉴로리신, iNOS, 뉴로파이신 II, nNOS, 뉴로필린-1, 노치-1, 뉴로필린-2, 노치-2, 뉴로포이에틴, 노치-3, 뉴로트리민, 노치-4, 뉴르튜린, NOV/CCN3, NFAM1, NRAGE, NF-H, NrCAM, NFkB1, NRL, NFkB2, NT-3, NF-L, NT-4, NF-M, NTB-A/SLAMF6, NG2/MCSP, NTH1, NGF R/TNFRSF16, 뉴클레오스테민, 베타-NGF, Nurr-1/NR4A2, NGFI-B 알파/NR4A1, OAS2, 오렉신 B, OBCAM, OSCAR, OCAM, OSF-2/페리오스타틴, OCIL/CLEC2d, 온코스타틴 M/OSM, OCILRP2/CLEC21, OSM R 베타, Oct-3/4, 오스테오액티빈/GPNMB, OGG1, 오스테오아데린, Olig 1, 2, 3, 오스테오칼신, Olig1, 오스테오크린, Olig2, 오스테오폰틴, Olig3, 오스테로프로테게린/TNFRSF1 IB, 올리고덴드로사이트 마커 01, Otx2, 올리고덴드로사이트 마커 O4, OV-6, OMgp, OX40/TNFRSF4, 옵티신, OX40 리간드/TNFSF4, 오렉신 A, OAS2, 오렉신 B, OBCAM, OSCAR, OCAM, OSF-2/페리오스틴, 0CIL/CLEC2d, 온코스타틴 M/OSM, OCILRP2/CLEC2i, OSM R 베타, Oct-3/4, 오스테오액티빈/GPNMB, OGG1, 오스테오아데린, Olig 1, 2, 3, 오스테오칼신, Olig1, 오스테오크린, Olig2, 오스테오폰틴, Olig3, 오스테로프로테게린/TNFRSF1 IB, 올리고덴드로사이트 마커 01, Otx2, 올리고덴드로사이트 마커 04, OV-6, OMgp, OX40/TNFRSF4, 옵티신, OX40 리간드/TNFSF4, 오렉신 A, RACK1, Ret, Rad1, REV-ERB 알파/NRlD1, Rad17, REV-ERB 베타/NR1D2, Rad51, Rex-1, Rae-1, RGM-A, Rae-1 알파, RGM-B, Rae-1 베타, RGM-C, Rae-1 델타, Rheb, Rae-1 엡실론, 리보솜 단백질 S6, Rae-1 감마, RIP1, Raf-1, ROBO1, RAGE, R0BO2, Ra1A/Ra1B, R0B03, RaIA, ROBO4, RaIB, R0R/NR1F1-3 (범), RANK/TNFRSF1 1A, ROR 알파/NR1F1, CCL5/RANTES, ROR 감마/NR1F3, Rap1A/B, RTK-유사 오르판 수용체 1/ROR1, RAR 알파/NR1B1, RTK-유사 오르판 수용체 2/ROR2, RAR 베타/NR1B2, RP105, RAR 감마/NR1B3, RP A2, Ras, RSK (범), RBP4, RSK1/RSK2, RECK, RSK1, Reg 2/PAP, RSK2, Reg I, RSK3, Reg II, RSK4, Reg III, R-스폰딘 1, Reg I1ia, R-스폰딘 2, Reg IV, R-스폰딘 3, 릴랙신-1, RUNX1/CBFA2, 릴랙신-2, RUNX2/CBFA1, 릴랙신-3, RUNX3/CBFA3, RELM 알파, RXR 알파/NR2B1, RELM 베타, RXR 베타/NR2B2, RELT/TNFRSF19L, RXR 감마/NR2B3, 레지스틴, S1OOA1O, SLITRK5, S100A8, SLPI, S100A9, SMAC/디아블로, S1OOB, Smad1, S1OOP, Smad2, SALL1, Smad3, 델타-사르코글리칸, Smad4, Sca-1/Ly6, Smad5, SCD-I, Smad7, SCF, Smad8, SCF R/c-kit, SMC1, SCGF, 알파-평활근 액틴, SCL/Tall, SMUG1, SCP3/SYCP3, 스네일(Snail), CXCL12/SDF-1, 나트륨 칼슘 교환제 1, SDNSF/MCFD2, Soggy-1, 알파-세크레타제, 소닉 헤지호그, 감마-세크레타제, S 또는 CS1, 베타-세크레타제, SorCS3, E-셀렉틴, 소르틸린, L-셀렉틴, SOST, P-셀렉틴, SOX1, 세마포린 3A, SOX2, 세마포린 3C, SOX3, 세마포린 3E, SOX7, 세마포린 3F, SOX9, 세마포린 6A, SOX10, 세마포린 6B, SOX 17, 세마포린 6C, SOX21 세마포린 6D, SPARC, 세마포린 7A, SPARC-유사체 1, 세파라제, SP-D, 세린/트레오닌 포스파타제 기질 I, 스피네신, 세르핀 A1, F-스폰딘, 세르핀A3, SR-AI/MSR, 세르핀 A4/칼리스타틴, Src, 세르핀 A5/단백질 C 억제제, SREC-I/SR-F1, 세르핀 A8/안지오텐쇼노겐, SREC-II, 세르핀 B5, SSEA-I, 세르핀 C1/항트롬빈-III, SSEA-3, 세르핀 D1/헤파린 보조인자 II, SSEA-4, 세르핀 E1/PAI-1, ST7/LRP12, 세르핀 E2, 스태빌린-1, 세르핀 F1, 스태빌린-2, 세르핀 F2, 스태니오칼신 1, 세르핀 G1/C1 억제제, 스태니오칼신 2, 세르핀 12, STAT1, 혈청 아밀로이드 A1, STAT2, SF-1/NR5A1, STAT3, SGK, STAT4, SHBG, STAT5a/b, SHIP, STAT5a, SHP/NR0B2, STAT5b, SHP-I, STAT6, SHP-2, VE-스타틴, SIGIRR, 스텔라/Dppa3, 시글렉-2/CD22, STRO-I, 시글렉-3/CD33, 물질 P, 시글렉-5, 술파미다제/SGSH, 시글렉-6, 술파타제 변형 인자 1/SUMF1, 시글렉-7, 술파타제 변형 인자 2/SUMF2, 시글렉-9, SUMO1, 시글렉-10, SUM02/3/4, 시글렉-11, SUMO3, 시글렉-F, 수퍼옥시드 디스뮤타제, SIGNR1/CD209, 수퍼옥시드 디스뮤타제-1/Cu-Zn SOD, SIGNR4, 수퍼옥시드 디스뮤타제-2/Mn-SOD, SIRP 베타 1, 수퍼옥시드 디스뮤타제-3/EC-SOD, SKI, 수르비빈, SLAM/CD150, 시납신 I, 스피링 뷰티 (Sleeping Beauty) 트랜스포사제, 신데칸-I/CD 138, Slit3, 신데칸-2, SLITRK1, 신데칸-3, SLITRK2, 신데칸-4, SLITRK4, TACI/TNFRSF13B, TMEFF 1/토모레귤린-1, TAO2, TMEFF2, TAPP1, TNF-알파/TNFSF IA, CCL17/TARC, TNF-베타/TNFSF1B, 타우, TNF R1/TNFRSFIA, TC21/R-Ras2, TNF RII/TNFRSF1B, TCAM-I, TOR, TCCR/WSX-1, TP-I, TC-PTP, TP63/TP73L, TDG, TR, CCL25/TECK, TR 알파/NR1A1, 테나씬 C, TR 베타 1/NR1A2, 테나씬 R, TR2/NR2C1, TER-119, TR4/NR2C2, TERT, TRA-1-85, 테스티칸 1/SPOCK1, TRADD, 테스티칸 2/SPOCK2, TRAF-1, 테스티칸 3/SPOCK3, TRAF-2, TFPI, TRAF-3, TFPI-2, TRAF-4, TGF-알파, TRAF-6, TGF-베타, 트레일/TNFSF10, TGF-베타 1, 트레일 R1/TNFRSFIOA, LAP (TGF-베타 1), 트레일 R2/TNFRSF10B, 잠재성 TGF-베타 1, 트레일R3/TNFRSF10C, TGF-베타 1.2, 트레일 R4/TNFRSF10D, TGF-베타 2, TRANCE/TNFSF1 1, TGF-베타 3, TfR (트랜스페린 R), TGF-베타 5, 아포-트랜스페린, 잠재성 TGF-베타 bp 1, 홀로-트랜스페린, 잠재성 TGF-베타 bp2, 트래핀-2/엘라핀, 잠재성 TGF-베타 bp4, TREM-1, TGF-베타 R1/ALK-5, TREM-2, TGF-베타 R11, TREM-3, TGF-베타 RIIb, TREML1/TLT-1, TGF-베타 RIII, TRF-I, 써모리신, TRF-2, 티오레독신-1, TRH-분해성 외부효소/TRHDE, 티오레독신-2, TRIMS, 티오레독신-80, 트리펩티딜-펩티다제 I, 티오레독신-유사체 5/TRP14, TrkA, THOP1, TrkB, 트롬보모듈린/CD141, TrkC, 트롬보포이에틴, TROP-2, 트롬보포이에틴 R, 트로포닌 I 펩티드 3, 트롬보스폰딘-1, 트로포닌 T, 트롬보스폰딘-2, TROY/TNFRSF 19, 트롬보스폰딘-4, 트립신 1, 티모포이에틴, 트립신 2/PRSS2, 흉선 케모카인-1, 트립신 3/PRSS3, Tie-1, 트립타제-5/Prss32, Tie-2, 트립타제 알파/TPS1, TIM-I/KIM-I/HAVCR, 트립타제 베타-1/MCPT-7, TIM-2, 트립타제 베타-2/TPSB2, TIM-3, 트립타제 엡실론/BSSP-4, TIM-4, 트립타제 감마-1/TPSG1, TIM-5, 트립토판 히드록실라제, TIM-6, TSC22, TIMP-I, TSG, TIMP-2, TSG-6, TIMP-3, TSK, TIMP-4, TSLP, TL1A/TNFSF15, TSLP R, TLR1, TSP50, TLR2, 베타-III 튜불린, TLR3, TWEAK/TNFSF12, TLR4, TWEAK R/TNFRSF 12, TLR5, Tyk2, TLR6, 포스포-티로신, TLR9, 티로신 히드록실라제, TLX/NR2E1, 티로신 포스파타제 기질 I, 유비퀴틴, UNC5H3, Ugi, UNC5H4, UGRP1, UNG, ULBP-I, uPA, ULBP-2, uPAR, ULBP-3, URB, UNC5H1, UVDE, UNC5H2, 바닐로이드 R1, VEGF R, VASA, VEGF R1/Flt-1, 바소히빈, VEGF R2/KDR/Flk-1, 바소린, VEGF R3/FU-4, 바소스타틴, 베르시칸, Vav-1, VG5Q, VCAM-1, VHR, VDR/NR1I1, 비멘틴, VEGF, 비트로넥틴, VEGF-B, VLDLR, VEGF-C, vWF-A2, VEGF-D, 시누클레인-알파, Ku70, WASP, Wnt-7b, WIF-I, Wnt-8a WISP-1/CCN4, Wnt-8b, WNK1, Wnt-9a, Wnt-1, Wnt-9b, Wnt-3a, Wnt-10a, Wnt-4, Wnt-10b, Wnt-5a, Wnt-11, Wnt-5b, wnvNS3, Wnt7a, XCR1, XPE/DDB1, XEDAR, XPE/DDB2, Xg, XPF, XIAP, XPG, XPA, XPV, XPD, XRCC1, Yes, YY1, EphA4.
많은 인간 이온 채널이 특히 중요한 표적이다. 비제한적인 예로는 5-히드록시트립타민 3 수용체 B 하위단위, 5-히드록시트립타민 3 수용체 전구체, 5-히드록시트립타민 수용체 3 하위단위 C, AAD 14 단백질, 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파 하위단위 전구체, 아세틸콜린 수용체 단백질, 베타 하위단위 전구체, 아세틸콜린 수용체 단백질, 델타 하위단위 전구체, 아세틸콜린 수용체 단백질, 엡실론 하위단위 전구체, 아세틸콜린 수용체 단백질, 감마 하위단위 전구체, 산 감지 이온 채널 3 스플라이스 변이체 b, 산 감지 이온 채널 3 스플라이스 변이체 c, 산 감지 이온 채널 4, ADP-리보스 피로포스파타제, 미토콘드리아 전구체, 알파1 A-전압-의존성 칼슘 채널, 아밀로리드-민감성 양이온 채널 1, 뉴런 아밀로리드-민감성 양이온 채널 2, 뉴런 아밀로리드-민감성 양 이온 채널 4, 이소형 2, 아밀로리드-민감성 나트륨 채널, 아밀로리드-민감성 나트륨 채널 알파-하위단위, 아밀로리드-민감성 나트륨 채널 베타-하위단위, 아밀로리드-민감성 나트륨 채널 델타-하위단위, 아밀로리드-민감성 나트륨 채널 감마-하위단위, 애넥신 A7, 선단-유사 (Apical-like) 단백질, ATP-민감성 내향 정류기 (inward rectifier) 칼륨 채널 1, ATP-민감성 내향 정류기 칼륨 채널 10, ATP-민감성 내향 정류기 칼륨 채널 11, ATP-민감성 내향 정류기 칼륨 채널 14, ATP-민감성 내향 정류기 칼륨 채널 15, ATP-민감성 내향 정류기 칼륨 채널 8, 칼슘 채널 알파12.2 하위단위, 칼슘 채널 알파12.2 하위단위, 칼슘 채널 알파1E 하위단위, 델타19 델타40 델타46 스플라이스 변이체, 칼슘-활성화 칼륨 채널 알파 하위단위 1, 칼슘-활성화 칼륨 채널 베타 하위단위 1, 칼슘-활성화 칼륨 채널 베타 하위단위 2, 칼슘-활성화 칼륨 채널 베타 하위단위 3, 칼슘-의존성 클로라이드 채널-1, 양이온 채널 TRPM4B, CDNA FLJ90453 fis, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 6과 고도로 유사한 클론 NT2RP3001542, CDNA FLJ90663 fis, 클로라이드 세포내 채널 단백질 5와 고도로 유사한 클론 PLACE 1005031, CGMP-개폐형(gated) 양이온 채널 베타 하위단위, 클로라이드 채널 단백질, 클로라이드 채널 단백질 2, 클로라이드 채널 단백질 3, 클로라이드 채널 단백질 4, 클로라이드 채널 단백질 5, 클로라이드 채널 단백질 6, 클로라이드 채널 단백질 C1C-Ka, 클로라이드 채널 단백질 C1C-Kb, 클로라이드 채널 단백질, 골격근, 클로라이드 세포내 채널 6, 클로라이드 세포내 채널 단백질 3, 클로라이드 세포내 채널 단백질 4, 클로라이드 세포내 채널 단백질 5, CHRNA3 단백질, Clcn3e 단백질, CLCNKB 단백질, CNGA4 단백질, 큘린-5, 고리형 GMP 개폐형 칼륨 채널, 고리형-뉴클레오티드-개폐형 양이온 채널 4, 고리형-뉴클레오티드-개폐형 양이온 채널 알파 3, 고리형-뉴클레오티드-개폐형 양이온 채널 베타 3, 고리형-뉴클레오티드-개폐형 후각 채널, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절인자, 시토크롬 B-245 중쇄, 디히드로피리딘-민감성 L-유형, 칼슘 채널 알파-2/델타 하위단위 전구체, FXYD 도메인-함유 이온 수송 조절인자 3 전구체, FXYD 도메인-함유 이온 수송 조절인자 5 전구체, FXYD 도메인-함유 이온 수송 조절인자 6 전구체, FXYD 도메인-함유 이온 수송 조절인자 7, FXYD 도메인-함유 이온 수송 조절인자 8 전구체, G 단백질-활성화 내향 정류기 칼륨 채널 1, G 단백질-활성화 내향 정류기 칼륨 채널 2, G 단백질-활성화 내향 정류기 칼륨 채널 3, G 단백질-활성화 내향 정류기 칼륨 채널 4, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-1 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-2 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-3 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-4 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-5 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 알파-6 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 베타-1 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 베타-2 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 베타-3 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 델타 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 엡실론 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 감마-1 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 감마-3 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 파이 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 로-1 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르산 수용체 로-2 하위단위 전구체, 감마-아미노부티르-산 수용체 세타 하위단위 전구체, GluR6 카이네이트 수용체, 글루타메이트 수용체 1 전구체, 글루타메이트 수용체 2 전구체, 글루타메이트 수용체 3 전구체, 글루타메이트 수용체 4 전구체, 글루타메이트 수용체 7, 글루타메이트 수용체 B, 글루타메이트 수용체 델타-1 하위단위 전구체, 글루타메이트 수용체, 이온향성(ionotropic) 카이네이트 1 전구체, 글루타메이트 수용체, 이온향성 카이네이트 2 전구체, 글루타메이트 수용체, 이온향성 카이네이트 3 전구체, 글루타메이트 수용체, 이온향성 카이네이트 4 전구체, 글루타메이트 수용체, 이온향성 카이네이트 5 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 3A 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 3B 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 엡실론 1 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 엡실론 2 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 엡실론 4 전구체, 글루타메이트 [NMDA] 수용체 하위단위 제타 1 전구체, 글리신 수용체 알파-1 쇄 전구체, 글리신 수용체 알파-2 쇄 전구체, 글리신 수용체 알파-3 쇄 전구체, 글리신 수용체 베타 쇄 전구체, H/ACA 리보뉴클레오단백질 복합체 하위단위 1, 고친화성 이뮤노글로불린 엡실론 수용체 베타-하위단위, 추정(hypothetical) 단백질 DKFZp31310334, 추정 단백질 DKFZp761M1724, 추정 단백질 FLJ12242, 추정 단백질 FLJ14389, 추정 단백질 FLJ14798, 추정 단백질 FLJ14995, 추정 단백질 FLJ16180, 추정 단백질 FLJ16802, 추정 단백질 FLJ32069, 추정 단백질 FLJ37401, 추정 단백질 FLJ38750, 추정 단백질 FLJ40162, 추정 단백질 FLJ41415, 추정 단백질 FLJ90576, 추정 단백질 FLJ90590, 추정 단백질 FLJ90622, 추정 단백질 KCTD15, 추정 단백질 MGC15619, 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 수용체 유형 1, 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 수용체 유형 2, 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 수용체 유형 3, 중간 전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 단백질 4, 내향 정류기 칼륨 채널 13, 내향 정류기 칼륨 채널 16, 내향 정류기 칼륨 채널 4, 내향 정류 K(+) 채널 음성 조절인자 Kir2.2v, 카이네이트 수용체 하위단위 KA2a, KCNH5 단백질, KCTD 17 단백질, KCTD2 단백질, 각질세포 관련 막횡단 단백질 1, Kv 채널-상호작용 단백질 4, 멜라스타틴 1, 막 단백질 MLC1, MGC 15619 단백질, 뮤코리핀-1, 뮤코리핀-2, 뮤코리핀-3, 다중약물 내성-관련 단백질 4, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 2C 하위단위 전구체, NADPH 옥시다제 동족체 1, Nav1.5, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-10 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-2 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-3 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-4 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-5 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-6 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-7 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 알파-9 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 베타-2 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 베타-3 하위단위 전구체, 뉴런 아세틸콜린 수용체 단백질, 베타-4 하위단위 전구체, 뉴런 전압-의존성 칼슘 채널 알파 2D 하위단위, P2X 퓨린수용체(purinoceptor) 1, P2X 퓨린수용체 2, P2X 퓨린수용체 3, P2X 퓨린수용체 4, P2X 퓨린수용체 5, P2X 퓨린수용체 6, P2X 퓨린수용체 7, 췌장 칼륨 채널 TALK-Ib, 췌장 칼륨 채널 TALK-Ic, 췌장 칼륨 채널 TALK-Id, 포스포레만(Phospholemman) 전구체, 플라스모리핀, 다낭성 신장 질환 2 관련 단백질, 다낭성 신장 질환 2-유사체 1 단백질, 다낭성 신장 질환 2-유사체 2 단백질, 다낭성 신장 질환 및 에그 젤리 관련 단백질 전구체에 대한 수용체, 폴리시스틴-2, 칼륨 채널 조절인자, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 1, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 10, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 12, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 13, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 15, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 16, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 17, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 2, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 3, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 4, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 5, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 6, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 7, 칼륨 채널 하위패밀리 K 구성원 9, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 3, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 12, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 14, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 2, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 4, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 5, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 10, 칼륨 채널 사량체화 도메인 함유 단백질 13, 칼륨 채널 사량체화 도메인-함유 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 A 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 A 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 