KR101820535B1 - 종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체 - Google Patents

종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체 Download PDF

Info

Publication number
KR101820535B1
KR101820535B1 KR1020117009667A KR20117009667A KR101820535B1 KR 101820535 B1 KR101820535 B1 KR 101820535B1 KR 1020117009667 A KR1020117009667 A KR 1020117009667A KR 20117009667 A KR20117009667 A KR 20117009667A KR 101820535 B1 KR101820535 B1 KR 101820535B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cdr
seq
nos
human
binding
Prior art date
Application number
KR1020117009667A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110066195A (ko
Inventor
피터 쿠퍼
토비아스 라움
로만 키쉘
랄프 루테르부스
패트릭 호프만
도리스 라우
수잔 망골드
마티아스 클링거
에블린 샬러
수잔 하우스만
페트라 플루허
카롤라 스태거
Original Assignee
암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42073956&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101820535(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 filed Critical 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하
Publication of KR20110066195A publication Critical patent/KR20110066195A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101820535B1 publication Critical patent/KR101820535B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues

Abstract

본 발명은 인간과 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인, 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함하며, 에피토프가 서열번호 2, 4, 6 및 8로 이루어진 군에 포함되는 아미노산 서열의 일부인 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 암호화하는 핵산 및 또한 벡터 및 숙주 세포, 및 이의 생산 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물, 및 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 의학적 용도에 관한 것이다.

