JP2011517314A - Egfrに結合する操作されたタンパク質に基づく標的化された治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年2月14日に出願されたU.S. Provisional Application Serial No. 61/065,955の利益を主張する。上記で参照した出願のすべての教示は、本明細書において参照により援用される。
受容体チロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞増殖、分化および生存の重要なメディエーターである。受容体ファミリーには、上皮成長因子受容体(EGFR、ErbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含む4つの個別のメンバーが含まれる。
「ポリペプチド」とは、長さ、翻訳後修飾、または機能にかかわらない2個以上のアミノ酸の任意の配列を意味する。「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、本明細書において同義である。ポリペプチドは、天然アミノ酸、およびU.S. Patent No. 6,559,126(本明細書において参照により援用される)に記載のような非天然アミノ酸を含むことができる。ポリペプチドはまた、多様な標準的な化学的方法のいずれかで修飾することができる(例えば、アミノ酸を保護基で修飾することができる;カルボキシ末端のアミノ酸を、末端アミド基にすることができる;アミノ末端残基を、例えば、親油性を増強するための基で修飾することができる;またはポリペプチドを、化学的にグリコシル化するか、もしくはそれでなければ修飾して、安定性もしくはインビボでの半減期を増加することができる)。ポリペプチド修飾は、環式化合物または他の分子のようなもう1つの構造のポリペプチドへの付着を含むことができ、そしてまた、変更された立体配置(即ち、RもしくはS;またはLもしくはD)の1個以上のアミノ酸を含有するポリペプチドを含むことができる。
一態様では、本出願は、EGFRに結合する単一ドメインポリペプチドを提供する。所定の態様では、単一ドメインポリペプチドは、免疫グロブリンおよび免疫グロブリン様ドメインによって例示されるように、少なくとも2つのβシートの間に分布する少なくとも5〜7つのβまたはβ様鎖を含み得る。β様鎖は、単一ドメインポリペプチドの安定化に関与するが、必ずしもβ鎖コンホメーションをとる必要がないアミノ酸のストリングである。単一ドメインポリペプチドは、少なくとも2つのβシートの間に分布する少なくとも7つのβ鎖またはβ様鎖、および2つのβ鎖またはβ様鎖を接続する少なくとも1つのループ部分(このループ部分はEGFRへの結合に関与する)を含む構造的構成を有する約80〜約150の間のアミノ酸を含み得る。言い換えれば、ループ部分は、2つのベータ鎖、2つのβ様鎖、または1つのβ鎖と1つのβ様鎖を連結することができる。典型的に、ループ部分のうち1つ以上がEGFR結合に関与するが、βまたはβ様鎖部分のうちの1つ以上もまた、EGFR結合に関与することが可能であり、特に、それらのβまたはβ様鎖部分は、ループ部分の最も付近に設置される。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、1つ以上のEGFRリガンドに結合するEGFRを阻害する。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、EGFRシグナル伝達を阻害する。
本出願の一態様は、2番目のドメインをさらに含むEGFR結合ポリペプチドを提供する。2番目のドメインは、EGFRに結合してもよく、または異なるタンパク質、好ましくは、ヒトタンパク質に結合してもよい。いくつかの実施形態では、2番目のドメインは、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、c−Kit、ヒトp185受容体様チロシンキナーゼ、EGFR、HER2、HER3、HER4、c−Met、葉酸受容体、PDGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)−A、VEGF−C、VEGF−D、ヒトCD20、ヒトCD18、ヒトCD11a、ヒトアポトーシス受容体−2(Apo−2)、ヒトα4β7インテグリン、ヒトGPIIb−IIIaインテグリン、幹細胞因子(SCF)、ヒトCD3、IGF−IR、Ang1、Ang2、線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、またはTie2.3から選択される標的に結合する。いくつかの実施形態では、2番目のドメインは、10−6M未満、10−7M未満、10−8M未満、10−9M未満、もしくは10−9M未満のKDでヒト標的タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、2番目のドメインは、10−6Mを超える、10−5Mを超える、10−4Mを超える、10−3Mを超える、10−2Mを超えるもしくはそれ以上のKDで標的タンパク質に関連するタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、2番目のドメインは、結合標的を阻害する。
本出願の一態様は、少なくとも1つのジスルフィド結合、ペプチド結合、ポリペプチド、ポリマー糖、またはPEG部分を介して作動可能に連結されたEGFR結合ポリペプチドおよび2番目のドメインを含むポリペプチドを提供する。
本出願の一態様は、EGFR結合ポリペプチドをを非タンパク質性ポリマーに連結させることを提供する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、U.S. Patent Nos. 4,640,835;4,496,689;4,301,144;4,670,417;4,791,192または4,179,337に記載のポリエチレングリコール(「PEG」)、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンである。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、Fn3ドメインを含む。いくつかの実施態様では、ポリマーはPEG部分である。加えて、本出願は、抗体部分(例えば、ラクダ抗体およびそれらの誘導体、ならびに単一鎖およびドメイン抗体;特に微生物から発現されるもの)ならびに抗体様部分(例えば、リポカリン、アンキリン、複数のCys−Cysドメイン、およびテトラネクチンの誘導体;特に、微生物から発現されるもの)へのNまたはC末端PEGコンジュゲーションを提供する。
X−O(CH2CH2O)n−1CH2CH2OH(1)(式中、nは20〜2300であり、そしてXはHまたは末端修飾、例えば、C1−4アルキルである)。一実施形態では、本発明のPEGは、ヒドロキシまたはメトキシ(即ち、XがHもしくはCH3である)を伴う1つの末端で終結する(「メトキシPEG」)。PEGは、結合反応に必要であるか;分子の化学合成から生じるか;または分子の部分の最適な距離のためのスペーサーであるさらなる化学基を含有する。加えて、そのようなPEGは、共に連結される1つ以上のPEG側鎖からなり得る。2つ以上のPEG鎖を伴うPEGは、多数の腕を有する(multiarmed)PEGまたは分岐PEGと呼ばれる。分岐PEGは、例えば、グリセロール、ペンタエリスリトール、およびソルビトールを含む様々なポリオールへのポリエチレンオキシドの付加によって、調製することができる。例えば、4つの腕を有する分岐PEGは、ペンタエリスリトールおよびエチレンオキシドから調製することができる。分岐PEGについては、例えば、European Published Application No. 473084AおよびU.S. Patent No. 5,932,462に記載されている。PEGの一形態として、リジンの第一級アミノ基を介して連結された2つのPEG側鎖(PEG2)が挙げられる(Monfardini, C., et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69)。
一態様では、本出願は、脱免疫化EGFR結合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドの配列は、1つ以上のBまたはT細胞エピトープを排除するように変更されている。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、10Fn3ドメインを含む。
1.ポリペプチドのアミノ酸配列を決定する工程;
2.ペプチドのMHC分子への結合の判定、ペプチド:HLA複合体の治療用タンパク質を受容する種由来のT細胞受容体への結合の判定、治療用タンパク質を受容する種のHLA分子を伴うトランスジェニック動物を使用するポリペプチドもしくはその一部の試験、または治療用タンパク質を受容する種由来の免疫系細胞で再構築されたそのようなトランスジェニック動物の試験を含む任意の方法によって、ポリペプチドのアミノ酸配列内の潜在的T細胞エピトープを同定する工程;
