JP2022525921A - 免疫エフェクタ細胞の特異的活性化のためのインターロイキン2受容体(il2r)およびインターロイキン2(il2)バリアント - Google Patents
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Abstract
Description
(1)組換えサイトカインは、血漿中半減期が非常に短く、大量のサイトカインを頻繁に注入する必要性を生じさせる。IL2の場合、これは血管漏出症候群(VLS)などの重篤な副作用をもたらす(Rosenberg,S.A.et al.N.Engl.J.Med.316,889-97(1987))。
(2)免疫細胞は、一般に生存シグナルについて競合する。したがって、投与されたサイトカインは、常在免疫細胞および移入された細胞の両方によって消費され、それらに影響を及ぼす。移入された細胞は少数であるため、ほとんどの常在免疫細胞が影響を受ける。これは、ACTに対するサイトカインの有効性を制限するだけでなく、付随するリンパ球除去療法も必要とする(Gattinoni,L.et al.J.Exp.Med.202,907-12(2005))。
(3)サイトカイン投与は、常在免疫細胞に望ましくない影響を引き起こす可能性がある。例えば、CD25(IL2Rα)、CD122(IL2Rβ)およびCD132(IL2Rγ)からなる高親和性IL2受容体(IL2Rαβγ)が制御性T細胞(Treg)ならびに活性化CD4+およびCD8+T細胞上で発現される一方で、CD25を欠く中親和性受容体(IL2Rβγ)はナイーブT細胞およびメモリT細胞ならびにNK細胞上で優勢であるので、IL2は、エフェクタT細胞よりも強力にTregを刺激するその能力で知られている(Todd,J.A.et al.PLoS Med.13,e1002139(2016))。Tregは、抗腫瘍エフェクタT細胞およびNK細胞の機能を抑制することができるため、癌患者の生存率の低下と相関する(Nishikawa,H.&Sakaguchi.Curr.Opin.Immunol.27,1-7(2014))。CD25発現細胞に対する選択性を失うような方法でIL2を改変し、それによってナイーブT細胞およびメモリT細胞ならびにNK細胞への刺激能を相対的に増加させる試みは、その抗腫瘍能を改善することが示された(Arenas-Ramirez,N.et al.Sci.Transl.Med.8,1-13(2016))。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが少なくとも1つの位置で置換されている、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが少なくとも1つの位置で置換されている、リガンドポリペプチド
を含み、
ここで、置換は、
(a)(ii)のムテインが、(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rに結合してこれを活性化し、ならびに
(b)(ii)のムテインによる、(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、(ii)のムテインによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る
ものである、系に関する。
(i)IL2RのαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、および/または少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、ここで、アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基である場合、置換は塩基性アミノ酸残基によるものであり、アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基である場合、置換は酸性アミノ酸残基によるものである、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記塩基性アミノ酸残基において置換されており、および/またはIL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記酸性アミノ酸残基において置換されており、ここで、アミノ酸残基が野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基である場合、置換は酸性アミノ酸残基によるものであり、アミノ酸残基が野生型IL2中の酸性アミノ酸残基である場合、置換は塩基性アミノ酸残基によるものである、リガンドポリペプチド
を含む。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、および/または少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、ここで、アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基である場合、置換は塩基性アミノ酸残基によるものであり、アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基である場合、置換は酸性アミノ酸残基によるものである、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記塩基性アミノ酸残基において置換されており、および/またはIL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記酸性アミノ酸残基において置換されており、ここで、アミノ酸残基が野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基である場合、置換は酸性アミノ酸残基によるものであり、アミノ酸残基が野生型IL2中の酸性アミノ酸残基である場合、置換は塩基性アミノ酸残基によるものである、リガンドポリペプチド
を含む。
(i)IL2Rまたはその機能的バリアント:1位(グルタミン酸)、および
IL2またはその機能的バリアント:35位(リジン);
(ii)IL2Rまたはその機能的バリアント:29位(グルタミン酸)、および
IL2またはその機能的バリアント:43位(リジン);
(iii)IL2Rまたはその機能的バリアント:38位(リジン)、および
IL2またはその機能的バリアント:61位(グルタミン酸);
(iv)IL2Rまたはその機能的バリアント:1位(グルタミン酸)、
IL2またはその機能的バリアント:35位(リジン)、
IL2Rまたはその機能的バリアント:29位(グルタミン酸)、および
IL2またはその機能的バリアント:43位(リジン);
(v)IL2Rまたはその機能的バリアント:1位(グルタミン酸)、
IL2またはその機能的バリアント:35位(リジン)、
IL2Rまたはその機能的バリアント:38位(リジン)、および
IL2またはその機能的バリアント:61位(グルタミン酸);