Description

종간특이적 ＰＳＭＡＸＣＤ3 이중특이적 단일쇄 항체{CROSS-SPECIES-SPECIFIC PSMAXCD3 BISPECIFIC SINGLE CHAIN ANTIBODY}
본 발명은 인간과 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인, 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함하며, 상기 에피토프가 서열번호 2, 4, 6 및 8로 이루어진 군에 포함되는 아미노산 서열의 일부인 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 암호화하는 핵산 및 또한 벡터 및 숙주 세포, 및 이의 생산 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물, 및 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 의학적 용도에 관한 것이다.
T 세포 인식은 펩타이드 MHC(pMHC)의 펩타이드 부하된(peptide-loaded) 세포와 상호작용하는 클론 특징과 관련되어(clonotypically) 분포되는 알파 베타 및 감마 델타 T 세포 수용체(TcR)에 의해 매개된다([Davis & Bjorkman, Nature 334 (1988), 395-402]). TcR의 항원-특이적 쇄는 신호전달 도메인을 갖지 않지만, 그 대신 보존된 다중 소단위체(multisubunit) 신호전달 장치 CD3에 연결된다([Call, Cell 111 (2002), 967-979], [Alarcon, Immunol. Rev. 191 (2003), 38-46], [Malissen Immunol. Rev. 191 (2003), 7-27]). TcR 결찰이 신호전달 장치에 직접 전달되게 하는 메커니즘은 T 세포 생물학에서 여전히 근본적인 의문점으로 남아있다([Alarcon의 상기 문헌]; [Davis, Cell 110 (2002), 285-287]). 지속적인 T 세포 반응이 공수용체 맞물림(coreceptor engagement), TcR 다량체화, 면역 시냅스에서 TcR-pMHC 복합체의 고차 배열과 관련이 있음은 명확해 보인다([Davis & van der Merwe, Curr. Biol. 11 (2001), R289-R291], [Davis, Nat. Immunol. 4 (2003), 217-224]). 그러나, 매우 초기의 TcR 신호전달은 이와 같은 사건들이 없는 경우에 발생하며 CD3 입실론에서의 리간드-유도된 입체형태 변화(conformational change)와 관련이 있을 수 있다([Alarcon의 상기 문헌], [Davis (2002)의 상기 문헌], [Gil, J. Biol. Chem. 276 (2001), 11174-11179], [Gil, Cell 109 (2002), 901-912]). 신호전달 복합체의 입실론, 감마, 델타 및 제타 서브유닛은 서로 결합하여 CD3 입실론-감마 이종이량체, CD3 입실론-델타 이종이량체 및 CD3 제타-제타 동종이량체(homodimer)를 형성한다([Call의 상기 문헌]). 각종 연구에 의하면 CD3 분자는 알파 베타 TcR 및 정상 T 세포 발달의 적절한 세포 표면 발현에 중요한 것으로 밝혀졌다([Berkhout, J. Biol. Chem. 263 (1988), 8528-8536], [Wang, J. Exp. Med. 188 (1998), 1375-1380], [Kappes, Curr. Opin. Immunol. 7 (1995), 441-447]). 마우스 CD3 입실론 감마 이종이량체의 세포외 도메인(ectodomain) 단편의 용액 구조를 살펴보면 입실론 감마 서브유닛이 둘 모두 서로 상호작용하여 보기 드문 측면 대 측면(side-to-side) 이량체 구조를 형성하는 C2-세트 Ig 도메인이라는 것을 보여주었다([Sun, Cell 105 (2001), 913-923]). 비록 시스테인이 풍부한 줄기가 CD3 이량체화를 추진하는데 중요한 역할을 하는 것처럼 보이지만([Su, Borroto, J. Biol. Chem. 273 (1998), 12807-12816]), CD3 입실론 및 CD3 감마의 세포외 도메인에 의한 상호작용이 이러한 단백질의 TcR 베타와의 조합에 충분하다([Manolios, Eur. J. Immunol. 24 (1994), 84-92], [Manolios & Li, Immunol. Cell Biol. 73 (1995), 532-536]). 여전히 논쟁의 여지가 있지만, TcR의 지배적인 화학양론은 대부분 하나의 알파 베타 TcR, 하나의 CD3 입실론 감마 이종이량체, 하나의 CD3 입실론 델타 이종이량체 및 하나의 CD3 제타 제타 동종이량체를 포함한다([Call의 상기 문헌]). 면역 반응에서 인간 CD3 입실론 감마 이종이량체의 중심 역할이 알려져 있는 가운데, 치료 항체 OKT3에 결합된 복합체의 결정 구조가 최근 밝혀졌다([Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680]).
TcR 신호전달을 표적화함으로써, 특히 면역억제 요법에서 임상적으로 널리 사용되는 항-인간 CD3 모노클론 항체(mAbs)에 의해 많은 치료 전략이 T 세포 면역성을 조절한다. CD3-특이적인 마우스 mAb OKT3은 인간에서의 사용이 허가된 최초의 mAb([Sgro, Toxicology 105 (1995), 23-29])였으며, 이식([Chatenoud, Clin. Transplant 7 (1993), 422-430], [Chatenoud, Nat. Rev. Immunol. 3 (2003), 123-132], [Kumar, Transplant. Proc. 30 (1998), 1351-1352]), 제 1형 당뇨병([Chatenoud (2003)의 상기 문헌]) 및 건선([Utset, J. Rheumatol. 29 (2002), 1907-1913])에서 면역억제제로 임상적으로 널리 사용된다. 또한, 항-CD3 mAb들은 부분적인 T 세포 신호전달 및 클론 무반응(clonal anergy)을 유도할 수 있다([Smith, J. Exp. Med. 185 (1997), 1413-1422]). OKT3는 참고 문헌에서 강력한 T 세포 유사분열물질([Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18])일뿐만 아니라 강력한 T 세포 킬러([Wong, Transplantation 50 (1990), 683-9])로 기술되었다. OKT3은 이러한 활성 모두를 시간-의존적인 방식으로 나타낸다; 사이토카인 방출로 이어지는 T 세포의 조기 활성화 이후에, OKT3을 나중에 추가 투여하면 모든 공지된 T 세포 기능을 차단한다. OKT3이 동종이식 조직 거부반응을 감소 또는 심지어 제거하기 위한 치료 요법에서의 면역억제제로서 이러한 광범위한 용도를 발견한 것은 T 세포 기능의 이러한 이후 차단 때문이다.
OKT3은 아마도 급성 거부반응에서 중요한 역할을 하는 모든 T 세포의 기능을 차단함으로써 동종이식 조직 거부반응을 전환한다. OKT3은 인간 T 세포의 막에서 T 세포의 항원 인식 구조(TCR)와 관련되어 있으며 신호전달(signal transduction)에 필수적인 CD3 복합체와 반응하여 그 기능을 차단한다. OKD3이 TCR/CD3의 어떤 서브유닛에 결합하는가는 수많은 연구의 주제였다. 일부 증거는 OKT3의 TCR/CD3 복합체의 입실론-서브유닛에 대한 특이성을 지적하였으나([Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50]; [Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680]), 추가의 증거는 TCR/CD3 복합체의 OKT3으로의 결합에 복합체의 다른 서브유닛의 존재가 요구된다는 것을 보여주었다([Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52]).
CD3 분자에 특이적인 다른 공지된 항체는 [Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50]에 열거되어 있다. 상기에서 지적된 바와 같이, 그러한 CD3 특이적인 항체는 림포카인 생성([Von Wussow, J. Immunol. 127 (1981), 1197]; [Palacious, J. Immunol. 128 (1982), 337]), 증식([Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18]) 및 억제자-T 세포 유도([Kunicka, in "Lymphocyte Typing II" 1 (1986), 223])와 같은 다양한 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 즉, 상기 실험 조건에 의존하여, CD3 특이적인 모노클론 항체는 세포독성을 억제하거나 유도할 수 있다([Leewenberg, J. Immunol. 134 (1985), 3770]; [Phillips, J. Immunol. 136 (1986) 1579]; [Platsoucas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 (1981), 4500]; [Itoh, Cell. Immunol. 108 (1987), 283-96]; [Mentzer, J. Immunol. 135 (1985), 34]; [Landegren, J. Exp. Med. 155 (1982), 1579]; [Choi (2001), Eur. J. Immunol. 31, 94-106]; [Xu (2000), Cell Immunol. 200, 16-26]; [Kimball (1995), Transpl. Immunol. 3, 212-221]).
당분야에 공지된 수많은 CD3 항체가 CD3 복합체의 CD3 입실론 서브유닛을 인식하는 것으로 보고되었지만, 사실상 그들 대부분은 입체형태(conformational) 에피토프과 결합하며, 따라서 TCR의 자연적인 컨텍스트에서는 CD3 입실론만 인식한다. 입체형태 에피토프는 일차 서열에서 분리되어 있지만, 폴리펩타이드가 천연 단백질/항원으로 접히는 경우에 분자 표면 상에서 함께 모이게 되는 2개 이상의 불연속적인 아미노산 잔기의 존재를 특징으로 한다([Sela, (1969) Science 166, 1365] 및 [Laver, (1990) Cell 61, 553-6]). 당분야에 공지된 CD3 입실론 항체에 의해 결합된 입체형태 에피토프는 2개의 군으로 나눠질 수 있다. 중요 군에서, 에피토프는 두 가지 CD3 서브유닛, 예를 들면, CD3 입실론 쇄 및 CD3 감마 또는 CD3 델타 쇄에 의해 형성된다. 예를 들면, 일부 연구에서 가장 널리 사용되는 CD3 입실론 모노클론 항체인 OKT3, WT31, UCHT1, 7D6 및 Leu-4는 CD3-입실론 쇄 단독으로 형질감염된 세포에 결합하지 않았음을 알게 되었다. 그러나, 이들 항체는 CD3 입실론에 CD3 감마 또는 CD3 델타 중 어느 하나를 더한 조합으로 이중 형질감염된 세포를 염색하였다([Tunnacliffe, 의 상기 문헌]; [Law, Int. Immunol. 14 (2002), 389-400]; [Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52]; [Coulie, Eur. J. Immunol. 21 (1991), 1703-9]). 제2의 아군에서, 입체형태 에피토프는 CD3 입실론 서브유닛 그 자체 내에서 형성된다. 이 군의 일원은 예를 들면, 변성된 CD3 입실론에 대항하여 발생하는 mAb APA 1/1이다([Risueno, Blood 106 (2005), 601-8]). 이를 모두 조합하면, 당분야에 개시된 CD3 입실론 항체의 대부분은 CD3의 2개 이상의 서브유닛 상에 위치된 입체형태 에피토프를 인식한다. 이들 에피토프의 3차원 구조를 형성하는 불연속적인 아미노산 잔기는 CD3 입실론 서브유닛 그 자체, 또는 CD3 입실론 서브유닛, 그리고 CD3 감마 또는 CD3 델타와 같은 다른 CD3 서브유닛 상에 위치할 수 있다.
CD3 항체에 관한 다른 문제점은 많은 CD3 항체가 종-특이적(species-specific)인 것으로 발견되었다는 점이다. 임의의 다른 모노클론 항체의 경우 일반적으로 진실인 것처럼, 항-CD3 모노클론 항체는 그의 표적 분자를 고도로 특이적으로 인식함으로써 작용한다. 이들은 그의 표적 CD3 분자 상에서 단일 부위 또는 에피토프만을 인식한다. 예를 들면, CD3 복합체에 특이적인 가장 널리 사용되고 가장 특징적인 모노클론 항체 중 하나는 OKT-3이다. 이 항체는 침팬지 CD3와 반응하지만, 짧은꼬리원숭이(macaques, 머카크)와 같은 다른 영장류의 CD3 동족체(homolog) 또는 개 CD3와는 반응하지 않는다([Sandusky et al., J. Med. Primatol. 15 (1986), 441-451]). 유사하게, 제WO2005/118635호 또는 제WO2007/033230호는 인간 CD3 입실론과 반응하지만, 마우스, 래트, 토끼 또는 비-침팬지 영장류, 예를 들면 붉은털원숭이, 필리핀 원숭이 또는 개코원숭이의 CD3 입실론과는 반응하지 않는 인간 모노클론 CD3 입실론 항체에 대해 개시하고 있다. 또한, 항-CD3 모노클론 항체 UCHT-1은 침팬지로부터 나온 CD3과 반응하지만, 짧은꼬리원숭이로부터 나온 CD3와는 반응하지 않는다(자체 데이터). 반면에, 짧은꼬리원숭이류 항원은 인식하지만 인간의 대응물은 인식하지 않는 모노클론 항체의 예들이 존재한다. 상기 군의 일례는 짧은꼬리원숭이류로부터 나온 CD3에 관한 모노클론 항체 FN-18이다([Uda et al., J. Med. Primatol. 30 (2001), 141-147]). 흥미롭게도, 약 12%의 필리핀 원숭이(cynomolgus monkeys)로부터 나온 말초혈액 림프구는 짧은꼬리원숭이에서의 CD3 항원의 다형성으로 인해 항-붉은털 원숭이 CD3 모노클론 항체(FN-18)와의 반응성이 없다는 것을 알게 되었다. Uda 등은 FN-18 항체과 반응성이 있는 동물로부터 유래된 CD3와 비교하여 FN-18 항체과 반응하지 않는 필리핀 원숭이의 CD3 서열에서 2가지 아미노산의 치환에 대해 개시하였다([Uda et al., J Med Primatol. 32 (2003), 105-10]; [Uda et al., J Med Primatol. 33 (2004), 34-7]).
CD3 모노클론 항체 (및 그 단편)뿐 아니라 일반적인 모노클론 항체에 고유한 이러한 분별 능력은 인간 질병의 치료를 위한 치료제로서의 개발에 중요한 장애가 된다. 시장 승인을 얻기 위하여, 임의의 새로운 후보 약제는 엄격한 시험을 통과하여야 한다. 이러한 시험은 전임상 단계 및 임상 단계로 세분될 수 있다: 일반적으로 알려진 I상, II상 및 III상으로 더 세분되는 임상 단계가 인간 환자에서 수행되는 반면에, 전임상 단계는 동물에서 수행된다. 전임상 시험의 목적은 후보로 사용한 약제가 원하는 활성을 갖고 있는지 그리고 가장 중요하게는 안전한지를 증명하는 것이다. 동물에서의 안전성 및 후보 약제의 가능한 유효성이 전임상 시험에서 입증된 경우에만 이 약물 후보가 각각의 감독 부서에 의해 인간에서의 임상 시험에 대해 승인될 것이다. 약물 후보는 하기 3가지 방식으로 동물에서의 안전성 여부에 대해 시험될 수 있다: (i) 관련 종, 즉 상기 약물 후보가 오르토로그(ortholog) 항원을 인식할 수 있는 종에서, (ii) 인간 항원을 함유하는 형질전환 동물에서, 그리고 (iii) 동물에 존재하는 오르토로그 항원을 결합할 수 있는 약물 후보에 대한 대용품(surrogate)의 사용에 의함. 형질전환 동물의 한계는 상기 기술이 일반적으로 설치류로 제한되어 있다는 것이다. 설치류와 인간 사이에는 생리학적으로 상당한 차이가 존재하며 안전성 결과가 인간에게로 용이하게 확장될 수 없다. 약물 후보에 대한 대용품의 한계는 실제 약물 후보와는 다른 물질 조성이며, 사용되는 동물이 상술한 바와 같은 한계가 있는 설치류라는 것이다. 그러므로, 설치류에서 작성된 전임상 데이터는 약물 후보에 대하여 제한적인 예측력을 갖는다. 안전성 시험을 위한 선택의 접근법은 관련 종, 바람직하게는 하등 영장류의 사용이다. 당분야에 공지된 인간에서의 치료적 개입에 적당한 모노클론 항체의 한계는 관련 종이 고등 영장류, 특히 침팬지라는 데 있다. 침팬지는 멸종 위기에 처한 종으로 간주되며, 인간과 유사한 특성으로 인하여 약품 안전성 시험을 위해 이런 동물을 사용하는 것은 유럽에서는 금지되어 있으며 그외 다른 지역에서도 고도로 제한되어 있다. CD3은 또한 세포독성 T 세포가 병적인 세포로 다시 향하여 결과적으로 개별적인 유기체에서 병에 걸린 세포가 고갈되도록 이중특이적 단일쇄 항체에 대한 표적으로서 성공적으로 이용되어왔다(제WO 99/54440호; 제WO 04/106380호). 예를 들면 [Bargou et al. Science 321 (2008):974-7]는 최근 블리나튜모맙(Blinatumomab)이라 불리는 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물의 임상 활성에 대해 보고하였고, 이는 암 세포의 세포 용해를 위해 인간 환자에서 모든 세포독성 T세포를 끌어들이는 잠재력을 갖고 있다. 비-호지킨 림프종 환자에서 하루에 제곱 미터당 0.005 mg 정도의 낮은 투여량이 혈액에서 표적 세포의 제거를 이끌어내었다. 부분적 및 완전 종양 퇴행은 0.015 mg의 투여 수준에서 처음 관찰되었고, 0.06 mg의 투여 수준으로 처리된 7명의 환자 모두 종양 퇴행을 경험하였다. 블리나튜모맙은 또한 골수 및 간으로부터 종양 세포를 제거하였다. 이 연구가 혈액 세포 유래된 암의 치료에 있어 이중특이적 단일쇄 항체 형식의 치료 잠재력이라는 개념의 임상 증거를 확립하였지만, 다른 유형의 암의 치료에 대한 성공적인 개념이 여전히 요구된다.
2008년에 186,320명의 남성이 미국에서 전립선 암으로 새로 진단받고, 약 28,660명의 남성이 이 질병으로 사망할 것으로 추정된다. 암 사망율에 대해 이용가능한 가장 최근의 보고는 2004년에, 미국 남성 중에서 전립선 암으로 인한 전체 사망율은 100,000명 당 25명이었다. 1980년 후반에는, 전립선-특이적 항원(PSA) 시험의 광범위한 채용이 전립선 암의 관리에서 주된 개선을 나타내었다. 이 시험은 혈액 중의 PSA 단백질의 양을 측정하고, 이 양은 전립선 암 환자에서 종종 증가한다. 1986년에 미국 식품의약청은 전립선 암 환자를 모니터링하는데 PSA 시험을 이용하는 것을 승인하였고, 1994년에 이 질병을 위한 스크리닝 시험으로서 이의 사용이 승인되었다. 미국에서 PSA 시험의 일반적인 실시로 인해, 현재 전립선 암의 약 90%가 초기 상태에서 진단되고, 결과적으로 남성들이 진단 후에 더 오래 생존하고 있다. 그러나, PSA 스크리닝이 실제로 목숨을 구하는지를 측정하는데 2가지의 진행중인 임상 실험인 NCI가 후원하는 전립선, 폐, 결장직장 및 난소(PLCO) 스크리닝 실험 및 전립선 암에 대한 스크리닝의 유럽 연구(ERSPC: European Study of Screening for Prostate Cancer)가 필요할 것이다. 지난 25년동안에 걸쳐 진행중인 임상 실험은 전립선암의 예방에 있어 천연 및 합성 화합물의 효능을 조사하여왔다. 예를 들면, 거의 19,000명의 건강한 남성이 등록했던 전립선암 예방 실험(PCPT: Prostate Cancer Prevention Trial)은 양성 전립선 비대증(BPH)(전립선이 비 암성으로 확대되는 질병) 치료에 대해 승인된 약물인 피나스테라이드가 전립선 암의 진행 위험을 25% 감소시키는 것을 발견하였다. 다른 실험인 셀레늄과 비타민 E 암 예방 실험(SELECT: Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial)은 셀레늄과 비타민 E를 매일 섭취하는 것이 건강한 남성에서 전립선 암의 발병을 감소시킬 수 있는지를 측정하기 위해 35,000 명 이상의 남성을 연구하고 있다. 다른 전립선 암 예방 실험은 현재, 종합 비타민, 비타민 C 및 D, 대두, 완두콩 및 라이코펜(토마토에서 발견되는 천연 화합물)의 보호 가능성을 평가하고 있다. 2005년에 보고된 한 연구는 분석된 전립선 종양의 60 내지 80%에서 특정한 유전자가 융합되었음을 나타내었다. 이 연구는 전립선 암에서 비-무작위 유전자 재배열의 첫번째 발견을 나타낸다. 이 유전적 변화는 궁극적으로 진단을 돕는 생체마커로서 이용될 수 있고, 아마도 이 질병의 치료에 이용될 수 있다. 다른 연구는 8번 염색체의 특정 영역에서의 유전적 변이가 전립선 암이 발전할 위험을 증가시킴을 보여준다. 이들 유전적 변이는 백인에서 발생하는 전립선 암의 약 25%의 원인이다. 이들은 전립선 암의 발전 위험을 증가시키고 과학자들이 이 질병의 유전적 원인을 더 잘 이해하도록 도울 수 있는 첫번째 확인된 유전적 변이체이다. 또한 전립선암과 다른 암의 진단을 개선하기 위해 환자의 혈액에서 단백질이 어떻게 순환하는지를 조사하는 연구가 진행중이다. 2005년에, 과학자들은 전립선 종양에 반응하여 환자의 면역계에서 생성되는 특이적 단백질 군을 확인하였다. 자가항체의 한 유형인 이들 단백질은 90% 초과의 정확성으로 혈액 시편중의 전립선 암 세포의 존재를 검출할 수 있었다. PSA와 조합하여 이용할 경우, 이들 및 다른 혈액 단백질은 PSA 시험만으로 수득된 위양성 결과의 수를 감소시키는데 궁극적으로 이용될 수 있고, 따라서, 위양성 PSA 시험 결과로 인해 매년 행해지는 불필요한 전립선 생검을 크게 감소시킬 수 있다.
PSA와는 별개로, 예를 들면 전립선의 6-막통과 상피 항원(STEAP)([Hubert et al., PNAS 96 (1999), 14523-14528]), 전립선 줄기 세포 항원(PSCA)([Reiter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 1735-1740, 1998]), 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA; PSM) [(Israeli et al., Cancer Res. 53 (1993)]을 비롯하여 전립선암에 대한 다른 여러 마커가 확인되어왔다. PSMA는 원래 림프절 전립선 아데노암종(LNCaP) 세포주로부터의 부분적으로 정제된 막 제조물을 이용한 면역화에서 유래된 모노클론 항체(MAb) 7E11로 정의된다([Horoszewicz et al., Anticancer Res. 7 (1987), 927-35]). PSMA 단백질을 암호화하고 있는 2.65-kb cDNA 단편을 클로닝하고, 후속적으로 염색체 11p11.2에 맵핑하였다([Israeli 등의 상기 문헌]; [O'Keefe et al., Biochem. Biophys. Acta 1443 (1998), 113-127]). PSMA의 초기 분석은 전립선 분비 상피의 세포 내부에서의 광범위한 발현을 입증하였다. 면역조직화학 염색은 PSMA가 과형성 조직 및 양성 조직에서는 존재하지 않거나 어느 정도 발현되지만, 악성 조직이 가장 큰 강도로 염색됨을 입증하였다([Horoszewicz 등의 상기 문헌]). 후속적인 연구는 이들 결과를 요약하여 이제까지 시험된 실질적으로 모든 전립선 조직에서 PSMA 발현이 공통적인 특징임을 밝혔다. 이러한 보고는 추가로 PSMA의 발현이 종양 공격성에 급격하게 비례하여 증가됨을 추가로 입증한다([Burger et al., Int. J. Cancer 100 (2002), 228-237]; [Chang et al., Cancer Res. 59 (1999), 3192-98]; [Chang et al., Urology 57 (2001), 1179-83], [Kawakami and Nakayama, Cancer Res. 57 (1997), 2321-24]; [Liu et al., Cancer Res. 57 (1997), 3629-34]; [Lopes et al., Cancer Res. 50 (1990), 6423-29]; [Silver et al., Clin. Cancer Res. 9 (2003), 6357-62]; [Sweat et al., Urology 52 (1998), 637-40]; [Troyer et al., Int. J. Cancer 62 (1995), 552-558]; [Wright et al., Urology 48 (1996), 326-334]). PMSA 발현과 종양 단계 사이의 상관성과 일치하게, PSMA의 증가된 수준은 안드로겐 독립적 전립선 암(PCa)과 연관된다. 전립선 암 환자에서 얻은 조직 시료의 분석은 신체적 거세 또는 안드로겐-박탈 치료 후의 증가된 PSMA 수준을 입증하였다. 안드로겐 제거후 하향조절되는 전립선 특이적 항체의 발현과는 달리, PSMA 발현은 원발성 및 전이 종양 시편 둘 모두에서 상당히 증가된다([Kawakami et al., Wright et al.]의 상기 문헌). 안드로겐-독립적 종양에서의 증가된 발현과 일치하게, PSMA 전사는 또한 스테로이드에 의해 하향조절되는 것으로 알려져 있고, 테스토스테론의 투여는 PSMA 단백질 및 mRNA 수준에서 극적인 감소를 매개한다([Israeli et al., Cancer Res. 54 (1994), 1807-11]; [Wright et al.]의 상기 문헌). PSMA는 또한 2차 전립선 종양 및 숨어있는 전이 질병에서 높게 발현된다. 면역조직화학 분석은 양성 전립선 조직에 비해 림프절, 뼈, 연조직 및 폐에 국소화된 전이 병변 내에서 PSMA의 비교적 강하고 균일한 발현을 나타낸다([Chang et al. (2001)]의 상기 문헌; [Murphy et al., Cancer 78 (1996), 809-818]; [Sweat et al.]의 상기 문헌]). 일부 보고는 또한 신장 근위 세관의 서브셋, 내장 솔가장자리(brush-border) 막 및 결장 움(crypt)의 드문 세포를 비롯한 전립선외 조직에서 제한된 PSMA 발현을 나타낸다([Chang et al. (1999), Horoszewicz et al., Israeli et al. (1994), Lopes et al., Troyer et al.의 상기 문헌]). 그러나, 이들 조직에서의 PSMA의 수준은 일반적으로 전립선에서 관찰되는 것에 비해 수백배 내지 수천배 더 낮다([Sokoloff et al., Prostate 43 (2000), 150-157]). PSMA는 또한 이제까지 시험된 대부분의 고형 암의 종양-관련된 신생혈관에서 발현되며, 정상적인 혈관 내피에서는 존재하지 않는다([Chang et al. (1999), Liu et al., Silver et al.의 상기 문헌]). 비록 혈관 내부에서 PSMA 발현의 의의가 알려져있지 않지만, 종양-관련 내피에 대한 특이성으로 인해 PSMA가 많은 형태의 악성 종양의 치료에 대한 잠재적인 표적이 된다.
비록 암의 치료적 접근을 위한 새로운 목표를 확인하고자 많이 노력하여왔지만, 암은 아직까지 가장 흔하게 진단되는 질병중 하나이다. 이런 면에서, 암의 효과적인 치료법이 여전히 필요하다.
본 발명은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε(입실론) 쇄에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인, 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공하고, 여기서 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 및 8로 이루어진 군에 포함되는 아미노산 서열의 일부이다.
비록 당분야에 개시된 T-세포-관여 이중특이적 단일쇄 항체가 악성 질병의 치료에 대해 큰 치료 잠재성을 갖고 있지만, 이들 이중특이적 분자의 대부분은 이들이 종 특이적이고 인간의 항원과 (아마도 유전적 유사성으로 인해) 침팬지의 대응물 만을 인식한다는 점에서 제한된다. 본 발명의 이점은 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론쇄에 대해 종간특이성을 나타내는 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 단일쇄 항체를 제공한다는 점이다.
본 발명에서, CD3 입실론의 세포외 도메인의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 단편은 놀랍게도 (당 분야에 개시된 다른 모든 공지된 CD3 입실론의 에피토프와는 달리) CD3 복합체 중의 천연 환경으로부터 끄집어내었을 때 3차원 구조 일체성을 유지한다(그리고 선택적으로는 EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분과 같은 이종 아미노산 서열에 융합한다). 따라서, 본 발명은 인간 및 최소한 하나의 비-침팬지 영장류 CD3 입실론 쇄의 CD3 입실론의 세포외 도메인(이 CD3 입실론은 예를 들면 T-세포(의 표면 상에서 제시되는)에 의해 포함되고/되거나 천연 환경으로부터 끄집어내진)의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 단편의 에피토프(상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 및 8로 이루어진 군에 포함되는 아미노산 서열의 일부이다)에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인; 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공한다. 바람직한 비-침팬지 영장류는 본원에서 언급되어 있다. 마모셋(Callithrix jacchus); 솜털머리타마린(Saguinus oedipus), 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis)(서열번호 1047 또는 1048 또는 둘 모두)로부터 선택되는 하나 이상(또는 이의 선택 또는 모든) 영장류가 특히 바람직하다. 또한 레서스원숭이(Rhesus Monkey)로도 알려져 있는 붉은털원숭이(Macaca mulatta)가 다른 바람직한 영장류로서 생각된다. 따라서, 본 발명의 항체는 인간 및 마모셋; 솜털머리타마린, 다람쥐원숭이 및 게잡이 원숭이(서열번호 1047 또는 1048 또는 둘 모두) 및 선택적으로 또한 붉은털 원숭이의 CD3 입실론의 세포외 도메인의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 서열의 컨텍스트 독립적인 에피토프에 결합한다(결합할 수 있다)고 생각된다. 본원에 정의된 바와 같은 제 1 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 첨부된 실시예(특히 실시예 2)에 개시된 프로토콜에 따라 제조될 수 있거나 수득될 수 있다. 이를 위해, (a) 마우스를 인간 및/또는 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 세포외 도메인의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 단편으로 면역시키고, (b) 면역 설치류 항체 scFv 라이브러리를 생성하고, (c) 적어도 서열번호 2, 4, 6 및 8에 대한 결합 능력을 시험함으로써 CD3 입실론 특이적 결합자를 확인하는 방법이 고려된다.
본 발명에서 제공된 CD3 에피토프의 컨텍스트-독립성(context-independence)은 CD3 입실론의 첫번째 27개 N-말단 아미노산 또는 27개 아미노산 스트레치(strech)의 작용성 단편에 상응한다. CD3 에피토프와 관련하여 여기서 사용되는 구문 "컨텍스트 독립적인(context-independent)"은 본원에 개시된 본 발명의 결합 분자/항체 분자의 결합이 항원 결정자 또는 에피토프를 에워 싸고 있는 공간 구조, 서열, 또는 구조의 변화 또는 변형을 야기하지 않는다는 것을 의미한다. 이와는 대조적으로, (예를 들면, 제WO 99/54440호 또는 제WO 04/106380호에 개시된 바와 같은) 종래의 CD3 결합 분자에 의해 인식되는 CD3 에피토프는 컨텍스트 독립적인 에피토프의 N-말단 1-27 아미노산에 대해 C-말단적으로 CD3 입실론 쇄 상에 국소화되어 있며, 여기서는 입실론 쇄의 나머지 내부에 매립되어 입실론 쇄와 CD3 감마 또는 델타 쇄중 하나와 이종이량체를 형성함으로써 바른 입체적 위치에서 유지되는 경우에만 정확한 배열을 취한다.
컨텍스트 독립적 CD3 에피토프에 대해 생성되고 (그리고 이에 지향하고) 본원에 제공된 바와 같은 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 분자의 일부로서의 항-CD3 결합 도메인은 T 세포 재분포에 대해 놀라운 임상 개선을 제공하고, 따라서, 보다 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 이론에 한정되지 않고, CD3 에피토프가 컨텍스트 독립적이고, CD3 복합체의 나머지에 많은 영향을 미치지 않고 자율적인 자기충족적 서브도메인을 형성하기 때문에, 본원에 제공된 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 분자의 CD3 결합 도메인은 (제WO 99/54440호 또는 제WO 04/106380호에 제공된 분자와 같은) 컨텍스트 의존성 CD3 에피토프를 인식하는 종래의 CD3 결합 분자에 비해 CD3 배열에서 더 적은 알로스테릭(allosteric) 변화를 유도한다.
본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인에 의해 인식되는 CD3 에피토프의 컨텍스트 독립성은 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 이용한 치료의 출발 상 동안 더 적은 T 세포 재분포 또는 T 세포 재분포 없음(T 세포 재분포는 절대 T 세포 계수의 초기의 하락 에피소드 및 후속적인 회복과 같다)과 관련되어 있다. 이는 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 당분야에 공지되어 있고 종래의 CD3 결합 분자에 비해 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 보다 우수한 안전성 프로파일을 생성한다. 특히, CD3 결합 분자를 이용한 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포가 CNS 이상 반응와 같은 이상 반응에 대한 주 위험 요소이므로, 컨텍스트 의존성 CD3 에피토프가 아니라 컨텍스트 독립적으로 인식함으로써 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 당분야에 공지된 CD3 결합 분자에 비해 상당한 안전성 이점을 갖는다. 종래의 CD3 결합 분자를 이용한 치료의 초기 상 동안의 T 세포 재분포와 관련된 이러한 CNS 이상 반응을 갖는 환자는 일반적으로 착란 및 방향감장애를 겪고, 일부 경우 뇨실금을 겪는다. 착란은 환자의 일반적인 명석함 수준으로 생각할 수 없는 정신 상태에서의 변화이다. 환자는 일반적으로 집중하기 어렵고, 생각이 흐릿하고 명료하지 않을 뿐만 아니라 가끔 상당히 느려진다. 또한, 종래의 CD3 결합 분자를 사용한 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응이 있는 환자는 기억 상실을 겪을 수 있다. 착란은 종종 사람, 장소, 시간 또는 날짜를 식별하는 능력의 상실로 이어진다. 방향감장애의 느낌은 착란에서 흔한 것이며, 의사결정능력이 손상된다. 종래의 CD3 결합 분자를 사용하는 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응은 흐릿한 발음 및/또는 적당한 낱말 찾기 어려움(word finding difficulties)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장애는 읽고 쓰기뿐만 아니라 언어의 표현 및 이해 양쪽 모두를 손상시킬 수 있다. 요실금뿐만 아니라, 현기증 및 어지럼증 또한 일부 환자에서 종래의 CD3 결합 분자를 사용하는 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응에 동반할 수 있다.
CD3 입실론의 언급된 27 아미노산 N-말단 폴리펩타이드 단편 내에서 3차원 구조가 유지된다는 점은, N-말단 CD3 입실론 폴리펩타이드 절편과 시험관내에서 결합할 수 있으며 동일한 결합 친화도로 생체 내에서 T 세포 상의 천연 CD3 복합체(또는 이의 CD3 입실론 서브유닛)와 결합할 수 있는, 바람직하게는 인간의 결합 도메인의 생성에 이용될 수 있다. 상기 데이터는 본 명세서에 개시된 N-말단 단편이 생체 내에서 정상적으로 존재하는 것과 유사한 3차 입체형태를 형성한다는 것을 강력하게 나타낸다. CD3 입실론의 N-말단 폴리펩타이드 단편의 아미노산 1-27의 구조 일체성의 중요성에 대한 민감성 시험을 수행하였다. CD3 입실론의 N-말단 폴리펩타이드 단편의 아미노산 1-27의 개별 아미노산을 알라닌으로 변화시켜(알라닌 스캐닝) 사소한 방해에 대한 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩타이드 절편의 아미노산 1-27의 민감성을 시험하였다. 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 결합 분자의 일부로서 CD3 특이적 결합 도메인을 이용하여 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩타이드 단편의 아미노산 1-27의 알라닌-돌연변이체로의 결합에 대해 시험하였다(첨부된 실시예 5 참조). 절편의 바로 N-말단 끝의 최초 5 개의 아미노산 잔기, 및 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩타이드 단편의 아미노산 1-27 중 23번 및 25번 위치의 2개 아미노산의 개별적인 교환이 항체 분자의 결합에 결정적이었다. 잔기 Q(1번 위치의 글루타민), D(2번 위치의 아스파트산), G(3번 위치의 글리신), N(4번 위치의 아스파라긴) 및 E(5번 위치의 글루탐산)을 포함하는 1-5번 위치 부위에서 아미노산 잔기를 알라닌으로 치환하면, 바람직하게는 인간의 것인, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 상기 단편으로의 결합이 파괴되었다. 한편, 바람직하게는 인간의 것인, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 적어도 일부의 경우, 언급된 단편의 C-말단의 2개의 아미노산 잔기인 T(23번 위치의 트레오닌) 및 I(25번 위치의 이소류신)가 바람직하게는 인간의 것인, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체로의 결합 에너지를 감소시킨다.
예상치 않게도, 이렇게 단리된 바람직하게는 인간의 것인, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 인간의 CD3 입실론의 N-말단 단편뿐만 아니라 신세계 원숭이(마모셋(Callithrix jacchus); 솜털머리타마린(Saguinus oedipus); 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 구세계 원숭이(필리핀 원숭이(Cynomolgus Monkey)로도 알려진 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis); 또는 레서스 원숭이로도 알려진 붉은털 원숭이(Macaca mulatta)를 비롯한 다양한 영장류의 CD3 입실론의 상응하는 상동성 단편을 인식한다. 따라서, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 복수-영장류 특이성이 검출되었다. 하기의 서열 분석은, 인간 및 영장류가 CD3 입실론의 세포외 도메인의 N-말단에서 고도로 상동성인 서열 스트레치(sequence stretch)를 공유한다는 점을 확인하였다.
CD3 입실론의 전술된 N-말단 단편의 아미노산 서열이 서열번호 2(인간), 서열번호 4(마모셋); 서열번호 6(솜털머리타마린), 서열번호 8(다람쥐원숭이); 서열번호 1047
Figure 112011031599610-pct00001
또는 서열번호 1048
Figure 112011031599610-pct00002
(필리핀 원숭이로도 알려진 게잡이 원숭이) 및 서열번호 1049
Figure 112011031599610-pct00003
(레서스 원숭이로도 알려진 붉은 털 원숭이)에 개시되어 있다.
본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제 2 결합 도메인은 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 결합한다. 바람직하게는, PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제 2 결합 도메인은 인간 PSMA 또는 비-침팬지 영장류 PSMA에 결합하고; 보다 바람직하게는 이는 인간 PSMA 및 비-침팬지 영장류 PSMA에 결합하고, 따라서 종간특이적이며; 보다 바람직하게는 인간 PSMA 및 짧은꼬리원숭이 PSMA에 결합한다(따라서 또한 종간특이적이다). 특히 바람직하게는 짧은꼬리원숭이 PSMA는 필리핀 원숭이 PSMA 및/또는 레서스 원숭이 PSMA이다. 그러나, 제 2 결합 도메인이 또한 다른 종의 PSMA 상동체, 예를 들면 설치류의 PSMA 상동체에 결합할 수 있는 것이 본 발명의 범위에서 배제되지는 않는다.
전립선암은 남성에서 2번째로 흔한 암이다. 2008년의 경우, 186,320명의 남성이 미국에서 전립선암으로 새로 진단받을 것이고, 약 28,660 명의 남성이 이 질병으로 사망할 것이다. 전립선암 위험은 연령과 강하게 연관되어 있다: 50세 이하의 남성이 등록된 경우는 매우 적고, 사례의 3/4가 65세 이상의 남성에서 발생한다. 가장 많은 수의 사례가 70 내지 74세의 남성에서 진단된다. 현재, 노령층의 성장 속도가 총 인구에 비해 상당히 더 높다. 2025년 내지 2030년 쯤에는, 60세 이상의 인구가 총 인구에 비해 3.5배 더 빠르게 성장할 것으로 예측된다. 노령 인구의 비율이 다음 50년동안 전세계적으로 2배 이상이 될 것으로 예상되고, 이는 진단된 전립선 암의 발병률이 미래에 더 증가할 것으로 예측됨을 의미한다. PSMA의 발현이 매우 제한적이고, 전립선암의 진전된 상 및 전이 질병에서 PSMA가 상향 조절되고, 다른 고형 종양의 많은 다른 유형의 종양 혈관 상에서 신생항체로서의 PSMA가 작용함으로 인해 PSMA는 항체-계 암 치료를 위한 매력적인 표적 항원으로 적격이다. 하기 실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는, 인간 전립선암 세포주인 LNCaP에서 예시된 바와 같이, PSMA를 발현하는 인간의 암세포를 죽이기 위한 유리한 수단을 제공한다. 또한, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성 활성은 당 분야에 개시된 항체의 세포독성 활성보다 더 높다. 바람직하게는 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 및 PSMA 결합 도메인 둘 모두가 종간특이적, 즉, 인간 및 비-침팬지 영장류의 항원과 반응성이기 때문에, 이는 영장류에서 이들 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약동학 프로파일의 전임상 평가에 사용될 수 있고, 동일한 형태로서 인간에서 약물로서 사용될 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 인간 PSMA 및 짧은꼬리원숭이 PSMA 상동체(즉, 비-침팬지 영장류의 상동체) 둘 모두에 결합하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 인간과 비-침팬지 영장류 PSMA에 대한 종간특이성을 나타내는 제 2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이성 단일쇄 항체 분자를 영장류에서의 이들 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약동학 프로파일의 전임상 평가, 및 인간에서의 약물로서 둘 모두를 위해 사용할 수 있다. 달리 말하자면, 동일한 분자를 전임상 동물 연구 및 인간에서의 임상 연구에 이용할 수 있다. 이는 종-특이적 대리 분자에 비해 매우 필적할만한 결과 및 매우 증가된 동물 연구 예측력을 이끌어낸다. 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 및 PSMA 결합 도메인 둘 모두가 종간특이적이기 때문에, 즉 인간과 비-침팬지 영장류의 항원에 반응성이기 때문에, 이는 영장류에서 이들 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약동학 프로파일의 전임상 평가에 사용될 수 있고, 동일한 형태로서 인간에게 약물로서 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서는, 본 발명의 항체의 제 1 및 제 2 결합 도메인의 종간특이성이 동일한 것으로 이해될 것이다.
본 발명에서는, 동일한 분자를 전임상 동물 시험과 임상 연구 및 심지어 인간에서의 치료에 이용할 수 있는 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 생성하는 것이 가능하다. 이는 예상치못하게도 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체가 각각 인간 CD3 입실론 및 PSMA에 결합하는 것에 추가하여 (아마도 침팬지 대응물에 대한 유전적 유사성으로 인해) 신세계 원숭이 및 구세계 원숭이를 비롯한 비-침팬지 영장류의 상기 항원의 상동체에도 결합한다는 것이 확인되었기 때문이다. 하기 실시예에 도시된 바와 같이, 바람직하게는 인간의 것인 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 암을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 다양한 질병에 대한 치료제로서 이용할 수 있다. PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 고형 종양, 보다 바람직하게는 암종 및 전립선암의 치료에 특히 유리하다. 상기 내용을 고려하면, 계통발생학적으로 (인간으로부터) 먼 종에서 시험하기 위해 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 대용물을 구축할 필요성이 없어진다. 결과적으로, 임상 시험에서 인간에게 투여하고, 또한 후속적인 시장 승인 및 치료적 약물 투여에 이용하고자 하는 것과 동일한 분자를 동물 전임상 시험에서 이용할 수 있다. 동일한 분자를 전임상 동물 시험 및 나중의 인간으로의 투여에 이용할 수 있다는 것은 전임상 동물 시험에서 수득된 자료가 인간 사례에서는 제한된 적용성을 가질 위험을 완전히 없애거나 적어도 크게 감소시킨다. 짧게 말하자면, 인간에게 실제로 투여될 것과 동일한 분자를 이용하여 동물에서 전임상 안전성 자료를 수득하는 것은 자료의 인간-관련 시나리오로의 적용가능성을 훨씬 더 많이 보증한다. 이와는 대조적으로, 대용 분자를 이용하는 종래의 접근법에서는, 대용 분자가 전임상 안전성 평가에 사용되는 동물 시험 시스템에 분자적으로 개조되어야만 한다. 따라서, 인간 치료에 이용하고자하는 분자는 약동학 변수 및/또는 생물학적 활성의 측면에서 전임상 시험에서 이용된 대용 분자와는 실제로 서열 및 아마도 구조가 상이하여, 결과적으로 전임상 동물 시험에서 수득된 자료의 인간 사례로의 적용가능성/이전성이 제한된다. 대용 분자의 이용은 완전히 새로운 구축물의 구축, 생산, 정제 및 특성화를 요구한다. 이는 그 분자를 수득하는데 필요한 추가의 개발 비용 및 시간을 유발한다. 요컨대, 인간 치료에서 사용될 실제 약물에 추가하여 대용물이 별개로 개발되어야만 하므로, 두가지 분자를 위한 2가지 개발 라인이 실시되어야만 한다. 따라서, 본원에 개시된 종간특이성을 나타내는 바람직하게는 인간의 것인 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 주요 이점은 동일한 분자를 인간에서의 치료제 및 전임상 동물 시험에 사용할 수 있다는 점이다.
바람직하게는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제 1 또는 제 2 결합 도메인중 적어도 하나는 하기 상세히 개시된 바와 같이 CDR-그래프팅되거나, 인간화되거나, 인간의 것이다. 바람직하게는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제 1 및 제 2 결합 도메인 둘 모두가 CDR-그래프팅되거나, 인간화되거나, 인간의 것이다. 본 발명의 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 인간 환자에게 상기 분자를 투여할 때 상기 결합 분자에 대한 면역 반응의 생성이 최대한 배제된다.
본 발명의 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 다른 중요한 장점은 다양한 영장류에서의 전임상 시험에 대한 이의 적용가능성에 있다. 동물에서 약물 후보의 거동은 이상적으로는 인간에게 투여되었을 때 이 약물 후보의 예측된 거동을 나타내어야 한다. 결과적으로, 이런 전임상 시험에서 수득된 자료는 일반적으로 인간 사례에 대해 높은 예측력을 가져야만 한다. 그러나, TGN1412(CD28 모노클론 항체)에 대한 최근의 I상 임상 시험의 비극적인 결과에서 배운 바와 같이, 약물 후보는 영장류 종에서 인간에서와는 다르게 작용할 수 있다. 상기 항체의 전임상 시험에서는 필리핀 원숭이를 사용하여 수행된 동물 연구에서 부작용이 없거나 단지 제한된 부작용만 관찰된 반면에, 6명의 인간 환자에서는 상기 항체의 투여시 여러 기관의 기능부전이 전개되었다([Lancet 368 (2006), 2206-7]). 이러한 극적인 원하지 않는 부정적인 사건의 결과는 전임상 시험을 단지 한가지(비-침팬지 영장류) 종으로 한정하는 것이 충분하지 않을 수 있음을 암시한다. 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체가 일련의 신세계 및 구세계 원숭이에 결합한다는 사실로 인하여 전술된 사례에서 겪는 문제점을 해결하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 인간 치료용 약제를 개발하고 시험할 경우, 효과에서 종 차이점을 최소화시키는 수단 및 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 이용함으로써, 트랜스제닉 동물을 생성하는 것과 같이 시험 동물을 인간에게 투여하기 위한 약물 후보에 적응시킬 필요가 더이상 없다. 본 발명의 용도 및 방법에 따라 종간특이성을 나타내는 본 발명의 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 동물을 임의의 유전자 조작하지 않고 직접 전임상 시험을 위해 비-침팬지 영장류에서 사용될 수 있다. 당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 바와 같이, 시험 동물을 약물 후보에 적응시키는 접근법은 항상 동물의 개질로 인해 전임상 안전성 시험에서 수득될 결과가 인간을 덜 대표하고 나타낸다는 위험을 안고 있다. 예를 들면 트랜스제닉 동물에서는, 트랜스유전자에 의해 암호화된 단백질이 종종 매우 과발현된다. 따라서, 이 단백질 항원에 대한 항체의 생물학적 활성에 대해 수득된 자료는, 단백질이 훨씬 더 낮은 보다 생리적인 수준으로 발현되는 인간에 대해 예측되는 값이라는 측면에서 제한된다.
종간특이성을 나타내는 본 발명의 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 이용하는 추가의 이점은 멸종위기에 처한 종인 침팬지가 동물 시험을 피할 수 있다는 점이다. 침팬지는 인간과 가장 가까운 친족관계에 있으며 최근에 게놈 서열화 데이터에 근거하여 휴머노이드 계로 분류되었다([Wildman et al., PNAS 100 (2003), 7181]). 그러므로, 침팬지를 사용하여 얻은 데이터는 일반적으로 인간에 대하여는 높은 예측성이 있는 것으로 간주된다. 그러나, 멸종위기에 처한 종으로서의 지위로 인하여, 의학 실험용으로 사용될 수 있는 침팬지의 숫자는 매우 제한되고 있다. 그러므로, 상술한 바와 같이 동물 시험용 침팬지의 유지는 비용 측면에서나 윤리적으로도 문제가 있다. 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 사용하면 얻어진 동물 시험 데이터의 품질, 즉 적용가능성을 손상시키지 않고 전임상 시험을 수행하는 동안의 윤리적 반감 및 재정적인 부담을 피하게 된다. 이러한 측면에서 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 사용은 침팬지에서의 연구에 대한 합리적인 대안을 제공한다.
바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 또다른 장점은 동물 전임상 시험의 일부로서 이를 이용하는 경우, 예를 드면 약동학 동물 연구에서 복수의 혈액 표본을 추출할 수 있다는 점에 있다. 복수의 혈액 추출은 예를 들면, 마우스와 같은 하등 동물보다는 비-침팬지 영장류에서 훨씬 더 용이하게 수득될 수 있다. 복수의 혈액 표본의 추출로 인하여 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 의해 유도된 생물학적 효과를 측정하기 위해 혈액 변수를 연속적으로 시험할 수 있게 된다. 또한, 복수의 혈액 표본의 추출로 인하여 연구자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 약동학적 프로파일을 평가할 수 있게 된다. 또한, 혈액 변수에 반영되어 있는 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 의해 유도될 수 있는 잠재적인 부작용이 상기 항체의 투여 과정 중에 추출된 서로 다른 혈액 표본에서 측정될 수 있다. 이로 인하여 본 명세서에 개시된 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 잠재적인 독성 프로파일을 측정할 수 있게 된다.
종간특이성을 나타내는 본 명세서에 정의된 바와 같은 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 장점은 하기와 같이 짧게 요약될 수 있다:
첫째, 전임상 시험에 사용되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 치료법에 사용되는 것과 동일한 것이다. 따라서, 약동학적 특성 및 생물학적 활성이 서로 다를 수 있는 2가지 독립적인 분자를 개발할 필요가 더 이상 없다. 이는, 예를 들면 종래의 대용품 접근법에 비해, 예를 들면 약동학 결과를 인간 설정에 보다 쉽게 이전할 수 있고 적용할 수 있다는 점에서 매우 유리하다.
둘째, 인간에서의 치료제 제조를 위해 본 명세서에 정의된 바와 같은 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 사용하는 것이 대용품 접근법에 비해 덜 비용 집약적이고 덜 노동 집약적이라는 점이다.
셋째, 본 명세서에 정의된 바와 같은 바람직하게는 인간의 것인 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 한가지 영장류 종에서뿐만 아니라 일련의 다른 영장류 종에서의 전임상 시험에 사용되어 영장류와 인간 사이의 잠재적인 종간 차이의 위험성을 줄일 수 있다.
넷째, 멸종위기에 처한 종인 침팬지를 동물 시험에 이용하는 것을 피할 수 있다.
다섯째, 광범위한 약동학 연구를 위해 복수의 혈액 표본이 추출될 수 있다.
여섯째, 본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따른 바람직하게는 인간의 것인 결합 분자가 인간 기원이기 때문에, 인간 환자에게 투여하였을 때 상기 결합 분자에 대한 면역 반응의 생성이 최소화된다. 예를 들면 설치류 기원의 치료 분자에 대한 인간-항-마우스 항체(HAMA)의 개발을 야기하는 비-인간 종으로부터 유래된 약물 후보에 특이적인 항체를 이용한 면역 반응의 유도가 배제된다.
본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 최종적인 그러나 최소한의 치료적 용도는 암, 바람직하게는 고형 종양, 보다 바람직하게는 암종 및 전립선암에 대한 신규하고 진보성이 있는 치료적 접근법을 제공한다. 하기 실시예에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 PSMA-발현 인간 전립선암 세포를 죽이기 위한 유리한 수단을 제공한다. 더욱이, 본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성 활성은 종래 기술 분야에 개시된 항체의 활성에 비해 더 높다.
본원에 언급된 바와 같이, 본 발명은 인간과 비-침팬지 영장류 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인, 및 PSMA에 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드, 즉 이중특이적 단일쇄 항체를 제공한다. 제 2 결합 도메인은 바람직하게는 인간 PSMA 및 비-침팬지 영장류 PSMA에 결합한다. 본 발명의 바람직한 이중특이적 단일쇄 항체의 필요조건을 충족하는 약물 후보로서의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 이점은 이런 분자가 전임상 동물 시험에서 뿐 아니라 임상 연구, 및 심지어 인간의 치료에 이용된다는 점이다. 본 발명의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 바람직한 양태에서, PSMA에 대한 제 2 결합 도메인은 인간의 것이다. 본 발명에 따른 종간특이적 이중특이적 분자에서, 인간과 비-침팬지 영장류 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합하는 결합 도메인은 이중특이적 분자의 N-말단 및 C-말단에서 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 위치한다. 제 1 및 제 2 결합 도메인에서 VH- 및 VL-쇄가 서로 다르게 배열된 본 발명에 따른 종간특이적 이중특이적 분자의 예는 첨부된 실시예에 개시되어 있다.
본원에서 이용된 "이중특이적 단일쇄 항체"는 2개의 결합 도메인을 포함하는 단일 폴리펩타이드 쇄를 의미한다. 각각의 결합 도메인은 항체 중쇄("VH 영역")에서 나온 하나의 가변 영역을 포함하고, 여기서 제 1 결합 도메인의 VH 영역은 CD3ε 분자에 특이적으로 결합하고, 제 2 결합 도메인의 VH 영역은 PSMA에 특이적으로 결합한다. 2개의 결합 도메인은 선택적으로는 짧은 폴리펩타이드 이격자에 의해 서로 연결되어 있다. 폴리펩타이드 이격자의 비한정적인 예는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) 및 이의 반복체이다. 각각의 결합 도메인은 추가로 항체 경쇄("VL 영역")에서 나온 하나의 가변 영역을 포함할 수 있고, 제 1 및 제 2 결합 도메인 각각의 내부의 VH 영역 및 VL 영역은 폴리펩타이드 링커, 예를 들면 유럽 특허 제623679 B1호에 개시되고 청구된 유형의 링커에 의해 서로 연결되지만, 임의의 경우에서는 제 1 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역과 제 2 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역이 서로 쌍을 이루어 함께 각각의 제 1 및 제 2 결합 도메인에 특이적으로 결합하도록 허용하기에 충분히 길다.
"단백질"이라는 용어는 당분야에 잘 공지된 것으로서 생물학적 화합물을 기술한다. 단백질은 하나 이상의 아미노산 쇄(폴리펩타이드)를 포함하며, 아미노산은 펩타이드 결합을 통하여 서로 결합된다. 본 명세서에 사용된 "폴리펩타이드"는 30개 이상의 아미노산으로 이루어진 분자의 군을 설명하는 용어이다. 본 발명에서, 폴리펩타이드의 군은 단백질이 단일 폴리펩타이드로 이루어져 있는 한 "단백질"을 포함한다. 또한, 상기 정의와 관련하여 용어 "펩타이드"는 단백질의 단편으로서, 이러한 단편이 30개 이상의 아미노산으로 이루어져 있는 것을 설명하는 용어이다. 폴리펩타이드는 이량체, 삼량체 및 고차의 다량체, 즉 하나 이상의 폴리펩타이드 분자로 이루어진 다량체를 추가로 형성할 수 있다. 그러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩타이드 분자는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 이러한 다량체의 상응하는 고차 구조는 결국 동종이량체 또는 이종이량체, 동종삼량체 또는 이종삼량체 등으로 지칭된다. 이종다량체의 예는 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드 및 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드로 이루어진 자연 발생적 형태의 항체 분자이다. 또한, "폴리펩타이드" 및 "단백질"이라는 용어는 자연적으로 변형된 폴리펩타이드/단백질을 의미하고, 여기서 상기 변형은 예를 들면, 글라이코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역 후 변형(post-translational modification)에 의한 결과이다. 이러한 변형은 당분야에 공지되어 있다.
본 발명과 관련하여 용어 "결합 도메인"은 주어진 표적 구조/항원/에피토프에 특이적으로 결합하고/상호작용하는 폴리펩타이드의 도메인으로 개시된다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위"이다. 용어 "항원-상호작용-부위"는 본 발명에 따르면 특정한 항원 또는 특정한 군의 항원, 예를 들면 서로 다른 종의 동일한 항원에 특이적으로 상호작용할 수 있는 폴리펩타이드의 모티프로서 정의된다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 용어 "특이적 인식"은 본 발명에 따르면 항체 분자가 항원, 예를 들면 본원에 정의된 바와 같은 인간 CD3 항원의 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 보다 더 바람직하게는 4개 이상의 아미노산과 특이적으로 상호작용하고/하거나 결합할 수 있음을 의미한다. 이런 결합은 "자물쇠와 열쇠 원칙"의 특이성으로 예시될 수 있다. 따라서, 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열에서의 특정 모티프들은 이의 1차, 2차 또는 3차 구조, 및 또한 이런 구조의 2차 개질의 결과로서 서로 결합한다. 항원-상호작용-부위의 이의 특이적 항원과의 특이적 상호작용은 또한 이 부위의 항원으로의 단순한 결합을 생성할 수 있다. 또한 결합 도메인/항원-상호작용-부위의 특정 항원과의 특이적 상호작용은 다르게는 예를 들면 항원의 입체구조의 변화가 유도되거나, 항원이 다량체화되는 등으로 인해 신호전달의 개시를 생성할 수 있다. 본 발명과 관련하여 결합 도메인의 바람직한 예는 항체이다. 결합 도메인은 모노클론 또는 폴리클론 항체일 수 있거나, 모노클론 또는 폴리클론 항체에서 유래될 수 있다.
용어 "항체"는 여전히 결합 특이성을 보유한 이의 유도체 또는 작용성 단편을 포함한다. 항체의 생산 기법은 당 분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면 [Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988] 및 [Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999]에 개시되어 있다. 용어 "항체"는 또한 서로 다른 클래스(즉, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE) 및 서브클래스(예를 들면 IgG1, IgG2 등)의 면역글로불린을 포함한다.
용어 "항체"의 정의는 또한 키메릭 항체, 단일쇄 항체 및 인간화된 항체를 포함하고, 또한 항체 단편, 예를 들면 Fab 단편을 포함한다. 항체 단편 또는 이의 유도체는 또한 F(ab')2, Fv, scFv 단편 또는 단일 도메인 항체, 단일 가변 도메인 항체, 또는 다른 V 영역 또는 도메인과는 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 단지 하나의 가변 도메인(이는 VH 또는 VL일 수 있다)만을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 추가로 포함하며, 예를 들면 [Harlow and Lane (1988) and (1999)]의 전술된 문헌을 참고할 수 있다. 이런 면역글로불린 단일 가변 도메인은 단리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩타이드 뿐만 아니라, 또한 항체 단일 가변 도메인 폴리펩타이드 서열의 하나 이상의 단량체를 포함하는 더 큰 폴리펩타이드를 포함한다.
다양한 과정이 당 분야에 공지되어 있고, 이런 항체 및/또는 단편의 생산에 사용될 수 있다. 따라서, 펩티도미메틱(peptidomimetic)에 의해 (항체) 유도체가 또한 생산될 수 있다. 또한, 단일쇄 항체의 생산에 대해 개시된 기법(예를 들면 미국 특허 제4,946,778호)을 적용하여 선택된 폴리펩타이드에 특이적인 단일쇄 항체를 생산할 수 있다. 또한 트랜스제닉 동물을 이용하여 본 발명의 폴리펩타이드 및 융합 단백질에 특이적인 인간 항체 또는 인간화된 항체를 발현할 수 있다. 모노클론 항체의 제조에 대해, 연속 세포주 배양에 의해 생산된 항체를 제공하는 임의의 기법을 이용할 수 있다. 이런 기법의 예는 하이브리도마 기법([Kohler and Milstein Nature 256 (1975), 495-497]), 트라이오마 기법, 인간 B-세포 하이브리도마 기법([Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72]) 및 인간 모노클론 항체를 생성하는 EBV-하이브리도마 기법([Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96])을 포함한다. 바이아코어(BIAcore) 시스템에서 이용되는 표면 플라스몬 공명을 이용하여 표적 폴리펩타이드, 예를 들면 CD3 입실론 또는 PSMA의 에피토프에 결합하는 파지 항체의 효율을 증가시킬 수 있다([Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105]; [Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13]). 또한 본 발명에서 용어 "항체"는 본원에서 하기에 정의된 바와 같이 숙주에서 발현될 수 있는 항체 구축물을 포함하고, 예를 들면 바이러스 또는 플라스미드 벡터를 통해 형질감염되고/되거나 형질전환될 수 있는 항체 구축물을 포함한다.
본 발명에 따라 이용되는 용어 "특이적 상호작용"은 결합 도메인이 결합 도메인이 결합되는 것과 유사한 구조를 갖고 관심 폴리펩타이드와 동일한 세포에 의해 발현될 수 있는 폴리펩타이드와 교차 반응하지 않거나 유의하게 교차 반응하지 않음을 의미한다. 조사되는 결합 도메인의 패널의 교차 반응성은, 예를 들면 종래의 조건 하에서 결합 도메인의 상기 패널의 결합성을 평가함으로써 시험될 수 있다(예를 들면 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988] 및 [Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999]을 참고할 수 있다). 결합 도메인과 특정한 항원의 특이적 상호작용의 예는 리간드의 그의 수용체에 대한 특이성을 포함한다. 상기 정의는 그의 특이적 수용체에 결합하였을 때 신호를 유도하는 리간드의 상호작용을 포함한다. 상기 정의에 특정하게 포함되는 이런 상호작용의 예는 항원 결정자(에피토프)의 항체의 결합 도메인(항원 결합 부위)과의 상호작용이다.
본원에서 사용되는 용어 "종간특이성"은 인간과 비-침팬지 영장류에서 동일한 표적 분자에 대한 본원에 기재된 바와 같은 결합 도메인의 결합을 의미한다. 따라서, "종간특이성"은 서로 다른 종에서 발현된 동일한 분자 "X"에 대한 종간 반응성으로 이해될 뿐 아니라 "X"가 아닌 분자에 대한 종간 반응성으로 이해되어야 한다. 예를 들면 인간 CD3 입실론을 인식하는 모노클론 항체의 비-침팬지 영장류 CD3 입실론, 예를 들면 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론에 대한 종간특이성은 예를 들면 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. FACS 분석은 개별적인 모노클론 항체가 각각 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 입실론 항원을 발현하는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포, 예를 들면 짧은꼬리원숭이 세포에 대한 결합에 대해 시험되는 방식으로 수행된다. 적절한 분석법이 하기 실시예에 도시되어 있다. 전술된 대상은 PSMA 항원에 대해 적절히 변화시켜 적용된다: 예를 들면 인간 PSMA를 인식하는 모노클론 항체의 비-침팬지 영장류 PSMA, 예를 들면 짧은꼬리원숭이 PSMA에 대한 종간특이성은 예를 들면 FACS 분석에 의해 측정될 수 있다. FACS 분석은 개별적인 모노클론 항체가 각각 인간 및 비-침팬지 영장류 PSMA 항원을 발현하는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포, 예를 들면 짧은꼬리원숭이 세포에 대한 결합에 대해 시험되는 방식으로 수행된다.
본원에서 사용되는 CD3 입실론은 T 세포 수용체의 일부로서 발현되는 분자를 나타내고, 종래 기술에서 전형적으로 개시되는 의미를 갖는다. 인간에서, 이는 모든 공지된 CD3 서브유니트, 예를 들면 CD3 입실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파 및 CD3 베타의 개별적 또는 독립적으로 조합된 형태로서 포함된다. 본원에서 언급되는 비-침팬지 영장류, 비-인간 CD3 항원은 게잡이 원숭이 CD3 및 붉은털 원숭이 CD3이다. 게잡이 원숭이에서, 이는 CD3 입실론 FN-18 음성 및 CD3 입실론 FN-18 양성, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 붉은털 원숭이에서, 이는 CD3 입실론, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 바람직하게는 본원에서 사용되는 CD3는 CD3 입실론이다.
인간 CD3 입실론은 진뱅크 등록 번호(GenBank Accession No.) NM_000733으로 표시되어 있으며 서열번호 1을 포함한다. 인간 CD3 감마는 진뱅크 등록 번호 NM_000073으로 표시되어 있다. 인간 CD3 델타는 진뱅크 등록 번호 NM_000732로 표시되어 있다.
게잡이 원숭이의 CD3 입실론 "FN-18 음성"(즉, 상기에 개시된 바와 같이 다형성으로 인해 모노클론 항체 FN-18에 의해 인식되지 않는 CD3 입실론)은 진뱅크 등록 번호 AB073994로 표시되어 있다.
게잡이 원숭이의 CD3 입실론 "FN-18 양성"(즉, 모노클론 항체 FN-18에 의해 인식되는 CD3 입실론)은 진뱅크 등록 번호 AB073993로 표시되어 있다. 게잡이 원숭이의 CD3 감마는 진뱅크 등록 번호 AB073992로 표시되어 있다. 게잡이 원숭이의 CD3 델타는 진뱅크 등록 번호 AB073991로 표시되어 있다.
붉은털 원숭이의 각각의 CD3 입실론, 감마 및 델타 동족체의 핵산 서열 및 아미노산 서열은 당분야에 공지된 재조합 기술들에 의해 확인 및 분리될 수 있다([Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001]). 이는 본 명세서에 정의된 바와 같은 다른 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론, 감마 및 델타 상동체에도 준용(mutatis mutandis)된다. 마모셋, 다람쥐원숭이 및 솜털머리타마린의 아미노산 서열의 확인은 첨부된 실시예에 기재되어 있다. 마모셋의 CD3 입실론의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 3에, 솜털머리타마린의 것은 서열번호 5에, 그리고 다람쥐원숭이의 것은 서열번호 7에 기재되어 있다.
인간 PSMA는 진뱅크 등록 번호 "AY101595"에 개시되어 있다. 짧은꼬리원숭이의 PSMA 상동체는 하기 실시예에 입증되어 있고, 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 385 및 386에 도시되어 있다.
이와 관련하여, 용어 "에피토프"는 본원에 정의된 바와 같은 결합 분자에 의해 특이적으로 결합/확인된 항원결정소(antigenic determinant)를 한정한다. 결합 도메인은 표적 구조, 예를 들면, 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론 쇄 또는 인간 및 비-침팬지 영장류 PSMA에 독특한 입체형태적 또는 연속적인 에피토프와 특이적으로 결합/상호작용할 수 있다. 입체형태 또는 비연속적인 에피토프란, 1차 구조에서는 분리되어 있지만 폴리펩타이드가 천연 단백질/항원으로 절첩될 경우 분자의 표면에 함께 오게 되는 2개 이상의 불연속적 아미노산 잔기의 존재에 의해 폴리펩타이드 항체에 대해 특징화된다([Sela, (1969) Science 166, 1635] 및 [Laver, (1990) Cell 61, 553-6]). 에피토프에 기여하는 2개 이상의 불연속 아미노산 잔기는 하나 이상의 폴리펩타이드 쇄의 분리된 영역 상에 존재한다. 이들 잔기는 폴리펩타이드 쇄가 에피토프를 형성하는 3차원 구조로 절첩되는 경우에 분자의 표면상에 함께 나타난다. 이에 반하여, 연속적이거나 직선적인 에피토프는 폴리펩타이드 쇄의 단일한 선형 분획에 존재하는 2개 이상의 불연속 아미노산 잔기로 이루어져 있다. 본 발명에서, "컨텍스트-의존적" CD3 에피토프란 상기 에피토프의 입체형태를 지칭한다. CD3의 입실론 쇄 상에 국소화되어 있는 이런 컨텍스트-의존적 에피토프는, 상기 에피토프가 입실론 쇄의 나머지의 내부에 파묻혀있는 경우에만 이의 정확한 입체구조를 전개할 수 있고 입실론 쇄의 CD3 감마 또는 델타 쇄중 하나와의 이종이량체화에 의해 바른 위치를 유지할 수 있다. 반대로, 본원에 제공된 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프는 CD3 입실론의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 또는 이의 그 작용성 단편을 지칭한다. 이러한 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 또는 이의 작용성 단편은 CD3 복합체에서 그 자연적인 환경으로부터 벗어나는 경우에도 3 차원 구조 일체성 및 정확한 입체형태를 유지한다. 따라서, CD3 입실론의 세포외 도메인의 일부인 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 또는 이의 작용성 절편의 컨텍스트-독립성은 제WO 2004/106380호에서 인간 결합 분자의 생산 방법과 관련하여 개시되어 있는 CD3 입실론의 에피토프와는 완전히 다른 에피토프를 나타낸다. 상기 방법에서는 단독 발현된 재조합 CD3 입실론을 사용하였다. 이러한 단독 발현된 재조합 CD3 입실론의 입체형태는, 그 자연적인 형태, 즉, TCR/CD3 복합체의 CD3 입실론 소단위체가 TCR/CD3 복합체의 CD3 델타 또는 CD3-감마 소단위체 중 어느 하나와 함께 비공유 결합적 복합체의 일부로서 존재하는 형태에서 취한 입체형태와는 상이하였다. 이러한 단독 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질을 항체 라이브러리로부터 항체를 선택하기 위한 항원으로 사용하는 경우, 비록 이러한 라이브러리가 자기-항원/자가항원에 대한 특이성을 갖는 항체를 포함하지 않을지라도, 이런 항원에 특이적인 항체가 상기 라이브러리로부터 확인된다. 이는 단독 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질이 생체 내에 존재하지 않는다는 사실에 기인한 것이다; 그것은 자가항원이 아니다. 결과적으로, 이 단백질에 특이적인 항체를 발현하는 B 세포의 부분 모집단은 생체내에서 고갈되지 않고; 이런 B 세포로부터 구축된 항체 라이브러리는 단독 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질에 특이적인 항체에 대한 유전 물질을 함유할 것이다.
그러나, 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 또는 이의 작용성 절편은 그의 천연 형태로 절첩되어 있는 에피토프이므로, 본 발명과 관련된 결합 도메인은 제WO 04/106380호에 기술되어 있는 접근법에 근거한 방법에 의해 확인될 수 없다. 그러므로, 제WO 2004/106380호에 개시된 결합 분자가 CD3 입실론 쇄의 N-말단 1-27 아미노산 잔기와 결합할 수 없음을 시험에서 입증할 수 있다. 따라서, (예를 들면, 제WO 99/54440호에 개시된 바와 같은) 종래의 항-CD3 결합 분자 또는 항-CD3 항체 분자는 본원에서 제공된 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩타이드 또는 작용성 단편에 비해 보다 C-말단쪽인 위치에서 CD3 입실론 쇄에 결합한다. 또한, 종래 기술의 항체 분자인 OKT3 및 UCHT-1은 아미노산 서열 35 내지 85 사이에서 TCR/CD3 복합체의 입실론-소단위체에 대한 특이성을 가지며, 이로 인하여 이러한 항체의 에피토프는 보다 C-말단 쪽에 위치한다. 또한, UCHT-1은 아미노산 잔기 43 내지 77 사이의 부위에서 CD3 입실론 쇄에 결합한다([Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50]; [Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680]; [Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52]). 그러므로, 종래 기술의 항-CD3 분자는 본 명세서에 정의된 바와 같은 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 에피토프(또는 이의 작용성 단편)에 결합하지 않고, 이에 대한 것이 아니다. 특히 종래 기술은 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 에피토프에 특이적으로 결합하고, 종간특이적인, 즉 인간과 비-침팬지 영장류 CD 입실론에 결합하는 항-CD3 분자를 제공하는데 실패하였다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 포함된 바람직하게는 인간의 것인 결합 도메인을 생성하기 위해서, 예를 들면 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론(예를 들면, 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론) 둘 모두와 결합하는 모노클론 항체, 또는 인간 및 비-침팬지 영장류 PSMA 둘 모두에 결합하는 모노클론 항체를 이용할 수 있다.
본원에서 사용되는 "인간" 및 "사람"은 호모 사피엔스 종을 의미한다. 본원에 개시된 구축물의 의학적 용도에 관한 한, 인간 환자는 동일한 분자로 치료되어야 한다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제 1 또는 제 2 결합 도메인중 적어도 하나가 CDR-그래프팅되거나, 인간화되거나, 인간의 것인 것이 바람직하다. 바람직하게는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제 1 및 제 2 결합 도메인 둘 모두가 CDR-그래프팅되거나, 인간화되거나, 인간의 것이다.
본원에서 이용되는 용어 "인간" 항체는 본원에 정의된 바와 같은 이중특이적 단일쇄 항체가 인간 생식 세포 항체 레파토리에 함유되어 있는 아미노산 서열을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 본원의 정의의 목적에서, 이중특이적 단일쇄 항체는, 이것이 이런 인간 생식 세포 아미노산 서열로 이루어진 경우, 즉 문제가 되는 이중특이적 단일쇄 항체가 발현된 인간 생식 세포 아미노산 서열과 동일한 경우, 인간의 것으로 간주될 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 이중특이적 단일쇄 항체는, 체강 초돌연변이의 흔적으로 인해 예상되는 정도에 의해 가장 가까운 인간 생식 세포 서열에서 유래된 서열로 이루어진 경우, 또한 인간의 것으로서 간주될 수 있다. 추가로, 많은 비-인간 포유동물, 예를 들면 설치류, 예를 들면 마우스 및 래트의 항체는 또한 발현된 인간 항체 레파토리에 존재하는 것으로 예상될 수 있는 VH CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 발현된 인간 레파토리에 존재할 것으로 예측될 수 있는 임의의 이런 인간 또는 비-인간 기원의 서열 또한 본 발명의 목적으로 위해서 "인간의 것"으로 간주될 것이다.
본원에서 이용되는 용어 "인간화된", "인간화", "인간-유사" 또는 이의 문법적으로 관련된 변형체는 그의 하나 이상의 결합 도메인에 비-인간 항체 또는 이의 절편에서 나온 하나 이상의 상보성 결정 영역("CDR")을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체를 의미한다. 인간화 접근법은 예를 들면 제WO 91/09968호 및 미국 특허 제US 6,407,213호에 개시되어 있다. 비-한정적인 예로서, 용어는 하나 이상의 결합 도메인의 가변 영역이 다른 비-인간 동물, 예를 들면 설치류에서 나온 단일 CDR 영역, 예를 들면 VH의 제 3 CDR 영역(CDRH3)을 포함하는 경우, 및 또한 하나 또는 둘 모두의 가변 영역이 비-인간 동물에서 나온 각각의 제1, 제2 및 제3 CDR을 각각 포함하는 경우를 포함한다. 이중특이적 단일쇄 항체의 결합 도메인의 모든 CDR이 예를 들면 설치류에서 나온 상응하는 등가물로 대체된 경우, 이는 "CDR-그래프팅"으로 말해질 수 있고, 이 용어는 본원에 개시된 용어 "인간화된" 또는 이의 문법적으로 관련된 변이체에 포함되는 것으로 이해되고자 한다. 용어 "인간화" 또는 이의 문법적으로 관련된 변이체는 제 1 및/또는 제 2 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 이내에서 하나 이상의 CDR 영역의 대체에 추가하여, CDR 사이의 프레임워크("FR") 내부의 하나 이상의 단일 아미노산 잔기가 추가로 돌연변이(예를 들면 치환)되어 그 위치의 아미노산이 치환에 이용된 CDR 영역이 유래된 동물에서의 그 위치의 아미노산에 상응하는 경우를 포함한다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 이러한 개별적인 돌연변이는 종종 표적 분자를 위한 CDR-공여자로서 이용된 비-인간 항체의 원래의 결합 친화성이 회복되도록 프레임워크 영역에 이은 CDR-그래프팅에서 만들어진다. 용어 "인간화된"은 또한 상기 기재된 바와 같은 프레임워크 영역에서의 아미노산 치환에 추가하여 비-인간 동물에서 나온 CDR 영역의 아미노산을 인간 항체에서 나온 상응하는 CDR 영역의 아미노산으로 치환하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 이용되는 용어 "상동성"은 다음과 같이 이해된다. 단백질 및 DNA 간의 상동성은 종종, 특히 생물정보에서는 서열 유사성을 기준으로 결론지어 진다. 예를 들면 일반적으로 2개 이상의 유전자가 매우 유사한 DNA 서열을 갖는다면, 이들은 아마도 상동성일 것이다. 그러나, 서열 유사성은 서로 다른 조상으로부터 기원할 수 있다: 짧은 서열은 우연히 유사할 수 있고, 서열 둘 모두가 특정 단백질, 예를 들면 전사 인자에 결합하도록 선택되었기 때문에 이들이 유사할 수 있다. 이런 서열은 유사하지만 상동성은 아니다. 상동성인 서열 영역은 또한 보존적이라 불린다. 이는 특정 위치의 아미노산이 변화되었지만, 아미노산의 물리화학적 성질이 변화되지 않고 남아있는 보존성과 혼동되어서는 안된다. 상동성 서열에는 2가지 유형이 있다: 오르토로거스(orthologous) 및 파랄로거스(paralogous). 상동성 서열은, 이들이 한 종이 2가지의 별개의 종으로 나누어지는 종분화 사건에 의해 분리되면 오르토로거스이고, 생성된 종에서 단일 유전자의 발산 카피는 오르토로거스라 말해진다. 오르토로그(ortholog) 또는 오르토로거스 유전자는 공통의 조상에서 기원했기 때문에 서로 유사한 서로 다른 종의 유전자이다. 2개의 유사한 유전자가 오르토로거스라는 가장 강한 증거는 유전자 계통의 계통발생 분석 결과이다. 한 계통 분기에서 발견되는 유전자들은 공통의 조상에서 내려온 오르토로그이다. 오르토로그는 항상은 아니지만 종종 동일한 기능을 갖는다. 오르토로거스 서열은 유기체의 분류학적 분류 연구에서 유용한 정보를 제공한다. 유전자 분기 패턴을 이용하여 유기체의 관련성을 추적할 수 있다. 매우 밀접하게 연관된 2가지 유기체는 아마도 2개의 오르토로그 사이에 매우 유사한 DNA 서열을 나타낸다. 바꾸어 말하자면, 다른 유기체로부터 발생학적으로 더 먼 유기체가 아마도 연구되는 오르토로그의 서열에서 더 큰 분기성을 나타낸다. 상동성 서열은 이들이 유전자 복제 사건에 의해 분리되는 경우, 유기체의 유전자가 복제되어 동일한 게놈에서 2개의 서로 다른 위치를 차지하는 경우, 파라로거스이고, 2개의 카피는 파라로거스이다. 파라로거스인 서열 세트는 서로에 대해 파랄로그라 불린다. 파랄로그는 전형적으로 동일하거나 유사한 기능을 갖지만, 종종 복제된 유전자의 하나의 카피에 미치는 원래의 선택 압력이 없어져서 이 카피가 돌연변이에 자유롭고 새로운 기능을 획득하므로 유사한 기능을 갖지 않는 경우도 있다. 이러한 예는 래트 및 마우스와 같은 설치류에서 발견될 수 있다. 설치류는 한쌍의 파랄로거스 인슐린 유전자를 갖고 있는데, 임의의 기능에서의 분기가 일어나는지에 대해서는 명확하지 않다. 파랄로거스 유전자는 종종 동일한 종에 속하지만, 반드시 그럴 필요는 없다: 예를 들면 인간의 헤모글로빈 유전자와 침팬지의 마이오글로빈 유전자는 파랄로그이다. 이는 생체정보학에서 흔한 문제점이다: 서로 다른 종의 게놈의 서열을 규명하여 상동성 유전자를 확인하면, 그 유전자들이 기능이 분기된 파라로그일 수 있기 때문에 상기 유전자들이 동일하거나 유사한 작용을 갖는지를 즉각적으로 결론지을 수 없다.
본 명세서에 사용된 "비-침팬지 영장류" 또는 이의 문법적 변형체는 침팬지가 아닌, 즉 침팬지 속(genus Pan)에 속하며 침팬지(Anthropopithecus troglodytes) 또는 오랑우탄(Simia satyrus)라고도 알려진 보노보(Pan paniscus) 및 침팬지(Pan troglodytes) 종에 속하는 동물이 아닌 임의의 영장류를 뜻한다. 그러나, 본 발명의 항체는 이의 제 1 및/또는 제 2 결합 도메인을 이용하여 침팬지의 각각의 에피토프/절편에 결합할 수 있다. 단지, 필요한 경우 침팬지를 이용한 동물 시험을 피하고자 하는 것이다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 또한 이의 제 1 및/또는 제 2 결합 도메인을 이용하여 침팬지의 각각의 에피토프에 결합하는 것이 고려된다.
"영장류", "영장류 종", "영장류" 또는 그것의 문법적 변형은 원원류(prosimians) 및 유인원(anthropoids)의 두 가지 아목으로 나뉘어지며 유인원(apes), 원숭이 및 여우원숭이(lemur)를 포함하는 진수류 포유동물 목(order)을 나타낸다. 구체적으로, 본 명세서에 사용된 "영장류"는 여우원숭이 하목(infraorder Lemuriformes)(자체적으로 난쟁이여우원숭이(Cheirogaleoidea) 상과 및 여우원숭이(Lemuroidea) 상과를 포함), 아이아이하목(Chiromyiformes)(자체적으로 아이아이과(family Daubentoniidae)를 포함) 및 로리스하목(Lorisiformes)(자체적으로 로리스과(Lorisidae) 및 갈라고과(Galagidae)를 포함)을 포함하는 원원 아목(suborder Strepsirrhini)(비-안경원숭이(non-tarsier) 원원류)을 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용된 "영장류"는 안경원숭이하목(Tarsiiformes)(자체적으로 안경원숭이과(Tarsiidae) 포함) 및 원숭이하목(Simiiformes)(자체적으로 신세계 원숭이라고도 하는 광비원류(Platyrrhini) 및 구세계 원숭이라고도 하는 긴꼬리원숭이과(Cercopithecidea)를 포함하는 협비원류(Catarrhini)를 포함)을 포함하는 진원 아목(Haplorrhini)을 포함한다.
비-침팬지 영장류 종은 본 발명의 의미 내에서 여우원숭이, 안경원숭이, 긴팔원숭이(gibbon), 마모셋(marmoset)(꼬리감는원숭이과(Cebidae)의 신세계 원숭이에 속함) 또는 구세계 원숭이(긴꼬리원숭이상과(Cercopithecoidea)에 속함)로 이해될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "구세계 원숭이"는 하기 과들로 세분되는 긴꼬리원숭이 상과에 속하는 임의의 원숭이를 포함한다: 주로 아프리카산이지만 아시아 및 북아프리카산의 짧은꼬리원숭이의 다양한 속을 포함하는 긴꼬리원숭이아과(Cercopithecinae); 및 대부분 아시아산 속이지만, 아프리카산 콜로부스(colobus) 원숭이를 포함하는 콜로부스아과(Colobinae).
구체적으로, 긴꼬리원숭이아과 내에서 유리한 비-침팬지 영장류는 알렌원숭이속(Allenopithecus)(알렌원숭이(Allen's Swamp Monkey, Allenopithecus nigroviridis) 내; 탈라포인속(Miopithecus)(앙골라탈라포인원숭이(Angolan Talapoin, Miopithecus talapoin); 가봉탈라포인원숭이(Gabon Talapoin, Miopithecus ogouensis)) 내; 파타스원숭이속(Erythrocebus)(파타스원숭이(Patas Monkey, Erythrocebus patas) 내; 버빗원숭이속(Chlorocebus)(사바나원숭이(Green Monkey, Chlorocebus sabaceus); 그리벳원숭이(Grivet, Chlorocebus aethiops); 베일산맥버빗원숭이(Bale Mountains Vervet, Chlorocebus djamdjamensis); 탄탈루스원숭이(Tantalus Monkey, Chlorocebus tantalus); 버빗원숭이(Vervet Monkey, Chlorocebus pygerythrus); 말브록원숭이(Malbrouck, Chlorocebus cynosuros)) 내; 또는 긴꼬리원숭이속(Cercopithecus)(드리아스원숭이(Dryas Monkey or Salongo Monkey, Cercopithecus dryas); 다이애나원숭이(Diana Monkey, Cercopithecus diana); 롤로웨이원숭이(Roloway Monkey, Cercopithecus roloway); 흰코게논(Greater Spot-nosed Monkey, Cercopithecus nictitans); 푸른원숭이(Blue Monkey, Cercopithecus mitis); 은색원숭이(Silver Monkey, Cercopithecus doggetti); 황금원숭이(Golden Monkey, Cercopithecus kandti); 사이크스원숭이(Sykes's Monkey, Cercopithecus albogularis); 모나원숭이(Mona Monkey, Cercopithecus mona); 캠벨모나원숭이(Campbell's Mona Monkey, Cercopithecus campbelli); 로우모나원숭이(Lowe's Mona Monkey, Cercopithecus lowei); 관머리게논(Crested Mona Monkey, Cercopithecus pogonias); 여우게논(Wolf's Mona Monkey, Cercopithecus wolfi); 덴트모나원숭이(Dent's Mona Monkey, Cercopithecus denti); 작은흰코게논(Lesser Spot-nosed Monkey, Cercopithecus petaurista); 붉은배게논(White-throated Guenon, Cercopithecus erythrogaster); 스클레이터게논(Sclater's Guenon, Cercopithecus sclateri); 붉은귀게논(Red-eared Guenon, Cercopithecus erythrotis); 콧수염게논(Moustached Guenon, Cercopithecus cephus); 붉은꼬리원숭이(Red-tailed Monkey, Cercopithecus ascanius); 로에스트게논(L'Hoest's Monkey, Cercopithecus lhoesti); 프레우스게논(Preuss's Monkey, Cercopithecus preussi); 꼬리스크라터게논 (Sun-tailed Monkey, Cercopithecus solatus); 올빼미게논(Hamlyn's Monkey or Owl-faced Monkey, Cercopithecus hamlyni); 네글렉투스원숭이(De Brazza's Monkey, Cercopithecus neglectus)) 내의 긴꼬리원숭이족(Cercopithecinae)으로부터 유래할 수 있다.
또한, 긴꼬리원숭이아과에 속하지만 개코원숭이족(Papionini)에 속하는 유리한 비-침팬지 영장류는 머카크속(Macaca)(바바리원숭이(Barbary Macaque, Macaca sylvanus); 사자꼬리원숭이(Lion-tailed Macaque, Macaca silenus); 남부돼지꼬리원숭이(Southern Pig-tailed Macaque or Beruk, Macaca nemestrina); 북부돼지꼬리원숭이(Northern Pig-tailed Macaque, Macaca leonina); 파가이섬원숭이(Pagai Island Macaque or Bokkoi, Macaca pagensis); 시베루트원숭이(Siberut Macaque, Macaca siberu); 무어원숭이(Moor Macaque, Macaca maura); 엷은색머카크(Booted Macaque, Macaca ochreata); 토기안원숭이(Tonkean Macaque, Macaca tonkeana); 헥원숭이(Heck's Macaque, Macaca hecki); 고론탈로원숭이(Gorontalo Macaque, Macaca nigriscens); 검은짧은꼬리원숭이(Celebes Crested Macaque or Black "Ape", Macaca nigra); 필리핀 원숭이(사이노몰거스 원숭이(Cynomolgus monkey) 또는 게잡이원숭이(Crab-eating Macaque) 또는 긴꼬리 마카크(Long-tailed Macaque) 또는 케라(Kera), Macaca fascicularis); 붉은얼굴원숭이(Stump-tailed Macaque or Bear Macaque, Macaca arctoides); 히말라야원숭이(Rhesus Macaque, Macaca mulatta); 타이완원숭이(Formosan Rock Macaque, Macaca cyclopis); 일본원숭이(Japanese Macaque, Macaca fuscata); 토크원숭이(Toque Macaque, Macaca sinica); 보넷원숭이(Bonnet Macaque, Macaca radiata); 바바리원숭이; 아삼원숭이(Assam Macaque, Macaca assamensis); 티베트원숭이(Tibetan Macaque or Milne-Edwards' Macaque, Macaca thibetana); 아루나찰원숭이(Arunachal Macaque or Munzala, Macaca munzala) 내; 볏망가베이속(Lophocebus)(회색뺨망가베이(Gray-cheeked Mangabey, Lophocebus albigena); 회색뺨망가베이(Lophocebus albigena albigena); 오스만힐망가베이(Lophocebus albigena osmani); 존스턴망가베이(Lophocebus albigena johnstoni); 검은볏망가베이(Black Crested Mangabey, Lophocebus albigena aterrimus); 옵덴부쉬망가베이(Opdenbosch's Mangabey, Lophocebus albigena opdenboschi); 고원망가베이(Highland Mangabey, Lophocebus kipunji)) 내; 개코원숭이속(Papio)(망토개코원숭이(Hamadryas Baboon, Papio hamadryas); 기니개코원숭이(Guinea Baboon, Papio papio); 올리브개코원숭이(Olive Baboon, Papio anubis); 노랑개코원숭이(Yellow Baboon, Papio cynocephalus); 차크마개코원숭이(Chacma Baboon, Papio ursinus) 내; 겔라다개코원숭이속(Theropithecus)(겔라다개코원숭이(Gelada, Theropithecus gelada)) 내; 흰눈꺼풀망가베이속(Cercocebus)(검댕망가베이(Sooty Mangabey, Cercocebus atys); 검댕망가베이(Cercocebus atys atys); 검댕망가베이(Cercocebus atys lunulatus); 흰목도리망가베이(Collared Mangabey, Cercocebus torquatus); 날쌘망가베이(Agile Mangabey, Cercocebus agilis); 황금배망가베이(Golden-bellied Mangabey, Cercocebus chrysogaster); 타나강망가베이(Tana River Mangabey, Cercocebus galeritus); 산제이망가베이(Sanje Mangabey, Cercocebus sanjei)) 내; 또는 만드릴루스원숭이속(Mandrillus)(만드릴원숭이(Mandrill, Mandrillus sphinx); 드릴원숭이(Drill, Mandrillus leucophaeus)) 내로부터 유래할 수 있다.
가장 바람직하게는 게잡이 원숭이(필리핀(Cynomolgus) 원숭이라고도 알려져 있으며, 따라서 실시예에서는 "사이노몰거스"라 지칭한다) 및 붉은털원숭이(레서스 원숭이라고도 알려져 있고, "레서스"라 지칭된다)이다.
콜로부스 아과 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 콜로부스속(Colobus)(검은콜로부스(Black Colobus, Colobus satanas); 앙골라콜로부스(Angola Colobus, Colobus angolensis); 서부콜로부스(King Colobus, Colobus polykomos); 센털콜로부스(Ursine Colobus, Colobus vellerosus); 동부콜로부스(Mantled Guereza, Colobus guereza)) 내; 붉은콜로부스속(Piliocolobus)(서부붉은콜로부스(Western Red Colobus, Piliocolobus badius; Piliocolobus badius badius; Piliocolobus badius temminckii; Piliocolobus badius waldronae); 페넌트콜로부스(Pennant's Colobus, Piliocolobus pennantii); 비오코붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii pennantii); 니제르삼각주붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii epieni); 부비어붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii bouvieri); 프로이스붉은콜로부스(Preuss's Red Colobus, Piliocolobus preussi); 톨롱붉은콜로부스(Thollon's Red Colobus, Piliocolobus tholloni); 중부아프리카붉은콜로부스(Central African Red Colobus, Piliocolobus foai; Piliocolobus foai foai; Piliocolobus foai ellioti; Piliocolobus foai oustaleti ; Piliocolobus foai semlikiensis; Piliocolobus foai parmentierorum); 우간다붉은콜로부스(Ugandan Red Colobus, Piliocolobus tephrosceles); 우중와붉은콜로부스(Uzyngwa Red Colobus, Piliocolobus gordonorum); 잔지바르붉은콜로부스(Zanzibar Red Colobus, Piliocolobus kirkii); 타나강붉은콜로부스(Tana River Red Colobus, Piliocolobus rufomitratus); 또는 올리브콜로부스속(Procolobus)(올리브콜로부스(Olive Colobus, Procolobus verus) 내의 아프리카 군으로부터 유래할 수 있다.
또한, 콜로부스 아과 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 회색랑구르속(Semnopithecus)(네팔회색랑구르(Nepal Gray Langur, Semnopithecus schistaceus); 카슈미르회색랑구르(Kashmir Gray Langur, Semnopithecus ajax); 타라이회색랑구르(Tarai Gray Langur, Semnopithecus hector); 북부평원회색랑구르(Northern Plains Gray Langur, Semnopithecus entellus); 검은발회색랑구르(Black-footed Gray Langur, Semnopithecus hypoleucos); 남부평원회색랑구르(Southern Plains Gray Langur, Semnopithecus dussumieri); 회색술랑구르(Tufted Gray Langur, Semnopithecus priam) 내; 자주빛얼굴랑구르(T. vetulus) 군 또는 루뚱원숭이속(Trachypithecus)(자주빛얼굴랑구르(Purple-faced Langur, Trachypithecus vetulus); 검은두건랑구르(Nilgiri Langur, Trachypithecus johnii)) 내; 루뚱원숭이속의 은색루뚱(T. cristatus) 군(자바루뚱(Javan Lutung, Trachypithecus auratus); 은색잎원숭이 또는 은색루뚱(Silvery Leaf Monkey or Silvery Lutung, Trachypithecus cristatus); 인도차이나루뚱(Indochinese Lutung, Trachypithecus germaini); 테나세림루뚱(Tenasserim Lutung, Trachypithecus barbei)) 내; 루뚱원숭이속의 검은잎원숭이(T. obscurus) 군(검은잎원숭이(Dusky Leaf Monkey or Spectacled Leaf Monkey, Trachypithecus obscurus); 파이레잎원숭이(Phayre's Leaf Monkey, Trachypithecus phayrei) 내; 루뚱원숭이속의 볏랑구르(T. pileatus) 군(볏랑구르(Capped Langur, Trachypithecus pileatus); 쇼트리지랑구르(Shortridge's Langur, Trachypithecus shortridgei); 황금랑구르(Gee's Golden Langur, Trachypithecus geei) 내; 루뚱원숭이속의 프랑스와랑구르(T. francoisi) 군(프랑스와랑구르(Francois' Langur, Trachypithecus francoisi); 하띤랑구르(Hatinh Langur, Trachypithecus hatinhensis); 흰머리랑구르(White-headed Langur, Trachypithecus poliocephalus); 라오스랑구르(Laotian Langur, Trachypithecus laotum); 델라쿠르랑구르(Delacour's Langur, Trachypithecus delacouri); 인도차이나검은랑구르(Indochinese Black Langur, Trachypithecus ebenus) 내; 또는 잎원숭이속(Presbytis)(수마트라잎원숭이(Sumatran Surili, Presbytis melalophos); 띠잎원숭이(Banded Surili, Presbytis femoralis); 사라와크잎원숭이(Sarawak Surili, Presbytis chrysomelas); 흰넓적다리잎원숭이(White-thighed Surili, Presbytis siamensis); 흰이마잎프원숭이(White-fronted Surili, Presbytis frontata); 자바잎원숭이(Javan Surili, Presbytis comata); 토마스랑구르(Thomas's Langur, Presbytis thomasi); 호세랑구르(Hose's Langur, Presbytis hosei); 마룬잎원숭이(Maroon Leaf Monkey, Presbytis rubicunda); 멘타와이랑구르 또는 주자(Mentawai Langur or Joja, Presbytis potenziani); 나투나섬잎원숭이(Natuna Island Surili, Presbytis natunae)) 내의 랑구르(잎 원숭이)(Langur(leaf monkey)) 군으로부터 유래할 수 있다.
또한, 콜로부스 아과 내에서 유리한 비-침팬지 영장류는 두크원숭이속(Pygathrix)(붉은정강이두크원숭이(Red-shanked Douc, Pygathrix nemaeus); 검은정강이두크원숭이(Black-shanked Douc, Pygathrix nigripes); 회색정강이두크원숭이(Gray-shanked Douc, Pygathrix cinerea)) 내; 들창코원숭이속(Rhinopithecus)(황금들창코원숭이(Golden Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus roxellana); 검은들창코원숭이(Black Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus bieti); 회색들창코원숭이(Gray Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus brelichi); 통킹들창코랑구르(Tonkin Snub-nosed Langur, Rhinopithecus avunculus)) 내; 코주부원숭이속(Nasalis)(코주부원숭이(Proboscis monkey, Nasalis larvatus)) 내; 또는 돼지꼬리랑구르속(Simias)(돼지꼬리랑구르(Pig-tailed Langur, Simias concolor)) 내의 들창코원숭이(Odd-Nosed) 군으로부터 유래할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "마모셋"이라는 용어는 비단마모셋속(Callithrix)의 임의의 신세계 원숭이를 나타내며, 예를 들면, 비단마모셋아속(비단마모셋(Common Marmoset, Callithrix (Callithrix) jacchus); 검은솔마모셋(Black-tufted Marmoset, Callithrix (Callithrix) penicillata); 비트마모셋(Wied's Marmoset, Callithrix (Callithrix) kuhlii); 흰머리마모셋(White-headed Marmoset, Callithrix (Callithrix) geoffroyi); 황갈색머리마모셋(Buffy-headed Marmoset, Callithrix (Callithrix) flaviceps); 황갈색술마모셋(Buffy-tufted Marmoset, Callithrix (Callithrix) aurita)의 대서양 마모셋에 속하며; 미코아속(Mico)(리오아카리마모셋(Rio Acari Marmoset, Callithrix (Mico) acariensis); 매니코어마모셋(Manicore Marmoset, Callithrix (Mico) manicorensis); 은색마모셋(Silvery Marmoset, Callithrix (Mico) argentatus); 흰마모셋(White Marmoset, Callithrix (Mico) leucippe); 에밀리아마모셋(emilia's Marmoset, Callithrix (Mico) emiliae); 검은머리마모셋(Balck-headed Marmoset, Callithrix (Mico) nigriceps); 마르카마모셋(Marca's Marmoset, Callithrix (Mico) marcai); 검은꼬리마모셋(Black-tailed Marmoset, Callithrix (Mico) melanura); 산타렘마모셋(Santarem Marmoset, Callithrix (Mico) humeralifera); 마우에마모셋(Maues Marmoset, Callithrix (Mico) mauesi); 흰노랑마모셋(Gold-and-white Marmoset, Callithrix (Mico) chrysoleuca); 허쉬코비즈마모셋(Hershkovitz's Marmoset, Callithrix (Mico) intermedia); 사테라마모셋(Satere Marmoset, Callithrix (Mico) saterei))의 아마존 마모셋에 속하며; 루스말렌난쟁이마모셋아속(Callibella)(검은관난쟁이마모셋(Callithrix (Callibella) humilis))에 속하는 루스말렌난쟁이마모셋(Roosmalen's Dwarf Marmoset); 또는 피그미마모셋아속(Cebuella)(난쟁이원숭이(Callithrix (Cebuella) pygmaea))에 속하는 피그미마모셋(Pygmy Marmoset)이 이에 해당한다.
신세계 원숭이의 다른 속들은 타마린속(Saguinus)(솜털머리타마린(S. oedipus) 군, 붉은손타마린(S. midas) 군, 검은망토타마린(S. nigricollis) 군, 콧수염타마린(S. mystax) 군, 얼룩무늬타마린(S. bicolor) 군 및 반점무늬얼굴타마린(S. inustus) 군 포함)의 비단원숭이(tamarin, 타마린) 및 다람쥐원숭이속(Saimiri)(예를 들면, 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus), 중앙아메리카다람쥐원숭이(Saimiri oerstedii), 맨귀다람쥐원숭이(Saimiri ustus), 검은머리다람쥐원숭이(Saimiri boliviensis), 검은다람쥐원숭이(Saimiri vanzolini))의 다람쥐원숭이를 포함한다.
본 발명의 이종특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태에서, 비-침팬지 영장류는 구세계 원숭이이다. 폴리펩타이드의 더 바람직한 실시양태에서, 구세계 원숭이는 개코원숭이속 및 머카크속의 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 머카크속의 원숭이는 아삼원숭이, 바바리원숭이, 보넷원숭이, 엷은색머카크, 검은짧은꼬리원숭이(Sulawesi-crested macaque), 타이완원숭이, 일본원숭이, 필리핀원숭이 또는 게잡이머카크 또는 긴꼬리머카크 또는 자바머카크(필리핀원숭이), 사자꼬리원숭이, 돼지꼬리원숭이, 레서스원숭이, 티베트원숭이, 토기안원숭이, 토크원숭이, 붉은얼굴원숭이 또는 무어원숭이(Moor macaque(Macaca maurus))이다. 가장 바람직하게는, 개코원숭이속의 원숭이는 망토개코원숭이; 기니개코원숭이; 올리브개코원숭이; 노랑개코원숭이; 차크마개코원숭이이다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 다른 바람직한 실시양태에서, 비-침팬지 영장류는 신세계 원숭이이다. 폴리펩타이드의 더 바람직한 실시양태에서, 신세계 원숭이는 비단마모셋속(마모셋), 타마린속 또는 다람쥐원숭이속의 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 비단마모셋속의 원숭이는 비단마모셋이며, 타마린속의 원숭이는 솜털머리타마린이며, 다람쥐원숭이속의 원숭이는 커먼다람쥐원숭이이다.
본원에서 사용된 "세포 표면 항원"이라는 용어는 세포의 표면상에 디스플레이된 분자를 나타낸다. 대부분의 경우, 이러한 분자는 분자의 적어도 일부가 세포의 외부로부터 3차 형태로 접근할 수 있도록 세포의 원형질막 내 또는 그 상에 위치될 것이다. 원형질막 내에 위치하는 세포 표면 분자의 비한정 예는 3차 입체형태(conformation)의 형태에서 친수성 및 소수성 영역을 포함하는 막횡단(transmembrane) 단백질이다. 여기서, 적어도 하나의 소수성 영역은 세포 표면 분자가 세포의 소수성 원형질막에 박히거나 삽입되도록 하는 반면에, 친수성 부위는 원형질막의 어느 한쪽 면상에서 세포질 및 세포외 공간으로 각각 연장되게 한다. 원형질막 상에 위치하는 세포 표면 단백질의 비-한정적 예는 팔미토일기를 갖도록 시스테인 잔기에서 변형된 단백질, 파네실기를 갖도록 C-말단 시스테인 잔기에서 변형된 단백질, 또는 글라이코실 포스파티딜 이노시톨("GPI") 앵커를 갖도록 C-말단에서 변형된 단백질이다. 이러한 기로 인해 단백질이 항체와 같은 세포외 분자에 의해 인식되기 위하여 접근가능할 수 있는 원형질막의 외부 표면에 공유결합적으로 부착될 수 있게 된다. 세포 표면 항원의 예는 CD3 입실론 및 PSMA이다. 상기 본원에 개시된 바와 같이, PSMA는 고형 종양, 바람직하게는 암종 및 전립선 암을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 암의 치료 목표인 세포 표면 항원이다.
이런 측면에서 PSMA는 또한 종양 항원으로 특징지워질 수 있다. 본원에서 이용되는 용어 "종양 항원"은 종양 세포상에 제시되는 항원으로 이해될 수 있다. 이들 항원은 세포외 부분을 갖고 세포 표면 상에 제시될 수 있고, 이는 종종 분자의 막통과 및 세포질 부분과 조합될 수 있다. 이들 항원은 종종 단지 종양 세포에 의해서만 제시되고 정상 세포에 의해서는 제시되지 않을 수 있다. 종양 항원은 배타적으로 종양 세포 상에서만 발현될 수 있거나, 정상 세포에 비해 종양 특이적 돌연변이를 나타낼 수 있다. 이런 경우, 이들은 종양-특이적 항원으로 언급된다. 종양 세포 및 정상 세포에 의해 제시되는 항원이 보다 흔하고, 이들은 종양-관련 항원으로 언급된다. 이들 종양-관련 항원은 정상 세포에 비해 과발현될 수 있거나, 정상 조직에 비해 종양 조직의 구조가 덜 조밀하기 때문에 종양 세포에서 항체 결합에 대해 접근가능하다. 본원에서 종양 항원의 한 예는 PSMA이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 제1 결합 도메인을 이용하여 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε(입실론) 쇄의 에피토프와 결합하며, 상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 또는 8에 개시된 27 아미노산 잔기 또는 이의 작용성 절편으로 이루어진 군에 포함된 아미노산 서열의 일부이다.
본 발명과 관련하여, 에피토프가 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 아미노산을 포함하는 아미노산 서열의 일부인 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 바람직하다.
보다 바람직하게는, 에피토프는 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(Q-D-G-N-E-D)를 포함한다.
본 발명에서 N-말단 1-27 아미노산 잔기의 작용성 단편이란, 작용성 단편을 천연 환경으로부터 끄집어내었을 때 CD3 복합체에서 3차원 구조 일체성을 유지하는 (그리고 실시예 3.1에 도시된 바와 같이 EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분과 같은 이종 아미노산 서열에 융합하는) 여전히 컨텍스트-독립적 에피토프임을 의미한다. CD3 입실론의 27 아미노산 N-말단 폴리펩타이드 또는 그 작용성 단편 내에서 3 차원 구조의 유지는 시험관 내에서 N-말단 CD3 입실론 폴리펩타이드 절편에 결합하고, 생체 내에서 동일한 친화성으로 T 세포상의 천연 CD3 복합체(CD3의 CD3 입실론 서브유닛)에 결합하는 결합 도메인의 생성에 사용될 수 있다. 본 발명에서, N-말단 1-27 아미노산 잔기의 작용성 단편은 본원에 제공된 CD3 결합 분자가 여전히 컨텍스트-의존적 방식으로 그러한 작용성 단편과 결합할 수 있음을 의미한다. 당분야의 숙련자는 에피토프의 어떠한 아미노산 잔기가 이러한 항-CD3 결합 도메인에 의해 인식되는지를 결정하는 에피토프 매핑(epitope mapping) 방법(예를 들면, 알라닌 스캐닝; 첨부된 실시예 참조)을 알고 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프와 결합할 수 있는 (제1) 결합 도메인 및 세포 표면 항원인 PSMA와 결합할 수 있는 제 2 결합 도메인을 포함한다.
본 발명에서는 제 2 결합 도메인이 인간 세포 표면 항원 PSMA 및/또는 비-침팬지 영장류 PSMA에 결합하는 것이 또한 바람직하다. 특히 바람직하게는, 제 2 결합 도메인이 인간 PSMA 및 비-침팬지 영장류 PSMA, 바람직하게는 짧은꼬리원숭이 PSMA에 결합한다. 제 2 결합 도메인은 하나 이상의 비-침팬지 영장류 PSMA에 결합하지만, 이는 또한 2가지, 3가지 또는 그 이상의 비-침팬지 영장류 PSMA 상동체에 결합할 수 있다. 예를 들면 제 2 결합 도메인은 사이노몰거스 원숭이 PSMA 및 레서스 원숭이 PSMA에 결합할 수 있다.
본원에 개시된 모든 방법, 용도, 키트 등을 포함하는 본 발명은 또한 제 2 결합 도메인 그 자체(즉, 이중특이적 단일쇄 항체의 내용물이 아닌)에 관한 것이다. "그 자체"는 본원에 개시된 이중특이적 단일쇄 항체가 아닌 항체 형식, 예를 들면 항체 단편(제 2 도메인을 포함하는), 인간화된 항체, 제 2 도메인을 포함하는 융합 단백질 등을 추가로 포함한다. 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체가 아닌 항체 형식이 또한 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제 2 결합 도메인의 생성을 위하여, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 이중특이적 단일쇄 항체, 각각의 인간 및/또는 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원, 예를 들면 PSMA 양쪽 모두에 결합하는 모노클론 항체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 이중특이적 폴리펩타이드에 적절한 결합 도메인은 당 분야에 공지된 재조합 방법들에 의해 종간특이적 모노클론 항체로부터 유래될 수 있다. 인간 세포 표면 항원에 결합하고 비-침팬지 영장류에서 상기 세포 표면 항원의 상동체에 결합하는 모노클론 항체는 상술한 FACS 분석에 의해 시험될 수 있다. 또한, 종간특이적 항체가 [Milstein and Koehler, Nature 256 (1975), 495-7]에 개시된 하이브리도마 기술에 의해 생성될 수 있다는 것은 당분야의 숙련자에게 명확하다. 예를 들면, 마우스를 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항체, 예를 들면 PSMA로 면역시킬 수 있다. 이러한 마우스로부터, 종간특이적 항체-생성 하이브리도마 세포를 하이브리도마 기술을 통해 분리하고 상술한 FACS에 의해 분석한다. 본원에 개시된 종간특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체와 같은 이중특이적 폴리펩타이드의 생성 및 분석은 하기 실시예에 나타나 있다. 종간특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체의 장점은 본원에 열거된 것들을 포함한다.
인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이 하기로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 비롯한 VL 영역을 포함하는 것이 특히 바람직하다:
(a) 서열번호 27에 기재된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 28에 기재된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 29에 기재된 바와 같은 CDR-L3;
(b) 서열번호 117에 기재된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 118에 기재된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 119에 기재된 바와 같은 CDR-L3; 및
(c) 서열번호 153에 기재된 바와 같은 CDR-L1, 서열번호 154에 기재된 바와 같은 CDR-L2 및 서열번호 155에 기재된 바와 같은 CDR-L3.
가변 영역, 즉, 가변 경쇄("L" 또는 "VL") 및 가변 중쇄("H" 또는 "VH")가 항체의 결합 도메인을 제공하는 것으로 당 분야에서 이해되고 있다. 이러한 가변 영역은 상보성 결정 부위를 갖고 있다.
"상보성 결정 영역"(CDR)이라는 용어는 항체의 항원 특이성을 나타내는 것으로 당 분야에 공지되어 있다. "CDR-L" 또는 "L CDR" 또는 "LCDR"이라는 용어는 VL의 CDR을 지칭하고, "CDR-H" 또는 "H CDR" 또는 "HCDR"이라는 용어는 VH의 CDR을 지칭한다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 다른 바람직한 실시양태에서, 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인은 하기로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 비롯한 VH 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 12에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 13에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 14에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(b) 서열번호 30에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 31에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 32에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(c) 서열번호 48에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 50에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(d) 서열번호 66에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 67에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 68에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(e) 서열번호 84에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 85에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 86에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(f) 서열번호 102에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 103에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 104에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(g) 서열번호 120에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 121에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 122에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(h) 서열번호 138에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 139에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 140에 기재된 바와 같은 CDR-H3;
(i) 서열번호 156에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 157에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 158에 기재된 바와 같은 CDR-H3; 및
(j) 서열번호 174에 기재된 바와 같은 CDR-H1, 서열번호 175에 기재된 바와 같은 CDR-H2 및 서열번호 176에 기재된 바와 같은 CDR-H3.
또한, 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인이 서열번호 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 기재된 바와 같은 VL 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이 서열번호 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 기재된 바와 같은 VH 영역로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것이 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인을 특징으로 한다:
(a) 서열번호 17 또는 21에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 15 또는 19에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(b) 서열번호 35 또는 39에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 33 또는 37에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(c) 서열번호 53 또는 57에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 51 또는 55에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(d) 서열번호 71 또는 75에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 69 또는 73에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(e) 서열번호 89 또는 93에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 87 또는 91에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(f) 서열번호 107 또는 111에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 105 또는 109에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(g) 서열번호 125 또는 129에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 123 또는 127에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(h) 서열번호 143 또는 147에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 141 또는 145에 기재된 바와 같은 VH 영역;
(i) 서열번호 161 또는 165에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 159 또는 163에 기재된 바와 같은 VH 영역; 및
(j) 서열번호 179 또는 183에 기재된 바와 같은 VL 영역 및 서열번호 177 또는 181에 기재된 바와 같은 VH 영역.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태에 따르면, CD3 입실론에 결합하는 제1 결합 도메인에서 VH-영역과 VL-영역의 쌍은 단일쇄 항체(scFv) 형식으로 존재한다. VH 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 배열되어 있다. VH-영역이 링커 서열에 대해 N-말단에 위치하는 것이 바람직하다. VL-영역이 링커 서열에 대해 C-말단에 위치한다. 달리 말하자면, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 CD3 결합 도메인에서의 도메인 배열은 바람직하게는 VH-VL이고, 상기 CD3 결합 도메인이 제 2(세포 표면 항원, 예를 들면 PSMA) 결합 도메인에 대해 C-말단에 위치한다. 바람직하게는 VH-VL은 서열번호 185를 포함하거나 서열번호 185이다.
본 발명의 상기 개시된 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태는 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 제 2 결합 도메인이 세포 표면 항원 PSMA에 결합하는 전술된 이중특이적 단일쇄 항체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 특징적인 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 제 2 결합 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열의 군을 포함함을 특징으로 한다:
a) 서열번호 394 내지 396의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 389 내지 391의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
b) 서열번호 408 내지 410의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 403 내지 405의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
c) 서열번호 422 내지 424의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 417 내지 419의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
d) 서열번호 436 내지 438의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 431 내지 433의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
e) 서열번호 445 내지 447의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 450 내지 452의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
f) 서열번호 464 내지 466의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 459 내지 461의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
g) 서열번호 478 내지 480의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 473 내지 475의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
h) 서열번호 492 내지 494의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 487 내지 489의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
i) 서열번호 506 내지 508의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 501 내지 503의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
j) 서열번호 520 내지 522의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 515 내지 517의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
k) 서열번호 534 내지 536의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 529 내지 531의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
l) 서열번호 548 내지 550의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 543 내지 545의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
m) 서열번호 562 내지 564의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 557 내지 559의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
n) 서열번호 576 내지 578의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 571 내지 573의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
o) 서열번호 590 내지 592의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 585 내지 587의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
p) 서열번호 604 내지 606의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 599 내지 601의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
q) 서열번호 618 내지 620의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 613 내지 615의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
r) 서열번호 632 내지 634의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 627 내지 629의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
s) 서열번호 646 내지 648의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 641 내지 643의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
t) 서열번호 660 내지 662의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 655 내지 657의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
u) 서열번호 674 내지 676의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 669 내지 671의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
v) 서열번호 688 내지 690의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 683 내지 685의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
w) 서열번호 702 내지 704의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 697 내지 699의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
x) 서열번호 716 내지 718의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 711 내지 713의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
y) 서열번호 729 내지 731의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열번호 724 내지 726의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 제 2 결합 도메인의 상응하는 VL- 및 VH-영역의 서열 및 이의 개별적인 scFv의 서열이 서열 목록에 도시되어 있다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 첨부된 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 배열되어 있다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH PSMA-VL PSMA-VH CD3-VL CD3 또는 VL PSMA-VH PSMA-VH CD3-VL CD3의 순서로 배열되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기로부터 선택되는 서열을 포함하는 상기 특징화된 폴리펩타이드에 관한 것이다:
(a) 서열번호 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511, 525, 539, 553, 567, 581, 595, 609, 623, 637, 651, 665, 679, 693, 707, 721, 734, 799, 817, 863, 849, 835, 785, 899, 935, 1017, 1031, 917, 1003, 953, 971 또는 989에 기재된 바와 같은 아미노산 서열;
(b) 서열번호 400, 414, 428, 442, 456, 470, 484, 498, 512, 526, 540, 554, 568, 582, 596, 610, 624, 638, 652, 666, 680, 694, 708, 736, 735, 800, 818, 864, 850, 836, 786, 882, 900, 936, 1018, 1032, 918, 1004, 954, 972, 990, 804, 822, 868, 886, 904, 940, 922, 958 또는 976에 기재된 바와 같은 핵산 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열;
(c) (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한, 보다 바람직하게는 95% 이상 동일한, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
본 발명은 서열번호 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511, 525, 539, 553, 567, 581, 595, 609, 623, 637, 651, 665, 679, 693, 707, 721, 734, 799, 817, 863, 849, 835, 785, 899, 935, 1017, 1031, 917, 1003, 953, 971 또는 989에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또한 서열번호 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511, 525, 539, 553, 567, 581, 595, 609, 623, 637, 651, 665, 679, 693, 707, 721, 734, 799, 817, 863, 849, 835, 785, 899, 935, 1017, 1031, 917, 1003, 953, 971 또는 989의 아미노산 서열과 85% 이상 동일한, 바람직하게는 90% 동일한, 보다 바람직하게는 95% 이상 동일한, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 본 발명은 서열번호 400, 414, 428, 442, 456, 470, 484, 498, 512, 526, 540, 554, 568, 582, 596, 610, 624, 638, 652, 666, 680, 694, 708, 736, 735, 800, 818, 864, 850, 836, 786, 882, 900, 936, 1018, 1032, 918, 1004, 954, 972, 990, 804, 822, 868, 886, 904, 940, 922, 958 또는 976에 기재된 바와 같은 상응하는 핵산 서열, 및 또한 서열번호 400, 414, 428, 442, 456, 470, 484, 498, 512, 526, 540, 554, 568, 582, 596, 610, 624, 638, 652, 666, 680, 694, 708, 736, 735, 800, 818, 864, 850, 836, 786, 882, 900, 936, 1018, 1032, 918, 1004, 954, 972, 990, 804, 822, 868, 886, 904, 940, 922, 958 또는 976에 도시된 핵산 서열과 85% 이상 동일한, 바람직하게는 90% 동일한, 보다 바람직하게는 95% 이상 동일한, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열에 걸쳐 측정되는 것으로 이해되어야만 한다. 서열 배열에 대해, 예를 들면 프로그램 Gap 또는 BestFit을 이용할 수 있고([Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453]; [Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489]), 이들은 GCG 소프트웨어 패키지(미국 53711 위스콘신주 매디슨 575 사이언스 드라이브 소재의 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), (1991))에 함유되어 있다. 예를 들면 전술된 프로그램중 하나를 이용하여 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열과 예를 들어 85% (90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당 분야의 숙련자들에게는 일상적인 방법이다. 예를 들면 크릭의 우블(Crick's Wobble) 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 한정되지 않고 따라서 비-표준 염기 쌍을 가질 수 있다. 달리 말하자면, 코돈 트리플렛에서 세번째 위치는 다양할 수 있어서 이 3번째 위치에서 서로 다른 2개의 트리플렛이 동일한 아미노산 잔기를 암호화할 수 있다. 상기 가설은 당분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다(예를 들면 http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; [Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55]를 참고할 수 있다).
본 발명의 PSMAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 배열은 하기 실시예에 도시되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 입실론, 및 제 2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 PSMA에 대해 종간특이적이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 전술된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 암호화하는 핵산 서열을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
많은 적당한 벡터가 분자 생물학 분야의 숙련자들에게 알려져 있으며, 그 선택은 원하는 기능에 의존하며, 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 박테리오파지 및 유전 공학에서 통상적으로 사용되는 다른 벡터를 포함한다. 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 다양한 플라스미드 및 벡터를 구축할 수 있다; 예를 들면, [Sambrook et al의 상기 문헌] 및 [Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989), (1994)]를 참고할 수 있다. 다르게는, 표적 세포로 전달되도록 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 벡터를 리포좀으로 재구축할 수 있다. 하기에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 클로닝 벡터를 이용하여 DNA의 개별 서열을 단리하였다. 특정 폴리펩타이드의 발현이 필요한 발현 벡터로 관련 서열이 전달될 수 있다. 전형적인 클로닝 벡터는 pBluescript SK, pGEM, pUC9, pBR322 및 pGBT9를 포함한다. 전형적인 발현 벡터는 pTRE, pCAL-n-EK, pESP-1, pOP13CAT을 포함한다.
바람직하게는, 상기 벡터는 본원에 정의된 핵산 서열에 작동가능하게 연결된(operably linked) 조절 서열인 핵산 서열을 포함한다. 용어 "조절 서열"이란 결찰되어 있는 코딩 서열의 발현을 수행하는데 필요한 DNA 서열을 뜻한다. 이런 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 다르다. 원핵 생물에서, 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 터미네이터를 포함한다. 진핵 생물에서, 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 테미네이터, 및 일부 경우, 인핸서, 트랜스활성자(transactivators) 또는 전사 인자를 포함한다. 용어 "조절 서열"은 최소한 그 존재가 발현에 필요한 모든 구성요소를 포함하고자 하며, 추가의 유리한 구성요소를 포함할 수 있다.
용어 "작동가능하게 연결된"이란 이렇게 개시된 구성요소들이 의도된 방식으로 기능할 수 있도록 허용하는 관계인 병치(juxtaposition)를 지칭한다. 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 조절 서열은 코딩 서열의 발현이 조절 서열과 양립할 수 있는 조건 하에서 이루어질 수 있도록 연결된다. 조절 서열이 프로모터인 경우, 이중 가닥 핵산을 사용하는 것이 바람직하다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
따라서, 전술된 벡터는 바람직하게는 발현 벡터이다. "발현 벡터"는 선택된 숙주를 형질전환시키는데 사용될 수 있으며, 선택된 숙주에서 코딩 서열의 발현을 제공하는 구축물이다. 발현 벡터는 예를 들면, 클로닝 벡터, 이원 벡터(binary vectors) 또는 통합 벡터(integrating vectors)일 수 있다. 발현은 바람직하게는 핵산 분자의 번역가능한 mRNA로의 전사를 포함한다. 원핵 생물 및/또는 진핵 세포에서의 발현을 보증하는 조절 구성요소는 당분야의 숙련자들에게 알려져 있다. 진핵 세포의 경우, 조절 구성요소는 주로 전사의 개시를 보증하는 프로모터 및 선택적으로는 전사의 종결 및 전사체의 안정화를 보증하는 폴리-A 신호를 포함한다. 원핵 숙주 세포에서 발현을 보증하는 조절 구성요소로 가능한 것은 예를 들면, 대장균에서의 PL, lac, trp 또는 tac 프로모터를 포함하며, 진핵 숙주 세포에서 발현을 보증하는 조절 구성요소의 예들은 효모에서의 AOX1 또는 GAL1 프로모터, 또는 포유류 및 다른 동물 세포에서의 CMV-프로모터, SV40-프로모터, RSV-프로모터(로우스 육종 바이러스), CMV-인핸서, SV40-인핸서 또는 글로빈 인트론(globin intron)이다.
전사 개시를 담당하는 구성요소 이외에, 이런 조절 구성요소는 폴리뉴클레오타이드의 다운스트림에 있는 SV40-폴리-A 부위 또는 tk-폴리-A 부위와 같은 전사 종결 신호를 포함할 수 있다. 또한, 사용된 발현 시스템에 따라, 폴리펩타이드를 세포 구획으로 향하게 하거나 이를 배지로 분비할 수 있게 하는 리더(leader) 서열이 전술된 핵산 서열의 코딩 서열에 첨가될 수 있으며, 이들은 당분야에 공지되어 있고, 또한, 첨부된 실시예를 참조할 수 있다. 리더 서열은 번역, 개시 및 종결 서열과 적절한 위상(phase)으로 조립되며, 바람직하게는 번역된 단백질 또는 그의 일부가 주변세포질 공간(periplasmic space) 또는 세포외 배지로 분비되도록 향하게 할 수 있는 리더 서열이다. 선택적으로, 이종 서열은 예를 들면, 발현된 재조합 생성물의 안정화 또는 단순한 정제와 같은 원하는 특징을 부여하는 N-말단 확인 펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있고; 상기를 참조할 수 있다. 이러한 맥락에서, 오까야마-베르그(Okayama-Berg) cDNA 발현 벡터 pcDV1(Pharmacia), pCDM8, pRc/CMV, pcDNA1, pcDNA3(인비트로겐(In-vitrogene)제품), pEF-DHFR, pEF-ADA 또는 pEF-neo([Mack et al. PNAS (1995) 92, 7021-7025] 및 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother (2001) 50(3), 141-150]) 또는 pSPORT1(GIBCO BRL)과 같은 적절한 발현 벡터들이 당 분야에 공지되어 있다.
바람직하게는, 발현 조절 서열은 진핵 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시킬 수 있는 벡터에서의 진핵 세포 프로모터 시스템일 수 있지만, 원핵 숙주에 대한 조절 서열도 사용될 수 있다. 일단 벡터가 적절한 숙주로 주입되면, 숙주는 뉴클레오타이드 서열을 높은 수준으로 발현하기에 적절한 조건하에서 유지되며, 원한다면 이후 본 발명의 이종특이적 단일쇄 항체 분자를 수집 및 정제할 수 있고; 예를 들면 첨부된 실시예를 참고할 수 있다.
세포 사이클 상호작용 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있는 다른 발현 시스템은 곤충 시스템이다. 하나의 이런 시스템에서, 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다각체병 바이러스(AcNPV)가 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 또는 양배추은무늬밤나방(Trichoplusia) 유충에서 외래 유전자를 발현시키는 벡터로서 사용된다. 언급된 핵산 분자의 코딩 서열은 폴리헤드린(polyhedrin) 유전자와 같은 바이러스의 비필수 부위로 클로닝될 수 있으며, 폴리헤드린 프로모터의 제어하에 놓일 수 있다. 코딩 서열이 성공적으로 삽입되면 폴리헤드린 유전자가 불활성화될 것이고, 코트 단백질(coat protein)이 결여된 재조합 바이러스가 생성될 것이다. 그런 다음, 재조합 바이러스를 이용하여 본 발명의 단백질이 발현되는 스포돕테라 프루지페르다 세포 또는 양배추은무늬밤나무나방 유충을 감염시킨다([Smith, J. Virol. 46 (1983), 584; Engelhard, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91 (1994), 3224-3227]).
다른 조절 구성요소는 전사 인핸서뿐만 아니라 번역 인핸서를 포함할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 상기 벡터가 선택가능하고/하거나 스코어링가능한(scorable) 마커를 포함한다.
형질전환된 세포 및 예를 들면, 식물 조직 및 식물의 선택에 유용한 선택가능한 마커 유전자는 당분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 메토트랙세이트에 대한 저항성을 부여하는 dhfr([Reiss, Plant Physiol. (Life Sci. Adv.) 13(1994), 143-149]); 아미노글라이코사이드인 네오마이신, 카나마이신 및 파로마이신에 대한 저항성을 부여하는 npt([Herrera-Estrella, EMBO J. 2 (1983), 987-995]) 및 하이그로마이신에 대한 저항성을 부여하는 hygro([Marsh, Gene 32 (1984), 481-485])과 같이 선택 기준으로서 항대사물질 저항성을 포함한다. 다른 선택가능한 유전자, 즉 세포가 트립토판 대신에 인돌을 활용하게 하는 trpB; 세포가 히스티딘 대신에 히스티놀을 활용하게 하는 hisD([Hartman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8047]); 세포가 만노스(WO 94/20627)를 활용하게 하는 만노스-6-포스페이트 아이소머라제(mannose-6-phosphate isomerase), 오르니틴 탈카르복시화효소 억제제인 2-(디플루오로메틸)-DL-오르니틴(2-(difluoromethyl)-DL-ornithine), DFMO에 대한 저항성을 부여하는 ODC(오르니틴 탈카르복시화효소)([McConlogue, 1987, In: Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory ed.]) 또는 블라스티시딘 에스(Blasticidin S)에 대한 저항성을 부여하는 아스페루길루스 테레우스(Aspergillus terreus)에서 나온 탈아미노효소([Tamura, Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 (1995), 2336-2338])와 같은 유전자들이 기재되어 있다.
또한, 스코어링가능하고 유용한 마커가 당분야의 숙련자들에게 알려져 있으며 상용가능하다. 유리하게는, 마커는 루시페라제([Giacomin, Pl. Sci. 116 (1996), 59-72]; [Scikantha, J. Bact. 178 (1996), 121]), 녹색 형광 단백질([Gerdes, FEBS Lett. 389 (1996), 44-47]) 또는 β-글루쿠로니다제(β-glucuronidase)([Jefferson, EMBO J. 6 (1987), 3901-3907])를 암호화하는 유전자이다. 이 실시양태는 언급된 벡터를 함유하는 세포, 조직 및 유기체의 간단하고도 신속한 스크리닝에 특히 유용하다.
상술한 바와 같이, 전술된 핵산 분자는 단독으로 또는 벡터의 일부로 사용되어 예를 들면, 정제 및 또한 유전자 요법 목적으로 세포에서 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 발현시킬 수 있다. 본 발명의 전술된 이중특이적 단일쇄 항체 분자중 임의의 하나를 암호화하는 DNA 서열을 함유하는 핵산 분자 또는 벡터를 세포에 도입하고, 상기 세포는 차례로 얻고자 하는 폴리펩타이드를 생성한다. 생체외 또는 생체내 기법에 의해 치료 유전자를 세포로 도입하는데 근거한 유전자 요법이 유전자 전달의 가장 중요한 용도 중 하나이다. 생체외 또는 생체내 유전자 요법을 위한 적절한 벡터, 방법 또는 유전자 전달 시스템은 참고문헌에 기술되어 있으며 당분야의 숙련자에게 공지되어 있고; 예를 들면 [Giordano, Nature Medicine 2 (1996), 534-539]; [Schaper, Circ. Res. 79 (1996), 911-919]; [Anderson, Science 256 (1992), 808-813]; [Verma, Nature 389 (1994), 239]; [Isner, Lancet 348 (1996), 370-374]; [Muhlhauser, Circ. Res. 77 (1995), 1077-1086]; [Onodera, Blood 91 (1998), 30-36]; [Verma, Gene Ther. 5 (1998), 692-699]; [Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sci. 811 (1997), 289-292]; [Verzeletti, Hum. Gene Ther. 9 (1998), 2243-51]; [Wang, Nature Medicine 2 (1996), 714-716]; 제WO 94/29469호; 제WO 97/00957호, 미국 특허 제5,580,859호; 미국 특허 제5,589,466호; 또는 [Schaper, Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 635-640]를 참조할 수 있다. 전술된 핵산 분자 및 벡터는 직접 도입 또는 리포솜 또는 바이러스 벡터(예를 들면, 아데노바이러스, 레트로바이러스)을 통해 세포에 도입되도록 고안될 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 생식 세포, 배아 세포 또는 난 세포이거나, 이들로부터 유래하며, 가장 바람직한 세포는 줄기 세포이다. 특히, 배아 줄기 세포의 예는 [Nagy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 8424-8428]에 기술되어 있는 줄기 세포일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주를 제공한다. 상기 숙주는 본 발명의 상술한 벡터 또는 본 발명의 상술한 핵산 분자를 숙주로 도입함으로써 생성될 수 있다. 숙주에 적어도 하나의 벡터 또는 적어도 하나의 핵산 분자가 존재하게 되면 전술된 단일쇄 항체 구축물을 암호화하는 유전자의 발현을 매개할 수 있다.
숙주에 도입된 본 발명의 개시된 핵산 분자 또는 벡터는 숙주의 게놈으로 도입되거나 염색체 외적으로 유지될 수 있다.
숙주는 임의의 원핵 생물 또는 진핵 세포일 수 있다. 용어 "원핵 생물"이란 본 발명의 단백질의 발현을 위해 DNA 또는 RNA 분자로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 모든 박테리아를 포함하는 의미이다. 원핵 숙주는 그램 음성 박테리아뿐만 아니라 예를 들면, 대장균, 쥐티푸스균(S. typhimurium), 영균(Serratia marcescens) 및 고초균(Bacillus subtilis)과 같은 그램 양성 박테리아를 포함할 수 있다. 용어 "진핵세포"란 효모, 고등 식물, 곤충 및 바람직하게는 포유류 세포를 포함하고자 한다. 재조합 생산 절차에 사용된 숙주에 따라, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되는 단백질은 글라이코실화될 수 있거나 비-글라이코실화될 수 있다. 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 코딩 서열 및 여기에 유전적으로 융합된 N-말단 FLAG-태그 및/또는 C-말단 His-태그를 포함하는 플라스미드 또는 바이러스를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는, FLAG-태그의 길이는 약 4 내지 8개 아미노산이며, 가장 바람직하게는 8개 아미노산이다. 상술한 폴리뉴클레오타이드는 당업자에게 알려진 기술들 중 임의의 것을 이용하여 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는데 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 융합된 작동가능하게 연결된 유전자를 제조하고 이를 예를 들면 포유류 세포 및 박테리아에서 발현시키는 방법들은 당분야에 공지되어 있다(Sambrook의 상기 문헌). 바람직하게는, 숙주는 박테리아 또는 곤충이거나, 진균, 식물 또는 동물 세포이다. 특히 상기 숙주가 포유류 세포일 수 있는 것으로 생각된다. 특히 바람직한 숙주 세포는 CHO 세포, COS 세포, SP2/0 또는 NS/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 첨부된 실시예에 예시된 바와 같이, CHO-세포가 숙주로서 특히 바람직하다.
특히 바람직한 숙주 세포는 인간 세포 또는 예를 들면, per.c6([Kroos, Biotechnol. Prog., 2003, 19:163-168])과 같은 인간 세포주이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 본 발명의 숙주를 배양하는 단계 및 배양물로부터 생성된 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
최적 세포 성장을 달성하기 위하여 당분야에 공지된 기술에 따라 형질전환된 숙주를 발효기에서 성장시키고 배양시킬 수 있다. 그런 다음, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 성장 배지, 세포 용해질 또는 세포막 분획으로부터 단리할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 미생물적으로 발현된 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리 및 정제는 제조용 크로마토그래피 분리 및 면역학적 분리, 예를 들면, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 태그에 대한 또한 첨부된 실시예에 기재된 바와 같은 모노클론 또는 폴리클론 항체의 사용을 포함하는 것과 같은 임의의 종래 수단에 의한 것일 수 있다.
발현을 가능하게 하는 숙주의 배양 조건은 이런 방법에 사용되는 숙주 시스템 및 발현 시스템/벡터에 따라 당분야에 공지되어 있다. 재조합 폴리펩타이드의 발현을 가능하게 하는 조건을 달성하기 위하여 바뀔 수 있는 매개변수들은 당분야에 공지되어 있다. 따라서, 추가의 진보적인 정보 없이 적절한 조건이 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 일단 발현되면 황산암모늄 침전, 친화성 칼럼, 칼럼 크로마토그래피, 젤 전기영동 등을 비롯한 당분야의 표준 절차에 따라 정제될 수 있고; 예를 들면 [Scopes, "Protein Purification", Springer-Verlag, N.Y. (1982)]를 참조할 수 있다. 적어도 약 90% 내지 95% 균질성의 실질적으로 순수한 폴리펩타이드가 약학 용도에 바람직하며, 98% 내지 99% 이상의 균질성이 가장 바람직하다. 일단 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 부분적으로 또는 원하는 정도의 균질성으로 정제되면, 치료용으로(체외적으로 포함) 사용되거나, 검사 절차의 개발 및 수행에 사용될 수 있다. 또한, 배양액으로부터 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 회수하는 방법의 예들은 첨부된 실시예들에 상세히 기재되어 있다. 회수는 또한 하기 단계를 포함하는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 입실론(CD3ε)의 에피토프에 결합할 수 있는 이종특이적 단일쇄 항체 분자의 단리 방법에 의해 달성될 수 있다:
(a) 폴리펩타이드를 C-말단을 통해 고체 상에 고정되어 있는 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly (서열번호 341) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly (서열번호 342)를 포함하는 최대 27개 아미노산의 CD3ε의 세포외 도메인의 N-말단 단편과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 단편으로부터 결합된 폴리펩타이드를 용출시키는 단계; 및
(c) (b)의 용출액으로부터 폴리펩타이드를 단리하는 단계.
본 발명의 방법에 의해 확인된 폴리펩타이드가 인간 기원인 것이 바람직하다.
이 방법 또는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리는 복수의 폴리펩타이드 후보로부터 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly(서열번호 341) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly(서열번호 342)을 N-말단에 포함하는 CD3ε의 세포외 도메인의 단편에 대하여 동일한 특이성을 갖는 하나 이상의 다른 폴리펩타이드를 분리하는 방법, 및 또한 용액으로부터 폴리펩타이드를 정제하는 방법으로 이해된다. 용액으로부터 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 정제하는 후자의 방법에 대한 비-한정적 예는 예를 들면 배양 상청액 또는 이러한 배양액에서 나온 조제물로부터 재조합 발현된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 정제하는 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 절편은 영장류 CD3ε 분자의 세포외 도메인의 N-말단 절편이다. 다른 종의 CD3ε 분자의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5 및 7에 기재되어 있다. N-말단 팔량체(octamer)의 2가지 형태가 서열번호 341 및 342에 기재되어 있다. 이 N-말단이 본 발명의 방법에 의해 확인된 폴리펩타이드의 결합을 위하여 자유롭게 이용가능한 것이 바람직하다. 용어 "자유롭게 이용가능한"이란 His-tag와 같은 추가의 모티프가 없는 것으로 본 발명의 문맥에서 해석된다. 이런 His-tag과 본 발명의 방법에 의해 확인된 결합 분자 사이의 간섭에 대해 첨부된 실시예 6 및 20에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 상기 절편은 C-말단을 통해 고체 상에 고정되어 있다. 당업자는 용이하게 그리고 임의의 진보적인 단계 없이도 사용된 본 발명의 방법의 양태에 따라 적절한 고체 상 지지체를 선택할 것이다. 고체 지지체의 예는 비즈(예를 들면, 아가로스 비즈, 세파로스 비즈, 폴리스티롤 비즈, 덱스트란 비즈)와 같은 매트릭스, 플레이트(배양 플레이트 또는 MultiWell 플레이트)뿐만 아니라 예를 들면, Biacore(등록상표)로서 공지된 칩을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 고체 지지체에 절편을 고착/고정화시키는 수단 및 방법은 고체 지지체의 선택에 의존한다. 고착/고정화에 흔히 이용되는 방법은 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 에스테르를 통한 커플링이다. 이 커플링 및 또한 고착/고정화에 대한 다른 방법의 기저에 있는 화학은 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 예를 들면[Hermanson "Bioconjugate Techniques", Academic Press, Inc. (1996)]를 참고할 수 있다. 크로마토그래피 지지체 상의 고착/고정화를 위하여 하기 수단들이 흔히 사용된다: NHS-활성화된 세파로스(예를 들면, GE 라이프 사이언스(GE Life Science)-아머샴(Amersham)의 HiTrap-NHS), CnBr-활성화된 세파로스(예를 들면, GE 라이프 사이언스-아머샴), NHS-활성화된 덱스트란 비즈(시그마(Sigma)) 또는 활성화된 폴리메타크릴레이트. 또한, 이들 시약은 배치 접근법으로 사용될 수 있다. 또한, 산화철(예를 들면, 밀터니(Miltenyi)로부터 구입)을 포함하는 덱스트란 비즈가 배치 접근법으로 사용될 수 있다. 이들 비즈는 용액으로부터 비즈를 분리시키기 위하여 자석과 함께 사용될 수 있다. 폴리펩타이드는 NHS 활성화된 카르복시메틸덱스트란을 사용하여 바이어코어(Biacore) 칩(예를 들면, CM5 칩) 상에 고정화될 수 있다. 적당한 고체 지지체에 대한 다른 예는 아민 반응성 멀티웰(MultiWell) 플레이트이다(예를 들면, 넝크 이모빌라이저(Nunc Immobilizer)TM 플레이트). 본 발명의 방법에 따르면, CD3 입실론의 세포외 도메인의 단편은 고체 지지체에 직접 커플링되거나, 링커 또는 다른 단백질/폴리펩타이드 잔기일 수 있는 아미노산 스트레치(stretch)를 통하여 고체 지지체에 커플링될 수 있다. 다르게는, CD3 입실론의 세포외 도메인은 하나 이상의 어댑터 분자(adaptor molecule)를 통하여 간접적으로 커플링될 수 있다.
고정된 에피토프에 결합된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 용출하기 위한 수단 및 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 용출액으로부터 확인된 폴리펩타이드(들)을 분리하는 방법도 당 분야에 공지되어 있다.
복수의 폴리펩타이드 후보로부터 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-X-Gly(X는 Met 또는 Ile이다)을 N-말단에 포함하는 CD3ε의 세포외 도메인의 단편에 대하여 동일한 특이성을 갖는 하나 이상의 다른 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리 방법은 하기의 항원 특이적 실체를 선택하는 방법 중 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다:
CD3ε 특이적 결합 도메인을 항체 유래 레퍼토리(repertoires)로부터 선택할 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리는 예를 들면, ["Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001]에 개시된 바와 같이 표준 절차에 근거하여 제조될 수 있다. 항체 라이브러리에서의 항체 단편의 형식은 scFv일 수 있지만, 일반적으로 Fab 단편 또는 심지어는 단일 도메인 항체 단편일 수도 있다. 항체 단편의 단리를 위하여, 나이브(naive) 항체 단편 라이브러리를 사용할 수 있다. 이후의 치료적 용도에서 잠재적으로 낮은 면역항원 결합 실체를 선택하기 위하여, 인간 항체 단편 라이브러리가 인간 항체 단편의 직접적인 선택에 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 이들은 합성 항체 라이브러리에 대한 기초를 형성할 수 있다([Knappik et al. J. Mol. Biol. 2000, 296:57 ff]). 상응하는 형식은 Fab, scFv(하기에 표현된 바와 같이) 또는 도메인 항체([Holt et al., Trends Biotechnol. 2003, 21:484 ff]에 논의된 바와 같은 dAbs)일 수 있다.
또한, 많은 경우에 표적 항원에 대해 이용가능한 면역 인간 항체 공급원이 존재하지 않는다는 것이 당 분야에 공지되어 있다. 따라서, 동물은 표적 항원, 및 비장 또는 PBMC와 같은 동물 조직으로부터 단리된 각각의 항체 라이브러리로 면역화된다. N-말단 단편은 바이오틴화(biotinylated)되거나 KLH 또는 소 혈청 알부민(BSA)과 같은 단백질에 공유결합 연결될 수 있다. 흔한 접근법에 따르면, 설치류가 면역화에 사용된다. 비-인간 기원의 일부 면역 항체 레퍼토리는, 예를 들면, 낙타 종(cameloid species)으로부터 유래한 단일 도메인 항체(VHH)의 존재와 같은 다른 이유로 인하여 특히 바람직할 수 있다([Muyldermans, J Biotechnol. 74:277; De Genst et al. Dev Como Immunol. 2006, 30:187 ff]에 개시된 바와 같음). 따라서, 항체 라이브러리의 상응하는 형식은 Fab, scFv(하기에 개시된 바와 같음) 또는 단일 도메인 항체(VHH)일 수 있다.
한 가지 가능한 접근법에서, balb/c x C57블랙의 교잡으로부터 나온 10주령된 F1 마우스를 예를 들면, 성숙한 CD3ε 쇄의 N-말단 아미노산 1-27을 번역 융합(translational fusion)으로서 N-말단에 나타내는 막횡단 EpCAM를 발현하는 것과 같은 전체 세포로 면역화할 수 있다. 다르게는, 1-27 CD3 입실론-Fc 융합 단백질로 마우스를 면역화시킬 수 있다(해당 접근법은 첨부된 실시예 2에 기재되어 있다). 부스터 면역한 후, 혈액 표본을 채취할 수 있고, CD3-양성 T 세포에 대한 항체 혈청 역가를 예를 들면 FACS 분석으로 시험할 수 있다. 일반적으로, 혈청 역가는 면역화되지 않은 동물에서보다 면역화된 동물에서 상당히 더 높다.
면역화된 동물이 면역 항체 라이브러리 제조를 위한 기초를 형성할 수 있다. 이런 라이브러리의 예는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함한다. 이런 라이브러리는 예를 들면, ["Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001]에 개시된 표준 절차에 근거하여 일반적으로 구축될 수 있다.
선택 동안 결합제에 대해 후속적으로 풍부해질 수 있는 더 많은 가변 항체 라이브러리의 제조로 인해, 비-인간 항체는 또한 파지 디스플레이를 통해 인간화될 수 있다.
파지 디스플레이 접근법에서, 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지의 풀(pool)중 임의의 하나가 각각의 항원을 표적 분자로 사용하는 결합 실체를 선택하는 근거를 형성한다. 항원 특이적인 항원 결합 파지가 단리되는 공정의 중심 단계를 패닝(panning)이라고 부른다. 파지 표면 상의 항체 단편의 디스플레이로 인해, 이러한 일반적인 방법은 파지 디스플레이라고 불린다. 한가지 바람직한 선택 방법은 파지에 의해 디스플레이되는 scFv의 N-말단에 번역 융합된(translationally fused) 필라멘트 모양의 파지 N2 도메인과 같은 소형 단백질을 사용하는 것이다. 결합 실체를 단리하는 데에 사용될 수 있는, 당해 기술분야에서 공지된 다른 디스플레이 방법은 리보솜 디스플레이 방법이다([Groves & Osbourn, Expert Opin Biol Ther. 2005, 5:125 ff]; [Lipovsek & Pluckthun, J Immunol Methods 2004, 290:52 ff]에 개괄되어 있음). scFv 파지 단백질의 1-27 CD3ε-Fc 융합 단백질로의 결합을 입증하기 위하여, 클로닝된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리를 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 의해 각각의 배양 상청액으로부터 수거할 수 있다. scFv 파지 입자를 고정된 CD3ε Fc 융합 단백질과 함께 배양할 수 있다. 고정된 CD3ε Fc 융합 단백질은 고체 상에 코팅될 수 있다. 결합 실체는 용출될 수 있으며 용출액을 이용하여 신선한 감염되지 않은 박테리아 숙주를 감염시킬 수 있다. 인간 scFv-단편을 암호화하는 파지미드 카피가 성공적으로 형질도입된 박테리아 숙주를 카베니실린(carbenicillin) 내성 여부에 대하여 다시 선택할 수 있으며, 후속적으로 예를 들면, VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 제2 회차 항체 디스플레이 및 시험관내 선택을 시작할 수 있다. 주로 총 4 내지 5 회 선택한다. 유동 세포계측 분석(flow cytometric assay)을 이용하여 단리된 결합 실체의 결합을 표면 디스플레이된 EpCAM에 융합된 N-말단 CD3ε 서열을 갖는 CD3입실론 양성 주캣(Jurkat) 세포, HPBall 세포, PBMC 또는 형질감염된 진핵 세포에 대하여 시험할 수 있다 (첨부된 실시예 4 참조).
바람직하게는 상기 방법은 CD3ε 세포외 도메인의 단편이 서열번호 2, 4, 6 또는 8에 개시된 것중 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드의 하나 이상의 단편으로 이루어진 방법일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 단편은 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27개 아미노산 잔기이다.
이중특이적 단일쇄 항체 분자의 이 확인 방법은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε의 에피도프에 결합하는 종간특이적 결합 도메인을 포함하는 다수의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 스크리닝 방법일 수 있다. 다르게는, 확인 방법은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε의 에피토프에 결합하는 종간특이적 결합 도메인을 포함하는 다수의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 정제/단리 방법일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 개시된 방법에 의해 생산되는 이중특이적 단일쇄 항체 또는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 생산된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공하며, 여기서 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 암의 예방, 치료 또는 완화에 이용된다. 바람직하게는 상기 암은 고형 종양, 보다 바람직하게는 암종 또는 전립선 암이다. 이중특이적 단일쇄가 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적합한 제형을 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 추가의 약물과 조합되어 투여되기에 적합한 것이 바람직하다. 상기 약물은 비-단백질성 화합물이거나 단백질성 화합물일 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동시에 또는 동시가 아니게 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, "약학 조성물"이라는 용어는 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 약학 조성물은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프에 대한 이에 대해 생성되는 이중특이적 단일쇄 항체를 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적절한 제형을 포함한다. 바람직한 한 실시양태에서, 약학 조성물은 비경구, 경피, 관강내, 동맥내, 척수강내 및/또는 비강내 투여용 조성물 또는 조직에의 직접 주사에 의한 조성물을 포함한다. 조성물이 주입 또는 주사를 통하여 환자에게 투여되는 것으로 특히 파악된다. 적절한 조성물의 투여는 예를 들면, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내(intradermal) 투여에 의한 것과 같은 다른 방법에 의해 이루어질 수 있다. 특히, 본 발명은 적절한 조성물의 중단되지 않는 투여를 제공한다. 비-한정 예로서, 중단되지 않는, 즉, 연속 투여는 환자의 신체로의 치료제의 유입을 측정하기 위해 환자가 착용한 소형 펌프 시스템에 의해 실현될 수 있다. 본 발명의 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프에 대한, 이에 대해 생성되는 이중특이적 단일쇄 항체를 포함하는 약학 조성물을 상기 펌프 시스템을 사용하여 투여할 수 있다. 그러한 펌프 시스템은 일반적으로 당분야에 공지되어 있으며, 흔히 주입되는 치료제를 함유하는 카트리지의 주기적인 교환에 의존한다. 그러한 펌프 시스템에서 카트리지를 교환하는 경우, 치료제의 환자의 신체 속으로의 중단되지 않는 흐름이 일시적으로 중단될 수 있다. 그러한 경우에, 카트리지 교체 이전의 투여 상 및 카트리지 교체 이후의 투여 상이 여전히 본 발명의 약학적 수단 및 방법의 의미에 포함되는 것으로 간주될 것이며, 함께 그러한 치료제의 "중단되지 않은 투여"를 구성한다.
본 발명의 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프에 대한 이에 대해 생성되는 이러한 이중특이적 단일쇄 항체의 연속적이거나 중단되지 않는 투여는 저수통(reservoir)로부터 유체가 나가도록 추진하는 유체 추진 메커니즘 및 추진 메커니즘을 가동시키는 가동 메커니즘을 포함하는 유체 전달 장치 또는 소형 펌프 시스템을 이용한 정맥내 또는 피하적인 것일 수 있다. 피하 투여를 위한 펌프 시스템은 환자의 피부를 관통하여 환자의 신체 속으로 적절한 조성물을 전달하는 바늘 또는 캐뉼라(cannula)를 포함할 수 있다. 펌프 시스템은 정맥, 동맥 또는 혈관에 관계없이 환자의 피부에 직접 고정되거나 부착되어, 펌프 시스템과 환자의 피부 사이에 직접적인 접촉을 가능하게 한다. 펌프 시스템은 24 시간 내지 최대 며칠 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 펌프 시스템은 적은 부피의 저수통을 갖는 소형일 수 있다. 비-한정적 예로서, 적절한 약학 조성물의 투여를 위한 저수통의 부피는 0.1 ㎖ 내지 50 ㎖ 사이일 수 있다.
연속적 투여는 피부에 착용되어 간격을 두고 교체되는 패치를 사용한 경피적일 수 있다. 당업자는 본 목적에 적절한 약제 전달을 위한 패치 시스템을 알 것이다. 제1의 고갈된 패치의 교환이 예를 들면, 제1의 고갈된 패치에 바로 인접한 피부의 표면상에서 제1 고갈된 패치를 제거하기 직전에 새로운 제2의 패치를 위치시키는 것과 동시에 유리하게 달성될 수 있기 때문에, 경피 투여가 중단되지 않는 투여에 특히 순종적이라는 점이 중요하다. 유체 흐름 중단 또는 전지 고장과 같은 문제들이 발생하지 않는다.
특히, 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프에 대한 이에 대해 생성된 이종특이적 단일쇄 항체를 포함하는 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체의 예는 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 인산염 완충 식염수, 물, 오일/물 에멀젼과 같은 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액, 리포솜 등과 같은 용액을 포함한다. 그러한 담체를 포함하는 조성물은 공지된 종래 방법들에 의해 제형될 수 있다. 제형은 탄수화물, 완충 용액, 아미노산 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 탄수화물은 바람직하게는 트레할로스, 설탕, 옥타설페이트(octasulfate), 소르비톨 또는 자일리톨과 같은 비환원 당일 수 있다. 그러한 제형은 펌프 시스템이 존재하고/하거나 존재하지 않는 정맥내 또는 피하일 수 있는 연속 투여에 이용될 수 있다. 아미노산은 바람직하게는 리신, 리신 아세테이트, 아르기닌, 글루탐산염 및/또는 히스티딘과 같은 하전된 아미노산일 수 있다. 계면활성제는 바람직하게는 1.2 KD 이상의 분자량을 갖는 세제 및/또는 바람직하게는 3 KD 이상의 분자량을 갖는 폴리에테르일 수 있다. 바람직한 세제에 대한 비-한정 예들은 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 또는 트윈 85이다. 바람직한 폴리에테르에 대한 비-한정적 예는 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 5000이다. 본 발명에 이용된 완충 시스템은 바람직하게는 5 내지 9의 pH를 가질 수 있으며, 시트르산염, 숙신산염, 인산염, 히스티딘 및 아세트산염을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들면, 짧은꼬리원숭이와 같은 비-침팬지 영장류에게 본원에 개시된 종간특이성을 나타내는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 증가하는 투여량을 투여하는 투여량 증가 연구에 의해 결정될 수 있는 적절한 투여량으로 피검자에게 투여될 수 있다. 상술한 바와 같이, 본원에 개시된 종간특이성을 나타내는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 유리하게는 비-침팬지 영장류에서의 전임상 시험 및 인간에서의 약제로서 동일한 형태로 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 다른 단백질성 및 비-단백질성 약제들과 병용 투여될 수 있다. 이들 약제는 본원에 정의된 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 조성물과 동시에, 또는 상기 폴리펩타이드를 투여하기 전후에 시간적으로 정의된 간격 및 투여량으로 별도로 투여될 수 있다. 투약 계획(dosage regimen)은 담당 의사 및 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 의학계에서 공지된 바와 같이, 임의의 환자에 대한 투여는 환자의 신체 크기, 체표면적, 나이, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 및 동시에 투여되는 다른 약제를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 비경구 투여용 조제는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수용성 용액의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성유지 및 올레인산에틸과 같은 주사가능한 유기 에스테르류이다. 수용성 담체는 물, 알코올/수용액, 식염 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화 나트륨, 유산염을 포함한 링거액(lactated Ringer's) 또는 고정유지를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충액(fluid and nutrient replenishers), 전해질 보충액(링거 덱스트로스에 기반한 보충액과 같은) 등을 포함한다. 또한, 예를 들면, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등과 같은 보존제 및 다른 첨가제가 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들면, 바람직하게는 인간 기원의 혈청 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질성 담체를 포함할 수 있다. 본원에 정의된 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 이외에, 본 발명의 조성물은 조성물의 의도된 용도에 따라 생물학적으로 활성인 작용제를 더 포함할 수 있는 것으로 파악된다. 이런 작용제는 위장관계에 작용하는 약제, 세포분열억제제(cytostatica)로서 작용하는 약제, 고요산혈증(heperuikemia)을 예방하는 약제, 면역반응을 억제하는 약제(예를 들면, 코르티코스테로이드류), 염증 반응을 조절하는 약제, 순환계에 작용하는 약제 및/또는 당분야에 공지된 사이토카인류와 같은 작용제일 수 있다.
본 명세서에 정의된 약학 조성물의 생물학적 활성은 예를 들면, 하기 실시예, 제WO 99/54440호 또는 [Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1 - 12]에 개시된 바와 같이 세포독성 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "효능" 또는 "생체내 효능"은 예를 들면, 표준화된 NCI 반응 기준을 이용하여 본 발명의 약학 조성물에 의한 요법에의 반응을 뜻한다. 본 발명의 약학 조성물을 사용한 요법의 성공 또는 생체내 효능은 그 의도된 목적을 위하여 상기 조성물의 유효성, 즉, 조성물이 원하는 효과, 즉, 종양 세포와 같은 병리 세포의 고갈을 유발하는 능력을 뜻한다. 생체내 효능은 백혈구 수치, 차동(differentials), 형광 활성 세포 분류(fluorescence-activated cell sorting), 골수 천자를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 각각의 질병 실체들(entities)에 대한 확립된 표준 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 또한, 다양한 질병 특이적 임상 화학 매개변수 및 다른 확립된 표준 방법이 이용될 수 있다. 또한, 컴퓨터보조단층촬영, X-선, 핵자기공명단층촬영(예를 들면, 국립 암 연구소-기준 반응 평가
[Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]), 양전자-방출 단층촬영 스캐닝(positron-emission tomography scanning), 백혈구 수치, 차동, 형광 활성 세포 분류기, 골수 천자, 림프절 생검/조직학 및 다양한 림프종 특이적 임상 화학 매개변수(예를 들면, 유산탈수소효소) 및 다른 확립된 표준 방법이 이용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물과 같은 약제의 개발에서 직면하게 되는 다른 중요한 도전은 약동학적 특성의 예측가능한 조절이다. 이를 위해, 약물 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 질환을 치료하기 위한 특정 약제의 능력을 초래하는 약동학적 매개변수의 프로파일이 확립되어 있다. 특정 질병 실체를 치료하기 위한 약제의 능력에 영향을 주는 약제의 약동학적 매개변수에는 반감기, 분포 용적, 간의 초회-통과 물질대사(hepatic first-pass metabolism) 및 혈청 결합 정도가 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 주어진 약제의 효능은 상술된 매개변수 각각에 의해 영향받을 수 있다.
"반감기"는 투여된 약제의 50%가 예를 들면, 대사, 배설 등과 같은 생물학적 과정을 통하여 제거되는 시간을 의미한다.
"간의 초회-통과 물질대사"는 약제가 간과 최초 접촉시, 즉, 간을 통한 약제의 최초 통과가 이루어지는 동안에, 대사되는 약제의 경향(propensity)을 의미한다.
"분포 용적"은 예를 들면, 세포내 및 세포외 공간, 조직 및 기관 등과 같은 신체의 다양한 구획을 통한 약제의 보유 정도 및 이러한 구획 내에서 약제의 분포를 의미한다.
"혈청 결합 정도"는 약제가 알부민과 같은 혈청 단백질과 상호작용하고 결합하여 약제의 생물학적 활성의 감소 또는 소실을 야기하는 약제의 경향을 의미한다.
또한, 약동학적 매개변수는 생체이용률, 지체 시간(Tlag), Tmax, 흡수율, 더 많은 개시(onset) 및/또는 주어진 양의 투여된 약제에 대한 Cmax를 포함한다.
"생체이용률(bioavailability))"은 혈액 구획에 있는 약제의 양을 의미한다.
"지체 시간"은 약제의 투여와 혈액 또는 원형질에서의 약제가 검출 및 측정가능함 사이의 시간 지연을 의미한다.
"Tmax"는 약제의 혈중 농도가 최고에 이르는 시간이며, "Cmax"는 주어진 약제에서 최대로 획득되는 혈중 농도이다. 생물학적 효과에 필요한 약제의 혈중 또는 조직 농도에 이르는 시간은 모든 매개변수에 의해 영향받는다. 전술된 바와 같이 비-침팬지 영장류에서의 전임상 동물 시험에서 결정될 수 있는, 종간특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체의 약동학적 매개변수는 예를 들면, [Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1 - 12]에 설명되어 있다.
본 명세서에 사용된 "독성"이라는 용어는 이상 반응(adverse events) 또는 중대한 이상 반응(severe adverse events)으로 드러나는 약제의 독성 효과를 가리킨다. 이러한 부작용은 일반적으로 약제의 내약성(tolerability) 부족 및/또는 투여 후 국소 내성(local tolerance)의 부족을 가리킬 수 있다. 또한, 독성은 약제에 의해 유발된 기형발생 또는 발암 효과를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "안전성", "체내 안전성" 또는 "내약성"이라는 용어는 투약 직후(국소 내성) 및 오랜 약제 복용 기간 동안에 중대한 이상 반응을 유도하지 않는 약제의 투여를 정의하는 용어이다. "안전성", "생체내 안전성" 또는 "내약성"은 예를 들면, 치료 및 후속 조치 기간 동안에 규칙적인 시간 간격으로 평가될 수 있다. 측정은 예를 들면, 기관 증상발현(organ manifestation)과 같은 임상 평가 및 실험실 검사결과 이상(laboratory abnormalities)의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가를 수행하면 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록되고/부호화되는 정상적인 발견에서 벗어날 수 있다. 기관 증상발현은 알레르기/면역학, 혈액/골수, 심부정맥, 응집 및 예를 들면, 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 v3.0(CTCAE)에 설명된 바와 같은 것을 포함할 수 있다. 시험될 수 있는 실험실 매개변수는 예를 들면, 혈액학, 임상 화학, 응집 프로파일 및 소변 분석 및 혈청, 혈장, 림프구 또는 척수액, 분비액 등과 같은 다른 체액의 검사를 포함한다. 따라서, 안전성은 예를 들면, 신체 검사, 영상 기술(즉, 초음파, X-선, CT 스캔, 자기 공명 영상(MRI)), 기술적 장치(예를 들면, 심전도)를 갖는 다른 측정, 활력 징후에 의해, 실험실 매개변수를 측정하고 이상 반응을 기록하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 사용 및 방법에서 비-침팬지 영장류에서의 이상 반응은 조직병리학적 및/또는 조직화학적 방법에 의해 검사될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유효한 비독성 투여량(effective and non-toxic dose)"이라는 용어는 주요한 독성 효과가 없거나 본질적으로 독성 효과가 없이 병든 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 감소 또는 질병의 안정화를 유발하기에 충분히 높은 양의 본 명세서에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체의 허용 투여량을 가리킨다. 그러한 유효한 비독성 투여량은 예를 들면, 당분야에 공지된 투여량 증가 연구에 의해 결정될 수 있으며 중대한 이상 반응을 유도하는 투여량 미만이어야 한다(투여량 제한 독성, DLT).
또한, 상기 용어는 또한 예를 들면 [Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6]; [ICH Harmonised Tripartite Guidline]; 1997년 7월 16일자 ICH 운영 위원회 모임에서 언급되었다.
또한, 본 발명은 암의 예방, 치료 또는 완화를 위해 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 암은 고형 종양이고, 바람직하게는 암종 또는 전립선암이다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적합한 제형을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 본원에 정의된 바와 같거나 본원에 정의된 방법에 따라 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자/폴리펩타이드의, 질병의 예방, 치료 또는 완화용 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병은 암이다. 보다 바람직하게는 암은 고형 종양, 바람직하게는 암종 또는 전립선 암이다.
본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 추가의 약물과 함께, 즉, 공동 치료의 일부로서 투여되기에 적합하다. 상기 공동 치료에서, 활성 약물은 선택적으로 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동일한 약학 조성물에 포함되거나, 별개의 약학 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 별개의 약학 조성물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 상기 약학 조성물을 투여하기 전, 투여와 동시에, 또는 투여한 후 투여하기에 적합하다. 추가의 약제 또는 약학 조성물은 비-단백질 화합물 또는 단백질 화합물일 수 있다. 추가의 약제가 단백질 화합물인 경우, 단백질 화합물이 면역 효과기 세포를 위한 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.
바람직하게는, 상기 단백질 화합물 또는 비-단백질 화합물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 상기 정의된 바와 같은 핵산 분자, 상기 정의된 바와 같은 벡터, 또는 상기 정의된 바와 같은 숙주와 동시에 또는 별개로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 효과량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 질병을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병은 암이다. 보다 바람직하게는 암은 고형 종양, 바람직하게는 암종 또는 전립선 암이다.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 추가의 약물과 병용으로, 즉 공동 치료의 일부로서 투여되기에 적합하다. 상기 공동 치료에서, 활성 약물은 선택적으로 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동일한 약학 조성물에 포함되거나, 별개의 약학 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 별개의 약학 조성물은, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물을 투여하기 전, 투여와 동시에, 또는 투여한 후, 투여하기에 적합하다. 추가의 약제 또는 약학 조성물은 비-단백질 화합물 또는 단백질 화합물일 수 있다. 추가의 약제가 단백질 화합물인 경우, 단백질 화합물이 면역 효과기 세포를 위한 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.
바람직하게는, 단백질 화합물 또는 비단백질 화합물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 상기 정의된 바와 같은 핵산 분자, 상기 정의된 바와 같은 벡터, 또는 상기 정의된 바와 같은 숙주와 동시에 또는 별개로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 개시된 방법에서 대상이 인간인 것이 바람직하다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 숙주를 포함하는 키트에 관한 것이다.
이러한 실시양태 및 다른 실시양태가 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 개시되며 이에 포함된다. 면역학에 있어서 재조합 기술 및 방법은 예를 들면, [Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001]; [Lefkovits; Immunology Methods Manual; The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press, 1997]; [Golemis; Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual; Cold Spring Laboratory Press, 2002]에 기재되어 있다. 본 발명에 따라 사용되는 항체, 방법, 용도 및 화합물 중 임의의 것과 관련된 다른 참고문헌은 예를 들면, 전자 장치를 사용한 공공 도서관 및 데이터베이스로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 인터넷 상에서 이용할 수 있는 공공 데이터베이스 "Medline"은 예를 들면, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/medline.html하에서 이용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/와 같은 다른 데이터베이스 및 주소 또는 http://www.embl.de/services/index.html하의 EMBL-서비스 홈페이지에 수록된 다른 데이터베이스 및 주소가 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들면, http://www. google.com을 이용하여 얻을 수 있다.
도 1
영장류의 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 이종 가용성 단백질로의 융합.
도 2
도 2는 일시적으로 형질감염된 293 세포의 상청액에서 인간 IgG1의 힌지(hinge) 및 Fc 감마 부분에 융합된 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 N-말단 아미노산 1-27과 C-말단 6 히스티딘 태그로 이루어진 구축물의 존재를 검출하는 ELISA 분석법에서 측정된 4벌의 표본의 평균 흡수값을 나타낸다. "27 aa huCD3E"로 라벨링된 제1 칼럼은 구축물에 대한 평균 흡수값을 나타내고, "irrel. SN"으로 라벨링된 제2 칼럼은 음성 대조군으로서 무관한 구축물을 사용하여 형질감염된 293 세포의 상청액에 대한 평균 수치를 나타낸다. 구축물에 대해 수득된 값을 음성 대조군에 대해 수득된 값과 비교하면, 재조합 구축물의 존재가 명백히 입증된다.
도 3
도 3은 원형질주변적으로(periplasmatically) 발현된 단일쇄 항체의 조질 제조물의 형태인 종간특이적 항-CD3 결합 분자의 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분에 융합된 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 N-말단 1-27 아미노산과 C-말단 His6 태그를 포함하는 구축물로의 결합을 검출하는 ELISA 분석에서 측정된 4벌 표본의 평균 흡수값을 도시한다. 본 칼럼은 A2J HLP, I2C HLP E2M HLP, F7O HLP, G4H HLP, H2C HLP, E1L HLP, F12Q HLP, F6A HLP 및 H1E HLP로 표기된 특이성에 대한 평균 흡수값을 왼쪽에서 오른쪽으로 도시하고 있다. "음성 대조군"이라고 라벨링된 가장 오른쪽 칼럼은 음성 대조군으로서 쥐 항-인간 CD3 항체의 단일쇄 제조물에 대한 평균 흡수 값을 도시한다. 항-CD3 특이성에 대해 수득된 값을 음성 대조군에 대해 수득된 값과 비교하면 항-CD3 특이성의 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 N-말단 1-27 아미노산으로의 강한 결합이 명백히 입증된다.
도 4
영장류 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 이종 막 결합 단백질로의 융합.
도 5
필리핀 원숭이 EpCAM와 인간, 마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이 및 집돼지 CD3 입실론 쇄 각각의 N-말단 1-27 아미노산으로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질을 검출하는 FACS 분석법에서 시험된 다른 형질감염체(transfectant)의 히스토그램 오버레이(histogram overlay). 히스토그램 오버레이는 인간 27량체, 마모셋 27량체, 비단원숭이 27량체, 다람쥐원숭이 27량체 및 돼지 27량체 각각을 포함하는 구축물을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시한다. 개별 오버레이에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서 항-Flag M2 항체 대신에 2% FCS를 갖는 PBS와 함께 배양된 표본을 나타내며, 굵은 선은 항-Flag M2 항체와 함께 배양된 표본을 나타내고 있다. 각각의 구축물에 대하여, 히스토그램의 오버레이는 항-Flag M2 항체의 형질감염체로의 결합을 나타내고, 이는 형질감염체 상에서 재조합 구축물의 발현을 명백히 입증한다.
도 6
원형질주변적으로 발현된 단일쇄 항체의 정제되지 않은 제조물의 형태인 종간특이적 항-CD3 결합 분자의 필리핀원숭이 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 쇄의 N-말단 아미노산 1-27으로의 결합을 검출하는 FACS 분석법에서 시험된 서로 다른 형질감염체의 히스토그램 오버레이.
도 6a
본 히스토그램 오버레이는 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 표기된 CD3 특이적 결합 분자를 이용하여 시험된 인간 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM 발현 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6b
본 히스토그램 오버레이는 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 표기된 CD3 특이적 결합 분자를 이용하여 시험된 마모셋 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM 발현 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6c
본 히스토그램 오버레이는 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 표기된 CD3 특이적 결합 분자를 이용하여 시험된 비단원숭이 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM 발현 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6d
본 히스토그램 오버레이는 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 표기된 CD3 특이적 결합 분자를 이용하여 시험된 다람쥐원숭이 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM 발현 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6e
본 히스토그램 오버레이는 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 표기된 CD3 특이적 결합 분자를 이용하여 시험된 돼지 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM 발현 형질감염체에 대한 결과를 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
개별 오버레이에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서의 쥐 항-인간 CD3-항체의 단일쇄 제조물과 함께 배양된 표본을 도시하며, 굵은 선은 각각의 항-CD3 결합 분자와 함께 배양된 표본을 도시한다. 돼지 27량체 형질감염체에 대한 결합 결핍 및 도 5에 도시된 구축물의 발현 수준을 고려하면, 히스토그램의 오버레이는 완전한 종간특이적인 인간 이중특이적 단일쇄 항체인 시험된 항-CD3 특이성의 필리핀 원숭이 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 쇄의 N-말단 아미노산 1-27을 포함하는 재조합 막횡단 융합 단백질을 발현하는 세포로의 특이적이고 강한 결합을 나타내며, 따라서 항-CD3 결합 분자의 다중 영장류 종간특이성을 나타낸다.
도 7
형질감염된 쥐 EL4 T 세포 상의 인간 CD3 입실론 검출을 위한 FACS 분석법. 그래프 분석은 히스토그램의 오버레이를 나타낸다. 굵은 선은 항-인간 CD3 항체 UCHT-1과 함께 배양한 형질감염된 세포를 나타낸다. 얇은 선은 마우스 IgG1 아이소타입 대조군과 함께 배양한 세포를 나타낸다. 항 CD3 항체 UCHT1의 결합은 형질감염된 쥐 EL4 T 세포의 세포 표면 상의 인간 CD3 입실론 쇄의 발현을 명백히 나타낸다.
도 8
알라닌 스캐닝 실험에서 종간특이적 항 CD3 항체의 알라닌-돌연변이체로의 결합. 각각의 도면에서, 칼럼은 야생형 형질감염체(WT) 및 위치 1에서 27까지의 모든 알라닌-돌연변이체에 대한 로그 스케일의 임의의 단위로 계산된 결합값을 왼쪽에서 오른쪽으로 나타낸다. 상기 결합값은 하기 식을 이용하여 계산된다:
Figure 112014093991077-pct00004

