JP6138815B2 - 補体経路およびvegf経路に対するタンパク質インヒビターおよびそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が本明細書中に参考として援用される、2011年12月1日に出願した米国仮出願第61/629,932号に対する優先権の利益を主張する。
本発明は、補体経路および血管内皮成長因子(VEGF)経路の活性化を阻害する二重特異性融合タンパク質、これらの融合タンパク質を含む組成物、ならびにその産生および使用方法に関する。
補体系は、多数の血漿タンパク質および細胞膜タンパク質からなる先天性免疫系の機能的エフェクターである。補体の活性化により、一連のプロテアーゼ活性化カスケードがサイトカインの放出および活性化カスケードの増幅を誘発する。補体活性化の最終的な結果は、細胞殺傷性の膜侵襲複合体(MAC)の活性化、アナフィラトキシンC3aおよびC5aに原因する炎症、および病原体のオプソニン化である。MACは、侵入病原体および損傷細胞、壊死細胞、ならびにアポトーシス細胞の排除に不可欠である。
本明細書中に提供した発明は、とりわけ、補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、および半減期延長ドメインを含む融合タンパク質、融合タンパク質を含む組成物、融合タンパク質の作製方法、および補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路の阻害(例えば、VEGF活性の阻害)のためのこれらの融合タンパク質の使用方法を開示する。
本発明は、とりわけ、補体経路および血管内皮成長因子(VEGF)経路を阻害する融合タンパク質およびその組み合わせを提供する。本明細書中に記載の本発明の融合タンパク質は、補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、および半減期延長ドメインを含み、ここで、融合タンパク質は補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路を阻害する(例えば、VEGF活性の阻害)。融合タンパク質の産生方法ならびに自己免疫疾患、補体関連疾患、炎症性疾患、眼疾患、および/または癌の処置における融合タンパク質の使用方法も本明細書中に提供する。
本明細書中に記載されているか本明細書中で引用されている技術および手順は、当業者によって従来の方法論を使用して一般に十分に理解されており、一般的に使用されている(例えば、以下に記載の広範に利用されている方法論など:Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)。
「単離された」分子(例えば、核酸またはタンパク質)または細胞は、同定されており、且つその自然環境の成分から分離および/または回収されているものである。
本発明は、補体経路およびVEGF経路の活性化を阻害する融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質によって阻害される補体経路は、古典的補体経路、第二補体経路、および/またはレクチン経路であり得る。いくつかの実施形態では、融合タンパク質によって阻害されるVEGF経路は、VEGF受容体(例えば、VEGFR−1、VEGFR−2、およびVEGFR−3)によって媒介される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質によって阻害されるVEGF経路は、VEGF−A VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、およびPlGFによって媒介される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の融合タンパク質は、補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路を阻害する(例えば、VEGF活性の阻害)。本明細書中に記載の融合タンパク質は、補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、および半減期延長ドメインを含む。
本発明は、本明細書中に開示の任意の融合ポリペプチドの成分であり得る補体阻害ドメイン(CID)を提供する。CIDは、補体活性化調節因子(RCA)および補体制御タンパク質(CCP)のメンバーが含まれる補体経路に関与する補体制御タンパク質のポリペプチドフラグメントを含むことができる。いくつかの実施形態では、CIDは、補体調節化タンパク質(補体受容体1(CR1)、H因子、崩壊促進因子(DAF)、膜補因子タンパク質(MCP)、およびC4b結合タンパク質(C4BP)が含まれるが、これらに限定されない)のフラグメントを含む。本明細書中の任意の実施形態では、補体調節タンパク質は、哺乳動物(ヒト、ヒヒ、チンパンジー、マウス、またはラットなど)に由来する。いくつかの実施形態では、補体調節タンパク質はヒトタンパク質である。補体調節化タンパク質は、補体経路の成分(C3b、C4b、iC3b、C3dg、C1q、およびMBPが含まれるが、これらに限定されない)に結合する。いくつかの実施形態では、補体調節化タンパク質のフラグメントは、補体成分(C3b、C4b、iC3b、C3dg、C1q、およびMBPなど)に結合し、補体経路(古典的経路、第二経路、および/またはレクチン経路など)の活性化を阻害する。任意の補体経路を阻害するタンパク質の試験方法は当該分野で公知であり、実施例(実施例2、3、および6など)に記載の方法が含まれる。例えば、Scesney S.M.ら、(1996).Eur.J.Immunol,26:1729−1735(その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。いくつかの実施形態では、CIDは、CR1、H因子、DAF、MCP、およびC4BPからなる群から選択されるヒト補体調節タンパク質の少なくとも1つのSCRを含む。
本発明は、本明細書中に開示の任意の融合タンパク質の成分であり得るVEGF阻害ドメイン(VID)を提供する。ヒトVEGF遺伝子ファミリーは、以下の5つのメンバーを含む:VEGF−A VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、および胎盤成長因子(PlGF)。さらに、VEGF−A、VEGF−B、およびPlGFの複数のイソ型を、オルタナティブRNAスプライシングによって生成する(Sullivan L.A.ら、(2010),MAbs,2(2):165−75)。VEGFファミリーの全メンバーは、細胞表面VEGF受容体(VEGFR)への結合によって細胞応答を刺激する。例えば、VEGF−Aは、内皮細胞の有糸分裂誘発を刺激し、細胞の生存および増殖を促進し、細胞遊走を誘導し、微小血管透過性を増大させることが示されている。VEGFR受容体は、7個の免疫グロブリン(Ig)様ドメインからなる細胞外領域を有するチロシンキナーゼ受容体である。VEGFR−1(Flt−1)はVEGF−A、−B、およびPIGFに結合し、VEGFのデコイ受容体またはVEGFR−2の調節因子として機能することができる。VEGFR−2(KDR/Flk−1)は全てのVEGFイソ型に結合し、VEGF誘導血管形成シグナル伝達の主なメディエーターである。VEGFR−3(Flt−4)はVEGF−CおよびVEGF−Dに結合するがVEGF−Aに結合せず、リンパ脈管新生のメディエーターとして機能する。
本発明は、本明細書中に開示の任意の融合タンパク質の成分であり得る半減期延長ドメインを提供する。例えば、免疫グロブリン由来のFc領域を融合ポリペプチドに組み込んでin vivoでの半減期を増大させることができる。半減期延長ドメインは、任意の免疫グロブリンアイソタイプ、サブクラス、またはアロタイプ由来のFc領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、半減期延長ドメインは、IgG、IgA、IgD、IgM、およびIgEからなる群から選択される免疫グロブリンアイソタイプ由来のFc領域である。いくつかの実施形態では、半減期延長ドメインは免疫グロブリンFc領域を含む。いくつかの態様では、Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のヒトFcである。いくつかの態様では、Fc領域は、IgA1またはIgA2のヒトFcである。いくつかの態様では、Fc領域はIgDのヒトFcである。いくつかの態様では、Fc領域はIgEのヒトFcである。いくつかの態様では、Fc領域はIgMのヒトFcである。いくつかの態様では、Fc領域はグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、Fc領域は、配列番号7、39、41、および42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。本明細書中に提供した任意の態様では、半減期延長ドメインは、抗体、アルブミン、またはプロテアーゼインヒビター(例えば、α1−抗トリプシン)からなる群から選択されるが、これらに限定されないポリペプチドまたはそのフラグメントであり得る。本明細書中に提供した任意の態様では、半減期延長ドメインは、グリシンリッチアミノ酸配列、PESTAG配列、またはPAS配列からなる群から選択されるが、これらに限定されないアミノ酸配列であり得る。半減期延長ドメインは、in vivoでのポリペプチドの半減期を増大させることが当該分野で公知の任意のポリペプチド配列またはアミノ酸配列であり得る。Kontermann,R.(Ed.)(2011).Therapeutic Proteins:Strategies to Modulate their Plasma Half−lives(その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。本明細書中の任意の実施形態では、半減期延長ドメインは、哺乳動物(ヒト、ヒヒ、チンパンジー、マウス、またはラットなど)に由来する。
