ES2689875T3 - Proteínas con un dominio de armazón a base de fibronectina que se unen a PCSK9 - Google Patents

Proteínas con un dominio de armazón a base de fibronectina que se unen a PCSK9 Download PDF

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Chee Meng Low
Tracy S. Mitchell
Ginger C. Rakestraw
Katie A. Russo
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Rex A. Parker
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Abstract

Un polipéptido que comprende un décimo dominio tipo III de fibronectina (10Fn3) que tiene un bucle BC, uno DE y uno FG, en donde el bucle FG comprende una secuencia de acuerdo con la fórmula EX4X1X5X1 X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451), en donde X1 es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y, F o W; y X6 es S o A, y en donde el 5 polipéptido se une a la proproteína convertasa subtisilina kexina tipo 9 (PCSK9).

Description

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DESCRIPCION
Proteínas con un dominio de armazón a base de fibronectina que se unen a PCSK9 Campo de la invención
La presente invención se refiere a proteínas con dominios de armazón basados en fibronectina que se unen a la proproteína convertasa subtisilina kexina tipo 9 (PCSK.9). Además, se describe en el presente documento el uso de proteínas innovadoras en aplicaciones terapéuticas para tratar la aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades relacionadas con el colesterol, células que comprenden dichas proteínas, polinucleótidos que codifican dichas proteínas o fragmentos de los mismos, y vectores que comprenden los polinucleótidos que codifican las proteínas innovadoras.
Introducción
La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias responsable de la enfermedad cardíaca coronaria (CHD) que subyace en la mayoría de las muertes en países industrializados (Lusis (2000)). Se han establecido ahora varios factores de riesgo para la CHD: dislipidemias, hipertensión, diabetes, fumar, dieta mala, inactividad y estrés. La mayoría de dislipidemias clínicamente relevantes y las más comunes se caracterizan por un aumento de la lipoproteína de baja densidad y lipoproteínas de muy baja densidad (LDL y VLDL) con hipercolesterolemia en ausencia o presencia de hipertrigliceridemia (Fredrickson et al. (1967)). Una elevación asilada de colesterol LDL es uno de los factores de riesgo más comunes para la CHD. La PCSK9 (a la que también se hace referencia como HCHOLA3, NARC-1, o FH3) es una proteasa que pertenece a la subfamilia de proteinasas K de la familia de subtilasa secretoras (Naureckiene et al., Arch. Biochem. Biophy., 420:55-57 (2003)). Se ha demostrado que la PCSK9 es un regulador clave de la homeostasis del colesterol y los niveles de lipoproteínas de baja densidad. La proteína PCSK9 circulante controla el metabolismo del LDL uniéndose directamente al receptor de LDL y promoviendo su degradación en los hepatocitos. La regulación del receptor proteico de LDL mediada por PCSK9 y la actividad da lugar a un aclaramiento reducido de LDL de la circulación y suben los niveles de LDL. Se conocen varias formas mutantes de PCSK9, incluyendo S127R, N157K, F216L, R218S, y D374Y, estando S127R, F216L, y D374Y unidas a la hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH). Se cree que la PCSK9 de tipo silvestre aumenta la tasa de retorno del receptor de LDL que produce menor aclaramiento de LDL (Maxwell et al, Proc. Natl. Acad. Sci, 102(6):2069-2074 (2005); Benjannet et al y Lalanne et al.), aunque las mutaciones de PCSK9 con pérdida de función dan como resultados el aumento de niveles del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), aumentan el aclaramiento de LDL circulante, y se produce una disminución correspondiente en el plasma de los niveles de colesterol (Rashid et al., Proc. Natl. Acad Sci., 102(15):5374-5379 (2005)). Por eso, la PCSK9 es una diana potencial para el tratamiento de aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades relacionadas con el colesterol. Los epítopos particulares de PCSK9, moléculas de unión a PCSK9 y usos de los mismos se describen en el documento WO 2008/125623.
Los armazones basados en fibronectina son una familia de proteínas capaces de evolucionar para unirse a cualquier compuesto de interés. Estas proteínas, que generalmente utilizan un armazón derivado de un dominio de fibronectina tipo III (Fn3) o tipo Fn3, funcionan de una manera característica de anticuerpos naturales o modificados (es decir, anticuerpos policlonales, monoclonales, o de cadena sencilla) y, además, posee ventajas estructurales. Específicamente, la estructura de estos miméticos de anticuerpo se ha diseñado para un plegamiento, estabilidad, y solubilidad óptimos, incluso en condiciones que dan lugar normalmente a la perdida de estructura y función de los anticuerpos. Un ejemplo de proteínas de armazón basadas en fibronectina son las Adnectinas (Adnexus, Bristol- Myers Squibb R&D Company).
Los dominios de fibronectina tipo III (Fn3) comprenden, en orden desde el extremo N al extremo C, una cadena beta o tipo beta; A; un bucle, AB; una cadena beta o tipo beta, B; un bucle BC; una cadena beta o tipo beta C; un bucle CD; una cadena beta o tipo beta D; un bucle, DE; una cadena beta o tipo beta, E; un bucle; EF; una cadena beta o tipo beta F; un bucle FG; una cadena beta o tipo beta G; Cualquiera o todos lo bucles AB, BC, CD, DE, EF y FG pueden participar en la unión con la diana. Los bucles BC, DE, y FG son análogos tanto estructural como funcionalmente a las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de las inmunoglobulinas. La Patente de EE. UU. N.° 7.115.396 describe dominios proteicos Fn3 en los que las alteraciones de los bucles BC, DE, y FG da como resultado una alta afinidad por enlazadores de TNFa. La Publicación de EE. UU. N.° 2007/0148126 describe dominios proteicos Fn3 en los que las alteraciones en los bucles BC, DE, y FG da como resultado una alta afinidad por enlazadores de VEGFR2.
Sería ventajoso obtener proteínas de armazón con dominio fibronectina que se unan a PCSK9 para el tratamiento terapéutico de aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades relacionadas con el colesterol.
Sumario de la invención
La solicitud proporciona Adnectinas contra la PCSK9 humana. Específicamente la invención proporciona polipéptidos que comprenden un dominio Fn3, en el que el bucle FG comprende una secuencia de acuerdo con la
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fórmula EX4X1X5X3 X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451), en la que Xi es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y, F o W; y X6 es S o A. El dominio Fn3 es un dominio Fn3 derivado del décimo módulo de tipo silvestre del dominio tipo III de fibronectina humana (10Fn3). En algunas realizaciones, el polipéptido 10Fn3 de la invención es al menos un 40 %, 50 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, o 90 % idéntico al dominio 10Fn3 humano.
En algunas realizaciones, se pueden extender o acortar uno o más bucles seleccionados de entre BC, DE, y FG una longitud relacionada con el bucle de fibronectina humana correspondiente.
Los polipéptidos de la invención comprenden un décimo dominio de fibronectina tipo III (10Fn3), en el que el dominio 10Fn3 comprende un bucle AB; un bucle BC; un bucle CD; un bucle DE, un bucle EF; y un bucle FG; y tiene al menos un bucle seleccionado de entre BC, DE, y FG con una secuencia de aminoácidos alterada con respecto a la secuencia del bucle correspondiente del dominio 10Fn3 humano.
En algunas realizaciones, el polipéptido de la invención comprende un dominio Fn3 que comprende una secuencia que es al menos un 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a las regiones no bucles.
En algunas realizaciones, el bucle BC de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303. En ciertas realizaciones, el bucle BC de la proteína de la invención comprende una parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 217, 106-135, y 301-303 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, un bucle BC comprende la secuencia PPPSHGYG (restos 3-10 de la SEQ ID NO: 2), DAPAHAYG (restos 3-10 de la SEQ ID NO: 5), EPFSRLPGGGE (restos 3-13 de la SEQ ID NO: 106), o DAPADGGYG (restos 3-11 de la SEQ ID NO: 107).
En algunas realizaciones, el bucle DE de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en las SEQ ID NO: 18-27 y 136-141. En ciertas realizaciones, el bucle DE de la proteína de la invención comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 18-27 y 136141 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, el bucle DE comprende la secuencia PGKG (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 18), VGVG (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 27), o VSKS (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 137).
En algunas realizaciones, el bucle FG de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172. En ciertas realizaciones, el bucle DE de la proteína de la invención comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 28-38 y 142172 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, el bucle FG comprende la secuencia EYPYKHSGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 28), EYPYDYSGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 142), o EFDFVGAGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 167).
En algunas realizaciones, el dominio 10Fn3 pueden empezar y/o terminar con sustituciones, inserciones o eliminaciones de aminoácidos.
En algunas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de bucle de entre las secuencias de bucle BC que se muestran en las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303; una secuencia de bucle DE que se muestra en las SeQ ID NO: 18-27 y 136-141; y una secuencia de bucle FG que se muestra en las SEQ ID NO: 28-38 y 142172. En ciertas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de bucle BC que comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303 que se muestran en la Tabla 3; una secuencia de bucle DE que comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 18-27 y 136141 que se muestran en la Tabla 3; y una secuencia de bucle FG que comprende la parte sombreada de las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172 que se muestran en la Tabla 3.
En algunas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos de los bucles BC, DE y FG que es al menos un 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a la de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-38, 106-172, y 301-303. En ciertas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos de los bucles BC, DE, y FG que es al menos un 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a cualquiera de las partes sombreadas de los bucles BC, DE, y FG que se muestran en la Tabla 3, como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 39-76, 173-290, y 304-309.
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende la secuencia de aminoácidos del dominio Fn3 de la posición 3-96 de una cualquiera de las SEQ ID NO: 39-76, 173-290, y 304-309.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia Sw(X1)zX2G (SEQ ID NO: 323) donde X1 es cualquier aminoácido, Z es un número del 6-9 y X2 es Y o H.
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En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle DE que tiene la secuencia PX1X1X1X3T, (SEQ ID NO: 324) donde X1 es cualquier aminoácido y X3 es G o S.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325), donde X1 es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y, F, o W; y X6 es S o A.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia SW(X1)zX2G (SEQ ID nO: 323), un bucle DE que tiene la secuencia PX1X1X1X3T, (SEQ ID NO: 324), y un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325) como se definen en el presente documento.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia SWEPFSRLPGGGE (SEQ ID NO: 106), un bucle DE que tiene la secuencia PX1X1X1X3T, (sEq ID NO: 324) y un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325) como se definen en el presente documento.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia (X1)zX2G (SEQ ID NO: 449) donde X1 es cualquier aminoácido, Z es un número del 6-9, y X2 es Y o H.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle DE que tiene la secuencia X1X1X1X3, (SEQ ID NO: 450) donde X1 es cualquier aminoácido y X3 es G o S.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una Adnectina anti-PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia (X1)zX2G (SEQ ID NO: 449), un bucle DE que tiene la secuencia X1X1X1X3, (SEQ ID NO: 450), y un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451) como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, hay al menos una eliminación de aminoácidos del extremo N de la Adnectina PCSK9.
En algunas realizaciones, hay al menos una eliminación, inserción o sustitución de aminoácidos del extremo C de la Adnectina PCSK9.
En algunas realizaciones, se añade un enlazador en el extremo C de la Adnectina PCSK9.
En algunas realizaciones, la Adnectina PCSK9 se puede conjugar a un resto no 10Fn3 tal como la seroalbúmina humana (HSA) como se describe en las Publicaciones PCT N.° WO 2009/133208 y WO 2009/083804.
En algunas realizaciones, la Adnectina PCSK9 puede tener mutaciones en las secuencias de aminoácidos de los bucles AB, CD y EF como se describe en las Publicaciones PCT N.° WO 2009/133208 y WO 2009/083804.
En un aspecto, la Adnectina anti-PCSK9 comprende un resto farmacocinéticos (PK). En una realización, el resto PK comprende polietilenglicol (PEG) En ciertas realizaciones, el resto PK comprende una región Fc. En algunas realizaciones, el PK comprende una o más Adnectinas unidas a seroalbúmina. Las proteínas de fusión Adnectina anti-PCSK9-Fc a modo de ejemplo se muestran en la Tabla 1. Las Adnectinas unidas a seroalbúmina anti-PCSK9 a modo de ejemplo comprenden las SEQ ID NO: 618 o 619.
En ciertas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 que tiene un resto PK comprende la secuencia que se expone en la SEQ ID NO: 322.
En un aspecto, la Adnectina anti-PCSK9 no comprende ningún resto PK ( es decir, una Adnectina anti-PCSK9 “desnuda”). En ciertas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 desnuda se puede administrar con una frecuencia que pueda conseguir suficientemente el efecto terapéutico deseado. En otra realización, la Adnectina anti-PCSK9 desnuda se puede administrar utilizando una formulación de liberación extendida (por ejemplo, una formulación subcutánea). En algunas realizaciones, la formulación de liberación extendida aumenta la longitud de la fase de absorción, o extiende el efecto farmacodinámico o ambos. Simplemente como ilustración, una formulación de liberación extendida comprende una solución de propilenglicol/PBS.
En un aspecto, la solicitud proporciona una Adnectina anti-PCSK9 útil en el tratamiento de aterosclerosis, hipercolesterolemia y otras enfermedades relacionadas con el colesterol.