상기 식에서,
value_Sample은 도면에 도시된 바와 같이 특이적인 항-CD3 항체의 특이적인 알라닌-돌연변이체로의 결합 정도를 나타내는 임의의 단위의 결합 값을 의미하며,
Sample은 특이적인 알라닌-스캐닝 돌연변이체 상에서 분석된 특이적인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며,
neg_Contr.은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에서 분석된 음성 대조군에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며,
UCHT-1은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에서 분석된 UCHT-1 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며,
WT는 야생형 형질감염체 상에서 분석된 특이적인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며,
x는 각각의 형질감염체를 나타내며,
y는 각각의 항-CD3 항체를 나타내며,
wt는 각각의 형질감염체가 야생형임을 나타낸다.
개별 알라닌-돌연변이 위치는 야생형 아미노산의 한 글자 기호 및 위치 숫자로 라벨링되어 있다.
도 8a
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간특이적 항 CD3 항체 A2J HLP에 대한 결과를 나타낸다. 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8b
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간특이적 항 CD3 항체 E2M HLP에 대한 결과를 나타낸다. 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8c
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간특이적 항 CD3 항체 H2C HLP에 대한 결과를 나타낸다. 위치 4(아스파라긴)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8d
본 도면은 원형질주변적으로 발현된 단일쇄 항체로서 시험된 종간특이적 항 CD3 항체 F12Q HLP에 대한 결과를 나타낸다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로 돌연변이된 경우 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 9
종간특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 N-말단 His6 태그를 갖고 갖지 않는 인간 CD3으로의 결합을 검출하는 FACS 분석법.
종간특이적 결합 분자 H2C HLP의 결합을 검출하는 FACS 분석법에서 시험된 야생형 인간 CD3 입실론 쇄(왼쪽 히스토그램), 또는 N-말단 His6 태그를 갖는 인간 CD3 입실론 쇄(오른쪽 히스토그램)로 형질감염된 EL4 세포주의 히스토그램 오버레이를 수행한다. 음성 대조군으로서 적절한 아이소타입 대조군(얇은 선), 양성 대조군으로서 항-인간 CD3 항체 UCHT-1(점선), 및 키메라 IgG 분자의 형태인 종간특이적 항-CD3 항체 H2C HLP와 함께 표본을 배양한다.
히스토그램 오버레이는 아이소타입 대조군과 비교하였을 때 두가지 형질감염체 모두에 UCHT-1 항체가 유사하게 결합함을 나타내고, 이는 두가지 재조합 구축물모두의 발현을 입증한다. 또한, 히스토그램 오버레이는 항-CD3 결합 분자 H2C HLP가 야생형 인간 CD3 입실론 쇄에 결합하고 His6-인간 CD3 입실론 쇄에는 결합하지 않음을 나타낸다. 이러한 결과는 자유 N-말단이 종간특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합에 필수적임을 보여준다.
도 10
표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx으로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 10에 개시된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질과 함께 배양되고 후속적으로 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체와 함께 배양된 세포를 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 하기와 같은 음성 대조군을 나타낸다: 단지 항-his 항체 및 검출 항체와 함께 배양된 세포.
도 11
표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx으로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 10에 개시된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질과 함께 배양하고, 후속적으로 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체와 함께 배양한 세포를 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 하기와 같은 음성 대조군을 나타낸다: 단지 항-his 항체 및 검출 항체와 함께 배양된 세포.
도 12
표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx으로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 10에 개시된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질과 함께 배양한 후 후속적으로 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체와 함께 배양된 세포를 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 하기와 같은 음성 대조군을 나타낸다: 단지 항-his 항체 및 검출 항체와 함께 배양된 세포.
도 13
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용되며, 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. b) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx가 효과기 세포로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 11에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 14
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 및 b) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx가 효과기 세포로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 11에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 15
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 및 b) 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용되며, 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 11에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 16
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용되며, 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. b) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx가 효과기 세포로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 11에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 17
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용되며, 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. b) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx가 효과기 세포로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 11에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 18
각각 37℃ 및 4℃에서 24 시간 동안 50% 인간 혈장과 함께 배양되거나, 독성 시험 직전에 50% 인간 혈장이 첨가되거나, 혈장을 첨가하지 않은 표기된 단일쇄 구축물인 표본에 의해 유도된 세포독성 활성을 측정함으로써 시험된, MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 혈장 안정성. 인간 MCSP로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포주로 사용되며, 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용된다. 분석은 실시예 12에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 19
종래의 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 CD19xCD3의 정맥내 주입 초기 단계 동안에, 본질적으로 순환 CD19-양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 갖지 않는 B-NHL 환자(표 4의 환자 번호 1, 7, 23, 30, 31 및 33)의 말초 혈액에서의 절대 T 세포 계수(열린 정사각형)의 초기 하강 및 회복(즉, 재분포). 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수(baseline count)를 나타낸다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기재되어 있다.
도 20
(A) 순환 CD19-양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 갖지 않으며 CD19xCD3을 하루 동안 5 ㎍/㎡/24h의 출발 투여량으로 연속적으로 정맥내 주입한 후 15 ㎍/㎡/24h로 갑자기 투여량을 증가시켜 정맥내 투여하였을 때 CNS 증상을 나타내는 B-NHL 환자 #19(표 4)에서의 반복된 T 세포 재분포(열린 정사각형). 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. 5 ㎍/㎡/24h에서 출발한 치료에 의해 촉발된 재분포의 제1 에피토프로부터 순환 T 세포가 회복된 후, 5 ㎍/㎡/24h에서 15 ㎍/㎡/24h으로 단계적으로 투여량을 증가시키면 착란 및 방향감장애가 특징적인 CNS 증후군의 전개와 관련된 T 세포 재분포의 제2 에피토프가 촉발되었다.
(B) 1.5 ㎍/㎡의 CD19xCD3을 반복적으로 정맥내 환괴 주입(bolus infusion) 하였을 때 CNS 증후군이 전개되는 B-NHL 환자에서의 반복된 T 세포 재분포. 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 각각의 환괴 투여에 걸린 주입 시간은 2 내지 4 시간이었다. 수직 화살표는 환괴 주입의 시작을 표시한다. 각각의 환괴 투여 시작에서의 데이터 점은 환괴 주입의 시작 직전의 T 세포 계수를 나타낸다. 각각의 환괴 주입이 T 세포 재분포의 에피토프를 촉발시킨 후 다음번 환괴 주입 이전에 T 세포 계수가 회복되었다. 최종적으로, T 세포 재분포의 제3 에피토프는 이 환자에서의 CNS 증후군의 전개와 관련되었다.
도 21
CD19xCD3 주입의 램프 시작(ramp initiation) 동안, 즉, 치료의 최초 24 시간 동안에 거의 0에서 15 ㎍/㎡/24h로 유량을 균일하게 조금씩 증가시키는 동안, 순환 CD19-양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)가 없는 B-NHL 환자 #20(표 4)에서의 복잡한 T 세포 재분포 패턴(열린 정사각형). 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기재되어 있다. CD19xCD3으로의 최초 노출에 의해 촉발된 초기 재분포 이후에 순환 혈액에 다시 출현한 T 세포는 램프 상 동안에 CD19xCD3의 수준을 여전히 증가시킴으로써 순환 혈액으로부터 다시 사라지도록 부분적으로 유도된다.
도 22
상당히 많은 수의 순환 CD19-양성 표적 B(림프종) 세포(채워진 삼각형)를 갖는 B-NHL 환자 #13(표 4)을 CD19xCD3으로 치료하는 동안의 T 및 B 세포 계수. 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기재되어 있다. T 세포(열린 정사각형)는 CD19xCD3 주입 시작시에 순환계에서 완전히 사라지고, 순환 CD19-양성 B(림프종) 세포(채워진 삼각형)가 말초 혈액으로부터 고갈될 때까지 다시 나타나지 않았다.
도 23
순환 CD19-양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 본질적으로 갖지 않으며 약제 안정화에 필요한 추가의 HSA가 없는 CD19xCD3의 주입(상부 패널)의 개시시에 CNS 증후군이 전개된 B-NHL 환자 #24(표 4)에서의 반복된 T 세포 재분포(열린 정사각형). 최초 재분포로부터 순환 T 세포가 첫 번째로 회복된 후에 안정화 HSA 결핍으로 인한 불균일한 약제 흐름이 착란 및 방향감장애가 특징인 CNS 증후군의 전개와 관련된 T 세포 재분포의 제2 에피토프를 촉발시켰다. 동일한 환자에게 약제 안정화를 위한 추가의 HSA를 함유하는 CD19xCD3 용액을 이용하여 정확히 재개하는 경우, 반복된 T 세포 재분포가 관찰되지 않았으며(하부 패널), 환자는 임의의 CNS 증후군을 다시 전개하지 않았다. 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기재되어 있다.
도 24
컨텍스트 의존적 CD3 에피토프에 대한 1가 결합(monovalent binding)에 의해 유도된 T 세포의 내피 세포로의 부착 모델. 종래의 CD3 결합 분자의 CD3 입실론 상의 컨텍스트 의존적 에피토프와의 1가 상호작용으로 인해 CD3의 입체형태가 알로스테릭 변화(allosteric change)되어 Nck2의 CD3 입실론의 세포질 도메인으로의 보충(recruitment)을 야기할 수 있다([Gil et al. (2002) Cell 109: 901]). Nck2는 PINCH 및 ILK를 통해 인테그린에 직접 연결되기 때문에([Legate et al. (2006) Nat Rev Mol Cell Biol 7: 20]), 종래의 CD3 결합 분자(실시예 13의 CD19xCD3와 같음)가 CD3 입실론 상의 컨텍스트 의존적 에피토프와 결합함으로써 CD3의 입체형태가 알로스테릭 변화된 후 CD3 입실론의 세포질 도메인에 Nck2이 보충되면, T 세포 표면상의 인테그린이 인사이드-아웃-신호전달(inside-out-signaling)을 통해 보다 부착성인 아이소폼으로 일시적으로 변화됨으로써 T 세포의 내피 세포로의 부착성이 증가될 수 있다.
도 25
실시예 14에 개시된 필리핀 원숭이에서의 생체내 연구를 위해 사용된 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질의 세포독성 활성. CD33-양성 표적 세포의 특이적 세포 용해를 증가된 농도의 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL에서의 표준 51크롬 방출 분석법으로 측정하였다. 분석 시간은 18 시간이었다. 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx를 효과기 세포의 공급원으로 사용하였다. 필리핀원숭이 CD33으로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로서 작용하였다. 효과기 세포 대 표적 세포의 비율(E:T 세포 비율)은 10:1이었다. 최대 표적 세포 용해의 1/2에 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)를 투여량 반응 곡선으로부터 계산하였고, 그 값은 2.7 ng/㎖이다.
도 26
(a) 실시예 14에 개시된 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 정맥내 연속적 주입을 통한 CD33-양성 단핵구의 필리핀원숭이의 말초 혈액으로부터의 투여량-의존적 및 시간-의존적 고갈. 칼럼 위에 표시된 같은 치료기간 후의 절대 순환 CD33-양성 단핵구 숫자의 기준선(즉, 100%)에 대한 백분율이 투여량 수준당 2 마리의 필리핀원숭이 각각에 대하여 나타나 있다. 투여량 수준(즉, 주입 유량)은 칼럼의 아래에 표시되어 있다. 30 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 처리된 동물 1 및 2에서는 순환 CD33-양성 단핵구의 고갈이 관찰되지 않았다. 60 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 처리된 동물 3 및 4에서는 순환 CD33-양성 단핵구 계수가 각각 기준선의 68% 및 40%로 감소되었다. 240 ㎍/㎡/24h에서는 3일 간의 처리 후 순환 CD33-양성 단핵구가 말초 혈액으로부터 거의 완전히 고갈되었다(동물 5 및 6). 1000 ㎍/㎡/24h에서는 1일간의 처리 후 이미 순환 CD33-양성 단핵구의 말초 혈액으로부터의 고갈이 완료되었다(동물 7 및 8).
(b) 14일 동안 120 ㎍/㎡/24h의 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 연속 주입하는 동안 2 마리의 필리핀원숭이의 말초 혈액에서의 T 세포 및 CD33-단핵구 계수의 추이. 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. 주입을 시작한지 처음 12 시간 동안 CD33-단핵구가 최초로 동원된 후, 말초 혈액 중의 CD33-단핵구(채워진 삼각형)는 추가 주입 과정 동안 각각의 기준선 계수의 2/3(동물 10) 및 50%(동물 9)가 고갈된다. 순환 T 세포 계수(열린 정사각형)는 제한된 초기 하강을 나타낸후 순환 CD33-양성 단핵구 표적 세포가 여전히 존재하는 동안에 회복된다.
도 27
실시예 15에 개시된 필리핀원숭이에서 생체내 연구에 사용된 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질의 세포독성 활성. MCSP-양성 표적 세포의 특이적 세포 용해는 증가된 농도의 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL에서의 표준 51크롬 방출 분석법에서 측정되었다. 검사 시간은 18 시간이었다. 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx를 효과기 세포 공급원으로 이용하였다. 필리핀원숭이 MCSP로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로서 작용하였다. 효과기 대 표적 세포 비율(E:T-비율)은 10:1이었다. 최대 표적 세포 용해의 1/2에 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)를 투여량 반응 곡선으로부터 계산하였고 그 값은 1.9 ng/㎖이다.
도 28
본질적으로 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL를 정맥내 주입하는 출발 상 동안 필리핀원숭이의 말초 혈액에서 절대 T 세포 계수가 초기에 하강한 후 후속적으로 회복되는(즉, 재분포) 초기 에피소드가 없음. 절대 세포 계수는 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 계수를 나타낸다. MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 투여량이 동물 번호 옆의 괄호 안에 기재되어 있다. 필리핀원숭이의 순환 혈액으로부터 MCSP-양성 표적 세포의 알려진 부재에서, CD3의 표적 세포 매개된 가교결합을 통한 T 세포 재분포(즉, 절대 T 세포 계수가 초기에 하강한 후 회복되는 에피소드)의 유도는 없다. 또한, 단지 CD3 결합 부위와의 배타적인 상호작용을 통해 T 세포가 받을 수 있는 신호전달을 통한 T 세포 재분포(즉, 절대 T 세포 계수가 초기에 하강한 후 회복되는 에피소드)의 유도는 본질적으로 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식하는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL과 같은 CD3 결합 분자를 사용함으로써 회피될 수 있다.
도 29
표기된 종간특이적 이중특이적 구축물의 인간 CD33로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD33 및 짧은꼬리원숭이 PBMC로 형질감염된 CHO 세포 각각으로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 16.4에 개시된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 5 ㎍/㎖의 정제된 이중특이적 단일쇄 구축물 또는 종간특이성 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군을 나타낸다. 형질감염되지 않은 CHO 세포의 상청액을 음성 대조군으로 사용하였다. 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 경우, 히스토그램의 오버레이는 상기 구축물의 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33으로의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 30
다이어그램은 지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 CD33 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성을 측정한 크롬 방출 분석법 결과를 나타낸다. 또한, 지시된 바와 같은 효과기 세포를 사용하였다. 분석법은 실시예 16.5에 개시된 바와 같이 수행된다. 다이어그램은 각각의 구축물에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33로 형질감염된 CHO 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리원숭이 효과기 세포의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백하게 입증한다.
도 31
E292F3 HL x I2C HL로 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링하는 SDS PAGE 겔 및 웨스턴 블랏(Western blot). 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼의 플로우 쓰루(FT:flow through)에서 수득된 표본을 지시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)를 크기 기준으로 사용하였다. SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강한 단백질 밴드는, 실시예 17.2에 개시된 1 단계 정제 방법을 이용하여 매우 고순도의 종간특이성 이중특이적 단일쇄 분자를 효율적으로 정제할 수 있음을 입증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 용출액 중의 단백질 띠의 정체가 종간특이성 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인하였다. 이 민감한 검출법에서 플로우 쓰루 샘플은 약한 신호를 보이며, 이는 이중특이적 단일쇄 분자가 정제 방법에 의해 거의 완전히 포착됨을 나타낸다.
도 32
V207C12 HL x H2C HL로 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링하는 SDS PAGE 겔 웨스턴 블랏. 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼의 플로우 쓰루(FT)에서 수득된 표본을 지시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)를 크기 기준으로 사용하였다. SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강한 단백질 띠는 실시예 17.2에 개시된 1 단계 정제 방법을 이용하여 매우 고순도의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자를 효율적으로 정제할 수 있음을 입증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 용출액 중의 단백질 띠의 정체가 종간특이성 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인하였다. 이 민감한 검출법에서 플로우 쓰루 샘플은 약한 신호를 보이며, 이는 이중특이적 단일쇄 분자가 정제 방법에 의해 거의 완전히 포착됨을 나타낸다.
도 33
AF5HLxF12QHL로 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링 하는 SDS PAGE 겔 웨스턴 블랏. 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼의 플로우 쓰루(FT)에서 수득된 표본을 지시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)를 크기 기준으로 사용하였다. SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강한 단백질 띠는 실시예 17.2에 개시된 1 단계 정제 방법을 이용하여 매우 고순도의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자를 효율적으로 정제할 수 있음을 입증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 용출액 중의 단백질 띠의 정체가 종간특이성 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인하였다. 이 민감한 검출법에서 플로우 쓰루 표본에서의 신호는 상청액중의 이중특이적 단일쇄 분자의 높은 농도로 인해 친화성 컬럼이 포화된 것으로 설명된다.
도 34
50% 짧은꼬리원숭이 혈청 중의 AF5HLxI2CHL의 표준 곡선. 위쪽 다이어그램은 실시예 18.2에 기재된 바와 같은 분석법에 대해 생성된 표준 곡선을 보여준다.
아래쪽 다이어그램은 50% 짧은꼬리원숭이 혈청 중의 AF5HLxI2CHL의 품질 관리 표본에 대한 결과를 보여준다. 회수율은 고품질 및 중간품질 표본의 경우 90%를 초과하고 저품질 표본의 경우 80%를 초과한다.
따라서, 분석법은 10 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖ 범위(희석전)의 혈청 표본 중의 AF5HLxI2CHL의 검출을 허용한다.
도 35
50% 짧은꼬리원숭이 혈청 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL의 표준 곡선. 위쪽 다이어그램은 실시예 18.2에 기재된 바와 같은 분석법에 대해 생성된 표준 곡선을 보여준다.
아래쪽 다이어그램은 50% 짧은꼬리원숭이 혈청 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL의 품질 관리 표본에 대한 결과를 보여준다. 회수율은 고품질 및 중간품질 샘플의 경우 98%를 초과하고 저품질 샘플의 경우 85%를 초과한다.
따라서, 분석법은 10 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖ 범위(희석전)의 혈청 표본 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL의 검출을 허용한다.
도 36
항-Flag 항체의 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 표기된 종의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산으로 형질감염된 CHO 세포로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 19.1에 개시된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선은 항-Flag 항체와 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 나타낸다. 2% FCS를 갖는 PBS를 음성 대조군으로 사용하였다. 히스토그램은 항-Flag 항체의 모든 형질감염체로의 강력하고도 유사한 결합을 나타내고, 이는 형질감염된 구축물의 강력하고 동등한 발현을 시사한다.
도 37
I2C IgG1 구축물의 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 표기된 종의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산을 발현하는 CHO 세포로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 19.3에 개시된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 상기 I2C IgG1 구축물을 발현하는 세포의 50 ㎕ 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군을 나타낸다. 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 돼지의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산을 발현하는 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군과 비교하였을 때, 히스토그램은 I2C IgG1 구축물의 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산으로의 결합을 명백하게 입증한다.
도 38
실시예 19.2에 기재된 바와 같은 I2C IgG1 구축물의 실시예 6.1 및 5.1에 각각 기재된 바와 같은 N-말단 His6 태그가 있거나 없는 인간 CD3으로의 FACS 결합 분석. 굵은 선은 지시된 바와 같이 각각 항-인간 CD3 항체 UCHT-1, Penta-His 항체(퀴아겐(Qiagen) 제품) 및 I2C IgG1 구축물을 발현하는 세포의 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군으로서 무관한 쥐 IgG1 항체와 함께 배양된 세포를 나타낸다.
위쪽의 2 개 히스토그램 오버레이는 아이소타입 대조군과 비교하였을 때UCHT-1 항체의 두가지 형질감염체 모두로의 필적할만한 결합을 나타내며, 이는 재조합 구축물 둘 모두의 발현을 입증한다. 중간의 히스토그램 오버레이는 Penta his 항체가 His6-인간 CD3 입실론 쇄(His6-CD3)를 발현하는 세포에는 결합하지만 야생형 CD3 입실론 쇄(WT-CD3)를 발현하는 세포에는 결합하지 않는다는 것을 보여준다. 아래쪽 히스토그램 오버레이는 I2C IgG1 구축물이 야생형 인간 CD3 입실론 쇄에 결합하지만 His6-인간 CD3 입실론 쇄에는 결합하지 않음을 보여준다. 이러한 결과는 종간특이적 항-CD3 결합 분자가 CD3 입실론 쇄에 결합하는데 자유 N-말단이 필수적임을 입증한다.
도 39
각각의 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx으로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 10에 개시된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선은 각각 2 ㎍/㎖의 정제된 이중특이적 단일쇄 구축물 또는 이중특이적 단일쇄 구축물을 함유하는 세포 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군을 나타낸다. 형질감염되지 않은 CHO 세포의 상청액을 T 세포주와의 결합에 대한 음성 대조군으로 사용하였다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일쇄 구축물을 MCSP D3 형질감염된 CHO 세포에 대한 결합에 대한 음성 대조군으로 사용하였다. 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 대하여, 히스토그램의 오버레이는 구축물의 인간 및 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3으로의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 40
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 MCSP D3 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. 또한, 지시된 바와 같은 효과기 세포, 및 표적에 대한 효과기의 비율을 사용하였다. 실시예 11에 개시된 바와 같이 분석을 수행한다. 다이어그램은 각각의 구축물에 의한 세포독성 활성의 강력한 종간특이적 보충을 명백하게 입증한다.
도 41
각각의 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 CD33으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD33 및 짧은꼬리원숭이 PBMC으로 형질감염된 CHO 세포로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 21.2에 개시된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선은 종간특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 나타낸다. 형질감염되지 않은 CHO 세포의 상청액을 음성 대조군으로 사용하였다. 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 대하여, 히스토그램의 오버레이는 구축물의 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3으로의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 42
다이어그램은 지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 CD33 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 분석법 결과를 나타낸다. 또한, 지시된 바와 같은 효과기 세포를 이용하였다. 실시예 21.3에 개시된 바와 같이 분석법을 수행한다. 다이어그램은 각각의 구축물에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 형질감염된 CHO 세포에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 효과기 세포 각각의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백하게 입증한다.
도 43
PBS/5% HSA 및 PBS/5% HSA + 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/㎏의 투여량의 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물이 매주 정맥내 환괴 주입된 침팬지에서의 T 세포 재분포. 각각의 환괴 투여에 걸린 주입 시간은 2 시간이었다. 수직 화살표는 환괴 주입의 시작을 나타낸다. 각각의 단위 투여의 시작에서의 데이터 점은 환괴 주입의 시작 직전의 T 세포 계수를 나타낸다. 종래의 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물의 각각의 환괴 주입은 T 세포 재분포 에피소드를 촉발시키고, 그런 다음, 다음번 환괴 주입 이전에 T 세포가 기준선 값으로 회복하였다.
도 44
선택된 클론에서 나온 Flag 태그된 scFv 단백질 단편을 함유하는 주변세포질 제조물의 CD3 특이적 ELISA 분석. 가용성 scFv 단백질 단편의 주변세포질 제조물을, 가용성 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질로 코팅되고 추가로 PBS 3% BSA로 블록킹된 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 모노클론 항 Flag-바이오틴(Biotin)-라벨링된 항체 및 그런 다음 퍼옥시다제 컨쥬게이트된(peroxidase-conjugated) 스트렙타비딘을 이용하여 검출하였다. ELISA는 ABTS 기질 용액에 의해 현상되었다. OD 값(y 축)은 ELISA 판독기에 의해 405 ㎚에서 측정되었다. 클론의 이름을 x 축 상에 제시한다.
도 45
선택된 클론에서 나온 Flag 태그된 scFv 단백질 단편을 함유하는 주변세포질 제조물의 ELISA 분석. 도 44에서와 동일한 가용성 scFv 단백질 단편의 주변세포질 제조물을 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질이 아니라 hulgG1(시그마(Sigma) 제품)으로 코팅되고 PBS 중의 3% BSA로 블록킹된 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다.
모노클론 항 Flag-바이오틴-라벨링된 항체 및 그런 다음 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 스트렙타비딘을 이용하여 검출하였다. ELISA는 ABTS 기질 용액에 의해 현상되었다. OD 값(y 축)은 ELISA 판독기에 의해 405 ㎚에서 측정되었다. 클론의 이름을 x 축 상에 제시한다.
도 46
각각의 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 PSMA로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 PSMA로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 24.4에 개시된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선은 후속적으로 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체와 함께 배양될 세포 배양 상층액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 하기와 같은 음성 대조군을 나타낸다: 단지 항-his 항체 및 검출 항체와 함께 배양된 세포.
도 47
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 및 b) 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 효과기 세포로 사용되며, 인간 PSMA로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 24.5에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 48
지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성. a) 및 b) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx가 효과기 세포로 사용되며, 짧은꼬리원숭이 PSMA로 형질감염된 CHO 세포가 표적 세포로 사용된다. 분석은 실시예 24.5에 개시된 바와 같이 수행된다.
도 49
표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 인간 PSMA 양성 전립선 암세포주 LNCaP, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx로의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 24.7에 개시된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선은 종간특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군을 나타낸다. 세포 배양 매질을 음성 대조군으로 이용하였다. 도시된 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 경우 히스토그램의 오버레이는 구축물의 인간 PSMA 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3으로의 결합을 입증한다.
도 50
다이어그램은 지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 CD33 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성을 측정한 크롬 방출 분석법 결과를 나타낸다. 또한, 지시된 바와 같은 효과기 세포를 사용하였다. 분석법은 실시예 24.8에 개시된 바와 같이 수행된다. 다이어그램은 도시된 구축물에 대하여 예를 들어 인간 전립선 암세포주 LNCaP 또는 짧은꼬리원숭이 세포주 4119LnPx에 의한 PSMA-양성 암 세포에 대한 인간 또는 짧은꼬리원숭이 효과기 T 세포의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백하게 입증한다.
도 51
표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 PSMA 양성 세포로의 FACS 결합 분석. FACS 염색을 실시예 24.7에 개시된 바와 같이 수행하였다. 도시된 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 경우, 히스토그램의 오버레이는 구축물의 인간 PSMA 및 인간과 짧은꼬리원숭이 CD3으로의 결합을 입증한다.
도 52
다이어그램은 지시된 표적 세포주로 다시 향하는 표기된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 활성을 측정한 크롬 방출 분석법 결과를 나타낸다. 또한, 지시된 바와 같은 효과기 세포를 사용하였다. 분석법은 실시예 24.8에 개시된 바와 같이 수행된다. 다이어그램은 도시된 구축물에 대하여 PSMA-양성 암 세포에 대한 인간 또는 짧은꼬리원숭이 효과기 T 세포의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백하게 입증한다.
도 53
표기된 이중특이적 단일쇄 구축물의 실시예 25.1에 기재된 바와 같은 표기된 인간/래트 PSMA 키메라를 발현하는 CHO 세포로의 FACS 결합 분석. FACS 염색을 실시예 25.2에 개시된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양 상청액과 함께 배양된 세포를 나타낸다. 채워진 히스토그램은 음성 대조군을 나타낸다. 형질감염되지 않은 CHO 세포의 상청액을 음성 대조군으로 이용하였다. 각각의 이중특이적 단일쇄 구축물의 경우, 히스토그램의 오버레이는 구축물의 키메릭 구축물 huPSMArat140-169, huPSMArat191-258, huPSMArat281-284, huPSMArat683-690 및 huPSMArat716-750로의 특이적 결합을 나타낸다. 다른 이중특이적 단일쇄 구축물에 대해 수득된 신호와 비교하면, 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 PM84-D7 x I2C, PM29-G1 x I2C 및 PM49-B9 x I2C의 경우 키메릭 구축물 huPSMArat300-344로의 결합이 명확하게 부족하다. 또한 다른 이중특이적 단일쇄 구축물에 대해 수득된 신호와 비교하면 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 PM34-C7 x I2C의 경우 구축물 huPSMArat598-617로의 결핍이 명확하게 부족하다.
도 54
PSMA BiTE 항체 PM 76-A9 x I2C의 PSMA 표적 결합제인 scFv MP9076-A9의 인간 PSMA의 세포외 도메인에 걸쳐지고 14개 아미노산에 의해 이웃 펩타이드와 겹치는 15-mer 펩타이드에 대한 결합. 펩타이드 수를 X-축상에 플롯팅한다. His 검출을 이용한 ELISA 신호를 Y-축 상에 플롯팅한다.
도 55
PSMA BiTE 항체 PM 76-B10 x I2C의 PSMA 표적 결합제인 scFv MP9076-B10의 인간 PSMA의 세포외 도메인에 걸쳐지고 14개 아미노산에 의해 이웃 펩타이드와 겹치는 15-mer 펩타이드에 대한 결합. 펩타이드 수를 X-축상에 플롯팅한다. His 검출을 이용한 ELISA 신호를 Y-축 상에 플롯팅한다.
도 56
PSMA BiTE 항체 PM F1-A10 x I2C의 PSMA 표적 결합제인 scFv F1-A10의 인간 PSMA의 세포외 도메인에 걸쳐지고 14개 아미노산에 의해 이웃 펩타이드와 겹치는 15-mer 펩타이드에 대한 결합. 펩타이드 수를 X-축상에 플롯팅한다. His 검출을 이용한 ELISA 신호를 Y-축 상에 플롯팅한다.
도 57
scFvs MP 9076-A9, MP 9076-B10 및 F1-A10의 잠재적 주 에피토프. 인간 PSMA의 3차원 구조에서의 잠재적 코어 결합 아미노산을 점선으로 표시된 원으로 에워싼다. 색 코드가 scFv 및 각각의 에피토프를 나타낸다. 인간 PSMA의 결정 구조가 [Davis et al. in 2005 PNAS, 102: 5981-6]에 보고되어 있다.
본 발명은 본 발명과 이의 많은 이점을 더 잘 이해하게 하는 하기의 예시적인 비-한정적인 실시예에 의해 추가로 개시된다.
실시예
1. 비-인간 영장류의 혈액 표본으로부터 CD3입실론 서열의 확인
하기 비-인간 영장류의 혈액 표본을 CD3입실론-확인에 이용하였다: 비단마모셋, 솜털머리타마린 및 다람쥐원숭이. 전체 세포 RNA를 분리시키기 위해 신선한 헤파린 처리된 전혈 표본을 제조자의 프로토콜(QIAamp RNA 블러드 미니 키트, 퀴아겐 제품)에 따라 준비하였다. 추출된 mRNA를 공개된 프로토콜에 따라 cDNA로 전사시켰다. 요약하면, 10 ㎕의 침전된 RNA를 1.2 ㎕의 10x 헥사뉴클레오타이드 혼합물(hexanucleotide mix)(로슈(Roche) 제품)와 함께 70℃에서 10 분 동안 항온처리하고, 얼음 상에서 저장하였다. 4 ㎕의 5x 수퍼스크립트(superscript) II 완충액, 0.2 ㎕의 0.1 M 다이티오트레이톨, 0.8 ㎕의 수퍼스크립트 II(인비트로겐(Invitrogen) 제품), 1.2 ㎕의 데옥시라이보뉴클레오사이드 트라이포스페이트(25 μM), 0.8 ㎕의 RNA가수분해효소 억제제(로슈 제품), 및 1.8 ㎕의 DNA분해효소와 RNA가수분해효소가 없는 물(로트(Roth) 제품)로 이루어진 반응 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 항온처리한 후 42℃에서 50 분 동안 그리고 90℃에서 5 분 동안 항온처리하였다. 0.8 ㎕의 RNA가수분해효소H(1 U/㎕, 로슈 제품)를 첨가하기 전에 반응물을 얼음 상에서 냉각시키고, 37℃에서 20 분 동안 항온처리하였다.
각각의 종에서 나온 제1 가닥 cDNA를 Taq DNA중합효소(시그마(Sigma) 제품) 및 데이터베이스 연구에서 고안된 하기의 프라이머 조합을 사용하여 개별적인 35-사이클 중합효소 연쇄 반응에 가하였다: 진행방향 프라이머 5'-AGAGTTCTGGGCCTCTGC-3'(서열번호 253); 역방향 프라이머 5'-CGGATGGGCTCATAGTCTG-3'(서열번호 254). 증폭된 55 염기쌍-띠를 젤 정제하고(젤 추출 키트, 퀴아겐 제품) 서열분석하였다(독일 바테르스테텐 소재의 세퀴서브(Sequiserve), 서열 목록 참조).
CD3입실론 마모셋
뉴클레오타이드
Figure 112011031599610-pct00005
아미노산(서열번호 3)
Figure 112011031599610-pct00006
CD3입실론 솜털머리타마린
뉴클레오타이드
Figure 112011031599610-pct00007
아미노산(서열번호5)
Figure 112011031599610-pct00008
CD3입실론 다람쥐원숭이
뉴클레오타이드
Figure 112011031599610-pct00009
아미노산(서열번호 7)
Figure 112011031599610-pct00010
2. 인간의 그리고 다른 비-침팬지 영장류의 CD3입실론의 N-말단 아미노산 1-27과 결합하는 종간특이적 단일쇄 항체 단편(scFv)의 생성
2.1 이종 가용성 단백질로의 융합에 의해 천연 CD3 - 컨텍스트(CD3-context) 로부터 분리된 CD3 입실론의 N-말단을 이용한 마우스의 면역화
balb/c x C57블랙 교잡으로부터 나온 10주령 F1 마우스를 인간 및/또는 다람쥐원숭이의 성숙한 CD3입실론 쇄의 N-말단 아미노산 1-27(1-27 CD3-Fc)을 갖고 있는 CD3입실론-Fc 융합 단백질로 면역화시켰다. 이를 위해, 300 ㎕의 PBS에 용해된 티오에이트-개질된 CpG-올리고뉴클레오타이드(5'-tccatgacgttcctgatgct-3')를 갖는 40 ㎍의 1 내지 27 CD3-Fc 융합 단백질을 복강내로 마우스에게 주사하였다. 21일, 42일 및 선택적으로는 63일 후에 마우스를 동일한 방식으로 부스터 면역시켰다. 최초의 부스팅 면역 10일 후에, 혈액 표본을 뽑아내어 1-27 CD3-Fc 융합 단백질에 대한 항체 혈청 역가를 ELISA로 검사하였다. 또한, CD3-양성 인간 T 세포주 HPBall에 대한 역가를 표준 프로토콜에 따른 유동 세포계측법으로 검사하였다. 혈청 역가는 비-면역화된 동물에 비해 면역화된 동물에서 상당히 더 높았다.
2.2 면역 쥐 항체 scFv 라이브러리의 생성: 조합 항체 라이브러리 및 파지 디스플레이의 구축
마지막 주사를 놓은 지 3일 후에 표준 프로토콜에 따른 전체 RNA 제조를 위해 쥐 비장 세포를 수확하였다.
쥐 면역글로불린(Ig) 경쇄(카파) 가변 영역(VK) 및 Ig 중쇄 가변 영역(VH) DNA-단편의 라이브러리를 VK 특이적 프라이머 및 VH 특이적 프라이머를 사용하여 쥐 비장 RNA에 대한 RT-PCR에 의해 구축하였다. 표준 프로토콜에 따라 cDNA를 합성하였다.
증폭된 중쇄 V-단편을 위해 5'-XhoI 및 3'-BstEII 인식 부위를 생성하고 증폭된 VK DNA 단편을 위해 5'-SacI 및 3'-SpeI 인식 부위를 생성하도록 프라이머를 설계하였다.
VH DNA-단편의 PCR-증폭을 위하여, 8개의 서로 다른 5'-VH-계열 특이적 프라이머(MVH1(GC)AG GTG CAG CTC GAG GAG TCA GGA CCT (서열번호 344); MVH2 GAG GTC CAG CTC GAG CAG TCT GGA CCT (서열번호 345); MVH3 CAG GTC CAA CTC GAG CAG CCT GGG GCT (서열번호 346); MVH4 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGG GCA (서열번호 347); MVH5 GA(AG) GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGA GGA (서열번호 348); MVH6 GAG GTG AAG CTT CTC GAG TCT GGA GGT (서열번호 349); MVH7 GAA GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGG GGA (서열번호 350); MVH8 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGA GCT (서열번호 351))를 하나의 3'-VH 프라이머(3'MuVHBstEII tga gga gac ggt gac cgt ggt ccc ttg gcc cca g (서열번호 352))와 조합하였다; VK-쇄 단편의 PCR 증폭을 위하여 7개의 서로 다른 5'-VK-계열 특이적 프라이머(MUVK1 CCA GTT CCG AGC TCG TTG TGA CTC AGG AAT CT (서열번호 353); MUVK2 CCA GTT CCG AGC TCG TGT TGA CGC AGC CGC CC (서열번호 354); MUVK3 CCA GTT CCG AGC TCG TGC TCA CCC AGT CTC CA (서열번호 355); MUVK4 CCA GTT CCG AGC TCC AGA TGA CCC AGT CTC CA (서열번호 356); MUVK5 CCA GAT GTG AGC TCG TGA TGA CCC AGA CTC CA (서열번호 357); MUVK6 CCA GAT GTG AGC TCG TCA TGA CCC AGT CTC CA (서열번호 358); MUVK7 CCA GTT CCG AGC TCG TGA TGA CAC AGT CTC CA (서열번호 359))를 하나의 3'-VK 프라이머(3'MuVkHindIII/BsiW1 tgg tgc act agt cgt acg ttt gat ctc aag ctt ggt ccc (서열번호 360))와 각각 조합하였다.
하기 PCR 프로그램을 증폭에 이용하였다: 94℃에서 20 초 동안 변성; 52℃에서 50 초 동안 프라이머 어닐링 및 72℃에서 60 초 동안 프라이머 연장 및 40 사이클, 이후 72℃에서 10 분 동안의 최종 연장.
450 ng의 카파 경쇄 단편(SacI-SpeI 소화됨)을 450 ng의 파지미드(phagemid) pComb3H5Bhis(SacI-SpeI 소화됨; 큰 단편)와 결찰시켰다. 그럼 다음, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳(gap cuvette), 25 uFD, 200 Ohm, 바이오래드 유전자 펄서(Biograd gene-pulser))에 의해 300 ㎕의 전기적격(electrocompetent) 대장균 XL1 Blue 세포로 형질전환시켜 107 개 이상의 독립적인 클론의 라이브러리 크기를 생성하였다. 한 시간 동안의 표현형 발현 후, 하룻밤동안 100 ㎖의 액체 수퍼 배지(super broth: SB)-배양물에서 pComb3H5Bhis 벡터에 의해 암호화된 카베니실린 내성에 대한 양성 형질전환체를 선택하였다. 그런 다음, 원심분리하여 세포를 수거하였으며 상업적으로 이용가능한 플라스미드 제조 키트(퀴아겐 제품)를 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VK-라이브러리(XhoI-BstEII 소화됨; 큰 단편)를 함유하는 플라스미드-DNA 2800 ng을 900 ng의 중쇄 V-단편(Xhol-BstEII 소화됨)에 결찰시키고, 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의해 전기적격 대장균 XL1 Blue 세포의 2 개의 300 ㎕ 분취량으로 형질전환시켜 107 개를 초과하는 독립적인 클론의 총 VH-VK scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리 크기를 생성하였다.
표현형 발현 및 카베니실린으로의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 대장균 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/mL) 선택 배지로 옮겼다. 그런 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 대장균 세포를 1012 개 입자의 헬퍼 파지 VCSM13의 감염 용량(infectous dose)으로 감염시키면 필라멘트 모양의 M13 파지가 생성 및 분비되는데, 파지 입자는 쥐 scFv-단편을 암호화하는 단일 가닥의 pComb3H5BHis-DNA를 함유하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합으로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지의 이러한 풀을 나중에 항원 결합 실체의 선택에 사용하였다.
2.3 CD3 -특이적 결합제의 파지 디스플레이에 근거한 선택
클로닝된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리를 PEG8000/염화나트륨 침전 및 원심분리에 의해 각각의 배양 상청액으로부터 수거하였다. 약 1011 내지 1012 개의 scFv 파지 입자를 0.4 ㎖의 PBS/0.1% BSA에 재현탁시키고, 105 내지 107 개 주르카트 세포(CD3-양성 인간 T-세포주)와 함께 얼음 상에서 1 시간 동안 천천히 교반하며서 배양하였다. 주르카트 세포를 미리 우태혈청(10%), 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 배지에서 성장시키고, 원심분리하여 수확하여, PBS로 세척한 다음, PBS/1% FCS(나트륨 아자이드 함유)에 재현탁시켰다. 주르카트 세포에 특이적으로 결합되지 않은 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아자이드 함유)를 이용한 5회 이하의 세척에 의해 제거되었다. 세척한 후, 세포를 HCl-글리신 pH 2.2에 재현탁시킴으로써 결합 실체를 세포로부터 용출시켰고(이후 와동시키며 10 분 동안 배양), 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 용출액을 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 블루 세포 배양액(흡광도600 > 0.5)의 감염에 이용하였다. 인간 scFv-단편을 암호화하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포를 함유하는 대장균 배양액을 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택한 후, VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 생체외 선택을 개시하였다. 일반적으로 총 4 내지 5 회의 선택을 수행하였다.
2.4. CD3 -특이적 결합제에 대한 스크리닝
4회차 및 5 회차 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA를 선택 후에 대장균 배양액으로부터 분리시켰다. 가용성 scFv-단백질의 생성을 위하여, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드(XhoI-SpeI)로부터 절개하였다. 발현 구조체(예를 들면, scFv)가 scFv 및 His6-태그 사이에서 Flag-태그(TGD YKDDDDK)를 포함하고 추가의 파지 단백질이 결실되었다는 점이 원본 pComb3H5BHis와는 상이한 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에서의 동일한 제한 부위를 통해 이들 단편을 클론닝하였다. 결찰(ligation) 후, 각각의 풀(패닝의 다른 회)의 플라스미드 DNA를 100 ㎕의 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 Blue 세포로 형질전환시키고, 카베니실린 LB-아가(agar) 상에 도말하였다. 단일 콜로니를 100 ㎕의 LB carb(50 ㎍/㎖)에 따 넣었다.
VL-분획 및 VH-분획을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG를 이용한 유도 후 가용성 scFv를 충분한 양으로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv-쇄는 주변세포질로 이출되고, 여기서 기능적 입체 형태로 절첩된다.
형질전환 플레이트에서 수득된 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니를 주변세포질의 소규모 제조를 위하여 선택하고, 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖가 보충된 SB-배지(예를 들면, 10 ㎖)에서 성장시키고, 수확한 후 PBS(예를 들면, 1 ㎖)에 재현탁시켰다. -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회 반복하여, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, scFv를 함유하는 가용성 주변세포질 단백질이 상청액으로 방출되었다. 원심분리에 의해 손상되지 않은 세포과 세포 찌꺼기를 제거한 후, 인간 항-인간 CD3-scFv를 포함하는 상청액을 수집하여 추가의 검사를 위해 사용하였다.
2.5 CD -특이적 결합제의 확인
CD3입실론의 처음 27 N-말단 아미노산을 N-말단에서 디스플레이하는 이종 단백질을 표면 상에서 발현하는 진핵 세포 상에서 단리된 scFv의 결합을 유동 세포계측법에 의해 시험하였다.
실시예 4에 개시된 바와 같이, 인간 T 세포 수용체 복합체의 성숙한 CD3 입실론 쇄의 N-말단 서열의 처음 아미노산 1-27(아미노산 서열: QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILT; 서열번호 2)은, N-말단이 외부 세포 표면에 위치하도록, 막횡단 단백질 EpCAM의 N-말단으로 융합되었다. 또한, FLAG 에피토프를 N-말단 1-27 CD3입실론 서열과 EpCAM 서열 사이에 삽입하였다. 이러한 융합 생성물을 인간 배아 신장(HEK) 및 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현시켰다.
다른 영장류 종의 성숙한 CD3입실론의 27개 최대(most) N-말단 아미노산을 디스플레이하는 진핵 세포를 다람쥐원숭이(CD3 입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEIGDTTQNPYKVSISGTTVTLT, 서열번호 8), 비단마모셋(CD3입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT, 서열번호 4) 및 솜털머리타마린(CD3입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT, 서열번호 6)과 동일한 방식으로 제조하였다.
유동 세포계측법의 경우, 2.5x105개의 세포를 50 ㎕의 상청액과 함께, 또는 50 ㎕의 2% FCS를 갖는 PBS 중의 5 ㎍/㎖의 정제된 구조체와 함께 배양한다. 50 ㎕의 2% FCS를 갖는 PBS 중의 2 ㎍/㎖의 항-His 항체(Penta-His 항체, BSA 없음, 독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하(Qiagen GmbH) 제품)를 이용하여 구조체의 결합을 검출하였다. 50 ㎕의 2% FCS를 갖는 PBS 중에 1:100으로 희석된 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(독일 햄부르크 소재의 다이아노바(Dianova) 제품)을 제2 단계 시약으로서 사용하였다. FACS스캔(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈(BD biosciences) 제품) 상에서 표본을 측정하였다.
인간 및 다른 영장류(예를 들면, 다람쥐원숭이, 비단마모셋, 솜털머리타마린)의 1차 T 세포 상에서 하기 다음 단락에 기재된 바와 같은 유동 세포계측법에 의해 결합을 항상 확인하였다.
2.6. 비-인간 CD3입실론 특이적 scFv 의 인간/인간화된 등가물의 생성
쥐 항-CD3 scFv의 VH 부위를 인간 항체 생식세포 아미노산 서열에 대해 배열하였다. 비-인간 VH와 가장 근접한 상동성을 가진 인간 항체 생식세포 VH 서열이 선택되었으며, 2 가지 아미노산 서열의 직접적인 배열이 수행되었다. 인간 VH 프레임워크 부위와 상이한 다수의 비-인간 VH의 수많은 프레임워크 잔기가 있었다("서로 다른 프레임워크 위치"). 이들 잔기 중 일부는 표적에 대한 항체의 결합 및 활성에 기여할 수 있다.
쥐 CDR을 함유하고, 선택된 인간 VH 서열과는 다른 모든 프레임워크 위치에서 두 가지 가능성(인간 아미노산 잔기 및 모계 쥐 아미노산 잔기)을 갖는 라이브러리를 구축하기 위해, 변성된 올리고뉴클레오타이드를 합성하였다. 이들 올리고뉴클레오타이드는 서로 다른 위치에서 인간 잔기를 75% 확률로 그리고 쥐 잔기를 25% 확률로 혼입한다. 한 인간 VH의 경우, 약 20 개의 뉴클레오타이드의 터미널 스트레치(terminal stretch)에서 겹치도록 이들 올리고뉴클레오타이드중 6개가 합성되어야 했다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머였다. 올리고뉴클레오타이드 내에서 이후 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실되었다.
이들 프라이머는 전체 V 서열에 걸쳐지는데 필요한 프라이머의 숫자에 따라, 60 내지 90 뉴클레오타이드의 길이를 가질 수 있다.
예를 들면 이들 6 개의 프라이머는 동일한 양(예를 들면, 20 ㎕의 PCR 반응에 1 ㎕의 각각의 프라이머(프라이머 저장액 20 내지 100 μM))으로 혼합되며, PCR 완충액, 뉴클레오타이드 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 이 혼합물을 PCR 사이클러(cycler)에서 94℃에서 3 분, 65℃에서 1 분, 62℃에서 1 분, 59℃에서 1 분, 56℃에서 1 분, 52℃에서 1 분, 50℃에서 1 분 및 72℃에서 10 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 생성물을 아가로스 젤 전기영동시켜 200 내지 400 크기의 생성물을 표준 방법에 따라 젤로부터 분리하였다.
그런 다음, 이 PCR 생성물을 N-말단 및 C-말단의 적당한 클로닝 제한 부위를 혼입하는 프라이머를 이용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오타이드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동법으로 분리하였다. 이런 식으로 충분한 VH DNA 단편을 증폭시켰다. 이 VH 단편은 이제 각각의 서로 다른 프레임워크 위치에서 각각 다른 양의 인간 및 쥐 잔기를 갖는 VH 단편의 새로운 풀(인간화된 VH의 풀)이었다. 쥐 항-CD3 scFv의 VL 영역(인간화된 VL의 풀)에 대해 동일한 절차를 수행하였다.
그런 다음, 인간화된 VH의 풀을 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis에서 인간화된 VL의 풀과 조합하여 기능적 scFv의 라이브러리를 형성하고, 이로부터 -필라멘트 모양의 파지상에 디스플레이된 이후에- 모 비-인간(쥐) 항-CD3 scFv에 대하여 전술된 바와 같이 항-CD3 결합제를 선택, 스크리닝, 확인 및 입증하였다. 그럼 다음, 단일 클론을 바람직한 특성 및 아미노산 서열에 대하여 분석하였다. 인간 생식세포 V-분획과 아미노산 서열 동일성에서 가장 근접하였던 scFv이 바람직하였고, 특히 VH의 CDR I 및 II 및 VL카파의 CDR I 및 II 또는 VL람다의 CDR I 및 II 중에서 적어도 하나의 CDR이 모든 인간 생식세포 V-분획의 가장 근접한 각각의 CDR과 80%를 초과하는 아미노산 서열 동일성을 나타내는 것들이 특히 바람직하다. 항-CD3 scFv를 하기 실시예 9, 16 및 24에서 개시된 바와 같이 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다.
3. 인간 CD3 입실론 쇄의 N-말단 아미노산 1-27을 IgG1 의 Fc -부분으로 융합시킨 재조합 융합 단백질의 생성(1-27 CD3 - Fc )
3.1. 1-27 CD3 - Fc 의 클로닝 및 발현
6 히스티딘 태그(Tag) 뿐아니라 인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부위에 융합된 인간 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 획득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 230 및 229에 열거되어 있다). 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위, 및 이에 이어서 19개 아미노산의 면역글로불린 리더(leader) 펩타이드, 및 이어서 인 프레임인 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 세포외 부분의 처음 27개 아미노산의 코딩 서열, 이어서 인 프레임인 인간 IgG1의 힌지 부위 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 인 프레임인 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다(도 1). 또한, 융합 단백질에 대한 cDNA 코딩의 시작과 끝에 제한 부위가 도입되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 도입된 제한 부위인 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI을 하기 클로닝 절차에서 이용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI를 통해 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 [Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025]에 기재되어 있다)로 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. 제조자 프로토콜에 따라 프리스타일 293 발현 시스템(독일 칼스루헤 소재의 인비트로겐 게엠베하(Invitrogen GmbH) 제품)에서의 형질감염을 위해 서열이 검증된 플라스미드를 이용하였다. 3일 후에, 형질감염체의 세포 배양 상청액을 수확하여 ELISA 분석법으로 재조합 구조체의 존재 여부에 대하여 시험하였다. Fc-감마 단편 특이적 항체인 염소 항-인간 IgG([영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd.) 제품)를 PBS에 5 ㎍/㎖으로 희석하고, 4℃에서 하룻밤 동안 MaxiSorp 96-웰 ELISA 플레이트(독일 바이스바덴 소재의 넝크 게엠베하 앤드 캄파니(Nunc GmbH & Co) 제품) 상으로 웰당 100 ㎕씩 코팅하였다. 웰을 0.05% 트윈 20을 갖는 PBS(PBS/트윈)로 상온(RT)에서 60 분 동안 세척하고, PBS 중의 3% BSA(소 알부민, 팩션(faction) V, 독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH) 제품)로 블록킹하였다. 그런 다음, 웰을 PBS/트윈으로 다시 세척하였으며, 그런 다음, RT에서 60 분 동안 세포 배양 상청액과 함께 배양하였다. 세척을 실시한 이후에, 1% BSA를 갖는 PBS에 1:500으로 희석된 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 항-His6 항체(독일 만하임 소재의 로슈 다이아그노스틱 게엠베하, 로슈 어플라이드 사이언스) 제품)와 함께 RT에서 60 분 동안 항온처리하였다. 이후, 웰을 200 ㎕의 PBS/트윈으로 세척하고, 100 ㎕의 SIGMAFAST OPD(SIGMAFAST OPD[o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드] 기질 용액(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH) 제품)을 제조자 프로토콜에 따라 첨가하였다. 100 ㎕의 1 M H2SO4을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 색채 반응은 PowerWaveX 마이크로플레이트 분광광도계(미국 버몬트 위누스키 소재의 바이오텍 인스크루먼츠 인코포레이티드(BioTek Instruments, Inc.) 제품)에서 490 ㎚에서 측정되었으며, 620 ㎚에서의 바탕값 흡수를 차감하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 음성 대조군으로 사용된 모조(mock)-형질감염된 HEK 293 세포의 무관한 상청액과 비교하였을 때, 구조체의 존재가 명백하게 검출가능하였다.
3.2. 종간특이적 단일쇄 항체의 1-27 CD3-Fc로의 결합 분석법
CD3 입실론에 특이적인 원형질주변적으로 발현된 종간특이적 단일쇄 항체의 정제되지 않은 제조물의 1-27 CD3-Fc로의 결합을 ELISA 분석법으로 시험하였다. Fc-감마 단편 특이적 항체인 염소 항-인간 IgG(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)를 PBS 중에 5 ㎍/㎖으로 희석하고, 4℃에서 하룻밤 동안 MaxiSorp 96-웰 ELISA 플레이트(독일 비에스바덴 소재의 넝크 게엠베하 앤드 캄파니 제품) 상으로 웰당 100 ㎕로 코팅하였다. 웰을 0.05% 트윈 20을 갖는 PBS(PBS/트윈)로 세척하고, RT에서 60 분 동안 3% BSA(소 알부민, 팩션(faction) V, 독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)를 갖는 PBS로 블록킹시켰다. 그런 다음, 웰을 PBS/트윈으로 세척하고, 1-27 CD3-Fc 구조체를 발현하는 세포의 상청액과 함께 RT에서 60분 동안 항온처리하였다. 웰을 PBS/트윈으로 세척하고, 전술된 바와 같은 원형질주변적으로 발현된 종간특이적 단일쇄 항체의 조질 제조물과 함께 항온처리하였다. PBS/트윈으로 세척한 후, 웰을 1% BSA를 갖는 PBS에 1:10000으로 희석된 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 항-Flag M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)와 함께 RT에서 60분 동안 항온처리하였다. 웰을 PBS/트윈으로 세척하고, 제조자 프로토콜에 따라 100 ㎕의 SIGMAFAST OPD(OPD[o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드] 기질 용액(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)과 함께 항온처리하였다. 100 ㎕의 1 M H2SO4으로 색채 반응을 중단시키고, PowerWaveX 마이크로플레이트 분광광도계(미국 버몬트 위누스키 소재의 바이오텍 인스크루먼츠 인코포레이티드 제품)에서 490 ㎚에서 측정하고, 620 ㎚에서의 바탕값 흡수를 차감하였다. 쥐 항 CD3 단일쇄 항체와 비교하였을 때, CD3 입실론에 특이적인 종간특이적 인간 단일쇄 항체의 1-27 CD3-Fc 구조체로의 강력한 결합이 관찰되었다(도 3).
4. 서로 다른 비-침팬지 영장류에서 나온 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 필리핀원숭이에서 나온 EpCAM 으로의 재조합 막횡단 융합 단백질의 생성(1-27 CD3 - EpCAM ).
4.1. 1-27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현
CD3 입실론을 서로 다른 비-침팬지 영장류(마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이) 및 돼지로부터 분리하였다. 플래그 태그된(flag tagged) 필리핀원숭이 EpCAM의 N-말단으로 융합된 성숙한 인간, 보통의 마모셋(Cllithrix jacchus), 솜털머리타마린(Sguinus oedipus), 보통의 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 집돼지(Sus scrofa; 음성 대조군으로 사용)의 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득하였다. 재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 231 내지 240에 열거되어 있다). 먼저 표적 발현 벡터 내에 이미 존재하는 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열과 정확한 판독 프레임으로 융합이 가능하도록 하는 BsrGI 부위, 및 이에 이어서 인 프레임인 성숙한 CD3 입실론 쇄의 세포외 부분의 N-말단 1-27 아미노산의 코딩 서열, 및 이에 이어서 인 프레임인 Flag 태그의 코딩 서열 및 이어서 인 프레임인 성숙한 필리핀원숭이 EpCAM 막횡단 단백질의 코딩 서열을 포함하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다(도 4). 또한, 융합 단백질을 위한 cDNA 코딩의 말단에 제한 부위가 도입되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 BsrGI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 그럼 다음, 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열을 이미 함유하고 있는 pEF DHFR(pEF-DHFR은 [Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(1995) 7021-7025]에 개시되어 있다)로 표기된 플라스미드의 유도체로 BsrGI 및 SalI를 통해 클로닝하였다. 제조자 프로토콜에 따라 175 ㎖ 세포 배양 플라스크 중의 부착성 293-HEK 세포의 경우, MATra-A 시약(독일 괴팅겐 소재의 IBA 게엠베하(IBA GmbH) 제품) 및 12 ㎍의 플라스미드 DNA를 사용하여 293-HEK 세포를 서열 검증된 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포 배양 3일 후에, 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석법을 통해 재조합 막횡단 단백질의 세포 표면 발현 여부에 대해 형질감염체를 시험하였다. 이를 위해, 2.5x105 개 세포를 2% FCS를 갖는 PBS 중의 5 ㎍/㎖인 항-Flag M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)와 함께 배양하였다. 결합된 항체를 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 검출하였다. 표본을 FACScalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다. 형질감염된 세포 상에서 필리핀원숭이 EpCAM과 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐원숭이 및 돼지 CD3 입실론 쇄 각각의 1-27 N-말단 아미노산으로 이루어진 Flag 태그된 재조합 막횡단 융합 단백질의 발현은 명백하게 검출가능하였다(도 5).
4.2. 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 1-27 CD3-EpCAM으로의 결합
원형질주변적으로 발현된 종간특이적 항 CD3 단일쇄 항체의 조질 제조물의 필리핀원숭이 Ep-CAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산으로의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석법으로 시험하였다. 이를 위해, 2.5x105 개의 세포를 원형질주변적으로 발현된 종간특이적 항 CD3 단일쇄 항체의 조질 제조물(제조는 표준 프로토콜에 따라 상술한 바와 같이 수행되었다) 및 음성 대조군으로서의 단일쇄 쥐 항-인간 CD3 항체와 함께 배양하였다. 2차 항체로서 Penta-His 항체(독일 힐데샤임 소재의 퀴아겐 게엠베하 제품)를 2% FCS가 있는 PBS 50 ㎕ 중에서 5 ㎍/㎖로 사용하였다. 항체의 결합을 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 검출하였다. 표본을 FACScalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다. 도 6(a 내지 e)에 도시된 바와 같이, 단일쇄 항체의 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 또는 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질 발현 형질감염체로의 결합이 관찰되었다. 음성 대조군으로 사용된 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 돼지의 1-27 N-말단 CD3 입실론으로 이루어진 융합 단백질에 대한 종간특이적 단일쇄 항체의 결합은 관찰되지 않았다. 항-CD3 단일쇄 항체의 다중-영장류 종간특이성이 관찰되었다. 항 Flag M2 항체 및 종간특이적 단일쇄 항체를 이용하여 얻어진 신호들은 필적할만하며, 이는 종간특이적 단일쇄 항체의 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27으로의 결합 활성을 나타낸다.
5. 인간 CD3 입실론 쇄 및 그 알라닌 돌연변이체로 형질감염된 마우스 세포 의 알라닌-스캐닝에 의한 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 결합 분석
5.1. 인간 야생형 CD3 입실론의 클로닝 및 발현
인간 CD3 입실론 쇄의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 구하였다(인간 CD3 입실론 쇄의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 242 및 241에 열거되어 있다). 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 인간 CD3 입실론에 대한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에서의 제한부위를 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 도입된 제한 부위인 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 그럼 다음, 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI를 통해 pEF NEO로 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. pEF NEO는 종래의 분자 클로닝에 의해 DHFR의 cDNA를 네오마이신 내성의 cDNA로 교체함으로써 pEF DHFR([Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025])에서 유래되었다. 서열 검증된 플라스미드를 이용하여 37℃, 95% 습도 및 7% CO2에서 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% HEPES, 1% 피루브산염, 1% 비필수 아미노산(모두 독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게(Biochrom AG) 제품)으로 보충된 안정화된 L-글루타민이 있는 RPMI에서 배양된 쥐 T 세포주 EL4(ATCC 번호. TIB-39)를 형질감염시켰다. 제조자 프로토콜에 따라 SuperFect 형질감염 시약(독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하 제품) 및 2 ㎍의 플라스미드 DNA를 사용하여 형질감염을 수행하였다. 24 시간 이후에, 세포를 PBS로 세척하고, 선택을 위해 600 ㎍/㎖의 G418(오스트리아 파싱 소재의 PAA 래보레이토리즈 게엠베하(PAA Laboratories GmbH) 제품)가 보충된 전술된 세포 배양 배지에서 다시 배양시켰다. 형질감염시킨 지 16일 내지 20일 후에 내성 세포의 외향성장(outgrowth)이 관찰되었다. 추가의 7일 내지 14일 후에, 인간 CD3 입실론의 발현 여부에 대하여 세포를 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석법으로 시험하였다. 2.5x105 개의 세포를 2% FCS가 있는 PBS 중의 5 ㎍/㎖의 항-인간 CD3 항체 UCHT-1(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)와 함께 배양하였다. 항체의 결합을 2% FCS를 갖는 PBS 중에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 검출하였다. 표본을 FACSCalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다. 형질감염된 EL4 세포 상에서 인간 야생형 CD3의 발현이 도 7에 도시되어 있다.
5.2. IgG1 항체로서의 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 클로닝 및 발현
종간특이적 단일쇄 항-CD3 항체의 개선된 검출 수단을 제공하기 위하여, H2C HLP, A2J HLP 및 E2M HLP를 쥐 IgG1 및 인간 람다 불변 영역을 갖는 IgG1 항체로 전환시켰다. 각각의 IgG 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 cDNA 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다. 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 및 이어서 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드(서열번호 244 및 243), 및 이어서 인 프레임인 각각의 중쇄 가변 영역 또는 각각의 경쇄 가변 영역의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 쥐 IgG1의 중쇄 불변 영역의 코딩 서열(서열번호 246 및 245) 또는 인간 람다 경쇄 불변 영역의 코딩 서열(서열번호 248 및 247)을 각각 함유하도록 각각의 특이성에 대한 유전자 합성 단편을 설계하였다. 융합 단백질을 위한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에 제한 부위를 도입하였다. 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI인 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 중쇄 구조체의 경우 pEF DHFR([Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025])로 표기된 플라스미드, 및 경쇄 구조체의 경우 pEF ADA(pEF ADA는 [Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50(3), (2001), 141-50]에 개시되어 있다)으로 EcoRI 및 SalI를 통해 클로닝하였다. 제조자 프로토콜에 따른 프리스타일 293 발현 시스템(독일 칼스루헤 소재의 인비트로겐 게엠베하 제품)에서 각각의 경쇄 및 중쇄 구조체의 공동-형질감염에 서열 검증된 플라스미드를 이용하였다. 3일 후에 형질감염체의 세포 배양 상청액을 수확하여 알라닌-스캐닝 실험에 이용하였다.
5.3. 알라닌 스캐닝을 위한 인간 CD3 입실론의 알라닌 돌연변이체의 클로닝 및 발현
성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 세포외 도메인의 아미노산 1-27의 각각의 아미노산에 대해 인간 CD3 입실론의 야생형 서열의 하나의 코돈을 알라닌을 코딩하는 코돈(GCC)으로 교환한 인간 CD3 입실론 쇄를 코딩하는 27개 cDNA 단편을 유전자 합성에 의해 수득하였다. 교환된 코돈을 제외하고는, cDNA 단편은 전술된 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 동일하였다. 전술된 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 비교하였을 때, 각각의 구조체에서 하나의 코돈만이 교환되었다. 제한 부위 EcoRI 및 SalI을 야생형 구조체와 비교하였을 때 동일한 위치에서 cDNA 단편로 도입하였다. 모든 알라닌-스캐닝 구조체를 pEF NEO로 클로닝하였고, 서열 검증된 플라스미드를 ELA 세포로 형질감염시켰다. 형질감염체의 형질감염 및 선택은 상술된 바와 같이 수행되었다. 그 결과, 인간 CD3 입실론 쇄의 첫번째 아미노산인 위치 1에서의 글루타민(Q, Gln)이 알라닌으로 대체된 발현된 구조체의 패널을 수득하였다. 알라닌으로 대체된 마지막 아미노산은 성숙한 인간 야생형 CD3 입실론의 위치 27에서의 트레오닌(T, Thr)이었다. 글루타민 1과 트레오닌 27 사이의 각각의 아미노산에 대해 야생형 아미노산이 알라닌으로 교환된 형질감염체를 생성하였다.
5.4. 알라닌-스캐닝 실험
5.2에 개시된 키메라 IgG 항체 및 CD3 입실론에 특이적인 종간특이적 단일쇄 항체를 알라닌-스캐닝 실험으로 시험하였다. 5.3에 기재된 바와 같은 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체 구조체로 형질감염된 EL4 세포주에 대한 항체의 결합을 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석법으로 시험하였다. 2.5x105 개 세포 각각의 형질감염체를 키메라 IgG 항체를 함유하는 세포 배양 상청액 50 ㎕와 함께 또는 원형질주변적으로 발현된 단일쇄 항체의 조질 제조물 50 ㎕와 함께 배양하였다. 원형질주변적으로 발현된 단일쇄 항체의 조질 제조물과 함께 배양된 표본의 경우, 2% FCS를 갖는 PBS 50 ㎕중의 5 ㎍/㎖의 항-Flag M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하)를 2차 항체로서 사용하였다. 키메라 IgG 항체와 함께 배양한 표본의 경우, 2차 항체는 필요하지 않았다. 모든 표본에 대하여, 항체 분자의 결합을 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 검출하였다. 표본을 FACSCalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다. 키메라 IgG 분자 또는 종간특이적 단일쇄 항체의 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주으로의 차등 결합(differential binding)이 검출되었다. 아이소타입 대조군 또는 무관한 특이성의 원형질주변적으로 발현된 단일쇄 항체의 조질 제조물을 각각 음성 대조군으로 사용하였다. 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체의 발현량에 대한 음성 대조군으로서 UCHT-1 항체를 사용하였다. 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 15에서의 티로신, 위치 17에서의 발린, 위치 19에서의 이소류신, 위치 24에서의 발린 또는 위치 26에서의 류신의 아미노산에 대한 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주의 경우, 극히 낮은 발현량(데이터는 도시하지 않음)으로 인하여 평가하지 않았다. 종간특이적 단일쇄 항체 및 키메라 IgG 형식인 단일쇄 항체의 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주로의 결합이, 모든 표본의 각각의 기하 평균 형광 값에서 각각의 음성 대조군의 기하 평균 형광 값을 뺀 임의의 단위로 표현된 상대적 결합으로서 도 8(a 내지 d)에 도시되어 있다. 그런 다음, 서로 다른 발현 수준을 보상하기 위하여, 일부 형질감염체에 대한 모든 표본값을 각각의 형질감염체에 대한 UCHT-1 항체의 기하 평균 형광값으로 나누었다. 특이성의 값을 야생형 표본값과 비교하기 위해, 각각의 특이성의 모든 표본값을 야생형 표본값으로 최종적으로 나누어서, 야생형 표본값을 1의 임의의 단위의 결합 값으로 설정하였다.
사용된 계산을 하기 식에 상세히 나타내었다:
Figure 112011031599610-pct00011
상기 식에서,
value _ Sample은 도 8(a 내지 d)에 나타나 있는 특정 알라닌-돌연변이체에 대한 특정 항-CD3 항체의 결합 정도를 나타내는 임의의 단위의 결합값을 의미하며,
Sample은 특정 알라닌-스캐닝 형질감염체에 대해 분석된 특정 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광값을 의미하며,
neg _ Contr .은 특정 알라닌-돌연변이체 상에서 분석된 음성 대조군에 대해 수득된 기하 평균 형광값을 의미하며,
UCHT -1은 특정 알라닌-돌연변이체 상에서 분석된 UCHT-1 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광값을 의미하며,
WT는 야생형 형질감염체 상에서 분석된 특정 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광값을 의미하며,
x는 각각의 형질감염체를 나타내며,
y는 각각의 항-CD3 항체를 나타내며,
wt는 각각의 형질감염체가 야생형임을 나타낸다.
도 8(a 내지 d)에서 볼 수 있는 바와 같이, IgG 항체 A2J HLP는 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 4에서의 아스파라긴, 위치 23에서의 트레오닌 및 위치 25에서의 이소류신 아미노산의 경우, 결합의 명백한 손실을 나타낸다. 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산의 경우, IgG 항체 A2J HLP의 결합이 완전히 상실된 것으로 관찰되었다. IgG 항체 E2M HLP는, 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 4에서의 아스파라긴, 위치 23에서의 트레오닌 및 위치 25에서의 이소류신인 아미노산의 경우, 결합의 명백한 상실을 나타내었다. IgG 항체 E2M HLP는 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산 아미노산의 경우 결합이 완전히 상실된 것으로 나타났다. IgG 항체 H2C HLP는 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 4에서의 아스파라긴 아미노산의 경우 결합이 중간정도 상실되는 것으로 나타났고, 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산 아미노산의 경우 결합이 완전히 상실되는 것으로 나타났다. 단일쇄 항체 F12Q HLP는 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산 및 위치 3에서의 글리신 그리고 성숙한 CD3 입실론 쇄의 위치 5에서의 글루탐산 아미노산의 경우 결합이 본질적으로 완전히 상실되는 것으로 나타났다.
6. 종간특이적 항- CD3 결합 분자 H2C HLP 의, 쥐 T 세포주 EL4 로 형질감염된 N-말단 His6 태그가 있고 없는 인간 CD3 입실론 쇄로의 결합 분석
6.1 N-말단 여섯 히스티딘 태그( His6 태그)가 있는 인간 CD3 입실론 쇄의 클 로닝 및 발현
N-말단 His6 태그가 있는 인간 CD3 입실론 쇄를 코딩하는 cDNA 단편을 유전자 합성에 의해 수득하였다. 먼저 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 및 이어서 인 프레임인 19개 아미노산의 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 His6 태그의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 코딩 서열(구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호 256 및 255에 열거되어 있다)을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 또한, cDNA의 시작 및 말단에 제한 부위를 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 도입된 제한 부위인 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI을 클로닝 절차에서 사용하였다. 그럼 다음, 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성 단편을 EcoRI 및 SalI를 통해 pEF-NEO(상술한 바와 같음)라 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 이용하여 쥐 T 세포주 EL4를 형질감염시켰다. 형질감염체의 형질감염 및 선택을 전술된 바와 같이 수행하였다. 세포 배양 34일 후에, 형질감염체를 하기 개시된 분석법에 이용하였다.
6.2. 종간특이적 항- CD3 결합 분자 H2C HLP 의 N-말단 His6 태그가 있고 없는 인간 CD3 입실론 쇄로의 결합
CD3 입실론에 특이적인 결합 특이성을 갖는 키메라 IgG 항체인 H2C HLP를 N-말단 His6 태그가 있고 없는 인간 CD3 입실론으로의 결합에 대해 시험하였다. 항체의 His6-인간 CD3 입실론 및 야생형 인간 CD3 입실론으로 형질감염된 EL4 세포주 각각으로의 결합을 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석법에 의해 시험하였다. 2.5x105 개의 세포의 형질감염체를 키메라 IgG 항체를 함유하는 세포 배양 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS를 갖는 PBS 중의 5 ㎍/㎖의 각각의 대조군 항체 50 ㎕와 함께 배양하였다. 음성 대조군으로 적절한 아이소타입 대조군을 사용하고, 구조체 발현을 위한 양성 대조군으로 CD3 특이적 항체 UCHT-1을 사용하였다. 항체의 결합을 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 검출하였다. 표본을 FACSCalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다. 야생형 인간 CD3 입실론으로 형질감염된 EL4 세포주와 비교하였을 때, N-말단 His6 태그를 갖는 인간-CD3 입실론에 대한 결합 특이성을 갖는 키메라 IgG인 H2C HLP의 명확한 결합 손실이 검출되었다. 이러한 결과는 CD3 입실론의 자유 N-말단이 종간특이적 항-CD 결합 특이성 H2C HLP이 인간 CD3 입실론 쇄로 결합하는데 필수적임을 보여주었다(도 9).
7. 인간 MCSP 의 C-말단, 막횡단 및 절두된 ( truncated ) 세포외 도메인의 클 로닝 및 발현
인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인(아미노산 1538 내지 2322)의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득하였다(인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인(인간 D3로 표기됨) 발현용 재조합 구조체의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 250 및 249에 열거되어 있다). 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 및 이어서 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 FLAG 태그, 및 이어서 인 프레임인 클로닝 목적의 일부 제한 부위를 함유하고 9개 아미노산 인공 링커(SRTRSGSQL)를 코딩하는 서열, 및 이어서 인 프레임인 인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. DNA 단편의 시작 및 말단에 제한 부위를 도입하였다. 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI인 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 단편을 EcoRI 및 SalI로 분해시키고, 표준 프로토콜을 따라 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 [Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025]에 기재되어 있다)로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 이용하여 CHO/dhfr- 세포(ATCC 번호. CRL 9096)를 형질감염시켰다. 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게로부터 구입하였음), 및 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘의 최종 농도의 세포 배양 등급 시약(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)의 저장 용액에서 나온 뉴클레오사이드로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640 중에서 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에서 세포를 배양시켰다. 제조자의 프로토콜에 따라 PolyFect 형질감염 시약(독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하 제품) 및 5 ㎍의 플라스미드 DNA를 사용하여 형질감염시켰다. 24 시간 동안 배양한 이후에, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 안정화된 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오사이드를 함유하지 않고, 이에 의해 형질감염된 세포에 대하여 선택이 적용되었다. 형질감염한 후 약 14일 후에, 내성 세포의 외향성장이 관찰되었다. 7 내지 14일 동안 추가 배양한 후, 형질감염체를 FACS 분석에 의해 구조체의 발현에 대해 시험하였다. 2.5x105 개의 세포를 2% FCS를 갖는 PBS에서 5 ㎍/㎖로 희석된 항-Flag-M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품) 50 ㎕와 함께 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 항체의 결합을 검출하였다. 표본을 FACSCalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다.
8. 짧은꼬리원숭이 MCSP 의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인의 클로닝 및 발현
짧은꼬리원숭이 MCSP(짧은꼬리원숭이 D3으로 표기됨)의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인의 cDNA 서열을 하기 반응 조건을 사용하여 짧은꼬리원숭이 피부 cDNA(Cat 번호. C1534218-Cy-BC; 독일 하이델베르크 소재의 바이오캣 게엠베하(BioCat GmbH) 제품) 상에서 3번의 PCR의 세트에 의해 수득하였다: 94℃에서 3 분의 1 사이클, 94℃에서 0.5 분, 52℃에서 0.5 분 및 72℃에서 1.75 분으로 40 사이클, 72℃에서 3 분의 최종 사이클. 하기 프라이머를 사용한다:
진행방향 프라이머: 5'-GATCTGGTCTACACCATCGAGC-3' (서열번호 361)
역방향 프라이머: 5'-GGAGCTGCTGCTGGCTCAGTGAGG-3' (서열번호 362)
진행방향 프라이머: 5'-TTCCAGCTGAGCATGTCTGATGG-3' (서열번호 363)
역방향 프라이머: 5'-CGATCAGCATCTGGGCCCAGG-3' (서열번호 364)
진행방향 프라이머: 5'-GTGGAGCAGTTCACTCAGCAGGACC-3' (서열번호 365)
역방향 프라이머: 5'-GCCTTCACACCCAGTACTGGCC-3' (서열번호 366)
이들 PCR은 PCR 프라이머를 사용한 표준 프로토콜에 따라 단리되고 서열분석된 3개의 오버래핑(overlapping) 단편(A: 1-1329, B: 1229-2428, C: 1782-2547)을 생성하였으며, 이에 의해 C-말단 도메인의 코딩 서열의 74 염기쌍 업스트림에서 정지 코돈의 121 염기쌍 다운스트림까지의 짧은꼬리원숭이 MCSP의 cDNA 서열의 2547 염기쌍 부분(짧은꼬리원숭이 MCSP의 이 부분의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 252 및 251에 열거되어 있다)을 제공하였다. 하기 반응 조건을 이용한 또 다른 PCR을 이용하여 전술된 반응 A 및 B의 PCR 생성물을 융합하였다: 94℃에서 3 분의 1 사이클, 94℃에서 1 분, 52℃에서 1 분 및 72℃에서 2.5 분으로 10 사이클, 72℃에서 3 분의 최종 사이클. 하기 프라이머를 사용한다:
진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00012
(서열번호 367)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00013
(서열번호 368)
짧은꼬리원숭이 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인을 코딩하는 cDNA 단편의 시작 및 말단에 제한 부위를 도입하도록 이 PCR에 대한 프라이머를 설계하였다. 5' 말단의 MfeI 및 3' 말단의 SalI인 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 그런 다음, 인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인을 대체함으로써, PCR 단편을 전술된 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)의 EcoRI/MfeI 단편을 함유하는 블루스크립트(Bluescript) 플라스미드로 MfeI 및 SalI를 통해 클로닝하였다. 유전자 합성 단편은 짧은꼬리원숭이 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인을 코딩하는 cDNA의 5' 말단에 대해 인 프레임인 인공 링커(SRTRSGSQL)뿐 아니라 면역글로불린 리더 펩타이드 및 Flag 태그의 코딩 서열을 함유하였다. 이 벡터를 이용하여 CHO/dhfr-세포(ATCC 번호. CRL 9096)를 형질감염시켰다. 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에서 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게 제품), 및 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘의 최종 농도로의 세포 배양 등급 시약(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)의 저장용 용액으로부터 나온 뉴클레오사이드로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640 중에서 세포를 배양하였다. 제조자 프로토콜에 따라 PolyFect 형질감염 시약(독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하 제품) 및 5 ㎍의 플라스미드 DNA를 사용하여 형질감염시켰다. 24 시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 안정화된 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오사이드를 함유하지 않았으며, 이에 의해 형질감염된 세포에 대해 선택이 적용되었다. 형질감염된지 약 14 일 후에, 내성 세포의 외향성장이 관찰되었다. 7 내지 14일 동안 추가로 배양한 후, 형질감염체를 FACS를 통해 재조합 구조체의 발현에 대해 시험하였다. 2.5x105 개의 세포를 2% FCS를 갖는 PBS에서 5 ㎍/㎖로 희석된 항-Flag-M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품) 50 ㎕와 함께 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 결합된 항체를 검출하였다. 표본을 FACScalibur(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정하였다.
9. MCSP 및 CD3 종간특이성 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특성화
인간의 그리고 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론에 종간특이적인 결합 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 비-침팬지 영장류 MCSP에 종간특이적인 결합 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 하기 표 1에 설명된 바와 같이 설계하였다:
MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 형식
서열번호
(뉴클레오타이드/단백질)		 단백질 구조체의 형식
(N ->C)
190/189 MCSP-G4 HL x H2C HL
192/191 MCSP-G4 HL x F12Q HL
194/193 MCSP-G4 HL x I2C HL
196/195 MCSP-G4 HLP x F6A HLP
198/197 MCSP-G4 HLP x H2C HLP
202/201 MCSP-G4 HLP x G4H HLP
206/205 MCSP-G4 HLP x E1L HLP
208/207 MCSP-G4 HLP x E2M HLP
212/211 MCSP-G4 HLP x F12Q HL
214/213 MCSP-G4 HLP x I2C HL
216/215 MCSP-D2 HL x H2C HL
218/217 MCSP-D2 HL x F12Q HL
220/219 MCSP-D2 HL x I2C HL
222/221 MCSP-D2 HLP x H2C HLP
224/223 MCSP-F9 HL x H2C HL
226/225 MCSP-F9 HLP x H2C HLP
228/227 MCSP-F9 HLP x G4H HLP
318/317 MCSP-A9 HL x H2C HL
320/319 MCSP-A9 HL x F12Q HL
322/321 MCSP-A9 HL x I2C HL
324/323 MCSP-C8 HL x I2C HL
328/327 MCSP-B7 HL x I2C HL
326/325 MCSP-B8 HL x I2C HL
330/329 MCSP-G8 HL x I2C HL
332/331 MCSP-D5 HL x I2C HL
334/333 MCSP-F7 HL x I2C HL
336/335 MCSP-G5 HL x I2C HL
338/337 MCSP-F8 HL x I2C HL
340/339 MCSP-G10 HL x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 MCSP D3에 종간특이적인 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간특이적인 VH 및 VL 도메인을 함유하는 전술된 구조체를 유전자 합성에 의해 수득하였다. 유전자 합성 단편이 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 이어서 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드, 및 이어서 인 프레임인 각각의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 히스티딘6-태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 포함하도록 설계하였다. 또한, 유전자 합성 단편은 적당한 N- 및 C-말단 제한 부위가 도입되도록 설계되었다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜([Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)])에 따라 제한 부위를 통해 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. 구조체를 전기천공법으로 DHFR-부족 CHO-세포(ATCC 번호. CRL 9096)로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염시키거나 표준 프로토콜에 따라 일시적인 방식으로 HEK 293(인간 배아 신장 세포, ATCC 번호: CRL-1573)으로 형질감염시켰다.
DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 최종 농도를 최대 20 nM으로 증가시켜 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다. 정지상 배양액을 2회 계대 배양한 후, 세포를 뉴클레오사이드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; 하이클론(HyClone) 제품)로 충진된 롤러 병에서 7일 동안 성장시킨 후 수확하였다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고, 발현된 단백질을 포함하는 상청액을 -20℃에서 저장하였다.
악타 익스플로러 시스템(Akta Explorer System)(GE 헬쓰케어 시스템스) 및 유니콘(Unicorn: 등록상표) 소프트웨어를 크로마토그래피에 사용하였다. 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 부하된 프랙토겔(Fractogel) EMD 킬레이트(등록상표)(메르크)를 사용하여 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피("IMAC")를 수행하였다. 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 컬럼을 평형화시켰고, 세포 배양 상청액(500 ㎖)을 3 ㎖/min의 유량으로 칼럼(10 ㎖)에 부하하였다. 칼럼을 완충액 A로 세척하여 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 하기의 2 단계 구배의 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 이용하여 결합된 단백질을 용리시켰다:
단계 1: 칼럼 체적 6배의 20% 완충액 B
단계 2: 칼럼 체적 6배의 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획을 추가 정제를 위해 모았다. 모든 화학물질은 연구 등급이며 시그마(다이센호펜 소재) 또는 메르크(다름스타트 소재)로부터 구입한 것이었다.
이퀴(Equi)-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 하이로드 16/60 슈퍼덱스 200(HiLoad 16/60 Superdex 200) 제조급 칼럼(GE/아머샴)에서 젤 여과 크로마토그래피를 수행하였다. 검출을 위해 용리된 단백질 표본(유량 1 ㎖/min)을 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏하였다. 정제하기 전에, 분자량 측정(분자량 마커 키트, 시그마 MW GF-200)을 위해 컬럼을 보정하였다. OD280 ㎚를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
미리 만들어진(pre-cast) 4 내지 12% 비스 트리스(Bis Tris) 젤(인비트로겐 제품)을 이용한 환원 조건 하의 SDS PAGE에서 정제된 이중특이적 단일쇄 항체 단백질을 분석하였다. 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 표본을 제조하고 사용하였다. 멀티마크(MultiMark) 단백질 표준(인비트로겐 제품)을 사용하여 분자량을 측정하였다. 젤을 콜로이드성 쿠마씨(인비트로겐의 프로토콜)를 이용하여 염색하였다. 단리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정하였을 때 95%를 초과한다.
이중특이적 단일쇄 항체는 인산염 완충 식염수(PBS) 중에서 젤 여과에 의해 측정하였을 때 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 갖는다. 모든 구조체를 본 방법에 따라 정제하였다.
제조자가 제공한 프로토콜에 따라 옵티트란(Optitran: 등록상표) BA-S83 막 및 인비트로겐 블랏 모듈을 사용하여 웨스턴 블랏을 수행하였다. 항-His 태그 항체(펜타히스, 퀴아겐 제품)를 이용하여 이중특이적 단일쇄 항체 단백질 항체를 검출하였다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(시그마)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체를 2차 항체로서 사용하고, BCIP/NBT(시그마)를 기질로서 사용하였다. 정제된 이중특이적 단일쇄 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
다르게는, 구조체를 DHFR 부족 CHO 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 요약하면, 구조체당 4 x 105 개의 세포를 형질감염시키기 하루 전에 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에서 글루타민으로 안정화되고, 10% 우태 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 및 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘의 최종 농도까지의 세포 배양급 시약(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)의 저장 용액으로부터 나온 뉴클레오사이드로 보충되어 있는 3㎖의 RPMI 1640 모든 배지에서 배양하였다. 제조자 프로토콜에 따라 푸겐(Fugene) 6 형질감염 시약(로슈, # 11815091001)를 사용하여 형질감염시켰다. 94 ㎕의 OptiMEM 배지(인비트로겐 제품)와 6 ㎕의 푸겐 6을 혼합하고, 상온에서 5 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 구조체당 1.5 ㎍의 DNA를 첨가하고, 혼합하고, 상온에서 15 분 동안 항온처리하였다. 그 동안, DHFR 부족 CHO 세포를 1x PBS로 세척하고, 1.5 ㎖의 RPMI 1640 모든 배지에 재현탁시켰다. 형질감염 혼합물을 600 ㎕의 RPMI 1640 모든 배지에 희석하고, 세포에 첨가하고, 37℃, 95% 습도 및 7% CO2에서 하룻밤 동안 배양하였다. 형질감염 다음날에, 각 접근법의 배양 부피는 5 ㎖의 RPMI 1640 모든 배지로 늘어났다. 상청액을 배양 3일 후에 수확하였다.
10. MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 및 CD3 각각에 결합하는 능력에 대한 종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 기능을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인간 MCSP D3(실시예 7에 개시된 바와 같음)으로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈바이그 소재, ACC483)를 사용하여 인간 항원으로의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원에 대한 결합 반응성을 생성된 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 형질감염체(실시예 8에 기술됨) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; [Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61]에 공개됨)를 사용하여 시험하였다. 각 세포주의 200,000개 세포를 50 ㎕의 종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 정제된 단백질(2 ㎍/㎖) 또는 상기 종간특이적 이중특이적 항체 구조체를 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양 상청액과 함께 얼음 상에서 30 분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS를 갖는 PBS로 2 회 세척하고, 구조체의 결합을 쥐 항-His 항체(펜타 히스 항체; 퀴아겐 제품; 50 ㎕의 2% FCS를 갖는 PBS에 1:20으로 희석됨)를 이용하여 검출하였다. 세척한 후, 결합된 항-His 항체를 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 피코에리트린에 컨쥬게이트된 Fc 감마-특이적 항체(디아노바 제품)로 검출하였다. 형질감염되지 않은 CHO 세포의 상청액을 T 세포주로의 결합에 대한 음성 대조군으로 사용하였다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일쇄 구조체를 MCSP-D3 형질감염된 CHO 세포로의 결합에 대한 음성 대조군으로 사용하였다.
유동 세포계측을 FACS-캘리버(Calibur) 장치에서 수행하였다; 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(하이델베르크 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈(Becton Dickinson biosciences) 제품). FACS 염색 및 형광 세기의 측정을 [Current Protocols in Immunology, Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002]에 개시된 바와 같이 수행하였다.
MCSP D3에 종간특이적이고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간특이적인 상기 열거된 단일쇄 분자의 이중특이적 결합이 도 10, 11, 12 및 39에 도시된 바와 같이 명백하게 검출가능하였다. FACS 분석에서, 모든 구조체는 각각의 음성 대조군과 비교하였을 때 CD3 및 MCSP D3으로의 결합을 나타내었다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 MCSP D3 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간특이성이 입증되었다.
11. MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성
생산된 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성을 실시예 7 및 8에 개시된 MCSP D3 양성 세포주를 사용한 생체외 세포독성 분석법에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의해 분석하였다. 효과기 세포로서, 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC, 자극된 인간 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 각각의 도면에서 명시된 바와 같이 사용하였다.
자극된 CD4/CD56 고갈된 PBMC를 하기와 같이 생성하였다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, 크렘스뮌스터 소재의 그라이너 바이오원 게엠베하(Greiner bio-one GmbH) 제품)를 1 ㎍/㎖의 최종 농도의 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예를 들면, OKT3, 오토클론(Othoclone) 제품)로 37℃에서 1 시간 동안 코팅하였다. PBS를 이용한 1회의 세척 단계에 의해 결합되지 않은 단백질을 제거하였다. 표준 프로토콜에 따른 피콜(Ficoll) 구배 원심분리에 의해 신선한 PBMC를 말초 혈액(30 내지 50 ㎖의 인간 혈액)으로부터 단리하였다. 3 x 107 내지 5 x 107 개의 PBMC를 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(키론 소재의 프롤루킨(Proleukin) 제품)으로 안정화된 120 ㎖의 RPMI 1640로 채워진 사전코팅된 페트리 접시에 첨가하고, 2일 동안 자극하였다. 제3일에 세포를 수집하고, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. 20 U/㎖의 최종 농도의 IL-2를 첨가하고, 세포를 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양하였다. 표준 프로토콜에 따라 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포를 고갈시킴으로써 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)가 풍부해졌다.
표적 세포를 PBS로 2회 세척하고, 37℃에서 45 분 동안 100 ㎕의 최종 부피의 50% FCS를 갖는 RPMI 중에서 11.1 MBq 51Cr로 라벨링시켰다. 그런 다음, 라벨링된 표적 세포를 5 ㎖의 RPMI로 3회 세척한 후, 세포독성 분석에서 사용하였다. 분석은 10:1의 E:T 비를 갖는 총 부피 250 ㎕의 보충된 RPMI(상기와 같음)에서 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 1 ㎍/㎖의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 이의 3배 희석액 20 개를 이용하였다. 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체분자를 함유하는 상청액을 사용할 경우, 이의 2 배 희석액 21 개 및 이의 3 배 희석액 20개를 각각 짧은꼬리원숭이 및 인간 세포독성 분석을 위해 사용하였다. 분석 시간은 18 시간이며, 세포독성은 최대 세포 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 세포 용해(효과기 세포 없음)의 차이와 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 위자드(Wizard) 3" 감마선 계측기(독일 쾰른 소재의 퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈 게엠베하(Perkin Elmer Life Sciences GmbH) 제품)를 사용하여 상청액 중의 크롬 활성을 측정하였다. 윈도우용 프리즘(Prism) 4(미국 캘리포니아 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.) 제품, 버전 4.02)를 사용하여 실험 데이터를 분석하였다. 소프트웨어에 의해 측정하였을 때 S자 모양의 투여량 반응 곡선은 일반적으로 0.90을 초과한 R2 값을 갖는다. 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값을 생물활성의 비교에 이용하였다.
도 13 내지 17 및 40에 도시된 바와 같이, 생성된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체 모두가 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 자극된 PBMC에 의해 유도된 인간 MCSP D3 양성 표적 세포, 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유도된 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 양성 표적 세포에 대해 세포독성 활성을 나타내었다.
12. MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 혈장 안정성
생산된 이중특이적 단일쇄 항체의 인간 혈장에서의 안정성을 이중특이적 단일쇄 항체를, 50% 인간 혈장에서 37℃ 및 4℃에서 24 시간 항온처리한 후 생물활성을 시험함으로써 분석하였다. 표적으로 MCSP 양성 CHO 세포주(실시예 14 또는 15에 따라 클로닝된 MCSP를 발현)를 이용하고, 효과기 세포로서 자극된 인간 CD3 양성 T 세포를 이용하는 크롬 51(51Cr) 방출 생체외 세포독성 분석법에서 생물활성을 연구하였다.
전술된 바와 같은 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 이용하여 각각 37℃ 및 4℃에서 24 시간 동안 50% 인간 혈장과 함께 항온처리된 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성을 혈장이 첨가되지 않거나 분석 직전에 동일한 양의 혈장과 혼합된 이중특이적 단일쇄 항체와 비교하였다.
도 18 및 표 2에 도시된 바와 같이, G4 H-L x I2C H-L, G4 H-L x H2C H-L 및 G4 H-L x F12Q H-L 이중특이적 항체의 생물활성은 혈장을 첨가하지 않거나 생물활성 시험 직전에 혈장이 첨가된 대조군과 비교하였을 때 유의하게 감소되지 않았다.
혈장이 첨가되고 첨가되지 않은 이중특이적 항체의 생물활성
구조체 혈장 없음 혈장 있음 혈장 37℃ 혈장 4℃
G4 H-L x I2C　H-L 300 796 902 867
G4 H-L x H2C　H-L 496 575 2363 1449
G4 H-L x F12Q H-L 493 358 1521 1040
13. 종래의 즉, 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 향한 CD3 결합 분자로의 최초 노출에 의해 순환 표적 세포 부재 시의 순환 T 세포의 재분포가 치료 개시와 관련된 이상 반응에 대한 주요 위험 인자이다.
종래의 CD3 결합 분자를 사용한 치료의 개시 후에 B-세포 비호지킨 림프종(B- NHL ) 환자에서의 T 세포 재분포
종래의 CD19xCD3 결합 분자는 이중특이적인 탠덤(tandem) scFv 형식의 CD3 결합 분자이다([Loffler, 2000, Blood, Volume 95, Number 6] 또는 제WO 99/54440호). 이는 (i) 정상 및 악성 인간 B 세포의 표면상의 CD19 및 (ii) 인간 T 세포상의 CD3을 향한 2 개의 서로 다른 결합 부분으로 이루어진다. T 세포 상의 CD3을 B 세포 상의 CD19와 가교결합시킴으로써, 이 구조체는 T 세포의 세포독성 활성에 의한 정상 및 악성 B 세포의 재지시된(redirected) 세포 용해를 촉발시킨다. 이런 종래의 CD3 결합 분자에 의해 인식되는 CD3 에피토프는 CD3 입실론 쇄 상에 국소화되어 있고, 여기서 CD3 에피토프는 입실론 쇄의 나머지 내부에 파묻혀있을 때만 정확한 입체 형태를 취하고, 입실론 쇄의 CD3 감마 또는 델타 쇄중 하나와의 이종이량체화에 의해 정확한 위치로 유지된다. 이러한 고도로 컨텍스트 의존적인 에피토프와 종래의 CD3 결합 분자(예를 들면, [Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6] 또는 제WO 99/54440호 참조)와의 상호작용은 (심지어 임의의 가교결합없이 순수한 1가 방식으로 일어나는 경우에조차도) CD3의 입체형태에서 알로스테릭 변화를 유도하여 다르게는 CD3 입실론의 세포질 도메인 내부에 숨겨져 있을 프롤린-풍부 부위를 노출시킬 수 있다. 일단 노출되면, 프롤린-풍부 부위는 추가의 세포내 신호를 촉발할 수 있는 신호 전달 분자 Nck2를 소집할 수 있다. 비록 이것이 완전 T 세포 활성화(이는 예를 들면 B 세포 표면 상의 여러 CD19 분자에 의한 T 세포 상의 여러 CD3 분자에 결합된 여러 항-CD3 분자를 가교결합시킴으로써 T 세포 표면 상의 여러 CD3 분자의 가교결합을 절대적으로 필요로 한다)에 충분하지는 않지만, 종래의 CD3 결합 분자의 CD3 입실론 상의 그의 컨텍스트 의존성 에피토프와의 순수한 1가 상호작용이 신호전달의 측면에서는 T 세포에 대해 여전히 불활성인 것은 아니다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, (당 분야에 공지된) 1가의 종래의 CD3 결합 분자는, CD3 가교결합에 이용가능한 순환 표적 세포가 없는 경우에 조차도, 인간에게 주입되었을 때 일부 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 본질적으로 순환 CD19-양성 B 세포를 갖지 않는 B-NHL 환자에게 1가의 종래의 CD19xCD3 결합 분자를 정맥내 주입하였을 때 중요한 T 세포 반응은 치료 시작 후 T 세포가 재분포된다는 점이다. I상 임상 실험에서, CD19xCD3 결합 분자의 투여량과는 본질적으로 무관하게, 순환 CD19-양성 표적 B 세포가 없는 모든 개인에서 정맥내 CD19xCD3 결합 분자 주입의 출발 상 동안에 이러한 T 세포 반응이 일어나는 것으로 발견되었다(도 19). 그러나, CD19xCD3 결합 분자 노출의 급격한 증가로 인해 치료 시작시 T 세포가 CD19xCD3 결합 분자에 초기 노출되었을 때와 본질적으로 동일한 재분포 T 세포 반응이 이들 환자에서 야기되는 것으로 발견되었고(도 20A), 심지어 CD19xCD3 결합 분자 노출을 점진적으로 증가시켜도 여전히 순환 T 세포에 대한 재분포 효과를 가질 수 있다(도 21). 또한, 100%의 모든 치료된 개인에서 CD19xCD3 결합 분자(예를 들면, 제WO 99/54440호에 개시됨)와 같은 종래의 CD3 결합 분자에 의해 촉발된 바와 같은 순환 표적 세포의 부재시의 이러한 본질적으로 투여량 독립적 재분포 T 세포 반응은 치료 개시와 관련된 이상 반응에 대한 주요 위험 인자이다.
연구 프로토콜에 따르면, 외투층 세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 비롯한 재발 이력이 확인된 무통성(indolent) B-세포 비호지킨-림프종(B-NHL)을 갖는 환자를 개방-라벨(open-label) 다중-센터(multi-center) I상 환자간(interpatient) 투여량-증강 시험에 소집하였다. 연구 프로토콜은 모든 참여 센터들의 독립적인 윤리 위원회에 의해 승인되었으며 담당 규제 당국으로의 통보를 위해 전달되었다.
본 연구에 포함되려면 CT 스캔으로 기록된 측정가능한 질병(적어도 1.5 ㎝ 이상의 하나의 병변)이 요구되었다. 일정한 유량(즉, 투여량)으로 4 주간에 걸쳐서 휴대용 미니펌프 시스템을 이용한 연속적인 정맥내 주입에 의해 환자에게 종래의 CD19xCD3 결합 분자를 처방하였다. 환자는 처음 2 주 동안은 입원하였다가 병원에서 퇴원하여 집에서 계속 치료를 받았다. 4 주 이후 질병 진행의 징후가 없는 환자는 추가 4 주동안 치료를 계속하도록 제안받았다. 최대 내약성 투여량(MTD)에 이르지 않고서 6 개의 서로 다른 투여량을 시험하였다: 0.5, 1.5, 5, 15, 30 및 60 ㎍/㎡/24h. 연구 프로토콜에서 DLT(용량 제한 독성)로 정의된 이상 반응이 관찰되지 않으면 코호트는 각각 3 명의 환자로 구성되었다. 최초 3 명의 환자중 한명이 DLT인 경우 코호트는 6명으로 확대되었고, 이는 제 2 DLT가 없는 경우 추가의 투여량 증가를 허용하였다. 따라서, 3 명의 환자로 된 코호트에서 DLT가 없거나 6 명의 환자로 된 코호트에서 한명이 DLT인 투여량은 안전한 것으로 간주되었다. DLT를 나타낸 모든 환자에서는 연구 치료를 중단하였다. 최초 24 시간 동안에 15 ㎍/㎡/24h 및 30 ㎍/㎡/24h의 치료 개시의 서로 다른 모드에서, 하기 사항들이 일부 추가 코호트에서 시험되었다: (i) 최초 24 시간 동안의 5 ㎍/㎡/24h 이후에 15 ㎍/㎡/24h의 유지 투여량으로 단계적 증가(환자 코호트 15-단계), (ii) 거의 0에서 15 또는 30 ㎍/㎡/24h로 유량의 균일한 계속적 증가(환자 코호트들 15-램프(ramp) 및 30-램프) 및 (iii) 바로 시작부터 유지 투여량으로 시작(환자 코호트 15-플랫(flat), 30-플랫 및 60-플랫). 0.5, 1.5 및 5 ㎍/㎡/24h의 투여량의 환자 코호트는 모두 바로 시작부터 유지 투여량으로 시작되었다(즉, 플랫 개시).
말초 혈액에서의 절대 B- 및 T-세포 계수의 시간 경과를 하기와 같이 4 색 FACS 분석에 의해 측정하였다:
혈액 표본의 수집 및 일상적인 분석
환자 코호트 15-램프, 15-플랫, 30-램프, 30-플랫 및 60-플랫에서, CD19xCD3 결합 분자(제WO 99/54440호에서 개시됨) 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48 시간뿐만 아니라, 치료한 지 8, 15, 17, 22, 24, 29, 36, 43, 50, 57일, 및 종래의 CD19xCD3 결합 분자 주입을 종료한 후 4 주째 되는 날에 EDTA-함유 배큐테이터(Vacutainer)TM 튜브(벡톤 디킨슨 제품)을 사용하여 혈액 표본(6 ㎖)을 수득하고, 이를 4℃에서 분석을 위해 선적하였다. 환자 코호트 15-단계에서는, CD19xCD3 결합 분자 주입 시작 전 및 주입 시작 후 6, 24, 30, 48 시간뿐만 아니라 치료한 지 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57일, 및 CD19xCD3 결합 분자 주입을 종료한지 4 주째 되는 날에 혈액 표본(6 ㎖)을 수득하였다. 0.5, 1.5 및 5 ㎍/㎡/24h의 투여량에서는, CD19xCD3 결합 분자 주입 시작 전 및 주입 시작 후 6, 24, 48 시간뿐만 아니라 치료한 지 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57일 및 CD19xCD3 결합 분자 주입을 종료한지 4 주째 되는 날에 혈액 표본(6 ㎖)을 얻었다. 일부 경우에, 운영상의 이유로 인해 이들 시점이 약간 변화되었다. 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 림프구 부분 모집단을 FACS 분석하였다. 혈액 표본에서 백혈구 부분 모집단의 절대 계수를 쿨터카운터(CoulterCounter)TM(쿨터(Coulter) 제품)의 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.
혈액 표본으로부터 PBMC 의 단리
개조된 피콜(Ficoll)TM 구배 분리 프로토콜에 의해 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)를 단리시켰다. 혈액을 상온에서 3 ㎖의 바이오콜(Biocoll)TM 용액(바이오크롬(Biochrom) 제품)이 미리 부하된 10 ㎖들이 류코셉(Leucosep)TM 튜브(그라이너 제품)로 옮겼다. 감속 없이 1700xg 및 22℃에서 15 분 동안 수평 로터(swing-out rotor)에서 원심분리하였다. 바이오콜TM 층 보다 위쪽의 PBMC를 단리하고, FACS 완충액(PBS/2% FBS[우태 혈청; 바이오크롬 제품])으로 1회 세척하고, 원심분리한 후에 FACS 완충액에서 재현탁하였다. 모든 세척 단계 동안에 원심분리는 800xg 및 4℃에서 4 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 필요하다면, 단리된 PBMC를 3 ㎖의 적혈구 용해 완충액(8.29 g의 NH4Cl, 1.00 g의 KHCO3, 0.037 g의 EDTA 및 1.0 l의 H2Obidest, pH7.5) 중에서 상온에서 5 분 동안 항온처리하여 적혈구를 세포 용해시킨 후 FACS 완충액을 이용한 세척 단계를 거쳤다.
세포 표면 분자에 대한 형광- 라벨링된 항체를 이용한 PBMC 의 염색
제조자 추천사항에 따라 모노클론 항체를 인비트로겐(1카탈로그 번호 MHCD1301, 2카탈로그 번호 MHCD1401), 다코(Dako)(5카탈로그 번호 C7224) 또는 벡톤 디킨슨(3카탈로그 번호 555516, 4카탈로그 번호 345766)으로부터 수득하였다. 5x105 내지 1x106 개 세포를 하기 항체 조합으로 염색하였다: 항-CD131/항-CD142(FITC)x항-CD563(PE)x항-CD34(PerCP)x항-CD195(APC). 세포를 V자 모양 96 웰 멀티적정(multititer) 플레이트(그라이너 제품)에서 펠릿하였고, 상청액을 제거하였다. 세포 펠릿을 FACS 완충액에 희석된 특정 항체를 함유하는 100 ㎕의 총 부피에 재현탁시켰다. 4℃의 암실에서 30 분 동안 배양하였다. 그런 다음, 표본을 FACS 완충액으로 2회 세척하고, 세포 펠릿을 유동 세포계측 분석을 위하여 FACS 완충액에 재현탁시켰다.
FACS 에 의한 염색된 림프구의 유동세포계측 검출
4 색 BD FACSCaliburTM(벡톤 디킨슨 제품)을 이용하여 데어터를 수집하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단의 1x104 개 세포를 획득하였다. 셀퀘스트 프로(CellQuest Pro)TM(벡톤 디킨슨 제품) 프로그램을 이용한 통계 분석을 수행하여 림프구 부분 모집단 백분율을 수득하고, 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 그런 다음, FACS에 의해 측정된 총 림프구(즉, CD13/14-염색을 통해 임의의 골수성 세포를 배제한 B 세포 + T 세포 + NK 세포)와 관련된 단일 림프구 부분집합의 %를 차등 혈액 분석에서 나온 림프구 수와 관련시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD13/14-) 및 B 세포(CD19+, CD13/14-)의 절대 세포 계수를 계산하였다.
치료 시작에서 본질적으로 순환 CD19-양성 B 세포를 갖지 않는 모든 환자에서 종래의 CD19xCD3 결합 분자(예를 들면, 제WO 99/54440호에 개시됨)의 출발 상 동안의 T 세포 재분포는 (도 19)에 도시되어 있다. 비교하기 위하여, 상당 수의 순환 CD19-양성 B 세포를 갖는 환자에서 CD19xCD3 결합 분자 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포의 대표적인 예는 도 22에 도시되어 있다.
양쪽 경우에(즉, 본질적으로 순환 B 세포를 갖지 않거나 많은 순환 B 세포를 갖는 경우), 순환 T 세포수는 치료 시작시에 급격히 감소된다. 그러나, 순환 B 세포가 없는 경우에, T 세포는 매우 초기에 순환 혈액으로 복귀하는 경향이 있는 반면에, 치료 시작시 상당한 수의 순환 B 세포를 갖는 환자의 경우 T 세포의 순환 혈액으로의 복귀는 B 세포가 고갈될 때까지 일반적으로 지연된다. 따라서, T 세포 재분포 패턴은 순환 혈액에서 T 세포 재출현의 동역학 측면에서 주로 상이하다.
치료한 지 4 주 후, 추가로 4주 더 치료된 환자의 경우 치료한지 8주 후, 그리고 모든 경우 치료가 끝난지 4주후에 중앙 기준 방사능학(central reference radiology)에 의해 CT 스캔에 근거하여 효능을 평가하였다. 알려진 모든 병변(비장 비대 포함)의 소멸 및/또는 크기의 정상화, 및 골수 침윤의 경우에 있어서 림프종 세포가 골수에서 없어진 것(clearance)을 완전 반응(CR)으로 간주하였다. 각각의 사전정의된 표적 병변의 가장 큰 2개의 직경의 곱의 합(SPD)인 기준선으로부터 50% 이상 감소된 것을 부분 반응(PR)으로 정의하고; 25% 이상의 감소를 최소 반응(MR)로 간주하였다. SPD가 기준선으로부터 50% 이상 증가한 경우 진행성 질병(PD)으로 정의되었다. 기준선에서 +50%에서 -25% 사이의 SPD 편차를 안정성 질병(SD)으로 간주하였다.
34 명의 환자에서 나온 환자 인구통계, 처방된 투여량 및 임상 결과가 표 3에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자의 임상적 항-종양 활성은 명백하게 용량 의존적이었다: 5 ㎍/㎡/24h의 투여량부터 말초 혈액에서 순환 CD19-양성 B(림프종) 세포가 일관되게 소멸되는 것이 관찰되었다. 15 ㎍/㎡/24h 및 30 ㎍/㎡/24h의 투여량에서는, 최초의 객관적인 임상 반응(PR 및 CR)뿐만 아니라 침윤된 골수로부터 B 림프종 세포가 부분적 및 완전 제거된 경우도 기록되었다. 최종적으로, 60 ㎍/㎡/24h의 투여량에서 반응 등급은 100%(PR 및 CR)까지 증가하였으며, B 림프종 세포로부터 골수 세포 제거는 모든 측정가능한 경우에서 완전하였다.
대부분의 환자가 CD19xCD3 결합 분자를 잘 견뎠다. 사망자는 고려하지 않고, 34 명의 환자에서의 1 내지 4 등급의 가장 흔한 이상 반응이 표 4에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자-관련 이상 반응은 주로 일시적이었으며 완전히 가역적이었다. 특히, CD19xCD3 결합 분자 주입의 출발 상 동안에 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응(선도 증상: 착란 및 방향감장애)으로 인하여 조기에 치료가 중단된 본질적으로 순환 CD19-양성 B 세포가 없는 환자가 2 명(표 3의 # 19 및 # 24 환자) 있었다.
환자중 한 명(#19)은 코호트 15-단계에 있었다. 환자는 최초 24 시간 동안 5 ㎍/㎡/24h의 CD19xCD3 결합 분자를 투여받은 후 15 ㎍/㎡/24h 유지 투여량으로 급격하게 증가된 투여량을 투여받았다. 상응하는 T 세포 재분포 패턴은 5 ㎍/㎡/24h에서 주입 시작될 때 순환 T 세포 계수가 급격히 감소한 후, 순환 CD19-양성 B 세포가 본질적으로 없는 순환 혈액에서 T 세포가 조기에 재출현함을 나타내었다. 결과적으로 말초 T 세포 계수는 CD19xCD3 결합 분자 투여량이 5 ㎍/㎡/24h에서 15 ㎍/㎡/24h로 증가된지 24시간 후에 완전히 회복되었다. 그러므로, 투여량 단계는 도 20A에 도시된 바와 같은 T 세포 재분포의 제2 에피소드를 촉발시킬 수 있다. 이러한 반복된 T 세포 재분포는 이 환자에서 CNS 부작용(선도 증상: 착란 및 방향감장애)과 관련되어, 주입 중단으로 이어졌다. 또한, 반복된 T 세포 재분포와 이런 CNS 이상 반응 사이의 관계는 2 내지 4 시간 동안 반복된 환괴 주입으로서 CD19xCD3 결합 분자(예를 들면, 제WO 99/54440호에 개시됨)를 받은 후 일반적으로 2일간의 무-치료(treatment free) 간격이 있는 B-NHL 환자의 이전의 I상 임상 시험에서 관찰되었다(도 20B). 모든 환괴 주입이 순환 T 세포 계수의 급격한 감소 및 다음번 환괴 주입 이전의 T 세포 회복으로 이루어진 T 세포 재분포의 1회 에피소드를 촉발시켰다. 전체적으로, 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응이 21 명의 환자 중 5 명에서 관찰되었다. 도 20B는 T 세포 재분포의 3번째 에피소드 후에 CNS 증상을 나타낸, 환괴 주입 시험에서의 환자 1명의 대표적인 예를 보여준다. 일반적으로, 환괴 주입 시험에서 CNS 이상 반응을 갖는 환자는 또한 적은 수의 순환 B 세포 계수를 가졌다.
CD19xCD3 결합 분자 주입의 출발 상 동안에 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응(선도 증상: 착란 및 방향감장애)으로 인해 조기에 치료가 중단되었던, 연속 주입 시험에서의 제2 환자(#24)는 코호트 15-플랫에 있었다. 실수로 인해, 이 환자는 약제의 안정화에 필요한 추가의 HSA 없이 CD19xCD3 결합 분자 주입을 받았다. 결과적인 불균등한 약제 흐름으로 인해, 단 한번의 T 세포 재분포 대신 T 세포 재분포의 반복된 에피소드가 촉발되어(도 23A) 결과적으로 CNS 증상의 전개로 인해 주입이 중단되어야 했다. 그러나, 동일한 환자에게 약제 안정화를 위한 추가된 HSA를 함유하는 CD19xCD3 결합 분자 용액(예를 들면, 제WO99/54440호에 개시됨)을 이용하여 정확히 다시 시작하는 경우에, 반복된 T 세포 재분포는 관찰되지 않았으며 상기 환자는 임의의 CNS 증세를 전개하지 않았다(도 23B). 또한 이 환자는 본질적으로 순환 B 세포를 갖고 있지 않기 때문에, 관찰된 바와 같이 심지어 약제 노출에서의 미묘한 변화까지 신속한 재분포 동역학으로 반응할 수 있었다. 본질적으로 순환 표적 세포를 갖지 않는 환자에서 T 세포 재분포에 관련된 CNS 이상 반응은, 내피 세포에 대한 T 세포 부착성이 일시적으로 증가한 후 순환 T 세포가 혈관벽으로 동시에 대량 부착되고 관찰된 바와 같이 순환 혈액에서 T 세포수가 결과적으로 강하되는 것으로 설명될 수 있다. 혈관벽에 T 세포가 동시에 대량 부착됨으로써 내피 투과성 및 내피 세포 활성화가 증가될 수 있다. 내피 투과성 증가의 결과는 체액의 혈관내 구획(intravascular compartment)으로부터 CNS 간질(interstitium)을 비롯한 간질 조직 구획으로의 이동이다. 부착된 T 세포에 의한 내피 세포 활성화는 특히 모세관 미세순환(capillary microcirculation)에 대한 혈액 흐름(뇌 혈액 흐름 포함)이 교란될 가능성이 있는 친응고성(procoagulatory) 효과([Monaco et al. J Leukoc Biol 71 (2002) 659-668])를 가질 수 있다. 따라서, 본질적으로 순환 표적 세포를 갖지 않는 환자에게서 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응은 모세관 누설 및/또는 T 세포의 내피 세포로의 부착을 통한 모세관 미세순환에서의 교란의 결과일 수 있다. 대부분의 환자가 T 세포 재분포의 1회 에피소드에 의해 유발된 내피 스트레스는 견디지만, 반복된 T 세포 재분포에 의해 유발된 내피 스트레스 증가는 종종 CNS 이상 반응을 유발한다. 1회 이상의 T 세포 재분포 에피소드는 낮은 기저선 계수의 순환 T 세포를 갖는 환자에서만 덜 위험할 수 있다. 그러나, T 세포 재분포의 1회 에피소드로 인한 제한된 내피 스트레스 또한, CD19xCD3 결합 분자 환괴 주입 시험에서 21 명의 환자 중 1 명에서 관찰된 바와 같이, CNS 이상 반응에 대한 감수성이 증가된 드문 사례에서 CNS 이상 반응을 야기할 수 있다.
이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본질적으로 순환 표적 세포를 갖지 않는 환자에서 내피 세포에 대한 T 세포 부착성의 일시적 증가는 전술된 바와 같이 CD19xCD3 결합 분자(예를 들면, 제WO 99/54440호)와 같은 종래 CD3 결합 분자의 CD3 입실론 상의 컨텍스트 의존적 에피토프와의 1가 상호작용에 대한 T 세포 반응으로 인해 CD3 입체형태가 알로스테릭 변화된 후, Nck2의 CD3 입실론의 세포질 도메인으로의 소집으로 설명될 수 있다. Nck2가 PINCH 및 ILK를 통해 인테그린에 직접 연결되기 때문에(도 28), CD19xCD3 결합 분자와 같은 종래의 CD3 결합 분자의 CD3 입실론 상의 컨텍스트 의존적 에피토프로의 결합을 통해 CD3의 입체형태가 알로스테릭 변화된 후 Nck2가 CD3 입실론의 세포질 도메인으로 소집되면, T 세포 상의 인테그린이 내부에서 외부로의 신호전달(inside-out-signalling)을 통해 보다 부착성인 아이소폼으로 일시적으로 전환됨으로써 T 세포의 내피 세포로의 부착성이 증가될 수 있다.
환자 인구학 및 임상 결과
코호트 환자 연령/
성별		 질병(앤 아버(Ann Arbor) 분류) 투여 수준
[mg/m2/Day] 		골수의 청소 가장 좋은 반응*(몇달 또는 몇주 동안의 CR)
1 1 71/m IC, Binet C 0.0005 없음 SD
2 67/f MCL, IV상/A/E 0.0005 n.d. PD
3 67/m CLL, IV상/B/E 0.0005 n.d. MR
2 4 69/m MCL, IV상/B 0.0015 n.i. SD
5 49/m MCL, IV상/A/S 0.0015 n.d. SD
6 71/m MCL, IV상/B/E 0.0015 n.i. PD
7 77/m MCL, IV상/B/E/S 0.0015 n.i. SD
8 65/m CLL, IV상/B/E/S 0.0015 n.d. PD
9 75/m FL, II상/B 0.0015 n.i. SD
3 10 58/m MCL, III상/B/S 0.005 n.i. PD
11 68/f FL, IV상/B 0.005 n.d. SD
12 65/m MCL, III상/A/E 0.005 n.i. SD
4a 13 60/m SLL, IV상/B/S 0.015 완전 PR
14 73/m MCL, II상/A/E 0.015 n.i. SD
15 44/m FL, IV상/B/E/S 0.015 부분적 PR
16 61/m FL, IV상/A/S 0.015 완전 CR (7mo)
17 67/m MZL, IV상/B/S 0.015 n.i. n.e.
18 64/m FL, IV상/A/E 0.015 n.i. PD
19 75/m MCL, III상/A 0.015 n.i. n.e.
20 65/f FL; III상/A 0.015 n.i. SD
21 60/m MCL, IV상/A/E 0.015 없음 SD
22 67/f FL, IV상/B 0.015 완전 MR
23 67/m DLBCL, III상/B 0.015 n.i. n.e.
24 65/f FL, III상/A 0.015 n.d. SD
25 74/f WD, IV상/B 0.015 부분적 SD
5 26 67/m MCL, IV상/A 0.03 완전 SD
27 48/m FL, III상/A 0.03 n.i. PD
28 58/m MCL, III상/A 0.03 n.i. CR (10mo+)
29 45/f MCL, IV상/B 0.03 부분적 PD
30 59/m MZL, III상/A 0.03 n.i. n.e.
31 43/m FL, III상/A 0.03 n.i. MR
6 32 72/m MCL, IV상/A 0.06 완전 PR
33 55/m MCL, IV상/B 0.06 완전 CR (4mo+)
34 52/m FL, IV상/A 0.06 n.i. CR b (1w+)
볼드체로 표시된 체슨(Cheson) 기준에 의한 중심 확인된 완전(CR) 및 부분(PR) 반응; MR, 최소 반응(≥25 내지 <50%); SD, 안정성 질병; PD, 진행성 질병; 괄호 안은 최초 반응 기록으로부터의 기간; +는 진행중인 반응을 나타낸다.
a코호트 4는 3가지의 서로 다른 치료 개시 스케줄 연구로 확장되었다.
b8 주간의 치료 후의 PR은 동일한 투여량으로 4 주의 추가 치료에 이은 7주의 무 치료 간격의 추가 치료 사이클 후에 CR로 바뀌었다
n.e.: 치료 기간이 7일 미만이어서 평가 불가
n.d.: 미측정(침윤되었지만, 치료 종료시 2차 생검을 실시하지 않음)
n.i.: 치료 시작시 침윤되지 않았음
치료 동안 관찰된 이상 반응의 발병률
3명 이상의 환자에서 발생한, 상관성을 고려하지 않은 이상 반응(N=34) 1 내지 4 등급
N (%) 		3 내지 4 등급
N (%)
발열 22 (64.7) 2 (5.9)
백혈구감소증 21 (61.8) 11 (32.4)
림프구감소증 21 (61.8) 21 (61.8)
응고이상(D-이량체에서의 증가) 16 (47.1) 6 (17.6)
효소 이상 (AP, LDH, CRP) 16 (47.1) 10 (29.4)
간 기능 이상 (ALT, AST, GGT) 16 (47.1) 1 (2.9)
빈혈 13 (38.2) 5 (14.7)
오한 13 (38.2) 0 (0.0)
두통 12 (35.3) 1 (2.9)
저칼륨혈증 12 (35.3) 2 (5.9)
혈소판감소증 12 (35.3) 6 (17.6)
체중 증가 12 (35.3) 0 (0.0)
고혈당증 11 (32.4) 2 (5.9)
호중구감소증 11 (32.4) 8 (23.5)
혈뇨증 10 (29.4) 0 (0.0)
말초 부종 10 (29.4) 2 (5.9)
식욕부진 9 (26.5) 1 (2.9)
설사 9 (26.5) 0 (0.0)
체중 감소 9 (26.5) 0 (0.0)
피로 8 (23.5) 1 (2.9)
단백뇨 8 (23.5) 0 (0.0)
저칼슘혈증 7 (20.6) 2 (5.9)
췌장 효소 이상 7 (20.6) 0 (0.0)
기침 6 (17.6) 0 (0.0)
호흡곤란 6 (17.6) 0 (0.0)
요통 5 (14.7) 0 (0.0)
카테터 부위 통증 5 (14.7) 0 (0.0)
고빌리루빈혈증 5 (14.7) 2 (5.9)
저알부민혈증 5 (14.7) 0 (0.0)
저감마글로불린혈증 5 (14.7) 1 (2.9)
저단백혈증 5 (14.7) 0 (0.0)
흉막삼출 5 (14.7) 1 (2.9)
구토 5 (14.7) 0 (0.0)
무력증 4 (11.8) 1 (2.9)
착란 상태 4 (11.8) 0 (0.0)
변비 4 (11.8) 0 (0.0)
어지럼증 4 (11.8) 0 (0.0)
고혈압 4 (11.8) 0 (0.0)
저나트륨혈증 4 (11.8) 2 (5.9)
점막 건조 4 (11.8) 0 (0.0)
근육 경련 4 (11.8) 0 (0.0)
오심 4 (11.8) 0 (0.0)
야간 발한 4 (11.8) 0 (0.0)
복통 3 (8.8) 1 (2.9)
복수(ascites) 3 (8.8) 0 (0.0)
과응고 3 (8.8) 0 (0.0)
발한과다증 3 (8.8) 0 (0.0)
저글로불린혈증 3 (8.8) 0 (0.0)
불면증 3 (8.8) 0 (0.0)
간질환 3 (8.8) 1 (2.9)
비인두염 3 (8.8) 0 (0.0)
소양증 3 (8.8) 0 (0.0)
사용된 약어들은 다음과 같다: AE, 이상 반응; AP, 알칼리 포스파타제; LDH, 락테이트 데하이드로게나제; CRP, C-반응성 단백질; ALT, 알라닌 트랜스아미나제; AST, 아스파테이트 트랜스아미나제; GGT, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제; 34 명의 환자의 추가 치료 사이클로부터 얻은 AE 데이터는 포함되지 않음.
상기에서 설명된 바와 같이, 컨텍스트-의존적 에피토프에 결합할 수 있는 종래의 CD3 결합 분자(예를 들면, 제WO99/54440호에 개시됨)는 기능적이기는 하지만, 환자에서 바라지 않는 T 세포 재분포라는 효과를 야기하여 CNS 이상 반응을 유발한다. 이에 반하여, 본 발명의 결합 분자는 CD3 입실론 쇄의 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산과 결합함으로써 이런 T 세포 재분포 효과를 야기하지 않는다. 결과적으로, 본 발명의 CD3 결합 분자는 종래의 CD3 결합 분자에 비해 더 좋은 안전성 프로파일을 나타낸다.
14. 세포 표면 항원을 인식하여 T 세포 매개된 표적 세포 용해를 유도하는 본 발명의 이중특이적 CD3 결합 분자는 생체 내에서 표적 항원 양성 세포를 고갈시킨다
CD33 을 표적 항원으로 인식하는 본 발명의 이중특이적 CD3 결합 분자는 필리핀원숭이의 말초 혈액에서 나온 CD33 -양성 순환 단핵구를 고갈시킨다
CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호 267)은 서열번호 268의 코딩 뉴클레오타이드 서열을 이용한 CHO 세포에서의 발현에 의해 생성되었다. 유전자 합성에 의해 수득된 바와 같은 생성된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR([Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150])의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에, (i) 코작 컨센서스(consensus) 서열 내에서 파묻혀있는 출발 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중쇄 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 후의 정지 코돈의 코딩 서열 둘 모두를 서열번호 268의 뉴클레오타이드 서열에 인 프레임으로 부착하였다. DHFR-부족 CHO 세포의 안정한 형질감염, CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 형질감염체의 선택, 및 발현량 증가를 위해 메토트렉세이트를 이용한 유전자 증폭을 개시된 바와 같이 수행하였다([Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025]). 필리핀원숭이에서 사용하기 위한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 분석적 SEC-프로파일에 의해 시험 물질이 거의 전적으로 단량체인 것으로 입증되었다. 시험 물질의 효능을 필리핀원숭이 CD33으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로 이용하고, 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx을 효과기 세포 공급원으로 이용한 실시예 16.5에 기재된 바와 같은 세포독성 분석법으로 측정하였다(도 25). 효과기 T 세포에 의한 표적 세포의 최대 세포 용해의 1/2을 세포 용해시키는데 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)는 2.7 ng/㎖인 것으로 측정되었다.
말초 혈액으로부터 순환 CD33-양성 단핵구의 고갈을 연구하기 위하여, 서로 다른 유량(즉, 투여 수준)의 CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 연속적으로 정맥내 주입함으로써 젊은 (약 3 살) 성숙한 필리핀원숭이(Macaca fascicularis)를 처리하였다. 이 상황은 순환 CD19-양성 표적 B 세포(예를 들면, 제WO99/54440호 참조)을 갖고 있는 B-NHL 환자를 종래의 CD3 결합 분자 CD19xCD3(B 세포 상의 CD19 및 T 세포 상의 CD3에 특이적인)로 치료하는 것과 동등한 것이다. 말초 혈액으로부터 순환 CD19-양성 표적 B 세포의 고갈은 B-NHL과 같은 CD19-양성 B 세포 악성종양을 갖고 있는 환자에서 종래의 CD3 결합 분자(제WO99/54440호에 제공되어 있는 CD19xCD3)의 일반적인 임상 효능을 위한 유효한 대용품으로 판명되었다. 유사하게도, 말초 혈액으로부터 순환 CD33-양성 단핵구의 고갈은 AML(급성 골수 백혈병)과 같은 CD33-양성 골수 악성종양을 갖고 있는 환자에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL과 같은 본 발명의 CD33-지향적 이중특이적 CD3 결합 분자의 일반적인 임상 효능의 유효한 대용품으로 간주된다.
연속 주입은 하기와 같은 스위벨(Swivel) 방법에 따라 수행되었다: 원숭이에게 정맥 카테터를 이용하여 넓적다리 정맥을 통해 대정맥 미측(vena cava caudalis)으로 카테터를 삽입한다. 카테커를 등 어깨쪽으로 피하로 통과시켜 미견갑골(caudal scapula)에서 빼낸다. 그런 다음, 자켓 및 보호 스프링을 통해 튜브를 통과시킨다. 자켓을 동물 주위에 결찰시키고, 튜브를 통해 카테터를 주입 펌프에 연결한다.
치료를 시작하기 전에 7일 동안 시험 물질이 없는 투여 용액(1.25 M 리신, 0.1% 트윈 80, pH 7)을 48 ㎖/24h로 연속적으로 주입하여 동물이 주입 조건에 적응하도록 하였다. 시험되는 각각의 개별 투여량에 필요한 양(즉, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 유량)으로 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질을 투여 용액으로 첨가함으로써 처리를 시작하였다. 전체 적응상 및 처리 상에 걸쳐 매일 주입 저수통을 교환하였다. 계획된 치료 기간은, 120 ㎍/㎡/24h 투여 수준을 제외하고는, 7일이었으며, 120 ㎍/㎡/24h 투여 수준의 경우 14일동안 동물을 처리하였다.
순환 T 세포 및 CD33-양성 단핵구의 절대 계수의 시간 경과를 각각 4색 또는 3색 FACS 분석으로 측정하였다:
혈액 표본의 수집 및 일상적인 분석
EDTA-함유 배큐테이너TM 튜브(벡톤 디킨슨)를 사용하여 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 연속 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48, 72 시간뿐만 아니라 치료한 지 7일 및 14일 후(및 120 ㎍/㎡/24h 투여 수준의 경우 9일 후)에 혈액 표본(1 ㎖)을 수득하고, 이를 4℃에서 분석을 위해 선적하였다. 일부 경우에, 운영 상의 이유로 이들 시점을 약간 변화시켰다. 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 림프구 부분 모집단의 FACS 분석을 수행하였다. 혈액 표본에서 백혈구 부분 모집단의 절대 계수를 일상적인 수의사 실험실에서 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.
혈액 표본으로부터 PBMC 의 단리
상기 실시예 13에 개시된 프로토콜과 유사하게 사용된 체적을 변화시켜 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)를 단리하였다.
세포 표면 분자에 대한 형광- 라벨링된 항체를 사용한 PBMC 의 염색
필리핀원숭이 항원과 반응하는 모노클론 항체를 벡톤 디킨슨(1카탈로그 번호 345784, 2카탈로그 번호 556647, 3카탈로그 번호 552851, 6카탈로그 번호 557710), 벡만 쿨터(4카탈로그 번호 IM2470) 및 밀테니(5카탈로그 번호 130-091-732)로부터 수득하여 제조자 추천사항에 따라 이용하였다. 5x105 내지 1x106 개의 세포를 하기 항체 조합으로 염색하였다: 항-CD141(FITC)x항-CD562(PE)x항-CD33(PerCP)x항-CD194(APC) 및 항-CD141(FITC)x항-CD335(PE)x항-CD166(알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647TM). 상기 실시예 13에 개시된 바와 같이 추가의 단계를 수득하였다.
FACS 에 의해 염색된 림프구의 유동세포계측 검출
4 색 BD FACSCaliburTM(벡톤 디킨슨)을 이용하여 자료를 수집하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단의 1x104 개 세포를 획득하였다. 셀퀘스트 프로TM(벡톤 디킨슨) 프로그램으로 통계 분석하여 림프구 부분 모집단 백분율을 수득하고, 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 그런 다음, FACS에 의해 측정된 총 림프구(즉, CD14-염색에 의해 골수성 세포를 배제한 B 세포 + T 세포 + NK 세포)에 대한 단일 림프구 부분집합의 비율을 차등 혈액 분석에서 나온 림프구 수와 관련시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD13/14-)의 절대 세포 계수를 계산하였다. 차등 혈액 분석에서 나온 단핵구 계수를 FACS에 의해 측정된 모든 단핵구(CD14+)에 대한 CD33-양성 단핵구(CD33+, CD14+)의 상응하는 비와 곱함으로써 CD33-양성 단핵구의 절대 계수를 계산하였다.
30에서 60 및 240에서 1000 ㎍/㎡/24h로 코호트간(inter-cohort) 투여량을 증가시킨 2 마리의 필리핀원숭이의 4 개 코호트에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL를 이용한 치료 종료시에 순환 CD33-양성 단핵구 절대수의 기준선(즉, 100%)과 비교한 백분율이 도 26a에 도시되어 있다.
도 26a에 도시된 바와 같이, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 연속적인 정맥내 주입은 용량 의존적 방식으로 순환 CD33-양성 단핵구의 고갈을 유도한다. 30 ㎍/㎡/24h에서는 순환 CD33-양성 단핵구의 검출가능한 고갈이 여전히 없었지만, 60 ㎍/㎡/24h로 치료한 지 7일 후에 CD33-양성 단핵구가 감소되는 첫번째 경향이 가시화되기 시작했다. 240 ㎍/㎡/24h으로 치료한 지 3일 후에, 순환 CD33-양성 단핵구가 말초 혈액으로부터 거의 완전히 고갈되었다. 이런 현상은 1000 ㎍/㎡/24h에서 훨씬 빨리 도달되었는데, 이 농도에서는 치료한지 1일 후에 이미 말초 혈액으로부터 순환 CD33-양성 단핵구의 고갈이 완료되었다. 이런 발견은 120 ㎍/㎡/24h의 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 14일 동안 연속적으로 주입하여 치료된 2마리의 필리핀원숭이에서 순환 CD33-양성 단핵구가 각각의 기준선에 비해 2/3 및 50% 가량 고갈되었음을 나타내고 있는 도 26b에 도시된 결과에 의해 확인되었다.
이런 결과는 일반적으로 본 발명의 CD3 결합 분자 및 본 발명의 이중특이적 CD33-지향된 CD3 결합 분자가 CD33-양성 악성종양, 특히 AML의 치료에 대해 임상적 효능이 있다는 명백한 신호이다. 또한, 도 22에 도시된 바와 같이, 순환 표적 세포(즉, CD33-양성 단핵구)의 존재하에 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 이용한 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포는, 상당한 수의 순환 표적 세포(즉, CD19-양성 B 세포)을 갖는 B-NHL 환자를 제WO99/54440호에 기재된 바와 같은 종래의 CD19xCD3 구조체로 치료하였을 때의 출발 상 동안의 T 세포 재분포보다는 뚜렷하지 않은 것으로 보인다. CD19xCD3 주입 시작시에는 T 세포가 순환계에서 완전히 사라져서 CD19-양성 표적 B 세포가 말초 혈액으로부터 고갈될 때까지 다시 나타나지 않은 반면에(도 22), CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 주입 시작시 순환 T 세포의 최초 소멸은 불완전하였으며, 순환 CD33-양성 표적 세포가 여전히 존재하는 동안에 T 세포 계수가 회복된다(도 26b). 이는 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식함으로써 (인간의 그리고 비-침팬지 영장류의 CD3ε(입실론) 쇄를 향하고 이에 대해 생성되며, 서열번호 2, 4, 6 또는 8에서 제공된 아미노산 서열의 부분 또는 단편 또는 전장인) 본 발명의 CD33 결합 분자가 제WO99/54440호에서 제공된 결합 분자와 같은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프를 인식하는 종래의 CD3 결합 분자에 비해 더 바람직한 T 세포 재분포 프로파일을 나타낸다는 점을 확인해 준다.
15. 순환 표적 세포 부재시에 순환 T 세포가 덜 재분포되도록 유도함으로써 본질적으로 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프에 대한 본 발명의 CD3 결합 분자는 치료 개시와 관련된 이상 반응의 위험을 감소시킨다
본 발명의 대표적인 종간특이적 CD3 결합 분자로 치료 시작 후에 필리핀원숭이의 감소된 T 세포 재분포
서열번호 194의 코딩 뉴클레오타이드 서열을 이용하여 CHO 세포에서 발현시켜 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호 193)을 생성하였다. 유전자 합성에 의해 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR([Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150])의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에, (i) 코작 컨센서스 서열 내에서 파묻혀 있는 출발 코돈을 비롯한 N-말단 면역글로불린 중쇄 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 후의 정지 코돈의 코딩 서열 둘 모두를 서열번호 194의 뉴클레오타이드 서열에 인 프레임으로 부착시켰다. DHFR-부족 CHO 세포의 안정한 형질감염, CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 형질감염체의 선택 및 발현량 증가를 위해 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭을 개시된 바와 같이 수행되었다([Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025]). 필리핀원숭이 치료용 시험 물질을 200-리터 발효기에서 생성하였다. 수확으로부터의 단백질 정제는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 C-말단 His6-태그를 표적하는 IMAC 친화도 크로마토그래피 및 이에 이은 제조용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 근거하였다. 최종적인 무-내독소(endotoxin-free) 시험 물질의 총 수율은 40 ㎎이었다. 시험 물질은 70%의 단량체, 30%의 이량체 및 소량의 더 높은 다량체의 오염물로 구성되었다. 시험 물질의 효능을 필리핀원숭이 MCSP로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로 이용하고 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx을 효과기 세포의 공급원으로 사용하여 실시예 11에 기재된 바와 같은 세포독성 분석법에서 측정하였다(도 27). 효과기 T 세포에 의한 표적 세포의 최대 세포 용해의 1/2을 세포 용해시키는데 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)는 1.9 ng/㎖인 것으로 측정되었다.
순환 세포 부재시 치료 개시한 후의 순환 T 세포의 재분포를 연구하기 위하여, 서로 다른 유량(즉, 투여 수준)으로 연속적으로 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 정맥내 주입하여 젊은(약 3 살) 성숙한 필리핀원숭이를 처리하였다. CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL가 필리핀원숭이 MCSP 및 필리핀원숭이 CD3 양쪽 모두를 인식할 수 있다고 하지만, MCSP를 발현하는 순환 혈액 세포는 존재하지 않는다. 그러므로, 순환 혈액에서 유일하게 가능한 상호작용은 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 CD3-특이적인 팔(arm)이 T 세포 상의 CD3와 결합하는 것이다. 이 상황은 실시예 13에 개시된 바와 같이 순환 CD19-양성 표적 B 세포를 갖지 않는 B-NHL 환자를 종래의 CD3 결합 분자(B 세포 상의 CD19 및 T 세포 상의 CD3에 특이적인 CD19xCD3)로 치료하는 것과 동등한 것이다.
하기와 같은 스위벨 방법에 따라 연속적으로 주입하였다: 정맥 카테터를 이용하여 넓적다리 정맥을 통해 대정맥 미측으로 원숭이에게 카테터를 삽입한다. 카테터를 등 어깨 부위로 피하로 통과시켜 미견갑골에서 빼낸다. 그런 다음, 튜브가 자켓 및 보호 스프링을 통과하게 된다. 자켓을 동물 주위에 부착시키고, 카테터를 튜브를 통해 주입 펌프에 연결시킨다.
48 ㎖/24h의 시험 물질이 없는 투여 용액(1.25 M 리신, 0.1% 트윈 80, pH 7)을 치료 시작 전 7일 동안 연속적으로 주입하여 동물이 주입 조건에 적응하도록 하였다. 시험되는 개별적인 투여 수준에 필요한 양(즉, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 유량)의 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질을 투여 용액에 첨가하여 처리를 시작하였다. 전체 적응상 및 치료상 동안 매일 주입 저수조를 교환하였다. 처리 기간은 7일이었다.
말초 혈액에서 절대 T 세포 계수의 시간 경과를 4색 FACS 분석으로 결정하였다:
혈액 표본의 수집 및 일상적인 분석
EDTA-함유 배큐테이너TM 튜브(벡톤 디킨슨)를 사용하여 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL를 연속 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48, 72 시간에 혈액 표본(1 ㎖)을 수득하고, 이를 4℃에서 분석을 위해 선적하였다. 일부 경우에, 운영상의 이유로 이들 시점이 약간 변화되었다. 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 림프구 부분 모집단을 FACS 분석하였다. 혈액 표본에서 백혈구 부분 모집단의 절대 계수를 일상적인 수의사 실험실에서의 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.
혈액 표본으로부터 PBMC 의 단리
사용된 체적을 변화시키면서 실시예 13에 개시된 프로토콜과 유사하게 PBMC를 단리하였다.
세포 표면 분자에 대한 형광- 라벨링된 항체를 이용한 PBMC 의 염색
제조자 추천사항에 따라 사용된 벡톤 디킨슨(1카탈로그 번호 345784, 2카탈로그 번호 556647, 3카탈로그 번호 552851) 및 벡만 쿨터(4카탈로그 번호 IM2470)로부터 필리핀원숭이 항원과 반응하는 모노클론 항체를 수득하였다. 5x105 내지 1x106 개의 세포를 하기 항체 조합으로 염색시켰다: 항-CD141(FITC)x항-CD562(PE)x항-CD33(PerCP)x항-CD194(APC). 실시예 13에 개시된 바와 같이 추가의 단계를 수행하였다.
FACS 에 의한 염색된 림프구의 유동세포계측 검출
4 색 BD FACS캘리버TM(벡톤 디킨슨)을 이용하여 데이터를 수집하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단의 1x104 개 세포를 획득하였다. 셀퀘스트 프로TM(벡톤 디킨슨) 프로그램을 이용한 통계 분석을 수행하여 림프구 부분 모집단 백분율을 수득하고, 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 그런 다음, FACS에 의해 측정된 총 림프구(즉, CD14-염색을 통해 골수성 세포를 배제한, B 세포 + T 세포 + NK 세포)에 대한 단일 림프구 부분집합의 백분율을 차등 혈액 분석에서 나온 림프구 수와 연관시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD14-)의 절대 세포 계수를 계산하였다.
필리핀원숭이에서 60, 240 및 1000 ㎍/㎡/24h의 투여량의 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL를 이용한 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포가 도 28에 도시되어 있다. 이들 동물은 치료 출발 상 동안에 임의의 T 세포 재분포의 징후를 전혀 보이지 않았고, 즉 T 세포 계수가 치료 개시시에 감소하기보다는 오히려 증가하였다. 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프에 대한 종래의 CD3 결합 분자(예를 들면, 제WO 99/54440호에 개시된 CD19xCD3 구조체)를 이용한 치료 개시시의 T 세포 재분포가 순환 표적 세포가 없는 모든 환자의 100%에서 일관적으로 관찰된다는 것을 감안하면, 서열번호 2, 4, 6 또는 8 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 그 단편으로 정의된 인간의 그리고 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론 쇄를 향하고 이에 대해 생성된 본 발명의 CD3 결합 분자를 이용하였을 때 치료 개시시에 순환 표적 세포 부재하에서 실질적으로 더 적은 T 세포 재분포가 관찰될 수 있다는 것이 입증되었다. 이는 제WO 99/54440호에 개시된 구조체과 같이 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프를 향한 CD3-결합 분자과는 명백히 대조적이다. 서열번호 2, 4, 6 또는 8(또는 이 서열의 단편) 중 어느 하나에서 제공된 바와 같은, 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프에 대한 결합 분자는 이러한 실질적으로 더 적은 (위험하며 원하지 않은) T 세포 재분포를 제공한다. CD3 결합 분자를 이용한 치료의 출발 상 동안의 T 세포 재분포가 CNS 이상 반응에 대한 중요한 위험 인자이기 때문에, 본 명세서에 제공된 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식할 수 있는 CD3 결합 분자는 업계에 공지되어 있으며 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프를 향하는 CD3 결합 분자에 비하여 실질적인 장점을 보유하고 있다. 실제로, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 치료된 필리핀원숭이 중 어느 것도 CNS 증상의 임의의 신호를 나타내지 않았다.
CD3 에피토프의 컨텍스트 독립성은 본 발명에 제공되어 있으며 CD3 입실론의 처음 27개 N-말단 아미노산 또는 이 27 아미노산 스트레치의 단편에 상응한다. 컨텍스트 독립적 에피토프는 CD3 복합체 내의 자연적인 환경에서 나와서 그 구조적 일체성을 손실하지 않고 이종 아미노산 서열로 융합된다. 본 명세서에 제공되며 컨텍스트-독립적 CD3에 대해 생성된(및 지향된) 항-CD3 결합 분자는 T 세포 재분포에 대해 놀랄만한 임상적 개선점을 제공하며, 따라서 좀 더 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, CD3 에피토프가 컨텍스트 독립적이고, CD3 복합체의 나머지에 크게 영향을 미치지 않고 독립적인 자기충족 서브도메인을 형성하기 때문에, 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자는 제WO 99/54440호에 제공된 분자와 같은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프를 인식하는 종래의 CD3 결합 분자(제WO 99/54440호에서 제공된 분자과 같은 분자)에 비해 CD3 입체형태에서 알로스테릭 변화를 더 적게 유도한다. 그 결과(다시 이론에 의해 구속되지 않고), 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자에 의한 세포내 NcK2 소집의 유도 또한 감소되어, T 세포 인테그린의 아이소폼 전환이 감소되고 T 세포의 내피 세포로의 부착이 감소된다. (본 명세서에 정의된 컨텍스트-독립적 에피토프 지향적이고, 이에 대해 생성된) 본 발명의 CD3 결합 분자의 제조물은 본질적으로 단량체 분자로 이루어진 것이 바람직하다. 이들 단량체 분자는 치료 출발 상 동안 T 세포 재분포를 회피하는데 (이량체 또는 다량체 분자보다) 보다 효율적이고, 따라서 CNS 이상 반응의 위험을 회피하는데 더 효율적이다.
16. CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특성 규명
16.1. 인간 CD33 을 발현하는 CHO 세포의 생성
진뱅크(GenBank)에 공개되어 있는 인간 CD33의 코딩 서열(승인 번호 NM_001772)을 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성에 의해 수득하였다. 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 이어서 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드, 및 이어서 인 프레임인 성숙한 인간 CD33 단백질의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 세린 글리신 다이펩타이드, 히스티딘6-태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다(구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호 305 및 306에 열거되어 있다). 또한, 단편의 시작 및 말단에 제한 부위가 도입되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 이용하였다. 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성 단편을 EcoRI 및 SalI를 통해 pEF-DHFR로 표기된 플라스미드(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기재되어 있다])로 클로닝하였다. 전술된 절차를 표준 프로토콜([Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)])에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 클론을 구조체의 진핵세포 발현을 위해 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포(ATCC No. CRL 9096)에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다.
16.2. 짧은꼬리원숭이 CD33 의 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포의 생성
표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리원숭이 골수로부터 나온 cDNA 상에 3 세트의 PCR을 수행하여 짧은꼬리원숭이 CD33의 cDNA 서열을 수득하였다. 하기 반응 조건 및 하기 프라이머를 이용하였다: 94℃에서 3 분을 1 사이클 한 이후 94℃에서 1 분, 53℃에서 1 분 및 72℃에서 2 분을 35 사이클 한 이후 72℃에서 3 분의 최종 사이클.
1. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00014
(서열번호 369)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00015
(서열번호 370)
2. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00016
(서열번호 371)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00017
(서열번호 372)
3. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00018
(서열번호 373)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00019
(서열번호 374)
이들 PCR은 3가지의 오버래핑 단편을 생성하였고, 이를 단리하여 PCR 프라이머를 이용한 표준 프로토콜에 따라 서열분석하였으며, 이에 의해 성숙한 단백질의 코돈 +2의 제2 뉴클레오타이드에서 코돈 +340의 제3 뉴클레오타이드까지의 짧은꼬리원숭이 CD33의 cDNA 서열의 일부가 제공되었다. 짧은꼬리원숭이 CD33 발현용 구조체를 생성하기 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 cDNA 단편을 수득하였다(구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호 307 및 308에 열거되어 있다). 이 구조체에서, 성숙한 CD33 단백질의 아미노산 +3 내지 +340에서 나온 짧은꼬리원숭이 CD33에 대한 코딩 서열을 인간 CD33의 코딩 서열에 융합시켜 인간 코딩 서열의 아미노산 +3 내지 +340의 인간 코딩 서열을 대체하였다. 또한, 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 본질적으로 짧은꼬리원숭이 CD33의 전체 세포외 도메인, 짧은꼬리원숭이 CD33 막횡단 도메인 및 짧은꼬리원숭이-인간 키메라 세포내 CD33 도메인을 코딩하는 cDNA를 함유하는 단편의 시작 및 말단에서의 제한 부위가 포함되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 XbaI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 활용하였다. 그런 다음, 유전자 합성 단편을 XbaI 및 SalI를 통해 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. 이 플라스미드의 서열 검증된 클론을 이용하여 상술된 바와 같이 CHO/dhfr-세포를 형질감염시켰다.
16.3 CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체 분자의 생성
종간특이적 결합 분자의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 비-침팬지 영장류의 CD3 입실론에 대해 종간특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 비-침팬지 영장류의 CD33에 대해 종간특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 항체 분자를 하기 표 5에 설정된 바와 같이 설계하였다:
항-CD3 및 항-CD33 종간-특이적 이중특이적 분자의 형식
서열번호
(뉴클레오타이드/단백질)		 단백질 구조체의 형식
(N -> C)
276/275 AH11HLxH2CHL
258/257 AH3HLxH2CHL
270/269 AC8HLxH2CHL
264/263 AF5HLxH2CHL
288/287 F2HLxH2CHL
300/299 E11HLxH2CHL
282/281 B3HLxH2CHL
294/293 B10HLxH2CHL
278/277 AH11HLxF12QHL
260/259 AH3HLxF12QHL
272/271 AC8HLxF12QHL
266/265 AF5HLxF12QHL
290/289 F2HLxF12QHL
302/301 E11HLxF12QHL
284/283 B3HLxF12QHL
296/295 B10HLxF12QHL
280/279 AH11HLxI2CHL
262/261 AH3HLxI2CHL
274/273 AC8HLxI2CHL
268/267 AF5HLxI2CHL
292/291 F2HLxI2CHL
304/303 E11HLxI2CHL
286/285 B3HLxI2CHL
298/297 B10HLxI2CHL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간특이적인 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H) 도메인 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합을 함유하는 전술된 구조체를 유전자 합성에 의해 수득하였다. MCSP 및 CD3 종간특이적 단일쇄 분자에 대한 실시예 9에 개시된 바와 유사하게 유전자 합성 단편을 설계하고 진핵세포 단백질을 발현시켰다. CD33 및 CD3 종간특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제에 대해서도 또한 동일한 내용이 사실이다. 웨스턴 블럿에서는 정제된 이중특이적 항체에 상응하는 52 kDa에서 단일 띠가 검출되었다.
16.4. CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 및 CD3 각각으로의 결합 능력에 대한 종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 기능성을 시험하기 위하여, 인간 또는 짧은꼬리원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포를 이용한 실시예 10에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 분석에 대해 개시된 분석과 유사하게 FACS 분석을 수행하였다.
본 발명의 CD3 결합 분자의 인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3의 특이적인 결합은 도 29에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체는 CD3 및 CD33에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD33 항원에 이중특이적인 항체의 종간특이성이 입증되었다.
16.5. CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 생물활성
실시예 16.1 및 16.2에 개시된 CD33 양성 세포주를 사용한 생체외 세포독성 검사에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의해 생산된 이중특이적 항체의 생물활성을 분석하였다. 도면에 명시된 바와 같이 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 효과기 세포로서 이용하였다. 표적 세포로서 인간 또는 짧은꼬리원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포(실시예 16.1 및 16.2 참조)를 이용한 실시예 11에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 생물활성 분석에 대해 개시된 설정과 유사하게 세포독성 분석을 수행하였다.
도 30에 도시된 바와 같이, 생성된 종간특이적 이중특이적 구조체 모두가 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC에 의해 도출된 인간 CD33 양성 표적 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 도출된 짧은꼬리원숭이 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 입증한다.
17. N-말단 아미노산 1-27에 상응하는 컨텍스트 독립적 CD3 입실론 에피토프에 기반한 친화도 방법에 의한 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 정제
17.1 N-말단 아미노산 1-27에 상응하는 단리된 컨텍스트 독립적 인간 CD3 입 실론 에피토프를 디스플레이하는 친화도 칼럼의 생성
전술된 인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 영역에 융합된 인간 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산으로 이루어진 구조체 1-27 CD3-Fc의 발현을 위한 플라스미드(실시예 3; 재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 230 및 229에 열거되어 있다)를 구조체의 진핵세포 발현을 위한 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 의해 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM의 최종 농도로 증가시켜 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다. 정지상 배양액을 2회 계대 배양한 후, 뉴클레오사이드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68을 갖는 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; 하이클론 제품)가 충진된 회전 병에서 세포를 7일 동안 성장시킨 후 수확하였다. 세포를 원심분리로 제거하고, 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 -20℃에서 저장하였다. 융합 단백질의 단리를 위해, 소, 말 및 쥐 혈청 단백질에 대해 최소한의 교차 반응을 갖는 상업적으로 구입가능한 친화도 정제된 염소 항-인간 IgG fc 단편 특이적 항체를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 염소 항-인간 fc 친화도 칼럼을 제조하였다(잭슨 이뮤노리써치 유럽 리미티드). 친화도 칼럼을 사용하여 악타 익스플로러 시스템(GE 아머샴)에서 융합 단백질을 세포 배양 상청액으로부터 단리하였고, 시트르산으로 용리시켰다. 용출액을 중화하고 농축하였다. 아민이 없는 완충액으로 투석한 후, 정제된 융합 단백질을 N-하이드록시-숙신이미드 NHS 활성화된 1 ㎖ 하이트랩(HiTrap) 칼럼(GE 아머샴)에 커플링시켰다.
커플링 후, 남아있는 NHS 기를 블록킹시키고, 칼럼을 세척하고, 0.1% 아지드화 나트륨을 함유하는 저장 완충액에서 5℃로 저장하였다.
17.2 인간 CD3 펩타이드 친화도 칼럼을 이용한 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 정제
종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 발현하는 세포의 세포 배양 상청액 200 ㎖를 0.l2 ㎛ 멸균 여과하였고, 악타 익스플로러 시스템(GE 아머샴)을 사용한 CD3 펩타이드 친화도 칼럼에 도포하였다.
그런 다음, 칼럼을 인산염 완충 식염수 PBS pH 7.4로 세척하여 결합되지 않은 표본을 세척하였다. 20 mM 시트르산 및 1 M 염화나트륨을 함유하는 산성 완충액 pH 3.0으로 용리시켰다. 용리된 단백질은 분획 수집기의 수집 튜브에 함유된 1 M 트리스하이드록시메틸아민 TRIS pH 8.3에 의해 즉시 중화되었다.
SDS PAGE 및 웨스턴 블랏에 의해 단백질 분석하였다.
SDS PAGE의 경우, 비스트리스(BisTris) 젤 4 내지 12%가 사용되었다(인비트로겐 제품). 전개 완충액은 1 x MES-SDS-푸퍼(Puffer)(인비트로겐 제품)이었다. 사전염색된 15 ㎕의 샤프 단백질 스탠다드(Sharp Protein Standard)(인비트로겐 제품)를 단백질 표준으로 사용하였다. 최대 200 볼트, 120 mA에서 60 분 동안 전기영동을 수행하였다. 젤을 탈염수로 세척하고, 쿠마씨로 1 시간 동안 염색하였다. 젤의 염색을 탈염수에서 3 시간 동안 제거하였다. 신진 겔(Syngene Gel) 기록화 시스템을 이용하여 사진을 찍었다.
웨스턴 블랏을 위해 2벌의 SDS PAGE 젤을 생성하였고, 단백질을 니트로셀룰로오스 막 상으로 전기블랏팅시켰다. 막을 PBS 중의 2% 우혈청 알부민으로 블록킹시키고, 바이오틴화된 쥐 펜타 히스 항체(퀴아겐 제품)와 함께 항온처리하였다. 스트렙타비딘 알칼리성 포스파타제 컨쥬게이트(streptavidin alkaline phophatase conjugate: DAKO)를 2차 시약으로 사용하였다. BCIP/NBT 기질 용액(피어스 제품)을 사용하여 블랏을 전개시켰다.
도 31, 32 및 33에서 입증된 바와 같이, 전술된 바와 같은 인간 CD3 펩타이드 친화도 칼럼을 사용함으로써 세포 배양 상청액으로부터 이중특이적 단일쇄 분자의 매우 효율적인 정제가 가능하게 되었다. 따라서, 이중특이적 단일쇄 분자에 함유된 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체는, 이들의 특이적 결합 특성으로 인해, 단지 정제 목적으로 부착되는 임의의 태그를 필요로 하지 않으면서, 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 효율적인 일반 1 단계 정제 방법이 가능하도록 한다.
18. 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체에 대한 일반적인 약동학 검사
18.1 약동학 검사에 사용하기 위한 1-27 CD3 - Fc 의 생성
표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부위에 융합된 인간 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산의 코딩 서열을 수득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 309 및 310에 열거되어 있다). 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 이어서 19 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드, 및 이어서 인 프레임인 성숙한 인간 CD3 입실론 쇄의 세포외 부분의 최초 27 아미노산의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 인간 IgG1의 힌지 부위 및 Fc 감마 부분과 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 상기 실시예 3.1에 개시된 바와 같이 유전자 합성 단편을 설계하고 클로닝하였다. 서열 검증된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 클론을 구조체의 진핵세포 발현을 위한 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 상기 실시예 9에 개시된 바와 같이 수행하였다. 융합 단백질을 단리하기 위해, 소, 말 및 마우스 혈청 단백질에 대해 최소한의 교차 반응을 갖는 상업적으로 구입가능한 친화도 정제된 염소 항-인간 IgG fc 단편 특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 염소 항-인간 fc 친화도 칼럼을 제조하였다. 이 친화도 칼럼을 사용하여 악타 익스플로러 시스템(GE 아머샴)에서 융합 단백질을 세포 배양 상청액으로부터 단리하고, 시트르산으로 용리시켰다. 용출액을 중화시키고 농축하였다.
18.2 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자에 대한 약동학 분석
분석은 섹토르 이미저(Sektor imager) 장치에서 측정된 탄소 플레이트(MSD)에 대한 루테늄 라벨링된 검출을 이용한 ECL-ELISA 기술에 근거한 것이다. 제1 단계에서, 탄소 플레이트(MSD 하이 바인드 플레이츠(High Bind Plates), 96 웰, Cat: L 15xB-3)을 실시예 18.1에 개시되어 있는 50 ng/㎖의 정제된 1-27 CD3-Fc로 웰당 5 ㎕로 코팅시켰다. 그런 다음, 플레이트를 25℃에서 하룻밤동안 건조하였다. 그런 다음, 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) PBS 중의 5% BSA(피셀 앤드 로레이(Paesel&Lorei) 제품, #100568)를 웰당 150 ㎕ 사용하여 플레이트를 블록킹시켰다. 다음 단계에서, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3 회 세척하였다. 이 분석에서 검출될 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자를 100 ng/㎖에서 시작하여 1:4로 연속 희석시켜 PBS 중의 50% 짧은꼬리원숭이 혈청의 표준 곡선을 생성하였다. 예상되는 표본 혈청 농도에 따라, 1 ng/㎖ 내지 50 ng/㎖의 범위의 각각의 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 품질 관리(QC) 표본을 PBS 중의 50% 짧은꼬리원숭이 혈청 중에서 제조하였다. 표준, QC 또는 미지 표본을 웰당 10 ㎕으로 탄소 플레이트로 이동시키고, 25℃의 배양기에서 90 분 동안 교반하면서(700 rpm) 배양시켰다. 그런 다음, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3 회 세척하였다. 검출을 위하여, 펜타-히스-바이오틴 항체(퀴아겐 제품, PBS 중의 0.05% 트윈으로 200 ㎍/㎖) 웰당 25 ㎕을 첨가하였으며 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) 배양시켰다. 제2 검출 단계에서, 웰당 25 ㎕의 스트렙타비딘-술포태그(Streptavidin-SulfoTag) 용액(MSD; Cat: R32AD-1; Lot: W0010903) 을 첨가하고, 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) 항온처리하였다. 그런 다음, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3회 세척하였다. 최종적으로, 웰당 150 ㎕의 MSD 판독 완충액(MSD, Cat: R9ZC-1)을 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저 장치에서 판독하였다.
도 34 및 35는 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자용의 짧은꼬리원숭이의 혈청 표본에서 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 검출 용이성을 입증한다. 따라서, 이중특이적 단일쇄 분자에 함유된 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체는 이의 특이적 결합 특성으로 인해 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 검출을 위한 고감도의 일반적인 검사가 가능하도록 한다. 또한 상기 설정된 분석법을 약물 개발에 필요한 공식적인 독성 연구에 이용할 수 있고, 이는 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 임상 적용과 관련된 환자 표본을 측정하기 위해 쉽게 변형될 수 있다.
19. 필리핀원숭이에서 나온 EpCAM 에 융합된 비-침팬지 영장류에서 나온 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 재조합 막횡단 융합 단백질(1-27 CD3 - EpCAM )의 생성.
19.1 1-27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현
CD3 입실론을 서로 다른 비-침팬지 영장류(마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이) 및 돼지로부터 단리하였다. 플래그 태그된(flag tagged) 필리핀원숭이 EpCAM의 N-말단에 융합된 성숙한 인간, 보통의 마모셋(Cllithrix jacchus), 솜털머리타마린(Sguinus oedipus), 보통의 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 집돼지(Sus scrofa; 음성 대조군으로 사용)의 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 231 내지 240에 수록되어 있다). 먼저 표적 발현 벡터 내에 이미 존재하는 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열과 정확한 판독 골격으로 융합되게 하는 BsrGI 부위, 및 이어서 인 프레임의 성숙한 CD3 입실론 쇄의 세포외 부분의 N-말단 1-27 아미노산의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 Flag 태그의 코딩 서열 및 이어서 인 프레임인 성숙한 필리핀원숭이 EpCAM 막횡단 단백질의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 또한, 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 말단에 제한 부위가 도입되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 BsrGI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 이용하였다. 그런 다음, 표준 프로토콜에 따라 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드의 코딩 서열을 이미 함유하고 있는 pEF DHFR(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150])로 표기된 플라스미드의 유도체로 BsrGI 및 SalI를 통해 유전자 합성 단편을 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 이용하여 구조체의 진핵세포 발현용 DHFR 부족 CHO 세포를 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다.
표준 프로토콜에 따른 FACS 검사를 통해 재조합 막횡단 단백질의 세포 표면 발현 여부에 대해 형질감염체를 시험하였다. 이를 위해, 2.5x105 개의 세포를 2% FCS를 갖는 PBS 중에서 5 ㎍/㎖인 항-Flag M2 항체(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)와 함께 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 결합된 항체를 검출하였다. FACS-캘리버 장치에서 유동 세포계측하고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(하이델베르그 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈 제품). FACS 염색 및 형광 세기의 측정을 [Current Protocols in Immunology, Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 개시된 바와 같이 수행하였다.
형질감염된 세포 상에서, 필리핀 원숭이 EpCAM 및 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐원숭이 및 돼지 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산으로 각각 이루어진, 플래그 태그된 재조합 막횡단 융합 단백질의 발현이 명백히 검출되었다(도 36).
19.2 IgG1 항체 형태인 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체 I2C HL의 클로닝 및 발현
종간특이적 단일쇄 항-CD3 항체의 결합을 검출하는 향상된 수단을 제공하기 위해, I2C VHVL 특이성을 쥐 IgG1 및 쥐 카파 불변 영역을 갖는 IgG1 항체로 전환시켰다. 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 IgG 항체의 중쇄를 코딩하는 cDNA 서열을 수득하였다. 먼저 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 및 이어서 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩타이드, 및 이어서 인 프레임인 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 쥐 IgG1의 중쇄 불변 영역의 코딩 서열(진뱅크에서 등록번호 AB097849로 공개됨) 또는 쥐 카파 경쇄 불변 영역의 코딩 서열(진뱅크에서 등록번호 D14630로 공개됨)을 각각 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다.
융합 단백질을 위한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에 제한 부위를 도입하였다. 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI인 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 이용하였다. 표준 프로토콜에 따라, 중쇄 구조체의 경우 pEF-DHFR(pEF DHFR는 [Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50 (2001) 141-150]에 개시됨)로 표기된 플라스미드, 경쇄 구조체의 경우 pEFADA(pEFADA는 [Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50 (2001) 141-150에 개시됨])로 표기된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통해 유전자 합성 단편을 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 각각의 경쇄 및 중쇄 구조체를 구조체의 진핵세포 발현을 위한 DHFR 부족 CHO 세포로 공동-형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시키고, 데옥시코포르마이신(dCF)의 농도를 최대 300 nM dCF의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다. 정지상 배양 세포의 2회 계대 배양 후, 배양 상청액을 수집하고, 이후 실험에 사용하였다.
19.3 IgG1 항체 형태인 종간특이적 항-CD3 단일쇄 항체 I2C HL의 1-27 CD3-EpCAM으로의 결합
실시예 19.1에 개시된 바와 같이 생성된 I2C IgG1 구조체의 필리핀원숭이 Ep-CAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 쇄의 1-27 N-말단 아미노산으로의 결합을 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석법으로 시험하였다. 이를 위해, 2.5x105 개의 세포를 실시예 19.2에 개시된 I2C IgG1 구조체를 함유하는 세포 배양 상청액 50 ㎕와 함께 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 항체의 결합을 검출하였다. FACS-캘리버 장치에서 유동 세포계측하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(하이델베르그 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈 제품). FACS 염색 및 형광 세기의 측정을 [Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002]에 개시된 바와 같이 수행하였다.
도 37에 도시된 바와 같이, 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 돼지의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산으로 이루어진 음성 대조군과 비교하였을 때, I2C IgG1가 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 또는 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산으로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질을 발현하는 형질감염체에 결합하는 것으로 관찰되었다. 따라서, I2C의 다중-영장류(multi-primate) 종간특이성이 입증되었다. 항 Flag M2 항체 및 I2C IgG1 구조체를 이용하여 수득된 신호들은 필적할만하며, 이는 종간특이적 특이성 I2C의 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27으로의 강한 결합 활성을 시사하는 것이다.
20. 종간특이적 항- CD3 결합 분자 I2C 의 N-말단 His6 태그가 있고 없는 인간 CD3 입실론 쇄로의 결합
CD3 입실론에 특이적인 실시예 19.2에 개시된 결합 특이성 I2C와의 키메라 IgG1 항체를 N-말단 His6 태그가 있고 없는 인간 CD3 입실론과의 결합에 대하여 시험하였다. 실시예 6.1에 기재된 바와 같은 His6-인간 CD3 입실론 및 실시예 5.1에 기재된 바와 같은 야생형 인간 CD3 입실론 각각으로 형질감염된 EL4 세포주에 대한 항체의 결합을 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석으로 시험하였다. 2.5x105 개의 세포의 형질감염체를 I2C IgG1 구조체를 함유하는 세포 배양 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS를 갖는 PBS 중의 5 ㎍/㎖의 각각의 대조군 항체 50 ㎕와 함께 배양하였다. 음성 대조군으로는 적절한 아이소폼 대조군을 이용하고, 구조체의 발현을 위한 양성 대조군으로서는 CD3 특이적 항체 UCHT-1을 사용하였다. 펜타 히스 항체(퀴아겐 제품)를 이용하여 His6 태그를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(영국 서폭크 뉴마켓 소재의 잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드 제품)을 이용하여 항체의 결합을 검출하였다. FACS-캘리버 장치에서 유동 세포계측하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(하이델베르그 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈 제품). FACS 염색 및 형광 세기의 측정을 [Current Protocols in Immunology, Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002]에 개시된 바와 같이 수행하였다.
항-인간 CD3 항체 UCHT-1가 양쪽 형질감염체 모두에 유사하게 결합함으로써 구조체의 대략 등가의 수준의 발현이 입증된다. 펜타 히스 항체의 결합은 야생형 구조체가 아니라 His6-인간 CD3 구조체 상에 His6 태그가 존재한다는 것을 확인하였다.
야생형 인간 CD3 입실론으로 형질감염된 EL4 세포주와 비교하였을 때, I2C IgG1 구조체의 N-말단 His6 태그를 갖는 인간-CD3 입실론으로의 결합의 명백한 상실이 검출되었다. 이런 결과는 CD3 입실론의 자유 N-말단이 종간특이적 항-CD3 결합 특이성 I2C의 인간 CD3 입실론 쇄로의 결합에 필수적임을 나타낸다(도 28).
21. CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성
21.1 CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성
일반적으로, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론에 종간특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 하기 표 6에 설명된 바와 같이 설계하였다:
항-CD3 및 항-CD33 종간특이성 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 형식
서열번호
(뉴클레오타이드/단백질) 		단백질 구조체의 형식
(N ->C)
316/315 I2CHLxAF5HL
314/313 F12QHLxAF5HL
312/311 H2CHLxAF5HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간특이적인 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H) 도메인 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합을 함유하는 전술된 구조체를 유전자 합성에 의해 수득하였다. MCSP 및 CD3 종간특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에서 개시된 방법과 유사하게 유전자 합성 단편을 설계하였다. 서열 검증된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 클론을 구조체의 진핵세포 발현을 위해 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 MCSP 및 CD3 종간특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에서 개시된 바와 같이 수행하고, 후속적인 실험에 이용하였다.
21.2 CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 유동 세포계측 결합 분석
종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 및 CD3 각각으로의 결합 능력에 대한 기능성을 시험하기 위해, 인간 또는 짧은꼬리원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포(실시예 16.1 및 16.2 참조)를 이용한 실시예 10에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 분석에 대해 개시된 분석과 유사하게 FACS 분석을 수행한다.
CD3에 대해 종간특이적이고 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대해 종간특이적인 상기 열거된 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 41에 도시된 바와 같이 명확하게 검출가능하였다. FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군과 비교하였을 때, 모든 구조체는 CD3 및 CD33에 대한 결합을 나타내었다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD33 항원에 이중특이적인 항체의 종간특이성이 입증되었다.
21.3. CD33 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성
생산된 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성을 실시예 16.1 및 16.2에 개시된 CD33 양성 세포주를 사용한 생체외 세포독성 분석에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의해 분석하였다. 각각의 도면에서 명기된 바와 같이 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 효과기 세포로서 사용하였다. 표적 세포로서 인간 또는 짧은꼬리원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포(실시예 16.1 및 16.2 참조)를 이용한 실시예 11에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 생물활성 분석에 대해 개시된 설정과 유사하게 세포독성 분석을 수행하였다.
도 42에 도시된 바와 같이, 생성된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체 모두가 자극된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD33 양성 표적 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 입증한다.
22. 순환 혈액 세포에 없는 표적 세포를 향한 종래의 이중특이적 CD3 결합 분자에 노출되었을 때의 순환 침팬지 T 세포의 재분포
수컷 침팬지 한 마리에 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구조체([Schlereth (2005) Cancer Res 65: 2882])를 증가하는 투여량으로 정맥 내 투여하였다. 종래의 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구조체([Loffler, 2000, Blood, Volume 95, Number 6] 또는 제WO 99/54440호)와 유사하게, CpCAM/CD3-구조체의 CD3 아암 또한 인간 및 침팬지 CD3의 종래의 컨텍스트 의존적 에피토프에 대한 것이다. 제0일에, 동물에게 시험 물질 없이 50 ㎖의 PBS/5% HSA를 투여한 후, 제7일, 제14일, 제21일 및 제28일에 PBS/5% HSA + 각각 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/㎏의 농도의 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구조체를 50 ㎖를 투여하였다. 주입 시간은 투여당 2 시간이었다. 매주 주입하기 위해서, 2 내지 3 ㎎/㎏의 텔라졸(Telazol)을 근육내 투여하고, 삽관하고, 안정한 평균 혈압으로 이소플루레인(isoflurane)/O2 마취하여 침팬지를 안정시켰다. 순환 혈액 세포의 FACS 분석을 위해 도 43에 개시된 시점에서 (헤파린 처리된) 전혈 샘플을 수집하기 위해 제2 정맥내 카테터를 반대쪽 사지에 위치시켰다. 표준 적혈구 세포 용해 후, T 세포를 침팬지 CD2와 반응하는 FITC-라벨링된 항체(벡톤 디킨슨 제품)로 염색하고, 총 림프구당 T 세포의 백분율을 유동 세포계측으로 측정하였다. 도 43에 도시된 바와 같이, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구조체를 매번 투여할 때마다, 본질적으로 순환 표적 B(림프종) 세포를 갖지 않는 B-NHL 환자에서 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구조체를 사용하였을 때 관찰된 바와 같은, 순환 T 세포의 급격한 강하가 유도되었다. 인간 및 침팬지의 순환 혈액에 EpCAM-양성 표적 세포가 존재하지 않기 때문에, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구조체에 노출시켰을 때의 순환 T 세포 강하는, 임의의 표적 세포 매개된 가교결합 없이 구조체의 CD3 아암과 종래의 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프의 순수한 상호작용을 통해 T 세포가 받는 신호에만 기인한 것일 수 있다. 본질적으로 순환 표적 B(림프종) 세포를 갖지 않는 B-NHL 환자에서 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구조체에 대한 노출을 통해 유도되는 T 세포 재분포와 유사하게, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구조체에 노출되었을 때의 침팬지에서의 T 세포 재분포는 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프와 결합한 이후에 CD3의 입체형태가 변화하여 혈관 내피에 대한 T 세포 부착이 일시적으로 증가된 것으로 설명될 수 있다(실시예 13 참조). 이 발견은 실시예 13에 개시된 바와 같이 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 향한 종래의 CD3 결합 분자가 단지 이러한 상호작용을 통해서 말초 혈액 T 세포의 재분포 패턴(이는 인간에서 CNS 이상 반응의 위험과 연관되어 있다)을 야기할 수 있음을 확인시킨다.
23. scFv 클론의 인간 CD3 입실론의 N-말단으로의 특이적 결합
23.1 대장균 XL1 Blue 에서 scFv 구조체의 박테리아 발현
앞서 언급된 바와 같이, VL-분획 및 VH-분획을 함유하는 pComb3H5BHis/Flag으로 형질전환된 대장균 XL1 Blue는 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG를 이용한 유도 후 가용성 scFv를 충분한 양으로 생성한다. scFv-쇄는 주변세포질로 이출되어 여기서 기능적 입체형태로 절첩된다.
본 실험을 위해 하기와 같은 scFv 클론을 선택하였다:
i) 제WO 2004/106380호에 개시된 바와 같은 scFv 4-10, 3-106, 3-114, 3-148, 4-48, 3-190 및 3-271
ii) 본원에 기재된 바와 같은 인간 항-CD3입실론 결합 클론 H2C, F12Q 및 I2C에서 나온 scFv.
주변세포질 제조를 위하여, 주변세포질 발현을 가능하게 하는 플라스미드를 함유하는 각각의 scFv로 형질전환된 박테리아 세포를 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB-배지에서 성장시키고, 수확한 후 PBS에 재용해시켰다. -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회 반복함으로써 박테리아 외부 막을 삼투압 충격으로 파괴하고, scFv를 비롯한 가용성 주변세포질 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 원심분리하여 손상되지 않은 세포과 세포 찌꺼기를 제거한 후, 인간 항-인간 CD3-scFv를 함유하는 상청액을 수집하고, 추가의 검사를 위해 사용하였다. scFv를 함유하는 이들 조질 상청액을 주변세포질 제조물(PPP)이라고 부를 것이다.
23.2 scFv 의 인간 CD3 입실론 ( aa 1-27)- Fc 융합 단백질로의 결합
전형적으로 4℃에서 하룻밤 동안 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질을 96 웰 플라스틱 플레이트(넝크(Nunc), 맥시소브(maxisorb))의 웰에 코팅하여 ELISA 실험을 수행하였다. 그런 다음, 항원 코팅 용액을 제거하고, 웰을 PBS/0.05% 트윈 20으로 1 회 세척하고, 후속적으로 1시간 이상동안 PBS/3% BSA로 블록킹하였다. 블록킹 용액을 제거한 후, PPP 및 대조군 용액을 웰에 첨가하고, 상온에서 일반적으로 1 시간 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 웰을 PBS/0.05% 트윈 20으로 3 회 세척하였다. 바이오틴-라벨링된 항 FLAG-태그 항체(M2 항 플랙-바이오(Flag-Bio), 시그마 제품, 일반적으로 PBS 1ml 당 1 ㎍의 최종 농도)를 사용하여 고정된 항원에 결합된 scFv를 검출하였고, 퍼옥시다제-라벨링된 스트렙타비딘(디아노바 제품, 1 ㎍/㎖ PBS)으로 검출하였다. ABTS 기질 용액을 첨가하여 신호를 전개시켰고, 405 ㎚의 파장에서 측정하였다. 인간 IgG1(시그마)로 코팅된 ELISA 플레이트 상에서 동일한 시약과 동일한 시간을 이용하는 동일한 분석을 수행함으로써, 블록킹제 및/또는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)- Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 부분에 대한 시험-표본의 비특이적 결합을 검사하였다. PBS를 음성 대조군으로 사용하였다.
도 44에 도시된 바와 같이, scFv인 H2C, F12Q 및 I2C는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질 상에서 강한 결합 신호를 나타낸다. 인간 scFv인 3-106, 3-114, 3-148, 3-190, 3-271, 4-10 및 4-48(제WO 2004/106380호에 기술됨)은 음성 대조군 수준을 초과하는 임의의 유의한 결합을 나타내지 않는다.
scFv H2C, F12Q 및 I2C의 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질로 코팅된 웰로의 양성 결합이 BSA(블록킹제로 사용됨) 및/또는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 Fc-감마-부분으로의 결합에 기인한 것일 가능성을 배제하기 위하여, 제2 ELISA 실험을 병행하여 수행하였다. 제2 ELISA 실험에서 인간 IgG1(시그마 제품)가 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질 대신에 코팅되었다는 점을 제외하고는, 제2 ELISA 실험에서의 모든 매개변수는 제1 ELISA 실험의 매개변수와 동일하였다. 도 45에 도시된 바와 같이, 시험된 scFv 중 어떤 것도 바탕값 수준 이상으로 BSA 및/또는 인간 IgG1과 유의하게 결합하지 않았다.
종합해 보면, 이들 결과로 인해 CD3 입실론의 컨텍스트-의존적 에피토프를 인식하는 종래의 CD3 결합 분자(예를 들면 제WO 2004/106380호에 개시됨)는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-영역에 특이적으로 결합하지 않는 반면에, CD3 입실론의 컨텍스트 독립적 에피토프에 결합하는 scFv인 H2C, F12Q 및 I2C는 인간 CD3 입실론의 N-말단 27 아미노산에 대한 특이적 결합을 명확하게 나타낸다는 결론이 가능해 진다.
24. PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특성규명
24.1 CHO 세포 상에서 인간 PSMA 항원의 클로닝 및 발현
인간 PSMA 항원('AY 101595', 호모 사피엔스 전립선-특이적 막 항원 mRNA, 완전 cds, 내셔날 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션(National Center for Biotechnology Information), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)의 서열을 이용하여 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 합성 분자를 수득하였다. 또한 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 DNA의 시작 및 끝에서의 제한 부위를 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 도입된 제한 부위인 5' 말단의 XhaI 및 3' 말단의 SalI을 [Mack M et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:7021-5] 및 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother (2001) 50(3)]에 개시된 pEFDHFR로 표시된 발현 플라스미드로의 클로닝 단계동안 이용하였다. 서열 확인 후, 하기와 같이 플라스미드를 이용하여 CHO/dhfr- 세포(ATCC No. CRL　9096; 37 ℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에서 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게 제품), 및 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘의 최종 농도까지의 세포 배양 등급 시약(독일 타우프키르헨 소재의 시그마-알드리치 케미 게엠베하 제품)의 저장 용액으로부터 나온 뉴클레오사이드로 보충되고 독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게에서 수득된 L-글루타민으로 안정화된 RPMI에서 배양됨)를 형질감염시켰다. 제조자의 프로토콜에 따라 폴리펙트(PolyFect) 형질감염 시약(독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하) 및 5 ㎍의 플라스미드 DAN를 이용하여 형질전환시켰다. 24시간동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 배지가 뉴클레오사이드로 보충되어 있지 않고 투석된 FCS(독일 베를린 소재의 바이오크롬 아게에서 수득됨)가 이용된 점을 제외하고는 전술된 세포 배양 배지와 동일한 배지에서 다시 배양한다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오사이드를 함유하지 않고, 이에 의해 형질감염된 세포에 대한 선택이 가해졌다. 형질감염시킨 지 약 14일 후, 내성 세포의 외향 성장이 관찰되었다. 추가의 7 내지 14일 후, FACS를 통해 형질감염체가 구조체의 발현에 대해 양성인지를 시험하였다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다.
