CN115916348A - 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗 - Google Patents
使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115916348A CN115916348A CN202180042819.2A CN202180042819A CN115916348A CN 115916348 A CN115916348 A CN 115916348A CN 202180042819 A CN202180042819 A CN 202180042819A CN 115916348 A CN115916348 A CN 115916348A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- escc
- weeks
- antibody
- subject
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 675
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 379
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 177
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims abstract description 483
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 483
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 481
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 456
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 157
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 141
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 93
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 84
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 claims description 82
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 82
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 67
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 67
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 66
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 41
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 37
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 37
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 37
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 35
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 35
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 claims description 32
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 31
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical group CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 30
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 21
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 21
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 20
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 20
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 claims description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 17
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 15
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 15
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 claims description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 11
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 11
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 6
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 5
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 claims description 5
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 claims description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims 83
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims 83
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 20
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 claims 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 abstract description 225
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 14
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 abstract description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 43
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 43
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 43
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 35
- -1 paclitaxel) Chemical class 0.000 description 33
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 18
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 15
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 15
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 14
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 14
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 102000049823 human TIGIT Human genes 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N Clobetasone butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 2
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 101150065403 NECTIN2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 101710090983 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002882 aselizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 2
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 2
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 2
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- KCEHUPIXDRDKQS-VKHMYHEASA-N (2s)-5-amino-2-hydrazinyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound NN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KCEHUPIXDRDKQS-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- HDCUSMZVZWLDRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylhydrazine Chemical compound CNNCC1=CC=CC=C1 HDCUSMZVZWLDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(=O)C.NC(C(=O)O)CC(=O)C FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CPJAOFOWDGRJQD-NJVNFBHUSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(N)=CC=C3N=CN=2)=C1 NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONQPWQYDRPRGG-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(4-fluoroanilino)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(C(=C1)NC=2C=CC(F)=CC=2)=CC2=C1C(=O)NC2=O RONQPWQYDRPRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GLYMPHUVMRFTFV-QLFBSQMISA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl]phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 GLYMPHUVMRFTFV-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N ASP-3026 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000192528 Chrysanthemum parthenium Species 0.000 description 1
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000222511 Coprinus Species 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000976823 Embernagra platensis Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 description 1
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N Isotheaflavin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C(C1=C2)=CC(O)=C(O)C1=C(O)C(=O)C=C2C1C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027139 Meigs' syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- UIBHKZCMOPHOOT-UHFFFAOYSA-N NP(N)(=O)NCl Chemical compound NP(N)(=O)NCl UIBHKZCMOPHOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N Piceatannol Natural products Oc1ccc(C=Cc2c(O)c(O)c3CCCCc3c2O)cc1O IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N Puerarin Natural products OCC1OC(Oc2c(O)cc(O)c3C(=O)C(=COc23)c4ccc(O)cc4)C(O)C(O)C1O RXUWDKBZZLIASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 229940126624 Tacatuzumab tetraxetan Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N Theaflavin Natural products C1=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C(O)C(=O)C2=C1C(C1OC3=CC(O)=CC(O)=C3CC1O)=CC(O)=C2O UXRMWRBWCAGDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A affinitac Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 JZMHCANOTJFLQJ-IEQBYLOXSA-A 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N ap26113 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N(C)C)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N aprinocarsen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- NNEGMXMRXKXKMQ-ZEOBNFASSA-N disnogamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C[C@@](C)(O)C1 NNEGMXMRXKXKMQ-ZEOBNFASSA-N 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000008384 feverfew Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 108010042209 insulin receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical class COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- BRZOTEHEMOQUOY-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 BRZOTEHEMOQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N piceatannol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N puerarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 HKEAFJYKMMKDOR-VPRICQMDSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009092 rovelizumab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003196 serial analysis of gene expression Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N theaflavin Chemical compound C1=C2C([C@H]3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C[C@H]3O)=CC(O)=C(O)C2=C(O)C(=O)C=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IPMYMEWFZKHGAX-ZKSIBHASSA-N 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229940026509 theaflavin Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000037918 transfusion-transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明涉及食管癌例如食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC(例如,不可切除的、局部晚期、复发性和或转移性ESCC))的治疗。更具体地,本发明涉及通过施用具有Ig和ITIM结构域的抗T细胞免疫受体(TIGIT)拮抗剂抗体与程序性死亡‑1(PD‑1)轴结合拮抗剂的组合来治疗患有食管癌的患者。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月18日提交的国际申请号PCT/CN2020/096746的优先权,该国际申请的内容全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请含有序列表,该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年1月25日,命名为50474-236WO2_Sequence_Listing_1.25.21_ST25,并且大小为30,078个字节。
技术领域
本发明涉及食管癌例如食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC(例如,不可切除的、局部晚期、复发性和或转移性ESCC))的治疗。更具体地,本发明涉及通过施用具有Ig和ITIM结构域的抗T细胞免疫受体(TIGIT)拮抗剂抗体与程序性死亡-1(PD-1)轴结合拮抗剂的组合来治疗患有食管癌的患者。
背景技术
癌症的特征是细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家的主要死因,也是发展中国家的第二大死因,每年新诊断的癌症病例超过1400万,癌症死亡人数超过800万。因此,癌症护理代表了一项重大且不断增加的社会负担。
食管癌是全球第七大最常被诊断出的癌症,并且是第六大最常见癌症相关死亡的原因,2018年新发病例为约572,000例并且死亡约509,000例。
食管鳞状细胞癌(ESCC)占全球所有食管病例的约78%。大多数食管癌患者被诊断为患有晚期疾病,其中该疾病经常复发。治疗可延长存活期,但主要是姑息性的,并且中位存活期时间不到一年。食管鳞状细胞癌的预后仍然很差,并且在美国、欧洲和亚洲,此类癌症的5年存活期率在10%与20%之间。
因此,在该领域中对于开发用于治疗食管癌(例如,ESCC(例如,晚期ESCC))的有效免疫疗法的需求未得到满足。
发明内容
本发明涉及通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗(tiragolumab))和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗(atezolizumab)))的组合来治疗患有食管癌(例如,食管鳞状细胞癌(ESCC),例如晚期ESCC)的受试者的方法。在一些方面,本发明涉及治疗先前接受过针对食管癌(例如,ESCC)的根治性放化疗治疗的受试者或受试者群体的方法。在一些方面,本发明涉及治疗患有晚期食管癌(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中受试者或受试者群体未接受过针对晚期食管癌(例如,晚期ESCC)的在先全身性治疗。
在一个方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg(例如,每三周约30mg至约600mg,例如每三周约600mg)的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg(例如,每三周约800mg至约1400mg,例如每三周约1200mg)的固定剂量)。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg(例如,每三周约30mg至约600mg,例如每三周约600mg)的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg(例如,每三周约800mg至约1400mg,例如每三周约1200mg)的固定剂量),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过89天完成根治性放化疗治疗。在一些实施例中,根治性放化疗治疗包含至少两个周期的铂类化学疗法和放射疗法,而没有影像学疾病进展的证据。在一些实施例中,在一个或多个给药周期期间,不向受试者或受试者群体施用化学疗法。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量))。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量)),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量))。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量)),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的氨基酸序列;HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(FR):FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中,X1为E。在其他实施例中,X1为Q。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含:(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含:(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列,和(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体(例如,IgG1亚类抗体)。在一些实施例中,PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体,例如,纳武单抗(nivolumab)(MDX-1106)、派姆单抗(pembrolizumab)(MK-3475)或AMP-224。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736)。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQID NO:20)的氨基酸序列;HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含:(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ IDNO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体(例如,IgG1亚类抗体)。
在一些实施例中,一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。在一些实施例中,方法包括在一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
在一些实施例中,方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施例中,第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些实施例中,在第一观察期和/或第二观察期中未观察到输注相关反应(IRR)。
在一些实施例中,方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些实施例中,第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在一些实施例中,在第一观察期和/或第二观察期中未观察到IRR。
在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体经皮下施用。在一些实施例中,PD-1轴结合拮抗剂经皮下施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂经皮下施用。
在前述方法中任一者的一些实施例中,已经确定从受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平(例如,可检测的PD-L1的蛋白质表达水平或可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定)。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。在一些实施例中,IHC测定法为Ventana SP263 IHC测定法。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。在一些实施例中,TIC评分大于或等于10%。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%且小于50%的TIC评分。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如使用抗PDL1抗体SP263作为Ventana SP263 IHC测定法(伴随CDx测定法)的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3(例如,用于pharmDx 22C3 IHC测定法中)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)。例如,在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的CPS,如使用抗PDL1抗体22C3作为pharmDx22C3 IHC测定法的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为派姆单抗。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的CPS,如使用抗PDL1抗体22C3作为pharmDx22C3 IHC测定法的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤比例评分(TPS)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于50%的TPS。
在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142(例如,用于Ventana SP142IHC测定法中)。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8(例如,用于pharmDx 28-8 IHC测定法中)。在一些实施例中,可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平(例如,如通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合所确定)。
在一些实施例中,ESCC为局部晚期ESCC。在一些实施例中,ESCC为不可切除的ESCC。在一些实施例中,ESCC为复发性或转移性ESCC。在一些实施例中,ESCC包括颈段食管肿瘤。在一些实施例中,ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC。在一些实施例中,IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结(SCLN)转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
在前述方法中任一者的一些实施例中,该治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的无进展存活期(PFS)的增加。在一些实施例中,该治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约4个月或约8个月。在一些实施例中,PFS的增加为约8个月或更长(例如,约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。在一些实施例中,PFS的增加为约4个月、约5个月、约6个月或约7个月。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位PFS为约15个月至约23个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约15个月(例如,约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月或约18.5个月)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约19个月(例如,约19.5个月、约20个月、约20.5个月、约21个月、约21.5个月、约22个月、约22.5个月或约23个月或更长)。
在前述方法中任一者的一些实施例中,该治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的总存活期(OS)的增加。在一些实施例中,该治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约7个月或约12个月。在一些实施例中,OS的增加为约7个月或更长。在一些实施例中,OS的增加为约12个月或更长。在一些实施例中,OS的增加为约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位OS为约24个月至约36个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约24个月或更长(例如,约24.5个月、25个月、25.5个月、26个月、26.5个月、27个月、27.5个月、28个月、28.5个月、29个月、29.5个月、30个月、30.5个月、31个月、31.5个月、约32个月、约32.5个月、约33个月、约33.5个月、约34个月、约34.5个月、约35个月、约35.5个月、约36个月或更长)。
在一些实施例中,该治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。在一些实施例中,该治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。在一些实施例中,DOR的增加为约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位DOR为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约4个月或更长(例如,约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长)。
在一些实施例中,治疗使得完全缓解或部分缓解。
在一些实施例中,受试者或受试者群体先前未接受过用癌症免疫疗法治疗。
在一些实施例中,受试者或受试者群体已完成针对ESCC的先前癌症免疫疗法。
在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体施用至少五个给药周期(例如,至少六个给药周期、至少七个给药周期、至少八个给药周期、至少九个给药周期、至少10个给药周期、至少11个给药周期、至少12个给药周期、至少13个给药周期、至少14个给药周期、至少15个给药周期、至少16个给药周期、至少17个给药周期、至少18个给药周期、至少19个给药周期或至少20个给药周期)。在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体施用17个给药周期。
在另一方面,本发明的特征在于一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。在一些实施例中,在一个或多个给药周期期间,不向受试者施用化学疗法。在一些实施例中,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,该方法包括向受试者施用至少五个给药周期,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、复发性或转移性ESCC、或包含颈段食管肿瘤的ESCC。在一些实施例中,ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。在一些实施例中,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,该方法包括向受试者施用至少五个给药周期,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、复发性或转移性ESCC、或包含颈段食管肿瘤的ESCC。在一些实施例中,ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。在一些实施例中,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,该方法包括向受试者施用至少五个给药周期,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、复发性或转移性ESCC、或包含颈段食管肿瘤的ESCC。在一些实施例中,ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)。
在一些实施例中,方法包括向受试者施用至少五个给药周期(例如,至少六个给药周期、至少七个给药周期、至少八个给药周期、至少九个给药周期、至少10个给药周期、至少11个给药周期、至少12个给药周期、至少13个给药周期、至少14个给药周期、至少15个给药周期、至少16个给药周期、至少17个给药周期、至少18个给药周期、至少19个给药周期或至少20个给药周期)。在一些实施例中,方法包括向受试者施用17个给药周期。
在任一前述方面的一些实施例中,所述受试者为人。
在另一方面,本发明提供了一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据前述方面中的任一者所述的方法治疗患有ESCC的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗,并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合使用的PD-1轴结合拮抗剂,用于根据前述方面中的任一者所述的方法治疗患有ESCC的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包含抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗,并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在另一方面,本文提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体和一种PD-1轴结合拮抗剂,其用于治疗患有ESCC的受试者的方法中,其中方法根据前述方面中的任一者所述。
在另一方面,本文提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,该药物用于与PD-1轴结合拮抗剂组合治疗患有ESCC的受试者,其中治疗根据前述方面中的任一者所述的方法。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。在其他实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
在另一方面,本文提供了一种PD-1轴结合拮抗剂用于制备药物的用途,所述药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合治疗患有ESCC的受试者,其中治疗根据前述方面中的任一者所述的方法。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。在其他实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
在另一方面,本文提供了一种治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每三周约30mg至约600mg的固定剂量,例如,以每三周约600mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量(例如,以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量,例如,以每三周约1200mg的固定剂量))、紫杉烷(例如,以每三周约100至250mg/m2的固定剂量(例如,以每三周约150至200mg/m2的固定剂量,例如,以每三周约175mg/m2的固定剂量))和铂剂(例如,以每三周约20至200mg/m2的固定剂量(例如,以每三周约40至120mg/m2的固定剂量,例如,以每三周约60至80mg/m2的固定剂量))。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对ESCC(例如,晚期ESCC)的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。在其他实施例中,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗不适合手术的患有晚期ESCC的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。在其他实施例中,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量))、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量))、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
在一些实施例中,紫杉烷每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。在一些实施例中,铂剂每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。在一些实施例中,紫杉烷和铂剂两者均每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的氨基酸序列;HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(FR):FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中,X1为E。在一些实施例中,X1为Q。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含:(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体包含:(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列,和(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体(例如,IgG1亚类抗体)。
在一些实施例中,PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。在一些实施例中,抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736)。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含:(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。在一些实施例中,抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体(例如,IgG1亚类抗体)。
在一些实施例中,紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇或其药用盐。在一些实施例中,紫杉烷为紫杉醇或其药用盐。在一些实施例中,铂剂为顺铂或卡铂或其药用盐。在一些实施例中,铂剂为顺铂或其药用盐。
在一些实施例中,方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施例中,第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
在一些实施例中,方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些实施例中,第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在紫杉烷和/或铂剂之前施用。在一些实施例中,方法包括在铂剂之前向受试者或受试者群体施用紫杉烷。在一些实施例中,方法包括施用紫杉烷后的第三观察期和施用铂剂后的第四观察期。在一些实施例中,第三观察期和第四观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
在一些实施例中,方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,方法包括通过历经3小时±30分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用紫杉烷。在一些实施例中,方法包括通过历经1至4小时的静脉输注向受试者或受试者群体施用所述铂剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体经皮下施用。在一些实施例中,PD-1轴结合拮抗剂经皮下施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂经皮下施用。
在前述方法中任一者的一些实施例中,一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在四个至八个初始(诱导阶段)给药周期(例如,四个至六个诱导阶段给药周期、六个至八个诱导阶段给药周期或五个至七个诱导阶段给药周期,例如,四个诱导阶段给药周期、五个诱导阶段给药周期、六个诱导阶段给药周期、七个诱导阶段给药周期或八个诱导阶段给药周期)中的每一个中施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在六个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导阶段给药周期之后的一个或多个额外(维持阶段)给药周期中施用。在一些实施例中,从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,诱导阶段给药周期和/或一个或多个维持阶段给药周期中的每一个的长度为21天。
在一些实施例中,已经确定从受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平(例如,可检测的PD-L1的蛋白质表达水平或可检测的PD-L1的核酸表达水平)。在一些实施例中,可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过IHC测定法确定。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。在一些实施例中,IHC测定法为Ventana SP263伴随诊断(CDx)测定法。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。在一些实施例中,TIC评分大于或等于10%。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。在一些实施例中,TIC评分大于或等于10%且小于50%。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如使用抗PD-L1抗体SP263作为Ventana SP263 IHC测定法(伴随CDx测定法)的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂(例如,替瑞利尤单抗、紫杉醇和顺铂)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3(例如,作为pharmDx 22C3 IHC测定法的一部分)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的CPS。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的TPS。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于50%的TPS。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142(例如,作为Ventana SP142 IHC测定法的一部分)。在一些实施例中,IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8(例如,作为pharmDx28-8IHC测定法的一部分)。例如,在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的CPS,如使用抗PDL1抗体22C3作为pharmDx22C3IHC测定法的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂(例如,替瑞利尤单抗、紫杉醇和顺铂)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为派姆单抗。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的CPS,如使用抗PDL1抗体22C3作为pharmDx22C3 IHC测定法的一部分所确定,并且与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂(例如,替瑞利尤单抗、紫杉醇和顺铂)组合施用的PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在一些实施例中,可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平(例如,如通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合所确定)。在一些实施例中,晚期ESCC为局部晚期ESCC。在一些实施例中,晚期ESCC为复发性或转移性ESCC。在一些实施例中,晚期ESCC为不可切除的ESCC。
在一些实施例中,治疗引起约8个月或更长的无进展存活期(PFS)。在一些实施例中,治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约2个月或约4个月。在一些实施例中,PFS的增加为约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位PFS为约6个月至约10个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约6个月或更长(例如,约6至7个月、约7至8个月、约8至10个月或更长,例如,约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。
在一些实施例中,该治疗引起约18个月或更长的总存活期(OS)。在一些实施例中,该治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约4个月或约6个月。在一些实施例中,OS的增加为约4个月或更长。在一些实施例中,OS的增加为约6个月或更长。在一些实施例中,OS的增加为约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位OS为约14个月至约20个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约14个月或更长(例如,约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。
在一些实施例中,该治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。在一些实施例中,DOR的增加为约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位DOR为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。
在一些实施例中,治疗使得完全缓解或部分缓解。
在一个方面,本文提供了一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在一个方面,本文提供了一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。在一些实施例中,紫杉醇和/或顺铂每两周施用一次。
在一个方面,本发明提供了一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。在一些实施例中,紫杉醇和/或顺铂每四周施用一次。
在一个方面,本发明提供了一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用:(i)六个诱导阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂;以及(ii)一个或多个维持阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中所述所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉醇和顺铂,其中受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,(i)在六个诱导阶段给药周期中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用;并且(ii)在一个或多个维持阶段给药周期中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。在一些实施例中,受试者未接受过针对非晚期ESCC的在先治疗。在一些实施例中,受试者接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。
在一些实施例中,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。在一些实施例中,晚期ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、不可切除的复发性ESCC或复发性或转移性ESCC。
在一些实施例中,受试者是人。
在另一方面,本发明提供了一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据用于治疗患有晚期ESCC的受试者的前述方法中任一者所述治疗患有晚期ESCC的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗,并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在另一方面,本文提供了一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合使用的PD-1轴结合拮抗剂,用于根据用于治疗患有晚期ESCC的受试者的前述方法中任一者所述治疗患有晚期ESCC的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包含抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗,并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法中,其中方法根据用于治疗患有晚期ESCC的受试者的前述方法中的任一者所述。
在另一方面,本发明提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,所述药物用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中治疗根据用于治疗患有晚期ESCC的受试者的前述方法中的任一者所述。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。在其他实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
在另一方面,本发明提供了一种PD-1轴结合拮抗剂用于制备药物的用途,所述药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中治疗根据用于治疗患有晚期ESCC的受试者的前述方法中的任一者所述。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。在其他实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
附图说明
图1为用于二线(2L)ESCC疗法的III期研究方案的流程图。SCLN–锁骨上淋巴结;CDx=伴随诊断;ECOG PS=东部肿瘤协作组体能状态;Q3W=每三周;TIC=肿瘤和肿瘤相关免疫细胞。PD-L1表达由中心实验室使用研究性Ventana PD-L1(SP263)CDx测定法评定。
图2为用于一线(1L)晚期ESCC疗法的III期试验方案的流程图。Atezo+Tira+PC=为使用阿特珠单抗、替瑞利尤单抗、紫杉醇和顺铂的治疗;安慰剂+PC=为使用阿特珠单抗安慰剂、替瑞利尤单抗安慰剂、紫杉醇和顺铂的治疗;R=随机化。
图3为示意图,其示出来自CITYSCAPE试验的患者的客观缓解率(ORR)(完全缓解/部分缓解(CR/PR);疾病稳定/疾病进展(SD/PD);或不可评定(NE)),该患者具有低或高PD-L1 TPS,如通过pharmDx 22C3 IHC测定法所评定(高TPS≥50%;低TPS 1-49%);或具有低或高PD-L1肿瘤含量(TC),如通过CE-IVD VENTANA SP263 IHC测定法所评定(高TC≥50%;低TC 1-49%)。
图4A为条形图,其示出来自CITYSCAPE试验的患者的应答率(95%置信区间(CI)),该患者具有≥1%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量。
图4B为条形图,其示出来自CITYSCAPE试验的患者的应答率(95%CI),该患者具有≥1%的TC,如使用SP263 IHC测定法所测量(和≥1%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量)。
图5A为示出来自CITYSCAPE试验的患者的无进展存活期(百分比)的图,该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira+atezo)治疗或用安慰剂+atezo治疗并且具有≥1%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量。插入的表示出了以月(mo)和风险比(HR)计的中位PFS。
图5B为示出来自CITYSCAPE试验的患者的无进展存活期(百分比)的图,该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira+atezo)治疗或用安慰剂+atezo治疗并且具有≥1%的TC,如使用SP263 IHC测定法所测量(和≥1%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量)。插入的表示出了以月和HR计的中位PFS。
图6A为条形图,其示出来自CITYSCAPE试验的患者的应答率(95%置信区间(CI)),该患者具有≥50%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量。
图6B为条形图,其示出来自CITYSCAPE试验的患者的应答率(95%CI),该患者具有≥50%的TC,如使用SP263 IHC测定法所测量。
图7A为示出来自CITYSCAPE试验的患者的无进展存活期(百分比)的图,该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira+atezo)治疗或用安慰剂+atezo治疗并且具有≥50%的TPS,如使用22C3 IHC测定法所测量。插入的表示出了以月和HR计的中位PFS。
图7B为示出来自CITYSCAPE试验的患者的无进展存活期(百分比)的图,该患者用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗(tira+atezo)治疗或用安慰剂+atezo治疗并且具有≥50%的TC,如使用SP263 IHC测定法所测量。插入的表示出了以月和HR计的中位PFS。
具体实施方式
本发明涉及通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的组合来治疗患有食管癌(例如,食管鳞状细胞癌(ESCC))的受试者或受试者群体的方法。在一些方面,本发明涉及治疗先前接受过针对食管癌(例如,ESCC)的根治性放化疗治疗的受试者或受试者群体的方法(例如,作为二线(2L)治疗)。在一些方面,本发明涉及治疗患有晚期ESCC的受试者或受试者群体的方法,其中受试者或受试者群体未接受过针对ESCC的在先全身性治疗(例如,作为一线(1L)治疗)。
本发明部分地基于以下发现:包括与PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体或抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)组合的抗TIGIT抗体的免疫疗法可用于治疗例如先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗的受试者或受试者群体的食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))。
本发明的另一个基础在于用于患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC(例如,IIB期或IIC期)、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的联合治疗的开发。在一些情况下,受试者或受试者群体未接受针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些情况下,受试者或受试者群体不适合手术。此类治疗包括抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)。
I.一般技术
本领域技术人员通常容易理解并且通常使用常规方法来使用本文描述或参考的技术和程序,诸如,例如,Sambrook等人,Molecular Cloning:ALaboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;CurrentProtocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编辑,(2003));Methods inEnzymology系列(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995)),Harlow和Lane编辑(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,和Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑(1987));Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑,1998)AcademicPress;Animal Cell Culture(R.I.Freshney),编辑,1987);Introduction to Cell andTissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and TissueCulture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,和D.G.Newell,编辑,1993-8)J.Wiley和Sons;Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell,编辑);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos,编辑,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人,编辑,1994);CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等人,编辑,1991);Short Protocols inMolecular Biology(Wiley和Sons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty,编辑,IRL Press,1988-1989);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean,编辑,Oxford University Press,2000);Using Antibodies:A LaboratoryManual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);TheAntibodies(M.Zanetti和J.D.Capra,编辑,Harwood Academic Publishers,1995);和Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人,编辑,J.B.LippincottCompany,1993)中所述的广泛使用的方法。
II.定义
应当理解,本文所述的发明的方面和实施例包括“包含”、“由以下组成”及“基本上由以下组成”所指的方面和实施例。除非另外指出,否则如本文所用,单数形式“一(a/an)”及“该/所述”包括复数个所指物。
如本文所用的术语“约”是指为此技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。例如,提及“约X”的描述包括“X”的描述。
生物标志物的本文可互换使用的“量”、“水平”或“表达水平”是生物样品中的可检测水平。“表达”通常是指通过其将信息(例如,基因编码的和/或表观遗传的)转换为细胞中存在并在细胞中运行的结构的过程。因此,如本文所用,“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽,或者甚至是多核苷酸和/或多肽修饰(例如,多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如,多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达,无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本,还是源自多肽的翻译后加工(例如,通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录为多核苷酸如mRNA,然后翻译为多肽的那些,以及还有转录为RNA但不翻译成多肽的(例如,转运RNA和核糖体RNA)那些。表达水平可以通过本领域技术人员已知并且在本文中公开的方法来测量。
样品中本文所述各种生物标志物的存在和/或表达水平/量可以通过多种方法进行分析,其中许多方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的,包括但不限于免疫组织化学(“IHC”)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、ELISA、ELIFA、荧光活化细胞分选(“FACS”)、MassARRAY、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如,血清ELISA)、生化酶活性测定、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、DNA印迹分析、RNA印迹分析、全基因组测序、大规模平行DNA测序(例如,下一代测序)、聚合酶链反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR)和其他扩增类型检测方法,例如分支DNA、SISBA、TMA)、RNA-seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达的系列分析(“SAGE”),以及可以通过蛋白质、基因和/或组织分析执行的多种测定中的任何一种。用于评价基因和基因产物的状态的典型方案可见于例如Ausubel等人编辑,1995,《分子生物学最新方案》(Current Protocols In MolecularBiology),第2单元(RNA印迹法)、第4单元(DNA印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(PCR分析)。也可以使用多重免疫测定,诸如可从Rules Based Medicine或Meso ScaleDiscovery(“MSD”)获得的那些。
除非另外指明,否则如本文所用的术语“TIGIT”或“带有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然TIGIT,该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如,人)和啮齿动物(例如,小鼠和大鼠)。TIGIT在本领域中也称为DKFZp667A205、FLJ39873、V-set和含有免疫球蛋白结构域的蛋白质9、含有V-set和跨膜结构域的蛋白质3、VSIG9、VSTM3和WUCAM。该术语涵盖“全长”、未加工的TIGIT(例如,具有SEQID NO:30的氨基酸序列的全长人TIGIT),以及在细胞中加工产生的任何形式的TIGIT(例如,经过加工的没有信号序列的人TIGIT,其具有氨基酸序列SEQ ID NO:31)。该术语还涵盖TIGIT的天然存在的变体,例如剪接变体或等位基因变体。示例性人TIGIT的氨基酸序列可以以UniProt登录号Q495A1找到。
除非另外指明,否则“PD-L1”或“程序性细胞死亡配体1”在本文中是指来自任何脊椎动物来源的任何天然PD-L1,该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如,人)和啮齿动物(例如,小鼠和大鼠)。PD-L1在本领域也称为CD274分子、CD274抗原、B7同源物1、PDCD1配体1、PDCD1LG1、PDCD1L1、B7H1、PDL1、程序性死亡配体1、B7-H1和B7-H。该术语还涵盖天然存在的PD-L1变体、例如剪接变体或等位基因变体。示例性人PD-L1的氨基酸序列可以在UniProt登录号Q9NZQ7下找到(SEQ ID NO:32)。
术语“拮抗剂”以最广泛的含义使用,包括部分或完全阻断、抑制或中和本文公开的天然多肽的生物活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、有机小分子等。鉴定多肽拮抗剂的方法可包括用候选拮抗剂分子接触多肽并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物活性的可检测变化。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子,该分子抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用以消除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍,其结果是恢复或增强T细胞功能(例如,增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。如本文所用,PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1、PD-L2)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与其结合配偶体中的一者或多者结合的分子。在具体方面,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体及其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及其它减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中,PD-1结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中,PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在具体方面,PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武利尤单抗)。在另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的派姆单抗(以前称为lambrolizumab(MK-3475))。另一具体方面,PD-1结合拮抗剂为本文所述的AMP-224。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1、B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体,其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1、B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中,PD-L1结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中,PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一个具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的阿特珠单抗(例如,MPDL3280A)。在另一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的MDX-1105。在又一具体方面,抗PD-L1抗体为本文所述的MEDI4736。
如本文所用,术语“阿特珠单抗”是指具有国际非专利药名(INN)清单112(WHODrug Information,第28卷,第4期,2014年,第488页)或CAS登记号1380723-44-3的抗PD-L1拮抗剂抗体。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中,PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合配偶体中的一者或多者结合的分子。在具体方面,PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施例中,PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体,其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其结合配偶体(诸如PD-1)中的一者或多者相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中,PD-L2结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L2的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号,从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如,提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中,PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
术语“抗TIGIT拮抗剂抗体”是指能够以足够的亲和力结合TIGIT从而基本上或完全抑制TIGIT的生物活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体可以阻断通过PVR、PVRL2和/或PVRL3的信号传导,从而将由T细胞进行的功能性应答(例如,增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)从功能障碍状态恢复到抗原刺激。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体可以阻断通过PVR的信号传导,而不影响PVR-CD226相互作用。本领域普通技术人员将理解,在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体可以拮抗一种TIGIT活性而不影响另一种TIGIT活性。例如,用于本文所述的某些方法或用途中的抗TIGIT拮抗剂抗体是响应PVR相互作用、PVRL3相互作用或PVRL2相互作用之一而拮抗TIGIT活性的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,不影响或最小程度地影响任何其他TIGIT相互作用。在一个实施例中,例如如通过放射免疫测定(RIA)所测得的,抗TIGIT拮抗剂抗体与不相关的非TIGIT蛋白的结合程度小于所述抗体与TIGIT结合程度的约10%。在某些实施例中,与TIGIT结合的抗TIGIT拮抗剂抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如,10-8M或更小,例如10-8M至10-13M,例如10-9M至10-13M)。在某些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体结合在来自不同物种的TIGIT之间保守的TIGIT表位或允许跨物种反应性的TIGIT上的表位。在一个实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
如本文所用,术语“替瑞利尤单抗”是指具有国际非专利药名(INN)清单117(WHODrug Information,第31卷,第2期,2017年,第343页)或CAS登记号1918185-84-8的抗TIGIT拮抗剂抗体。替瑞利尤单抗也可互换地称为“RO7092284”。
如本文所用,“施用”意指给予受试者一定剂量的化合物(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)、紫杉烷和/或铂剂)或组合物(例如,药物组合物,例如包括抗TIGIT抗体、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)、紫杉烷和/或铂剂的药物组合物)的方法。本文所述方法中使用的化合物和/或组合物可以经下列途径施用:例如,静脉内(例如,通过静脉输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如,待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾患的严重程度)。
如本文所用,“以治愈目的施用”是指以旨在实现受试者完全缓解的剂量和频率(包括单次施用)施用治疗。
如本文所用,“全身性治疗”是指穿过血流并且在单次施用后能够接触多个器官系统的治疗。术语“全身性治疗”是本领域技术人员众所周知的并且等同于全身疗法。
本文的“治疗剂”(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体))的固定剂量(fixed dose,flat dose)是指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而施用于患者的剂量。因此,固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供,而是以绝对量的治疗剂提供。
如本文所用,术语“治疗”(“treatment”,“treating”)是指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括延缓或降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如,如果减轻或消除了与癌症有关的一种或多种症状,包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏)、减轻疾病所致的症状、提高患有该疾病的人的生活质量、减少治疗疾病、延缓疾病进展所需的其他药物的剂量和/或延长个体的存活期,则成功地“治疗”了个体。
如本文所用,“与……联合”是指在一种治疗方式以外还施用另一种治疗方式。这样,“与……结合”是指在向个体施用一种治疗方式之前,之中或之后施用另一种治疗方式。
“病患”或“疾病”是将受益于治疗的任何病况,包括但不限于与某种程度的异常细胞增殖相关的病患,例如,癌症,例如,食管癌,例如,食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))。
免疫功能障碍中的“功能障碍”一词是指对抗原刺激的免疫应答降低的状态。
如本文所用的术语“功能障碍”还包括对抗原识别的难治性(refractory)或无应答性,具体而言,将抗原识别转化为下游T细胞效应子功能(诸如增殖、细胞因子(例如,γ干扰素)的产生和/或靶标细胞杀伤)的能力受损。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更特定的实例包括但不限于食管癌,例如,食管鳞状细胞癌(ESCC),(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))。癌症的其他实例为胃癌(gastric/stomach cancer),包括胃肠道癌、胃肠道间质癌或胃食管连接部癌;结肠癌;直肠癌;结直肠癌;腹膜癌;肝细胞癌;胰腺癌;胶质母细胞瘤;宫颈癌;卵巢癌;肝癌;膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌(UBC)、肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和BCG难治性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC));尿路癌;肝癌;乳腺癌(例如,HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC),该TNBC是指雌激素受体(ER-)、孕激素受体(PR-)和HER2(HER2-)呈阴性);子宫内膜癌或子宫癌;唾液腺癌;肾脏癌或肾癌(例如肾细胞癌(RCC));前列腺癌;外阴癌;甲状腺癌;肝癌;肛门癌;阴茎癌;黑素瘤,包括浅表扩散性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、末梢型斑状恶性黑色素瘤,以及结节性黑素瘤;多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞性(SL)NHL;中度/滤泡性NHL;中度弥漫性NHL;高度免疫母细胞性NHL;高度淋巴细胞性NHL;高度小型非裂解细胞NHL;巨大肿块NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关淋巴瘤;以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia));慢性淋巴细胞白血病(CLL);急性淋巴细胞白血病(ALL);急性粒细胞性白血病(AML);毛细胞白血病;慢性粒细胞白血病(CML);移植后淋巴增生性疾病(PTLD);和骨髓增生异常综合征(MDS),以及与斑痣性错构瘤病、水肿(诸如与脑肿瘤有关的疾病)、梅格斯综合征(Meigs'syndrome)、脑癌、头颈部癌和相关转移瘤相关的异常血管增生。
术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖,无论是恶性还是良性,以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性病症”、“增生性病症”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。
“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此,作为治疗概念,当此类逃避行为减弱时,肿瘤免疫得到“治疗”,并且肿瘤被免疫系统识别并且攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤缩小和肿瘤清除。
如本文所用,“转移”是指癌症从其原发部位扩散到身体的其他部位。癌细胞可以脱离原发肿瘤,渗入淋巴管和血管,在血流中循环,并在身体其他部位的正常组织的远处病灶中生长(转移)。转移可以是局部的或远处的。转移是一个连续的过程,取决于肿瘤细胞从原发肿瘤脱落,穿过血流,并在远处停止。在新部位,细胞建立血液供应,并可以生长形成危及生命的肿块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子通路调节这种行为,并且肿瘤细胞与远处宿主细胞之间的相互作用也很重要。
术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症(例如,ESCC,(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)))的疗法。抗癌治疗剂的实例包括但不限于例如免疫调节剂(例如,免疫调节剂(例如,降低或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如,选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的试剂,例如CTLA-4拮抗剂,例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如伊匹单抗)、抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体),或增加或激活一种或多种免疫共刺激受体(例如,选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的试剂,诸如OX-40激动剂,例如OX-40激动剂抗体))、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒剂、放射疗法中使用的药剂、抗血管生成药剂、细胞凋亡药剂、抗微管蛋白药剂和其他治疗癌症的药剂。它们的组合也包括在本发明中。