A 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 A 구성원 5, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 A 구성원 6, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 B 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 B 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 C 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 C 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 C 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 D 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 D 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 D 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 E 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 E 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 E 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 E 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 F 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 G 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 G 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 G 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 G 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 5, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 6, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 7, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 H 구성원 8, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 KQT 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 KQT 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 KQT 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 KQT 구성원 4, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 KQT 구성원 5, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 S 구성원 1, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 S 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 S 구성원 3, 칼륨 전압-개폐형 채널 하위패밀리 V 구성원 2, 칼륨 전압-개폐형 채널, 하위패밀리 H, 구성원 7, 이소형 2, 칼륨/나트륨 과다분극-활성화 고리형 뉴클레오티드-개폐형 채널 1, 칼륨/나트륨 과다분극-활성화 고리형 뉴클레오티드-개폐형 채널 2, 칼륨/나트륨 과다분극-활성화 고리형 뉴클레오티드-개폐형 채널 3, 칼륨/나트륨 과다분극-활성화 고리형 뉴클레오티드-개폐형 채널 4, 추정 미토콘드리아 내수송 수용체 하위단위 TOM40 동족체, 퓨린계 수용체 P2X5, 이소형 A, 추정 4 반복체 전압-개폐형 이온 채널, 추정 클로라이드 채널 단백질 7, 추정 GluR6 카이네이트 수용체, 추정 이온 채널 단백질 CATSPER2 변이체 1, 추정 이온 채널 단백질 CATSPER2 변이체 2, 추정 이온 채널 단백질 CATSPER2 변이체 3, 칼륨 채널 단백질 변이체 1의 추정 조절인자, 추정 티로신-단백질 포스파타제 TPTE, 리아노딘 수용체 1, 리아노딘 수용체 2, 리아노딘 수용체 3, SH3KBP1 결합 단백질 1, 짧은 일시적 수용체 전위 채널 1, 짧은 일시적 수용체 전위 채널 4, 짧은 일시적 수용체 전위 채널 5, 짧은 일시적 수용체 전위 채널 6, 짧은 일시적 수용체 전위 채널 7, 소전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 단백질 1, 소전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 단백질 2, 이소형 b, 소전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 단백질 3, 이소형 b, 소-전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 SK2, 소-전도도 칼슘-활성화 칼륨 채널 SK3, 나트륨 채널, 나트륨 채널 베타-1 하위단위 전구체, 나트륨 채널 단백질 유형 II 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 III 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 IV 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 IX 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 V 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 VII 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 VIII 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 X 알파 하위단위, 나트륨 채널 단백질 유형 XI 알파 하위단위, 나트륨- 및 클로라이드-활성화 ATP-민감성 칼륨 채널, 나트륨/칼륨-수송 ATPase 감마 쇄, 정자-관련 양이온 채널 1, 정자-관련 양이온 채널 2, 이소형 4, 신택신-1B1, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 A 구성원 1, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 M 구성원 2, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 M 구성원 3, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 M 구성원 6, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위 패밀리 M 구성원 7, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 1, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 2, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 3, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 4, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 5, 일시적 수용체 전위 양이온 채널 하위패밀리 V 구성원 6, 일시적 수용체 전위 채널 4 엡실론 스플라이스 변이체, 일시적 수용체 전위 채널 4 제타 스플라이스 변이체, 일시적 수용체 전위 채널 7 감마 스플라이스 변이체, 종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질 1, 내피, 2-세공 칼슘 채널 단백질 2, VDAC4 단백질, 전압 개폐형 칼륨 채널 Kv3.2b, 전압 개폐형 나트륨 채널 베타1B 하위단위, 전압-의존성 음이온 채널, 전압-의존성 음이온 채널 2, 전압-의존성 음이온-선택성 채널 단백질 1, 전압-의존성 음이온-선택성 채널 단백질 2, 전압-의존성 음이온-선택성 채널 단백질 3, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-1 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-2 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-3 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-4 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-5 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-6 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-7 하위단위, 전압-의존성 칼슘 채널 감마-8 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 알파-1C 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 알파-1D 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 알파-IS 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 베타-1 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 베타-2 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 베타-3 하위단위, 전압-의존성 L-유형 칼슘 채널 베타-4 하위단위, 전압-의존성 N-유형 칼슘 채널 알파-1B 하위단위, 전압-의존성 P/Q-유형 칼슘 채널 알파-1A 하위단위, 전압-의존성 R-유형 칼슘 채널 알파-1E 하위단위, 전압-의존성 T-유형 칼슘 채널 알파-1G 하위단위, 전압-의존성 T-유형 칼슘 채널 알파-1H 하위단위, 전압-의존성 T-유형 칼슘 채널 알파-1I 하위단위, 전압-개폐형 L-유형 칼슘 채널 알파-1 하위단위, 전압-개폐형 칼륨 채널 베타-1 하위단위, 전압-개폐형 칼륨 채널 베타-2 하위단위, 전압-개폐형 칼륨 채널 베타-3 하위단위, 전압-개폐형 칼륨 채널 KCNA7이 포함된다. 인간 전압-개폐형 나트륨 채널의 Nav1.x 패밀리 역시 특히 가능성이 있는 표적이다. 상기 패밀리는 예를 들면 채널 Nav1.6 및 Nav1.8이 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료 단백질은 G-단백질 커플링 수용체 (G-Protein Coupled Receptor) (GPCR)일 수 있다. 대표적인 GPCR에는 클래스 A 로돕신 유사 수용체, 예컨대 무스카틴성(Muscatinic) (Muse.) 아세틸콜린 척추동물 유형 1, Muse, 아세틸콜린 척추동물 유형 2, Muse, 아세틸콜린 척추동물 유형 3, Muse, 아세틸콜린 척추동물 유형 4; 아드레날린수용체 (알파 아드레날린수용체 유형 1, 알파 아드레날린수용체 유형 2, 베타 아드레날린수용체 유형 1, 베타 아드레날린수용체 유형 2, 베타 아드레날린수용체 유형 3, 도파민 척추동물 유형 1, 도파민 척추동물 유형 2, 도파민 척추동물 유형 3, 도파민 척추동물 유형 4, 히스타민 유형 1, 히스타민 유형 2, 히스타민 유형 3, 히스타민 유형 4, 세로토닌 유형 1, 세로토닌 유형 2, 세로토닌 유형 3, 세로토닌 유형 4, 세로토닌 유형 5, 세로토닌 유형 6, 세로토닌 유형 7, 세로토닌 유형 8, 기타 세로토닌유형, 미량 아민, 안지오텐신 유형 1, 안지오텐신 유형 2, 봄베신, 브라디키닌, C5a 아나필락시스독소, Fmet-leu-phe, APJ 유사체, 인터류킨-8 유형 A, 인터류킨-8 유형 B, 인터류킨-8 유형 기타, C--C 케모카인 유형 1 내지 유형 11 및 기타 유형, C--X--C 케모카인 (유형 2 내지 6 및 기타), C--X3-C 케모카인, 콜레시스토키닌 CCK, CCK 유형 A, CCK 유형 B, CCK 기타, 엔도텔린, 멜라노코르틴 (멜라닌세포 자극 호르몬, 부신피질자극 호르몬, 멜라노코르틴 호르몬), 더피 (Duffy) 항원, 프로락틴-방출 펩티드 (GPR10), 뉴로펩티드 Y (유형 1 내지 7), 뉴로펩티드 Y, 뉴로펩티드 Y 기타, 뉴로텐신, 오피오이드 (유형 D, K, M, X), 소마토스타틴 (유형 1 내지 5), 태키키닌 (물질 P (NK1), 물질 K (NK2), 뉴로메딘 K (NK3)), 태키키닌 유사체 1, 태키키닌 유사체 2, 바소프레신/바소토신 (유형 1 내지 2), 바소토신, 옥시토신/메소토신, 코노프레씬, 갈라닌 유사체, 프로테이나제-활성화 유사체, 오렉신 & 뉴로펩티드 FF.QRFP, 케모카인 수용체-유사체, 뉴로메딘 U 유사체 (뉴로메딘 U, PRX아미드), 호르몬 단백질 (소포 자극 호르몬, 루트로핀-융모생식샘자극 호르몬, 티로트로핀, 고나도트로핀 유형 I, 고나도트로핀 유형 II), (로드)옵신((Rhod)opsin), 로돕신 척추동물 (유형 1-5), 로돕신 척추동물 유형 5, 로돕신 절지동물, 로돕신 절지동물 유형 1, 로돕신 절지동물 유형 2, 로돕신 절지동물 유형 3, 로돕신 연체동물, 로돕신, 후각 (후각 II fam 1 내지 13), 프로스타글란딘 (프로스타글란딘 E2 하위유형 EP1, 프로스타글란딘 E2/D2 하위유형 EP2, 프로스타글란딘 E2 하위유형 EP3, 프로스타글란딘 E2 하위유형 EP4, 프로스타글란딘 F2-알파), 프로스타시클린, 트롬복산, 아데노신 유형 1 내지 3, 퓨린수용체, 퓨린수용체 P2RY1-4,6,11 GPR91, 퓨린수용체 P2RY5,8,9,10 GPR35,92,174, 퓨린수용체 P2RY12-14 GPR87 (UDP-글루코스), 칸나비노이드, 혈소판 활성화 인자, 고나도트로핀-방출 호르몬, 고나도트로핀-방출 호르몬 유형 I, 고나도트로핀-방출 호르몬 유형 II, 지방동원(Adipokinetic) 호르몬 유사체, 코라조닌, 티로트로핀-방출 호르몬 & 분비촉진제, 티로트로핀-방출 호르몬, 성장 호르몬 분비촉진제, 성장 호르몬 분비촉진제 유사체, 탈피-촉발 호르몬 (ETHR), 멜라토닌, 리소스핑고지질(Lysosphingolipid) & LPA (EDG), 스핑고신 1-포스페이트 Edg-1, 리소포스파티드산 Edg-2, 스핑고신 1-포스페이트 Edg-3, 리소포스파티드산 Edg-4, 스핑고신 1-포스페이트 Edg-5, 스핑고신 1-포스페이트 Edg-6, 리소포스파티드산 Edg-7, 스핑고신 1-포스페이트 Edg-8, Edg 기타 류코트리엔 B4 수용체, 류코트리엔 B4 수용체 BLT1, 류코트리엔 B4 수용체 BLT2, 클래스 A 오르판/기타, 추정 신경전달물질, SREB, Mas 원-종양유전자 & Mas-관련물질 (MRG), GPR45 유사체, 시스테인계 류코트리엔, G-단백질 결합 담즙산 수용체, 유리 지방산 수용체 (GP40, GP41, GP43), 클래스 B 세크레틴 유사체, 칼시토닌, 코르티코트로핀 방출 인자, 위 억제 펩티드, 글루카곤, 성장 호르몬-방출 호르몬, 부갑상선 호르몬, PACAP, 세크레틴, 혈관활성 장 폴리펩티드, 라트로필린, 라트로필린 유형 1, 라트로필린 유형 2, 라트로필린 유형 3, ETL 수용체, 뇌-특이적 혈관형성 억제제 (BAI), 메투셀라(Methuselah)-유사 단백질 (MTH), 카드헤린 EGF LAG (CELSR), 초대형 G-단백질 커플링 수용체, 클래스 C 대사향성(Metabotropic) 글루타메이트/페로몬, 대사향성 글루타메이트 군 I 내지 III, 칼슘-감지 유사체, 세포외 칼슘-감지, 페로몬, 칼슘-감지 유사체 기타, 추정 페로몬 수용체, GABA-B, GABA-B 하위유형 1, GABA-B 하위유형 2, GABA-B 유사체, 오르판 GPRC5, 오르판 GPCR6, 브라이드 오브 세븐레스(Bride of sevenless) 단백질 (BOSS), 미각 수용체 (T1R), 클래스 D 진균 페로몬, 진균 페로몬 A-인자 유사체 (STE2.STE3), 진균 페로몬 B 유사체 (BAR, BBR, RCB, PRA), 클래스 E cAMP 수용체, 눈 백색증 단백질, 프리즐드/스무든드 패밀리(Frizzled/Smoothened family), 프리즐드 군 A (Fz 1&2&4&5&7-9), 프리즐드 군 B (Fz 3&6), 프리즐드 군 C (기타), 보습코 (Vomeronasal) 수용체, 선충 화학수용체, 곤충 방향물질 수용체, 및 클래스 Z 고세균/박테리아/진균 옵신이 포함되고, 이로 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 Fn3 융합체는 임의의 다음 활성 폴리펩티드를 포함할 수 있다: 보톡스, 마이오블록, 뉴로블록, 다이스포트 (또는 보툴리눔 뉴로톡신(botulinum neurotoxin)의 기타 혈청형), 알글루코시다제 알파, 다프토마이신, YH-16, 코리오고나도트로핀 알파, 필그라스팀, 세트로렐릭스, 인터류킨-2, 알데스류킨, 테세류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파-n3 (주사용), 인터페론 알파-n1, DL-8234, 인터페론, 선토리 (감마-Ia), 인터페론 감마, 티모신 알파 1, 타소네르민, DigiFab, ViperaTAb, EchiTAb, CroFab, 네시리티드, 아바타셉트, 알레파셉트, 레비프, 엡토테르민 알파, 테리파라티드 (골다공증), 주사가능 칼시토닌 (골 질환), 칼시토닌 (비내, 골다공증), 에타네르셉트, 헤모글로빈 글루타머 250 (소), 드로트레코긴 알파, 콜라게나제, 카르페리티드, 재조합 인간 표피 성장 인자 (국소 겔, 상처 치유), DWP-401, 다르베포에틴 알파, 에포에틴 오메가, 에포에틴 베타, 에포에틴 알파, 데시루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 노나코그 알파, 모노닌, 엡타코그 알파 (활성화된 것), 재조합 인자 VIII+VWF, 재조합체, 재조합 인자 VIII, 인자 VIII (재조합), 알파네이트, 옥토코그 알파, 인자 VIII, 팔리페르민, 인디키나제, 테넥테플라제, 알테플라제, 파미테플라제, 레테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 폴리트로핀 알파, rFSH, hpFSH, 미카푼진, 페그필그라스팀, 레노그라스팀, 나르토그라스팀, 세르모렐린, 글루카곤, 엑세나티드, 프람린티드, 이미글루세라제, 갈술파제, 류코트로핀, 몰그라모스팀, 트립토렐린 아세테이트, 히스트렐린 (피하 이식, 하이드론), 데슬로렐린, 히스트렐린, 나파렐린, 류프롤리드 지속 방출 데포 (depot) (아트리겔), 류프롤리드 임플란트 (듀로스), 고세렐린, 소마트로핀, 유트로핀, KP-102, 프로그램, 소마트로핀, 소마트로핀, 메카세르민 (성장 부전), 엔푸비르티드, Org-33408, 인슐린 글라르긴, 인슐린 글룰리신, 인슐린 (흡입), 인슐린 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 (협측용, 라피드미스트), 메카세르민 린파베이트, 아나킨라, 셀모류킨, 99mTc-압시티드 주사, 미엘로피드, 베타세론, 글라티라머 아세테이트, 게폰, 사르그라모스팀, 오프렐베킨, 인간 백혈구-유래 알파 인터페론, 빌리브, 인슐린 (재조합), 재조합 인간 인슐린, 인슐린 아스파르트, 메카세르민, 로페론-A, 인터페론-알파 2, 알파페론, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 아보넥스 재조합 인간 황체형성 호르몬, 도르나제 알파, 트라페르민, 지코노티드, 탈티렐린, 디보테르민 알파, 아토시반, 베카플레르민, 엡티피바티드, 제마이라, CTC-111, 샨박-B, HPV 백신 (4가), NOV-002, 옥트레오티드, 란레오티드, 안세스팀, 아갈시다제 베타, 아갈시다제 알파, 라로니다제, 프레자티드 구리 아세테이트 (국소 겔), 라스뷰리카제, 라니비주맙, 악티뮨, PEG-인트론, 트리코민, 재조합 가정용 먼지 응애 알레르기 탈민감화 주사, 재조합 인간 부갑상선 호르몬 (PTH) 1-84 (sc, 골다공증), 에포에틴 델타, 트랜스제닉 항트롬빈 III, 그란디트로핀, 비트라제, 재조합 인슐린, 인터페론-알파 (경구용 로젠지), GEM-2 IS, 바프레오티드, 이두르술파제, 오마파트릴라트, 재조합 혈청 알부민, 세르톨리주맙 페골, 글루카르피다제, 인간 재조합 C1 에스테라제 억제제 (혈관부종), 라노테플라제, 재조합 인간 성장 호르몬, 엔푸비르티드 (무-바늘 주사, 바이오젝터 (Biojector) 2000), VGV-I, 인터페론 (알파), 루시낙탄트, 아비프타딜 (흡입, 폐질환), 이카티반트, 에칼란티드, 오미가난, 아우로그라브, 펙시가난 아세테이트, ADI-PEG-20, LDI-200, 데가렐릭스, 신트레데킨 베수도톡스, FavId, MDX-1379, ISAtx-247, 리라글루티드, 테리파라티드 (골다공증), 티파코긴, AA-4500, T4N5 리포솜 로션, 카투막소맙, DWP-413, ART-123, 크리살린, 데스모테플라제, 아메디플라제, 코리폴리트로핀 알파, TH-9507, 테두글루티드, 디아미드, DWP-412, 성장 호르몬 (지속 방출 주사), 재조합 G-CSF, 인슐린 (흡입, AIR), 인슐린 (흡입, 테크노스피어), 인슐린 (흡입, AERx), RGN-303, DiaPep277, 인터페론 베타 (C형 간염 바이러스 감염 (HCV)), 인터페론 알파-n3 (경구), 벨라타셉트, 경피 인슐린 패치, AMG-531, MBP-8298, 크세레셉트, 오페바칸, 에이즈박스 (AIDSVAX), GV-1001, 림포스캔, 란피르나제, 리폭시산, 루수풀티드, MP52 (베타-트리칼슘포스페이트 비히클, 골 재생), 흑색종 백신, 시풀류셀-T, CTP-37, 인세기아, 비테스펜, 인간 트롬빈 (냉동, 외과적 출혈), 트롬빈, 트랜스MID, 알피메프라제, 퓨리카제, 테를리프레씬 (정맥내, 간신 증후군), EUR-1008M, 재조합 FGF-I (주사가능, 혈관 질환), BDM-E, 로티가프티드, ETC-216, P-113, MBI-594AN, 듀라마이신 (흡입, 낭성 섬유증), SCV-07, OPI-45, 엔도스타틴, 안지오스타틴, ABT-510, 보우만 버크 억제제 농축물, XMP-629, 99mTc-하이닉-애넥신 V, 카할랄리드 F, CTCE-9908, 테베렐릭스 (연장 방출), 오자렐릭스, 로미뎁신, BAY-50-4798, 인터류킨-4, PRX-321, 펩스칸, 이복타데킨, rh 락토페린, TRU-015, IL-21, ATN-161, 실렝기티드, 알부페론, 비파식스, IRX-2, 오메가 인터페론, PCK-3145, CAP-232, 파시레오티드, huN901-DM1, 난소암 면역치료 백신, SB-249553, 온코박스-CL, 온코박스-P, BLP-25, 서박스-16, 다중-에피토프 펩티드 흑색종 백신 (MART-I, gp100, 티로시나제), 네미피티드, rAAT (흡입), rAAT (피부과용), CGRP (흡입, 천식), 페그수네르셉트, 티모신 베타-4, 플리티뎁신, GTP-200, 라모플라닌, GRASPA, OBI-I, AC-100, 연어 칼시토닌 (경구, 엘리겐), 칼시토닌 (경구, 골다공증), 엑사모렐린, 카프로모렐린, 카르데바, 벨라페르민, 131I-TM-601, K-220, TP-10, 울라리티드, 데펠레스타트, 헤마티드, 크리살린 (국소), rNAPc2, 재조합 인자 VIII (페길화 리포솜성), bFGF, PEG화 재조합 스태필로키나제 변이체, V-10153, 소놀리시스 프롤리세, 뉴로박스, CZEN-002, 섬 세포 신생 요법, rGLP-1, BIM-51077, LY-548806, 