24.2 CHO 세포 상에서 짧은꼬리원숭이 PSMA 항원의 클로닝 및 발현
표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리원숭이 전립선에서 나온 cDNA 상에 5 세트의 PCR을 수행하여 짧은꼬리원숭이 PSMA의 cDNA 서열을 수득하였다. 하기 반응 조건 및 하기 프라이머를 이용하였다: 94℃에서 2 분을 1 사이클 한 이후 94℃에서 1 분, 52℃에서 1 분 및 72℃에서 1.5 분을 40 사이클 한 이후 72℃에서 3 분의 최종 사이클.
4. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00020
(서열번호 375)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00021
(서열번호 376)
5. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00022
(서열번호 377)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00023
(서열번호 378)
6. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00024
(서열번호 379)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00025
(서열번호 380)
7. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00026
(서열번호 381)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00027
(서열번호 382)
8. 진행방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00028
(서열번호 383)
역방향 프라이머:
Figure 112014093991077-pct00029
(서열번호 384)
이들 PCR은 5가지의 오버래핑 단편을 생성하였고, 이를 단리하여 PCR 프라이머를 이용한 표준 프로토콜에 따라 서열분석하였으며, 이에 의해 성숙한 단백질의 코돈 3에서 마지막 코돈까지의 짧은꼬리원숭이 PSMA를 코딩하는 cDNA 서열의 일부가 제공되었다. 짧은꼬리원숭이 PSMA 발현용 구조체를 생성하기 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 cDNA 단편을 수득하였다(구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호 385 및 386에 열거되어 있다). 이 구조체에서, 성숙한 PSMA 단백질의 아미노산 3 내지 마지막 아미노산까지의 짧은꼬리원숭이 PSMA의 코딩 서열에 이어서 정지 코돈을 인간 PSMA 단백질의 첫번째 2개 아미노산의 코딩 서열에 인 프레임으로 융합시켰다. 또한, 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 cDNA 함유 단편의 시작 및 끝의 제한 부위를 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 XbaI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 활용하였다. 그런 다음, 유전자 합성 단편을 XbaI 및 SalI를 통해 pEF-DHFR로 표기된 플라스미드로 클로닝하였다. 전술된 절차를 표준 프로토콜([Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)])에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 클론을 구조체의 진핵세포 발현을 위해 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다.
24.3 PSMA 및 CD3 종간특이성 이중특이성 단일쇄 분자의 생성
일반적으로 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 도메인, 및 또한 인간 및 짧은꼬리원숭이 PSMA 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 하기 표 7에 설정된 바와 같이 설계하였다:
항-CD3 및 항-PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 형식
서열번호
(뉴클레오타이드/단백질) 		단백질 구조체의 형식
(N -> C)
400/399 PSMA-3 HL x I2C HL
414/413 PSMA-4 HL x I2C HL
428/427 PSMA-6 LH x I2C HL
442/441 PSMA-7 LH x I2C HL
456/455 PSMA-8 LH x I2C HL
470/469 PSMA-9 LH x I2C HL
484/483 PSMA-10 LH x I2C HL
498/497 PSMA-A LH x I2C HL
512/511 PSMA-B LH x I2C HL
526/525 PSMA-C LH x I2C HL
540/539 PSMA-D LH x I2C HL
554/553 PSMA-E LH x I2C HL
568/567 PSMA-F LH x I2C HL
582/581 PSMA-J LH x I2C HL
596/595 PSMA-L LH x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 PSMA에 종간특이적인 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H) 도메인 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합을 포함하는 전술된 구조체를 유전자 합성에 의해 수득하였다. MCSP 및 CD3 종간특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에서 개시된 방법과 유사하게 유전자 합성 단편을 설계하고, 진핵세포 단백질을 발현시켰다. 다르게는, 구조체를 표준 프로토콜에 따라 일시적으로 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시킬 수 있다.
24.4 PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 유동 세포계측 결합 분석
종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 인간 및 짧은꼬리원숭이 PSMA 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 각각으로의 결합 능력에 대한 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행한다. 이를 위해, CHO 세포를 실시예 24.1에 기재된 바와 같은 인간 PSMA로 형질감염시키고, 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL (DSMZ, 브라운슈바이그, ACC483)을 이용하여 인간 항원에 대한 결합을 확인하였다. 짧은꼬리원숭이 항원에 대한 결합 반응성을 실시예 24.2에 개시된 생성된 짧은꼬리원숭이 PSMA 형질감염체 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; [Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61]에 공개됨)를 사용하여 시험하였다. 실시예 10에 개시된 것과 유사한 프로토콜로 유동 세포계측하였다.
도 46에 도시된 바와 같이, 모든 PSMA계 이중특이적 단일쇄 분자의 결합 능력이 명확하게 검출되었다. FACS 분석에서, 모든 구조체는 배양배지 및 1. 및 2. 검출 항체를 이용한 음성 대조군과 비교하였을 때, CD3 및 PSMA에 대한 결합을 나타내었다. 요약하자면, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 PSMA에 대한 이중특이적 항체의 종간특이성이 명확하게 입증될 수 있었다.
24.5. PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성
생산된 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성을 실시예 24.1 및 24.2에 개시된 PSMA 양성 세포주를 사용한 생체외 세포독성 분석에서 크롬 51 방출에 의해 분석하였다. 효과기 세포로서 자극된 인간 CD8 양성 T 세포 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 사용하였다. 실시예 11에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 생물활성 분석에 대해 개시된 방법과 유사하게 세포독성 분석을 수행하였다.
도 47 및 48에 도시된 바와 같이, 모든 개시된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체 모두가 인간 CD8+ 세포에 의하여 도출된 인간 PSMA 양성 표적 세포 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 PSMA 양성 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 나타낸다. 음성 대조군으로서, 무관한 이중특이성 단일쇄 항체를 이용하였다.
24.6 PSMA 및 CD3 종간특이성 이중특이성 단일쇄 분자의 생성
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 항원에 결합하는 도메인, 및 또한 인간 및 짧은꼬리원숭이 PSMA 항원에 결합하는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 하기 표 8에 설정된 바와 같이 설계하였다:
항-CD3 및 항-PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 형식
서열번호
(뉴클레오타이드/아미노산) 		단백질 구조체의 형식
(N -> C)
610/609 PM99-A8 HL x I2C HL
624/623 PM86-A10 HL x I2C HL
638/637 PM86-B4-2 HL x I2C HL
652/651 PM98-B4 HL x I2C HL
666/665 PM86-C3 HL x I2C HL
680/679 PM86-E12 HL x I2C HL
694/693 PMF1-A10 HL x I2C HL
708/707 PM99-F1 HL x I2C HL
736/721 PM99-F5 HL x I2C HL
735/734 PM86-F6 HL x I2C HL
800/799 PM76-A9 HLx I2C HL
818/817 PM76-B10 HL x I2C HL
864/863 PM29-G1 HL x I2C HL
850/849 PM49-B9 HL x I2C HL
836/835 PM34-C7 HL x I2C HL
786/785 PM84-D7 HL x I2C HL
882/881 PM08-B6 HL x I2C HL
900/899 PM08-E11 HL x I2C HL
936/935 PM95-A8 HL x I2C HL
1018/1017 PM26-C9 HL x I2C HL
1032/1031 PM26-H4 HL x I2C HL
918/917 PM95-H6 HL x I2C HL
1004/1003 PM07-D3 HL x I2C HL
954/953 PM07-A12 HL x I2C HL
972/971 PM07-F8 HL x I2C HL
990/989 PM07-E5 HL x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 항원에 결합하는 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H) 도메인의 조합 및 인간 PSMA 항원에 결합하는 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H)의 조합을 각각 포함하는 전술된 구조체를 유전자 합성에 의해 수득하였다. 인간 PSMA 항원에 결합하는 가변 경쇄(L) 및 가변 중쇄(H) 도메인의 각각의 조합을 PSMA-양성 인간 전립선 암 세포주 LNCaP(ATCC No. CRL-1740) 상에서의 패닝에 의한 scFv-라이브러리로부터의 파지 디스플레이 및 이어서 동일한 세포주를 이용하여 양성 클론에 대한 FACS-계 스크리닝을 통해 수득하였다. 실시예 9의 MCSP 및 CD3 종간특이성 단일쇄 분자에 대한 실시예 24.3에 대해 개시된 방법과 유사하게, 상기 열거된 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 유전자 합성 단편을 설계하고 진핵 단백질 발현을 수행하였다. PSMA 및 CD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현 및 정제에 대해서 동일한 것이 또한 사실이다.
24.7 PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 유동 세포계측 결합 분석
종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 PSMA 및 CD3으로의 결합 능력에 대한 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, PSMA-양성 세포를 이용하여 인간 항원으로의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 CD3에 대한 결합 반응성을 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; [Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61]에 공개됨)를 사용하여 시험하였다. 실시예 10에 개시된 것과 유사한 프로토콜로 유동 세포계측하였다.
도 49 및 도 51에 도시된 바와 같이, 생성된 단일쇄 분자의 인간 PSMA 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 이중특이적 결합이 명확하게 검출되었다. FACS 분석에서, 모든 도시된 구조체는 음성 대조군과 비교하였을 때, CD3 및 PSMA에 대한 결합을 나타내었다.
24.8. PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성
생산된 이중특이적 단일쇄 항체의 생물활성을 PSMA 양성 세포주를 사용한 생체외 세포독성 분석에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의해 분석하였다. 효과기 세포로서 자극된 인간 CD4/CD56 고갈 T 세포 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 사용하였다. 실시예 11에 개시된 MCSP 및 CD3 종간특이적 이중특이적 항체의 생물활성 분석에 대해 개시된 방법과 유사하게 세포독성 분석을 수행하였다.
도 50 및 52에 도시된 바와 같이, 생성된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체가 PSMA 양성 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 나타낸다.
24.9 추가의 PSMA 및 CD3 종간특이성 이중특이성 단일쇄 분자의 생성
인간 항체 생식세포 VH 서열인 VH3 3-11(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDRH1(서열번호 394), CDRH2(서열번호 395) 및 CDRH3(서열번호 396)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택한다. 인간 항체 생색세포 VH 서열인 VH1 1-02 (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)를 CDRH1(서열번호 408), CDRH2(서열번호 409) 및 CDRH3(서열번호 410)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택하고, 또한 인간 항체 생식세포 VH 서열인 VH1 1-03(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDRH1(서열번호 445), CDRH2(서열번호 446) 및 CDRH3 (서열번호 447)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택하였다. 각각의 인간 VH를 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오타이드의 말단 스트레치에서 서로 겹쳐지는 여러 디제너레이티드된 올리고뉴클레오타이드가 합성되어야만 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH3 3-11의 경우, 하기 세트의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00352
VH1 1-02의 경우, 하기 세트의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00353
VH1 1-03의 경우, 하기 세트의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00354
이들 각각의 프라이머 세트는 전체의 상응하는 VH 서열을 가로지른다.
각각의 세트 이내에서, 프라이머는 등가의 양(예를 들면 20 ㎕의 PCT 반응에 대해 1 ㎕의 각각의 프라이머(프라이머 저장액 20 내지 100 μM))으로 혼합되고, PCR 완충액, 뉴클레오타이드 및 Taq 폴리머라제로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가된다. 이 혼합물을 PCR 사이클러에서 94℃에서 3 분, 65℃에서 1 분, 62℃에서 1 분, 59℃에서 1 분, 56℃에서 1 분, 52℃에서 1 분, 50℃에서 1 분 및 72℃에서 10 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 생성물을 아가로스 젤 전기영동시켜 200 내지 400 크기의 생성물을 표준 방법에 따라 젤로부터 분리하였다.
그런 다음, 각각의 VH PCR 생성물을 N-말단 및 C-말단의 적당한 클로닝 제한 부위를 혼입하는 프라이머를 이용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오타이드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동법으로 분리하였다. 이런 식으로 충분한 VH DNA 단편을 증폭시켰다.
인간 항체 생식세포 VL 서열인 Vkl L1(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDRL1(서열번호 389), CDRL2(서열번호 390) 및 CDRL3(서열번호 391)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택한다. 유사하게 인간 항체 생식세포 VL 서열인 VkII A17 (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDRL1(서열번호 403), CDRL2 (서열번호 404) 및 CDRL3 (서열번호 405)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택하고, 또한 인간 항체 생식세포 VL 서열인 VkII A1(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDRL1(서열번호 450), CDRL2(서열번호 451) 및 CDRL3 (서열번호 452)을 위한 프레임워크 컨텍스트로 선택한다. 각각의 인간 VL을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오타이드의 말단 스트레치에서 서로 겹쳐지는 여러 디제너레이티드된 올리고뉴클레오타이드가 합성되어야만 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 올리고뉴클레오타이드 이내의 나중의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. Vkl L1의 경우, 하기의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00355
Vkll A17의 경우, 하기의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00356
Vkll A1의 경우, 하기의 올리고뉴클레오타이드를 이용한다:
Figure 112014093991077-pct00357
이들 각각의 프라이머 세트는 전체의 상응하는 VL 서열을 가로지른다.
각각의 세트 이내에서, 프라이머는 등가의 양(예를 들면 20 ㎕의 PCT 반응에 대해 1 ㎕의 각각의 프라이머(프라이머 저장액 20 내지 100 μM))으로 혼합되고, PCR 완충액, 뉴클레오타이드 및 Taq 폴리머라제로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가된다. 이 혼합물을 PCR 사이클러에서 94℃에서 3 분, 65℃에서 1 분, 62℃에서 1 분, 59℃에서 1 분, 56℃에서 1 분, 52℃에서 1 분, 50℃에서 1 분 및 72℃에서 10 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 생성물을 아가로스 젤 전기영동시켜 200 내지 400 크기의 생성물을 표준 방법에 따라 젤로부터 분리하였다.
그런 다음, 각각의 VL PCR 생성물을 N-말단 및 C-말단의 적당한 클로닝 제한 부위를 혼입하는 프라이머를 이용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오타이드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동법으로 분리하였다. 이런 식으로 충분한 VL DNA 단편을 증폭시켰다.
파지 디스플레이 벡터인 pComb3H5Bhis에서 각각 최종 VH3 3-11-계 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)를 최종 Vkl L1-계 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)와 조합하고, 최종 VH1 1-02계 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)를 최종 Vkll A17-계 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)와 조합하고, 최종 VH1 1-03-계 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)를 최종 Vkll A1-계 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)와 조합하였다. 이들 3개의 VH-VL 조합은 작용성 scFV의 3가지의 서로 다른 라이브러리를 형성하고, 이로부터 필라멘트형 파지 상에서의 디스플레이 후, 하기와 같이 항-PSMA 결합제를 선택하고, 스크리닝하고, 확인하고, 인증한다:
450 ng의 경쇄 단편(Sacl-Spel 분해됨)을 1400 ng의 파지미드인 pComb3H5Bhis(Sacl-Spel 분해됨; 큰 단편)에 결찰시킨다. 생성된 조합(combinatorial)의 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오래드 유전자-펄서)에 의해 300㎕의 전기적격의 대장균 XL1 Blue 세포로 형질전환시켜 107 개 이상의 크기의 독립적인 클론의 라이브러리를 생성한다. 한 시간 동안의 표현형 발현 후, 하룻밤동안 액체 수퍼 배지(super broth: SB)-배양물 100 ㎖에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 암호화된 카베니실린 내성에 대한 양성 형질전환체를 선택하였다. 그런 다음, 원심분리하여 세포를 수확하였으며 상업적으로 이용가능한 플라스미드 제조 키트(퀴아겐 제품)를 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VL-라이브러리(Xhol-BstEII 소화됨; 큰 단편)를 함유하는 플라스미드-DNA 2800 ng을 900 ng의 중쇄 V-단편(Xhol-BstEII 소화됨)에 결찰하였으며 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의해 전기적격 대장균 XL1 Blue 세포의 2 개의 300 ㎕ 분취량으로 형질전환시켜 107 개를 초과하는 독립 클론의 총 VH-VL scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리 크기를 생성하였다.
표현형 발현 및 카베니실린으로의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 대장균 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/mL을 갖는 SB) 선택 배지로 옮겼다. 그런 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 대장균 세포를 1012 개 입자의 헬퍼 파지 VCSM13의 감염 용량으로 감염시키면 필라멘트 모양의 M13 파지가 생성 및 분비되는데, 여기서 파지 입자는 scFv-단편을 암호화하는 단일 가닥의 pComb3H5BHis-DNA를 함유하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합으로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지의 이러한 풀을 나중에 항원 결합 실체의 선택에 사용하였다.
이를 위하여, 클로닝된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리에 의해 각각의 배양 상청액으로부터 수확하였다. 약 1011 내지 1012 개의 scFv 파지 입자를 0.4 ㎖의 PBS/0.1% BSA에 재현탁시키고, 105 내지 107 개의 PSMA 양성 인간 전립선 암세포주인 LNCaP(ATCC 번호 CRL-1740)와 함께 얼음 상에서 1 시간 동안 천천히 교반하면서 배양하였다. 이들 LNCaP 세포를 미리 원심분리하여 수확하고, PBS로 세척한 다음, PBS/1% FCS(0.05% 나트륨 아자이드 함유)에 재현탁시켰다. LNCaP 세포에 특이적으로 결합되지 않은 scFv 파지는 PBS/1% FCS(0.05% 나트륨 아자이드 함유)를 이용한 5회 이하의 세척에 의해 제거되었다. 세척한 후, 세포를 HCl-글리신 pH 2.2에 재현탁시킴으로써 결합 실체를 세포로부터 용출시켰고(이후 와류시키며 10 분 동안 배양), 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 용출액을 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 Blue 세포 배양액(흡광도600 > 0.5)의 감염에 이용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 암호화하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포를 함유하는 대장균 배양액을 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택한 후, VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 생체외 선택을 개시하였다. 일반적으로 총 4 내지 5 회의 선택을 수행하였다.
PSMA 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4회차 및 5 회차 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA를 선택 후에 대장균 배양액으로부터 단리시켰다. 가용성 scFv-단백질의 생성을 위하여, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드(XhoI-Spel)로부터 절개하였다. 발현 구조체(예를 들면, scFv)가 scFv 및 His6-태그 사이에서 Flag-태그(DYKDDDDK)를 포함하고 추가의 파지 단백질이 결실되었다는 점이 원본 pComb3H5BHis와는 다른 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에서의 동일한 제한 부위를 통해 이들 단편을 클론닝하였다. 결찰 후, 각각의 풀(패닝의 다른 회)의 플라스미드 DNA를 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 Blue 세포 100 ㎕로 형질전환시키고, 카베니실린 LB-아가 상에 도말하였다. 단일 콜로니를 100 ㎕의 LB carb(50 ㎍/㎖)에 따 넣었다.
VL-분획 및 VH-분획을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 대장균은 1 mM IPTG를 이용한 유도 후 가용성 scFv를 충분한 양으로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv-쇄는 주변세포질로 이출되고, 여기서 기능적 입체 형태로 절첩된다.
형질전환 플레이트에서 수득된 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니를 주변세포질의 소규모 제조를 위하여 선택하고, 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖가 보충된 SB-배지(예를 들면, 10 ㎖)에서 성장시키고, 수확한 후 PBS(예를 들면, 1 ㎖)에 재현탁시켰다. -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회 반복하여, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, scFv를 비롯한 가용성 주변세포질 단백질이 상청액으로 방출되었다. 원심분리에 의해 손상되지 않은 세포과 세포 찌꺼기를 제거한 후, 항-PSMA scFv를 함유하는 상청액을 수집하고, 하기와 같은 PSMA 특이적 결합제의 확인에 이용하였다.
scFv의 PSMA로의 결합을 PSMA 양성 인간 전립선 암세포주인 LNCaP(ATCC 번호 CRL-1740) 상에서의 유동 세포계측에 의해 시험한다. 임의의 성장된 박테리아가 없는 상기 기재된 바와 같은 원형질주변의 소규모 제조물을 음성 대조군으로 이용한다.
유동 세포계측을 위해, 2.5x105 개의 세포를 50 ㎕의 scFV 원형질주변 제조물 또는 2% FCS를 갖는 PBS 50 ㎕ 중의 5㎍/㎖의 정제된 scFv와 함께 배양한다. scFv의 결합을 2% FCS를 갖는 PBS 50 ㎕ 중의 2㎍/㎖의 항-His 항체(펜타-히스 항체, BSA 없음, 독일 힐덴 소재의 퀴아겐 게엠베하 제품)으로 검출한다. 제 2 단계 시약으로써, 2% FCS를 갖는 PBS 50 ㎕에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-컨쥬게이트된 친화성 정제된 F(ab')2 단편(독일 함버그 소재의 디아노바 제품)을 이용하여 검출한다. 표본을 FACS스캔(독일 하이델베르크 소재의 BD 바이오사이언시즈 제품)에서 측정한다.
그런 다음, 바람직한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석한다. PSMA 특이적 scFv를 Gly4Ser1-링커를 통해 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 VHPSMA - (Gly4Ser1)3 VLPSMA- Gly4Ser1-VHCD3 - (Gly4Ser1)3 - VLCD3 또는 VLPSMA - (Gly4Ser1)3 VHPSMA- Gly4Ser1-VHCD3 - (Gly4Ser1)3 - VLCD3의 도메인 배열 또는 다른 도메인 배열을 갖는 구조체를 생성함으로써 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시킨다. CHO 세포에서의 발현을 위해, 유전자 합성에 의해 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR([Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150])의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에, (i) 코작 컨센서스 서열 내에서 파묻혀 있는 출발 코돈을 비롯한 N-말단 면역글로불린 중쇄 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 및 이어서 정지 코돈의 코딩 서열 둘 모두를 이중특이적 단일쇄 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에 인 프레임으로 부착시켰다. 생성된 발현 플라스미드의 형질감염, 단백질 발현 및 종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 정제를 본 실시예의 24.6 및 24.7에 개시된 바와 같이 수행한다. 모든 다른 기술 분야의 방법을 표준 프로토콜([Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)])에 따라 수행한다.
작용성 이중특이적 단일쇄 항체 구조체의 확인을 종간특이적 이중특이적 항체 구조체를 발현하는 형질감염된 세포에서 나온 배양 상청액의 유동 세포계측 결합 분석에 의해 수행한다. 본 실시예의 24.7에 개시된 바와 같이 인간 PSMA 양성 전립선암 세포주인 LNCaP(ATCC 번호 CRL-1740) 상에서 유동 세포계측 분석을 수행한다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 또한 PSMA에 대해 이중특이적 결합을 나타내는 구조체만을 추가의 이용을 위해 선택한다.
효과기 T 세포에 의해 도출된 PSMA 양성 표적 세포에 대한 생성된 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체의 세포독성 활성을 본 실시예의 24.8에 개시된 바와 같이 분석한다. 인간 PSMA 양성 전립선암 세포주인 LNCaP(ATCC 번호 CRL-1740)를 표적 세포 공급원으로 이용한다. PSMA에 대해 양성인 표적 세포에 대해 효과기 T 세포의 세포독성 활성의 강력한 소집을 나타내는 구조체만을 나중에 사용하기 위해 선택한다.
25. PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 에피토프 맵핑
25.1 인간/ 래트 PSMA 키메라를 발현하는 CHO 세포의 생성
PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 결합 에피토프를 매핑하기 위해서, 2가지의 서로 다른 종에서 나온 PSMA를 이용하여 키메릭 PSMA 단백질을 생성하였다. 이 접근법은 한 종에서 나온 PSMA 단백질 만이 항체에 의해 인식될 것을 요구한다. 여기서, 시험된 PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 의해 결합되지 않은 라투스 노르베기쿠스(rattus norvegicus)의 PSMA를 인간 PSMA와의 키메라의 제조에 이용하였다. 따라서, PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 결합 에피토프를 함유하는 영역에 키메라를 생성하면 각각의 PSMA 구조체에 대한 단일쇄 항체의 결합이 손실된다.
진뱅크(등록 번호 NM_004476)에 공지된 바와 같은 인간 PSMA의 코딩 서열, 및 래트 PSMA의 코딩 서열(NM_057185, 라투스 노르베기쿠스 폴레이트 하이드롤라제(Folh1), mRNA, 내셔날 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)를 키메릭 구조체의 생성에 이용하였다.
표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 7개 키메릭 cDNA 구조체의 세트를 설계하고 생성하였다. 구조체에서 각각 아미노산 140 내지 169, 191 내지 258, 281 내지 284, 300 내지 344, 589 내지 617, 683 내지 690 및 716 내지 750에 대한 코딩 서열의 단편을 래트 PSMA의 상동성 서열로 교환하였다.
상기 개시된 바와 같이 키메릭 PSMA 구조체를 생성하고, 하기 표 9에서와 같이 표기하였다:
키메릭 PSMA 구조체의 표기
서열번호
(뉴클레오타이드/아미노산)		 표기
1033/1034 huPSMArat140-169
1035/1036 huPSMArat191-258
1037/1038 huPSMArat281-284
1039/1040 huPSMArat300-344
1041/1042 huPSMArat598-617
1043/1044 huPSMArat683-690
1045/1046 huPSMArat716-750
먼저 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 및 이어서 키메릭 PSMA 단백질의 코딩 서열, 및 이어서 인 프레임인 FLAG-tag 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 또한, 단편의 시작 및 말단에 제한 부위가 도입되도록 유전자 합성 단편을 설계하였다. 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI인 도입된 제한 부위를 하기 클로닝 절차에서 이용하였다. 유전자 합성 단편에서 코딩 서열의 침묵 돌연변이에 의해 바람직하지 않은 내부 제한 부위를 제거하였다. 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성 단편을 EcoRI 및 SalI를 통해 pEF-DHFR로 표기된 플라스미드(pEF-DHFR은 [Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기재되어 있다])로 클로닝하였다. 전술된 절차를 표준 프로토콜([Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)])에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 클론을 구조체의 진핵세포 발현을 위해 DHFR 부족 CHO 세포로 형질감염시켰다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현을 [Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시킴으로써 구조체의 유전자 증폭을 유도하였다.
25.2 키메릭 PSMA 단백질을 이용한 PSMA 및 CD3 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 에피토프 맵핑을 위한 유동 세포계측 결합 분석
PSMA 종간특이적 이중특이적 항체 구조체의 결합 에피토프를 결정하기 위해, FACS 분석을 수행했다. 이를 위해, 실시예 25.1에 기재된 바와 같은 인간/래트 키메릭 PSMA 분자로 형질감염된 CHO 세포를 이용하였다. 이중특이적 단일쇄 항체 구조체를 발현하는 CHO 세포의 상층액을 이용한 FACS 분석을 본원에 개시된 바와 같이 수행하였다. PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체의 결합 검출을 쥐 펜타 히스 항체를 이용하고, 제 2 단계 시약으로써 피코에리트린에 컨쥬게이트된 Fc 감마-특이적 항체를 이용하여 수행하였다. 형질감염되지 않은 세포의 상청액을 음성 대조군으로 이용하였다.
도 53에 도시된 바와 같이, 시험된 모든 PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체는 키메릭 구조체인 huPSMArat140-169, huPSMArat191-258, huPSMArat281-284, huPSMArat683-690 및 huPSMArat716-750에 대한 결합을 나타내었다. 도 53에 도시된 바와 같이, PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체 PM84-D7 x I2C, PM29-G1 x I2C 및 PM49-B9 x I2C는 구조체 huPSMArat300-344에 대한 결합이 없고, 이는 인간 PSMA의 아미노산 300 내지 344의 영역에서 이들 구조체에 대한 주된 결합 에피토프의 존재를 입증한다. 또한 도 53에 도시된 바와 같이, PSMA 종간특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구조체인 PM34-C7 x I2C는 구조체 huPSMArat598-617에 대한 결합이 없고, 이는 인간 PSMA의 아미노산 598 내지 617 영역에서 이 구조체에 대한 주 결합 에피토프의 존재를 입증한다.
26. 펩타이드 스캐닝 접근법을 이용한 에피토프 맵핑
2개의 PSMA BiTE 항체인 PM 76-B10 x I2C 및 PM 76-A9 x I2C은 래트 PSMA와 가교반응성이고, 이로 인해 이들은 인간-래트 PSMA 키메라를 이용한 맵핑에서 제외된다. 유사하게, PSMA BiTE 항체인 PM F1-A10 x I2C의 인간-래트 PSMA 키메라 상에서의 결합 신호는 믿을 수 있는 에피토프 맵핑에 대해 너무 약하였다. 이들 3가지 PSMA BiTE 항체를 펩타이드 스캐닝(펩스캔(Pepscan))에 근거한 대안적 에피토프 맵핑 접근법에 가하였다. 펩스캔은 주어진 단백질의 오버래핑 펩타이드를 이용하고 효소-링크된 면역흡수 분석법(ELISA)에 의해 고정된 펩타이드로의 항체 결합을 분석한다. PSMA BiTE 항체를 이용한 에피토프 맵핑을 펩스캔 회사(네덜란드 넬리스타트 소재)에서 수행하였다. 방법의 상세한 설명을 다른 곳에서 발견할 수 있다([Bernard et al. 2004, J. Biol. Chem., 279: 24313 -22]; [Teeling et al. 2006, J Immunol., 177: 362-71]). 간략하게, 인간 PSMA의 전체 세포외 아미노산 서열을 가로지르고 14개 아미노산에 의해 각각의 이웃한 15머 펩타이드와 오버랩되는 693개의 서로 다른 15머 펩타이드를 합성하였다. 이들 펩타이드를 384웰 플레이트 형식으로 ELISA 웰에 코팅시켰다. 이 일련의 시험을 위해, 각각의 BiTE 항체 후보자의 항-PSMA scFv(BiTE 항체 PM 76-A9 x I2C의 경우 scFv MP 9076-A9; BiTE 항체 PM 76-B10 x I2C 의 경우 scFv MP 9076-B10; BiTE 항체 PM F1-A10 x I2C의 경우 scFv F1-A10)를 대장균에서 생산하고, 조질 주변세포질 추출액으로써 ELISA를 위해 이용하였다. 이를 위해 7ml의 조질 주변세포질 추출액을 드라이아이스 상에서 펩스캔(네덜란드)으로 선적하였다. 이 분석법에서 scFv 대응물을 이용하면 BiTE 항체의 제 2 비-PSMA 결합 특이성에서 나오는 신호를 선택할 위험(이로 인해 표적 결합제의 PSMA 결합 에피토프를 잘못 해석할 수 있다)이 최소화된다. scFv를 펩타이드와 함께 항온처리하고, 항-히스 항체를 이용하여 특이적 결합을 검출하였다. 384웰 ELISA 판독기에서 결합 신호를 측정하였다. 결과를 도 54, 55 및 56에 나타낸다.
PSMA BiTE 항체를 생성하는데 사용된 3개의 항-PSMA scFv 항체(BiTE 항체 PM 76-A9 x I2C의 경우 scFv MP 9076-A9; BiTE 항체 PM 76-B10 x I2C 의 경우 scFv MP 9076-B10; BiTE 항체 PM F1-A10 x I2C의 경우 scFv F1-A10) 중에서, 명백하게 2개(MP 9076-A9 및 MP 9076-B10)가 인간 PSMA의 유사한 주 에피토프에 결합하였다. 이 발견은 2개의 scFv 항체의 밀접한 상동성 및 이들의 6개의 CDR에서의 서열 동일성에 의해 지지된다. 펩타이드 결합 신호는 Thr334 내지 Thr339 사이의 코어 에피토프를 가리킨다. 이 서열은 도 57에 도시된 바와 같이 인간 PSMA의 정점의 도메인의 노출된 루프에 위치한다. scFv F1-A10의 경우, 주 에피토프가 서열 LFEPPPPGYENVS(인간 PSMA의 아미노산 143 내지 155) 내부에서 검출될 수 있고, 이는 또한 정점 도메인에 편재되어 있다. 3가지 항체 단편인 MP 9076-A9, MP9076-B10 및 F1-A10의 별개의 펩타이드로의 강력한 결합은 탄화수소 잔기 보다는 선형 단백질 에피토프의 인식을 나타낸다.
Figure 112011031599610-pct00036
Figure 112011031599610-pct00037
Figure 112011031599610-pct00038
Figure 112011031599610-pct00039
Figure 112011031599610-pct00040
Figure 112011031599610-pct00041
Figure 112011031599610-pct00042
Figure 112011031599610-pct00043
Figure 112011031599610-pct00044
Figure 112011031599610-pct00045
Figure 112011031599610-pct00046
Figure 112011031599610-pct00047
Figure 112011031599610-pct00048
Figure 112011031599610-pct00049
Figure 112011031599610-pct00050
Figure 112011031599610-pct00051
Figure 112011031599610-pct00052
Figure 112011031599610-pct00053
Figure 112011031599610-pct00054
Figure 112011031599610-pct00055
Figure 112011031599610-pct00056
Figure 112011031599610-pct00057
Figure 112011031599610-pct00058
Figure 112011031599610-pct00059
Figure 112011031599610-pct00060
Figure 112011031599610-pct00061
Figure 112011031599610-pct00062
Figure 112011031599610-pct00063
Figure 112011031599610-pct00064
Figure 112011031599610-pct00065
Figure 112011031599610-pct00066
Figure 112011031599610-pct00067
Figure 112011031599610-pct00068
Figure 112011031599610-pct00069
Figure 112011031599610-pct00070
Figure 112011031599610-pct00071
Figure 112011031599610-pct00072
Figure 112011031599610-pct00073
Figure 112011031599610-pct00074
Figure 112011031599610-pct00075
Figure 112011031599610-pct00076
Figure 112011031599610-pct00077
Figure 112011031599610-pct00078
Figure 112011031599610-pct00079
Figure 112011031599610-pct00080
Figure 112011031599610-pct00081
Figure 112011031599610-pct00082
Figure 112011031599610-pct00083
Figure 112011031599610-pct00084
Figure 112011031599610-pct00085
Figure 112011031599610-pct00086
Figure 112011031599610-pct00087
Figure 112011031599610-pct00088
Figure 112011031599610-pct00089
Figure 112011031599610-pct00090
Figure 112011031599610-pct00091
Figure 112011031599610-pct00092
Figure 112011031599610-pct00093
Figure 112011031599610-pct00094
Figure 112011031599610-pct00095
Figure 112011031599610-pct00096
Figure 112011031599610-pct00097
Figure 112011031599610-pct00098
Figure 112011031599610-pct00099
Figure 112011031599610-pct00100
Figure 112011031599610-pct00101
Figure 112011031599610-pct00102
Figure 112011031599610-pct00103
Figure 112011031599610-pct00104
Figure 112011031599610-pct00105
Figure 112011031599610-pct00106
Figure 112011031599610-pct00107
Figure 112011031599610-pct00108
Figure 112011031599610-pct00109
Figure 112011031599610-pct00110
Figure 112011031599610-pct00111
Figure 112011031599610-pct00112
Figure 112011031599610-pct00113
Figure 112011031599610-pct00114
Figure 112011031599610-pct00115
Figure 112011031599610-pct00116
Figure 112011031599610-pct00117
Figure 112011031599610-pct00118
Figure 112011031599610-pct00119
Figure 112011031599610-pct00120
Figure 112011031599610-pct00121
Figure 112011031599610-pct00122
Figure 112011031599610-pct00123
Figure 112011031599610-pct00124
Figure 112011031599610-pct00125
Figure 112011031599610-pct00126
Figure 112011031599610-pct00127
Figure 112011031599610-pct00128
Figure 112011031599610-pct00129
Figure 112011031599610-pct00130
Figure 112011031599610-pct00131
Figure 112011031599610-pct00132
Figure 112011031599610-pct00133
Figure 112011031599610-pct00134
Figure 112011031599610-pct00135
Figure 112011031599610-pct00136
Figure 112011031599610-pct00137
Figure 112011031599610-pct00138
Figure 112011031599610-pct00139
Figure 112011031599610-pct00140
Figure 112011031599610-pct00141
Figure 112011031599610-pct00142
Figure 112011031599610-pct00143
Figure 112011031599610-pct00144
Figure 112011031599610-pct00145
Figure 112011031599610-pct00146
Figure 112011031599610-pct00147
Figure 112011031599610-pct00148
Figure 112011031599610-pct00149
Figure 112011031599610-pct00150
Figure 112011031599610-pct00151
Figure 112011031599610-pct00152
Figure 112011031599610-pct00153
Figure 112011031599610-pct00154
Figure 112011031599610-pct00155
Figure 112011031599610-pct00156
Figure 112011031599610-pct00157
Figure 112011031599610-pct00158
Figure 112011031599610-pct00159
Figure 112011031599610-pct00160
Figure 112011031599610-pct00161
Figure 112011031599610-pct00162
Figure 112011031599610-pct00163
Figure 112011031599610-pct00164
Figure 112011031599610-pct00166
Figure 112011031599610-pct00167
Figure 112011031599610-pct00168
Figure 112011031599610-pct00169
Figure 112011031599610-pct00170
Figure 112011031599610-pct00171
Figure 112011031599610-pct00172
Figure 112011031599610-pct00173
Figure 112011031599610-pct00174
Figure 112011031599610-pct00175
Figure 112011031599610-pct00176
Figure 112011031599610-pct00177
Figure 112011031599610-pct00178
Figure 112011031599610-pct00179
Figure 112011031599610-pct00180
Figure 112011031599610-pct00181
Figure 112011031599610-pct00182
Figure 112011031599610-pct00183
Figure 112011031599610-pct00184
Figure 112011031599610-pct00185
Figure 112011031599610-pct00186
Figure 112011031599610-pct00187
Figure 112011031599610-pct00188
Figure 112011031599610-pct00189
Figure 112011031599610-pct00190
Figure 112011031599610-pct00191
Figure 112011031599610-pct00192
Figure 112011031599610-pct00193
Figure 112011031599610-pct00194
Figure 112011031599610-pct00195
Figure 112011031599610-pct00196
Figure 112011031599610-pct00197
Figure 112011031599610-pct00198
Figure 112011031599610-pct00199
Figure 112011031599610-pct00200
Figure 112011031599610-pct00201
Figure 112011031599610-pct00202
Figure 112011031599610-pct00203
Figure 112011031599610-pct00204
Figure 112011031599610-pct00205
Figure 112011031599610-pct00206
Figure 112011031599610-pct00207
Figure 112011031599610-pct00208
Figure 112011031599610-pct00209
Figure 112011031599610-pct00210
Figure 112011031599610-pct00211
Figure 112011031599610-pct00212
Figure 112011031599610-pct00213
Figure 112011031599610-pct00214
Figure 112011031599610-pct00215
Figure 112011031599610-pct00216
Figure 112011031599610-pct00217
Figure 112011031599610-pct00218
Figure 112011031599610-pct00219
Figure 112011031599610-pct00220
Figure 112011031599610-pct00221
Figure 112011031599610-pct00222
Figure 112011031599610-pct00223
SEQUENCE LISTING <110> Micromet AG <120> Cross-species-specific PSMAxCD3 bispecific single chain antibody <130> MIM13283PCT (42-97/PCT) <140> PCT/EP2009/062793 <141> 2009-10-01 <150> 61/101,857 <151> 2008-10-01 <160> 1049 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp 100 105 <210> 2 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25 <210> 3 <211> 96 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <400> 3 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly His Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Ser Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Ala Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 4 <211> 27 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <400> 4 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 5 <211> 96 <212> PRT <213> Saguinus oedipus <400> 5 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly His Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Ser Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Ala Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 6 <211> 27 <212> PRT <213> Saguinus oedipus <400> 6 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 7 <211> 96 <212> PRT <213> Saimiri sciureus <400> 7 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly Gln Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Asp Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Thr Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 8 <211> 27 <212> PRT <213> Saminiri sciureus <400> 8 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of F6A <400> 9 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of F6A <400> 10 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of F6A <400> 11 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of F6A <400> 12 Ile Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of F6A <400> 13 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Ser <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of F6A <400> 14 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F6A <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 16 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F6A <400> 16 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 17 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F6A <400> 17 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 18 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F6A <400> 18 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 19 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F6A <400> 19 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 20 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F6A <400> 20 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 21 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F6A <400> 21 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 22 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F6A <400> 22 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 23 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F6A <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 24 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F6A <400> 24 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 25 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F6A <400> 25 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 26 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F6A <400> 26 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of H2C <400> 27 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of H2C <400> 28 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of H2C <400> 29 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of H2C <400> 30 Lys Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 31 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of H2C <400> 31 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of H2C <400> 32 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of H2C <400> 33 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 34 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of H2C <400> 34 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 35 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of H2C <400> 35 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 36 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of H2C <400> 36 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 37 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H2C <400> 37 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 38 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H2C <400> 38 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 39 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H2C <400> 39 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 40 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H2C <400> 40 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 41 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of H2C <400> 41 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 42 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of H2C <400> 42 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 43 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H2C <400> 43 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 44 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H2C <400> 44 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 45 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of H1E <400> 45 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of H1E <400> 46 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of H1E <400> 47 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 48 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of H1E <400> 48 Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 49 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of H1E <400> 49 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of H1E <400> 50 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 51 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of H1E <400> 51 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 52 <211> 374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of H1E <400> 52 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggagcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat tcgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctc 374 <210> 53 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of H1E <400> 53 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 54 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of H1E <400> 54 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 55 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H1E <400> 55 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 56 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H1E <400> 56 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggagcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat tcgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 57 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H1E <400> 57 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 58 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H1E <400> 58 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 59 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of H1E <400> 59 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 60 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of H1E <400> 60 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggagcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat tcgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 61 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H1E <400> 61 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 62 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H1E <400> 62 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggagcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat tcgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of G4H <400> 63 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 64 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of G4H <400> 64 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of G4H <400> 65 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 66 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of G4H <400> 66 Arg Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 67 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of G4H <400> 67 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of G4H <400> 68 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 69 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of G4H <400> 69 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 70 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of G4H <400> 70 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat cgctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tacttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 71 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of G4H <400> 71 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 72 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of G4H <400> 72 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 73 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of G4H <400> 73 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 74 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of G4H <400> 74 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat cgctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tacttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 75 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of G4H <400> 75 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 76 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of G4H <400> 76 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 77 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of G4H <400> 77 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 78 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of G4H <400> 78 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat cgctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tacttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 79 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of G4H <400> 79 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 80 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of G4H <400> 80 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat cgctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tacttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 81 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of A2J <400> 81 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of A2J <400> 82 Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser 1 5 <210> 83 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of A2J <400> 83 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 84 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of A2J <400> 84 Val Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 85 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of A2J <400> 85 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Lys <210> 86 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of A2J <400> 86 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 87 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of A2J <400> 87 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 88 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of A2J <400> 88 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 89 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of A2J <400> 89 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 90 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of A2J <400> 90 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 91 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of A2J <400> 91 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 92 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of A2J <400> 92 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 93 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> unknown organism <400> 93 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 94 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of A2J <400> 94 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 95 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of A2J <400> 95 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala 180 185 190 Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 96 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of A2J <400> 96 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 97 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of A2J <400> 97 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala 180 185 190 Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 98 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of A2J <400> 98 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 99 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of E1L <400> 99 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 100 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of E1L <400> 100 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of E1L <400> 101 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of E1L <400> 102 Lys Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 103 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of E1L <400> 103 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Ser <210> 104 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of E1L <400> 104 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr Ala Tyr 1 5 10 <210> 105 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of E1L <400> 105 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 106 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of E1L <400> 106 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa atcgaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacacatcc tactacgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 107 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of E1L <400> 107 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 108 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of E1L <400> 108 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 109 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of E1L <400> 109 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 110 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of E1L <400> 110 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa atcgaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacacatcc tactacgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 111 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of E1L <400> 111 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 112 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of E1L <400> 112 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 113 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of E1L <400> 113 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 114 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of E1L <400> 114 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa atcgaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacacatcc tactacgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 115 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of E1L <400> 115 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 116 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of E1L <400> 116 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa atcgaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacacatcc tactacgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 117 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of E2M <400> 117 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of E2M <400> 118 Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of E2M <400> 119 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 120 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of E2M <400> 120 Gly Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 121 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of E2M <400> 121 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Glu <210> 122 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of E2M <400> 122 His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 123 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of E2M <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Glu Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 124 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of E2M <400> 124 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat ggctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 cataggaact tcggtaatag ctacttatcc tggttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 125 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of E2M <400> 125 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 126 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of E2M <400> 126 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 127 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of E2M <400> 127 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Glu Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 128 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of E2M <400> 128 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat ggctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 cataggaact tcggtaatag ctacttatcc tggttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 129 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of E2M <400> 129 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 130 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of E2M <400> 130 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 131 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of E2M <400> 131 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Glu Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala 180 185 190 Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 132 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of E2M <400> 132 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat ggctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 cataggaact tcggtaatag ctacttatcc tggttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 133 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of E2M <400> 133 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Glu Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala 180 185 190 Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 134 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of E2M <400> 134 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat ggctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 cataggaact tcggtaatag ctacttatcc tggttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 135 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of F7O <400> 135 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 136 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of F7O <400> 136 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 137 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of F7O <400> 137 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 138 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of F7O <400> 138 Val Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 139 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of F7O <400> 139 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Lys <210> 140 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of F7O <400> 140 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 141 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F7O <400> 141 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 142 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F7O <400> 142 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 143 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F7O <400> 143 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 144 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F7O <400> 144 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 145 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F7O <400> 145 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 146 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F7O <400> 146 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 147 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F7O <400> 147 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 148 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F7O <400> 148 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 149 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F7O <400> 149 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 150 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F7O <400> 150 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 151 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F7O <400> 151 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Lys Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 152 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F7O <400> 152 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat gtgtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aaagaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 153 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of F12Q <400> 153 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of F12Q <400> 154 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 155 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of F12Q <400> 155 Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 156 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of F12Q <400> 156 Ser Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 157 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of F12Q <400> 157 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 158 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of F12Q <400> 158 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 159 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F12Q <400> 159 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 160 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F12Q <400> 160 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat agctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtttcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 161 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F12Q <400> 161 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 162 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F12Q <400> 162 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 163 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F12Q <400> 163 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 164 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F12Q <400> 164 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat agctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtttcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 165 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F12Q <400> 165 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 166 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F12Q <400> 166 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 167 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F12Q <400> 167 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 168 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F12Q <400> 168 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat agctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtttcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 169 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F12Q <400> 169 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 170 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F12Q <400> 170 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat agctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtttcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 171 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of I2C <400> 171 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 172 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of I2C <400> 172 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 173 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of I2C <400> 173 Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 174 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of I2C <400> 174 Lys Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 175 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of I2C <400> 175 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 176 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of I2C <400> 176 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 177 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of I2C <400> 177 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 178 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of I2C <400> 178 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 179 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of I2C <400> 179 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 180 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of I2C <400> 180 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 181 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of I2C <400> 181 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 182 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of I2C <400> 182 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 183 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of I2C <400> 183 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 184 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of I2C <400> 184 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 185 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of I2C <400> 185 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 186 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of I2C <400> 186 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 187 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of I2C <400> 187 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 188 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of I2C <400> 188 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 189 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL x H2C VH-VL <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 190 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL x H2C VH-VL <400> 190 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 191 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL x F12Q VH-VL <400> 191 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 192 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL x F12Q VH-VL <400> 192 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 193 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F6A VH-VL-P <400> 193 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 194 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F6A VH-VL-P <400> 194 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 195 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F6A VH-VL-P <400> 195 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Ser Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 196 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F6A VH-VL-P <400> 196 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatatctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaagcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgta 1080 tccttcttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 197 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 197 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 198 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 198 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 199 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x H1E VH-VL-P <400> 199 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 200 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x H1E VH-VL-P <400> 200 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggagc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aattcgtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagggagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctaccta 1080 tccttctggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 201 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x G4H VH-VL-P <400> 201 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 202 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x G4H VH-VL-P <400> 202 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatcgctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagggagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctacttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 203 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x A2J VH-VL-P <400> 203 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Lys Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro 435 440 445 Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 204 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x A2J VH-VL-P <400> 204 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatgtctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaaagagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtc gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtgcca ctgacatgag gccctctggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 205 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x E1L VH-VL-P <400> 205 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Ser Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 206 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x E1L VH-VL-P <400> 206 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaatcgagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacaca 1080 tcctactacg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 207 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x E2M VH-VL-P <400> 207 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Glu Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Arg Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro 435 440 445 Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 208 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x E2M VH-VL-P <400> 208 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatggctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagagagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatagga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctggttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtc gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtgcca ctgacatgag gccctctggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 209 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F7O VH-VL-P <400> 209 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Val Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Lys Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 210 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F7O VH-VL-P <400> 210 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatgtgtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaaagagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 211 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F12Q VH-VL <400> 211 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 212 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F12Q VH-VL <400> 212 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 213 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x I2C VH-VL <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 214 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x I2C VH-VL <400> 214 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 215 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x H2C VH-VL <400> 215 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 216 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x H2C VH-VL <400> 216 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg actagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcaacctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 217 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x F12Q VH-VL <400> 217 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 218 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x F12Q VH-VL <400> 218 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg actagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcaacctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 219 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x I2C VH-VL <400> 219 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 220 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x I2C VH-VL <400> 220 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg actagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcaacctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 221 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 221 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 222 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 222 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaagctac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg actagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcaacctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 223 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL x H2C VH-VL <400> 223 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Val Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 245 250 255 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys 260 265 270 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg 275 280 285 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys 290 295 300 Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe 305 310 315 320 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn 325 330 335 Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly 340 345 350 Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 355 360 365 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 385 390 395 400 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr 405 410 415 Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 420 425 430 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 435 440 445 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 450 455 460 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 465 470 475 480 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 485 490 495 Thr Val Leu <210> 224 <211> 1497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL x H2C VH-VL <400> 224 caggtgcagc tgcaagagtc tggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgttg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagctg ggtccgccag 120 cccccaggga agggactgga gtggcttggg actatctatt ataatgggaa tacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccatc tccgtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaggctga gctctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtgttccat tcactttcgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaaggagg tggtggctcc gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga 780 ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat 840 aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc 900 ataagaagta aatataataa ttatgcaaca tattatgccg attcagtgaa agacaggttc 960 accatctcca gagatgattc aaaaaacact gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact 1020 gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga catgggaact tcggtaatag ctacatatcc 1080 tactgggctt actggggcca agggactctg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 1140 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct cagactgttg tgactcagga accttcactc 1200 accgtatcac ctggtggaac agtcacactc acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca 1260 tctggctact acccaaactg ggtccaacaa aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata 1320 ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga 1380 ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta cagccagagg atgaggcaga atattactgt 1440 gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 1497 <210> 225 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 225 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Val Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 226 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL-P x H2C VH-VL-P <400> 226 gaggtgcagc tgcaagagtc tggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgttg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagctg ggtccgccag 120 cccccaggga agggactgga gtggcttggg actatctatt ataatgggaa tacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccatc tccgtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaggctga gctctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtgttccat tcactttcgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 227 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL-P x G4H VH-VL-P <400> 227 Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Gly Thr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Val Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 228 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F9 VH-VL-P x G4H VH-VL-P <400> 228 gaggtgcagc tgcaagagtc tggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgttg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagctg ggtccgccag 120 cccccaggga agggactgga gtggcttggg actatctatt ataatgggaa tacctactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccatc tccgtagaca cgtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaggctga gctctgtgac cgccgcagac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtgttccat tcactttcgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatcgctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagggagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctacttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 229 <211> 267 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1-27 CD3 epsilon-Fc <400> 229 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Ser Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys His His His His His His 260 265 <210> 230 <211> 858 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 1-27 CD3 epsilon-Fc <400> 230 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccaa 60 gatggtaatg aagaaatggg tggtattaca cagacaccat ataaagtctc catctctgga 120 accacagtaa tattgacatc cggagagccc aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca 180 ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 240 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 300 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 360 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 420 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 480 ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 540 gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 600 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 660 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctat 720 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 780 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 840 catcatcacc atcatcat 858 <210> 231 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 231 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys 85 90 95 Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly 100 105 110 Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln 115 120 125 Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg 130 135 140 Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr 145 150 155 160 Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr 165 170 175 Asp Val Gln Ser Leu Arg Thr Ala Leu Glu Glu Ala Ile Lys Thr Arg 180 185 190 Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Asn Ile Leu Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn 210 215 220 Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys 225 230 235 240 Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Arg Val Asn Gly 245 250 255 Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp 260 265 270 Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile 275 280 285 Ala Val Ile Val Val Val Val Ile Ala Ile Val Ala Gly Ile Val Val 290 295 300 Leu Val Ile Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu 305 310 315 320 Ile Lys Glu Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala 325 330 <210> 232 <211> 1056 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 232 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccaa 60 gatggtaatg aagaaatggg tggtattaca cagacaccat ataaagtctc catctctgga 120 accacagtaa tattgacaga ttacaaggac gacgatgaca agactgcgag ttttgccgca 180 gctcagaaag aatgtgtctg tgaaaactac aagctggccg taaactgctt tttgaatgac 240 aatggtcaat gccagtgtac ttcgattggt gcacaaaata ctgtcctttg ctcaaagctg 300 gctgccaaat gtttggtgat gaaggcagaa atgaacggct caaaacttgg gagaagagcg 360 aaacctgaag gggctctcca gaacaatgat ggcctttacg atcctgactg cgatgagagc 420 gggctcttta aggccaagca gtgcaacggc acctccacgt gctggtgtgt gaacactgct 480 ggggtcagaa gaactgacaa ggacactgaa ataacctgct ctgagcgagt gagaacctac 540 tggatcatca ttgaattaaa acacaaagca agagaaaaac cttatgatgt tcaaagtttg 600 cggactgcac ttgaggaggc gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 233 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> marmoset 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 233 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys 85 90 95 Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly 100 105 110 Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln 115 120 125 Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg 130 135 140 Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr 145 150 155 160 Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr 165 170 175 Asp Val Gln Ser Leu Arg Thr Ala Leu Glu Glu Ala Ile Lys Thr Arg 180 185 190 Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Asn Ile Leu Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn 210 215 220 Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys 225 230 235 240 Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Arg Val Asn Gly 245 250 255 Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp 260 265 270 Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile 275 280 285 Ala Val Ile Val Val Val Val Ile Ala Ile Val Ala Gly Ile Val Val 290 295 300 Leu Val Ile Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu 305 310 315 320 Ile Lys Glu Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala 325 330 <210> 234 <211> 1056 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> marmoset 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 234 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccag 60 gacggtaatg aagaaatggg tgatactaca cagaacccat ataaagtttc catctcagga 120 accacagtaa cactgacaga ttacaaggac gacgatgaca agactgcgag ttttgccgca 180 gctcagaaag aatgtgtctg tgaaaactac aagctggccg taaactgctt tttgaatgac 240 aatggtcaat gccagtgtac ttcgattggt gcacaaaata ctgtcctttg ctcaaagctg 300 gctgccaaat gtttggtgat gaaggcagaa atgaacggct caaaacttgg gagaagagcg 360 aaacctgaag gggctctcca gaacaatgat ggcctttacg atcctgactg cgatgagagc 420 gggctcttta aggccaagca gtgcaacggc acctccacgt gctggtgtgt gaacactgct 480 ggggtcagaa gaactgacaa ggacactgaa ataacctgct ctgagcgagt gagaacctac 540 tggatcatca ttgaattaaa acacaaagca agagaaaaac cttatgatgt tcaaagtttg 600 cggactgcac ttgaggaggc gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 235 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> tamarin 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 235 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys 85 90 95 Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly 100 105 110 Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln 115 120 125 Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg 130 135 140 Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr 145 150 155 160 Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr 165 170 175 Asp Val Gln Ser Leu Arg Thr Ala Leu Glu Glu Ala Ile Lys Thr Arg 180 185 190 Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Asn Ile Leu Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn 210 215 220 Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys 225 230 235 240 Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Arg Val Asn Gly 245 250 255 Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp 260 265 270 Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile 275 280 285 Ala Val Ile Val Val Val Val Ile Ala Ile Val Ala Gly Ile Val Val 290 295 300 Leu Val Ile Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu 305 310 315 320 Ile Lys Glu Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala 325 330 <210> 236 <211> 1056 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> tamarin 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 236 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccag 60 gacggtaatg aagaaatggg tgatactaca cagaacccat ataaagtttc catctcagga 120 accacagtaa cactgacaga ttacaaggac gacgatgaca agactgcgag ttttgccgca 180 gctcagaaag aatgtgtctg tgaaaactac aagctggccg taaactgctt tttgaatgac 240 aatggtcaat gccagtgtac ttcgattggt gcacaaaata ctgtcctttg ctcaaagctg 300 gctgccaaat gtttggtgat gaaggcagaa atgaacggct caaaacttgg gagaagagcg 360 aaacctgaag gggctctcca gaacaatgat ggcctttacg atcctgactg cgatgagagc 420 gggctcttta aggccaagca gtgcaacggc acctccacgt gctggtgtgt gaacactgct 480 ggggtcagaa gaactgacaa ggacactgaa ataacctgct ctgagcgagt gagaacctac 540 tggatcatca ttgaattaaa acacaaagca agagaaaaac cttatgatgt tcaaagtttg 600 cggactgcac ttgaggaggc gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 237 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> squirrel monkey 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 237 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys 85 90 95 Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly 100 105 110 Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln 115 120 125 Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg 130 135 140 Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr 145 150 155 160 Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr 165 170 175 Asp Val Gln Ser Leu Arg Thr Ala Leu Glu Glu Ala Ile Lys Thr Arg 180 185 190 Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Asn Ile Leu Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn 210 215 220 Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys 225 230 235 240 Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Arg Val Asn Gly 245 250 255 Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp 260 265 270 Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile 275 280 285 Ala Val Ile Val Val Val Val Ile Ala Ile Val Ala Gly Ile Val Val 290 295 300 Leu Val Ile Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu 305 310 315 320 Ile Lys Glu Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala 325 330 <210> 238 <211> 1056 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> squirrel monkey 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 238 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccag 60 gacggtaatg aagagattgg tgatactacc cagaacccat ataaagtttc catctcagga 120 accacagtaa cactgacaga ttacaaggac gacgatgaca agactgcgag ttttgccgca 180 gctcagaaag aatgtgtctg tgaaaactac aagctggccg taaactgctt tttgaatgac 240 aatggtcaat gccagtgtac ttcgattggt gcacaaaata ctgtcctttg ctcaaagctg 300 gctgccaaat gtttggtgat gaaggcagaa atgaacggct caaaacttgg gagaagagcg 360 aaacctgaag gggctctcca gaacaatgat ggcctttacg atcctgactg cgatgagagc 420 gggctcttta aggccaagca gtgcaacggc acctccacgt gctggtgtgt gaacactgct 480 ggggtcagaa gaactgacaa ggacactgaa ataacctgct ctgagcgagt gagaacctac 540 tggatcatca ttgaattaaa acacaaagca agagaaaaac cttatgatgt tcaaagtttg 600 cggactgcac ttgaggaggc gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 239 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> swine 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 239 Gln Glu Asp Ile Glu Arg Pro Asp Glu Asp Thr Gln Lys Thr Phe Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Asp Lys Val Glu Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys 85 90 95 Leu Gly Arg Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly 100 105 110 Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln 115 120 125 Cys Asn Gly Thr Ser Thr Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg 130 135 140 Arg Thr Asp Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr 145 150 155 160 Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr 165 170 175 Asp Val Gln Ser Leu Arg Thr Ala Leu Glu Glu Ala Ile Lys Thr Arg 180 185 190 Tyr Gln Leu Asp Pro Lys Phe Ile Thr Asn Ile Leu Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Ile Thr Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn 210 215 220 Asp Val Asp Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys 225 230 235 240 Gly Glu Ser Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Arg Val Asn Gly 245 250 255 Glu Gln Leu Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp 260 265 270 Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile 275 280 285 Ala Val Ile Val Val Val Val Ile Ala Ile Val Ala Gly Ile Val Val 290 295 300 Leu Val Ile Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu 305 310 315 320 Ile Lys Glu Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala 325 330 <210> 240 <211> 1056 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> swine 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 240 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccaa 60 gaagacattg aaagaccaga tgaagataca cagaaaacat ttaaagtctc catctctgga 120 gacaaagtag agctgacaga ttacaaggac gacgatgaca agactgcgag ttttgccgca 180 gctcagaaag aatgtgtctg tgaaaactac aagctggccg taaactgctt tttgaatgac 240 aatggtcaat gccagtgtac ttcgattggt gcacaaaata ctgtcctttg ctcaaagctg 300 gctgccaaat gtttggtgat gaaggcagaa atgaacggct caaaacttgg gagaagagcg 360 aaacctgaag gggctctcca gaacaatgat ggcctttacg atcctgactg cgatgagagc 420 gggctcttta aggccaagca gtgcaacggc acctccacgt gctggtgtgt gaacactgct 480 ggggtcagaa gaactgacaa ggacactgaa ataacctgct ctgagcgagt gagaacctac 540 tggatcatca ttgaattaaa acacaaagca agagaaaaac cttatgatgt tcaaagtttg 600 cggactgcac ttgaggaggc gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 241 <211> 186 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 241 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met Ser Val Ala Thr Ile 100 105 110 Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu Leu Leu Leu Val Tyr 115 120 125 Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys Pro Val Thr Arg Gly 130 135 140 Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn Lys Glu Arg Pro Pro 145 150 155 160 Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp 165 170 175 Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile 180 185 <210> 242 <211> 621 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 242 atgcagtcgg gcactcactg gagagttctg ggcctctgcc tcttatcagt tggcgtttgg 60 gggcaagatg gtaatgaaga aatgggtggt attacacaga caccatataa agtctccatc 120 tctggaacca cagtaatatt gacatgccct cagtatcctg gatctgaaat actatggcaa 180 cacaatgata aaaacatagg cggtgatgag gatgataaaa acataggcag tgatgaggat 240 cacctgtcac tgaaggaatt ttcagaattg gagcaaagtg gttattatgt ctgctacccc 300 agaggaagca aaccagaaga tgcgaacttt tatctctacc tgagggcacg cgtgtgtgag 360 aactgcatgg agatggatgt gatgtcggtg gccacaattg tcatagtgga catctgcatc 420 actgggggct tgctgctgct ggtttactac tggagcaaga atagaaaggc caaggccaag 480 cctgtgacac gaggagcggg tgctggcggc aggcaaaggg gacaaaacaa ggagaggcca 540 ccacctgttc ccaacccaga ctatgagccc atccggaaag gccagcggga cctgtattct 600 ggcctgaatc agagacgcat c 621 <210> 243 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 19 amino acid immunoglobulin leader peptide <400> 243 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser <210> 244 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 19 amino acid immunoglobulin leader peptide <400> 244 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcc 57 <210> 245 <211> 324 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 245 Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 1 5 10 15 Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 50 55 60 Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val 65 70 75 80 Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 85 90 95 Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 100 105 110 Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 115 120 125 Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 130 135 140 Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 145 150 155 160 Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 165 170 175 Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 180 185 190 Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 195 200 205 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 210 215 220 Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 225 230 235 240 Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 245 250 255 Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 260 265 270 Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 275 280 285 Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 290 295 300 Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 305 310 315 320 Ser Pro Gly Lys <210> 246 <211> 972 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 246 gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac 60 tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc 120 tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180 ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc 240 acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300 gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360 cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420 gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480 gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540 agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600 aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660 aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720 agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780 aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840 tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900 acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960 tctcctggta aa 972 <210> 247 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 247 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 20 25 30 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 35 40 45 Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 50 55 60 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 65 70 75 80 Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 85 90 95 Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 100 105 <210> 248 <211> 318 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 248 ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccac cctcctctga ggagcttcaa 60 gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120 gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180 caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tacctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240 tcccacaaaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300 gcccctacag aatgttca 318 <210> 249 <211> 800 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 249 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Arg Thr Arg Ser Gly Ser Gln 1 5 10 15 Leu Asp Gly Gly Leu Val Leu Phe Ser His Arg Gly Thr Leu Asp Gly 20 25 30 Gly Phe Arg Phe Arg Leu Ser Asp Gly Glu His Thr Ser Pro Gly His 35 40 45 Phe Phe Arg Val Thr Ala Gln Lys Gln Val Leu Leu Ser Leu Lys Gly 50 55 60 Ser Gln Thr Leu Thr Val Cys Pro Gly Ser Val Gln Pro Leu Ser Ser 65 70 75 80 Gln Thr Leu Arg Ala Ser Ser Ser Ala Gly Thr Asp Pro Gln Leu Leu 85 90 95 Leu Tyr Arg Val Val Arg Gly Pro Gln Leu Gly Arg Leu Phe His Ala 100 105 110 Gln Gln Asp Ser Thr Gly Glu Ala Leu Val Asn Phe Thr Gln Ala Glu 115 120 125 Val Tyr Ala Gly Asn Ile Leu Tyr Glu His Glu Met Pro Pro Glu Pro 130 135 140 Phe Trp Glu Ala His Asp Thr Leu Glu Leu Gln Leu Ser Ser Pro Pro 145 150 155 160 Ala Arg Asp Val Ala Ala Thr Leu Ala Val Ala Val Ser Phe Glu Ala 165 170 175 Ala Cys Pro Gln Arg Pro Ser His Leu Trp Lys Asn Lys Gly Leu Trp 180 185 190 Val Pro Glu Gly Gln Arg Ala Arg Ile Thr Val Ala Ala Leu Asp Ala 195 200 205 Ser Asn Leu Leu Ala Ser Val Pro Ser Pro Gln Arg Ser Glu His Asp 210 215 220 Val Leu Phe Gln Val Thr Gln Phe Pro Ser Arg Gly Gln Leu Leu Val 225 230 235 240 Ser Glu Glu Pro Leu His Ala Gly Gln Pro His Phe Leu Gln Ser Gln 245 250 255 Leu Ala Ala Gly Gln Leu Val Tyr Ala His Gly Gly Gly Gly Thr Gln 260 265 270 Gln Asp Gly Phe His Phe Arg Ala His Leu Gln Gly Pro Ala Gly Ala 275 280 285 Ser Val Ala Gly Pro Gln Thr Ser Glu Ala Phe Ala Ile Thr Val Arg 290 295 300 Asp Val Asn Glu Arg Pro Pro Gln Pro Gln Ala Ser Val Pro Leu Arg 305 310 315 320 Leu Thr Arg Gly Ser Arg Ala Pro Ile Ser Arg Ala Gln Leu Ser Val 325 330 335 Val Asp Pro Asp Ser Ala Pro Gly Glu Ile Glu Tyr Glu Val Gln Arg 340 345 350 Ala Pro His Asn Gly Phe Leu Ser Leu Val Gly Gly Gly Leu Gly Pro 355 360 365 Val Thr Arg Phe Thr Gln Ala Asp Val Asp Ser Gly Arg Leu Ala Phe 370 375 380 Val Ala Asn Gly Ser Ser Val Ala Gly Ile Phe Gln Leu Ser Met Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ala Ser Pro Pro Leu Pro Met Ser Leu Ala Val Asp Ile Leu 405 410 415 Pro Ser Ala Ile Glu Val Gln Leu Arg Ala Pro Leu Glu Val Pro Gln 420 425 430 Ala Leu Gly Arg Ser Ser Leu Ser Gln Gln Gln Leu Arg Val Val Ser 435 440 445 Asp Arg Glu Glu Pro Glu Ala Ala Tyr Arg Leu Ile Gln Gly Pro Gln 450 455 460 Tyr Gly His Leu Leu Val Gly Gly Arg Pro Thr Ser Ala Phe Ser Gln 465 470 475 480 Phe Gln Ile Asp Gln Gly Glu Val Val Phe Ala Phe Thr Asn Ser Ser 485 490 495 Ser Ser His Asp His Phe Arg Val Leu Ala Leu Ala Arg Gly Val Asn 500 505 510 Ala Ser Ala Val Val Asn Val Thr Val Arg Ala Leu Leu His Val Trp 515 520 525 Ala Gly Gly Pro Trp Pro Gln Gly Ala Thr Leu Arg Leu Asp Pro Thr 530 535 540 Val Leu Asp Ala Gly Glu Leu Ala Asn Arg Thr Asp Ser Val Pro Arg 545 550 555 560 Phe Arg Leu Leu Glu Gly Pro Arg His Gly Arg Val Val Arg Val Pro 565 570 575 Arg Ala Arg Thr Glu Pro Gly Gly Ser Gln Leu Val Glu Gln Phe Thr 580 585 590 Gln Gln Asp Leu Glu Asp Gly Arg Leu Gly Leu Glu Val Gly Arg Pro 595 600 605 Glu Gly Arg Ala Pro Gly Pro Ala Gly Asp Ser Leu Thr Leu Glu Leu 610 615 620 Trp Ala Gln Gly Val Pro Pro Ala Val Ala Ser Leu Asp Phe Ala Thr 625 630 635 640 Glu Pro Tyr Asn Ala Ala Arg Pro Tyr Ser Val Ala Leu Leu Ser Val 645 650 655 Pro Glu Ala Ala Arg Thr Glu Ala Gly Lys Pro Glu Ser Ser Thr Pro 660 665 670 Thr Gly Glu Pro Gly Pro Met Ala Ser Ser Pro Glu Pro Ala Val Ala 675 680 685 Lys Gly Gly Phe Leu Ser Phe Leu Glu Ala Asn Met Phe Ser Val Ile 690 695 700 Ile Pro Met Cys Leu Val Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ile Leu Pro Leu 705 710 715 720 Leu Phe Tyr Leu Arg Lys Arg Asn Lys Thr Gly Lys His Asp Val Gln 725 730 735 Val Leu Thr Ala Lys Pro Arg Asn Gly Leu Ala Gly Asp Thr Glu Thr 740 745 750 Phe Arg Lys Val Glu Pro Gly Gln Ala Ile Pro Leu Thr Ala Val Pro 755 760 765 Gly Gln Gly Pro Pro Pro Gly Gly Gln Pro Asp Pro Glu Leu Leu Gln 770 775 780 Phe Cys Arg Thr Pro Asn Pro Ala Leu Lys Asn Gly Gln Tyr Trp Val 785 790 795 800 <210> 250 <211> 2457 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 250 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactccgac 60 tacaaagacg atgacgacaa gtcccgtacg agatctggat cccaattgga cggcgggctc 120 gtgctgttct cacacagagg aaccctggat ggaggcttcc gcttccgcct ctctgacggc 180 gagcacactt cccccggaca cttcttccga gtgacggccc agaagcaagt gctcctctcg 240 ctgaagggca gccagacact gactgtctgc ccagggtccg tccagccact cagcagtcag 300 accctcaggg ccagctccag cgcaggcact gacccccagc tcctgctcta ccgtgtggtg 360 cggggccccc agctaggccg gctgttccac gcccagcagg acagcacagg ggaggccctg 420 gtgaacttca ctcaggcaga ggtctacgct gggaatattc tgtatgagca tgagatgccc 480 cccgagccct tttgggaggc ccatgatacc ctagagctcc agctgtcctc gccgcctgcc 540 cgggacgtgg ccgccaccct tgctgtggct gtgtcttttg aggctgcctg tccccagcgc 600 cccagccacc tctggaagaa caaaggtctc tgggtccccg agggccagcg ggccaggatc 660 accgtggctg ctctggatgc ctccaatctc ttggccagcg ttccatcacc ccagcgctca 720 gagcatgatg tgctcttcca ggtcacacag ttccccagcc gcggccagct gttggtgtcc 780 gaggagcccc tccatgctgg gcagccccac ttcctgcagt cccagctggc tgcagggcag 840 ctagtgtatg cccacggcgg tgggggcacc cagcaggatg gcttccactt tcgtgcccac 900 ctccaggggc cagcaggggc ctccgtggct ggaccccaaa cctcagaggc ctttgccatc 960 acggtgaggg atgtaaatga gcggccccct cagccacagg cctctgtccc actccggctc 1020 acccgaggct ctcgtgcccc catctcccgg gcccagctga gtgtggtgga cccagactca 1080 gctcctgggg agattgagta cgaggtccag cgggcacccc acaacggctt cctcagcctg 1140 gtgggtggtg gcctggggcc cgtgacccgc ttcacgcaag ccgatgtgga ttcagggcgg 1200 ctggccttcg tggccaacgg gagcagcgtg gcaggcatct tccagctgag catgtctgat 1260 ggggccagcc cacccctgcc catgtccctg gctgtggaca tcctaccatc cgccatcgag 1320 gtgcagctgc gggcacccct ggaggtgccc caagctttgg ggcgctcctc actgagccag 1380 cagcagctcc gggtggtttc agatcgggag gagccagagg cagcataccg gttgatccag 1440 ggaccccagt atgggcatct cctggtgggc gggcggccca cctcggcctt cagccaattc 1500 cagatagacc agggcgaggt ggtctttgcc ttcaccaact cctcctcctc tcatgaccac 1560 ttcagagtcc tggcactggc taggggtgtc aatgcatcag ccgtagtgaa cgtcactgtg 1620 agggctctgc tgcatgtgtg ggcaggtggg ccatggcccc agggtgccac cctgcgcctg 1680 gaccccaccg tcctagatgc tggcgagctg gccaaccgca cagacagtgt gccgcgcttc 1740 cgcctcctgg agggaccccg gcatggccgc gtggtccgcg tgccccgagc caggacggag 1800 cccgggggca gccagctggt ggagcagttc actcagcagg accttgagga cgggaggctg 1860 gggctggagg tgggcaggcc agaggggagg gcccccggcc ccgcaggtga cagtctcact 1920 ctggagctgt gggcacaggg cgtcccgcct gctgtggcct ccctggactt tgccactgag 1980 ccttacaatg ctgcccggcc ctacagcgtg gccctgctca gtgtccccga ggccgcccgg 2040 acggaagcag ggaagccaga gagcagcacc cccacaggcg agccaggccc catggcatcc 2100 agccctgagc ccgctgtggc caagggaggc ttcctgagct ttctagaggc caacatgttc 2160 agcgtcatca tccccatgtg cctggtactt ctgctcctgg cgctcatcct gcccctgctc 2220 ttctacctcc gaaaacgcaa caagacgggc aagcatgacg tccaggtcct gactgccaag 2280 ccccgcaacg gcctggctgg tgacaccgag acctttcgca aggtggagcc aggccaggcc 2340 atcccgctca cagctgtgcc tggccagggg ccccctccag gaggccagcc tgacccagag 2400 ctgctgcagt tctgccggac acccaaccct gcccttaaga atggccagta ctgggtg 2457 <210> 251 <211> 807 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <220> <221> misc_feature <222> (714)..(714) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 251 Pro Ser Asn Gly Arg Val Val Leu Arg Ala Ala Pro Gly Thr Glu Val 1 5 10 15 Arg Ser Phe Thr Gln Ala Gln Leu Asp Gly Gly Leu Val Leu Phe Ser 20 25 30 His Arg Gly Thr Leu Asp Gly Gly Phe Arg Phe Gly Leu Ser Asp Gly 35 40 45 Glu His Thr Ser Ser Gly His Phe Phe Arg Val Thr Ala Gln Lys Gln 50 55 60 Val Leu Leu Ser Leu Glu Gly Ser Arg Thr Leu Thr Val Cys Pro Gly 65 70 75 80 Ser Val Gln Pro Leu Ser Ser Gln Thr Leu Arg Ala Ser Ser Ser Ala 85 90 95 Gly Thr Asp Pro Gln Leu Leu Leu Tyr Arg Val Val Arg Gly Pro Gln 100 105 110 Leu Gly Arg Leu Phe His Ala Gln Gln Asp Ser Thr Gly Glu Ala Leu 115 120 125 Val Asn Phe Thr Gln Ala Glu Val Tyr Ala Gly Asn Ile Leu Tyr Glu 130 135 140 His Glu Met Pro Thr Glu Pro Phe Trp Glu Ala His Asp Thr Leu Glu 145 150 155 160 Leu Gln Leu Ser Ser Pro Pro Ala Arg Asp Val Ala Ala Thr Leu Ala 165 170 175 Val Ala Val Ser Phe Glu Ala Ala Cys Pro Gln Arg Pro Ser His Leu 180 185 190 Trp Lys Asn Lys Gly Leu Trp Val Pro Glu Gly Gln Arg Ala Lys Ile 195 200 205 Thr Met Ala Ala Leu Asp Ala Ser Asn Leu Leu Ala Ser Val Pro Ser 210 215 220 Ser Gln Arg Leu Glu His Asp Val Leu Phe Gln Val Thr Gln Phe Pro 225 230 235 240 Ser Arg Gly Gln Leu Leu Val Ser Glu Glu Pro Leu His Ala Gly Gln 245 250 255 Pro His Phe Leu Gln Ser Gln Leu Ala Ala Gly Gln Leu Val Tyr Ala 260 265 270 His Gly Gly Gly Gly Thr Gln Gln Asp Gly Phe His Phe Arg Ala His 275 280 285 Leu Gln Gly Pro Ala Gly Ala Thr Val Ala Gly Pro Gln Thr Ser Glu 290 295 300 Ala Phe Ala Ile Thr Val Arg Asp Val Asn Glu Arg Pro Pro Gln Pro 305 310 315 320 Gln Ala Ser Val Pro Leu Arg Ile Thr Arg Gly Ser Arg Ala Pro Ile 325 330 335 Ser Arg Ala Gln Leu Ser Val Val Asp Pro Asp Ser Ala Pro Gly Glu 340 345 350 Ile Glu Tyr Glu Val Gln Arg Ala Pro His Asn Gly Phe Leu Ser Leu 355 360 365 Val Gly Gly Gly Pro Gly Pro Val Asn Arg Phe Thr Gln Ala Asp Val 370 375 380 Asp Ser Gly Arg Leu Ala Phe Val Ala Asn Gly Ser Ser Val Ala Gly 385 390 395 400 Val Phe Gln Leu Ser Met Ser Asp Gly Ala Ser Pro Pro Leu Pro Met 405 410 415 Ser Leu Ala Val Asp Ile Leu Pro Ser Ala Ile Glu Val Gln Leu Gln 420 425 430 Ala Pro Leu Glu Val Pro Gln Ala Leu Gly Arg Ser Ser Leu Ser Gln 435 440 445 Gln Gln Leu Arg Val Val Ser Asp Arg Glu Glu Pro Glu Ala Ala Tyr 450 455 460 Arg Leu Ile Gln Gly Pro Lys Tyr Gly His Leu Leu Val Gly Gly Gln 465 470 475 480 Pro Ala Ser Ala Phe Ser Gln Leu Gln Ile Asp Gln Gly Glu Val Val 485 490 495 Phe Ala Phe Thr Asn Phe Ser Ser Ser His Asp His Phe Arg Val Leu 500 505 510 Ala Leu Ala Arg Gly Val Asn Ala Ser Ala Val Val Asn Ile Thr Val 515 520 525 Arg Ala Leu Leu His Val Trp Ala Gly Gly Pro Trp Pro Gln Gly Ala 530 535 540 Thr Leu Arg Leu Asp Pro Thr Ile Leu Asp Ala Gly Glu Leu Ala Asn 545 550 555 560 Arg Thr Gly Ser Val Pro Arg Phe Arg Leu Leu Glu Gly Pro Arg His 565 570 575 Gly Arg Val Val Arg Val Pro Arg Ala Arg Met Glu Pro Gly Gly Ser 580 585 590 Gln Leu Val Glu Gln Phe Thr Gln Gln Asp Leu Glu Asp Gly Arg Leu 595 600 605 Gly Leu Glu Val Gly Arg Pro Glu Gly Arg Ala Pro Ser Pro Thr Gly 610 615 620 Asp Ser Leu Thr Leu Glu Leu Trp Ala Gln Gly Val Pro Pro Ala Val 625 630 635 640 Ala Ser Leu Asp Phe Ala Thr Glu Pro Tyr Asn Ala Ala Arg Pro Tyr 645 650 655 Ser Val Ala Leu Leu Ser Val Pro Glu Ala Thr Arg Thr Glu Ala Gly 660 665 670 Lys Pro Glu Ser Ser Thr Pro Thr Gly Glu Pro Gly Pro Met Ala Ser 675 680 685 Ser Pro Val Pro Ala Val Ala Lys Gly Gly Phe Leu Gly Phe Leu Glu 690 695 700 Ala Asn Met Phe Ser Val Ile Ile Pro Xaa Cys Leu Val Leu Leu Leu 705 710 715 720 Leu Ala Leu Ile Leu Pro Leu Leu Phe Tyr Leu Arg Lys Arg Asn Lys 725 730 735 Thr Gly Lys His Asp Val Gln Val Leu Thr Ala Lys Pro Arg Asn Gly 740 745 750 Leu Ala Gly Asp Thr Glu Thr Phe Arg Lys Val Glu Pro Gly Gln Ala 755 760 765 Ile Pro Leu Thr Ala Val Pro Gly Gln Gly Pro Pro Pro Gly Gly Gln 770 775 780 Pro Asp Pro Glu Leu Leu Gln Phe Cys Arg Thr Pro Asn Pro Ala Leu 785 790 795 800 Lys Asn Gly Gln Tyr Trp Val 805 <210> 252 <211> 2421 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <400> 252 cccagcaacg gacgggtagt gctgcgggcg gcgccgggca ccgaggtgcg cagcttcacg 60 caggcccagc tggatggcgg actcgtgctg ttctcacaca gaggaaccct ggatggaggc 120 ttccgcttcg gcctctccga tggcgagcac acttcctctg gacacttctt ccgagtgacg 180 gcccagaagc aagtgctcct ctcgctggag ggcagccgga cactgactgt ctgcccaggg 240 tccgtgcagc cactcagcag tcagaccctc agagccagct ccagcgcagg caccgacccc 300 cagctcctgc tctaccgtgt ggtgcggggc ccccagctag gccggctgtt ccatgcccag 360 caggacagca caggggaggc cctggtgaac ttcactcagg cagaggtcta tgctgggaat 420 attctgtatg agcatgagat gcccaccgag cccttctggg aggcccatga taccctagag 480 ctccagctgt cctcaccacc tgcccgggac gtggctgcca cccttgctgt ggctgtgtct 540 tttgaggctg cctgtcccca gcgccccagc cacctctgga agaacaaagg tctctgggtc 600 cccgagggcc agcgggccaa gatcaccatg gctgccctgg atgcctccaa cctcttggcc 660 agcgttccat catcccagcg cctagagcat gatgtgctct tccaggtcac gcagttcccc 720 agccggggcc agctattggt gtctgaggag cccctccacg ctgggcagcc ccacttcctg 780 cagtcccagc tggctgcagg gcagctagtg tatgcccacg gcggtggggg tacccaacag 840 gatggcttcc actttcgtgc ccacctccag gggccagcag gggccaccgt ggctggaccc 900 caaacctcag aggcttttgc catcacggtg cgggatgtaa atgagcggcc ccctcagcca 960 caggcctctg tcccactccg gatcacccga ggctctcgag cccccatctc ccgggcccag 1020 ctgagtgtcg tggacccaga ctcagctcct ggggagattg agtatgaggt ccagcgggca 1080 ccccacaacg gcttcctcag cctggtgggt ggtggcccgg ggcccgtgaa ccgcttcacg 1140 caagccgatg tggattcggg gcggctggcc ttcgtggcca acgggagcag cgtagcaggc 1200 gtcttccagc tgagcatgtc tgatggggcc agcccaccgc tgcccatgtc cctggccgtg 1260 gacatcctac catccgccat cgaggtgcag ctgcaggcac ccctggaggt gccccaagct 1320 ttggggcgct cctcactgag ccagcagcag ctccgggtgg tttcagatag ggaggagcca 1380 gaggcagcat accgcctcat ccagggacca aagtacgggc atctcctggt gggtgggcag 1440 cccgcctcgg ccttcagcca actccagata gaccagggcg aggtggtctt tgccttcacc 1500 aacttctcct cctctcatga ccacttcaga gtcctggcac tggctagggg tgtcaacgca 1560 tcagccgtag tgaacatcac tgtgagggct ctgctgcacg tgtgggcagg tgggccatgg 1620 ccccagggtg ctaccctgcg cctggaccca accatcctag atgctggcga gctggccaac 1680 cgcacaggca gtgtgccccg cttccgcctc ctggagggac cccggcatgg ccgcgtggtc 1740 cgtgtgcccc gagccaggat ggagcctggg ggcagccagc tggtggagca gttcactcag 1800 caggaccttg aggatgggag gctggggctg gaggtgggca ggccagaggg aagggccccc 1860 agccccacag gcgacagtct cactctggag ctgtgggcac agggcgtccc acctgctgtg 1920 gcctccctgg actttgccac tgagccttac aatgctgccc ggccctacag cgtggccctg 1980 ctcagtgtcc ccgaggccac ccggacggaa gcagggaagc cagagagcag cacccccaca 2040 ggcgagccag gccccatggc atctagccct gtgcctgctg tggccaaggg aggcttcctg 2100 ggcttccttg aggccaacat gttcagtgtc atcatccccr tgtgcctggt ccttctgctc 2160 ctggcgctca tcttgcccct gctcttctac ctccgaaaac gcaacaagac gggcaagcat 2220 gacgtccagg tcctgactgc caagccccgc aatggtctgg ctggtgacac tgagaccttt 2280 cgcaaggtgg agccaggcca ggccatcccg ctcacagctg tgcctggcca ggggccccct 2340 ccgggaggcc agcctgaccc agagctgctg cagttctgcc ggacacccaa ccctgccctt 2400 aagaatggcc agtactgggt g 2421 <210> 253 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for CD3 epsilon chain - forward primer <400> 253 agagttctgg gcctctgc 18 <210> 254 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for CD3 epsilon chain - reverse primer <400> 254 cggatgggct catagtctg 19 <210> 255 <211> 192 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> His6-human CD3 epsilon <400> 255 His His His His His His Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile 1 5 10 15 Thr Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu 20 25 30 Thr Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp 35 40 45 Lys Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu 50 55 60 Asp His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr 65 70 75 80 Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr 85 90 95 Leu Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val 100 105 110 Met Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly 115 120 125 Leu Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala 130 135 140 Lys Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln 145 150 155 160 Asn Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile 165 170 175 Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile 180 185 190 <210> 256 <211> 633 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> His6-human CD3 epsilon <400> 256 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccat 60 catcaccatc atcatcaaga tggtaatgaa gaaatgggtg gtattacaca gacaccatat 120 aaagtctcca tctctggaac cacagtaata ttgacatgcc ctcagtatcc tggatctgaa 180 atactatggc aacacaatga taaaaacata ggcggtgatg aggatgataa aaacataggc 240 agtgatgagg atcacctgtc actgaaggaa ttttcagaat tggagcaaag tggttattat 300 gtctgctacc ccagaggaag caaaccagaa gatgcgaact tttatctcta cctgagggca 360 cgcgtgtgtg agaactgcat ggagatggat gtgatgtcgg tggccacaat tgtcatagtg 420 gacatctgca tcactggggg cttgctgctg ctggtttact actggagcaa gaatagaaag 480 gccaaggcca agcctgtgac acgaggagcg ggtgctggcg gcaggcaaag gggacaaaac 540 aaggagaggc caccacctgt tcccaaccca gactatgagc ccatccggaa aggccagcgg 600 gacctgtatt ctggcctgaa tcagagacgc atc 633 <210> 257 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x H2C HL <400> 257 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Ile Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 258 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x H2C HL <400> 258 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaaaaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaggcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg tcttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaaatca acagcctcag aagtgatgac acggctatat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 259 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x F12Q HL <400> 259 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Ile Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 260 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x F12Q HL <400> 260 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaaaaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaggcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg tcttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaaatca acagcctcag aagtgatgac acggctatat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 261 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x I2C HL <400> 261 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Ser Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Ile Asn Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 262 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH3 HL x I2C HL <400> 262 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaaaaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaggcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg tcttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaaatca acagcctcag aagtgatgac acggctatat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 263 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x H2C HL <400> 263 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 264 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x H2C HL <400> 264 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagcgtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaactcc acaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 265 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x F12Q HL <400> 265 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 266 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x F12Q HL <400> 266 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagcgtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaactcc acaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 267 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x I2C HL <400> 267 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 268 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AF5 HL x I2C HL <400> 268 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagcgtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 ttggaactcc acaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 269 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x H2C HL <400> 269 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Asn Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 270 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x H2C HL <400> 270 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aaatgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 271 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x F12Q HL <400> 271 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Asn Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 272 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x F12Q HL <400> 272 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aaatgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 273 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x I2C HL <400> 273 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Asn Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 274 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AC8 HL x I2C HL <400> 274 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aaatgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 275 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x H2C HL <400> 275 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 276 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x H2C HL <400> 276 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatca gcagcctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 277 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x F12Q HL <400> 277 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 278 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x F12Q HL <400> 278 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatca gcagcctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 279 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x I2C HL <400> 279 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 280 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 AH11 HL x I2C HL <400> 280 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180 gctgatgact tcaagggacg ggttaccatg acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatca gcagcctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aagaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 281 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x H2C HL <400> 281 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Met Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 282 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x H2C HL <400> 282 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc catgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggacattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 283 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x F12Q HL <400> 283 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Met Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 284 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x F12Q HL <400> 284 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc catgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggacattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 285 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x I2C HL <400> 285 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Met Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 286 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B3 HL x I2C HL <400> 286 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc catgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggacattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 287 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x H2C HL <400> 287 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 288 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x H2C HL <400> 288 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgtctgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 289 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x F12Q HL <400> 289 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 290 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x F12Q HL <400> 290 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgtctgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 291 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x I2C HL <400> 291 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Asn Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 292 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 F2 HL x I2C HL <400> 292 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gacaaactat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccttc acttcggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaactcc gcaacctcaa aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgtctgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 293 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x H2C HL <400> 293 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Asn Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Gly Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 294 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x H2C HL <400> 294 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggtgagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aacaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcggttct gggacagatt tcactctcac tattgacggc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 295 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x F12Q HL <400> 295 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Asn Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Gly Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 296 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x F12Q HL <400> 296 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggtgagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aacaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcggttct gggacagatt tcactctcac tattgacggc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 297 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x I2C HL <400> 297 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Asn Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Gly Leu Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 298 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 B10 HL x I2C HL <400> 298 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggtgagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcag aagtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcactac ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc aacaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcggttct gggacagatt tcactctcac tattgacggc 660 ctgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 299 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x H2C HL <400> 299 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 300 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x H2C HL <400> 300 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcgg aggtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcacttc ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ccgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggctactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgc tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 301 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x F12Q HL <400> 301 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 302 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x F12Q HL <400> 302 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcgg aggtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcacttc ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ccgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 303 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x I2C HL <400> 303 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser 245 250 255 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 275 280 285 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 290 295 300 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 305 310 315 320 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 325 330 335 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 340 345 350 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 355 360 365 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 385 390 395 400 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 405 410 415 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 420 425 430 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 435 440 445 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 450 455 460 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 485 490 495 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 304 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 E11 HL x I2C HL <400> 304 caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggagagtc agtcaaggtc 60 tcctgcaagg ctagcgggta taccttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120 ccaggacagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacctat 180 gctgataagt tccagggacg cgttaccatg actacggata cctctaccag cactgcctat 240 atggaaatcc gcaacctcgg aggtgatgac acggctgtat attactgtgc gcgctggagt 300 tggagtgatg gttactacgt ttactttgac tactggggcc aaggcacttc ggtcaccgtc 360 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tgacatcgtg 420 atgacacagt ctccagactc cctgactgtg tctctgggcg agaggaccac catcaactgc 480 aagtccagcc agagtgtttt agacagctcc acgaataaga actccttagc ttggtaccag 540 cagaaaccag gacagcctcc taaattactc ctttcctggg catctacgcg ggaatccggg 600 atccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac tattgacagc 660 ccgcagcctg aagattctgc aacttactat tgtcaacagt ctgcccactt cccgatcacc 720 tttggccaag ggacacgact ggagattaaa tccggaggtg gtggctccga ggtgcagctg 780 gtcgagtctg gaggaggatt ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaataa gtacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag acaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acatatccta ctgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 305 <211> 1125 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 305 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactccgat 60 ccaaatttct ggctgcaagt gcaggagtca gtgacggtac aggagggttt gtgcgtcctc 120 gtgccctgca ctttcttcca tcccataccc tactacgaca agaactcccc agttcatggt 180 tactggttcc gggaaggagc cattatatcc ggggactctc cagtggccac aaacaagcta 240 gatcaagaag tacaggagga gactcagggc agattccgcc tccttgggga tcccagtagg 300 aacaactgct ccctgagcat cgtagacgcc aggaggaggg ataatggttc atacttcttt 360 cggatggaga gaggaagtac caaatacagt tacaaatctc cccagctctc tgtgcatgtg 420 acagacttga cccacaggcc caaaatcctc atccctggca ctctagaacc cggccactcc 480 aaaaacctga cctgctctgt gtcctgggcc tgtgagcagg gaacaccccc gatcttctcc 540 tggttgtcag ctgcccccac ctccctgggc cccaggacta ctcactcctc ggtgctcata 600 atcaccccac ggccccagga ccacggcacc aacctgacct gtcaggtgaa gttcgctgga 660 gctggtgtga ctacggagag aaccatccag ctcaacgtca cctatgttcc acagaaccca 720 acaactggta tctttccagg agatggctca gggaaacaag agaccagagc aggagtggtt 780 catggggcca ttggaggagc tggtgttaca gccctgctcg ctctttgtct ctgcctcatc 840 ttcttcatag tgaagaccca caggaggaaa gcagccagga cagcagtggg caggaatgac 900 acccacccta ccacagggtc agcctccccg aaacaccaga agaagtccaa gttacatggc 960 cccactgaaa cctcaagctg ttcaggtgcc gcccctactg tggagatgga tgaggagctg 1020 cattatgctt ccctcaactt tcatgggatg aatccttcca aggacacctc caccgaatac 1080 tcagaggtca ggacccagtc cgggcatcat caccatcatc attga 1125 <210> 306 <211> 374 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 306 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr 20 25 30 Val Gln Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro 35 40 45 Ile Pro Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg 50 55 60 Glu Gly Ala Ile Ile Ser Gly Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu 65 70 75 80 Asp Gln Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly 85 90 95 Asp Pro Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg 100 105 110 Arg Asp Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys 115 120 125 Tyr Ser Tyr Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr 130 135 140 His Arg Pro Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser 145 150 155 160 Lys Asn Leu Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro 165 170 175 Pro Ile Phe Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg 180 185 190 Thr Thr His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His 195 200 205 Gly Thr Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr 210 215 220 Thr Glu Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro 225 230 235 240 Thr Thr Gly Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg 245 250 255 Ala Gly Val Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu 260 265 270 Leu Ala Leu Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg 275 280 285 Arg Lys Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Arg Asn Asp Thr His Pro Thr 290 295 300 Thr Gly Ser Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly 305 310 315 320 Pro Thr Glu Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met 325 330 335 Asp Glu Glu Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro 340 345 350 Ser Lys Asp Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln Ser Gly 355 360 365 His His His His His His 370 <210> 307 <211> 1083 <212> DNA <213> Macaca sp. <400> 307 atgccgctgc tgctactgct gcccctgctg tgggcagggg ccctggctat ggatccaaga 60 gtcaggctgg aagtgcagga gtcagtgaca gtacaggagg gtttgtgcgt ccttgtgccc 120 tgcactttct tccatcccgt accctaccac accaggaatt ccccagttca tggttactgg 180 ttccgggaag gagccattgt atccttggac tctccagtgg ccacaaacaa gctagatcaa 240 gaagtacagg aggagaccca gggccgattc cgcctccttg gggatcccag taggaacaac 300 tgctccctga gcatcgtaga tgccaggagg agggataacg gttcatactt ctttcggatg 360 gagaaaggaa gtaccaaata cagttacaaa tctacccagc tctctgtgca tgtgacagac 420 ttgacccaca ggccccaaat cctcatccct ggagccctag accctgacca ctccaaaaac 480 ctgacctgct ctgtgccctg ggcctgtgag cagggaacac ctccaatctt ctcctggatg 540 tcagctgccc ccacctccct gggcctcagg accactcact cctcggtgct cataatcacc 600 ccacggcccc aggaccacgg caccaacctc acctgtcagg tgaagttccc tggagctggc 660 gtgaccacgg agagaaccat ccagctcaat gtctcctatg cttcacagaa cccaagaact 720 gatatctttc taggagacgg ctcagggaaa caaggagtgg ttcagggagc catcggggga 780 gctggtgtca cagtcctgct cgctctttgt ctctgcctca tcttcttcac agtgaagact 840 cacaggagga aagcagccag gacagcagtg ggcaggatcg acacccaccc cgccacaggg 900 ccaacatcct cgaaacacca gaagaagtcc aagttacatg gcgccactga aacctcaggc 960 tgttcaggta ccacccttac tgtggagatg gatgaggagc tgcactacgc ttccctcaac 1020 tttcatggga tgaatccttc tgaggacacc tccaccgaat actcagaggt caggacccag 