KR102419397B1 - 항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도 - Google Patents

항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도에 관한 것으로서, 본 발명은 특히 백시니아 바이러스로 감염된 암세포의 세포 표면에 발현되는 A56 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 및 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역세포는 암세포의 세포 표면에 특이적으로 발현되는 A56 단백질을 효과적으로 표적화함으로써 항암바이러스에 감염되었음에도 잔존하는 암세포에 대한 표적 치료를 가능케 하여 효과적인 항암 요법을 제공할 수 있다. 본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역세포는 A56 단백질에 특이적으로 활성화 및 증식 능력을 높이고 우수한 세포독성 효과를 발휘하여 A56 단백질을 발현하는 암세포에 대해 효과적인 항암요법을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 항암바이러스와 병용되며, 항암바이러스의 항암효과를 증진시킬 수 있는 약제(예: 히드록시유레아, 림프구 제거 조절을 위한 화학요법제(예: 사이클로포스파미드, 플루다라빈 등), 또는 면역치료제)가 추가로 병용될 수 있다.

Description

항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도{CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR TARGETING ONCOLYTIC VIRUS-DERIVED PROTEIN, CELL EXPRESSING THE SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 항암바이러스 유래 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도에 관한 것으로서, 본 발명은 특히 백시니아 바이러스로 감염된 암세포의 세포 표면에 발현되는 A56 단백질을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체, 및 이를 발현하는 면역세포 및 이들의 용도에 관한 것이다.
암은 종양이라고도 불리며, 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자라난 세포를 의미한다. 현대사회의 인구 고령화, 흡연 인구의 증가, 음주량의 증가, 식습관의 서구화 및 환경오염으로 인해 암 발병률이 지속적으로 증가하고 있다.
암의 치료방법으로는 외과요법, 방사선요법, 화학요법 등이 있다. 구체적으로, 외과요법은 암 조직을 체내에서 제거하는 치료방법으로서, 조기 암 또는 병소가 일부에 국한되어 있는 암에 대해서는 매우 효과적이다. 하지만, 병소 주위의 조직 속에 침윤하거나 림프선으로 전이된 암은 제거하기 힘들며, 이러한 암은 재발병할 확률이 높다. 이런 경우 방사선 요법 또는 화학요법을 병용하여 치료한다. 방사선요법이나 화학요법은 진행 암 또는 말기 암의 치료에 주로 쓰이지만, 정상 세포들에도 영향을 미쳐 심각한 부작용을 초래한다.
한편, 유전자 재조합 기술이 본격적으로 사용되면서 종양 선택성과 항암 효능이 증가된 항암바이러스를 이용한 임상연구가 시작되었다. 문헌적으로 보고된 최초의 유전자 재조합 항암바이러스는 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus)이다. 그 이후 다른 바이러스를 이용한 종양 용해에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
그 중 백시니아 바이러스를 이용하여 TK(Thymidine kinase) 유전자가 결실된 백시니아 바이러스에 대한 연구가 진행된 바 있으나, 임상적 유용성에 비해 협소한 치료 범위(narrow therapeutic window)로 인하여 임상적인 효과를 극대화시키기에 한계가 있었다. TK 유전자가 결손된 백시니아 바이러스의 치료범위가 좁다는 것은, 고용량의 바이러스가 임상적 효능은 큰 반면, 바이러스의 독성으로 인한 임상적 위험이 따른다는 것을 의미한다. 이와 같은 문제점을 극복하기 위해 TK 유전자 결실과 함께 A56 단백질과 같은 비필수적인 단백질을 암호화하고 있는 유전자 영역을 결실시켜 치료 효능을 증가시키고 독성을 감소시키려는 연구가 진행된 바 있다(Izmailyan R, Chang W. Journal of virology. 2008 Oct;82(20):10079-87.).
최근 암의 치료방법으로서 면역세포 치료제가 활발히 연구되고 있다. 면역세포치료제는 암세포를 죽이는데 환자의 면역세포를 이용한다는 점에서 기존의 치료방법과 차이가 있다. 구체적으로, 면역세포 치료제는 환자의 면역세포를 수득하고, 이를 증식 또는 암세포에 특이적으로 공격하게 작용하도록 활성화시킨 후 다시 환자의 체내에 넣어주는 방식으로, 약물로 인한 부작용을 최소화하면서 항암 효과를 극대화한 방법이다.
지난 5년간 암을 치료하는 면역 요법으로써 면역 체크포인트 억제제(Immune checkpoint inhibitor)가 활발히 연구되었다. 특히, CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), PD-1(Programmed cell death protein 1) 및 PD-L1과 같은 면역 체크포인트에 대한 억제제가 연구되어 왔다. 이필리무맙(ipilimumab, anti-CTLA-4), 니볼루맙(nivolumab, anti-PD-1) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab, anti-PD-1)과 같은 면역 체크포인트 억제제는 여러 종류의 암 치료에 대한 규제 기관의 승인을 받았다. 하지만, 면역 체크포인트 억제제는 흑색종, 폐암, 두경부암, 신장암, 방광암과 같은 특정 유형의 암을 가진 환자의 치료에 제한된다.
또한, 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포(이하, CAR-T 세포)는 여러 종류의 혈액암에 대해 우수한 치료 효능을 보였다. 하지만, 고형암의 경우, 임상 성공 사례가 거의 보고되지 않고 있다. 그 이유로써 CAR-T 세포의 종양으로의 이동(trafficking)과 침투의 어려움, CAR-T 세포의 지속성과 증식 문제, 그리고 적대적인 종양미세환경으로 인해 치료 효과로 이어지지 못하는 한계도 있지만, 가장 큰 한계는 종양에만 특이적으로 발현되어 있는 적합한 표적 항원이 부재하여 심각한 안전성 문제가 발생한다는 것이다. 실제로 대부분의 고형암 CAR-T 임상 개발에 사용되는 표적 항원은 종양에서 과발현되는 동시에 정상세포에도 소량 발현함으로 인해, CAR-T 세포가 정상세포에도 결합하여 심각한 독성 문제를 일으킨 사례가 보고된 바 있다. 이러한 on-target off-tumor 독성 문제를 극복하기 위해서는 종양 특이성 (specificity), 높고 균일한 발현율(coverage), 발현의 안정성(stability)을 갖춘 표적 항원이 요구되나, 이 세 가지 조건을 모두 충족하는 고형암 표적 항원은 현재 거의 전무한 상황이다. 따라서, 안전하고 고형암에도 효과적으로 표적화시킬 수 있는 암세포 표적화 방법에 대한 지속적인 연구개발이 필요한 실정이다.
Izmailyan R, Chang W. Journal of virology. 2008 Oct;82(20):10079-87. Anthony K. Park et al., Science Translational Medicine. 2020 Sep; 12(559)
본 발명의 발명자들은 안전하고 효과적으로 CAR-T 치료제를 이용하여 고형암을 표적화 또는 치료하는 방법을 개발하기 위해 연구한 결과, 종양 선택성을 가지는 항암바이러스(벡터)를 이용하여 고형암 표면에 CAR-T가 표적 가능한 바이러스 유래 단백질을 발현시킨 후 이에 결합하는 CAR-T 치료제를 주입함으로써 항암 효과를 유도하고자 하였다. 본 발명 이전에, 항암바이러스에 CD19 유전자를 삽입함으로써 고형암 세포의 표면에 CD19 단백질이 발현되게 한 후 CD19에 특이적인 CAR-T 세포를 투여하는 방식의 면역요법이 제안되었지만(Anthony K. Park et al., Science Translational Medicine. 2020 Sep; 12(559)), 항암바이러스가 본래 갖고 있는 단백질을 이용하여 고형암을 표적화하는 방법은 종래 제안된 적은 전혀 없었다. CD19과 같이 인체가 본래 가지고 있는 단백질은 다른 기관 혹은 정상세포에도 분포되어 있으나, 이처럼 항암바이러스가 본래 갖고 있는 단백질을 이용하게 되면, 항암바이러스는 종양 선택적으로 증식되도록 유전자 조작을 하였기 때문에 이를 표적으로 하였을 때 CAR-T가 정상세포에 있는 항원에 결합할 위험이 줄어든다.
본 발명의 발명자들은 예의 연구 결과, 백시니아 바이러스의 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 주입하여 암세포에 처리하는 경우, 암세포의 세포 표면에 A56 단백질이 다양한 암종에서 종양 특이적이면서 안정적으로 발현되는 것을 확인하였다. 또한, A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 복수 개의 항체들의 A56에 대한 결합을 분석한 결과, 독특하게도, 에피토프 서열이 완전히 일치하지 않음에도 불구하고 A56에 대한 결합을 서로 저해하는 것으로 확인되었다. 이에, A56와의 결합을 결정짓는 입체 에피토프를 규명하였으며, 그러한 입체 에피토프에 결합하는 CAR-T 세포가 암세포의 부하를 감소시킴에 있어 우수한 효과를 발휘함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, 암세포의 세포 표면에 존재하고 정상세포의 세포 표면에는 존재하지 않는 항원에 특이적으로 결합하는 (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 유전적으로 조작된 면역세포로서, 상기 항원은 암세포가 본래 발현하지 않는 단백질인 유전적으로 조작된 면역세포를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 암세포의 세포 표면에 노출된 A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 유전적으로 조작된 면역세포를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 벡터를 면역세포에 도입하는 단계를 포함하는 유전적으로 조작된 면역세포를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포를 투여하는 단계를 포함하는 암세포의 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포 및 항암바이러스를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, i) 항암바이러스; 및 ii) 상기 중 어느 한 항의 유전적으로 조작된 면역세포를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암을 예방 또는 치료하기 위한 상기 유전적으로 조작된 면역세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 유전적으로 조작된 면역세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역세포는 암세포의 세포 표면에 특이적으로 발현되는 A56 단백질을 효과적으로 표적화함으로써 항암바이러스에 감염되었음에도 잔존하는 암세포에 대한 표적 치료를 가능케 하여 효과적인 항암 요법을 제공할 수 있다. 본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역세포는 A56 단백질에 특이적으로 활성화 및 증식 능력을 높이고 우수한 세포독성 효과를 발휘하여 A56 단백질을 발현하는 암세포에 대해 효과적인 항암요법을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 항암바이러스와 병용되며, 항암바이러스의 항암효과를 증진시킬 수 있는 약제(예: 히드록시유레아, 림프구 제거 조절을 위한 화학요법제(예: 사이클로포스파미드, 플루다라빈 등), 또는 면역치료제)가 추가로 병용될 수 있다.
도 1은 인간 폐암 세포주(A549), 인간 대장암 세포주(HCT-116), 인간 흑색종 세포주(SK-MEL-5)를 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스로 감염시킨 후, 각 세포주의 세포 표면에서의 A56 단백질 발현 유무를 면역형광염색을 통해 확인한 도면이다.
도 2는 인간 대장암 세포주(HCT-116)를 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스로 감염시킨 후, 감염된 HCT-116 세포주의 세포 표면에서의 A56 단백질 발현 유무를 면역형광염색을 통해 확인한 도면이다.
도 3은 인간 대장암 세포주(HCT-116)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 복강내 투여한 후, 각 조직 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 4는 정상 토끼에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 혈관 내 투여한 후, 각 조직 표면에서의 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 5는 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 종양내 투여한 후, 7일, 10일 및 14일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 6은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스 및 히드록시유레아를 종양내 투여한 후, 7일, 10일 및 14일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 7은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 2차 투여한 후, 21일, 24일 및 28일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 8은 마우스 신장암 세포주(Renca)를 식립한 마우스에 히드록시유레아와 A56 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암바이러스를 2차 투여한 후, 21일, 24일 및 28일째에 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인한 도면이다.
도 9는 A56 단백질 및 이의 단편의 일 구체예를 표기한 도면이다.
도 10은는 A56 단백질 및 이의 단편이 세포 내 및 표면에 발현되는 것을 확인한 도면이다.
도 11은 Fc가 융합된 A56 융합 단백질의 발현량을 확인한 도면이다.
도 12 내지 도 17은 본 발명의 일 실시예에서 제조한 항-A56 항체들과 A56 간의 친화도를 측정한 도면이다.