엑세나티드 (조절 방출, 메디소르브), AVE-0010, GA-GCB, 아보렐린, AOD-9604, 리나클로티드 아세테이트, CETi-I, 헤모스판, VAL (주사가능), 신속-작용 인슐린 (주사가능, 비아델), 비내 인슐린, 인슐린 (흡입), 인슐린 (경구, 엘리겐), 재조합 메티오닐 인간 렙틴, 피트라킨라 피하 주사 (습진), 피트라킨라 (흡입 건조 분말, 천식), 멀티카인, RG-1068, MM-093, NBI-6024, AT-001, PI-0824, Org-39141, Cpn1O (자가면역 질환/염증), 탈락토페린 (국소), rEV-131 (안과용), rEV-131 (호흡기 질환), 경구 재조합 인간 인슐린 (당뇨병), RPI-78M, 오프렐베킨 (경구), CYT-99007 CTLA4-Ig, DTY-001, 발라테그라스트, 인터페론 알파-n3 (국소), IRX-3, RDP-58, 타우페론, 담즙산 염 자극 리파제, 메리스파제, 알칼리성 포스파타제, EP-2104R, 멜라노탄-II, 브레멜라노티드, ATL-104, 재조합 인간 미세플라스민, AX-200, SEMAX, ACV-I, Xen-2174, CJC-1008, 디노르핀 A, SI-6603, LAB GHRH, AER-002, BGC-728, 말라리아 백신 (비로좀, PeviPRO), ALTU-135, 파르보바이러스 B 19 백신, 인플루엔자 백신 (재조합 뉴라미니다제), 말라리아/HBV 백신, 탄저병 백신, Vacc-5q, Vacc-4x, HIV 백신 (경구), HPV 백신, Tat 톡소이드, YSPSL, CHS-13340, PTH(1-34) 리포솜 크림 (노바솜), 오스타볼린-C, PTH 유사체 (국소, 건선), MBRI-93.02, MTB72F 백신 (결핵), MVA-Ag85 A 백신 (결핵), FAR-404, BA-210, 재조합 흑사병 F1V 백신, AG-702, OxSODro1, rBetV1, Der-p1/Der-p2/Der-p7 알레르겐-표적화 백신 (먼지 응애 알레르기), PR1 펩티드 항원 (백혈병), 돌연변이체 ras 백신, HPV-16 E7 지질펩티드 백신, 라비린틴 백신 (아데노암종), CML 백신, WT1-펩티드 백신 (암), IDD-5, CDX-110, 펜트리스, 노렐린, CytoFab, P-9808, VT-111, 이크로캅티드, 텔베르민 (피부과용, 당뇨병 족부 궤양), 루핀트리비르, 레티큘로스, rGRF, P1A, 알파-갈락토시다제 A, ACE-011, ALTU-140, CGX-1160, 안지오텐신 치료 백신, D-4F, ETC-642, APP-018, rhMBL, SCV-07 (경구, 결핵), DRF-7295, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소 (항암), DT388IL-3, TST-10088, PRO-1762, 콤보톡스, 콜레시스토키닌-B/가스트린-수용체 결합 펩티드, 111In-hEGF, AE-37, 트라스투주맙-DM1, 길항제 G, IL-12 (재조합), PM-02734, IMP-321, rhIGF-BP3, BLX-883, CUV-1647 (국소), L-19 기반 방사성 면역치료제 (암), Re-188-P-2045, AMG-386, DC/I540/KLH 백신 (암), VX-001, AVE-9633, AC-9301, NY-ESO-I 백신 (펩티드), NA17.A2 펩티드, 흑색종 백신 (맥동성 항원 치료제), 전립선암 백신, CBP-501, 재조합 인간 락토페린 (건조안), FX-06, AP-214, WAP-8294A2 (주사가능), ACP-HIP, SUN-11031, 펩티드 YY [3-36] (비만, 비내), FGLL, 아타시셉트, BR3-Fc, BN-003, BA-058, 인간 부갑상선 호르몬 1-34 (비내, 골다공증), F-18-CCR1, AT-1001 (복강 질환/당뇨병), JPD-003, PTH(7-34) 리포솜 크림 (노바솜), 듀라마이신 (안과용, 건조안), CAB-2, CTCE-0214, 글리코PEG화 에리트로포이에틴, EPO-Fc, CNTO-528, AMG-114, JR-013, 인자 XIII, 아미노칸딘, PN-951, 716155, SUN-E7001, TH-0318, BAY-73-7977, 테베렐릭스 (즉시 방출), EP-51216, hGH (조절 방출, 바이오스피어 (Biosphere)), OGP-I, 시푸비르티드, TV-4710, ALG-889, Org-41259, rhCCIO, F-991, 티모펜틴 (폐질환), r(m)CRP, 간선택성 인슐린, 수발린, L 19-IL-2 융합 단백질, 엘라핀, NMK-150, ALTU-139, EN-122004, rhTPO, 트롬보포이에틴 수용체 효능제 (저혈소판 장애), AL-108, AL-208, 신경 성장 인자 길항제 (통증), SLV-317, CGX-1007, INNO-105, 경구 테리파라티드 (엘리겐), GEM-OS1, AC-162352, PRX-302, LFn-p24 융합 백신 (테라포어), EP-1043, 에스. 뉴모니아애(S. pneumoniae) 소아과 백신, 말라리아 백신, 네이쎄리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis) 군 B 백신, 신생아 군 B 스트렙토코쿠스 백신, 탄저병 백신, HCV 백신 (gpE1+gpE2+MF-59), 중이염 요법, HCV 백신 (코어 항원+이스코매트릭스 (ISCOMATRIX)), hPTH(1-34) (경피, 비아덤 (ViaDerm)), 768974, SYN-101, PGN-0052, 아비스큐민, BIM-23190, 결핵 백신, 다중-에피토프 티로시나제 펩티드, 암 백신, 엔카스팀, APC-8024, G1-5005, ACC-OO1, TTS-CD3, 혈관-표적 TNF (고형 종양), 데스모프레씬 (협측 조절-방출), 오네르셉트, TP-9201.
추가의 변형
특정 실시양태에서, 혈청 알부민 바인더 및 그의 융합체는 번역-후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 번역-후 단백질 변형은 인산화, 아세틸화, 메틸화, ADP-리보실화, 유비퀴틴화, 글리코실화, 카르보닐화, 수모일화, 비오티닐화, 또는 폴리펩티드 측쇄 또는 소수성 기의 첨가를 포함한다. 그 결과, 변형된 혈청 알부민 바인더 및 그의 융합체는 지질, 다당류 또는 단당류, 및 포스페이트와 같은 비-아미노산 요소를 포함할 수 있다. 글리코실화의 바람직한 형태는 하나 이상의 시알산 모이어티를 폴리펩티드에 접합시키는 시알릴화이다. 시알산 모이어티는 용해도 및 혈청 반감기를 개선하는 동시에, 단백질의 가능한 면역원성도 감소시킨다. 예를 들어, 문헌 [Raju et al. Biochemistry. 2001 Jul. 31;40(30):8868-76]을 참조한다. 혈청 알부민 바인더 또는 그의 융합체의 기능성에 대한 상기 비-아미노산 요소의 효과는 특정 혈청 알부민 (예컨대 HSA 또는 RhSA)에 결합하는 그의 능력, 및/또는 융합체의 맥락에서 특정 비-10Fn3 모이어티에 의해 부여되는 기능적 역할에 대해 시험될 수 있다.
F. 핵산-단백질 융합 기술
한 측면에서, 본원은 HSA에 결합하는 피브로넥틴 유형 III 도메인을 포함하는 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질을 제공한다. 특이적 결합 특성을 갖는 Fn3 도메인을 신속하게 제조하고 시험하는 한 방법은 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴퍼니 (Bristol-Myers Squibb Company)의 자회사인 애드넥서스 (Adnexus)의 핵산-단백질 융합 기술이다. 상기 기술은 단백질에 대한 결합에 중요한 신규한 폴리펩티드 및 아미노산 모티프를 확인하기 위해 핵산-단백질 융합체 (RNA- 및 DNA-단백질 융합체)를 활용하는, PRO융합 (PROfusion)으로 불리는 시험관내 발현 및 태그 부착 (tagging) 기술을 이용한다. 핵산-단백질 융합 기술은 단백질을 그를 코딩하는 유전자 정보에 공유 커플링시키는 기술이다. RNA-단백질 융합 기술 및 피브로넥틴-기반 스캐폴드 단백질 라이브러리 스크리닝 방법에 대한 상세한 설명에 대해서는, 본원에 참고로 포함되는 소스타크 (Szostak) 등의 미국 특허 6,258,558, 6,261,804, 6,214,553, 6,281,344, 6,207,446, 6,518,018; PCT 공개 WO00/34784; WO01/64942; WO02/032925; 및 문헌 [Roberts and Szostak, Proc Natl. Acad. Sci. 94: 12297-12302, 1997]을 참조한다.
G. 벡터 및 폴리뉴클레오티드 실시양태
또한, 본원에서 설명되는 임의의 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 본 개시내용에 포함된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 제3 염기 축중성으로 인하여, 코딩 뉴클레오티드 서열에서 거의 모든 아미노산이 하나 초과의 3중 코돈으로 표시될 수 있다. 또한, 미미한 염기 쌍 변화가 코딩되는 아미노산 서열의 보존적 치환으로 이어질 수 있으나, 유전자 산물의 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지는 않을 것으로 예상된다. 따라서, 본원에서 설명되는 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 서열이 약간 변형되지만, 여전히 그의 각각의 유전자 산물을 코딩할 수 있다. 혈청 알부민 바인더 및 그의 융합체를 코딩하는, 본원에서 설명되는 예시적인 특정 핵산은 서열식별번호: 126-151에 제시된 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 또한, 서열식별번호: 126-151에 적어도 50%, 예컨대 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하고, 바람직하게는 혈청 알부민에 결합하는 단백질을, 및 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴을 코딩하는 핵산의 경우에는 바람직하게는 혈청 알부민 및 PCSK9에 결합하는 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 본 발명에 포함된다. 일부 실시양태에서, 생성되는 번역된 아미노산 서열을 변경하지 않도록 뉴클레오티드 치환이 도입된다.
본원에 개시된 임의의 다양한 단백질 또는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 화학적으로 합성될 수 있다. 코돈 사용 빈도는 세포 내에서 발현을 개선하도록 선택될 수 있다. 상기 코돈 사용빈도는 선택된 세포 종류에 따라 결정될 것이다. 특정 코돈 사용빈도 패턴이 이. 콜라이(E. coli) 및 다른 박테리아, 및 포유동물 세포, 식물 세포, 효모 세포 및 곤충 세포에 대해 개발되었다. 예를 들어, 문헌 [Mayfield et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003 100(2):438-42]; [Sinclair et al. Protein Expr Purif. 2002 (1):96-105]; [Connell ND. Curr Opin Biotechnol. 2001 (5):446-9]; [Makrides et al. Microbiol. Rev. 1996 60(3):512-38]; 및 [Sharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78]을 참고한다.
핵산 조작을 위한 일반적인 기술은 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 지식 범위 내에 해당하고, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989], 또는 [F. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing and Wiley-Interscience: New York, 1987] 및 그의 주기적인 최신판에 기재되어 있다. 단백질을 코딩하는 DNA는 포유동물, 바이러스, 또는 곤충 유전자로부터 유래된 적합한 전사 또는 번역 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 상기 조절 요소는 전사 프로모터, 전사를 제어하기 위한 임의적 오퍼레이터 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 코딩하는 서열, 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함한다. 대체로 복제 기점에 의해 부여되는, 숙주 내에서 복제하는 능력, 및 형질전환체의 인식을 용이하게 하는 선택 유전자가 추가로 포함된다. 적합한 조절 요소는 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
본원에서 설명되는 단백질 및 융합 단백질은 바람직하게는 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에 특이적 절단 부위를 갖는 신호 서열 또는 다른 폴리펩티드인 이종 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로서 생산될 수 있다. 선택된 이종 신호 서열은 바람직하게는 숙주 세포에 의해 인식되고 처리되는 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는) 것이다. 천연 신호 서열을 인식 및 처리하지 않는 원핵 숙주 세포의 경우, 신호 서열은 예를 들면 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, 1 pp, 또는 열-안정성 장독소 II 리더의 군으로부터 선택되는 원핵 신호 서열로 대체된다. 효모 분비의 경우, 천연 신호 서열은 예를 들면 효모 인버타제 리더, 인자 리더 (사카로마이세스(Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 알파-인자 리더 포함), 또는 산 포스파타제 리더, 씨. 알비칸스(C. albicans) 글루코아밀라제 리더, 또는 PCT 공개 WO 90/13646에 기재되어 있는 신호로 대체될 수 있다. 포유동물 세포 발현에서는, 포유동물 신호 서열은 물론, 바이러스 분비 리더, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 gD 신호가 이용가능하다. 상기 전구체 영역의 DNA는 단백질을 코딩하는 DNA에 리딩 프레임으로 연결될 수 있다.
진핵 숙주 세포 (예를 들어, 효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간, 또는 기타 다세포 유기체로부터의 유핵 세포)에서 사용되는 발현 벡터도 전사의 종결 및 mRNA의 안정화에 필요한 서열을 포함할 것이다. 상기 서열은 보통 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5', 때로는 3' 비번역 영역으로부터 이용가능하다. 이들 영역은 다가의 항체를 코딩하는 mRNA의 비번역 부분에서 폴리아데닐화 단편으로 전사되는 뉴클레오티드 절편을 포함한다. 한 가지 유용한 전사 종결 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. PCT 공개 WO 94/11026 및 여기에 개시되어 있는 발현 벡터를 참조한다.
재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하기 위해 유용할 수 있는 임의의 종류의 단백질 태그 서열을 포함할 수 있다. 단백질 태그의 예는 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그, 또는 GST 태그를 포함하지만 그로 제한되지 않는다. 박테리아, 진균, 효모, 및 포유동물 세포 숙주에 사용하기 위한 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 그의 관련 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Cloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, New York (1985))]에서 찾을 수 있다.
발현 구축물은 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이 숙주 세포에 적절한 방법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 사용한 형질감염; 미세입자 투사법 (microprojectile bombardment); 리포펙션 (lipofection); 및 감염 (벡터가 감염성 물질인 경우)을 포함하고 이로 제한되지 않는, 핵산을 숙주 세포 내로 도입하기 위한 다양한 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유동물 세포, 또는 박테리아 세포를 포함한다. 적합한 박테리아는 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 이. 콜라이 또는 바실루스(Bacillus) 종을 포함한다. 바람직하게는 사카로마이세스 종의 효모, 예컨대 에스. 세레비지애(S. cerevisiae)도 폴리펩티드의 생산을 위해 사용될 수 있다. 또한, 다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템이 재조합 단백질을 발현하기 위해 사용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질의 생산을 위한 바큘로바이러스 시스템이 문헌 [Luckow and Summers, Bio/Technology, 6:47 (1988)]에서 검토되었다. 일부 경우에는, 글리코실화를 위한 것과 같이, 척추동물 세포에서 단백질을 생산하는 것이 바람직할 수 있고, 배양액 중에서의 척추동물 세포의 번식 (조직 배양)은 일상적인 절차가 되어 있다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO), 인간 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T, 및 BHK 세포주를 포함한다. 많은 용도를 위해, 본원에서 설명되는 단백질 다량체의 작은 크기 때문에, 이. 콜라이에서의 발현이 바람직한 발현 방법이 된다.
H. 단백질 생산
숙주 세포는 단백질 생산을 위해 본원에서 설명되는 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터 유도, 형질전환체 선택, 또는 목적하는 서열을 코딩하는 유전자의 증폭에 적절한 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다. 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 또는 그의 융합체를 생산하기 위해 사용된 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 시판되는 배지, 예컨대 햄 (Ham)의 F10 (시그마 (Sigma)), 최소 필수 배지 (MEM, 시그마), RPMI-1640 (시그마), 및 둘베코 (Dulbecco)의 변형 이글 배지 (Modified Eagle's Medium) (DMEM, 시그마)가 숙주 세포 배양에 적합하다. 또한, 문헌 [Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)], [Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 번호 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655, 또는 5,122,469; WO90/03430; WO87/00195, 또는 미국 특허 Re. 30,985에 기재된 임의의 배지도 숙주 세포에 대한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 임의의 상기 배지는 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예컨대, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염 (예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충제 (예컨대, HEPES), 뉴클레오티드 (예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제 (예컨대, 겐타마이신(GENTAMYCIN)™ 약물), 미량 원소 (대체로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 규정되는), 및 글루코스 또는 동등한 에너지 공급원으로 필요에 따라 보충될 수 있다. 또한, 임의의 다른 필수 보충물이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예컨대 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포에 이전에 사용된 것이고, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 개시된 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 또는 그의 융합체는 또한 세포 무함유 번역 시스템을 사용하여 생산될 수 있다. 상기 목적을 위해, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질을 코딩하는 핵산은 mRNA를 생산하기 위해 시험관내 전사를 허용하고 이용되는 특정 세포 무함유 시스템 (진핵생물, 예컨대 포유동물 또는 효모 세포 무함유 번역 시스템 또는 원핵생물, 예컨대 박테리아 세포 무함유 번역 시스템)에서 mRNA의 세포 무함유 번역을 허용하도록 변형되어야 한다.
피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 또는 그의 융합체는 또한 화학적 합성에 의해 (예를 들어, 문헌 [Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, IL]에 기재된 방법에 의해) 생산될 수 있다. 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질에 대한 변형은 또한 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다.
본원에 개시된 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 또는 그의 융합체는 일반적으로 단백질 화학 분야에 알려진 단백질에 대한 단리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비-제한적인 예는 추출, 재결정화, 염석 (예를 들어, 황산암모늄 또는 황산나트륨을 사용한), 원심분리, 투석, 한외여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 정상 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 전기영동, 역류 분배 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후에, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 상이한 완충제 내로 교환되고/되거나 여과 및 투석을 포함하지만 그로 제한되지 않는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 농축될 수 있다.
정제된 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 또는 그의 융합체는 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 98% 순수하다. 순도의 정확한 수치값과 무관하게, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 제약 제품으로서 사용하기에 충분히 순수하다.