如本文所用,术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能及/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如,At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂);生长抑制剂;酶及其片段诸如溶核酶;抗生素;毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素,包括其片段和/或变体;以及以下公开的各种抗肿瘤或抗癌药。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(MillenniumPharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米、17-AAG(geldanamycin)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(AstraZeneca)、sunitib(Pfizer/Sugen)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、finasunate(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(Sirolimus,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,Glaxo Smith Kline)、Lonafamib(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、烷基化剂如噻替派和环磷酰胺;烷基磺酸盐,例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶类,例如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa);乙烯亚胺类和甲基蜜胺类,包括六甲密胺、三亚乙基密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三甲基密胺(trimethylomelamine);acetogenins(特别是bullatacin和bullatacinone);喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康);苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其adozelesin、carzelesin和bizelesin合成类似物);念珠藻素类(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8);肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙);醋酸环丙孕酮;5α-还原酶,包括非那雄胺和度他雄胺);伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司丁(mocetinostatdolastatin);阿地白介素、滑石倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);五加素(eleutherobin);水鬼蕉碱(pancratistatin);sarcodictyin;海绵抑制素(spongistatin);氮芥类,如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新霉素、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard);亚硝基脲类,例如卡莫司汀、氯唑霉素、铁莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素类,例如烯二炔抗生素类(诸如卡奇霉素(calicheamicin),特别是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186);dynemicin,包括dynemicin A;双膦酸盐类,例如氯膦酸盐;esperamicin;以及新制癌菌素发色团和相关的发色团蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacnomysins)、放线菌素、氨茴霉素(Authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、cactinomycin、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯烷-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马赛霉素(marcellomycin)、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤;嘌呤类似物,例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫呋(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟啶(doxifluridine)、恩诺西汀(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,例如钙雌酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺素,例如氨基谷氨酰胺、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,例如叶酸;醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);edatraxate;defofamine;地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfomithine;依利醋铵(elliptinium acetate);埃博霉素(epothilone);乙环氧啶(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖(lentinan);lonidainine;美登素类(maytansinoids),例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins);米托瓜(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫匹丹醇(mopidamnol);nitraerine;喷司他丁(pentostatin);phenamet;吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基肼;甲苄肼;多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);sizofuran;锗螺胺(spirogermanium);细交链格孢酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙胺;单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素,verracurin A,漆斑菌素A(roridin A)和anguidine);乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派(thiotepa);紫杉烷类,例如TAXOL(紫杉醇;Bristol-MyersSquibb Oncology,Princeton,N.J.)、(不含克列莫佛)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和(多西他赛、多西他赛;Sanofi-Aventis);苯丁酸氮芥(chloranmbucil);(吉西他滨);6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,例如顺铂和卡铂;长春碱;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;(长春瑞滨);诺消灵(novantrone);替尼泊苷;依达曲塞(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨喋呤;卡培他滨伊班膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);视黄醇类,例如视黄酸;以及任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括:(i)起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂,例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM),包括诸如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate));(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂,该酶可调节肾上腺的雌激素产生,例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、(伏洛唑(vorozole))、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素,例如氟他胺(flutamide),尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式视黄酸、维甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);(iv)蛋白激酶抑制剂(例如,间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂,诸如AF-802(也称为CH-5424802或艾乐替尼));(v)脂质激酶抑制剂;(vi)反义寡核苷酸,特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因表达的寡核苷酸,例如PKC-α、Ralf和H-Ras;(vii)核酶,例如VEGF表达抑制剂(如)和HER2表达抑制剂;(viii)疫苗,例如基因治疗疫苗,诸如和rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂,例如rmRH;以及(ix)任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体,例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech);西妥昔单抗(Imclone);帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗体药缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(Wyeth)。与本发明的化合物联用作为试剂具有治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括:阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素12(ABT-874/J695,Wyeth Research and Abbott Laboratories),这是一种经基因修饰以识别白介素12p40蛋白的重组的专门用于人类序列的全长IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”,是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物,并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的示例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见,美国专利号4,943,533,Mendelsohn等人)及其变体,例如嵌合的225(C225或西妥昔单抗;)和重塑的人225(H225)(参见,WO96/40210,Imclone Systems Inc.);IMC-11F8,一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone);结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利号5,212,290);如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体;以及结合EGFR的人抗体,卡诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433,安尼克斯(Abgenix)/Amgen);EMD55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer32A:636-640(1996));EMD7200(马妥珠单抗),一种针对EGFR的人源化EGFR抗体,与EGF和TGF-α竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck));人EGFR抗体,HuMax-EGFR(GenMab);完全人抗体,称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3,并在US 6,235,883中进行了描述;MDX-447(梅达雷克斯公司(MedarexInc));以及mAb806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合,从而生成免疫缀合物(参见,例如,EP659,439A2,默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子,例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498,以及以下PCT出版物:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中所述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774,厄洛替尼,Genentech/OSIPharmaceuticals);PD 183805(CI 1033,2-丙烯酰胺,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-,二盐酸盐,辉瑞公司);ZD1839,吉非替尼(4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉,阿斯利康);ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉,捷利康公司(Zeneca));BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim));PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯烷酮[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚);(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶);CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺);EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏);AG1478(辉瑞);AG1571(SU5271;辉瑞);双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂,诸如拉帕替尼(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”,包括上段所述的EGFR靶向药物;胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂,包括间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂,例如AF-802(也称为CH-5424802或艾乐替尼)、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、克唑替尼和色瑞替尼小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂,诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165;CP-724,714,一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI);双重HER抑制剂,诸如EKB-569(可从惠氏获得),其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞;拉帕替尼(GSK572016;可从葛兰素史克公司获得),一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂;PKI-166(可从诺华公司获得);泛HER抑制剂,诸如卡那替尼(CI-1033;法玛西亚公司(Pharmacia));Raf-1抑制剂,诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132;非HER靶向的TK抑制剂,诸如甲磺酸伊马替尼(可从葛兰素史克公司获得);多靶向酪氨酸激酶抑制剂,诸如舒尼替尼(可从辉瑞获得);VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂,诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584,可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得);MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂CI-1040(可从法玛西亚公司获得);喹唑啉类,诸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉;吡啶并嘧啶类;嘧啶并嘧啶类;吡咯并嘧啶类,诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706;吡唑并嘧啶类,4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶;姜黄素(二氟甲酰甲烷,4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺);含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸;PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Warner-Lamber));反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子);喹噁啉类(美国专利号5,804,396);酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396);ZD6474(阿斯利康);PTK-787(诺华/先灵公司);泛HER抑制剂,诸如CI-1033(辉瑞);Affinitac(ISIS3521;Isis/礼来制药公司(Lilly));甲磺酸伊马替尼PKI166(诺华公司);GW2016(葛兰素史克公司);CI-1033(辉瑞);EKB-569(惠氏);塞马替尼(辉瑞);ZD6474(阿斯利康);PTK-787(诺华/先灵公司);INC-1C11(Imclone),雷帕霉素(西罗莫司,);或以下任何专利出版物中所述:美国专利号5,804,396、WO 1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(AmericanCyanamid)、WO 1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO 1996/33978(Zeneca)、WO1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、醋酸可的松(cortisone acetate)、巯氢可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安奈德醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞美松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17-butyrate)、氢化可的松-17-戊酸酯(hydrocortisone-17-valerate)、阿氯米松双丙酸酯(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他酮-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、氟甲龙己酸酯(fluocortolone caproate)、氟甲龙新戊酸酯(fluocortolone pivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate);免疫选择性抗炎肽(ImSAID),例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体(feG)(IMULANBioTherapeutics,LLC);抗风湿药,例如硫唑嘌呤、环孢菌素(环孢菌素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine),肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂,例如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)、白介素1(Il-1)阻滞剂例如阿那白滞素(Kineret)、T细胞共刺激阻滞剂例如阿巴西普(Orencia)、白介素6(IL-6)阻滞剂例如托珠单抗白介素13(Il-13)阻滞剂例如来瑞珠单抗(lebrikizumab);干扰素α(IFN)阻滞剂,例如罗利珠单抗(Rontalizumab);β7整联蛋白阻滞剂,例如rhuMAbβ7;IgE途径阻滞剂,例如Anti-M1 prime;分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻滞剂,例如抗淋巴毒素α(LTa);放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素);杂项研究试剂,例如硫铂、PS-341、苯丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749,L-744832);多酚,例如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物;自噬抑制剂,例如氯喹;δ-9-四氢大麻酚(dronabinol,);β-拉帕醌(beta-lapachone);拉帕醇;秋水仙碱;桦木酸;乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱);鬼臼毒素;替加氟贝沙罗汀双膦酸盐,例如氯膦酸盐(诸如或)、依替膦酸盐NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐阿仑膦酸盐帕米膦酸盐替罗膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,例如疫苗;哌氟膦(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白体抑制剂(例如PS341);CCI-779;替吡法尼(Tipifarnib)(R11577);奥拉非尼(orafenib)、ABT510;Bcl-2抑制剂,例如奥利美森钠(oblimersen sodium)匹杉琼(pixantrone);法呢基转移酶抑制剂,例如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM);以及上述任何的药用盐、酸或衍生物;以及上述两个或多个的组合,例如CHOP,即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的联合疗法的缩写;和FOLFOX,即奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写。
化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪(oxaprozin)和萘普生)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔和戊地昔布(valdecoxib))。NSAID可适用于减轻病症的症状,诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。
化合物例如抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)或它们的组合物(例如,药物组合物)的“有效量”是实现所需的治疗效果的最小量,该治疗效果为诸如特定疾病或疾患(例如,癌症,例如,ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)))的总存活期或无进展存活期的可测量的增加。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途,有益或预期结果包括诸如消除或降低风险,减轻严重程度或延迟疾病发作,其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗性用途,有益或期望的结果包括临床结果,诸如降低由疾病引起的一种或多种症状(例如,癌症相关疼痛、有症状的骨骼相关事件(SSE)的减少或延迟,根据欧洲癌症研究和治疗分组织生活质量调查问卷(EORTC QLQ-C30)的症状(例如,疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社交机能的一般水平)的减少,通过例如10点疼痛严重程度(在其最坏情况下测量)数字分级量表(NRS)衡量的疼痛的减轻),和/或按照健康相关生活质量(HRQoL)调查问卷,通过肺癌(SILC)量表评定的与肺癌相关联的症状的减少(例如,咳嗽呼吸困难和胸痛的恶化时间(TTD)),提高患有该疾病的人的生活质量,减少治疗疾病所需的其他药物的剂量,诸如经由靶向来增强另一种药物的效果,延迟疾病的进展(例如,无进展存活期或影像学无进展存活期(rPFS));延迟确凿无疑的临床进展(例如,癌症相关的疼痛进展、有症状的骨骼相关事件、东部合作组肿瘤学组(ECOG)体能状态(PS)的恶化(例如,疾病如何影响患者的日常生活能力),以及/或开始下一次全身性抗癌疗法),和/或延迟肺特异性抗原进展的时间)和/或延长存活期。在癌症或肿瘤的情况下,有效量的药物可能减少癌细胞的数量;减小肿瘤大小;抑制(即在某种程度上减慢或预期停止)癌细胞浸润进入周围器官中;抑制(即在某种程度上减慢并预期停止)肿瘤转移;在某种程度上抑制肿瘤的生长;以及/或在某种程度上减轻与病症有关的一种或多种症状。有效量可以一次或多次施用。出于本发明的目的,药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的,与另一药物、化合物或药物组合物结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此,可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”,并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果,则可以考虑给予有效量的单一药剂。
如本文所用,术语“晚期食管鳞状细胞癌”或“晚期ESCC”是指根据美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第8版的II期或更晚的ESCC。参见例如,Rice等人Ann.Cardiothorac.Surg.2017,6(2):119-130。在一些情况下,晚期ESCC为II期ESCC(例如,IIA期ESCC或IIB期ESCC)。在一些情况下,晚期ESCC为III期ESCC(例如,IIIA期ESCC或IIIB期ESCC)。在一些情况下,晚期ESCC为IV期ESCC(例如,IVA期ESCC或IVB期ESCC(例如,具有SCLN转移的IVB期ESCC))。
如本文所用,术语“不适合手术的患有晚期ESCC的受试者”是指对其来说手术(例如,手术切除ESCC)不是一个选项的患有晚期ESCC的受试者。例如,晚期ESCC可能是不可切除的。
如本文所用,术语“非晚期食管鳞状细胞癌”或“非晚期ESCC”是指根据美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第8版的早于II期(例如,0期或I期(例如,IA期或IB期))的ESCC。参见例如,Rice等人Ann.Cardiothorac.Surg.2017,6(2):119-130。
“免疫原性”是指特定物质引发免疫应答的能力。肿瘤具有免疫原性,并且增强免疫原性有助于通过免疫应答清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的示例包括但不限于用TIGIT和/或PD-L1拮抗剂(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PD-L1抗体)治疗。
“个体应答”或“应答”可以使用任何表明对受试者有益的终点来评定,包括但不限于,(1)在某种程度上抑制疾病进展(例如癌症的进展,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)),包括减缓和完全停止;(2)肿瘤体积缩小;(3)抑制(即减少、减缓或完全停止)癌细胞向邻近的外周器官和/或组织浸润;(4)抑制(即,减少、减缓或完全停止)转移;(5)在一定程度上缓解与疾病或疾患(例如,癌症,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))相关联的一种或多种症状;(6)增加或延长存活期(包括总存活期和无进展存活期);和/或(9)在治疗后的给定时间点降低死亡率。
如本文所用,“完全缓解”或“CR”是指所有靶病灶的消失。
如本文所用,“部分缓解”或“PR”是指以基线靶病灶的最长直径(SLD)为参考,SLD之和减少至少30%。
如本文所用,“客观缓解率”(ORR)是指完全缓解(CR)率与部分缓解(PR)率之和。
如本文所用,“客观缓解持续时间”(DOR)定义为从首次出现记录的客观缓解到疾病进展的时间,或在治疗的最后一次给药后30天内因任何原因死亡,以先发生者为准。
“持续缓解”是指停止治疗后减少肿瘤生长的持续作用。例如,与给药阶段开始时的大小相比,肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些实施例中,持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少为治疗持续时间的1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍长度。
受试者对药物和治疗的“有效应答”或受试者的“应答性”和类似措词是指赋予处于患疾病或疾患诸如癌症的风险下或患有该疾病或疾患的受试者的临床或治疗有益效果。在一个实施例中,这种益处包括以下一个或多个:延长存活期(包括总存活期和无进展存活期);使得客观缓解(包括完全应答或部分应答);或改善癌症的体征或症状。
对治疗“没有有效应答”的受试者是指没有以下任一项的受试者:延长存活期(包括总存活期和无进展存活期);使得客观缓解(包括完全缓解或部分缓解);或改善癌症的征兆或症状。
术语“存活期”是指患者仍然存活,且包括总存活期以及无进展存活期。
如本文所用,“总存活期”(OS)是指一组中在特定持续时间后,例如从诊断或治疗之时起1年或5年,存活的受试者的百分比。
如本文所用,“无进展存活期”(PFS)是指在治疗期间和之后的时间长度,在该时间段内正在治疗的疾病(例如,癌症,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))没有恶化。无进展存活期可包括患者经历完全应答或部分应答的时间量,以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用,“稳定性疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来的最小SLD作为参考,靶病灶既没有充分缩小以符合PR,也没有充分增加以符合PD。
如本文所用,“进展性疾病”或“PD”是指靶病灶的SLD增加至少20%,以自治疗开始或出现一个或多个新病灶以来记录的最小SLD作为参考。
如本文所用,“延缓”疾患或疾病的发展意指延迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或推迟疾病或疾患(例如,癌症,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度,这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是,充分或显著延迟实际上可以涵盖预防,因为受试者不会罹患该疾病。例如,在晚期癌症中,中枢神经系统(CNS)转移的发展可能会延缓。
如本文所用,术语“减少或抑制癌症复发”是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。
“减少或抑制”是指引起整体降低20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多的能力。减少或抑制可以指正在治疗的疾患(例如,癌症,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的症状、转移瘤的存在或大小或者原发性肿瘤大小。
“延长存活期”是指相对于未治疗的患者(例如,相对于未用药物治疗的患者),或相对于不以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于用已批准的抗肿瘤剂治疗的患者,增加了经治疗的患者的总存活期或无进展存活期。客观应答是指可测量的应答,包括完全应答(CR)或部分应答(PR)。
如本文所用,“Ventana SP263 IHC测定法”(在本文中称为Ventana SP263 CDx测定法)根据Ventana PD-L1(SP263)测定法包装插页(Tucson,AZ:Ventana MedicalSystems,Inc.)进行,其全文以引用方式并入本文。
如本文所用,“Ventana SP142 IHC测定法”是根据Ventana PD-L1(SP142)测定法包装插页(Tucson,AZ:Ventana Medical Systems,Inc.)进行,其全文以引用方式并入本文。
如本文所用,“pharmDx 22C3 IHC测定法”是根据PD-L1 IHC 22C3pharmDx包装插页(Carpinteria,CA:Dako,Agilent Pathology Solutions)进行,其全文以引用方式并入本文。
如本文所用,“肿瘤浸润免疫细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如,成纤维细胞)或其任何组合。此类肿瘤浸润免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(诸如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+T淋巴细胞)、B淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞,包括粒细胞(例如,嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(例如,指状树突细胞)、组织细胞和自然杀伤细胞。
如本文所用的术语“生物标志物”是指可在样品中检测到的指示物,例如预测性的、诊断性的和/或预后性的。生物标志物可用作特征在于特定分子、病理学、组织学和/或临床特征的疾病或疾患(例如,癌症,例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC)))的特定亚型的指示物。在一些实施例中,生物标记物为基因。生物标志物包括但不限于多肽、多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如,DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如,翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。在一些实施例中,生物标志物为PD-L1。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、双体抗体和单链分子,以及抗体片段,包括抗原结合片段,例如Fab、F(ab')2和Fv。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。
基本的4链抗体单位是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本异源四聚体单元以及称为J链的另外的多肽组成,并且包含10个抗原结合位点,而IgA抗体包含2-5个基本4链单元,它们可以与J链组合,聚合形成多价组合体。在IgG情况下,4链单元通常为约150,000道尔顿。每条L链通过一个共价二硫键连接至H链,而两条H链则根据H链的同种型通过一个或多个二硫键相互连接。每条H链和L链还具有规则间隔的链内二硫键。每条H链在N末端具有可变结构域(VH),后接三个恒定结构域(CH)(对于每条α链和γ链)和四个CH结构域(对于μ和ε同种型)。每条L链在N末端具有可变结构域(VL),并且另一端具有恒定结构域。VL与VH对准,并且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对准。据信特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。VH和VL的配对一起形成单一抗原结合位点。有关不同类别抗体的结构和特性,参见例如Basic and ClinicalImmunology,第8版,Daniel P.Stites,Abba I.Terr和Tristram G.Parslow(主编),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994年,第71页和第6章。来源于任何脊椎动物的L链基于其恒定结构域的氨基酸序列,可以配属为两种明显不同的类型中的一种,这两种类型分别称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。免疫球蛋白基于其重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列,可以配属为不同的类别或同种型。存在以下五类免疫球蛋白:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM具有分别称为α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类别基于CH序列和功能的相对较小的差异进一步分为亚类,例如,人类表达以下亚类:IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指在序列上高变和/或形成结构上限定的环的抗体可变结构域的区域。通常,抗体包含六个HVR;三个在VH中(H1、H2、H3),并且三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中,H3和L3在六个HVR中表现出最多的多样性,尤其是H3被认为在赋予抗体精细特异性方面起着独特的作用。参见例如:Xu等人,Immunity 13:37-45(2000);Johnson和Wu,Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)。实际上,仅由重链组成的天然存在的骆驼科动物抗体在不存在轻链的情况下是有功能并稳定的。参见例如:Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993);Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
许多HVR描述得到应用,并且包含于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列可变性并且是最常用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。相反,Chothia指的是结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR表示Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷,并且被牛津分子公司(OxfordMolecular)的AbM抗体建模软件采用。“接触”HVR基于可用的复杂晶体结构的分析结果。这些HVR中的每个的残基如下文所述。
HVR可以包括以下“扩展HVR”:VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3),以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个,可变结构域残基均根据上述Kabat等人的方法进行编号。
表达“Kabat所述的可变结构域残基编号”或“Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述Kabat et al的文献中的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统,实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸,其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入。例如,重链可变结构域可在H2的残基52之后包括单个氨基酸插入(根据Kabat编号的残基52a)以及重链FR残基82之后的插入残基(例如,根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
术语“可变”是指可变结构域的某些片段在抗体的序列之间差异很大。V结构域介导抗原结合并且定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是,可变性在可变结构域的整个跨度之间并非均匀分布。而是,它集中在轻链和重链可变结构域中的三个称为高变区(HVR)的区段中。可变结构域中保守性更高的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区,其主要采用β折叠结构,由三个HVR连接,这三个HVR形成连接β折叠结构的环并且在一些情况下形成β折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区紧密保持在一起,并且与另一条链中的HVR一起,有助于抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,MD(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合,但显示出多种效应子功能,诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中变化最大的部分(相对于同一类别的其他抗体)并包含抗原结合位点。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成:FR1、FR2、FR3和FR4。因此,HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”可互换使用,是指其基本上完整形式的抗体而不是抗体片段。具体而言,完整抗体包括具有包括Fc区的重链和轻链的那些。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如,人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下,完整抗体可能具有一种或多种效应子功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,优选地包含完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;双体抗体;线性抗体(参见美国专利5,641,870,实例2;Zapata et al.,Protein Eng.8(10):1057-1062[1995]);单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同抗原结合片段(称为“Fab”片段)以及一个残留的“Fc”片段(其名称反映其容易结晶的能力)。Fab片段由完整L链以及H链的可变区结构域(VH)和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每个Fab片段在抗原结合方面为单价,即,它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生单个大的F(ab')2片段,其大致对应于具有不同抗原结合活性并且仍能够交联抗原的两个通过二硫键连接的Fab片段。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于Fab'片段在CH1结构域的羧基末端添加了一些额外残基,这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中关于其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab'的命名。F(ab')2抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的成对Fab'片段而产生的。抗体片段的其他化学偶合也是已知的。
Fc片段包含通过二硫键连接在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区域中的序列决定,所述区域也是由某些类型的细胞上存在的Fc受体(FcR)识别。
本发明抗体的“功能片段”包含完整抗体的一部分,通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或者保留或具有修饰的FcR结合能力的抗体的Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体;单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
“Fv”是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链可变区结构域和一个轻链可变区结构域紧密、非共价结合的二聚体组成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(H链和L链各产生3个环),这些环贡献氨基酸残基以实现抗原结合,并且时抗体具有抗原结合特异性。但是,即使单个可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力,尽管其亲和力低于完整结合位点。
“单链Fv”也缩写为“sFv”或“scFv”,是包含连接至单个多肽链中的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地,sFv多肽在VH和VL结构域之间进一步包含多肽连接基,使sFv形成所需的抗原结合结构。有关sFv的综述,参见Pluckthun的The Pharmacology of MonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore主编,Springer-Verlag,New York,pp.269-315,1994。
本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域,该C末端区域包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链Fc区的边界可能变化,但是人IgG重链Fc区通常被定义为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸至该重链的羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号系统的残基447)可在例如抗体的生产或纯化过程中或通过重组设计编码抗体重链的核酸而去除。因此,完整抗体的组合物可包括去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体以及具有含和不含K447残基的抗体混合物的抗体群体。用于本发明抗体的合适的天然序列Fc区包括人IgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3和IgG4。除非本文另外规定,否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统,EU编号系统也称为EU索引,如在Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。
“Fc受体”或“FcR”是指与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR为天然序列人FcR。此外,优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)并包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体,包括这些受体的等位变体和替代地剪接形式,FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”),它们具有相似的氨基酸序列,主要区别在于其细胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997)FcR综述于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991);Capel et al.,Immunomethods 4:25-34(1994);和de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。本文中的术语“FcR”涵盖其他FcR,其中包括有待将来鉴定的那些。
术语双体抗体是指通过构建sFv片段(参见前段)而制得的小抗体片段,其中在VH和VL结构域之间具有短连接基(约5-10个残基),由此实现了V结构域的链间配对而非链内配对,得到二价片段,即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双体抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体,其中两种抗体的VH和VL结构域位于不同的多肽链上。双体抗体更详细地描述于例如EP 404,097;WO 93/11161;Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)。
本文中的单克隆抗体具体地包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白),其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而一条或多条链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这些抗体的片段相同或同源,只要它们表现出所需的生物学活性即可(美国专利号4,816,567;Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本文目的嵌合抗体包括抗体,其中抗体的抗原结合区来源于通过例如用目标抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文所用,“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,并且这些抗体中的一些可以进一步分为亚类(同种型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
“亲和力”是指分子(例如,抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原,例如TIGIT或PD-L1)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明,否则如本文所用,“结合亲和力”是指内在结合亲和力,其反映了结合对的成员(例如,抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法测量,包括本文所述的那些方法。下文描述用于测量结合亲和力的具体说明性和示例性实施例。
“人抗体”是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于制备人抗体的任何技术制得的抗体。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体,包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如Cole等人,Monoclonal Antibodies andCancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985);Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)所述。另参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体,该转基因动物已经被修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体,但其内源性基因座已失效,例如,免疫异种小鼠(参见,例如,关于XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584)。另参见例如,Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)关于通过人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体。
“人源化”形式的非人类(例如,鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施例中,人源化抗体是人类免疫球蛋白(受体抗体),其中来自受体HVR(如后文定义)的残基被来自非人类物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和力和/或能力的非人类灵长类动物的HVR的残基取代。在一些情况下,人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被相应的非人类残基替换。此外,人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能,例如结合亲和力。一般而言,人源化抗体将包含基本上所有的至少一个,通常为两个可变结构域,其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些,以及所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些,尽管FR区可以包括一个或多个单独的FR残基置换,以提高抗体性能,例如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中这些氨基酸取代的数量是通常在H链中不超过6个,在L链中不超过3个。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分,该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见例如,Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。另见,例如,Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);和美国专利号6,982,321和7,087,409。
当用于描述本文公开的各种抗体时,术语“分离的抗体”是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定和分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是通常会干扰对于多肽的诊断或治疗用途的材料,并且可以包括酶、激素和其他蛋白或非蛋白溶质。在一些实施例中,通过例如电泳(例如,SDS-PAGE、等电聚焦(isoelectric focusing,IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如,离子交换或反相HPLC)确定,将抗体纯化至大于95%或99%的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述,请参见例如Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。在优选的实施例中,抗体将被纯化到(1)通过使用旋转杯测序仪足以获得N-末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度,或被纯化到(2)通过SDS-PAGE在非还原或还原条件使用考马斯蓝或最好是银染测定为均质。经分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体,因为不会存在多肽天然环境的至少一种成分。然而,通常,分离的多肽将通过至少一个纯化步骤进行制备。
本文所使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群中获得的抗体,例如,除了可能存在的少量天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如异聚化、酰胺化),该抗体群包含的单个抗体是相同的。单克隆抗体对单个抗原位点具有高特异性。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除它们的特异性以外,单克隆抗体的优势还在于它们在不受其他免疫球蛋白污染的情况下,通过杂交瘤培养来合成。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的,并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如,根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备,包括例如杂交瘤方法(例如,Kohler和Milstein.,Nature,256:495-97(1975);Hongo et al.,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow etal.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd版1988);Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重组DNA方法(参见,例如,美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见,例如,Clackson等人,Nature,352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))和在动物中产生具有编码人免疫球蛋白序列的人免疫球蛋白基因座或基因的部分或全部的人抗体或类人抗体的技术(参见,例如,WO 1998/24893;WO 1996/34096;WO 1996/33735;WO 1991/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993);美国专利号5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425和5,661,016;Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)以及Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
如本文所用,术语“结合”、“特异性结合”或“具有特异性”是指可测量和可再现的相互作用,诸如靶与抗体之间的结合,在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下,其确定靶的存在。例如,与靶标(其可以是表位)特异性结合的抗体是与其结合其他靶标相比具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或持续时间更长的结合该靶标的抗体。在一个实施例中,抗体与无关靶标的结合程度为该抗体与抗原结合的小于约10%,例如,通过放射免疫分析(RIA)所测量。在某些实施例中,与靶标特异性结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(KD)。在某些实施例中,抗体与蛋白上的表位特异性结合,该表位在不同物种的蛋白之间具有保守性。在另一实施例中,特异性结合可以包括但不要求排他结合。如本文所用的术语可以通过例如具有与靶标的如下解离常数的分子来展示,KD为10- 4M或更低、替代地10-5M或更低、替代地10-6M或更低、替代地10-7M或更低、替代地10-8M或更低、替代地10-9M或更低、替代地10-10M或更低、替代地10-11M或更低、替代地10-12M或更低;或者KD范围为10-4M至10-6M或者10-6M至10-10M或者10-7M至10-9M。如技术人员所理解的,亲和力和KD值是负相关的。对抗原的高亲和力是通过低KD值来衡量的。在一个实施例中,术语“特异性结合”是指分子结合到具体多肽或具体多肽上的表位而基本上不结合到任何其他多肽或多肽表位的结合。
相对于参照多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后,并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下,候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现,例如使用可公开获得的计算机软件,诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数,包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而,为了本文的目的,使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性%的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech,Inc.)编写,并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559,在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech,Inc.,South San Francisco,California)公开获得,或者可以从所述源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用,所述UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下,给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性%(其可以替代地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性%)计算如下:
100乘以分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目,而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解,在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下,A与B的氨基酸序列同一性%将不等于B与A的氨基酸序列同一性%。除非另外特别指明,否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性%的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
如本文所用,“受试者”或“个体”是指哺乳动物,包括但不限于人类或非人类哺乳动物,例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些实施例中,受试者是人。患者也是本文的受试者。
如本文所用,术语“样品”是指获自或衍生自目的受试者和/或个体的组合物,其包含例如待基于物理、生化、化学和/或生理特征进行表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如,短语“肿瘤样品”、“疾病样品”及其变型是指从目的受试者获得的任何样品,其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。在一些实施例中,样品为肿瘤组织样品(例如,ESCC肿瘤样品,例如,晚期ESCC肿瘤样品(例如,局部晚期ESCC肿瘤样品)、不可切除的ESCC肿瘤样品(例如,局部晚期不可切除的ESCC肿瘤组织样品)、复发性或转移性ESCC肿瘤组织样品、II期ESCC肿瘤组织样品、III期ESCC肿瘤组织样品或IV期ESCC肿瘤组织样品(例如,IVA期ESCC肿瘤组织样品或IVB期ESCC肿瘤组织样品))。其他样品包括但不限于原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、粪便、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。
“组织样品”或“细胞样品”是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织;血液或任何血液成分,例如血浆;体液,例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液;受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品从病变组织/器官获得。组织样品可以包含在自然环境天然不与组织混合的化合物,例如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。
如本文所用,“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从同一受试者的身体的健康和/或未患病部分(例如组织或细胞)获得。例如,邻近患病细胞或组织的健康和/或未患病的细胞或组织(例如,邻近肿瘤的细胞或组织)。在另一个实施例中,参考样品从同一受试者的未经治疗的身体组织和/或细胞获得。在又一个实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从不是该受试者的受试者身体的健康和/或未病变的部分(例如,组织或细胞)获得。在再一实施例中,参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从不是该受试者的个体身体部分的未经治疗的组织和/或细胞获得。
除非另外指明,否则如本文所用的术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质,该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如,人)和啮齿动物(例如,小鼠和大鼠)。该术语包括“全长”的未加工蛋白,以及通过细胞中加工产生的任何形式的蛋白。该术语还涵盖天然存在的蛋白变体,例如剪接变体或等位基因变体。
本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合物,并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基,和/或其类似物,或可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。因此,例如,本文所定义的多核苷酸包括但不限于:单链和双链DNA;包含单链和双链区域的DNA;单链和双链RNA;包含单链和双链区域的RNA;以及包含DNA和RNA(其可以是单链的,或更通常为双链的,或包含单链和双链区域)的杂交分子。另外,本文所用的术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区域。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部,但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语“多核苷酸”和“核酸”具体包括mRNA和cDNA。
多核苷酸可以包含修饰的核苷酸,诸如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在的话,可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰,例如通过与标记缀合。其他类型的修饰包括,例如,“帽”、一个或多个天然出现的核苷酸被取代为类似物、核苷酸间修饰例如那些具有不带电连接的(例如,磷酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电连接的(例如,硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、那些含有悬垂部分(pendant moiety)的例如蛋白质(例如,核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)、那些具有嵌入剂的(例如,吖啶、补骨脂素等)、那些含有螯合剂的(例如,金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)、那些含有烷基化剂的、那些具有经修饰的连接的(例如,α端基异构核酸(alpha anomericnucleic acid))以及未经修饰形式的多核苷酸。此外,糖中通常存在的任何羟基基团可以被(例如,磷酸酯基团、磷酸基团)替换,受标准保护基团保护,或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接,或者可以与固体或半固体支持物缀合。5'和3'末端的OH可被磷酸化或被1-20个碳原子的胺或有机封端基团部分取代。其他羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式,包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-叠氮核糖;碳环糖类似物;α-端基异构糖;差向异构糖,诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖;吡喃糖;呋喃糖;景天庚酮糖(sedoheptulose);无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可替代的连接基团替换。这些替代的连接基团包括但不限于,其中磷酸盐被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、“(O)NR2(“酰胺酸酯”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(“甲缩醛”)替换的方面,其中每个R或R'独立地为H或经取代或未取代的烷基(1-20C),任选地包含醚(-O-)连接、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文所指的所有多核苷酸,包括RNA和DNA。
如本文所用,“载体”包括药用载体、赋形剂或稳定剂,这些载体在所采用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒。生理学上可接受的载体通常是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括:缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸;低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖醇,诸如甘露醇或山梨糖醇;成盐抗衡离子,诸如钠;和/或非离子型表面活性剂,诸如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
短语“药用的”表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
术语“药物制剂”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式,并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。
III.二线ESCC疗法
本发明部分地基于以下发现:包括与PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体或抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)组合的抗TIGIT拮抗剂抗体的免疫疗法可用于治疗先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗的受试者或受试者群体的食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))。在一些情况下,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过89天完成根治性放化疗治疗(例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过88天、不超过87天、不超过86天、不超过85天或不超过84天,例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前十二周零五天以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前十二周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前十一周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前十周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前九周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前八周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前七周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前六周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前五周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前四周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前三周以内,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前两周以内,或在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前一周以内)。在一些情况下,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过84天完成根治性放化疗治疗。在一些情况下,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过47天完成根治性放化疗治疗(例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过46天、不超过45天、不超过44天、不超过43天或不超过42天。在一些情况下,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过42天完成根治性放化疗治疗。在一些情况下,受试者或受试者群体接受的根治性放化疗治疗包括至少两个周期的化学疗法(例如,铂类化学疗法)和放射疗法,而没有影像学疾病进展的证据。在本文所述的方法中任一者的一些实施例中,在一个或多个给药周期期间,不向受试者或受试者群体施用化学疗法。在一些情况下,受试者或受试者群体先前未接受过用癌症免疫疗法治疗。在一些情况下,受试者或受试者群体已完成针对ESCC的先前癌症免疫疗法。在一些情况下,每两周(例如,在每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如,在每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如,在每个28天给药周期的第1天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体,例如,阿特珠单抗)。
在一个方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg(例如,每三周约30mg至约600mg,例如每三周约600mg)的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg(例如,每三周约800mg至约1400mg,例如每三周约1200mg)的固定剂量)。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg(例如,每三周约30mg至约600mg,例如每三周约600mg)的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg(例如,每三周约800mg至约1400mg,例如每三周约1200mg)的固定剂量),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量))。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量)),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量))。在另一方面,本发明提供了一种用于治疗患有ESCC(例如,不可切除的局部晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量)),其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg(例如,约600mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每两周约200mg至约1200mg(例如,约840mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg(例如,约600mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每四周约400mg至约2000mg(例如,约1680mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg(例如,约420mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg(例如,约1200mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg(例如,约420mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每四周约400mg至约2000mg(例如,约1680mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg(例如,约840mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每两周约200mg至约1200mg(例如,约840mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,方法涉及向受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg(例如,约840mg)的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg(例如,约1200mg)的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)。
在一些实施例中,受试者或受试者群体经历疾病进展已经由于先前的疗法(例如,先前的根治性放化疗)而经历疾病进展或不可接受的毒性。
用于二线ESCC疗法的治疗方法
本文所述的本发明的治疗方法和用途包括,在一个方面,向患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗。所述一个或多个给药周期包括有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周(Q3W)在约30mg至约1200mg之间(例如,在约30mg至约1100mg之间,例如,在约60mg至约1000mg之间,例如,在约100mg至约900mg之间,例如,在约200mg至约800mg之间,例如,在约300mg至约800mg之间,例如,在约400mg至约800mg之间,例如,在约400mg至约750mg之间,例如,在约450mg至约750mg之间,例如,在约500mg至约700mg之间,例如,在约550mg至约650mg之间,例如,600mg±10mg,例如,600mg±6mg,例如,600mg±5mg,例如,600mg±3mg,例如,600mg±1mg,例如,600mg±0.5mg,例如,600mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如,在约50mg至约600mg之间,例如,在约60mg至约600mg之间,例如,在约100mg至约600mg之间,例如,在约200mg至约600mg之间,例如,在约200mg至约550mg之间,例如,在约250mg至约500mg之间,例如,在约300mg至约450mg之间,例如,在约350mg至约400mg之间,例如,约375mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周600mg的固定剂量。在一些情况下,与作为单一疗法施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)的联合治疗)中施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的固定剂量可以减少。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每两周(Q2W)在约10mg至约1000mg之间(例如,在约20mg至约1000mg之间,例如,在约50mg至约900mg之间,例如,在约100mg至约850mg之间,例如,在约200mg至约800mg之间,例如,在约300mg至约600mg之间,例如,在约400mg至约500mg之间,例如,在约405mg至约450mg之间,例如,在约410mg至约430mg,例如,约420mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的固定剂量(例如,每两周420mg±10mg,例如,420mg±6mg,例如,420mg±5mg,例如,420mg±3mg,例如,420mg±1mg,例如,420mg±0.5mg,例如,420mg)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(Q4W)在约200mg至约2000mg之间(例如,在约200mg至约1600mg之间,例如,在约250mg至约1600mg之间,例如,在约300mg至约1600mg之间,例如,在约400mg至约1500mg之间,例如,在约500mg至约1400mg之间,例如,在约600mg至约1200mg之间,例如,在约700mg至约1100mg之间,例如,在约800mg至约1000mg之间,例如,在约800mg至约900mg之间,例如,约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的固定剂量(例如,每四周840mg±10mg,例如,840mg±6mg,例如,840mg±5mg,例如,840mg±3mg,例如,840mg±1mg,例如,840mg±0.5mg,例如,840mg)。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周在约80mg至约1600mg之间(例如,在约100mg至约1600mg之间,例如,在约200mg至约1600mg之间,例如,在约300mg至约1600mg之间,例如,在约400mg至约1600mg之间,例如,在约500mg至约1600mg之间,例如,在约600mg至约1600mg之间,例如,在约700mg至约1600mg之间,例如,在约800mg至约1600mg之间,例如,在约900mg至约1500mg之间,例如,在约1000mg至约1400mg之间,例如,在约1050mg至约1350mg之间,例如,在约1100mg至约1300mg之间,例如,在约1150mg至约1250mg之间,例如,在约1175mg至约1225mg之间,例如,在约1190mg至约1210mg,例如,1200mg±5mg,例如,1200mg±2.5mg,例如,1200mg±1.0mg,例如,1200mg±0.5mg,例如,1200mg)的固定剂量。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每三周约1200mg的阿特珠单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每三周约200mg的派姆单抗,或替代性地,固定剂量为每六周约400mg的派姆单抗。
在一些情况下,与作为单一疗法施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与抗TIGIT拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的固定剂量可以减少。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如,在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间,例如,在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间,例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间,例如,在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间,例如,在约5mg/kg至约25mg/kg之间,例如,在约10mg/kg至约20mg/kg之间,例如,在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,约15mg/kg±2mg/kg、约15mg/kg±1mg/kg、约15mg/kg±0.5mg/kg、约15mg/kg±0.2mg/kg或约15mg/kg±0.1mg/kg,例如,约15mg/kg)的剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如,在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约10mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约14mg/kg至约15mg/kg之间,例如,约15mg/kg±1mg/kg,例如,约15mg/kg±0.5mg/kg,例如,约15mg/kg±0.2mg/kg,例如,约15mg/kg±0.1mg/kg,例如,约15mg/kg)的剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下,与作为单一疗法施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与抗TIGIT拮抗剂抗体(诸如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的联合治疗)中施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的剂量可以减少。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每两周(Q2W)在约20mg至约1600mg之间(例如,在约40mg至约1500mg之间,例如,在约200mg至约1400mg之间,例如,在约300mg至约1400mg之间,例如,在约400mg至约1400mg之间,例如,在约500mg至约1300mg之间,例如,在约600mg至约1200mg之间,例如,在约700mg至约1100mg之间,例如,在约800mg至约1000mg之间,例如,在约800mg至约900mg之间,例如,约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)的固定剂量。在一些情况下,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约840mg(例如,每两周840mg±10mg,例如,840mg±6mg,例如,840mg±5mg,例如,840mg±3mg,例如,840mg±1mg,例如,840mg±0.5mg,例如,840mg)的阿特珠单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约800mg的阿维单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约240mg的纳武单抗。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每四周(Q4W)在约500mg至约3000mg之间(例如,在约500mg至约2800mg之间,例如,在约600mg至约2700mg之间,例如,在约650mg至约2600mg之间,例如,在约700mg至约2500mg之间,例如,在约1000mg至约2400mg之间,例如,在约1100mg至约2300mg之间,例如,在约1200mg至约2200mg之间,例如,在约1300mg至约2100mg之间,例如,在约1400mg至约2000mg之间,例如,在约1500mg至约1900mg之间,例如,在约1600mg至约1800mg之间,例如,在约1620mg至约1700mg之间,例如,在约1640mg至约1690mg之间,例如,在约1660mg至约1680mg之间,约1680mg,例如,约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg或约1700mg)的固定剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg(例如,每四周1680mg±10mg,例如,1680mg±6mg,例如,1680mg±5mg,例如,1680mg±3mg,例如,1680mg±1mg,例如,1680mg±0.5mg,例如,1680mg)的固定剂量。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每四周约480mg的纳武单抗。