도 18a는 A56-01A02 내지 A56-02B06의 항체 생산량을 확인한 도면이다.
도 18b는 A56-01A02 내지 A56-02B06의 항체 생산량을 나타낸 그래프이다.
도 18c는 A56-02D04 내지 A56-59E12의 항체 생산량을 확인한 도면이다.
도 19 내지 도 35는 본 발명의 일 실시예에서 제조한 항-A56 항체를 정제한 후, SDS-PAGE를 통해 확인한 도면이다.
도 36은 백시니아 바이러스 종에 따른 A56 단백질의 아미노산 서열의 상동성을 비교한 도면이다.
도 37은 A56 단백질에 대한 항-A56 항체 10종(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)의 결합력을 측정한 값을 나타낸 도면이다.
도 38은 A56 단백질과 상업용 항-A56 항체를 반응시킨 후, 웨스턴 블랏한 사진으로서, 항-A56 항체들이 입체 에피토프를 갖는지를 확인하는데 있어 대조군으로 사용된 것이다.
도 39는 A56 단백질과 항-A56 항체 10종(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)을 각각 반응시킨 후, 웨스턴 블랏한 사진이다.
도 40은 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab13)를 High-Mass MALDI로 분석한 결과이다.
도 41은 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab16)를 High-Mass MALDI로 분석한 결과이다.
도 42는 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab18)를 High-Mass MALDI로 분석한 결과이다.
도 43은 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab01)를 High-Mass MALDI로 분석한 결과이다.
도 44는 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab19)를 High-Mass MALDI로 분석한 결과이다.
도 45는 5종의 단백질 분해효소(트립신, 키모트립신, ASP-N, 엘라스테아제, 서모리신)를 A56 단백질에 처리한 후, LTQ-Orbitrap MS(mass spectrometry) 분석한 결과이다.
도 46은 항-A56 항체(Ab13)이 결합하는 A56-C-His의 에피토프 위치와 A56-C-His 단백질의 구조를 모델링한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
도 47은 항-A56 항체(Ab16)이 결합하는 A56-C-His의 에피토프 위치와 A56-C-His 단백질의 구조를 모델링한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
도 48은 항-A56 항체(Ab18)이 결합하는 A56-C-His의 에피토프 위치와 A56-C-His 단백질의 구조를 모델링한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
도 49는 항-A56 항체(Ab01)이 결합하는 A56-C-His의 에피토프 위치와 A56-C-His 단백질의 구조를 모델링한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
도 50은 항-A56 항체(Ab19)이 결합하는 A56-C-His의 에피토프 위치와 A56-C-His 단백질의 구조를 모델링한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 40번 이소류신은 서열번호 1로 표시된 아미노산 서열 중 56번 이소류신에 해당함).
도 51은 A56 단백질에 대한 항체 5종(Ab13, Ab16, Ab18, Ab01, Ab19)에피토프 매핑 결과를 정리한 도면이다. 여기에 표시된 A56의 아미노산 넘버링은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
도 52는 A56 단백질을 3D 단백질 구조로 모델링한 후 iCn3D로 구조분석한 도면이다.
도 53은 항-A56 항체(Ab13)의 파라토프 위치와 상기 항체와 A56-C-His 단백질 결합 구조를 모델링한 도면이다.
도 54는 항-A56 항체(Ab16)의 파라토프 위치와 상기 항체와 A56-C-His 단백질 결합 구조를 모델링한 도면이다.
도 55는 항-A56 항체(Ab18)의 파라토프 위치와 상기 항체와 A56-C-His 단백질 결합 구조를 모델링한 도면이다.
도 56은 항-A56 항체(Ab01)의 파라토프 위치와 상기 항체와 A56-C-His 단백질 결합 구조를 모델링한 도면이다.
도 57은 항-A56 항체(Ab19)의 파라토프 위치와 상기 항체와 A56-C-His 단백질 결합 구조를 모델링한 도면이다.
도 58a는 A56 단백질의 K91와 Ab13의 중쇄의 T52의 수소결합 형성 및 결합 간격을 측정한 도면이다.
도 58b는 A56 단백질의 S62와 Ab13의 중쇄의 K57의 수소결합 형성 및 결합 간격을 측정한 도면이다.
도 59a는 A56-C-His 항원을 고정시킨 바이오센서(NTA)에 1차 항체(SA2038, Ab13, A56-02A02)를 포화상태로 결합시킨 후, 9종의 항체를 처리하여 추가적으로 결합하는지를 SPR(Surface Plasmon Resonance) 방법으로 분석한 결과이다.
도 59b는 A56 단백질과 Ab13의 결합친화도(KD)를 OCTET(SPR)과 ELISA로 측정한 도면이다.
도 60은 A56 단백질과 Ab16의 결합 및 이의 간격을 측정한 도면이다.
도 61a는 A56-C-His 항원을 고정시킨 바이오센서(NTA)에 1차 항체(SA2041, Ab16, A56-02B08)를 포화상태로 결합시킨 후, 9종의 항체를 처리하여 추가적으로 결합하는지를 SPR 방법으로 분석한 결과이다.
도 612b는 A56 단백질과 Ab16의 결합친화도(KD)를 OCTET(SPR)과 ELISA로 측정한 도면이다.
도 62a는 A56 단백질의 S62와 Ab18의 중쇄의 R98의 수소결합 형성 및 결합 간격을 측정한 도면이다.
도 62b는 A56 단백질의 K91와 Ab18의 경쇄의 Y32의 수소결합 형성 및 결합 간격을 측정한 도면이다.
도 63a는 A56-C-His 항원을 고정시킨 바이오센서(NTA)에 1차 항체(SA2043, Ab18, A56-02C06)를 포화상태로 결합시킨 후, 9종의 항체를 처리하여 추가적으로 결합하는지를 SPR 방법으로 분석한 결과이다.
도 63b는 A56 단백질과 Ab18의 결합친화도(KD)를 OCTET(SPR)과 ELISA로 측정한 도면이다.
도 64는 A56 단백질과 Ab01의 결합 및 이의 간격을 측정한 도면이다.
도 65a는 A56-C-His 항원을 고정시킨 바이오센서(NTA)에 1차 항체(SA2026, Ab01, A56-01A02)를 포화상태로 결합시킨 후, 9종의 항체를 처리하여 추가적으로 결합하는지를 SPR 방법으로 분석한 결과이다.
도 65b는 A56 단백질과 Ab01의 결합친화도(KD)를 OCTET(SPR)과 ELISA로 측정한 도면이다.
도 66은 A56 단백질과 Ab19의 결합 및 이의 간격을 측정한 도면이다.
도 67a는 A56-C-His 항원을 고정시킨 바이오센서(NTA)에 1차 항체(SA2044, Ab19, A56-02C07)를 포화상태로 결합시킨 후, 9종의 항체를 처리하여 추가적으로 결합하는지를 SPR 방법으로 분석한 결과이다.
도 67b는 A56 단백질과 Ab19의 결합친화도(KD)를 OCTET(SPR)과 ELISA로 측정한 도면이다.
도 68은 본 발명의 일 실시예에서 제작한 키메라 항원 수용체의 구조를 도식화한 도면이다.
도 69는 HeLa 세포주 및 HCT-116 세포주에 5종의 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여하였을 때의 세포 생존율을 나타낸 도면이다.
도 70은 HeLa 세포주에 5종의 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여하였을 때의 세포독성을 비교한 도면이다.
도 71은 NCI-H522 세포주에 5종의 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여하였을 때의 세포독성을 비교한 도면이다.
도 72는 HCT-116 세포주에 5종의 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여하였을 때의 세포독성을 비교한 도면이다.
도 73은 5종의 CAR-T 세포의 형질도입 효율을 유세포분석기(FACS)로 측정한 도면이다.
도 74는 여러 농도의 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 HCT-116 세포주에 UTD, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 투여한 경우의 세포 생존율을 나타낸 도면이다.
도 75는 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 A546 세포주 및 HCT-116 세포주에 UTD, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 투여한 경우의 사멸된 세포를 염색한 사진이다.
도 76은 A546 세포주 및 HCT-116 세포주에 UTD, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여한 경우의 세포독성을 나타낸 도면이다.
도 77은 HeLa 세포주, MCF7 세포주, A549 세포주 및 PC-3 세포주에 UTD, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(OTS-412)와 병용 투여한 경우의 세포독성을 나타낸 도면이다.
도 78는 Ab16 CAR-T 세포의 활성화를 확인하기 위해, Ab16 CAR-T 세포, 암세포주와 공배양한 Ab16 CAR-T 세포, 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 암세포주와 공배양한 Ab16 CAR-T 세포들의 CD3/CD25를 발현하는 T 세포의 비율이 유세포분석기(FACS)로 측정한 도면이다.
도 79는 Ab18 CAR-T 세포의 증식능을 확인하기 위해, UTD(Mock-T) 세포, Ab18 CAR-T 세포, 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 암세포주와 공배양한 UTD((Mock-T) 세포, 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 암세포주와 공배양한 Ab18 CAR-T 세포들의 CD8을 발현하는 T 세포의 비율이 유세포분석기(FACS)로 측정한 도면이다.
도 80은 HCT-116 세포주-식립 마우스에 항암바이러스(OTS-412), Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포 및 히드록시유레아(HU)를 투여한 후, 0일, 3일, 8일, 10일, 14일, 17일 및 21일째에 마우스의 체중을 측정한 도면이다. "mOV"는 항암바이러스와 HU를 병용투여한 것을 의미한다. 본 명세서에 첨부된 도면에서 사용된 "mOV" 또는 "mOTS-412"는 달리 표시되지 않는 한, HU와의 병용투여를 의미한다.
도 81은 HCT-116 세포주-식립 마우스에 항암바이러스(OTS-412), Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포 및 HU를 투여한 후, 0일, 3일, 8일, 10일, 14일, 17일 및 21일째에 마우스의 종양 크기를 측정한 도면이다.
도 82는 HCT-116 세포주-식립 마우스에 항암바이러스(OTS-412), UTD 또는 Ab16 CAR-T 세포 및 HU를 투여한 후, 0일, 3일, 8일, 10일, 14일, 17일 및 21일째에 마우스의 체중을 측정한 도면이다.
도 83은 HCT-116 세포주-식립 마우스에 항암바이러스(OTS-412), UTD 또는 Ab16 CAR-T 세포 및 HU를 투여한 후, 0일, 3일, 8일, 10일, 14일, 17일 및 21일째에 마우스의 종양 크기를 측정한 도면이다.
도 84는 MCF7 세포주 및 A549 세포주에 UTD, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 단독으로 투여하거나, 또는 항암바이러스(WOTS-418)와 병용 투여한 경우의 세포독성을 나타낸 도면이다.
도 85는 항암바이러스(OTS-412)로 감염시킨 HCT-116 세포주에 UTD, 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 투여한 경우의 사멸된 세포를 염색한 사진이다.
도 86은 항암바이러스(WOTS-418)로 감염시킨 HCT-116 세포주에 UTD, 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 투여한 경우의 사멸된 세포를 염색한 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 일 측면은, 암세포의 세포 표면에 존재하고 정상세포의 세포 표면에는 존재하지 않는 항원에 특이적으로 결합하는 (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 를 발현하는 유전적으로 조작된 면역세포로서, 상기 항원은 암세포가 본래 발현하지 않는 단백질인, 유전적으로 조작된 면역세포를 제공한다.
상기 항원은 A56 단백질 또는 이의 단편일 수 있다.
상기 세포외 항원 결합 도메인은 A56 또는 이의 단편의 입체 에피토프에 특이적으로 결합하고, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 60번째 아미노산부터 63번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 염기성 아미노산 또는 친핵성 아미노산을 포함하고, (i) 상기 A56 단백질의 44번째 아미노산부터 50번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산, (ii) 상기 A56 단백질의 53번째 아미노산부터 59번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산, (iii) 상기 A56 단백질의 85번째 아미노산부터 90번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산, 또는 (iv) 상기 A56 단백질의 91번째 아미노산부터 94번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 염기성 아미노산 및 친핵성 아미노산을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "A56"이란, 폭스비리데 계열(poxviridae)의 바이러스가 숙주세포를 감염시킨 후 바이러스 유전자에 코딩되어 있는 A56, A56R 또는 HA로 표현되는 유전자(예: GeneID: 3707652)의 해독(解讀) 단백질을 말한다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편은 서열번호 1038, 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060, 1073, 1075, 1077, 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산이 서열번호 1039, 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061, 1072, 1074, 1076, 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명에서 상기 A56 단백질은 "UTTA"로 혼용되어 사용될 수 있다.