I. 영상화, 진단, 및 다른 적용분야
본원에서 제공되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 융합체는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인에 융합되는 이종 분자가 무엇인지에 따라 다양한 질환 및 장애를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 혈청 알부민 결합 10Fn3 융합체의 적용분야는 관련 기술 분야의 지식 및 본원에서 제공되는 정보를 기초로 하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 다양한 혈청 알부민 결합 10Fn3 융합 단백질들의 용도가 본원에서 상세하게 설명된다. 혈청 알부민 결합 10Fn3 융합체는 인간 및 비-인간 유기체를 모두 포함하는 임의의 포유동물 대상체 또는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서 설명되는 혈청 알부민 바인더 및 융합 분자는 검출가능하게 표지되고, 영상화 또는 진단 적용분야를 위하여, 예를 들어 융합 분자에 의해 결합되는 단백질을 발현하는 세포와 접촉시키기 위해 사용될 수 있다. 문헌 [Hunter, et al., Nature 144:945 (1962)]; [David, et al., Biochemistry 13:1014 (1974)]; [Pain, et al., J. Immunol. Meth. 40:219 (1981)]; 및 [Nygren, J. Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982)]에 기재되어 있는 방법들을 포함하여, 검출가능한 모이어티에 단백질을 접합시키기 위한 관련 기술 분야에 알려져 있는 임의의 방법이 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 바인더 및 융합 분자는 검출될 수 있는 표지에 추가로 부착된다 (예를 들어, 표지는 방사성 동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조-인자일 수 있음). 표지는 예컨대 다음과 같은 방사성 물질일 수 있다: 방사성 중금속, 예컨대 철 킬레이트, 가돌리늄 또는 망간의 방사성 킬레이트, 산소, 질소, 철, 탄소 또는 갈륨의 양전자 방출제, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 123I, 125I, 131I, 132I, 또는 99Tc. 특정 실시양태에서, 표지는 형광 또는 화학발광 화합물, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 또는 루시페린; 또는 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 양고추냉이 퍼옥시다제일 수 있다. 상기 모이어티에 부착된 혈청 알부민 바인더 또는 융합 분자는 조영제로서 사용될 수 있고, 인간과 같은 포유동물에서 진단 용도에 효과적인 양으로 투여된 다음, 조영제의 위치 및 축적이 검출된다. 조영제의 위치 및 축적은 방사성 섬광조영술, 핵 자기 공명 영상화, 컴퓨터 단층촬영 또는 양전자 방출 단층촬영에 의해 검출될 수 있다. 통상의 기술자라면 분명히 알고 있을 바와 같이, 투여되는 방사성 동위원소의 양은 방사성 동위원소에 따라 달라진다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 활성 모이어티로 사용되는 제시되는 방사성 핵종의 구체적인 활성 및 에너지를 기초로 하여 투여되는 조영제의 양을 용이하게 결정할 수 있다.
혈청 알부민 바인더 및 융합 분자는 친화성 정제제로도 유용하다. 상기 과정에서, 단백질은 관련 기술 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 세파덱스 수지 또는 여과지와 같은 적합한 지지체 상에 고정된다. 단백질은 경쟁적 결합 검정, 직간접 샌드위치 검정, 및 면역침전 검정과 같은 임의의 알려진 검정 방법에 사용될 수 있다 (문헌 [Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc., 1987)]).
J. 생물물리학적 및 생화학적 특성 결정
본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 애드넥틴의 혈청 알부민 (예를 들어, HSA)에 대한 결합은 평형 상수 (예를 들어, 해리, KD) 및 운동 상수 (예를 들어, 온-레이트 (on-rate) 상수, Kon 및 오프-레이트 (off-rate) 상수, Koff)의 측면에서 평가할 수 있다. 혈청 알부민 결합 애드넥틴 (예를 들어, PKE2-모노- 또는 탠덤-애드넥틴)은 일반적으로 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 500 pM, 200 pM, 100 pM 미만의 KD로 표적 분자에 결합할 것이지만, 보다 높은 KD 값이 용인될 수 있고, 이 경우 Koff는 충분히 낮거나 또는 Kon은 충분히 높다.
결합 친화도에 대한 시험관내 검정
혈청 알부민 (예를 들어, HSA)에 결합하는 PKE2-애드넥틴은 다양한 시험관내 검정을 사용하여 확인될 수 있다. 특정 실시양태에서, 검정은 다중 후보 애드넥틴을 동시에 스크리닝하도록 허용하는 고처리량 (high-throughput) 검정이다.
애드넥틴의 그의 표적에 대한 결합 친화도를 결정하기 위한 예시적인 검정은 용액상 방법, 예컨대 동적 배제 (kinetic exclusion) 검정 (KinExA) ([Blake et al., JBC 1996; 271:27677-85]; [Drake et al., Anal Biochem 2004; 328:35-43]), 비아코어 시스템 (스웨덴 웁살라)을 사용한 표면 플라스몬 공명 (SPR) ([Welford et al., Opt. Quant. Elect 1991; 23:1]; [Morton and Myszka, Methods in Enzymology 1998; 295:268]) 및 균질 시분해 (homogeneous time resolved) 형광 (HTRF) 검정 ([Newton et al., J Biomol Screen 2008; 13:674-82]; [Patel et al., Assay Drug Dev Technol 2008; 6:55-68])을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 생체분자 상호작용은 300 nm까지의 표면의 굴절률의 변화에 의한 유리 지지체 상의 금 박막의 표면에서 광의 공명각의 변화를 검출하기 위해 SPR을 이용하는 비아코어 시스템을 사용하여 실시간으로 모니터링할 수 있다. 비아코어 분석 (예를 들어, 실시예 2에서 설명되는)은 회합 속도 상수, 해리 속도 상수, 평형 해리 상수, 및 친화도 상수를 생성한다. 결합 친화도는 비아코어 표면 플라스몬 공명 시스템 (비아코어, 인크. (Biacore Inc.))을 사용하여 회합 및 해리 속도 상수를 평가함으로써 얻는다. 바이오센서 칩은 표적의 공유 커플링을 위해 활성화된다. 이어서, 표적은 희석되고, 고정된 물질의 신호를 반응 단위로 얻기 위해 칩 상에 주사된다. 공명 단위 (RU)의 신호는 고정된 물질의 질량에 비례하기 때문에, 매트릭스 상의 고정된 표적 밀도의 범위를 나타낸다. 회합 및 해리 데이타는 1:1 생체분자 상호작용에 대한 순 속도 식을 해결하기 위한 전체적인 분석에서 동시에 적합하고, kon, koff 및 Rmax (포화시 최대 반응)에 대한 최적 맞춤값을 제시한다. 결합에 대한 평형 해리 상수 KD는 SPR 측정으로부터 koff/kon로서 계산된다.
상기 본원에서 설명되는 검정은 예시적인 것으로서, 단백질 사이의 결합 친화도를 결정하기 위한 관련 기술 분야에 알려진 임의의 방법 (예를 들어, 형광 기반-전달 (FRET), 효소-연결 면역흡착 검정, 및 경쟁적 결합 검정 (예를 들어, 방사성 면역검정))이 본원에서 설명되는 PKE2-애드넥틴의 결합 친화도를 평가하기 위해 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 애드넥틴, 또는 이를 포함하는 융합 단백질의 융점 (Tm)은 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 시차 주사 열량 분석 (DSC) 또는 열 주사 형광 (TSF)을 사용하여 측정할 때, 적어도 50℃, 예컨대 적어도 51℃, 적어도 52℃, 적어도 53℃, 적어도 54℃, 적어도 55℃, 적어도 56℃, 적어도 57℃, 적어도 58℃, 적어도 59℃, 적어도 60℃, 적어도 61℃, 적어도 62℃, 적어도 63℃, 적어도 64℃, 적어도 65℃, 적어도 66℃, 적어도 67℃, 적어도 68℃, 적어도 69℃, 적어도 70℃, 적어도 71℃, 적어도 72℃, 적어도 73℃, 적어도 74℃, 또는 적어도 75℃이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 혈청 알부민 결합 애드넥틴, 또는 이를 포함하는 융합 단백질의 융점 (Tm)은 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 시차 주사 열량 분석 (DSC) 또는 열 주사 형광 (TSF)을 사용하여 측정할 때, 50-75℃, 예컨대 51-75℃, 52-75℃, 53-75℃, 54-75℃, 55-75℃, 56-75℃, 57-75℃, 58-75℃, 59-75℃, 60-75℃, 61-75℃, 62-75℃, 63-75℃, 64-75℃, 65-75℃, 66-75℃, 67-75℃, 68-75℃, 69-75℃, 70-75℃, 50-74℃, 50-73℃, 50-72℃, 50-71℃, 50-70℃, 50-69℃, 50-68℃, 50-67℃, 50-66℃, 50-65℃, 50-64℃, 50-63℃, 50-62℃, 50-61℃, 50-60℃, 50-59℃, 50-58℃, 50-57℃, 50-56℃, 50-55℃, 51-74℃, 52-73℃, 53-71℃, 54-70℃, 또는 55-65℃이다.
K. 치료 목적의 생체내 용도
질환의 치료에 유용한 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질이 본원에서 제공된다. 혈청 알부민 결합 애드넥틴을 포함하는 융합 단백질의 경우에, 치료될 수 있는 질환 또는 장애는 애드넥틴에 연결된 모이어티, 예를 들어, 제2 애드넥틴의 결합 특이성에 의해 결정될 것이다. 본원에서 설명되는 바와 같이, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 임의의 관심 표적에 결합하도록 설계될 수 있다. 한 실시양태에서, 표적은 PCSK9이다. PSCK9에 결합하는 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질 및 이를 포함하는 융합 단백질은 에테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증 및 다른 콜레스테롤 관련 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원은 또한 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질을 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 단백질은 포유동물, 특히 인간에게 제약상 허용된다. "제약상 허용되는" 조성물은 유의한 유해한 의학적 결과 없이 동물에게 투여되는 조성물을 의미한다. 제약상 허용되는 조성물의 예는 인테그린-결합 도메인 (RGD)이 결여된 10Fn3 도메인을 포함하는 조성물 및 본질적으로 내독소 또는 발열원 무함유 또는 매우 낮은 내독소 또는 발열원 수준을 갖는 조성물을 포함한다.
L. 제제화 및 투여
본원은 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인에 융합될 때 치료 모이어티의 반감기가 연장되는, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인에 융합된 치료 모이어티의 투여 방법을 제공한다. 융합 구축물의 투여를 위한 기술 및 투여량은 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인에 융합되는 치료 모이어티의 유형, 및 치료되는 특정 병태에 따라 상이할 것이나, 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 규제 당국은 치료제로서 사용되는 단백질 시약이 허용가능하게 낮은 수준의 발열원을 가지도록 제제화될 것을 요구한다. 따라서, 치료 제제는 일반적으로 그것이 실질적으로 발열원 무함유이거나, 또는 적어도 적절한 규제 당국 (예컨대 FDA)에서 결정한 허용가능한 수준 이하의 발열원을 함유한다는 점에서 다른 제제와 구별될 것이다. 특정 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 및 그의 융합 분자의 제약 제제는 예를 들면 pH 4.0-7.0에서 1-20 mM의 숙신산, 2-10%의 소르비톨, 및 1-10%의 글리신을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 및 그의 융합 분자의 제약 제제는 예를 들면 pH 6.0에서 10 mM의 숙신산, 8%의 소르비톨, 및 5%의 글리신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 및 그의 융합체는 포유동물, 특히 인간에 대하여 제약상 허용된다. "제약상 허용되는" 폴리펩티드는 상당히 부정적인 의학적 결과 없이 동물에게 투여되는 폴리펩티드를 지칭한다. 제약상 허용되는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 및 그의 융합체의 예는 인테그린-결합 도메인 (RGD)이 결여되어 있는 10Fn3 도메인, 및 본질적으로 내독소 무함유이거나 매우 낮은 내독소 수준을 갖는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 또는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 융합체의 조성물이 포함된다.
치료 조성물은 제약상 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제와 함께 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여는 비제한적인 예로서 비경구 (예를 들어 정맥내, 피하), 경구, 또는 국소일 수 있다. 조성물은 경구 투여를 위한 환제, 정제, 캡슐, 액체, 또는 지속 방출 정제; 정맥내, 피하 또는 비경구 투여를 위한 액체; 또는 국소 투여를 위한 겔, 로션, 연고, 크림, 또는 중합체 또는 기타 지속 방출 비히클의 형태일 수 있다.
제제를 제조하기 위한 관련 기술 분야에 알려진 방법은 예를 들면 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)]에서 발견된다. 비경구 투여용 제제는 예를 들어 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 또는 수소화 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성의 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 화합물의 방출을 조절하는 데에 사용될 수 있다. 나노미립자 제제 (예를 들어, 생분해성 나노입자, 고형 지질 나노입자, 리포솜)는 화합물의 생체분포를 조절하는 데에 사용될 수 있다. 기타 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식가능 주입 시스템, 및 리포솜이 포함된다. 제제 내의 화합물의 농도는 투여되는 약물의 투여량, 및 투여 경로를 포함한 많은 인자들에 따라 달라진다.
폴리펩티드는 임의로 제약 업계에서 통상 사용되는 비-독성의 산 부가염 또는 금속 착체와 같은 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 산 부가염의 예에는 유기산, 예컨대 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 또는 트리플루오로아세트산 등; 중합체성 산, 예컨대 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스 등; 및 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등이 포함된다. 금속 착체에는 아연, 철 등이 포함된다. 일례에서, 폴리펩티드는 열 안정성을 증가시키기 위하여 아세트산나트륨의 존재 하에 제제화된다.
경구 용도의 제제에는 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로서 활성 성분(들)을 함유하는 정제가 포함된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들어 수크로스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제, 및 항-부착제 (예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 실리카, 수소화 식물성 오일, 또는 활석)일 수 있다.
경구 용도의 제제는 츄어블 정제로, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
치료 유효 용량은 투여되는 대상체에 대하여 치료 효과를 생성하는 용량을 지칭한다. 정확한 용량은 치료되는 장애에 따라 달라지고, 공지의 기술을 사용하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 또는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 융합체는 1일당 약 0.01 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 1일당 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 가장 바람직하게는 1일당 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg으로 투여된다. 폴리펩티드는 매일 (예컨대 매일 1회, 2회, 3회, 또는 4회), 또는 덜 빈번하게 (예컨대 2일마다 1회, 매주 1회 또는 2회, 격주 1회 또는 매달) 제공될 수 있다. 또한, 관련 기술 분야에 알려져 있는 바와 같이, 연령 및 체중, 일반적인 건강, 성별, 섭식, 투여 시간, 약물 상호작용, 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이것은 통상의 기술자에 의한 통상적인 실험으로 확인가능할 것이다.
본원 전체에 걸쳐서 언급되는 모든 도면 및 모든 참고문헌, 진뱅크(Genbank) 서열, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 분명히 참고로 포함된다. 특히, 미국 특허 가출원 61/968,181 (2014년 3월 20일 출원)의 개시내용은 본원에 분명히 참고로 포함된다.
상기 개시내용은 일반적으로 하기 실시예에 의해 추가로 예시되는 본 개시내용을 설명한다. 이들 구체적인 실시예는 단지 예시를 위해 설명되는 것으로서, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 구체적인 표적, 용어 및 값이 본원에서 사용되지만, 상기 표적, 용어 및 값은 본 개시내용의 범위를 예시하는 비제한적인 것으로 이해되어야 할 것이다.
실시예
고처리량 단백질 생산 (HTPP)
HIS6 태그의 상류에서 PET9d 벡터에 클로닝한 후, 이. 콜라이 BL21 DE3 plysS 세포 내로 형질전환된 선택된 바인더를 50 ㎍/mL의 카나마이신을 함유하는 5 ml의 LB 배지에 24-웰 포맷으로 접종한 후, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 밤샘 배양액으로부터 200 ㎕를 흡인함으로써 유도가능 발현용으로 새로운 5 ml LB 배지 (50 ㎍/mL의 카나마이신) 배양액을 제조한 후, 적절한 웰에 분배하였다. 배양액을 0.6-0.9의 A600까지 37℃에서 성장시켰다. 1 mM의 이소프로필-β-티오갈락토시드 (IPTG)로 유도한 후, 배양액을 30℃에서 6시간 동안 발현시키고, 2750 g에서 4℃에서 10분 동안의 원심분리에 의해 수거하였다.
450 ㎕의 용해 완충제 (50 mM NaH2PO4, 0.5 M NaCl, 1x 컴플리트(Complete)™ 프로테아제 억제제 칵테일-EDTA 무함유 (로슈 (Roche)), 1 mM PMSF, 10 mM CHAPS, 40 mM 이미다졸, 1 mg/ml 리소자임, 30 ㎍/ml DNAse, 2 ㎍/ml 아프로토닌, pH 8.0)에 재현탁시킴으로써 세포 펠릿 (24-웰 포맷)을 용해하고, 실온에서 1-3시간 동안 진탕시켰다. 용해물을 정화한 후, 96-웰의 1.2 ml 캐치 플레이트 (catch plate)가 구비된 96-웰 와트만(Whatman) GF/D 유니필터(Unifilter)로 이동시킴으로써 96-웰 포맷으로 재-래킹하고, 양압에 의해 여과하였다. 정화된 용해물을 평형 완충제 (50 mM NaH2PO4, 0.5 M NaCl, 40 mM 이미다졸, pH 8.0)를 사용하여 평형화된 96-웰 니켈 또는 코발트-킬레이팅 플레이트로 이동시키고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 미결합 물질을 양압에 의해 제거하였다. 0.3 ml/웰로 세척 완충제 #1 (50 mM NaH2PO4, 0.5 M NaCl, 5 mM CHAPS, 40 mM 이미다졸, pH 8.0)을 사용하여 수지를 2회 세척하였다. 각각의 세척물을 양압에 의해 제거하였다. 용리 전에, 각각의 웰을 50 ㎕의 용리 완충제 (PBS + 20 mM EDTA)로 세척한 후, 5분 동안 인큐베이션하고, 해당 세척물은 양압에 의해 제거하였다. 각각의 웰에 추가의 100 ㎕의 용리 완충제를 적용함으로써, 단백질을 용리하였다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, 플레이트(들)를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고, 용리 전에 용리 캐치 플레이트의 저부에 첨가된 5 ㎕의 0.5 M MgCl2를 함유하는 96-웰 캐치 플레이트에 수집된 단백질을 용리하였다. 단백질 표준으로서 야생형 10Fn3 도메인을 이용하는 총 단백질 검정을 사용하여 용리된 단백질을 정량화하였다.