在本发明的方法和用途中的任一者中,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))可以在一个或多个给药周期(例如,1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个或更多个给药周期)中施用。在一些情况下,施用17个给药周期。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的给药周期持续直到临床获益丧失(例如,发生经确认的疾病进展、耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约15天至24天(例如,15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下,每个给药周期的长度为约80天至88天(例如,80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天或88天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约84天。在一些情况下,每个给药周期的长度为约38天至46天(例如,38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天或46天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约42天。在一些情况下,每个给药周期的长度为约24天至32天(例如,24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天或32天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约28天。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天以约840mg的固定剂量(即,以每四周约840mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天和第22天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和约第15天(例如,第15天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个28天周期的第1天和第15天以约420mg的固定剂量(即,以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第15天(例如,第15天±3天)和第29天(例如,第29天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约420mg的固定剂量(即,以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第29天(例如,第29天±3天)和第57天(例如,第57天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个84天周期的第1天、第29天和第56天以约840mg的固定剂量(即,以每四周约840mg的固定剂量)静脉内施用。类似地,在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个28天周期的第1天以约1680mg的固定剂量(即,以每四周约1680mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个42天周期的第1天和第22天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和约第15天(例如,第15天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个28天周期的第1天和第15天以约840mg的固定剂量(即,以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第15天(例如,第15天±3天)和第29天(例如,第29天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约840mg的固定剂量(即,以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第29天(例如,第29天±3天)和第57天(例如,第57天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个84天周期的第1天、第29天和第56天以约1680mg的固定剂量(即,以每四周约1680mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体,例如,阿特珠单抗)两者均在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用,并且PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)通过历经约60±10分钟(例如,约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉输注向受试者施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如,约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉输注向受试者施用。
在一些情况下,在PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))之前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)。在一些情况下,例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后且在施用PD-1轴结合拮抗剂之前,该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下,方法进一步包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。在一些情况下,方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期两者。在一些情况下,第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下,该方法可包括分别在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约30±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下,该方法可包括分别在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约15±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其他情况下,在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。在一些情况下,例如,在施用PD-1轴结合拮抗剂之后且在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前,该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下,该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下,方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期两者。在一些情况下,第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下,该方法可包括分别在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下,该方法可包括分别在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其他情况下,同时向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂之后,该方法包括观察期。在一些情况下,观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在其中观察期的长度为约60分钟的情况下,该方法可包括在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30分钟±10分钟,在观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在其中观察期的长度为约30分钟的情况下,该方法可包括在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15分钟±10分钟,在观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体和固定剂量为每两周约840mg的阿特珠单抗来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周约840mg的阿特珠单抗来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体和固定剂量为每四周约1680mg的阿特珠单抗来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周约1680mg的阿特珠单抗来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约420mg的抗TIGIT拮抗剂抗体和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的抗TIGIT拮抗剂抗体和固定剂量为每四周约1680mg的阿特珠单抗来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周约1680mg的阿特珠单抗来实施。
在另一方面,本发明提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)),用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中该方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,a PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)))(例如,根据本文所述的方法中的任一者)。
在另一方面,本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))用于制造或制备在根据本文所述的方法中的任一者中使用的药物的用途。
在另一方面,本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)),并且其中该药物配制用于根据本文所述的方法中的任一者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。
在另一方面,本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)用于制造或制备在根据本文所述的方法中的任一者中使用的药物的用途。
在另一方面,本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗),并且其中该药物配制用于根据本文所述的方法中的任一者施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))和有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每两周840mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每四周1680mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每两周420mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每两周420mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每两周420mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每四周1680mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每两周420mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每四周840mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每四周840mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗并且抗TIGIT拮抗剂抗体将以每四周840mg的固定剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗并且阿特珠单抗将以每两周840mg的固定剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗并且替瑞利尤单抗将以每四周840mg的固定剂量施用。
A.PD-L1选择
在本文所述的方法、用途或供使用的组合物中的任一者中,受试者患有PD-L1选择的ESCC肿瘤(例如,具有可检测的PD-L1表达水平(例如,蛋白质表达水平或核酸表达水平)的ESCC肿瘤)。在一些情况下,PD-L1选择的肿瘤为已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定其具有至少1%(例如,至少10%)的PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分的ESCC。在一些情况下,TIC评分为1%至99%(例如,2%至98%、3%至97%、4%至96%、5%至95%、10%至90%、15%至85%、20%至80%或25%至75%,例如,1%至10%(例如,1%至5%(例如,1%至2%、2%至3%、3%至4%或4%至5%)或5%至10%(例如,5%至6%、6%至7%、7%至8%、8%至9%或9%至10%))、10%至20%(例如,10%至15%(例如,10%至11%、11%至12%、12%至13%、13%至14%或14%至15%)或15%至20%(例如,15%至16%、16%至17%、17%至18%、18%至19%或19%至20%))或大于20%)。在一些情况下,TIC评分小于10%(例如,1%至10%、2%至10%、3%至10%、4%至10%、5%至10%、6%至10%、7%至10%、8%至10%或9%至10%)。在一些情况下,TIC评分小于20%(例如,1%至20%、2%至20%、3%至20%、4%至20%、5%至20%、6%至20%、7%至20%、8%至20%、9%至20%、10%至20%、11%至20%、12%至20%、13%至20%、14%至20%、15%至20%、16%至20%、17%至20%、18%至20%或19%至20%)。
在一些情况下,IHC测定法为pharmDx 22C3测定法,并且已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10(例如,大于或等于15;大于或等于20;大于或等于25;大于或等于30;大于或等于40;大于或等于45;或大于或等于50)的综合阳性评分(CPS)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤比例评分(TPS)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于50%的TPS。
在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142或28-8。在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142(例如,Ventana SP142 IHC测定法)。在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8(例如,pharmDx 28-8IHC测定法)。
在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于1%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于1%且小于5%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于5%且小于50%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于50%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于1%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于1%且小于5%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于5%且小于10%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于10%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在一些情况下,在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中,获自个体的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。在一些情况下,可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合确定。在一些情况下,样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下,组织样品是肿瘤样品。在一些情况下,肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。
B.对二线疗法的应答
在本文所述的方法中任一者的一些实施例中,受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中,治疗使得完全缓解或部分缓解。
在一些情况下,该治疗例如与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的无进展存活期增加。例如,使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗例如与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的无进展存活期增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约4个月或约8个月。在一些实施例中,PFS的增加为约4个月或更长(例如,约4.5个月或更长、约5.0个月或更长、约5.5个月或更长、约6.0个月或更长、约6.5个月或更长、约7.0个月或更长、约7.5个月或更长、约8.0个月或更长、约8.5个月或更长、约9.0个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,PFS的增加为约8个月或更长(例如,约8.5个月或更长、约9个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约10.5个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,PFS的增加为4个月至8个月(例如,约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月或约8个月)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位PFS为约15个月至约23个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约15个月(例如,约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月或约18.5个月)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约19个月(例如,约19.5个月、约20个月、约20.5个月、约21个月、约21.5个月、约22个月、约22.5个月、约23个月、约23.5个月、约24个月、约25个月、约26个月、约27个月、约28个月、约29个月、约30个月、约31个月、约32个月、约33个月、约34个月、约35个月、约36个月或更长)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位PFS为在使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后19个月与60个月之间(例如,在20个月与60个月之间、在25个月与60个月之间、在30个月与60个月之间、在35个月与60个月之间、在40个月与60个月之间、在45个月与60个月之间、在50个月与60个月之间或在55个月与60个月之间)。
在一些情况下,该治疗例如与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的总存活期增加。例如,使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗例如与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的总存活期增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约7个月或约12个月。在一些实施例中,OS的增加为约7个月或更长(例如,约7.0个月或更长、约7.5个月或更长、约8.0个月或更长、约8.5个月或更长、约9.0个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,OS的增加为约12个月或更长(例如,约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,OS的增加为4个月至6个月(例如,约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月或约6个月)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位OS为约24个月至约36个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约24个月(例如,约24.5个月、约25个月、约25.5个月、约26个月、约26.5个月、约27个月、约27.5个月、约28个月、约28.5个月、约29个月、约29.5个月、约30个月或约30.5个月)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约31个月(例如,约31.5个月、约32个月、约32.5个月、约33个月、约33.5个月、约34个月、约34.5个月、约35个月、约35.5个月、约36个月、约36.5个月、约37个月、约37.5个月、约38个月、约38.5个月、约39个月、约39.5个月、约40个月或更长)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位OS在使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后31个月与60个月之间(例如,在32个月与60个月之间、在33个月与60个月之间、在34个月与60个月之间、在35个月与60个月之间、在36个月与60个月之间、在37个月与60个月之间、在38个月与60个月之间、在39个月与60个月之间、在40个月与60个月之间、在41个月与60个月之间、在42个月与60个月之间、在43个月与60个月之间、在44个月与60个月之间、在45个月与60个月之间、在46个月与60个月之间、在47个月与60个月之间、在48个月与60个月之间、在49个月与60个月之间、在50个月与60个月之间、在51个月与60个月之间、在52个月与60个月之间、在53个月与60个月之间、在54个月与60个月之间、在55个月与60个月之间、在56个月与60个月之间、在57个月与60个月之间、在58个月与60个月之间或在59个月与60个月之间)。在一些情况下,该治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比或与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。在一些情况下,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。在一些实施例中,该治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。在一些实施例中,DOR的增加为约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)使得中位DOR为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)的治疗开始后至少约4个月或更长(例如,约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长)。
可根据RECIST v1.1标准(如Eisenhauer等人,Eur.J.Cancer.2009,45:228-47中所述)测量受试者或受试者群体的无事件存活期。在一些实施例中,PFS被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段,如RECIST v1.1标准所确定。在一些实施例中,PFS被测量为从治疗开始到死亡时的时间。
用于二线疗法的示例性抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂
本文描述了根据本发明的方法、用途和供使用的组合物用于治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者或受试者群体(例如,人)的示例性抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)。特别地,以下示例性抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)可用于治疗先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗的受试者。
A.抗TIGIT拮抗剂抗体
本发明提供了用于治疗受试者(例如,人)的ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(CAS登记号:1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为MTIG7192A。
在某些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的HVR:(a)包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1;(b)包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2;(c)包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3;(d)包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1,(e)包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2;和/或(f)包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3,或者一个或多个上述HVR和与SEQ IDNO:1-6中的任一个具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)的其一个或多个变体的组合。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体可包括:(a)HVR-H1,其包含SNSAAWN(SEQ IDNO:1)的氨基酸序列;(b)HVR-H2,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;(c)HVR-H3,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;(d)HVR-L1,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;(e)HVR-L2,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和(f)HVR-L3,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:17的序列,或与QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:18)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:18的序列;和/或VL结构域,其包含与DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK(SEQ ID NO:19)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与序列SEQ ID NO:17具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:17的序列;和/或VL结构域,其包含与序列SEQ ID NO:19具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与序列SEQ ID NO:18具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:18的序列;和/或VL结构域,其包含与序列SEQ IDNO:19具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括重链和轻链序列,其中:(a)重链包含以下氨基酸序列:EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:33);并且(b)轻链包含以下氨基酸序列:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:34)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)中的至少一个、两个、三个或四个:FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和/或FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:7至SEQ ID NO:10中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,例如抗体进一步包括:FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:11至SEQ ID NO:14中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括,例如,以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:12至SEQ ID NO:15中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括:FR-H1,其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在另一种情况下,例如,抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQID NO:16)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:12至SEQ ID NO:14和SEQ IDNO:16中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括:FR-H1,其包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
在另一方面,提供一种抗TIGIT拮抗剂抗体,其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的VH和如以上提供的任何情况下的VL,其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。
在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体除了能够与人TIGIT结合之外,也能够与兔TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT和食蟹猴(cyno)TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合,但不能与鼠TIGIT结合。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体以约10nM或更低的KD与人TIGIT结合和以约10nM或更低的KD与cyno TIGIT结合(例如以约0.1nM至约1nM的KD与人TIGIT结合,以约0.5nM至约1nM的KD与cyno TIGIT结合,例如以约0.1nM或更低的KD与人TIGIT结合,以约0.5nM或更低的KD与cyno TIGIT结合)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体与TIGIT特异性结合并抑制或阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的相互作用(例如,拮抗剂抗体抑制由TIGIT与PVR结合介导的细胞内信号传导)。在一些情况下,拮抗剂抗体以10nM或更低(例如,1nM至约10nM)的IC50值抑制或阻断人TIGIT与人PVR的结合。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体与TIGIT特异性结合并抑制或阻断TIGIT与PVR的相互作用,而不影响PVR-CD226相互作用。在一些情况下,拮抗剂抗体以50nM或更低(例如,1nM至约50nM,例如1nM至约5nM)的IC50值抑制或阻断cyno TIGIT与cyno PVR的结合。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制和/或阻断TIGIT破坏CD226同源二聚化的能力。
在一些情况下,本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗TIGIT拮抗剂抗体,该抗体与上述任何抗TIGIT拮抗剂抗体竞争结合TIGIT。例如,该方法可以包括施用分离的抗TIGIT拮抗剂抗体,该抗体与具有以下六个HVR的抗TIGIT拮抗剂抗体竞争结合TIGIT:(a)HVR-H1,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;(b)HVR-H2,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;(c)HVR-H3,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;(d)HVR-L1,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列,(e)HVR-L2,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;以及(f)HVR-L3,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述抗TIGIT拮抗剂抗体结合相同表位的分离的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为具有完整的Fc介导的效应子功能(例如,替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448或TJ-T6)或增强的效应子功能(例如,SGN-TGT)的抗体。
在其他方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为缺乏Fc介导的效应子功能的抗体(例如,domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902)。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG1类抗体,例如,替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、BMS-986207、etigilimab、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448(EOS-448)、TJ-T6或AB308。
在其他方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG4类抗体,例如,ASP8374或COM902。
可用于本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗),包括含有此类抗体的组合物,可以与PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体,例如,阿特珠单抗)、PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1拮抗剂抗体,例如,帕博利珠单抗)和PD-L2结合拮抗剂(例如,抗PD-L2拮抗剂抗体))。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体起到抑制TIGIT信号传导的作用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制TIGIT与其结合配偶体的结合。示例性TIGIT结合配偶体包括CD155(PVR)、CD112(PVRL2或Nectin-2)和CD113(PVRL3或Nectin-3)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体能够抑制TIGIT与CD155之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体可以抑制TIGIT与CD112之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制TIGIT与CD113之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制免疫细胞中TIGIT介导的细胞信号传导。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体通过消耗调节性T细胞来抑制TIGIT(例如,当接合FcγR时)。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为人源化抗体。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为人抗体。在一些实施例中,本文所述的抗TIGIT抗体与人TIGIT结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为Fc融合蛋白。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)、维博利单抗(MK-7684)、ASP8374(PTZ-201)、EOS884448(EOS-448)、SEA-TGT(SGN-TGT))、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、IBI939、domvanalimab(AB154)、M6223、AB308、AB154、TJ-T6、MG1131、NB6253、HLX301、HLX53、SL-9258(TIGIT-Fc-LIGHT)、STW264和YBL-012。在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)、维博利单抗(MK-7684)、ASP8374(PTZ-201)、EOS-448和SEA-TGT(SGN-TGT)。抗TIGIT抗体可以是替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)。
可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体的非限制性示例及其制备方法在PCT公开号WO2018183889A1、WO2019129261A1、WO2016106302A9、WO2018033798A1、WO2020020281A1、WO2019023504A1、WO2017152088A1、WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1、WO2019152574A1和WO2020041541A2;美国专利号US 10,189,902、US 10,213,505、US 10,124,061、US 10,537,633和US 10,618,958;以及美国专利公开号2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083和2020/0062859中描述,其各自通过引用整体并入本文。可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体的其他非限制性示例及其制备方法在PCT公开号WO2018204363A1、WO2018047139A1、WO2019175799A2、WO2018022946A1、WO2015143343A2、WO2018218056A1、WO2019232484A1、WO2019079777A1、WO2018128939A1、WO2017196867A1、WO2019154415A1、WO2019062832A1、WO2018234793A3、WO2018102536A1、WO2019137548A1、WO2019129221A1、WO2018102746A1、WO2018160704A9、WO2020041541A2、WO2019094637A9、WO2017037707A1、WO2019168382A1、WO2006124667A3、WO2017021526A1、WO2017184619A2、WO2017048824A1、WO2019032619A9、WO2018157162A1、WO2020176718A1、WO2020047329A1、WO2020047329A1、WO2018220446A9;美国专利号US 9,617,338、US 9,567,399、US 10,604,576和US 9,994,637;以及美国专利公开号US 2018/0355040、US 2019/0175654、US 2019/0040154、US 2019/0382477、US 2019/0010246、US 2020/0164071、US 2020/0131267、US2019/0338032、US 2019/0330351、US 2019/0202917、US 2019/0284269、US 2018/0155422、US 2020/0040082、US 2019/0263909、US 2018/0185480、US 2019/0375843、US 2017/0037133、US 2019/0077869、US 2019/0367579、US 2020/0222503、US 2020/0283496、CN109734806A和CN110818795A中描述,其各自通过引用整体并入本文。
可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体包括ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS-448、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)。可用于本文公开的方法的其他抗TIGIT抗体包括AGEN1307;AGEN1777;抗体克隆物pab2197和pab2196(Agenus Inc.);抗体克隆物TBB8、TDC8、3TB3、5TB10和D1Y1A(安徽安科生物科技集团有限公司)、抗体克隆物MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB 7、MAB8、MAB9、MAB 10、MAB 11、MAB 12、MAB13、MAB 14、MAB 15、MAB 16、MAB 17、MAB 18、MAB19、MAB20、MAB21(安斯泰来制药(Astellas Pharma/PotenzaTherapeutics))、抗体克隆物hu1217-1-1和hu1217-2-2(百济神州(BeiGene))、抗体克隆物4D4和19G(布列根和妇女医院(Brigham&Women's Hospital))、抗体克隆物11G11、10D7、15A6、22G2、TIGIT G2a和TIGIT G1 D265A,包括具有经修饰的重链恒定区的此类抗体(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb));抗体克隆物10A7、CPA.9.086、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.9.547.13.H4(S241P)(Compugen);抗PVRIG/抗TIGIT双特异性抗体(Compugen)、抗体克隆物315293、328189、350426、326504和331672(福瑞德哈金森肿瘤研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center));抗体克隆物T-01、T-02、T-03、T-04、T-05、T-06、T-07、T-08、T-09和T-10(Gensun BioPharmaInc.);抗体克隆物1H6、2B11、3A10、4A5、4A9、4H5、6A2、6B7、7F4、8E1、8G3、9F4、9G6、10C1、10F10、11G4、12B7、12C8、15E9、16C11、16D6和16E10(合肥瑞达免疫药物研究所有限公司);抗体克隆物h3C5H1、h3C5H2、h3C5H3、h3C5H4、h3C5H3-1、h3C5H3-2、h3C5H3-3、h3C5L1和h3C5L2(IGM Biosciences Inc.);抗体克隆物90D9、101E1、116H8、118A12、131A12、143B6、167F7、221F11、222H4、327C9、342A9、344F2、349H6和350D10(I-Mab Biopharma);抗体克隆物ADI-27238、ADI-30263、ADI-30267、ADI-30268、ADI-27243、ADI-30302、ADI-30336、ADI-27278、ADI-30193、ADI-30296、ADI-27291、ADI-30283、ADI-30286、ADI-30288、ADI27297、ADI-30272、ADI-30278、ADI-27301、ADI-30306和ADI-30311(信达生物(InnoventBiologics,Inc.));抗体克隆物26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432和32959(iTeos Therapeutics);抗体克隆物m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710和h1711(江苏恒瑞医药股份有限公司);抗体克隆物TIG1、TIG2和TIG3(JNBiosciences LLC);抗体克隆物(例如,KY01、KY02、KY03、KY04、KY05、KY06、KY07、KY08、KY09、KY10、K11、K12、K13、K14、K15、K16、K17、K18、K19、K20、K21、K22、K23 Kymab TIGIT(抗体2)和Tool TIGIT(抗体4)(Kymab Limited);具有1D05(抗PD-L1)天然可变结构域和KymabTIGIT抗原结合位点(ABS)结构域的双特异性抗体1D05/内部抗TIGIT with(Bispecific1)、具有Kymab TIGIT天然可变结构域和1D05 ABS结构域的内部抗TIGIT/1D05(Bispecific2)、具有Toon抗TIGIT天然可变结构域和Tool抗PD-L1 ABS结构域的Tool抗TIGIT/Tool抗PD-L1(Bispecific 3)、具有Tool抗PD-L1天然可变结构域和Tool抗TIGIT ABS结构域的Tool抗PD-L1/Tool抗TIGIT(Bispecific 4)(Kymab Limited);抗体克隆物和克隆物变体14D7、26B10、Hu14D7、Hu26B10、14A6、Hu14A6、28H5、31C6、Hu31C6、25G10、MBS43、37D10、18G10、11A11、c18G10和LB155.14A6.G2.A8(默克(Merck));etigilimab(OMP-313M32)(Mereo BioPharma);抗体克隆物64G1E9B4、100C4E7D11、83G5H11C12、92E9D4B4、104G12E12G2、121C2F10B5、128E3F10F3F2、70A11A8E6、11D8E124A、16F10H12C11、8F2D8E7、48B5G4E12、139E2C2D2、128E3G7F5、AS19584、AS19852、AS19858、AS19886、AS19887、AS19888、AS20160、AS19584VH26、AS19584VH29、AS19584VH30、AS19584VH31、AS19886VH5、AS19886VH8、AS19886VH9、AS19886VH10、AS19886VH19、AS19886VH20、AS19584VH28-Fc、AS19886VH5-Fc、AS19886VH8-Fc、AS19584-Fc和AS19886-Fc(南京传奇生物科技有限公司);抗体克隆物ARE克隆物:Ab58、Ab69、Ab75、Ab133、Ab177、Ab122、Ab86、Ab180、Ab83、Ab26、Ab20、Ab147、Ab12、Ab66、Ab176、Ab96、Ab123、Ab109、Ab149、Ab34、Ab61、Ab64、Ab105、Ab108、Ab178、Ab166、Ab29、Ab135、Ab171、Ab194、Ab184、Ab164、Ab183、Ab158、Ab55、Ab136、Ab39、Ab159、Ab151、Ab139、Ab107、Ab36、Ab193、Ab115、Ab106、Ab13f8、Ab127、Ab165、Ab155、Ab19、Ab6、Ab187、Ab179、Ab65、Ab114、Ab102、Ab94、Ab163、Ab110、Ab80、Ab92、Ab117、Ab162、Ab121、Ab195、Ab84、Ab161、Ab198、Ab24、Ab98、Ab116、Ab174、Ab196、Ab51、Ab91、Ab185、Ab23、Ab7、Ab95、Ab100、Ab140、Ab145、Ab150、Ab168、Ab54、Ab77、Ab43、Ab160、Ab82、Ab189、Ab17、Ab103、Ab18、Ab130、Ab132、Ab134、Ab144;ARG克隆物:Ab2、Ab47、Ab49、Ab31、Ab53、Ab40、Ab5、Ab9、Ab48、Ab4、Ab10、Ab37、Ab33、Ab42、Ab45;ARV克隆物:Ab44、Ab97、Ab81、Ab188、Ab186、Ab62、Ab57、Ab192、Ab73、Ab60、Ab28、Ab32、Ab78、Ab14、Ab152、Ab72、Ab137、Ab128、Ab169、Ab87、Ab74、Ab172、Ab153、Ab120、Ab13、Ab113、Ab16、Ab56、Ab129、Ab50、Ab90、Ab99、Ab3、Ab148、Ab124、Ab22、Ab41、Ab119、Ab157、Ab27、Ab15、Ab191、Ab190、Ab79、Ab181、Ab146、Ab167、Ab88、Ab199、Ab71、Ab85、Ab59、Ab141、Ab68、Ab143、Ab46、Ab197、Ab175、Ab156、Ab63、Ab11、Ab182、Ab89、Ab8、Ab101、Ab25、Ab154、Ab21、Ab111、Ab118、Ab173、Ab38、Ab76、Ab131、Ab1、Ab67、Ab70、Ab170、Ab30、Ab93、Ab142、Ab104、Ab112、Ab35、Ab126和Ab125(里格尔制药公司(Rigel Pharmaceuticals,Inc.));CASC-674(西雅图遗传学公司(Seattle Genetics));抗体克隆物2、2C、3、5、13、13A、13B、13C、13D、14、16、16C、16D、16E、18、21、22、25、25A、25B、25C、25D、25E、27、54、13IgG2a无岩藻糖化的、13hIgG1野生型和13LALA-PG(西雅图遗传学公司);JS006(上海君实生物医药科技股份有限公司);抗TIGITFc抗体和双特异性抗体PD1 x TIGIT(Xencor)、抗体克隆物VSIG9#1(Vsig9.01)和258-CS1#4(#4)(希伯来大学有限公司伊松研究发展有限公司(Yissum Research DevelopmentCompany of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.));YH29143(Yuhan Co,Ltd.);抗体克隆物S02、S03、S04、S05、S06、S11、S12、S14、S19、S32、S39、S43、S62、S64、F01、F02、F03、F04、32D7、101H3、10A7和1F4(Yuhan Co、Ltd.);抗zB7R1克隆物318.4.1.1(E9310)、318.28.2.1(E9296)、318.39.1.1(E9311)、318.59.3.1(E9400)和318.77.1.10(ZymoGenetics,Inc)。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)。ASP874(PTZ-201)为PCT公开号WO2018183889A1和美国专利公开号2020/0095324中所述的抗TIGIT单克隆抗体。BGB-A1217为如PCT公开号WO2019129261A1中所述的抗TIGIT抗体。BMS-986207(ONO-4686)为如PCT公开号WO2016106302A9、美国专利号10,189,902和美国专利公开号2019/0112375中所述的抗TIGIT抗体。COM902(CGEN-15137)为如PCT公开号WO2018033798A1和美国专利号10,213,505和10,124,061中所述的抗TIGIT抗体。IBI939为如PCT公开号WO2020020281A1中所述的抗TIGIT抗体。EOS884448(EOS-448)为PCT公开号中WO2019023504A1中描述的抗TIGIT抗体。Domvanalimab(AB154)为如PCT公开号WO2017152088A1和美国专利号10,537,633中所述的抗TIGIT单克隆抗体。维博利单抗(MK-7684)为PCT公开号WO2016028656A1,WO2017030823A2,WO2018204405A1和/或WO2019152574A1,美国专利号10,618,958和美国专利公开号2018/0371083中所述的抗TIGIT抗体。SEA-TGT(SGN-TGT)为如PCT公开号WO2020041541A2和美国专利公开号2020/0062859中所述的抗TIGIT抗体。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(CAS登记号:1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为MTIG7192A、RG6058或RO7092284。替瑞利尤单抗为PCT公开号WO2003072305A8、WO2004024068A3、WO2004024072A3、WO2009126688A2、WO2015009856A2、WO2016011264A1、WO2016109546A2、WO2017053748A2和WO2019165434A1,以及美国专利公开号2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376,以及美国专利号US9873740B2、US10626174B2、US10611836B2、US9499596B2、US8431350B2、US10047158B2和US10017572B2中所述的抗TIGIT拮抗剂单克隆抗体。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDR)。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的六个CDR。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗体中任一抗体的六个CDR。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含重链和轻链,其中重链包含本文公开的任何一种抗TIGIT抗体的重链可变区(VH)序列,并且轻链包含同一抗体的轻链可变区(VL)。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗TIGIT抗体的VH和VL。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的重链和轻链。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗TIGIT抗体的重链和轻链。
在一些实施例中,根据本文所述实施例中任一项的抗TIGIT拮抗剂抗体可单独或组合地结合如以下第C节所述的任何特征。
B.PD-1轴结合拮抗剂
本文提供了用于治疗受试者或受试者群体(例如,人)的ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂。PD-1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂(例如,PD-L1拮抗剂抗体)、PD-1结合拮抗剂(例如,PD-1拮抗剂抗体)和PD-2结合拮抗剂(例如,PD-L2拮抗剂抗体)。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体结合的PD-1轴结合拮抗剂。在具体方面,PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。
在一些情况下,抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(CAS登记号:1422185-06-5)。阿特珠单抗(基因泰克公司)也称为MPDL3280A。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的HVR:(a)HVR-H1序列为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20);(b)HVR-H2序列为AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21);(c)HVR-H3序列为RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22),(d)HVR-L1序列为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23);(e)HVR-L2序列为SASFLYS(SEQ ID NO:24);且(f)HVR-L3序列为QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列,其中:(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:26);且(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:27)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列,其中:(a)重链包含以下氨基酸序列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:28);且(b)轻链包含氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:29)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体包含(a)VH结构域,该VH结构域包含与SEQ ID NO:26的序列具有至少95%的序列同一性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性)的氨基酸序列,或包含SEQ ID NO:26的序列;(b)VL结构域,该VL结构域包含与SEQ IDNO:27的序列具有至少95%的序列同一性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性)的氨基酸序列,或包含SEQ ID NO:27的序列;或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在其他情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体选自YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。抗体YW243.55.S70为PCT公开号WO2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105也称为BMS-936559,为PCT公开号WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(德瓦鲁单抗)为PCT公开号WO 2011/066389和美国专利公开号2013/034559中所述的抗PD-L1单克隆抗体。可用于本发明的方法中的抗PD-L1抗体及其制备方法描述于PCT公开号WO 2010/077634、WO 2007/005874和WO2011/066389以及美国专利号8,217,149和美国专利公开号2013/034559中,这些专利文献以引用方式并入本文。可用于本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗),包括含有此类抗体的组合物,可以与抗TIGIT拮抗剂抗体组合使用以治疗ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))。
在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为人抗体。在一些情况下,本文所述的抗PD-L1拮抗剂抗体与人PD-L1结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抑制PD-1与其结合配偶体(例如,PD-L1)结合的抗PD-1拮抗剂抗体。在一些情况下,抗PD-1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间的结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一些情况下,抗PD-1抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(以前称为lambrolizumab(MK-3475))或AMP-224。
在进一步方面,PD-1轴结合拮抗剂为根据上述任一情况的PD-1轴结合拮抗剂抗体,可单独或组合地结合如以下第C节所述的特征。
C.抗体形式和特性
1.抗体亲和力
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如,10-8M或更小,例如,10-8M至10-13M,例如,10-9M至10-13M)的解离常数(KD)。
在一个实例中,通过放射性标记的抗原结合测定法(RIA)测量KD。在一个实例中,采用目的抗体的Fab形式及其抗原进行RIA。例如,通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125I)标记的抗原平衡Fab,然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原,来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如,Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确定用于测定法的条件,用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕获抗Fab抗体(CappelLabs)包被多孔板(Thermo Scientific)过夜,并且随后在室温(大约23℃),用在PBS中的2%(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中,将100pM或26pM[125I]-抗原与目的Fab的连续稀释液(例如,遵循在Presta et al.,CancerRes.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体(Fab-12)的评定)混合。然后将目的Fab孵育过夜;然而,孵育可以持续更长时间(例如,约65小时)以确保达到平衡。此后,将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如,一小时)。然后去除溶液并用在PBS中的0.1%聚山梨酯20洗涤所述板八次。当板已干燥时,添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM;Packard),并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20%最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一种情况,使用表面等离子体共振测定法测量KD。例如,使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在25℃下用固定的抗原CM5芯片以~10个响应单位(RU)进行测定。在一种情况下,根据供应商说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N--羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM),之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后,注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量,在25℃,以约25μl/min的流速注射在含有0.05%聚山梨酯20(TWEEN 20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一Langmuir结合模型(Evaluation Software 3.2版),通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(KD)计算为比率koff/kon。参见例如:Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106M1s1,则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率,即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCO TM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的,在浓度渐增的抗原存在下,测量在25℃的PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的增加或减少。
2.抗体片段
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、和scFv片段,以及下文描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述,参见Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述,参见例如,Pluckthün在Theharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)中所述;还可参见WO93/16185;以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的讨论,请参见美国专利号5,869,046。
双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段,其可以是二价或双特异性的。参见例如,EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中进行了描述。
单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下,单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA;参见,例如,美国专利号6,248,516B1)。
抗体片段可以通过各种技术制备,包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生,如本文所述。
3.嵌合抗体和人源化抗体
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如,美国专利号4,816,567和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中,嵌合抗体包含非人可变区(例如,源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中,嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些情况下,嵌合抗体为人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常,人源化抗体包含一个或多个可变结构域,其中HVR,例如CDR(或其部分)源自非人抗体,而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,HVR残基所来源于的抗体)的相应残基置换,例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法在例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述,并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)移植);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”);Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”);以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。
可用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见,例如,Sims等人J.Immunol.151:2296(1993));来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见,例如,Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);以及Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993));人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见,例如,Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));以及来源于筛选FR文库的框架区(参见,例如,Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel,Curr Opin Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr Opin Immunol.20:450-459(2008)中。
可以通过以下方式来制备人抗体:将免疫原施用于转基因动物,所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座,所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座,或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中,内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述,参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584;描述技术的美国专利号5,770,429;描述K-M技术的美国专利号7,041,870,以及描述技术的美国专利申请公开号US2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区,例如通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);以及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
5.源自文库的抗体
本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)可以通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体来分离。例如,本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在,例如,Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人,编,HumanPress,Totowa,NJ,2001)中综述并且进一步描述于,例如,在McCafferty等人,Nature 348:552-554;Clackson等人,Nature 352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks和Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34);12467-12472(2004);和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)中。
在某些噬菌体展示方法中,将VH和VL基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆,并在噬菌体文库中随机重组,然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体,如在Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体,而无需构建杂交瘤。替代地,可以克隆初始组库(例如,来自人)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源,而无需任何免疫,如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所描述的。最后,还可通过以下方式来制得初始文库:克隆来自干细胞的未重排的V基因区段;以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排,如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括,例如:美国专利号5,750,373,和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
从人抗体文库中分离的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)或抗体片段在本文中视为人抗体或人抗体片段。
6.抗体变体
在某些情况下,设想到本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)的氨基酸序列变体。如本文详细所述,可以基于所希望的结构和功能特性来优化抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体,前提条件为最终构建体具有所需特征,例如,抗原结合。
I.取代、插入和缺失变体
在某些情况下,提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守置换在表1中的“优选置换”标题下示出。更多实质性改变提供于表1的“示例性置换”标题下,并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中,并且对产物进行所需活性(例如,保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性,或改善的ADCC或CDC)筛选。
表1.示例性和优选的氨基酸取代
可根据共同的侧链特性将氨基酸分组:
(1)疏水性:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)碱性:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly,Pro;
(6)芳族:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。
一种类型的置换变体涉及置换亲本抗体(例如,人源化抗体或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常,相对于亲本抗体,选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如,亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如,改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体,其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之,将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
例如,可改变(例如,取代)HVR,以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR“热点”中,即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如:Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已被例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中进行描述。在亲和力成熟的一些实例中,通过多种方法(例如,易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法,其中将若干HVR残基(例如,每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言,常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实例中,置换、插入或缺失可出现在一个或多个HVR内,只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如,可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如,如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在HVR的抗原接触残基之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些情况下,每个HVR保持不变,或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在此方法中,鉴别残基或一组靶残基(例如,带电残基,诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如,丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地,利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴别抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合,以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。
II.糖基化变体
在某些情况下,可以改变本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)以增加或降低抗体糖基化的程度。对本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。
当抗体包含Fc区时,附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的、双触角寡糖,该双触角寡糖通常通过N-键结连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见,例如,Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸,以及附接于双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些情况下,对本发明的抗体中的寡糖进行修饰,以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一种情况下,提供了抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体,其具有缺乏连接(直接或间接)到Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如,此类抗体中岩藻糖的含量可以为1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖的量为通过计算相对于通过MALDI-TOF质谱测得的与Asn 297附接的所有糖结构(例如,复合、杂合和高甘露糖结构)的总和,糖链中在Asn297处的岩藻糖的平均量,确定,如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号);然而,由于抗体中的微小序列变化,Asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸,即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.);US 2004/0093621(Kyowa Hakko KogyoCo.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括:US2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的示例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请号US 2003/0157108 A1,Presta,L;和WO 2004/056312 A1,Adams等人,特别是实例11),和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)敲除的CHO细胞(参见,例如,Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);和WO2003/085107)。
鉴于上述,在一些情况下,本发明的方法包括在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))变体,该变体包含去糖基化位点突变。在一些情况下,去糖基化位点突变降低了抗体的效应子功能。在一些情况下,去糖基化突变是一种取代突变。在一些情况下,抗体包含在Fc区中的取代突变,其降低了效应子功能。在一些情况下,取代突变在氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些情况下,取代突变选自由以下项组成的组:N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些情况下,取代突变在氨基酸残基N297处。在一种优选情况下,取代突变为N297A。
抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体进一步提供有二等分的寡糖,例如,其中附接于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利号6,602,684(Umana等人)和US2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人);WO 1998/58964(Raju,S.);以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。