구체적으로, 상기 A56 단백질은 야생형 A56 단백질 또는 이의 변이체일 수 있다. 상기 야생형 A56 단백질은 서열번호 1038 또는 1073으로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 것일 수 있다. 또한, 상기 야생형 A56 단백질을 코딩하는 핵산은 서열번호 1039 또는 1072로 표시되는 염기서열일 수 있다.
또한, 상기 A56 단백질의 변이체는 A56 단백질과 같이 암세포의 세포 표면에 위치할 수 있는 한, 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실, 또는 부가될 수 있다. 상기 A56 단백질 변이체를 코딩하는 염기서열은 서열번호 1038 또는 1073으로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있으며, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있다. 구체적으로, 상기 A56 단백질의 변이체는 서열번호 1075 또는 1079로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 A56 단백질의 변이체를 코딩하는 핵산은 서열번호 1074 또는 1078로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
상기 A56 단백질의 단편은 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 상기 단편을 코딩하는 핵산은 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 염기서열일 수 있다. 구체적으로, 서열번호 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 염기서열은 각각 순서대로 서열번호 1041, 1043, 1045, 1047, 1049, 1051, 1053, 1055, 1057, 1059, 1061 또는 1076으로 표시될 수 있다.
또한, 상기 A56 단백질의 단편을 코딩하는 염기서열은 1040, 1042, 1044, 1046, 1048, 1050, 1052, 1054, 1056, 1058, 1060 또는 1077로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있으며, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 암호화하는 염기서열일 수 있다.
본 발명에 따른 결합 분자는 A56에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유한 생물학적 분자를 의미하며, 대표적인 예로써 항체 또는 키메라 항원 수용체일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 결합 분자는 암세포의 세포 표면에 노출된 A56에 특이적으로 결합할 수 있으며, 이러한 능력을 통해 암세포의 항암치료, 특히 항암바이러스에 감염되었음에도 잔존하는 암세포의 2차 항암치료를 위한 효과적인 표적화를 가능케 하고, CAR-T와 같은 면역 항암요법으로 사용되는 경우 그 자체로도 우수한 세포독성 효과를 발휘하는 바, 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
상기 입체 에피토프는 인접하고 있는 아미노산, 또는 단백질의 3차원 접힘(folding)으로 인해 인접하고 있지 않는 아미노산을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 입체 에피토프는 독자적인 공간의 입체 구조에서 적어도 2, 5, 8, 10 또는 11 개의 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
항원/항체 결합에 관여하는 항원의 일부 아미노산 잔기를 에피토프(epitope)라고 하며, 에피토프를 인식하는 항체의 특정한 부분을 파라토프(paratope)라고 하는데, 에피토프는 파라토프와의 결합 방식에 따로 크게 약 4개 내지 약 12개의 연속된 아미노산 배열로 구성된 선형 에피토프(linear epitope)와 불연속적인 아미노산 배열로 구성된 입체 에피토프(conformational epitope)로 나뉜다. 상기 입체 에피토프는 3차원 상에서 항원/항체 결합이 폴딩(folding) 구조로 이루어지므로 결합에 관여하는 아미노산 잔기의 범위가 상대적으로 넓고 복잡하다. 따라서, 항원의 구조나 일부 서열이 알려져 있었다 하더라도 이에 입체적으로 결합하는 단일클론항체를 예측하거나 모방하는 것이 어렵다. 선형 또는 입체 에피토프의 구분은 웨스턴 블랏(Western blot) 분석을 통해 해당 항원을 변성시킨 뒤 항체를 결합시켜 봄으로써 확인이 가능하다. 선형 에피토프의 경우 샘플(항원)을 변성시키더라도 항체가 결합할 수 있으나, 입체 에피토프의 경우 항원이 변성되면 항체가 입체적으로 결합하는 것이 어려워지거나 불가능하기 때문에 예상되는 분자량에 해당하는 밴드가 검출되지 못한다.
서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질은 바람직하게는, 총 8개의 시트(green)와 4개의 헬릭스(red) 및 7개의 루프(blue)로 구성되는 다음과 같은 2차 구조 배열을 취할 수 있지만, 구조 배열이 반드시 이와 같지는 않을 수 있다:
41번째 아미노산부터 43번째 아미노산까지의 영역: 헬릭스 1/2
44번째 아미노산부터 50번째 아미노산까지의 영역: 시트 3
51번째 아미노산부터 52번째 아미노산까지의 영역: 루프
53번째 아미노산부터 59번째 아미노산까지의 영역: 시트 4
60번째 아미노산부터 63번째 아미노산까지의 영역: 루프
64번째 아미노산부터 66번째 아미노산까지의 영역: 시트 5
67번째 아미노산부터 74번째 아미노산까지의 영역: 루프
75번째 아미노산부터 78번째 아미노산까지의 영역: 시트 6
79번째 아미노산부터 80번째 아미노산까지의 영역: 루프
81번째 아미노산부터 83번째 아미노산까지의 영역: 헬릭스 3
84번째 아미노산: 루프
85번째 아미노산부터 90번째 아미노산까지의 영역: 시트 7
91번째 아미노산부터 94번째 아미노산까지의 영역: 루프
95번째 아미노산부터 97번째 아미노산까지의 영역: 헬릭스 4
98번째 아미노산: 루프
99번째 아미노산부터 105번째 아미노산까지의 영역: 시트 8
(시트 1 및 2는 표시하지 않음)
친핵성 아미노산은 친전자성 곁사슬과의 공유 반응에 감수성인 친핵성 곁사슬을 갖는 아미노산으로서, 예를 들어 시스테인(cysteine, C), 리신(lysine, K), 세린(serine, S), 트레오닌(threonine, T) 또는 티로신(tyrosine, Y)일 수 있다. 염기성 아미노산은 곁사슬이 염기성을 나타내는 아미노산으로서, 중성 pH 영역에서 해리하여 곁사슬이 (+)전하를 갖는 아미노산이며, 예를 들어 히스티딘(histidine, H), 아르기닌(arginine, R) 또는 리신(lysine, K)일 수 있다.
상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 60번째 아미노산부터 63번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 염기성 아미노산 또는 친핵성 아미노산을 포함하고, (i) 상기 A56 단백질의 44번째 아미노산부터 50번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산 및 (ii) 상기 A56 단백질의 53번째 아미노산부터 59번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 46번째의 친핵성 아미노산인 세린(S46), 54번째 아미노산인 세린(S54), 61번째인 리신(K61)을 포함하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 46번째(S46), 54번째(S54), 61번째(K61), 91번째(K91) 및 100번째(T100) 아미노산을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 46번째(S46), 49번째(Y49), 54번째(S54), 61번째(K61), 62번째(S62) 및 71번째(T71) 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 60번째 아미노산부터 63번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 염기성 아미노산 또는 친핵성 아미노산을 포함하고, (iii) 상기 A56 단백질의 85번째 아미노산부터 90번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 친핵성 아미노산, 및 (iv) 상기 A56 단백질의 91번째 아미노산부터 94번째 아미노산까지의 영역에 존재하는 염기성 아미노산 및 친핵성 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 62번째의 친핵성 아미노산인 세린(S62), 66번째(Y66) 및 87번째의 트레오닌(T87), 91번째의 리신(K91) 및 92번째의 세린(S92)을 포함하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 54번째(S54), 62번째(S62), 66번째(Y66), 86번째(T86), 87번째(T87), 91번째(K91), 92번째(S92), 94번째(T94), 96번째(arginine, R96), 100번째(T100) 및 101번째(Y101) 아미노산을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 62번째(S62), 66번째(Y66), 71번째(T71), 72번째(K72), 76번째(S76), 87번째(T87), 91번째(K91), 92번째(S92) 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열 중 61번째(K61) 및 62번째(S62) 아미노산을 포함하는 것일 수 있다.
A56에 높은 친화력으로 결합하는 복수개의 서로 다른 항체들이 보이는 A56과의 결합 특성을 분석한 결과, 공통적으로 A56의 61번째 또는 91번째 위치의 염기성 아미노산(K61, K91)이 결합에 있어 중요한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌는데, 구체적으로 K61 또는 K91이 A56 항체의 파라토프에 위치하는 친핵성 아미노산들과의 사이에서 강력한 수소결합을 형성하고 그러한 결합이 진행됨에 따라 항체의 중쇄와 경쇄가 접혀지면서 shrink folding이 일어나 나머지 항원-항체 결합이 이루어지게 된다. 이와 별도로, K61과 K91은 또한, 바로 옆에 위치한 친핵성 아미노산인 세린(S62, S92)에 영향을 주어 항원-항체 결합에 기여할 수도 있는데, 구체적으로 K61 또는 K91이 바로 옆 잔기인 S62 또는 S92의 히드록실 그룹을 여기시켜 정전기력을 발생시키게 되고 그에 따라 S62 또는 S92이 주도적으로 항체와의 강력한 결합에 기여하기도 하는 것으로 여겨진다.
상기 세포외 항원 결합 도메인은 하기 항원 결합 분자들 중 하나 이상의 항원 결합 분자가 A56 결합에 결합하는 것을 방해함으로써 A56 결합에 대해 경쟁하는 것일 수 있다. 이러한 경쟁적 결합은 A56에 대한 결합 부위(에피토프)를 공유함을 의미한다. 상기 세포외 항원 결합 도메인은 하기 항원 결합 분자들 중 하나 이상의 항원 결합 분자와 A56 결합에 대해 경쟁하는 것일 수 있다:
서열번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 A56 결합 분자(예를 들어, Ab13);
서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 A56 결합 분자(예를 들어, Ab16);
서열번호 324의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 325의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 326의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 327의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 328의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 A56 결합 분자(예를 들어, Ab18);
서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 A56 결합 분자(예를 들어, Ab01);
서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 342의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 343의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 344의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 345의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 A56 결합 분자(예를 들어, Ab19);
서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 항체(예를 들어, Ab03)
서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 123의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 항체(예를 들어, Ab08)
서열번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 241의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 242의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 항체(예를 들어, Ab14)
서열번호 851의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 852의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 853의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 854의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 855의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 856의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 항체(예를 들어, Ab51) 및
서열번호 919의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 920의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 921의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 922의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 923의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 924의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는 항체(예를 들어, Ab55).
상기 "결합에 대해 경쟁한다"는 표준 경쟁 결합 검정에서, 특정 항원으로의 다른 항체 또는 항원-결합 모이어티의 결합을 방해하는 항체 또는 다른 항원-결합 모이어티의 능력을 의미한다. 항체 또는 다른 항원-결합 모이어티가 특정 항원으로의 다른 항체 또는 항원-결합 모이어티의 결합을 방해할 수 있는 능력 또는 정도와, 이에 따라, 그것이 본 발명에 따라 상호 경쟁하는 것으로 지칭될 수 있는 지는 표준 경쟁 결합 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 적절한 검정은 표면 플라스몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있는 비아코어 기술의 사용을 포함한다. 상호-경쟁을 측정하기 위한 다른 검정은 ELISA-기반의 방법을 사용한다. 그들의 상호-경쟁에 기초한 "에피토프 비닝(binning)" 항체를 위한 고효율 과정은 국제 특허 출원 WO 2003/48731호 등에 기재되어 있다.
상기 A56 항체들은 A56 상의 에피토프 서열이 완전히 일치하지 않음에도 불구하고 A56에 대한 결합을 서로 저해하는 것으로 확인되었다. 이는, A56에의 결합은 A56 결합 분자와 A56 사이에 형성되는 특이적인 형태(conformation), 즉 A56의 입체 에피토프가 중요함을 의미한다. 특히, Ab19 항체는 다른 A56 항체들에 비해 A56에 대한 결합을 비교적 덜 저해하였지만 여전히 다른 A56 항체들이 A56에 결합하는 것을 상당히 저해하였는데, Ab19 항체와 A56의 결합을 분석한 결과, A56의 K61 및 S62에서만 강한 항원-항체 결합이 확인되었다. 이는 A56의 K61 및 S62(또는 그와 유사한 정전기적 특성을 제공하는 K91 및 K92)와 같은 아미노산 배열이 A56과의 특이적 결합에 중요하고, 그 외에 추가적인 입체 에피토프가 A56과의 보다 강한 결합에 기여함을 보여준다.