3.遺伝子操作または他の方法によって修飾されたポリペプチドを産生させ、ポリペプチドを変更して1つ以上の潜在的なT細胞エピトープを取り出し、そして試験のためにそのような変更されたポリペプチドを産生させる工程。
いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、グリコシル化される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドはFn3ドメインである。Fn3ドメインは、通常、グリコシル化部位を含有しないが、しかし、そのようなグリコシル化を操作してタンパク質に導入してもよい。
一態様では、本出願は、例えば、EGFR、VEGFR2、IGF−IR、および他のタンパク質のようなヒト標的に結合するフィブロネクチンIII型ドメインを提供する。特異的結合特性を伴うFn3ドメインを迅速に作製および試験するための1つの方法は、Adnexus, a Bristol−Myers Squibb R&D Companyの核酸−タンパク質融合技術である。本開示は、EGFRおよび他のタンパク質への結合に重要な新規のポリペプチドおよびアミノ酸モチーフを同定するための核酸−タンパク質融合(RNA−およびDNA−タンパク質融合)を利用する、PROfusion(商標)と呼ばれるインビトロでのそのような発現、ならびにタグ付け技術の使用について説明している。核酸−タンパク質融合技術は、タンパク質を、それをコードする遺伝子情報に共有結合する技術である。RNA−タンパク質融合技術およびフィブロネクチンに基づく足場タンパク質ライブラリースクリーニング方法の詳細な説明については、Szostak et al., U.S. Patent Nos.: 6,258,558;6,261,804;6,214,553;6,281,344;6,207,446;6,518,018;PCT Publication Nos. WO00/34784;WO01/64942;WO02/032925;およびRoberts and Szostak, Proc Natl. Acad. Sci. 94:12297-12302, 1997(本明細書において参照により援用される)を参照のこと。核酸−タンパク質融合技術のさらなる考察は、本出願の実施例ならびに材料および方法のセクションにおいて見出すことができる。
本明細書において開示する様々なタンパク質またはポリペプチドのいずれかをコードする核酸は、化学的に合成することができる。コドン使用は、細胞での発現が改善されるように選択することができる。そのようなコドン使用は、選択される細胞タイプに依存する。特化されたコドン使用パターンは、大腸菌(E.coli)および他の細菌、ならびに哺乳動物細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞について開発されている。例えば:Mayfield et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jan 21;100(2):438-42;Sinclair et al. Protein Expr Purif. 2002 Oct;26(1):96-105;Connell ND. Curr Opin Biotechnol. 2001 Oct;12(5):446-9;Makrides et al. Microbiol Rev. 1996 Sep;60(3):512-38;およびSharp et al. Yeast. 1991 Oct;7(7):657-78を参照のこと。
宿主細胞を、タンパク質産物のための本明細書に記載の発現またはクローニングベクターで形質転換し、そしてプロモーターを含むか、形質転換体を選択するか、または所望される配列をコードする遺伝子を増幅するのに適切であるように改変された従来の栄養培地において培養する。
一態様では、本出願は、検出可能な部分で標識されたEGFR結合ポリペプチドを提供する。ポリペプチドは、多様な診断アプリケーションに使用することができる。検出可能な部分は、直接または間接的いずれかの検出可能なシグナルを生じることが可能な任意の部分であり得る。例えば、検出可能な部分は、H3、C14もしくは13、P32、S35、またはI131のような放射性同位元素;イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、もしくはルシフェリンのような蛍光化合物または化学発光化合物;あるいはアルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼのような酵素であってもよい。
一態様では、本出願は、EGFR関連障害の治療に有用なEGFR結合ポリペプチドを提供する。本出願はまた、EGFR結合ポリペプチドを被験体に投与するための方法を提供する。いくつかの実施態様では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、癌のようなEGFR関連障害を有する。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、EGFRシグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、EGFR結合ポリペプチドは、1つ以上のEGFRリガンドに結合するEGFRを阻害する。
本発明の一態様は、細胞障害性薬剤に連結されたEGFR結合ポリペプチドを提供する。そのような実施形態は、適切であれば、インビトロまたはインビボ方法によって調製することができる。インビトロ方法は、CysおよびLysのような特定のアミノ酸についての化学のようなタンパク質と適合可能な化学を含む当該分野において周知のコンジュゲーション化学を含む。細胞障害性薬剤をポリペプチドに連結するために、連結基または反応基が使用される。適切な連結基は、当該技術分野において周知であり、そしてジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、感光基、ペプチダーゼ感受性基(labile group)およびエステラーゼ感受性基(labile group)を含む。好適な連結基は、ジスルフィド基およびチオエーテル基である。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか、または抗体と細胞障害性薬剤との間にチオエーテル結合を形成することによって、コンジュゲートを構築することができる。好適な細胞障害性薬剤は、マイタンシノイド系薬剤、タキサン系薬剤およびCC−1065の類似体である。
EGFR結合ポリペプチドを含む治療用処方物は、水溶液、凍結乾燥または他の乾燥した処方物の形態で、所望される程度の純度を有する所望のタンパク質と任意の生理学的に許容できるキャリア、賦形剤または安定剤とを混合することによって、貯蔵のために調製される(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。許容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤は、用いる用量および濃度においてレシピエントに非毒性であり、そしてリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン;グルコース、マンノース、もしくはデキストランを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/あるいは非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(商標)、PLURONICS(商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)を含む。
以下のさらなる特許出願および特許に記載の方法および組成物もまた、本開示内容に含まれる:
U.S. Publication Nos. 20050186203;20050084906;20050008642;20040202655;20040132028;20030211078;20060083683;20060099205;20060228355;20040081648;20040081647;20050074865;20040259155;20050038229;20050255548;20060246059;ならびにU.S. Patent Nos. 5,707,632;6,818,418;および7,115,396;ならびにPCT International Application Publication Nos. WO2005/085430;WO2004/019878;WO2004/029224;WO2005/056764;WO2001/064942;およびWO2002/032925。
本明細書に記載の特許文献およびウェブサイトを含むすべての書面および参考文献は、本書面にすべてまたは一部が記載されているが如く、それと同じ程度に、個々に本書面に参照により援用される。