불용성 피브로넥틴-기반 스캐폴드 단백질 바인더의 중간규모 발현 및 정제
불용성 클론의 발현을 위해, 클론(들), 이어서 HIS6 태그를 pET9d (이엠디 바이오사이언스 (EMD Bioscience, 미국 캘리포니아주 샌 디에고)) 벡터 내로 클로닝하고, 이. 콜라이 HMS174 세포에서 발현시켰다. 20 ml의 접종 배양액 (단일 플레이팅된 콜로니로부터 생성된)를 사용하여 50 ㎍/ml 카르베니실린 및 34 ㎍/ml 클로람페니콜을 함유하는 1 리터의 LB 배지에 접종하였다. 배양액을 37℃에서 A600 0.6-1.0까지 성장시켰다. 1 mM 이소프로필-β-티오갈락토시드 (IPTG)로 유도한 후, 배양액을 4시간 동안 30℃에서 성장시키고, 30분 동안 >10,000 g 및 4℃에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포 펠릿을 -80℃에서 동결시켰다. 세포 펠릿을 울트라-투락스(ULTRA-TURRAX)® 균질화기 (IKA 웍스 (IKA works))를 사용하여 얼음 상에서 25 ml의 용해 완충제 (20 mM NaH2PO4, 0.5 M NaCl, 1x 컴플리트 프로테아제 억제제 칵테일-EDTA 무함유 (로슈), 1 mM PMSF, pH 7.4) 내에 재현탁시켰다. 세포 용해는 모델 M-1 10S 마이크로플루다이저(MICROFLUIDIZER)® (마이크로플루이딕스 (Microfluidics))를 사용하는 고압 균질화 (>18,000 psi)에 의해 달성하였다. 불용성 분획을 30분 동안 23,300 g 및 4℃에서 원심분리에 의해 분리하였다. 용해물의 원심분리로부터 회수한 불용성 펠릿을 20 mM 인산나트륨/500 mM NaCl (pH 7.4)로 세척하였다. 펠릿을 초음파 처리하면서 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl (pH 7.4) 내의 6.0 M 구아니딘 히드로클로라이드에 재가용화시킨 후, 37℃에서 1-2시간 동안 인큐베이션하였다. 재가용화된 펠릿을 0.45 ㎛로 여과하고, 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl/6.0 M 구아니딘 (pH 7.4) 완충제로 평형화시킨 히스트랩 (Histrap) 칼럼 상으로 로딩하였다. 로딩 후에, 칼럼을 추가의 25 CV에 대해 동일한 완충제로 세척하였다. 결합된 단백질을 20 mM 인산나트륨/500 mM NaCl/6.0 M 구안-HCl (pH 7.4) 내의 50 mM 이미다졸로 용리하였다. 정제된 단백질을 50 mM 아세트산나트륨/150 mM NaCl (pH 4.5)에 대한 투석에 의해 재폴딩시켰다.
가용성 피브로넥틴-기반 스캐폴드 단백질 바인더의 중간규모 발현 및 정제
가용성 클론의 발현을 위해, 클론(들), 이어서 HIS6 태그를 pET9d (이엠디 바이오사이언스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고) 벡터 내로 클로닝하고, 이. 콜라이 HMS174 세포에서 발현시켰다. 20 ml의 접종 배양액 (단일 플레이팅된 콜로니로부터 생성된)를 사용하여 50 ㎍/ml 카르베니실린 및 34 ㎍/ml 클로람페니콜을 함유하는 1 리터의 LB 배지에 접종하였다. 배양액을 37℃에서 A600 0.6-1.0까지 성장시켰다. 1 mM 이소프로필-β-티오갈락토시드 (IPTG)로 유도한 후, 배양액을 4시간 동안 30℃에서 성장시키고, 30분 동안 >10,000 g 및 4℃에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포 펠릿을 -80℃에서 동결시켰다. 세포 펠릿을 울트라-투락스® 균질화기 (IKA 웍스)를 사용하여 얼음 상에서 25 ml의 용해 완충제 (20 mM NaH2PO4, 0.5 M NaCl, 1x 컴플리트 프로테아제 억제제 칵테일-EDTA 무함유 (로슈), 1 mM PMSF, pH 7.4) 내에 재현탁시켰다. 세포 용해는 모델 M-1 10S 마이크로플루다이저® (마이크로플루이딕스))를 사용하는 고압 균질화 (>18,000 psi)에 의해 달성하였다. 가용성 분획을 30분 동안 23,300 g 및 4℃에서 원심분리에 의해 분리하였다. 상청액을 0.45 ㎛ 필터를 통해 정화하였다. 정화한 용해물을 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl (pH 7.4)로 예비-평형화시킨 히스트랩 칼럼 (GE) 상으로 로딩하였다. 이어서 칼럼을 25 칼럼 부피의 동일한 완충제, 이어서 20 칼럼 부피의 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl/25 mM 이미다졸 (pH 7.4) 및 이어서 35 칼럼 부피의 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl/40 mM 이미다졸 (pH 7.4)로 세척하였다. 15 칼럼 부피의 20 mM 인산나트륨/500 M NaCl/500 mM 이미다졸 (pH 7.4)로 단백질을 용리시키고, 분획을 A280에서의 흡광도를 기초로 하여 모으고, 1x PBS, 50 mM 트리스 (Tris), 150 mM NaCl (pH 8.5) 또는 50 mM NaOAc; 150 mM NaCl (pH 4.5)에 대해 투석하였다. 0.22 ㎛에서 여과함으로써 임의의 침전물을 제거하였다.
실시예 1: 혈청 알부민 결합 모 사우스 폴 루프 (CD 루프)-기반 바인더의 스크리닝
마우스 및 래트 혈청 알부민에 결합하지 않고 종간 혈청 알부민에 대한 높은 친화도를 갖지 않고 항상 다가 10Fn3-기반 플랫폼에 적합한 것은 아닌 제1 세대 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴 (SABA)을 개선하기 위해, 변형된 CD 루프 서열을 갖는 제2 세대 사우스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴 (PKE2 애드넥틴)을 아래에서 설명되는 바와 같이 mRNA 디스플레이를 사용하여 스크리닝하였다.
변형된 10Fn3 도메인을 포함하는 CD 루프-기반 바인더 폴리펩티드의 라이브러리를 mRNA 디스플레이를 사용하여 인간 혈청 알부민 (HSA)에 결합하는 능력에 대해 스크리닝하였다 (Xu et al., Chem Biol 2002;9:933-42). CD 루프 바인더는 CD 루프 길이가 +7개의 아미노산까지 상이하고 10Fn3 서열은 야생형으로 유지되도록 설계하였다. 표적 결합은 qPCR에 의해 모니터링하고, 특이적 결합 신호가 관찰될 때 집단을 클로닝하고, 이. 콜라이에서 발현시켰다.
실시예 2: HSA에 결합할 수 있고 Rh-SA 및 MSA와 교차반응하는 CD 루프 바인더의 확인
실시예 1에서 생성된, HSA에 결합하고 레서스 혈청 알부민 (Rh-SA) 및/또는 뮤린 혈청 알부민 (MSA)과 교차반응하는 CD 루프 바인더를 확인하기 위해 직접 결합 ELISA 포맷을 사용하였다. 맥시소르프(MaxiSorp)™ ELISA 플레이트를 10 ㎍/mL의 HSA, Rh-SA, 또는 MSA로 코팅한 후, 정제된 CD 루프 바인더를 1 μM에서 시험하였다. 결합된 애드넥틴을 HRP-접합 항-히스티딘 mAb (알&디 시스템즈 (R&D Systems)) 및 TMB 검출 시약 (비디 바이오사이언시즈 (BD Biosciences))를 통해 검출하였다. ELISA 결과는 아래에서 설명되는 바와 같이 비아코어를 사용하여 확인하였다. Rh-SA 및/또는 MSA (배경의 >2X)와 교차반응하는 것으로서 ELISA 실험에서 확인된 CD 루프 바인더는 이어서 안정한 잘 폴딩된 단백질에 대해 예상되는 바와 같이, 결합이 단량체 종에 의한 것임을 입증하기 위해 응집에 대해 SEC에 의해 분석하였다. 단백질의 안정성은 아래에서 설명되는 바와 같이 시차 주사 열량 분석 (DSC)에 의해 확인하였다.
본원에서 2270_C01로 언급되는, 확인된 클론 중 하나는 다음 아미노산 서열을 갖는다:
(2270_C01; 서열식별번호: 23)
CD 루프는 밑줄로 표시한다. AB, BC, DE, EF, 및 FG 루프는 야생형 인간 10Fn3 도메인 (서열식별번호: 1)과 동일한 서열을 갖는다. 단량체성을 확인하고 열 안정성을 결정하기 위해 크기 배제 크로마토그래피 및 DSC 분석을 중간 규모 2270_C01에 대해 수행하였다.
표준 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 중간 규모 과정으로부터 생성된 2270_C01에 대해 수행하였다. 중간 규모 물질의 SEC는 수퍼덱스 (Superdex) 200 10/30을 사용하거나 또는 A214 nm 및 A280 nm에서의 UV 검출 및 형광 검출 (여기 = 280 nm, 방출 = 350 nm)을 사용하여 애질런트 (Agilent) 1100 또는 1200 HPLC 시스템에서 수퍼덱스 75 10/30 칼럼 (지이 헬쓰케어 (GE Healthcare))에 대해 수행하였다. 100 mM 황산나트륨, 100 mM 인산나트륨, 150 mM 염화나트륨 (pH 6.8)의 완충제를 SEC 칼럼의 적절한 유동 속도에서 사용하였다. 겔 여과 표준물 (바이오-라드 래보래토리즈 (Bio-Rad Laboratories, 미국 캘리포니아주 허큘레스))을 분자량 보정을 위해 사용하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 2270_C01은 주로 단량체이었다 (98% 단량체).
각각의 Tm을 결정하기 위해 중간 규모 애드넥틴의 시차 주사 열량 분석 (DSC) 분석을 수행하였다. 0.5 mg/ml 용액을 온도를 70 p.s.i의 압력 하에 1분당 1도의 속도로 15℃로부터 110℃로 증가시킴으로써 VP-모세관 시차 주사 열량계 (지이 마이크로칼 (GE Microcal))로 스캐닝하였다. 데이타는 오리진 (Origin) 소프트웨어 (오리진랩 코퍼레이션 (OriginLab Corp))를 사용하여 최적 맞춤을 사용하여 적합한 완충제의 대조 실행과 비교하여 분석하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 2270_C01의 Tm은 64℃이었다.
인간, 레서스, 및 마우스 혈청 알부민에 대한 결합 동역학를 결정하고, 또한 결합이 생리학적 및 엔도솜 pH 둘 모두에서 유지되는지 결정하기 위해, 각각의 혈청 알부민을 표준 NHS/EDC 커플링을 사용하여 ~1200RU의 표면 밀도로 비아코어 CM5 칩에 고정하였다. 일정 농도 범위 (0.25 nM - 5 μM)의 2270_C01를 HBS-P+ (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P-20) 또는 아세테이트 (0.02 mM 아세트산나트륨 pH 5.5, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P-20) 이동 완충제 내에서 고정된 알부민에 적용하였다. 동역학 측정은 3 min 회합 및 6 - 10 min 해리기를 사용하여 수행하였다. 참조-공제된 센서그램의 동역학 트레이스는 비아이밸류에이션 (Biaevaluation) 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모데렝 피팅하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 2270_C01은 각각의 종의 각각의 종에 중성 및 낮은 pH에서 동등한 친화도로 결합하지만, 마우스 알부민에 대한 친화도는 인간 또는 레서스 알부민에 대한 결합보다 약 10배 더 약하였다.
<표 1>
2270_C01은 pH 7.4 및 5.5 둘 모두에서 HuSA 및 RhSA에 비해 약간 더 빠른 온-레이트 및 유의하게 더 빠른 오프-레이트로 MuSA에 결합한다.
2270_C01의 특성, 즉 인 실리코 (in silico) 예측 면역원성을 개선하기 위해, 2270_C01 서열을 mRNA 디스플레이에 의한 최적화에 적용하였다. 상기 최적화로부터 생성되는 애드넥틴은 본원에서 PKE2 애드넥틴으로 언급된다.
실시예 3: 추가의 변형된 CD 루프: PKE2 애드넥틴을 갖는 2270_C01 자손 애드넥틴의 생성
2270_C01 서열을 면역원성 잠재력을 감소시키기 위해 맞춤 설계된 라이브러리를 이용하여 mRNA 디스플레이에 의해 최적화하고, 종간 알부민 결합을 보유하는 보다 낮은 면역원성의 자손 분자를 얻기 위해 mRNA 디스플레이 과정 동안 인간 및 마우스 혈청 알부민 둘 모두에 대해 스크리닝하였다. 생성되는 서열을 인 실리코 예측 면역원성에 대해 평가하고, 인 실리코 면역원성 스코어가 미리 결정된 컷-오프 (cut-off)보다 낮은 클론만을 HTPP에 의한 단백질 생산 과정에 사용하였다. 생성되는 애드넥틴을 HTPP에 의해 정제하고, 상기한 바와 같이 직접 결합 ELISA 및 SEC-HPLC에 의해 스크리닝하였다.
2270_C01 자손의 스크리닝에서 얻고 시험된 308개의 PKE2 애드넥틴 중에서, 다음과 같은 25개가 인 실리코 예측 면역원성, SEC에 의해 결정된 단량체성 및 직접 결합 ELISA에 의해 결정된 다양한 종으로부터의 혈청 알부민에 대한 결합의 측면에서 최고로 수행능이 우수한 분자이었다. 상위 후보체의 친화도 결정치는 상기한 바와 같이 SPR에 의해 분석하였다.
실시예 4: PKE2 애드넥틴의 생물물리학적 특성
실시예 3에서 잘 거동하는 것으로 스크리닝에서 확인된, PKE2 애드넥틴, 2629_E06 및 2630_D02 중 2개에 대해 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 상기한 바와 같이 수행하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 두 PKE2 분자는 대부분 단량체이었다.
상기한 바와 같이 각각의 Tm을 결정하기 위해 2개의 PKE2 애드넥틴의 시차 주사 열량 분석 (DSC) 분석을 수행하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 2629_E06 및 2630_D02의 Tm은 각각 56 및 57℃이었다.
<표 2>
실시예 5: PKE2 애드넥틴의 다양한 종의 혈청 알부민에 대한 결합 특성 결정
2629_E06 및 2630_D02에 의한 혈청 알부민에 대한 결합 동역학, 및 제1 세대 노스 폴-기반 혈청 알부민 결합 애드넥틴인 1318_H04의 동역학을 상기한 바와 같이 결정하였다. 또한, 알부민에 대한 결합은 pH 5.5 내지 pH 7.4 범위의 다양한 pH 조건 하에서 수행하였다. 2629_E06 및 2630_D02는 모두 인간, 레서스, 또는 마우스 혈청 알부민에 대한 pH 의존성 결합을 보이지 않았고, 이것은 이들이 엔도솜 내에서 결합을 유지함을 시사한다. 표 3에 제시된 바와 같이, 1318_H04는 2629_E06 및 2630_D02에 비해 더 낮은 인간, 시노몰구스, 및 레서스 혈청 알부민에 대한 친화도를 갖고, 추가로 마우스 또는 래트 혈청 알부민에 결합하지 않았다. 더욱이, 1318_H04는 인간 혈청 알부민에 비해 10배 더 약한 레서스 혈청 알부민에 대한 친화도를 보인 반면, 상이한 알부민 종에 대한 PKE2 애드넥틴의 친화도는 비교적 동등하였다.
PKE2 애드넥틴인 2629_E06 및 2630_D02는 둘 모두가 상기 논의한 바와 같이 1318_H04에 비해 시험된 모든 혈청 알부민에 대한 실질적으로 더 높은 친화도를 보였고, 인간, 시노몰구스, 레서스, 및 마우스 혈청 알부민에 대한 KD는 낮은 나노몰 범위이었다. 2629_E06은 또한 래트 혈청 알부민에 대한 낮은 나노몰 범위의 KD를 보였고, 2630_D02는 200 nM의 래트 혈청 알부민에 대한 KD를 보였다.
<표 3>
실시예 6: HSA에 대한 결합을 위한 PKE2 애드넥틴과 hFcRn의 경쟁
HSA의 hFcRn 수용체에 대한 결합의 억제가 hFcRn을 통한 HSA 재순환을 억제하고, HSA의 긴 반감기를 감소시키고, 따라서 약동학적 향상 규모를 잠재적으로 감소시키는 것을 고려하여, HSA에 대한 결합을 위해 hFcRn과 경쟁하는 수준을 도 1에 도시된 바와 같이 경쟁적 알파 스크리닝을 사용하여 PKE2 애드넥틴에 대해 시험하였다. 목적하는 최종 검정 농도 범위를 얻기 위해 애드넥틴을 검정 완충제 (50 mM 아세테이트/150 mM NaCl/0.1% 트윈-20, pH 5.5 + 0.005% 안티폼-204) 내에서 연속적으로 희석하였다. 6.5 nM hFcRn-GST (BMS), 30 nM 비오티닐화된 인간 혈청 알부민 (아브캄 (Abcam)) 및 5 ㎍/ml의 각각의 알파스크린 스트렙타비딘 공여자 비드 및 알파LISA 글루타티온 수용자 비드 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))의 최종 검정 농도를 얻기 위해 단백질 및 알파스크린 비드의 매스터 믹스를 검정 완충제 내에 제조하였다. 10 ㎕/웰의 연속 희석된 애드넥틴, 이어서 10 ㎍/웰의 단백질 + 비드 용액을 384-웰 작은-부피 검정 플레이트 (그라이너 바이오-원 (Greiner Bio-one))에 첨가하였다. 알파스크린 비드 및 검정 플레이트로의 모든 전달은 주변 광으로부터 보호되었다. 검정 플레이트를 접착 포일 밀봉제로 밀봉하고, 실온에서 교반하면서 2-2.5h 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 570 nm에서의 여기 및 680 nm에서의 방출을 사용하여 시너지 (Synergy) 4 판독기 (바이오텍 (Biotek))에서 판독하였다. 애드넥틴이 없는 대조군 웰로부터의 평균 신호는 0% 억제로서 설정하였고, FcRn-HSA 상호작용의 억제 %는 상기 신호에 대해 계산되었고, 비오티닐화된 HSA가 없는 대조군 웰로부터의 평균 배경 신호는 모든 데이타 점으로부터 차감하였다.
표 4 및 도 2는 스크리닝의 결과를 보여준다. 특히, 1318_H04는 HSA에 대한 결합을 위해 제2 세대 모 2270_C01 애드넥틴 및 PKE2 2629_E06 및 2630_D02 애드넥틴보다 hFcRn과 더 강력하게 경쟁하고, 이것은 PKE2 애드넥틴이 1318_H04에 비해 개선된 PK 향상을 제공할 수 있음을 제시한다.
또한, 1318_H04, 2629_E06, 및 2630_D02에 의해 결합되는 HSA 상의 도메인이 SPR에 의해 결정되었다. 표 4에 제시된 바와 같이, HSA의 도메인 I에 의해 결합되는 1318_H04 애드넥틴, 및 HSA의 도메인 I-II에는 결합하지만 도메인 I 단독에는 결합하지 않는 2270_C01, 2629_E06, 및 2630_D02는 1318_H04 및 PKE2 애드넥틴이 HSA 상의 별개의 에피토프에 결합함을 시사한다. 표 4의 어떠한 애드넥틴도 HSA와 FcRn의 중요한 상호작용 부위인 HSA의 도메인 III에 결합하지 않았다.
<표 4>
*투여 반응은 2 μM까지 포화되지 않았지만, 억제 (즉, hFcRn의 HSA에 대한 결합의 억제) 비율은 약 80%이었다.
실시예 7: 후보 PKE2 애드넥틴의 생체내 반감기
PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 2630_D02를 제조하고, 정제하고, 내독소를 제거하였다. 야생형 마우스 (n=3/군)에게 2629_E06 또는 2630_D02를 1 mg/kg으로 꼬리 정맥 내에 주사하고, 주사후 일정 간격으로 채취한 혈액 샘플의 농도는 혈장 샘플 내의 애드넥틴을 검출하기 위해 개발된 정량적 ELISA-기반 검정을 사용하여 결정하였다. 구체적으로, 애드넥틴 약물 수준은 중간규모 기술 플랫폼 또는 표준 비색 ELISA를 사용하여 마우스 혈장에서 측정되었다. 2629_E06 및 2630_D02를 항-His mAb (BMS)를 사용하여 포획하고, 염소 항-토끼 HRP 접합 pAb와 조합하여 애드넥틴 스캐폴드에 대해 작용하는 토끼 항-혈청을 사용하여 검출하였다. 별법으로, 이들은 애드넥틴 및 종 특이적 항-알부민 술포-태그 부착된 2차 pAb에 결합된 종-특이적 알부민을 통해 검출되었다. 각각의 애드넥틴의 약동학적 파라미터는 피닉스 윈논린 (Phoenix WinNonlin) 소프트웨어를 사용한 비-구획 모델링에 의해 결정되었다.