III.Fc区变体
在某些情况下,将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的Fc区,从而产生Fc区变体(参见例如US2012/0251531)。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区),其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。
在某些情况下,本发明考虑具有一些但不是全部效应子功能的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体,这使其成为应用的期望候选物,其中抗体的体内半衰期是重要的,而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定,以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达Fc(RIII,而单核细胞表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。替代性地,可以采用非放射性测定方法(参见,例如,用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA);以及CYTOTOX 非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。用于此类测定的有用效应子细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代地或另外地,可例如在诸如在Clynes等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目的分子的ADCC活性。也可以进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q,因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体激活,可以执行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人J.Immunol.Methods202:163(1996);Cragg,M.S.等人.Blood.101:1045-1052(2003);以及Cragg,M.S.和M.J.GlennieBlood.103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在两个或多个第265、269、270、297和327位氨基酸处具有取代的Fc突变体,包括所谓的“DANA”Fc突变体,其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581和8,219,149)。
在某些情况下,抗体中野生型人Fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代,从而破坏在Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间形成的Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸夹层(Sondermann等人:Nature 406,267-273(20Jul.2000))。在某些情况下,抗体包含至少一个进一步的氨基酸取代。在一种情况下,进一步的氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S,并且在又一种情况下,该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4Fc区的S228P和L235E(参见例如US 2012/0251531),并且在又一种情况下,该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A以及P329G。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056;WO 2004/056312;以及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)
在某种情况下,抗体变体包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区,取代改善ADCC,例如,在Fc区的298、333和/或334位(残基的EU编号)处的取代。
在一些情况下,例如,如美国专利号6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述,在Fc区中进行改变,引起改变(即,改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976);以及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区,所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。
有关Fc区变体的其他实例,另外参见:Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988);美国专利号5,648,260;美国专利号5,624,821;以及WO 94/29351。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)包含Fc区,该Fc区包含N297G突变(EU编号)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))包含一个或多个重链恒定结构域,其中该一个或多个重链恒定结构域选自第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些情况下,一个(种)或多个(种)重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些情况下,CH31和CH32结构域各自包含突起或空腔,并且其中CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在CH32结构域中的空腔或突起中。在一些情况下,CH31和CH32结构域在介于所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下,CH21和CH22结构域各自包含突起或空腔,并且其中CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在CH22结构域中的空腔或突起中。在其他情况下,CH21和CH22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)为IgG1抗体。
IV.半胱氨酸工程抗体变体
在某些情况下,期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体),例如“thioMAb”,其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在具体实例中,置换的残基存在于抗体的可接近位点处。如本文进一步描述的,通过用半胱氨酸取代那些残基,从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近位点,并且可用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或连接基-药物部分)缀合,以产生免疫缀合物。在某些情况下,用半胱氨酸取代一些残基中的任何一个或多个:轻链的V205(Kabat编号);重链的A118(EU编号);以及重链Fc区的S400(EU编号)。可例如美国专利号7,521,541中所述生成半胱氨酸工程化改造的抗体。
V.抗体衍生物
在某些情况下,本文提供的本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)或其变体)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗或其变体))经进一步修饰以含有本领域已知且容易获得的额外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量,并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变,并且如果附接了多于一个聚合物,那么它们可以为相同或不同的分子。通常,可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在另一个实例中,提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质性部分的缀合物。在一个实例中,非蛋白质性部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长,并且包括但不限于对普通细胞没有伤害、但是将非蛋白质性部分加热至抗体-非蛋白质性部分近端的细胞被杀死的温度的波长。
重组生产方法
本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))可以使用重组方法和组合物产生,例如,如美国专利号4,816,567中所述,其全文以引用方式并入本文。
为重组生产抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体),将编码抗体的核酸分离并且插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如,通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如,可以在细菌中产生抗体,特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于在细菌中表达抗体片段和多肽,参见例如美国专利No.5,648,237、No.5,789,199和No.5,840,523。(另请参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,HumanaPress,Totowa,NJ,2003),第245-254页,其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离,并且可以进一步纯化。
除了原核生物外,诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主,所述真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株,其糖基化途径已经“人源化”,从而使得产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),和Li et al.,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株,特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如,美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如,适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他示例为由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7);人胚肾系(293或293细胞,如例如在Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所述);幼仓鼠肾细胞(BHK);小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞,如例如在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述);猴肾细胞(CV1);非洲绿猴肾细胞(VERO-76);人宫颈癌细胞(HELA);犬肾细胞(MDCK);布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A);人肺细胞(W138);人肝细胞(Hep G2);小鼠乳腺肿瘤细胞(MMT 060562);TRI细胞(如例如在Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述);MRC 5细胞;以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));以及骨髓瘤细胞系诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,参见例如Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
免疫缀合物
本发明还提供免疫缀合物,其包含与一种或多种细胞毒性剂缀合的本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)),所述一种或多种细胞毒性剂为诸如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶活性毒素,或其片段)或放射性同位素。
在一些情况下,免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC),其中抗体缀合至一种或多种药物,包括但不限于美登木素类(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0425 235 B1);auristatin,诸如单甲基auristatin药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298);多拉司他汀;卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296;Hinman等人,Cancer Res.53:3336-3342(1993);和Lode等人,CancerRes.58:2925-2928(1998));蒽环类药物,诸如柔红霉素或多柔比星(参见Kratz等人,Current Med.Chem.13:477-523(2006);Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006);Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005);Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000);Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002);King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002);以及美国专利号6,630,579);甲氨蝶呤;长春地碱;紫杉烷,诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、特塞他赛和奥他他赛(ortataxel);单端孢霉毒素和CC1065。
在另一种情况下,免疫缀合物包含,如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))缀合至酶活性毒素或其片段,该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthin protein)、美洲商陆蛋白(Phytolacaamericana protein)(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。
在另一情况下,免疫缀合物包含,如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和/或如本文所述的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如,阿特珠单抗)缀合至放射性原子缀合以形成放射性缀合物。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时,它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子,例如,tc99m或I123,或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像,mri)的自旋标记物,诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂,诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的缀合物。例如,可以如Vitetta等人,Science238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂,用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO94/11026。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割连接基”。例如,可以使用对酸不稳定的连接基、肽酶敏感的连接基、对光不稳定的连接基、二甲基连接基或含二硫键的连接基(Chari等人,CancerRes.52:127-131(1992);美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物,包括但不限于市售的(例如,来自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。
用于二线疗法的药物组合物、制剂和试剂盒
本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂中的任一者均可用于药物组合物和制剂中。抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物组合物和制剂可通过将具有期望纯度的一种、两种、三种或所有四种药剂与一种或多种任选的药用载剂(Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980))混合,以冻干制剂或水性溶液的形式制备。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒,并且包括但不限于:缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和蛋氨酸;防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六甲双铵;苯扎氯铵;苄索氯铵;苯酚、丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇;成盐抗衡离子,诸如钠;金属络合物(例如锌蛋白络合物);和/或非离子表面活性剂,诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用的载体还包括间质药物分散剂例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),诸如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,例如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公布号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中,将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些,后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分,优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如,可以期望进一步提供另外的治疗剂(例如,化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂,诸如上文所述的那些)。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中;包埋在胶体药物递送系统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中;或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)。
可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质,所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。用于体内施用的制剂通常是无菌的。例如,无菌可以通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。
在本发明的另一实施例中,提供了一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有ESCC的受试者。在一些情况下,该试剂盒进一步包括PD-1轴结合拮抗剂。
在另一实施例中,提供了一种试剂盒,其包含用于与阿特珠单抗组合使用的替瑞利尤单抗,用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有ESCC的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包括阿特珠单抗。
本文所提供的试剂盒可包括用于与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)组合使用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗),用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC))的受试者。在一些实施例中,试剂盒进一步包括替瑞利尤单抗。在一些实施例中,试剂盒包含替瑞利尤单抗和阿特珠单抗。
IV.一线ESCC疗法
在一些方面,本发明涉及对患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))的受试者或受试者群体的治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体不适合手术。本发明的治疗包括抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)与铂剂(例如,顺铂)的组合。在一些情况下,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。替代性地,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,并且该在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。例如,在一些情况下,受试者或受试者群体接受过在先放射化学疗法或化学疗法(例如,以治愈目的或在辅助或新辅助环境下施用的放射化学疗法或化学疗法)作为针对非晚期ESCC的治疗,该治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些情况下,在先治疗(例如,放射化学疗法或化学疗法,例如,以治愈目的或在辅助或新辅助环境下施用的放射化学疗法或化学疗法)在诊断为晚期ESCC之前至少八个月、至少十个月、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年完成。在一些情况下,晚期ESCC不适合根治性治疗(例如,放射疗法、放射化学疗法和/或手术)。
在一个方面,本文提供了一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每三周约30mg至约800mg的固定剂量,例如,以每三周约600mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量(例如,以约800mg至约1400mg的固定剂量,例如,以约1200mg的固定剂量))、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,受试者或受试者群体不适合手术。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。在其他实施例中,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在诱导阶段期间施用。在一些实施例中,诱导阶段包括21天周期或少于一个完整的21天给药周期。在一些实施例中,诱导阶段包括一个至六个(例如,一个、二个、三个、四个、五个或六个)21天周期。在一些实施例中,诱导阶段包含至少六个21天周期。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导后(例如,在六个21天周期之后的维持阶段期间)施用。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束之后立即开始。在一些实施例中,诱导阶段与维持阶段相隔一定时间间隔。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周开始。在一些实施例中,从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每两周约300mg至约800mg的固定剂量(例如,以每两周约400mg至约500mg的固定剂量,例如,以每两周约420mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量(例如,以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量,例如,以每两周约840mg的固定剂量))、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,受试者或受试者群体不适合手术。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。在其他实施例中,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在诱导阶段期间施用。在一些实施例中,诱导阶段包括28天周期或少于一个完整的28天给药周期。在一些实施例中,诱导阶段包括一个至六个(例如,一个、二个、三个、四个、五个或六个)28天周期。在一些实施例中,诱导阶段包含至少六个28天周期。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导后(例如,在六个28天周期之后的维持阶段期间)施用。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束之后立即开始。在一些实施例中,诱导阶段与维持阶段相隔一定时间间隔。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周开始。在一些实施例中,从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)(例如,晚期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量(例如,以每四周约800mg至约900mg的固定剂量,例如,以每四周约840mg的固定剂量))、PD-1轴结合拮抗剂(例如,以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量(例如,以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量,例如,以每四周约1680mg的固定剂量))、紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,受试者或受试者群体不适合手术。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。在一些实施例中,受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。在其他实施例中,受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。在一些实施例中,针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法(例如,放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在诱导阶段期间施用。在一些实施例中,诱导阶段包括28天周期或少于一个完整的28天给药周期。在一些实施例中,诱导阶段包括一个至六个(例如,一个、二个、三个、四个、五个或六个)28天周期。在一些实施例中,诱导阶段包含至少六个28天周期。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导后(例如,在六个28天周期之后的维持阶段期间)施用。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束之后立即开始。在一些实施例中,诱导阶段与维持阶段相隔一定时间间隔。在一些实施例中,维持阶段在诱导阶段结束后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周开始。在一些实施例中,从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
在一些实施例中,紫杉烷每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。在一些实施例中,铂剂每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。在一些实施例中,紫杉烷和铂剂两者均每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
用于一线疗法的治疗方法
本文所述的本发明的治疗方法和用途包括,在一个方面,向患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。所述一个或多个给药周期包括有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、有效量的紫杉烷(例如,紫杉醇)和有效量的铂剂(例如,顺铂)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约1200mg之间(例如,在约30mg至约1100mg之间,例如,在约60mg至约1000mg之间,例如,在约100mg至约900mg之间,例如,在约200mg至约800mg之间,例如,在约300mg至约800mg之间,例如,在约400mg至约800mg之间,例如,在约400mg至约750mg之间,例如,在约450mg至约750mg之间,例如,在约500mg至约700mg之间,例如,在约550mg至约650mg之间,例如,600mg±10mg,例如,600mg±6mg,例如,600mg±5mg,例如,600mg±3mg,例如,600mg±1mg,例如,600mg±0.5mg,例如,600mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周在约30mg至约600mg之间(例如,在约50mg至约600mg之间,例如,在约60mg至约600mg之间,例如,在约100mg至约600mg之间,例如,在约200mg至约600mg之间,例如,在约200mg至约550mg之间,例如,在约250mg至约500mg之间,例如,在约300mg至约450mg之间,例如,在约350mg至约400mg之间,例如,约375mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每三周约600mg的固定剂量。在一些情况下,与作为单一疗法施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)的联合治疗)中施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的固定剂量可以减少。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每两周(Q2W)在约10mg至约1000mg之间(例如,在约20mg至约1000mg之间,例如,在约50mg至约900mg之间,例如,在约100mg至约850mg之间,例如,在约200mg至约800mg之间,例如,在约300mg至约600mg之间,例如,在约400mg至约500mg之间,例如,在约405mg至约450mg之间,例如,在约410mg至约430mg,例如,约420mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的有效量为每两周约420mg的固定剂量(例如,每两周420mg±10mg,例如,420mg±6mg,例如,420mg±5mg,例如,420mg±3mg,例如,420mg±1mg,例如,420mg±0.5mg,例如,420mg)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)的有效量为每四周(Q4W)在约200mg至约2000mg之间(例如,在约200mg至约1600mg之间,例如,在约250mg至约1600mg之间,例如,在约300mg至约1600mg之间,例如,在约400mg至约1500mg之间,例如,在约500mg至约1400mg之间,例如,在约600mg至约1200mg之间,例如,在约700mg至约1100mg之间,例如,在约800mg至约1000mg之间,例如,在约800mg至约900mg之间,例如,约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)的固定剂量。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)的有效量为每四周约840mg的固定剂量(例如,每四周840mg±10mg,例如,840mg±6mg,例如,840mg±5mg,例如,840mg±3mg,例如,840mg±1mg,例如,840mg±0.5mg,例如,840mg)。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周(Q3W)在约80mg至约1600mg之间(例如,在约100mg至约1600mg之间,例如,在约200mg至约1600mg之间,例如,在约300mg至约1600mg之间,例如,在约400mg至约1600mg之间,例如,在约500mg至约1600mg之间,例如,在约600mg至约1600mg之间,例如,在约700mg至约1600mg之间,例如,在约800mg至约1600mg之间,例如,在约900mg至约1500mg之间,例如,在约1000mg至约1400mg之间,例如,在约1050mg至约1350mg之间,例如,在约1100mg至约1300mg之间,例如,在约1150mg至约1250mg之间,例如,在约1175mg至约1225mg之间,例如,在约1190mg至约1210mg,例如,1200mg±5mg,例如,1200mg±2.5mg,例如,1200mg±1.0mg,例如,1200mg±0.5mg,例如,1200mg)的固定剂量。在一些情况下,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每三周约1200mg的阿特珠单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每三周约200mg的派姆单抗,或替代性地,固定剂量为每六周约400mg的派姆单抗。
在一些情况下,与作为单一疗法施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与抗TIGIT拮抗剂抗体(诸如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和/或铂剂(例如,顺铂)的联合治疗)中施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的固定剂量可以减少。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重之间(例如,在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间,例如,在约0.1mg/kg至约40mg/kg之间,例如没在约1mg/kg至约35mg/kg之间,例如,在约2.5mg/kg至约30mg/kg之间,例如,在约5mg/kg至约25mg/kg之间,例如,在约10mg/kg至约20mg/kg之间,例如,在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,约15mg/kg±2mg/kg、约15mg/kg±1mg/kg、约15mg/kg±0.5mg/kg、约15mg/kg±0.2mg/kg或约15mg/kg±0.1mg/kg,例如,约15mg/kg)的剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周在约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重之间(例如,在约0.1mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约0.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如没在约1mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约2.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约7.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约10mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约12.5mg/kg至约15mg/kg之间,例如,在约14mg/kg至约15mg/kg之间,例如,约15mg/kg±1mg/kg,例如,约15mg/kg±0.5mg/kg,例如,约15mg/kg±0.2mg/kg,例如,约15mg/kg±0.1mg/kg,例如,约15mg/kg)的剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些情况下,与作为单一疗法施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的标准剂量相比,在联合疗法(例如,与抗TIGIT拮抗剂抗体(诸如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和/或铂剂(例如,顺铂)的联合治疗)中施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的剂量可以减少。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每两周(Q2W)在约20mg至约1600mg之间(例如,在约40mg至约1500mg之间,例如,在约200mg至约1400mg之间,例如,在约300mg至约1400mg之间,例如,在约400mg至约1400mg之间,例如,在约500mg至约1300mg之间,例如,在约600mg至约1200mg之间,例如,在约700mg至约1100mg之间,例如,在约800mg至约1000mg之间,例如,在约800mg至约900mg之间,例如,约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)的固定剂量。在一些情况下,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约840mg(例如,每两周840mg±10mg,例如,840mg±6mg,例如,840mg±5mg,例如,840mg±3mg,例如,840mg±1mg,例如,840mg±0.5mg,例如,840mg)的阿特珠单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约800mg的阿维单抗。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每两周约240mg的纳武单抗。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每四周(Q4W)在约500mg至约3000mg之间(例如,在约500mg至约2800mg之间,例如,在约600mg至约2700mg之间,例如,在约650mg至约2600mg之间,例如,在约700mg至约2500mg之间,例如,在约1000mg至约2400mg之间,例如,在约1100mg至约2300mg之间,例如,在约1200mg至约2200mg之间,例如,在约1300mg至约2100mg之间,例如,在约1400mg至约2000mg之间,例如,在约1500mg至约1900mg之间,例如,在约1600mg至约1800mg之间,例如,在约1620mg至约1700mg之间,例如,在约1640mg至约1690mg之间,例如,在约1660mg至约1680mg之间,约1680mg,例如,约1600mg、约1610mg、约1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg或约1700mg)的固定剂量。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的有效量为每四周1680mg(例如,每四周1680mg±10mg,例如,1680mg±6mg,例如,1680mg±5mg,例如,1680mg±3mg,例如,1680mg±1mg,例如,1680mg±0.5mg,例如,1680mg)的固定剂量。在一些实施例中,有效量的PD-1轴结合拮抗剂为固定剂量为每四周约480mg的纳武单抗。
在一些情况下,无论每三周施用一次还是多次,紫杉烷(例如,紫杉醇或nab-紫杉醇)的有效量为每三周约25至约300mg/m2(例如,约100至250mg/m2或约150至200mg/m2,例如,约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2或约300mg/m2)。在一些情况下,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用。在一些情况下,无论每三周施用一次还是多次,紫杉醇以每三周约25至约300mg/m2(例如,约100至250mg/m2或约150至200mg/m2,例如,约25mg/m2、约50mg/m2、约75mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2、约200mg/m2、约225mg/m2、约250mg/m2、约275mg/m2或约300mg/m2)的量施用。在一些情况下,紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用。
在一些情况下,无论每三周施用一次还是多次,铂剂(例如,顺铂或卡铂)的有效量为每三周约20至200mg/m2(例如,约40至120mg/m2、约50至100mg/m2或约60至80mg/m2,例如,约25mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2)。在一些情况下,铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。例如,在一些情况下,无论每三周施用一次还是多次,顺铂以每三周约20至200mg/m2(例如,约40至120mg/m2、约50至100mg/m2或约60至80mg/m2,例如,约25mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2、约100mg/m2、约125mg/m2、约150mg/m2、约175mg/m2或约200mg/m2)的量施用。在一些情况下,铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在一些情况下,铂剂(例如,卡铂或顺铂)的有效量为足以实现AUC=6mg/ml/min的剂量。在一些情况下,铂剂(例如,卡铂或顺铂)的有效量为足以实现AUC=5mg/ml/min的剂量。
AUC可以使用Calvert公式计算(Calvert等人,J.Clin.Oncol.1989,7:1748-56):
总剂量(mg)=(目标AUC)×(肾小球滤过率[GFR]+25)
在一些情况下,铂剂(例如,卡铂或顺铂)的有效量为200mg至1500mg(例如,300mg至1200mg、400mg至1100mg或500mg至1000mg,例如,300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1100mg或1100mg至1200mg,例如,约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg)。在一些情况下,铂剂(例如,卡铂或顺铂)的有效量为约500mg至1000mg(例如,约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg)。
在本发明的方法和用途中的任一者中,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)可以在一个或多个给药周期(例如,1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个或更多个给药周期)中施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的给药周期持续直到临床获益丧失(例如,发生经确认的疾病进展、耐药性、死亡或不可接受的毒性)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约15天至24天(例如,15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约21天。在一些情况下,每个给药周期的长度为约80天至88天(例如,80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天或88天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约84天。在一些情况下,每个给药周期的长度为约38天至46天(例如,38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天或46天)。在一些情况下,每个给药周期的长度为约42天。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天和第22天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第15天(例如,第15天±3天)和第29天(例如,第29天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约420mg的固定剂量(即,以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第29天(例如,第29天±3天)和第57天(例如,第57天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个84天周期的第1天、第29天和第56天以约840mg的固定剂量(即,以每四周约840mg的固定剂量)静脉内施用。类似地,在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个42天周期的第1天和第22天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第15天(例如,第15天±3天)和第29天(例如,第29天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个42天周期的第1天、第15天和第29天以约840mg的固定剂量(即,以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第29天(例如,第29天±3天)和第57天(例如,第57天±3天)施用。例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个84天周期的第1天、第29天和第56天以约1680mg的固定剂量(即,以每四周约1680mg的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,在一些情况下,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个21天周期的第1天以约175mg/m2的剂量(即,以每三周约175mg/m2的剂量)静脉内施用。在一些情况下,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个42天周期的第1天和第22天以约175mg/m2的剂量(即,以每两周约175mg/m2的剂量)静脉内施用。在一些情况下,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约175mg/m2的固定剂量(即,以每三周约175mg/m2的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,铂剂(例如,顺铂)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,在一些情况下,铂剂(例如,顺铂)在每个21天周期的第1天以约60至80mg/m2的剂量(即,以每三周约60至80mg/m2的剂量)静脉内施用。在一些情况下,铂剂(例如,顺铂)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)和第22天(例如,第22天±3天)施用。例如,铂剂(例如,顺铂)在每个42天周期的第1天和第22天以约60至80mg/m2的剂量(即,以每两周约60至80mg/m2的剂量)静脉内施用。在一些情况下,铂剂(例如,顺铂)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)、第22天(例如,第22天±3天)、第43天(例如,第43天±3天)和第64天(例如,第64天±3天)施用。例如,铂剂(例如,顺铂)在每个84天周期的第1天、第22天、第43天和第64天以约60至80mg/m2的固定剂量(即,以每三周约60至80mg/m2的固定剂量)静脉内施用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)在每个给药周期的约第1天(例如,第1天±3天)施用。例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即,以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即,以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用,紫杉烷(例如,紫杉醇)在每个21天周期的第1天以约175mg/m2的剂量(即,以每三周约175mg/m2的剂量)静脉内施用,并且铂剂(例如,顺铂)在每个21天周期的第1天以约60至80mg/m2的剂量(即,以每三周约60至80mg/m2的剂量)静脉内施用。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)通过历经约60±10分钟(例如,约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)的静脉输注向受试者施用。在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))通过历经约60±15分钟(例如,约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)的静脉输注向受试者施用。在一些情况下,紫杉烷(例如,紫杉醇)通过历经约三小时±30分钟(例如,约150分钟、约155分钟、约160分钟、约165分钟、约170分钟、约175分钟、约180分钟、约185分钟、约190分钟、约195分钟、约200分钟、约205分钟或约210分钟)的静脉输注向受试者施用。在一些情况下,铂剂(例如,顺铂)通过历经约一小时至四小时(例如,约两小时至三小时,例如,约一小时、约两小时、约三小时或约四小时,例如,约70分钟、约80分钟、约90分钟、约100分钟、约110分钟、约120分钟、约130分钟、约140分钟、约150分钟、约160分钟、约170分钟、约180分钟、约190分钟、约200分钟、约210分钟、约220分钟、约230分钟或约240分钟)的静脉输注向受试者施用。
在一些情况下,在PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))之前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)。在一些情况下,例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后且在施用PD-1轴结合拮抗剂之前,该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下,方法进一步包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。在一些情况下,方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期两者。在一些情况下,第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下,该方法可包括分别在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约30±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下,该方法可包括分别在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约15±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在其他情况下,在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))。在一些情况下,例如,在施用PD-1轴结合拮抗剂之后且在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前,该方法包括中间的第一观察期。在一些情况下,该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些情况下,方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期两者。在一些情况下,第一和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的情况下,该方法可包括分别在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的情况下,该方法可包括分别在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟,在第一和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在一些情况下,同时向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)。在一些情况下,例如,在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂之后,该方法包括观察期。在一些情况下,观察期的长度在约30分钟至约60分钟之间。在其中观察期的长度为约60分钟的情况下,该方法可包括在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30分钟±10分钟,在观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在其中观察期的长度为约30分钟的情况下,该方法可包括在施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15分钟±10分钟,在观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在一些情况下,在抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂之后施用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)。在一些情况下,在铂剂(例如,顺铂)之前向受试者施用紫杉烷(例如,紫杉醇)。在一些情况下,例如,在施用紫杉烷之后且在施用铂剂之前,该方法包括中间第三观察期。在一些情况下,该方法进一步包括施用铂剂后的第四观察期。在一些情况下,该方法包括施用紫杉烷后的第三观察期和施用铂剂后的第四观察期两者。在一些情况下,第三观察期和第四观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。在其中第三观察期和第四观察期各自的长度为约60分钟的情况下,该方法可包括分别在施用紫杉烷和铂剂后约30分钟±10分钟,在第三观察期和第四观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。在第三观察期和第四观察期各自的长度为约30分钟的情况下,该方法可包括分别在施用紫杉烷铂剂后约15分钟±10分钟,在第一观察期和第二观察期内记录受试者的生命体征(例如,脉搏率、呼吸率、血压和体温)。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体、固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的抗TIGIT拮抗剂抗体、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的抗TIGIT拮抗剂抗体、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的抗TIGIT拮抗剂抗体、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了一种治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,该方法通过向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周175mg/m2的紫杉醇以及剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂来实施。
在另一方面,本发明提供了一种抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)),用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)))、有效量的紫杉烷(例如,紫杉醇)和有效量的铂剂(例如,顺铂)(例如,根据本文所述的方法中的任一者)。
在另一方面,本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)用于制造或制备在根据本文所述的方法中的任一者中使用的药物的用途。
在另一方面,本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂),其中该药物配制用于根据本文所述的方法中的任一者施用有效量的有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、有效量的紫杉烷(例如,紫杉醇)和有效量的铂剂(例如,顺铂)。
在另一方面,本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)用于制造或制备在根据本文所述的方法中的任一者中使用的药物的用途。
在另一方面,本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂),并且其中该药物配制用于根据本文所述的方法中的任一者施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))、有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、有效量的紫杉烷(例如,紫杉醇)和有效量的铂剂(例如,顺铂)。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物、阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物、替瑞利尤单抗、紫杉醇和顺铂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每两周840mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周600mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每四周1680mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每三周600mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每两周420mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每两周420mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每两周420mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周420mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每四周1680mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周1680mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每两周420mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每四周840mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每三周1200mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每三周1200mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每四周840mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和抗TIGIT抗体、紫杉烷和铂剂,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗,抗TIGIT拮抗剂抗体将以每四周840mg的固定剂量施用,紫杉烷将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用,并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ IDNO:19的氨基酸序列,如下文所进一步详述。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约175mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周60至80mg/m2的顺铂。
在另一方面,本发明提供了替瑞利尤单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和阿特珠单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每四周840mg的替瑞利尤单抗,阿特珠单抗将以每两周840mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周60至80mg/m2的剂量施用。
在另一方面,本发明提供了阿特珠单抗用于制备药物的用途,该药物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC)的受试者或受试者群体的方法中,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗,其中方法包括向该受试者或受试者群体施用施用一个或多个给药周期的该药物和替瑞利尤单抗,其中该药物配制用于施用固定剂量为每两周840mg的阿特珠单抗,并且替瑞利尤单抗将以每四周840mg的固定剂量施用,紫杉醇将以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂将以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
A.PD-L1选择
在本文所述的方法、用途或供使用的组合物中的任一者中,受试者或受试者群体患有PD-L1选择的ESCC肿瘤(例如,具有可检测的PD-L1表达水平(例如,蛋白质表达水平或核酸表达水平)的ESCC肿瘤)。在一些情况下,PD-L1选择的肿瘤为已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定其具有至少1%(例如,至少10%)的PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分的ESCC。在一些情况下,TIC评分为1%至99%(例如,2%至98%、3%至97%、4%至96%、5%至95%、10%至90%、15%至85%、20%至80%或25%至75%,例如,1%至10%(例如,1%至5%(例如,1%至2%、2%至3%、3%至4%或4%至5%)或5%至10%(例如,5%至6%、6%至7%、7%至8%、8%至9%或9%至10%))、10%至20%(例如,10%至15%(例如,10%至11%、11%至12%、12%至13%、13%至14%或14%至15%)或15%至20%(例如,15%至16%、16%至17%、17%至18%、18%至19%或19%至20%))或大于20%)。在一些情况下,TIC评分小于10%(例如,1%至10%、2%至10%、3%至10%、4%至10%、5%至10%、6%至10%、7%至10%、8%至10%或9%至10%)。在一些情况下,TIC评分小于20%(例如,1%至20%、2%至20%、3%至20%、4%至20%、5%至20%、6%至20%、7%至20%、8%至20%、9%至20%、10%至20%、11%至20%、12%至20%、13%至20%、14%至20%、15%至20%、16%至20%、17%至20%、18%至20%或19%至20%)。
在一些情况下,IHC测定法为pharmDx 22C3测定法,并且已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10(例如,大于或等于15;大于或等于20;大于或等于25;大于或等于30;大于或等于40;大于或等于45;或大于或等于50)的综合阳性评分(CPS)。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的TPS。在一些实施例中,已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于50%的TPS。
在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142或28-8。在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142(例如,Ventana SP142 IHC测定法)。在一些情况下,IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8(例如,pharmDx 28-8IHC测定法)。
在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于1%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于1%且小于5%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于5%且小于50%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在该肿瘤样品中大于或等于50%的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于1%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于1%且小于5%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于5%且小于10%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。在一些情况下,已经确定肿瘤样品在占该肿瘤样品的大于或等于10%的肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。
在一些情况下,在本文所述的任何方法、用途或供使用的组合物中,获自个体的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。在一些情况下,可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合确定。在一些情况下,样品选自由组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品组成的组。在一些情况下,组织样品是肿瘤样品。在一些情况下,肿瘤样品包含浸润肿瘤免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。
B.对一线疗法的应答
在本文所述的任何方法的一些实施例中,受试者或受试者群体对疗法的应答可以通过一种或多种测量来表征。在一些实施例中,治疗使得完全缓解或部分缓解。
在一些情况下,该治疗与例如使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,使得受试者的无进展存活期的增加。例如,使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗与例如使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,可使得受试者的无进展存活期的增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约2个月或约4个月。在一些实施例中,PFS的增加为约3.7个月或更长(例如,约4.0个月或更长、约4.5个月或更长、约5.0个月或更长、约5.5个月或更长、约6.0个月或更长、约6.5个月或更长、约7.0个月或更长、约7.5个月或更长、约8.0个月或更长、约8.5个月或更长、约9.0个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,PFS的增加为约6个月或更长(例如,约6.5个月或更长、约7个月或更长、约7.5个月或更长、约8个月或更长、约8.5个月或更长、约9个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约10.5个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,PFS的增加为2个月至4个月(例如,约2个月、约2.5个月、约3个月、约3.5个月或约4个月)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位PFS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约8个月(例如,约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月、约25个月或更长)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位PFS为约6个月至约10个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位PFS在使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后8个月与60个月之间(例如,在9个月与60个月之间、在10个月与60个月之间、在11个月与60个月之间、在12个月与60个月之间、在13个月与60个月之间、在14个月与60个月之间、在15个月与60个月之间、在16个月与60个月之间、在17个月与60个月之间、在18个月与60个月之间、在19个月与60个月之间、在20个月与60个月之间、在25个月与60个月之间、在30个月与60个月之间、在35个月与60个月之间、在40个月与60个月之间、在45个月与60个月之间、在50个月与60个月或在55个月与60个月之间)。
在一些情况下,该治疗与例如使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,使得受试者或受试者群体的总存活期的增加。例如,使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗与例如使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,可使得受试者或受试者群体的总存活期增加。在一些实施例中,治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约4个月或约6个月。在一些实施例中,OS的增加为约4.1个月或更长(例如,约4.5个月或更长、约5.0个月或更长、约5.5个月或更长、约6.0个月或更长、约6.5个月或更长、约7.0个月或更长、约7.5个月或更长、约8.0个月或更长、约8.5个月或更长、约9.0个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,OS的增加为约6个月或更长(例如,约6.5个月或更长、约7个月或更长、约7.5个月或更长、约8个月或更长、约8.5个月或更长、约9个月或更长、约9.5个月或更长、约10个月或更长、约10.5个月或更长、约11个月或更长、约11.5个月或更长、约12个月或更长、约12.5个月或更长、约13个月或更长、约13.5个月或更长、约14个月或更长、约14.5个月或更长、约15个月或更长、约15.5个月或更长、约16个月或更长、约16.5个月或更长、约17个月或更长、约17.5个月或更长、约18个月或更长、约18.5个月或更长、约19个月或更长、约19.5个月或更长或约20个月或更长)。在一些实施例中,OS的增加为4个月至6个月(例如,约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月或约6个月)。在一些实施例中,治疗使得受试者群体的中位OS为约14个月至约20个月。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约14个月(例如,约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月或约17.5个月)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位OS为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约14个月(例如,约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月、约20.5个月、约21个月、约21.5个月、约22个月、约22.5个月、约23个月、约23.5个月、约24个月、约24.5个月、约25个月或更长)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位OS在使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后18个月与60个月之间(例如,在19个月与60个月之间、在20个月与60个月之间、在25个月与60个月之间、在30个月与60个月之间、在35个月与60个月之间、在40个月与60个月之间、在45个月与60个月之间、在50个月与60个月或在55个月与60个月之间)。
在一些情况下,该治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,或与使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。在一些情况下,该治疗与使用紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)而不使用PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。在一些实施例中,DOR的增加为约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。在一些实施例中,向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)使得中位DOR为使用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和铂剂(例如,顺铂)的治疗开始后至少约2个月或更长(例如,约2.5个月、约3个月、约3.5个月、约4个月、约4.5个月、约5个月、约5.5个月、约6个月、约6.5个月、约7个月、约7.5个月、约8个月、约8.5个月、约9个月、约9.5个月、约10个月、约10.5个月、约11个月、约11.5个月、约12个月、约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月或更长)。
可根据RECIST v1.1标准(如Eisenhauer等人,Eur.J.Cancer.2009,45:228-47中所述)测量受试者或受试者群体的无事件存活期。在一些实施例中,PFS被测量为从治疗开始到首次出现疾病进展的时间段,如RECIST v1.1标准所确定。在一些实施例中,PFS被测量为从治疗开始到死亡时的时间。
用于一线疗法的示例性抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂
本文描述了根据本发明的方法、用途和供使用的组合物用于治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC,例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))的受试者(例如,人)的示例性抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)、紫杉烷和铂剂。特别地,以下示例性抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1抗体)、紫杉烷和铂剂可用于治疗未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗的受试者。
A.抗TIGIT拮抗剂抗体
本发明提供了用于治疗受试者(例如,人)的晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC,例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(CAS登记号:1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为MTIG7192A。
在某些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的HVR:(a)包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1;(b)包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2;(c)包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3;(d)包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1,(e)包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2;和/或(f)包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3,或者一个或多个上述HVR和与SEQ IDNO:1-6中的任一个具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)的其一个或多个变体的组合。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体可包括:(a)HVR-H1,其包含SNSAAWN(SEQ IDNO:1)的氨基酸序列;(b)HVR-H2,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;(c)HVR-H3,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;(d)HVR-L1,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;(e)HVR-L2,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和(f)HVR-L3,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:17的序列,或与QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:18)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:18的序列;和/或VL结构域,其包含与DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK(SEQ ID NO:19)具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与序列SEQ ID NO:17具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:17的序列;和/或VL结构域,其包含与序列SEQ ID NO:19具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含与序列SEQ ID NO:18具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:18的序列;和/或VL结构域,其包含与序列SEQ IDNO:19具有至少90%序列同一性(例如,至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:19的序列。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体具有:VH结构域,其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列;和VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括重链和轻链序列,其中:(a)重链包含以下氨基酸序列:EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:33);并且(b)轻链包含以下氨基酸序列:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:34)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)中的至少一个、两个、三个或四个:FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和/或FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:7至SEQ ID NO:10中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,例如抗体进一步包括:FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQID NO:7)的氨基酸序列;FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:11至SEQ ID NO:14中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括,例如,以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:12至SEQ ID NO:15中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括:FR-H1,其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在另一种情况下,例如,抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个:FR-H1,其包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQID NO:16)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和/或FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列,或者上述FR中的一者或多者与一个或多个其变体的组合,该一个或多个其变体与SEQ ID NO:12至SEQ ID NO:14和SEQ IDNO:16中的任一者具有至少约90%序列同一性(例如,90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体包括:FR-H1,其包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列;FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
在另一方面,提供一种抗TIGIT拮抗剂抗体,其中该抗体包含如以上提供的任何情况下的VH和如以上提供的任何情况下的VL,其中一个或两个可变结构域序列包括翻译后修饰。
在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体除了能够与人TIGIT结合之外,也能够与兔TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT和食蟹猴(cyno)TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合。在一些情况下,上述任何一个抗TIGIT拮抗剂抗体能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合,但不能与鼠TIGIT结合。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体以约10nM或更低的KD与人TIGIT结合和以约10nM或更低的KD与cyno TIGIT结合(例如以约0.1nM至约1nM的KD与人TIGIT结合,以约0.5nM至约1nM的KD与cyno TIGIT结合,例如以约0.1nM或更低的KD与人TIGIT结合,以约0.5nM或更低的KD与cyno TIGIT结合)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体与TIGIT特异性结合并抑制或阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的相互作用(例如,拮抗剂抗体抑制由TIGIT与PVR结合介导的细胞内信号传导)。在一些情况下,拮抗剂抗体以10nM或更低(例如,1nM至约10nM)的IC50值抑制或阻断人TIGIT与人PVR的结合。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体与TIGIT特异性结合并抑制或阻断TIGIT与PVR的相互作用,而不影响PVR-CD226相互作用。在一些情况下,拮抗剂抗体以50nM或更低(例如,1nM至约50nM,例如1nM至约5nM)的IC50值抑制或阻断cyno TIGIT与cyno PVR的结合。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制和/或阻断CD226与TIGIT的相互作用。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制和/或阻断TIGIT破坏CD226同源二聚化的能力。