約1013RNA−タンパク質融合変異体のライブラリーを、配列番号1(「NNS」ライブラリー)に従うアミノ酸番号付けで23〜29、52〜55および77〜86位における3つのランダム化領域を伴うヒトフィブロネクチンの10番目の3型ドメインの足場に基づいて構築した(Xu et al, Chemistry & Biology 9:933-942, 2002)。縮重コドンの代わりにホスホルアミダイト三量体の混合物を使用した同様のライブラリーを構築して、トリプトファン、フェニルアラニンおよびシステインを欠く(「−WFC]ライブラリー)か、またはトリプトファン、フェニルアラニン、システイン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンを欠く(「NVH」ライブラリー)ランダム化領域を得た。mRNA/cDNAヘテロ二重鎖への変換後、1兆を超えるmRNA/cDNA−タンパク質融合物のライブラリーを、それぞれ、溶液中100nMのEGFR−Fcと共にインキュベートし、そして存在する複合体を、プロテインG−被覆磁気ビーズ上で捕捉した。cDNAを、高pHでの処置により溶出させ、PCRによって増幅し、そしてこれを使用して、EGFRのバインダーが富化されたmRNA/cDNA−タンパク質融合物の新たなさらなるフォーカストライブラリーを作製した。5回のサイクルの増幅および選択を、この様式で行い、そして標的結合を、定量的PCRによってモニターした。EGFR−Fcのs525変異体(Fcに融合されたEGFRのアミノ酸1〜525)を使用して、またはEGFの存在下でEGFR−Fcを使用して、類似の実験を行った。それぞれの場合において、RNA−タンパク質融合ライブラリーを、5サイクルの選択後に標的に結合した。
独立したクローンによってコードされたタンパク質を、単一点直接結合アッセイにおいて、EGFRの全長外部ドメインならびにEGFR外部ドメインの最初の525個のアミノ酸(EGFR525)を含有するトランケート型バージョンへの結合について分析した。抗His抗体を使用して、配向された方式でタンパク質クローンを捕捉し、続いて、全長EGFRまたはEGFR525Fc融合タンパク質と共にインキュベーションを行った。発色の読み取り(即ち、A450)により、抗ヒトFc HRPコンジュゲートを介して、結合型受容体−Fcを検出した。スクリーニングから得られた代表的な結果(一部)を、表1に示す(ここでは、全長およびトランケート型EGFRへの24個のクローンの相対的結合強度を示す)。コントロール(SGE)と比較して、すべてのクローンは、有意なEGFR結合を示す。SGEコントロールは、アミノ酸SGEで置換されたインテグリン結合ドメイン(RGD)を伴う配列番号1に示されるような10FN3ドメインである。
細胞ベースの競合的リガンド結合アッセイは、試験サンプルがヒトA431細胞の表面上のEGFRに結合し、そしてユウロピウムタグで標識された天然のEGFリガンド(Eu−EGF)の結合と競合する能力を測定する。細胞表面上のEGFRへの結合に対する試験サンプルとEu−EGFとの競合は、蛍光シグナルの減少によって測定される。抗EGFR抗体(LA−1)の競合結合を、図2〜4において、2つのEGFR結合クローンと比較する(679F03、679F09および867A01)。
改善された親和性および特異性を伴うクローンを同定するために、さらなる変異誘発を実施して、EGFRへのループ結合を最適化するためのさらなるフォーカストライブラリーを作製した。
選択された最適化されたクローンを、ヒトA431細胞の表面上のEGFに結合し、そしてユウロピウムタグで標識された天然のEGFリガンド(Eu−EGF)の結合と競合するそれらの能力について、予め最適化されたクローンと比較する。HTPPおよび定量後、多くのクローンが、低いnM範囲のIC50で、出発クローンより優れた阻害を示し得る。
選択されたEGFR最適化クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。示差走査熱量測定(DSC)を実施して、個々のクローンのアンフォールディングのエネルギー性、すなわち融解温度(Tm)を特徴付けする。
選択された最適化クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して、単量体の挙動を決定する。Multi−Angle Laser Light Scattering(MALLS)と組み合わせたSECを使用して、単量体性(monomericity)を確認する。「古典的な」光散乱(「静的」もしくは「レイリー」散乱またはMALLSとしても公知である)は、分子量の直接測定を提供する。従って、それは、天然の状態のタンパク質が単量体であるか、またはより高度のオリゴマーであるかを決定し、そして凝集体または他の非天然の種の質量を測定するのに極めて有用である。
選択された最適化クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。結合動態および結合親和性を決定するために、組み換え、固定化EGFRおよび液相クローンを使用して、表面プラズモン共鳴(BIAcore)分析を実施する。
選択された最適化クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。EGFR競合的クローンが実際にEGFRに特異的であることを確実にするために、BIAcore方法論を使用して、他のHERファミリーメンバーまたはもう1つの非関連受容体に対して高濃度でそれらを評価する。非特異的結合のコントロールのためにHERファミリーメンバーまたはもう1つの非関連受容体を、関連性のないタンパク質であるBIAcoreチップ上に固定化する。非特異的結合または特異性を見出すために、クローンを、10μMでチップ上を通過させた。
活性を確認するために、精製されたEGFRクローンを、細胞ベースアッセイで評価する。本実施例では、クローン679F09(配列番号215)の結果について説明する。クローン679F09を、リガンド刺激EGFR活性化および下流のMAPキナーゼシグナル伝達を直接妨害する能力について、スクリーニングした。免疫細胞化学アッセイ(In Cell Westerns)を使用して、1)EGFRの全リン酸化、2)EGFRのチロシン1068(サイトゾルシグナル伝達タンパク質の結合を担う機能的に重要な残基)に対するリン酸化、および3)ERKリン酸化(EGFR活性化に応答して増殖を刺激するMAPキナーゼ経路の成分)を測定した。これらのアッセイを、A431類表皮癌腫細胞およびFaDu頭頚部癌腫細胞の両方において行った。
In Cell Western(ICW)アッセイを使用して、EGFRクローンが、EGFR細胞外ドメイン上の既知のエピトープへの他のEGFR抗体の結合を妨害するかどうかについて決定した。抗体のパネルを、定義された結合領域でアセンブルした(表2)。EGFRクローンを、A431細胞と共にインキュベートし、非結合型タンパク質を洗浄除去し、そして結合型タンパク質を、BS3で受容体に架橋させた。細胞を固定化し、そして結合部位が既知である抗体で探索した。EGFRクローンが抗体と共通のエピトープを共有する場合、クローンのEGFRへの結合は、抗体による結合を防止または減少する。
貯蔵中に一般的に認められるタンパク質の分解プロセスの1つは、メチオニン、またはトリプトファン、チロシン、もしくはヒスチジンのような他のアミノ酸残基の酸化である。出発クローンの生物活性の所望の特性および生物物理特性を保持するが、所望されないメチオニン残基がループに存在する場合、置換が行われるクローンを選択するために、最適化を実施することができる。ループ内の任意のトリプトファン、チロシン、ヒスチジン残基が、酸化損傷する傾向があると同定される場合、同じアプローチが使用される。
直接結合アッセイを使用して、EGFRへの増強された結合について、再最適化された誘導体をスクリーニングする。単一点アッセイにおいて結合を示すクローンを、クローン濃度の勾配を使用して、さらに分析する。
再最適化されたEGFR競合的クローンについてのHTPP材料のサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、典型的に単量体の挙動を表し、これはより高いタンパク質濃度で、最適化されたクローンが凝集する傾向を有さないことを示す。
選択されたFGループ最適化EGFR競合的クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。結合動態および結合親和性を決定するために、組み換え、固定化EGFRおよび液相クローンを使用して、BIAcore分析を実施する。典型的に、結合親和性は、クローンについて、2桁〜3桁のpMの範囲であり得る。
選択されたFGループ最適化EGFR競合的クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。EGFR競合的クローンが実際にEGFRに特異的であることを確実にするために、Biacore方法論を使用して、他のHER受容体またはもう1つの非関連受容体に対して高濃度でそれらを評価する。典型的に、クローンの大部分はこのような高い濃度で他のEGFRファミリーメンバーまたは他の非関連受容体への検出可能な結合を示さず、これらのクローンが実際にEGFRに特異的であることが例示される。