本発明は、本明細書中に開示の任意の融合タンパク質の成分であり得るリンカーを提供する。例えば、短い可動性ペプチドを融合ポリペプチドのドメイン(例えば、CID、VID、および半減期延長ドメイン)の間に使用して、各ドメインの正確な折りたたみを確実にし、立体障害を最小にすることができる。いくつかの実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン、アラニン、およびセリンからなる群から選択されるアミノ酸から構成されるペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーは2〜100個のアミノ酸を含む。他の実施形態では、リンカーは100個以下のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは20個以下のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは15個以下のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは10個以下のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは6個以下のアミノ酸を含む。いくつかの態様では、リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99個であるが、100個を超えないアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは配列番号8のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーを、CIDと半減期延長ドメインとの間で使用する。いくつかの実施形態では、リンカーをVIDと半減期延長ドメインとの間で使用する。他の実施形態では、リンカーをVIDとCIDとの間で使用する。さらに他の実施形態では、リンカーをVIDと半減期延長ドメインとの間およびCIDと半減期延長ドメインとの間の両方で使用する。他の実施形態では、リンカーを、VIDとCIDとの間およびCIDと半減期延長ドメインとの間の両方で使用する。いくつかの実施形態では、リンカーを、CIDとVIDとの間およびVIDと半減期延長ドメインとの間の両方で使用する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、少なくとも1つのリンカーであるが、4個を超えないリンカーを含む。例えば、融合ポリペプチドは、CID、VID、Fc領域(Fc)、および少なくとも1つのリンカーを、以下からなる群から選択されるN末端からC末端への方向で含むことができる:(1)VID、Fc、リンカー、CID;(2)CID、リンカー、Fc、リンカー、VID;(3)CID、リンカー、VID、Fc;(4)VID、リンカー、CID、リンカー、Fc;(5)Fc、リンカー、VID、リンカー、CID;および(6)Fc、リンカー、CID、リンカー、VID。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、CID、VID、Fc、およびリンカーを、VID、Fc、リンカー、CIDのN末端からC末端への順序で含む。
本明細書中に開示のように、融合タンパク質は、2つの異なる標的結合パートナーに対して結合特異性を有するポリペプチドである。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、ヒトポリペプチドである。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、補体経路の成分(例えば、C3b、C4b、iC3b、C3dg、C1q、またはMBP)に対する第1の結合特異性およびVEGF(例えば、VEGF−A VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、またはP1GF)に対する第2の結合特異性を含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、哺乳動物(例えば、ヒト)の補体経路の成分に対する第1の結合特異性および哺乳動物(例えば、ヒト)VEGFに対する第2の結合特異性を含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、本明細書中に記載の任意の補体調節化タンパク質と同一の補体経路の成分に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、CR1、H因子、DAF、MCP、またはC4BPのいずれか1つと同一の補体経路の成分に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、本明細書中に記載の任意のCIDの少なくとも1つのCIDを含む。いくつかの態様では、融合ポリペプチドは、配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCIDを含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、本明細書中に記載の任意のVEGFRと同一のVEGF経路の成分に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、VEGFR−1、VEGFR−2、またはVEGFR−3のいずれか1つと同一のVEGF経路の成分に結合する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、本明細書中に記載の任意のVIDの少なくとも1つのVIDを含む。いくつかの態様では、融合ポリペプチドは、配列番号11のアミノ酸配列を含むVIDを含む。他の態様では、融合ポリペプチドは、配列番号38のアミノ酸配列を含むVIDを含む。CIDおよびVIDを含む本明細書中に開示の任意の融合ポリペプチドは、半減期延長ドメインをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、半減期延長ドメイン(**)はFc領域である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、配列番号7、39、41、および42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CID、VID、および半減期延長ドメインを含む融合ポリペプチドは、補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路を阻害する(例えば、VEGF活性の阻害)。CID、VID、および半減期延長ドメインを含む本明細書中に開示の任意の融合ポリペプチドは、リンカーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカーは配列番号8のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、CIDは、少なくとも1つの哺乳動物(例えば、ヒト)補体調節タンパク質の短いSCRを含む。さらなる実施形態では、VIDは、哺乳動物(例えば、ヒト)VEGFRの細胞外ドメインの一部を含む。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、少なくとも1つのヒト補体調節タンパク質の短いSCRを含むCIDおよびヒトVEGFRの細胞外ドメインの一部を含むVIDを含む。1つの態様では、本発明は、以下を含む融合ポリペプチドを提供する:
a)以下のアミノ酸配列を含むCID:
b)以下のアミノ酸配列を含むVID:
c)以下のアミノ酸配列を含む半減期延長ドメイン:
a)以下のアミノ酸配列を含むCID:
b)以下のアミノ酸配列を含むVID:
c)以下のアミノ酸配列を含む半減期延長ドメイン:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で疎水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe;
(7)巨大で疎水性:ノルロイシン、Met、Val、Leu、Ile.