在一些情况下,本文所述的方法或用途可包括使用或施用分离的抗TIGIT拮抗剂抗体,该抗体与上述任何抗TIGIT拮抗剂抗体竞争结合TIGIT。例如,该方法可以包括施用分离的抗TIGIT拮抗剂抗体,该抗体与具有以下六个HVR的抗TIGIT拮抗剂抗体竞争结合TIGIT:(a)HVR-H1,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;(b)HVR-H2,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;(c)HVR-H3,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;(d)HVR-L1,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列,(e)HVR-L2,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;以及(f)HVR-L3,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用与上述抗TIGIT拮抗剂抗体结合相同表位的分离的抗TIGIT拮抗剂抗体。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为具有完整的Fc介导的效应子功能(例如,替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448或TJ-T6)或增强的效应子功能(例如,SGN-TGT)的抗体。
在其他方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为缺乏Fc介导的效应子功能的抗体(例如,domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902)。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG1类抗体,例如,替瑞利尤单抗、维博利单抗、domvanalimab、BMS-986207、etigilimab、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448(EOS-448)、TJ-T6或AB308。
在其他方面,抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG4类抗体,例如,ASP8374或COM902。
可用于本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗),包括含有此类抗体的组合物,可以与PD-1轴结合拮抗剂(例如,PD-L1结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体,例如,阿特珠单抗)、PD-1结合拮抗剂(例如,抗PD-1拮抗剂抗体,例如,帕博利珠单抗)和PD-L2结合拮抗剂(例如,抗PD-L2拮抗剂抗体))。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体起到抑制TIGIT信号传导的作用。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制TIGIT与其结合配偶体的结合。示例性TIGIT结合配偶体包括CD155(PVR)、CD112(PVRL2或Nectin-2)和CD113(PVRL3或Nectin-3)。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体能够抑制TIGIT与CD155之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体可以抑制TIGIT与CD112之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制TIGIT与CD113之间的结合。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体抑制免疫细胞中TIGIT介导的细胞信号传导。在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体通过消耗调节性T细胞来抑制TIGIT(例如,当接合FcγR时)。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体为单克隆抗体。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为人源化抗体。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为人抗体。在一些实施例中,本文所述的抗TIGIT抗体与人TIGIT结合。在一些实施例中,抗TIGIT抗体为Fc融合蛋白。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)、维博利单抗(MK-7684)、ASP8374(PTZ-201)、EOS884448(EOS-448)、SEA-TGT(SGN-TGT))、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、IBI939、domvanalimab(AB154)、M6223、AB308、AB154、TJ-T6、MG1131、NB6253、HLX301、HLX53、SL-9258(TIGIT-Fc-LIGHT)、STW264和YBL-012。在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)、维博利单抗(MK-7684)、ASP8374(PTZ-201)、EOS-448和SEA-TGT(SGN-TGT)。抗TIGIT抗体可以是替瑞利尤单抗(MTIG7192A、RG6058或RO7092284)。
可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体的非限制性示例及其制备方法在PCT公开号WO2018183889A1、WO2019129261A1、WO2016106302A9、WO2018033798A1、WO2020020281A1、WO2019023504A1、WO2017152088A1、WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1、WO2019152574A1和WO2020041541A2;美国专利号US 10,189,902、US 10,213,505、US 10,124,061、US 10,537,633和US 10,618,958;以及美国专利公开号2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083和2020/0062859中描述,其各自通过引用整体并入本文。可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体的其他非限制性示例及其制备方法在PCT公开号WO2018204363A1、WO2018047139A1、WO2019175799A2、WO2018022946A1、WO2015143343A2、WO2018218056A1、WO2019232484A1、WO2019079777A1、WO2018128939A1、WO2017196867A1、WO2019154415A1、WO2019062832A1、WO2018234793A3、WO2018102536A1、WO2019137548A1、WO2019129221A1、WO2018102746A1、WO2018160704A9、WO2020041541A2、WO2019094637A9、WO2017037707A1、WO2019168382A1、WO2006124667A3、WO2017021526A1、WO2017184619A2、WO2017048824A1、WO2019032619A9、WO2018157162A1、WO2020176718A1、WO2020047329A1、WO2020047329A1、WO2018220446A9;美国专利号US 9,617,338、US 9,567,399、US 10,604,576和US 9,994,637;以及美国专利公开号US 2018/0355040、US 2019/0175654、US 2019/0040154、US 2019/0382477、US 2019/0010246、US 2020/0164071、US 2020/0131267、US2019/0338032、US 2019/0330351、US 2019/0202917、US 2019/0284269、US 2018/0155422、US 2020/0040082、US 2019/0263909、US 2018/0185480、US 2019/0375843、US 2017/0037133、US 2019/0077869、US 2019/0367579、US 2020/0222503、US 2020/0283496、CN109734806A和CN110818795A中描述,其各自通过引用整体并入本文。
可用于本文公开的方法的抗TIGIT抗体包括ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS-448、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)。可用于本文所公开的方法中的其他TIGIT结合分子(包括抗TIGIT抗体)包括:AGEN1307;AGEN1777;抗体克隆物pab2197和pab2196(AgenusInc.);抗体克隆物TBB8、TDC8、3TB3、5TB10和D1Y1A(安徽安科生物科技集团有限公司)、抗体克隆物MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB 7、MAB8、MAB9、MAB 10、MAB 11、MAB 12、MAB13、MAB 14、MAB 15、MAB 16、MAB 17、MAB 18、MAB19、MAB20、MAB21(安斯泰来制药(Astellas Pharma/Potenza Therapeutics))、抗体克隆物hu1217-1-1和hu1217-2-2(百济神州(BeiGene))、抗体克隆物4D4和19G(布列根和妇女医院(Brigham&Women'sHospital))、抗体克隆物11G11、10D7、15A6、22G2、TIGIT G2a和TIGIT G1 D265A,包括具有经修饰的重链恒定区的此类抗体(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb));抗体克隆物10A7、CPA.9.086、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)和CHA.9.547.13.H4(S241P)(Compugen);抗PVRIG/抗TIGIT双特异性抗体(Compugen)、抗体克隆物315293、328189、350426、326504和331672(福瑞德哈金森肿瘤研究中心(FredHutchinson Cancer Research Center));抗体克隆物T-01、T-02、T-03、T-04、T-05、T-06、T-07、T-08、T-09和T-10(Gensun BioPharma Inc.);抗体克隆物1H6、2B11、3A10、4A5、4A9、4H5、6A2、6B7、7F4、8E1、8G3、9F4、9G6、10C1、10F10、11G4、12B7、12C8、15E9、16C11、16D6和16E10(合肥瑞达免疫药物研究所有限公司);抗体克隆物h3C5H1、h3C5H2、h3C5H3、h3C5H4、h3C5H3-1、h3C5H3-2、h3C5H3-3、h3C5L1和h3C5L2(IGM Biosciences Inc.);抗体克隆物90D9、101E1、116H8、118A12、131A12、143B6、167F7、221F11、222H4、327C9、342A9、344F2、349H6和350D10(I-Mab Biopharma);抗体克隆物ADI-27238、ADI-30263、ADI-30267、ADI-30268、ADI-27243、ADI-30302、ADI-30336、ADI-27278、ADI-30193、ADI-30296、ADI-27291、ADI-30283、ADI-30286、ADI-30288、ADI27297、ADI-30272、ADI-30278、ADI-27301、ADI-30306和ADI-30311(信达生物(Innovent Biologics,Inc.));抗体克隆物26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432和32959(iTeos Therapeutics);抗体克隆物m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710和h1711(江苏恒瑞医药股份有限公司);抗体克隆物TIG1、TIG2和TIG3(JN Biosciences LLC);抗体克隆物(例如,KY01、KY02、KY03、KY04、KY05、KY06、KY07、KY08、KY09、KY10、K11、K12、K13、K14、K15、K16、K17、K18、K19、K20、K21、K22、K23 Kymab TIGIT(抗体2)和Tool TIGIT(抗体4)(Kymab Limited);具有1D05(抗PD-L1)天然可变结构域和Kymab TIGIT抗原结合位点(ABS)结构域的双特异性抗体1D05/内部抗TIGIT with(Bispecific 1)、具有Kymab TIGIT天然可变结构域和1D05 ABS结构域的内部抗TIGIT/1D05(Bispecific 2)、具有Toon抗TIGIT天然可变结构域和Tool抗PD-L1 ABS结构域的Tool抗TIGIT/Tool抗PD-L1(Bispecific 3)、具有Tool抗PD-L1天然可变结构域和Tool抗TIGIT ABS结构域的Tool抗PD-L1/Tool抗TIGIT(Bispecific 4)(KymabLimited);抗体克隆物和克隆物变体14D7、26B10、Hu14D7、Hu26B10、14A6、Hu14A6、28H5、31C6、Hu31C6、25G10、MBS43、37D10、18G10、11A11、c18G10和LB155.14A6.G2.A8(默克(Merck));etigilimab(OMP-313M32)(Mereo BioPharma);抗体克隆物64G1E9B4、100C4E7D11、83G5H11C12、92E9D4B4、104G12E12G2、121C2F10B5、128E3F10F3F2、70A11A8E6、11D8E124A、16F10H12C11、8F2D8E7、48B5G4E12、139E2C2D2、128E3G7F5、AS19584、AS19852、AS19858、AS19886、AS19887、AS19888、AS20160、AS19584VH26、AS19584VH29、AS19584VH30、AS19584VH31、AS19886VH5、AS19886VH8、AS19886VH9、AS19886VH10、AS19886VH19、AS19886VH20、AS19584VH28-Fc、AS19886VH5-Fc、AS19886VH8-Fc、AS19584-Fc和AS19886-Fc(南京传奇生物科技有限公司);抗体克隆物ARE克隆物:Ab58、Ab69、Ab75、Ab133、Ab177、Ab122、Ab86、Ab180、Ab83、Ab26、Ab20、Ab147、Ab12、Ab66、Ab176、Ab96、Ab123、Ab109、Ab149、Ab34、Ab61、Ab64、Ab105、Ab108、Ab178、Ab166、Ab29、Ab135、Ab171、Ab194、Ab184、Ab164、Ab183、Ab158、Ab55、Ab136、Ab39、Ab159、Ab151、Ab139、Ab107、Ab36、Ab193、Ab115、Ab106、Ab13f8、Ab127、Ab165、Ab155、Ab19、Ab6、Ab187、Ab179、Ab65、Ab114、Ab102、Ab94、Ab163、Ab110、Ab80、Ab92、Ab117、Ab162、Ab121、Ab195、Ab84、Ab161、Ab198、Ab24、Ab98、Ab116、Ab174、Ab196、Ab51、Ab91、Ab185、Ab23、Ab7、Ab95、Ab100、Ab140、Ab145、Ab150、Ab168、Ab54、Ab77、Ab43、Ab160、Ab82、Ab189、Ab17、Ab103、Ab18、Ab130、Ab132、Ab134、Ab144;ARG克隆物:Ab2、Ab47、Ab49、Ab31、Ab53、Ab40、Ab5、Ab9、Ab48、Ab4、Ab10、Ab37、Ab33、Ab42、Ab45;ARV克隆物:Ab44、Ab97、Ab81、Ab188、Ab186、Ab62、Ab57、Ab192、Ab73、Ab60、Ab28、Ab32、Ab78、Ab14、Ab152、Ab72、Ab137、Ab128、Ab169、Ab87、Ab74、Ab172、Ab153、Ab120、Ab13、Ab113、Ab16、Ab56、Ab129、Ab50、Ab90、Ab99、Ab3、Ab148、Ab124、Ab22、Ab41、Ab119、Ab157、Ab27、Ab15、Ab191、Ab190、Ab79、Ab181、Ab146、Ab167、Ab88、Ab199、Ab71、Ab85、Ab59、Ab141、Ab68、Ab143、Ab46、Ab197、Ab175、Ab156、Ab63、Ab11、Ab182、Ab89、Ab8、Ab101、Ab25、Ab154、Ab21、Ab111、Ab118、Ab173、Ab38、Ab76、Ab131、Ab1、Ab67、Ab70、Ab170、Ab30、Ab93、Ab142、Ab104、Ab112、Ab35、Ab126和Ab125(里格尔制药公司(Rigel Pharmaceuticals,Inc.));CASC-674(西雅图遗传学公司(Seattle Genetics));抗体克隆物2、2C、3、5、13、13A、13B、13C、13D、14、16、16C、16D、16E、18、21、22、25、25A、25B、25C、25D、25E、27、54、13IgG2a无岩藻糖化的、13hIgG1野生型和13LALA-PG(西雅图遗传学公司);JS006(上海君实生物医药科技股份有限公司);抗TIGIT Fc抗体和双特异性抗体PD1 x TIGIT(Xencor)、抗体克隆物VSIG9#1(Vsig9.01)和258-CS1#4(#4)(希伯来大学有限公司伊松研究发展有限公司(YissumResearch Development Company of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.));YH29143(Yuhan Co,Ltd.);抗体克隆物S02、S03、S04、S05、S06、S11、S12、S14、S19、S32、S39、S43、S62、S64、F01、F02、F03、F04、32D7、101H3、10A7和1F4(Yuhan Co、Ltd.);抗zB7R1克隆物318.4.1.1(E9310)、318.28.2.1(E9296)、318.39.1.1(E9311)、318.59.3.1(E9400)和318.77.1.10(ZymoGenetics,Inc)。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体选自由以下项组成的组:替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)。ASP874(PTZ-201)为PCT公开号WO2018183889A1和美国专利公开号2020/0095324中所述的抗TIGIT单克隆抗体。BGB-A1217为如PCT公开号WO2019129261A1中所述的抗TIGIT抗体。BMS-986207(ONO-4686)为如PCT公开号WO2016106302A9、美国专利号10,189,902和美国专利公开号2019/0112375中所述的抗TIGIT抗体。COM902(CGEN-15137)为如PCT公开号WO2018033798A1和美国专利号10,213,505和10,124,061中所述的抗TIGIT抗体。IBI939为如PCT公开号WO2020020281A1中所述的抗TIGIT抗体。EOS884448(EOS-448)为PCT公开号中WO2019023504A1中描述的抗TIGIT抗体。Domvanalimab(AB154)为如PCT公开号WO2017152088A1和美国专利号10,537,633中所述的抗TIGIT单克隆抗体。维博利单抗(MK-7684)为PCT公开号WO2016028656A1,WO2017030823A2,WO2018204405A1和/或WO2019152574A1,美国专利号10,618,958和美国专利公开号2018/0371083中所述的抗TIGIT抗体。SEA-TGT(SGN-TGT)为如PCT公开号WO2020041541A2和美国专利公开号2020/0062859中所述的抗TIGIT抗体。
在一些实施例中,抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(CAS登记号:1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克公司)也称为MTIG7192A、RG6058或RO7092284。替瑞利尤单抗为PCT公开号WO2003072305A8、WO2004024068A3、WO2004024072A3、WO2009126688A2、WO2015009856A2、WO2016011264A1、WO2016109546A2、WO2017053748A2和WO2019165434A1,以及美国专利公开号2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376,以及美国专利号US9873740B2、US10626174B2、US10611836B2、US9499596B2、US8431350B2、US10047158B2和US10017572B2中所述的抗TIGIT拮抗剂单克隆抗体。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDR)。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的六个CDR。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗体中任一抗体的六个CDR。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含重链和轻链,其中重链包含本文公开的任何一种抗TIGIT抗体的重链可变区(VH)序列,并且轻链包含同一抗体的轻链可变区(VL)。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗TIGIT抗体的VH和VL。
在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含本文公开的任何抗TIGIT抗体的重链和轻链。在一些实施例中,抗TIGIT抗体包含选自由替瑞利尤单抗、ASP8374(PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207(ONO-4686)、COM902(CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448(EOS-448)、domvanalimab(AB154)、维博利单抗(MK-7684)和SEA-TGT(SGN-TGT)组成的组的抗TIGIT抗体的重链和轻链。
在一些实施例中,根据本文所述实施例中任一项的抗TIGIT拮抗剂抗体可单独或组合地结合如以下第C节所述的任何特征。
B.PD-1轴结合拮抗剂
本文提供了用于治疗受试者(例如,人)的晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC,例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))的方法,这些方法包括向该受试者施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂。PD-1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂(例如,PD-L1拮抗剂抗体)、PD-1结合拮抗剂(例如,PD-1拮抗剂抗体)和PD-2结合拮抗剂(例如,PD-L2拮抗剂抗体)。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体结合的PD-1轴结合拮抗剂。在具体方面,PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。
在一些情况下,抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(CAS登记号:1422185-06-5)。阿特珠单抗(基因泰克公司)也称为MPDL3280A。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(例如,阿特珠单抗)包括至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下项的HVR:(a)HVR-H1序列为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20);(b)HVR-H2序列为AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21);(c)HVR-H3序列为RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22),(d)HVR-L1序列为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23);(e)HVR-L2序列为SASFLYS(SEQ ID NO:24);且(f)HVR-L3序列为QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列,其中:(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:26);且(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:27)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体(阿特珠单抗)包含重链和轻链序列,其中:(a)重链包含以下氨基酸序列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:28);且(b)轻链包含氨基酸序列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:29)。
在一些情况下,抗PD-L1抗体包含(a)VH结构域,该VH结构域包含与SEQ ID NO:26的序列具有至少95%的序列同一性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性)的氨基酸序列,或包含SEQ ID NO:26的序列;(b)VL结构域,该VL结构域包含与SEQ IDNO:27的序列具有至少95%的序列同一性(例如,至少95%、96%、97%、98%或99%的序列同一性)的氨基酸序列,或包含SEQ ID NO:27的序列;或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在其他情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体选自YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。抗体YW243.55.S70为PCT公开号WO2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105也称为BMS-936559,为PCT公开号WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(德瓦鲁单抗)为PCT公开号WO 2011/066389和美国专利公开号2013/034559中所述的抗PD-L1单克隆抗体。可用于本发明的方法中的抗PD-L1抗体及其制备方法描述于PCT公开号WO 2010/077634、WO 2007/005874和WO 2011/066389以及美国专利号8,217,149和美国专利公开号2013/034559中,这些专利文献以引用方式并入本文。可用于本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗),包括含有此类抗体的组合物,可以与抗TIGIT拮抗剂抗体组合使用以治疗ESCC(例如,晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC),例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))。
在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些情况下,抗PD-L1拮抗剂抗体为人抗体。在一些情况下,本文所述的抗PD-L1拮抗剂抗体与人PD-L1结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抑制PD-1与其结合配偶体(例如,PD-L1)结合的抗PD-1拮抗剂抗体。在一些情况下,抗PD-1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间的结合。
在一些情况下,PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一些情况下,抗PD-1抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(以前称为lambrolizumab(MK-3475))或AMP-224。
在进一步方面,PD-1轴结合拮抗剂为根据上述任一情况的PD-1轴结合拮抗剂抗体,可单独或组合地结合如以下第C节所述的特征。
C.抗体形式和特性
1.抗体亲和力
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如,10-8M或更小,例如,10-8M至10-13M,例如,10-9M至10-13M)的解离常数(KD)。
在一个实例中,通过放射性标记的抗原结合测定法(RIA)测量KD。在一个实例中,采用目的抗体的Fab形式及其抗原进行RIA。例如,通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(125I)标记的抗原平衡Fab,然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原,来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如,Chen et al.,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确定用于测定法的条件,用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕获抗Fab抗体(CappelLabs)包被多孔板(Thermo Scientific)过夜,并且随后在室温(大约23℃),用在PBS中的2%(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中,将100pM或26pM[125I]-抗原与目的Fab的连续稀释液(例如,遵循在Presta et al.,CancerRes.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体(Fab-12)的评定)混合。然后将目的Fab孵育过夜;然而,孵育可以持续更长时间(例如,约65小时)以确保达到平衡。此后,将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如,一小时)。然后去除溶液并用在PBS中的0.1%聚山梨酯20洗涤所述板八次。当板已干燥时,添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20TM;Packard),并且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择给出小于或等于20%最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一种情况,使用表面等离子体共振测定法测量KD。例如,使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在25℃下用固定的抗原CM5芯片以~10个响应单位(RU)进行测定。在一种情况下,根据供应商说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N--羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM),之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10响应单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后,注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量,在25℃,以约25μl/min的流速注射在含有0.05%聚山梨酯20(TWEEN 20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一Langmuir结合模型(Evaluation Software 3.2版),通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(kon)与解离速率(koff)。平衡解离常数(KD)计算为比率koff/kon。参见例如:Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。若通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过106M1s1,则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率,即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCO TM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的,在浓度渐增的抗原存在下,测量在25℃的PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的增加或减少。
2.抗体片段
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、和scFv片段,以及下文描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述,参见Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述,参见例如,Pluckthün在Theharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer-Verlag,New York),pp.269-315(1994)中所述;还可参见WO 93/16185;以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的讨论,请参见美国专利号5,869,046。
双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段,其可以是二价或双特异性的。参见例如,EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003);和Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中进行了描述。
单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下,单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA;参见,例如,美国专利号6,248,516B1)。
抗体片段可以通过各种技术制备,包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生,如本文所述。
3.嵌合抗体和人源化抗体
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如,美国专利号4,816,567和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中,嵌合抗体包含非人可变区(例如,源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中,嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些情况下,嵌合抗体为人源化抗体。通常,将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性,同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常,人源化抗体包含一个或多个可变结构域,其中HVR,例如CDR(或其部分)源自非人抗体,而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中,人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如,HVR残基所来源于的抗体)的相应残基置换,例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法在例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述,并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989);美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409;Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)移植);Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”);Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”);以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。
可用于人源化的人框架区包括但不限于:使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见,例如,Sims等人J.Immunol.151:2296(1993));来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见,例如,Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);以及Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993));人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见,例如,Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008));以及来源于筛选FR文库的框架区(参见,例如,Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些情况下,本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van de Winkel,Curr Opin Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr Opin Immunol.20:450-459(2008)中。
可以通过以下方式来制备人抗体:将免疫原施用于转基因动物,所述转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座,所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座,或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中,内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述,参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。还参见例如描述XENOMOUSETM技术的美国专利号6,075,181和6,150,584;描述技术的美国专利号5,770,429;描述K-M技术的美国专利号7,041,870,以及描述技术的美国专利申请公开号US 2007/0061900)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区,例如通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);以及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。
5.源自文库的抗体
本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)可以通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体来分离。例如,本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在,例如,Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人,编,HumanPress,Totowa,NJ,2001)中综述并且进一步描述于,例如,在McCafferty等人,Nature 348:552-554;Clackson等人,Nature 352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Marks和Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34);12467-12472(2004);和Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)中。
在某些噬菌体展示方法中,将VH和VL基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆,并在噬菌体文库中随机重组,然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体,如在Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体,而无需构建杂交瘤。替代地,可以克隆初始组库(例如,来自人)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源,而无需任何免疫,如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所描述的。最后,还可通过以下方式来制得初始文库:克隆来自干细胞的未重排的V基因区段;以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排,如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括,例如:美国专利号5,750,373,和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
从人抗体文库中分离的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)或抗体片段在本文中视为人抗体或人抗体片段。
6.抗体变体
在某些情况下,设想到本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)的氨基酸序列变体。如本文详细所述,可以基于所希望的结构和功能特性来优化抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体,前提条件为最终构建体具有所需特征,例如,抗原结合。
I.取代、插入和缺失变体
在某些情况下,提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守置换在表2中的“优选置换”标题下示出。更多实质性改变提供于表2的“示例性置换”标题下,并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中,并且对产物进行所需活性(例如,保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性,或改善的ADCC或CDC)筛选。
表2.示例性和优选的氨基酸取代
可根据共同的侧链特性将氨基酸分组:
(1)疏水性:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)碱性:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly,Pro;
(6)芳族:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。
一种类型的置换变体涉及置换亲本抗体(例如,人源化抗体或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常,相对于亲本抗体,选为用于进一步研究的一个或多个所得变体将在某些生物学特性方面(例如,亲和力增加、免疫原性降低)有改变(例如,改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟抗体,其可例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之,将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
例如,可改变(例如,取代)HVR,以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR“热点”中,即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如:Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已被例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))中进行描述。在亲和力成熟的一些实例中,通过多种方法(例如,易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法,其中将若干HVR残基(例如,每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言,常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实例中,置换、插入或缺失可出现在一个或多个HVR内,只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如,可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如,如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在HVR的抗原接触残基之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些情况下,每个HVR保持不变,或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”,如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在此方法中,鉴别残基或一组靶残基(例如,带电残基,诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如,丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地,利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴别抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合,以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。
II.糖基化变体
在某些情况下,可以改变本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)以增加或降低抗体糖基化的程度。对本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。
当抗体包含Fc区时,附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的、双触角寡糖,该双触角寡糖通常通过N-键结连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见,例如,Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如,甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸,以及附接于双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些情况下,对本发明的抗体中的寡糖进行修饰,以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一种情况下,提供了抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体,其具有缺乏连接(直接或间接)到Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如,此类抗体中岩藻糖的含量可以为1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻糖的量为通过计算相对于通过MALDI-TOF质谱测得的与Asn 297附接的所有糖结构(例如,复合、杂合和高甘露糖结构)的总和,糖链中在Asn297处的岩藻糖的平均量,确定,如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号);然而,由于抗体中的微小序列变化,Asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸,即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.);US 2004/0093621(Kyowa Hakko KogyoCo.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括:US2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的示例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请号US 2003/0157108 A1,Presta,L;和WO 2004/056312 A1,Adams等人,特别是实例11),和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因(FUT8)敲除的CHO细胞(参见,例如,Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);和WO2003/085107)。
鉴于上述,在一些情况下,本发明的方法包括在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))变体,该变体包含去糖基化位点突变。在一些情况下,去糖基化位点突变降低了抗体的效应子功能。在一些情况下,去糖基化突变是一种取代突变。在一些情况下,抗体包含在Fc区中的取代突变,其降低了效应子功能。在一些情况下,取代突变在氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些情况下,取代突变选自由以下项组成的组:N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些情况下,取代突变在氨基酸残基N297处。在一种优选情况下,取代突变为N297A。
抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体进一步提供有二等分的寡糖,例如,其中附接于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利号6,602,684(Umana等人)和US2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人);WO 1998/58964(Raju,S.);以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。
III.Fc区变体
在某些情况下,将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))的Fc区,从而产生Fc区变体(参见例如US2012/0251531)。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区),其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。
在某些情况下,本发明考虑具有一些但不是全部效应子功能的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)变体,这使其成为应用的期望候选物,其中抗体的体内半衰期是重要的,而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定,以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性),但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达Fc(RIII,而单核细胞表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见例如Hellstrom,I.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985);5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。替代性地,可以采用非放射性测定方法(参见,例如,用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA);以及CYTOTOX非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。用于此类测定的有用效应子细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代地或另外地,可例如在诸如在Clynes等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中体内评估目的分子的ADCC活性。也可以进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q,因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体激活,可以执行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人J.Immunol.Methods202:163(1996);Cragg,M.S.等人.Blood.101:1045-1052(2003);以及Cragg,M.S.和M.J.GlennieBlood.103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在两个或多个第265、269、270、297和327位氨基酸处具有取代的Fc突变体,包括所谓的“DANA”Fc突变体,其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581和8,219,149)。
在某些情况下,抗体中野生型人Fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代,从而破坏在Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间形成的Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸夹层(Sondermann等人:Nature 406,267-273(20Jul.2000))。在某些情况下,抗体包含至少一个进一步的氨基酸取代。在一种情况下,进一步的氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S,并且在又一种情况下,该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1Fc区的L234A和L235A或人IgG4Fc区的S228P和L235E(参见例如US 2012/0251531),并且在又一种情况下,该至少一个另外的氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A以及P329G。
描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056;WO 2004/056312;以及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)
在某种情况下,抗体变体包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区,取代改善ADCC,例如,在Fc区的298、333和/或334位(残基的EU编号)处的取代。
在一些情况下,例如,如美国专利号6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述,在Fc区中进行改变,引起改变(即,改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976);以及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区,所述Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。
有关Fc区变体的其他实例,另外参见:Duncan和Winter,Nature322:738-40(1988);美国专利号5,648,260;美国专利号5,624,821;以及WO 94/29351。
在一些方面,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)包含Fc区,该Fc区包含N297G突变(EU编号)。
在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))包含一个或多个重链恒定结构域,其中该一个或多个重链恒定结构域选自第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些情况下,一个(种)或多个(种)重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些情况下,CH31和CH32结构域各自包含突起或空腔,并且其中CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在CH32结构域中的空腔或突起中。在一些情况下,CH31和CH32结构域在介于所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下,CH21和CH22结构域各自包含突起或空腔,并且其中CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在CH22结构域中的空腔或突起中。在其他情况下,CH21和CH22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。在一些情况下,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)为IgG1抗体。
IV.半胱氨酸工程抗体变体
在某些情况下,期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体),例如“thioMAb”,其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在具体实例中,置换的残基存在于抗体的可接近位点处。如本文进一步描述的,通过用半胱氨酸取代那些残基,从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近位点,并且可用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或连接基-药物部分)缀合,以产生免疫缀合物。在某些情况下,用半胱氨酸取代一些残基中的任何一个或多个:轻链的V205(Kabat编号);重链的A118(EU编号);以及重链Fc区的S400(EU编号)。可例如美国专利号7,521,541中所述生成半胱氨酸工程化改造的抗体。
V.抗体衍生物
在某些情况下,本文提供的本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)或其变体)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗或其变体))经进一步修饰以含有本领域已知且容易获得的额外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量,并且可以具有支链或不具有支链。附接至抗体的聚合物的数目可变,并且如果附接了多于一个聚合物,那么它们可以为相同或不同的分子。通常,可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在另一个实例中,提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质性部分的缀合物。在一个实例中,非蛋白质性部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长,并且包括但不限于对普通细胞没有伤害、但是将非蛋白质性部分加热至抗体-非蛋白质性部分近端的细胞被杀死的温度的波长。
重组生产方法
本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如,替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))可以使用重组方法和组合物产生,例如,如美国专利号4,816,567中所述,其全文以引用方式并入本文。
为重组生产抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体),将编码抗体的核酸分离并且插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如,通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如,可以在细菌中产生抗体,特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。关于在细菌中表达抗体片段和多肽,参见例如美国专利No.5,648,237、No.5,789,199和No.5,840,523。(另请参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,HumanaPress,Totowa,NJ,2003),第245-254页,其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。)抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离,并且可以进一步纯化。
除了原核生物外,诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主,所述真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株,其糖基化途径已经“人源化”,从而使得产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004),和Li et al.,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株,特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如,美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如,适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他示例为由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7);人胚肾系(293或293细胞,如例如在Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所述);幼仓鼠肾细胞(BHK);小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞,如例如在Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述);猴肾细胞(CV1);非洲绿猴肾细胞(VERO-76);人宫颈癌细胞(HELA);犬肾细胞(MDCK);布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A);人肺细胞(W138);人肝细胞(Hep G2);小鼠乳腺肿瘤细胞(MMT 060562);TRI细胞(如例如在Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述);MRC 5细胞;以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));以及骨髓瘤细胞系诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体生产的某些哺乳动物宿主细胞系的综述,参见例如Yazaki和Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
免疫缀合物
本发明还提供免疫缀合物,其包含与一种或多种细胞毒性剂缀合的本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如,如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体,例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗)),所述一种或多种细胞毒性剂为诸如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶活性毒素,或其片段)或放射性同位素。
在一些情况下,免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC),其中抗体缀合至一种或多种药物,包括但不限于美登木素类(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0425 235 B1);auristatin,诸如单甲基auristatin药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298);多拉司他汀;卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296;Hinman等人,Cancer Res.53:3336-3342(1993);和Lode等人,CancerRes.58:2925-2928(1998));蒽环类药物,诸如柔红霉素或多柔比星(参见Kratz等人,Current Med.Chem.13:477-523(2006);Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters16:358-362(2006);Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005);Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000);Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002);King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002);以及美国专利号6,630,579);甲氨蝶呤;长春地碱;紫杉烷,诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、特塞他赛和奥他他赛(ortataxel);单端孢霉毒素和CC1065。
在另一种情况下,免疫缀合物包含,如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)或PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿特珠单抗))缀合至酶活性毒素或其片段,该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthin protein)、美洲商陆蛋白(Phytolacaamericana protein)(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。
在另一情况下,免疫缀合物包含,如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)和/或如本文所述的PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如,阿特珠单抗)缀合至放射性原子缀合以形成放射性缀合物。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时,它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子,例如,tc99m或I123,或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像,mri)的自旋标记物,诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂,诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的缀合物。例如,可以如Vitetta等人,Science238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂,用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO94/11026。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割连接基”。例如,可以使用对酸不稳定的连接基、肽酶敏感的连接基、对光不稳定的连接基、二甲基连接基或含二硫键的连接基(Chari等人,CancerRes.52:127-131(1992);美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物,包括但不限于市售的(例如,来自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。
D.紫杉烷
紫杉烷为可以与微管蛋白结合、促进微管组装以及稳定和/或防止微管解聚的化疗剂。示例性紫杉烷包括但不限于,紫杉醇(即,CAS#33069-62-4)、多西他赛(即,CAS#114977-28-5)、拉罗他赛、卡巴他赛、米拉他赛、特塞他赛和/或orataxel。本文包括的其他紫杉烷包括紫杉类药物10-脱乙酰浆果赤霉素III和/或其衍生物。在一些实施例中,紫杉烷为白蛋白包被的纳米颗粒(例如,nab-紫杉醇,即和/或nab-多西他赛,ABI-008)。在一些实施例中,紫杉烷为nab-紫杉醇在一些实施例,紫杉烷配制在中(例如,)和/或吐温诸如聚山梨醇酯80中(例如,)。在一些实施例中,紫杉烷为脂质体包封的紫杉烷。在一些实施例中,紫杉烷为紫杉烷的前药形式和/或缀合形式(例如,DHA与紫杉醇共价缀合、聚谷氨酸紫杉醇和/或碳酸亚油酯-紫杉醇)。在一些实施例中,紫杉醇配制为基本上不含表面活性剂(例如,在不存在CREMAPHOR和/或吐温的情况下,诸如紫杉醇)。
在一些情况下,紫杉醇作为本发明方法的一部分施用。紫杉醇可具有以下结构:
在一些情况下,方法包括施用纳米白蛋白结合型(nab)-紫杉醇。
本领域技术人员将理解,上述紫杉烷中的任一者可以以各种形式(诸如盐形式)施用,其被设想为本发明的一部分。
E.铂剂
铂剂包括含有铂作为分子的组成部分的有机化合物。通常,铂类化疗剂为铂的配位络合物。药剂包括但不限于顺铂、卡铂和奥沙利铂。
铂剂(诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂和沙铂(Staraplatin))是广泛使用的抗肿瘤药物,其引起DNA交联为单加合物、链间交联物、链内交联物或DNA蛋白交联物。铂试通常作用于鸟嘌呤的相邻N-7位置,形成1、2链内交联(Poklar等人(1996).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(15):7606-11;Rudd等人(1995).CancerChemother.Pharmacol.35(4):323-6)。所得的交联抑制癌细胞中的DNA修复和/或DNA合成。
一种在本文所述的方法中使用的示例性铂剂为顺铂,其具有以下结构:
本领域技术人员将理解,上述铂剂中的任一者可以以各种形式(诸如盐形式)施用,其被设想为本发明的一部分。
用于一线疗法的药物组合物、制剂和试剂盒
本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂中的任一者均可用于药物组合物和制剂中。抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂(例如,抗PD-L1拮抗剂抗体)、紫杉烷和铂剂的药物组合物和制剂可通过将具有期望纯度的一种、两种、三种或所有四种药剂与一种或多种任选的药用载剂(Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980))混合,以冻干制剂或水性溶液的形式制备。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒,并且包括但不限于:缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和蛋氨酸;防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六甲双铵;苯扎氯铵;苄索氯铵;苯酚、丁醇或苄醇;对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯;儿茶酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇;成盐抗衡离子,诸如钠;金属络合物(例如锌蛋白络合物);和/或非离子表面活性剂,诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用的载体还包括间质药物分散剂例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP),诸如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白,例如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公布号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中,将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些,后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分,优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如,可以期望进一步提供另外的治疗剂(例如,化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂,诸如上文所述的那些)。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中;包埋在胶体药物递送系统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中;或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)。
可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质,所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。用于体内施用的制剂通常是无菌的。例如,无菌可以通过无菌过滤膜过滤而容易地实现。
在本发明的另一实施例中,提供了一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有晚期ESCC的受试者。在一些情况下,该试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和/或铂剂。
在另一实施例中,提供了一种试剂盒,其包含用于与阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂组合使用的替瑞利尤单抗,用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有晚期ESCC的受试者。在一些实施例中,该试剂盒进一步包含阿特珠单抗、紫杉醇和/或顺铂。
K本文所提供的试剂盒可包括用于与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如,替瑞利尤单抗)、紫杉烷(例如,紫杉醇)和/或铂剂(例如,顺铂)组合使用的PD-1轴结合拮抗剂(例如,阿特珠单抗),用于根据本文所述的方法中的任一者所述治疗患有晚期ESCC(例如,局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、局部晚期不可切除的ESCC或复发性或转移性ESCC,例如,II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC(例如,IVA期ESCC))的受试者。在一些实施例中,该试剂盒进一步包含替瑞利尤单抗、紫杉醇和/或顺铂。在一些实施例中,试剂盒包含替瑞利尤单抗和阿特珠单抗。在一些实施例中,该试剂盒包含替瑞利尤单抗、阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂。
V.实例
以下是本发明的方法的实例。应当理解,在给出以上提供的一般描述的情况下,可以实践各种其他实施例。
实例1.在患有不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的患者中阿特珠单抗与替瑞利尤单抗组合或不与其组合的III期、经随机化的、双盲、安慰剂对照研究。
本例描述了一项III期研究(YO42137),该研究评估替瑞利尤单抗加阿特珠单抗与安慰剂相比在患有不可切除的食管鳞状细胞癌的患者(或无法或不愿接受手术的患者)并且其癌症在根治性同时进行的放射化学疗法未发生进展的患者中的疗效和安全性。本研究的目的是检验以下假设:在ITT群体中,替瑞利尤单抗加阿特珠单抗相对于安慰剂的可延长研究者评定的PFS和/或OS的持续时间。
研究设计
下面描述了一项经随机化的、III期、全球、多中心、双盲、安慰剂对照研究的详细信息,该研究旨在评估替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合与安慰剂相比在不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的患者(或无法或不愿接受手术的患者)并且已完成根治性同时进行的放射化学疗法的患者中的安全性和疗效。图1呈现了研究设计概述。
本研究招募约750例患者,这些患者以1:1:1的比例经随机化的分配到以下三个治疗分组之一:
·A组:替瑞利尤单抗+阿特珠单抗
·B组:替瑞利尤单抗安慰剂+阿特珠单抗
·C组:替瑞利尤单抗安慰剂+阿特珠单抗安慰剂
随机化根据以下分层因素进行分层:
·地理区域(亚洲与世界其他地区)
·PD-L1表达(肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分<10%与≥10%),如中心实验室使用研究性Ventana PD-L1(SP263)伴随诊断(CDx)测定法所评定
·在根治性放射化学疗法之前的疾病分期(II期与III期与IVA期)
患者接受替瑞利尤单抗加阿特珠单抗(A组)、安慰剂加阿特珠单抗(B组)或双重安慰剂(C组)。
在A分组中,患者在每个21天周期的第1天接受通过IV输注以每3周(Q3W)1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗,然后在每个21天周期的第1天接受通过IV输注以Q3W 600mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗,持续至多17个周期。
无论治疗是否延迟,都会继续进行肿瘤评定,直到出现RECIST v1.1规定的影像学疾病进展、撤回同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。对于因RECIST v1.1规定的影像学疾病进展以外的原因中止治疗的患者,即使他们开始新的抗癌疗法,仍将按照计划继续进行肿瘤评定,直到撤回同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。
对于影像学进展的模棱两可的发现(例如,非常小且不确定的新病灶;现有病灶中的囊性变化或坏死),必须在4周至6周内再次进行确认性扫描。如果在该下一次计划内的评定中确认进展,则进展日期应为怀疑进展时的较早日期。
治疗中止后,收集有关存活期和后续抗癌治疗的信息,直到死亡、失访、撤回同意或研究终止(以先发生者为准)。
患者在治疗期间以及治疗中止后最长1年内的指定时间点接受患者报告结局(PRO)评定。
安全性评定包括不良事件的发生率、性质和严重程度以及实验室异常,其根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0(NCI CTCAE v5.0)进行分级。CRS的严重程度也根据美国移植和细胞疗法学会共识分级量表进行分级。实验室安全性评定包括定期监测血液学和血液化学。
采集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药代动力学,并检测针对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的抗体的存在。
还采集患者样品,包括存档和新鲜肿瘤组织、血清、血浆和血液样品,用于探索性生物标志物评定。
研究治疗剂量和施用
患者接受替瑞利尤单抗加阿特珠单抗(A组)、安慰剂加阿特珠单抗(B组)或双重安慰剂(C组)。
在A分组中,患者在每个21天周期的第1天接受通过IV输注以每3周(Q3W)1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗,然后在每个21天周期的第1天接受通过IV输注以Q3W 600mg的固定剂量施用的替瑞利尤单抗,持续至多17个周期。
在B分组中,患者在每个21天周期的第1天接受通过IV输注以Q3W 1200mg的固定剂量施用的阿特珠单抗,然后在每个21天周期的第1天接受通过IV输注Q3W施用的安慰剂,持续至多17个周期。
在C分组中,患者在每个21天周期的第1天接受通过IV输注Q3W施用的安慰剂,连续施用两次,持续至多17个周期。
应继续治疗,直到根据研究者评定的实体瘤临床疗效评估标准1.1版(RECISTv1.1)出现不可接受的毒性或影像学进展,或达到至多17个治疗周期,以先发生者为准。在研究期间,患者按计划的时间间隔接受肿瘤评定。根据临床指征进行其他扫描。
阿特珠单抗/安慰剂
阿特珠单抗/安慰剂在每个21天周期的第1天通过IV输注以1200mg的固定剂量施用。阿特珠单抗/安慰剂剂量是固定的,且不依赖于体重。
不允许对阿特珠单抗进行剂量调整。
根据表3中概述的说明施用阿特珠单抗/安慰剂输注。
表3.第一次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂输注的施用
替瑞利尤单抗/安慰剂
在阿特珠单抗施用和观察期(参见表3)之后,患者在每个21天周期的第1天接受通过IV输注施用的600mg替瑞利尤单抗/安慰剂。替瑞利尤单抗/安慰剂剂量是固定的,且不依赖于体重。
不允许对替瑞利尤单抗/安慰剂进行剂量调整。
根据表3中概述的说明施用替瑞利尤单抗/安慰剂输注。
阿特珠单抗/安慰剂和替瑞利尤单抗/安慰剂
只要阿特珠单抗/安慰剂和替瑞利尤单抗/安慰剂均未永久停用,则以下规则适用:
·正常情况下,治疗周期从每个21天周期的第1天给药阿特珠单抗/安慰剂和替瑞利尤单抗/安慰剂开始。如果任一研究药物由于相关毒性而延迟,则建议另一种研究药物也延迟,因为阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的安全性相似;然而,如果研究者认为合适,一个周期可以从施用其他研究药物开始。
·在一种研究药物因药物相关毒性而延迟给药但另一种研究药物按计划给予的情况下,建议延迟的研究药物将在下一次计划内输注时施用(即,在下一个计划内的21天周期)。
治疗中断
若适合,可暂停研究治疗以管理毒性。基于现有的作用机制特征,替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件,可能加剧阿特珠单抗相关不良事件的频率或严重程度,或可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分,免疫介导的不良事件通常应归因于两种研究药物,并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/安慰剂两者。