상기 세포외 항원 결합 도메인은 서열번호 1038, 18, 35, 52, 69, 86, 103, 120, 137, 154, 171, 188, 205, 222, 239, 256, 273, 290, 307, 324, 341, 358, 375, 392, 409, 426, 443, 460, 477, 494, 511, 528, 545, 562, 579, 596, 613, 630, 647, 664, 681, 698, 715, 732, 749, 766, 783, 800, 817, 834, 851, 868, 885, 902, 919, 936, 953, 970, 987, 1004, 1021, 1062 및 1063으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR1;
서열번호 2, 19, 36, 53, 70, 87, 104, 121, 138, 155, 172, 189, 206, 223, 240, 257, 274, 291, 308, 325, 342, 359, 376, 393, 410, 427, 444, 461, 478, 495, 512, 529, 546, 563, 580, 597, 614, 631, 648, 665, 682, 699, 716, 733, 750, 767, 784, 801, 818, 835, 852, 869, 886, 903, 920, 937, 954, 971, 988, 1005, 1022 및 1064로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR2;
서열번호 3, 20, 37, 54, 71, 88, 105, 122, 139, 156, 173, 190, 207, 224, 241, 258, 275, 292, 309, 326, 343, 360, 377, 394, 411, 428, 445, 462, 479, 496, 513, 530, 547, 564, 581, 598, 615, 632, 649, 666, 683, 700, 717, 734, 751, 768, 785, 802, 819, 836, 853, 870, 887, 904, 921, 938, 955, 972, 989, 1006, 1023 및 1065로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR3;
서열번호 4, 21, 38, 55, 72, 89, 106, 123, 140, 157, 174, 191, 208, 225, 242, 259, 276, 293, 310, 327, 344, 361, 378, 395, 412, 429, 446, 463, 480, 497, 514, 531, 548, 565, 582, 599, 616, 633, 650, 667, 684, 701, 718, 735, 752, 769, 786, 803, 820, 837, 854, 871, 888, 905, 922, 939, 956, 973, 990, 1007, 1024 및 1066으로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR1;
서열번호 5, 22, 39, 56, 73, 90, 107, 124, 141, 158, 175, 192, 209, 226, 243, 260, 277, 294, 311, 328, 345, 362, 379, 396, 413, 430, 447, 464, 481, 498, 515, 532, 549, 566, 583, 600, 617, 634, 651, 668, 685, 702, 719, 736, 753, 770, 787, 804, 821, 838, 855, 872, 889, 906, 923, 940, 957, 974, 991, 1008, 1025 및 1067로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR2; 및
서열번호 6, 23, 40, 57, 74, 91, 108, 125, 142, 159, 176, 193, 210, 227, 244, 261, 278, 295, 312, 329, 346, 363, 380, 397, 414, 431, 448, 465, 482, 499, 516, 533, 550, 567, 584, 601, 618, 635, 652, 669, 686, 703, 720, 737, 754, 771, 788, 805, 822, 839, 856, 873, 890, 907, 924, 941, 958, 975, 992, 1009, 1026 및 1068로 이루어진 군에서 선택된 경쇄 CDR3을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 서열번호 1, 35, 120, 222, 239, 290, 324, 341, 851, 919, 1062 또는 1063의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1;
서열번호 2, 36, 121, 223, 240, 291, 325, 342, 852, 920 또는 1064의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2;
서열번호 3, 37, 122, 224, 241, 292, 326, 343, 853, 921 또는 1065의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3;
서열번호 4, 38, 123, 225, 242, 293, 327, 344, 854, 922 또는 1066의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1;
서열번호 5, 39, 124, 226, 243, 294, 328, 345, 855, 923 또는 1067의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및
서열번호 6, 40, 125, 227, 244, 295, 329, 346, 856, 924 또는 1068의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "항체"란, 항원과 결합하여 항원의 작용을 방해하거나, 항원을 제거하는 면역단백질을 의미한다. 항체에는 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE의 5종류가 있으며, 각각 중쇄 불변영역 유전자 μ, δ, γ, α, ε로부터 만들어진 중쇄를 포함한다. 항체기술에서는 주로 IgG가 사용되는데 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4의 4종류의 동종(isotype)이 있으며, 각각의 구조 및 기능적 특성은 상이할 수 있다.
상기 IgG는 중쇄(heavy chain, 약 50 kDa) 단백질 2개와 경쇄(light chain, 약 25 kDa) 단백질 2개로 만들어진 Y자 모양의 매우 안정된 구조(분자량, 약 150 kDa)를 형성하고 있다. 항체의 경쇄와 중쇄는 아미노산 서열이 항체들마다 서로 다른 가변영역(variable region)과 아미노산 서열이 같은 불변영역(constant region)으로 나뉘어져 있다. 중쇄 불변영역에는 CH1, H(hinge), CH2, CH3 도메인이 존재한다. 각 도메인은 두 개의 β-시트(sheet)로 구성되어 있고 분자 내 이황화결합(disulfide bond)으로 연결되어 있다. 중쇄와 경쇄의 가변영역 두 개가 합쳐져 항원 결합 부위(antigen binding site)가 형성된다. 상기 부위는 Y자 모양의 두 개의 팔에 각각 한 개씩 존재하는데 이러한 항원과 결합할 수 있는 부분을 Fab(antibody binding fragment)이라 하고, 항원과 결합하지 못하는 부분을 Fc(crystalizable fragment)라고 한다. Fab과 Fc은 유연한 경첩 부위(hinge region)로 연결되어 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "CDR"이란, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역 안에 항체마다 다른 아미노산 서열을 가지는 부위인 초가변영역(hypervariable region)으로서, 항원과 결합하는 부위를 의미한다. 항체의 입체구조를 살펴보면, CDR은 항체의 표면에서 고리(loop) 모양을 하고 있고 고리 아래에는 이를 구조적으로 지지해주는 FR(framework region)이 존재한다. 중쇄와 경쇄에는 각각 세 개씩의 고리구조가 존재하며, 이들 여섯 개의 고리 지역 구조는 서로 합쳐져서 항원과 직접적으로 접촉한다. 상기 여섯 개의 고리 지역 구조의 항원 결합 부위 각각을 편의상 CDR1, CDR2, CDR3, CDR4, CDR5 및 CDR6라고 지칭한다.
또한, 상기 항체 단편은 Fab, scFv, F(ab)2 및 Fv로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 항체 단편은 항원과의 결합 자극을 세포나 보체 등에 전달하는 기능(effector function)을 하는 결정가능 영역(Fc region)을 제외한 항원결합 도메인들을 말하며, 단일 도메인 항체(single domain antibody)나 소형 항체(minibody) 등과 같은 3세대 항체 단편을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항체 단편은 완전한 구조의 IgG에 비하여 크기가 작기 때문에 조직이나 종양으로의 침투율이 좋고, 박테리아에서 생산할 수 있으므로 생산 비용이 적게 드는 장점이 있다. 또한, 상기 항체 단편은 Fc가 없기 때문에 항원과의 결합 자극을 세포나 보체 등에 전달하는 기능을 원하지 않는 경우에 사용한다. 항체 단편은 인체 내에서의 반감기가 짧아 생체 진단용으로 적합하지만, 항체를 이루고 있는 아미노산 중 일부 염기성, 산성 혹은 중성 아미노산을 상호 교체할 경우 그 항체만의 고유한 등전점(isoelectric point, pI)이 바뀔 수 있다. 이러한 항체의 등전점 변화가 항체의 생체 내 독성 부작용을 경감한다거나 수용성을 증가시키는 등의 변화를 유도할 수 있으므로 치료용 항체의 경우 친화도나 구조적 형태를 고려하여 완전한 구조의 IgG를 사용할 수 있다.
상기 항체는 공지의 단일클론 항체 제조기술로 용이하게 제조될 수 있다. 단일클론항체를 제조하는 방법은 면역된 동물로부터 얻은 B 림프구를 사용하여 하이브리도마를 제조함으로써 수행되거나, 파지 디스플레이(phage display) 기술을 이용함으로써 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항체 또는 그의 단편는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)의 일부 구성으로 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 키메라 항원 수용체는 항원 결합 도메인(antigen binding domain), 막관통 도메인(trans membrane domain) 및 세포내 신호전달 도메인를 포함하는데, 상기 항체 또는 이의 단편은 항원 결합 도메인으로 사용될 수 있다.
상기 세포외 항원 결합 도메인은 항원과 결합하는 항체의 부위를 의미한다. 상기 세포외 항원 결합 도메인은 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 항원 결합 단편일 수 있다. 또한, 상기 항원 결합 단편은 항체에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄가 이황화 결합으로 연결되어 하나의 항원 결합 부위를 갖는 단편일 수 있다. 상기 항원 결합 단편은 scFv, Fab 및 Fab'로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는, 상기 항원 결합 단편은 scFv일 수 있다. 즉, 상기 세포외 항원 결합 도메인은 scFv일 수 있다.
상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 229, 297, 331, 8, 및 348로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 90% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 및 서열번호 230, 298, 332, 9, 및 349로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 90% 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 것일 수 있다.
상기 (i) 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 1081 내지 1085 중 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
상기 막관통 도메인(trans membrane domain)은 세포막에 위치하는 단백질의 구조 중에서 항원이 결합하는 도메인과 세포내 신호를 전달하는 도메인을 연결하며 세포막을 관통하고 있는 부위를 의미하며, 상기 세포막에 위치하는 단백질이 세포막에 고정될 수 있도록 한다. 상기 막관통 도메인은 T-세포 수용체, CD3δ, CD3ε, CD3γ, CD3ζ, CD4, CD5, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD27, CD28, CD33, CD37, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD152, CD154, AMN 및 PD-1으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로부터 유래되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 막관통 도메인은 CD8α로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 막관통 도메인은 서열번호 1086로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 또한, 상기 막관통 도메인을 암호화하는 염기서열은 서열번호 1096으로 표시되는 염기서열일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, CD8α로부터 유래된 서열번호 1086로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 막관통 도메인을 사용하였다.
상기 세포내 신호전달 도메인은 세포 표면에 존재하는 항원 수용체(항원 결합 도메인)가 세포외 항원을 인지하면 세포의 활성화, 세포독성 인자 방출, 사이토카인 생산, 증식 등의 반응을 유도하기 위하여 세포 내부로 신호를 전달하는 부위를 의미한다. 또한, 일반적으로, 하나의 항원 수용체(항원 결합 도메인)를 통해 전달되는 신호로는 세포의 활성화에 불충분하므로, 2차 또는 공동 자극 신호가 필요하다. 따라서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인과 2차 신호전달 도메인 및/또는 공동 자극 도메인을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 세포내 신호전달 도메인은 공동 자극 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
상기 공동 자극 도메인은 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, CARD11, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CD54(ICAM), CD83, CD134(OX40), CD137(4-1BB), CD278(ICOS), DAP10, LAT, NKD2C, SLP76, TRIM 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 분자로부터 유래된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 공동 자극 도메인은 CD137(4-1BB)로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 공동 자극 도메인은 서열번호 1087로 이루어진 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 또한, 상기 공동 자극 도메인을 암호화하는 염기서열은 서열번호 1096으로 표시되는 염기서열일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, CD137(4-1BB)로부터 유래된 서열번호 1087로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 공동 자극 도메인을 사용하였다.
상기 1차 신호전달 도메인은 FcRγ, FcR
Figure 112021039128763-pat00001
, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 또는 CD66d으로부터 유래된 것일 수 있다. 특히, T 세포의 경우 CD3의 γ, δ, ε, ζ 사슬을 통해 세포 내에 신호를 전달하며, CAR-T 세포(Chimeric antigen receptor T cell)를 제작하는 경우, 1차 신호전달 도메인으로 CD3의 γ, δ, ε, ζ 사슬을 이용할 수 있다. 구체적으로, 상기 1차 신호전달 도메인은 CD3ζ로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 1차 신호전달 도메인은 서열번호 1088로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 또한, 상기 1차 신호전달 도메인을 암호화하는 염기서열은 서열번호 1097로 표시되는 염기서열일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, CD3ζ로부터 유래된 서열번호 1088로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 1차 신호전달 도메인을 사용하였다.