核酸
本明細書中に記載の任意のCIDをコードする単離核酸を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、CIDは、配列番号17〜22および29〜32からなる群から選択される核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。この開示は、単離核酸分子をさらに提供し、ここで、この核酸分子は、配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCIDをコードする。本明細書中に記載の任意のVIDをコードする単離核酸も本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、VIDは、配列番号27の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。単離核酸分子を本明細書中にさらに提供し、ここで、この核酸分子は、配列番号11および38からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVIDをコードする。本明細書中に記載の任意の半減期延長ドメインをコードする単離核酸も本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、半減期延長ドメインはFc領域である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、配列番号23の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。単離核酸分子を本明細書中にさらに提供し、ここで、この核酸分子は、配列番号7、39、41、および42からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を封組む半減期延長ドメインをコードする。本明細書中に記載の任意の融合ポリペプチドをコードする単離核酸を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号28の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。単離核酸分子を本明細書中にさらに提供し、ここで、この核酸分子は、配列番号12、33〜37、および40からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドをコードする。
一旦得られると、ペプチドおよび/またはポリペプチドをコードする配列を、宿主細胞中で異種ポリヌクレオチドを複製および発現することができる組換えベクターに挿入する。当該分野で利用可能であり、且つ公知である多数のベクターを、本発明の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、ベクターに挿入される核酸のサイズおよびベクターで形質転換されるべき特定の宿主細胞に主に依存するであろう。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現またはその両方)およびベクターが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて種々の成分を含む。ベクター成分には、一般に、以下が含まれるが、これらに限定されない:複製起点(特に、ベクターが原核細胞に挿入される場合)、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸インサート、および転写終結配列。いくつかの実施形態では、ベクターは発現ベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、CIDアミノ酸配列をコードする核酸を含む。いくつかの態様では、ベクターは、配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCIDをコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、VIDアミノ酸配列をコードする核酸を含む。いくつかの態様では、ベクターは、配列番号11および38からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むVIDをコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、半減期延長ドメインアミノ酸配列をコードする核酸を含む。いくつかの態様では、半減期延長ドメインはFc領域である。適切なFc領域配列は当該分野で周知である。例えば、1つ以上のFc領域をコードする多数の発現ベクターは、American Type Culture Collection(Rockville,Md)から利用可能である。いくつかの態様では、ベクターは、配列番号7、39、41、および42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むFc領域をコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、融合ポリペプチドアミノ酸配列をコードする核酸を含む。いくつかの態様では、ベクターは、配列番号12、33〜37、および40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、組換えベクター内の各シストロンは、膜を横切る発現されたポリペプチドの転位置を指示する分泌シグナル配列成分を含む。一般に、シグナル配列はベクターの成分であり得るか、ベクターに挿入される標的ポリペプチドDNAの一部であり得る。本発明の目的のために選択されるシグナル配列は、宿主細胞によって認識およびプロセシングされる(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものであるべきである。異種ポリペプチドを起源とするシグナル配列を認識およびプロセシングしない原核生物宿主細胞のために、シグナル配列を、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、Ipp、または熱安定性エンテロトキシンII(STII)リーダー、LamB、PhoE、PelB、OmpA、およびMBPからなる群から選択される原核生物シグナル配列と置換する。いくつかの実施形態では、シグナル配列は、配列番号25および26からなる群から選択される核酸によってコードされる。
発現ベクターおよびクローニングベクターの両方は、ベクターが1つ以上の選択された宿主細胞内で複製することができる核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターでは、この配列は、ベクターが宿主染色体DNAから独立して複製することができ、且つ複製起点または自己複製配列を含む配列である。かかる配列は、種々の細菌、酵母、およびウイルスで周知である。プラスミドpBR322由来の複製起点はほとんどのグラム陰性菌に適切であり、2μプラスミド起点は酵母に適切であり、種々のウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、水疱性口内炎ウイルス(「VSV」)、またはウシ乳頭腫ウイルス(「BPV」))は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点成分は哺乳動物発現ベクターに必要ない(初期プロモーターを含むので、典型的には、SV40起点をのみを使用することができる)。
発現ベクターおよびクローニングベクターはまた、形質転換細胞における表現型選択が可能な選択マーカーとして公知の選択遺伝子を含むことができる。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素(例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリン)に対する耐性を付与し、(b)栄養要求性の欠損を補完し、または(c)複合培地から利用できない重要な栄養素(例えば、BacilliのためのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子)を供給するタンパク質をコードする。選択スキームの一例は、宿主細胞の成長を停止させる薬物を利用する。異種遺伝子で首尾よく形質転換された細胞は、薬物耐性を付与されたタンパク質を産生し、したがって、選択レジメンを生き抜く。かかる優性選択ストラテジーの例は、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸、およびハイグロマイシンを使用する。哺乳動物細胞に適切な選択マーカーの別の例は、融合ポリペプチドまたは融合ポリペプチドフラグメントをコードする核酸(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(「DHFR」)、グルタミンシンテターゼ(GS)、チミジンキナーゼ、メタロチオネイン−Iおよび−II、好ましくは霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、およびオルニチンデカルボキシラーゼなど)を取り込む能力を有する細胞を同定することが可能な選択マーカーである。例えば、DHFR選択遺伝子で形質転換された細胞を、メトトレキサート(Mtx)(DHFRの競合的アンタゴニスト)を含む培養培地中での全形質転換体の培養によって最初に同定する。野生型DHFRと共に使用するための宿主細胞株の例は、DHFR活性を欠くチャイニーズハムスター卵巣(「CHO」)細胞株(例えば、ATCC CRL−9096)である。あるいは、GS(グルタミンシンテターゼ)遺伝子で形質転換された細胞を、L−メチオニンスルホキシミン(Msx)(GSのインヒビター)を含む培養培地中での形質転換体の培養によって同定する。これらの条件下で、GS遺伝子は、任意の他の同時形質転換核酸と共に増幅される。GS選択/増幅系を、上記のDHFR選択/増幅系と組み合わせて使用することができる。