En un aspecto, la presente invención proporciona un polipéptido de fusión que comprende un décimo dominio de fibronectina tipo III (10Fn3) que se une a seroalbúmina y una Adnectina anti-PCSK9, en el que el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a seroalbúmina, por ejemplo, HSA, con una Kd de 1 uM o menos. En ciertas realizaciones, el dominio 10Fn3 que se une a la seroalbúmina comprende una secuencia de aminoácidos que es al
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menos un 70 % idéntica a la SEQ ID NO: 330. En una realización, el dominio 10Fn3 que se une a la seroalbúmina comprende un bucle BC que tiene la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 331, un bucle DE que tiene una secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 332, y un bucle FG que tiene la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 333. En otra realización, el dominio 10Fn3 que se une a la seroalbúmina comprende uno o más de un bucle BC que tiene la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 331, un bucle DE que tiene la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 332, y un bucle FG que tiene la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NO: 333.
En una realización, el dominio 10Fn3 que se une a la albúmina del polipéptido de fusión también se une a una o más de seroalbúminas de rhesus (RhSA), seroalbúmina de monos Cynomolgus (CySA), o seroalbúmina murina (MuSA). En otras realizaciones, el dominio 10Fn3 que se une a la seroalbúmina no reacciona de manera cruzada con una o más de entre RhSA, CySA o MuSA.
En ciertas realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina del polipéptido de fusión se une a la HSA con una Kd de 1 uM o menos. En algunas realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA con una Kd de 500 nM o menos. En otras realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA con una Kd de al menos 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 10 nM, o 5 nM.
En otras realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina del polipéptido de fusión se une al dominio I o II de la HSA. En una realización, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une al dominio I y II de la HSA. En algunas realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA a un pH de 5,5 a 7,4. En otras realizaciones, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA con una Kd de 200 nM o menos a un pH de 5,5. En otra realización, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA con una Kd de al menos 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 10 nM, o 5 nM con un intervalo de pH de 5,5 a 7,4. En una realización, el dominio 10Fn3 de unión a la seroalbúmina se une a la HSA con una Kd de al menos 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM, 10 nM, o 5 nM a un pH de 5,5.
En algunas realizaciones, la semivida sérica del polipéptido de fusión en presencia de seroalbúmina se al menos 5 veces mayor que la semivida sérica del polipéptido de fusión en ausencia de seroalbúmina. En ciertas realizaciones, la semivida sérica del polipéptido de fusión en presencia de seroalbúmina es al menos 2 veces, 5 veces, 7 veces, 10 veces, 12 veces, 15 veces, 20 veces, 22 veces, 25 veces, 27 veces, o 30 veces mayor que la semivida sérica del polipéptido de fusión en ausencia de seroalbúmina. En algunas realizaciones, la seroalbúmina es una cualquiera de HSA, RhSA, CySA, o MuSA.
En ciertas realizaciones, la semivida sérica del polipéptido de fusión en presencia de seroalbúmina es al menos de 20 horas. En ciertas realizaciones, la semivida sérica del polipéptido de fusión en presencia de seroalbúmina es al menos de 10 horas, 12 horas, 15 horas, 20 horas, 25 horas, 30 horas, 40 horas, 50 horas, 75 horas, 90 horas, 100 horas, 110 horas, 120 horas, 130 horas, 150 horas, 170 horas, o 200 horas. En algunas realizaciones, la semivida del polipéptido de fusión se observa en un primate (por ejemplo, en un ser humano o un mono) o en un ratón.
En cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores, el dominio 10Fn3 que se une a la seroalbúmina comprende una secuencia seleccionada de entre las SEQ ID NO: 334, 338, 342, 346, y 348-370.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un alineamiento de las secuencia de aminoácidos de Adnectina anti-PCSK9 a modo de ejemplo. Las secuencias de aminoácidos de los bucles BC, DE, y FG se identifican por subrayado, cursiva/subrayado o negrita/subrayado, respectivamente.
La Figura 2 es una representación esquemática del ensayo de transferencia de energía en resonancia de fluorescencia (FRET) del PCSK9: dominio de homología del precursor del factor de crecimiento epidérmico (dominio EGFA) que se utilizó para medir la potencia de las Adnectinas PCSK9 que inhiben PCSK9:LDLR como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra la curva generada por el ensayo FRET que se utilizó para medir la inhibición de PCSK9 humana:EGFA por los clones de Adnectina PCSK9 1459D05, 1784F03, 1813E02, 1922G04 y 1923B02 (panel A) y los clones 1459D05, 2012A04, 2011H05 y 2013E01 (panel B) como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 4 muestra la curva generada por un ensayo FRET que se utilizó para medir la inhibición de la interacción PCSK9 humana: ATI000972 por los clones de Adnectina PCSK9 1459D05, 1784F03, 1813E02, 1922G04 y 1923B02 (panel A) y los clones 1459D05, 2012A04, 2011H05 y 2013E01 (panel B) como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 5 muestra la actividad de los clones de Adnectina PCSK9 1459D05, 1784F03, 1813E02, 1922G04 y 1923B02 (panel A) y los clones 1459D05, 2012A04, 2011H05 y 2013E01 (panel B) en el ensayo FRET de unión directa de PCSK9 humana como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 6 muestra la inhibición de la actividad de PCSK9 en células HepG2 ensayada por el método de captación de DiI-LDL como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 7 muestra la inhibición del agotamiento de LDLR inducido por PCSK9 de la superficie de HepG2 por los clones de Adnectina PCSK9 1459D05, 1784F03, 2012A04, y 2011H05 (panel A) y los clones con ID
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2011H05, 2012A04 y 2013E01 (panel B) como se describe en el Ejemplo 2. La CE50 (nM) de 1784F03, 2012A04, 2011H05, y 2013E01 son 15,98, 7,78, 8,85, y 12,41, respectivamente; el porcentaje de la inhibición de PCSK9 a 75 nM por los clones de Adnectina PCSK9 1459D05, 1784F03, 2012A04, 2011H05, y 2013E01 son 66,8, 150,2, 190,1, 177,4, y 152,2, respectivamente.
La Figura 8 muestra el efecto in vivo de la Adnectina PCSK9 ATI000959 (100 mg/kg) sobre el colesterol plasmático (panel A) y hPCSK9 plasmática no unida (panel B) en ratones transgénicos que sobre-expresan hPCSK9 como se describe en el Ejemplo 3. El ATI000959 contiene un NOF PEG ramificado de 40 kDa.
La Figura 9 muestra el efecto in vivo de la Adnectina PCSK9 ATI001114 (10 o 60 mg/kg) sobre los niveles de colesterol (panel A) y sobre los niveles plasmáticos de hPCSK9 no unida (panel B) en ratones transgénicos que sobre-expresan hPCSK9 como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 10 muestra el efecto in vivo de las Adnectinas PCSK9 ATI000959 (panel A) o ATI001114 (panel B) administradas a 5 mg/kg por vía intraperitoneal (i.p.), en una única dosis, sobre la hPCSK9 plasmática no unida en ratones transgénicos que expresan hPCSK9 normalmente (media +/- SD) como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 11 muestra el efecto dependiente de la dosis de la Adnectina PCSK9 ATI001114 sobre la hPCSK9 no unida en ratones transgénicos que expresan hPCSK9 normalmente (media +/- SD) como os describe en el Ejemplo 3.
La Figura 12 muestra el efecto de una única dosis de Adnectina PCSK9 ATI001114 (de 5 mg/kg i.v.) sobre la bajada de LDL-C en monos Cynomolgus (media +/- SEM, n = 3) como se describe en el Ejemplo 3.
Figura 13. Determinación ITC de la afinidad y estequiometría de la unión de Adnectina PCSK9 a hPCSK9. Las Adnectinas PCSK9 se unen a la h PCSK9 con una estequiometría 1:1. El panel izquierdo muestra los datos de Adnectina PCSK9 ATI001081; el panel derecho muestra los datos de la Adnectina PCSK9 de la Adnectina PCSK9 ATI001174.
Figura 14. Inhibición de PCSK9: EGFA según el ensayo FRET (panel izquierdo) y PCSK9:ATI-972 según el ensayo FRET (panel derecho) por Adnectinas PCSK9.
Figura 15. Inhibición de agotamiento de LDLR inducido por PCSK9 de la superficie celular de HepG2 por Adnectinas anti-PCSK9.
Figura 16. Inhibición de la entrada de PCSK9-AF647 en células HepG2.
Figura 17. Niveles de hPCSK9 sérica no unida en ratones transgénicos tratados con PRD460 (dosificada por vía i.p.).
Figura 18. Efecto de PRD460 (15 mg/kg i.v.) sobre el LDL-C y PCSK9 libre en monos cyno (media +/- SEM, n = 3).
Figura 19. Efecto de ATI-1081 (al que se también se hace referencia como ATI001081) sobre los niveles de PCSK9 no unida en monos Cynomolgus.
Figura 20. Efecto de ATI-1081 sobre los niveles de LDL-C en monos Cynomolgus.
Figura 21. Efecto de ATI-1081 en vehículo PBS en ratones transgénicos. La Figura ilustra el nivel de hPCSK9 plasmática no unida en ratones transgénicos.
Figura 22. Efecto de ATI-1081 dosificado por vía subcutánea en vehículo PG en ratones transgénicos. La Figura ilustra el nivel de hPCSK9 no unida en ratones transgénicos.
Figura 23. Semivida in vivo de HSA en ratones. Se inyectó la HSA en ratones desnudos a 20 mg/kg (panel A) o 50 mg/kg (panel B).
Figura 24. Determinación de semivida de SABA 1.1 (panel A), SABA 2.1 (panel B), SABA 3.1 (panel C), y SABA 4.1 (panel D) en ratones.
Figura 25. Gráfico que muestra el sumario de aumento de semivida de SABA 1-4 en ratones cuando se coinyecta con HSA.
Figura 26. Determinación de la semivida de SABA 1.1 (panel A) y SABA 5.1 (panel B) en monos Cynomolgus. Figura 27. Unión de SABA 1.2 a albúminas de ser humano, ratón y rata por el ensayo ELISA de unión directa. Figura 28. Determinación de estequiometría de SABA 1.1 y HSA. SABA 1.1 y HSA se unen con una estequiometría de 1:1.
Figura 29. Análisis BIACORE® de la unión de SABA 1.2 a fragmentos del dominio recombinante de HSA.
Figura 30. Perfil farmacocinético de SABA 1.2 en monos Cynomolgus dosificados a 1 mpk y 10 mpk.
Figura 31. Perfil farmacocinéticos de SABA 1.2 en monos dosificado por vía intravenosa o subcutánea a 1 mpk.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Un “polipéptido” quiere decir cualquier secuencia de dos o más aminoácidos, independientemente de su longitud, modificación postraducción, o función. “Polipéptido”, “péptido” y “proteínas” se utilizan de manera intercambiable en el presente documento. Los polipéptidos pueden incluir aminoácidos naturales y aminoácidos no naturales tales como los que se describen en la Patente de EE. UU. N.° 6.559.126. Los polipéptidos también se pueden modificar por cualquiera de varias maneras químicas convencionales (por ejemplo, una aminoácido se puede modificar con un grupo protector; el carboxilo del aminoácido terminal se puede hacer que sea un grupo terminal amida; el resto amino terminal se puede modificar con grupos para, por ejemplo, aumentar la lipofilia; o el polipéptido se puede glicosilar o modificar de otra manera para aumentar la estabilidad o la semivida in vivo). Las modificaciones del polipéptido pueden incluir la unión a otra estructura tal como un compuesto cíclico u otra molécula al polipéptido y también puede incluir polipéptidos que contienen uno o más aminoácidos en una configuración alterada (es decir, R
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o S; o, L o D). Los péptidos de la invención son proteínas derivadas del décimo dominio tipo III de fibronectina que se han modificado para unirse específicamente a la PCSK9 y se hace referencia a estos en el presente documento como “Adnectina anti-PCSK9” o “Adnectina PCSK9”.
El término “PK” es un acrónimo de “farmacocinética” y engloba propiedades de un compuesto que incluye, a modo de ejemplo, absorción, distribución, metabolismo, y eliminación por un sujeto. Una “proteína de modulación de la PK” o “resto PK” se refiere a cualquier proteína, péptido, o resto que afecta a las propiedades farmacocinéticas de una molécula biológicamente activa cuando se fusiona o se administra junto con la molécula biológicamente activa. Ejemplos de la proteína de modulación de la PK o resto PK incluye el PEG, enlazadores de seroalbúmina humana (HsA) (como se desvela en las Publicaciones de EE. UU. N.° 2005/0287153 y 2007/0003549, Publicaciones PCT N.° WO 2009/083804 y WO 2009/133208, y las moléculas de SABA descritas en el presente documento), seroalbúmina humana, Fc o fragmentos Fc y variantes de los mismos, y azúcares (por ejemplo, ácido siálico).
“Porcentaje ( %) de identidad de secuencia de aminoácidos” en el presente documento se define como el porcentaje de restos de aminoácidos en una secuencia candidata que es idéntico a los restos de aminoácidos en una secuencia seleccionada, después del alineamiento de las secuencias y la introducción de huecos, se fuera necesario, para conseguir el máximo porcentaje de identidad de secuencia, y no considerando ninguna sustitución conservadora como parte de la identidad de secuencia. El alineamiento con fines de determinación del porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos se puede conseguir por distintas maneras que están en la experiencia de la técnica, por ejemplo, utilizando el software de computadora disponible públicamente tal como el software BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 o Megalign (DNASTAR®). Los expertos en la técnica pueden determinar los parámetros apropiados para medir el alineamiento, incluyendo cualquier algoritmo necesario para conseguir el alineamiento máximo sobre la longitud completa de las secuencias que se van a comparar.