상기 면역세포는 T 세포, 자연살해세포, 세포독성 T 림프구(CTL), 조절 T 세포, 대식세포, 인간 배아 줄기 세포, 림프구 선조 세포, T 세포-전구 세포 및 림프구 세포가 이로부터 분화될 수 있는 다능성 줄기 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 면역세포는 T 세포, 자연살해세포 또는 대식세포일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 면역세포로 T 세포를 사용하였다.
상기 유전적으로 조작된 면역세포는 항암바이러스와 함께 투여되어 암세포의 부하를 감소시키는데 사용되는 것일 수 있다. 암세포의 부하는 암세포의 무게, 부피 또는 개수를 의미할 수 있다. 항암바이러스에 감염되었음에도 잔존하는 암세포는 세포 표면에 A56 단백질을 발현하고 있으므로, 그러한 A56에 특이적으로 결합하는 유전적으로 조작된 면역세포는 2차 항암치료를 위한 표적화 또는 치료가 가능하다. 상기 유전적으로 조작된 면역세포는 항암바이러스보다 먼저, 동시에, 또는 나중에 투여될 수 있다.
상기 항암바이러스는 백시니아 바이러스(vaccinia virus)일 수 있다. 상기 백시니아 바이러스는 웨스턴 리저브(Western Reserve, WR), NYVAC(New York Vaccinia Virus), Wyeth(The New York City Board of Health; NYCBOH), LC16m8, 리스터(Lister), 코펜하겐(Copenhagen), 티안탄(Tian Tan), USSR, 타쉬켄트(TashKent), 에반스(Evans), IHD-J(International Health Division-J) 또는 IHD-W(International Health Division-White) 백시니아 바이러스 주(strain)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항암바이러스는 티미딘 키나아제(Thymidine kinase, TK) 유전자를 결손시킨 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 항암바이러스는 티미딘 키나아제 유전자를 결손시킨 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "TK(thymidine kinase)"란, 티미딘 키나아제로 불리며, 뉴클레오티드의 생합성에 관여하는 효소를 의미한다. 상기 TK는 세포 및 바이러스의 뉴클레오티드의 생합성에 모두 쓰이는 효소이다. 이때, 세포의 경우 정상세포는 더 이상 분열하지 않아 TK가 존재하지 않으며, 모근세포처럼 빠르게 분열하는 세포라 하더라도 TK의 양이 바이러스가 이용할 만큼 충분하지 않다. 이러한 점을 이용해 바이러스에서 TK 유전자를 결손 시킴으로써 바이러스가 암세포의 TK가 존재하는 경우에만 증식할 수 있게 함으로써, 암세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있다.
상기 항암바이러스는 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 것일 수 있다. A56 단백질 또는 이의 단편은 상술한 바와 동일하다. 상기 A56 단백질은 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체일 수 있다. 상기 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산은 야생형 A56 단백질 또는 A56 단백질의 변이체를 코딩하는 핵산일 수 있다. 상기 항암바이러스는 히드록시유레아와 동시에, 순차적으로 또는 역순으로 병용 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "병용"이라는 표현은 달리 표시되지 않는 한, 해당 요법/약제들이 임의의 순서로 시차를 두고 투여되거나, 동시에 투여되는 것을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 암세포의 세포 표면에 노출된 A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
상기 (i) 내지 (iii)은 유전적으로 조작된 면역세포에서 기재된 설명을 참조한다. 상기 키메라 항원 수용체는 서열번호 1081 내지 1085 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 항원 결합 도메인(anti-UTTA scFv), CD8 막관통 도메인(H+TM) 및 세포내 신호전달 도메인(4-1BB 및 CD3Z)를 포함하도록 설계하였으며, 항원 결합 도메인에 따라, "Ab13 CAR-T", "Ab16 CAR-T", "Ab18 CAR-T", "Ab01 CAR-T", "Ab19 CAR-T"로 명명하였다. 상기 항원 결합 도메인을 암호화하는 서열은 서열번호 1090 내지 서열번호 1094 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 염기서열을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 상기 키메라 항원 수용체는 상술한 바와 동일하다.
상기 폴리뉴클레오타이드는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA) 및 DNA/RNA 혼성체를 의미한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥이고 재조합, 합성이거나, 또는 단리될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 전-전령 RNA(전-mRNA), 전령 RNA(mRNA), RNA, 게놈 RNA(gRNA), 플러스 가닥 RNA(RNA(+)), 마이너스 가닥 RNA(RNA(-)), 합성 RNA, 합성 mRNA, 게놈 DNA(gDNA), PCR 증폭된 DNA, 상보성 DNA(cDNA), 합성 DNA 또는 재조합 DNA를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
상기 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1090 내지 서열번호 1094 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 염기서열로 이루어진 것일 수 있다. 또한, 상기 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 1090 내지 서열번호 1094 중 선택되는 어느 하나로 표시되는 아미노산을 포함하는 키메라 항원 수용체를 암호화할 수 있는 한, 서열번호 1090 내지 서열번호 1094 중 선택되는 어느 하나의 염기서열과 약 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상의 상동성을 가지는 것일 수 있다.
상기 폴리뉴클레오타이드는 코돈-최적화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "코돈-최적화된"란, 폴리펩타이드의 발현, 안정성 및/또는 활성을 증가시키기 위해 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 내 코돈을 치환하는 것을 의미한다. 코돈 최적화에 영향을 미치는 인자는 (i) 둘 이상의 유기체 사이의 코돈 편향의 변형 또는 유전자 또는 합성으로 작제된 편향 표, (ii) 유기체, 유전자 또는 유전자 세트 내에서 코돈 편향 정도의 변형, (iii) 맥락을 포함하는 코돈의 체계적 변형, (iv) 그들의 탈암호 tRNA에 따른 코돈의 변형, (v) 전반적으로 또는 삼중 중 하나의 위치에서 GC%에 따른 코돈의 변형, (vi) 기준 서열, 예를 들어 천연 유래 서열과의 유사성 정도의 변형, (vii) 코돈 빈도 컷오프에서의 변형, (viii) DNA 서열로부터 전사된 mRNA의 구조적 특성, (ix) 코돈 치환 세트의 설계에 기반한 DNA 서열의 기능에 관한 사전 지식, (x) 각각의 아미노산에 대한 코돈 세트의 체계적 변형, 및/또는 (xi) 비논리적 번역 개시 부위의 단리된 제거를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 이때, 상기 폴리뉴클레오타이드는 상술한 바와 동일하다
상기 폴리뉴클레오타이드는 당업계에 공지되고 이용가능한 임의의 다양한 확립된 기법을 이용하여 제조되거나, 조작되고, 발현되어 전달될 수 있다. 목적으로 하는 융합단백질을 발현시키기 위해, 융합단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 적절한 벡터 내로 삽입될 수 있다.
상기 벡터는 당 분야에 공지된 벡터를 다양하게 사용할 수 있고, 상기 항원 수용체를 생산하고자 하는 숙주세포의 종류에 따라 프로모터(promoter), 종결자(terminator), 인핸서(enhancer) 등과 같은 발현조절 서열, 막 표적화 또는 분비를 위한 서열 등을 적절히 선택하고 목적에 따라 다양하게 조합할 수 있다. 본 발명의 벡터는 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터, 박테리오 파아지 벡터 및 바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 벡터는 프로모터, 오퍼레이터, 개시코돈, 종결코돈, 폴리아데닐화 시그널 및 인핸서 같은 발현 조절 엘리먼트 외에도 막 표적화 또는 분비를 위한 시그널 서열 또는 리더 서열을 포함하며 목적에 따라 다양하게 제조될 수 있다.
바람직하게는, 상기 벡터는 바이러스 벡터일 수 있으며, 상기 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종바이러스 및 파보바이러스로부터 유래된 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, 렌티 바이러스 벡터를 이용하였다.
상기 벡터는 항원 결합 도메인의 세포막 바깥쪽에 노출시키기 위해 신호 펩타이드를 암호화하는 서열을 더 포함할 수 있으며, 이때, 상기 신호 펩타이드를 암호화하는 서열은 항원 결합 도메인을 암호화하는 서열 앞에 삽입될 수 있다. 상기 신호 펩타이드는 서열번호 1080으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으며, 이를 암호화하는 염기서열은 서열번호 1089로 표시되는 염기서열일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 벡터가 도입된 유전적으로 조작된 면역세포를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 벡터를 면역세포에 도입하는 단계를 포함하는 유전적으로 조작된 면역세포를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 벡터 및 면역세포는 상술한 바와 동일하다.
상기 벡터를 면역세포 내로 도입하는 방법은 당해 분야에서 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 예를 들면, 일시적 형질감염(transient transfection), 미세주사, 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질감염(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질감염(DEAE Dextran-mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질감염(polybrene-mediated transfection), 전기침공법(electroporation), 유전자 총(gene gun) 또는 세포 내로 핵산을 유입시키기 위한 다른 공지의 방법에 의해 세포 내로 도입할 수 있다(Wu et al., J. Bio. Chem., 267:963-967, 1992; Wu and Wu, J. Bio. Chem., 263:14621-14624, 1988). 하지만, 이에 제한하는 것은 아니다.
형질도입된 또는 형질감염된 면역세포는 벡터 도입 후, 탈체(ex vivo)에서 증식된다. 일 구체예에서, 형질감염된 면역세포는 증식하도록 최소한 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일 동안 배양될 수 있으며, 바람직하게는 12일 내지 14일 동안 배양될 수 있다.
상기 면역세포에서 벡터가 잘 도입되었는지 확인하는 방법은 예로서, 당업자에게 널리 공지된 분자 생물학적 검정, 예를 들면, 서던 및 노던 블로팅, RT-PCR 및 PCR; 생화학적 검정, 예를 들면, 예로서 면역학적 방법(가령, ELISAs 및 웨스턴 블롯)에 의한 특정 펩티드의 존재 또는 부재의 검출을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물의 투여량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 포함된 유효성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 당업계에 공지된 다양한 방법으로 개체에 투여될 수 있다. 상기 투여 경로는 투여 방법, 체액의 부피, 점성도 등을 고려하여 통상의 기술자가 적절히 선택할 수 있다.
상기 암은 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포를 투여하는 단계를 포함하는 암세포의 부하를 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 개체는 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 인간이 아닌 동물일 수 있다. 상기 "인간이 아닌 동물"이라는 용어는 모든 척추동물로서, 인간이 아닌 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 포유동물 및 비(非) 포유동물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 개체는 상기 항암바이러스를 투여하여 질환이 경감, 억제 또는 치료될 수 있는 상태이거나 암 질환을 앓고 있는 개체를 의미한다.
상기 유전적으로 조작된 면역세포의 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기 유전적으로 조작된 면역세포는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 종양 내(intratumoral), 복강내(intraperitoneal), 피하(sub-cutaneous), 피내(intra-dermal), 림프절내(intra-nodal) 및 정맥 내(intra-venous) 등에 적당한 방법에 의해서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 종양 내 투여, 복강 투여 또는 정맥 투여 일 수 있다.
상기 유전적으로 조작된 면역세포의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 유전적으로 조작된 면역세포는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 상기 유전적으로 조작된 면역세포는 주사제 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 유전적으로 조작된 면역세포 및 항암바이러스를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다. 상기 키트는 히드록시유레아를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면은, i) 항암바이러스; 및 ii) 상기 중 어느 한 항의 유전적으로 조작된 면역세포를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이때, 유전적으로 조작된 면역세포 및 항암바이러스는 상술한 바와 동일하다.