発現ベクターおよびクローニングベクターは、通常、宿主生物によって認識され、且つ融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)をコードする核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む。原核生物宿主との使用に適切なプロモーターには、phoAプロモーター、ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファンプロモーター系、およびハイブリッドプロモーター(tacプロモーターなど)が含まれる。しかし、細菌で機能的な他のプロモーター(他の公知の細菌プロモーターまたはファージプロモーターなど)も適切である。
高等真核生物による融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)をコードするDNAの転写は、しばしば、エンハンサー配列のベクターへの挿入によって増加する。哺乳動物遺伝子由来の多数のエンハンサー配列が、現在、公知である(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、およびインスリン)。しかし、典型的には、当業者は、真核生物ウイルス由来のエンハンサーを使用するであろう。例には、複製起点の後期側(bp100〜270)のSV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサーエレメントについては、Yaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照のこと。エンハンサーを、ベクター内の融合タンパク質または融合タンパク質フラグメントのコード配列の5’または3’の位置にスプライシングすることができるが、プロモーターの5’側に配置することが好ましい。
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒトの細胞、または他の多細胞生物由来の有核細胞)中で使用される発現ベクターは、転写の終結およびmRNAの安定化に必要な配列も含むであろう。かかる配列は、一般に、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’、時折、3’非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、抗体またはそのフラグメントをコードするmRNAの非翻訳部分中でポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO第94/11026号およびこれに開示の発現ベクターを参照のこと。
本明細書中に記載のベクター中の融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)をコードするDNAのクローニングまたは発現に適切な宿主細胞には、上記の原核細胞、酵母細胞、または高等真核細胞が含まれる。この目的に適切な原核生物には、真正細菌(グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、腸内細菌科(Escherichia(例えば、大腸菌)、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella(例えば、ネズミチフス菌)、Serratia(例えば、Serratia marcescans)、およびShigellaなど)、ならびにBacilli(枯草菌およびB.licheniformis(例えば、1989年4月12日公開の旧東ドイツ特許第266,710号に開示のB.licheniformis 41P)など)、Pseudomonas(緑膿菌など)、およびStreptomycesなど)が含まれる。1つの好ましい大腸菌クローニング宿主は、大腸菌294(ATCC31,446)であるが、他の株(大腸菌B株、大腸菌X1776株(ATCC31,537)、および大腸菌W3110株(ATCC27,325)など)も適切である。これらの例は、本発明を制限するよりもむしろ例示している。
本明細書中に開示の本発明の融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)の産生方法を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の任意の融合ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、融合ポリペプチドを産生する条件下で培養する工程および宿主細胞によって産生された融合ポリペプチドを回収する工程を含む本明細書中に開示の任意の融合ポリペプチドの産生方法。いくつかの態様では、配列番号12、33〜37、および40からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、融合ポリペプチドを産生する条件下で培養する工程および宿主細胞によって産生された融合ポリペプチドを回収する工程を含む融合ポリペプチドの産生方法。
本発明の融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)を産生するために使用した原核細胞を、当該分野で公知であり、且つ選択された宿主細胞の培養に適切な培地中で成長させる。適切な培地の例には、ルリア培地(LB)+必要な栄養補助物質が含まれる。好ましい実施形態では、培地はまた、発現ベクターの構造に基づいて選択される発現ベクターを含む原核細胞を選択的に成長させるための選択剤を含む。例えば、アンピシリンを、アンピシリン耐性遺伝子を発現する細胞の成長培地に添加する。炭素、窒素、および無機リン酸源の他に必要な任意の補助物質を、単独または別の補助物質または培地(複合窒素源など)との混合物として適切な濃度で含むこともできる。任意選択的に、培養培地は、グルタチオン、システイン、シスタミン、チオグリコラート、ジチオエリスリトール、およびジチオトレイトールからなる群から選択される1つ以上の還元剤を含むことができる。真核生物宿主細胞を、適切な温度で培養する。大腸菌成長のために、例えば、好ましい温度は、約20℃〜約39℃、より好ましくは約25℃〜約37℃の範囲、さらにより好ましくは約30℃である。培地のpHは、主に宿主生物に応じて約5〜約9の範囲の任意のpHであり得る。大腸菌のために、pHは、約6.8〜約7.4、より好ましくは約7.0である。誘導性プロモーターを発現ベクター内で使用する場合、タンパク質発現をプロモーターの活性化に適切な条件下で誘導する。例えば、PhoAプロモーターを転写調節のために使用する場合、形質転換された宿主細胞を、誘導用のリン酸制限培地中で培養することができる。当該分野で公知のように、使用したベクター構築物にしたがって種々の他の誘導物質を使用することができる。
組換え技術を使用する場合、本明細書中に記載の融合ポリペプチドまたはそのフラグメント(例えば、CID、VID、半減期延長ドメイン(*)など)を、細胞内、細胞周辺腔内に産生するか、培地中に直接分泌することができる。ポリペプチドが細胞内に産生される場合、第1の工程として、タンパク質回収は、典型的には、一般に浸透圧ショック、超音波処理、または溶解などの手段による微生物の破壊を含む。一旦細胞が破壊されると、宿主細胞または溶解したフラグメントのいずれか由来の粒状デブリを、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去する。Carterら、Bio/Technology 10:163−167(1992)は、大腸菌の細胞周辺腔に分泌されたポリペプチドの単離手順を記載している。簡潔に述べれば、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間にわたって解凍した。細胞デブリを遠心分離によって除去することができる。ポリペプチドが培地中に分泌される場合、かかる発現系由来の上清を、一般に、最初に濾過し、市販のタンパク質濃縮フィルター(例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニット)を使用して濃縮する。タンパク質分解の阻害のためにプロテアーゼインヒビター(PMSFなど)を前述のいずれかの工程に含めることができ、外来性の夾雑物の成長防止に抗生物質を含めることができる。
ポリペプチドを、一般的に知られている方法(イムノアフィニティカラムまたはイオン交換カラムでの分画;エタノール沈殿;逆相HPLC;シリカまたは陽イオン交換樹脂(DEAEなど)によるクロマトグラフィ;クロマトフォーカシング;SDS−PAGE;硫酸アンモニウム沈殿;例えば、Sephadex G−75を使用したゲル濾過;疎水性アフィニティ樹脂、マトリックス上に固定した適切な結合パートナーを使用したリガンドアフィニティ、ELISA、BIACore、ウェスタンブロットアッセイ、アミノ酸および核酸配列決定、ならびに生物学的活性など)を使用して精製および同定することができる。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、補体関連疾患、眼疾患、および癌の処置または防止方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、補体関連疾患、眼疾患、および/または癌を有する被験体の処置方法であって、有効量の本明細書中に記載の任意の融合タンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤(例えば、下記の治療剤)を個体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明は、補体タンパク質の補体調節化タンパク質への結合の阻害で用いる融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の融合タンパク質を被験体に投与して補体タンパク質の補体調節化タンパク質への結合を阻害する工程を含む、被験体における補体タンパク質の補体調節化タンパク質への結合の阻害で用いる融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、VEGFのVEGFRへの結合の阻害で用いる融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の融合タンパク質を被験体に投与してVEGFのVEGFRへの結合を阻害する工程を含む、被験体におけるVEGFのVEGFRへの結合の阻害で用いる融合タンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の融合タンパク質を被験体に投与して補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路を阻害する(例えば、VEGF活性の阻害)工程を含む、被験体における補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路の阻害(例えば、VEGF活性の阻害)で用いる融合タンパク質を提供する。上記の任意の実施形態の「被験体」は、好ましくはヒトである。