2629_E06 및 2630_D02의 약동학적 프로파일은 도 3 및 표 5에 제시된 바와 같이 비교되었다. 마우스 혈장 내의 2629_E06의 반감기는 33-41시간인 반면, 2630_D02의 반감기는 35-39시간이었다.
<표 5>
실시예 8: PKE2 애드넥틴의 면역원성
HLA 결합의 인 실리코 예측을 에피매트릭스 (Epimatrix) 소프트웨어 (에피박스 (Epivax))를 사용하여 평가하였다. 스코어의 비교를 표 6에 제시한다. PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 2630_D09는 2270_C01에 비해 감소된 인 실리코 스코어를 보였다. 추가로, 1318_H04, 2270_C01 및 PKE2 애드넥틴에 반응한 CD4+ T-세포의 시험관내 증식은 잠재적인 인간 면역원성의 생체외 평가로서 평가하였다. 일반적인 집단에 매치하는 MHC 클래스 II인 40명의 독립적인 공여자로부터 얻은 전체 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하기 위해 피콜 (Ficoll) 밀도 구배 방법을 사용하였다. 각각의 공여자로부터의 세포를 단리 후에 액체 N2 내에 보관하고, 사용 전에 해동하였다. 각각의 공여자로부터의 세포를 형광 염료 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)로 표지하고, 관심 애드넥틴과 함께 7일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. T 세포를 항 CD4 항체로 표지하고, 증식을 BD FACS Canto 및 FlowJo 분석 소프트웨어를 사용한 유동 세포 분석에 의해 평가하였다. 단백질의 항원성은 유의한 CD4+ 증식의 증가를 보인 공여자의 비율로서 계산되었다.
모 2270_C01 및 그의 2개의 자손 2629_E06 또는 2630_D02의 비교는 모 분자의 항원성이 더 높음을 보여주었고 (도 4 및 표 6), 이것은 2개의 자손 PKE2 애드넥틴이 모 분자에 비해 감소된 면역원성 잠재력을 보임을 시사한다.
<표 6>
실시예 9: 알부민 결합에 대한 PKE2 애드넥틴의 단일 시스테인 돌연변이체의 효과
표준 말레이미드 화학을 통해 관심 치료 분자에 대한 화학적 접합을 허용하기 위해 단일 시스테인 잔기를 PKE-2 애드넥틴의 HSA 결합 잔기와 별개의 부위에 도입하였다. 시스테인 돌연변이의 맥락에서 혈청 알부민에 대한 결합의 보유 (및 따라서 PK 향상)은 중요하고, 따라서 다양한 종의 혈청 알부민에 대한 결합에 대한 상기 돌연변이의 효과를, 돌연변이를 위한 기초로서 2629_E06 분자를 사용하여 시험하였다. 각각의 돌연변이체의 오프-레이트 (koff)를 SPR-기반 검정을 사용하여 분석하였고, 여기서 알부민은 고정되고 애드넥틴은 250 nM로 분석물로서 사용되었다. 표 7에 제시된 바와 같이, 2629_E06 내의 단일 시스테인 돌연변이의 도입은 모 2629_E06 분자로서 다양한 종에 걸친 혈청 알부민으로부터 유사한 오프-레이트를 보였고, 이것은 혈청 알부민에 대한 결합이 상기 특정 돌연변이의 맥락에서 보유됨을 나타낸다. 따라서, 어느 하나의 상기 시스테인 돌연변이체는 관심 치료 분자에 대한 화학적 접합 파트너로서 기능하고, PK 향상을 제공할 수 있다.
<표 7>
실시예 10: 2629_E06의 단일 시스테인 돌연변이체의 생물물리학적 특성
실시예 9에서 설명된 단일 시스테인 돌연변이체의 생물물리학적 특성을 평가하고, 표 8에 제시한다. 모든 돌연변이체는 열 안정성 단량체 단백질을 생성하였다.
<표 8>
실시예 11: PKE2 애드넥틴 탠덤 분자 모듈성
노스 폴 혈청 알부민 결합 애드넥틴의 제한 중 하나는 다른 10Fn3 단백질과 탠덤로 사용하기 위한 적합성의 결여이었다. 따라서, PKE2 애드넥틴의 다른 10Fn3 단백질과의 적합성을 조사하였다. PKE2 애드넥틴의 생물물리학적 거동을 상이한 표적에 특이적인 애드넥틴과 탠덤로 융합될 때 시험하였다. PKE2 애드넥틴은 가능한 두 개의 입체형태, 즉 N-말단 위치 (PKE2-X) 및 C-말단 위치 (X-PKE2) 둘 모두에서 시험하였다. 크기 배제 크로마토그래피 거동은 HTPP 방법을 사용하여 얻은 분자를 사용하여 시험하였다. 제1 세대 노스 폴-기반 1318_H04 애드넥틴과의 융합체를 PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 2630_D02와의 융합체와 직접 비교하였다. 시험된 융합 파트너는 미오스타틴 결합 10Fn3 도메인 (2987_H07; WO2014/043344 참조), 2개의 PCSK9 결합 10Fn3 도메인 (2013_E01 및 2382_D09), 및 EGFR 결합 10Fn3 도메인 (1312_E01)을 포함하였다. PCSK9 애드넥틴 2382_D09 및 2013_E01의 서열은 본원에 참고로 포함된 WO2011/130354에서 볼 수 있다. 표 9에 제시된 바와 같이, 두 PKE2 애드넥틴 분자는 모두 탠덤 애드넥틴의 맥락에서 노스 폴-기반 1318_H04 SABA 분자에 비해 SEC A 등급 (즉, ≥90% 단량체 애드넥틴에 대응)을 갖는 분자의 비율에 의해 반영되는 양호한 생물물리학적 거동을 일관되게 보유하였다. 표의 PKE는 혈청 알부민 결합 10Fn3 도메인 (즉, PK-향상 10Fn3 도메인)을 의미한다. 비는 SEC=A인 클론의 #/시험된 클론의 총 #를 나타낸다. 생성되지 않은 탠덤은 "-"로 표시된다.
<표 9>
도 5의 데이타는 다양한 회색의 음영이 상기 설명된 직접 결합 ELISA 검정에서 결정된 바와 같이 계속 HSA에 결합하는 탠덤 분자의 능력을 반영한다는 것을 제외하고, 2987_H07 미오스타틴 결합 10Fn3 도메인 및 2013_E01 PCSK9 결합 10Fn3 도메인에 대한 표 9의 데이타를 재현해 보여준다. 도 5의 상이한 회색의 음영은 HSA에 대한 결합을 위한 상이한 EC50_탠덤 애드넥틴/EC50_모노애드넥틴 비에 대응하고, 보다 어두운 음영은 HSA에 대한 탠덤 분자의 보다 강한 결합을 나타낸다. 도 5의 데이타는 PKE2-기반 탠덤 분자가 1318_H04 애드넥틴에 비해 더 우수한 단량체성 (즉, 이량체화 및 응집 경향이 더 낮음) 및 HSA 결합 (즉, 더 낮은 HSA 및 RhSA 결합의 상실)을 갖는다는 것을 보여준다. 유사한 패턴이 4개의 추가의 표적-결합 애드넥틴에서 관찰되었다. 이들 데이타는 PKE2 애드넥틴이 노스 폴 혈청 알부민 결합 애드넥틴보다 다른 10Fn3 단백질에 보다 안정한 활성 결합 파트너를 제공함을 나타낸다.
실시예 12: PCSK9-PKE2 탠덤 분자는 PCSK9 생화학적 검정에서 양호한 효능, 낮은 에피매트릭스 스코어, 양호한 생물물리학적 특성 및 종간 알부민 결합을 보인다.
다양한 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴을 표 10에 제시된 바와 같이 PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 PCSK9 애드넥틴 2382_D09를 기초로 하여 생산하였다. 각각의 탠덤 분자는 링커만 상이하였고, 알부민-결합 PKE2 및 PCSK9-결합 애드넥틴 둘 모두의 활성 보유를 보장하기 위해 그의 생물물리학적 및 기능적 특성에 대해 모두 시험되었다. 종간 알부민 결합은 상기 설명한 ELISA 방법을 사용하여 결정하였다. 상대적인 열 안정성은 열 주사 형광 (TSF)에 의해 평가하였다. HTPP 샘플은 PBS 내에 0.2 mg/ml로 정규화하였다. PBS로 1:40으로 희석된 1 ㎕의 시프로(Sypro) 오렌지 염료를 25 ㎕의 각각의 샘플에 첨가하고, 플레이트를 투명한 96웰 마이크로플레이트 접착 밀봉제로 밀봉하였다. 온도를 분당 2도의 속도로 25℃-95℃로 증가시킴으로써 바이오라드 (BioRad) RT-PCR을 사용하여 샘플을 스캐닝하였다. 데이타를 바이오라드 CFX 매니저 2.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. TSF에 의해 얻은 값은 40℃ 내지 70℃ 범위의 융점에 걸쳐서 DSC에 의해 얻은 Tm 값과 밀접하게 관련되는 것으로 밝혀졌다. 이것은 상기 기술에 대한 허용되는 작업 범위로 간주된다. ND ("데이타 없음")의 결과는 이행 곡선 (transition curve)의 기울기가 너무 작아서, 그의 유도체 피크 (시간에 따른 형광 변화 속도)가 노이즈 (noise)와 구분될 수 있을 때 얻어진다.
PCSK9:EGFA FRET 검정은 바큘로바이러스에서 발현된 재조합 인간 PCSK9 및 합성 40-mer EGFA 펩티드 (비오티닐화된)를 사용하여 저밀도 지단백질 수용체 (LDLR) 표피 성장 인자 전구체 상동성 도메인 (EGFA 도메인)에 대한 PCSK9 결합의 억제를 측정하였다. EGFA는 LDLR의 PCSK9와의 핵심적인 상호작용 도메인임이 밝혀졌다 (Kwon, H.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105(6): 1820-1825 (2008)). 상기 검정은 스트렙타비딘/알로피코시아닌 형광단 복합체를 통한 비오티닐화된 EGFA와의 FRET 상호작용을 제공하기 위해 Eu-킬레이트로 표지된 PCSK9 C-말단 도메인 결합 mAb (mAb 4H5)를 사용하였다. PCSK9-LDLR FRET 검정은 EGFA 펩티드 대신에 LDLR의 세포외 도메인을 사용하여 유사한 방식으로 실행되었다.
모든 탠덤 분자는 낮은 면역원성 (음의 에피매트릭스 스코어), 고 단량체성 (SEC에 의해 평가된), 허용되는 상대적인 열 안정성 (TSF) 및 ELISA 검정에 의한 유리한 종간 알부민 결합을 가졌다. 더욱이, PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴은 비포맷 2382_D09 애드넥틴과 유사한 IC50으로 PCSK9 생화학적 검정에서 양호한 효능을 보유하였다.
<표 10>
실시예 13: PCSK9-PKE2 탠덤 분자의 인간 PCSK9에 대한 결합 동역학
고정된 인간 PCSK9에 결합하는 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴을 생물층 간섭법 (옥텟 레드(Octet Red) 96, 수퍼스트렙타비딘 센서 팁 사용, 포르테바이오 (ForteBio), 미국 캘리포니아주 멘로 파크)에 의해 HSA의 존재 또는 부재 하에 측정하였다. 회합 및 해리 사건은 센서 팁 상에 포획된 비오티닐화된 전장 PCSK9를 사용하여 일련의 애드넥틴 농도에 대해 실시간으로 포착하였다. 결합 곡선을 KD, kon, 및 koff에 대한 값을 생성하기 위해 전체적으로 피팅하였다. 탠덤 애드넥틴-HSA 복합체는 탠덤 애드넥틴을 과량으로 인큐베이션하고 HSA의 존재 하에 결합 분석을 수행함으로써 미리 형성시켰다. 탠덤 애드넥틴-HSA 복합체와 인간 PCSK9 사이의 복합체는 동일한 농도의 HSA의 존재 하에 탠덤 애드넥틴에 대해 겉보기 질량의 증가가 존재할 때 형성되는 것으로 간주되었다 (예를 들어, 도 6 참조). 표 11에 제시된 바와 같이, 시험된 모든 탠덤 PCSK9-PKE2 분자는 PCSK9에 대한 유사한 결합 동역학 및 효능을 가졌다. huPCSK9에 결합하는 HSA-애드넥틴 복합체에 대해 회합 및 다소 더 빠른 해리에 대한 경미한 감소가 관찰되었다.
<표 11>
실시예 14: 다양한 종의 혈청 알부민에 대한 PCSK9-PKE2 탠덤 분자의 결합 특성 결정
PKE2 애드넥틴 2629_E06의 친화도와 함께 다양한 종의 혈청 알부민에 대한 PCSK9-PKE2 탠덤 분자의 친화도를 실시예 2에 기재된 바와 같이 비아코어 분석에 의해 평가하였다.
표 12에 제시된 바와 같이, 3개의 모든 PCSK9-PKE2 탠덤 분자는 종에 걸친 혈청 알부민에 대한 대등한 친화도를 보였지만, 탠덤 분자의 친화도는 2629_E06 PKE2 애드넥틴에 비해 5-7배 더 약하였다 (유사한 오프-레이트).
<표 12>
유사한 실험 (실시예 2에서 설명된 조건 하에)을 6X 히스티딘 꼬리가 없는 4472_C06 탠덤 애드넥틴 (5190_E01로 언급됨)을 사용하여 수행하였다. 표 13에 제시된 바와 같이, 5190_E01은 인간, 시노몰구스, 및 레서스 혈청 알부민과 유사한 KD로 마우스 혈청 알부민에 결합하고, 200 nM의 KD로 래트 혈청 알부민에 결합하였다.
<표 13>
PKE2 애드넥틴 2629_E06 및 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 4472_C06, 4427_E06, 및 4472_F08의 결합에 대한 pH의 효과를 또한 시험하였다. 표 14 및 15에 제시된 바와 같이, 시험된 모든 애드넥틴은 다양한 종의 혈청 알부민에 대한 pH 불감성 결합을 보여주었다.
<표 14>
<표 15>
실시예 15: 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴의 알부민 및 PCSK9에 대한 이중 결합
탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴이 혈청 알부민 및 PCSK9에 동시에 결합하는 능력을 SPR을 사용하여 평가하였다. 탠덤 애드넥틴은 생체 내에서 대부분의 시간을 알부민에 결합하고 따라서 PCSK9 애드넥틴의 활성이 알부민에 결합할 때 보유되는 것이 필수적인 것으로 보인다. 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴의 두 표적에 대한 동시 결합은 칩 표면 상의 고정된 알부민에 대한 탠덤 애드넥틴의 제1 주사, 이어서 인간 PCSK9의 제2 주사, 및 각각의 주사에 대해 3 min 회합기 후의 결합 수준의 기록으로 이루어진 이중 주사 방식으로 시험하였다. 완충제에 비해 PCSK9 주사시에 SPR 결합 신호의 증가는 도 7에 제시된 바와 같이 HSA 및 PCSK9에 대한 탠덤 애드넥틴의 동시 결합을 나타낸다. PCSK9는 HSA에 기결합된 500 nM 또는 1 μM 탠덤 애드넥틴에 대한 예상된 결합 수준의 ~40%를 보인다. 추가의 대조군으로서, PCSK9는 PKE-2에 결합을 단독으로 보이지 않는다 (데이타 미제시).
실시예 16: WT C57 BL/6 마우스에서 PCSK9-PKE2 애드넥틴의 생체내 클리어런스
탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴 4772_C06의 생체내 반감기를 야생형 C57 Bl/6 마우스에서 2주 단일 2 mg/kg IV 투여 연구에서 결정하였다. 탠덤 애드넥틴 혈장 수준은 중간규모 디스커버리 플랫폼을 사용하여 결정하였다. 비오티닐화된 인간 PCSK9를 사용하여 애드넥틴을 포획하고, 검출은 탠덤 애드넥틴 및 항-마우스 혈청 알부민 술포-태그 부착된 2차 pAb에 결합된 마우스 혈청 알부민을 통해 이루어졌다. 혈장 모델 및 선형 상승/로그 하강 계산 방법을 사용하는 피닉스 윈논린 6.3 (파사이트 코퍼레이션 (Pharsight Corporation, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰))을 사용하여 비-구획적 분석을 수행하였다. 표 16 및 도 8에 제시된 바와 같이, 4772_C06 탠덤 애드넥틴의 평균 반감기는 16.7시간이었다.
<표 16>
실시예 17: PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴은 생체 내에서 강력한 PCSK9 표적 결합을 보인다.
PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 4472_C06의 약역학적 활성을 인간 PCSK9의 정상 수준을 보이는 인간 PCSK9 트랜스제닉 마우스 모델에서 평가하였다. 상기 모델은 마우스 PCSK9과 유사하게 간에서 조절되고 혈장에서 인간-정상 수준에 가까운 hPCSK9를 발현하는 게놈 hPCSK9 트랜스제닉 (BAC-트랜스제닉)이다. 미결합된 hPCSK9는 군당 8마리의 동물을 사용하여 단일 IP 용량의 PBS 비히클 또는 0.5 또는 2 mg/kg 탠덤 애드넥틴의 투여 후에 평가하였다. 마우스 PCSK9를 검출하지 않는 유리 (미결합된) 인간 PCSK9에 특이적인 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 개발하였다. 검정은 포획제로서 2 ㎍/mL의 비오티닐화된 PCSK9-애드넥틴 2013_E01로 코팅된 스트렙타비딘-예비처리된 96-웰 플레이트를 사용하였다. 단지 1회 동결된 혈장 샘플을 ELISA 완충제 (0.05% 트윈-20 및 0.1% BSA가 존재하는 25 mM 트리스, 150 mM NaCl, pH 7.2) 내에 적절하게 희석하고, 웰에 첨가하고, 1 hr 동안 20℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 웰을 세척하고, 5 ㎍/mL의 토끼 폴리클로날 항-인간 PCSK9 IgG (램파이어 바이얼라지컬 랩스 (Lampire Biological Labs, 미국 펜실베니아주 파이퍼스빌)에 의해 생산된 BMS 맞춤 (custom) 항체와 함께 1 hr 동안 인큐베이션한 후, 표준 ELISA 방법에 의해 TMB으로 HRP-표지된 항-토끼 IgG를 처리하였다. 정제된 재조합 인간 PCSK9를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다.
도 9에 제시된 바와 같이, 유리 hPCSK9 수준의 분석은 시험된 두 용량에서 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴에 의한 효과적인 표적 결합을 제시한다. 유리 hPCSK9는 0.5 mg/kg 용량에 비해 2 mg/kg 용량의 보다 긴 반응 기간에 의해 제시되는 바와 같이 용량 의존성 방식으로 억제되었다. 상기 데이타는 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 생체내 활성을 입증한다.