(vi)IL2Rまたはその機能的バリアント:29位(グルタミン酸)、
IL2またはその機能的バリアント:43位(リジン)、
IL2Rまたはその機能的バリアント:38位(リジン)、および
IL2またはその機能的バリアント:61位(グルタミン酸);あるいは
(vii)IL2Rまたはその機能的バリアント:1位(グルタミン酸)、
IL2またはその機能的バリアント:35位(リジン)、
IL2Rまたはその機能的バリアント:29位(グルタミン酸)、
IL2またはその機能的バリアント:43位(リジン)、
IL2Rまたはその機能的バリアント:38位(リジン)、および
IL2またはその機能的バリアント:61位(グルタミン酸)。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)で置換されており、ならびに
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)で置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)で置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)で置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)IL2RのαサブユニットはIL2Rのヒトαサブユニットであり、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントは、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)IL2はヒトIL2であり、IL2またはその機能的バリアントは、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)でグルタミン酸によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)でグルタミン酸によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた、少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた、少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系に関する。
(i)74N、80F、81D、85V、86V、89V、92F;
(ii)74H、80F、81D、85V、86V、92F;
(iii)74S、80F、81D、85V、86V、92F;
(iv)74N、80F、81D、85V、86V、92F;
(v)80F、81D、85V、86V、92F;
(vi)80F、81D、85V、86V、89V、92F、93I;
(vii)18R、22E、80F、81D、85V、86V、89V、92F、93I、126T;
(viii)18R、22E、74S、80F、81T、85V、86V、89V、92F、93I、126T。
(i)本明細書に記載の系の受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは本明細書に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞、および
(ii)(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞
を含む医薬製剤に関する。
(i)本明細書に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞を対象に提供すること、および
(ii)(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞を対象に投与すること
を含む方法に関する。
(i)本明細書に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞であって、抗原または抗原を発現する細胞を標的とする免疫エフェクタ細胞を対象に提供すること、および
(ii)(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞を対象に投与すること
を含む方法に関する。
本明細書で使用される「低減する」、「減少させる」「阻害する」または「損なう」などの用語は、レベル、例えば結合レベルの、好ましくは5%以上、10%以上、20%以上、より好ましくは50%以上、最も好ましくは75%以上の全体的な減少または全体的な減少を生じさせる能力に関する。
グリシン、アラニン;
バリン、イソロイシン、ロイシン;
アスパラギン酸、グルタミン酸;
アスパラギン、グルタミン;
セリン、トレオニン;
リジン、アルギニン;および
フェニルアラニン、チロシン。
本発明に関連して使用され、IL2受容体ポリペプチド、特にIL2Rαをコードする核酸(DNAまたはRNA)(任意でIL2Rβおよび/またはIL2Rγをコードする核酸と一緒に)、および任意で抗原受容体をコードする核酸(DNAまたはRNA)が導入され得る細胞には、天然にまたは1つ以上のIL2Rポリペプチドによるトランスフェクション後にIL2に応答性である任意の細胞が含まれる。そのような応答性には、1つ以上の免疫エフェクタ機能の活性化、分化、増殖、生存および/または適応症が含まれる。細胞は、特に、溶解能を有する細胞、特にリンパ系細胞などの免疫エフェクタ細胞を含み、好ましくはT細胞、特に細胞傷害性リンパ球であり、好ましくは細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞およびリンホカイン活性化キラー(LAK)細胞から選択される。活性化されると、これらの細胞傷害性リンパ球はそれぞれ標的細胞の破壊を引き起こす。例えば、細胞傷害性T細胞は、以下の手段のいずれかまたは両方によって標的細胞の破壊を引き起こす。まず、活性化すると、T細胞は、パーフォリン、グランザイム、およびグラニュライシンなどの細胞毒を放出する。パーフォリンおよびグラニュライシンは標的細胞に細孔を作り、グランザイムは細胞に進入し、細胞のアポトーシス(プログラム細胞死)を誘導する細胞質のカスパーゼカスケードを引き起こす。第2に、アポトーシスは、T細胞と標的細胞との間のFas-Fasリガンド相互作用を介して誘導され得る。本発明に関連して使用される細胞は、好ましくは自家細胞であるが、異種細胞または同種異系細胞を使用することができる。
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、組換え生産された分子および化学合成された分子などのDNAおよびRNAを含むことを意図している。核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。RNAは、インビトロ転写されたRNA(IVT RNA)または合成RNAを含む。本発明によれば、ポリヌクレオチドは、好ましくは単離される。