選択された再最適化EGFR競合的クローンの1リットル大腸菌(E.coli)増殖物を調製し、そしてタンパク質を精製する。示差走査熱量測定(DSC)を実施して、個々のクローンのアンフォールディングのエネルギー性、すなわち融解温度(Tm)を特徴付けする。
Fn3ドメインのPEG化を実施して、薬物動態特性を増強する。最適化クローンを、C末端システイン置換を伴って、大腸菌(E.coli)発現系において産生させる。
PEG化変異体の結合動態および結合親和性を決定するために、抗ヒト抗体表面上に捕捉された組み換えEGFR−Fcおよび液相分析物(PEG化クローン)を使用して、表面プラズモン共鳴(Biacore)分析を実施する。
増殖のためにEGFRシグナル伝達に依存するDiFi結腸癌腫細胞系統における抗増殖活性について、クローンを評価した。10μMおよび1μMにおける2回測定で1次スクリーニングを行って、活性なクローンを同定した。活性なクローンは、いずれの濃度においても50%を超える阻害を実証し、そして好ましくは、用量応答を示した。3回測定で8段階の濃度の系列希釈を試験することによって、活性なクローンをさらにIC50決定した。主なアッセイ方法では、新たに合成したDNAへの3H−チミジンの組み入れを測定したが、時折、水溶性テトラゾリウム塩の発色副産物への変換を測定する代謝検出アッセイも使用した。アッセイの性能および再現性を確認するために、標準的な化合物を各実験に含めた。
EGFRおよびIGF−1Rの両方に対して指向された二重特異性分子を、二官能性PEG分子を使用して、各標的に対して特異的なフィブロネクチンに基づく足場ドメインクローンを共に連結することによって、作製する。二官能性PEGがマレイミド化学を介して2つのクローンを連結することができるように、システイン残基が、各クローンのC末端において置換される。
EGFRおよびVEGFR2の両方に対して指向された二重特異性分子を、二官能性PEG分子を使用して、各標的に対して特異的なフィブロネクチンに基づく足場ドメインクローンを共に連結することによって作製する。二官能性PEGがマレイミド化学を介して2つのクローンを連結することができるように、システイン残基が、各クローンのC末端において置換される。
EGFRに対して指向された二ドメイン分子を、二官能性PEG分子を使用して、EGFRに対して特異的なフィブロネクチンに基づく足場ドメインクローンを共に連結することによって作製する。二官能性PEGがマレイミド化学を介して2つのクローンを連結することができるように、システイン残基が、各クローンのC末端において置換される。
EGFRおよびIGF−IRの両方に対して指向された二重特異性分子を、ポリペプチドリンカーを介して2つのクローンを接続することによって、作製する。N末端クローン対C末端クローンに関する2つのクローンの配向は任意であるが、本実施例では、EGFRクローンは、N末端の位置に存在する。本実施例では、配列番号215において示されるEGFR結合クローンおよび配列番号236において示されるIGF−IR結合クローンを利用する。
EGFRおよびVEGFR2の両方に対して指向された二重特異性分子を、ポリペプチドリンカーを介して2つのクローンを接続することによって、作製する。N末端クローン対C末端クローンに関する2つのクローンの配向は任意であるが、本実施例では、EGFRクローンは、N末端の位置に存在する。本実施例では、配列番号215において示されるEGFR結合クローンおよび配列番号129において示されるVEGFR2結合クローンを利用する。
EGFRに対して指向された二ドメイン分子を、ポリペプチドリンカーを介して2つのクローンを接続することによって、作製する。本実施例では、配列番号215に示すEGFR結合クローンを利用する。従って、本実施例におけるDNA構築物は、EGFR結合クローン−ポリペプチドリンカー−EGFR結合クローンである。これは、大腸菌(E.coli)において発現され、そして封入体または可溶性画分のいずれかから通常通りに精製される。
以下の材料および方法を、実施例に記載の実験に使用した。
Fc融合物としてヒトEGFRの外部ドメインからなるEGFR−Fc(R&D Systems,Minneapolis,MN)を購入し、そしてBiacoreによって、EGF結合について機能的であることが示された。ヒトEGFR細胞外ドメインの最初の525個のアミノ酸を、ヒトIgG1のヒンジおよび定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターにクローニングした。プラスミドの一過性トランスフェクションにより、融合タンパク質、EGFR525−Fcを産生させ、続いて、プロテインAクロマトグラフィーによって精製した。全長外部ドメイン融合物でも示されたように、このタンパク質は、同様のBiacoreアッセイを使用して、EGFに結合することが可能であることが示された。
選択されたクローンのライブラリー構築および変異誘発における究極的使用のために、以下のオリゴヌクレオチドを、化学合成によって調製した。
FnAB:5’−GGG ACA ATT ACT ATT TAC AAT TAC AAT GGT TTC TGA TGT GCC GCG CGA CCT GGA AGT GGT TGC TGC CAC CCC CAC CAG CCT GCT GAT CAG CTG G−3’ (配列番号238)
FnBC:5’−AGC CTG CTG ATC AGC TGG NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS CGA TAT TAC CGC ATC ACT−3’ (配列番号239)
FnBC8:5’−AGC CTG CTG ATC AGC TGG NVH NVHNVH NVH NVH NVH NVH NVH TAT TAC CGC ATC ACT−3’ (配列番号240)
FnBC (三量体):三量体ホスホルアミダイトを使用して、BCループを構築するための5’−AGC CTG CTG ATC AGC TGG X X X X X X X CGA TAT TAC CGC ATC ACT−3’ (配列番号241)
FnCD:5’−AGG CAC AGT GAA CTC CTG GAC AGG GCT ATT GCC TCC TGT TTC GCC GTA AGT GAT GCG GTA ATA TCG−3’ (配列番号242)
FnDE:5’−CAG GAG TTC ACT GTG CCT NNS NNS NNS NNS ACA GCT ACC ATC AGC GGC−3’ (配列番号243)
FnDE (三量体):三量体ホスホルアミダイトを使用して、DEループを構築するための5’−CAG GAG TTC ACT GTG CCT X X X X ACA GCT ACC ATC AGC GGC−3’ (配列番号244)
FnEF:5’−AGT GAC AGC ATA CAC AGT GAT GGT ATA ATC AAC GCC AGG TTT AAG GCC GCT GAT GGT AGC TGT−3’ (配列番号245)
FnFG6:6つのランダムアミノ酸を伴うFG ループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT NNS NNS NNS NNS NNS NNS CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号246)
FnFG6 (三量体):三量体ホスホルアミダイトを使用して、6つのランダムアミノ酸を伴うFGループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT X X X X X X CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号247)
FnFG8:8つのランダムアミノ酸を伴うFG ループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号248)
FnFG8 (三量体):三量体ホスホルアミダイトを使用して、8つのランダムアミノ酸を伴うFG ループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT X X X X X X X X CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号249)
FnFG10:10つのランダムアミノ酸を伴うFGループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号250)
FnFG10:三量体ホスホルアミダイトを使用して、10つのランダムアミノ酸を伴うFGループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT X X X X X X X X X X CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号251)
FnFG12:12つのランダムアミノ酸を伴うFG ループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号252)
FnFG14:14つのランダムアミノ酸を伴うFGループを付与するための5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNS NNSCCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号253)
FnG:5’−TTA AAT AGC GGA TGC CTT GTC GTC GTC GTC CTT GTA GTC TGT GCG GTA ATT AAT GGA AAT TGG−3’ (配列番号254)
FLAG:5’− TTT TTT TTT TTT TTT TTT TTA AAT AGC GGA TGC CTT GTC GTC GTC GTC CTT GTA−3’ (配列番号255)
679F09BC:5’ −AGC CTG CTG ATC AGC TGG CAG GTT CCG CGT CCG ATG TAC CAA TAT TAC CGC ATC ACT TAC−3’ (配列番号256)
679F09DE:5’− CAG GAG TTC ACT GTG CCT GGT GGT GTT CGT ACA GCT ACC ATC AGC GGC −3’ (配列番号257)
679F09FG:5’− ACT GTG TAT GCT GTC ACT GAC TAC ATG CAT TCT GAA TAC CGT CAG TAC CCA ATT TCC ATT AAT TAC−3’ (配列番号258)
FnCD’:5’−AGG CAC AGT GAA CTC CTG GAC AGG GCT ATT GCC TCC TGT TTC GCC GTA AGT GAT GCG GTA ATA−3’ (配列番号259)
FnB:5’−AGC CTG CTG ATC AGC TGG −3’ (配列番号260)
FnD:5’−CAG GAG TTC ACT GTG CCT −3’ (配列番号261)
FnF:5’−ACT GTG TAT GCT GTC ACT −3’ (配列番号262)
KODポリメラーゼ(EMD Biosciences,San Diego,CA)を使用して、上に列挙した重複合成オリゴヌクレオチドの伸張によって、種々のライブラリーを構築した。これらのオリゴヌクレオチドの名称において、「N」は、A、C、GおよびTの混合物を示し;「V」は、A、CおよびGの混合物を示し、「H」は、A、CおよびTの混合物を示し、そして「S」は、CおよびGの混合物を示す。ループの定義は、先に記載の定義(Xu et al, 2002)と同一である。BCループを、1MのBetaineおよび3%DMSOを補充した100μlのKOD反応液中100pmolのFnCDによる50pmolのFnBCの伸張によって、構築した。94℃で30秒間、52℃で30秒間および68℃で1分間の10回の温度サイクルを介して、反応を行い、フラグメントの完全な伸張を確実にした。DEおよびFGループを、DEループでは、100pmolのFnEFを伴う200pmolのFnDE、およびFGループでは、200pmolのFnGを伴う100pmolのFnFG10を使用して、同様の様式で構築した。3つの個々のループの伸張後、DEおよびFGループを組み合わせ、そして94℃で30秒間、52℃で30秒間および68℃で1分間のさらなる10回の温度サイクルで共に伸張させた。BCループを、100pmolのFnABにより、同じ様式で伸張させた。DE/FG混合物およびBCループを、それぞれ、新鮮なKOD試薬で10倍に希釈し、そしてそれぞれ、FLAGおよびT7TMVにより、94℃で30秒間、52℃で30秒間および68℃で1分間の10回の温度サイクルで伸張させた。最後に、フラグメントを合わせて、そして94℃で30秒間、52℃で30秒間および68℃で1分間の10回の温度サイクルで共に伸張させた。これにより、BCループにおいて7つのランダムアミノ酸、DEループにおいて4つのランダムアミノ酸、およびFGループにおいて10のランダムアミノ酸を伴うライブラリーが生成された。オリゴヌクレオチドFnFG6、FnFG8、FnFG12またはFnFG14をFnFG10の代わりに使用することによって、異なるFGループ長で、さらなるライブラリーを構築した。6〜14個のアミノ酸の間のFGループを含有するライブラリーを組み合わせて、「NNS」ライブラリーを得た。
本質的に(Xu et al, 2002、Kurz et al, Nuc. Acid Res. 28:83, 2000)に記載されているように、二本鎖DNAライブラリーを、RNA−タンパク質融合物(PROfusion(商標))に変換した。簡単に説明すると、インビトロ転写キット(MEGAscript(商標),Ambion,Austin,Tex)を使用して、DNAライブラリーを転写し、そして得られたRNAを、NAP−5カラム(GE Healthcare)上でのサイズ排除クロマトグラフィーによって脱塩した。2nmolのRNAを、314nMで、20分間、150mMのNaCl、10mMのTris−HCl(pH8)および1.5倍過剰のピューロマイシン含有リンカー(5’−Pso u agc gga ugc XXX XXX CC Pu−3’(Pu=ピューロマイシン、Pso=C6−ソラレン、u,a,g,c=2’−OMe−RNA、X=9原子PEGスペーサー))を含有する200μlの溶液において、照射により架橋した。
ヒトIgG(Sigma)を、プロテインG−被覆磁気ビーズ(Invitrogen)上に被覆して、ネガティブ選択マトリックスを生成した。RNA−タンパク質融合物ライブラリーを、ネガティブ選択マトリックスと混合して、プロテインGまたは目的のFc領域に結合するクローンを取り出した。ビーズを磁石上で分離し、そして非結合画分を回収し、そして0.05%Tween 20および1mg/mlのBSA(Ambion)を伴うPBS中の100nMのEGFR−Fcに添加した。30分間後、結合タンパク質を、プロテインG−被覆磁気ビーズ上で捕捉し、そしてKingfisher磁性粒子プロセッサ(Thermo Electron,Waltham,MA)を使用して、6回洗浄した。cDNAを100mMのKOH中に溶出させ、100mMのTris−HClで中和し、そしてPCRにより増幅して、EGFRに結合した分子が富化された第2世代のライブラリーを作製した。増幅、RNA−タンパク質融合物の合成、および親和性選択の連続プロセスを合計で5回行い、そして結合分子の量をPCRによって計った。ラウンド4および5後に得られた結合集団を、増幅し、そしてT7 RNAポリメラーゼのプロモーターおよびインフレームHis6タグを含有する大腸菌(E.coli)発現ベクターに、組み換え(InFusion(商標),Clontech,Mountain View,CA)によってライゲートした。ライゲートされた混合物を、IPTGによる誘導時にT7 RNAポリメラーゼを発現する大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)pLysS(Invitrogen)に形質転換し、それによって誘導性タンパク質発現を生じさせた。
単一のループがランダム配列で置き換えられた3つのライブラリーを構築した。3つのループのうち2つにおけるランダム配列がクローン679F09に対応する固定配列で置き換えられたことを除いて、上記のように、KODポリメラーゼによる重複伸張によって、DNAレベルでライブラリーを構築した。固定配列を、オリゴヌクレオチド679F09BCによってBCループに、そしてオリゴヌクレオチド679F09DEによってDEループに、そしてオリゴヌクレオチド679F09FGによってFGループに提供した。ライブラリー構築中に、これらが、対応するランダムオリゴヌクレオチドFnBC、FnDE、またはFnFG10に取って代わった。位置XXのランダム化には、FnCDの代わりにFnCD’、そしてFnBCの代わりにFnBC8のプライマーの使用を必要とした。加えて、「NVH」コドンを使用することにより、ライブラリーから疎水性アミノ酸を取り出した。
クローン679F09から誘導された3つの単一ループライブラリーを、上記のようにPROfusion(商標)選択に供した。各ライブラリーにおいてなお存在しているクローンは、親クローン由来の2つのループおよび各クローンの結合と適合するランダム配列由来の1つのループを含有した。3つのランダムループ(各ライブラリーから1つ)を、周囲の足場領域に結合するオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅した。BCループを、オリゴヌクレオチドプライマーFnBおよびFnCD’を使用して、可変BCループを含有するライブラリーから増幅した。DEループを、オリゴヌクレオチドプライマーFnDおよびFnEFを使用して、可変DEループを含有するライブラリーから増幅した。FGループを、オリゴヌクレオチドプライマーFnFおよびFnGを使用して、可変FGループを含有するライブラリーから増幅した。3つの切り出されたループを、アガロースゲル電気泳動によって精製し、等しい割合で混合し、そしてプライマーFnABおよびFnG、続いて、T7TMVおよびFLAGでのKODポリメラーゼによって増幅した。
3−ループランダム化ライブラリーを、上記のように、増幅、RNA−タンパク質融合物の合成、および親和性選択のサイクルを介して、採取した。EGFR−Fcを、漸減濃度で使用して、最も高い親和性のバインダーを選択した。4ラウンド後、得られたタンパク質集団を、上記のような分析のために、大腸菌(E.coli)にクローニングした。
上記の選択から得られるタンパク質集団を、His6タグ化タンパク質として大腸菌(E.coli)において発現させる。直接結合ELISAは、カゼインブロック緩衝液(Pierce,Rockford,IL)で1〜2時間、ブロッキングされた抗Hisモノクローナル抗体プレート(EMD Biosciences,San Diego,CA)上へのHis6タグ化クローンの配向された補足に依存する。典型的に、1:50希釈のHTPP材料(0.2〜2μg)を1時間捕捉し、続いて、50nMのEGFR−Fc標的とのインキュベーションを行う。結合EGFR−Fcは、抗ヒトHRPとのインキュベーションによって検出される。結合HRPコンジュゲートは、製造者の指示に従い、発色基質TMB(BD Biosciences,San Jose,CA)を使用して、検出される。
上記の選択から得られるクローンを、細胞ベースの競合的リガンド結合アッセイにおいてアッセイして、クローンが、細胞の表面上に局在するEGFRへの結合について、EGF(天然のリガンド)と競合するかどうかについて決定する。細胞表面上で多数のEGFRを発現するヒト上皮癌腫細胞、クローンA431を、96ウェル組織培養プレートにプレート化し、そして48時間、接着させた。細胞を無血清培地で洗浄し、そして選択されたクローンの希釈物を、細胞と共に、15分間、37℃で、加湿インキュベーター中5%CO2においてインキュベートする。このインキュベーションは、細胞表面上のEGFRへのクローンの結合を可能にする。次いで、ユウロピウム標識EGF(Eu−EGF)を10nMの最終濃度で細胞に添加し、そしてさらに3時間、4℃でインキュベートする。インキュベーション後、細胞を、冷PBSで洗浄して、非結合クローンを取り出し、そしてEu−EGFおよび50μlのEnhancement Solution(Perkin Elmer)を細胞に添加し、そして45分間、37℃でインキュベートする。この工程により、ユウロピウム標識がEGFリガンドから解離し、時間分解蛍光によって測定される蛍光シグナルを生じる。シグナルの強度は、細胞の表面に結合したEu−EGFの量と相関する。用量応答によるシグナル強度の減少は、所与のクローンが、EGFRへの結合について、ユウロピウム標識された天然のEGFリガンドと競合することを示す。
pDEST−14ベクターにクローニングされ、そして大腸菌(E.coli)BL21(DE3)pLysS細胞に形質転換された選択されたバインダーを、24ウェル形式で50μg/mLのカルベニシリンおよび34μg/mLクロラムフェニコールを含有する5mlのLB培地に播種し、37℃で1晩、増殖させる。1晩培養物から200μlを吸引し、そして適切なウェルに分配することによって、誘導性発現用の新鮮な5mlのLB培地(50μg/mLカルベニシリンおよび34μg/mLクロラムフェニコール)培養物を調製する。培養物を、A600 0.6〜1.0まで、37℃で増殖させる。1mMイソプロピル−β−チオガラクトシド(IPTG)とのインキュベーション後、培養物をさらに4時間、30℃で増殖させ、そして遠心分離により30分間、3220g、4℃で回収した。細胞ペレットを−80℃で凍結する。
発現では、選択されたクローン、続いて、His6タグを、pET9d(EMD Biosciences,San Diego,CA)ベクターにクローニングし、そして大腸菌(E.coli)BL21(DE3)pLysS細胞において発現させる。20mlの播種培養物(単一のプレート化コロニーから生じたもの)を使用して、50μg/mLカルベニシリンおよび34μg/mLクロラムフェニコールを含有する1リットルのLB培地に播種する。培養物を、A600 0.6〜1.0まで、37℃で増殖させる。1mMイソプロピル−β−チオガラクトシド(IPTG)での誘導後、培養物をさらに4時間、30℃で増殖させ、そして遠心分離により30分間、≧10,000g、4℃で回収した。細胞ペレットを−80℃で凍結する。Ultra−turrax homgenizer(IKA works)を氷上で使用して、細胞ペレットを、25mLの溶解緩衝液(20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、1×Complete(商標)Protease Inhibitor Cocktail−EDTA free(Roche)、1mMのPMSF、pH7.4)に再懸濁する。Model M−110S Microfluidizer(Microfluidics)を使用する高圧均質化(≧18,000psi)により、細胞溶解を達成する。可溶性画分を、遠心分離によって、30分間、23,300g、4℃で分離する。上清を、0.45μmフィルターを介して澄明にする。澄明にした溶解物を、20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、pH7.4で予め平衡化したHisTrapカラム(GE)に充填する。次いで、カラムを、25カラム容積の20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、pH7.4、続いて、20カラム容積の20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、25mMイミダゾールpH7.4、次いで、35カラム容積の20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、40mMイミダゾールpH7.4で洗浄する。タンパク質を、15カラム容積のカラム容積の20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、500mMイミダゾールpH7.4で溶出させ、画分を、A280での吸収に基づいてプールし、そして1×PBS、50mMのTris、150mMのNaCl、pH8.5または50mMのNaOAc;150mMのNaCl;pH4.5に対して透析する。0.22μmでろ過することによって、あらゆる沈殿物を取り出す。
マレイミド化学を介して、C−バージョンのクローンに対し、2倍過剰のPEG−40−kDa(NOF Corporation)を使用することによって、EGFR結合クローン−PEG40分子を調製する。反応物を、室温で2.5時間、促進させる。陽イオン交換クロマトグラフィー(SP−HiTrap;GE)によって、遊離のPEG−40をクローン−PEG−40から分離する。反応混合物を、20mMのNaH2PO4、pH6.7で1:10に希釈し、そしてEquilibration緩衝液(20mMのNaH2PO4、10mMのNaCl、pH6.7)で予め平衡化したSP−HiTrapカラムに適用し、Equilbration緩衝液で洗浄し、そして20mMのNaH2PO4、0.5MのNaCl、pH6.7を使用して溶出させる。溶出した画分を、SDS−PAGE分析に基づいてプールする。SP−プールした溶出物を、G25Chromatography(GE)を介してPBSに緩衝液交換する。
フィブロネクチンに基づく足場タンパク質結合タンパク質の標的に対する結合動態を、Biacore 3000またはT100バイオセンサ(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用して測定する。製造者の指示に従って、抗ヒト抗体(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を、Biasensor CM5チップのフローセル1および2(Fc1およびFc2)上に直接固定化する。動態解析は、EGFR−Fc(R&D Systems,Minneapolis,MN)またはFc2における抗ヒトIgGに対するインハウスで作製したトランケート型EGFR525−Fcの捕捉、続いて、Fc1およびFc2に対する溶液中クローンの注入を要する。抗ヒト抗体表面は、3MのMgCl2の2回連続注入によって再生される。センサグラムを、各濃度において入手し、そして製造者のプログラムBiaevaluationまたはBiacore T100ソフトウェアを使用して評価し、速度定数ka(kon)およびkd(koff)を決定する。解離定数、KDを、速度定数の比koff/konから計算する。典型的に、ランニング緩衝液HBS−EP(10mMのHepes、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%Surfactant P20)に希釈した精製されたクローンの濃度系列(0μM〜2μM)を、抗ヒトIgG捕捉ヒトEGFR−Fc融合タンパク質への結合について評価する。
中規模クローンの示差走査熱量測定(DSC)分析を実施して、熱安定性を決定する。3atm圧下、1分間あたり1℃の速度で、温度を5℃〜95℃に上昇させることによって、N−DSC IIカロリーメーター(Calorimetry Sciences Corp)で適切なクローンの1mg/ml溶液をスキャンする。Orgin Software(OrginLab Corp)を使用する最良適合(best fit)を使用し、適切な緩衝液のコントロールランに対して、データを分析する。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を、A214nmおよびA280nmにおけるUV検出ならびに蛍光検出(励起=280nm、発光=350nm)でAgilent 1100 HPLCシステム上TSKgel Super SW2000カラム(TOSOH Biosciences,LLC)、4.6mm×30cmを使用して、実施する。100mM硫酸ナトリウム、100mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウムの緩衝液、pH6.8を、100μL/分の流速で用いる。サンプル(それぞれ、0.1〜1μg)を、約100μg/mLの濃度で個別に注入する。ゲルろ過標準(Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)は、分子量キャリブレーションに有用である。
0.6ml/分の流速で適応される100mM硫酸ナトリウム、100mMリン酸ナトリウム、150mM塩化ナトリウムpH6.8の移動相を伴うSuperdex 200カラム(GE Healthcare)を使用して、Waters 2487 UV検出器を具備するWaters Breeze HPLCシステム上で、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を実施する。サンプルを、移動相で約1.0mg/mlに希釈し、そして50μlを注入する。Multi−Angle Laser Light Scattering(MALLS)分析を、UV検出器の後方に直列に設置されたminiDAWN光散乱検出器(Wyatt Technology Corporation)およびOptilab DSP Differential Refractometer(Wyatt Technology Corporation)を使用して、実施する。Astra Vバージョン5.1.9.1ソフトウェア(Wyatt Technologies Corporation)を使用して、光散乱データの分析を実施する。280nmでの吸収によるクローンの濃度を計算するために、アミノ酸配列に基づく理論モル吸光係数を使用する。屈折率による濃度決定のために、0.185mL/gの見積もられた比屈折率の増加(dn/dc)を使用する。
Voyager DE PRO質量分析計を使用するMatrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight(MALDI−TOF)質量分析計(図14)(Applied Biosystems)によって、EGFR結合クローンを分析する。サンプルを、0.1%TFAで約1.0mg/mlに希釈する。約12μlのサンプルを、C4 ZipTip(Millipore Corporation)に充填し、そして0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)で洗浄して、塩および混入物を取り出す。2μlのシナピン酸マトリックス(70%アセトニトリル中10mg/ml、0.1%TFA)を使用して、サンプルを、ZipTipから直接標的プレート上に溶出させる。装置の標準化を、既知の質量の2つのタンパク質を使用して実施する:シナピン酸中5μMの最終濃度に調製され、プレート上に滴下されたシトクロムC(12361.96Da)およびアポミオグロビン(16952.27Da)。スペクトルは、次の装置設定で獲得される:加速電圧25000V、グリッド電圧91%、ガイドワイヤー0.1%、抽出遅延時間400nsec、レーザー強度3824。ベースライン補正および9のフィルター幅値を伴うGaussian Smoothアルゴリズムを適用することによって、Data Explorer v.4.5(Applied Biosystems)において生スペクトルを処理する。
96ウェルマイクロタイタープレートにおいて1ウェルあたり2,500個の細胞で、細胞をプレート化した。PBSにおいて可溶化された化合物を、24時間後に添加し、そして培養物をさらに72時間、インキュベートした。細胞に4μCi/mL[3H]チミジン(Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,United Kingdom)を3時間追加し、トリプシン処理し、そしてUniFilter−96,GF/Bプレート(Perkin−Elmer,Boston,MA)上に回収した。DNAへの組み入れを、TopCount NXT(Packard,Meriden,CT)上でシンチレーション測定を行うことによって、測定した。結果を、非処置コントロール細胞の増殖に対して50%だけ細胞増殖を阻害するのに必要な薬物濃度であるIC50として表す。データは、SEと共に示される3回のウェルの測定の平均である。
細胞を、フェノールレッドを伴わない完全培地に播種し、そして上記のようにEGFR結合クローンで処置する。処置期間の終了時に、10μl/ウェルのWST−8試薬(Dojindo Molecular Technologies,Gaithersburg MD)を各ウェルに添加し、そしてプレートを3時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。ホルマザン染料蓄積を、SpectraMAX Plus(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上での450nmでの吸収を読み取ることによって、定量した。
細胞を、ポリ−D−リジン被覆マイクロタイタープレート(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)に、A431類表皮癌腫またはFaDu頭頚部癌腫細胞について24,000個の細胞/ウェルで播種し、そして1晩接着させた。細胞を洗浄し、次いで、24時間、無血清培地においてインキュベートした。次いで、系列希釈のクローンを細胞に適用し、そして100ng/mlのEGFで10分間、刺激する前に、4時間、インキュベートした。刺激後、細胞を、20分間、3.7%ホルムアルデヒドを含有するPBSにおいて固定化し、次いで、0.1%triton−X−100を含有するPBSにおいて、15分間、透過させた。細胞を、Odysseyブロッカーにおいて1時間、ブロッキングし、そして抗体と共にインキュベートして、チロシン1068(Cell Signaling,Beverly,MA)およびアクチン(Sigma,St.Louis,MO)上でリン酸化されたEGFR、またはチロシン202/スレオニン204上でリン酸化されたERK(MAPキナーゼのいずれか、および全ERK(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)を検出した。0.1%tween−20を含有するPBSで3回洗浄した後、第二抗体(Invitrogen,Carlsbad,CAまたはRockland,Gilbertsville,PA)を添加した。 細胞を、0.1%tween−20を含有するPBSで3回洗浄し、そしてLi−Cor Odyssey Infrared Imaging System(Li−Cor Biosciences,Lincoln,Nebraska)上で画像化した。各クローンを3回測定でアッセイし、そしてIC50値を、最大シグナル−バックグランドの阻害パーセントの線形回帰分析から計算した。
A431細胞を、ポリ−D−リジン被覆マイクロタイタープレートに、24,000細胞/ウェルで播種し、そして1晩、接着させた。翌日、各ウェルを、冷PBSで1回洗浄し、そして細胞を、様々な濃度のクローンと共に、1時間、4℃でプレインキュベートした。非結合タンパク質を、冷PBSで洗浄除去し、そしてPBS、pH=8.0中1mMのBS3で、4℃で1時間処置することによって、結合タンパク質を、受容体に架橋した。プレートの中身を捨て、そして1ウェルあたり50μlの50mMのTris−HCl、pH=7.5を添加し、そして15分間、室温でインキュベートすることによって、架橋反応をクエンチした。プレートを、PBS+0.1%tween−20で1回洗浄し、そして20分間、PBS+3.7%ホルムアルデヒド中で固定化した。プレートを、Odysseyブロッカー中で1時間、室温でブロッキングした。ブロッキング溶液を取り出し、そしてOdysseyブロッカー中で1:100または1:50に希釈した様々な第一抗体をプレートに添加し、そして1時間、室温でインキュベートした。プレートを3回洗浄し、そしてTOPRO3対比染色1:3000と共にOdysseyブロッカー+0.2%Tween−20中で1:800に希釈した第二抗体をプレートに添加し、そして室温で1時間、インキュベートした。プレートを3回洗浄し、そしてLi−Cor Odyssey infrared imaging system上、160μMの解像度で画像化した。