실시예 18: 시노몰구스 원숭이에서 PKE2 모노-애드넥틴 및 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴의 생체내 반감기
하기 표 17에서 음영으로 표시된 바와 같이, 동등한 몰 용량에서 PKE2 모노애드넥틴 또는 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자 사이에서 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴의 비교를 통해 정상적인 군살이 없는 암컷 시노몰구스에서 단일 용량 PK/PD 연구를 수행하였다. PKE2 애드넥틴 2629_E06 또는 PCSK9-PKE2 탠덤 5190_E01 애드넥틴, 또는 비교자로서 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 (ATI-1476로 언급됨)을 나타낸 농도 및 경로로 시노몰구스에 투여하고 (표 17 및 도 10 참조), 혈액 혈장 (K2EDTA) 및 혈청 샘플을 약동학적 및 약역학적 평가를 위해 특정 시간 간격으로 수집하였다. 애드넥틴 약물 수준은 중간규모 기술 플랫폼을 사용하여 시노몰구스 혈장에서 측정하였다. 2629_E06은 항-His mAb (BMS)를 사용하여 포획하고, 애드넥틴에 결합된 혈청 알부민 및 항-cyno 혈청 알부민 술포-태그 부착된 2차 pAb을 사용하여 검출하였다. 탠덤 애드넥틴 분석을 위해, 비오티닐화된 인간 PCSK9를 사용하여 애드넥틴을 포획하고, 상기 설명된 바와 같이 시노몰구스 알부민을 통해 검출하였다. PEG화된 애드넥틴 ATI-1476은 비오티닐화된 hPCSK9를 통해 포획하고, 염소 항-토끼 술포-태그 부착된 pAb와 함께 항-PEG mAb (에피토믹스 (Epitomics))를 통해 검출하였다. 혈장 모델 및 선형 상승/로그 하강 계산 방법을 사용하는 피닉스 윈논린 6.3 (파사이트 코퍼레이션, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)을 사용하여 비-구획적 분석을 수행하였다.
표 17에 제시된 바와 같이, 2629_E06 및 ATI-1476의 혈장 반감기는 112시간으로 동등하였다. 5190-E01의 반감기는 PKE2 모노애드넥틴보다 짧았고, 정맥내 투여 후 60-82 hr이었다. 5190_E01은 3 내지 10 mg/kg 정맥내 용량 사이에서 용량에 비례한 노출을 보였다 (AUCALL 비 1.02). 시험된 모든 단백질에 대해, 분포 부피는 혈장 부피 미만이었고, 이것은 PCSK9-PKE2 탠덤 애드넥틴 및 PEG화된 애드넥틴의 분포가 주로 혈관 공간으로 제한됨을 시사한다. 클리어런스는 일반적으로 낮고, 다양한 용량 및 포맷에 걸쳐 대등하였다. 5190_E01 탠덤 애드넥틴의 피하 생존이용률은 41-49%이었다.
<표 17>
모 2270_C01 애드넥틴의 약동학을 또한 별개의 연구에서 시노몰구스 원숭이에서 시험하였다. 애드넥틴 약물 수준은 마우스 PK 연구에 대해 상기 설명한 바와 같이 정량화하였다. 표 18 및 도 11에 제시된 바와 같이, 2270_C01 애드넥틴은 1 mg/kg의 단일 IV 볼루스 투여 후에 83.5시간의 반감기를 보였다.
<표 18>
실시예 19: 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴은 시노몰구스 원숭이에서 PCSK9 억제제로서 기능한다.
상기 설명된 시노몰구스 원숭이 PK/PD 연구는 억제성 PCSK9의 약역학적 효과에 대해 평가되었다. 시노몰구스 PCSK9에 특이적인 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 개발하였다. 유리 (미결합된) PCSK9 검정은 중간규모 디스커버리 플랫폼을 이용하고, 포획제로서 2 ㎍/mL의 비오티닐화된 PCSK9-애드넥틴 2013_E01로 코팅된 스트렙타비딘-예비처리된 96-웰 MSD 플레이트를 포함하였다. 샘플을 차단 및 술포-태그 부착된 토끼 폴리클로날 항-인간 PCSK9 IgG (램파이어 바이얼라지컬 랩스 (미국 펜실베니아주 파이퍼스빌)에 의해 생산된 BMS 맞춤 항체)로 1:4로 희석하고, 웰에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 웰을 세척하고, MSD 2X 판독 완충제를 사용하여 판독하였다. mAb-4H5 (램파이어 바이얼라지컬 랩스 (미국 펜실베니아주 파이퍼스빌)에 의해 생산된 BMS 맞춤 항체)가 포획 항체로서 포함되고 검출 단계가 포획 단계와 별개로 수행된 것을 제외하고, 총 PCSK9 ELISA 검정을 상기한 바와 유사하게 수행하였다. mAb-4H5는 PCSK9의 C-말단 도메인에 결합하고, 96-웰 플레이트에 결합할 때 총 PCSK9 (애드넥틴-PCSK9 복합체 및 유리 PCSK9 둘 모두)를 효율적으로 포획한다. 총 PCSK9에 대한 포획 및 검출 단계는 1시간 동안 인큐베이션되었다. 정제된 재조합 인간 또는 시노몰구스 PCSK9를 사용하여 표준 곡선을 생성하였다.
표준화된 효소 절차를 사용하여 혈청 분석물을 지멘스 아드비아 (Siemens Advia) 1800 임상 화학 시스템 (Clinical Chemistry System)에서 검정하였다. LDL-콜레스테롤은 직접 LDL 방법 (로슈 다이아그노스틱스 (Roche Diagnostics))에 의해 검정하였다. 다음과 같은 다른 분석을 시험하였다: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 알칼리성 포스파타제; 감마 글루타밀트랜스퍼라제; 총 빌리루빈; 혈액 우레아 질소; 크레아티닌; 총 콜레스테롤; 트리글리세라이드; 고밀도 지단백질; 저밀도 지단백질; 글루코스; 총 단백질; 알부민; 글로불린; 알부민/글로불린 비; 칼슘; 무기 인; 나트륨; 칼륨; 클로라이드.
도 12에 제시된 바와 같이, 5190_E01은 미결합된/유리 PCSK9, 총 PCSK9 및 LDL-c에 대해 이전에 다른 PCSK9 애드넥틴 억제제에서 관찰된 약동학적 효과를 유도하였다. 구체적으로, 유리 PCSK9가 투여 1시간 내에 비-검출가능한 수준으로 급락하는 신속한 표적 결합이 관찰되었다. LDL-c는 PCSK9 억제의 결과로서 ~50% 기준선으로 저하되었고, 최대 억제는 2-5일의 기간에 관찰되었다. 추가로, 총 PCSK9는 PCSK9-PKE2 애드넥틴:PCSK9 복합체가 축적되면서 증가하였다. 복합체 해리 및 약물 클리어런스시에, PCSK9 및 LDL-c 수준은 연구로의 ~15일에 기준선으로 회복되었다. 유사한 경향이 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자에서 관찰되었다. 도 13에 제시된 바와 같이, 5190_E01은 PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자와 동등한 몰 용량인 10 mg/kg에서 유사한 강력한 LDL-c 저하를 보였다.
실시예 20: PCSK9 표적 결합의 용량 의존성
유리 PCSK9 억제의 용량 의존성 반응은 도 14에 제시된 바와 같이 5190_E01의 3 및 10 mg/kg 용량에서 관찰되었다. 10 mg/kg 용량은 3 mg/kg 용량보다 더 긴 PCSK9 표적 결합을 보인다. 상기 도면은 또한 탠덤 및 PEG화된 애드넥틴과 동등한 몰 용량에 대한 동등한 PCSK9 표적 결합을 보여준다. 예상한 바와 같이, 2629_E06은 유리 PCSK9를 조절하지 않고; 유리 PCSK9의 임의의 관찰된 차이는 주간 리듬 (diurnal rhythm) 및 기준선 변화에 의한 것으로 보인다.
도 15는 총 PCSK9에 대한 탠덤 및 PEG화된 PCSK9 애드넥틴의 효과의 차이를 보여준다. 일반적인 경향은 동일하지만, 총 PCSK9가 최고치에 도달하고, PEG화된 PCSK9 애드넥틴 비교자에 비해 5190_E01 투여 시노몰구스에서 보다 신속하게 기준선으로 회복하고, 이것은 사용되는 PK 향상 방법에 따라 PCSK9:애드넥틴 약물 복합체에 대한 상이한 클리어런스 메카니즘 (탠덤 애드넥틴에 대한 신장 클리어런스 vs. PEG화된 애드넥틴에 대한 대식세포 흡수)을 제시한다. 다시, 2629_E06은 예상된 바와 같이 상기 검정에서 약역학적 효과를 보이지 않는다.
실시예 21: 탠덤 포맷은 성분에 대한 동등한 시험관내 면역원성 반응을 보인다.
잠재적인 면역원성의 시험관내 평가는 실시예 8에서 설명된 바와 같이 T-세포 증식 검정을 사용하여 여러 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴에 대해 평가되었다.
도 16에 제시된 바와 같이, 탠덤 애드넥틴에 대한 면역원성 반응의 비율 및 규모는 모노-애드넥틴 성분 (즉, PCSK9 또는 PKE2; 도 16의 중앙)과 유사하다. 이러한 결과는 모노-애드넥틴에 비해 탠덤 애드넥틴의 최소의 추가의 면역원성/면역원성 위험의 부재를 시사한다. 추가로, 탠덤 애드넥틴에 대한 증식 반응의 차이는 PCSK9 및 PKE2 애드넥틴을 연결하는 링커 서열의 기능으로서 관찰된다. 4472_F08 및 4472_E06 탠덤 PCSK9-PKE2 애드넥틴에 비해, 4472_C06 탠덤 애드넥틴은 최저 면역원성을 보였다. 상기 관찰된 차이에 대한 하나의 잠재적인 메카니즘은 링커 서열에 반응한 T-세포에 의한 단백질 처리의 차이일 수 있다.
4472_C06의 특성의 개요를 하기 표 19에 제시한다.
<표 19>
예시적인 실시양태
1. 피브로넥틴 유형 III 제10 도메인 (10Fn3)을 포함하는 폴리펩티드이며, 여기서 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 CD 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
2. 실시양태 1에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및 래트 혈청 알부민 중 하나 이상에 추가로 결합하는 것인 폴리펩티드.
3. 실시양태 2에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 결합하는 것인 폴리펩티드.
4. 실시양태 3에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
5. 실시양태 4에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 100 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
6. 실시양태 5에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 10 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
7. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 10Fn3 도메인이 마우스 및 래트 혈청 알부민에 결합하는 것인 폴리펩티드.
8. 실시양태 7에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
9. 실시양태 8에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 100 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
10. 실시양태 9에 있어서, 10Fn3 도메인이 레서스 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 10 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
11. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 10Fn3 도메인이 5.5 내지 7.4의 pH 범위에서 혈청 알부민에 결합하는 것인 폴리펩티드.
12. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 10Fn3 도메인이 HSA의 도메인 I-II에 결합하는 것인 폴리펩티드.
13. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 혈청 알부민의 존재 하에 폴리펩티드의 혈청 반감기가 적어도 30시간인 폴리펩티드.
14. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, CD 루프가 화학식 G-X1-X2-V-X3-X4-X5-S-X6-X7-G-X8-X9-Y-X10-X11-X12-E에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 여기서
(a) X1은 R 또는 W로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(b) X2는 H, E, D, Y, 또는 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(c) X3은 Q 또는 H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(d) X4는 I, K, M, Q, L, 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(e) X5는 Y, F, 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(f) X6은 D, V, 또는 E로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(g) X7은 L, W, 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(h) X8은 P 또는 T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(i) X9는 L 또는 M으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(j) X10은 I 또는 V로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(k) X11은 Y 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(l) X12는 T, S, Q, N, 또는 A로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 폴리펩티드.
15. 실시양태 14에 있어서,
(a) X1은 R이고;
(b) X2는 E이고;
(c) X3은 Q이고;
(d) X4는 K이고;
(e) X5는 Y이고;
(f) X6은 D이고;
(g) X7은 L 또는 W이고;
(h) X8은 P이고;
(i) X9는 L이고;
(j) X10은 I이고;
(k) X11은 Y이고;
(l) X12는 Q 또는 N인 폴리펩티드.
16. 실시양태 15에 있어서, X10이 L이고 X12가 Q인 폴리펩티드.
17. 실시양태 15에 있어서, X10이 W이고 X12가 N인 폴리펩티드.
18. 실시양태 14에 있어서, CD 루프가 서열식별번호: 101-125로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
19. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, CD 루프가 서열식별번호: 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
20. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, CD 루프가 서열식별번호: 113에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리펩티드.
21. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260의 비-CD 루프 영역에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
22. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
23. 피브로넥틴 유형 III 제10 (10Fn3) 도메인 및 이종 단백질을 포함하는 융합 폴리펩티드이며, 여기서 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 융합 폴리펩티드.
24. 실시양태 23에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 23-100, 184-209 및 235-260 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
25. 실시양태 24에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 55, 81, 190 또는 241에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
26. 실시양태 25에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 55, 81, 190 또는 241의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
27. 실시양태 24에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 62, 88, 197 또는 248에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
28. 실시양태 27에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 62, 88, 197 또는 248의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
29. 실시양태 23에 있어서, 이종 단백질이 치료 모이어티인 융합 폴리펩티드.
30. 실시양태 23에 있어서, 이종 단백질이 10Fn3 도메인을 포함하는 폴리펩티드인 융합 폴리펩티드.
31. 실시양태 30에 있어서, 10Fn3 도메인이 혈청 알부민 이외의 다른 표적 단백질에 결합하는 것인 융합 폴리펩티드.
32. 실시양태 31에 있어서, 10Fn3 도메인이 PCSK9에 결합하는 것인 융합 폴리펩티드.
33. 실시양태 32에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 167에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
34. 실시양태 33에 있어서, 10Fn3 도메인이 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 폴리펩티드.
35. 실시양태 23에 있어서, 서열식별번호: 168, 169 또는 261에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩티드.
36. 실시양태 35에 있어서, 서열식별번호: 168, 169 또는 261에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 융합 폴리펩티드.
37. 실시양태 23-36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 마우스 혈청 알부민의 존재 하에 폴리펩티드의 혈청 반감기가 적어도 10시간인 융합 폴리펩티드.
38. 실시양태 23-36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 시노몰구스 혈청 알부민의 존재 하에 폴리펩티드의 혈청 반감기가 적어도 50시간인 융합 폴리펩티드.
39. 서열식별번호: 23-125, 184-209 및 235-260, 168, 및 169로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
40. 상기 실시양태 중 임의의 한 실시양태의 폴리펩티드 및 담체를 포함하는 조성물.
41. 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태의 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
42. 실시양태 41에 있어서, 핵산 분자가 서열식별번호: 126-151 및 172로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열 또는 이 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 것인 단리된 핵산 분자.
43. 실시양태 41 또는 42의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터.
44. 실시양태 41 또는 42의 핵산 분자 또는 실시양태 43의 발현 벡터를 포함하는 세포.
45. 실시양태 44의 세포를 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태의 폴리펩티드의 발현에 적합한 조건 하에 배양하고, 폴리펩티드를 정제하는 것을 포함하는, 실시양태 1-39 중 어느 한 실시양태의 폴리펩티드의 생산 방법.