サイトカインは、細胞シグナル伝達に重要である小さなタンパク質(約5~20kDa)のカテゴリである。サイトカインの放出は、それらの周りの細胞の挙動に影響を及ぼす。サイトカインは、免疫調節剤として自己分泌シグナル伝達、パラ分泌シグナル伝達および内分泌シグナル伝達に関与する。サイトカインには、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子が含まれるが、一般にホルモンまたは成長因子は含まれない(用語が一部重複しているにもかかわらず)。サイトカインは、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球およびマスト細胞のような免疫細胞、ならびに内皮細胞、線維芽細胞および様々な間質細胞を含む幅広い細胞によって産生される。所与のサイトカインは、複数の種類の細胞によって産生され得る。サイトカインは受容体を介して作用し、免疫系において特に重要である;サイトカインは、体液性免疫応答と細胞性免疫応答のバランスを調整し、特定の細胞集団の成熟、成長、および応答性を調節する。いくつかのサイトカインは、他のサイトカインの作用を複雑な方法で増強または阻害する。
インターロイキン2(IL2)は、抗原活性化T細胞の増殖を誘導し、ナチュラルキラー(NK)細胞を刺激するサイトカインである。IL2の生物学的活性は、細胞膜にまたがる3つのポリペプチドサブユニット:p55(IL2Rα、アルファサブユニット、ヒトではCD25としても知られる)、p75(IL2Rβ、ベータサブユニット、ヒトではCD122としても知られる)およびp64(IL2Rγ、ガンマサブユニット、ヒトではCD132としても知られる)のマルチサブユニットIL2受容体複合体(IL2R)を介して媒介される。IL2に対するT細胞応答は、(1)IL2の濃度;(2)細胞表面上のIL2R分子の数;および(3)IL2が占有するIL2Rの数(すなわち、IL2とIL2Rの間の結合相互作用の親和性)を含む様々な因子に依存する(Smith,''Cell Growth Signal Transduction is Quantal''In Receptor Activation by Antigens,Cytokines,Hormones,and Growth Factors 766:263-271,1995))。IL2:IL2R複合体はリガンド結合時に内在化され、異なる成分は異なる選別を受ける。静脈内(i.v.)ボーラスとして投与された場合、IL2は急速な全身クリアランスを有する(半減期が12.9分の初期クリアランス期、続いて半減期が85分のより遅いクリアランス期)(Konrad et al.,Cancer Res.50:2009-2017,1990)。
(i)74N、80F、81D、85V、86V、89V、92F;
(ii)74H、80F、81D、85V、86V、92F;
(iii)74S、80F、81D、85V、86V、92F;
(iv)74N、80F、81D、85V、86V、92F;
(v)80F、81D、85V、86V、92F;
(vi)80F、81D、85V、86V、89V、92F、93I;
(vii)18R、22E、80F、81D、85V、86V、89V、92F、93I、126T;
(viii)18R、22E、74S、80F、81T、85V、86V、89V、92F、93I、126T。
1)IL2Rβγにおけるアゴニスト作用。この特性は、IL2に依存する細胞株を用いたインビトロ増殖アッセイで直接評価することができる。
2)野生型IL2と比較して、制御性T細胞のインビトロおよび/またはインビボ集団を刺激する能力の喪失。この特性は、例えば、制御性T細胞の拡大を誘導するムテインの能力を、野生型IL2の能力と比較して検討することによって評価できる。
3)動物モデルにおける天然IL2と比較した治療効果の増加。この特性は、例えば、本明細書に記載のIL2バリアントポリペプチドと野生型IL2の抗腫瘍または抗転移効果を、移植可能な腫瘍モデル(例えばB16黒色腫)における単剤療法として比較することによって評価できる。また、目的のワクチンに対する細胞性および/または体液性応答の増強効果によって評価することもできる。
本明細書に記載のIL2バリアントポリペプチドは、IL2バリアント部分と異種ポリペプチド(すなわちIL2またはそのバリアントではないポリペプチド)を含む融合ポリペプチドまたはキメラポリペプチドとして調製することができる。IL2バリアントは、循環半減期を増加させる延長PK基に融合し得る。延長PK基の非限定的な例を以下で説明する。サイトカインまたはそのバリアントの循環半減期を増加させる他のPK基もまた、本開示に適用可能であることが理解されるべきである。特定の実施形態では、延長PK基は、血清アルブミンドメイン(例えばマウス血清アルブミン、ヒト血清アルブミン)である。
本明細書に記載のIL2Rバリアントポリペプチドを発現するように改変され得る(例えば、治療される対象においてエクスビボ/インビトロまたはインビボで)免疫エフェクタ細胞などの本明細書に記載の細胞は、特に標的細胞上に存在するかまたは標的細胞によって提示された場合、T細胞受容体(TCR)もしくはキメラ抗原受容体(CAR)結合抗原などの抗原受容体、またはそのプロセシング産物を発現し得る。細胞は、抗原受容体を天然に発現し得るか、または抗原受容体を発現するように改変され得る(例えば、治療される対象においてエクスビボ/インビトロまたはインビボで)。一実施形態では、本明細書に記載のIL2Rバリアントポリペプチドを発現するための改変および抗原受容体を発現するための改変は、同時にまたは異なる時点で、エクスビボ/インビトロで行われる。その後、改変された細胞を患者に投与し得る。一実施形態では、本明細書に記載のIL2Rバリアントポリペプチドを発現するための改変はエクスビボ/インビトロで行われ、細胞を患者に投与した後、抗原受容体を発現するための改変はインビボで行われる。一実施形態では、抗原受容体を発現するための改変はエクスビボ/インビトロで行われ、細胞を患者に投与した後、本明細書に記載のIL2Rバリアントポリペプチドを発現するための改変はインビボで行われる。一実施形態では、本明細書に記載のIL2Rバリアントポリペプチドを発現するための改変および抗原受容体を発現するための改変は、同時にまたは異なる時点で、インビボで行われる。細胞は、患者の内因性細胞であってもよく、または患者に投与されていてもよい。
キメラ抗原受容体を発現するCAR操作されたT細胞を用いた養子細胞移入療法は、CAR改変T細胞が実質的に任意の腫瘍抗原を標的とするように操作され得るので、有望な抗癌治療法である。例えば、患者のT細胞を、患者の腫瘍細胞上の抗原に特異的に向けられるCARを発現するように遺伝子操作(遺伝子改変)し、その後患者に注入して戻し得る。
本明細書に記載のIL2RαバリアントなどのIL2受容体ポリペプチドおよび任意でCAR構築物などの抗原受容体をT細胞などの細胞に導入して、本明細書に記載のIL2RαバリアントなどのIL2受容体ポリペプチドおよび任意で抗原受容体を発現するように遺伝子改変された細胞を産生するために、様々な方法を使用し得る。そのような方法は、非ウイルスベースのDNAトランスフェクション、非ウイルスベースのRNAトランスフェクション、例えばmRNAトランスフェクション、トランスポゾンベースのシステム、およびウイルスベースのシステムを含む。非ウイルスベースのDNAトランスフェクションは、挿入突然変異誘発のリスクが低い。トランスポゾンベースのシステムは、組み込み要素を含まないプラスミドよりも効率的に導入遺伝子を組み込むことができる。ウイルスベースのシステムには、γ-レトロウイルスおよびレンチウイルスベクターの使用が含まれる。γ-レトロウイルスは、T細胞を産生し、効率的かつ永続的に形質導入することが比較的容易であり、初代ヒトT細胞における組み込みの観点から安全であることが予備的に証明されている。レンチウイルスベクターも、T細胞を効率的かつ永続的に形質導入するが、製造コストがより高い。それらはまた、潜在的にレトロウイルスベースのシステムよりも安全である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、免疫エフェクタ細胞、特に抗原受容体を発現する免疫エフェクタ細胞、例えばエクスビボまたは治療される対象において抗原受容体を発現するように遺伝子操作された免疫エフェクタ細胞を、同族抗原分子と接触させる工程をさらに含み、抗原分子またはそのプロセシング産物、例えばその断片は、免疫エフェクタ細胞によって担持されるTCRまたはCARなどの抗原受容体に結合する。一実施形態では、同族抗原分子は、免疫エフェクタ細胞が標的とする標的細胞によって発現される抗原もしくはその断片、または前記抗原もしくは断片のバリアントからなる群より選択される。一実施形態では、免疫エフェクタ細胞の拡大および/または活性化が起こるような条件下で、免疫エフェクタ細胞を同族抗原分子と接触させる。一実施形態では、免疫エフェクタ細胞を同族抗原分子と接触させる工程は、インビボまたはエクスビボで行われる。
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載される他の治療薬と組み合わせて使用される。
本発明によれば、本明細書に記載のペプチド、タンパク質またはポリペプチド、特にIL2バリアントポリペプチドおよび/またはワクチン抗原は、本明細書に記載のペプチド、タンパク質またはポリペプチドをコードするRNAの形態で投与されることが特に好ましい。一実施形態では、本明細書に記載の異なるペプチド、タンパク質またはポリペプチドは、異なるRNA分子によってコードされる。
本明細書に記載されるペプチド、タンパク質、ポリペプチド、RNA、RNA粒子、免疫エフェクタ細胞およびさらなる薬剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤は、治療的または予防的治療のための医薬組成物または薬剤中で投与され得、薬学的に許容され得る担体を含み得、任意で1つ以上のアジュバント、安定剤などを含み得る任意の適切な医薬組成物の形態で投与され得る。一実施形態では、医薬組成物は、治療的または予防的治療のためのもの、例えば本明細書に記載されるような癌疾患などの抗原が関与する疾患の治療または予防における使用のためのものである。
本明細書に記載の薬剤、組成物および方法は、疾患、例えば抗原を発現する疾患細胞の存在を特徴とする疾患を有する対象を治療するために使用できる。特に好ましい疾患は癌疾患である。例えば、抗原がウイルスに由来する場合、薬剤、組成物および方法は、前記ウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患の治療に有用であり得る。抗原が腫瘍抗原である場合、薬剤、組成物および方法は、癌細胞が前記腫瘍抗原を発現する癌疾患の治療に有用であり得る。
ヒトIL2(hIL2)とインターロイキン2受容体サブユニットα(hIL2RA、CD25)の相互対を設計するために、様々なアミノ酸置換をhIL2:hIL2RA結合界面で実施した。より詳細には、Stauber et al.(Stauber,D.et al.PNAS February 21,2006 103(8)2788-2793)によって公表されたようなhIL2高親和性受容体複合体の結晶構造を手引きとして、hIL2:hIL2RA結合を駆動するイオン性相互作用の一部である塩基性アミノ酸残基と酸性アミノ酸残基の3組の対を同定した。それぞれの残基を相互に交換し、塩基性アミノ酸を酸性アミノ酸に、およびその逆に変異させた。hIL2および対応するhIL2RAの両方について、3つまでのアミノ酸位置を変異させて、予測される変化したhIL2RA結合を有する4つのhIL2バリアントおよび予測される変化したhIL2結合を有する4つのhIL2RA変異体を得た。
-hIL2_A3:K35E、K43EおよびE61K
-hIL2_A4:K43EおよびE61K
-hIL2_A5:E61K
-hIL2_A8:K43E。
-hIL2RA_mut1:E29KおよびK38E
-hIL2RA_mut2:K38E
-hIL2RA_mut3:E29K
-hIL2RA_mut4:E1K、E29KおよびK38E。
インビトロ転写のためのサイトカインをコードするmRNAは、pST1-T7-AGA-dEarI-hAg-MCS-FI-A30LA70プラスミド骨格および誘導体DNA構築物に基づいた。これらのプラスミド構築物は、5'UTR(非翻訳領域、ヒト(homo sapiens)ヘモグロビンサブユニットα1(hAg)の5'-UTRの誘導体)、3'FIエレメント(FはスプリットmRNAのアミノ末端エンハンサの136ヌクレオチド長の3'-UTR断片であり、Iはミトコンドリアにコードされた12S RNAの142ヌクレオチド長の断片であり、両方ともヒトにおいて同定されている;国際公開第2017/060314号)、および100ヌクレオチドのポリ(A)尾部を含み、70ヌクレオチド後にリンカーを有する。
生成されたhAlb-hIL2バリアントをコードするmRNAのインビトロ発現を、HEK293T/17細胞へのmRNAのリポフェクション、およびその後のhAlb-hIL2バリアント含有上清によるIL2Rβγ発現レポータ細胞のCD25非依存性活性化の分析によって分析した(図1A、B)。リポフェクションの1日前に、1.2x106個のHEK293T/17細胞を、6ウェルプレート中の3mL DMEM(Life Technologies GmbH、カタログ番号31966-021)+10%ウシ胎仔血清(FBS、Biochrom GmbH、カタログ番号S0115)に播種した。リポフェクションのために、3μgのIVT-mRNAを無菌のRNアーゼ不含条件下で、Lipofectamine MessengerMax(Thermo Fisher Scientific、カタログ番号LMRNA015)1μLあたり400ngのmRNAを使用して製剤化し、10cm2の培養皿ごとに約80%の集密度でHEK293T/17細胞に適用した。20時間の発現後に、上清を無菌条件下で収集し、さらに使用するまで-20℃で保存した。hAlb-hIL2バリアントのCD25非依存性生物活性を、中親和性IL2受容体(IL2Rβγ)を発現するTF-1_IL2Rβγ細胞の特異的増殖応答を測定することによって評価した。この細胞株は、IL2R共通γ鎖を天然に発現するヒト赤白血病細胞株であるTF-1細胞(ATCC CRL-2003)から、Farner et al.