マイクロタイタープレートの各ウェルにおいて1×105個のDiFi細胞をプレート化し、そして細胞を1晩接着させることによって、EGF刺激EGFRリン酸化の阻害を決定した。翌日、培地を無血清培地に置き換え、そして細胞を16時間、枯渇させた。EGFR結合クローンまたはコントロール抗体を、細胞と共に37℃で4時間、インキュベートした。次いで、細胞を、20ng/mlのEGFで10分間、刺激し、そして細胞溶解物を、HNTG[50mMのHepes、150mMのNaCl、0.5%triton−X−100、8%グリセロール、2mMのNa3PO4、1.5mMのMgCl2、プロテアーゼ阻害剤AEBSF、アプロチニン、ロイペプチン、ベスタチン、ペプスタチン−AおよびE64を含有する1mMのEDTA]中で調製した。溶解物を、EGF受容体のヒト細胞外ドメインに特異的な第一抗体で被覆した捕捉プレートに移した(Cell Signaling,Beverly,MA)。検出抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされたマウスモノクローナル抗ホスホチロシン抗体(4G10,Upstate Biotechnology,Lake Placid,NY)で置き換えた。発色基質、テトラ−メチルベンジジンを使用して、分光光度計における450nmでの吸光度を測定した。サンプルを3回測定で試験し、そしてIC50値を、バックグランドを差し引き、そして各アッセイにおける全最大シグナルの阻害パーセントを計算することによって決定した。
Claims (23)
- フィブロネクチンIII型(Fn3)ドメインを含むポリペプチドであって、ここで、Fn3ドメインは、(i)ループ、AB;ループ、BC;ループ、CD;ループ、DE;ループEF;およびループFGを含み;(ii)ヒトFn3ドメインの対応するループの配列と比べて変更されたアミノ酸配列を伴うループBC、DE、およびFGから選択される少なくとも1つのループを有し、そして(iii)10−4M未満の解離定数でヒト上皮成長因子受容体(EGFR)に結合する、ポリペプチド。
- Fn3ドメインは、10−6M未満の解離定数でヒトEGFRに結合する、請求項1に記載のポリペプチド。
- ループBCおよびループFGは、ヒトFn3ドメインの対応するループの配列と比べて変更されたアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- Fn3ドメインは、10番目のフィブロネクチンIII型ドメイン(10Fn3)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 10Fn3ドメインは:
(i)配列番号207〜231のいずれか1つのアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
(ii)配列番号207〜231のいずれか1つに少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、請求項4に記載のポリペプチド。 - ポリオキシアルキレン部分、ヒト血清アルブミン結合タンパク質、シアル酸、ヒト血清アルブミン、IgG、IgG結合タンパク質、トランスフェリン、およびFcフラグメントから選択される1つ以上の薬物動態(PK)部分をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- PK部分はポリオキシアルキレン部分であり、そして前記ポリオキシアルキレン部分はポリエチレングリコールである、請求項6に記載のポリペプチド。
- PK部分およびFn3ドメインは、少なくとも1つのジスルフィド結合、ペプチド結合、ポリペプチド、ポリマー糖、またはポリエチレングリコール部分を介して作動可能に連結されている、請求項6に記載のポリペプチド。
- PK部分およびFn3ドメインは、配列番号232〜235のアミノ酸配列を含むポリペプチドを介して作動可能に連結されている、請求項8のポリペプチド。
- 抗体部分;リポカリンの誘導体;テトラネクチンの誘導体;アビマー;アンキリンの誘導体;および2番目のフィブロネクチンIII型(Fn3)ドメインから選択される第2のドメインをさらに含み、ここで、2番目のドメインは、ヒトタンパク質に結合し、ならびにここで、2番目のFn3ドメインは、(i)ループ、AB;ループ、BC;ループ、CD;ループ、DE;およびループFGを含み;(ii)ヒトFn3ドメインの対応するループの配列と比べてランダム化されたアミノ酸配列を伴うループBC、DE、およびFGから選択される少なくとも1つのループを有し、そして(iii)ヒトFn3ドメインとは結合しないヒトタンパク質に結合する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2番目のドメインは、2番目のFn3ドメインであり、そして2番目のFn3ドメインは、10−4M未満の解離定数でヒトタンパク質に結合する、請求項10に記載のポリペプチド。
- 2番目のドメインは、2番目のFn3ドメインであり、そして2番目のFn3ドメインは、10番目のフィブロネクチンIII型ドメイン(10Fn3)である、請求項10または11に記載のポリペプチド。
- 2番目のドメインと結合するヒトタンパク質は、IGF−IR、EGFR、またはVEGFR2から選択される、請求項10〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2番目の10Fn3ドメインは:
(i)配列番号2〜231および236のいずれか1つのアミノ酸配列を含むポリペプチド;ならびに
(ii)配列番号2〜231および236のいずれか1つに少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含む、請求項12に記載のポリペプチド。 - Fn3ドメインおよび2番目のドメインは、少なくとも1つのジスルフィド結合、ペプチド結合、ポリペプチド、ポリマー糖、またはポリエチレングリコール部分を介して作動可能に連結される、請求項10〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、トランスフォーミング増殖因子α(TGF−α)または上皮増殖因子(EGF)のEGFRへの結合を阻害し、そして細胞ベースアッセイのサブIC50濃度においてヒトEGFRを活性化しない、請求項10〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、EGFRへの結合について抗EGFR抗体と競合する、請求項10〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、10μM未満のIC50でEGFRのすべてのEGF刺激性ホスホチロシン活性化を阻害する、請求項10〜17のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、10μM未満のIC50でERKリン酸化を阻害する、請求項10〜18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、10μM未満のIC50でAKTリン酸化を阻害する、請求項10〜19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、脱免疫化されて、1つ以上のT細胞エピトープが除去される、請求項10〜20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記Fn3ドメインは下記工程a)〜d)を含む方法によって選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド:a)それぞれ、ヒトFn3ドメインコード配列とは異なる候補の10番目のフィブロネクチンIII型(Fn3)ドメイン配列を含む候補RNA分子の集団を生成する工程であって、前記RNA分子は、それぞれ、翻訳開始配列、および前記候補Fn3ドメインコード配列に作動可能に連結された開始コドンを含み、そしてそれぞれ、3’末端において核酸−ピューロマイシンリンカーに作動可能に連結されている工程;b)前記候補Fn3ドメインコード配列をインビトロで翻訳して、候補RNA−Fn3融合物の集団を生成する工程;c)候補RNA−Fn3融合物の前記集団とEGFRとを接触させる工程;ならびにd)RNA−Fn3融合物、EGFRに対する前記ヒトFn3の結合親和性または特異性と比べて変更されたEGFRに対する結合親和性または特異性を有するそのタンパク質部分を選択する工程。
- 本質的にエンドトキシンを含まない、請求項1〜22のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、薬学的に許容できる組成物。
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