替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/安慰剂可以暂停至多约12周(约四个周期)。如果替瑞利尤单抗/安慰剂因任何原因中断长于约12周,患者必须永久停用替瑞利尤单抗/安慰剂治疗,但如果没有禁忌症并且与医学监查员讨论确定毒性是否被认为与替瑞利尤单抗/安慰剂和/或与阿特珠单抗/安慰剂组合有关后,可以继续使用阿特珠单抗/安慰剂。向患者持续以Q3W施用单药阿特珠单抗/安慰剂,要求继续满足所有其他研究入组标准。
如果根据研究者的判断,患者可能在暂停>12周后恢复替瑞利尤单抗/安慰剂得到临床获益,则此情况除外。在这种情况下,可以在医学监查员批准后重新开始替瑞利尤单抗/安慰剂给药。
如果阿特珠单抗/安慰剂中断约>12周(或约四个周期),则患者必须永久停用阿特珠单抗/安慰剂。但是,如果根据研究者的判断,患者在暂停约>12周后可能从阿特珠单抗/安慰剂中获得临床获益,则可以在医学监查员批准后重新开始阿特珠单抗/安慰剂给药。
如果患者必须逐渐减少用于治疗不良事件的类固醇,则阿特珠单抗/安慰剂可以自最后一次给药起暂停约12周的额外时间,并且替瑞利尤单抗/安慰剂可以自最后一次给药起暂停大约12周的额外时间,直至停用类固醇,或者直至类固醇减少至强的松剂量≤10mg/天(或等效剂量)。可接受的中断时间长度将取决于调查员与医学监查员之间的共识。经医学监查员批准,可以允许因除毒性之外的原因(诸如手术程序)中断剂量。
在永久停用替瑞利尤单抗/安慰剂和阿特珠单抗/安慰剂两者后,监测患者的安全性和疗效。
伴随疗法
伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如,处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。
允许的疗法
允许患者在研究期间使用以下疗法:
·年失败率<1%的口服避孕药
·激素替代疗法
·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)
·灭活流感疫苗接种
·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂
·盐皮质激素(例如,氟氢可的松)
·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘
·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全
一般而言,按照当地护理实践,研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括既往病症)。出现输注相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或H2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫,并且应根据临床指征采用支持疗法进行治疗(例如,补充氧和β2-肾上腺素能激动剂)。
皮质类固醇、免疫抑制药物和TNFα抑制剂
全身性皮质类固醇、免疫抑制药物和TNF-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此,在常规施用全身性皮质类固醇、免疫抑制药物或TNF-α抑制剂的情况下,应考虑替代品,包括抗组胺药。如果替代方案不可行,则可由研究者酌情决定施用全身性皮质类固醇、免疫抑制药物和TNF-α抑制剂。
根据研究人员的判断,建议使用全身性皮质类固醇,以治疗与阿特珠单抗疗法相关的特定不良事件。
草药疗法
不建议同时使用草药疗法,因为它们的药代动力学、安全性和潜在的药-药相互作用通常是未知的。但是,在研究期间,可以由研究者自行决定是否使用并非旨在治疗癌症的草药疗法。
禁止疗法
禁止使用以下伴随疗法,如下所述:
·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间,禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法,无论是卫生当局批准的或实验性的,直到记录到疾病进展并且患者已终止研究治疗,但在特定环境下的姑息性放射疗法除外。
·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间禁止使用研究性疗法。
·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间,禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和IL-2),因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。
目标和疗效终点
本研究评估替瑞利尤单抗加阿特珠单抗与安慰剂相比在患有局部晚期食管鳞状细胞癌的患者(或无法或不愿接受手术的患者)并且已完成根治性同时进行的放射化学疗法的患者中的疗效和安全性。下表4中概述了研究的具体目标和相对应的终点。
表4.目标和相应的终点
注:根据RECIST v1.1,通常认为经辐照的病灶无法测量(除非已证明病灶进展)。因此,本研究中的患者(在随机化之前,其癌症在根治性同时进行的放射化学疗法后尚未产生进展)在基线时不应具有靶病灶。
疗效分析
在本研究中,共同主要疗效终点是研究者评定的PFS(由独立审查机构(IRF)评定的PFS的二次分析支持)和OS。本研究检验以下假设:与单独使用安慰剂相比,使用替瑞利尤单抗加阿特珠单抗的治疗将延长PFS和OS。
PFS作为终点可反映肿瘤生长,并且可在确定期存活获益之前进行评定。此外,其确定通常不会与后续疗法混淆,这在局部晚期疾病环境中尤其重要。此外,来自若干肿瘤类型的数据表明PFS与OS之间存在强相关性,因此支持PFS作为OS和临床获益的可靠的替代预测指标(Adunlin等人,Breast Cancer Res Treat,154:591-608(2015);Dabbous等人,AnnOncol,28Suppl。3:iii77(2017))。因此,PFS作为共同主要终点可以更早地显示获益,并且更快地将这种新的治疗分组和应用于患者。
OS的改善被普遍认为是晚期癌症患者临床获益的最佳衡量标准,并且是客观且易于测量的终点。最近的数据也表明,OS可能是比CIT更敏感的终点(Fehrenbacher等人,Lancet,387:1837-46(2016))。由于这些原因,OS也是本研究的共同主要终点。
研究者评定的无进展存活期
研究者评定的PFS被定义为从随机化到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间,如研究者根据RECIST v1.1所确定的。在分析时未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化日期删失。
双侧对数秩检验,按地理区域(亚洲与世界其他地区)、PD-L1(SP263)表达(TIC<10%与≥10%)和根治性同时进行的放射化学疗法之前的疾病分期(II期与III期与IV期)分层,用作比较治疗分组之间的PFS的主要分析。还提供未分层对数秩检验结果作为敏感性分析,以检验分层对数秩检验结果的稳健性。
使用分层Cox比例风险模型估算HR及其95%CI。分层因素与初级分层对数秩检验所用的因素相同。还提供了未分层HR。
Kaplan-Meier方法用于估计每个治疗臂的中位PFS,并构建Kaplan-Meier曲线以提供治疗臂之间差异的视觉描述。利用Brookmeyer-Crowley方法构建每个治疗分组中位PFS的95%CI。
为评定由人口统计学(例如,年龄、性别和种族/民族)和基线特征(例如,ECOG体能状态、PD-L1表达)定义的亚组之间PFS共同主要疗效终点的治疗效果均一性,提供了森林图(包括估算的HR)。
总存活期
OS定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。在分析时未报告为已死亡的患者在已知其存活之最后日期删失。无基线后存活期信息的患者在随机化日期删失。
OS分析方法与针对研究者评定的PFS所述的方法相似。使用分组顺序设计测试OS以说明中期分析。
计划对OS进行两次中期分析。OS的第一次中期分析在初次PFS分析时进行,预计将在第一例患者随机化后约34个月进行。预计此时在A分组和C分组中将发生约212例OS事件。当已在A分组和C分组观察到约240例OS事件时,进行OS的第二次中期分析,预计其将在第一例患者随机化后约40个月发生。中期分析由申办方实施。当已在A分组和C分组中观察到约280例OS事件时,对OS进行最终分析。B分组与C分组之间以及A分组与B分组之间的OS的分析时间与A分组与C分组之间的OS分析时间相同。鉴于测试层次结构,如果A分组与C分组之间的OS在中期或最终分析中无统计学意义,则此时将不对B分组与C分组之间以及A分组与B分组之间的OS进行正式测试,但是将进行描述性比较,以表征阿特珠单抗和替瑞利尤单抗的单独贡献。在这种情况下,试验将继续进行至下一个计划的OS分层测试分析时间。
如果在初次PFS分析时,A分组和C分组发生的OS事件少于175例(<500名患者中的35%),则延迟第一次中期OS分析,直至已发生212例OS事件。在初次PFS分析时,将0.000001(对总体I类错误率的影响可以忽略不计)的管理α应用于OS假设。
使用分组顺序设计进行中期分析,并且控制测试层次结构中OS终点的双侧I型错误。分别使用逼近O'Brien-Fleming边界的Lan-DeMetsα损耗函数来计算每个OS中期和最终分析的停止边界。中期和最终分析的时间以及共同主要终点的预测事件率如表5所示。还根据每次PFS/OS分析中计划的PFS/OS事件数来显示相应的α停止边界和MDD HR。在最终分析中,每个PFS/OS终点的MDD HR被认为具有临床意义且可实现。在PFS/OS分析时基于观察到的信息分数(即,分析时观察到的实际事件数超过ITT群体中计划的目标事件总数)来计算实际边界。
表5.共同主要终点的中期和最终分析的分析时间和停止边界
IRF评定的无进展存活期
IRF评定的PFS,定义为从随机化到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间,如IRF根据RECIST v1.1所确定的。在分析时未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化日期删失。
IRF评定的PFS的分析方法与针对研究者评定的PFS所述的方法相似。
研究者评定的客观缓解率
根据研究者的客观缓解被定义为完全缓解(CR)或PR,如研究者根据RECIST v1.1所确定的。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)被视为无反应者。经确认的ORR定义为在相隔≥4周连续两次实现客观缓解的患者的比例。用于ORR的分析群体是ITT群体中在基线时具有可测量疾病的所有患者。
双侧Cochran-Mantel-Haenszel检验,按地理区域(亚洲与世界其他地区)、PD-L1(SP263)表达(TIC<10%与≥10%)和根治性同时进行的放射化学疗法之前的疾病分期(II期与III期与IV期)分层,用于比较治疗分组之间的ORR。计算每个治疗分组的ORR,并且计算治疗分组之间ORR的差异。使用Clopper-Pearson方法得出每个分组的ORR的95%CI(Clopper和Pearson,Biometrika,26:404-13(1934))。利用正态逼近来计算ORR差异的95%CI。
IRF评定的客观缓解率
基于根据RECIST v1.1的IRF评定的肿瘤缓解,单独执行ORR分析。分析方法与针对研究者评定的ORR所述的那些方法相似。
缓解持续时间
在实现客观缓解的患者中评定缓解持续时间(DOR)。DOR定义为从第一次发生经确认的客观缓解(CR或PR,以先记录的状态为准)到首次发生疾病进展或因任何原因死亡的时间,以先发生者为准。在分析时癌症未发生进展且未死亡的患者将在最后一次肿瘤评定日期时删失。如果在客观缓解首次发生日期后未进行肿瘤评定,则DOR将在缓解首次发生日期被删失。DOR的分析基于患者的非随机化子集(具体而言,实现客观缓解的患者);因此治疗分组之间的比较将仅用于描述性目的。
分别基于研究者和IRF评定的肿瘤缓解进行DOR分析。分析方法与针对PFS所述的那些方法相似。
在机能、生活质量和吞咽困难方面发生有临床意义的变化的患者比例
根据EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-OES18的相应量表所测量的在身体机能、角色机能、GHS/QoL和吞咽困难方面发生有临床意义的变化(改善、恶化、保持稳定)的患者比例按治疗分组进行汇总。使用先前发表的最低限度重要差异鉴别有临床意义的变化(例如,Osoba等人,J Clin Oncol,16:139-44(1998);Cocks等人,J Clin Oncol,29:89-96(2011))。
具有里程碑意义的时间点的无进展存活期率
基于研究者评定的肿瘤缓解和IRF评定的肿瘤缓解,分别使用Kaplan-Meier方法对每个治疗分组估计12个月和18个月时的PFS率,并且使用从Greenwood公式得出的标准误计算95%CI。使用正态近似方法估计治疗分组之间PFS率差异的95%CI。
具有里程碑意义的时间点的总存活期率
使用与针对PFS率所述的相同方法估计12个月和24个月时的OS率。
患者报告结局
按治疗分组汇总每个周期EORTC QLQC30和EORTC QLQ-OES18问卷的完成率和缺失数据的原因。
对EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-OES18的所有量表进行访视平均值汇总以及较基线的变化分析。在每个研究分组的所有评定时间点计算线性变换评分(根据EORTC评分手册)的汇总统计数据(患者数量、平均值、标准偏差、中位数、最小值、最大值、95%CI)。
生物标志物
在本研究中,从所有患者采集在根治性放射化学疗法之前获得的存档组织样品,并且在筛选期间由中心实验室测试PD-L1表达。本研究招募关于PD-L1状态的所有全覆盖(all-comer)群体;但是,将患者按PD-L1表达进行分层(TIC评分<10%与≥10%),如中心实验室使用研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法所评定。美国FDA批准使用派姆单抗治疗在一线或多线在先全身性疗法后发生疾病进展的患有复发性局部晚期或转移性鳞状细胞癌的患者,这些患者的肿瘤呈PD-L1阳性,如使用DAKO 22C3 PD-L1免疫组织化学(IHC)测定法确定为CPS≥10。在食管癌交叉测定评估中,使用SP263 PD-L1 TIC≥10%鉴别出的PD-L1阳性病例与使用22C3 CPS≥10鉴别出的阳性病例非常相似。
从患者获得的存档、治疗前、治疗中和/或治疗后活检肿瘤标本用于其他基于肿瘤的生物标志物的探索性分析,这些分析可包括但不限于PD-L1/PD-1免疫生物学、TIGIT免疫生物学、肿瘤免疫生物学、耐药机制或肿瘤类型或亚型以及肿瘤突变负担。对生物标志物的评估可能有助于确定哪些患者可能从替瑞利尤单抗加阿特珠单抗中获益最多,并且可能有助于指导新型治疗和诊断选择的未来发展。
可以执行DNA和/或RNA提取和分析,以实现新一代测序(NGS)并且评估基因表达以评定其与疗效的关联和/或鉴别选定的体细胞突变和疾病途径,以增加对疾病病理生物学的了解。
在基线和研究期间采集血液样品,以评估替代生物标志物的变化。探索这些生物标志物与安全性和疗效终点之间的相关性,以鉴别可以预测哪些患者更有可能受益于阿特珠单抗的基于血液的生物标志物。
将采集组织样品用于DNA提取,以实现全外显子组测序(WES),以鉴别可预测对研究药物的应答、与进展为更严重的疾病状态相关、与发展不良事件易感性相关的变体,这可以改善不良事件监测或调查,或者可以增加对疾病生物学和药物安全性的知识和理解。基因组学越来越多地告知研究人员对疾病病理生物学的了解。WES提供了外显子组的全面表征,并且与本研究中收集的临床数据一起,可增加开发新的治疗方法或监测疗效和安全性或预测哪些患者更有可能对药物产生应答或发生不良事件的新方法的机会。数据在本研究的背景下进行分析,但也可以与其他研究的数据聚集在一起进行探索。更大数据集的可用性将有助于鉴定和表征重要的生物标志物和途径,以支持未来的药物开发。
将用于以下实验室测试的样品送到研究站点的当地实验室进行分析:
·血液学:WBC计数、RBC计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)
·化学成分(血清或血浆):碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区的护理标准)、钠、钾、氯化物、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷酸盐、钙、总胆红素、ALP、ALT、AST和LDH
·凝血:INR和aPTT
·甲状腺功能测试:促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(T3)(或未进行游离T3的部位的总T3)和游离甲状腺素(也称为T4)
·EBV血清学,如下文所概述:
-EBV VCA IgM
-EBV VCA IgG或Epstein-Barr核抗原IgG
-如果有临床指征:EBV PCR
·HIV血清学
·HBV血清学:所有患者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)和总乙型肝炎核心抗体(HBcAb);HBsAg呈阳性、HBsAg和HBsAb检测呈阴性的患者以及总HBcAb检测呈阳性的患者的HBV DNA
·HCV血清学:HCV抗体和(如果HCV抗体测试呈阳性)HCV RNA
·妊娠试验
所有育龄期女性均将在筛查时接受血清妊娠测试。在研究期间,尿液妊娠试验将在每个周期的第1天进行,研究治疗中止后,将在治疗中止访视时执行妊娠试验,并且在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天或阿特珠单抗/安慰剂最后一次给药后5个月(以较晚者为准)执行妊娠试验。如果尿液妊娠测试呈阳性,则必须通过血清妊娠测试确认。
如果女性处于月经初潮后,未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经,除更年期以外没有确定的原因),并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究者确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育,则认为妇女有生育潜力。
·尿液分析(包括pH、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液);允许使用试纸条
将用于以下实验室检查的样品(血液和肿瘤)送到一个或几个中心实验室或申办方或指定人员处进行分析:
·C反应蛋白
·PK测定
获得血清样品,使用经验证的免疫测定法测量替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗浓度。
·ADA测定
获得血清样品,使用经验证的测定法测量对替瑞利尤单抗和/或阿特珠单抗的ADA。
·探索性生物标志物测定
在访视时从所有符合条件的患者获得血液样品进行生物标志物评估(包括但不限于与食管或肿瘤免疫生物学相关的生物标志物)。可以对样品进行处理以获得血浆、血清和/或外周血单核细胞(PBMC)及其衍生物(例如,RNA和DNA)。
·自身抗体测定
可使用在第一剂研究治疗前的第1周期第1天基线时采集用于评定PK、ADA或生物标志物的血清样品进行自身抗体测定,如果患者发生免疫介导的不良事件,则需要进行此类评定。
通过使用以分层为目的的研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法(TIC<10%与≥10%)分析在根治性同时进行的放射化学疗法之前采集的存档组织样品中的PD-L1表达,并且(可选)将采集新鲜组织样品,用于其他生物标志物的探索性研究和生物标志物开发。
–基于总的和活的肿瘤含量,肿瘤组织应具有良好的质量。样品必须含有最少50个活的肿瘤细胞,无论针规或取回方法如何,这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。细针抽吸、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀以及灌洗样品是不可接受的。对于芯针活检标本,至少应提交三个芯进行评估。
–将采集所有患者在本研究之外获得的用于PD-L1结果集中评定和其他生物标志物分析的存档肿瘤组织样品(优选石蜡块;或者至少15张未染色的连续载玻片是可以接受的)。在进入研究之前,必须确认存档肿瘤组织的可用性。如果可以提供<15张未染色的连续载玻片,则患者在与医学监查员讨论后仍符合条件。细针抽吸物、来自积液或腹水的细胞沉淀和灌洗样品不满足存档组织的要求。
–如有来自不同时间点的足够的组织,则应优先考虑最近采集的组织。
–在本研究期间,要求(但不是必须)在不同时间从手术中获取额外组织样品的患者也提交这些样品进行集中检测。将多次获得单个患者的组织样品,其非常有助于理解治疗的作用机制和疾病生物学。如果未获得当地监管机构和/或所需决策机构的批准,则这一做法将不适用。对于同意接受可选活检的患者,可以根据研究者的判断在治疗中或进展时采集组织样品进行活检。可选活检应包括用于深层肿瘤组织或器官的芯针活检(优选至少3个芯针)或用于皮肤、皮下或黏膜病灶的切除、切口、穿孔或活检钳活检。如果未获得当地监管机构和/或所需决策机构的批准,则这一做法将不适用。
可以进行探索性生物标志物分析,以努力了解这些标志物(例如,TIGIT状态)与研究治疗的疗效的关联。可以在其肿瘤具有高TIGIT表达的患者群体中探索疗效结果,如通过IHC和/或RNA分析所确定。在本研究的背景下,可以对WGS数据进行探索性分析。
探索性生物标志物研究可包括但不限于与肿瘤免疫生物学相关联的基因或基因特征、PD-L1、淋巴细胞亚群、T细胞受体谱系或与T细胞活化相关联的细胞因子的分析。研究可能涉及提取DNA、无细胞DNA或RNA;分析突变、单核苷酸多态性和其他基因组变异;以及通过使用全面基因组的NGS进行基因组分析。可以对从血液中提取的DNA与从组织中提取的DNA进行比较,以通过区分种系变异和体细胞变异来鉴别体细胞变异。NGS方法可包括组织和血液样品的WES,但血液样品的WES将仅在参与研究中心执行。
研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法的使用
研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法旨在使用配备OptiView DAB IHC检测试剂盒的BenchMark ULTRA染色平台,用PD-L1(SP263)兔单克隆抗体对FFPE食管鳞状细胞癌组织中的程序性死亡配体(PD-L1)蛋白进行定性免疫组织化学评定。利用TIC评分<10%与≥10%的PD-L1表达解读IHC分析结果。
使用研究性Ventana PD-L1(SP263)CDx测定法确定PD-L1表达。利用TIC评分<10%与≥10%的PD-L1表达用作从根治性同时进行的放射化学疗法开始之前采集的存档标本治疗前组织样品进行患者分层的因素之一。
在根治性同时进行的放射化学疗法之后尚未发生进展的组织学或细胞学上证实的为不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者,无论PD-L1表达如何,均有资格入组试验。在内部采购的669例食管鳞状细胞癌组织中,研究了使用基于SP263的TIC评分对PD-L1表达的普遍性,其中94%(669例中的627例)呈PD-L1阳性(TIC≥1%),并且41%(669例中的274例)具有的TIC≥10%,这是本研究拟定的分层临界值。
使用在根治性同时进行的放射化学疗法之前采集的存档肿瘤组织(建议存档时间小于6个月)确定基线PD-L1状态。在根治性同时进行的放射化学疗法之前采集新的治疗前肿瘤活检仅用于PD-L1检测的可能性很小,并且将由研究者自行决定。
由于存档肿瘤标本主要用于PD-L1检测,并且PD-L1检测的结果将用于全覆盖试验中的患者分层,因此使用研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法对患者的健康、安全或福利没有风险。
患者可以经过额外的可选活检以用于探索性生物标志物研究,包括通过研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法进行PD-L1评定以确定PD-L1表达水平。对于同意可选活检的患者,可以根据研究者的判断在治疗前、治疗中或疾病进展时采集组织样品进行活检,并且将根据护理标准进行采样。
患者资格
纳入标准
患者必须满足以下条件才能进入研究:
·签署知情同意书
·签署知情同意书时年龄为≥18岁
·能够遵守研究方案
·ECOG体能状态为0或1
·组织学或细胞学上证实的食管鳞状细胞癌
·根据美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟第8版的II-IVA期不可切除的局部晚期疾病(医学或手术被拒绝)
-预计患者在研究过程中不会接受肿瘤切除术。
-不符合行治愈性手术的条件必须基于合格的内科、外科或放射肿瘤学家的书面意见。
-经诊断患有仅具有锁骨上淋巴结转移的颈部或上胸食管鳞状细胞癌,以及主治医师、多学科团队或肿瘤委员会认为其适合进行根治性同时进行的放射化学疗法的IVB期患者均符合条件。
·根据食管癌区域肿瘤学指南进行根治性同时进行的放化疗治疗,其标准如下:
-无法手术的癌症患者必须接受至少2个周期的铂类化学疗法以及与根治性治疗(50-64Gy)一致的放射疗法,而没有RECIST v1.1规定的影像学疾病进展证据,如随机化之前通过比较扫描(根治性同时进行的放射化学疗法前后)所记录。根据当地肿瘤学指南,颈部食管鳞状细胞癌患者可以接受更高的辐射剂量(50-66Gy)。
-随机化入组研究必须在最后一剂根治性同时进行的放射化学疗法后1-84天内进行。
·代表性存档福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本存档时间<6个月,在开始根治性放射化学疗法(根治性同时进行的放射化学疗法前的存档标本或新鲜的治疗前组织)之前采集到石蜡块(优选)或≥15张含有新鲜切割的连续切片的未染色载玻片中
-基线时有<15张未染色玻片的患者在与医学监查员讨论后可能符合条件。如果近期活检在临床上不可行,则在基线时有存档时间≥6个月大的存档肿瘤标本的患者在与医学监查员讨论后可能符合条件。
-基于总的和活的肿瘤含量,肿瘤组织应具有良好的质量,并且必须在随机化之前评估PD-L1(SP263)表达。
-其肿瘤组织不可评估PD-L1表达的患者不符合条件。
-出于分层的目的,如果提交了多个样品,则患者肿瘤的PD-L1评分将是分层前从单例患者检测的所有样品中最高的PD-L1 TIC评分。
-可接受的样品包括用于深层肿瘤组织的芯针活检,或用于皮肤、皮下或粘膜病灶的切除、切口、穿孔或钳夹活检。
-优选石蜡块中的FFPE肿瘤标本。细针抽吸、刷洗、来自积液的细胞沉淀以及灌洗样品是不可接受的。
·适当的血液和终末器官功能,如通过在研究治疗启动前14天内在最后
一剂化学疗法后获得的以下实验室检查结果所定义:
–无粒细胞集落刺激因子支持下,ANC≥1.2×109/L(1200/μL)
–淋巴细胞计数≥0.5×109/L(500/μL)
–无输血的情况下,血小板计数≥100×109/L(100,000/μL)
–血红蛋白≥90g/L(9g/dL)
可向患者输血以满足该标准。
–AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限(ULN)
–总胆红素≤1.5×ULN,但以下情况除外:
患有已知吉尔伯特病的患者:总胆红素≤3×ULN
–肌酐≤1.5×ULN
–白蛋白≥25g/L(2.5g/dL)
–对于未接受治疗性抗凝的患者:INR和aPTT≤1.5×ULN
·对于接受治疗性抗凝的患者:稳定的抗凝剂方案
·筛选时HIV检测呈阴性
·未感染乙型肝炎病毒(HBV)的患者,或在筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测呈阳性和/或总乙型肝炎核心抗体(HBcAb)检测呈阳性且不存在阳性乙型肝炎表面抗体(HBsAb)检测结果的患者:HBV DNA<500IU/mL。
–具有可检测的HBV DNA的患者应按照机构指南进行管理。抗HBV疗法的开始时间应在研究治疗开始前≥14天,并且患者应愿意在研究治疗期间继续接受抗HBV疗法,并且根据机构指南延长时间。
·筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体测试呈阴性;或筛选时HCV抗体检测呈阳性,之后HCV RNA检测呈阴性
仅对HCV抗体测试呈阳性的患者进行HCV RNA测试。
·对于有生育能力的女性:同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施,如下定义:
在治疗期间以及在阿特珠单抗/安慰剂最后一次给药后的5个月内和替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后的90天内(以较晚者为准),女性必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。
如果女性处于月经初潮后,未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经,除更年期以外没有确定的原因),并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或调查人员确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育,则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。
每年失败率为<1%的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。
应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断并非充分的避孕方法。如果当地指南或法规有要求,将在当地知情同意书中说明当地公认的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
·对于男性:同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕套,并同意不捐赠精子,定义如下:
与有生育能力的女性伴侣或妊娠的女性伴侣一起,男性在治疗期间以及在替瑞利尤单抗/安慰剂最后一次给药后90天内必须保持禁欲或使用避孕套,以避免暴露胚胎。在该同一时期,男性必须避免捐献精子。
应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断不是充分的防止药物暴露的方法。如果当地指南或法规有要求,在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。
排除标准
符合以下任何条件的患者将被排除在研究之外:
·用CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法进行既往包括抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-PD-L1和抗TIGIT治疗性抗体
·来自在先放射化学疗法的NCI CTCAE≥2级的任何未消退的毒性发生不可逆且可控的听力损失的患者符合条件。
·具有不适合治疗的完全食管梗阻的证据
·与小细胞食管癌、食管腺癌或混合癌一致的组织学
·如根据NCI CTCAE v5.0标准定义的≥2级周围神经病
·通过临床评定或影像学检查发现食管瘘的高风险,诸如食管瘘的既往史或相关症状,或原发性肿瘤侵袭大血管或气管
·在先食管切除术
·筛查时爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)病毒衣壳抗原IgM检测呈阳性应根据临床指征进行EBV聚合酶链反应(PCR)测试,以筛选活动性感染或疑似慢性活动性感染。排除EBV PCR测试呈阳性的患者。
·无法控制的肿瘤相关疼痛
需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。
·不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水,需要反复引流(每月一次或更频繁)
·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙>1.5mmol/L,钙>12mg/dL,或校正钙>ULN)
·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症,但以下情况除外:
有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。
患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。
如果满足以下所有条件,患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如,银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格:
–皮疹必须覆盖<10%的身体表面积
–疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇
–在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化
·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如,闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史,或在胸部计算机断层扫描(CT)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据
允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。
·活动性肺结核
·开始研究治疗前3个月内患有显著的心血管疾病(诸如纽约心脏协会II级或更高级别的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
·患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数<50%的患者必须正在接受治疗医师认为是最优的稳定的医学方案,若适用,咨询心脏病专家。
·在根治性同时进行的放化疗之前4周内,除诊断外的重大外科手术
·筛选前2年内有除食管癌以外的恶性肿瘤病史,但转移或死亡风险可忽略不计(例如,5年OS率>90%)的恶性肿瘤除外,诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌
在筛选之前2年内接受针对ESCC以外的浅表性粘膜癌的内镜下粘膜切除术或剥离术的患者有资格参加该研究。
·患有干扰其理解、遵循和/或依从研究程序的能力的疾病或病症的患者
·在随机化之前4周内发生过严重感染,包括但不限于,因感染、菌血症或严重肺炎的并发症或研究者认为可能影响患者安全的任何活动性感染而住院。
·在随机化之前2周内接受治疗性口服或IV抗生素治疗
接受预防性抗生素(例如,用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。
·既往异基因干细胞或实体器官移植
·任何其他疾病、新陈代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现,其禁止使用研究药物、可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
在随机化之前4周内、治疗期间以及最后一剂研究治疗后的5个月内,患者不得接种减毒活流感疫苗(例如,FluMist)。
·在随机化之前使用任何其他研究药物(包括EGFR抑制剂)治疗食管癌
·在随机化之前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内,用全身性免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和白介素2(IL-2))治疗。
·在随机化之前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α剂)治疗,或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药,但以下情况除外:
–在获得医学监查员确认后,接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如,48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者符合该研究的条件。
–接受盐皮质激素(例如,氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件。
·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应史
·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对替瑞利尤单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏
·妊娠或哺乳,或计划在研究期间、在阿特珠单抗的最后一次给药5个月内或在替瑞利尤单抗/安慰剂的最后一次给药后90天内妊娠(以较晚发生者为准)。
有生育能力的女性在随机化之前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
实例2.一项III期、经随机化的、多中心、双盲研究,旨在评估阿特珠单抗加替瑞利尤单抗与紫杉醇和顺铂组合相比于阿特珠单抗安慰剂加替瑞利尤单抗安慰剂与紫杉醇和顺铂组合作为一线治疗在患有不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性食管鳞状细胞癌的患者中的疗效和安全性
本实例描述了一项经随机化的、III期、多中心、双盲研究(YO42138),其旨在评估与阿特珠单抗安慰剂加替瑞利尤单抗安慰剂与紫杉醇和顺铂组合(安慰剂+PC)相比,阿特珠单抗加替瑞利尤单抗与紫杉醇和顺铂组合(Atezo+Tira+PC)作为一线治疗在患有不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的患者中是否安全且有效。
研究设计
下面描述了一项经随机化的、III期、多中心、双盲研究的详细信息,该研究用于评估Atezo+Tira+PC相比于安慰剂+PC在患有不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性ESCC的患者中的安全性和疗效。图2说明了研究设计。
将符合条件的患者以1:1的比例经随机化的分配至Atezo+Tira+PC或安慰剂+PC组中,并且按由中心实验室通过使用研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法评定的PD-L1表达(肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分<10%与TIC评分≥10%)、由食管切除术或放射化学疗法组成的先前治愈性治疗(是与否)以及美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(0与1)进行分层。患者接受如表6所概述的治疗。
表6.研究性治疗分组
患者接受研究治疗,直到由研究者在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态(例如,症状恶化,诸如疾病继发性疼痛)后确定的不可接受的毒性或临床获益丧失。由于在用癌症免疫疗法的T细胞应答(称为假性进展)的环境中,免疫细胞浸润可能导致肿瘤负荷的初始增加,因此根据实体瘤临床疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)的影像学进展可能不指示真正的疾病进展。在不存在不可接受的毒性的情况下,在接受用研究治疗期间满足根据RECIST v1.1的疾病进展标准的患者如果满足以下所有标准,则允许继续治疗:
·有临床获益的证据,如由研究者在审查所有可用数据后所确定的
·不存在指示明确的疾病进展的症状和体征(包括实验室值,诸如新发或恶化的高钙血症)
·不存在可归因于疾病进展的ECOG体能状态下降
·在方案允许的医学干预措施无法管理的关键解剖部位(例如,软脑膜疾病)处不存在肿瘤进展
在整个研究过程中密切监测患者的不良事件,并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版对不良事件进行分级。实验室安全性评定包括定期监测血液学和血液化学。患者每6周至9周接受一次肿瘤评定。患者在治疗期间以及治疗中止后最长1年内的指定时间点接受患者报告结局(PRO)评定。
采集血清样品进行药代动力学(PK)和免疫原性分析。采集外周血单核细胞(PBMC)和存档或新采集的肿瘤组织样品,用于确定PD-L1表达和/或探索性生物标志物研究。
治疗中止后,收集有关存活期随访和新抗癌疗法的信息,直至死亡(除非患者撤回同意或申办方终止研究)。
研究治疗剂量和施用
患者接受研究治疗,直到由研究者在综合评定影像学和生化数据、局部活检结果(如果有)和临床状态后确定的不可接受的毒性或临床获益丧失。治疗方案汇总于表7中。
阿特珠单抗/安慰剂
阿特珠单抗1200mg或匹配安慰剂(以下称为“阿特珠单抗”)在每个21天周期的第1天通过IV输注施用。根据表7中概述的说明施用阿特珠单抗输注。
表7.第一次和后续阿特珠单抗输注的施用
替瑞利尤单抗/安慰剂
替瑞利尤单抗600mg或匹配安慰剂(以下称为“替瑞利尤单抗”)将在每个21天周期的第1天通过IV输注施用。在第1周期的第1天,替瑞利尤单抗将在完成阿特珠单抗输注后60分钟施用。如果先前阿特珠单抗输注被耐受而没有输注相关反应(IRR),则后续输注之间的间隔将为30分钟;如果患者在先前阿特珠单抗输注中经历IRR,则间隔60分钟。将根据表8中概述的说明施用替瑞利尤单抗输注液。
表8.第一次和后续替瑞利尤单抗输注的施用
紫杉醇和顺铂
在第1-6周期(21天周期)的第1天,患者接受通过历经3小时(±30)分钟的IV输注的紫杉醇175mg/m2,然后接受历经2-3小时(±60分钟)的IV输注的顺铂60-80mg/m2(剂量应与生产商和机构标准一致)。在第1周期的第1天,紫杉醇在完成替瑞利尤单抗输注后60分钟施用,以便在替瑞利尤单抗施用后进行观察。如果先前替瑞利尤单抗输注被耐受而没有IRR,则后续输注之间的间隔为30分钟;如果患者在先前替瑞利尤单抗输注中经历IRR,则间隔60分钟。
患者应根据机构标准以及生产商的紫杉醇和顺铂说明书接受止吐药和IV补液。由于皮质类固醇的免疫调节效应,应在临床可行的范围内尽量减少使用皮质类固醇的预防性用药。
剂量调整
在本研究中,阿特珠单抗或替瑞利尤单抗没有剂量调整。
对于药物相关毒性的管理,紫杉醇的剂量和顺铂的剂量最多可以减少两次,如表9中所概述。如果一种化学疗法药物的剂量由于被认为仅与该药物相关的毒性而减少,则无需减少另一种化疗药物的剂量。
表9.紫杉醇和顺铂的推荐剂量减少
如果在两次剂量减少后需要进一步减少顺铂和/或紫杉醇的剂量,则应停用该药物(或两种药物,如果适用),但患者可以根据研究者的判断继续其他研究治疗。在剂量减少后,根据研究者的判断,在后续施用期间可以递增剂量。
表10提供了针对肾功能受损而减少顺铂剂量的建议。
表10针对肾功能受损的顺铂剂量减少建议
治疗中断
若适合,可暂停研究治疗以管理毒性。基于现有的作用机制特征,替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件,可能加剧阿特珠单抗相关不良事件的频率或严重程度,或可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分,免疫介导的不良事件通常应归因于两种研究药物,并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于阿特珠单抗和替瑞利尤单抗两者。
阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗可暂时停用长达12周(约四个周期)。如果启动皮质类固醇治疗毒性,则必须在≥1个月内逐渐减量至等效于≤10mg/天口服强的松或等效剂量,然后才能恢复用药。如果阿特珠单抗或替瑞利尤单抗停药>12周,患者将停用该药物。然而,该药物可能会停药>12周,以便患者在恢复治疗前逐渐减少皮质类固醇的用量。如果医学监查员同意患者可能获得临床获益,则可在停用>12周后恢复使用阿特珠单抗或替瑞利尤单抗。
基于现有的作用机制特征,替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立于阿特珠单抗的不良事件。替瑞利尤单抗还可能加剧与阿特珠单抗相关的不良事件的频率或严重程度,或者可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于这些情况在临床环境中可能无法彼此区分,免疫介导的不良事件通常应归因于两种药剂,并且应将应答免疫介导的不良事件的剂量中断或治疗终止应用于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗两者。
在经历被认为与研究治疗相关的毒性的患者中,可能会暂时停用紫杉醇和/或顺铂治疗。如果由于毒性而停用紫杉醇或顺铂>6周,则应停用这两种化学疗法药物。但是,如果医学监查员同意患者可能获得临床获益,则可在停用>6周后恢复使用紫杉醇或顺铂。
如果一种或多种研究治疗中断,应重新开始后续周期,以使研究治疗输注保持同步。
如果停用阿特珠单抗,也应停用替瑞利尤单抗,但如果患者可能获得临床获益,则可继续使用紫杉醇和顺铂,如研究者所确定的。如果停用紫杉醇、顺铂或替瑞利尤单抗,但如果患者可能获得临床获益,则可以继续使用其他药物,如研究者所确定的。
伴随疗法
伴随疗法包括患者使用除方案规定的治疗外的任何用药(例如,处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补充剂)从研究药物启动前7天到治疗终止访视。
允许的疗法
允许患者在研究期间使用以下疗法:
·年失败率<1%的口服避孕药
·激素替代疗法
·预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)
·灭活流感疫苗接种
·施用甲地孕酮醋酸酯作为食欲刺激剂
·盐皮质激素(例如,氟氢可的松)
·施用皮质类固醇用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘
·施用低剂量皮质类固醇用于体位性低血压或肾上腺皮质功能不全
·姑息性放射疗法(例如,治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下:
对于无疾病进展记录的患者,强烈建议研究者尽可能使用支持性对症治疗并且避免使用将干扰靶病灶的评定的放射疗法。
姑息性放射疗法期间可继续用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗治疗。
根据研究人员的判断,抗组胺剂、解热剂和/或镇痛剂的预防性用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗和替瑞利尤单抗输注施用。
一般而言,按照当地护理实践,研究人员应使用支持疗法而不是根据临床指征定义为谨慎或禁止疗法的疗法来管理患者的护理(包括既往病症)。出现输注相关症状的患者可以使用对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明和/或H2受体拮抗剂(例如法莫替丁、西咪替丁)或当地标准做法的等效药物进行对症治疗。严重的输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度降低或呼吸窘迫,并且应根据临床指征采用支持疗法进行治疗(例如,补充氧和β2-肾上腺素能激动剂)。
皮质类固醇和TNFα抑制剂
全身性皮质类固醇和TNF-α抑制剂可能会减弱用阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫效应。因此,在常规施用全身性皮质类固醇或TNF-α抑制剂的情况下,应考虑替代品,包括抗组胺药。如果替代方案不可行,则可以由研究者酌情决定施用全身性皮质类固醇和TNF-α抑制剂。
根据研究人员的判断,建议使用全身性皮质类固醇,以治疗与阿特珠单抗疗法相关的特定不良事件。
草药疗法
不建议同时使用草药疗法,因为它们的药代动力学、安全性和潜在的药-药相互作用通常是未知的。但是,在研究期间,可以由研究者自行决定是否使用并非旨在治疗癌症的草药疗法。
禁止疗法
禁止使用以下伴随疗法,如下所述:
·在开始研究治疗之前的不同时间段内(取决于药剂)以及研究治疗期间,禁止使用目的在于治疗癌症的伴随疗法,无论是卫生当局批准的或实验性的,直到记录到疾病进展并且患者已终止研究治疗,但在特定环境下的姑息性放射疗法除外。
·在研究治疗启动前28天内和研究治疗期间禁止使用研究性疗法。
·在研究治疗启动前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内和研究治疗期间,禁止使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和IL-2),因为这些药物可能会增加与阿特珠单抗组合给予时发生自身免疫性疾病的风险。
在研究治疗期间,禁止使用全身性免疫抑制用药(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和沙利度胺),因为这些药物可能会改变阿特珠单抗的疗效和安全性。
目标和疗效终点
本研究评估与阿特珠单抗安慰剂加替瑞利尤单抗安慰剂与紫杉醇和顺铂组合(安慰剂+PC)相比,阿特珠单抗加替瑞利尤单抗与紫杉醇和顺铂组合(Atezo+Tira+PC)作为一线治疗在患有不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性ESCC的患者中的疗效和安全性。下表11中概述了研究的具体目标和相对应的终点。
表11.目标和相应的终点
疗效分析
在本研究中,共同主要疗效终点为研究者评定的PFS和OS。本研究检验以下假设:与使用安慰剂+PC的治疗相比,使用Atezo+Tira+PC的治疗将延长PFS和OS。
PFS作为终点可以反映肿瘤的生长情况,并且可以在确定存活期益处之前进行评定;此外,其确定通常不会被后续疗法混淆。PFS的改善是否代表直接的临床获益或临床获益替代物取决于新治疗与现有疗法相比的效应幅度和获益-风险特征(FDA 2007;欧洲药品管理局2012)。
OS的改善被普遍认为是患有晚期/不可切除或转移性食管癌的患者临床获益的最佳衡量标准。最近的数据还表明,OS对于癌症免疫疗法可能是比PFS更敏感的终点。
除非另有说明,否则疗效分析在ITT群体中进行,该群体定义为所有经随机化的患者,无论其是否接受任何研究治疗,这些患者根据随机化时分配的治疗分组。
总存活期
OS定义为从随机化到任何原因导致的死亡的时间。在分析时未报告为已死亡的患者在已知其存活之最后日期删失。无基线后存活期信息的患者在随机化日期删失。
该研究的样本量基于ITT群体中证明在OS方面的疗效所需的死亡例数(OS事件)确定。为通过使用双侧显著性水平为0.04的对数秩检验来检测OS的改善,在最终OS分析中需要约267例OS事件(450例患者中的59%)才能达到总体80%的功效(假设目标HR为0.70)。最小可检测差异(MDD)为OS HR 0.775(中位OS改善为4.1个月,从安慰剂+PC分组的14个月增加至Atezo+Tira+PC分组的18.1个月)。预计OS的最终分析将在第一例患者经随机化后约34个月发生。样本量的计算和OS分析时间线的估计基于以下假设:
·患者按1:1的比例随机化分配至Atezo+Tira+PC组或安慰剂+PC组
·各分组中的OS呈一体式指数分布
·安慰剂+PC分组中的中位OS为14个月,Atezo+Tira+PC分组中的中位OS为20个月(增加6个月,对应的目标HR为0.70)
·各分组中OS的年脱落率为5%
·在初次PFS分析时进行一项计划的OS中期分析(死亡例数估计为176例),该分析使用通过Lan-DeMetsα损耗函数逼近的O'Brien-Fleming停止边界
·招募450例患者将在约16个月内进行
OS的一次中期分析在初次PFS分析时进行,估计其发生于第一例患者经随机化后约23个月时。预计此时将发生约176例OS事件(450例患者中的39%)。
如果在初次PFS分析时已发生的OS事件少于135例(<450例患者中的30%),则延迟中期OS分析,直至已发生176例OS事件。在初次PFS分析时,将0.000001(对总体I类错误率的影响可以忽略不计)的管理α应用于OS假设。
使用分组顺序设计进行中期分析,并且控制OS的I型错误。使用Lan-DeMetsα损耗函数逼近用于OS中期和最终分析的O'Brien-Fleming停止边界。表12显示了基于每次OS分析所需的OS事件数的预计时间和停止边界;在每次OS分析时计算基于观察到的信息分数(即,分析时观察到的实际事件数超过ITT群体中计划的目标事件总数)的实际边界。
表12.用于OS分析的分析时间和停止边界
FPI=参加的第一例患者;HR=危险比;MDD=最小可检测差异;OS=总存活期;
PFS=无进展存活期。
注:MDD HR基于比例风险假设来估计。
a分析时间基于方案假设来估计。实际时间取决于所需事件已发生的确切时间。
b OS中期分析将在已发生约293例PFS事件发生时进行。预计在进行初次PFS分析时将发生约176例OS事件。
无进展存活期
研究者评定的PFS被定义为从随机化到第一次发生疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间,如研究者根据RECIST v1.1所确定的。在分析时未经历疾病进展或未死亡的患者在最后一次肿瘤评定时删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化日期删失。
研究者评定的PFS的初次分析发生于在ITT群体中观察到约293例PFS事件(450例患者中的65%)时。其使用双侧显著性水平0.01的对数秩检验提供了93.5%的功效来检测PFS的目标HR(0.62)。MDD为PFS HR0.740(中位PFS改善为2.1个月,从安慰剂+PC分组的6个月增加至Atezo+Tira+PC分组的8.1个月)。预计PFS的初次分析将在第一例患者经随机化后约23个月发生。这些估计基于以下假设:
·患者按1:1的比例随机化分配至Atezo+Tira+PC组或安慰剂+PC组
·各分组中的PFS呈一体式指数分布
·安慰剂+PC分组中的中位PFS为6个月,Atezo+Tira+PC分组中的中位PFS为9.7个月(增加3.7个月,对应的目标HR为0.62)
·各分组中PFS的年脱落率为5%
·招募450例患者将在约16个月内进行
客观缓解率
客观缓解定义为研究者根据RECIST v1.1确定的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。不符合这些标准的患者(包括未经任何基线后肿瘤评估的患者)将被视为无反应者。经确认的ORR定义为在相隔≥4周连续两次实现客观缓解的患者的比例。用于ORR的分析群体是ITT群体中在基线时具有可测量疾病的所有患者。
使用按PD-L1表达(TIC评分<10%与TIC评分≥10%)、先前治愈性治疗(是与否)和ECOG体能状态(0与1)分层的双侧Cochran-Mantel-Haenszel检验比较两个治疗分组之间的ORR。计算每个治疗分组的ORR,并且计算治疗分组之间ORR的差异。使用Clopper-Pearson方法得出每个分组的ORR的95%CI(Clopper和Pearson,Biometrika,26:404-13(1934))。利用正态逼近来计算ORR差异的95%CI。
缓解持续时间
缓解持续时间(DOR)在实现客观缓解的患者中评定,如研究者根据RECIST v1.1所确定的。DOR定义为从第一次发生经确认的客观缓解(CR或PR,以先记录的状态为准)到首次发生疾病进展或因任何原因死亡的时间,以先发生者为准。在分析时未发生进展且未死亡的患者在最后一次肿瘤评定日期删失。如果在首次发生有记录的CR或PR日期后未进行肿瘤评定,则DOR在首次发生有记录的CR或PR日期删失。DOR的分析基于患者的非经随机化的子集(具体而言,实现客观缓解的患者);因此治疗分组之间的比较仅用于描述性目的。
分析方法与针对OS所述的那些方法相似。
达到经确认的恶化的时间
通过EORTC QLQ-C30的各个量表所测量的患者报告的身体技能、角色机能和GHS/QoL中的达到经确认的恶化的时间(TTCD),定义为从随机化到首次恶化(较基线下降≥10分)的时间,该时间维持连续两次评定的时间或随后在3周内因任何原因死亡。
通过EORTC QLQ-OES18的吞咽困难量表所测量的患者报告的吞咽困难中的TTCD,定义为从随机化到首次恶化(较基线增加≥10分)的时间,该时间维持连续两次评定的时间或随后在3周内因任何原因死亡。
分析方法与针对OS所述的那些方法相似。
达到进展的时间
达到进展的时间定义为从随机化到第一次发生疾病进展的时间,如研究者根据RECIST v1.1所确定的。在分析时未经历疾病进展的患者在最后一次肿瘤评定日期删失。未进行基线后肿瘤评定的患者在随机化日期删失。
分析方法将与针对OS所述的那些方法相似。
患者报告结局
按治疗分组汇总每个周期EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-OES18问卷的完成率和缺失数据的原因。
对EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-OES18的所有量表进行访视平均值汇总以及较基线的变化分析。在每个研究分组的所有评定时间点计算线性变换评分(根据EORTC评分手册)的汇总统计数据(例如,患者数量、平均值、标准偏差、中位数、最小值、最大值、95%CI)。
根据EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-OES18的相应量表所测量的在身体机能、角色机能、GHS/QoL和吞咽困难方面发生有临床意义的变化(改善、恶化、保持稳定)的患者比例按治疗分组进行汇总。使用先前发表的最低限度重要差异鉴别有临床意义的变化(例如,Osoba等人,J Clin Oncol,16:139-44(1998);Cocks等人,J Clin Oncol,29:89-96(2011))。
生物标志物
在本研究中,采集患者的存档或基线肿瘤标本,并在筛选期间由中心实验室检测PD-L1表达。除评定PD-L1状态以外,还可以分析其他探索性生物标志物,例如与替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的临床获益相关的潜在预测性和预后性生物标志物、肿瘤免疫生物学、耐药机制或肿瘤类型。
在基线和研究期间采集血液样品,以评估替代生物标志物的变化。与T细胞活化和淋巴细胞亚群相关联的生物标志物的变化可以为替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在人体的生物学活性提供证据。探索这些生物标志物与安全性和疗效终点之间的相关性,以鉴别可以预测哪些患者更有可能受益于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的基于血液的生物标志物。
探索性生物标志物研究可包括但不限于与肿瘤免疫生物学相关联的基因或基因特征、PD-L1、TIGIT、淋巴细胞亚群、T细胞受体谱系或与T细胞活化相关联的基因的分析。研究可涉及提取DNA以实现T细胞-受体测序(仅限PBMC)或提取RNA。
将用于以下实验室检查的样品送到研究中心的当地实验室进行分析:
·血液学:WBC计数、RBC计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数和分类计数(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)
·化学成分(血清或血浆):碳酸氢盐或总二氧化碳(如果被认为是该地区的护理标准)、钠、钾、氯化物、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷酸盐、钙、总胆红素、ALP、ALT、AST和LDH
·凝血:INR和aPTT
·甲状腺功能测试:促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸(T3)(或未进行游离T3的部位的总T3)和游离甲状腺素(也称为T4)
·妊娠试验
所有育龄期女性均将在筛查时接受血清妊娠测试。将在规定的后续访视中执行尿液妊娠试验。如果尿液妊娠试验呈阳性,则必须通过血清妊娠试验进行确认。
如果女性处于月经初潮后,未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经,除更年期以外没有确定的原因),并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究者确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育,则认为妇女有生育潜力。
·尿液分析(包括pH、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液);允许使用试纸条
将用于以下实验室检查的样品送到研究中心的当地实验室或中心实验室进行分析:
·HIV血清学
·EBV血清学,如下文所概述:
-EBV VCA IgM
-EBV VCA IgG或Epstein-Barr核抗原IgG
-EBV PCR(仅在有临床指征的情况下)
·HBV血清学:所有患者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗体(HBsAb)和总乙型肝炎核心抗体(HBcAb);HBsAg呈阳性、HBsAg和HBsAb检测呈阴性的患者以及总HBcAb检测呈阳性的患者的HBV DNA
·HCV血清学:HCV抗体和(如果HCV抗体测试呈阳性)HCV RNA
如果患者在筛选时HCV抗体检测呈阳性,则还必须进行HCV RNA检测以确定患者是否具有HCV感染。
·C反应蛋白
将以下样品送到一个或几个中心实验室或主办方或设计者处进行分析:
·用于通过使用经验证的测定法进行替瑞利尤单抗和阿特珠单抗PK分析的血清样品
所有患者均接受稀疏PK样品采集。
·用于通过使用经验证的测定法评定对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的ADA
·用于生物标志物探索性研究和生物标志物测定法开发的PBMC样品
·在基线时获得的存档或新收集的肿瘤组织样品,用于通过使用研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法确定PD-L1表达,实现患者分层目的以及生物标志物的探索性研究和生物标志物测定法开发
在随机化之前,应提交石蜡块中的代表性FFPE肿瘤标本(优选)或至少12张含有未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片(5张载玻片用于确定PD-L1表达,7张载玻片用于探索性生物标志物研究和生物标志物测定法开发)以及相关的病理学报告。如果只有8-11张载玻片可用,则在获得医学监查员确认后,患者可能仍符合该研究的条件。
基于总的和活的肿瘤含量,肿瘤组织应具有良好的质量。样品必须含有最少50个活的肿瘤细胞,无论针规或取回方法如何,这些细胞都可以保留细胞环境和组织架构。通过切除、芯针活检(优选至少三个芯,包埋在单个石蜡块中)或切除、切开、打孔或钳夹活检收集的样品可接受。细针抽吸(定义为不保留组织架构并产生细胞悬液和/或涂片的样品)、刷洗、来自胸腔积液的细胞沉淀和灌洗样品是不可接受的。已脱钙的来自骨转移灶的肿瘤组织是不可接受的。
如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的测试,则需要治疗前肿瘤活检。如果患者的存档组织测试结果不满足合资格标准,也可以进行治疗前肿瘤活检。
患者资格
纳入标准
患者必须满足以下条件才能进入研究:
·签署知情同意书
·签署知情同意书时年龄为≥18岁
·能够遵守研究方案
·组织学上证实的ESCC
如果主要组织学成分看起来为鳞状,除非存在小细胞成分,否则患有混合组织学(即鳞状和非鳞状)肿瘤的患者符合条件。
·符合以下标准的不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性疾病(即,不适合根治性治疗诸如放射疗法、放射化学疗法和/或手术的晚期疾病):
-未接受针对晚期疾病的在先全身性治疗
-对于接受过针对非晚期ESCC的放射化学疗法或化学疗法的患者:治疗必须以治愈目的或在辅助或新辅助环境下给予,在最后一次治疗与诊断为晚期疾病之间间隔至少6个月
·根据RECIST v1.1确定的可测量疾病
仅当自放射以来在该部位明确记录了进展性疾病时,才能将先前受照射的病变视为可测量的疾病。
·适合确定PD-L1表达(如由中心实验室通过使用研究性VentanPD-L1(SP263)CDx测定法所评定)的代表性肿瘤标本的可用性,以及适合探索性生物标志物研究和生物标志物测定法开发的可用性
在随机化之前,应提交石蜡块中的代表性福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本(优选)或至少12张含有未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片(5张载玻片用于确定PD-L1表达,7张载玻片用于探索性生物标志物研究和生物标志物测定法开发)以及相关的病理学报告。如果只有8-10张载玻片可用,则在获得医学监查员确认后,患者可能仍符合该研究的条件。如果存档肿瘤组织不可用或被确定不适合所需的检测,则必须从筛选时进行的活组织检查中获得肿瘤组织。
·ECOG体能状态为0或1
·体重指数≥13kg/m2
·预期寿命≥3个月
·适当的血液和终末器官功能,通过在研究治疗启动前14天内获得的以下实验室测试结果定义:
-无粒细胞集落刺激因子支持下,ANC≥1.5×109/L(1500/μL)
-淋巴细胞计数≥0.5×109/L(500/μL)
-无输血的情况下,血小板计数≥100×109/L(100,000/μL)
-血红蛋白≥90g/L(9g/dL)
可向患者输血以满足该标准。
-AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限(ULN),但以下情况除外:
记录有肝转移的患者:AST和ALT≤5×ULN
记录有肝或骨转移的患者:ALP≤5×ULN
-总胆红素≤1.5×ULN,但以下情况除外:
患有已知吉尔伯特病的患者:总胆红素≤3×ULN
-肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥60mL/min(通过使用Cockcroft-Gault公式来计算)
-无输血的情况下,白蛋白≥25g/L(2.5g/dL)
-对于未接受治疗性抗凝的患者:INR和aPTT≤1.5×ULN
·对于接受治疗性抗凝的患者:稳定的抗凝剂方案
·筛选时HIV检测呈阴性
·筛选时爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)呈阴性
患者在筛选时必须具有阴性EBV病毒衣壳抗原(VCA)IgM检测结果才有资格参加该研究。如果有临床指征,患者将在筛选时接受EBV聚合酶链反应(PCR)检测,并且PCR检测必须呈阴性才有资格参加该研究。
·携带乙型肝炎病毒(HBV)的患者:筛选时HBV DNA<500IU/mL(或2500拷贝数/mL)
对于具有可检测的乙型肝炎表面抗原或可检测的HBV DNA的患者,应按照机构指南进行管理。接受抗病毒药物治疗的患者必须在随机化之前至少2周开始治疗,并且应在最后一剂研究治疗继续治疗至少6个月。
·筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体测试呈阴性;或筛选时HCV抗体检测呈阳性,之后HCV RNA检测呈阴性
仅对HCV抗体检测呈阳性的患者进行HCV RNA检测。
·对于有生育能力的女性:同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施,并同意不捐献卵子,定义如下:
在治疗期间和在替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内、阿特珠单抗最后一次给药后5个月内、培美曲塞和紫杉醇或顺铂最后一次给药后6个月内,女性必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。在该同一时期,女性必须避免捐献卵子。
如果女性处于月经初潮后,未达到绝经后状态(连续≥12个月闭经,除更年期以外没有确定的原因),并且没因手术(即切除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究者确定的其他原因(例如苗勒管发育不全)而永久不育,则认为妇女有生育潜力。生育潜力的定义可能会根据当地的指导方针或法规进行调整。
每年失败率为<1%的避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。
应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断并非充分的避孕方法。如果当地指南或法规有要求,将在当地知情同意书中说明当地公认的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
·对于男性:同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法,并同意不捐赠精子,定义如下:
在治疗期间和紫杉醇和顺铂最后一次给药后6个月内,与有生育能力的未妊娠女性伴侣一起,男性必须保持禁欲或使用避孕套加年失败率<1%的额外避孕方法。在中止化学疗法的情况下,在最后一剂化学疗法后继续接受替瑞利尤单抗超过6个月的男性必须保持禁欲或使用避孕套,直到替瑞利尤单抗最后一次给药后90天。在该同一时期,男性必须避免捐献精子。
与妊娠的女性伴侣一起,在治疗期间以及替瑞利尤单抗最后一次给药后90天内和紫杉醇或顺铂最后一次给药后6个月内,男性必须保持禁欲或使用避孕套,以避免暴露胚胎。
应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温避孕或排卵后的方法)和戒断并非充分的避孕方法。如果当地指南或法规有要求,将在当地知情同意书中说明当地公认的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
排除标准
符合以下任何条件的患者将被排除在研究之外:
·在开始研究治疗前4周内接受针对ESCC的姑息性放射治疗
·具有瘘管的证据(食管/支气管或食管/主动脉)
·具有不适合治疗的完全食管梗阻的证据
·有症状的、未经治疗的或活动性进展的CNS转移
具有经治疗的CNS病灶的无症状患者符合条件,前提是满足以下所有标准:
-根据RECIST v1.1确定的可测量疾病必须存在于CNS之外。
-患者无颅内出血或脊髓出血史。
-患者在研究治疗启动前的7天内未进行立体定向放射疗法,在研究治疗启动前的14天内未进行全脑放射疗法,或在研究治疗启动前的28天内未进行神经外科切除术。
-患者没有对于作为CNS疾病疗法的皮质类固醇的持续需求。允许使用稳定剂量的抗惊厥疗法。
-转移仅限于小脑或幕上区域(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)。
-没有证据表明在完成CNS定向疗法与研究治疗启动之间存在中期进展。
筛选时新检测到CNS转移的无症状患者在接受放射疗法或手术后符合该研究的条件,无需重复筛选脑部扫描。
·无法控制的肿瘤相关疼痛
需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。
适合姑息性放射疗法后的症状性病灶(例如,骨转移或引起神经碰触的转移)应在随机化前进行治疗。患者应当已从放射治疗的影响中恢复。不要求最短恢复期。
在进一步增长的情况下可能导致功能缺陷或顽固性疼痛的无症状性转移性病灶(例如,目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移),应在随机化前考虑进行局部区域治疗(如果合适的话)。
·不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水,需要反复引流(每月一次或更频繁)
·不受控制或有症状的高钙血症(离子化钙>1.5mmol/L,钙>12mg/dL,或校正钙>ULN)
·软脑膜疾病史
·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症,但以下情况除外:
有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者符合该研究的条件。
患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。
如果满足以下所有条件,患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如,银屑病关节炎患者除外)的患者符合本研究的资格:
-皮疹必须覆盖<10%的身体表面积
-疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。
-在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化
·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如,闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史,或在胸部计算机断层扫描(CT)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据
允许有辐射场中的放射性肺炎(纤维化)病史。
·在研究治疗启动前4周内发生过严重慢性或活动性感染,包括但不限于,因感染、菌血症或严重肺炎的并发症而住院
·在研究治疗启动前2周内用治疗性口服或IV抗生素治疗
接受预防性抗生素(例如,用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病恶化)的患者符合该研究的条件。
·活动性肺结核
·在研究治疗启动前4周内进行过除用于诊断外的大手术或预计在研究期间需要进行大手术
·以下心血管风险因素中的任一者:
-心源性胸痛,定义为开始研究治疗之前28天内限制日常生活工具活动的中度疼痛
-开始研究治疗之前28天内发生症状性肺栓塞
-开始研究治疗之前6个月内发生急性心肌梗死
-开始研究治疗之前6个月内发生符合纽约心脏协会III级或IV级的心力衰竭
-开始研究治疗之前6个月内发生≥2级室性心律失常
-开始研究治疗之前6个月内发生脑血管意外
-不受控制的高血压,定义为在开始研究治疗之前28天内,尽管使用抗-高血压药物,但收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg
-开始研究治疗之前28天内发生晕厥或癫痫发作
·对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应史
·筛选前2年内有恶性肿瘤病史,但本研究中考察的癌症以及转移或死亡风险可忽略不计(例如,5年总存活期(OS)率>90%)的恶性肿瘤除外,诸如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌
·筛选时患有≥2级周围神经病
·在开始研究治疗前14天内,尽管进行了标准医疗管理,但存在不受控制的糖尿病或钾、钠或校正钙的≥2级异常
·任何其他疾病、医疗状况、代谢功能障碍、酒精或药物滥用或依赖、体格检查发现或临床实验室发现,其禁止使用研究药物、可能影响对结果的解释或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
·外周静脉通路不良
·用CD137激动剂、T细胞共刺激或免疫检查点阻断疗法进行在先治疗,包括抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-PD-L1和抗TIGIT治疗性抗体
·在开始研究治疗之前4周内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内,用全身性免疫刺激剂(包括但不限于,干扰素和白介素2)进行治疗
·在开始研究治疗之前14天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内,用化学疗法、免疫疗法(例如,白介素、干扰素、胸腺素)或任何研究性疗法进行治疗
·在开始研究治疗之前2周内用全身性免疫抑制用药(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α剂)进行治疗,或预期在研究治疗期间需要全身性免疫抑制用药,但以下情况除外:
-在与医学监查员讨论后,接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如,48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者可能符合该研究的条件
-接受盐皮质激素(例如,氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的条件
·既往异基因干细胞或实体器官移植
·在开始研究治疗之前4周内用减毒活疫苗治疗,或者预期在研究治疗期间或在最后一剂研究治疗后5个月内需要此类疫苗
·同时参加另一项治疗性临床试验
·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗制剂的任何成分过敏
·已知对替瑞利尤单抗制剂的任何成分过敏或有超敏反应
·妊娠或哺乳
有生育能力的女性在研究治疗启动前14天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。
实例3.抗TIGIT抗体替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合在转移性食管癌患者中的Ib期研究的结果
一项Ib期剂量递增和剂量扩展研究(GO30103,NCT02794571)显示,替瑞利尤单抗(tira)与阿特珠单抗(atezo)组合是安全且可耐受的,并且在PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的扩展队列中观察到活性(Bendell等人,Phase Ia/Ib dose-escalation study of theanti-TIGIT antibody tiragolumab as a single agent and in combination withatezolizumab in patients with advanced solid tumors.In:Proceedings of the111th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2020June22-24.Philadelphia(PA):AACR;2020.Abstract CT302)。
评定tira+atezo在先前未接受过癌症免疫疗法治疗的转移性PD-L1阳性食管癌患者中的初步安全性和抗肿瘤活性。
方法
入组该Ib期扩展队列的患者患有鳞状或腺癌组织学转移性食管癌,他们在接受现有疗法后发生进展。患者具有ECOG PS 0-1,先前未接受过癌症免疫疗法治疗,并且从美国、欧盟和亚洲招募。食管肿瘤的PD-L1表达通过中心免疫组织化学审查来确定。患者接受每3周(Q3W)tira 400mg或600mg IV+atezo 1200mg IV Q3W,直到发生疾病进展、无法耐受的毒性或患者/研究者决定。在2019年12月2日的数据截止日期评估tira+atezo的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。
结果
19例鳞状或腺癌组织学转移性食管癌患者接受治疗:中位年龄为62岁,5例患者(26%)具有ECOG 0并且14例患者(74%)具有ECOG 1,14例患者(74%)接受过≥2种在先疗法,6例患者(32%)来自亚洲并且13例(68%)来自美国/欧盟。如研究者所评定的治疗相关不良事件(TRAE)的发生率为63%(12例患者),≥3级TRAE发生率为5%(1例患者);未发生4级或5级TRAE。≥15%的患者报告的最常见的不良事件是贫血(3例患者,16%)、咳嗽(16%)、吞咽困难(16%)和发热(16%)。在16例接受过至少一次肿瘤评定的可评估患者中,有4例发生经确认的部分缓解(客观缓解率为25%)并且疾病控制率为50%,其中2例患者在1+年时仍在研究中。
结论
Tira与atezo组合耐受良好,并且在转移性食管癌患者中具有可接受的安全性特征。在一个先前未接受过免疫疗法的转移性食管癌患者队列中,观察到初步抗肿瘤活性。
实例4.PD-L1作为替瑞利尤单抗+阿特珠单抗治疗的预测性生物标志物
在Ib期研究(GO30103;NCT02794571)中,替瑞利尤单抗作为单一疗法以及与阿特珠单抗组合用于多种实体瘤类型的耐受性良好。在针对1L NSCLC(NCT03563716)的随机化II期CITYSCAPE研究中,在治疗意向(ITT)人群中,在替瑞利尤单抗+阿特珠单抗中观察到与安慰剂+阿特珠单抗相比,ORR和PFS有临床意义的改善。在PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的亚组中看到了更大程度的改善(使用PharmDx 22C3 IHC测定法评定;数据截止日期为2019年12月;中位随访时间为10.9个月)。
发现PD-L1作为替瑞利尤单抗+阿特珠单抗治疗的预测性生物标志物的价值在不同的PD-L1测定法中是一致的。使用pharmDx 22C3测定法(ITT群体)和ConformitéEuropéenne(欧洲合规性)体外诊断(CE-IVD0VENTANA SP263 IHC测定法(生物标志物可评估群体))进行IHC以评估所有可用患者样品的PD-L1蛋白质表达;PD-L1表达水平使用每个测定法的既定算法进行评分。BEP和ITT群体的基线特征相似(表89)。
表13.第一次和后续替瑞利尤单抗输注的施用
*并非所有患者都有可用的组织样品用于以SP263 IHC测定法进行的测试。
PD-L1亚组的患病率在两种IHC测定法之间是相当的(图3)。对于PD-L1 22C3测定法,高TPS被归类为TPS≥50%;低TPS被归类为TPS1-49%。对于SP263 IHC测定法,高TC被归类为TC≥50%;低TC被归类为TC 1-49%。在由SP263定义的PD-L1阳性(TC≥1%)亚组(PFSHR0.56,95%CI:0.34-0.92)与由22C3定义的PD-L1阳性(TPS≥1%)亚组之间观察到替瑞利尤单抗+阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的ORR和PFS改善相当(图4A、4B、5A和5B)。在由SP263定义的PD-L1高(TC≥50%)亚组(PFS HR 0.23,95%CI:0.10-0.53)与由22C3定义的PD-L1高(TPS≥50%)亚组之间观察到替瑞利尤单抗+阿特珠单抗与阿特珠单抗单一疗法的ORR和PFS改善相当(图6A、6B、7A和7B)。
通过22C3或SP263 IHC评定的高PD-L1表达可能是替瑞利尤单抗+阿特珠单抗联合治疗的重要预测生物标志物。
VI.其他实施例
可以根据以下编号的实施例中的任一个来定义本文描述的技术的一些实施例:
1.一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中该受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
2.根据实施例1所述的方法,其中在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过89天,完成根治性放化疗治疗。
3.根据实施例1或2所述的方法,其中根治性放化疗治疗包含至少两个周期的铂类化学疗法和放射疗法,而没有影像学疾病进展的证据。
4.根据实施例1至3中任一项所述的方法,其中在一个或多个给药周期期间,不向受试者或受试者群体施用化学疗法。
5.根据实施例1至4中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
6.根据实施例1至5中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的剂量施用。
7.根据实施例6所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
8.根据实施例1至7中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用。
9.根据实施例1至8中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的剂量施用。
10.根据实施例9所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
11.根据实施例10所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
12.根据实施例1至11中任一项所述的方法,其中一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。
13.根据实施例1至4中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
14.根据实施例13所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
15.根据实施例14所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
16.根据实施例1至4和13至15中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
17.根据实施例16所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
18.根据实施例17所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
19.根据实施例18所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
20.根据实施例1至4中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
21.根据实施例20所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
22.根据实施例21所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
23.根据实施例1至4和20至22中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
24.根据实施例23所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
25.根据实施例24所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
26.根据实施例25所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
27.根据实施例1至26中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
28.根据实施例27所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
29.根据实施例27或28所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
30.根据实施例29所述的方法,其中X1是E。
31.根据实施例29所述的方法,其中X1是Q。
32.根据实施例27至31中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包括:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
33.根据实施例1至32中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包括:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
34.根据实施例1至33中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
35.根据实施例34所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
36.根据实施例1至35中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
37.根据实施例1至26和34至36中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有完整的Fc介导的效应子功能。
38.根据实施例37所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT或TJ-T6。
39.根据实施例1至30和32至38中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体是替瑞利尤单抗。