本発明の薬学的組成物の投薬量および所望の薬物濃度は、想定される特定の使用に応じて変化し得る。適切な投薬量または投与経路の決定は、十分に当業者の範囲内である。動物実験により、ヒト治療のための有効用量の決定のための信頼できるガイダンスが得られる。有効用量の種間スケーリングを、Mordenti,J.and Chappell,W.“The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics,” In Toxicokinetics and New Drug Development,Yacobiら、Eds,Pergamon Press,New York 1989,pp.42−46に記載の原理に従って行うことができる。
本発明の融合タンパク質(および任意のさらなる治療剤)を、任意の適切な手段(非経口、肺内、および鼻腔内、局所処置が望ましい場合、病巣内投与が含まれる)によって投与することができる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投与が短期間か慢性かに一部依存して、任意の適切な経路(例えば、注射(静脈内または皮下注射など))によって投与することができる。種々の投与計画(単回投与または種々の時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入が含まれるが、これらに限定されない)が本明細書中で意図される。いくつかの実施形態では、組成物を、眼または眼組織に直接投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、例えば、点眼薬で眼に局所的に投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、眼(眼内注射)または眼に関連する組織への注射によって投与する。組成物を、例えば、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、サブコンジェクトバル注射、結膜下注射、テノン間隙下注射、球後注射、眼球周囲注射、または後強膜近傍送達によって投与することができる。組成物を、例えば、硝子体、視神経、眼房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間の領域、網脈絡膜組織、黄斑、または個体の眼内または眼近傍の他の領域に投与することもできる。いくつかの実施形態では、組成物を、眼移植片として個体に投与する。
本発明の融合タンパク質を、単独または1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。かかる併用療法は、組み合わせ投与(2つ以上の治療剤が同一または個別の処方物中に含まれる場合)、および個別投与(この場合、本発明の融合タンパク質をさらなる治療剤および/またはアジュバントの投与前、同時、および/または投与後に投与することができる)を含む。
本明細書中に記載の融合タンパク質の薬学的処方物を、かかる所望の純度を有する融合タンパク質を1つ以上の任意選択的な薬学的に許容され得るキャリアと凍結乾燥処方物または水溶液の形態で混合することによって調製する。薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、または安定剤は本明細書中に記載されており、当該分野で周知である(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th edition,Mack Publishing(2000))。薬学的に許容され得るキャリアは、一般に、使用される投薬量および濃度でレシピエントに非毒性を示し、以下が含まれるが、これらに限定されない:緩衝液(リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液など);抗酸化剤(アスコルビン酸およびメチオニンが含まれる);防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン(メチルパラベンまたはプロピルパラベンなど);カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど);親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなど);モノサッカリド、ジサッカリド、および他の炭水化物(グルコース、マンノース、またはデキストリンが含まれる);キレート剤(EDTAなど);糖(スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなど);塩形成対イオン(ナトリウムなど);金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);および/または非イオン性界面活性剤(ポリエチレングリコール(PEG)など)。例示的な本明細書中の薬学的に許容され得るキャリアには、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)などの間隙薬物分散剤(例えば、ヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(rHuPH20(HYLENEX(登録商標),Baxter International,Inc.)など))がさらに含まれる。1つの態様では、sHASEGPを、1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼ(コンドロイチナーゼなど)と組み合わせる。
別の態様では、融合タンパク質処方物を含む製品またはキットを提供する。製品またはキットは、本発明の方法におけるその使用説明書をさらに含むことができる。したがって、一定の実施形態では、製品またはキットは、有効量の融合タンパク質を個体に投与する工程を含む、個体における炎症性疾患(加齢性黄斑変性など)、補体関連疾患、および/または癌の処置または防止方法における融合タンパク質の使用説明書を含む。一定の実施形態では、個体はヒトである。
VIIII.例示的な実施形態
1.融合タンパク質が補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、および半減期延長ドメインを含む、補体活性化およびVEGFシグナル伝達経路を阻害する融合タンパク質;
2.実施形態1中の半減期延長ドメインは免疫グロブリンFc領域であり、ここで、Fc領域は野生型のFc領域または任意のヒト免疫グロブリンアイソタイプ、サブクラス、アロタイプのバリアントである;
3.実施形態2中のFc領域は、配列番号7中の配列を有するFc領域である;
4.実施形態1中の半減期延長ドメインは、in vivoでの半減期が長い抗体、抗体のフラグメント、ヒト血清アルブミン、または任意の他のヒトタンパク質である;
5.実施形態2中のCIDおよびVIDは、Fc領域のいずれかの末端またはFc領域の同一の末端に存在し得る(すなわち、VID−Fc−CID、CID−Fc−VID、VID−CID−Fc、CID−VID−Fc、Fc−VID−CID、またはFc−CID−VID);
6.実施形態1中のCIDはヒト補体受容体1型(CR1)細胞外領域の一部であり、ここで、CIDの配列は配列番号1〜6に由来する;
7.実施形態1中のCIDはヒトDAF、MCP、H因子、C4BPの一部であり、ここで、CIDの配列は配列番号13〜16に由来する;
8.実施形態1中のCIDは、B因子、またはD因子、またはP因子、C3、またはC5に対する抗体の抗体フラグメント、またはscFv、または可変領域(VHまたはVK)である;
9.実施形態1中のCIDは、B因子、またはD因子、またはP因子、C3、またはC5に対するペプチドインヒビターまたはオリゴヌクレオチドインヒビターである;
10.実施形態1中のCIDは、実施形態5〜8中のCIDのバリアントまたは組み合わせである;
11.実施形態1中のVIDは、VEGFRの細胞外ドメインの一部を含む;
12.実施形態1中のVIDは、配列番号11中の配列を有するVEGFR−1の第2の細胞外ドメインおよびVEGFR−2の第3の細胞外ドメインである。;
13.実施形態1中の融合タンパク質は、配列番号12中の配列を有する。
14.補体活性化を阻害する融合タンパク質、ここで、融合タンパク質はCIDおよび半減期延長ドメインを含む;
15.実施形態14中の半減期延長ドメイン(**)は免疫グロブリンFc領域であり、ここで、Fc領域は野生型のFc領域または任意のヒト免疫グロブリンアイソタイプ、サブクラス、およびアロタイプのバリアントである;
16.実施形態15中のFc領域は、配列番号7中の配列を有するFc領域である;
17.実施形態14中の半減期延長ドメインは、in vivoでの半減期が長い抗体、抗体のフラグメント、ヒト血清アルブミン、または任意の他のヒトタンパク質である;
18.実施形態14中のCIDは、Fc領域のいずれかの末端に存在し得る(すなわち、CID−FcまたはFc−CID);
19.実施形態14中のCIDはヒト補体受容体1型(CR1)細胞外領域の一部であり、ここで、CIDの配列は配列番号1〜6に由来する;