1080 tga 1083 <210> 308 <211> 360 <212> PRT <213> Macaca sp. <400> 308 Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 1 5 10 15 Met Asp Pro Arg Val Arg Leu Glu Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln 20 25 30 Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Val Pro 35 40 45 Tyr His Thr Arg Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly 50 55 60 Ala Ile Val Ser Leu Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln 65 70 75 80 Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro 85 90 95 Ser Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp 100 105 110 Asn Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly Ser Thr Lys Tyr Ser 115 120 125 Tyr Lys Ser Thr Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg 130 135 140 Pro Gln Ile Leu Ile Pro Gly Ala Leu Asp Pro Asp His Ser Lys Asn 145 150 155 160 Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile 165 170 175 Phe Ser Trp Met Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Leu Arg Thr Thr 180 185 190 His Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr 195 200 205 Asn Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Pro Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu 210 215 220 Arg Thr Ile Gln Leu Asn Val Ser Tyr Ala Ser Gln Asn Pro Arg Thr 225 230 235 240 Asp Ile Phe Leu Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Gly Val Val Gln Gly 245 250 255 Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Val Leu Leu Ala Leu Cys Leu Cys 260 265 270 Leu Ile Phe Phe Thr Val Lys Thr His Arg Arg Lys Ala Ala Arg Thr 275 280 285 Ala Val Gly Arg Ile Asp Thr His Pro Ala Thr Gly Pro Thr Ser Ser 290 295 300 Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Ala Thr Glu Thr Ser Gly 305 310 315 320 Cys Ser Gly Thr Thr Leu Thr Val Glu Met Asp Glu Glu Leu His Tyr 325 330 335 Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Glu Asp Thr Ser Thr 340 345 350 Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln 355 360 <210> 309 <211> 843 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 1-27 CD3-Fc + Leader <400> 309 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactcccaa 60 gatggtaatg aagaaatggg tggtattaca cagacaccat ataaagtctc catctctgga 120 accacagtaa tattgacatc cggagagccc aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca 180 ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 240 aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 300 cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 360 aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 420 gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 480 ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 540 gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 600 ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 660 gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctat 720 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 780 atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 840 tag 843 <210> 310 <211> 280 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1-27 CD3-Fc + Leader <400> 310 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr 20 25 30 Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Ser Gly 35 40 45 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 50 55 60 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 65 70 75 80 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 85 90 95 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 100 105 110 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 115 120 125 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 130 135 140 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 145 150 155 160 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 165 170 175 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 180 185 190 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 195 200 205 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 210 215 220 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 225 230 235 240 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 245 250 255 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 260 265 270 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 275 280 <210> 311 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD H2C HL x AF5 HL <400> 311 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 245 250 255 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 260 265 270 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly 275 280 285 Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly 290 295 300 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 305 310 315 320 Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 340 345 350 Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 385 390 395 400 Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys 405 410 415 Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu Ala 420 425 430 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser Trp 435 440 445 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 450 455 460 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr Phe 485 490 495 Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 500 505 <210> 312 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD H2C HL x AF5 HL <400> 312 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctatcc ggaggtggtg gctcccaggt gcagctggtc 780 cagtctggag ctgaggtgaa gaagcctgga gcgtcagtca aggtctcctg caaggctagc 840 gggtatacct tcacaaacta tggaatgaac tgggtgaagc aggctccagg acagggttta 900 aagtggatgg gctggataaa cacctacact ggagagccaa catatgctga tgacttcaag 960 ggacgggtta ccatgacttc ggatacctct accagcactg cctatttgga actccacaac 1020 ctcagaagtg atgacacggc tgtatattac tgtgcgcgct ggagttggag tgatggttac 1080 tacgtttact ttgactactg gggccaaggc actacggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 1200 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg accaccatca actgcaagtc cagccagagt 1260 gttttagaca gctccaagaa taagaactcc ttagcttggt accagcagaa accaggacag 1320 cctcctaaat tactcctttc ctgggcatct acgcgggaat ccgggatccc tgaccgattc 1380 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcactattg acagcctgca gcctgaagat 1440 tctgcaactt actattgtca acagtctgcc cacttcccga tcacctttgg ccaagggaca 1500 cgactggaga ttaaa 1515 <210> 313 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD F12Q HL x AF5 HL <400> 313 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 245 250 255 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 260 265 270 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly 275 280 285 Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly 290 295 300 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 305 310 315 320 Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 340 345 350 Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 385 390 395 400 Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys 405 410 415 Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu Ala 420 425 430 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser Trp 435 440 445 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 450 455 460 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr Phe 485 490 495 Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 500 505 <210> 314 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD F12Q HL x AF5 HL <400> 314 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat agctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtttcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctatcc ggaggtggtg gctcccaggt gcagctggtc 780 cagtctggag ctgaggtgaa gaagcctgga gcgtcagtca aggtctcctg caaggctagc 840 gggtatacct tcacaaacta tggaatgaac tgggtgaagc aggctccagg acagggttta 900 aagtggatgg gctggataaa cacctacact ggagagccaa catatgctga tgacttcaag 960 ggacgggtta ccatgacttc ggatacctct accagcactg cctatttgga actccacaac 1020 ctcagaagtg atgacacggc tgtatattac tgtgcgcgct ggagttggag tgatggttac 1080 tacgtttact ttgactactg gggccaaggc actacggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 1200 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg accaccatca actgcaagtc cagccagagt 1260 gttttagaca gctccaagaa taagaactcc ttagcttggt accagcagaa accaggacag 1320 cctcctaaat tactcctttc ctgggcatct acgcgggaat ccgggatccc tgaccgattc 1380 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcactattg acagcctgca gcctgaagat 1440 tctgcaactt actattgtca acagtctgcc cacttcccga tcacctttgg ccaagggaca 1500 cgactggaga ttaaa 1515 <210> 315 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD I2C HL x AF5 HL <400> 315 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 245 250 255 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 260 265 270 Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly 275 280 285 Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly 290 295 300 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 305 310 315 320 Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 340 345 350 Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 385 390 395 400 Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys 405 410 415 Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Lys Asn Lys Asn Ser Leu Ala 420 425 430 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser Trp 435 440 445 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 450 455 460 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp 465 470 475 480 Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr Phe 485 490 495 Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 500 505 <210> 316 <211> 1515 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD33 UD I2C HL x AF5 HL <400> 316 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtcctatcc ggaggtggtg gctcccaggt gcagctggtc 780 cagtctggag ctgaggtgaa gaagcctgga gcgtcagtca aggtctcctg caaggctagc 840 gggtatacct tcacaaacta tggaatgaac tgggtgaagc aggctccagg acagggttta 900 aagtggatgg gctggataaa cacctacact ggagagccaa catatgctga tgacttcaag 960 ggacgggtta ccatgacttc ggatacctct accagcactg cctatttgga actccacaac 1020 ctcagaagtg atgacacggc tgtatattac tgtgcgcgct ggagttggag tgatggttac 1080 tacgtttact ttgactactg gggccaaggc actacggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 1200 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg accaccatca actgcaagtc cagccagagt 1260 gttttagaca gctccaagaa taagaactcc ttagcttggt accagcagaa accaggacag 1320 cctcctaaat tactcctttc ctgggcatct acgcgggaat ccgggatccc tgaccgattc 1380 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcactattg acagcctgca gcctgaagat 1440 tctgcaactt actattgtca acagtctgcc cacttcccga tcacctttgg ccaagggaca 1500 cgactggaga ttaaa 1515 <210> 317 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x H2C HL <400> 317 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Phe Asn Thr Pro Phe Ala Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 318 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x H2C HL <400> 318 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata ccccttcacc ggctactaca tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcggttt attactgtca acaacatttt aatactccgt tcgcttttgg ccaggggacc 720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 319 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x F12Q HL <400> 319 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Phe Asn Thr Pro Phe Ala Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 320 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x F12Q HL <400> 320 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata ccccttcacc ggctactaca tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcggttt attactgtca acaacatttt aatactccgt tcgcttttgg ccaggggacc 720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 321 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x I2C HL <400> 321 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Phe Asn Thr Pro Phe Ala Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 322 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-A9 HL x I2C HL <400> 322 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata ccccttcacc ggctactaca tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcggttt attactgtca acaacatttt aatactccgt tcgcttttgg ccaggggacc 720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 323 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-C8 HL x I2C HL <400> 323 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr 225 230 235 240 Lys Val Asp Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 324 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-C8 HL x I2C HL <400> 324 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 325 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-B8 HL x I2C HL <400> 325 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr 130 135 140 Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 326 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-B8 HL x I2C HL <400> 326 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctga ctgtgtctcc gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca gcctgaagat 660 agtgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 327 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-B7 HL x I2C HL <400> 327 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 328 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-B7 HL x I2C HL <400> 328 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg accaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca gcctgaagat 660 attgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 329 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G8 HL x I2C HL <400> 329 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 330 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G8 HL x I2C HL <400> 330 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca gcctgaagat 660 agtgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 331 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D5 HL x I2C HL <400> 331 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 332 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D5 HL x I2C HL <400> 332 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca ggctgaagat 660 agtgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 333 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F7 HL x I2C HL <400> 333 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Val Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 334 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F7 HL x I2C HL <400> 334 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg atgtcctgca gcctgaagat 660 attgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 335 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G5 HL x I2C HL <400> 335 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Asp Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 336 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G5 HL x I2C HL <400> 336 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgacagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca gcctgaggat 660 agtgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 337 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F8 HL x I2C HL <400> 337 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Ser Ala Ile Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Arg Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 338 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F8 HL x I2C HL <400> 338 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctga ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg attccctgca ggctgaagat 660 agtgcaattt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 339 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G10 HL x I2C HL <400> 339 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser 145 150 155 160 Val Leu Ser Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 180 185 190 Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Gln His Phe Asn Thr Pro Phe Ala Phe Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 340 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G10 HL x I2C HL <400> 340 caggtgcagc tggtccagtc tggggctgag gtgaagaggc ctggggcctc aatgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctgggta caccttcacc aactactata tacactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcggttt attactgtca acaacatttt aatactccgt tcgcttttgg ccaggggacc 720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 341 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 341 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly 1 5 <210> 342 <211> 8 <212> PRT <213> Saimiri sciureus <400> 342 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly 1 5 <210> 343 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Thioate-modified CpG-Oligonucleotide <400> 343 tccatgacgt tcctgatgct 20 <210> 344 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH1 <400> 344 gcaggtgcag ctcgaggagt caggacct 28 <210> 345 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH2 <400> 345 gaggtccagc tcgagcagtc tggacct 27 <210> 346 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH3 <400> 346 caggtccaac tcgagcagcc tggggct 27 <210> 347 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH4 <400> 347 gaggttcagc tcgagcagtc tggggca 27 <210> 348 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH5 <400> 348 gaaggtgaag ctcgaggagt ctggagga 28 <210> 349 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH6 <400> 349 gaggtgaagc ttctcgagtc tggaggt 27 <210> 350 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH7 <400> 350 gaagtgaagc tcgaggagtc tggggga 27 <210> 351 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MVH8 <400> 351 gaggttcagc tcgagcagtc tggagct 27 <210> 352 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MuVHBstEII <400> 352 tgaggagacg gtgaccgtgg tcccttggcc ccag 34 <210> 353 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK1 <400> 353 ccagttccga gctcgttgtg actcaggaat ct 32 <210> 354 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK2 <400> 354 ccagttccga gctcgtgttg acgcagccgc cc 32 <210> 355 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK3 <400> 355 ccagttccga gctcgtgctc acccagtctc ca 32 <210> 356 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK4 <400> 356 ccagttccga gctccagatg acccagtctc ca 32 <210> 357 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK5 <400> 357 ccagatgtga gctcgtgatg acccagactc ca 32 <210> 358 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK6 <400> 358 ccagatgtga gctcgtcatg acccagtctc ca 32 <210> 359 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MUVK7 <400> 359 ccagttccga gctcgtgatg acacagtctc ca 32 <210> 360 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MuVkHindIII/BsiW1 <400> 360 tggtgcacta gtcgtacgtt tgatctcaag cttggtccc 39 <210> 361 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 361 gatctggtct acaccatcga gc 22 <210> 362 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 362 ggagctgctg ctggctcagt gagg 24 <210> 363 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 363 ttccagctga gcatgtctga tgg 23 <210> 364 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 364 cgatcagcat ctgggcccag g 21 <210> 365 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 365 gtggagcagt tcactcagca ggacc 25 <210> 366 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 366 gccttcacac ccagtactgg cc 22 <210> 367 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 367 tcccgtacga gatctggatc ccaattggat ggcggactcg tgctgttctc acacagagg 59 <210> 368 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 368 agtgggtcga ctcacaccca gtactggcca ttcttaaggg caggg 45 <210> 369 <211> 64 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 369 gaggaattca ccatgccgct gctgctactg ctgcccctgc tgtgggcagg ggccctggct 60 atgg 64 <210> 370 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 370 gatttgtaac tgtatttggt acttcc 26 <210> 371 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 371 attccgcctc cttggggatc c 21 <210> 372 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 372 gcataggaga cattgagctg gatgg 25 <210> 373 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 373 gcaccaacct gacctgtcag g 21 <210> 374 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 374 agtgggtcga ctcactgggt cctgacctct gagtattcg 39 <210> 375 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 375 cactgtggcc caggttcgag g 21 <210> 376 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 376 gacataccac acaaattcaa tacgg 25 <210> 377 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 377 gctctgctcg cgccgagatg tgg 23 <210> 378 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 378 acgctggaca ccacctccag g 21 <210> 379 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 379 ggttctactg agtgggcaga gg 22 <210> 380 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 380 acttgttgtg gctgcttgga gc 22 <210> 381 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 381 gggtgaagtc ctatccagat gg 22 <210> 382 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 382 gtgctctgcc tgaagcaatt cc 22 <210> 383 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer <400> 383 ctcggcttcc tcttcgggtg g 21 <210> 384 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer <400> 384 gcatattcat ttgctgggta acctgg 26 <210> 385 <211> 2253 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> macaque PSMA (Cynomolgus) <400> 385 atgtggaatc tcctgcacga aaccgactcg gctgtggcca ccgcgcgccg cccgcgctgg 60 ctgtgcgctg gggcactggt gctggcgggt ggcttctttc tcctcggctt cctcttcgga 120 tggtttataa aatcctccag tgaagctact aacattactc caaagcataa tatgaaagca 180 tttttggatg aactgaaagc tgagaacatc aagaagttct tacataattt tacacagata 240 ccacatttag caggaacaga acaaaacttt caacttgcaa agcaaattca atcccagtgg 300 aaagaatttg gcctggattc tgttgagcta actcattatg atgtcctgtt gtcctaccca 360 aataagactc atcccaacta catctcaata attaatgaag atggaaatga gattttcaac 420 acatcattat ttgaaccacc tcctgcagga tatgaaaatg tttcggatat tgtaccacct 480 ttcagtgctt tctctcctca aggaatgcca gagggcgatc tagtgtatgt taactatgca 540 cgaactgaag acttctttaa attggaacgg gacatgaaaa tcaattgctc tgggaaaatt 600 gtaattgcca gatatgggaa agttttcaga ggaaataagg ttaaaaatgc ccagctggca 660 ggggccacag gagtcattct ctactcagac cctgctgact actttgctcc tggggtaaag 720 tcttatccag atggttggaa tcttcctgga ggtggtgtcc agcgtggaaa tatcctaaat 780 ctgaatggtg caggagaccc tctcacacca ggttacccag caaatgaata tgcttatagg 840 cgtggaatgg cagaggctgt tggtcttcca agtattcccg ttcatccaat tgggtactat 900 gatgcacaga agctcctaga aaaaatgggt ggctcagcat caccagatag cagctggaga 960 ggaagtctca aagtgcccta caatgttgga cctggcttta ctggaaactt ttctacacaa 1020 aaagtcaaga tgcacatcca ctctaccagt gaagtgacaa gaatttacaa tgtgataggt 1080 actctcagag gagcagtgga accagacaga tacgtcattc tgggaggtca ccgggactca 1140 tgggtgtttg gtggtattga ccctcagagt ggagcagctg ttgttcatga aattgtgagg 1200 agctttggaa cgctgaaaaa ggaagggtgg agacctagaa gaacaatttt gtttgcaagc 1260 tgggatgcag aagaatttgg tcttcttggt tctactgaat gggcagagga gaattcaaga 1320 ctccttcaag agcgtggcgt ggcttatatt aatgctgatt cgtctataga gggaaactac 1380 actctgagag ttgattgtac accactgatg tacagcttgg tatacaacct aacaaaagag 1440 ctggaaagcc ctgatgaagg ctttgaaggc aaatctcttt atgaaagttg gactaaaaaa 1500 agtccttccc ccgagttcag tggcatgccc aggataagca aattgggatc tggaaatgat 1560 tttgaggtgt tcttccaacg acttggaatt gcctcaggca gagcacggta tactaaaaat 1620 tgggaaacaa acaaattcag cagctatcca ctgtatcaca gtgtctatga gacatatgag 1680 ttggtggaaa agttttatga tccaatgttt aaatatcacc tcactgtggc ccaggttcga 1740 ggagggatgg tgtttgaact agccaattcc gtagtgctcc cttttgattg tcgagattat 1800 gctgtagttt taagaaagta tgctgacaaa atctacaata tttctatgaa acatccacag 1860 gaaatgaaga catacagtgt atcatttgat tcactttttt ctgcagtaaa gaattttaca 1920 gaaattgctt ccaagttcag cgagagactc cgggactttg acaaaagcaa cccaatatta 1980 ttaagaatga tgaatgatca actcatgttt ctggaaagag catttattga tccattaggg 2040 ttaccagaca gaccttttta taggcatgtc atctatgctc caagcagcca caacaagtat 2100 gcaggggagt cattcccagg aatttatgat gctctgtttg atatcgaaag caaagtggac 2160 ccttcccagg cctggggaga agtgaagaga cagatttctg ttgcaacctt cacagtgcaa 2220 gcagctgcag agactttgag tgaagtggcc taa 2253 <210> 386 <211> 750 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> macaque PSMA (Cynomolgus) <400> 386 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Ser Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu His Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Thr His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Ala Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Met Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Ser Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Ser Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Glu Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Val Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Arg Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Leu Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Gln Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Val Ala Thr 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala 740 745 750 <210> 387 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 L <400> 387 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 388 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 L <400> 388 gacatccaga tgacccagtc ccccaagttc atgtccacct ccgtgggcga cagagtgtcc 60 gtgacctgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccagtccc ctaaggccct gatctactcc gcctcctacc ggtactctga cgtgcctgac 180 cggttcaccg gctccgagtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccaa cgtgcagtct 240 gaggacctgg ccgagtactt ctgccagcag tacgactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 389 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 LCDR1 <400> 389 Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 390 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 LCDR2 <400> 390 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 391 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 LCDR3 <400> 391 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 392 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 H <400> 392 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Leu Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 393 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 H <400> 393 gacgtgaaac tggtggagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaagctg 60 tcctgtatcg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt gcgccagacc 120 cctgagaagc ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caacctgtac 240 ctgcagatgt cctccctgaa gtccgaggac accgccatgt actactgcac ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggcctgg gcacctctgt gaccgtgtcc 360 tct 363 <210> 394 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HCDR1 <400> 394 Asp Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 395 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HCDR2 <400> 395 Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 396 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HCDR3 <400> 396 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 397 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HL <400> 397 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Leu Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 398 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HL <400> 398 gacgtgaaac tggtggagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaagctg 60 tcctgtatcg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt gcgccagacc 120 cctgagaagc ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caacctgtac 240 ctgcagatgt cctccctgaa gtccgaggac accgccatgt actactgcac ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggcctgg gcacctctgt gaccgtgtcc 360 tctggcggag ggggcagtgg aggcggagga agtggagggg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc ccaagttcat gtccacctcc gtgggcgaca gagtgtccgt gacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccagtcccct 540 aaggccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgcctgaccg gttcaccggc 600 tccgagtccg gcaccgactt caccctgacc atctccaacg tgcagtctga ggacctggcc 660 gagtacttct gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 399 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HL x I2C HL <400> 399 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Leu Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 400 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-3 HL x I2C HL <400> 400 gacgtgaaac tggtggagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaagctg 60 tcctgtatcg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt gcgccagacc 120 cctgagaagc ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caacctgtac 240 ctgcagatgt cctccctgaa gtccgaggac accgccatgt actactgcac ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggcctgg gcacctctgt gaccgtgtcc 360 tctggcggag ggggcagtgg aggcggagga agtggagggg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc ccaagttcat gtccacctcc gtgggcgaca gagtgtccgt gacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccagtcccct 540 aaggccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgcctgaccg gttcaccggc 600 tccgagtccg gcaccgactt caccctgacc atctccaacg tgcagtctga ggacctggcc 660 gagtacttct gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 401 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 L <400> 401 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 402 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 L <400> 402 gacatcgagc tgacccagtc ccccctgtcc ctgcctgtga tcctgggcga ccaggcctcc 60 atctcctgcc ggtcctccca gtccctggtg cactccaacg gcaataccta cctgcactgg 120 tttctgcaga agcctggcca gtcccctaag ctgctgatct acaccgtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ctgacaggtt ctctggctcc ggctccggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tcccgggtgg aggccgaaga tctgggcgtg tacttttgct cccagtccac ccacgtgcct 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 403 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 LCDR1 <400> 403 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 404 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 LCDR2 <400> 404 Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 405 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 LCDR3 <400> 405 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr 1 5 <210> 406 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 H <400> 406 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Leu Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 407 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 H <400> 407 caggtgcagc tgcagcagtc tggcgccgaa ctggtggagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactggct gcggcagagg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatcggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcaa ggccaccctg accatcgaca agtcctccac caccgcctac 240 atccagctgt cccggctgac ctctgaggac tccgccgtgt acttctgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca cctccgtgac cgtgtctagt 360 <210> 408 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 HCDR1 <400> 408 Tyr Phe Asp Ile Asn 1 5 <210> 409 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 HCDR2 <400> 409 Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 410 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 HCDR3 <400> 410 Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210> 411 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 HL <400> 411 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Leu Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Ile Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly 210 215 220 Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 412 <211> 738 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4 HL <400> 412 caggtgcagc tgcagcagtc tggcgccgaa ctggtggagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactggct gcggcagagg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatcggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcaa ggccaccctg accatcgaca agtcctccac caccgcctac 240 atccagctgt cccggctgac ctctgaggac tccgccgtgt acttctgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca cctccgtgac cgtgtctagt 360 ggcggcggag gatctggcgg agggggatct gggggcggag gaagcgacat cgagctgacc 420 cagtcccccc tgtccctgcc tgtgatcctg ggcgaccagg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgcactc caacggcaat acctacctgc actggtttct gcagaagcct 540 ggccagtccc ctaagctgct gatctacacc gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcctgac 600 aggttctctg gctccggctc cggcaccgac ttcaccctga agatctcccg ggtggaggcc 660 gaagatctgg gcgtgtactt ttgctcccag tccacccacg tgcctacctt cggcggaggg 720 accaagctgg aaatcaag 738 <210> 413 <211> 501 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4HL x I2C HL <400> 413 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Leu Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Ile Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly 210 215 220 Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 414 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-4HL x I2C HL <400> 414 caggtgcagc tgcagcagtc tggcgccgaa ctggtggagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactggct gcggcagagg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatcggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcaa ggccaccctg accatcgaca agtcctccac caccgcctac 240 atccagctgt cccggctgac ctctgaggac tccgccgtgt acttctgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca cctccgtgac cgtgtctagt 360 ggcggcggag gatctggcgg agggggatct gggggcggag gaagcgacat cgagctgacc 420 cagtcccccc tgtccctgcc tgtgatcctg ggcgaccagg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgcactc caacggcaat acctacctgc actggtttct gcagaagcct 540 ggccagtccc ctaagctgct gatctacacc gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcctgac 600 aggttctctg gctccggctc cggcaccgac ttcaccctga agatctcccg ggtggaggcc 660 gaagatctgg gcgtgtactt ttgctcccag tccacccacg tgcctacctt cggcggaggg 720 accaagctgg aaatcaagtc cggaggtggt ggatccgagg tgcagctggt cgagtctgga 780 ggaggattgg tgcagcctgg agggtcattg aaactctcat gtgcagcctc tggattcacc 840 ttcaataagt acgccatgaa ctgggtccgc caggctccag gaaagggttt ggaatgggtt 900 gctcgcataa gaagtaaata taataattat gcaacatatt atgccgattc agtgaaagac 960 aggttcacca tctccagaga tgattcaaaa aacactgcct atctacaaat gaacaacttg 1020 aaaactgagg acactgccgt gtactactgt gtgagacatg ggaacttcgg taatagctac 1080 atatcctact gggcttactg gggccaaggg actctggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctcaga ctgttgtgac tcaggaacct 1200 tcactcaccg tatcacctgg tggaacagtc acactcactt gtggctcctc gactggggct 1260 gttacatctg gcaactaccc aaactgggtc caacaaaaac caggtcaggc accccgtggt 1320 ctaataggtg ggactaagtt cctcgccccc ggtactcctg ccagattctc aggctccctg 1380 cttggaggca aggctgccct caccctctca ggggtacagc cagaggatga ggcagaatat 1440 tactgtgttc tatggtacag caaccgctgg gtgttcggtg gaggaaccaa actgactgtc 1500 cta 1503 <210> 415 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 L <400> 415 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ile Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Ala Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys 100 105 <210> 416 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 L <400> 416 gacatcaaga tgacccagtc cccctcctcc atgtacgcct ccctgggcga gagagtgacc 60 atcacctgca aggcctccca ggacatctac tcctacctga tctggttcca gcagaagcct 120 ggcaagtccc ctaagaccct gatctaccgg gccaacagac tggtggacgg cgtgccttcc 180 aggttctccg gctccggctc tggccaggac tactccctga ccatctcctc cctggaatac 240 gaggacatgg gcatctacta ctgcctgcag tacgacgagt tcgccacctt cggctccggc 300 accaagctgg aaatgaag 318 <210> 417 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LCDR1 <400> 417 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Ser Tyr Leu Ile 1 5 10 <210> 418 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LCDR2 <400> 418 Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 1 5 <210> 419 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LCDR3 <400> 419 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Ala Thr 1 5 <210> 420 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 H <400> 420 Asp Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Phe Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Val Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser His Val Trp Phe Ala Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 421 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 H <400> 421 gacgtgcacc tgcaggaatc tggccctggc ctggtgaagc cttcccagtc cctgtccctg 60 acctgcaccg tgaccggcta ctccatcacc tccgactacg cctggaactg gatccggcag 120 ttccctggca ataagctgga atggatgggc tacatctcct tctccggcag cacctcctac 180 aacccttccc tgaagtcccg gatctccgtg acccgggaca cctccaagaa ccagttcttc 240 ctgcagctga actccgtgac caccgaggac accgccacct actactgcgc ccggtggaac 300 tactacggct cctcccacgt gtggttcgct tactggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 360 tcctcc 366 <210> 422 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 HCDR1 <400> 422 Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 1 5 <210> 423 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 HCDR2 <400> 423 Tyr Ile Ser Phe Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 424 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 HCDR3 <400> 424 Trp Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser His Val Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 425 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LH <400> 425 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ile Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Ala Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val His Leu Gln Glu Ser 115 120 125 Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr 130 135 140 Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Val Thr 180 185 190 Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr 195 200 205 Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Asn Tyr Tyr Gly 210 215 220 Ser Ser His Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 426 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LH <400> 426 gacatcaaga tgacccagtc cccctcctcc atgtacgcct ccctgggcga gagagtgacc 60 atcacctgca aggcctccca ggacatctac tcctacctga tctggttcca gcagaagcct 120 ggcaagtccc ctaagaccct gatctaccgg gccaacagac tggtggacgg cgtgccttcc 180 aggttctccg gctccggctc tggccaggac tactccctga ccatctcctc cctggaatac 240 gaggacatgg gcatctacta ctgcctgcag tacgacgagt tcgccacctt cggctccggc 300 accaagctgg aaatgaaggg cggaggggga tctggcggcg gaggaagtgg cgggggagga 360 tccgacgtgc acctgcagga atctggccct ggcctggtga agccttccca gtccctgtcc 420 ctgacctgca ccgtgaccgg ctactccatc acctccgact acgcctggaa ctggatccgg 480 cagttccctg gcaataagct ggaatggatg ggctacatct ccttctccgg cagcacctcc 540 tacaaccctt ccctgaagtc ccggatctcc gtgacccggg acacctccaa gaaccagttc 600 ttcctgcagc tgaactccgt gaccaccgag gacaccgcca cctactactg cgcccggtgg 660 aactactacg gctcctccca cgtgtggttc gcttactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgtcctcc 729 <210> 427 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LH x I2C HL <400> 427 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ile Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Ala Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val His Leu Gln Glu Ser 115 120 125 Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr 130 135 140 Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Ser Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ser Val Thr 180 185 190 Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr 195 200 205 Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Asn Tyr Tyr Gly 210 215 220 Ser Ser His Val Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 428 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-6 LH x I2C HL <400> 428 gacatcaaga tgacccagtc cccctcctcc atgtacgcct ccctgggcga gagagtgacc 60 atcacctgca aggcctccca ggacatctac tcctacctga tctggttcca gcagaagcct 120 ggcaagtccc ctaagaccct gatctaccgg gccaacagac tggtggacgg cgtgccttcc 180 aggttctccg gctccggctc tggccaggac tactccctga ccatctcctc cctggaatac 240 gaggacatgg gcatctacta ctgcctgcag tacgacgagt tcgccacctt cggctccggc 300 accaagctgg aaatgaaggg cggaggggga tctggcggcg gaggaagtgg cgggggagga 360 tccgacgtgc acctgcagga atctggccct ggcctggtga agccttccca gtccctgtcc 420 ctgacctgca ccgtgaccgg ctactccatc acctccgact acgcctggaa ctggatccgg 480 cagttccctg gcaataagct ggaatggatg ggctacatct ccttctccgg cagcacctcc 540 tacaaccctt ccctgaagtc ccggatctcc gtgacccggg acacctccaa gaaccagttc 600 ttcctgcagc tgaactccgt gaccaccgag gacaccgcca cctactactg cgcccggtgg 660 aactactacg gctcctccca cgtgtggttc gcttactggg gccagggcac cctggtgacc 720 gtgtcctccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 429 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 L <400> 429 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys 100 105 <210> 430 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 L <400> 430 gacatcgtga tgacccagtc ccacaagttc atgtccacct ccgtgggcga ccgggtgtcc 60 atcatctgca aggcctccca ggatgtgggc accgccgtgg actggtatca gcagaagcct 120 ggccagtccc ctaagctgct gatctactgg gcctccacca gacacaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatcaccaa cgtgcagtcc 240 gaggacctgg ccgactactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccatgc tggacctgaa g 321 <210> 431 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LCDR1 <400> 431 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Asp 1 5 10 <210> 432 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LCDR2 <400> 432 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 433 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LCDR3 <400> 433 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 434 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 H <400> 434 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 435 <211> 345 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 H <400> 435 gaagtgcagc tgcagcagtc cggccctgag ctggtgaagc ctggcacctc cgtgcggatc 60 tcttgcaaga cctccggcta caccttcacc gagtacacca tccactgggt gaaacagtcc 120 cacggcaagt ccctggaatg gatcggcaac atcaacccta acaacggcgg caccacctac 180 aaccagaagt tcgaggacaa ggccaccctg accgtggaca agtcctcctc caccgcctac 240 atggaactgc ggtccctgac ctccgaggac tccgccgtgt actactgcgc cgctggctgg 300 aacttcgact actggggcca gggcaccaca ctgaccgtgt cctcc 345 <210> 436 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 HCDR1 <400> 436 Glu Tyr Thr Ile His 1 5 <210> 437 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 HCDR2 <400> 437 Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu 1 5 10 15 Asp <210> 438 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 HCDR3 <400> 438 Gly Trp Asn Phe Asp Tyr 1 5 <210> 439 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LH <400> 439 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln 115 120 125 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys 130 135 140 Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys 145 150 155 160 Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn 165 170 175 Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu 180 185 190 Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu 195 200 205 Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe 210 215 220 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 440 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LH <400> 440 gacatcgtga tgacccagtc ccacaagttc atgtccacct ccgtgggcga ccgggtgtcc 60 atcatctgca aggcctccca ggatgtgggc accgccgtgg actggtatca gcagaagcct 120 ggccagtccc ctaagctgct gatctactgg gcctccacca gacacaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatcaccaa cgtgcagtcc 240 gaggacctgg ccgactactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccatgc tggacctgaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatccgaag tgcagctgca gcagtccggc cctgagctgg tgaagcctgg cacctccgtg 420 cggatctctt gcaagacctc cggctacacc ttcaccgagt acaccatcca ctgggtgaaa 480 cagtcccacg gcaagtccct ggaatggatc ggcaacatca accctaacaa cggcggcacc 540 acctacaacc agaagttcga ggacaaggcc accctgaccg tggacaagtc ctcctccacc 600 gcctacatgg aactgcggtc cctgacctcc gaggactccg ccgtgtacta ctgcgccgct 660 ggctggaact tcgactactg gggccagggc accacactga ccgtgtcctc c 711 <210> 441 <211> 491 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LH x I2C HL <400> 441 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln 115 120 125 Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys 130 135 140 Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys 145 150 155 160 Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn 165 170 175 Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu 180 185 190 Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu 195 200 205 Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe 210 215 220 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 245 250 255 Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn 260 265 270 Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 275 280 285 Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr 290 295 300 Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys 305 310 315 320 Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala 325 330 335 Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser 340 345 350 Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 355 360 365 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr 370 375 380 Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val 385 390 395 400 Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr 405 410 415 Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile 420 425 430 Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly 435 440 445 Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro 450 455 460 Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp 465 470 475 480 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 <210> 442 <211> 1473 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-7 LH x I2C HL <400> 442 gacatcgtga tgacccagtc ccacaagttc atgtccacct ccgtgggcga ccgggtgtcc 60 atcatctgca aggcctccca ggatgtgggc accgccgtgg actggtatca gcagaagcct 120 ggccagtccc ctaagctgct gatctactgg gcctccacca gacacaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatcaccaa cgtgcagtcc 240 gaggacctgg ccgactactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccatgc tggacctgaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatccgaag tgcagctgca gcagtccggc cctgagctgg tgaagcctgg cacctccgtg 420 cggatctctt gcaagacctc cggctacacc ttcaccgagt acaccatcca ctgggtgaaa 480 cagtcccacg gcaagtccct ggaatggatc ggcaacatca accctaacaa cggcggcacc 540 acctacaacc agaagttcga ggacaaggcc accctgaccg tggacaagtc ctcctccacc 600 gcctacatgg aactgcggtc cctgacctcc gaggactccg ccgtgtacta ctgcgccgct 660 ggctggaact tcgactactg gggccagggc accacactga ccgtgtcctc cggaggtggt 720 ggatccgagg tgcagctggt cgagtctgga ggaggattgg tgcagcctgg agggtcattg 780 aaactctcat gtgcagcctc tggattcacc ttcaataagt acgccatgaa ctgggtccgc 840 caggctccag gaaagggttt ggaatgggtt gctcgcataa gaagtaaata taataattat 900 gcaacatatt atgccgattc agtgaaagac aggttcacca tctccagaga tgattcaaaa 960 aacactgcct atctacaaat gaacaacttg aaaactgagg acactgccgt gtactactgt 1020 gtgagacatg ggaacttcgg taatagctac atatcctact gggcttactg gggccaaggg 1080 actctggtca ccgtctcctc aggtggtggt ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt 1140 ggttctcaga ctgttgtgac tcaggaacct tcactcaccg tatcacctgg tggaacagtc 1200 acactcactt gtggctcctc gactggggct gttacatctg gcaactaccc aaactgggtc 1260 caacaaaaac caggtcaggc accccgtggt ctaataggtg ggactaagtt cctcgccccc 1320 ggtactcctg ccagattctc aggctccctg cttggaggca aggctgccct caccctctca 1380 ggggtacagc cagaggatga ggcagaatat tactgtgttc tatggtacag caaccgctgg 1440 gtgttcggtg gaggaaccaa actgactgtc cta 1473 <210> 443 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 L <400> 443 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Asn Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Tyr 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 444 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 L <400> 444 gacatcgtgc tgacccagtc tccagcctcc ctggctgtgt ctctgggcca gcgggccacc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaagc ctggccagcc tcctaacctg ctgatcttcc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct gaccatctac 240 cctgtggagg ccgacgacgt ggccacctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 445 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LCDR1 <400> 445 Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr Asp Asn Thr Phe Met His 1 5 10 15 <210> 446 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LCDR2 <400> 446 Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser 1 5 <210> 447 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LCDR3 <400> 447 His Gln Ser Ile Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 448 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 H <400> 448 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Val Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Tyr Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Ala 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 449 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 H <400> 449 gaagtgcagc tgcagcagtc cggccctgag ctggtgaagc ctggcgcctc cgtgaagatg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc ggctacgtga tgcactgggt gaaacagaaa 120 cccggccagg tgctggaatg gatcggctac atcaaccctt acaacgacgt gacccggtac 180 aacggcaagt tcaagggcaa ggccaccctg acctccgaca agtactcctc caccgcctac 240 atggaactgt ccggcctgac ctctgaggac tccgccgtgt actactgcgc caggggcgag 300 aactggtact acttcgactc ctggggcaga ggcgctaccc tgaccgtgtc ttcc 354 <210> 450 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 HCDR1 <400> 450 Gly Tyr Val Met His 1 5 <210> 451 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 HCDR2 <400> 451 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 452 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 HCDR3 <400> 452 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser 1 5 <210> 453 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LH <400> 453 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Asn Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Tyr 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met 145 150 155 160 His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Val Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Tyr Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Ala Thr Leu 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser <210> 454 <211> 732 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LH <400> 454 gacatcgtgc tgacccagtc tccagcctcc ctggctgtgt ctctgggcca gcgggccacc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaagc ctggccagcc tcctaacctg ctgatcttcc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct gaccatctac 240 cctgtggagg ccgacgacgt ggccacctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggcggag ggggatctgg cggcggagga 360 agtggagggg gcggatccga agtgcagctg cagcagtccg gccctgagct ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaagatgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgatg 480 cactgggtga aacagaaacc cggccaggtg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcaagg ccaccctgac ctccgacaag 600 tactcctcca ccgcctacat ggaactgtcc ggcctgacct ctgaggactc cgccgtgtac 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cgctaccctg 720 accgtgtctt cc 732 <210> 455 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LH x I2C HL <400> 455 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Asn Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Tyr 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met 145 150 155 160 His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Val Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Tyr Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Ala Thr Leu 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 456 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-8 LH x I2C HL <400> 456 gacatcgtgc tgacccagtc tccagcctcc ctggctgtgt ctctgggcca gcgggccacc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaagc ctggccagcc tcctaacctg ctgatcttcc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcatccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct gaccatctac 240 cctgtggagg ccgacgacgt ggccacctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggcggag ggggatctgg cggcggagga 360 agtggagggg gcggatccga agtgcagctg cagcagtccg gccctgagct ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaagatgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgatg 480 cactgggtga aacagaaacc cggccaggtg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcaagg ccaccctgac ctccgacaag 600 tactcctcca ccgcctacat ggaactgtcc ggcctgacct ctgaggactc cgccgtgtac 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cgctaccctg 720 accgtgtctt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 457 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 L <400> 457 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Arg Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Ala Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Ala 50 55 60 Tyr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Thr Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 458 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 L <400> 458 aacatcgtga tgacccagtc ccagaaattc atgtccacct ctcccggcga tagagtgcgc 60 gtgacctgca aggcctccca gaacgtgggc tccgacgtgg cctggtatca ggccaagcct 120 ggccagtccc ctcggatcct gatctactcc acctcctacc ggtactccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg cctacggctc cggcaccgac ttcaccctga ccattacaaa cgtgcagtcc 240 gaggacctga ccgagtactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccaagc tggaactgaa g 321 <210> 459 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LCDR1 <400> 459 Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asp Val Ala 1 5 10 <210> 460 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LCDR2 <400> 460 Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 461 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LCDR3 <400> 461 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 462 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 H <400> 462 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Ser Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr 20 25 30 Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Pro Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Asn Ile Phe Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Phe Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Ser Tyr Gly Asn Phe Lys Arg Gly Trp Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 463 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 H <400> 463 caggtgcagc tgaaagagtc cggccctggc ctggtggcct cctcccagtc cctgtccatc 60 acctgcaccg tgtcaggctt ctccctgacc gcttacggca tcaactgggt gcgccagcct 120 cctggcaagg gcctggaatg gctgggcgtg atctggcctg acggcaacac cgactacaac 180 agcaccctga agtcccggct gaacatcttc aaggacaact ccaagaacca ggtgttcctg 240 aagatgtcct ctttccagac cgacgacacc gcccggtact tttgcgccag ggactcctac 300 ggcaacttca agcggggctg gttcgatttt tggggccagg gcaccacact gaccgtgtcc 360 tcc 363 <210> 464 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 HCDR1 <400> 464 Ala Tyr Gly Ile Asn 1 5 <210> 465 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 HCDR2 <400> 465 Val Ile Trp Pro Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 466 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 HCDR3 <400> 466 Asp Ser Tyr Gly Asn Phe Lys Arg Gly Trp Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 467 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LH <400> 467 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Arg Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Ala Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Ala 50 55 60 Tyr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Thr Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Ser Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys 130 135 140 Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Pro Asp 165 170 175 Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser Arg Leu Asn Ile Phe 180 185 190 Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Met Ser Ser Phe Gln 195 200 205 Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Asn 210 215 220 Phe Lys Arg Gly Trp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser <210> 468 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LH <400> 468 aacatcgtga tgacccagtc ccagaaattc atgtccacct ctcccggcga tagagtgcgc 60 gtgacctgca aggcctccca gaacgtgggc tccgacgtgg cctggtatca ggccaagcct 120 ggccagtccc ctcggatcct gatctactcc acctcctacc ggtactccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg cctacggctc cggcaccgac ttcaccctga ccattacaaa cgtgcagtcc 240 gaggacctga ccgagtactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccaagc tggaactgaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctgaa agagtccggc cctggcctgg tggcctcctc ccagtccctg 420 tccatcacct gcaccgtgtc aggcttctcc ctgaccgctt acggcatcaa ctgggtgcgc 480 cagcctcctg gcaagggcct ggaatggctg ggcgtgatct ggcctgacgg caacaccgac 540 tacaacagca ccctgaagtc ccggctgaac atcttcaagg acaactccaa gaaccaggtg 600 ttcctgaaga tgtcctcttt ccagaccgac gacaccgccc ggtacttttg cgccagggac 660 tcctacggca acttcaagcg gggctggttc gatttttggg gccagggcac cacactgacc 720 gtgtcctcc 729 <210> 469 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LH x I2C HL <400> 469 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Arg Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Ala Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Ala 50 55 60 Tyr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Thr Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Ser Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys 130 135 140 Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr Gly Ile Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Pro Asp 165 170 175 Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Lys Ser Arg Leu Asn Ile Phe 180 185 190 Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Met Ser Ser Phe Gln 195 200 205 Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Asn 210 215 220 Phe Lys Arg Gly Trp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 470 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-9 LH x I2C HL <400> 470 aacatcgtga tgacccagtc ccagaaattc atgtccacct ctcccggcga tagagtgcgc 60 gtgacctgca aggcctccca gaacgtgggc tccgacgtgg cctggtatca ggccaagcct 120 ggccagtccc ctcggatcct gatctactcc acctcctacc ggtactccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg cctacggctc cggcaccgac ttcaccctga ccattacaaa cgtgcagtcc 240 gaggacctga ccgagtactt ctgccagcag tacaactcct accctctgac cttcggcgct 300 ggcaccaagc tggaactgaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctgaa agagtccggc cctggcctgg tggcctcctc ccagtccctg 420 tccatcacct gcaccgtgtc aggcttctcc ctgaccgctt acggcatcaa ctgggtgcgc 480 cagcctcctg gcaagggcct ggaatggctg ggcgtgatct ggcctgacgg caacaccgac 540 tacaacagca ccctgaagtc ccggctgaac atcttcaagg acaactccaa gaaccaggtg 600 ttcctgaaga tgtcctcttt ccagaccgac gacaccgccc ggtacttttg cgccagggac 660 tcctacggca acttcaagcg gggctggttc gatttttggg gccagggcac cacactgacc 720 gtgtcctccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 471 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 VL <400> 471 Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Lys Ser Met Ser Ile Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Leu Val Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys 100 105 <210> 472 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 VL <400> 472 aacatcgtga tgacccagtt ccctaagtcc atgtccatct ccgtgggcga gagagtgacc 60 ctgacctgca aggcctccga gaacgtgggc acctacgtgt cctggtatca gcagaagcct 120 gagcagtccc ctaagatgct gatctacggc gcctccaaca ggttcaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc cgccaccgac ttcatcctga ccatctccag cgtgcagacc 240 gaggacctgg tggactacta ctgcggccag tcctacacct tcccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatgaa g 321 <210> 473 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LCDR1 <400> 473 Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 474 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LCDR2 <400> 474 Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr 1 5 <210> 475 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LCDR3 <400> 475 Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 476 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 VH <400> 476 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Val Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg Arg Trp Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 477 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 VH <400> 477 gaagtgaagc tggaagagtc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc catgaagctg 60 tcctgcgtgg cttccggctt caccttctcc aactactgga tgaactgggt gcgccagtcc 120 cctgagaagg gcctggaatg ggtggccgag atccggtccc agtccaacaa cttcgccacc 180 cactacgccg agtccgtgaa gggcagagtg atcatctccc gggacgactc caagtcctcc 240 gtgtacctgc agatgaacaa cctgcgggcc gaggacaccg gcatctacta ctgcacccgg 300 cggtggaaca acttttgggg ccagggcacc acactgaccg tgtcctcc 348 <210> 478 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 HCDR1 <400> 478 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 479 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 HCDR2 <400> 479 Glu Ile Arg Ser Gln Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 480 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 HCDR3 <400> 480 Arg Trp Asn Asn Phe 1 5 <210> 481 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LH <400> 481 Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Lys Ser Met Ser Ile Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Leu Val Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys 130 135 140 Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Val 180 185 190 Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn 195 200 205 Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Trp 210 215 220 Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 225 230 235 <210> 482 <211> 714 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LH <400> 482 aacatcgtga tgacccagtt ccctaagtcc atgtccatct ccgtgggcga gagagtgacc 60 ctgacctgca aggcctccga gaacgtgggc acctacgtgt cctggtatca gcagaagcct 120 gagcagtccc ctaagatgct gatctacggc gcctccaaca ggttcaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc cgccaccgac ttcatcctga ccatctccag cgtgcagacc 240 gaggacctgg tggactacta ctgcggccag tcctacacct tcccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatgaa gggcggaggg ggatctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatccgaag tgaagctgga agagtccggc ggaggactgg tgcagcctgg cggctccatg 420 aagctgtcct gcgtggcttc cggcttcacc ttctccaact actggatgaa ctgggtgcgc 480 cagtcccctg agaagggcct ggaatgggtg gccgagatcc ggtcccagtc caacaacttc 540 gccacccact acgccgagtc cgtgaagggc agagtgatca tctcccggga cgactccaag 600 tcctccgtgt acctgcagat gaacaacctg cgggccgagg acaccggcat ctactactgc 660 acccggcggt ggaacaactt ttggggccag ggcaccacac tgaccgtgtc ctcc 714 <210> 483 <211> 492 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LH x I2C HL <400> 483 Asn Ile Val Met Thr Gln Phe Pro Lys Ser Met Ser Ile Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Met Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Leu Val Asp Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Thr Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys 130 135 140 Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Phe Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Val 180 185 190 Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn 195 200 205 Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Arg Trp 210 215 220 Asn Asn Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 245 250 255 Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 260 265 270 Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 275 280 285 Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 290 295 300 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 305 310 315 320 Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr 325 330 335 Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile 340 345 350 Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 355 360 365 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 370 375 380 Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr 385 390 395 400 Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn 405 410 415 Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu 420 425 430 Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser 435 440 445 Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln 450 455 460 Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg 465 470 475 480 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 <210> 484 <211> 1476 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-10 LH x I2C HL <400> 484 aacatcgtga tgacccagtt ccctaagtcc atgtccatct ccgtgggcga gagagtgacc 60 ctgacctgca aggcctccga gaacgtgggc acctacgtgt cctggtatca gcagaagcct 120 gagcagtccc ctaagatgct gatctacggc gcctccaaca ggttcaccgg cgtgcctgac 180 agattcaccg gctccggctc cgccaccgac ttcatcctga ccatctccag cgtgcagacc 240 gaggacctgg tggactacta ctgcggccag tcctacacct tcccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatgaa gggcggaggg ggatctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatccgaag tgaagctgga agagtccggc ggaggactgg tgcagcctgg cggctccatg 420 aagctgtcct gcgtggcttc cggcttcacc ttctccaact actggatgaa ctgggtgcgc 480 cagtcccctg agaagggcct ggaatgggtg gccgagatcc ggtcccagtc caacaacttc 540 gccacccact acgccgagtc cgtgaagggc agagtgatca tctcccggga cgactccaag 600 tcctccgtgt acctgcagat gaacaacctg cgggccgagg acaccggcat ctactactgc 660 acccggcggt ggaacaactt ttggggccag ggcaccacac tgaccgtgtc ctccggaggt 720 ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca 780 ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc accttcaata agtacgccat gaactgggtc 840 cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg gttgctcgca taagaagtaa atataataat 900 tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa gacaggttca ccatctccag agatgattca 960 aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac 1020 tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc tacatatcct actgggctta ctggggccaa 1080 gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt 1140 ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca 1200 gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg 1260 gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc 1320 cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc 1380 tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc 1440 tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact gtccta 1476 <210> 485 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A VL <400> 485 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 486 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A VL <400> 486 gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctcc aactacctgg cctggtatca gcagaaaacc 120 ggcaaggtgc ccaagttcct gatctacgag gcctccaccc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 agattctctg gcggcggatc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacgtgg ccacctacta ctgccagaac tacaactccg cccctttcac cttcggccct 300 ggcaccaagg tggacatcaa g 321 <210> 487 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LCDR1 <400> 487 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 488 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LCDR2 <400> 488 Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 489 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LCDR3 <400> 489 Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr 1 5 <210> 490 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A VH <400> 490 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 491 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A VH <400> 491 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggaggg gtggtccagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt cgccttctcc agatacggca tgcactgggt gcgccaggct 120 ccaggcaagg gactggaatg ggtggccgtg atttggtacg acggctccaa caagtactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa cacccagtac 240 ctgcagatga actccctgag ggcagaggac accgccgtgt actactgcgc cagaggcggc 300 gacttcctgt actactacta ttacggcatg gacgtgtggg gccagggcac caccgtgaca 360 gtgtcttcc 369 <210> 492 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A HCDR1 <400> 492 Arg Tyr Gly Met His 1 5 <210> 493 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A HCDR2 <400> 493 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 494 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A HCDR3 <400> 494 Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 495 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LH <400> 495 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr Gly Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asp Phe 210 215 220 Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 496 <211> 735 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LH <400> 496 gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctcc aactacctgg cctggtatca gcagaaaacc 120 ggcaaggtgc ccaagttcct gatctacgag gcctccaccc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 agattctctg gcggcggatc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacgtgg ccacctacta ctgccagaac tacaactccg cccctttcac cttcggccct 300 ggcaccaagg tggacatcaa gggcggaggg ggcagtggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tccagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgccgcctc cggcttcgcc ttctccagat acggcatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccgtgattt ggtacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 cagtacctgc agatgaactc cctgagggca gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 660 ggcggcgact tcctgtacta ctactattac ggcatggacg tgtggggcca gggcaccacc 720 gtgacagtgt cttcc 735 <210> 497 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LH x I2C HL <400> 497 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr Gly Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Asp Phe 210 215 220 Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 225 230 235 240 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 245 250 255 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys 260 265 270 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg 275 280 285 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys 290 295 300 Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe 305 310 315 320 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn 325 330 335 Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly 340 345 350 Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 355 360 365 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 385 390 395 400 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr 405 410 415 Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 420 425 430 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 435 440 445 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 450 455 460 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 465 470 475 480 Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 485 490 495 Thr Val Leu <210> 498 <211> 1497 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-A LH x I2C HL <400> 498 gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctcc aactacctgg cctggtatca gcagaaaacc 120 ggcaaggtgc ccaagttcct gatctacgag gcctccaccc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 agattctctg gcggcggatc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacgtgg ccacctacta ctgccagaac tacaactccg cccctttcac cttcggccct 300 ggcaccaagg tggacatcaa gggcggaggg ggcagtggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tccagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgccgcctc cggcttcgcc ttctccagat acggcatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccgtgattt ggtacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 cagtacctgc agatgaactc cctgagggca gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 660 ggcggcgact tcctgtacta ctactattac ggcatggacg tgtggggcca gggcaccacc 720 gtgacagtgt cttccggagg tggtggatcc gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga 780 ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat 840 aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc 900 ataagaagta aatataataa ttatgcaaca tattatgccg attcagtgaa agacaggttc 960 accatctcca gagatgattc aaaaaacact gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact 1020 gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga catgggaact tcggtaatag ctacatatcc 1080 tactgggctt actggggcca agggactctg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 1140 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct cagactgttg tgactcagga accttcactc 1200 accgtatcac ctggtggaac agtcacactc acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca 1260 tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata 1320 ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga 1380 ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta cagccagagg atgaggcaga atattactgt 1440 gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 1497 <210> 499 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B VL <400> 499 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 500 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B VL <400> 500 gacatccaga tgacccagtc accctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctcaca gggcatcacc aactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttctccctga ccatctcctc cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct accctatcac cttcggccag 300 ggcacccggc tggaaatcaa g 321 <210> 501 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LCDR1 <400> 501 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 502 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LCDR2 <400> 502 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 503 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LCDR3 <400> 503 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 504 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B VH <400> 504 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Glu Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 505 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B VH <400> 505 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggaggg gtggtgcagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc aactacgtga tgcactgggt gcgccaggct 120 ccaggcaagg gactggaatg ggtggccatc atttggtacg acggctccaa caagtactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc tggcggctac 300 aactggaact acgagtacca ctactacggc atggacgtgt ggggccaggg aaccaccgtg 360 accgtgtctt cc 372 <210> 506 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B HCDR1 <400> 506 Asn Tyr Val Met His 1 5 <210> 507 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B HCDR2 <400> 507 Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 508 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B HCDR3 <400> 508 Gly Tyr Asn Trp Asn Tyr Glu Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 509 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LH <400> 509 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Trp 210 215 220 Asn Tyr Glu Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 510 <211> 738 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LH <400> 510 gacatccaga tgacccagtc accctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctcaca gggcatcacc aactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttctccctga ccatctcctc cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct accctatcac cttcggccag 300 ggcacccggc tggaaatcaa gggcggaggg ggatctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgctgcctc cggcttcacc ttctccaact acgtgatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccatcattt ggtacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgctggc 660 ggctacaact ggaactacga gtaccactac tacggcatgg acgtgtgggg ccagggaacc 720 accgtgaccg tgtcttcc 738 <210> 511 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LH x I2C HL <400> 511 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asn Trp 210 215 220 Asn Tyr Glu Tyr His Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 512 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-B LH x I2C HL <400> 512 gacatccaga tgacccagtc accctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctcaca gggcatcacc aactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttctccctga ccatctcctc cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct accctatcac cttcggccag 300 ggcacccggc tggaaatcaa gggcggaggg ggatctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgctgcctc cggcttcacc ttctccaact acgtgatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccatcattt ggtacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgctggc 660 ggctacaact ggaactacga gtaccactac tacggcatgg acgtgtgggg ccagggaacc 720 accgtgaccg tgtcttccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 513 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C VL <400> 513 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser His Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 514 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C VL <400> 514 gacatccaga tgacccagtc tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct cactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct tccctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa g 321 <210> 515 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LCDR1 <400> 515 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser His Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 516 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LCDR2 <400> 516 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 517 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LCDR3 <400> 517 Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 518 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C VH <400> 518 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Trp Ala Tyr Asp Tyr Gly Asp Tyr Glu Tyr Tyr Phe Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 519 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C VH <400> 519 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggaggg gtggtgcagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc tcttacggca tgcactgggt gcgccaggct 120 ccaggcaagg gactggactg ggtggccatc atctggcacg acggctccaa caagtactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa aaccctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagggcctgg 300 gcctacgact acggcgacta cgagtactac ttcggcatgg acgtgtgggg ccagggcacc 360 accgtgacag tgtcttcc 378 <210> 520 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C HCDR1 <400> 520 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 521 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C HCDR2 <400> 521 Ile Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 522 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C HCDR3 <400> 522 Ala Trp Ala Tyr Asp Tyr Gly Asp Tyr Glu Tyr Tyr Phe Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 523 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LH <400> 523 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser His Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val Ala Ile Ile Trp His Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Trp Ala Tyr 210 215 220 Asp Tyr Gly Asp Tyr Glu Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 524 <211> 744 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LH <400> 524 gacatccaga tgacccagtc tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct cactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct tccctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gtgccgcctc cggcttcacc ttctcctctt acggcatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggactgggtg gccatcatct ggcacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaaaacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccagg 660 gcctgggcct acgactacgg cgactacgag tactacttcg gcatggacgt gtggggccag 720 ggcaccaccg tgacagtgtc ttcc 744 <210> 525 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LH x I2C HL <400> 525 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser His Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val Ala Ile Ile Trp His Asp 165 170 175 Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Trp Ala Tyr 210 215 220 Asp Tyr Gly Asp Tyr Glu Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 245 250 255 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 260 265 270 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 275 280 285 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 290 295 300 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 305 310 315 320 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 340 345 350 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 355 360 365 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 385 390 395 400 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 405 410 415 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 420 425 430 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 435 440 445 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 450 455 460 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 465 470 475 480 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 485 490 495 Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 526 <211> 1506 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-C LH x I2C HL <400> 526 gacatccaga tgacccagtc tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct cactacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggcaaggccc ctaagtccct gatctacgcc gcctcctctc tgcagtccgg cgtgccttcc 180 aagttctccg gctccggctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaactcct tccctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggc ggaggggtgg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gtgccgcctc cggcttcacc ttctcctctt acggcatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggactgggtg gccatcatct ggcacgacgg ctccaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaaaacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtgccagg 660 gcctgggcct acgactacgg cgactacgag tactacttcg gcatggacgt gtggggccag 720 ggcaccaccg tgacagtgtc ttccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa 1200 ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg 1260 gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt 1320 ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc 1380 ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa 1440 tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact 1500 gtccta 1506 <210> 527 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D VL <400> 527 Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Gly Trp Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Thr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Trp Pro Met 85 90 95 Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 528 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D VL <400> 528 ggcatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc ggacctccca gtccatcggc tggaacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctagactgct gatctacggc gcctcctcca gaaccaccgg catccctgcc 180 aggttctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240 gaggactccg ccgtgtacta ctgccagcac tacgacaact ggcctatgtg ctccttcggc 300 cagggcaccg agctggaaat caag 324 <210> 529 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LCDR1 <400> 529 Arg Thr Ser Gln Ser Ile Gly Trp Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 530 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LCDR2 <400> 530 Gly Ala Ser Ser Arg Thr Thr 1 5 <210> 531 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LCDR3 <400> 531 Gln His Tyr Asp Asn Trp Pro Met Cys Ser 1 5 10 <210> 532 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D VH <400> 532 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Met Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 533 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D VH <400> 533 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc cctgaagatc 60 tcctgcaagg gctccggcta ctccttcacc tcctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cctggcaagg gcctggaatg gatgggcatc atctaccctg gcgactccga cacccggtac 180 tctcccagct tccagggcca ggtgaccatc tctgccgaca agtccatctc caccgcctac 240 ctgcagtggt cctccctgaa ggcctccgac accgccatgt actattgcgc caggcggatg 300 gccgctgccg gcccttttga ttactggggc cagggaaccc tggtgaccgt gtcctcc 357 <210> 534 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D HCDR1 <400> 534 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 535 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D HCDR2 <400> 535 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 536 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D HCDR3 <400> 536 Arg Met Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 537 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LH <400> 537 Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Gly Trp Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Thr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Trp Pro Met 85 90 95 Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser 195 200 205 Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Met Ala 210 215 220 Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 538 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LH <400> 538 ggcatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc ggacctccca gtccatcggc tggaacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctagactgct gatctacggc gcctcctcca gaaccaccgg catccctgcc 180 aggttctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240 gaggactccg ccgtgtacta ctgccagcac tacgacaact ggcctatgtg ctccttcggc 300 cagggcaccg agctggaaat caagggcgga gggggatctg gcggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaagaagcc cggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccggctac tccttcacct cctactggat cggctgggtg 480 cgccagatgc ctggcaaggg cctggaatgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccatct ctgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggtc ctccctgaag gcctccgaca ccgccatgta ctattgcgcc 660 aggcggatgg ccgctgccgg cccttttgat tactggggcc agggaaccct ggtgaccgtg 720 tcctcc 726 <210> 539 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LH x I2C HL <400> 539 Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Gly Trp Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Thr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Asn Trp Pro Met 85 90 95 Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser 195 200 205 Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Met Ala 210 215 220 Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 540 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-D LH x I2C HL <400> 540 ggcatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc ggacctccca gtccatcggc tggaacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctagactgct gatctacggc gcctcctcca gaaccaccgg catccctgcc 180 aggttctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatctccag cctgcagtcc 240 gaggactccg ccgtgtacta ctgccagcac tacgacaact ggcctatgtg ctccttcggc 300 cagggcaccg agctggaaat caagggcgga gggggatctg gcggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaagaagcc cggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccggctac tccttcacct cctactggat cggctgggtg 480 cgccagatgc ctggcaaggg cctggaatgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccatct ctgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggtc ctccctgaag gcctccgaca ccgccatgta ctattgcgcc 660 aggcggatgg ccgctgccgg cccttttgat tactggggcc agggaaccct ggtgaccgtg 720 tcctccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 541 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E VL <400> 541 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 542 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E VL <400> 542 gacatcgtga tgacccagac ccctctgtcc ctgtctgtga cccctggcca gcctgcctcc 60 atctcctgca agtcctccca gtccctgctg cactccgacg gcaagacctt cctgtactgg 120 tatctgcaga agcccggcca gcctcctcag ctgctgatct acgaggtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ctgacaggtt ctctggctcc ggctccggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tcccgggtgg aggctgagga cgtgggcctg tactactgca tgcagtccat ccagctgcct 300 ctgaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaag 336 <210> 543 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LCDR1 <400> 543 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 544 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LCDR2 <400> 544 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 545 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LCDR3 <400> 545 Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 546 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E VH <400> 546 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Leu Val Gly Ala Leu Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 547 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E VH <400> 547 caggtgcagc tggtcgagtc tgggggaggg gtcgtgcagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttcatc tcttacggca tgcactgggt gcgccaggct 120 ccaggcaagg gactggaatg ggtggccgtg atctcctacg acggctccaa caagtactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc cagggtgctg 300 gtcggcgctc tgtactacta caactactac ggcatggacg tgtggggcca gggcaccacc 360 gtgacagtgt cttcc 375 <210> 548 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E HCDR1 <400> 548 Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 549 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E HCDR2 <400> 549 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 550 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E HCDR3 <400> 550 Val Leu Val Gly Ala Leu Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 551 <211> 252 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LH <400> 551 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr Gly 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 165 170 175 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Val Leu Val Gly Ala Leu Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp 225 230 235 240 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 245 250 <210> 552 <211> 756 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LH <400> 552 gacatcgtga tgacccagac ccctctgtcc ctgtctgtga cccctggcca gcctgcctcc 60 atctcctgca agtcctccca gtccctgctg cactccgacg gcaagacctt cctgtactgg 120 tatctgcaga agcccggcca gcctcctcag ctgctgatct acgaggtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ctgacaggtt ctctggctcc ggctccggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tcccgggtgg aggctgagga cgtgggcctg tactactgca tgcagtccat ccagctgcct 300 ctgaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaagggcg gagggggctc tggcggcgga 360 ggaagtggag ggggcggatc tcaggtgcag ctggtcgagt ctgggggagg ggtcgtgcag 420 cctggccggt ccctgagact gtcttgcgcc gcctccggct tcaccttcat ctcttacggc 480 atgcactggg tgcgccaggc tccaggcaag ggactggaat gggtggccgt gatctcctac 540 gacggctcca acaagtacta cgccgactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctcccgggac 600 aactccaaga acaccctgta cctgcagatg aactccctga gggccgagga caccgccgtg 660 tactactgtg ccagggtgct ggtcggcgct ctgtactact acaactacta cggcatggac 720 gtgtggggcc agggcaccac cgtgacagtg tcttcc 756 <210> 553 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LH x I2C HL <400> 553 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser 130 135 140 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr Gly 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 165 170 175 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 180 185 190 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 195 200 205 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Val Leu Val Gly Ala Leu Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Tyr Gly Met Asp 225 230 235 240 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 260 265 270 Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 275 280 285 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 290 295 300 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 305 310 315 320 Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 325 330 335 Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 340 345 350 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 355 360 365 Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 385 390 395 400 Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 405 410 415 Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 420 425 430 Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 435 440 445 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 450 455 460 Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 465 470 475 480 Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 485 490 495 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 505 <210> 554 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-E LH x I2C HL <400> 554 gacatcgtga tgacccagac ccctctgtcc ctgtctgtga cccctggcca gcctgcctcc 60 atctcctgca agtcctccca gtccctgctg cactccgacg gcaagacctt cctgtactgg 120 tatctgcaga agcccggcca gcctcctcag ctgctgatct acgaggtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ctgacaggtt ctctggctcc ggctccggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tcccgggtgg aggctgagga cgtgggcctg tactactgca tgcagtccat ccagctgcct 300 ctgaccttcg gcggagggac caaggtggag atcaagggcg gagggggctc tggcggcgga 360 ggaagtggag ggggcggatc tcaggtgcag ctggtcgagt ctgggggagg ggtcgtgcag 420 cctggccggt ccctgagact gtcttgcgcc gcctccggct tcaccttcat ctcttacggc 480 atgcactggg tgcgccaggc tccaggcaag ggactggaat gggtggccgt gatctcctac 540 gacggctcca acaagtacta cgccgactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctcccgggac 600 aactccaaga acaccctgta cctgcagatg aactccctga gggccgagga caccgccgtg 660 tactactgtg ccagggtgct ggtcggcgct ctgtactact acaactacta cggcatggac 720 gtgtggggcc agggcaccac cgtgacagtg tcttccggag gtggtggatc cgaggtgcag 780 ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca 840 gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag 900 ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt aaatataata attatgcaac atattatgcc 960 gattcagtga aagacaggtt caccatctcc agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta 1020 caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac 1080 ttcggtaata gctacatatc ctactgggct tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc 1140 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt 1200 gtgactcagg aaccttcact caccgtatca cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc 1260 tcctcgactg gggctgttac atctggcaac tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt 1320 caggcacccc gtggtctaat aggtgggact aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga 1380 ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct gccctcaccc tctcaggggt acagccagag 1440 gatgaggcag aatattactg tgttctatgg tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga 1500 accaaactga ctgtccta 1518 <210> 555 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F VL <400> 555 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 556 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F VL <400> 556 gccatccagc tgacccagag tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct tccgccctgg cctggtatca gcagaagtcc 120 ggcaaggccc ctaagctgct gatcttcgac gcctcctctc tggaatccgg cgtgccttcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ttcaactcct accctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa g 321 <210> 557 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LCDR1 <400> 557 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala 1 5 10 <210> 558 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LCDR2 <400> 558 Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 1 5 <210> 559 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LCDR3 <400> 559 Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 560 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F VH <400> 560 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Val Pro Trp Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 561 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F VH <400> 561 caggtgcagc tggtcgagtc tgggggaggg gtcgtgcagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tcttacgcca tgcactgggt gcgccaggct 120 ccaggcaagg gactggaatg ggtggccgtg atctcctacg acggcaacaa caagtactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggctgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagccgtg 300 ccttggggct cccggtacta ctactacggc atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg 360 acagtgtctt cc 372 <210> 562 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F HCDR1 <400> 562 Ser Tyr Ala Met His 1 5 <210> 563 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F HCDR2 <400> 563 Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 564 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F HCDR3 <400> 564 Ala Val Pro Trp Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 565 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LH <400> 565 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp 165 170 175 Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Val Pro Trp 210 215 220 Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser 245 <210> 566 <211> 738 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LH <400> 566 gccatccagc tgacccagag tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct tccgccctgg cctggtatca gcagaagtcc 120 ggcaaggccc ctaagctgct gatcttcgac gcctcctctc tggaatccgg cgtgccttcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ttcaactcct accctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggg ggaggggtcg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgccgcctc cggcttcacc ttctcctctt acgccatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccgtgatct cctacgacgg caacaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggct gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 660 gccgtgcctt ggggctcccg gtactactac tacggcatgg acgtgtgggg ccagggcacc 720 accgtgacag tgtcttcc 738 <210> 567 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LH x I2C HL <400> 567 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp 165 170 175 Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 195 200 205 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Val Pro Trp 210 215 220 Gly Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 225 230 235 240 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 245 250 255 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser 260 265 270 Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val 275 280 285 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser 290 295 300 Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg 305 310 315 320 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 325 330 335 Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His 340 345 350 Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln 355 360 365 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser 385 390 395 400 Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser 405 410 415 Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys 420 425 430 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala 435 440 445 Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 450 455 460 Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr 465 470 475 480 Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys 485 490 495 Leu Thr Val Leu 500 <210> 568 <211> 1500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-F LH x I2C HL <400> 568 gccatccagc tgacccagag tccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgcc gggcctccca gggcatctct tccgccctgg cctggtatca gcagaagtcc 120 ggcaaggccc ctaagctgct gatcttcgac gcctcctctc tggaatccgg cgtgccttcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag ttcaactcct accctctgac cttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa gggcggaggg ggctctggcg gcggaggaag tggagggggc 360 ggatctcagg tgcagctggt cgagtctggg ggaggggtcg tgcagcctgg ccggtccctg 420 agactgtctt gcgccgcctc cggcttcacc ttctcctctt acgccatgca ctgggtgcgc 480 caggctccag gcaagggact ggaatgggtg gccgtgatct cctacgacgg caacaacaag 540 tactacgccg actccgtgaa gggccggttc accatctccc gggacaactc caagaacacc 600 ctgtacctgc agatgaactc cctgagggct gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 660 gccgtgcctt ggggctcccg gtactactac tacggcatgg acgtgtgggg ccagggcacc 720 accgtgacag tgtcttccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 569 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J VL <400> 569 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 570 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J VL <400> 570 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccaact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 571 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LCDR1 <400> 571 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 572 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LCDR2 <400> 572 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 573 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LCDR3 <400> 573 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Leu Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 574 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J VH <400> 574 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Ala Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Ala Ala Asn Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 575 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J VH <400> 575 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc cctgaagatc 60 tcctgcaagg gctccgggta ctccttcacc tcctactgga tcggctgggc caggcagatg 120 ccaggcaagg gcctggaatg gatgggcatc atctaccctg gcgactccga cacccggtac 180 tctcccagct tccagggcca ggtgaccatc tctgccgaca agtccatctc caccgcctac 240 ctgcagtggt cctccctgaa ggcctccgac accgccatgt actattgctc cgccgccaac 300 tcctcccact ggtacttcga cctgtggggc agaggcaccc tggtgaccgt gtcttcc 357 <210> 576 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J HCDR1 <400> 576 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 577 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J HCDR2 <400> 577 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 578 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J HCDR3 <400> 578 Ala Asn Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 579 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LH <400> 579 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Ala 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser 195 200 205 Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ser Ala Ala Asn Ser 210 215 220 Ser His Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 580 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LH <400> 580 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccaact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caagggcgga gggggatctg ggggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaagaagcc cggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccgggtac tccttcacct cctactggat cggctgggcc 480 aggcagatgc caggcaaggg cctggaatgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccatct ctgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggtc ctccctgaag gcctccgaca ccgccatgta ctattgctcc 660 gccgccaact cctcccactg gtacttcgac ctgtggggca gaggcaccct ggtgaccgtg 720 tcttcc 726 <210> 581 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LH x I2C HL <400> 581 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Ala 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser 195 200 205 Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ser Ala Ala Asn Ser 210 215 220 Ser His Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 582 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-J LH x I2C HL <400> 582 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggttcca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccaact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caagggcgga gggggatctg ggggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaagaagcc cggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccgggtac tccttcacct cctactggat cggctgggcc 480 aggcagatgc caggcaaggg cctggaatgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccatct ctgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggtc ctccctgaag gcctccgaca ccgccatgta ctattgctcc 660 gccgccaact cctcccactg gtacttcgac ctgtggggca gaggcaccct ggtgaccgtg 720 tcttccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 583 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L VL <400> 583 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 584 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L VL <400> 584 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccgact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 585 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LCDR1 <400> 585 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 586 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LCDR2 <400> 586 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 587 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LCDR3 <400> 587 Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 588 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L VH <400> 588 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Asn Ser Leu Lys Thr Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Asn Pro Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 589 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L VH <400> 589 gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaaaaccc ctggcgagtc cctgaagatc 60 tcctgcaagg gctccggcta caccttcacc tcttactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cctggcaagg gccctgagtg gatgggcatc atctaccctg gcgactccga cacccggtac 180 tctcccagct tccagggcca ggtgaccttc tccgccgaca agtccatctc caccgcctac 240 ctgcagtgga actccctgaa aacctccgac accgccatgt actattgcgc caccgccaac 300 cctagctact ggtacttcga cctgtggggc agaggcaccc tggtgaccgt gtcttcc 357 <210> 590 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L HCDR1 <400> 590 Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 591 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L HCDR2 <400> 591 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 592 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L HCDR3 <400> 592 Ala Asn Pro Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 10 <210> 593 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LH <400> 593 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Asn Ser 195 200 205 Leu Lys Thr Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Asn Pro 210 215 220 Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser <210> 594 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LH <400> 594 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccgact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caagggcgga gggggatctg gcggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaaaacccc tggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccggctac accttcacct cttactggat cggctgggtg 480 cgccagatgc ctggcaaggg ccctgagtgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccttct ccgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggaa ctccctgaaa acctccgaca ccgccatgta ctattgcgcc 660 accgccaacc ctagctactg gtacttcgac ctgtggggca gaggcaccct ggtgaccgtg 720 tcttcc 726 <210> 595 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LH x I2C HL <400> 595 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Met 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Thr Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser 130 135 140 Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro 165 170 175 Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr 180 185 190 Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Asn Ser 195 200 205 Leu Lys Thr Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Asn Pro 210 215 220 Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val 225 230 235 240 Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 596 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PSMA-L LH x I2C HL <400> 596 gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgagctgcc gggcctccca gtccgtgtcc tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct 120 ggacaggccc ctaggctgct gatctacgac gcctccaaca gggctaccgg catccctgcc 180 cggttctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctggaacct 240 gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag cggtccgact ggctgatgta taccttcggc 300 cagggcacca agctggaaat caagggcgga gggggatctg gcggcggagg aagtggaggg 360 ggcggatccg aagtgcagct ggtgcagtct ggcgccgaag tgaaaacccc tggcgagtcc 420 ctgaagatct cctgcaaggg ctccggctac accttcacct cttactggat cggctgggtg 480 cgccagatgc ctggcaaggg ccctgagtgg atgggcatca tctaccctgg cgactccgac 540 acccggtact ctcccagctt ccagggccag gtgaccttct ccgccgacaa gtccatctcc 600 accgcctacc tgcagtggaa ctccctgaaa acctccgaca ccgccatgta ctattgcgcc 660 accgccaacc ctagctactg gtacttcgac ctgtggggca gaggcaccct ggtgaccgtg 720 tcttccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 597 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 VL <400> 597 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ala Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 598 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 VL <400> 598 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctggctgcat ctgcggggga gaaagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgcattt actctcacaa tcagctccgt gcagactgat 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 599 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 LCDR1 <400> 599 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 600 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 LCDR2 <400> 600 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 601 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 LCDR3 <400> 601 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 602 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 VH <400> 602 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 603 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 VH <400> 603 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 604 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HCDR1 <400> 604 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 605 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HCDR2 <400> 605 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 606 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HCDR3 <400> 606 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 607 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HL <400> 607 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Val Gln Thr Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 608 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HL <400> 608 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctgcg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg catttactct cacaatcagc tccgtgcaga ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 609 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HL x I2C HL <400> 609 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Val Gln Thr Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 610 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-A8 HL x I2C HL <400> 610 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctgcg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg catttactct cacaatcagc tccgtgcaga ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 611 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 VL <400> 611 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Pro Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 612 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 VL <400> 612 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gggccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctcccc gcagcctgat 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttgggcag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 613 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 LCDR1 <400> 613 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 614 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 LCDR2 <400> 614 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 615 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 LCDR3 <400> 615 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 616 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 VH <400> 616 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 617 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 VH <400> 617 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acaatctgag gtctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 618 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HCDR1 <400> 618 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 619 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HCDR2 <400> 619 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 620 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HCDR3 <400> 620 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 621 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HL <400> 621 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Pro Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 622 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HL <400> 622 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acaatctgag gtctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgggcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccccgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg ggcaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 623 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HL x I2C HL <400> 623 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Pro Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 624 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-A10 HL x I2C HL <400> 624 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acaatctgag gtctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgggcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccccgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg ggcaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 625 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 VL <400> 625 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 626 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 VL <400> 626 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctggctgcat ctccggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaatccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaaatcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccct gcagcctgat 240 gacattgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 627 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 LCDR1 <400> 627 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 628 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 LCDR2 <400> 628 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 629 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 LCDR3 <400> 629 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 630 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 VH <400> 630 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 631 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 VH <400> 631 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 632 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HCDR1 <400> 632 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 633 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HCDR2 <400> 633 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 634 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HCDR3 <400> 634 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 635 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HL <400> 635 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Pro Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 636 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HL <400> 636 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctccg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 637 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HL x I2C HL <400> 637 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Asp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Pro Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 638 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-B4-2 HL x I2C HL <400> 638 gaggtgcagc tgctcgagtc tgatggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctccg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 639 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 VL <400> 639 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ala Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 640 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 VL <400> 640 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga gaaagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaatccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgcatat actctcacaa tcagctccct gcagactgat 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 641 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 LCDR1 <400> 641 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 642 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 LCDR2 <400> 642 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 643 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 LCDR3 <400> 643 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 644 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 VH <400> 644 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 645 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 VH <400> 645 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcacaaag caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 646 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HCDR1 <400> 646 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 647 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HCDR2 <400> 647 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 648 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HCDR3 <400> 648 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 649 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HL <400> 649 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Tyr Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 650 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HL <400> 650 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcacaaag caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg catatactct cacaatcagc tccctgcaga ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 651 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HL x I2C HL <400> 651 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Tyr Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 652 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 98-B4 HL x I2C HL <400> 652 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcacaaag caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg catatactct cacaatcagc tccctgcaga ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 653 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 VL <400> 653 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp 65 70 75 80 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 654 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 VL <400> 654 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctggctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaaatcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccct gcagactgat 240 gactctgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 655 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 LCDR1 <400> 655 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 656 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 LCDR2 <400> 656 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 657 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 LCDR3 <400> 657 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 658 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 VH <400> 658 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 659 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 VH <400> 659 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgtgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 660 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HCDR1 <400> 660 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 661 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HCDR2 <400> 661 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 662 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HCDR3 <400> 662 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 663 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HL <400> 663 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 664 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HL <400> 664 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgtgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcaga ctgatgactc tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 665 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HL x I2C HL <400> 665 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Thr Asp Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 666 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-C3 HL x I2C HL <400> 666 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgtgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctggc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcaga ctgatgactc tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 667 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 VL <400> 667 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 668 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 VL <400> 668 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgcggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 acagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccgt gcagcctgaa 240 gacattgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 669 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 LCDR1 <400> 669 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 670 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 LCDR2 <400> 670 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 671 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 LCDR3 <400> 671 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 672 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 VH <400> 672 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 673 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 VH <400> 673 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccaacgaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 674 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HCDR1 <400> 674 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 675 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HCDR2 <400> 675 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 676 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HCDR3 <400> 676 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 677 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HL <400> 677 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Ala Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 678 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HL <400> 678 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccaacgaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgcg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcacagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccgtgcagc ctgaagacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 679 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HL x I2C HL <400> 679 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Ala Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 680 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-E12 HL x I2C HL <400> 680 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccaacgaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata atgcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgcg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcacagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccgtgcagc ctgaagacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 681 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 VL <400> 681 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 682 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 VL <400> 682 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gggccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccct gcagcctgat 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttgggcag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 683 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 LCDR1 <400> 683 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 684 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 LCDR2 <400> 684 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 685 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 LCDR3 <400> 685 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 686 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 VH <400> 686 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 687 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 VH <400> 687 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 688 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HCDR1 <400> 688 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 689 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HCDR2 <400> 689 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 690 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HCDR3 <400> 690 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 691 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HL <400> 691 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 692 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HL <400> 692 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgggcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg ggcaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 693 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HL x I2C HL <400> 693 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 694 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM F1-A10 HL x I2C HL <400> 694 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgggcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg ggcaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 695 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 VL <400> 695 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 696 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 VL <400> 696 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaatccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gacctcattt actctcacaa tcagctccct gcagcctgaa 240 gacattgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 697 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 LCDR1 <400> 697 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 698 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 LCDR2 <400> 698 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 699 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 LCDR3 <400> 699 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 700 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 VH <400> 700 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 701 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 VH <400> 701 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 702 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HCDR1 <400> 702 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 703 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HCDR2 <400> 703 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 704 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HCDR3 <400> 704 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 705 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HL <400> 705 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 706 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HL <400> 706 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggcg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggacct catttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgaagacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 707 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HL x I2C HL <400> 707 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 708 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F1 HL x I2C HL <400> 708 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaagactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgag ggctgaggac acggccgttt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggcg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggacct catttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgaagacat tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 709 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 VL <400> 709 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 710 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 VL <400> 710 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaatccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccct gcagcctgat 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 711 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 LCDR1 <400> 711 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 712 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 LCDR2 <400> 712 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 713 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 LCDR3 <400> 713 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 714 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 VH <400> 714 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 715 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 VH <400> 715 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 716 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HCDR1 <400> 716 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 717 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HCDR2 <400> 717 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 718 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HCDR1 <400> 718 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 719 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HL <400> 719 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 720 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HL <400> 720 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 721 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 99-F5 HL x I2C HL <400> 721 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 722 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 VL <400> 722 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 723 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 VL <400> 723 gacatccaga tgactcagtc tccatcaacc ctgtctgcat ctgtggggga gaaagtcacc 60 atcacctgcc gtgccagctc cagtgtgact tacatgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 aaagccccta aattattgat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccaagtcgc 180 ttcagtggca gtgggtctgg gaccgaattt actctcacaa tcagctccct ggagcctgaa 240 gactttgcca cttattactg tcagcagtgg agtaggaact caccctacac gtttggacag 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 724 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 LCDR1 <400> 724 Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 725 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 LCDR2 <400> 725 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser 1 5 <210> 726 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 LCDR3 <400> 726 Gln Gln Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 727 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 VH <400> 727 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 728 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 VH <400> 728 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatt tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac gtctgaggac acggccattt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 <210> 729 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HCDR1 <400> 729 Asp Phe Phe Met Ala 1 5 <210> 730 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HCDR2 <400> 730 Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 731 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HCDR3 <400> 731 Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 732 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HL <400> 732 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 733 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HL <400> 733 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatt tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac gtctgaggac acggccattt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctggagc ctgaagactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaa 726 <210> 734 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HL x I2C HL <400> 734 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 20 25 30 Phe Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Val Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asn Ser Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Trp Ser Arg Asn Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 735 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM 86-F6 HL x I2C HL <400> 735 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatt tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatgg acagtctgac gtctgaggac acggccattt attactgtgc aagacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggagaaag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaagc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctggagc ctgaagactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 736 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM99-F5 HL-I2C HL <400> 736 gaggtgcagc tgctcgagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctaaaactc 60 tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactttttca tggcctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaacc attgtttctg atggtggtag cacttactat 180 cgcgactccg tgaagggccg tttcactatc tccagagata attcaaaaaa caccctgtac 240 ctgcaaatga acagtctgac ggctgaggac acggccattt attactgtgc aaaacgcggc 300 aattcggggt actatgttat ggatgcctgg ggtcaaggaa ctacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgact 420 cagtctccat caaccctgtc tgcatctgtg ggggacagag tcaccatcac ctgccgtgcc 480 agctccagtg tgacttacat gcactggtac cagcagaagc caggcaaatc ccctaaatta 540 ttgatttatg acacatccaa agtggcttct ggagtcccaa gtcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg aatttactct cacaatcagc tccctgcagc ctgatgactt tgccacttat 660 tactgtcagc agtggagtag gaactcaccc tacacgtttg gacaggggac caagctggaa 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 737 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VH-A-XhoI <400> 737 ccggatctcg agtctggcgg cggactggtg aagcctggcg rgtccctgar gctgtcctgt 60 <210> 738 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VH-B <400> 738 ccagtacatg tagtagtcgg agaaggtgaa gccggaggcg ryacaggaca gcytcaggga 60 <210> 739 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VH-C <400> 739 tactacatgt actggrtccg ccagrcccct grgaagsggc tggaatgggt gkccatcatc 60 tccgacggc 69 <210> 740 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VH-D <400> 740 ggcgttgtcc cgggagatgg tgaaccggcc cttgatgatg tcggagtagt aggtgtagta 60 gccgccgtcg gagatgat 78 <210> 741 <211> 87 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VH-E <400> 741 tcccgggaca acgccaagaa carcctgtac ctgcagatga rctccctgar gkccgaggac 60 accgccrtgt actactgcrc ccggggc 87 <210> 742 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VH-F-BstEII <400> 742 cgatacggtg accagggtgc cctggcccca gtaatccatg gcgccgtgtc tcagcagagg 60 gaagccccgg gygcagtagt a 81 <210> 743 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VH-A-XhoI <400> 743 cttgatctcg agtctggcgc cgaastgrwg ragcctggcg cctccgtgaa gstgtcctgc 60 aaggcctccg gctac 75 <210> 744 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VH-B <400> 744 ccattccagg ccctgcycag gcsyctgccg casccagttg atgtcgaagt aggtgaaggt 60 gtagccggag gcctt 75 <210> 745 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VH-C <400> 745 cagggcctgg aatggatsgg cggcatctcc cctggcgacg gcaacaccaa ctacaacgag 60 aacttcaag 69 <210> 746 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VH-D <400> 746 atgtaggcgg tggagmtgga cktgtctmtg gtcaktgtgr ccytgccctt gaagttctcg 60 ttgta 65 <210> 747 <211> 73 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VH-E <400> 747 ctccaccgcc tacatssagc tgtcccggct gasatctgas gacaccgccg tgtactwctg 60 cgccagggac ggc 73 <210> 748 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VH-F-BstEII <400> 748 agacacggtc accgtggtgc cctggcccca agagtccatg gcgtagtaag ggaagttgcc 60 gtccctggcg ca 72 <210> 749 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VH-A-XhoI <400> 749 cttgatctcg agtccggcsc tgagstgrwg aagcctggcg cctccgtgaa grtgtcctgc 60 aaggcctccg gctac 75 <210> 750 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VH-B <400> 750 ccattccagc msctggccgg gtkyctgtyt cacccagtgc atcacgtagc cggtgaaggt 60 gtagccggag gccttgca 78 <210> 751 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VH-C <400> 751 cccggccags kgctggaatg gatsggctac atcaaccctt acaacgacgt gacccggtac 60 aacggcaagt tcaag 75 <210> 752 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VH-D <400> 752 ttccatgtag gcggtggagg mgkacktgtc kctggtaakg gtgrctytgc ccttgaactt 60 gccgttgta 69 <210> 753 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VH-E <400> 753 tccaccgcct acatggaact gtccrgcctg asgtctgagg acaccgccgt gtactactgc 60 gccaggggc 69 <210> 754 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VH-F-BstEII <400> 754 cgatacggtg accagagtgc ctctgcccca ggagtcgaag tagtaccagt tctcgcccct 60 ggcgcagtag ta 72 <210> 755 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VL-A-SacI <400> 755 cttgatgagc tccagatgac ccagtccccc arstycmtgt ccrcctccgt gggcgacaga 60 gtgacc 66 <210> 756 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VL-B <400> 756 gccgggcttc tgctgawacc aggccacgtt ggtgtccacg ttctgggagg ccttgcaggt 60 gayggtcact ctgtcgcc 78 <210> 757 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VL-C <400> 757 cagcagaagc ccggcmagkc ccctaagkcc ctgatctact ccgcctccta ccggtactct 60 <210> 758 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VL-D <400> 758 cagggtgaag tcggtgccgg acycggagcc ggagaaccgg kmaggcacgy cagagtaccg 60 gtagga 66 <210> 759 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM3-VL-E <400> 759 accgacttca ccctgaccat ctccarcstg cagyctgagg acytcgccrm gtactwctgc 60 cagcagtacg ac 72 <210> 760 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM3-VL-F-BsiWI/SpeI <400> 760 cgagtaacta gtcgtacgct tgatttccag cttggtccct ccgccgaagg tgtaagggta 60 ggagtcgtac tgctggca 78 <210> 761 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VL-A-SacI <400> 761 cttgatgagc tcgtgatgac ccagtccccc ctgtccctgc ctgtgaycct gggcsamcmg 60 gcctccatct cctgccgg 78 <210> 762 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VL-B <400> 762 aaaccagtgc aggtaggtat tgccgttgga gtgcaccagg gactgggagg accggcagga 60 gatggaggc 69 <210> 763 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VL-C <400> 763 acctacctgc actggtttcw gcagargcct ggccagtccc ctargckgct gatctacacc 60 gtgtccaacc gg 72 <210> 764 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VL-D <400> 764 cagggtgaag tcggtgccgg agccggagcc agagaacctg tcaggcacgc cggagaaccg 60 gttggacacg gt 72 <210> 765 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM4-VL-E <400> 765 ggcaccgact tcaccctgaa gatctcccgg gtggaggccg aagatstggg cgtgtactwt 60 tgctcccagt ccacc 75 <210> 766 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM4-VL-F-BsiWI/SpeI <400> 766 actcagacta gtcgtacgct tgatttccag cttggtccct ccgccgaagg taggcacgtg 60 ggtggactgg gagca 75 <210> 767 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VL-A-SacI <400> 767 cttgatgagc tcgtgatgac ccagtctcca syctccctgs ctgtgactct gggccagcsg 60 gcctccatct cttgccgg 78 <210> 768 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VL-B <400> 768 ccagtgcatg aaggtgttgt cgtaggagtc gatggactcg gaggcccggc aagagatgga 60 ggc 63 <210> 769 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VL-C <400> 769 accttcatgc actggtwtca gcagargcct ggccagyctc ctmrcckgct gatctwccgg 60 gcctctatcc tggaa 75 <210> 770 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VL-D <400> 770 cagggtgaag tcggtgccgg agccagagcc ggagaaccgg kcagggaygc cggattccag 60 gatagaggcc cg 72 <210> 771 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5'PM8-VL-E <400> 771 accgacttca ccctgamaat ctmccstgtg gaggccgasg acgtggscry ctactactgc 60 caccag 66 <210> 772 <211> 84 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3'PM8-VL-F-BsiWI/SpeI <400> 772 actcagacta gtcgtacgct tgatttccag cttggtccct ccgccgaagg tgtaagggtc 60 ctcgatggac tggtggcagt agta 84 <210> 773 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-H <400> 773 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 774 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-HCDR1 <400> 774 Tyr Phe Asp Ile Asn 1 5 <210> 775 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-HCDR2 <400> 775 Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 776 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-HCDR3 <400> 776 Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210> 777 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-H <400> 777 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcaggcg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accatagaca cgtccagctc caccgcctac 240 atcgagctgt cccggctgac atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtgac cgtctcctca 360 <210> 778 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-L <400> 778 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 779 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-LCDR1 <400> 779 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 780 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-LCDR2 <400> 780 Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 781 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-LCDR3 <400> 781 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr 1 5 <210> 782 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-L <400> 782 gacatcgtga tgacccagtc ccccctgtcc ctgcctgtga ccctgggcca acaggcctcc 60 atctcctgcc ggtcctccca gtccctggtg cactccaacg gcaataccta cctgcactgg 120 tttcagcaga ggcctggcca gtcccctaag ctgctgatct acaccgtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ctgacaggtt ctctggctcc ggctccggca ccgacttcac cctgaagatc 240 tcccgggtgg aggccgaaga tgtgggcgtg tactattgct cccagtccac ccacgtgcct 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 783 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-HL <400> 783 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe 165 170 175 Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 784 <211> 738 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7-HL <400> 784 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcaggcg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accatagaca cgtccagctc caccgcctac 240 atcgagctgt cccggctgac atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtgac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat cgtgatgacc 420 cagtcccccc tgtccctgcc tgtgaccctg ggccaacagg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgcactc caacggcaat acctacctgc actggtttca gcagaggcct 540 ggccagtccc ctaagctgct gatctacacc gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcctgac 600 aggttctctg gctccggctc cggcaccgac ttcaccctga agatctcccg ggtggaggcc 660 gaagatgtgg gcgtgtacta ttgctcccag tccacccacg tgcctacctt cggcggaggg 720 accaagctgg aaatcaag 738 <210> 785 <211> 501 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7 HL x I2C HL <400> 785 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Ile Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe 165 170 175 Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Thr Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 786 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM84D7 HL x I2C HL <400> 786 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcaggcg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accatagaca cgtccagctc caccgcctac 240 atcgagctgt cccggctgac atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtgac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat cgtgatgacc 420 cagtcccccc tgtccctgcc tgtgaccctg ggccaacagg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgcactc caacggcaat acctacctgc actggtttca gcagaggcct 540 ggccagtccc ctaagctgct gatctacacc gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcctgac 600 aggttctctg gctccggctc cggcaccgac ttcaccctga agatctcccg ggtggaggcc 660 gaagatgtgg gcgtgtacta ttgctcccag tccacccacg tgcctacctt cggcggaggg 720 accaagctgg aaatcaagtc cggaggtggt ggatccgagg tgcagctggt cgagtctgga 780 ggaggattgg tgcagcctgg agggtcattg aaactctcat gtgcagcctc tggattcacc 840 ttcaataagt acgccatgaa ctgggtccgc caggctccag gaaagggttt ggaatgggtt 900 gctcgcataa gaagtaaata taataattat gcaacatatt atgccgattc agtgaaagac 960 aggttcacca tctccagaga tgattcaaaa aacactgcct atctacaaat gaacaacttg 1020 aaaactgagg acactgccgt gtactactgt gtgagacatg ggaacttcgg taatagctac 1080 atatcctact gggcttactg gggccaaggg actctggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctcaga ctgttgtgac tcaggaacct 1200 tcactcaccg tatcacctgg tggaacagtc acactcactt gtggctcctc gactggggct 1260 gttacatctg gcaactaccc aaactgggtc caacaaaaac caggtcaggc accccgtggt 1320 ctaataggtg ggactaagtt cctcgccccc ggtactcctg ccagattctc aggctccctg 1380 cttggaggca aggctgccct caccctctca ggggtacagc cagaggatga ggcagaatat 1440 tactgtgttc tatggtacag caaccgctgg gtgttcggtg gaggaaccaa actgactgtc 1500 cta 1503 <210> 787 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-H <400> 787 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 788 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HCDR1 <400> 788 Asp Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 789 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HCDR2 <400> 789 Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 790 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HCDR3 <400> 790 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 791 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-H <400> 791 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 792 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-L <400> 792 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 793 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-LCDR1 <400> 793 Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 794 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-LCDR2 <400> 794 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 795 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-LCDR3 <400> 795 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 796 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-L <400> 796 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gcctcctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacgactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 797 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HL <400> 797 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 798 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HL <400> 798 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 799 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9 HL x I2C HL <400> 799 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 800 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9 HL x I2C HL <400> 800 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 801 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-H codon optimized <400> 801 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tct 363 <210> 802 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-L codon optimized <400> 802 gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg catggtatca gcagaagcca 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactct gcctcctacc ggtactccga cgtgccctcc 180 aggttctctg gctccgcctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctcttc cgtgcagtcc 240 gaggacttcg ctacctacta ctgccagcag tacgactcct acccttacac cttcggcgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 803 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9-HL codon optimized <400> 803 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc ctcctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 804 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76A9 HL x I2C HL codon optimized <400> 804 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc ctcctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaagt ccggcggagg gggctctgaa gtgcagctgg tggaaagcgg agggggactg 780 gtgcagcccg ggggaagtct gaagctgtcc tgtgccgcca gcggctttac cttcaacaag 840 tacgccatga attgggtccg acaggcccca gggaaaggcc tggaatgggt ggcacggatc 900 cggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgact ccgtgaagga cagattcacc 960 atcagccggg acgactctaa gaacaccgcc tatctgcaga tgaacaacct gaaaaccgag 1020 gatacagctg tgtactattg tgtgcggcac ggcaacttcg gcaactccta catctcctac 1080 tgggcctatt ggggacaggg aacactggtc accgtgtcta gcggaggtgg cggaagtggg 1140 ggaggcggat ctggcggtgg cggatcccag accgtggtca cccaggaacc ttccctgacc 1200 gtctccccag gcggcaccgt gaccctgacc tgtggctcct ctaccggcgc tgtgacctcc 1260 ggcaactacc ctaactgggt gcagcagaaa cccggacagg ctcctagagg cctgatcggc 1320 ggcaccaagt ttctggcccc tggcacccct gccagattct ccggctccct gctgggaggc 1380 aaggccgctc tgaccctgtc tggcgtgcag cctgaggacg aggccgagta ctactgtgtg 1440 ctgtggtact ccaacagatg ggtgttcgga ggcggcacaa agctgaccgt gctg 1494 <210> 805 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-H <400> 805 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 806 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HCDR1 <400> 806 Asp Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 807 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HCDR2 <400> 807 Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 808 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HCDR3 <400> 808 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 809 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-H <400> 809 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 810 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-L <400> 810 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 811 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-LCDR1 <400> 811 Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 812 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-LCDR2 <400> 812 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 813 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-LCDR3 <400> 813 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 814 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-L <400> 814 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gcctcctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacgactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 815 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HL <400> 815 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 816 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HL <400> 816 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 817 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10 HL x I2C HL <400> 817 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Asp Gly Gly Tyr Tyr Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 818 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10 HL x I2C HL <400> 818 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc ctcctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 819 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-H codon optimized <400> 819 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tct 363 <210> 820 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-L codon optimized <400> 820 gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacatgca aggcctccca gaacgtggac accaacgtgg catggtatca gcagaagcca 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactct gcctcctacc ggtactccga cgtgccctcc 180 aggttctctg gctccgcctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctcttc cgtgcagtcc 240 gaggacttcg ctacctacta ctgccagcag tacgactcct acccttacac cttcggcgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 821 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10-HL codon optimized <400> 821 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc ctcctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 822 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM76B10 HL x I2C HL codon optimized <400> 822 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtactgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccatc atctccgacg gcggctacta cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc catggattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgcaag 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc ctcctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta cgactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaagt ccggcggagg gggctctgaa gtgcagctgg tggaaagcgg agggggactg 780 gtgcagcccg ggggaagtct gaagctgtcc tgtgccgcca gcggctttac cttcaacaag 840 tacgccatga attgggtccg acaggcccca gggaaaggcc tggaatgggt ggcacggatc 900 cggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgact ccgtgaagga cagattcacc 960 atcagccggg acgactctaa gaacaccgcc tatctgcaga tgaacaacct gaaaaccgag 1020 gatacagctg tgtactattg tgtgcggcac ggcaacttcg gcaactccta catctcctac 1080 tgggcctatt ggggacaggg aacactggtc accgtgtcta gcggaggtgg cggaagtggg 1140 ggaggcggat ctggcggtgg cggatcccag accgtggtca cccaggaacc ttccctgacc 1200 gtctccccag gcggcaccgt gaccctgacc tgtggctcct ctaccggcgc tgtgacctcc 1260 ggcaactacc ctaactgggt gcagcagaaa cccggacagg ctcctagagg cctgatcggc 1320 ggcaccaagt ttctggcccc tggcacccct gccagattct ccggctccct gctgggaggc 1380 aaggccgctc tgaccctgtc tggcgtgcag cctgaggacg aggccgagta ctactgtgtg 1440 ctgtggtact ccaacagatg ggtgttcgga ggcggcacaa agctgaccgt gctg 1494 <210> 823 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-H <400> 823 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp 20 25 30 Thr Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys 50 55 60 Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 824 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-HCDR1 <400> 824 Asp Thr Tyr Met Asp 1 5 <210> 825 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-HCDR2 <400> 825 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 826 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-HCDR3 <400> 826 Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 827 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-H <400> 827 gaggtgcagc tgctcgagca gtctggggca gagcttgtga agccaggggc ctcagtcaag 60 ttgtcctgca cagcttctgg cttcaacatt aaagacacct atatggactg ggtgaagcag 120 aggcctgaac agggcctgga atggattgca aggattgatc ctgcgaatgg tgatagtaaa 180 tatgacccga aattccaggg caaggccact ataacagcag acacatcctc caacacagcc 240 tacctgcagc tcagcagcct gacatctgag gacactgccg tctattattg tgctagaggc 300 gggatgatat ggtacttcga tgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca 357 <210> 828 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-L <400> 828 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Thr Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 829 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-LCDR1 <400> 829 Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 830 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-LCDR2 <400> 830 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 831 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-LCDR3 <400> 831 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 832 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-L <400> 832 gagctcgtgc tcacccagtc tccaaccacc atggctgcat ctcccgggga gaagatcact 60 atcacctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120 ccaggattct cccctaaact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180 gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaattgg caccatggag 240 gctgaagatg ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtttaccgta cacgttcgga 300 ggggggacca agcttgagat caaa 324 <210> 833 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-HL <400> 833 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp 20 25 30 Thr Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys 50 55 60 Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr 130 135 140 Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser 145 150 155 160 Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Phe Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly 180 185 190 Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 195 200 205 Thr Ile Gly Thr Met Glu Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 834 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7-HL <400> 834 gaggtgcagc tgctcgagca gtctggggca gagcttgtga agccaggggc ctcagtcaag 60 ttgtcctgca cagcttctgg cttcaacatt aaagacacct atatggactg ggtgaagcag 120 aggcctgaac agggcctgga atggattgca aggattgatc ctgcgaatgg tgatagtaaa 180 tatgacccga aattccaggg caaggccact ataacagcag acacatcctc caacacagcc 240 tacctgcagc tcagcagcct gacatctgag gacactgccg tctattattg tgctagaggc 300 gggatgatat ggtacttcga tgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgagctcgt gctcacccag 420 tctccaacca ccatggctgc atctcccggg gagaagatca ctatcacctg cagtgccagc 480 tcaagtataa gttccaatta cttgcattgg tatcagcaga agccaggatt ctcccctaaa 540 ctcttgattt ataggacatc caatctggct tctggagtcc cagctcgctt cagtggcagt 600 gggtctggga cctcttactc tctcacaatt ggcaccatgg aggctgaaga tgttgccact 660 tactactgcc agcagggtag tagtttaccg tacacgttcg gaggggggac caagcttgag 720 atcaaa 726 <210> 835 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7 HL x I2C HL <400> 835 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp 20 25 30 Thr Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys 50 55 60 Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr 130 135 140 Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser 145 150 155 160 Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Phe Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly 180 185 190 Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 195 200 205 Thr Ile Gly Thr Met Glu Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 836 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM34C7 HL x I2C HL <400> 836 gaggtgcagc tgctcgagca gtctggggca gagcttgtga agccaggggc ctcagtcaag 60 ttgtcctgca cagcttctgg cttcaacatt aaagacacct atatggactg ggtgaagcag 120 aggcctgaac agggcctgga atggattgca aggattgatc ctgcgaatgg tgatagtaaa 180 tatgacccga aattccaggg caaggccact ataacagcag acacatcctc caacacagcc 240 tacctgcagc tcagcagcct gacatctgag gacactgccg tctattattg tgctagaggc 300 gggatgatat ggtacttcga tgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgagctcgt gctcacccag 420 tctccaacca ccatggctgc atctcccggg gagaagatca ctatcacctg cagtgccagc 480 tcaagtataa gttccaatta cttgcattgg tatcagcaga agccaggatt ctcccctaaa 540 ctcttgattt ataggacatc caatctggct tctggagtcc cagctcgctt cagtggcagt 600 gggtctggga cctcttactc tctcacaatt ggcaccatgg aggctgaaga tgttgccact 660 tactactgcc agcagggtag tagtttaccg tacacgttcg gaggggggac caagcttgag 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 837 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-H <400> 837 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 838 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-HCDR1 <400> 838 Tyr Phe Asp Ile Asn 1 5 <210> 839 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-HCDR2 <400> 839 Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 840 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-HCDR3 <400> 840 Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210> 841 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-H <400> 841 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 842 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-L <400> 842 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 843 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-LCDR1 <400> 843 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 844 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-LCDR2 <400> 844 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 845 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-LCDR3 <400> 845 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 846 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-L <400> 846 gacgtcgtga tgactcagac tccactctcc ctgcccgtca cccttggaga cccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtaacg gaaacaccta cttgaattgg 120 tatcaacaga ggccaggcca atctccaaga ctcctaattt ataaggtttc taaccggttc 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tactactgct ctcaaagtac acatgttccg 300 tacacgtttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 847 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-HL <400> 847 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 848 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9-HL <400> 848 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacgt cgtgatgact 420 cagactccac tctccctgcc cgtcaccctt ggagacccgg cctccatctc ctgcaggtct 480 agtcaaagcc tcgtatacag taacggaaac acctacttga attggtatca acagaggcca 540 ggccaatctc caagactcct aatttataag gtttctaacc ggttctctgg ggtcccagac 600 agattcagcg gcagtgggtc aggcactgat ttcacactga aaatcagcag ggtggaggct 660 gaggatgttg gggtttacta ctgctctcaa agtacacatg ttccgtacac gtttggccag 720 gggaccaagc tggagatcaa a 741 <210> 849 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9 HL x I2C HL <400> 849 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Asp Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 245 250 255 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 260 265 270 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 275 280 285 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 290 295 300 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 305 310 315 320 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 340 345 350 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 355 360 365 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 385 390 395 400 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 405 410 415 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 420 425 430 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 435 440 445 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 450 455 460 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 465 470 475 480 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 485 490 495 Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 850 <211> 1506 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM49B9 HL x I2C HL <400> 850 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacgt cgtgatgact 420 cagactccac tctccctgcc cgtcaccctt ggagacccgg cctccatctc ctgcaggtct 480 agtcaaagcc tcgtatacag taacggaaac acctacttga attggtatca acagaggcca 540 ggccaatctc caagactcct aatttataag gtttctaacc ggttctctgg ggtcccagac 600 agattcagcg gcagtgggtc aggcactgat ttcacactga aaatcagcag ggtggaggct 660 gaggatgttg gggtttacta ctgctctcaa agtacacatg ttccgtacac gtttggccag 720 gggaccaagc tggagatcaa atccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa 1200 ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg 1260 gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt 1320 ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc 1380 ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa 1440 tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact 1500 gtccta 1506 <210> 851 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-H <400> 851 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 852 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-HCDR1 <400> 852 Tyr Phe Asp Ile Asn 1 5 <210> 853 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-HCDR2 <400> 853 Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 854 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-HCDR3 <400> 854 Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser 1 5 10 <210> 855 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-H <400> 855 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 <210> 856 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-L <400> 856 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 857 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-LCDR1 <400> 857 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 858 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-LCDR2 <400> 858 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 859 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-LCDR3 <400> 859 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 860 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-L <400> 860 gacgtcgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtaacg gaaacaccta cttgcattgg 120 tatcaacaga agccaggcca atctccaaga ctcctaattt ataaggtttc taaccggttc 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tatttctgct ctcaaagtac acatgttccg 300 tacacgtttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 861 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-HL <400> 861 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 862 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-HL <400> 862 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacgt cgtgatgact 420 cagtctccac tctccctgcc cgtcaccctt ggagagccgg cctccatctc ctgcaggtct 480 agtcaaagcc tcgtatacag taacggaaac acctacttgc attggtatca acagaagcca 540 ggccaatctc caagactcct aatttataag gtttctaacc ggttctctgg ggtcccagac 600 agattcagcg gcagtgggtc aggcactgat ttcacactga aaatcagcag ggtggaggct 660 gaggatgttg gggtttattt ctgctctcaa agtacacatg ttccgtacac gtttggccag 720 gggaccaagc tggagatcaa a 741 <210> 863 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1 HL x I2C HL <400> 863 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Phe 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ser Pro Gly Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Asn Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Asn Phe Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Ser Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr 165 170 175 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly 210 215 220 Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 245 250 255 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 260 265 270 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 275 280 285 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 290 295 300 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 305 310 315 320 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 325 330 335 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 340 345 350 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 355 360 365 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 385 390 395 400 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 405 410 415 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 420 425 430 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 435 440 445 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 450 455 460 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 465 470 475 480 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 485 490 495 Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 864 <211> 1506 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1 HL x I2C HL <400> 864 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgcctc cgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt gcggcagacg 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag ggtcacaatg accagagaca cgtccaactc caccgcctac 240 atggagctgt cccggctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccacggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacgt cgtgatgact 420 cagtctccac tctccctgcc cgtcaccctt ggagagccgg cctccatctc ctgcaggtct 480 agtcaaagcc tcgtatacag taacggaaac acctacttgc attggtatca acagaagcca 540 ggccaatctc caagactcct aatttataag gtttctaacc ggttctctgg ggtcccagac 600 agattcagcg gcagtgggtc aggcactgat ttcacactga aaatcagcag ggtggaggct 660 gaggatgttg gggtttattt ctgctctcaa agtacacatg ttccgtacac gtttggccag 720 gggaccaagc tggagatcaa atccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa 1200 ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg 1260 gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt 1320 ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc 1380 ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa 1440 tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact 1500 gtccta 1506 <210> 865 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-H codon optimized <400> 865 caggtgcagc tggtccagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt ccgccagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag agtgaccatg accagggaca cctctaactc caccgcctac 240 atggaactgt cccggctgag atccgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccaccgtgac agtgtcctct 360 <210> 866 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-L codon optimized <400> 866 gatgtggtca tgacccagtc cccactgtcc ctgcctgtga ccctgggcga gcctgcctcc 60 atctcctgcc ggtcctccca gtccctggtg tactccaacg gcaataccta cctgcactgg 120 tatcagcaga agcctggcca gtcccctagg ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc 180 tccggcgtgc ccgacagatt ctccggctcc ggctctggca ccgacttcac actgaagatc 240 tccagggtgg aggctgagga cgtgggcgtg tacttctgct cccagtccac ccacgtgccc 300 tacaccttcg gacagggcac caagctggaa atcaag 336 <210> 867 <211> 741 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1-H codon optimized <400> 867 caggtgcagc tggtccagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt ccgccagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag agtgaccatg accagggaca cctctaactc caccgcctac 240 atggaactgt cccggctgag atccgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccaccgtgac agtgtcctct 360 ggcggcggag gaagtggagg tggaggatct ggcggaggcg gctccgatgt ggtcatgacc 420 cagtccccac tgtccctgcc tgtgaccctg ggcgagcctg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgtactc caacggcaat acctacctgc actggtatca gcagaagcct 540 ggccagtccc ctaggctgct gatctacaag gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcccgac 600 agattctccg gctccggctc tggcaccgac ttcacactga agatctccag ggtggaggct 660 gaggacgtgg gcgtgtactt ctgctcccag tccacccacg tgccctacac cttcggacag 720 ggcaccaagc tggaaatcaa g 741 <210> 868 <211> 1506 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM29G1 HL x I2C HL codon optimized <400> 868 caggtgcagc tggtccagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc tgtgaagctg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc tacttcgaca tcaactgggt ccgccagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggcggc atctcccctg gcgacggcaa caccaactac 180 aacgagaact tcaagggcag agtgaccatg accagggaca cctctaactc caccgcctac 240 atggaactgt cccggctgag atccgacgac accgccgtgt actactgcgc cagggacggc 300 aacttccctt actacgccat ggactcttgg ggccagggca ccaccgtgac agtgtcctct 360 ggcggcggag gaagtggagg tggaggatct ggcggaggcg gctccgatgt ggtcatgacc 420 cagtccccac tgtccctgcc tgtgaccctg ggcgagcctg cctccatctc ctgccggtcc 480 tcccagtccc tggtgtactc caacggcaat acctacctgc actggtatca gcagaagcct 540 ggccagtccc ctaggctgct gatctacaag gtgtccaacc ggttctccgg cgtgcccgac 600 agattctccg gctccggctc tggcaccgac ttcacactga agatctccag ggtggaggct 660 gaggacgtgg gcgtgtactt ctgctcccag tccacccacg tgccctacac cttcggacag 720 ggcaccaagc tggaaatcaa gtctggcgga gggggctctg aagtgcagct ggtggaaagc 780 ggagggggac tggtgcagcc cgggggaagt ctgaagctgt cctgtgccgc cagcggcttt 840 accttcaaca agtacgccat gaattgggtc cgacaggccc cagggaaagg cctggaatgg 900 gtggcacgga tccggtccaa gtacaacaac tacgccacct actacgctga ctccgtgaag 960 gacagattca ccatcagccg ggacgactct aagaacaccg cctatctgca gatgaacaac 1020 ctgaaaaccg aggatacagc tgtgtactat tgtgtgcggc acggcaactt cggcaactcc 1080 tacatctcct actgggccta ttggggacag ggaacactgg tcaccgtgtc tagcggaggt 1140 ggcggaagtg ggggaggcgg atctggcggt ggcggatccc agaccgtggt cacccaggaa 1200 ccttccctga ccgtctcccc aggcggcacc gtgaccctga cctgtggctc ctctaccggc 1260 gctgtgacct ccggcaacta ccctaactgg gtgcagcaga aacccggaca ggctcctaga 1320 ggcctgatcg gcggcaccaa gtttctggcc cctggcaccc ctgccagatt ctccggctcc 1380 ctgctgggag gcaaggccgc tctgaccctg tctggcgtgc agcctgagga cgaggccgag 1440 tactactgtg tgctgtggta ctccaacaga tgggtgttcg gaggcggcac aaagctgacc 1500 gtgctg 1506 <210> 869 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-H <400> 869 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 870 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HCDR1 <400> 870 Asp Thr Tyr Met Asp 1 5 <210> 871 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HCDR2 <400> 871 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 872 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HCDR3 <400> 872 Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 873 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-H <400> 873 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 874 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-L <400> 874 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ala Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Pro Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 875 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-LCDR1 <400> 875 Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 876 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-LCDR2 <400> 876 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 877 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-LCDR3 <400> 877 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 878 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-L <400> 878 gagatcgtgc tcacccagtc tccagccacc ctggctgtat ctcccgggga gaaggtcact 60 ctctcctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120 ccaggattgc cccctagact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180 gatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc gatttcactc tcacaattag caggctggag 240 cctgaagatt ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtttaccgta cacgttcgga 300 caagggacca agcttgagat caaa 324 <210> 879 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HL <400> 879 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 130 135 140 Ala Val Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys <210> 880 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HL <400> 880 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccaccc tggctgtatc tcccggggag aaggtcactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggagtcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagc ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaa 723 <210> 881 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6 HL X I2C HL <400> 881 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 130 135 140 Ala Val Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 882 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6 HL X I2C HL <400> 882 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccaccc tggctgtatc tcccggggag aaggtcactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggagtcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagc ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaatccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 883 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-H codon optimized <400> 883 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctct 354 <210> 884 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-L codon optimized <400> 884 gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccacc ctggctgtgt ctcccggcga gaaagtgacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccatctcc tccaactacc tgcactggta tcagcagaag 120 cctggcctgc ctcctcggct gctgatctac cggacctcca acctggcctc tggcgtgccc 180 gacaggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccaccta ctactgccag cagggctcct ccctgcctta caccttcgga 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 885 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6-HL codon optimized <400> 885 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccaccc tggctgtgtc tcccggcgag aaagtgaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcgtgcccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaac ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aag 723 <210> 886 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08B6 HL x I2C HL codon optimized <400> 886 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccaccc tggctgtgtc tcccggcgag aaagtgaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcgtgcccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaac ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aagtctggcg gagggggctc tgaagtgcag ctggtggaaa gcggaggggg actggtgcag 780 cccgggggaa gtctgaagct gtcctgtgcc gccagcggct ttaccttcaa caagtacgcc 840 atgaattggg tccgacaggc cccagggaaa ggcctggaat gggtggcacg gatccggtcc 900 aagtacaaca actacgccac ctactacgct gactccgtga aggacagatt caccatcagc 960 cgggacgact ctaagaacac cgcctatctg cagatgaaca acctgaaaac cgaggataca 1020 gctgtgtact attgtgtgcg gcacggcaac ttcggcaact cctacatctc ctactgggcc 1080 tattggggac agggaacact ggtcaccgtg tctagcggag gtggcggaag tgggggaggc 1140 ggatctggcg gtggcggatc ccagaccgtg gtcacccagg aaccttccct gaccgtctcc 1200 ccaggcggca ccgtgaccct gacctgtggc tcctctaccg gcgctgtgac ctccggcaac 1260 taccctaact gggtgcagca gaaacccgga caggctccta gaggcctgat cggcggcacc 1320 aagtttctgg cccctggcac ccctgccaga ttctccggct ccctgctggg aggcaaggcc 1380 gctctgaccc tgtctggcgt gcagcctgag gacgaggccg agtactactg tgtgctgtgg 1440 tactccaaca gatgggtgtt cggaggcggc acaaagctga ccgtgctg 1488 <210> 887 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-H <400> 887 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 888 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HCDR1 <400> 888 Asp Thr Tyr Met Asp 1 5 <210> 889 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HCDR2 <400> 889 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 890 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HCDR3 <400> 890 Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 891 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-H <400> 891 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 892 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-L <400> 892 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Pro Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 893 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-LCDR1 <400> 893 Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 894 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-LCDR2 <400> 894 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 895 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-LCDR3 <400> 895 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 896 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-L <400> 896 gagatcgtgc tcacccagtc tccagccacc atgtctgtat ctcccgggga gagggccact 60 ctctcctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120 ccaggattgc cccctagact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggaatccca 180 gatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc gatttcactc tcacaattag caggctggag 240 gctgaagatt ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtttaccgta cacgttcgga 300 caagggacca agcttgagat caaa 324 <210> 897 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HL <400> 897 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met 130 135 140 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys <210> 898 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HL <400> 898 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccacca tgtctgtatc tcccggggag agggccactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggaatcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagg ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaa 723 <210> 899 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11 HL X I2C HL <400> 899 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Ile Thr Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met 130 135 140 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 900 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11 HL X I2C HL <400> 900 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaaac caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caccattaca gacacctata tggactgggt gaggcaggcg 120 cctggacagg gcctggaatg gattgcaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactatg acagcagaca catccaccaa cacagtctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccacca tgtctgtatc tcccggggag agggccactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggaatcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagg ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaatccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 901 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-H codon optimized <400> 901 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctct 354 <210> 902 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-L codon optimized <400> 902 gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccacc atgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccatctcc tccaactacc tgcactggta tcagcagaag 120 cctggcctgc ctcctcggct gctgatctac cggacctcca acctggcctc tggcatcccc 180 gacaggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 gctgaggact tcgccaccta ctactgccag cagggctcct ccctgcctta caccttcgga 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 903 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11-HL codon optimized <400> 903 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccacca tgtctgtgtc tcccggcgag agagccaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcatccccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaag ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aag 723 <210> 904 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM08E11 HL x I2C HL codon optimized <400> 904 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccatcacc gacacctaca tggactgggt gcggcaggct 120 cctggacagg gcctggaatg gatcgcccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatg accgccgaca cctccaccaa caccgtgtac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccacca tgtctgtgtc tcccggcgag agagccaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcatccccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaag ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aagtctggcg gagggggctc tgaagtgcag ctggtggaaa gcggaggggg actggtgcag 780 cccgggggaa gtctgaagct gtcctgtgcc gccagcggct ttaccttcaa caagtacgcc 840 atgaattggg tccgacaggc cccagggaaa ggcctggaat gggtggcacg gatccggtcc 900 aagtacaaca actacgccac ctactacgct gactccgtga aggacagatt caccatcagc 960 cgggacgact ctaagaacac cgcctatctg cagatgaaca acctgaaaac cgaggataca 1020 gctgtgtact attgtgtgcg gcacggcaac ttcggcaact cctacatctc ctactgggcc 1080 tattggggac agggaacact ggtcaccgtg tctagcggag gtggcggaag tgggggaggc 1140 ggatctggcg gtggcggatc ccagaccgtg gtcacccagg aaccttccct gaccgtctcc 1200 ccaggcggca ccgtgaccct gacctgtggc tcctctaccg gcgctgtgac ctccggcaac 1260 taccctaact gggtgcagca gaaacccgga caggctccta gaggcctgat cggcggcacc 1320 aagtttctgg cccctggcac ccctgccaga ttctccggct ccctgctggg aggcaaggcc 1380 gctctgaccc tgtctggcgt gcagcctgag gacgaggccg agtactactg tgtgctgtgg 1440 tactccaaca gatgggtgtt cggaggcggc acaaagctga ccgtgctg 1488 <210> 905 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-H <400> 905 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 906 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HCDR1 <400> 906 Asp Thr Tyr Met Asp 1 5 <210> 907 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HCDR2 <400> 907 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 908 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HCDR3 <400> 908 Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 909 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-H <400> 909 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 910 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-L <400> 910 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ala Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Pro Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 911 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-LCDR1 <400> 911 Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 912 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-LCDR2 <400> 912 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 913 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-LCDR3 <400> 913 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 914 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-L <400> 914 gagatcgtgc tcacccagtc tccagccacc ctggctgtat ctcccgggga gaaggtcact 60 ctctcctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120 ccaggattgc cccctagact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180 gatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc gatttcactc tcacaattag caggctggag 240 cctgaagatt ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtttaccgta cacgttcgga 300 caagggacca agcttgagat caaa 324 <210> 915 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HL <400> 915 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 130 135 140 Ala Val Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys <210> 916 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HL <400> 916 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccaccc tggctgtatc tcccggggag aaggtcactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggagtcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagc ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaa 723 <210> 917 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6 HL X I2C HL <400> 917 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 130 135 140 Ala Val Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 918 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6 HL X I2C HL <400> 918 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccaccc tggctgtatc tcccggggag aaggtcactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggagtcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagc ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaatccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 919 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-H codon optimized <400> 919 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctct 354 <210> 920 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-L codon optimized <400> 920 gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccacc ctggctgtgt ctcccggcga gaaagtgacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccatctcc tccaactacc tgcactggta tcagcagaag 120 cctggcctgc ctcctcggct gctgatctac cggacctcca acctggcctc tggcgtgccc 180 gacaggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccaccta ctactgccag cagggctcct ccctgcctta caccttcgga 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 921 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6-HL codon optimized <400> 921 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccaccc tggctgtgtc tcccggcgag aaagtgaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcgtgcccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaac ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aag 723 <210> 922 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95H6 HL x I2C HL codon optimized <400> 922 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccaccc tggctgtgtc tcccggcgag aaagtgaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcgtgcccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaac ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aagtctggcg gagggggctc tgaagtgcag ctggtggaaa gcggaggggg actggtgcag 780 cccgggggaa gtctgaagct gtcctgtgcc gccagcggct ttaccttcaa caagtacgcc 840 atgaattggg tccgacaggc cccagggaaa ggcctggaat gggtggcacg gatccggtcc 900 aagtacaaca actacgccac ctactacgct gactccgtga aggacagatt caccatcagc 960 cgggacgact ctaagaacac cgcctatctg cagatgaaca acctgaaaac cgaggataca 1020 gctgtgtact attgtgtgcg gcacggcaac ttcggcaact cctacatctc ctactgggcc 1080 tattggggac agggaacact ggtcaccgtg tctagcggag gtggcggaag tgggggaggc 1140 ggatctggcg gtggcggatc ccagaccgtg gtcacccagg aaccttccct gaccgtctcc 1200 ccaggcggca ccgtgaccct gacctgtggc tcctctaccg gcgctgtgac ctccggcaac 1260 taccctaact gggtgcagca gaaacccgga caggctccta gaggcctgat cggcggcacc 1320 aagtttctgg cccctggcac ccctgccaga ttctccggct ccctgctggg aggcaaggcc 1380 gctctgaccc tgtctggcgt gcagcctgag gacgaggccg agtactactg tgtgctgtgg 1440 tactccaaca gatgggtgtt cggaggcggc acaaagctga ccgtgctg 1488 <210> 923 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-H <400> 923 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 924 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HCDR1 <400> 924 Asp Thr Tyr Met Asp 1 5 <210> 925 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HCDR2 <400> 925 Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 926 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HCDR3 <400> 926 Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 927 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-H <400> 927 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354 <210> 928 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-L <400> 928 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Pro Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 929 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-LCDR1 <400> 929 Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His 1 5 10 <210> 930 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-LCDR2 <400> 930 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 931 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-LCDR3 <400> 931 Gln Gln Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 932 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-L <400> 932 gagatcgtgc tcacccagtc tccagccacc atgtctgtat ctcccgggga gagggccact 60 ctctcctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120 ccaggattgc cccctagact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggaatccca 180 gatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc gatttcactc tcacaattag caggctggag 240 gctgaagatt ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtttaccgta cacgttcgga 300 caagggacca agcttgagat caaa 324 <210> 933 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HL <400> 933 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met 130 135 140 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys <210> 934 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HL <400> 934 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccacca tgtctgtatc tcccggggag agggccactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggaatcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagg ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaa 723 <210> 935 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8 HL X I2C HL <400> 935 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Thr Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asp Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Met Ile Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Met 130 135 140 Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser 145 150 155 160 Ser Ile Ser Ser Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 165 170 175 Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile 180 185 190 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Leu Glu Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 210 215 220 Gly Ser Ser Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 225 230 235 240 Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 245 250 255 Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 260 265 270 Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro 275 280 285 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser 305 310 315 320 Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys 325 330 335 Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly 340 345 350 Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 355 360 365 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser 385 390 395 400 Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val 405 410 415 Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 420 425 430 Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro 435 440 445 Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu 450 455 460 Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp 465 470 475 480 Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 495 <210> 936 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8 HL X I2C HL <400> 936 caggtgcagc tggtccagtc tggggcagag gttatgaagc caggggcctc agtcaaggtg 60 tcctgcaaag cttctggcta caactttaaa gacacctata tggactgggt gaagcagacg 120 cctgaacagg gcctggaatg gatgggaagg attgatcctg cgaatggtga tagtaaatat 180 gacccgaaat tccagggcag ggtcactata acagcagaca catccaccaa cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggac actgccgtct attattgtgc tagaggcggg 300 atgatatggt acttcgatgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcaggtggt 360 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctg agatcgtgct cacccagtct 420 ccagccacca tgtctgtatc tcccggggag agggccactc tctcctgcag tgccagctca 480 agtataagtt ccaattactt gcattggtat cagcagaagc caggattgcc ccctagactc 540 ttgatttata ggacatccaa tctggcttct ggaatcccag atcgcttcag tggcagtggg 600 tctgggaccg atttcactct cacaattagc aggctggagg ctgaagattt tgccacttac 660 tactgccagc agggtagtag tttaccgtac acgttcggac aagggaccaa gcttgagatc 720 aaatccggag gtggtggatc cgaggtgcag ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag 780 cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc 840 atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt 900 aaatataata attatgcaac atattatgcc gattcagtga aagacaggtt caccatctcc 960 agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta caaatgaaca acttgaaaac tgaggacact 1020 gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac ttcggtaata gctacatatc ctactgggct 1080 tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 1140 ggctccggtg gtggtggttc tcagactgtt gtgactcagg aaccttcact caccgtatca 1200 cctggtggaa cagtcacact cacttgtggc tcctcgactg gggctgttac atctggcaac 1260 tacccaaact gggtccaaca aaaaccaggt caggcacccc gtggtctaat aggtgggact 1320 aagttcctcg cccccggtac tcctgccaga ttctcaggct ccctgcttgg aggcaaggct 1380 gccctcaccc tctcaggggt acagccagag gatgaggcag aatattactg tgttctatgg 1440 tacagcaacc gctgggtgtt cggtggagga accaaactga ctgtccta 1488 <210> 937 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-H codon optimized <400> 937 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctct 354 <210> 938 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HCDR1 codon optimized <400> 938 gagatcgtgc tgacccagtc tcctgccacc atgtccgtgt ctcccggcga gagggctacc 60 ctgtcctgct ccgcctcctc ctccatctcc tccaactacc tgcactggta tcagcagaag 120 cctggcctgc ctcctcggct gctgatctac cggacctcca acctggcctc tggcatcccc 180 gacaggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 gctgaggact tcgccaccta ctactgccag cagggctcct ccctgcctta caccttcgga 300 cagggcacca agctggaaat caag 324 <210> 939 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8-HCDR2 codon optimized <400> 939 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccacca tgtccgtgtc tcccggcgag agggctaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcatccccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaag ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aag 723 <210> 940 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM95A8 HL x I2C HL codon optimized <400> 940 caggtgcagc tggtccagtc tggcgccgaa gtgatgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caacttcaag gacacctaca tggactgggt gaaacagacc 120 cctgagcagg gcctggaatg gatgggccgg atcgaccctg ccaacggcga ctccaagtac 180 gaccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgaca cctccaccaa caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcggc 300 atgatctggt acttcgacgt gtggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc ctctggcggc 360 ggaggaagtg gaggtggagg atctggtgga ggcggctccg agatcgtgct gacccagtct 420 cctgccacca tgtccgtgtc tcccggcgag agggctaccc tgtcctgctc cgcctcctcc 480 tccatctcct ccaactacct gcactggtat cagcagaagc ctggcctgcc tcctcggctg 540 ctgatctacc ggacctccaa cctggcctct ggcatccccg acaggttctc cggctctggc 600 tccggcaccg acttcaccct gaccatctcc cggctggaag ctgaggactt cgccacctac 660 tactgccagc agggctcctc cctgccttac accttcggac agggcaccaa gctggaaatc 720 aagtctggcg gagggggctc tgaagtgcag ctggtggaaa gcggaggggg actggtgcag 780 cccgggggaa gtctgaagct gtcctgtgcc gccagcggct ttaccttcaa caagtacgcc 840 atgaattggg tccgacaggc cccagggaaa ggcctggaat gggtggcacg gatccggtcc 900 aagtacaaca actacgccac ctactacgct gactccgtga aggacagatt caccatcagc 960 cgggacgact ctaagaacac cgcctatctg cagatgaaca acctgaaaac cgaggataca 1020 gctgtgtact attgtgtgcg gcacggcaac ttcggcaact cctacatctc ctactgggcc 1080 tattggggac agggaacact ggtcaccgtg tctagcggag gtggcggaag tgggggaggc 1140 ggatctggcg gtggcggatc ccagaccgtg gtcacccagg aaccttccct gaccgtctcc 1200 ccaggcggca ccgtgaccct gacctgtggc tcctctaccg gcgctgtgac ctccggcaac 1260 taccctaact gggtgcagca gaaacccgga caggctccta gaggcctgat cggcggcacc 1320 aagtttctgg cccctggcac ccctgccaga ttctccggct ccctgctggg aggcaaggcc 1380 gctctgaccc tgtctggcgt gcagcctgag gacgaggccg agtactactg tgtgctgtgg 1440 tactccaaca gatgggtgtt cggaggcggc acaaagctga ccgtgctg 1488 <210> 941 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-H <400> 941 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 942 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HCDR1 <400> 942 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 943 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HCDR2 <400> 943 Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 944 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HCDR3 <400> 944 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 945 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-H <400> 945 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 946 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-L <400> 946 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 947 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-LCDR1 <400> 947 Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 948 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-LCDR2 <400> 948 Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 949 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-LCDR3 <400> 949 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 950 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-L <400> 950 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gccacctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 951 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HL <400> 951 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 952 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HL <400> 952 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 953 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12 HL X I2C HL <400> 953 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 954 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12 HL X I2C HL <400> 954 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 955 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-H codon optimized <400> 955 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tct 363 <210> 956 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-L codon optimized <400> 956 gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacatgcc gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg catggtatca gcagaagcca 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactct gccacctacc ggtactccga cgtgccctcc 180 aggttctctg gctccgcctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctcttc cgtgcagtcc 240 gaggacttcg ctacctacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 957 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12-HL codon optimized <400> 957 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgccgg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc cacctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 958 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07A12 HL x I2C HL codon optimized <400> 958 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgctaagaa caacctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgccgg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc cacctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaagt ccggcggagg gggctctgaa gtgcagctgg tggaaagcgg agggggactg 780 gtgcagcccg ggggaagtct gaagctgtcc tgtgccgcca gcggctttac cttcaacaag 840 tacgccatga attgggtccg acaggcccca gggaaaggcc tggaatgggt ggcacggatc 900 cggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgact ccgtgaagga cagattcacc 960 atcagccggg acgactctaa gaacaccgcc tatctgcaga tgaacaacct gaaaaccgag 1020 gatacagctg tgtactattg tgtgcggcac ggcaacttcg gcaactccta catctcctac 1080 tgggcctatt ggggacaggg aacactggtc accgtgtcta gcggaggtgg cggaagtggg 1140 ggaggcggat ctggcggtgg cggatcccag accgtggtca cccaggaacc ttccctgacc 1200 gtctccccag gcggcaccgt gaccctgacc tgtggctcct ctaccggcgc tgtgacctcc 1260 ggcaactacc ctaactgggt gcagcagaaa cccggacagg ctcctagagg cctgatcggc 1320 ggcaccaagt ttctggcccc tggcacccct gccagattct ccggctccct gctgggaggc 1380 aaggccgctc tgaccctgtc tggcgtgcag cctgaggacg aggccgagta ctactgtgtg 1440 ctgtggtact ccaacagatg ggtgttcgga ggcggcacaa agctgaccgt gctg 1494 <210> 959 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-H <400> 959 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 960 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-HCDR1 <400> 960 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 961 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-HCDR2 <400> 961 Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 962 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-HCDR3 <400> 962 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 963 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-H <400> 963 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 964 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-L <400> 964 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 965 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-LCDR1 <400> 965 Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 966 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-LCDR2 <400> 966 Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 967 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-LCDR3 <400> 967 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 968 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-L <400> 968 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gccacctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 969 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-HL <400> 969 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 970 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-HL <400> 970 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 971 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8 HL X I2C HL <400> 971 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 972 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8 HL X I2C HL <400> 972 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 973 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-H codon optimized <400> 973 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tct 363 <210> 974 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-H codon optimized <400> 974 gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacatgcc gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg catggtatca gcagaagcca 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactct gccacctacc ggtactccga cgtgccctcc 180 aggttctctg gctccgcctc tggcaccgac ttcaccctga ccatctcttc cgtgcagtcc 240 gaggacttcg ctacctacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 ggcaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 975 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8-H codon optimized <400> 975 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgccgg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc cacctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 976 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07F8 HL x I2C HL codon optimized <400> 976 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcgagtc cctgagactg 60 tcttgcgctg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt ccgccaggct 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcttc 300 ccactgctga gacacggcgc cttcgattac tggggccagg gcaccctggt cacagtgtcc 360 tctggcggag gcggaagtgg aggcggagga agcggaggcg gcggatccga catccagatg 420 acccagtccc catcctccct gtctgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacatgccgg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggca tggtatcagc agaagccagg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactctgc cacctaccgg tactccgacg tgccctccag gttctctggc 600 tccgcctctg gcaccgactt caccctgacc atctcttccg tgcagtccga ggacttcgct 660 acctactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg caccaagctg 720 gaaatcaagt ccggcggagg gggctctgaa gtgcagctgg tggaaagcgg agggggactg 780 gtgcagcccg ggggaagtct gaagctgtcc tgtgccgcca gcggctttac cttcaacaag 840 tacgccatga attgggtccg acaggcccca gggaaaggcc tggaatgggt ggcacggatc 900 cggtccaagt acaacaacta cgccacctac tacgctgact ccgtgaagga cagattcacc 960 atcagccggg acgactctaa gaacaccgcc tatctgcaga tgaacaacct gaaaaccgag 1020 gatacagctg tgtactattg tgtgcggcac ggcaacttcg gcaactccta catctcctac 1080 tgggcctatt ggggacaggg aacactggtc accgtgtcta gcggaggtgg cggaagtggg 1140 ggaggcggat ctggcggtgg cggatcccag accgtggtca cccaggaacc ttccctgacc 1200 gtctccccag gcggcaccgt gaccctgacc tgtggctcct ctaccggcgc tgtgacctcc 1260 ggcaactacc ctaactgggt gcagcagaaa cccggacagg ctcctagagg cctgatcggc 1320 ggcaccaagt ttctggcccc tggcacccct gccagattct ccggctccct gctgggaggc 1380 aaggccgctc tgaccctgtc tggcgtgcag cctgaggacg aggccgagta ctactgtgtg 1440 ctgtggtact ccaacagatg ggtgttcgga ggcggcacaa agctgaccgt gctg 1494 <210> 977 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-H <400> 977 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 978 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-HCDR1 <400> 978 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 979 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-HCDR2 <400> 979 Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 980 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-HCDR3 <400> 980 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 981 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-H <400> 981 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 982 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-L <400> 982 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 983 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-LCDR1 <400> 983 Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 984 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-LCDR2 <400> 984 Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 985 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-LCDR3 <400> 985 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 986 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-L <400> 986 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gccacctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 987 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-HL <400> 987 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 988 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5-HL <400> 988 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 989 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5 HL X I2C HL <400> 989 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 990 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07E5 HL X I2C HL <400> 990 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgggtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa caatctgtac 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 991 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-H <400> 991 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 992 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-HCDR1 <400> 992 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 993 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-HCDR2 <400> 993 Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile Lys 1 5 10 15 Gly <210> 994 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-HCDR3 <400> 994 Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr 1 5 10 <210> 995 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-H <400> 995 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 996 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-L <400> 996 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 997 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-LCDR1 <400> 997 Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala 1 5 10 <210> 998 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-LCDR2 <400> 998 Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 999 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-LCDR3 <400> 999 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1000 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-L <400> 1000 gacatccaga tgacccagtc ccccagctcc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca gggcctccca gaacgtggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggccaggccc ctaagtccct gatctactcc gccacctacc ggtactctga cgtgccttcc 180 cggttctccg gctccgcgtc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cgtgcagtct 240 gaggacttcg ccacgtacta ctgccagcag tacaactcct acccttacac cttcggcgga 300 gggaccaagc tggaaatcaa g 321 <210> 1001 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-HL <400> 1001 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys <210> 1002 <211> 729 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3-HL <400> 1002 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaag 729 <210> 1003 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3 HL X I2C HL <400> 1003 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Asp Gly Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Ile Ile 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Phe Pro Leu Leu Arg His Gly Ala Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 165 170 175 Gly Gln Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Tyr Ser 180 185 190 Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 1004 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM07D3 HL X I2C HL <400> 1004 caggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcgagtc cctgaggctg 60 tcctgtgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgagctgggt ccgccaggcc 120 cctgggaagg ggctggaatg ggtggcctcc atctccgacg gcggctccaa cacctactac 180 tccgacatca tcaagggccg gttcaccatc tcccgagaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga actccctgaa ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcttc 300 cctctgctga gacacggcgc catcgattac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtccc ccagctccct gtccgcctcc gtgggcgaca gagtgaccat cacctgcagg 480 gcctcccaga acgtggacac caacgtggcc tggtatcagc agaagcccgg ccaggcccct 540 aagtccctga tctactccgc cacctaccgg tactctgacg tgccttcccg gttctccggc 600 tccgcgtccg gcaccgactt caccctgacc atctccagcg tgcagtctga ggacttcgcc 660 acgtactact gccagcagta caactcctac ccttacacct tcggcggagg gaccaagctg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 1005 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-H <400> 1005 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1006 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-HCDR1 <400> 1006 Gly Tyr Val Met His 1 5 <210> 1007 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-HCDR2 <400> 1007 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1008 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-HCDR3 <400> 1008 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser 1 5 <210> 1009 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-H <400> 1009 caggtgcagc tggtccagtc cggccctgag gtggtgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc ggctacgtga tgcactgggt gagacagaca 120 cccggccagc ggctggaatg gatcggctac atcaaccctt acaacgacgt gacccggtac 180 aacggcaagt tcaagggcag agtcaccatt accagcgaca agtcctcctc caccgcctac 240 atggaactgt ccagcctgag gtctgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcgag 300 aactggtact acttcgactc ctggggcaga ggcactctgg tcaccgtctc ctcc 354 <210> 1010 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-L <400> 1010 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Ser Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1011 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-LCDR1 <400> 1011 Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr Asp Asn Thr Phe Met His 1 5 10 15 <210> 1012 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-LCDR2 <400> 1012 Arg Ala Ser Ile Leu Gln Ser 1 5 <210> 1013 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-LCDR3 <400> 1013 His Gln Ser Ile Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1014 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-L <400> 1014 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gccggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctagcctg ctgatctacc gggcctctat cctgcaatcc 180 ggcgtccctg accggttctc cggctctggc tccggtaccg acttcaccct gaaaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 1015 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-LH <400> 1015 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Ser Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met 145 150 155 160 His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser <210> 1016 <211> 732 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9-LH <400> 1016 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gccggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctagcctg ctgatctacc gggcctctat cctgcaatcc 180 ggcgtccctg accggttctc cggctctggc tccggtaccg acttcaccct gaaaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg gtccagtccg gccctgaggt ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaaggtgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgatg 480 cactgggtga gacagacacc cggccagcgg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcagag tcaccattac cagcgacaag 600 tcctcctcca ccgcctacat ggaactgtcc agcctgaggt ctgaggacac cgccgtgtac 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cactctggtc 720 accgtctcct cc 732 <210> 1017 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9 LH X I2C HL <400> 1017 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Asp Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Ser Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met 145 150 155 160 His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 245 250 255 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala 260 265 270 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln 275 280 285 Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr 290 295 300 Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr 305 310 315 320 Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn 325 330 335 Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn 340 345 350 Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 355 360 365 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly 405 410 415 Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly 420 425 430 Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly 435 440 445 Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu 450 455 460 Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val 465 470 475 480 Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 485 490 495 Val Leu <210> 1018 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26C9 LH X I2C HL <400> 1018 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gccggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacgaca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctagcctg ctgatctacc gggcctctat cctgcaatcc 180 ggcgtccctg accggttctc cggctctggc tccggtaccg acttcaccct gaaaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg gtccagtccg gccctgaggt ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaaggtgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgatg 480 cactgggtga gacagacacc cggccagcgg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcagag tcaccattac cagcgacaag 600 tcctcctcca ccgcctacat ggaactgtcc agcctgaggt ctgaggacac cgccgtgtac 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cactctggtc 720 accgtctcct ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 1019 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-H <400> 1019 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Val Leu His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1020 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-HCDR1 <400> 1020 Gly Tyr Val Leu His 1 5 <210> 1021 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-HCDR2 <400> 1021 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1022 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-HCDR3 <400> 1022 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser 1 5 <210> 1023 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-H <400> 1023 caggtgcagc tggtccagtc cggccctgag gtggtgaagc ctggcgcctc cgtgaaggtg 60 tcctgcaagg cctccggcta caccttcacc ggctacgtgc tgcactgggt gaaacagaca 120 cccggccagc ggctggaatg gatcggctac atcaaccctt acaacgacgt gacccggtac 180 aacggcaagt tcaagggcag agtcaccatt accagcgaca cgtccgcctc caccgcctac 240 atggaactgt ccggcctgac gtctgaggac accgccgtgt attactgcgc caggggcgag 300 aactggtact acttcgactc ctggggcaga ggcactctgg tcaccgtctc ctcc 354 <210> 1024 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-L <400> 1024 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1025 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-LCDR1 <400> 1025 Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr Gly Asn Thr Phe Met His 1 5 10 15 <210> 1026 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-LCDR2 <400> 1026 Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser 1 5 <210> 1027 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-LCDR3 <400> 1027 His Gln Ser Ile Glu Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1028 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-L <400> 1028 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gcgggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacggca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctcgcctg ctgatctacc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcgtccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct ggcaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aag 333 <210> 1029 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-LH <400> 1029 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Leu 145 150 155 160 His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser <210> 1030 <211> 732 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4-LH <400> 1030 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gcgggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacggca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctcgcctg ctgatctacc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcgtccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct ggcaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg gtccagtccg gccctgaggt ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaaggtgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgctg 480 cactgggtga aacagacacc cggccagcgg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcagag tcaccattac cagcgacacg 600 tccgcctcca ccgcctacat ggaactgtcc ggcctgacgt ctgaggacac cgccgtgtat 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cactctggtc 720 accgtctcct cc 732 <210> 1031 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4 LH X I2C HL <400> 1031 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser 65 70 75 80 Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ile 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Leu 145 150 155 160 His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly Tyr 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Val Thr Arg Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 180 185 190 Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 195 200 205 Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 210 215 220 Gly Glu Asn Trp Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 225 230 235 240 Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 245 250 255 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys 260 265 270 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg 275 280 285 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys 290 295 300 Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe 305 310 315 320 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn 325 330 335 Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly 340 345 350 Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 355 360 365 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 385 390 395 400 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr 405 410 415 Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 420 425 430 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 435 440 445 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 450 455 460 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 465 470 475 480 Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 485 490 495 Thr Val Leu <210> 1032 <211> 1494 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PM26H4 LH X I2C HL <400> 1032 gacgtcgtga tgacccagtc tccactctcc ctggctgtga ctctgggcca gcgggcctcc 60 atctcttgcc gggcctccga gtccatcgac tcctacggca acaccttcat gcactggtat 120 cagcagaggc ctggccagtc tcctcgcctg ctgatctacc gggcctctat cctggaatcc 180 ggcgtccctg cccggttctc cggctctggc tccggcaccg acttcaccct ggcaatctcc 240 cgtgtggagg ccgaggacgt gggcgtctac tactgccacc agtccatcga ggacccttac 300 accttcggcg gagggaccaa gctggaaatc aagggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg gtccagtccg gccctgaggt ggtgaagcct 420 ggcgcctccg tgaaggtgtc ctgcaaggcc tccggctaca ccttcaccgg ctacgtgctg 480 cactgggtga aacagacacc cggccagcgg ctggaatgga tcggctacat caacccttac 540 aacgacgtga cccggtacaa cggcaagttc aagggcagag tcaccattac cagcgacacg 600 tccgcctcca ccgcctacat ggaactgtcc ggcctgacgt ctgaggacac cgccgtgtat 660 tactgcgcca ggggcgagaa ctggtactac ttcgactcct ggggcagagg cactctggtc 720 accgtctcct ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct caggtggtgg tggttctggc 1140 ggcggcggct ccggtggtgg tggttctcag actgttgtga ctcaggaacc ttcactcacc 1200 gtatcacctg gtggaacagt cacactcact tgtggctcct cgactggggc tgttacatct 1260 ggcaactacc caaactgggt ccaacaaaaa ccaggtcagg caccccgtgg tctaataggt 1320 gggactaagt tcctcgcccc cggtactcct gccagattct caggctccct gcttggaggc 1380 aaggctgccc tcaccctctc aggggtacag ccagaggatg aggcagaata ttactgtgtt 1440 ctatggtaca gcaaccgctg ggtgttcggt ggaggaacca aactgactgt ccta 1494 <210> 1033 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat140-169 <400> 1033 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaaa 420 acatcattag ctgaactgtc acccccggga tatgagaaca tatcagatgt agtgccacca 480 tacagtgcct tctctccaca agggacaccc gagggggacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc tctcacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagtctca aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagacagg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct agccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagagag catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgat gccctgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1034 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat140-169 <400> 1034 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Lys Thr Ser Leu Ala 130 135 140 Glu Leu Ser Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Ile Ser Asp Val Val Pro Pro 145 150 155 160 Tyr Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Thr Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1035 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat191-258 <400> 1035 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgcg 540 cgcactgaag acttttttaa attggagcgg gtcatgaaga tcaattgttc tgggaagatt 600 gtcatcgcca gatatggcca agtgttcaga ggaaacaagg ttaaaaacgc tcagctggca 660 ggtgcaaaag gaatcattct gtactcagac cctgctgatt actttgttcc tggcgtgaag 720 tcctacccag atggctggaa cctccctgga ggtggcgttc agcgtggaaa cgtcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc gttaacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagcttga aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagacagg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct agccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagagag catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgat gccctgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1036 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat191-258 <400> 1036 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Val Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Gln Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Ile Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Val Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Val Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1037 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat281-284 <400> 1037 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc gttaacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 catgagttca cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagcttga aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagaccgg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct agccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagagag catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgat gccctgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1038 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat281-284 <400> 1038 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg His Glu Phe Thr Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1039 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat300-344 <400> 1039 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc gttaacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatacgat 900 gatgcccaga aactattaga acatatgggt ggctccgcac cccctgacag cagctggaag 960 ggaggactaa aagtgcctta caacgtggga cctggcttcg ctggaaactt ctcaaaacaa 1020 aaggtcaagc tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagaccgg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct agccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagagag catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgat gccctgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1040 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat300-344 <400> 1040 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Asp Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu His Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Lys 305 310 315 320 Gly Gly Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Ala Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Lys Gln Lys Val Lys Leu His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1041 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat598-617 <400> 1041 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc tctcacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagtctca aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagacagg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct cgccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccaaagttat 1800 gctgtagctc tgaagaaaca tgctgagact atctacaaca tttcaatgaa tcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt aagcttcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagagag catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgac gcgttgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1042 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat598-617 <400> 1042 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Gln Ser Tyr Ala Val Ala Leu Lys Lys His Ala 595 600 605 Glu Thr Ile Tyr Asn Ile Ser Met Asn His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1043 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat683-690 <400> 1043 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc tctcacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagtctca aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagacagg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct cgccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagcgcg catttatcga tccattaggc 2040 ttaccaggaa ggcctttcta caggcatatc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgac gcgttgtttg acattgaaag caaggtggac 2160 ccttctaagg cctggggcga agtgaagagg cagatttatg tggcagcctt caccgtgcag 2220 gcagccgcag agaccttgag tgaggtagcc tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1044 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat683-690 <400> 1044 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Gly Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Ile Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp 705 710 715 720 Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Tyr Val Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1045 <211> 2283 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat716-750 <400> 1045 atgtggaatc tgcttcacga aacagactcg gctgtcgcca ccgcgcggcg cccgcggtgg 60 ctgtgcgccg gggcgctggt cctggcgggt ggattctttc tcctgggctt cctctttggg 120 tggtttatca aatcctccaa cgaagctact aatattactc caaaacataa tatgaaggca 180 tttttggacg aattgaaagc cgagaacatc aaaaagttct tatacaattt tacccagata 240 ccacacttag caggaaccga acaaaacttc cagcttgcaa aacaaattca atctcagtgg 300 aaagagtttg gcctggactc tgttgagctg gcacattatg acgtcctgtt gtcttaccca 360 aataaaactc atcccaatta catctcaatc attaatgaag acggaaatga gatcttcaac 420 acatccttat ttgaaccccc tcctccaggc tatgaaaatg tgtcggatat tgtgccacct 480 ttcagcgctt tctctcccca aggaatgccc gagggcgacc tagtgtatgt gaactatgca 540 cggactgaag acttttttaa attggagcgg gacatgaaga tcaattgctc cgggaaaatt 600 gtgattgcca gatacgggaa agtttttaga ggaaataaag ttaaaaatgc tcagctggca 660 ggcgccaaag gagtgattct ctactctgac cctgctgatt actttgctcc cggggtgaag 720 tcatatccag atggctggaa tcttcccgga ggtggtgtgc agcgtggaaa catcctaaat 780 ctcaatggtg caggcgaccc tctcacccca ggttaccccg caaatgaata cgcttatagg 840 cggggaattg cagaagctgt tggtctgcca agtattccag ttcatccaat cggatactat 900 gacgcacaga agctgctaga aaagatgggt ggctccgcac caccagacag cagctggagg 960 ggaagtctca aggtgcccta caacgttgga cctggattta ctggaaattt ttctacacag 1020 aaagtcaaaa tgcacatcca ttctaccaat gaggtgacaa gaatctacaa tgtgatcggt 1080 actctcaggg gagcagtgga gccagacagg tatgtcattc tcggaggtca ccgcgactca 1140 tgggtctttg gtggtatcga ccctcagagc ggagcagctg tggttcatga aatcgtgagg 1200 agcttcggaa cactgaagaa ggaaggctgg agacctagga gaacaatctt gtttgcaagt 1260 tgggatgcag aggaatttgg tctgcttggt tctaccgagt gggcagaaga gaactcaaga 1320 ctcctgcaag agcgtggagt ggcttatatc aatgctgact cctctataga aggcaactac 1380 accctgagag ttgactgtac acccctgatg tacagtttgg tacacaatct aacaaaagaa 1440 ctgaaaagcc ccgatgaagg cttcgaaggc aaatcccttt atgaaagctg gactaaaaag 1500 agtccttccc ctgagttcag tggaatgccc aggatcagca aattgggctc tggaaatgac 1560 tttgaggtgt ttttccaacg actgggaatt gcttccggca gagcacgcta tactaaaaac 1620 tgggaaacaa ataaattcag tggctatccc ctgtatcaca gcgtctatga aacctatgag 1680 ttggtcgaaa agttttacga tccaatgttc aaatatcacc tgactgtggc tcaggttcga 1740 ggcgggatgg tgttcgagct cgccaactcc atagtgctgc cttttgattg ccgagattat 1800 gccgtagttt taaggaagta tgctgataaa atctacagca tttctatgaa gcatccacag 1860 gagatgaaga catatagtgt atcattcgat tcacttttct ctgcagtgaa gaattttacc 1920 gaaattgctt ctaagtttag tgagaggctc caggacttcg acaaaagcaa tccaatagta 1980 ttgagaatga tgaacgatca actgatgttt ctggagcgcg catttatcga tccattaggc 2040 ttaccagacc gcccttttta tagacatgtc atctacgctc caagcagtca caacaagtac 2100 gcaggggagt ccttcccagg aatctatgac gcgttgtttg acattaataa caaagtcgat 2160 acttctaagg cctggagaga agtgaaaaga cagatttcta ttgcagcctt tacagtgcaa 2220 gctgcagcag agactctgag agaagtagac tccggggatt acaaggacga cgatgacaag 2280 taa 2283 <210> 1046 <211> 760 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huPSMArat716-750 <400> 1046 Met Trp Asn Leu Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Thr Ala Arg 1 5 10 15 Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Phe 20 25 30 Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Asn Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Met Lys Ala Phe Leu Asp Glu 50 55 60 Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Gln Ile 65 70 75 80 Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile 85 90 95 Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Ala His 100 105 110 Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile 115 120 125 Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe 130 135 140 Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Ile Val Pro Pro 145 150 155 160 Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr 165 170 175 Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met 180 185 190 Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val 195 200 205 Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Lys Gly 210 215 220 Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys 225 230 235 240 Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly 245 250 255 Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr 260 265 270 Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly 275 280 285 Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys 290 295 300 Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Arg 305 310 315 320 Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn 325 330 335 Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Asn Glu Val 340 345 350 Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro 355 360 365 Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly 370 375 380 Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg 385 390 395 400 Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile 405 410 415 Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr 420 425 430 Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala 435 440 445 Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val 450 455 460 Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val His Asn Leu Thr Lys Glu 465 470 475 480 Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser 485 490 495 Trp Thr Lys Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile 500 505 510 Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu 515 520 525 Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn 530 535 540 Lys Phe Ser Gly Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu 545 550 555 560 Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Met Phe Lys Tyr His Leu Thr Val 565 570 575 Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val 580 585 590 Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala 595 600 605 Asp Lys Ile Tyr Ser Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Thr 610 615 620 Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr 625 630 635 640 Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Phe Asp Lys Ser 645 650 655 Asn Pro Ile Val Leu Arg Met Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu 660 665 670 Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg 675 680 685 His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser 690 695 700 Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Asn Asn Lys Val Asp 705 710 715 720 Thr Ser Lys Ala Trp Arg Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Ala 725 730 735 Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Arg Glu Val Asp Ser Gly 740 745 750 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 755 760 <210> 1047 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 1 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Ile Leu Thr Cys 20 25 <210> 1048 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 2 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25 <210> 1049 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 3 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr His 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25

Claims (35)

  1. 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε(입실론) 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인, 및 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 하기의 군으로부터 선택되는 서열의 군을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하되, 상기 에피토프가 서열번호 2, 4, 6 및 8로 이루어진 군에 포함된 아미노산 서열의 일부이고 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu를 적어도 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    a) 서열번호 394 내지 396의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 389 내지 391의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    b) 서열번호 408 내지 410의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 403 내지 405의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    c) 서열번호 422 내지 424의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 417 내지 419의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    d) 서열번호 436 내지 438의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 431 내지 433의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    e) 서열번호 445 내지 447의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 450 내지 452의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    f) 서열번호 464 내지 466의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 459 내지 461의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    g) 서열번호 478 내지 480의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 473 내지 475의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    h) 서열번호 492 내지 494의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 487 내지 489의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    i) 서열번호 506 내지 508의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 501 내지 503의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    j) 서열번호 520 내지 522의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 515 내지 517의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    k) 서열번호 534 내지 536의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 529 내지 531의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    l) 서열번호 548 내지 550의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 543 내지 545의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    m) 서열번호 562 내지 564의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 557 내지 559의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    n) 서열번호 576 내지 578의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 571 내지 573의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    o) 서열번호 590 내지 592의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 585 내지 587의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    p) 서열번호 604 내지 606의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 599 내지 601의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    q) 서열번호 618 내지 620의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 613 내지 615의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    r) 서열번호 632 내지 634의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 627 내지 629의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    s) 서열번호 646 내지 648의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 641 내지 643의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    t) 서열번호 660 내지 662의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 655 내지 657의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    u) 서열번호 674 내지 676의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 669 내지 671의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    v) 서열번호 688 내지 690의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 683 내지 685의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    w) 서열번호 702 내지 704의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 697 내지 699의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    x) 서열번호 716 내지 718의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 711 내지 713의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    y) 서열번호 729 내지 731의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 724 내지 726의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    z) 서열번호 788 내지 790의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 793 내지 795의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    aa) 서열번호 806 내지 808의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 811 내지 813의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ab) 서열번호 852 내지 854의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 857 내지 859의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ac) 서열번호 838 내지 840의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 843 내지 845의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ad) 서열번호 824 내지 826의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 829 내지 831의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ae) 서열번호 774 내지 776의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 779 내지 781의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    af) 서열번호 688 내지 690의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 683 내지 685의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ag) 서열번호 870 내지 872의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 875 내지 877의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ah) 서열번호 888 내지 890의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 893 내지 895의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ai) 서열번호 924 내지 926의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 929 내지 931의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    aj) 서열번호 1019 내지 1021의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1025 내지 1027의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ak) 서열번호 1006 내지 1008의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1011 내지 1013의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    al) 서열번호 906 내지 908의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 911 내지 913의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    am) 서열번호 992 내지 994의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 997 내지 999의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    an) 서열번호 942 내지 944의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 947 내지 949의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    ao) 서열번호 960 내지 962의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 965 내지 967의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    ap) 서열번호 978 내지 980의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 983 내지 985의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제 1 또는 제 2 결합 도메인중 하나 이상이 CDR-그래프팅되거나, 인간화되거나, 인간의 것인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  3. 제 1 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이
    (a) 서열번호 27에 기재된 CDR-L1, 서열번호 28에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 29에 기재된 CDR-L3;
    (b) 서열번호 117에 기재된 CDR-L1, 서열번호 118에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 119에 기재된 CDR-L3; 및
    (c) 서열번호 153에 기재된 CDR-L1, 서열번호 154에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 155에 기재된 CDR-L3
    으로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  4. 제 1 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이
    (a) 서열번호 12에 기재된 CDR-H1, 서열번호 13에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 14에 기재된 CDR-H3;
    (b) 서열번호 30에 기재된 CDR-H1, 서열번호 31에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 32에 기재된 CDR-H3;
    (c) 서열번호 48에 기재된 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 50에 기재된 CDR-H3;
    (d) 서열번호 66에 기재된 CDR-H1, 서열번호 67에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 68에 기재된 CDR-H3;
    (e) 서열번호 84에 기재된 CDR-H1, 서열번호 85에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 86에 기재된 CDR-H3;
    (f) 서열번호 102에 기재된 CDR-H1, 서열번호 103에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 104에 기재된 CDR-H3;
    (g) 서열번호 120에 기재된 CDR-H1, 서열번호 121에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 122에 기재된 CDR-H3;
    (h) 서열번호 138에 기재된 CDR-H1, 서열번호 139에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 140에 기재된 CDR-H3;
    (i) 서열번호 156에 기재된 CDR-H1, 서열번호 157에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 158에 기재된 CDR-H3; 및
    (j) 서열번호 174에 기재된 CDR-H1, 서열번호 175에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 176에 기재된 CDR-H3
    으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  5. 제 1 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이 서열번호 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 기재된 VL 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  6. 제 1 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이 서열번호 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 기재된 VH 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  7. 제 1 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이
    (a) 서열번호 17 또는 21에 기재된 VL 영역 및 서열번호 15 또는 19에 기재된 VH 영역;
    (b) 서열번호 35 또는 39에 기재된 VL 영역 및 서열번호 33 또는 37에 기재된 VH 영역;
    (c) 서열번호 53 또는 57에 기재된 VL 영역 및 서열번호 51 또는 55에 기재된 VH 영역;
    (d) 서열번호 71 또는 75에 기재된 VL 영역 및 서열번호 69 또는 73에 기재된 VH 영역;
    (e) 서열번호 89 또는 93에 기재된 VL 영역 및 서열번호 87 또는 91에 기재된 VH 영역;
    (f) 서열번호 107 또는 111에 기재된 VL 영역 및 서열번호 105 또는 109에 기재된 VH 영역;
    (g) 서열번호 125 또는 129에 기재된 VL 영역 및 서열번호 123 또는 127에 기재된 VH 영역;
    (h) 서열번호 143 또는 147에 기재된 VL 영역 및 서열번호 141 또는 145에 기재된 VH 영역;
    (i) 서열번호 161 또는 165에 기재된 VL 영역 및 서열번호 159 또는 163에 기재된 VH 영역; 및
    (j) 서열번호 179 또는 183에 기재된 VL 영역 및 서열번호 177 또는 181에 기재된 VH 영역
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  8. 제 7 항에 있어서,
    인간 및 비-침팬지 영장류의 CD3ε 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제 1 결합 도메인이 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  9. 제 1 항에 있어서,
    제 2 결합 도메인이 인간 PSMA, 비-침팬지 영장류 PSMA 또는 둘 다에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서,
    결합 도메인이 VH PSMA-VL PSMA-VH CD3-VL CD3 또는 VL PSMA-VH PSMA-VH CD3-VL CD3의 순서로 배열되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (a) 서열번호 399, 413, 427, 441, 455, 469, 483, 497, 511, 525, 539, 553, 567, 581, 595, 609, 623, 637, 651, 665, 679, 693, 707, 721, 734, 799, 817, 863, 849, 835, 785, 899, 935, 1017, 1031, 917, 1003, 953, 971 또는 989에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 400, 414, 428, 442, 456, 470, 484, 498, 512, 526, 540, 554, 568, 582, 596, 610, 624, 638, 652, 666, 680, 694, 708, 736, 735, 800, 818, 864, 850, 836, 786, 882, 900, 936, 1018, 1032, 918, 1004, 954, 972, 990, 804, 822, 868, 886, 904, 940, 922, 958 또는 976에 기재된 핵산 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열;
    (c) (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열
    로부터 선택되는 서열을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 (c)가 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 (c)가 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 96% 이상 동일한 아미노산 서열인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  15. 제 1 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 암호화하는 핵산.
  16. 제 15 항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
  17. 제 16 항에 있어서,
    제 1 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 암호화하는 핵산에 작용가능하게 연결되어 있는 조절 서열을 추가로 포함하는, 벡터.
  18. 제 17 항에 있어서,
    발현 벡터인 벡터.
  19. 제 16 항에 따른 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주.
  20. 제 1 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현을 허용하는 조건 하에서 제 19 항에 따른 숙주를 배양하는 단계; 및
    생산된 폴리펩타이드를 배양액으로부터 회수하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생산 방법.
  21. 제 1 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는, 암의 예방, 치료 또는 완화를 위한 약학 조성물.
  22. 암의 예방, 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 제 1 항에 기재된 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 암이 고형 종양인, 약학 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    상기 암이 암종 또는 전립선암인, 약학 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    담체, 안정화제, 부형제 또는 이들의 조합의 적합한 제형을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  26. 제 21 항에 있어서,
    추가의 약물과 병용으로 투여되기에 적합한, 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 약물이 비-단백질 화합물 또는 단백질 화합물인, 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 단백질 화합물 또는 비-단백질 화합물이 상기 약학 조성물과 동시에 또는 동시가 아니게 투여되는, 약학 조성물.
  29. 효과량의 제 21 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 인간이 아닌 대상에서 암을 예방, 치료 또는 완화하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 암이 고형 종양인 방법.
  31. 제 29 항에 있어서,
    상기 암이 암종 또는 전립선암인, 방법.
  32. 제 29 항에 있어서,
    추가의 약물과 병용으로 상기 약학 조성물을 투여하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 약물이 비-단백질 화합물 또는 단백질 화합물인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 단백질 화합물 또는 비-단백질 화합물을 상기 약학 조성물과 동시에 또는 동시가 아니게 투여하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는, 암의 예방, 치료 또는 완화를 위한 키트.
KR1020117009667A 2008-10-01 2009-10-01 종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체 KR101820535B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10185708P 2008-10-01 2008-10-01
US61/101,857 2008-10-01
PCT/EP2009/062793 WO2010037836A2 (en) 2008-10-01 2009-10-01 Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110066195A KR20110066195A (ko) 2011-06-16
KR101820535B1 true KR101820535B1 (ko) 2018-01-19

Family

ID=42073956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117009667A KR101820535B1 (ko) 2008-10-01 2009-10-01 종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체

Country Status (27)

Country Link
US (5) US20110293619A1 (ko)
EP (3) EP3106468A1 (ko)
JP (4) JP6126782B2 (ko)
KR (1) KR101820535B1 (ko)
CN (1) CN102171248B (ko)
AU (1) AU2009299792B2 (ko)
BR (1) BRPI0919841A2 (ko)
CA (1) CA2738565C (ko)
CY (1) CY1118303T1 (ko)
DK (1) DK2356153T3 (ko)
ES (1) ES2588155T3 (ko)
HK (1) HK1158669A1 (ko)
HR (1) HRP20160684T1 (ko)
HU (1) HUE030090T2 (ko)
IL (1) IL212099A (ko)
ME (1) ME02485B (ko)
MX (1) MX2011003502A (ko)
NZ (1) NZ591134A (ko)
PL (1) PL2356153T3 (ko)
PT (1) PT2356153T (ko)
RS (1) RS54900B1 (ko)
RU (1) RU2559531C2 (ko)
SG (1) SG194398A1 (ko)
SI (1) SI2356153T1 (ko)
SM (1) SMT201600256B (ko)
WO (1) WO2010037836A2 (ko)
ZA (1) ZA201101067B (ko)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201816277T4 (tr) * 2007-04-03 2018-11-21 Amgen Res Munich Gmbh Çapraz-tür-spesifik bağlama alanı.
CA2738565C (en) * 2008-10-01 2023-10-10 Micromet Ag Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody
WO2010037838A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Micromet Ag Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
CA2769444A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Aic Blab Company Composite current collector and methods therefor
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
TWI653333B (zh) * 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
JP5953303B2 (ja) 2010-07-29 2016-07-20 ゼンコア インコーポレイテッド 改変された等電点を有する抗体
UA112062C2 (uk) 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
JP2014518615A (ja) * 2011-04-22 2014-08-07 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー 前立腺特異的膜抗原結合タンパク質および関連組成物ならびに方法
CN107936121B (zh) 2011-05-16 2022-01-14 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
EP2747781B1 (en) * 2011-08-23 2017-11-15 Roche Glycart AG Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
ES2680151T3 (es) 2012-03-01 2018-09-04 Amgen Research (Munich) Gmbh Moléculas de unión de polipéptidos de larga duración
WO2014004549A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
US20150239991A1 (en) * 2012-09-25 2015-08-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Purification of hetero-dimeric immunoglobulins
RU2679124C2 (ru) * 2012-11-06 2019-02-06 Байер Фарма Акциенгезельшафт Препарат для биспецифических активаторов т-клеток (bite)
CN103087171B (zh) * 2012-12-24 2015-01-14 中国人民解放军第四军医大学 一种用于前列腺癌早期诊断和治疗的抗psma/fitc双特异性抗体及其制备方法
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
KR102211837B1 (ko) 2013-01-14 2021-02-03 젠코어 인코포레이티드 신규한 이형이량체 단백질
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9738722B2 (en) 2013-01-15 2017-08-22 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
EP2762496A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
EP2762497A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP2953972B1 (en) 2013-02-05 2020-07-08 EngMab Sàrl Method for the selection of antibodies against bcma
JO3529B1 (ar) * 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
CA3093606A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins for induction of t cells
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11634502B2 (en) 2013-03-15 2023-04-25 Amgen Inc. Heterodimeric bispecific antibodies
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014140368A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Research (Munich) Gmbh Antibody constructs for influenza m2 and cd3
WO2014143886A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Edimer Pharmaceuticals, Inc. Anti-ectodysplasin antibodies
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
EP2789630A1 (en) 2013-04-09 2014-10-15 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3e and ROR1
CN105722859B (zh) 2013-07-25 2021-05-07 西托姆克斯治疗公司 多特异性抗体、多特异性可活化抗体及其使用方法
KR20230022270A (ko) 2014-03-28 2023-02-14 젠코어 인코포레이티드 Cd38 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
WO2016001810A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Pfizer Inc. Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof
US9212225B1 (en) * 2014-07-01 2015-12-15 Amphivena Therapeutics, Inc. Bispecific CD33 and CD3 binding proteins
BR112017001579A2 (pt) 2014-07-25 2017-11-21 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd3, anticorpos anti-cd3 ativáveis, anticorpos anti-cd3 multiespecíficos, anticorpos anti-cd3 ativáveis multiespecíficos e métodos de uso dos mesmos
EP3223845B1 (en) 2014-11-26 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20
JP2017536830A (ja) 2014-11-26 2017-12-14 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３及びｃｄ３８に結合するヘテロ二量体抗体
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
TW202130662A (zh) 2015-01-23 2021-08-16 法商賽諾菲公司 特異性結合ｃｄ３及／或ｃｄ１２３之抗—ｃｄ３抗體，抗—ｃｄ１２３抗體及雙特異性抗體
EP3256495A4 (en) * 2015-02-11 2018-09-19 Aptevo Research and Development LLC Compositions and methods for combination therapy with prostate-specific membrane antigen binding proteins
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
WO2016187594A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
EA201792581A1 (ru) * 2015-05-29 2018-07-31 Амфивена Терапьютикс, Инк. Способы применения биспецифических cd33- и cd3- связывающих белков
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
JOP20160154B1 (ar) * 2015-07-31 2021-08-17 Regeneron Pharma أجسام ضادة مضاد لل psma، وجزيئات رابطة لمستضد ثنائي النوعية الذي يربط psma و cd3، واستخداماتها
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
CA2992797A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Engmab Sarl Monoclonal antibodies against bcma
EP3337824B1 (en) 2015-08-17 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof
US11713358B2 (en) 2015-08-28 2023-08-01 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same
UA126278C2 (uk) 2015-09-21 2022-09-14 Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс Поліпептиди, які зв'язують cd3
CN105198992B (zh) * 2015-10-16 2018-07-13 中国人民解放军海军总医院 一种人源抗创伤弧菌溶血素蛋白(vvh)抗体的制备方法与应用
MX2018005545A (es) 2015-11-02 2019-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos anti-il1rap, moleculas de union a antigenos biespecificas que se unen a il1rap y cd3, y usos de estas.
CN108699136B (zh) * 2015-12-07 2022-03-18 Xencor股份有限公司 结合cd3和psma的异二聚抗体
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
EP3411404B1 (en) * 2016-02-03 2022-11-09 Amgen Research (Munich) GmbH Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs
JP7034489B2 (ja) 2016-03-15 2022-03-14 アイタブメッド （エイチケイ） リミテッド 多重特異性Ｆａｂ融合タンパクおよびその使用
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
WO2017201488A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
WO2017218707A2 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
KR20190053835A (ko) 2016-06-21 2019-05-20 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
WO2018005706A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20230035706A (ko) 2016-09-14 2023-03-14 테네오원, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
BR112019005333A2 (pt) * 2016-09-21 2019-06-11 Aptevo Research And Development Llc proteínas de ligação a cd123 e composições e métodos relacionados
US10501543B2 (en) 2016-10-14 2019-12-10 Xencor, Inc. IL15/IL15Rα heterodimeric Fc-fusion proteins
EP3535295A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 EngMab Sàrl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EP3544629A4 (en) * 2016-11-23 2020-06-17 Harpoon Therapeutics, Inc. TRISPECIFIC PROTEINS CIBLANG PSMA AND METHODS OF USE
WO2018098354A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Harpoon Therapeutics, Inc. Prostate specific membrane antigen binding protein
KR20230052309A (ko) 2016-12-21 2023-04-19 테네오바이오, 인코포레이티드 항-bcma 중쇄-단독 항체
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
AU2018243114C1 (en) * 2017-03-29 2022-05-05 Cytoarm Co., Ltd. Antigen-specific T cells and uses thereof
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
SG11201912774RA (en) 2017-06-20 2020-01-30 Teneobio Inc Anti-bcma heavy chain-only antibodies
CN117567624A (zh) 2017-06-20 2024-02-20 特纳奥尼股份有限公司 仅有重链的抗bcma抗体
AR112257A1 (es) 2017-06-21 2019-10-09 Gilead Sciences Inc Anticuerpos multiespecíficos dirigidos al vih-1 gp120 y cd3 humana, composiciones que los comprende, ácido nucleico, vector y célula huésped relacionados, método para producirlos, método para detectar células que expresan gp120 y cd3, kit de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo que se une a gp120 y método para producirlos
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
JP7079171B2 (ja) 2017-08-03 2022-06-01 アムジエン・インコーポレーテツド インターロイキン－２１ムテイン及び治療方法
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
MX2020003915A (es) 2017-10-13 2020-10-08 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso.
MX2020003856A (es) 2017-10-13 2020-08-13 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b.
AU2018347607A1 (en) 2017-10-14 2020-03-26 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
US11312770B2 (en) 2017-11-08 2022-04-26 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US10426424B2 (en) 2017-11-21 2019-10-01 General Electric Company System and method for generating and performing imaging protocol simulations
KR20200100098A (ko) 2017-12-19 2020-08-25 젠코어 인코포레이티드 조작된 il-2 fc 융합 단백질
JOP20200157A1 (ar) 2017-12-22 2022-10-30 Teneobio Inc أجسام مضادة ذات سلسلة ثقيلة ترتبط بـ cd22
TW201940518A (zh) 2017-12-29 2019-10-16 美商安進公司 針對ｍｕｃ１７和ｃｄ３之雙特異性抗體構建體
JOP20200172A1 (ar) 2018-01-12 2020-07-12 Amgen Inc الأجسام المضادة لـ pd-1 وطرق العلاج
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
EP3781598A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
AU2019256539A1 (en) 2018-04-18 2020-11-26 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
JOP20190116A1 (ar) 2018-05-24 2019-11-24 Janssen Biotech Inc الأجسام المضادة لتكتل التمايز 33 (cd33)، والأجسام المضادة ثنائية النوعية لتكتل التمايز 33 (cd33)/تكتل التمايز 3 (cd3) واستخداماتها
EA202092839A1 (ru) * 2018-05-24 2021-02-12 Янссен Байотек, Инк. Агенты, связывающиеся с psma, и виды их применения
CR20200571A (es) 2018-06-01 2021-01-18 Novartis Ag Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas
CN112566938A (zh) 2018-06-03 2021-03-26 拉姆卡普生物测试有限公司 针对ceacam5和cd47的双特异性抗体
SI3830132T1 (sl) 2018-07-31 2023-03-31 Heidelberg Pharma Research Gmbh Humanizirana protitelesa proti PSMA
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CA3132185A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
JP2022529985A (ja) 2019-04-19 2022-06-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｐｓｍａ／ｃｄ３抗体で前立腺癌を治療する方法
MX2021012765A (es) * 2019-04-19 2021-11-18 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar el cancer renal con un anticuerpo anti-psma/cd3.
UY38748A (es) 2019-06-14 2021-01-29 Teneobio Inc Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3
JP6881658B2 (ja) 2019-07-05 2021-06-02 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ−１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
WO2021053587A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Klaus Strein Bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP3842461A1 (en) * 2019-12-23 2021-06-30 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Chimeric antigen receptors that bind to prostate specific membrane antigen
BR112022013725A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Aptevo Res & Development Llc Formulações para agentes terapêuticos proteicos
EP4090368A1 (en) 2020-01-13 2022-11-23 Aptevo Research and Development LLC Methods and compositions for preventing adsorption of therapeutic proteins to drug delivery system components
EP4106806A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Flt3 binding proteins and methods of use
EP4186564A1 (en) 2020-04-29 2023-05-31 Teneoone, Inc. Multispecific heavy chain antibodies with modified heavy chain constant regions
WO2021228783A1 (en) 2020-05-11 2021-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating multiple myeloma
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
KR102607909B1 (ko) 2020-08-19 2023-12-01 젠코어 인코포레이티드 항-cd28 조성물
CA3194771A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Amgen Inc. Methods for administering therapeutic doses of bispecific t-cell engaging molecules for the treatment of cancer
WO2022060878A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Amgen Inc. Methods for treating prostate cancer
EP4228694A1 (en) * 2020-10-15 2023-08-23 Janux Therapeutics, Inc. Antibodies targeting psma and cd3 and uses thereof
AU2021374036A1 (en) * 2020-11-06 2023-06-08 Amgen Inc. Polypeptide constructs selectively binding to cldn6 and cd3
KR20230104256A (ko) 2020-11-06 2023-07-07 암젠 인크 증가된 선택성의 다중표적화 이중특이적 항원 결합 분자
EP4259193A1 (en) 2020-12-09 2023-10-18 Janux Therapeutics, Inc. Compositions and methods related to tumor activated antibodies targeting psma and effector cell antigens
BR112023016121A2 (pt) 2021-02-16 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpo triespecífico que direciona bcma, gprc5d e cd3
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
TW202304988A (zh) 2021-03-24 2023-02-01 美商健生生物科技公司 靶向ＣＤ７９ｂ、ＣＤ２０、及ＣＤ３之三特異性抗體
EP4330281A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Amgen Inc. Methods for reducing low molecular weight species of recombinantly-produced proteins
AU2022269312A1 (en) 2021-05-06 2023-10-19 Amgen Research (Munich) Gmbh Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
WO2022246244A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Aptevo Research And Development Llc Dosing regimens for protein therapeutics
CN115536740A (zh) * 2021-06-30 2022-12-30 苏州方德门达新药开发有限公司 介导细胞内有效滞留cd3的空间构象表位及其应用
WO2023183231A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Amgen Inc. Combination therapy methods with t-cell engaging molecules for treatment of prostate cancer
WO2023218027A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Amgen Research (Munich) Gmbh Multichain multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125481A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen
WO2007042261A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Micromet Ag Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3853515T3 (de) 1987-05-21 2005-08-25 Micromet Ag Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung.
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
GB9304200D0 (en) 1993-03-02 1993-04-21 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3626187B2 (ja) 1993-06-07 2005-03-02 バイカル インコーポレイテッド 遺伝子治療に適するプラスミド
CA2225460A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Winston Campbell Patterson Transcriptional regulation of genes encoding vascular endothelial growth factor receptors
AU761587B2 (en) 1998-04-21 2003-06-05 Amgen Research (Munich) Gmbh CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof
US20020142000A1 (en) * 1999-01-15 2002-10-03 Digan Mary Ellen Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor
SE524615C2 (sv) 1999-06-30 2004-09-07 Volvo Personvagnar Ab Arrangemang för minskning av galvanisk korrosion mellan metallkomponenter
EP1210374B1 (en) * 1999-07-29 2006-10-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen
JP4386776B2 (ja) * 2000-05-18 2009-12-16 日本たばこ産業株式会社 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
RU2179862C1 (ru) * 2000-12-26 2002-02-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственный центр "МедБиоСпектр" Лекарственное средство для предотвращения отторжения трансплантата, моноклональное антитело к cd3-антигену т-лимфоцитов человека, гибридома и способ лечения больных, имеющих реакцию острого отторжения трансплантата после пересадки почки
JP2005518789A (ja) * 2002-01-28 2005-06-30 メダレックス， インク． 前立腺特異性膜抗原（ｐｓｍａ）に対するヒトモノクローナル抗体
JP2007523602A (ja) * 2003-02-06 2007-08-23 マイクロメット アクツィエン ゲゼルシャフト 持続的なｔ細胞応答方法
ATE455127T1 (de) 2003-05-31 2010-01-15 Micromet Ag Humane anti-humane cd3-bindungsmoleküle
CN100509850C (zh) * 2003-05-31 2009-07-08 麦克罗梅特股份公司 用于治疗b细胞相关疾病的包含双特异性抗cd3、抗cd19抗体构建体的药物组合物
DE602004030811D1 (de) 2003-10-16 2011-02-10 Micromet Ag Multispezifische deimmunisierte cd3-bindende moleküle
US7235641B2 (en) * 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
MXPA06009253A (es) * 2004-02-16 2007-04-18 Micromet Ag Moleculas de enlace menos inmunogenicas.
DK1753783T3 (en) 2004-06-03 2014-11-17 Novlmmune Sa Anti-CD3 antibodies, and methods of use thereof
EP1769000B1 (en) * 2004-07-16 2014-12-24 Amgen Research (Munich) GmbH Expression-enhanced polypeptides
NO20064183L (no) 2005-02-16 2006-11-08 Micromet Ag Mindre immunogene bindingsmolekyler
CA2598522A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (psma)
BRPI0615745A2 (pt) 2005-09-12 2011-05-24 Novimmune Sa formulação de anticorpo anti-cd3
TR201816277T4 (tr) * 2007-04-03 2018-11-21 Amgen Res Munich Gmbh Çapraz-tür-spesifik bağlama alanı.
ES2695047T3 (es) * 2007-04-03 2018-12-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Dominio de unión específico entre especies
US20100183615A1 (en) * 2007-04-03 2010-07-22 Micromet Ag Cross-species-specific bispecific binders
JP4970211B2 (ja) * 2007-10-18 2012-07-04 ヘキサゴン・メトロジー株式会社 ３次元形状測定器
CA2738565C (en) * 2008-10-01 2023-10-10 Micromet Ag Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody
PT2352763E (pt) * 2008-10-01 2016-06-02 Amgen Res (Munich) Gmbh Anticorpos biespecíficos de cadeia única com especificidade para antigénios-alvo com elevado peso molecular
TWI653333B (zh) * 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
EP3411404B1 (en) * 2016-02-03 2022-11-09 Amgen Research (Munich) GmbH Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006125481A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen
WO2007042261A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Micromet Ag Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Immunol Immunother, Vol 57, Pages 43-52(2007.06.20.)*

Also Published As

Publication number Publication date
SI2356153T1 (sl) 2016-07-29
WO2010037836A3 (en) 2010-07-22
KR20110066195A (ko) 2011-06-16
IL212099A (en) 2016-02-29
AU2009299792A1 (en) 2010-04-08
US20190169310A1 (en) 2019-06-06
JP2021164459A (ja) 2021-10-14
CA2738565A1 (en) 2010-04-08
RU2559531C2 (ru) 2015-08-10
JP7273106B2 (ja) 2023-05-12
JP6126782B2 (ja) 2017-05-10
ES2588155T3 (es) 2016-10-31
JP2018198595A (ja) 2018-12-20
SG194398A1 (en) 2013-11-29
EP2356153B1 (en) 2016-05-04
US20110293619A1 (en) 2011-12-01
JP2016000736A (ja) 2016-01-07
BRPI0919841A2 (pt) 2014-11-18
IL212099A0 (en) 2011-06-30
HRP20160684T1 (hr) 2016-07-15
EP3106468A1 (en) 2016-12-21
MX2011003502A (es) 2011-09-01
WO2010037836A9 (en) 2011-05-05
US11472886B2 (en) 2022-10-18
SMT201600256B (it) 2016-08-31
CN102171248A (zh) 2011-08-31
AU2009299792B2 (en) 2015-07-16
CA2738565C (en) 2023-10-10
HK1158669A1 (zh) 2012-07-20
HUE030090T2 (en) 2017-04-28
DK2356153T3 (en) 2016-07-04
RU2011108687A (ru) 2012-11-10
RS54900B1 (sr) 2016-10-31
CN102171248B (zh) 2015-07-15
PL2356153T3 (pl) 2016-11-30
ZA201101067B (en) 2013-03-27
EP2356153A2 (en) 2011-08-17
CY1118303T1 (el) 2017-06-28
JP6643822B2 (ja) 2020-02-12
NZ591134A (en) 2012-08-31
PT2356153T (pt) 2016-07-15
EP4180458A1 (en) 2023-05-17
WO2010037836A2 (en) 2010-04-08
US20210277143A1 (en) 2021-09-09
US20230037742A1 (en) 2023-02-09
ME02485B (me) 2017-02-20
US20210269550A1 (en) 2021-09-02
JP2012504403A (ja) 2012-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101820535B1 (ko) 종간특이적 ｐｓｍａｘｃｄ3 이중특이적 단일쇄 항체
KR101942694B1 (ko) 종간 특이적 ＰＳＣＡｘＣＤ３, ＣＤ19ｘＣＤ3, ｃ-ＭＥＴｘＣＤ3, 엔도시알린ｘＣＤ3, ＥｐＣＡＭｘＣＤ3, ＩＧＦ-1ＲｘＣＤ3 또는 ＦＡＰαｘＣＤ3 이중특이적 단일쇄 항체
KR101589759B1 (ko) 종간 특이적 ｃｄ３―입실론 결합 도메인
KR101940944B1 (ko) 종간 특이적 ｃｄ３―입실론 결합 도메인
KR101799922B1 (ko) 교차 종특이성 PSMA xCD3 이중특이성 단일 체인 항체
CA2738566C (en) Bispecific single chain antibodies with specificity for high molecular weight target antigens
KR101626988B1 (ko) 종간 특이적 이중특이적인 결합제들
JP2018064565A6 (ja) ＰＳＣＡ×ＣＤ３、ＣＤ１９×ＣＤ３、Ｃ−ＭＥＴ×ＣＤ３、エンドシアリン×ＣＤ３、ＥｐＣＡＭ×ＣＤ３、ＩＧＦ−１Ｒ×ＣＤ３、またはＦＡＰアルファ×ＣＤ３の異種間特異的二重特異性単鎖抗体
KR102419397B1 (ko) 항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도
TWI629357B (zh) 跨物種特異性的ＰＳＭＡｘＣＤ３雙特異性單鏈抗體

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)