<표 20> 서열의 요약
균등물
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본원에서 설명되는 본 발명의 구체적인 실시양태의 많은 균등물을 인식하고, 이를 단지 통상적인 실험을 통해 확인할 수 있을 것이다. 상기 균등물은 하기 청구의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> NOVEL SERUM ALBUMIN-BINDING FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS
<130> MXI-536PC
<140> PCT/US2015/021535
<141> 2015-03-19
<150> US 61/968,181
<151> 2014-03-20
<160> 266
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Wild-type human 10Fn3 domain
<400> 1
Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr
1 5 10 15
Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr
20 25 30
Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe
35 40 45
Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro
50 55 60
Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp
65 70 75 80
Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
<210> 2
<211> 168
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Wild-type human 10Fn3 domain w/loop sequences generically defined
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(33)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(58)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(84)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<220>
<221> misc_feature
<222> (88)..(107)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<220>
<221> misc_feature
<222> (114)..(133)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<220>
<221> misc_feature
<222> (142)..(161)
<223> Xaa, if present, can be any naturally occurring amino acid; at
least two Xaa must be present
<400> 2
Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Leu Leu Ile Ser Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr
50 55 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Thr Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Thr Ile Ser Gly
100 105 110
Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
115 120 125
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Xaa Xaa Xaa
130 135 140
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
145 150 155 160
Xaa Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
165
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<400> 3
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu
1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<400> 4
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 5
Xaa Xaa Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 6
Xaa Xaa Asp Val Pro Arg Asp Leu
1 5
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 7
Xaa Xaa Val Pro Arg Asp Leu
1 5
<210> 8
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 8
Xaa Xaa Pro Arg Asp Leu
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 9
Xaa Xaa Arg Asp Leu
1 5
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid and may or may not
be present; If one is present, Xaa is Met or Gly; if both are
present, then Xaa Xaa is Met-Gly
<400> 10
Xaa Xaa Asp Leu
1
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: N-terminal leader
<400> 11
Met Ala Ser Thr Ser Gly
1 5
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 12
Glu Ile Glu Lys
1
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 13
Glu Gly Ser Gly Cys
1 5
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 14
Glu Ile Glu Lys Pro Cys Gln
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 15
Glu Ile Glu Lys Pro Ser Gln
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 16
Glu Ile Glu Lys Pro
1 5
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 17
Glu Ile Glu Lys Pro Ser
1 5
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 18
Glu Ile Glu Lys Pro Cys
1 5
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 19
Glu Ile Asp Lys
1
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 20
Glu Ile Asp Lys Pro Cys Gln
1 5
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 21
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln
1 5
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 6X His tail
<400> 22
His His His His His His
1 5
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2270_C01
<400> 23
Met Ala Ser Thr Ser Gly Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala
1 5 10 15
Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val
20 25 30
Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Trp Gln Val Gln Met Tyr Ser Asp
35 40 45
Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Lys Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys
50 55 60
Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile
65 70 75 80
Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys
85 90 95
Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Asp Lys Pro Ser Gln His
100 105 110
His His His His His
115
<210> 24
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_A09
<400> 24
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 25
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_A11
<400> 25
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val His Ile Tyr Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 26
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_C10
<400> 26
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Val Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 27
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_D09
<400> 27
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Val Tyr Ser Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 28
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_E05
<400> 28
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Phe Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 29
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_E06 (also referred to as ATI-1490)
<400> 29
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 30
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_F04
<400> 30
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Gln Tyr Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 31
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_H01
<220>
<221> misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (90)..(90)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (108)..(108)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 31
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Xaa
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Lys Asn Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Thr Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Xaa Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Xaa Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Xaa Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 32
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_H06
<400> 32
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Ala Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 33
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2629_H07
<400> 33
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Leu Tyr Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 34
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_A02
<400> 34
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Thr Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Phe Ser Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 35
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_A11
<400> 35
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Met Tyr Ser Asp Phe
35 40 45
Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 36
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_D02
<400> 36
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 37
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_D10
<400> 37
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 38
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_F04
<400> 38
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Gly Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His
100 105 110
His His His His
115
<210> 39
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PKE2 Adnectin 2630_G03
<400> 39
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Leu
35 40 45
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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1 5 10 15
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 93
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<211> 93
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G01 core
<400> 96
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
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<211> 93
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G03 core
<400> 97
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Tyr Val
20 25 30
Gln Leu Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
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<211> 93
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_H09 core
<400> 98
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Val Phe Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
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<211> 93
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2632_G01 core
<400> 99
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 4079_A04 core
<400> 100
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Ala Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr
85 90
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 101
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 102
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1 5 10 15
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 103
Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Val Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Thr Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 104
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 105
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1 5 10 15
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
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Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 107
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 108
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1 5 10 15
Thr Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H06 CD loop
<400> 109
Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
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Ala Glu
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 112
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 113
Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
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<211> 18
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Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 117
Gly Arg Glu Val Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Asn Glu
<210> 118
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_H03 CD loop
<400> 118
Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: 2631_E03 CD loop
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Gly Arg Asp Val His Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr
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Gln Glu
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G01 CD loop
<400> 121
Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Asn Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G03 CD loop
<400> 122
Gly Arg Tyr Val Gln Leu Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Thr Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_H09 CD loop
<400> 123
Gly Arg Gln Val Gln Val Phe Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Asn Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2632_G01 CD loop
<400> 124
Gly Arg Gln Val Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
Asn Glu
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 4079_A04 CD loop
<400> 125
Gly Arg Gln Val Gln Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 126
atggctagca ctagtggcgt gccgcgcgac ttggaagtgg ttgccgcgac cccgacgtct 60
ctgcttatta gctgggatgc acctgccgtc acagtgagat attatcgcat tacatatggt 120
tggcaggttc agatgtactc tgactggggt ccgctgtaca tctacaaaga gttcacggta 180
cctgggagca agtccacagc taccatcagc ggtctcaaac ctggagttga ttacaccatt 240
acggtatacg cagtcaccgg ctctggagag agccccgcaa gcagcaagcc aatttccatt 300
aattatcgga ccgaaggcga caaaccatcc cagcaccatc accaccacca ctga 354
<210> 127
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_A09
<400> 127
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggacgg 120
catgttcaga tctattctga cttaggcccg ctgtacatct acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 128
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_A11
<400> 128
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtaga 120
cacgttcata tctactcaga ctggggtccg atgtacatct acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 129
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ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacgggaga 120
gaggttcaga aatactctgt cttgggtcca ctgtacatat acacggagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 130
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 130
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ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacgggagg 120
gaggttcaga tgtactctga cttgggtcca ttgtacgtat acagcgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 131
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
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gaggtacaga agttctcgga ctggggtccg ctgtacatct acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtagg 120
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gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 134
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcratatt accgcatcac ttacggtcgg 120
gaggttcata agaactcaga ctggggtacg ctgtacatct acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtrtgctg tcactggctc tggagagarc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa amcatcccag caccatcacc accaccactg a 351
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 135
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggacgg 120
gaggttcaga agtattcaga cttgggtcca ctgtacatct acgcagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
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<210> 136
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H07
<400> 136
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacgggcgg 120
gaggtccacc tgtactccga ctgggggccg atgtacatct acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A02
<400> 137
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctaccacccc caccagcctg 60
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cacgttcaaa tgtactctga ccttggtccg ttgtacatct tcagtgagtt cactgtgcct 180
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<210> 138
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A11
<400> 138
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggacgg 120
gaggttcata tgtactctga cttcggtccg atgtacatat acacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 139
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D02
<400> 139
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtaga 120
gaagttcaga aatactctga ctggggcccg ctctacatct acaatgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
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<210> 140
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D10
<400> 140
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtcgg 120
gaggttcaga tgtactcgga cttgggtccg ctctacatct acaacgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
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<210> 141
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_F04
<400> 141
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtaga 120
gaggtccaga tgtactcaga cttggggccg ctgtacatct atacagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttggtta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 142
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G03
<400> 142
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggacgg 120
catgttcaga tctactccga cttgggtcct ctgtatatct acaatgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 143
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G10
<400> 143
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtcgg 120
gaggttcaaa tatactctga ctggggtccg ctgtatatat acaacgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 144
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_H03
<400> 144
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccaccsc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcsatatt accgcatcac ttacggacgt 120
gaagtrcaga aatactctga ctggggcccg ctgtacatct accaagagtt cactgtgcct 180
gggagcragt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa amcatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 145
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_B04
<400> 145
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgtacc tgccgttaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggcagg 120
cacgtacatt tgtactcgga gttcggtccg atgtatatct acaacgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 146
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_E03
<400> 146
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtagg 120
gatgtccaca tgtactctga ctggggtccg atgtacatat accaagagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 147
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G01
<400> 147
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtagg 120
catgttcaga tatactcgga ctggggtccg ctgtacatct acaatgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 148
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G03
<400> 148
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagccta 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggaagg 120
tatgttcagc tatactctga ctggggtccg atgtacatct acacggagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 149
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_H09
<400> 149
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggacgg 120
caagtgcaag tgttctcaga cttgggtccg ctgtacatat acaacgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 150
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2632_G01
<400> 150
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtaga 120
caggtgcaga tctactctga ctggggaccg ctgtacatct acaatgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 151
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 4079_A04
<400> 151
atgggagttt ctgatgtgcc gcgcgacctg gaagtggttg ctgccacccc caccagcctg 60
ctgatcagct gggatgcacc tgccgtcaca gtgcgatatt accgcatcac ttacggtagg 120
caggtacaga tgtactctga ctggggtcca ctttacatct acgccgagtt cactgtgcct 180
gggagcaagt ccacagctac catcagcggc cttaaacctg gcgttgatta taccatcact 240
gtgtatgctg tcactggctc tggagagagc cccgcaagca gcaagccaat ttccattaat 300
taccgcacag aaattgacaa accatcccag caccatcacc accaccactg a 351
<210> 152
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 152
Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser
1 5 10 15
Pro Ser
<210> 153
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 153
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 154
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 154
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 155
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 155
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 156
Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu Gly Ser Glu
1 5 10 15
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 157
Gly Gly Ser Glu Gly Gly Ser Glu
1 5
<210> 158
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 158
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 159
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 159
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35
<210> 160
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 161
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 161
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 162
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 162
Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly
1 5
<210> 163
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 163
Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly
1 5 10
<210> 164
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 164
Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1 5
<210> 165
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 165
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 166
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 166
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala
<210> 167
<211> 97
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PCSK9 10Fn3 domain
<400> 167
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Glu Gly Tyr Gly
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Val Ser Lys Gly Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Glu Phe Asp
65 70 75 80
Phe Pro Gly Ala Gly Tyr Tyr His Arg Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg
85 90 95
Thr
<210> 168
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PCSK9-PKE2 tandem Adnectin w/o his tag 5190_E01
(ATI-1676)
<400> 168
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Glu Gly Tyr Gly
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Val Ser Lys Gly Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Glu Phe Asp
65 70 75 80
Phe Pro Gly Ala Gly Tyr Tyr His Arg Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg
85 90 95
Thr Glu Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr
100 105 110
Pro Ser Pro Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val
115 120 125
Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val
130 135 140
Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr
145 150 155 160
Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly
165 170 175
Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
180 185 190
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
210 215
<210> 169
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PCSK9-PKE2 tandem Adnectin w/ his tag 4472_C06
(ATI-1574)
<400> 169
Met Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Glu Gly Tyr Gly
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln
35 40 45
Glu Phe Thr Val Pro Val Ser Lys Gly Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu
50 55 60
Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Glu Phe Asp
65 70 75 80
Phe Pro Gly Ala Gly Tyr Tyr His Arg Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg
85 90 95
Thr Glu Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr
100 105 110
Pro Ser Pro Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val
115 120 125
Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val
130 135 140
Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr
145 150 155 160
Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly
165 170 175
Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr
180 185 190
Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu His His His His His
210 215 220
His
225
<210> 170
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: CD loop consensus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is R or W
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is H, E, D, Y, or Q
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Q or H
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is I, K, M, Q, L, or V
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Y, F, or N
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is D, V, or E
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is L, W, or F
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is P or T
<220>
<221> misc_feature
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is L or M
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> Xaa is I or V
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa is Y or F
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa is T, S, Q, N, or A
<400> 170
Gly Xaa Xaa Val Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Glu
<210> 171
<211> 342
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 3852_F10
<400> 171
Ala Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Thr Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr Gly Cys Cys Gly Cys Gly Cys Gly Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala
20 25 30
Ala Gly Thr Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys
35 40 45
Cys Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala
50 55 60
Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Gly Cys Thr Cys Cys
65 70 75 80
Gly Gly Cys Thr Gly Thr Thr Gly Ala Cys Gly Gly Thr Cys Gly Ala
85 90 95
Thr Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Thr
100 105 110
Ala Cys Gly Gly Cys Gly Ala Ala Ala Cys Ala Gly Gly Ala Gly Gly
115 120 125
Cys Ala Ala Thr Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Ala Gly
130 135 140
Gly Ala Gly Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys Thr Gly
145 150 155 160
Gly Thr Thr Cys Thr Ala Ala Ala Thr Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys
165 170 175
Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr Thr
180 185 190
Ala Ala Ala Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Thr Thr Gly Ala Thr Thr
195 200 205
Ala Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr Ala
210 215 220
Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys Ala Cys Thr Cys Cys Gly Thr Ala Cys
225 230 235 240
Gly Ala Ala Thr Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr Cys Cys Cys Gly Thr
245 250 255
Ala Cys Ala Cys Thr Cys Ala Thr Thr Ala Cys Thr Cys Thr Thr Cys
260 265 270
Thr Ala Ala Ala Cys Cys Ala Ala Thr Thr Thr Cys Cys Ala Thr Thr
275 280 285
Ala Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Ala
290 295 300
Thr Thr Gly Ala Cys Ala Ala Ala Cys Cys Ala Thr Cys Cys Cys Ala
305 310 315 320
Gly Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Ala Cys
325 330 335
Cys Ala Cys Thr Gly Ala
340
<210> 172
<211> 660
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: PCSK9-PKE2 tandem Adnectin nucleic acid sequence
5190_E01 (ATI-1676)
<400> 172
Ala Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Thr Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr Gly Cys Cys Gly Cys Gly Cys Gly Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala
20 25 30
Ala Gly Thr Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys
35 40 45
Cys Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala
50 55 60
Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Gly Cys Thr Cys Cys
65 70 75 80
Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Gly Gly Thr Ala Cys Gly Gly Thr
85 90 95
Thr Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Thr
100 105 110
Ala Cys Gly Gly Cys Gly Ala Ala Ala Cys Ala Gly Gly Ala Gly Gly
115 120 125
Cys Ala Ala Thr Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Ala Gly
130 135 140
Gly Ala Gly Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys Thr Gly
145 150 155 160
Thr Thr Thr Cys Thr Ala Ala Ala Gly Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys
165 170 175
Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr Thr
180 185 190
Ala Ala Ala Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Thr Thr Gly Ala Thr Thr
195 200 205
Ala Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr Ala
210 215 220
Thr Gly Cys Thr Gly Thr Cys Gly Ala Ala Thr Thr Cys Gly Ala Cys
225 230 235 240
Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Gly Cys Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr
245 250 255
Ala Cys Thr Ala Cys Cys Ala Thr Cys Gly Thr Cys Cys Ala Ala Thr
260 265 270
Thr Thr Cys Cys Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Gly
275 280 285
Ala Cys Cys Gly Ala Ala Cys Cys Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Cys
290 295 300
Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Thr Cys Cys
305 310 315 320
Gly Thr Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Gly Ala Cys Ala
325 330 335
Cys Cys Gly Thr Cys Ala Cys Cys Gly Ala Gly Cys Gly Gly Ala Gly
340 345 350
Thr Thr Thr Cys Thr Gly Ala Cys Gly Thr Cys Cys Cys Gly Cys Gly
355 360 365
Cys Gly Ala Cys Cys Thr Gly Gly Ala Ala Gly Thr Gly Gly Thr Thr
370 375 380
Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Cys Cys Cys Ala Cys Cys Ala
385 390 395 400
Gly Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly
405 410 415
Gly Gly Ala Thr Gly Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Cys Gly Thr Cys
420 425 430
Ala Cys Ala Gly Thr Gly Cys Gly Ala Thr Ala Thr Thr Ala Cys Cys
435 440 445
Gly Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Thr Ala Cys Gly Gly Cys Ala Gly
450 455 460
Gly Gly Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Ala Ala Gly Thr Ala Cys
465 470 475 480
Thr Cys Gly Gly Ala Cys Thr Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys Gly Thr
485 490 495
Thr Gly Thr Ala Cys Ala Thr Cys Thr Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala
500 505 510
Gly Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly
515 520 525
Ala Gly Cys Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Cys Ala Gly Cys Thr Ala
530 535 540
Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr Thr Ala Ala
545 550 555 560
Ala Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Thr Thr Gly Ala Thr Thr Ala Thr
565 570 575
Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr Ala Thr Gly
580 585 590
Cys Thr Gly Thr Cys Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly
595 600 605
Ala Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys Ala Ala Gly Cys
610 615 620
Ala Gly Cys Ala Ala Gly Cys Cys Ala Ala Thr Thr Thr Cys Cys Ala
625 630 635 640
Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Ala Cys Ala Cys Cys
645 650 655
Gly Thr Gly Ala
660
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 174
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Pro
20
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 175
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 176
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser
20 25 30
Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro
35 40
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 177
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 178
Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu
1 5 10
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 179
Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Glu Glu Asp Glu
20
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<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 180
Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Asp Glu
20 25 30
<210> 181
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Linker
<400> 181
Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu
1 5 10 15
Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro
20
<210> 182
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Exemplary use of linker
<400> 182
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Exemplary use of linker
<400> 183
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Gly Val Ser Asp Val
1 5 10 15
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2270_C01 core with C-terminal proline
<400> 184
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Trp Gln Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Lys Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 185
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_A11 core with C-terminal proline
<400> 186
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
His Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_C10 core with C-terminal proline
<400> 187
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Tyr Ser Val Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_D09 core with C-terminal proline
<400> 188
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Val Tyr Ser Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_E05 core with C-terminal proline
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Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Phe Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 190
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_F04 core with C-terminal proline
<400> 191
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
His Gln Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 192
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H01 core with C-terminal proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (80)..(80)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 192
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Xaa Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
His Lys Asn Ser Asp Trp Gly Thr Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Xaa Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Xaa
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 193
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H06 core with C-terminal proline
<400> 193
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Ala Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 194
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H07 core with C-terminal proline
<400> 194
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
His Leu Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 195
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A02 core with C-terminal proline
<400> 195
Glu Val Val Ala Thr Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Phe Ser Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A11 core with C-terminal proline
<400> 196
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
His Met Tyr Ser Asp Phe Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D02 core with C-terminal proline
<400> 197
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 198
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D10 core with C-terminal proline
<400> 198
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
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<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_F04 core with C-terminal proline
<400> 199
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Gly Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 200
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G03 core with C-terminal proline
<400> 200
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 201
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G10 core with C-terminal proline
<400> 201
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 202
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_H03 core with C-terminal proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 202
Glu Val Val Ala Ala Thr Xaa Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Xaa Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val
20 25 30
Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Xaa Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 203
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_B04 core with C-terminal proline
<400> 203
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Val
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
His Leu Tyr Ser Glu Phe Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 204
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_E03 core with C-terminal proline
<400> 204
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Asp Val
20 25 30
His Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 205
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G01 core with C-terminal proline
<400> 205
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 206
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_G03 core with C-terminal proline
<400> 206
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Tyr Val
20 25 30
Gln Leu Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 207
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2631_H09 core with C-terminal proline
<400> 207
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Val Phe Ser Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 208
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2632_G01 core with C-terminal proline
<400> 208
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 209
<211> 94
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 4079_A04 core with C-terminal proline
<400> 209
Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala
1 5 10 15
Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Gln Val
20 25 30
Gln Met Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Ala Glu Phe Thr
35 40 45
Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly
50 55 60
Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
85 90
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 210
Glu Ile Glu Pro Lys Ser Ser
1 5
<210> 211
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 211
Glu Ile Asp Lys Pro Cys
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 212
Glu Ile Asp Lys Pro
1 5
<210> 213
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 213
Glu Ile Asp Lys Pro Ser
1 5
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 214
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Leu Glu
1 5
<210> 215
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 215
Glu Ile Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp
1 5 10
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 216
Glu Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 217
Glu Ile Asp Lys Pro Cys Gln Leu Glu
1 5
<210> 218
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 218
Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln His His His His His His
1 5 10
<210> 219
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 219
Gly Ser Gly Cys His His His His His His
1 5 10
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 220
Glu Gly Ser Gly Cys His His His His His His
1 5 10
<210> 221
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 221
Pro Ile Asp Lys
1
<210> 222
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 222
Pro Ile Glu Lys
1
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 223
Pro Ile Asp Lys Pro
1 5
<210> 224
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 224
Pro Ile Glu Lys Pro
1 5
<210> 225
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 225
Pro Ile Asp Lys Pro Ser
1 5
<210> 226
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 226
Pro Ile Glu Lys Pro Ser
1 5
<210> 227
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 227
Pro Ile Asp Lys Pro Cys
1 5
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 228
Pro Ile Glu Lys Pro Cys
1 5
<210> 229
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 229
Pro Ile Asp Lys Pro Ser Gln
1 5
<210> 230
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 230
Pro Ile Glu Lys Pro Ser Gln
1 5
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 231
Pro Ile Asp Lys Pro Cys Gln
1 5
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 232
Pro Ile Glu Lys Pro Cys Gln
1 5
<210> 233
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 233
Pro His His His His His His
1 5
<210> 234
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: C-terminal tail
<400> 234
Pro Cys His His His His His His
1 5
<210> 235
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2270_C01 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 235
Ala Ser Thr Ser Gly Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr
1 5 10 15
Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg
20 25 30
Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Trp Gln Val Gln Met Tyr Ser Asp Trp
35 40 45
Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Lys Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser
50 55 60
Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr
65 70 75 80
Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
85 90 95
Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Gly Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 236
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_A09 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 236
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 237
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_A11 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 237
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val His Ile Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 238
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_C10 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 238
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Val Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 239
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_D09 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 239
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Val Tyr Ser Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 240
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_E05 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 240
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Phe Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 241
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_E06 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 241
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 242
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_F04 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 242
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Gln Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Met Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 243
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H01 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (81)..(81)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (89)..(89)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 243
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Xaa Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Lys Asn Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Thr Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Xaa Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Xaa Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Xaa Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 244
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H06 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 244
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Ala Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 245
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2629_H07 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 245
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Leu Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 246
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A02 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 246
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Thr Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Phe Ser Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 247
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_A11 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 247
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val His Met Tyr Ser Asp Phe Gly
35 40 45
Pro Met Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 248
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D02 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 248
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 249
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_D10 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 249
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 250
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_F04 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 250
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Met Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Thr Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Gly Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 251
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G03 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 251
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg His Val Gln Ile Tyr Ser Asp Leu Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 252
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_G10 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<400> 252
Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro
1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Ile Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Lys Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln Pro
100 105 110
<210> 253
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 2630_H03 w/o his tag and N-terminal methionine and w/
C-terminal proline
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (62)..(62)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (107)..(107)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 253
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1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Xaa Tyr
20 25 30
Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly
35 40 45
Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser Xaa Ser Thr
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro Ile
85 90 95
Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Xaa Ser Gln Pro
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<211> 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
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C-terminal proline
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1 5 10 15
Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Val Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
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100 105 110
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C-terminal proline
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Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Asp Val His Met Tyr Ser Asp Trp Gly
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<223> Synthetic: PCSK9-PKE2 tandem Adnectin w/o his tag and N-terminal
methionine 5190_E01 (ATI-1676)
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Ser Pro Ser Gly Val Ser Asp Val Pro Arg Asp Leu Glu Val Val Ala
115 120 125
Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr
130 135 140
Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser
145 150 155 160
Asp Leu Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser
165 170 175
Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
180 185 190
Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Ser Gly Glu Ser Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Pro
210 215
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<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Exemplary linker
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(100)
<223> any Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro may or may not be
present
<400> 262
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro
1 5 10 15
Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser
20 25 30
Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro
35 40 45
Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu
50 55 60
Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro
65 70 75 80
Pro Ser Pro Glu Pro Pro Thr Pro Glu Pro Pro Ser Pro Glu Pro Pro
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Thr Pro Glu Pro
100
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<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: Exemplary linker
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(60)
<223> any Glu Glu Glu Glu Asp Glu may or may not be present
<400> 263
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Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu
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Arg Glu Val Gln Lys Tyr Ser Asp Trp Gly Pro Leu Tyr Ile Tyr Asn
1 5 10 15
Claims (1)
- 피브로넥틴 유형 III 제10 도메인 (10Fn3)을 포함하는 폴리펩티드이며, 여기서 10Fn3 도메인은 a) AB, BC, CD, DE, EF, 및 FG 루프를 포함하고, b) CD 루프는 인간 10Fn3 도메인의 대응하는 CD 루프의 서열에 비해 변경된 아미노산 서열을 갖고, c) 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민에 500 nM 미만의 KD로 결합하고, d) 10Fn3 도메인은 추가로 레서스 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 마우스 혈청 알부민, 및 래트 혈청 알부민 중 하나 이상에 500 nM 미만, 예를 들어, 100 nM 미만, 또는 10 nM 미만의 KD로 결합하는 것인 폴리펩티드.
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