Un polipéptido “aislado” es uno que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían en el diagnóstico o uso terapéuticos del polipéptido, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos y no proteináceos, En realizaciones preferidas, el polipéptido se purificará (1) hasta más del 95 % por peso de polipéptido como se determina por el método de Lowry, y más preferentemente más del 99 % por peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener al menos restos del extremo N o secuencia de aminoácidos internos mediante el uso de un secuenciador de copa de centrífuga, o (3) hasta la homogeneidad por SDS-PAGE en condiciones reductoras o no reductoras utilizando una tinción con azul de Coomassie o, preferentemente con plata. El polipéptido aislado incluye el polipéptido in situ en células recombinantes ya que al menos no estará presente un componente del ambiente natural del polipéptido. Habitualmente, sin embargo, un polipéptido aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación.
Las notaciones “mpk”, “mg/kg”, o “mg por kg” se refiere a miligramos por kilogramo. Todas las notaciones se utilizan de manera intercambiable a lo largo de la presente divulgación.
La “semivida” de una secuencia de aminoácidos o compuesto se puede definir en general como el tiempo que cuesta que la concentración en el suero del polipéptido se reduzca un 50 %, in vivo, por ejemplo, debido a degradación de la secuencia o compuesto y/o aclaramiento o secuestro de la secuencia o compuesto por mecanismos naturales. La semivida se puede determinar de cualquier manera conocida per se, tal como por análisis farmacocinéticos. Las técnicas adecuadas estarán claras para el experto en la técnica, y pueden, por ejemplo, implicar en general las etapas de administración adecuadamente al primate una dosis adecuada de la secuencia de aminoácidos o compuesto de la invención; recolectar muestras de sangre u otro compuesto de la invención en dicha muestra de sangre; y calcular, a partir de (un gráfico de) los datos obtenidos de esta manera, el tiempo hasta que el nivel o concentración de la secuencia de aminoácidos o compuesto de la invención se ha reducido al 50 % en comparación con el nivel inicial a la dosificación. Se puede hacer referencia, por ejemplo, a los libros convencionales, tales como Kenneth, A. et al, Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists y en Peters et al, Pharmacokinete Analysis: A Practical Approach (1996). También se hace referencia a Gibaldi, M. et al, Pharmacokinetics, 2a Edición Rev., Marcel Dekker (1982).
Las semivida se puede expresar utilizando parámetros tales como ti/2-alfa, ti/2-beta, HL_Lambda_z, y el área bajo la curva (AUC). En la presente memoria descriptiva, un “aumento de la semivida” se refiere a un aumento en uno cualquiera de estos parámetros, dos cualquiera de estos parámetros, tres cualquiera de estos parámetros o los cuatro parámetros. un “aumento de la semivida” se refiere en particular a un aumento en ti/2-beta y/o HL_Lambda_z, sea con o sin un aumento en el t1/2-alfa y/o el AUC o ambos.
Resumen
La presente solicitud proporciona Adnectinas contra la PCSK9 humana. Con el fin de identificar los antagonistas específicos de PCSK9, se presentó la PCSK9 a grandes bibliotecas sintéticas de Adnectinas. Las Adnectinas que se unían a PCSK9 se exploraban por la unión a PCSK9, por las propiedades biofísicas, y por la actividad inhibidora. Las Adnectinas anti-PCSK9 se mutaron y se sometieron a una presión selectiva adicional disminuyendo la concentración de la diana y seleccionando las Adnectinas PCSK9 con menor velocidad de disociación. A partir de
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este procedimiento de optimización, se identificó una familia de Adnectinas como inhibidores específicos de PCSK9 con propiedades bioquímicas y biofísicas favorables.
Armazones basados en fibronectina
Un aspecto de la solicitud proporciona polipéptidos que comprenden el dominio Fn3 en el que uno o más de los bucles accesibles a los disolventes se han aleatorizado o mutado. El dominio Fn3 es un dominio Fn3 derivados del décimo módulo tipo silvestre del dominio tipo III de fibronectina humana (10Fn3): VSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDA PAVTVRYYRITYGETGGNSPVOEFTVPGSKS TATISGLKPGVDYTITVYAVTGRGDSPASSKPISINYRT (SEQ ID NO: 1). En la secuencia de 10Fn3, los bucles BC, DE y FG están subrayados.
Como se describe en el presente documento, las secuencias de unión no ligando de 10Fn3, es decir, el “armazón 10Fn3”, se puede alterar a condición de que el 10Fn3 mantenga la función de unión al ligando y/o la estabilidad estructural. Se ha informado de varios armazones 10Fn3 mutantes. En un aspecto, se sustituye uno o más de Asp 7, Glu 9, y Asp 23 por otro aminoácido, tal como, por ejemplo, un resto de aminoácido no cargado negativamente (por ejemplo, Asn, Lys, etc.). Se ha informado de que estas mutaciones tienen el efecto de promover una mayor estabilidad del 10Fn3 mutante al pH neural en comparación con la forma de tipo silvestre (Véase, Publicación PCT N.° WO 02/04523). Se ha desvelado varias alteraciones adicionales en el armazón 10Fn3 que son beneficiosos o neutros. Véase, por ejemplo, Batori et al, Protein Eng., 15(12):1015-1020 (Dic. 2002); Koide et al, Biochemistry, 40(34): 10326-10333 (28 de ago de 2001).
Las proteínas 10Fn3 tanto variantes como de tipo silvestre se caracterizan por la misma estructura, a saber, siete secuencias de dominio de cadena beta denominadas A a G y seis regiones de bucle (bucle AB, bucle BC, bucle CD, bucle DE, bucle EF, y bucle FG) que conectan las siete secuencia de dominio de cadena beta. Las cadenas beta que se posicionan más cerca de los extremos N y c pueden adoptar una conformación tipo beta en solución. En la SEQ ID NO: 1, el bucle AB se corresponde con los restos 15-16, el bucle BC se corresponde con los restos 21-30, el bucle CD se corresponde con los restos 39-45, el bucle DE se corresponde con los restos 51-56, el bucle EF se corresponde con los restos 60-66, y el bucle FG se corresponde con los restos 76-87 (Xu et al, Chemistry & Biology, 9:933-942 (2002)).
En algunas realizaciones, el polipéptido 10Fn3 puede ser al menos un 40 %, 50 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, o 90 % idéntico al dominio 10Fn3 humano, que se muestra en la SEQ ID NO: 1. La mayoría de da variabilidad se producirá en general en uno o más de los bucles. Cada una de las cadenas beta o tipo beta de un polipéptido 10Fn3 puede consistir esencialmente en una secuencia de aminoácidos que es la menos un 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % idéntica a la secuencia de una cadena beta o tipo beta correspondiente de la SEQ ID NO: 1, a condición de que dicha variación no altere la estabilidad del polipéptido en condiciones fisiológicas.
La divulgación proporciona polipéptidos que comprende un décimo dominio de fibronectina tipo III (10Fn3), en el que el dominio 10Fn3 comprende un bucle AB; un bucle CD; un bucle DE; un bucle EF; y un bucle FG; y tiene al menos un bucle seleccionado de entre el bucle BC, DE, y FG con una secuencia de aminoácidos alterada con respecto a la secuencia del bucle correspondiente del dominio 10Fn3 humano. En algunas realizaciones, los bucles BC y FG están alterados, y en algunas realizaciones, los bucles BC, DE, y FG están alterados, es decir, los dominios Fn3 comprenden bucles de origen no natural. En algunas realizaciones, los bucles AB, CD y/o EF están alterados. “Alterado” significa una o más alteraciones de secuencia de aminoácidos con respecto a una secuencia matriz (correspondiente al dominio de fibronectina humana) e incluye adiciones, eliminaciones, y sustituciones de aminoácidos. Al alteración de una secuencia de aminoácidos se puede conseguir mediante variación de secuencia oculta, o espontánea, generalmente de un ácido nucleico que codifica la secuencia, y puede producirse por cualquier técnica, por ejemplo, PCR, PCR tendente a error, o síntesis química de ADN.
En algunas realizaciones, se puede extender o acortar la longitud de uno o más de los bucles seleccionados de entre BC, DE, y FG con respecto al bucle de fibronectina humana correspondiente. En algunas realizaciones, la longitud del bucle se puede extender en 2-25 aminoácidos. En algunas realizaciones, la longitud del bucle puede disminuir en 1-11 aminoácidos. Para optimizar la unión al antígeno, por lo tanto, se puede alterar un bucle de 10Fn3 en longitud así como en secuencia para obtener la mayor flexibilidad y afinidad posible en la unión con el antígeno.
En algunas realizaciones, el polipéptido comprende un dominio Fn3 que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % a las regiones no bucle de la SEQ ID NO: 1, en el que al menos un bucle seleccionad de entre BD, DE, y FG está alterado. En algunas realizaciones, el bucle BC alterado tiene hasta 10 sustituciones de aminoácidos, hasta 4 eliminaciones de aminoácidos, hasta 10 inserciones de aminoácidos, o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el bucle DE alterado tiene hasta 6 sustituciones de aminoácidos, hasta 4 eliminaciones de aminoácidos, hasta 13 inserciones de aminoácidos o una combinación de las mimas. En algunas realizaciones, el bucle FG tiene hasta 12 sustituciones de aminoácidos, hasta 11 eliminaciones de aminoácidos, hasta 25 inserciones de aminoácidos o una combinación de las mismas.
Como se ha descrito anteriormente, los aminoácidos correspondientes a los restos 21-30, 51-56, y 76-87 de la SEQ ID NO: 1 definen los bucles BC, DE, y FG, respectivamente. Sin embargo, se debería entender que no es necesario
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que cada resto de la región del bucle se modifique con el fin de conseguir un enlazador 10Fn3 que tenga una alta afinidad por una diana deseada (por ejemplo, PCSK9).
Por ejemplo, los restos 21 (S) y 22 (W) del bucle BC como se muestran en la SEQ ID NO: 1 no necesitan modificarse para la unión con PCSK9. Es decir, los dominios 10Fn3 con alta afinidad de unión por PCSK9 se pueden obtener modificando solo los restos 23-30 del bucle BC como se muestra en la SEQ ID NO: 1. Esto se demostró en los bucles BC ejemplificados en la Tabla 3, que indica que solo se alteraron los restos que abarcan las posiciones sombreadas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un bucle BC de acuerdo con esta denominación comprende la parte sombreada de cualquiera de las SEQ ID NO: 2-17, 106-135 y 301-303 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, un bucle BC puede comprender la secuencia PPPSHGYG (restos 3-10 de SEQ ID NO: 2), DAPAHAYG (restos 3-10 de la SEQ ID NO: 5), EPFSRLPGGGE (restos 3-13 de la SEQ ID NO: 106), o DAPADGGYG (restos 3-11 de la SEQ ID NO: 107).
De manera similar, las posiciones 51 (P) y 56 (T) del bucle DE como se muestran en la SEQ ID NO: 1 no necesitan modificarse para unirse a PCSK9. Es decir, los dominios 10Fn3 con alta afinidad de unión por PCSK9 se pueden obtener modificando solo los restos 52-55 del bucle DE como se muestra en la SEQ ID NO: 1. Esto se demostró en los bucles ejemplificados en la Tabla 3 que indica que solo se alteraron los restos que abarcan las posiciones sombreadas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un bucle DE de acuerdo con esta denominación comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 18-27 y 136-141, como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, el bucle DE puede comprender la secuencia PGKG (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 18), VGVG (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 27), o VSKS (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 137).
Al igual, la posición 87 (P) del bucle FG como se muestra en la SEQ ID NO: 1 no necesita modificarse para la unión con PCSK9. Es decir, los dominios 10Fn3 con alta afinidad de unión por PCSK9 se puede obtener modificando solo los restos 76-86 del bucle FG como se muestra en la SEQ ID NO: 1. Esto se demostró en los bucles FG ejemplificados en la Tabla 3, que indica que solo se alteraron los restos que abarcan las posiciones sombreadas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un bucle FG de acuerdo con esta denominación comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172, como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, un bucle FG puede comprender la secuencia EYPYKHSGYYHR (restos 1-12 en la SEQ iD NO: 28), EYPYDYSGYYHR (restos 1-12 en la SEQ ID NO: 142), o EFDFVGAGYYHR (restos 1-12 en la SEQ ID NO: 167).
En algunas realizaciones, la presente solicitud demuestra que las regiones de bucle BC, DE, y FG puede describirse en general de acuerdo con secuencias de consenso. Por ejemplo, el bucle BC se puede definir en general por la secuencia de consenso SW(X1)zX2G (SEQ ID NO: 323) donde X1 es cualquier aminoácido, Z es un número del 6-9, y X2 es Y o H. Esta secuencia de consenso se ejemplifica por los bucles BC en la Tabla 3 excepto para el bucle BC definido por la SEQ ID NO: 106. En otras realizaciones, Z es un número seleccionado de entre 2-5. En ciertas realizaciones, Z es un número seleccionado de entre 10-15. En algunas realizaciones X2 es cualquier resto aromático (es decir, Y, F, W, o H).