40.根据实施例1至26和34至36中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有增强的Fc介导的效应子功能。
41.根据实施例1至26、34至38和40中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为SGN-TGT。
42.根据实施例1至26和34至36中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体不具有完整的Fc介导的效应子功能。
43.根据实施例1至26、34至36和42中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902。
44.根据实施例1至35中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体是选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
45.根据实施例1至26和34至43中任一项所述的方法,其中TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
46.根据实施例45所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
47.根据实施例46所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、domvanalimab或BMS-986207。
48.根据实施例47所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
49.根据实施例45所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG4亚类抗体。
50.如实施例49所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为ASP8374或COM902。
51.根据实施例1至50中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
52.根据实施例51所述的方法,其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
53.根据实施例1至52中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
54.根据实施例53所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
55.根据实施例51所述的方法,其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
56.根据实施例55所述的方法,其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
57.根据实施例1至52中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
58.根据实施例57所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
59.根据实施例1至58中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
60.根据实施例57至59中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
61.根据实施例60所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
62.根据实施例60或61所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
63.根据实施例57至61中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
64.根据实施例57至63中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
65.根据实施例64所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
66.根据实施例1至65中任一项所述的方法,其中方法包括在一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
67.根据实施例1至66中任一项所述的方法,其中方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。
68.根据实施例67所述的方法,其中方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
69.根据实施例68所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
70.根据实施例1至66中任一项所述的方法,其中方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
71.根据实施例70所述的方法,其中方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
72.根据实施例71所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
73.根据实施例1至66中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
74.根据实施例1至73中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
75.根据实施例74所述的方法,其中方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
76.根据实施例74或75所述的方法,其中方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。
77.根据实施例1至76中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
78.根据实施例77所述的方法,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
79.根据实施例78所述的方法,其中可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
80.根据实施例79所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
81.根据实施例80所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
82.根据实施例81所述的方法,其中IHC测定法为Ventana SP263 IHC测定法。
83.根据实施例82所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
84.根据实施例83所述的方法,其中TIC评分大于或等于10%。
85.根据实施例82或83所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
86.根据实施例84所述的方法,其中TIC评分大于或等于10%且小于50%。
87.根据实施例80所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
88.根据实施例87所述的方法,其中IHC测定法为pharmDx 22C3 IHC测定法。
89.根据实施例88所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)或大于或等于1%的肿瘤比例评分(TPS)。
90.根据实施例80所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
91.根据实施例90所述的方法,其中IHC测定法为Ventana SP142 IHC测定法。
92.根据实施例80所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
93.根据实施例92所述的方法,其中IHC测定法为pharmDx 28-8IHC测定法。
94.根据实施例77所述的方法,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
95.根据实施例94所述的方法,其中已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合确定了可检测的PD-L1的核酸表达水平。
96.根据实施例1至95中任一项所述的方法,其中ESCC为局部晚期ESCC。
97.根据实施例1至96中任一项所述的方法,其中ESCC为不可切除的ESCC。
98.根据实施例1至97中任一项所述的方法,其中ESCC为复发性或转移性ESCC。
99.根据实施例1至98中任一项所述的方法,其中ESCC包括颈段食管肿瘤。
100.根据实施例1至99中任一项所述的方法,其中ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC,任选地其中IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
101.根据实施例1至100中任一项所述的方法,其中受试者或受试者群体先前未接受过用癌症免疫疗法治疗。
102.根据实施例1至100中任一项所述的方法,其中受试者或受试者群体已完成针对ESCC的先前癌症免疫疗法。
103.根据实施例1至102中任一项所述的方法,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的无进展存活期(PFS)的增加。
104.根据实施例1至103中任一项所述的方法,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。
105.根据实施例1至104中任一项所述的方法,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。
106.根据实施例105所述的方法,其中治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约4个月或约8个月。
107.根据实施例105所述的方法,其中治疗使得受试者群体的中位PFS为约15个月至约23个月。
108.根据实施例1至107中任一项所述的方法,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的总存活期(OS)的增加。
109.根据实施例1至107中任一项所述的方法,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。
110.根据实施例1至107中任一项所述的方法,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。
111.根据实施例110所述的方法,其中治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约7个月或约12个月。
112.根据实施例111所述的方法,其中治疗使得受试者群体的中位OS为约24个月至约36个月。
113.根据实施例1至112中任一项所述的方法,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
114.根据实施例1至112中任一项所述的方法,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。
115.根据实施例1至112中任一项所述的方法,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者或受试者群体的DOR的增加。
116.根据实施例1至115中任一项所述的方法,其中治疗使得完全缓解或部分缓解。
117.根据实施例1至116中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体施用至少五个给药周期。
118.根据实施例117所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体施用17个给药周期。
119.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
120.根据实施例119所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。
121.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
122.根据实施例121所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。
123.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
124.根据实施例123所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。
125.根据实施例119至124中任一项所述的方法,其中在一个或多个给药周期期间,不向受试者施用化学疗法。
126.根据实施例119至125中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
127.根据实施例119至126中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
128.根据实施例119至127中任一项所述的方法,其中ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、复发性或转移性ESCC、或包含颈段食管肿瘤的ESCC。
129.根据实施例119至128中任一项所述的方法,其中ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC。
130.根据实施例129所述的方法,其中IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
131.根据实施例119至130中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者施用17个给药周期。
132.根据实施例1至131中任一项所述的方法,其中受试者为人。
133.一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据实施例1至118中任一项所述的方法治疗患有ESCC的受试者。
134.根据实施例133所述的试剂盒,其中试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。
135.一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合使用的PD-1轴结合拮抗剂,用于根据实施例1至118中任一项所述的方法治疗患有ESCC的受试者。
136.根据实施例135所述的试剂盒,其中试剂盒进一步包含抗TIGIT拮抗剂抗体。
137.根据实施例133至136中任一项所述的试剂盒,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
138.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和一种PD-1轴结合拮抗剂,其用于治疗患有ESCC的受试者的方法中。
139.根据实施例138所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中该受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗(例如,根治性同时进行的放化疗治疗)。
140.根据实施例139所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中在施用抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂之前不超过89天,完成根治性放化疗治疗。
141.根据实施例139或140所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中根治性放化疗治疗包含至少两个周期的铂类化学疗法和放射疗法,而没有影像学疾病进展的证据。
142.根据实施例139至141中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中在一个或多个给药周期期间,不向受试者施用化学疗法。
143.根据实施例139至142中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
144.根据实施例139至143中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的固定剂量施用。
145.根据实施例144所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
146.根据实施例139至145中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用。
147.根据实施例1至146中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量施用。
148.根据实施例147所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
149.根据实施例148所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
150.根据实施例139至148中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。
151.根据实施例139至142中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
152.根据实施例151所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
153.根据实施例152所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
154.根据实施例139至142和151至153中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
155.根据实施例154所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
156.根据实施例155所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
157.根据实施例156所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
158.根据实施例139至142中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
159.根据实施例158所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
160.根据实施例159所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
161.根据实施例139至142和158至160中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
162.根据实施例161所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
163.根据实施例162所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
164.根据实施例163所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
165.根据实施例1至164中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
166.根据实施例165所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
167.根据实施例165或166所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
168.根据实施例167所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中X1为E。
169.根据实施例167所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中X1为Q。
170.根据实施例165至169中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
181.根据实施例139至170中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
172.根据实施例139至171中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
173.根据实施例172所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
174.根据实施例139至173中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
175.根据实施例139至164和172至174中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有完整的Fc介导的效应子功能。
176.根据实施例175所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT或TJ-T6。
177.根据实施例139至168和170至176中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
178.根据实施例139至164和172至174中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有增强的Fc介导的效应子功能。
179.根据实施例139至164、172至176和178中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为SGN-TGT。
180.根据实施例139至164和172至174中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体不具有Fc介导的效应子功能。
181.根据实施例139至164、172至174和180中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902。
182.根据实施例129至163中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
183.根据实施例139至164和172至181中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。184.根据实施例183所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
185.根据实施例184所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、domvanalimab或BMS-986207。
186.根据实施例185所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
187.根据实施例183所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IgG类抗体为IgG4亚类抗体。
188.根据实施例187所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为ASP8374或COM902。
189.根据实施例139至188中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
190.根据实施例189所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
191.根据实施例1至190中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
192.根据实施例191所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
193.根据实施例189所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
194.根据实施例193所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
195.根据实施例139至190中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
196.根据实施例195所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
197.根据实施例139至196中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
198.根据实施例195至197中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
199.根据实施例198所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
200.根据实施例198或199所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为a全长抗体。
201.根据实施例195至199中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
202.根据实施例195至201中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
203.根据实施例202所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
204.根据实施例139至203中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括在一个或多个给药周期中每个给药周期的约第1天向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
205.根据实施例139至204中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂。
206.根据实施例205所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
207.根据实施例206所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
208.根据实施例139至204中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
209.根据实施例208所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
210.根据实施例209所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
211.根据实施例139至204中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
212.根据实施例139至211中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
213.根据实施例212所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
214.根据实施例212或213所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂。
215.根据实施例139至214中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
216.根据实施例215所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
217.根据实施例216所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
218.根据实施例217所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
219.根据实施例218所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
220.根据实施例219所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法为Ventana SP263 IHC测定法。
221.根据实施例220所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
222.根据实施例221所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中TIC评分大于或等于10%。
223.根据实施例220或221所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
224.根据实施例222所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中TIC评分大于或等于10%且小于50%。
225.根据实施例218所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
226.根据实施例225所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法为pharmDx 22C3 IHC测定法。
227.根据实施例226所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)或大于或等于1%的TPS。
228.根据实施例218所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
229.根据实施例228所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法为Ventana SP142 IHC测定法。
230.根据实施例218所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
231.根据实施例230所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中IHC测定法为pharmDx 28-8IHC测定法。
232.根据实施例215所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
233.根据实施例232所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合确定。
234.根据实施例139至233中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中ESCC为局部晚期ESCC。
235.根据实施例139至234中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中ESCC为不可切除的ESCC。
236.根据实施例139至235中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中ESCC为复发性或转移性ESCC。
237.根据实施例139至236中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中ESCC包括颈段食管肿瘤。
238.根据实施例139至237中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC,任选地其中IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
239.根据实施例139至238中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中受试者或受试者群体先前未接受过用癌症免疫疗法治疗。
240.根据实施例139至238中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中受试者已完成针对ESCC的先前癌症免疫疗法。
241.根据实施例139至240中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的无进展存活期(PFS)的增加。
242.根据实施例139至241中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的PFS的增加。
243.根据实施例139至242中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的PFS的增加。
234.根据实施例243所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约4个月或约8个月。
245.根据实施例243所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗使得受试者群体的中位PFS为约15个月至约23个月。
246.根据实施例139至245中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的总存活期(OS)的增加。
247.根据实施例139至245中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的OS的增加。
248.根据实施例139至245中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的OS的增加。
249.根据实施例248所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约7个月或约12个月。
250.根据实施例248所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗使得受试者群体的中位OS为约24个月至约36个月。
251.根据实施例139至250中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用PD-1轴结合拮抗剂而不使用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
252.根据实施例139至251中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与使用抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的DOR的增加。
253.根据实施例139至250中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗与不使用抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得受试者的DOR的增加。
254.根据实施例139至253中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中治疗使得完全缓解或部分缓解。
255.根据实施例139至254中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括向受试者施用至少五个给药周期。
256.根据实施例255所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中方法包括向受试者施用17个给药周期。
257.抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,该药物用于与PD-1轴结合拮抗剂组合治疗患有ESCC的受试者,其中治疗根据实施例1至118中任一项所述的方法。
258.PD-1轴结合拮抗剂用于制备药物的用途,该药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合治疗患有ESCC的受试者,其中治疗根据实施例1至118中任一项所述的方法。
259.根据实施例257或258所述的用途,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。
260.根据实施例257或258所述的用途,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
261.一种用于治疗患有晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中该受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
262.一种用于治疗不适合手术的患有晚期ESCC的受试者或受试者群体的方法,该方法包括向该受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。
263.根据实施例262所述的方法,其中受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
264.根据实施例261至263中任一项所述的方法,其中受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。
265.根据实施例261至263中任一项所述的方法,其中受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。
266.根据实施例265所述的方法,其中针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法。
267.根据实施例266所述的方法,其中放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用。
268.根据实施例261至267中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
269.根据实施例268所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的固定剂量施用。
270.根据实施例269所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
271.根据实施例261至270中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用。
272.根据实施例271所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量施用。
273.根据实施例272所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
274.根据实施例261至273中任一项所述的方法,其中紫杉烷以每三周约100至250mg/m2的剂量施用。
275.根据实施例274所述的方法,其中紫杉烷以每三周150至200mg/m2的剂量施用。
276.根据实施例275所述的方法,其中紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用。
277.根据实施例261至276中任一项所述的方法,其中铂剂以每三周约20至200mg/m2的剂量施用。
278.根据实施例277所述的方法,其中铂剂以每三周约40至120mg/m2的剂量施用。
279.根据实施例278所述的方法,其中铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
280.根据实施例279所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
281.根据实施例261至280中任一项所述的方法,其中一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。
282.根据实施例261至281中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在4至8个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
283.根据实施例282所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在六个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
284.根据实施例282或283所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导阶段给药周期之后的一个或多个维持阶段给药周期中施用。
285.根据实施例284所述的方法,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
286.根据实施例282至285中任一项所述的方法,其中诱导阶段给药周期和/或一个或多个维持阶段给药周期中的每一个的长度为21天。
287.根据实施例261至267中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
288.根据实施例287所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
289.根据实施例288所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
290.根据实施例261至267和287至289中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
291.根据实施例290所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
292.根据实施例291所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
293.根据实施例292所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
294.根据实施例287至293中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
295.根据实施例261至267中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
296.根据实施例295所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
297.根据实施例296所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
298.根据实施例261至267和295至297中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
299.根据实施例298所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
300.根据实施例299所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
301.根据实施例300所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
302.根据权利要求295至301中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略所述紫杉烷和所述铂剂。
303.根据实施例287至302中任一项所述的方法,其中紫杉烷每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
304.根据实施例287至303中任一项所述的方法,其中铂剂每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
305.根据实施例261至304中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
306.根据实施例305所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
307.根据实施例305或306所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
308.根据实施例307所述的方法,其中X1是E。
309.根据实施例307所述的方法,其中X1是Q。
310.根据实施例305至309中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包括:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
311.根据实施例261至310中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包括:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
312.根据实施例261至311中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
313.根据实施例312所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
314.根据实施例261至313中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
315.根据实施例261至304和312至314中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有完整的Fc介导的效应子功能。
316.根据实施例315所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT或TJ-T6。
317.根据实施例261至308和310至316中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体是替瑞利尤单抗。
318.根据实施例261至304和312至314中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有增强的Fc介导的效应子功能。
319.根据实施例261至304、312至314和318中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为SGN-TGT。
320.根据实施例261至304和312至314中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体不具有完整的Fc介导的效应子功能。
321.根据实施例261至304、312至314和320中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902。
322.根据实施例261至313中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体是选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
323.根据实施例261至304和312至321中任一项所述的方法,其中TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
324.根据实施例323所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
325.根据实施例324所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、domvanalimab或BMS-986207。
326.根据实施例325所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
327.根据实施例323所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG4亚类抗体。
328.根据实施例327所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为ASP8374或COM902。
329.根据实施例261至328中任一项所述的方法,其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
330.根据实施例329所述的方法,其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
331.根据实施例261至330中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
332.根据实施例331所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
333.根据实施例329所述的方法,其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
334.根据实施例333所述的方法,其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
335.根据实施例261至330中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
336.根据实施例335所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
337.根据实施例261至336中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
338.根据实施例335至337中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
339.根据实施例338所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
340.根据实施例338或339所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
341.根据实施例335至339中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
342.根据实施例335至339中任一项所述的方法,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
343.根据实施例342所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
344.根据实施例261至343中任一项所述的方法,其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。
345.根据实施例344所述的方法,其中紫杉烷为紫杉醇。
346.根据实施例261至345中任一项所述的方法,其中铂剂为顺铂或卡铂。
347.根据实施例346所述的方法,其中铂剂为顺铂。
348.根据实施例261至347中任一项所述的方法,其中方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。
349.根据实施例348所述的方法,其中方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
350.根据实施例349所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
351.根据实施例261至347中任一项所述的方法,其中方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
352.根据实施例351所述的方法,其中方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
353.根据实施例352所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
354.根据实施例261至347中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
355.根据实施例261至354中任一项所述的方法,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在紫杉烷和/或铂剂之前施用。
356.根据实施例355所述的方法,其中方法包括在铂剂之前向受试者或受试者群体施用紫杉烷。
357.根据实施例356所述的方法,其中方法包括施用紫杉烷后的第三观察期和施用铂剂后的第四观察期。
358.根据实施例357所述的方法,其中第三观察期和第四观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
359.根据实施例261至358中任一项所述的方法,其中方法包括向受试者或受试者群体静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。
360.根据实施例359所述的方法,其中方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
361.根据实施例359或360所述的方法,其中方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用PD-1轴结合拮抗剂。
362.根据实施例359至361中任一项所述的方法,其中所述方法包括通过历经3小时±30分钟的静脉输注向受试者或受试者群体施用紫杉烷。
363.根据实施例359至362中任一项所述的方法,其中方法包括通过历经1至4小时的静脉输注向受试者或受试者群体施用铂剂。
364.根据实施例261至363中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
365.根据实施例364所述的方法,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
366.根据实施例365所述的方法,其中可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
367.根据实施例366所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
368.根据实施例367所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
369.根据实施例368所述的方法,其中IHC测定法为Ventana SP263伴随诊断(CDx)测定法。
370.根据实施例369所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
371.根据实施例370所述的方法,其中TIC评分大于或等于10%。
372.根据实施例369或370所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
373.根据实施例371所述的方法,其中TIC评分大于或等于10%且小于50%。
374.根据实施例367所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
375.根据实施例374所述的方法,其中IHC测定法为pharmDx 22C3IHC测定法。
376.根据实施例375所述的方法,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)或大于或等于1%的TPS。
377.根据实施例367所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
378.根据实施例377所述的方法,其中IHC测定法为Ventana SP142IHC测定法。
379.根据实施例367所述的方法,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
380.根据实施例379所述的方法,其中IHC测定法为pharmDx 28-8IHC测定法。
381.根据实施例364所述的方法,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
382.根据实施例381所述的方法,其中已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合确定了可检测的PD-L1的核酸表达水平。
383.根据实施例261至382中任一项所述的方法,其中晚期ESCC为局部晚期ESCC。
384.根据实施例261至383中任一项所述的方法,其中晚期ESCC为复发性或转移性ESCC。
385.根据实施例261至384中任一项所述的方法,其中晚期ESCC为不可切除的ESCC。
386.根据实施例261至385中任一项所述的方法,其中治疗引起约8个月或更长的无进展存活期(PFS)。
387.根据实施例261至386中任一项所述的方法,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的PFS的增加。
388.根据实施例387所述的方法,其中治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约2个月或约4个月。
389.根据实施例387所述的方法,其中PFS的增加为约4个月或更长。
390.根据实施例261至389中任一项所述的方法,其中治疗使得受试者群体的中位PFS为约6个月至约10个月。
391.根据实施例261至390中任一项所述的方法,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的OS的增加。
392.根据实施例391所述的方法,其中治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约4个月或约6个月。
393.根据实施例391所述的方法,其中治疗使得受试者群体的中位OS为约14个月至约20个月。
394.根据实施例261至393中任一项所述的方法,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
395.根据实施例261至394中任一项所述的方法,其中治疗使得完全缓解或部分缓解。
396.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
397.根据实施例396所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
398.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
399.根据实施例398所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。
400.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
401.根据实施例400所述的方法,其中替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。
402.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,该方法包括向该受试者施用:
(i)六个诱导阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂;和
(ii)一个或多个维持阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉醇和顺铂,
其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
403.根据实施例402所述的方法,其中:
(i)在六个诱导阶段给药周期中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用;并且
(ii)在一个或多个维持阶段给药周期中,替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。
404.根据实施例396至403中任一项所述的方法,其中受试者未接受过针对非晚期ESCC的在先治疗。
405.根据实施例396至404中任一项所述的方法,其中受试者接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。
406.根据实施例405所述的方法,其中针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法。
407.根据实施例406所述的方法,其中放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用。
408.根据实施例396至407中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
409.根据实施例396至407中任一项所述的方法,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
410.根据实施例396至409中任一项所述的方法,其中晚期ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、不可切除的复发性ESCC或复发性或转移性ESCC。
411.根据实施例261至410中任一项所述的方法,其中受试者为人。
412.一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合使用的抗TIGIT拮抗剂抗体,用于根据实施例261至395中任一项所述的方法治疗患有晚期ESCC的受试者。
413.根据实施例412所述的试剂盒,其中试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。
413.一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合使用的PD-1轴结合拮抗剂,用于根据实施例261至413中任一项所述的方法治疗患有晚期ESCC的受试者。
414.根据实施例413所述的试剂盒,其中试剂盒进一步包含抗TIGIT拮抗剂抗体。
415.根据实施例412至414中任一项所述的试剂盒,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
416.一种抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法中。
417.一种抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法中,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
418.一种抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其用于治疗不适合手术的患有晚期ESCC的受试者的方法中,该方法包括向该受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中该受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
419.根据实施例418所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
420.根据实施例417至419中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中受试者未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。
421.根据实施例417至419中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中受试者接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对非晚期ESCC的在先治疗在诊断为晚期ESCC之前至少六个月完成。
422.根据实施例421所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中针对非晚期ESCC的在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法。
423.根据实施例422所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用。
424.根据实施例417至423中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
425.根据实施例424所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的固定剂量施用。
426.根据实施例425所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
427.根据实施例417至426中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用
428.根据实施例427所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量施用。
429.根据实施例428所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
430.根据实施例417至429中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中紫杉烷以每三周约100至250mg/m2的剂量施用
431.根据实施例430所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中紫杉烷以每三周约150至200mg/m2的剂量施用。
432.根据实施例417至431中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂以每三周约20至200mg/m2的剂量施用,并且/或者其中紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用。
433.根据实施例432所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂以每三周约40至120mg/m2的剂量施用。
434.根据实施例433所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
435.根据实施例434所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
436.根据实施例417至435中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中一个或多个给药周期中每个给药周期的长度为21天。
437.根据实施例417至436中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在4至8个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
438.根据实施例437所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂在六个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
439.根据实施例437或438所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在诱导阶段给药周期之后的一个或多个维持阶段给药周期中施用。
440.根据实施例439所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
441.根据实施例437至410中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中诱导阶段给药周期和/或所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个的长度为21天。
442.根据实施例417至423中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
443.根据实施例442所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
444.根据实施例443所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
445.根据实施例417至423和442至444中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
446.根据实施例445所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
447.根据实施例446所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
448.根据实施例447所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
449.根据实施例442至448中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
450.根据实施例417至423中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
451.根据实施例450所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
452.根据实施例451所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
453.根据实施例417至423和450至452中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
454.根据实施例453所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
455.根据实施例454所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
456.根据实施例455所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
457.根据实施例450至456中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉烷和铂剂。
458.根据实施例442至457中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中紫杉烷每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
459.根据实施例442至458中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
460.根据实施例417至459中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
461.根据实施例460所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
462.根据实施例460或461所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
463.根据实施例462所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中X1为E。
464.根据实施例462所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中X1为Q。
465.根据实施例460至464中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
466.根据实施例417至465中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
467.根据实施例417至466中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
468.根据实施例467所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
469.根据实施例417至468中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
470.根据实施例417至459和467至469中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有完整的Fc介导的效应子功能。
471.根据实施例470所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT或TJ-T6。
472.根据实施例417至463和465至471中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
473.根据实施例417至459和467至469中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有增强的Fc介导的效应子功能。
474.根据实施例417至459、467至471和473中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为SGN-TGT。
475.根据实施例417至459和467至469中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体不具有Fc介导的效应子功能。
476.根据实施例417至459、467至469和475中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为domvanalimab、BMS-986207、ASP8374或COM902。
477.根据实施例417至468中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
478.根据实施例417至459和467至476中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
479.根据实施例478所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
480.根据实施例479所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗、维博利单抗、etigilimab、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、domvanalimab或BMS-986207。
481.根据实施例480所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
482.根据实施例478所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IgG类抗体为IgG4亚类抗体。
483.根据实施例482所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体为ASP8374或COM902。
484.根据实施例417至483中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
485.根据实施例484所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
486.根据实施例417至485中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
487.根据实施例486所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
488.根据实施例487所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
489.根据实施例488所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
490.根据实施例417至485中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
491.根据实施例490所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
492.根据实施例417至491中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
493.根据实施例490至492中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
494.根据实施例493所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
495.根据实施例493或494所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
496.根据实施例490至494中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
497.根据实施例490至494中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
498.根据实施例497所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
499.根据实施例417至498中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。
500.根据实施例499所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中紫杉烷为紫杉醇。
501.根据实施例417至500中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂为顺铂或卡铂。
502.根据实施例501所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中铂剂为顺铂。
503.根据实施例417至502中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括在抗TIGIT拮抗剂抗体之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂。
504.根据实施例503所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
505.根据实施例504所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
506.根据实施例417至502中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括在PD-1轴结合拮抗剂之前向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
507.根据实施例506所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
508.根据实施例507所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中第一观察期和第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
509.根据实施例417至502中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。
510.根据实施例417至510中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在紫杉烷或铂剂之前施用。
511.根据实施例510所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在紫杉烷和铂剂之前施用。
512.根据实施例511所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括在铂剂之前向受试者施用紫杉烷。
513.根据实施例512所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括施用紫杉烷后的第三观察期和施用铂剂后的第四观察期。
514.根据实施例513所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中第三观察期和第四观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
515.根据实施例417至514中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。
516.根据实施例515所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体。
517.根据实施例515或516所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂。
518.根据实施例515至517中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括通过历经3小时±30分钟的静脉输注向受试者施用紫杉烷。
519.根据实施例515至518中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中方法包括通过历经1至4小时的静脉输注向受试者施用铂剂。
520.根据实施例417至519中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中已经确定从受试者获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
521.根据实施例520所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
522.根据实施例521所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
523.根据实施例522所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
524.根据实施例523所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
525.根据实施例524所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法为Ventana SP263伴随诊断(CDx)测定法。
526.根据实施例525所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
527.根据实施例526所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中TIC评分大于或等于10%。
528.根据实施例525或526所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
529.根据实施例527所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中TIC评分大于或等于10%且小于50%。
530.根据实施例523所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
531.根据实施例530所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法为pharmDx 22C3 IHC测定法。
532.根据实施例531所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中已经确定ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)或大于或等于1%的TPS。
533.根据实施例523所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
534.根据实施例533所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法为Ventana SP142 IHC测定法。
535.根据实施例523所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
536.根据实施例535所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中IHC测定法为pharmDx 28-8IHC测定法。
537.根据实施例520所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
538.根据实施例537所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合确定。
539.根据实施例417至538中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中晚期ESCC为局部晚期ESCC。
540.根据实施例417至539中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中晚期ESCC为复发性或转移性ESCC。
541.根据实施例417至540中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中晚期ESCC为不可切除的ESCC。
542.根据实施例417至541中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗引起约8个月或更长的无进展存活期(PFS)。
543.根据实施例417至542中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的PFS的增加。
544.根据实施例543所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗使受试者或受试者群体的PFS延长至少约2个月或约4个月。
545.根据实施例544所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗使得受试者群体的中位PFS为约6个月至约10个月。
546.根据实施例417至545中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗引起约18个月或更长的总存活期(OS)。
547.根据实施例417至546中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的OS的增加。
548.根据实施例547所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗使受试者或受试者群体的OS延长至少约4个月或约6个月。
549.根据实施例547所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗使得受试者群体的中位OS为约14个月至约20个月。