20.実施形態14中のCIDはヒトDAF、またはMCP、またはH因子、またはC4BPの一部であり、ここで、CIDの配列は配列番号13〜16に由来する;
21.実施形態14中のCIDは、B因子、またはD因子、またはP因子、またはC3、またはC5に対する抗体の抗体フラグメント、またはscFv、または可変領域(VHまたはVK)である;
22.実施形態14中のCIDは、B因子、またはD因子、またはP因子、C3、またはC5に対するペプチドインヒビターまたはオリゴヌクレオチドインヒビターである;
23.実施形態14中のCIDは、実施形態19〜22中のCIDのバリアントまたは組み合わせである;
24.実施形態5〜8中のCIDの少なくとも1つ、バリアント、または組み合わせを含む改変タンパク質、ここでペプチドは半減期延長ドメインと結合体化している;
25.実施形態24中の改変タンパク質は実施形態11〜12中のVIDを含む;
26.実施形態24中の半減期延長ドメインは、in vivoでの半減期が長いPEGまたは別のポリマーである;
27.実施形態24中の半減期延長ドメインは免疫グロブリンFc領域であり、ここで、Fc領域は野生型のFc領域または任意のヒト免疫グロブリンアイソタイプ、サブクラス、アロタイプのバリアントである;
28.実施形態24中の半減期延長ドメインは、in vivoでの半減期が長い抗体、抗体のフラグメント、ヒト血清アルブミン、または任意の他のヒトタンパク質である。
補体阻害ドメイン(CID)およびFcドメインを含む一連の融合タンパク質を産生するために、種々のCIDをコードするcDNAを合成し、IgG1 FcドメインのN末端(図1A中のACP−1〜ACP−5を参照のこと)またはC末端(図1A中のACP−6〜ACP−10を参照のこと)に融合した。CIDは、ヒトCR1の細胞外領域の一部である。特に、ACP−1およびACP−6のCID−WTは野生型ヒトCR1 SCR1−3であり;ACP−2およびACP−7のCID−KNはアミノ酸置換変異N29KおよびD109Nを有するヒトCR1 SCR1−3であり;ACP−3およびACP−8のCID−YDはアミノ酸置換変異S37YおよびG79Dを有するヒトCR1 SCR1−3であり;ACP−4およびACP−9のCID−KYDNはアミノ酸置換変異N29K、S37Y、G79D、およびD109Nを有するヒトCR1 SCR1−3であり;ACP−5およびACP10のCID−NTはヒトCR1 SCR8−10であった(図1A)。合成CID cDNAおよびIgG1 Fcドメインを、EcoRI/NotI消化pCI−neo哺乳動物発現ベクター(Promegaカタログ番号E1841)にライゲーションした。6グリシン残基の短い可動性ペプチドを、CIDとFcドメインとの間で使用した。全Fc融合タンパク質は、ACPの細胞外分泌を可能にするためにN末端にシグナルペプチドSP2を含んでいた。
CH50アッセイを使用して、古典的補体経路の活性度を定量した。このアッセイは、古典的経路の血清補体成分(すなわち、サンプル中に存在する)がウサギ抗ヒツジ赤血球抗体でプレコーティングされたヒツジ赤血球(EA、抗体感作ヒツジ赤血球、Complement Technologyカタログ番号B200)を溶解する機能を決定する。EAを、例えば、試験血清、マグネシウムイオン、およびカルシウムイオンとインキュベーションする場合、補体の古典的経路が活性化され、溶血する。固定容積の最適に感作されたEAを各血清希釈物に添加する。インキュベーション後、混合物を遠心分離し、溶血度を、上清中に放出されたヘモグロビンの約540nmの吸光度の測定によって定量する。補体活性量を、試験血清の種々の希釈物がEAを溶解する能力の試験によって決定する。アッセイの結果を、標準的な条件下で所定数の赤血球の50%を溶解するのに必要な血清希釈物の逆数として示す。
活性化にマグネシウムイオンおよびカルシウムイオンの両方が必要な古典的およびレクチン補体経路と対照的に、第二補体経路の活性化にはマグネシウムイオンのみを必要とする。したがって、ACPの存在下での第二経路補体活性を定量するために、ウサギ赤血球(Er)を血清、0〜500nM ACP、5mM Mg2+、および5mM EGTA(カルシウムイオンと優先的にキレート化する)とインキュベーションするように上記アッセイを修正した。
補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、およびFcドメイン(すなわち、ヒトIgG1 Fc領域)を含む一連の二重特異性融合タンパク質を産生した(図1B)。二重特異性融合タンパク質のために使用したVIDは、VEGFR1の第2のIg様ドメインおよびVEGFR2の第3のIg様ドメインのVEGFR1_D2−VEGFR2_D3融合物であった(すなわち、アフリベルセプトとしても公知のVEGF−trap−eyeに類似する)(例えば、Frampton(2012). Drugs Aging 29:839−46およびOhrら(2012).Expert Opin.Pharmacother.13:585−91を参照のこと)。融合タンパク質ACVP−1をコードする核酸を、ACP−9のN末端でSP2シグナルペプチドの下流のVIDをコードする核酸をプラスミドpV131に挿入することによって構築した。構築されたACVP−1プラスミドを、HEK293細胞に一過性にトランスフェクションした。分泌されたACVP−1を含む細胞培養培地をトランスフェクションの72時間後に採取し、タンパク質をプロテインAクロマトグラフィによって精製した。簡潔に述べれば、分泌されたACVP−1を含む培養上清を、プロテインAアガロースビーズと一晩混合後、ポリプロピレンカラムにアプライした。ビーズを0.1M Tris(pH8.0)で洗浄後、溶離緩衝液(0.1Mグリシン緩衝液、pH2.5)でACVP−1を溶離し、Tris緩衝液(pH8.0)で中和した。溶離されたタンパク質を濃縮し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に対して透析後、BCAアッセイによって最終タンパク質濃度を決定した。各単離ACVP−1の純度は90%超と決定された。精製ACVP−1の2μgサンプル(レーン1および3)を、還元条件下(レーン3および4)または非還元条件下(レーン1および2)でのSDS−PAGEゲル上での泳動によって精製ACP−9(レーン2および4)と比較した(図2B)。二量体ACVP−1の分子量は約139kDであった。
ACVPがVEGFに直接結合するかどうかを決定するためにELISAを行った。簡潔に述べれば、96ウェルELISAプレートのウェルに、100ng VEGF−A(R&D Systemsから入手可能)をコーティングした。次いで、0〜10nMの精製ACVPを各ウェルに添加し、1時間インキュベーションした。0.1%(v/v)Tween20を含む400μL PBSで3回の洗浄後、100μlの抗Fc HRP結合体(Sigmaカタログ番号A0170−1ML)の5000倍希釈物を、各ウェルに添加して1時間インキュベーションした。0.1%(v/v)Tween20を含む400μL PBSでの3回の洗浄後、TMB基質反応停止剤(Sigmaカタログ番号S5814−100ML)を各ウェルに添加し、450nmでのOD吸収を測定した。データを、Prism4を使用したS字カーブフィッティングによって分析した。図4Aに示すように、ACVP−1は、0.22nMのEC50でVEGFへの強い結合を示した。
ACPまたはACVPのC3bまたはC4bへの結合を、直接Elisa実験でアッセイする。96ウェルELISAプレートのウェルに、100ng/ウェルのC3bまたはC4b(Complement Technology、Inc.から入手可能)をコーティングする。次いで、図1に示した0〜1μMの精製ACPまたはACVPを各ウェルに添加し、1時間インキュベーションする。非結合のC3bまたはC4bの洗い流した後、100μlの抗Fc HRP結合体(Sigmaカタログ番号A0170−1ML)の5000倍希釈物を、各ウェルに添加して1時間インキュベーションする。洗浄後、TMB基質反応停止剤(Sigmaカタログ番号S5814−100ML)を添加し、OD450nmでの吸収を測定する。
第二経路C3−コンバターゼの崩壊促進活性(DAA)をELISAによって決定する。96ウェルELISAプレートのウェルに、1μg/mlのC3b(Complement Technology,Inc.から入手可能)を最初にコーティングし、次いで、ブロッキングする。次いで、各ウェルを、400ng/mlのB因子(Complement Technology,Inc.から入手可能)、25ng/mlのD因子(complement Technology,Inc.から入手可能)、および2mMのNiCl2とインキュベーションする。洗浄後、プレート結合C3bBb(Ni2+)複合体を、種々の濃度のACPまたはACVPとインキュベーションする。第2の洗浄後、残存するプレート結合C3bBb(Ni2+)複合体を、ヤギ抗B因子ポリクローナル抗体(Complement Technology,Inc.から入手可能)およびその後のHRP結合体化ウサギ抗ヤギポリクローナル抗体(Sigma,Inc.)で検出する。洗浄後、TMB基質のための停止試薬(Sigmaカタログ番号S5814−100ML)を添加し、OD450nm吸収を測定する。
ACVPの古典的補体経路を阻害する能力を、実施例2に記載のようにアッセイした。0.15mM CaCl2および0.5mM MgCl2を含むGVB++緩衝液(0.1%ゼラチン、5mMベロナール、145mM NaCl、0.025%NaN3(pH7.3))中でアッセイを行った。古典的補体経路の阻害を、EAの90%を溶解することができる正常ヒト血清の希釈物を0〜500nMのACVP−1と37℃で1時間混合することによって活性化した。阻害データを、Prism4を使用したS字カーブフィッティングによって分析した。図5Aに示すように、二重特異性融合タンパク質ACVP−1は、0.19nMのEC50で古典的経路の補体活性化に阻害効果を及ぼす可能性が非常に高かった。
ACVPの第二補体経路を阻害する能力を、実施例3に記載のようにアッセイした。5mMのMgCl2および5mMのEGTAを含むGVB0緩衝液(0.1%ゼラチン、5mMベロナール、145mM NaCl、0.025%NaN3(pH7.3))中でアッセイを行った。第二補体経路の阻害を、Erの90%を溶解することができる正常ヒト血清の希釈物を0〜500nMのACVP−1と37℃で1時間混合することによって開始した。次いで、Erの溶血を、血清およびErの30分間のインキュベーション後にアッセイした。阻害データを、Prism4を使用したS字カーブフィッティングによって分析した。図5Bに示すように、二重特異性ACVP−1融合タンパク質は、21.1nMのEC50で第二経路の補体活性化に阻害効果を及ぼす可能性が非常に高かった。
ACVPを、細胞ベースのアッセイにおいてVEGFシグナル伝達経路を阻害する能力(例えば、VEGF活性の阻害)について試験する。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC,Lonza,Inc.)は、ACVPのVEGFへの結合によって阻害することができるVEGF依存性細胞増殖を証明するためにしばしば使用される。このアッセイでは、HUVECを、2%FBSを有する内皮細胞成長培地(Lonza,Inc.)中で維持する。96ウェル平底マイクロタイタープレートにコラーゲンをコーティングし、次いで、50μlのlnMのVEGF−A(R&D systems,Inc.)および種々の濃度のACVPと各ウェル中にて37℃で1時間インキュベーションする。1時間のインキュベーション後、50μlのHUVEC(1×105細胞/ml)を含むMedium−199(10%FBS、Hyclone,Inc.)を各ウェルに添加する。5%CO2下にて37℃で72時間のインキュベーション後、細胞増殖を、10μlのCCK−8(Dojindo,Inc.)の各ウェルへの添加によってアッセイする。細胞増殖を、450/650nmのOD吸収で測定する。
ACVPを、VEGFR経路による下流細胞内シグナル伝達の活性化を阻害する能力について試験する。このアッセイでは、HUVECを3nmol/mlのIgG、VID、CID、またはACVPで30分間前処理し、次いで、3nmol/ml VEGF165でさらに10分間刺激する。細胞を採取し、ウェスタンブロットによって分析してVEGFR(例えば、VEGFR1、VEGFR2、またはVEGFR3)、AKT、およびERKリン酸化を評価する。GAPDHをローディングコントロールとして使用する。ブロッキングされた膜を、リン酸化VEGFR(例えば、VEGFR1、VEGFR2、またはVEGFR3)、GAPDH(3000倍希釈;Cell Signaling Technology,Beverly,MA)、リン酸化Erk(p−Erk)、Erkタンパク質、リン酸化AKT(p−Akt)、およびAktタンパク質に対する一次抗体にて4℃で一晩探索する。一次抗体の洗い流し後、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)に結合体化した二次抗体を膜に添加し、室温で1時間インキュベーション後、さらに洗浄し、タンパク質をHRPの化学発光基質で視覚化した。
脈絡膜血管新生(CNV)は、湿性加齢性黄斑変性(AMD)の一般的な症状である。CNVは、眼の脈絡膜を起源とする新規の血管がブルッフ膜の破壊または欠損によって成長し、網膜下色素上皮または網膜下腔に侵入する場合に起こる。この過程は、瘢痕組織を形成し、最終的には失明を引き起こす。動物モデルとしてのレーザー誘導脈絡膜血管新生(CNV)は、湿性AMD処置を試験するために一般的に使用される。例えば、このモデルを使用して、ACVPがCNVを阻害する能力を評価することができる。
サルにおけるレーザー誘導CNVを使用して、ACVPおよびACPがCNVを阻害する能力を試験する。簡潔に述べれば、532nmダイオードレーザー光凝固による6〜9個の熱傷を、各眼内の黄斑周囲に送達させる。0.1〜0.5mgの投薬量のACVPをレーザー熱傷の同日に硝子体内注射する。およそ20日後、動物を静脈内2.5%可溶性ペントバルビトン(1mL/kg)で鎮静させる。開眼状態を維持し、アクセス可能なように眼瞼を固定する。眼底カメラを使用してカラー写真を最初に撮影する。最初の撮影後、フルオレセイン色素(20%フルオレセインナトリウム;0.05mL/kg)を下肢静脈を介して注射する。色素注射後のいくつかの時点で(動脈相、初期動静脈相、およびいくつかの後期動静脈相が含まれる)写真撮影する。CNV病変に関連するフルオレセインの漏出をモニタリングする。
種々のヒト癌細胞(ヒト肝細胞癌Hep3B細胞(ATCC#HB−8064)およびヒト結腸直腸癌LoVo細胞(ATCC#CCL−229)など)を使用して、ヌードマウスにおける異種移植モデルを確立することができる。腫瘍成長に対するACPおよびACVPの阻害効果を評価するために、種々の濃度の各ACPおよび各ACVP(例えば、0.1〜10mg/kg)を、腫瘍細胞移植後にマウスに週2回静脈内投与する。腫瘍成長を7週目まで毎週測定する。
10〜40mg/kgの投薬量の各ACPおよびACVPを、マウスまたはサルに皮下注射または静脈内注射によって投与する。血清サンプルを、15日目まで注射後の異なる時点で採取する。血清サンプル中の各ACPまたはACVP融合タンパク質の濃度を、サンドイッチELISAアッセイを使用して決定する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
補体阻害ドメイン(CID)、VEGF阻害ドメイン(VID)、および半減期延長ドメインを含む融合タンパク質であって、該融合タンパク質が補体活性化およびVEGF活性を阻害する、融合タンパク質。
(項目2)
前記CIDが、CR1、H因子、C4−BP、DAF、およびMCPからなる群から選択されるヒト補体調節タンパク質の少なくとも1つのショートコンセンサスリピート(SCR)を含む、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目3)
前記CIDが、配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目1または2に記載の融合タンパク質。
(項目4)
前記VIDがヒトVEGF受容体の細胞外ドメインの一部を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目5)
前記VIDがヒトVEGFR−1の免疫グロブリン様(Ig)ドメイン2およびヒトVEGFR−2のIg様ドメイン3を含む、項目4に記載の融合タンパク質。
(項目6)
前記VIDが、配列番号11もしくは38のアミノ酸配列、または配列番号11もしくは38のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目5に記載の融合タンパク質。
(項目7)
前記半減期延長ドメインが免疫グロブリンFc領域を含む、項目1〜6のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目8)
前記Fc領域がIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のヒトFcである、項目7に記載の融合タンパク質。
(項目9)
前記Fc領域が、配列番号7もしくは39のアミノ酸配列、または配列番号7もしくは39のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目7に記載の融合タンパク質。
(項目10)
前記融合タンパク質がドメイン間にペプチドリンカーをさらに含む、項目1〜9のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目11)
前記ペプチドリンカーが、配列番号8のアミノ酸配列または配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目10に記載の融合タンパク質。
(項目12)
前記融合タンパク質が、(1)VID、Fc、CID;(2)CID、Fc、VID;(3)CID、VID、Fc;(4)VID、CID、Fc;(5)Fc、VID、CID;および(6)Fc、CID、VIDからなる群から選択されるN末端からC末端への順序で該VID、CID、およびFcを含む、項目1〜11のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目13)
N末端からC末端へと、VEGF阻害ドメイン(VID)、免疫グロブリンFc領域、および補体阻害ドメイン(CID)を含む融合タンパク質であって、該融合タンパク質が補
体活性化およびVEGF活性を阻害する、融合タンパク質。
(項目14)
前記CIDが、配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号1〜6および13〜16からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目13に記載の融合タンパク質。
(項目15)
前記VIDがヒトVEGF受容体の細胞外ドメインの一部を含む、項目13または14に記載の融合タンパク質。
(項目16)
前記VIDがヒトVEGFR−1の免疫グロブリン様(Ig)ドメイン2およびヒトVEGFR−2のIg様ドメイン3を含む、項目15に記載の融合タンパク質。
(項目17)
前記VIDが配列番号11もしくは38のアミノ酸配列、または配列番号11もしくは38のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目15に記載の融合タンパク質。
(項目18)
前記Fc領域がIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のヒトFcである、項目13〜17のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目19)
前記Fc領域が配列番号7もしくは39の配列、または配列番号7もしくは39のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目18に記載の融合タンパク質。
(項目20)
前記融合タンパク質がドメイン間にペプチドリンカーをさらに含む、項目13〜19のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目21)
前記ペプチドリンカーがFc領域と前記CIDとの間に存在する、項目20に記載の融合タンパク質。
(項目22)
前記ペプチドリンカーが配列番号8のアミノ酸配列または配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目20または21に記載の融合タンパク質。
(項目23)
前記融合タンパク質が、配列番号12もしくは40のアミノ酸配列、または配列番号12もしくは40のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目13に記載の融合タンパク質。
(項目24)
融合タンパク質であって、項目1〜23のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、該融合タンパク質を産生する条件下で培養し、該宿主細胞によって産生された融合タンパク質を回収することによって産生された融合タンパク質。
(項目25)
各融合タンパク質が項目13〜24のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含む、2つの融合タンパク質を含む二量体融合タンパク質。
(項目26)
項目1〜24のいずれか1項に記載の融合タンパク質および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
(項目27)
前記融合タンパク質が二量体形態である、項目26に記載の薬学的組成物。
(項目28)
項目1〜23のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸。
(項目29)
項目1〜23のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含むベクター。
(項目30)
項目28に記載の核酸を含む宿主細胞。
(項目31)
融合タンパク質の産生方法であって、項目1〜23のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、該融合タンパク質を産生する条件下で培養する工程、および該宿主細胞によって産生された該融合タンパク質を回収する工程を含む、方法。
(項目32)
前記融合タンパク質が細胞培養培地から回収され、そして精製される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記宿主細胞が哺乳動物細胞または酵母細胞である、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
回収された前記融合タンパク質が二量体である、項目31〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
炎症性疾患、自己免疫疾患、眼の疾患または癌を有する被験体の処置方法であって、有効量の項目1〜25のいずれか1項に記載の融合タンパク質を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目36)
前記被験体が、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞、または角膜移植を有する、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記黄斑変性が湿性加齢性黄斑変性または乾性加齢性黄斑変性である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記被験体が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または網膜芽細胞腫を有する、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記疾患処置のための第2の治療剤を投与する工程をさらに含む、項目35に記載の方法。
(項目40)
項目1〜25のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含むキット。
(項目41)
被験体の炎症性疾患、自己免疫疾患、眼の疾患または癌の処置のための融合タンパク質の使用説明書を含む添付文書をさらに含む、項目31に記載のキット。
Claims (29)
- N末端からC末端の順序で、VEGF阻害ドメイン(VID)、免疫グロブリンFc領域、および補体阻害ドメイン(CID)を含む融合タンパク質であって、該CIDが、ヒト補体調節タンパク質CR1の少なくともショートコンセンサスリピート(SCR)1−3を含み、該融合タンパク質が補体活性化およびVEGF活性を阻害する、融合タンパク質。
- 前記CIDが、配列番号1〜4および6からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号1〜4および6からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記VIDがヒトVEGF受容体の細胞外ドメインの一部を含む、請求項1または2に記載の融合タンパク質。
- 前記VIDがヒトVEGFR−1の免疫グロブリン(Ig)様ドメイン2およびヒトVEGFR−2のIg様ドメイン3を含む、請求項3に記載の融合タンパク質。
- 前記VIDが、配列番号11もしくは38のアミノ酸配列、または配列番号11もしくは38のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の融合タンパク質。
- 前記Fc領域がIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のヒトFcである、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記Fc領域が、配列番号7もしくは39のアミノ酸配列、または配列番号7もしくは39のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質がドメイン間にペプチドリンカーをさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 前記ペプチドリンカーが、配列番号8のアミノ酸配列または配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、配列番号12もしくは40のアミノ酸配列、または配列番号12もしくは40のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 融合タンパク質であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、該融合タンパク質を産生する条件下で培養し、該宿主細胞によって産生された融合タンパク質を回収することによって産生された融合タンパク質。
- 各融合タンパク質が請求項1〜11のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含む、2つの融合タンパク質を含む二量体融合タンパク質。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の融合タンパク質および薬学的に許容され得るキャリアを含む組成物。
- 前記融合タンパク質が二量体形態である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含むベクター。
- 請求項15に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 融合タンパク質の産生方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、該融合タンパク質を産生する条件下で培養する工程、および該宿主細胞によって産生された該融合タンパク質を回収する工程を含む、方法。
- 前記融合タンパク質が細胞培養培地から回収され、そして精製される、請求項18に記載の方法。
- 前記宿主細胞が哺乳動物細胞または酵母細胞である、請求項18または19に記載の方法。
- 回収された前記融合タンパク質が二量体である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患、眼の疾患または癌を有する被験体の処置のための組成物であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含み、有効量の該組成物が該被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体が、関節リウマチ、乾癬、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞、または角膜移植を有する、請求項22に記載の組成物。
- 前記黄斑変性が湿性加齢性黄斑変性または乾性加齢性黄斑変性である、請求項23に記載の組成物。
- 前記被験体が、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、卵巣癌、または網膜芽細胞腫を有する、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記疾患処置のための第2の治療剤と併せて投与されることを特徴とする、請求項22に記載の組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の融合タンパク質を含むキット。
- 被験体の炎症性疾患、自己免疫疾患、眼の疾患または癌の処置のための融合タンパク質の使用説明書を含む添付文書をさらに含む、請求項27に記載のキット。
- 薬学的に許容され得るキャリアをさらに含む、請求項22〜26のいずれか1項に記載の組成物。
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