(Farner,N.L.et al.Blood 86,4568-4578(1995))と同様に、ヒトIL2Rβ鎖の配列をコードするレトロウイルスベクター(遺伝子ID:3560)による形質導入によって作製した。手短に述べると、TF-1_IL2Rβγ細胞をD-PBSで2回洗浄し、10%ウシ胎仔血清(FBS;Biochrom GmbH、カタログ番号S0115)および1mMピルビン酸ナトリウム(Life Technologies GmbH、カタログ番号11360-039)を添加したRPMI 1640(+GlutaMAX、Life Technologies GmbH、カタログ番号61870-010)に再懸濁した。合計5,000細胞/ウェルを白色96ウェル平底プレート(Fisher Scientific GmbH、カタログ番号10072151)に播種し、hAlb-hIL2バリアント含有上清の4倍連続希釈液と共にインキュベートした。3日間の培養後、CellTiter-Glo(登録商標)2.0 Assay(Promega、カタログ番号G9242)を使用してATP量で生細胞を定量することによって増殖を測定した。発光をTecan Infinite(登録商標)F200 PROリーダ(Tecan Deutschland GmbH)で記録し、GraphPad Prismバージョン6.04(GraphPad Software,Inc.)で用量反応曲線をプロットした。
ヒト初代CD8+T細胞におけるhIL2RA変異体の発現を試験するために、CD8+T細胞を、製造者の指示に従って抗CD8 MicroBeads(Miltenyi、カタログ番号130-045-201)を使用する磁気活性化細胞選別(MACS)技術によってPBMCから単離した。約10×106個のCD8+T細胞に、BTX ECM(登録商標)830 Electroporation System装置(BTX;500V、1×3ミリ秒パルス)を使用して、4mmエレクトロポレーションキュベット(VWR International GmbH、カタログ番号732-0023)において250μLのX-Vivo15(Biozym Scientific GmbH、カタログ番号881026)中のhIL2RA(CD25)変異体をコードする15μgのインビトロ転写(IVT)-mRNAをエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションの直後に、細胞を、5%ヒト血漿由来AB血清(One Lambda、カタログ番号A25761)を添加した新鮮なイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM;Life Technologies GmbH、カタログ番号12440-053)に移し、37℃、5%CO2で約24時間静置した。翌日、CD8+T細胞を回収し、hIL2RA(CD25)変異体の細胞表面発現をフローサイトメトリによって確認した。CD8+T細胞をPerCP-Cy(商標)5.5マウス抗ヒトCD25抗体(Becton Dickinson GmbH、カタログ番号560503)で染色した。hIL2RA(CD25)バリアントの個々の細胞表面発現の分析を行い、平均蛍光強度(MFI)を読み出しパラメータとして評価した。
異なるhIL2RA変異体をトランスフェクトした単離された初代ヒトCD8+T細胞を、異なる相互に設計されたhAlb-hIL2バリアントの生物学的活性を試験するための適切なモデル系として認定するために、2つの例示的なCD25結合欠損hAlb-hIL2バリアント(hAlb-hIL2_A3、hAlb-hIL2_A4)とhAlb-hIL2の生物学的活性を、STAT5リン酸化の読み出しを介して、hIL2RA(CD25)をエレクトロポレーションした自己CD8+T細胞と比較して天然にCD25を発現するCD4+CD25+制御性T細胞で分析した。
野生型hAlb-hIL2は、0.0067%上清のEC50値によって表されるhIL2RAをトランスフェクトしたCD8+T細胞に対して最も高い生物学的活性を示した。hIL2RA変異体において実施される変異の数が増加し、したがって斥力相互作用の数が増加するにつれて、hAlb-hIL2の生物学的活性は、およそ10倍~1000倍、徐々に低下し、最も強い低下は、hIL2RA_mut4(3つの変異;7.76%上清のEC50)でトランスフェクトしたCD8+T細胞に存在する(図4、表6)。野生型hAlb-hIL2と比較して、3つのアミノ酸置換を有するバリアントhAlb-hIL2_A3または2つのアミノ酸置換を有するhAlb-hIL2_A4は、hIL2RA野生型をエレクトロポレーションしたCD8+T細胞に対して大幅に減少した生物学的活性(それぞれ49.4および5.017%の上清のEC50)を示したが、両方のhAlb-hIL2バリアントは、様々な相互に設計されたhIL2RA変異体全てを発現するCD8+T細胞培養物に対する効力を回復した。重要なことに、予測されたマッチするhIL2RA変異体、すなわちhAlb-hIL2_A3に対するhIL2RA_mut4(EC50 0.663%上清)およびhAlb-hIL2_A4に対するhIL2RA_mut1(EC50 0.116%上清)(図5A、Bおよび表6)を発現するCD8+T細胞に対する生物学的活性は、他の全てのhIL2RA変異体よりも優れており、それにより、hIL2RA野生型をエレクトロポレーションしたCD8+T細胞と比較してhIL2RA変異体では、hAlb-hIL2_3については約74倍、hAlb-hIL2_A4については43倍の高い選択性増加を反映した(表7)。hIL2RA発現CD8+T細胞培養物に対して中間の生物学的活性を有するバリアントhAlb-hIL2_A5は、予測されたhIL2RA_mut2でトランスフェクトしたCD8+T細胞に対して約5倍の選択性の増加を示したが(hIL2RA_mut2陽性培養物において0.237%上清対1.106%上清のEC50)、hIL2RA野生型と比較して他の全てのhIL2RA変異体に対して効力が弱かった(図6A、表6および7)。同様に、バリアントhAlb-hIL2_A8もまた、hIL2RA野生型をエレクトロポレーションしたCD8+T細胞に対する0.0677%上清のEC50値と比較して、0.0059%上清のEC50値によって表される、相互に設計されたhIL2RA_mut3を発現するCD8+T細胞(表7)に対してのみ、約11倍の選択性増加を示した(図6B、表6)。
CAR T細胞媒介性細胞傷害に対する相互系の利益を調べるために、変異型または野生型のいずれかのhIL2RAをエレクトロポレーションしたCAR T細胞を比較するインビトロ死滅アッセイを設定した。CAR T細胞を、標的としてPA-1ヒト卵巣癌細胞スフェロイドと共培養した。PA-1細胞株を、蛍光ベースのライブイメージングを可能にするためにレンチウイルス形質導入によってeGFPで安定にトランスフェクトした。対応する相互hAlb-hIL2バリアントの存在下で共培養を設定した。適用した10:1のE:T比は、準最適な細胞傷害性を付与し、したがって、hAlb-hIL2バリアント:hIL2RA変異体が媒介する死滅増強を評価することを可能にする。
Claims (85)
- (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが少なくとも1つの位置で置換されている、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが少なくとも1つの位置で置換されている、リガンドポリペプチド
を含み、
ここで、前記置換が、
(a)前記(ii)のムテインが、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rに結合してこれを活性化し、ならびに
(b)前記(ii)のムテインによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、前記(ii)のムテインによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る
ものである、系。 - 前記(ii)のムテインによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、IL2またはその機能的バリアントによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項1に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、前記(ii)のムテインによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項1または2に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、IL2またはその機能的バリアントによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項1~3のいずれか一項に記載の系。
- (i)IL2RのαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、および/または少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、ここで、前記アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基である場合、前記置換は塩基性アミノ酸残基によるものであり、前記アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基である場合、前記置換は酸性アミノ酸残基によるものである、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、前記IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記塩基性アミノ酸残基において置換されており、および/または前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、前記IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記酸性アミノ酸残基において置換されており、ここで、前記アミノ酸残基が野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基である場合、前記置換は酸性アミノ酸残基によるものであり、前記アミノ酸残基が野生型IL2中の酸性アミノ酸残基である場合、前記置換は塩基性アミノ酸残基によるものである、リガンドポリペプチド
を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のαサブユニットまたはIL2Rのαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、および/または少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されており、ここで、前記アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基である場合、前記置換は塩基性アミノ酸残基によるものであり、前記アミノ酸残基がIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基である場合、前記置換は酸性アミノ酸残基によるものである、受容体ポリペプチド、
(ii)IL2またはIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の酸性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、前記IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記塩基性アミノ酸残基において置換されており、および/または前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、少なくとも野生型IL2中の酸性アミノ酸残基と接触するIL2Rの野生型αサブユニット中の塩基性アミノ酸残基を有する位置で置換されている場合、前記IL2またはその機能的バリアントは、少なくとも野生型IL2中の前記酸性アミノ酸残基において置換されており、ここで、前記アミノ酸残基が野生型IL2中の塩基性アミノ酸残基である場合、前記置換は酸性アミノ酸残基によるものであり、前記アミノ酸残基が野生型IL2中の酸性アミノ酸残基である場合、前記置換は塩基性アミノ酸残基によるものである、リガンドポリペプチド
を含む系。 - 前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットである、請求項1~6のいずれか一項に記載の系。
- 前記IL2がヒトIL2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の系。
- (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)で置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - 1位がリジンで置換されている、請求項9に記載の系。
- 35位がグルタミン酸で置換されている、請求項9または10に記載の系。
- (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)で置換されている、
請求項1~11のいずれか一項に記載の系。 - 29位がリジンで置換されている、請求項12に記載の系。
- 43位がグルタミン酸で置換されている、請求項12または13に記載の系。
- (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)で置換されている、
請求項1~14のいずれか一項に記載の系。 - 38位がグルタミン酸で置換されている、請求項15に記載の系。
- 61位がリジンで置換されている、請求項15または16に記載の系。