En otra realización, el bucle DE puede definirse en general por la secuencia de consenso PX1X1X1X3T, (SEQ ID NO: 324) donde X1 es cualquier aminoácido y X3 es G o S. Esta secuencia de consenso se ejemplifica por los bucles DE se muestran en la Tabla 3.
En otra realización, el bucle FG se puede definir en general por la secuencia de consenso EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325), donde X1 es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y. F, o W; y X6 es S o A. Esta secuencia de consenso se ejemplifica por los bucles FG que se muestran en la Tabla 3.
En consecuencia, en ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una Adnectina de unión a PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia SW(X1)zX2G (SEQ ID NO: 323), un bucle DE que tiene la secuencia PX1X1X1X3T, (SEQ ID NO: 324), y un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325), como se ha definido anteriormente.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una Adnectina de unión a PCSK9 que comprende un bucle BC que tiene la secuencia SWEPFSRLPGGGE (SEQ ID NO: 106), un bucle DE que tiene la secuencia PX1X1X1X3T, (SeQ ID NO: 324), y un bucle FG que tiene la secuencia EX4X1X5X1X1X6GYX4HRP (SEQ ID NO: 325), como se ha definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, un bucle BC puede definirse en general por la secuencia de consenso (X1)zX2G (SEQ ID NO: 449) donde X1 es cualquier aminoácido, Z es un número del 6-9, y X2 es Y o H. Esta secuencia de consenso se ejemplifica por los bucles BC que se muestran en la Tabla 3 excepto el bucle BC definido por la SEQ ID NO: 106. En otras realizaciones, Z es un número seleccionado de entre 2-5. En ciertas realizaciones, Z es un número seleccionado de entre 10-15. En algunas realizaciones X2 es un resto aromático (por ejemplo, Y, F, W, o H).
En ciertas realizaciones, el bucle DE puede definirse en general por la secuencia de consenso X1X1X1X3, (SEQ ID NO: 450) donde X1 es cualquier aminoácido y X3 es G o S. Esta secuencia de consenso se demuestra por los bucles DE que se muestran en la Tabla 3.
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El bucle FG se define por la secuencia de consenso EX4X1X5X3 X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451), donde Xi es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y, F, o W; y X6 es S o A. Esta secuencia de consenso se ejemplifica por los bucles FG que se muestran en la Tabla 3.
En consecuencia, en una realización, la presente divulgación proporciona una Adnectina de unión a PCSK9 que tiene un bucle BC que comprende la secuencia (X1)zX2G (SEQ ID NO: 449), un bucle DE que comprende la secuencia X1X1X1X3, (SEQ ID NO: 450), y un bucle FG que comprende la secuencia EX4X1X5X3 X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451), como se ha definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, las proteínas tipo anticuerpo basadas en el armazón 10Fn3 se puede definir en general por la siguiente secuencia: EVVAAT(X)aSLLI(X)xYYRITYGE(X)bQEFTV(X)yATI(X)cDYTITVYAV(X)zISINYRT (SEQ ID NO: 328)
En la SEQ ID NO: 328, el bucle AB está representado por Xa, el bucle CD está representado por Xb, el bucle EF está representado por Xc, el bucle BC está representado por Xx, el bucle DE está representado por Xy, y el bucle FG está representado por Xz. X representa cualquier aminoácido y el subíndice que sigue a la X representa un entero del número de aminoácidos. En particular, a puede ser cualquiera de entre 1-15, 2-15, 1-10, 2-10, 1-8, 2-8, 15, 2-5, 1-4, 2-4, 1-3, 2-3, o 1-2 aminoácidos; y b, c, x, y y z puede ser cada una independientemente cualquiera de entre 2-20, 2-15, 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7, o 6-7 aminoácidos. En realizaciones preferidas, a es 2 aminoácidos, b es 7 aminoácidos, c es 7 aminoácidos, x es 9 aminoácidos, y es 6 aminoácidos, y z es 12 aminoácidos. Las secuencias de las cadenas beta pueden tener cualquiera de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2, o de 0 a 1 sustituciones, eliminaciones o adiciones a lo largo de las 7 regiones de armazón con respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 1. En una realización a modo de ejemplo, las secuencias de las cadenas beta pueden tener cualquiera de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2, o de 0 a 1 sustituciones conservadoras a lo largo de las 7 regiones de armazón con respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 1. En ciertas realizaciones, los restos de aminoácidos centrales son fijos y cualquiera de las sustituciones, sustituciones conservadoras, eliminaciones o adiciones se producen en restos distintos de los restos de aminoácidos centrales.
En realizaciones a modo de ejemplo, los bucles BC, DE, y FG que se representan por (X)x, (X)y, y (X)z, respectivamente se remplazan con polipéptidos que comprenden las secuencias de los bucles BC, DE, y FG de cualquiera de los enlazadores de PCSK9 que se muestran en la Tabla 3, o las porciones sombreadas de las mismas o las secuencia de consenso 323-325 o 449-451.
En ciertas realizaciones, las proteínas tipo anticuerpo basadas en el armazón 10Fn3 se puede definir en general por la secuencia:
EVVAATPTSLLI(X)xYYRITYGETGGNSPVQEFTV(X)yATISGLKPGVDYTITVYAV (X)zISINYRT (SEQ ID NO: 329)
En la SEQ ID NO: 329, el bucle BC está representado por Xx, el bucle DE está representado por Xy, y el bucle FG está representado por Xz. X representa cualquier aminoácido y el subíndice que sigue a la X representa un entero del número de aminoácidos. En particular, x, y y z puede ser independientemente cada uno cualquiera de 2-20, 215, 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7, o 6-7 aminoácidos. En realizaciones preferidas, x es 9 aminoácidos, y es 6 aminoácidos, y z es 12 aminoácidos. Las secuencias de las cadenas beta pueden tener cualquiera de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2, o de 0 a 1 sustituciones, eliminaciones o adiciones a lo largo de las 7 regiones de armazón con respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 1. En una realización a modo de ejemplo, las secuencias de las cadenas beta pueden tener cualquiera de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2, o de 0 a 1 sustituciones conservadoras a lo largo de las 7 regiones de armazón con respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 1. En ciertas realizaciones, los restos de aminoácidos centrales están fijos y cualquiera de las sustituciones, sustituciones conservadoras, eliminaciones y adiciones se producen en los restos distintos de los restos de aminoácidos centrales. En realizaciones a modo de ejemplo, los bucles BC, DE, y FG se representan por (X)x, (X)y, y (X)z, respectivamente, se remplazan con polipéptidos que comprenden las secuencias de bucle BC, DE y FG de cualquiera de los enlazadores de PCSK9 que se muestran en la Tabla 3, o las partes sombreadas de las mismas, o las secuencias de consenso 323-325 o 449-451.
En ciertas realizaciones, una Adnectina anti-PCSK9 descrita en el presente documento puede comprender la secuencia como se expone en las SEQ ID NO: 328 o 329, en la que los bucles BC, DE, y FG se representan por (X)x, (X)y, y (X)z, respectivamente se remplazan con un conjunto de bucles BC, DE, y FG especificados de cualquiera de los clones de la Tabla 3, o secuencias al menos un 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, o 99 % idénticas las secuencia de los bucles BC, DE, y FG de los clones enumerados en la Tabla 3. En realizaciones a modo de ejemplo, una Adnectina anti-PCSK9 como se describe en el presente documento se define por la SEQ ID NO: 329 y tiene un conjunto de secuencias de bules BC, DE, y FG respectivos de cualquiera de los clones enumerados en la Tabla 3. Por ejemplo, el clon 1459D05 de la Tabla 3 comprende los bucles BC, DE, y FG que se exponen en las SEQ ID NO: 2, 18 y 28, respectivamente. Por lo tanto, una Adnectina anti-PCSK9 basada en estos bucles puede comprender la SEQ ID NO: 328 o 329, en la que (X)x comprende la SEQ ID NO: 2, (X)y comprende la SEQ ID NO:
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18, y (X)z comprende la SEQ ID NO: 28. Se contemplan construcciones similares que utilizan el conjunto de bucles BC, DE, y FG de los otros clones de la Tabla 3, o las secuencias de consenso 323-325 o 449-451. Las regiones de armazón de dicha Adnectina anti-PCSK9 puede comprender cualquiera de 0 a 20, de 0 a 15, de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2, o de 0 a 1 sustituciones, sustituciones conservadoras, eliminaciones o adiciones con respecto a los restos de aminoácidos de armazón de la SEQ ID NO: 1. Dichas modificaciones en el armazón se pueden hacer, a condición de que la Adnectina anti-PCSK9 sea capaz de unirse a la PCSK9 con una KD deseada.
En algunas realizaciones, el bucle BC de la proteína de la invención o comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en SWPPPSHGYG (SEQ ID NO: 2), SWRPPIHAYG (SEQ ID NO: 3), SWDAPIHAYG (SEQ ID NO: 4), SWDAPAHAYG (SEQ ID NO: 5) y SWDAPAVTYG (SEQ ID NO: 6),
SWSPPANGYG (SEQ ID NO: 7), SWTPPPKGYG (SEQ ID NO: 8), SWRPPSHAYG (SEQ ID NO: 9),
SWDPPSHAYG (SEQ ID NO: 10), SWEPPSHAYG (SEQ ID NO: 11), SWSPPSHAYG (SEQ ID NO: 12),
SWRPPSNGHG (SEQ ID NO: 13), SWVPPSDDYG (SEQ ID NO: 14), SWVPSSHAYG (SEQ ID NO: 15),
SWDPSSHAYG (SEQ ID NO: 16), y SWEPSSHAYG (SEQ ID NO: 17). En realizaciones adicionales, el bucle BC de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre las SEQ ID NO: 106135 y 301-303. En otras realizaciones, el bucle BC de la proteína de la invención comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización el bucle BC comprende la secuencia PPPSHGYG (restos 3-10 de la SEQ ID NO: 2), DApAhAyG (restos 3-10 de la SEQ ID NO: 5), EPFSRLPGGGE (restos 3-13 de la SEQ ID NO: 106), o DAPADGGYG (restos 3-11 de la SEQ ID NO: 107).
En algunas realizaciones, el bucle DE de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en PPGKGT (SEQ ID NO: 18), PIVEGT (SEQ ID NO: 19), PGSEGT (SEQ ID NO: 20), PGSKGT (SEQ ID NO: 21), PGSKST (SEQ ID NO: 22), PVGRGT (SEQ ID NO: 23), PVGEGT (SEQ ID NO: 24), PIGKGT (SEQ ID NO: 25), PVNEGT (SEQ ID NO: 26), y PVGVGT (SEQ ID NO: 27). En realizaciones adicionales, el bucle DE de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre las SEQ ID NO: 136-141. En otras realizaciones, el bucle DE de la proteína de la invención comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 18-27 y 136-141 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, un bucle DE comprende la secuencia pGkG (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 18), VGVG (restos 2-5 SEQ ID NO: 27), o VSKS (restos 2-5 de la SEQ ID NO: 137).
En algunas realizaciones el bucle FG de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en EYPYKHSGYYHRP (SEQ ID NO: 28), EYTFKHSGYYHRP (SEQ ID NO: 29), EYTYKGSGYYHRP (SEQ ID NO: 30), EYTYNGAGYYHRP (SEQ ID NO: 31), EYTYIGAGYYHRP (SEQ ID NO: 32), EYTYEGAGYYHRP (SEQ ID NO: 33), EYAYNGAGYYHRP (SEQ ID NO: 34), EYPWKGSGYYHRP (SEQ ID NO: 35), EFPFKWSGYYHRP (SEQ ID NO: 36), EFPWPHAGYYHRP (SEQ ID NO: 37) y EYAFEGAGYYHRP (SEQ ID NO: 38). En realizaciones adicionales, el bucle FG de la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre las SEQ ID NO: 142-172. En otras realizaciones, el bucle FG de la proteína de la invención comprende la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172 como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, en una realización, un bucle FG comprende la secuencia EYPYKHSGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 28), EYPYDYSGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 142), o EFDFVGAGYYHR (restos 1-12 de la SEQ ID NO: 167).
En algunas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de bucle BC seleccionada de entre las secuencias de bucle BC que tiene las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303, o la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-17, 106-135, y 301-303, como se muestran en la Tabla 3; una secuencia del bucle DE seleccionada de entre las secuencias de bucle DE que tienen las SEQ ID NO: 18-27 y 136-141, como se muestran en la Tabla 3; y una secuencia del bucle FG seleccionada de las secuencias de bucle FG que tiene las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172, o la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172 como se muestra en la Tabla 3. En algunas realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos de los bucles BC, DE, y FG al menos un 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a la de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-38, 106-172, 301-303. En otras realizaciones, la proteína de la invención comprende una secuencia de aminoácidos de bucles BC, DE y FG al menos un 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a la parte sombreada de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-38, 106-172, 301-303 como se muestra en la Tabla 3.
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 39-76, 173-290, y 304-309. En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende la secuencia de aminoácidos del dominio Fn3 desde la posición 3-96 de una cualquiera de las SEQ ID NO: 39-76, 173290, y 304-309. En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende una secuencia de aminoácidos la menos un 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 o 100 % idéntica a una cualquiera de las SEQ ID NO: 39-76, 173-290, y 304309.
La fibronectina se une naturalmente a ciertos tipos de integrinas mediante su motivo de unión a la integrina, “arginina-glicina-ácido aspártico” (RGD). En algunas realizaciones, el polipéptido comprende un dominio 10Fn3 que carece del motivo de unión a la integrina (RGD). El dominio de unión a la integrina se puede eliminar alterando la
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secuencia RGD mediante sustitución, eliminación o inserción de aminoácidos.
En ciertas realizaciones, las moléculas de Adnectina anti-PCSK9 de la presente invención se pueden modificar para comprender una secuencia de extensión del extremo N y/o extensión del extremo C. Por ejemplo, se puede colocar una secuencia MG en el extremo N del 10Fn3 definido por la SEQ ID NO: 1. La M habitualmente se escindirá dejando un G en el extremo N. De manera alternativa, los primeros 10 aminoácidos de las Adnectinas anti-PCSK9 que se muestran en la Tabal 4 se pueden remplazar con una secuencia del extremo N alternativa, a las que se hace referencia como extensiones del extremo N, como se muestra en la Tabla 6 (es decir, las SEQ ID NO: 371-379). Además, también se pueden colocar una M, G o MG en el extremo N para cualquiera de las extensiones del extremo N que tiene las SEQ ID NO: 371-379. Las Adnectinas anti-PCSK9 descritas en el presente documento pueden comprender también secuencias de cola del extremo C alternativas, a las que se hace referencia en el presente documento como secuencias de extensión del extremo C. Por ejemplo, las secuencias de Adnectina anti-PCSK9 de la Tabla 4 pueden estar truncadas en la treonina correspondiente a T94 de la SEQ ID NO: 1 (es decir, truncadas después de la parte de la secuencia INYRT (SEQ ID NO: 636)). Dicha versión truncada se puede utilizar como moléculas terapéuticas en forma truncad, o se pueden añadir extensiones alternativas del extremo C después del resto de treonina. Se muestran secuencias de extensión del extremo C a modo de ejemplo en la Tabla 6 como las SEQ ID NO: 380-395. Las Adnectinas anti-PCSK9 a modo de ejemplo que comprende las secuencias de extensión del extremo C se muestran en la Tabla 4. Por ejemplo, la SEQ ID NO: 49 (clon 1813E02) comprende la extensión del extremo C de origen natural EIDKPSQ (SEQ ID NO: 380) seguido por un marcador His6 (sEq ID NO: 637). Sin embargo, se debería entender que el marcador His6 es completamente opcional.
En ciertas realizaciones, las secuencias de extensión del extremo C (también llamadas “colas”), comprenden los restos E y D, y pueden estar entre 8 y 50, 10 y 30, 10 y 20, y 10 y 2 y 4 aminoácidos de longitud. En algunas realizaciones, las secuencias de cola incluyen enlazadores basados en ED en la que la secuencia comprende repeticiones en tándem de ED. En realizaciones a modo de ejemplo, la secuencia de cola comprende 2-10, 2-7, 2-5, 3-10, 3-7, 3-5, 3, 4 o 5 repeticiones de ED. En ciertas realizaciones, las secuencias de cola basadas en ED pueden incluir también restos de aminoácidos adicionales, tales como, por ejemplo: EI (SEQ ID NO: 385), EID, ES, EC, EGS, y EGC. Dichas secuencias se basan, en parte, en secuencias de cola de Adnectina conocidas, tales como EIDKPSQ (SEQ ID NO: 380), en la que los restos D y K se han eliminado. En realizaciones a modo de ejemplo, la cola basada en ED comprende los restos E, I o EI (SEQ ID NO: 385) antes de las repeticiones ED.
En otras realizaciones, las secuencias del extremo N o C se pueden combinar con otras secuencias enlazadoras conocidas (por ejemplo, SEQ ID NO: 396-419 de la Table 6) según sea necesario cuando se diseñe la molécula de fusión de la Adnectina anti-PCSK9. La Adnectina anti-PCSK9 a modo de ejemplo que comprende secuencias enlazadoras se muestran en la Tabla 4 (por ejemplo, las SEQ ID NO: 53, 55, y 57). En algunas realizaciones, las secuencias se pueden colocar en el extremo C del dominio 10Fn3 para facilitar la unión de un resto farmacocinéticos. Por ejemplo, se puede añadir un enlazador que contenga cisteína tal como GSGC (SEQ ID NO: 77) al extremo C para facilitar la PEGilación dirigida al sitio sobre el resto de cisteína.
Restos farmacocinéticos
En un aspecto, la solicitud proporciona Adnectinas anti-PCSK9 que comprenden adicionalmente un resto farmacocinético (PK). Se pueden evaluar farmacocinética mejorada de acuerdo con la necesidad terapéutica percibida. A menudo es deseable aumenta la biodisponibilidad y/o aumenta del tiempo entre dosis, posiblemente aumentando el tiempo en el que una proteína se mantiene disponible en el suero después de la dosificación. En algunas realizaciones, es deseable mejorar la continuidad de la concentración de suero de la proteína durante un tiempo (por ejemplo, disminuye la diferencia de la concentración del suero de la proteína poco después de la administración y poco antes de la próxima administración). La Adnectina anti-PCSK9 se puede unir a un resto que reduzca la velocidad de aclaramiento del polipéptido en un mamífero (por ejemplo, un ratón, rata o ser humano) más de tres veces con respecto a la Adnectina anti-PCSK9 no modificada. Otras medidas para mejorar la farmacocinética pueden incluir la semivida sérica, que se divide a menudo en la fase alfa y la fase beta. Se pueden mejorar cualquiera o ambas fases por la adición de un resto apropiado.
Se hace referencia a los restos que tienden a enlentecer el aclaramiento de una proteína de la sangre, como “restos PK” incluyendo restos de polioxialquileno, por ejemplo, polietilenglicol, azúcares (por ejemplo, ácido siálico), y restos proteicos bien tolerados (por ejemplo, Fc y fragmentos y variantes de los mismos, transferrina o seroalbúmina). La Adnectina anti-PCSK9 se puede fusionar a la albúmina o un fragmento (parte) o variante de albúmina descrita en la Publicación de EE. UU. N.° 2007/0048282. En algunas realizaciones, la Adnectina PCSK9 se puede fusionar con una o más Adnectinas que se unen a la seroalbúmina, como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el resto PK es una proteína que se une a la seroalbúmina tal como los que se describen en la Publicaciones de EE. UU. N.° 2007/0178082 y 2007/0269422.
En algunas realizaciones, el resto PK es una proteína de unión a inmunoglobulina sérica tal como las que se describen en la Publicación de EE. UU. N.° 2007/0178082.
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende polietilenglicol (PEG). Se pueden unir una o más
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moléculas de PEG en diferentes posiciones de la proteína, y dicha unión se puede conseguir por reacción con aminas, tioles u otros grupos reactivos adecuados. El resto amina puede ser, por ejemplo, una amina primaria que se encuentra en el extremo N de un polipéptido o un grupo amino presente en un aminoácido, tal como lisina o arginina. En algunas realizaciones, el resto PEG se une en una posición del polipéptido seleccionado de entre el grupo que consiste de: a) el extremo N; b) entre el extremo N y la cadena beta o cadena tipo beta más hacia el extremo N; c) un bucle posicionado enfrente del polipéptido opuesto al sitio de unión a la diana; d) entre el extremo C y la cadena beta o cadena tipo beta más hacia el extremo C; y e) el extremo C.
La pegilación se puede conseguir por pegilación dirigida al sitio, en la que un grupo reactivo adecuado se introduce en la proteína para crear un sitio donde se produce preferentemente la pegilación. En algunas realizaciones, la proteína se modifica para introducir un resto de cisteína en una posición deseada, permitiendo la pegilación dirigida al sitio sobre la cisteína. El PEG puede variar ampliamente de peso molecular y puede ser ramificado o lineal. En una realización el PEG tiene dos ramas. En otra realización, el PEG tiene cuatro ramas.
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 se fusiona con un dominio Fc de inmunoglobulina, o un fragmento o variante de del mismo. En una realización a modo de ejemplo, el dominio Fc se deriva de una subclase de IgG1, sin embargo, también se pueden utilizar otras subclases (por ejemplo, IgG2, IgG3 e IgG4). Se muestra a continuación la secuencia de un dominio FC de inmunoglobulina IgG1 humana, y la posición relativa de cada región en el dominio Fc se indican basándose en el formato de numeración EU:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCL VKd YFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS
SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL
GGPSVFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP
REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL
DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 315)
La secuencia bisagra central está subrayada y la región CH1 está en cursiva; las regiones CH2 y CH3 están en texto normal. Se debería entender que la lisina del extremo C es opcional.
La de fusión se puede formar uniendo una Adnectina anti-PCSK9 a cualquier extremo de la molécula Fc, es decir, las disposiciones Fc-Adnectina anti-PCSK9 o Adnectina anti-PCSK9-Fc. En ciertas realizaciones, el Fc y la Adnectina anti-PCSK9 se fusionan mediante un enlazador. Las secuencias de enlazador a modo de ejemplo incluyen AGGGGSG (SEQ ID NO: 310), GSGSGSGSGSGS (SEQ ID NO: 311), QPDEPGGS (SEQ ID NO: 312), ELQLEESAAEAQDGELD (SEQ ID NO: 313), TVAAPS (SEQ ID NO: 314), KAGGGGSG (SEQ ID NO: 620), KGSGSGSGSGSGS (SEQ ID NO: 621), KQPDEPGGS (SEQ ID NO: 622), KELQLEESAAEAQDGELD (SEQ ID NO: 623), KTVAAPS (SEQ ID NO: 624), KAGGGGSGG (SEQ ID NO: 625), KGSGSGSGSGSGSG (SEQ ID NO: 626), KQPDEPGGSG (SEQ ID NO: 627), KELQLEESAAEAQDGELDG (SEQ ID NO: 628), KTVAAPSG (SEQ ID NO: 629) AGGGGSGG (SEQ ID NO: 630), GSGSGSGSGSGSG (SEQ ID NO: 631), QPDEPGGSG (SEQ ID NO: 632), ELQLEESAAEAQDGELDG (SEQ ID NO: 633), y TVAAPSG (SEQ ID NO: 634).
En algunas realizaciones, la región Fc utilizada en la de fusión con Adnectina anti-PCSK9 comprende la región bisagra de una molécula Fc. Como se utiliza en el presente documento, la región “bisagra” comprende los restos de bisagra centrales que abarcan las posiciones 104-119 de la SEQ ID NO: 315 (DKTHTCPPCPaPeLLG; SEQ ID NO: 316) de IgG1, que corresponde a las posiciones 221-236 de acuerdo con la numeración EU. En ciertas realizaciones, la de fusión Adnectina anti-PCSK9-Fc adopta una estructura multimérica (por ejemplo, un dímero) debido, en parte a los restos de cisteína 109 y 112 de la SEQ ID NO: 315 (numeración Eu 226 y 229, respectivamente) en la región bisagra. En otras realizaciones, la región bisagra como se utiliza en el presente documento puede incluir adicionalmente restos derivados de la región CH1 y CH2 que flanquean la secuencia central de bisagra, como se muestra en la SEQ ID NO: 315.
En algunas realizaciones, la secuencia bisagra puede incluir sustituciones que confieren propiedades farmacocinéticas, biofísicas y/o biológicas deseables. Algunas secuencias bisagra a modo de ejemplo incluyen EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPS (SEQ ID NO: 317; región central de bisagra de Subrayada),
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGSS (SEQ ID NO: 318; región central de bisagra de Subrayada),
EPKSSGSTHTCPPCPAPELLGGSS (SEQ ID NO: 319; región central de bisagra de Subrayada),
DKTHTCPPCPAPELLGGPS (SEQ ID NO: 320; región central de bisagra de Subrayada), y DKTHTCPPCPAPELLGGSS (sEq ID NO: 321, región central de bisagra de Subrayada). En una realización, el resto P de la posición 122 (numeración EU 238) de la SEQ ID NO: 315 se ha remplazado por S para abolir la función efectora de Fc; esta sustitución se ejemplifica en las bisagras que tienen una cualquiera de las SEQ ID NO: 318, 319, y 321. En otra realización, los restos DK en las posiciones 104-105 de la SEQ ID NO: 315 (numeración EU 221222) se han remplazado por GS para eliminar un sitio clip potencial; esta sustitución se ejemplifica en la SEQ ID NO: 319. En otra realización la C en la posición 103 de la SEQ ID NO: 315 (numeración EU 220) se ha sustituido por S para evitar una formación inapropiada del enlace de cisteína en ausencia de cadena ligera; esta sustitución se ejemplifica en las SEQ ID NO: 317-319.
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En ciertas realizaciones, una de fusión Adnectina PCSK9-Fc puede tener las siguientes configuraciones; 1) Adnectina PCSK9-bisagra-Fc o 2) bisagra-Fc- Adnectina PCSK9. Por lo tanto, cualquier Adnectina PCSK9 de la presente invención se puede fusionar a una región-Fc que comprende una secuencia bisagra de acuerdo con estas configuraciones. En algunas realizaciones se puede utilizar un enlazador para unir la Adnectina PCSK9 al resto bisagra-Fc, por ejemplo, una proteína de fusión a modo de ejemplo puede tener la configuración bisagra-Adnectina PCSK9-enlazador-Fc. Adicionalmente, dependiendo del sistema en el que se produce un polipéptido de fusión, se puede colocar una secuencia líder en el extremo N del polipéptido de fusión. Por ejemplo, si la de fusión se produce en un sistema de mamífero, se puede añadir una secuencia líder tal como METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID NO: 326) al extremo N de la molécula de fusión. Si la de fusión se produce en E. coli, la secuencia de fusión estará precedida por una metionina.
La siguiente secuencia ejemplifica una construcción Adnectina PCSK9-bisagra-Fc producida en un sistema de mamífero:
METDTLLLWVLLLWVPGSTGGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWVPPSDDYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYHRPISINYRTEIEPKSSGSTHTCPPCPAPELLGGSSVFLFPPKPKdT LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 322). Aquí, el dominio Fc humano comprende las regiones CH2 y CH3 de IgG1 de la siguiente manera:
VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN NYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALFTNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 448) y la secuencia de bisagra de la SEQ ID NO: 319. En la SEQ ID NO: 322, la secuencia líder está en negrita, la secuencia de Adnectina anti-PCSK9 está en cursiva, y la región bisagra está subrayada. Se debería entender que la lisina en el extremo de la SEQ ID NO: 322 es opcional. La eficacia del polipéptido de fusión como se expone en la SEQ ID NO: 322 (también descrito en el presente documento como PRD460) se demuestra en el Ejemplo 4.
Las fusiones de Adnectina PCSK9-Fc a modo de ejemplo se muestran en la Tabla 1. Todas las secuencias pueden comenzar con una metionina o una secuencia líder de mamífero (por ejemplo, la SEQ ID NO: 326).
Tabla 1. Proteínas de fusión Adnectina anti-PCSK9-Fc a modo de ejemplo
SEQ ID
Clon o Nombre Descripción Secuencia
Fusiones PCSK9 Adnectina-Xi-Fc en el extremo C
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1459D05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente puede seleccionarse de entre E, EI, EID, EIDK, (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se seleccionan de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321, El Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWPPPSHG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPPGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPYKHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPG
453
1784F03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWRPPIHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIVEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS LSPG
454
1784F03-ml-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPIHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
455
1784F03-m2-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
456
1784F03-m3-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAVT YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKSTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
457
1813E02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWSPPANG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGRGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTYKGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
458
1923B02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTYNGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPGK
459
1923B02(N82 I)-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTYIGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
460
1923B02(N82 E) -Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYTYEGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
461
1923B02(T80 A) -Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYAYNGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
462
1922G04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWRPPSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
463
1922G04(R25 D)-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDPPSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
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1922G04(R25 E)-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPPSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
465
1922G04(R25 S) -Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWSPPSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
466
2012A04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWRPPSNG HGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVNEGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPFKWSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
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2013E01-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWVPPSDD YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
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2011H05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWVPSSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGVGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYAFEGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
469
2011H05(V23 D)-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDPSSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGVGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYAFEGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
470
2011H05(V23 E) -Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPSSHA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGVGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYAFEGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
471
2381B02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYDYSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
472
2381B04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYEHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
473
2381B06-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYPHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
474
2381B08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEYTFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
475
2381D02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYDHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
476
2381D04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEFPYDHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
477
2381F11-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKST ATISGLKPGVDYTITVYAVEYTFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
478
2381G03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEFPYAHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
479
2381G09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGD GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFTFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
480
2381H03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYAHSG YFHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
481
2382A01-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWAAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATIS GLKPGVDYTITVYAVEYDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
482
2382B10-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
483
2382B09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDYPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
484
2382C05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG AYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEYSFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
485
2382C09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
486
2382D03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADE AYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
487
2382D05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
488
2382D08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
489
2382D09-Fc de fusión Xi es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
490
2382F02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
491
2382F03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAD AYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFNFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
492
2382F05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEA GKHYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
493
2382F08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFTYPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
494
2382F09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
495
2382G04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
496
2382H10-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
497
2382H11-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVFKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDYPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
498
2382H04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGT ATIS GLKPGVDYTITVYAVEYDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
499
2382H07-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
500
2382H09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
501
2451A02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
502
2451B05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDYPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
503
2451B06-Fc de fusión (equivalente a 2382D05) X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
504
2451C06-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGA ASYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKG TATISGLKPGVDYTITVYAVEFPFPGAGY YHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
505
2451D05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
506
2451F03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDPPAEG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFNFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
507
2451G01-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
508
2451H07-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GITDVPRDLEWAATPTSLLISWNPPDVN YGYYRITYGETGGNSPLQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPYAHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
509
2382E03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGD GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
510
2382E04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFTFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
511
2382E05-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
512
2382E09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
513
2381A04-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWEPFSRL PGGGEYYRITYGETGGNSPLQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYPFSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
514
2381A08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKGT ATIS GLKPGVDYTITVYAVEYDFPGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
515
2381B10-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEYNFIGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
516
2381C08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; the Fc may optionally include a C-terminal K GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADG AYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEFPYPFAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
517
2381G06-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWSEKLDG KARRGYYRITYGETGGNSPVQQFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEFPYDHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
518
2381H01-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWSPRDST GLVRRGYYRITYGETGGNSPVQQFTVPGS KGTATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYDHS GYYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
519
2381H06-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWGDVRTN EARQGYYRITYGETGGNSPLQGFTVPGSK GTATISGLKPGVDYTITVYAVEYTYEHSG YYHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
520
2381H09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG GYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATIS GLKPGVDYTITVYAVEFDFVGAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
521
2382B11-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFAGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
522
2382B08-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPSSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFAFPGAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
523
2382C11-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAGG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFAGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
524
2382G03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEA EAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKG TATISGLKPGVDYTITVYAVEYVFPGAGY YHRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
525
2382H03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAEG AYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGT ATISGLKPGVDYTITVYAVEYPYPFAGYY HRPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
526
2451A10-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C gvtdvprdmewaatptslliswqppavt YGYYRITYGETGGNSTLQQFTVPVYKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPYDHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
527
2451B02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFDYPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
528
2451C11-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GIVDVPRDLEWAATPTSLLISWDPPAGA YGYYRITYGETGGNSPKQQFTVPGYKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPYDHSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPGK
529
2451H0i-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPAAG YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVSKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYDFPGSGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
530
2011B1i-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWAPPSDA YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEYPYSHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
531
2971A03-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDPPSDD YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
532
2971A09-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPADD YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
533
2971E02-Fc de fusión X1 es opcional y cuando está presente se puede seleccionar de entre E, EI, EID, EIDK (SEQ ID NO: 384), EIE, y EIEK (SEQ ID NO: 635); X2 se selecciona de entre las secuencias bisagra de SEQ ID NO: 317-321; el Fc puede incluir opcionalmente una K en el extremo C GVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDAPSDD YGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKGTA TISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYH RPISINYRT-X1-X2- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG
Fusiones Xi-Fc-X2-Adnectina PCSK9 del extremo N
534
Fc-1459D05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswpppshgy gyyritygetggnspvqeftvppgkgtat isglkpgvdytitvyaveypykhsgyyhr PISINYRT-X3
535
Fc-1784F03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswrppihay gyyritygetggnspvqeftvpivegtat isglkpgvdytitvyaveytfkhsgyyhr PISINYRT-X3
536
Fc-1784F03-ml de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapihay gyyritygetggnspvqeftvpgsegtat isglkpgvdytitvyaveytfkhsgyyhr PISINYRT-X3
537
Fc-1784F03-m2 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapahay gyyritygetggnspvqeftvpgskgtat isglkpgvdytitvyaveytfkhsgyyhr PISINYRT-X3
538
Fc-1784F03-m3 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapavty gyyritygetggnspvqeftvpgskstat isglkpgvdytitvyaveytfkhsgyyhr PISINYRT-X3
539
Fc-1813E02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswsppangy gyyritygetggnspvqeftvpvgrgtat isglkpgvdytitvyaveytykgsgyyhr PISINYRT-X3
540
Fc-1923B02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswtpppkgy gyyritygetggnspvqeftvpvgegtat isglkpgvdytitvyaveytyngagyyhr PISINYRT-X3
541
Fc- 1923B02(N82 I) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswtpppkgy gyyritygetggnspvqeftvpvgegtat isglkpgvdytitvyaveytyigagyyhr PISINYRT-X3
542
Fc- 1923B02(N82 E) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1-VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswtpppkgy gyyritygetggnspvqeftvpvgegtat isglkpgvdytitvyaveytyegagyyhr PISINYRT-X3
543
Fc- 1923B02(T80 A) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswtpppkgy gyyritygetggnspvqeftvpvgegtat isglkpgvdytitvyaveyayngagyyhr PISINYRT-X3
544
Fc-1922G04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswrppshay gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyaveypwkgsgyyhr PISINYRT-X3
545
Fc- 1922G04(R25D) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdppshay gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyaveypwkgsgyyhr PISINYRT-X3
546
Fc- 1922G04(R25 E) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptsllisweppshay gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyaveypwkgsgyyhr PISINYRT-X3
547
Fc- 1922G04(R25 S) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswsppshay gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyaveypwkgsgyyhr PISINYRT-X3
548
Fc-2012A04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswrppsngh gyyritygetggnspvqeftvpvnegtat isglkpgvdytitvyavefpfkwsgyyhr PISINYRT-X3
549
Fc-2013E01 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswvppsddy gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyavefpwphagyyhr PISINYRT-X3
550
Fc-2011H05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswvpsshay gyyritygetggnspvqeftvpvgvgtat isglkpgvdytitvyaveyafegagyyhr PISINYRT-X3
551
Fc- 2011H05(V23 D) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdpsshay gyyritygetggnspvqeftvpvgvgtat isglkpgvdytitvyaveyafegagyyhr PISINYRT-X3
552
Fc- 2011H05(V23 E) de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepsshay gyyritygetggnspvqeftvpvgvgtat isglkpgvdytitvyaveyafegagyyhr PISINYRT-X3
553
Fc-2381B02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypydysgy YHRPISINYRT-X3
554
Fc-2381B04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypyehsgy YHRPISINYRT-X3
555
Fc-2381B06 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypyphsgy YHRPISINYRT-X3
556
Fc-2381B08 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgg ygyyritygetggnspvqeftvpsskgta tisglkpgvdytitvyaveytfpgagyyh RPISINYRT-X3
557
Fc-2381D02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypydhsgy YHRPISINYRT-X3
558
Fc-2381D04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyavefpydhsgy YHRPISINYRT-X3
559
Fc-2381F11 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgg ygyyritygetggnspvqeftvpvsksta tisglkpgvdytitvyaveytfpgagyyh RPISINYRT-X3
560
Fc-2381G03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyavefpyahsgy YHRPISINYRT-X3
561
Fc-2381G09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapagdg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyaveftfpgagyyh RPISINYRT-X3
562
Fc-2381H03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypyahsgy FHRPISINYRT-X3
563
Fc-2382A01 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswaapaggg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyaveydfpgagyyh RPISINYRT-X3
564
Fc-2382B10 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaday gyyritygetggnspvqeftvpsskgtat isglkpgvdytitvyaveydfpgsgyyhr PISINYRT-X3
565
Fc-2382B09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaday gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdypgsgyyhr PISINYRT-X3
566
Fc-2382C05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadga ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyaveysfpgagyyh RPISINYRT-X3
567
Fc-2382C09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaegy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
568
Fc-2382D03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadea ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
569
Fc-2382D05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
570
Fc-2382D08 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefpfpgsgyyhr PISINYRT-X3
571
Fc-2382D09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaegy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgagyyhr PISINYRT-X3
572
Fc-2382F02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyh RPISINYRT-X3
573
Fc-2382F03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaada ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefnfpgagyyh RPISINYRT-X3
574
Fc-2382F05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaeag khygyyritygetggnspvqeftvpvskg tatisglkpgvdytitvyavefdfpgagy YHRPISINYRT-X3
575
Fc-2382F08 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaeay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveftypgsgyyhr PISINYRT-X3
576
Fc-2382F09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaaay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfpgsgyyhr PISINYRT-X3
577
Fc-2382G04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1-VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggg ygyyritygetggnspvqeftvpsskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
578
Fc-2382H10 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
579
Fc-2382H11 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgy gyyritygetggnspvqeftvpvfkgtat isglkpgvdytitvyavefdypgsgyyhr PISINYRT-X3
580
Fc-2382H04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaagg ygyyritygetggnspvqeftvpsskgta tisglkpgvdytitvyaveydfpgagyyh RPISINYRT-X3
581
Fc-2382H07 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaday gyyritygetggnspvqeftvpgskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
582
Fc-2382H09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaaay gyyritygetggnspvqeftvpsskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
583
Fc-2451A02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaagy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefpfpgsgyyhr PISINYRT-X3
584
Fc-2451B05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggy gyyritygetggnspvqeftvpsskgtat isglkpgvdytitvyavefdypgsgyyhr PISINYRT-X3
585
Fc-2451B06 de fusión (equivalente a 2382D05) X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapadgg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
586
Fc-2451C06 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapagaa sygyyritygetggnspvqeftvpvskgt atisglkpgvdytitvyavefpfpgagyy HRPISINYRT-X3
587
Fc-2451D05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapagay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
588
Fc-2451F03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdppaegy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefnfpgsgyyhr PISINYRT-X3
589
Fc-2451G01 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggy gyyritygetggnspvqeftvpsskgtat isglkpgvdytitvyavefdfpgsgyyhr PISINYRT-X3
590
Fc-2451H07 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- itdvprdlevvaatptslliswnppdvny gyyritygetggnsplqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveypyahagyyhr PISINYRT-X3
591
Fc-2382E03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapagdg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
592
Fc-2382E04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyaveftfpgagyyh RPISINYRT-X3
593
Fc-2382E05 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaegg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
594
Fc-2382E09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaeay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfpgsgyyhr PISINYRT-X3
595
Fc-2381A04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypypfsgy YHRPISINYRT-X3
NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaegg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfpgagyyh RPISINYRT-X3
594
Fc-2382E09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaeay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfpgsgyyhr PISINYRT-X3
595
Fc-2381A04 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswepfsrlp gggeyyritygetggnsplqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveypypfsgy YHRPISINYRT-X3 vsdvprdlevvaatptslliswdapadga ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefpypfagyyh RPISINYRT-X3
599
Fc-2381G06 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswsekldgk arrgyyritygetggnspvqqftvpgskg tatisglkpgvdytitvyavefpydhsgy YHRPISINYRT-X3
600
Fc-2381H01 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK (SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswsprdstg lvrrgyyritygetggnspvqqftvpgsk gtatisglkpgvdytitvyaveypydhsg YYHRPISINYRT-X3
601
Fc-2381H06 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswgdvrtne arqgyyritygetggnsplqgftvpgskg tatisglkpgvdytitvyaveytyehsgy YHRPISINYRT-X3
602
Fc-2381H09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggg ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyavefdfvgagyyh RPISINYRT-X3
603
Fc-2382B11 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaaay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfagsgyyhr PISINYRT-X3
604
Fc-2382B08 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaday gyyritygetggnspvqeftvpsskgtat isglkpgvdytitvyavefafpgagyyhr PISINYRT-X3
605
Fc-2382C11 Fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaggy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfagsgyyhr PISINYRT-X3
606
Fc-2382G03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaeae aygyyritygetggnspvqeftvpvskgt atis glkpgvdytitvyaveyvfpgagyy HRPISINYRT-X3
607
Fc-2382H03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaega ygyyritygetggnspvqeftvpvskgta tisglkpgvdytitvyaveypypfagyyh RPISINYRT-X3
608
Fc-2451A10 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vtdvprdmevvaatptslliswqppavty gyyritygetggnstlqqftvpvykgtat isglkpgvdytitvyaveypydhsgyyhr PISINYRT-X3
609
Fc-2451B02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaaay gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyavefdypgsgyyhr PISINYRT-X3
610
Fc-2451C11 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- ivdvprdlevvaatptslliswdppagay gyyritygetggnspkqqftvpgykgtat isglkpgvdytitvyaveypydhsgyyhr PISINYRT-X3
611
Fc-2451H01 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaagy gyyritygetggnspvqeftvpvskgtat isglkpgvdytitvyaveydfpgsgyyhr PISINYRT-X3
612
Fc-2011B11 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1-VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswappsday gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyaveypyshagyyhr PISINYRT-X3
613
Fc-2971A03 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH edpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqyn styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr deltknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskltvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdppsddy gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyavefpwphagyyhr PISINYRT-X3
5
10
15
20
25
30
35
614
Fc-2971A09 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapaddy gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyavefpwphagyyhr PISINYRT-X3
615
Fc-2971E02 de fusión X1 se selecciona de entre las secuencias bisagra SEQ ID NO: 317321; X2 se selecciona de entre las secuencias enlazadoras SEQ ID NO: 310-314 y 620-634; X3 es opcional y cuando está presente puede ser una secuencia de cola en el extremo C seleccionada de entre SEQ ID NO: 380-395 y EIEK(SEQ ID NO: 635) X1- VFLFPPKPKdTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN styrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsr DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls LSPG-X2- vsdvprdlevvaatptslliswdapsddy gyyritygetggnspvqeftvpigkgtat isglkpgvdytitvyavefpwphagyyhr PISINYRT-X3
En algunas realizaciones, la Adnectina anti-PCSK9 comprende un dominio Fn3 y un resto PK. En algunas realizaciones, el dominio Fn3 es un dominio 10Fn3. En algunas realizaciones, el resto Pk aumenta la semivida en el suero del polipéptido más de un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200, 400, 600, 800, 1000 % o más con respecto al dominio Fn3 solo.
En algunas realizaciones, el resto PK es un azúcar polimérico. En algunas realizaciones, el resto PK es un resto de polietilenglicol. En algunas realizaciones, el resto PK es una proteína de unión a la seroalbúmina. En algunas realizaciones, el resto PK es una seroalbúmina humana. En algunas realizaciones, el resto PK es una proteína de unión a la inmunoglobulina sérica. En algunas realizaciones, el resto PK es la transferrina.
En algunas realizaciones, el presto PK es otra Adnectina específica de una proteína sérica, por ejemplo, HSA. La presente solicitud proporciona moléculas de Adnectina específicas que se unen a la seroalbúmina (o SABA) como se ha descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, se puede definir una Adnectina PCSK9 fusionada a una SABA en general de la siguiente manera. X1- Adnectina PCSK9 central-X2-X3-X4-SABA central-X5 (SEQ ID NO: 618), o X1-SABA central-X2-X3-X4- Adnectina PCSK9 central-X5 (SEQ ID NO: 619), en el que X1 y X4 representan las secuencias opcionales de extensión del extremo N, X2 y X5 representan secuencias opcionales de extensión del extremo C, y X3 es un enlazador. En una realización, las Adnectinas (sea PCSK9 o de unión a la seroalbúmina) de las SEQ ID NO: 618 y 619 comprende la región “central” de la Adnectina, es decir, una secuencia de Adnectina PCSK9 central puede ser una cualquiera de las secuencia de Adnectina PCSK9 que se muestran en la Tabla 4, en las que la secuencia comienza con el resto de aminoácido que se corresponde con E8 de la SEQ ID NO: 1 y termina en el aminoácido que se corresponde con el resto T94 de la SEQ ID NO: 1; y una secuencia SABA central se puede seleccionar de cualquiera de las secuencias centrales de SABA que se muestran en la Tabla 6.
En algunas realizaciones, X1 y X4 son independientemente opcionales, y cuando están presentes se seleccionan independientemente de entre las SEQ ID NO: 371-379 enumeradas en la Tabla 6, y puede comprender opcionalmente una M, G o secuencia MG en el extremo N cuando dichos restos no están ya presentes. Para la expresión en un sistema de mamífero, las proteínas de fusión pueden comprender adicionalmente una secuencia líder en el extremo N, tal como METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID NO: 326). En algunas realizaciones, X2 y X5 son opcionales independientemente y cuando están presentes se seleccionan independientemente de entre SEQ ID NO: 380-395 enumeradas en la Tabla 6. En ciertas realizaciones, X3 es una secuencia líder seleccionada de entre las SEQ ID NO: 396-419 enumeradas en la Tabla 6. Las secuencias que se muestran en la Tala 2 representan fusiones a modo de ejemplo de Adnectina anti-PCSK9 y SABA. Se debería entender que cualquier secuencia de Adnectina PCSK9 y SABA descritas en la presente solicitud puede incorporarse en estas configuraciones.
Tabla 2 Secuencias de fusión Adnectina PCSK9 - SABA a modo de ejemplo
SEQ ID
Clon o Nombre Descripción Secuencia
616
de fusión Adnectina PCSK9-SABA La secuencia Adnectina PCSK9 está subrayada; la secuencia de SABA está en negrita; la secuencia de Adnectina PCSK9 es la región central derivada del clon 2013E01; la secuencia de SABA se deriva de SABA 1 (SEQ ID NO: 330) X1- EVVAATPTSLLISWVPPSDDYGYYRITY GETGGNSPVQEFTVPIGKGTATISGLKP GVDYTITVYAVEF PWPHAGYYH RPISIN YRT-X2-X3-X4 EVVAATPTSLLISWHSYYEQNSYYRITY GETGGNSPVQEFTVPYSQTTATISGLKP GVDYTITVYAVYGSKYYYPISINYRT-X5
617
De fusión SABA- Adnectina PCSK9 La secuencia de SABA está en negrita; la secuencia de Adnectina PCSK9 está subrayada. La secuencia de SABA se deriva de SABA 1 (SEQ ID NO: 330); la secuencia de Adnectina PcSk9 es la región central derivada del clon 2013E01 X1- EVVAATPTSLLISWHSYYEQNSYYRITY GETGGNSPVQEFTVPYSQTTATISGLKP GVDYTITVYAVYGSKYYYPISINYRT- X2-X3-X4- EVVAATPTSLLISWVPPSDDYGYYRITY GETGGNSPVQEFTVPIGKGTATISGLKP GVDYTITVYAVEFPWPHAGYYHRPISIN YRT-X5
Caracterización Biofísica y Bioquímica
La solicitud proporciona una Adnectina que comprende un dominio Fn3 que se une a PCSK9. El polipéptido que se 5 une a una molécula diana se puede evaluar en términos de constantes de equilibrio (por ejemplo, la de disociación Kd) y en términos de constantes cinéticas (por ejemplo, constante de velocidad de asociación, Kon, y constante de velocidad de disociación, Koff). Una Adnectina se unirá en general a una molécula diana con una Kd de menos de 500 nM, 100 nM, 10 nM, 500 pM, 200 pM, 100 pM, aunque se pueden tolerar valores de Kd mayores cuando la Koff es lo suficientemente baja o la Kon es lo suficientemente alta.
10
Las SEQ ID NO de los bucles BC, DE y FG de las Adnectinas anti-PCSK9 de la invención se presentan en la Tabla 3.

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1. Un polipéptido que comprende un décimo dominio tipo III de fibronectina (10Fn3) que tiene un bucle BC, uno DE y uno FG, en donde el bucle FG comprende una secuencia de acuerdo con la fórmula EX4X1X5X1 X1X6GYX4HR (SEQ ID NO: 451), en donde X1 es cualquier aminoácido; X4 es Y o F; X5 es Y, F o W; y X6 es S o A, y en donde el polipéptido se une a la proproteína convertasa subtisilina kexina tipo 9 (PCSK9).
  2. 2. El polipéptido de la reivindicación 1, en donde el polipéptido se une a PCSK9 con una Kd de menos de 500 nM.
  3. 3. El polipéptido de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el bucle FG comprende una secuencia de aminoácidos que tiene los aminoácidos 1-12 de una cualquiera de las SeQ ID NO: 28-38 y 142-172.
  4. 4. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el bucle FG se selecciona de entre las SEQ ID NO: 28-38 y 142-172.
  5. 5. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el bucle BC comprende una secuencia de acuerdo con la fórmula (X1)zX2G (SEQ ID NO: 449) donde X1 es cualquier aminoácido, Z es un número del 6-9 y X2 es Y o H.
  6. 6. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el bucle BC comprende una secuencia de aminoácidos que tiene:
    los aminoácidos 3-10 de una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-17, 110, 112, 114, 118-120, 122,124-126, 133-135 y 301-303, o
    los aminoácidos 3-11 de una cualquiera de las SEQ ID NO: 107-109, 111, 113, 115, 116, 121, 127 y 132, o
    los aminoácidos 3-12 de las SEQ ID NO: 123 o 131, o
    los aminoácidos 3-13 de una cualquiera de las SEQ ID NO: 117, 128 y 130, o
    los aminoácidos 3-14 de la SEQ iD NO: 129.
  7. 7. El polipéptido de las reivindicaciones 5 o 6, en el que el bucle BC se selecciona de entre las SEQ ID NO: 2-17, 107-135 y 301-303.
  8. 8. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el bucle DE comprende una secuencia de acuerdo con la fórmula X1X1X1X3, (SEQ ID NO: 450) donde X1 es cualquier aminoácido y X3 es G o S.
  9. 9. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, en el que el bucle DE comprende una secuencia de aminoácidos que tiene los aminoácidos 2-5 de una cualquiera de las sEq ID NO: 18-27 y 136-141.
  10. 10. El polipéptido de las reivindicaciones 8 o 9, en el que el bucle DE se selecciona de entre las SEQ ID NO: 18-27 y 136-141.
  11. 11. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la secuencia de aminoácidos de los bucles BC, DE o FG es al menos un 80 % idéntica a una cualquiera de las SEQ ID NO: 2-38, 106-172 y 301-303.
  12. 12. El polipéptido de la reivindicación 11, en el que la secuencia de aminoácidos de los bucles BC, DE y FG es al menos un 80 % idéntica a las SEQ ID NO: 14, 25 y 37.
  13. 13. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el bucle BC comprende la SEQ ID NO:
  14. 14. el bucle De comprende la SEQ ID NO: 25 y el bucle FG comprende la SEQ ID NO: 37.
  15. 14. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el bucle BC comprende la SEQ ID NO: 112, el bucle DE comprende la SEQ ID NO: 138 y el bucle FG comprende la SEQ ID NO: 156.
  16. 15. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el polipéptido comprende una secuencia
    de aminoácidos que es al menos un 80 % idéntica de una cualquiera de las SEQ ID NO: 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51,

    53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 173, 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199,

    201, 203, 205, 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245,

    247, 249, 251, 253, 255, 257, 259, 261, 263, 265, 267, 269, 271, 273, 275, 277, 279, 281, 283, 285, 287, 289, 304,
    306 y 308.
  17. 16. El polipéptido de la reivindicación 15, en donde el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos del dominio Fn3 de la posición 3-96 de la SEQ ID NO: 69.
  18. 17. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el polipéptido comprende la SEQ ID NO: 209.
  19. 18. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el polipéptido comprende la SEQ ID NO: 82.
  20. 19. El polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que comprende adicionalmente uno o más restos 5 farmacocinéticos (PK) seleccionados de entre el grupo que consiste en polietilenglicol, ácido siálico, Fc, un
    fragmento de Fc, transferrina, seroalbúmina, una proteína de unión a la seroalbúmina y una proteína de unión a la inmunoglobulina sérica.
  21. 20. El polipéptido de la reivindicación 19, en el que la proteína de unión a la seroalbúmina comprende un dominio 10 Fn3.
  22. 21. El polipéptido de la reivindicación 20, en el que el dominio 10Fn3 se une a la HSA.
  23. 22. El polipéptido de la reivindicación 19, en el que el resto PK es polietilenglicol.
    15
  24. 23. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el polipéptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde la composición está esencialmente libre de endotoxinas.
    FIG. 1
    1459D05 1784F03 1784F03-ml 1784F03-m2 1784F03-m3 1813E02 1923B02 1923B02_N82X 1923B02 N82E 1923B02 T80A 1922G04 1922G04 R25D 1922G04 R25E 1922G04 R25S 2012A04 ~ 2013E01 2011H05 2011H05 V23D 2011H05 V23E
    MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWPPPSKGYC-YYRITYGETGC-NSPVQEFTVPPGKGrAT MGV5DVPRDLEWAAT PTS LLISW? P? T KAYGYYRITYGETGGNS FVQEFTV PI VEGTA'L' MGVSDVPRDLEWAA7 PTS LLISW12APIHAYG YYR TTYGETGGNS PVQEFTVPGSEGTAT MGVSDVPRDLEWAAT PTS LLISWDAPAHAYGY YRITYGETGGNS PVQEFTVPGSiCGTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLIñWDAPAVTYGYYRTTYGETGGNSPVQEFTVPGpíCSTAT MGVSDVPRDLEW7^ATPTSLLISWSP?AKGYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPT/GRGTAT KGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKGYGYYRITYGETGGNSFVQEFTVPV'GEGTAT MGVSDVPRDLEWAAT PTSLLISWTPPPKG YGYYR ITYGETGGNS PVQEFTVPVOECTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKGYGYYRITYGETGGNñPVQEFTVPVGEGTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWTPPPKGYC-YYRITYC-ETGGNSPVQEFTVPVGEGTAT MGVSDVPRDr.FWAATPTSLLISWRPPSIIAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPTGKGTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWDPPSHAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGKCTAT MGVSDVPRDI.FWAATPTSLLISWEPPSIIAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGR'GTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWSPPsiÍAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPIGiCGTAT MGVSDVPRDT..F.WAAT PTSLLISWRPPSNGHGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVA’gGTAT MGVSDVPRDLEVVAATPTSLLISWVPPSpDYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPTGKGTAT MGVSDVPRDLEWAATPTSLLISWPSSÍIAYGYYRITYGETC-GNSPVQEFTVP'/GVGTAT MGVSDVPRDLEWAAT PTSLLISWDPSSHAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVP’/GVGTAT MGVSDVPRDLFWAATPTSLLISWEPSSÍIAYGYYRITYGETGGNSPVQEFTVPVGVG7AT
    1459D05
    1784F03
    1784F03-ml
    1784F03-m2
    1784F03-m3
    1813E02
    1923B02
    X923B02_N82I
    1923B02N82E
    1923B02_T80A
    1922G04
    1922G04_R25D
    1922G04_R25E
    192 2G04_R2 5S
    2012A04
    2013E01
    2011H05
    2011H05_V23D
    2011H05 V23E
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYPYKHSGYYHRPI3INYRTEIDKPSQHKHHHK (SEQ ISGLKPGVDYTTTVYAVEYTFKHSGYYHRPI3INYRTEIDKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYHRPISINYRTEIDKPSQHKHHKK (SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYHRP1SINYRTEIDKPSQHHHHHH (SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYTFKHSGYYHR?I3INYRTEI DKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYTYKGSGYYHRPI31NYRTEIDKPSQHHHHHH(S EQ ISGLXPGVDYTITVYAVEYTYNGAGYYHRPI3INYRTEIDKPSQKKHHHK(SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYTYIGAGYYHRPT3INYRTG-----SGSHHHHHH(SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYTYEGAGYYHRP13INYRTG S GSHHHHHH(SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYAYNGAGYYHRP13INYRTG S GSHHHHHH(SEQ
    ISGLXPGVDYTITVYAVBYPWKGSGYYHRP15INYRTEIDKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYPt-JKGSGYYHRPISINYRTG- - -SGSHHHHHH (SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYHRPI3INY RTG SGSHHHHHH(SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEYPWKGSGYYHRPISINYRTG-----SGSHHHHHH(SEQ
    ISGLKPGVDYTITVYAVEFPFKWSGYYHRPISINYRTEIDKPSQHHHHHK(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEFPWPHAGYYHRPI5INYHTEIDKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYAFSGAGYYHRPISINYRTEIDKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYAFEGAGYYHRPISINYRTEIDKPSQHHHHHH(SEQ ISGLKPGVDYTITVYAVEYAFEGAGYYHRPISINYRTEIDKPSQHHHHHH(SEQ
    ID
    NO: 39)
    TD
    NO: 41)
    ID
    NO: 43)
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    NO: : 55)
    ID
    NO: :57)
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    NO: 63)
    :e
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    NO: 67)
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    NO: ; 71)
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    NO; .73)
    TD
    NO: : 75)
    imagen1
    125
    A.
    80-
    8 60-
    c
    o
    o
    s® 40- 20- 0-
    F1C. 3
    imagen2
    1459D05
    1784F03
    1813E02
    1922G04
    1923B02
    log Adnectina (nM)
    126
    B.
    O 1459D05 V 2012A04 P 2011H05 O 2013E01
    imagen3
    log Adnectina (nWI)
    127
    A.
    imagen4
    80-
    e 60'
    t=
    o
    U
    af¡ 40-
    20“
    04----------r
    ■3 -2
    FIG. 4
    imagen5
    log Adnectina (nMJ
    1459DÜ5
    1784Fü3 ÍS13ED2 1922G04 1923BC2
    128
    R
    80-
    60-
    40-
    20-
    3
    o
    u.
    c.
    o
    u
    imagen6
    iog Adnectina
    129
    A.
    8OOO-1
    7000-
    6000-
    ¡¡] 5000-
    a:
    Ü: 4ooo- ro
    ic
    $ 3000- 2000- 1000-
    imagen7
    -3
    o
    o
    imagen8
    130
    B.
    500(H
    4000-
    ll¡ 3000-
    o:
    LL
    ra
    | 2000-
    1000-
    imagen9
    -3
    -2
    (cooWUac'ón)
    imagen10
    imagen11
    132
    A.
    imagen12
    133
    F1G. 7 (continuación).
    .§ 200-
    • ----•
    O
    150-
    cu
    ^100^ d)
    B
    5 50-
    o
    l—
    O
    o-
    imagen13
    log [Adnectina] nM
    • 2011H05 a 2012A04
    ♦ 2013 E01
    134
    fic;. x
    imagen14
    F1G. 8 (continuación)
    imagen15
    Horas tras la inyección
    FIG. 9
    CO
    Oí
    imagen16
    n = 8 ratones/grupo dosis única i.p. alasO h
    ATI001114(10 mg/kg) - -A-- AT1001114 {60 mg/kg)
    137
    B.
    O
    hPCSK9 no unida, ug/ml
    FIC. 9 (continuación)
    h
    PBS
    60 mg/kg 10 mg/kg
    imagen17
    138
    FIG. 10
    imagen18
    imagen19
    PBS
    ATI 000959
    T
    T
    139
    300-1
    imagen20
    F1G. 10 (continuación)
    imagen21
    150
    imagen22
    100 <t>
    imagen23
    imagen24
    hora
    hPCSK9 plasmática no unida , ng/ml,
    tr
    «J -» NJ fSJ u LJ Ak
    o
    LH O U1 a U*1 O
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    o
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    E=r
    o
    ,fck
    FIG, 11
    FIG. 12
    imagen25
    Días
    142
    7J
  26. 2.
    Q)
    o
    3
  27. 2.
    o o
    o
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    «1
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    kcal/mol de inyectante
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    A ».i.» A «1.» I. A. I« A»A*I >.11 A«A >1 «I* 1.
    pcal/seg
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    imagen27
    Kl.I.ia.l.I.Kl.KK.1 .1 - I . I . I. I
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    i
    imagen30
    HG. 13 (continuación)
    Tiempo (min)
    33,3 66,7 100,0 133,3 166,7 200,0
    0,06
    6,00
    Datos A071610ICNC.NPM Modelo. Obelan fto : noi -1 *ae$
    N 0,177 *0,00114
    KA 0,i<lES *7,Jíf 7M1
    JO 1,4-0,2 aM (««.'•i)
    .di -l#,ífc0,l kcalmoí
    aS -ftfi caitaotK
    0,10 -
    -0,16
  28. 0.30 -
    > -14
    t*-i
    T3
    2»
    ü
    ^ -W->
    relación molar
    144
    imagen31
    FIG. 14
    imagen32
    log [Adnectina] nM
    Porcentaje de inhibición
    8 g
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    I
    imagen36
    FIG. 15
    FIG. 15 (continuación)
    CT>
    imagen37
    log [Adnectinaj nM
    * AT11081 □ PRO 4G0
    147
    120000-1
    imagen38
    h-
    ■sf
    CD
    LL
    <
    O)
    *
    ay
    O
    Q_
    90000-
    60000-
    30000-
    imagen39
    imagen40
    148
    imagen41
    ■BB Control
    ESÜ3 PRD-460 0,6mg/kg ES PRD-460 1f8mg/kg CZD PRD-460 6mg/kg PRD-460 18mg/kg
    media +/- SEM
    n = 6/gp
    149
    Dosis
    imagen42
    F1G. 18
    imagen43
    d
    n111 r-fr-in1""»” r...» 1 |' ■> r ■»..r r i | i i
    7 14 21 28
    Días
    150
    imagen44
    imagen45
    -©-control
    -B-ATI-1081 10mg/kg ATI-1114 1 mg/kg ATM 114 5 mg/kg
    v"'
    imagen46
    T
    2/0
    2/5
    T
    3,0
    imagen47
    -©- PBS
    -B-ATI-1081 10 mg/kg -A- ATM 114 1 mg/kg -v- ATI -1114 5 mg/kg
    152
    imagen48
    mm Control CU] ATI-1081 1 mg/kg ATI-1174 0,3 mg/kg
    media +/- SEM
    n = 6/gp
    153
    imagen49
    Control
    -A-ATI-1081 (PG) 0,5 mg/kg --v-ATI-1081 (PG) 1 mg/kg -a-ATI-1081 (PG) 2 mg/kg -B-ATM 081 (PBS) 1 mg/kg
    154
    imagen50
    O
    10
    30
    tiempo (h)
    155
    ioooo n
    imagen51
    o
    10
    imagen52
    20 30 40 50 60
    tiempo (h)
    156
    A.
    imagen53
    <
    cú
    <
    <0
    imagen54
    o
    10
    imagen55
    ----------1-------------------------1-------------------------r
    30
    tiempo (h)
    20
    40
    50
    60
    157
    imagen56
    O
    5
    F1G. 24 (continuación)
    Q—SABA 2.1
    SABA2.1 + HSA
    imagen57
    10
    15
    tiempo (h)
    20
    25
    30
    c
    [SABA3.1]{nM}
    SARA3 MI
    SABAÍ_M2 SABA3M3 SABA3_M4 SABA3+HSA MI SABA3-*-! ISA M2 SABA3 HSAJv13
    SARA3 -I ISA M4
    159
    D.
    imagen58
    O
    l'IG. 24 (continuación)
    imagen59
    160
    imagen60
    SABA2.1 +/-HSA
    SABA4.1 +/-HSA SABA3.1 +/-H5A SABA1.1+/-HSA
    100 200 300 400 500 600
    tiempo (h)
    >
    O
    imagen61
    Concentración plasmática [ug/ml]
    imagen62
    i—*
    o
    o
    1—1
    o
    o
    o
    imagen63
    imagen64
    imagen65
    FIG. 26
    162
    H.
    10000
    1000
    100
    e io
    imagen66
    0>1
    o
    iiii^ i v mvv«v v m niq i r i n
    F1(J. 2tt (continuación)
    imagen67
    tiempo [horas]
    Absorbancia * 450 nm >p >p c4*
    imagen68
    -t □ *
    £ 5 ? 8- g £
    Q)
    0)
    imagen69
    Nivel de unión(RU)
    FIG. 29
    130
    110
    90
    70
    50
    30
    10
    -10
    imagen70
    HuSA dominio HuSA dominio HuSA
    Ití I&Ü
    * 100 nM HOOOnM
    166
    imagen71
    imagen72
    imagen73
    167
    imagen74
    O
    100
    MO6088 IV
    38-186 SC 38-179 SC
    200 300 400 500
    tiempo (h)
    600
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