550.根据实施例417至549中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗与使用紫杉烷和铂剂而不使用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得受试者的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
551.根据实施例417至550中任一项所述使用的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其中治疗使得完全缓解或部分缓解。
552.抗TIGIT拮抗剂抗体用于制备药物的用途,该药物用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中治疗根据实施例261至395中任一项所述的方法。
553.PD-1轴结合拮抗剂用于制备药物的用途,该药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中治疗根据实施例261至395中任一项所述的方法。
554.根据实施例552或553所述的用途,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂单独配制。
555.根据实施例552或553所述的用途,其中抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
尽管为了清楚理解的目的先前已通过举例说明和实施方案相当详细地描述了本发明,但是这些描述和实施方案不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均全文以引用方式明确地并入。
序列表
<110> 基因泰克公司
豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 使用抗 TIGIT 抗体和 PD-1 轴结合拮抗剂的治疗
<130> 50474-236WO2
<150> PCT/CN2020/096746
<151> 2020-06-18
<160> 34
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn
1 5
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 7
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 11
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa 为 Gln 或 Glu
<400> 11
Xaa Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser
20 25 30
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 13
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 15
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser
20 25 30
<210> 16
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser
20 25 30
<210> 17
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 18
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 28
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 244
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
20 25 30
Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
35 40 45
Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln
50 55 60
Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln
85 90 95
Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr
100 105 110
Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu
115 120 125
Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly
130 135 140
Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val
145 150 155 160
Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu
165 170 175
Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala
195 200 205
Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp
210 215 220
Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe
225 230 235 240
Thr Glu Thr Gly
<210> 31
<211> 223
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser Ala Glu Lys
1 5 10 15
Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gln
20 25 30
Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Cys
35 40 45
Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val
50 55 60
Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu Thr Val Asn
65 70 75 80
Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr
85 90 95
Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu
100 105 110
His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly Ala Met Ala Ala Thr
115 120 125
Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val Val Ala Leu Thr Arg
130 135 140
Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu Gly Asp Leu Arg Arg
145 150 155 160
Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Pro
165 170 175
Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala Gly Leu Cys Gly Glu
180 185 190
Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp Tyr Phe Asn Val Leu
195 200 205
Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe Thr Glu Thr Gly
210 215 220
<210> 32
<211> 290
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 33
<211> 456
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala
50 55 60
Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro
100 105 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 34
<211> 220
<212> PRT
<213> 智人
<400> 34
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
Claims (283)
1.一种用于治疗患有食管鳞状细胞癌(ESCC)的受试者或受试者群体的方法,所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂,其中所述受试者或受试者群体先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗。
2.根据权利要求1所述的方法,其中在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体或所述PD-1轴结合拮抗剂之前不超过89天,完成所述根治性放化疗治疗。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述根治性放化疗治疗包含至少两个周期的铂类化学疗法和放射疗法,而没有影像学疾病进展的证据。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中在所述一个或多个给药周期期间,不向所述受试者或受试者群体施用化学疗法。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的固定剂量施用。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量施用。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,并且所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
16.根据权利要求1至4和13至15中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
20.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
23.根据权利要求1至4和20至22中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
29.根据权利要求27或28所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
30.根据权利要求29所述的方法,其中X1为E。
31.根据权利要求29所述的方法,其中X1为Q。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
37.根据权利要求1至30和32至36中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
45.根据权利要求41所述的方法,其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
47.根据权利要求1至42中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
51.根据权利要求50所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
52.根据权利要求50或51所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
53.根据权利要求47至51中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
54.根据权利要求47至53中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法,其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者或受试者群体施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的方法,其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前向所述受试者或受试者群体施用所述PD-1轴结合拮抗剂。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述方法包括施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
60.根据权利要求1至56中任一项所述的方法,其中所述方法包括在所述PD-1轴结合拮抗剂之前向所述受试者或受试者群体施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
63.根据权利要求1至56中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
66.根据权利要求64或65所述的方法,其中所述方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述PD-1轴结合拮抗剂。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
70.根据权利要求69所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
71.根据权利要求70所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述IHC测定法为VentanaSP263 IHC测定法。
73.根据权利要求72所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述TIC评分大于或等于10%。
75.根据权利要求72或73所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
76.根据权利要求74所述的方法,其中所述TIC评分大于或等于10%且小于50%。
77.根据权利要求70所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述IHC测定法为pharmDx22C3 IHC测定法。
79.根据权利要求78所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)。
80.根据权利要求70所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
81.根据权利要求80所述的方法,其中所述IHC测定法为VentanaSP142 IHC测定法。
82.根据权利要求70所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述IHC测定法为pharmDx 28-8IHC测定法。
84.根据权利要求67所述的方法,其中所述可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
85.根据权利要求84所述的方法,其中已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合确定了所述可检测的PD-L1的核酸表达水平。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的方法,其中所述ESCC为局部晚期ESCC。
87.根据权利要求1至86中任一项所述的方法,其中所述ESCC为不可切除的ESCC。
88.根据权利要求1至87中任一项所述的方法,其中所述ESCC为复发性或转移性ESCC。
89.根据权利要求1至88中任一项所述的方法,其中所述ESCC包括颈段食管肿瘤。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的方法,其中所述ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC,任选地其中所述IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
91.根据权利要求1至90中任一项所述的方法,其中所述受试者或受试者群体先前未用癌症免疫疗法治疗过。
92.根据权利要求1至90中任一项所述的方法,其中所述受试者或受试者群体已完成针对ESCC的先前癌症免疫疗法。
93.根据权利要求1至92中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述PD-1轴结合拮抗剂而不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的无进展存活期(PFS)的增加。
94.根据权利要求1至93中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的PFS的增加。
95.根据权利要求1至94中任一项所述的方法,其中所述治疗与不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的PFS的增加。
96.根据权利要求95所述的方法,其中所述治疗使所述受试者或受试者群体的PFS延长至少约4个月或约8个月。
97.根据权利要求95所述的方法,其中所述治疗使得所述受试者群体的中位PFS为约15个月至约23个月。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述PD-1轴结合拮抗剂而不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的总存活期(OS)的增加。
99.根据权利要求1至97中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的OS的增加。
100.根据权利要求1至97中任一项所述的方法,其中所述治疗与不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的OS的增加。
101.根据权利要求100所述的方法,其中所述治疗使所述受试者或受试者群体的OS延长至少约7个月或约12个月。
102.根据权利要求100所述的方法,其中所述治疗使得所述受试者群体的中位OS为约24个月至约36个月。
103.根据权利要求1至102中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述PD-1轴结合拮抗剂而不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
104.根据权利要求1至102中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的DOR的增加。
105.根据权利要求1至102中任一项所述的方法,其中所述治疗与不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体并且不使用所述PD-1轴结合拮抗剂的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的DOR的增加。
106.根据权利要求1至105中任一项所述的方法,其中所述治疗使得完全缓解或部分缓解。
107.根据权利要求1至106中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用至少五个给药周期。
108.根据权利要求107所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用17个给药周期。
109.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中所述受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗。
110.根据权利要求109所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。
111.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗,其中所述受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗。
112.根据权利要求111所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。
113.一种用于治疗患有ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗,其中所述受试者先前接受过针对ESCC的根治性放化疗治疗。
114.根据权利要求113所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。
115.根据权利要求109至114中任一项所述的方法,其中在所述一个或多个给药周期期间,不向所述受试者施用化学疗法。
116.根据权利要求109至115中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
117.根据权利要求109至116中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
118.根据权利要求109至117中任一项所述的方法,其中所述ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、复发性或转移性ESCC、或包含颈段食管肿瘤的ESCC。
119.根据权利要求109至118中任一项所述的方法,其中所述ESCC为II期ESCC、III期ESCC或IV期ESCC。
120.根据权利要求119所述的方法,其中所述IV期ESCC为仅具有锁骨上淋巴结转移的IVA期ESCC或IVB期ESCC。
121.根据权利要求109至120中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用17个给药周期。
122.根据权利要求1至121中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
123.一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂组合使用以用于按照根据权利要求1至108中任一项所述的方法治疗患有ESCC的受试者的抗TIGIT拮抗剂抗体。
124.根据权利要求123所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。
125.一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合使用以用于按照根据权利要求1至108中任一项所述的方法治疗患有ESCC的受试者的PD-1轴结合拮抗剂。
126.根据权利要求125所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含抗TIGIT拮抗剂抗体。
127.根据权利要求123至126中任一项所述的试剂盒,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
128.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和一种PD-1轴结合拮抗剂,其用于治疗患有ESCC的受试者的方法中,其中所述方法按照权利要求1至108中的任一项。
129.抗TIGIT拮抗剂抗体在制备药物中的用途,所述药物用于与PD-1轴结合拮抗剂组合治疗患有ESCC的受试者,其中所述治疗按照根据权利要求1至108中任一项所述的方法。
130.PD-1轴结合拮抗剂在制备药物中的用途,所述药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合治疗患有ESCC的受试者,其中所述治疗按照根据权利要求1至108中任一项所述的方法。
131.根据权利要求129或130所述的用途,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂单独配制。
132.根据权利要求129或130所述的用途,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
133.一种用于用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂治疗受试者或受试者群体的方法,其中所述受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
134.一种用于治疗不适合手术的患有晚期ESCC的受试者或受试者群体的方法,所述方法包括向所述受试者或受试者群体施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂。
135.根据权利要求134所述的方法,其中所述受试者或受试者群体未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
136.根据权利要求133至135中任一项所述的方法,其中所述受试者或受试者群体未接受过针对非晚期ESCC的在先全身性治疗。
137.根据权利要求133至135中任一项所述的方法,其中所述受试者或受试者群体接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对所述非晚期ESCC的所述在先治疗在诊断为所述晚期ESCC之前至少六个月完成。
138.根据权利要求137所述的方法,其中针对所述非晚期ESCC的所述在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法。
139.根据权利要求138所述的方法,其中所述放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用。
140.根据权利要求133至139中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量施用。
141.根据权利要求140所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约30mg至约800mg的固定剂量施用。
142.根据权利要求141所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用。
143.根据权利要求133至142中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量施用。
144.根据权利要求143所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约800mg至约1400mg的固定剂量施用。
145.根据权利要求144所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用。
146.根据权利要求133至145中任一项所述的方法,其中所述紫杉烷以每三周约100至250mg/m2的剂量施用。
147.根据权利要求146所述的方法,其中所述紫杉烷以每三周150至200mg/m2的剂量施用。
148.根据权利要求147所述的方法,其中所述紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用。
149.根据权利要求133至148中任一项所述的方法,其中所述铂剂以每三周约20至200mg/m2的剂量施用。
150.根据权利要求149所述的方法,其中所述铂剂以每三周约40至120mg/m2的剂量施用。
151.根据权利要求150所述的方法,其中所述铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
152.根据权利要求151所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用,所述PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用,所述紫杉烷以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且所述铂剂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
153.根据权利要求133至152中任一项所述的方法,其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。
154.根据权利要求133至153中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、所述紫杉烷和所述铂剂在4至8个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
155.根据权利要求154所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、所述紫杉烷和所述铂剂在六个诱导阶段给药周期中的每一个中施用。
156.根据权利要求154或155所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂进一步在所述诱导阶段给药周期之后的一个或多个维持阶段给药周期中施用。
157.根据权利要求156所述的方法,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略所述紫杉烷和所述铂剂。
158.根据权利要求154至157中任一项所述的方法,其中所述诱导阶段给药周期和/或所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个的长度为21天。
159.根据权利要求133至139中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约300mg至约800mg的固定剂量施用。
160.根据权利要求159所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约400mg至约500mg的固定剂量施用。
161.根据权利要求160所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用。
162.根据权利要求133至139和159至161中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约200mg至约1200mg的固定剂量施用。
163.根据权利要求162所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约800mg至约1000mg的固定剂量施用。
164.根据权利要求163所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
165.根据权利要求164所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用,并且所述PD-1轴结合拮抗剂以每两周约840mg的固定剂量施用。
166.根据权利要求159至165中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略所述紫杉烷和所述铂剂。
167.根据权利要求133至139中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约700mg至约1000mg的固定剂量施用。
168.根据权利要求167所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约800mg至约900mg的固定剂量施用。
169.根据权利要求168所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用。
170.根据权利要求133至139和167至169中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约400mg至约2000mg的固定剂量施用。
171.根据权利要求170所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1600mg至约1800mg的固定剂量施用。
172.根据权利要求171所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
173.根据权利要求172所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周约840mg的固定剂量施用,并且所述PD-1轴结合拮抗剂以每四周约1680mg的固定剂量施用。
174.根据权利要求167至173中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂进一步在一个或多个维持阶段给药周期中施用,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略所述紫杉烷和所述铂剂。
175.根据权利要求159至174中任一项所述的方法,其中所述紫杉烷每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
176.根据权利要求159至175中任一项所述的方法,其中所述铂剂每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每三周施用两次、每四周施用一次、每四周施用两次或每四周施用三次。
177.根据权利要求133至176中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR):
HVR-H1序列,其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
178.根据权利要求177所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR):
FR-L1,其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列;
FR-L2,其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列;
FR-L3,其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列;和
FR-L4,其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
179.根据权利要求177或178所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR:
FR-H1,其包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQID NO:11)的氨基酸序列,其中X1为E或Q;
FR-H2,其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列;
FR-H3,其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQID NO:13)的氨基酸序列;和
FR-H4,其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
180.根据权利要求179所述的方法,其中X1为E。
181.根据权利要求179所述的方法,其中X1为Q。
182.根据权利要求177至181中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
183.根据权利要求133至182中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含:
(a)VH结构域,其包含SEQ ID NO:17或18的氨基酸序列;和
(b)VL结构域,其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
184.根据权利要求133至183中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。
185.根据权利要求184所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。
186.根据权利要求133至185中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。
187.根据权利要求133至180和182至186中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。
188.根据权利要求133至185中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。
189.根据权利要求133至188中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。
190.根据权利要求189所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
191.根据权利要求133至190中任一项所述的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。
192.根据权利要求191所述的方法,其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。
193.根据权利要求133至192中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。
194.根据权利要求193所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。
195.根据权利要求191所述的方法,其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。
196.根据权利要求195所述的方法,其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、派姆单抗(MK-3475)或AMP-224。
197.根据权利要求133至192中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR:
HVR-H1序列,其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列;
HVR-H2序列,其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列;
HVR-H3序列,其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列;
HVR-L1序列,其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列;
HVR-L2序列,其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列;和
HVR-L3序列,其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
198.根据权利要求197所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
(a)重链可变(VH)结构域,其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;
(b)轻链可变(VL)结构域,其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95%序列同一性的氨基酸序列;或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
199.根据权利要求133至198中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含:
VH结构域,其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;和
VL结构域,其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。
200.根据权利要求197至199中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。
201.根据权利要求200所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。
202.根据权利要求200或201所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为全长抗体。
203.根据权利要求197至201中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')2片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。
204.根据权利要求197至201中任一项所述的方法,其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为IgG类抗体。
205.根据权利要求204所述的方法,其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。
206.根据权利要求133至205中任一项所述的方法,其中所述紫杉烷为紫杉醇或nab-紫杉醇。
207.根据权利要求206所述的方法,其中所述紫杉烷为紫杉醇。
208.根据权利要求133至207中任一项所述的方法,其中所述铂剂为顺铂或卡铂。
209.根据权利要求208所述的方法,其中所述铂剂为顺铂。
210.根据权利要求133至209中任一项所述的方法,其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前向所述受试者或受试者群体施用所述PD-1轴结合拮抗剂。
211.根据权利要求210所述的方法,其中所述方法包括施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。
212.根据权利要求211所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
213.根据权利要求133至209中任一项所述的方法,其中所述方法包括在所述PD-1轴结合拮抗剂之前向所述受试者或受试者群体施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
214.根据权利要求213所述的方法,其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。
215.根据权利要求214所述的方法,其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
216.根据权利要求133至209中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。
217.根据权利要求133至216中任一项所述的方法,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂在所述紫杉烷和/或所述铂剂之前施用。
218.根据权利要求217所述的方法,其中所述方法包括在所述铂剂之前向所述受试者或受试者群体施用所述紫杉烷。
219.根据权利要求218所述的方法,其中所述方法包括施用所述紫杉烷后的第三观察期和施用所述铂剂后的第四观察期。
220.根据权利要求219所述的方法,其中所述第三观察期和所述第四观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。
221.根据权利要求133至220中任一项所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者或受试者群体静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体、所述PD-1轴结合拮抗剂、所述紫杉烷和所述铂剂。
222.根据权利要求221所述的方法,其中所述方法包括通过历经60±10分钟的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
223.根据权利要求221或222所述的方法,其中所述方法包括通过历经60±15分钟的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述PD-1轴结合拮抗剂。
224.根据权利要求221至223中任一项所述的方法,其中所述方法包括通过历经3小时±30分钟的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述紫杉烷。
225.根据权利要求221至224中任一项所述的方法,其中所述方法包括通过历经1小时至4小时的静脉输注向所述受试者或受试者群体施用所述铂剂。
226.根据权利要求133至225中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者或受试者群体获得的ESCC肿瘤样品具有可检测的PD-L1表达水平。
227.根据权利要求226所述的方法,其中所述可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。
228.根据权利要求227所述的方法,其中所述可检测的PD-L1的蛋白质表达水平已通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。
229.根据权利要求228所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。
230.根据权利要求229所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。
231.根据权利要求230所述的方法,其中所述IHC测定法为VentanaSP263伴随诊断(CDx)测定法。
232.根据权利要求231所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有大于或等于1%的肿瘤和肿瘤相关免疫细胞(TIC)评分。
233.根据权利要求232所述的方法,其中所述TIC评分大于或等于10%。
234.根据权利要求231或232所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分。
235.根据权利要求233所述的方法,其中所述TIC评分大于或等于10%且小于50%。
236.根据权利要求229所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。
237.根据权利要求236所述的方法,其中所述IHC测定法为pharmDx22C3 IHC测定法。
238.根据权利要求237所述的方法,其中已经确定所述ESCC肿瘤样品具有大于或等于10的综合阳性评分(CPS)。
239.根据权利要求229所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。
240.根据权利要求239所述的方法,其中所述IHC测定法为VentanaSP142 IHC测定法。
241.根据权利要求229所述的方法,其中所述IHC测定法使用抗PD-L1抗体28-8。
242.根据权利要求241所述的方法,其中所述IHC测定法为pharmDx28-8IHC测定法。
243.根据权利要求226所述的方法,其中所述可检测的PD-L1表达水平为可检测的PD-L1的核酸表达水平。
244.根据权利要求243所述的方法,其中已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或它们的组合确定了所述可检测的PD-L1的核酸表达水平。
245.根据权利要求133至244中任一项所述的方法,其中所述晚期ESCC为局部晚期ESCC。
246.根据权利要求133至245中任一项所述的方法,其中所述晚期ESCC为复发性或转移性ESCC。
247.根据权利要求133至246中任一项所述的方法,其中所述晚期ESCC为不可切除的ESCC。
248.根据权利要求133至247中任一项所述的方法,其中所述治疗引起约8个月或更长的无进展存活期(PFS)。
249.根据权利要求133至248中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述紫杉烷和所述铂剂而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂和所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的PFS的增加。
250.根据权利要求249所述的方法,其中所述治疗使所述受试者或受试者群体的PFS延长至少约2个月或约4个月。
251.根据权利要求249所述的方法,其中所述治疗使得所述受试者群体的中位PFS为约6个月至约10个月。
252.根据权利要求133至251中任一项所述的方法,其中所述治疗引起约18个月或更长的总存活期(OS)。
253.根据权利要求133至252中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述紫杉烷和所述铂剂而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂和所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的OS的增加。
254.根据权利要求249所述的方法,其中所述治疗使所述受试者或受试者群体的OS延长至少约4个月或约6个月。
255.根据权利要求249所述的方法,其中所述治疗使得所述受试者群体的中位OS为约14个月至约20个月。
256.根据权利要求133至255中任一项所述的方法,其中所述治疗与使用所述紫杉烷和所述铂剂而不使用所述PD-1轴结合拮抗剂和所述抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比,使得所述受试者或受试者群体的客观缓解持续时间(DOR)的增加。
257.根据权利要求133至256中任一项所述的方法,其中所述治疗使得完全缓解或部分缓解。
258.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂,其中所述受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
259.根据权利要求258所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,所述阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,所述紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且所述顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用。
260.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每两周约300mg至约800mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每两周约200mg至约1200mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中所述受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
261.根据权利要求260所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每两周约420mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每两周约840mg的固定剂量施用。
262.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的固定剂量为每四周约700mg至约1000mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每四周约400mg至约2000mg的阿特珠单抗、紫杉醇和顺铂,其中所述受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
263.根据权利要求262所述的方法,其中所述替瑞利尤单抗以每四周约840mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每四周约1680mg的固定剂量施用。
264.一种用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用:
(i)六个诱导阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗、固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗、剂量为每三周约100至250mg/m2的紫杉醇和剂量为每三周约20至200mg/m2的顺铂;和
(ii)一个或多个维持阶段给药周期的固定剂量为每三周约30mg至约1200mg的替瑞利尤单抗和固定剂量为每三周约80mg至约1600mg的阿特珠单抗,其中从所述一个或多个维持阶段给药周期中的每一个中省略紫杉醇和顺铂,
其中所述受试者未接受过针对晚期ESCC的在先全身性治疗。
265.根据权利要求264所述的方法,其中:
(i)在所述六个诱导阶段给药周期中,所述替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,所述阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用,所述紫杉醇以每三周约175mg/m2的剂量施用,并且所述顺铂以每三周约60至80mg/m2的剂量施用;并且
(ii)在所述一个或多个维持阶段给药周期中,所述替瑞利尤单抗以每三周约600mg的固定剂量施用,并且所述阿特珠单抗以每三周约1200mg的固定剂量施用。
266.根据权利要求258至265中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受过针对非晚期ESCC的在先治疗。
267.根据权利要求258至266中任一项所述的方法,其中所述受试者接受过针对非晚期ESCC的在先治疗,其中针对所述非晚期ESCC的所述在先治疗在诊断为所述晚期ESCC之前至少六个月完成。
268.根据权利要求267所述的方法,其中针对所述非晚期ESCC的所述在先治疗包括放射化学疗法或化学疗法。
269.根据权利要求268所述的方法,其中所述放射化学疗法或化学疗法以治愈目的施用或在辅助或新辅助环境下施用。
270.根据权利要求258至269中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者获得的ESCC肿瘤样品具有大于或等于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
271.根据权利要求258至269中任一项所述的方法,其中已经确定从所述受试者获得的ESCC肿瘤样品具有小于10%的TIC评分,如通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定法所确定的。
272.根据权利要求258至271中任一项所述的方法,其中所述晚期ESCC为局部晚期ESCC、不可切除的ESCC、不可切除的局部晚期ESCC、不可切除的复发性ESCC或复发性或转移性ESCC。
273.根据权利要求133至272中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
274.一种试剂盒,其包含用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合使用以用于按照根据权利要求133至257中任一项所述的方法治疗患有晚期ESCC的受试者的抗TIGIT拮抗剂抗体。
275.根据权利要求274所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含PD-1轴结合拮抗剂。
276.一种试剂盒,其包含用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合使用以用于按照根据权利要求133至257中任一项所述的方法治疗患有晚期ESCC的受试者的PD-1轴结合拮抗剂。
277.根据权利要求276所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含所述抗TIGIT拮抗剂抗体。
278.根据权利要求274至277中任一项所述的试剂盒,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗。
279.一种抗TIGIT拮抗剂抗体、PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂,其用于治疗患有晚期ESCC的受试者的方法中,其中所述方法按照权利要求133至257中的任一项。
280.抗TIGIT拮抗剂抗体在制备药物中的用途,所述药物用于与PD-1轴结合拮抗剂、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中所述治疗按照根据权利要求133至257中任一项所述的方法。
281.PD-1轴结合拮抗剂在制备药物中的用途,所述药物用于与抗TIGIT拮抗剂抗体、紫杉烷和铂剂组合治疗患有晚期ESCC的受试者,其中所述治疗按照根据权利要求133至257中任一项所述的方法。
282.根据权利要求280或281所述的用途,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂单独配制。
283.根据权利要求280或281所述的用途,其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂一起配制。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020096746 | 2020-06-18 | ||
CNPCT/CN2020/096746 | 2020-06-18 | ||
PCT/US2021/015084 WO2021257124A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-01-26 | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115916348A true CN115916348A (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=74661506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180042819.2A Pending CN115916348A (zh) | 2020-06-18 | 2021-01-26 | 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210395366A1 (zh) |
EP (1) | EP4168118A1 (zh) |
JP (1) | JP2023531200A (zh) |
KR (1) | KR20230024368A (zh) |
CN (1) | CN115916348A (zh) |
AU (1) | AU2021293507A1 (zh) |
BR (1) | BR112022025801A2 (zh) |
CA (1) | CA3181672A1 (zh) |
IL (1) | IL298946A (zh) |
MX (1) | MX2022015881A (zh) |
TW (1) | TW202200616A (zh) |
WO (1) | WO2021257124A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI803523B (zh) * | 2017-09-29 | 2023-06-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Tigit抗體、其抗原結合片段及醫藥用途 |
Family Cites Families (191)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
KR0184860B1 (ko) | 1988-11-11 | 1999-04-01 | 메디칼 리써어치 카운실 | 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법) |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2066428C (en) | 1989-09-08 | 2000-11-28 | Bert Vogelstein | Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ES2246502T3 (es) | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
ES2206447T3 (es) | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
JPH07501451A (ja) | 1991-11-25 | 1995-02-16 | エンゾン・インコーポレイテッド | 多価抗原結合タンパク質 |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
CA2149329C (en) | 1992-11-13 | 2008-07-15 | Darrell R. Anderson | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ATE207366T1 (de) | 1993-12-24 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
BR9508409A (pt) | 1994-07-21 | 1997-12-23 | Akzo Nobel Nv | Composição de peróxido transportável estável em armazenagem e uso de uma formulação de peróxido orgânico |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
ES2304786T3 (es) | 1995-04-27 | 2008-10-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos anti-il-8 humanos, derivados a partir de xenoratones inmunizados. |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
CA2222231A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
PL190489B1 (pl) | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
ES2186908T3 (es) | 1996-07-13 | 2003-05-16 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas. |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
DK1500329T3 (da) | 1996-12-03 | 2012-07-09 | Amgen Fremont Inc | Humane antistoffer, der specifikt binder TNF-alfa |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
KR20010031813A (ko) | 1997-11-06 | 2001-04-16 | 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 | 결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도 |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
ATE531812T1 (de) | 1997-12-05 | 2011-11-15 | Scripps Research Inst | Humanisierung von nager-antikörpern |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ES2188254T3 (es) | 1998-11-19 | 2003-06-16 | Warner Lambert Co | N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas. |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
AU782626B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-18 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
EP1229125A4 (en) | 1999-10-19 | 2005-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
AU767394C (en) | 1999-12-29 | 2005-04-21 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
CA2424602C (en) | 2000-10-06 | 2012-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP1478494B1 (en) | 2002-02-26 | 2005-10-12 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method and system for controlling the chemical mechanical polishing of substrates by calculating an overpolishing time and/or a polishing time of a final polishing step |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
WO2004024072A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
JP5401001B2 (ja) | 2002-09-11 | 2014-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法 |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
DE60332957D1 (de) | 2002-12-16 | 2010-07-22 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
KR101520209B1 (ko) | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
EP1791565B1 (en) | 2004-09-23 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006124667A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for modulating immune responses |
US8219149B2 (en) | 2005-06-29 | 2012-07-10 | Nokia Corporation | Mobile communication terminal |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
SG10201402815VA (en) | 2008-04-09 | 2014-09-26 | Genentech Inc | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
SI2376535T1 (sl) | 2008-12-09 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t |
NZ599405A (en) | 2009-11-24 | 2014-09-26 | Medimmune Ltd | Targeted binding agents against b7-h1 |
PT2691417T (pt) | 2011-03-29 | 2018-10-31 | Roche Glycart Ag | Variantes de fc de anticorpos |
KR20160030936A (ko) | 2013-07-16 | 2016-03-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 tigit 억제제를 사용한 암을 치료하는 방법 |
US20170107300A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treatment of immune-related diseases or disorders and/or therapy monitoring |
WO2016011264A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using tigit inhibitors and anti-cancer agents |
IL250583B (en) | 2014-08-19 | 2022-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anti-tigit antibodies |
TWI708786B (zh) | 2014-12-23 | 2020-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 針對tigit之抗體 |
EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
US10766957B2 (en) | 2015-08-14 | 2020-09-08 | Merck Sharp & Dohme Corp | Anti-TIGIT antibodies |
ES2924071T3 (es) | 2015-09-02 | 2022-10-04 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Anticuerpos específicos para inmunoglobulina de células T humanas y dominio ITIM (TIGIT) |
EP3349792A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Compass Therapeutics LLC | Compositions and methods for treating cancer via antagonism of the cd155/tigit pathway and tgf- |
CR20220186A (es) | 2015-09-25 | 2022-07-07 | Genentech Inc | ANTICUERPOS ANTI-TIGIT Y MÉTODOS DE USO (divisional 2018-0225) |
WO2017152088A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | JN Biosciences, LLC | Antibodies to tigit |
MA44723A (fr) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations |
WO2017196867A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Igm Biosciences, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
CN110088127A (zh) | 2016-07-28 | 2019-08-02 | 高山免疫科学股份有限公司 | Cd155变体免疫调节蛋白及其用途 |
US11471488B2 (en) | 2016-07-28 | 2022-10-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
EP3617232A1 (en) | 2016-08-17 | 2020-03-04 | Compugen Ltd. | Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof |
WO2018047139A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds as modulators of tigit signalling pathway |
EP3548071A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-15 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES |
WO2018102746A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Antigen binding molecules to tigit |
EP3565839A4 (en) | 2017-01-05 | 2021-04-21 | Gensun Biopharma Inc. | CHECKPOINT REGULATOR ANTAGONISTS |
EP4219563A3 (en) * | 2017-01-09 | 2023-10-04 | Tesaro, Inc. | Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies |
EP3585418A4 (en) | 2017-02-27 | 2020-11-25 | Shattuck Labs, Inc. | TIGITE AND LIGHT BASED CHIMERIC PROTEINS |
SG11201907278VA (en) | 2017-02-28 | 2019-09-27 | Seattle Genetics Inc | Anti-tigit antibodies |
JOP20190203A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-09-03 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها |
EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
RU2019138519A (ru) | 2017-05-02 | 2021-06-02 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Стабильные составы антител против tigit, отдельно и в комбинации с антителами против рецептора 1 программируемой смерти (pd-1), и способы их применения |
KR20220167342A (ko) | 2017-05-25 | 2022-12-20 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 |
US11225523B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-01-18 | Compugen Ltd. | Triple combination antibody therapies |
GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
WO2019023504A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Iteos Therapeutics Sa | ANTI-TIGIT ANTIBODIES |
AU2018313149A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-03-05 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides |
TWI803523B (zh) | 2017-09-29 | 2023-06-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Tigit抗體、其抗原結合片段及醫藥用途 |
US20210069241A1 (en) | 2017-10-20 | 2021-03-11 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods of immunotherapy targeting tigit and/or cd112r or comprising cd226 overexpression |
EP3706793A1 (en) | 2017-11-08 | 2020-09-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
KR20200104333A (ko) | 2017-12-28 | 2020-09-03 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Tigit에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체 |
TW202400654A (zh) | 2017-12-30 | 2024-01-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗tigit抗體及其作為治療和診斷的用途 |
US11708410B2 (en) | 2018-01-15 | 2023-07-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Antibodies and variants thereof against TIGIT |
WO2019152574A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating cancer or infection using a combination of an anti-pd-1 antibody, an anti-lag3 antibody, and an anti-tigit antibody |
KR102224556B1 (ko) | 2018-02-06 | 2021-03-09 | 아이-맵 바이오파마 유에스 리미티드 | Ig 및 itim 도메인을 갖는 t 세포 면역 수용체 (tigit)에 대한 항체 및 이것의 사용 |
WO2019165434A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2020008795A (es) | 2018-02-28 | 2020-10-08 | Yuhan Corp | Anti cuerpos anti tigit y usos de los mismos. |
EA202091773A1 (ru) | 2018-03-14 | 2021-06-22 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Способ модуляции сигнальных путей tigit и pd-1 с применением 1,2,4-оксадиазольных соединений |
WO2019232484A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Compugen Ltd | Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use |
SG11202100746WA (en) | 2018-07-25 | 2021-03-30 | Innovent Biologics Suzhou Co Ltd | Anti-tigit antibody and use thereof |
US11401339B2 (en) | 2018-08-23 | 2022-08-02 | Seagen Inc. | Anti-TIGIT antibodies |
WO2020047329A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Shattuck Labs, Inc. | Chimeric proteins comprising extracellular domains and uses thereof |
JP2022512851A (ja) * | 2018-11-05 | 2022-02-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | がんの処置のための抗tigit抗体の投薬レジメン |
WO2020176718A1 (en) | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies |
CN109734806B (zh) | 2019-03-15 | 2022-07-01 | 安徽安科生物工程(集团)股份有限公司 | 一种全人源抗huTIGIT单克隆抗体及其应用 |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
-
2021
- 2021-01-26 EP EP21706122.5A patent/EP4168118A1/en active Pending
- 2021-01-26 US US17/159,063 patent/US20210395366A1/en active Pending
- 2021-01-26 CN CN202180042819.2A patent/CN115916348A/zh active Pending
- 2021-01-26 CA CA3181672A patent/CA3181672A1/en active Pending
- 2021-01-26 MX MX2022015881A patent/MX2022015881A/es unknown
- 2021-01-26 KR KR1020237001199A patent/KR20230024368A/ko active Search and Examination
- 2021-01-26 BR BR112022025801A patent/BR112022025801A2/pt unknown
- 2021-01-26 TW TW110102911A patent/TW202200616A/zh unknown
- 2021-01-26 IL IL298946A patent/IL298946A/en unknown
- 2021-01-26 AU AU2021293507A patent/AU2021293507A1/en active Pending
- 2021-01-26 WO PCT/US2021/015084 patent/WO2021257124A1/en unknown
- 2021-01-26 JP JP2022577590A patent/JP2023531200A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210395366A1 (en) | 2021-12-23 |
EP4168118A1 (en) | 2023-04-26 |
AU2021293507A1 (en) | 2023-02-02 |
MX2022015881A (es) | 2023-01-24 |
CA3181672A1 (en) | 2021-12-23 |
JP2023531200A (ja) | 2023-07-21 |
WO2021257124A1 (en) | 2021-12-23 |
BR112022025801A2 (pt) | 2023-10-03 |
WO2021257124A8 (en) | 2022-01-27 |
TW202200616A (zh) | 2022-01-01 |
KR20230024368A (ko) | 2023-02-20 |
IL298946A (en) | 2023-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7391027B2 (ja) | 抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体による治療のための投薬 | |
AU2022203501A1 (en) | Therapeutic and diagnostic methods for cancer | |
WO2016200836A1 (en) | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies | |
CA3015528A1 (en) | Therapeutic and diagnostic methods for cancer | |
CN115315256A (zh) | 用抗tigit拮抗剂抗体治疗癌症的方法 | |
US20220016243A1 (en) | Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody | |
CN113710706A (zh) | 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药 | |
US20220324981A1 (en) | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies | |
US20210395366A1 (en) | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists | |
CA3155922A1 (en) | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers | |
WO2021194481A1 (en) | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230421 Address after: Basel, SUI Applicant after: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG Address before: California, USA Applicant before: GENENTECH, Inc. |
|
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |