JPH09506764A - 修飾短縮型補体系レギュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.補体の活性化を調節するタンパク質のアナログであって、補体レセプター2 、崩壊促進因子、メンブランコファクタープロテイン、C4結合タンパク質、およ びH因子からなる群より選択されるアミノ酸配列のショートコンセンサスリピー トを有し、そしてこれら補体調節タンパク質において、カルボキシ末端が除去さ れて該タンパク質が分泌され、ここで、該タンパク質のアナログが第2の、異な る補体調節タンパク質に由来するショートコンセンサスリピートを含む補体調節 タンパク質からなる群より選択され、補体調節タンパク質において該ショートコ ンセンサスリピートが再配置され、補体調節タンパク質は、結合活性、コファク ター活性、および崩壊促進活性を有する反復からなる群より選択される該ショー トコンセンサスリピート内に定義されたアミノ酸置換を有し、ここで、該置換は 天然に生じる補体調節タンパク質の活性を変化させ、そして補体調節タンパク質 は、3つ以上のショートコンセンサスリピートからなり、ここで、該タンパク質 は補体調節活性を有する。 2.前記補体調節活性が、C3b結合活性、C3bコファクター活性、C4b結合活性、C 4bコファクター活性、および崩壊促進活性からなる群より選択される、請求項1 に記載のアナログ。 3.前記タンパク質が崩壊促進因子である、請求項2に記載のアナログ。 4.前記タンパク質がH因子である、請求項2に記載のアナログ。 5.前記タンパク質のC3b結合およびコファクター活性が、該タンパク質のC4b結 合を増加させる置換によって高められる、請求項2に記載のアナログ。 6.前記タンパク質のC4b結合およびコファクター活性が、該タンパク質のC3b結 合を増加させる置換によって高められる、請求項2に記載のアナログ。 7.CR1アナログ、または前記カルボキシ末端が除去されて前記タンパク質の分 泌を可能にするCR1アナログであって、該アナログが、ショートコンセンサスリ ピート内に、以下からなる群より選択される変化に対応する変化を有する、CR1 アナログ:最初の122アミノ酸(SCR1-2)がCR1アミノ酸497-618(SCR8-9)で置換さ れているCR1-4、および194-253を欠失し、アミノ酸271-543をT-R-T-T-F-H-L-G-R -K-C-S-T-A-V-S-P-A-T-T-S-E-G-L-R-L-C-A-A-H-P-R-E-T-G-A-L-Q-P-P-H-V-Kまた は構造的に類似したアミノ酸で置換したCR1-4(8,9); および、第2の異なる補体調節タンパク質に由来するショートコンセンサスリピ ートを含むCR1アナログからなる群より選択されるCR1アナログ、定義されたアミ ノ酸置換を、CR1のC3b結合リピート以外の結合活性、コファクター活性、および 崩壊促進活性を有するリピートからなる群より選択されるショートコンセンサス リピート内に有するCR1アナログ、ならびに3つ以上のショートコンセンサスリ ピートからなるCR1アナログ、ここで該タンパク質が補体調節活性を有する、CR1 アナログ。 8.補体レセプター1のタンパク質アナログであって、該タンパク質がショート コンセンサスリピート内に、以下からなる群より選択される補体レセプター反復 への変化に対応する変化を有する、アナログ:79:D;37,39:Y,D;92:T;109-112 :N-A-A-H;109-112,114-117,121:N-A-A-H,S-T-K-P...Q;114-117,121; N-A- A-H,S-T-K-P...Q;116:K;116,117:K-P;92-94:K...Y;99,103,106:S...T.. .I;109-112:P-T-V-I;110:T;111:V;112:I;114:D;115:N;121:D;117:T;1, 3:Q...N;6-9:E-W-L-P;12-16,18-21:K-L-K-T-Q...N-A-S-D;27,29:S...K;37: S;44,47,49:I...K...S;52-54,57,59:T-G-A...R...R;78-79,82:K-G...F;85,8 7:Q...K;12-16,18-21:R-P-T-N-L...D-E-R-E;27,29:Y...N;35,64-65,94:G...R -N...Y、構造的に類似したアミノ酸による置換、およびそれらの組み合わせ。 9.前記補体調節タンパク質が崩壊促進因子であり、ここで、以下からなる群よ り選択される崩壊促進因子のショートコンセンサスリピートSCR2-3に対応するタ ンパク質領域に1以上の置換が導入される、請求項2に記載のアナログ:180-18 7:S-T-K-P-P-I-C-Q;175-178:N-A-A-H;175-187:S-T-K-P-P-I-C-Q-N-A-A-H;130 :R;145:D;77-84:K-L-K-T-Q-T-N-A-S-D;90-92:S-L-K、構造的に類似したアミ ノ酸による置換、およびそれらの組み合わせ。 10.前記補体調節タンパク質が、該タンパク質に、C3b結合活性、C3bコファク ター活性、C4b結合活性、C4bコファクター活性からなる群より選択される活性を 与える配列を含むH因子であり、該配列が補体レセプター1、メンブランコファ クタープロテイン、C4結合タンパク質、およびH因子からなる群より選択される タンパク質に由来する、請求項1に記載のアナログ。 11.前記タンパク質が、実質的に3つのショートコンセンサス領域からなり、 そして2つの補体調節活性を有する、請求項1に記載のアナログ。 12.投与を必要とする患者に投与するために、さらに薬学的に受容可能なキャ リアを含む、請求項1に記載のアナログ。 13.補体の活性化を調節するタンパク質のアナログを作成する方法であって、 補体レセプター2、崩壊促進因子、メンブランコファクタープロテイン、C4結合 タンパク質、およびH因子からなる群より選択されるアミノ酸配列のショートコ ンセンサスリピートを有し、そしてこれら補体調節タンパク質において、カルボ キシ末端が除去されて該タンパク質を分泌させ、ここで、該タンパク質のアナロ グが第2の、異なる補体調節タンパク質に由来するショートコンセンサスリピー トを含む補体調節タンパク質からなる群より選択され、補体調節タンパク質にお いて該ショートコンセンサスリピートが再配置され、補体調節タンパク質は、結 合活性、コファクター活性、および崩壊促進活性を有する反復からなる群より選 択される該ショートコンセンサスリピート内に定義されたアミノ酸置換を有し、 ここで、該置換は天然に生じる補体調節タンパク質の活性を変化させ、そして補 体調節タンパク質は、3つ以上のショートコンセンサスリピートからなり、ここ で、該タンパク質は補体調節活性を有する。 14.前記補体調節活性が、C3b結合活性、C3bコファクター活性、C4b結合活性 、C4bコファクター活性、および崩壊促進活性からなる群より選択される、請求 項13に記載の方法。 15.前記タンパク質が崩壊促進因子である、請求項13に記載の方法。 16.前記タンパク質がH因子である、請求項13に記載の方法。 17.前記タンパク質のC3b結合およびコファクター活性が、該タンパク質のC4b 結合を増加させる置換によって高められる、請求項13に記載の方法。 18.前記タンパク質のC4b結合およびコファクター活性が、該タンパク質のC3b 結合を増加させる置換によって高められる、請求項14に記載の方法。 19.請求項7に記載の補体レセプター1のタンパク質アナログを作成する方法 であって、前記適切な変化を該アナログをコードする前記DNAに起こす工程、お よび該アナログを適切な発現宿主において発現させる工程を包含する方法。 20.請求項8に記載の補体レセプター1のタンパク質アナログを作成する方法 であって、前記適切な変化を該アナログをコードする前記DNAに起こす工程、お よび該アナログを適切な発現宿主において発現させる工程を包含する方法。 21.前記補体調節タンパク質が崩壊促進因子であり、ここで、以下からなる群 より選択される崩壊促進因子のショートコンセンサスリピートSCR2-3に対応する タンパク質領域に1以上の置換が誘導される、請求項14に記載の方法:180-18 7:S-T-K-P-P-I-C-Q;175-178:N-A-A-H;175-187:S-T-K-P-P-I-C-Q-N-A-A-H;130 :R;145:D;77-84:K-L-K-T-Q-T-N-A-S-D;90-92:S-L-K、構造的に類似したアミ ノ酸による置換、およびそれらの組み合わせ。 22.前記補体調節タンパク質が、該タンパク質に、C3b結合活性、C3bコファク ター活性、C4b結合活性、C4bコファクター活性からなる群より選択される活性を 与える配列を含むH因子であり、該配列が補体レセプター1、メンブランコファ クタープロテイン、C4結合タンパク質、およびH因子からなる群より選択される タンパク質に由来する、請求項13に記載の方法。 23.補体レセプター1、補体レセプター2、崩壊促進因子、メンブランコファ クタープロテイン、C4結合タンパク質、およびH因子からなる群より選択される 異なるタンパク質に由来する少なくとも1つのショートコンセンサスリピートを 含む、請求項13に記載の方法。 24.前記タンパク質が、C3bコファクター活性、C4bコファクター活性、および 崩壊促進活性を含む、請求項13に記載の方法。 25.前記タンパク質が、実質的に3つのショートコンセンサス領域からなり、 そして2つの補体調節活性を有する、請求項13に記載の方法。 26.投与を必要とする患者に投与するために、さらに薬学的に受容可能なキャ リアを前記アナログと混合する工程を包含する、請求項13に記載の方法。 27.請求項1、7、または8のアナログをコードするDNA配列。 28.適合し得る組換え宿主細胞に形質転換された場合に、請求項1のアナログ を発現し得る発現系中の請求項27のDNA配列であって、該発現系は、該宿主 と適合する制御配列に作動可能に連結された該アナログをコードするDNAを含 む。 29.トランスジェニック動物のゲノムに安定に組み込まれた請求項27に記載 のDNA配列。 30.前記補体調節タンパク質のC4bコファクター活性またはC3bコファクター活 性を高める方法であって、該タンパク質がC4bコファクター活性またはC3bコファ クターのいずれかを有し、該タンパク質に配列を付加して、他のリガンド、C4b またはC3bのいずれか、の結合を与える工程を包含する、方法。
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