- (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)前記IL2RのαサブユニットがIL2Rのヒトαサブユニットであり、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されており、および
(ii)前記IL2がヒトIL2であり、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、
請求項1~8のいずれか一項に記載の系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - 1位がリジンで置換されている、請求項24に記載の系。
- 35位がグルタミン酸で置換されている、請求項24または25に記載の系。
- (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - 29位がリジンで置換されている、請求項27に記載の系。
- 43位がグルタミン酸で置換されている、請求項27または28に記載の系。
- (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)で酸性アミノ酸残基によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)で塩基性アミノ酸残基によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - 38位がグルタミン酸で置換されている、請求項30に記載の系。
- 61位がリジンで置換されている、請求項30または31に記載の系。
- (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも1位(グルタミン酸)がリジンで置換され、29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸で置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも38位(リジン)でグルタミン酸によって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも61位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)でリジンによって置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)でグルタミン酸によって置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換され、38位(リジン)がグルタミン酸で置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも35位(リジン)がグルタミン酸によって置換され、43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - (i)インターロイキン2受容体(IL2R)のヒトαサブユニットまたはIL2Rのヒトαサブユニットの機能的バリアントのムテインを含む受容体ポリペプチドであって、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントが、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットと比較して、IL2Rの野生型ヒトαサブユニットに従って番号付けされた少なくとも29位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、受容体ポリペプチド、および
(ii)ヒトIL2またはヒトIL2の機能的バリアントのムテインを含むリガンドポリペプチドであって、前記IL2またはその機能的バリアントが、野生型ヒトIL2と比較して、野生型ヒトIL2に従って番号付けされた少なくとも43位(リジン)がグルタミン酸で置換され、61位(グルタミン酸)がリジンで置換されている、リガンドポリペプチド
を含む系。 - 前記IL2Rのαサブユニットが、配列番号2に従うアミノ酸配列を有する、請求項1~38のいずれか一項に記載の系。
- 前記IL2が、配列番号1に従うアミノ酸配列を有する、請求項1~39のいずれか一項に記載の系。
- 前記(ii)のムテインが、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rに結合してこれを活性化する、請求項6~40のいずれか一項に記載の系。
- 前記(ii)のムテインによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、前記(ii)のムテインによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項41に記載の系。
- 前記(ii)のムテインによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、IL2またはその機能的バリアントによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項41または42に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、前記(ii)のムテインによる、前記IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項41~43のいずれか一項に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントによる、IL2Rのαサブユニットまたはその機能的バリアントをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化が、前記IL2またはその機能的バリアントによる、前記(i)のムテインをαサブユニットとして含むIL2Rへの結合および/またはIL2Rの活性化を上回る、請求項41~44のいずれか一項に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントにおける前記置換が、IL2Rの野生型αサブユニットをαサブユニットとして含むIL2R(IL2Rαβγ)に対する親和性を低下させる、請求項1~45のいずれか一項に記載の系。
- IL2またはその機能的バリアントにおける前記置換が、IL2Rの野生型αサブユニットをαサブユニットとして含むIL2R(IL2Rαβγ)に対する親和性を、βγ IL2受容体複合体(IL2Rβγ)に対する親和性よりも大きく低下させる、請求項1~46のいずれか一項に記載の系。
- 前記(ii)のムテインが、野生型IL2と比較して制御性T細胞を刺激する能力が低下している、請求項1~47のいずれか一項に記載の系。
- 前記(ii)のムテインが、IL2Rβγに対する親和性を増強する1つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、請求項1~48のいずれか一項に記載の系。
- IL2Rβγに対する親和性を増強する前記1つ以上のアミノ酸置換が、80F、81D、85V、86V、92Fの置換のセットを含む、請求項49に記載の系。
- 前記リガンドポリペプチドが延長薬物動態(PK)ポリペプチドである、請求項1~50のいずれか一項に記載の系。
- 前記延長PKポリペプチドが融合タンパク質を含む、請求項51に記載の系。
- 前記融合タンパク質が、前記(ii)のムテインの部分と、IL2またはその機能的バリアントに対して異種である部分とを含む、請求項52に記載の系。
- 前記融合タンパク質が、前記(ii)のムテインの部分と、血清アルブミン、免疫グロブリン断片、トランスフェリン、Fn3、およびそれらのバリアントからなる群より選択される部分とを含む、請求項52または53に記載の系。
- 前記血清アルブミンがマウス血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンを含む、請求項54に記載の系。
- 前記免疫グロブリン断片が免疫グロブリンFcドメインを含む、請求項54に記載の系。
- 請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチド。
- 請求項57に記載の受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- RNAである、請求項58に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項58または59に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞。
- 免疫エフェクタ細胞である、請求項60または61に記載の宿主細胞。
- 前記免疫エフェクタ細胞がT細胞である、請求項62に記載の宿主細胞。
- 請求項58もしくは59に記載のポリヌクレオチドまたは請求項62もしくは63に記載の宿主細胞を含む医薬組成物。
- 対象を治療する方法であって、請求項58もしくは59に記載のポリヌクレオチド、請求項62もしくは63に記載の宿主細胞、または請求項64に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 対象における癌を治療または予防する方法である、請求項65に記載の方法。
- (i)請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞、および
(ii)前記(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞
を含む医薬製剤。 - キットである、請求項67に記載の医薬製剤。
- 各成分(i)および(ii)を別々の容器に含む、請求項67または68に記載の医薬製剤。
- 癌を治療または予防するための前記医薬製剤の使用説明書をさらに含む、請求項67~69のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 医薬用途のための、請求項67~70のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬用途が、疾患または障害の治療的または予防的治療を含む、請求項71に記載の医薬製剤。
- 対象における癌を治療または予防するための方法で使用するための、請求項67~72のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 対象を治療するための方法であって、
(i)請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞を前記対象に提供すること、および
(ii)前記(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞を前記対象に投与すること
を含む方法。 - 前記対象において免疫応答を誘導する方法である、請求項74に記載の方法。
- 前記免疫応答がT細胞媒介性免疫応答である、請求項75に記載の方法。
- 抗原の発現または発現上昇に関連する疾患、障害または状態を有する対象を治療するための方法であって、
(i)請求項1~56のいずれか一項に記載の系の受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクタ細胞であって、前記抗原または前記抗原を発現する細胞を標的とする免疫エフェクタ細胞を前記対象に提供すること、および
(ii)前記(i)の系の対応するリガンドポリペプチド、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された宿主細胞を前記対象に投与すること
を含む方法。 - 前記疾患、障害または状態が癌であり、前記抗原が腫瘍関連抗原である、請求項77に記載の方法。
- 受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された前記免疫エフェクタ細胞が、受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された前記免疫エフェクタ細胞を投与することによって、または前記対象において受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された前記免疫エフェクタ細胞を生成することによって前記対象に提供される、請求項74~78のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における癌を治療または予防するための方法である、請求項74~79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記受容体ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドおよび/または前記リガンドポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドがRNAである、請求項67~80のいずれか一項に記載の医薬製剤または方法。
- 受容体ポリペプチドを発現するように遺伝子改変された前記免疫エフェクタ細胞が、前記受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項67~81のいずれか一項に記載の医薬製剤または方法。
- 前記リガンドポリペプチドを発現するように遺伝子改変された前記宿主細胞が、前記リガンドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項67~82のいずれか一項に記載の医薬製剤または方法。
- 前記受容体ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドおよび/または前記リガンドポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドがRNAである、請求項82または83に記載の医薬製剤または方法。
- 前記免疫エフェクタ細胞がT細胞である、請求項67~84のいずれか一項に記載の医薬製剤または方法。
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