상기 항암바이러스의 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 환자에게 1×105 내지 1×1018의 바이러스 입자(virus particle), 감염능을 가지는 바이러스 단위(TCID50) 또는 플라크 형성 단위(pfu)의 항암바이러스를 투여할 수 있다. 구체적으로는, 1×105, 2×105, 5×105, 1×106, 2×106, 5×106, 1×107, 2×107, 5×107, 1×108, 2×108, 5×108, 1×109, 2×109, 5×109, 1×1010, 5×1010, 1×1011, 5×1011, 1×1012, 1×1013, 1×1014, 1×1015, 1×1016, 1×1017 또는 그 이상의 바이러스 입자, 감염능을 가지는 바이러스 단위 또는 플라크 형성 단위의 항암바이러스를 투여하는 것으로써, 상기 사이에 다양한 수 및 범위를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항암바이러스는 1×105 내지 1×1010 pfu 용량으로 투여될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 항암바이러스는 1×105 이상, 1×109 pfu 미만의 용량으로 투여될 수 있다.
상기 항암바이러스는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 종양 내(intratumoral), 복강내(intraperitoneal), 피하(sub-cutaneous), 피내(intra-dermal), 림프절내(intra-nodal) 및 정맥 내(intra-venous) 등에 적당한 방법에 의해서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 종양 내 투여, 복강 투여 또는 정맥 투여 일 수 있다.
상기 항암바이러스의 투여경로, 투여량 및 투여횟수는 환자의 상태 및 부작용의 유무에 따라 다양한 방법 및 양으로 대상에게 투여될 수 있고, 최적의 투여방법, 투여량 및 투여횟수는 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있다. 또한, 상기 항암바이러스는 치료하고자 하는 질환에 대하여 치료효과가 공지된 다른 약물 또는 생리학적 활성물질과 병용하여 투여되거나, 다른 약물과의 조합 제제 형태로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 상기 항암바이러스는 주사제 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암을 예방 또는 치료하기 위한 상기 유전적으로 조작된 면역세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 유전적으로 조작된 면역세포의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
I. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 제조 및 종양 세포 표면에서의 발현 확인
제조예 1.1. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터 제조
야생형 A56 단백질 및 이의 단편을 코딩하는 플라스미드 제작을 위해 특정영역(signal, IgV-like, tandem repeat, stalk, transmembrane domain, cytoplasmic tail)을 제거하기 위한 프라이머를 제작하고 GFP와 겹쳐주는 영역을 형성시켜 중복 PCR을 진행하였다.
제조예 1.2. A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스 생산
A56 단백질을 포함하는 항암 백시니아 바이러스를 생산하기 위하여, HeLaS3(ATCC) 세포주를 6-웰 플레이트에 4×105 세포/웰 조건 및 10% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지 상태로 준비하였다. Wyeth 종 및 Western Reserve 종의 야생형 백시니아 바이러스 0.05 MOI를 각각 처리하고, 2시간 후, 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체한 후 리포터 유전자 및 삽입 유전자 벡터를 Xfect reagent buffer를 이용하여 형질주입하였다. 4시간 배양 후, 세포를 2% 우태아 혈청이 포함된 EMEM 배지로 교체한 후 72시간 추가 배양하였다. 최종적으로, 감염된 세포를 회수한 다음 동결 및 해동을 3회 반복과 초음파분쇄로 세포를 용해시키고, 수크로스 쿠션법(sucrose cushion method)으로 분리된 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스(OTS-412, WOTS-418)를 확보하였다.
참고예 1. 백시니아 바이러스의 종에 따른 A56 단백질 서열 비교
ATCC(American Type Culture Collection)에서 입수한 야생형 백시니아 바이러스(NYC Department of Health strain, VR-1536)에서 TK 부위를 결실시킨 Wyeth 종의 OTS-412 및 Western Reserve 종의 WOTS-418의 A56 단백질을 마크로젠사에 유전자 시퀀싱을 의뢰하여 서열을 분석하였다. OTS-412 및 WOTS-418의 A56 단백질에 대한 각각의 서열을 NCBI Blast 및 Uniprot를 통해 정렬(alignment)한 결과, 100% 일치하는 서열은 찾지 못하였으며, 특히 245번째 내지 250번째 아미노산이 결실되어 있는 것을 확인하였다. 서열 상동성이 높은 4종과 비교하였다.
실험예 1. 암세포 표면에서의 A56 단백질 발현
제조예 1.2에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스를 인간 폐암 세포주(A549), 인간 대장암 세포주(HCT-116) 또는 인간 흑색종 세포주(SK-MEL-5)에 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, A549(lung carcinoma, ATCC, 미국), HCT-116(colorectal carcinoma, 한국세포주은행) 세포주, SK-MEL-5(human melanoma, 한국세포주은행)세포주를 12-웰-플레이트 내의 커버글라스 상에 각 웰당 3.5×104 세포수가 되도록 접종하였다. 그 후, 0.1 MOI의 항암 백시니아 바이러스로 감염시킨 후, 37℃ O2 조건에서 30시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 각각의 세포주들을 수확한 후, 4%(v/v) PFA(paraformaldehyde), 1%(v/v) BSA, 1:500 비율로 희석시킨 항-A56 1차 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online) 및 1:200 비율로 희석시킨 2차 항체(Alexa 594, Cat no. A21205, Invitrogen)를 처리하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각각의 세포주 샘플을 올려놓고 공초점현미경(Olympus, FV1000)을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암 백시니아 바이러스로 감염시킨 A549 및 HCT-116 세포주의 세포 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인하였다(도 1 및 도 2).
실험예 2. 마우스의 종양 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인 I
제조예 1.2에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스를 암을 유발시킨 마우스 모델에 복강내 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, BALB/c 누드 마우스에 6.3×106 세포수의 HCT-116 대장암 세포주(한국세포주은행, KCLB)를 피하 이식하여 암을 유발하였다. 종양의 평균 부피가 150 ㎜3 내지 200 ㎜3이 되었을 때, 제조예 1.2에서 제조한 2×107 pfu 용량의 항암 백시니아 바이러스를 복강 내 투여하였다. 그 후, 4일째에 마우스를 희생하여 종양 조직과 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직을 수집하였다.
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암 백시니아 바이러스를 투여한 마우스의 종양 조직의 표면에서 A56 단백질의 발현을 확인하였다. 반면, 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직에서는 A56 단백질이 발현되지 않는 것을 확인하였다(도 3). 이를 통해, 항암 백시니아 바이러스를 투여한 후 종양조직 표면에 발현된 A56 단백질을 타겟으로 하는 결합분자를 제작하여 항암면역치료제로 활용할 수 있음을 확인하였다.
실험예 3. 토끼의 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인
제조예 1.2에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스를 정상 토끼에 정맥 내로 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인함으로써 독성 위험을 분석하였다..
구체적으로, 뉴질랜드 토끼에 제조예 1.2에서 제조한 1×108 pfu 또는 1×109 pfu 용량의 항암 백시니아 바이러스를 혈관 내로 투여하였다. 그 후, 3주차 또는 8주차에 토끼를 희생하여 뇌, 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직을 수집하였다.
상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 항암 백시니아 바이러스를 투여한 토끼의 심장, 폐, 근육, 신장, 간 및 비장 조직에서는 A56 단백질이 발현되지 않는 것을 확인하였다.
한편, 항암 백시니아 바이러스를 투여한 토끼의 뇌 조직에서 형광 반응이 검출되었다. 검출된 형광 반응이 항-A56 항체의 비특이적인 반응인지를 확인하기 위해, 항암 백시니아 바이러스를 투여하지 않은 정상 토끼의 뇌 조직을 상기와 동일한 방법으로 면역형광염색한 후 형광현미경을 이용하여 형광 반응을 확인하였다.
그 결과, 항암 백시니아 바이러스를 투여하지 않은 토끼의 뇌 조직에서도 형광 반응이 검출되었으며, 이를 통해 비특이적인 반응인 것을 확인하였다(도 4).
또한, 항암 백시니아 바이러스를 투여하지 않은 정상 인간의 뇌 조직(양산부산대학교병원)을 상기와 동일한 방법으로 면역형광염색한 후 형광현미경을 이용하여 형광 반응이 미약하게 검출되었으나, 항체의 경우 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 통과하지 않으므로, 뇌실 내 직접 투여하지 않는 이상, 항-A56 항체의 비특이적인 반응이 일어나지 않을 것으로 판단된다.
실험예 4. 마우스의 종양 조직 표면에서의 A56 단백질 발현 확인 II
제조예 1.2에서 제조한 A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 핵산을 포함하는 항암 백시니아 바이러스와 히드록시유레아를 암을 유발시킨 마우스 모델에 병용 투여하여 조직 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, BALB/c 누드 마우스에 6.3×106 세포수의 Renca 암세포주(한국세포주은행)를 피하 이식하여 암을 유발하였다. 종양의 평균 부피가 150 ㎜3 내지 200 ㎜3이 되었을 때, 제조예 1.2에서 제조한 2×107 pfu 용량의 항암 백시니아 바이러스를 종양 내 투여하였으며, 히드록시유레아는 30 ㎎/㎏ 용량으로 투여하였다.
상기 제작한 마우스 신장암세포 식립 마우스를 3개 그룹(n=4)으로 분류하였다. 식염수를 종양 내 투여받는 그룹을 대조군으로 설정하였으며, 항암 백시니아 바이러스(1×107 pfu)만 투여받는 그룹 및 항암 백시니아 바이러스(1×107 pfu)와 히드록시유레아(30 ㎎/㎏)를 병용투여받는 그룹을 실험군으로 설정하였다. 항암 백시니아 바이러스는 0일째 및 14일째에 종양 내 2회 투여하였고, 히드록시유레아는 항암 백시니아 바이러스 투여 1일 전부터 투여 후 21일까지 항암 백시니아 바이러스를 투여하는 날을 제외하고 6회/주 복강 내 투여하였다.
1차 항암 백시니아 바이러스 투여 후, 7일, 10일 및 14일째에 마우스를 희생시켜 종양 조직을 수집하였으며, 2차 항암 백시니아 바이러스 투여 후 21일, 24일 및 28일째에 마우스를 희생시켜 종양 조직을 수집하였다. 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 A56 단백질에 대한 면역형광염색을 수행하였다. DAPI 염색을 한 후, 슬라이드 글라스에 각 조직 샘플을 올려 놓고 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 1차 항암 백시니아 바이러스를 투여한 후 7일, 10일, 14일째까지 항암 백시니아 바이러스만을 투여한 그룹 및 항암 백시니아 바이러스와 히드록시유레아를 병용투여 받은 그룹의 마우스 종양 표면에 A56 단백질이 뚜렷하게 발현되고 있는 것을 확인하였다(도 5 및 도 6).
또한, 1차 항암 백시니아 바이러스 투여하고 14일째 되는 날에 2차 항암 백시니아 바이러스를 투여한 후, 그로부터 7일, 10일, 14일째까지 A56 단백질이 종양 표면에 발현되는 것을 확인하였다(도 7 및 도 8). 특히, 24일(D10)째 죽어있는 세포와 살아있는 세포 모두 A56 단백질이 발현되어 있는 것이 확인되었다.
실험예 5. 세포 표면에서의 A56 단백질 또는 이의 단편 발현
A56 단백질 또는 이의 단편을 코딩하는 플라스미드를 HeLa 세포주에 처리하여 세포 내 혹은 표면에 A56 단백질이 발현되었는지를 확인하였다.
구체적으로, HeLa(cervical cancer cell, ATCC, 미국) 세포주를 12-웰-플레이트 내의 커버글라스 상에 각 웰당 3.5×104 세포수가 되도록 시딩하였다. 그 후, Xfect reaction buffer와 Xfect polymer와 혼합하여 희석된 A56 단편 플라스미드를 HeLa 세포주와 함께, 37℃ O2 조건에서 30시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 각각의 세포주들을 수확한 후, 4%(v/v) PFA(paraformaldehyde), 1%(v/v) BSA, 1:500 비율로 희석시킨 항-A56 항체(Cat no. ABIN1606294, Antibodies-Online) 및 1:200 비율로 희석시킨 2차 항체(Alexa 594, Cat no. A21205, Invitrogen)를 처리하였다. DAPI로 핵을 염색을 하였으며, 형광염료를 사용하여 골지체를 염색하였다. 그 후, 슬라이드 글라스에 세포주 샘플을 올려놓고 공초점현미경(Olympus, FV1000)을 이용하여 관찰하였다. 그 결과를 도 9, 도 10 및 표 1에 나타내었다.
Nucleus Golgi Apparatus ER Cytosol(broad) Plasma Membrane
A56-G --- + + + +++
A56-121 --- ++ + + +
A56-17 --- --- +++ --- ---
A56-121S + + + ---
A56-170 --- --- + ++ ---
A56-240 --- --- ++ + ---
A56-276 --- --- ++ + ---
BNX A56-LTC --- + ++ + ---
야생형 A56 (A56-G)과 A56의 6개의 영역이 일부 절단된 단편을 세포 표면에 발현시킨 결과, 야생형 A56 (A56-G)과 IgV 유사 도메인(IgV-like domain)이 절단된 A56-121만이 세포 표면에 도달하여 발현되는 것을 확인하였다. IgV 유사 도메인을 제외한 A56 변이체에서 시그널 펩타이드(signal peptides), 막통과 도메인(transmembrane domain), 스토크 영역(Stalk region), 텐덤 반복(Tandem repeats) 영역이 각각 또는 함께 절단된 변이체의 경우 세포막(plasma membrane)에 발현되지 않음을 확인하였다. 또한, IgV 유사 도메인이 포함된 상태에서 막통과 도메인만 포함된 변이체의 경우도 세포막에 발현되지 않는 것을 확인하였다. 즉, IgV 유사 도메인을 제외한 5개의 영역이 포함하는 변이체가 세포막에서 발현되는 것을 확인하였다.
II. A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 제조
제조예 2. A56 단백질 정제 및 생산
벡터 DNA(N293F-A56-C-HIS)를 증폭하고 HEK293F 세포에 도입하여 과발현시킨 후, 친화크로마토그래피(Ni-NTA)로 1차 정제한 후, 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)로 2차 정제를 수행하고, 최종적으로 A56-C-HIS 단백질을 생산하였다(도 11).
제조예 3. A56 단백질 또는 이의 단편에 결합하는 항체 제조 I
A56 단백질, 이의 변이체 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항-A56 항체를 Ybiologics사에 의뢰하여 파지 라이브러리 기법을 통해 61종의 항체를 제조 및 CDR 분석하였다. A56 항원을 코팅한 튜브에 파지 라이브러리를 넣어주어 결합하는 힛(hit)을 찾는 바이오패닝을 실시하였다. 평균 3번에 걸쳐 세척을 하여 특이적 결합을 이루어지는 파지를 선별하였다. 3번의 패닝 과정을 거친 후, 친화력(affinity)을 테스트하고 높은 친화력을 보이는 콜로니를 소량 피킹하여 실제 항원에 대한 친화력이 나타나는지 확인하였다. 상대적으로 힛이 많이 나오는 세트를 골라 자동화 시스템을 이용해 피킹을 하고 힛을 선별하였다.
이와 같이 생산한 항-A56 항체와 A56 단백질 간의 친화도를 측정한 결과를 도 12 내지 도 17에 나타내었다. 또한, 도 18a 내지 도 18c에 항-A56 항체의 생산량을 나타내었다. 또한, 도 19 내지 도 35에는 생산된 항-A56 항체를 SDS-PAGE를 통해 확인한 결과를 나타내었다.
실험예 6. 항-A56 항체의 친화도 측정
Immuno-tube의 각 웰마다 A56 단백질을 코팅시켜준 후, 블로킹(blocking) 과정을 수행하였다.　블로킹 과정 후에 각 웰마다 100 nM부터 three-fold serial dilution을 거친 항체를 상온에서 소정의 시간 동안 반응을 시켜주었다. 그 후, PBS로 3회 세척한 후, 2차 항체도 상온에서 소정의 시간 동안 처리한 후에 농도 별로 A56 단백질과 항-A56 항체의 친화도를 측정하였다.
실험예 7. 백시니아 바이러스 종에 따른 A56 단백질의 아미노산 서열 상동성 비교
백시니아 바이러스 코펜하겐(Copenhagen), Ankara, 웨스턴 리저브(Western Reserve, WR), IHD-J(International Health Division-J), 티안탄(Tian Tan) 및 Wyeth(The New York City Board of Health; NYCBOH)의 바이러스 종별 A56 단백질의 아미노산 서열 상동성을 비교한 결과, 도 36에 나타난 바와 같이, 모든 종의 A56 단백질의 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째까지 동일한 것을 확인하였다.
III. A56 단백질의 입체 에피토프 확인
실시예 1. A56 단백질의 선형 및 입체구조 에피토프 구별
A56 단백질에 결합하는 항-A56 항체 10종(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)에 대하여 선형 에피토프와 입체구조 에피토프 구분을 위해 웨스턴블랏 분석을 수행하였다. 상기 10종의 항-A56 항체는 휴먼파아지(human phage) 라이브러리에서 A56 단백질에 특이적으로 결합하면서 대표성 있는 항체로 선별된 61종의 항체 중 결합력(binding affinity) 기준으로 상위 10종을 선별한 것이다(도 37).
구체적으로, HeLa 세포주에 OTS-412를 감염시키고 24시간 후 HeLa 세포를 수집하여 용해시켜 총 단백질 추출하였다. 상기 단백질을 변성(denature)과정을 거친 후 SDS-PAGE 겔에 로딩하여 전기영동하였다. 전기영동 후 PVDF(Polyvinylidene difluoride) 막으로 이동시켜 1차 항체인 10종의 항-A56 항체를 각각 반응시키고 난 후, PBST(PBS, 동인바이오텍, Tween 20, Sigma)로 세척하였다. 그 후, 2차 항체(Goat Anti-human IgG Fc cross-absorbed, HRP(Abcam, Cat no. ab98624)와 반응시켰다. 다시 PBST로 세척한 후, 발광 시약(ECL, Amersham Biosciences)을 처리하고, 이미징 시스팀(chemiluminescent imaging system)을 이용하여 확인하였다. 이때, 재조합한 A56 단백질(A56-C-His, 1.56 mg/㎖)과 상업용 항-A56 항체(Immune Technology Corp., Cat no. IT-012-006M1)를 양성대조군으로 사용하였다.
그 결과, 먼저, 도 38에 나타난 바와 같이, 양성대조군에서 A56 단백질의 분자량이 85kD 내지 100kD의 밴드를 갖는 것으로 나타난 반면, 상기 10종의 항-A56 항체들은 대부분 양성대조군보다 밴드의 크기나 강도가 약하게 나타났다(도 39). 특히, Ab03, Ab08, Ab13, Ab19, Ab51, Ab55 및 Ab16에서는 밴드의 크기가 다수의 약한 밴드가 관찰되거나 어떠한 밴드도 나타나지 않는 것으로 나타났다. 밴드가 나타나지 않거나 밴드의 크기와 강도가 강하지 않은 것은 에피토프가 입체적으로 형성되어 있음을 의미한다.
나아가, 상기 7종의 항-A56 항체에 대한 에피토프 매핑을 위해, Ab18, Ab13, 및 Ab16를 우선적으로 매핑하였으며, 그 후 추가로 결합력이 높은 2종의 항체(Ab01 및 Ab19)에 대한 에피토프를 규명하였다.
실시예 2. A56 단백질과 anti-A56 항체의 원형(intact) 단백질 분석 및 결합 복합체(complex)의 특성 분석
에피토프 매핑에 앞서, 각각의 샘플(A56-C-His, 3종의 항체 Ab13, Ab16, Ab18)과 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab13, A56-C-His/Ab16, A56-C-His/Ab18)의 특성 분석을 통해 샘플의 무결성과 결합 복합체의 응집 정도를 분석하였다.
구체적으로, 대조군의 원형 질량 분석을 위해 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab13, Ab16, Ab18)를 5 ㎕씩 혼합한 후, 10 ㎕에서 1 ㎕의 혼합물을 1:1 비율의 아세토니트릴/물(acetonitrile/water)과 0.1%의 TFA(K200 MALDI Kit)에 re-crystallized sinapinic acid matrix(10 ㎎/㎖)에 섞고 MALDI 플레이트(SCOUT 384)에 위치시켜 상온에서 결정화 시켰다. 그 후, MALDI-MS(mass spectrometer)로 3회에 걸쳐 분자량을 측정하였다.
이때, 복합체(A56-C-His/항-A56 항체)의 질량 분석은 MALDI-TOF MS 분석(Cross-linking High-Mass Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry, Autoflex II MALDI ToF mass spectrometer, Bruker)법으로 수행하였다. 상기 원형 질량 분석에 사용하고 남은 9 ㎕의 항원-항체 결합 복합체를 1 ㎕의 교차 결합 시약(K200 Stabilizer, 2 ㎎/㎖)과 혼합하여 상온에서 180분 반응시킨 후, 표준 질소(standard nitrogen) 레이저를 사용하여 MALDI ToF MS 분석을 진행하였다(MS: Linear and Positive mode, Ion Source 1:20 KV, 2:17 kV, Lens: 12kV, Pulse Ion Extraction: 400ns; HM4: Gain Voltage: 3.14kV, Acceleration Voltage: 20kV).
그 결과, 교차 결합으로 확인한 샘플에서 대조군의 피크 값과 거의 유사한 분자량이 검출되었으며(표 2), 어떠한 비공유 복합체도 탐지되지 않았으므로 분석에 사용될 샘플의 상태가 응집되거나 손상되지 않았음을 확인하였다.
A56-C-His Ab13 Ab16 Ab18 Ab01 Ab19
Control 60.627 147.872 149.841 151.684 149.102 151.192
Cross-Link 62.921 153.432 154.374 157.272 155.922 154.921
나아가, 항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab13, A56-C-His/Ab16, A56-C-His/Ab18, A56-C-His/Ab01, A56-C-His/Ab19)를 비공유 단백질 복합체 교차 결합 전용 시약을 처리하여 안정화시킨 후 High-Mass MALDI 분석한 결과, 두 종류의 피크가 관찰되었으며, 이러한 데이터를 complex tracker 소프트웨어로 평가함으로써 A56·Ab, 2A56·Ab 복합체의 존재를 확인하였다(도 40 내지 도 44). 또한, 하기 표 3에 각각의 샘플과 복합체의 분자량을 나타내었다.
Ab13 Ab16 Ab18
Control A56-C-His
Ab13		 67.058
147.594		 A56-C-His
Ab16		 56.010
149.219		 A56-C-His
Ab18		 57.924
151.312
Cross-Link [A56-C-His·b13][2A56-C-His·b13] 222.042
285.676		 [A56-C-His·b16]
[2A56-C-His·b16]		 222.876
282.933		 [A56-C-His·b18]
[2A56-C-His·b18]		 225.532
286.974
Complex Tracker [A56-C-His·b13]
[2A56-C-His·b13]		 217.748
280.152		 [A56-C-His·b16]
[2A56-C-His·b16]		 218.682
277.609		 [A56-C-His·b18]
[2A56-C-His·b18]		 217.988
277.374
Control Ab01 Ab19
Cross-Link A56-C-His
Ab01		 66.493
146.919		 A56-C-His
Ab19		 68.380
149.382
Complex Tracker [A56-C-His·b01][2A56-C-His·b01] 221.722
283.925		 [A56-C-His·b19]
 228.468
[A56-C-His·b01][2A56-C-His·b01] 211.179
270.424		 [A56-C-His·b19] 217.765
실시예 3. 항-A56 항체 5종에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑(Epitope Mapping)
하기 실시예 3.2 내지 실시예 3.7 및 해당 실시예에 언급된 도면들에 표시된 A56의 아미노산 서열의 넘버링은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
실시예 3.1. A56 단백질의 서열 분석
A56 단백질의 에피토프 매핑을 위해 먼저 A56 단백질의 서열을 확인하였다. 5종의 단백질 분해효소(트립신, 키모트립신, ASP-N, 엘라스테아제, 서모리신)를 처리하여 펩타이드로 단편화 시킨 후, 분해된 펩타이드를 LTQ-Orbitrap MS(mass spectrometry)를 이용하여 질량 지문(mass fingerprint) 정보를 얻어서 기존의 A56 단백질의 서열정보와 일치하는지 여부를 비교 분석하였다.
그 결과, 도 45에 나타난 바와 같이, 트립신으로 분해한 A56 단백질의 아미노산 단편의 서열 커버리지는 38.76%, 키모트립신으로 분해한 A56 단백질의 아미노산 단편의 서열 커버리지는 66.28%, ASP-N으로 분해한 A56 단백질의 아미노산 단편의 서열 커버리지는 43.80%, 엘라스테아제로 분해한 A56 단백질의 아미노산 단편의 서열 커버리지는 94.57%, 서모리신으로 분해한 A56 단백질의 아미노산 단편의 서열 커버리지는 83.33%로 확인되었고, 5종의 단백질 분해효소로 확인한 서열을 종합하면 기존의 A56 단백질의 서열정보와 99.61% 일치하는 것으로 확인되었다.
실시예 3.2. 항-A56 항체(Ab13)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑
항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab13)의 샘플을 중수소화(deuterated) 교차 결합과 다양한 단백질 분해효소를 함께 처리하여 알킬화(alkylation) 및 환원(reduction) 과정을 거친 후, High-Mass MALDI MS와 nLC-LTQ-Orbitrap MS를 이용하여 분자량 데이터를 얻은 뒤 소프트웨어(XQuest, Stavrox)를 사용하여 분석하였다.
그 결과, 교차 결합을 사용하여 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab13)가 직접 접촉하여 결합되어 있는 부위의 서열을 확인하였고, 이를 통해 하기 표 4에 나타난 것과 같은 에피토프와 파라토프를 아래와 같이 규명하였다.
Figure 112021039128763-pat00002
상기 표 4에 나타난 바와 같이, A56-C-His와 항-A56 항체(Ab13)가 결합하는 부위의 에피토프는 A56-C-His의 아미노산 서열 38번째, 46번째, 50번째, 70번째, 71번째, 75번째, 76번째, 78번째, 80번째, 84번째 및 85번째로 확인되었다.
구체적으로, 도 46에 나타난 바와 같이, A56-C-His 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째 아미노산 잔기에서 에피토프의 위치가 붉은색(38, 46, 50, 70, 71, 75, 76, 78, 80, 84, 85)으로 표시되어 있으며, Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 A56-C-His 단백질 구조(아미노산 서열 2번째 내지 148번째)를 인실리코(in silico)상으로 나타내었을 때, Ab13과 A56-C-His가 결합하는 부위가 파란색으로 표시되어 있다. A56-C-His의 아미노산 서열 중에서 결합부위로 확인된 부위는 38번째 내지 50번째(SIILLAAKSDVLY)와 70번째 내지 85 번째(TTITIKSLTARDAGTY)에 해당하는 것을 확인하였다.
실시예 3.3. 항-A56 항체(Ab16)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑
항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab16)의 샘플을 중수소화(deuterated) 교차 결합과 다양한 단백질 분해효소를 함께 처리하여 알킬화(alkylation) 및 환원(reduction) 과정을 거친 후, High-Mass MALDI MS와 nLC-LTQ-Orbitrap MS를 이용하여 분자량 데이터를 얻은 뒤 소프트웨어(XQuest, Stavrox)를 사용하여 분석하였다.
교차 결합을 사용하여 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab16)가 직접 접촉하여 결합되어 있는 부위의 서열을 확인하였고, 이를 통해 하기 표 5에 나타난 것과 같은 에피토프와 파라토프를 아래와 같이 규명하였다.
Figure 112021039128763-pat00003
상기 표 5에 나타난 바와 같이 A56-C-His와 항-A56 항체(Ab16)가 결합하는 부위의 에피토프는 A56-C-His의 아미노산 서열 중 30번째, 33번째, 38번째, 45번째, 46번째, 55번째, 56번째, 58번째, 60번째로 확인되었다.
구체적으로, 도 47에 나타난 바와 같이, A56-C-His 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째 아미노산 잔기에서 에피토프의 위치를 붉은색(30, 33, 38, 45, 46, 55, 56, 58, 60)으로 표시되어 있으며, Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 A56-C-His 단백질 구조(아미노산 서열 2번째 내지 148번째)를 인실리코상으로 나타내었을 때, Ab16과 A56-C-His가 결합하는 부위가 파란색으로 표시되어 있다. A56-C-His의 아미노산 서열 중에서 결합부위는 30번째 내지 46번째(SAWYKEPNSIILLAAKS) 및 55번째 내지 60번째(TKDKIS)에 해당하는 것을 확인하였다.
실시예 3.4. 항-A56 항체(Ab18)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑
항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab18)의 샘플을 중수소화(deuterated) 교차 결합과 다양한 단백질 분해효소를 함께 처리하여 알킬화(alkylation) 및 환원(reduction) 과정을 거친 후, High-Mass MALDI MS와 nLC-LTQ-Orbitrap MS를 이용하여 분자량 데이터를 얻은 뒤 소프트웨어(XQuest, Stavrox)를 사용하여 분석하였다.
교차 결합을 사용하여 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab18)가 직접 접촉하여 결합되어 있는 부위의 서열을 확인하였고, 이를 통해 하기 표 6에 나타난 것과 같은 에피토프와 파라토프를 아래와 같이 규명하였다.
Figure 112021039128763-pat00004
상기 표 6에 나타난 바와 같이, A56-C-His와 항-A56 항체(Ab18)가 결합하는 부위의 에피토프는 A56-C-His 아미노산 서열에서 46번째, 50번째, 55번째, 56번째, 60번째, 71번째, 75번째, 76번째로 확인되었다.
구체적으로, 도 48에 나타난 바와 같이, A56-C-His의 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째 아미노산 잔기에서 에피토프의 위치를 붉은색(46, 50, 55, 56, 60; 71, 75, 76)으로 표시되어 있으며, Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 A56-C-His 단백질 구조(아미노산 서열 2번째 내지 148번째)를 인실리코상으로 나타내었을 때, Ab18과 A56-C-His가 결합하는 부위가 파란색으로 표시되어 있다. A56-C-His의 아미노산 서열 중에서 결합부위는 46번째 내지 60번째(SDVLYTKDKIS)와 71번째 내지 76번째(TITIKS)에 해당하는 것을 확인하였다.
실시예 3.5. 항-A56 항체(Ab01)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑
항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab01)의 샘플을 중수소화(deuterated) 교차 결합과 다양한 단백질 분해효소를 함께 처리하여 알킬화(alkylation) 및 환원(reduction) 과정을 거친 후, High-Mass MALDI MS와 nLC-LTQ-Orbitrap MS를 이용하여 분자량 데이터를 얻은 뒤 소프트웨어(XQuest, Stavrox)를 사용하여 분석하였다.
교차 결합을 사용하여 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab01)가 직접 접촉하여 결합되어 있는 부위의 서열을 확인하였고, 이를 통해 하기 표 7에 나타난 것과 같은 에피토프와 파라토프를 아래와 같이 규명하였다.
Figure 112021039128763-pat00005
상기 표 7에 나타난 바와 같이, A56-C-His와 항-A56 항체(Ab01)가 결합하는 부위의 에피토프는 A56-C-His 아미노산 서열에서 30번째, 38번째, 45번째, 75번째, 84번째로 확인되었다.
구체적으로, 도 49에 나타난 바와 같이, A56-C-His 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째에서 에피토프 위치가 붉은색(30, 38, 45, 75, 84)으로 표시되어 있으며, Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 A56-C-His 단백질 구조(아미노산 서열 2번째 내지 148번째)를 인실리코상으로 나타내었을 때, Ab01과 A56-C-His가 결합하는 부위가 파란색으로 표시되어 있다. A56-C-His의 아미노산 서열 중에서 결합부위는 30번째 내지 45번째(SAWYKEPNSIILLAAK) 및 75번째 내지 84번째 (KSLTARDAGT)에 해당하는 것을 확인하였다.
실시예 3.6. 항-A56 항체(Ab19)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑
항원-항체 결합 복합체(A56-C-His/Ab19)의 샘플을 중수소화(deuterated) 교차 결합과 다양한 단백질 분해효소를 함께 처리하여 알킬화(alkylation) 및 환원(reduction) 과정을 거친 후, High-Mass MALDI MS와 nLC-LTQ-Orbitrap MS를 이용하여 분자량 데이터를 얻은 뒤 소프트웨어(XQuest, Stavrox)를 사용하여 분석하였다.
교차 결합을 사용하여 A56 단백질과 각각의 항-A56 항체(Ab19)가 직접 접촉하여 결합되어 있는 부위의 서열을 확인하였고, 이를 통해 하기 표 8에 나타난 것과 같은 에피토프와 파라토프를 아래와 같이 규명하였다.
Figure 112021039128763-pat00006
상기 표 8에 나타난 바와 같이, A56-C-His와 항-A56 항체(Ab19)가 결합하는 부위의 에피토프는 A56-C-His 아미노산 서열에서 45번째 및 46번째로 확인되었다.
구체적으로, 도 50에 나타난 바와 같이, A56-C-His 아미노산 서열 중 30번째 내지 90번째에서 에피토프 위치가 붉은색(45, 46)으로 표시되어 있으며, Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 UTTA-C-His 단백질 구조(아미노산 서열 2번째 내지 148번째)를 인실리코상으로 나타내었을 때, Ab19과 A56-C-His가 결합하는 부위가 파란색으로 표시되어 있다. A56-C-His의 아미노산 서열 중에서 결합부위는 45번째 및 46번째(KS)에 해당하는 것을 확인하였다.
실시예 3.7. 항-A56 항체(Ab13, Ab16, Ab18, Ab01, Ab19)에 대한 A56 단백질의 에피토프 매핑 비교
상기 실시예 3.2 내지 실시예 3.6에서 에피토프 매핑한 결과를 비교하여 도 51 및 도 52에 나타내었다. 그 결과, A56 단백질의 아미노산 서열에서 IgG L-like domain 부위에 해당하는 30번째 내지 85번째에 에피토프가 매핑되는 것을 확인하였다.
또한, A56 단백질의 IgG Like domain을 SWISS-MODEL로 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 구조분석한 결과, 총 8개의 시트(green)와 4개의 헬릭스(red), 7개의 루프(blue)로 구성되어 있는 것을 확인하였다. 특히, 헬릭스 1, 2는 헬릭스 3에 구조적으로 바로 옆에 접혀 있는 것을 확인하였다
항-A56 항체(Ab13, Ab16, Ab18, Ab01, Ab19)들과의 결합에 관여하는 A56의 에피토프를 구조적으로 분석해 보면, 양전하(positive charge)를 갖는 염기성 아미노산 잔기인 리신(K/Lys), 아르기닌(R/Arg), 친핵성인 아미노산 잔기인 세린(S/Ser), 트레오닌(T/Thr), 그리고 방향족인 타이로신(Y/Tyr)으로 구성되어 있는 것을 확인하였다. 염기성 아미노산은 양전위화(positive)된 곁사슬에 의해 수소결합을 쉽게 형성하며, 친핵성 아미노산과 방향족의 아미노산은 주위에 위치한 아미노산에 의해 부분적으로 음전위화(negative)되어 수소결합을 형성할 수 있다. A56 단백질과 항-A56 항체에서 상호 결합하는 아미노산 잔기의 주요 물리화학적 성질을 정리하여 나타내었다.
실시예 4. 항-A56 항체 5종에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
하기 실시예 4.1 내지 4.5 및 해당 실시예에 언급된 도면들에 표시된 A56의 아미노산 서열의 넘버링은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
실시예 4.1. 항-A56 항체(Ab13)에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
Ab13을 Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 결합에 참여하는 아미노산에 대한 구조분석한 결과, 중쇄(Heavy chain)의 말단 노출부에 친핵성 아미노산인 세린(S/Ser), 트레오닌(T/Thr), 및 방향족인 타이로신(Y/Tyr)이 분포되어 A56 단백질의 강력한 양전하(positive charge)를 가지는 리신(K91)과 아르기닌(R96)에 대해 결합력을 가지고, 경쇄(light chain)의 CDR1에 강력한 양전하(positive charge)를 가지는 리신(K26)과 시트5(S5)와 시트6(S6) 사이의 루프에 리신(K57)이 위치하고 있으며, A56 단백질의 친핵성 아미노산인 세린(S), 타이로신(Y/Tyr)이 리신(K26, K57)과 결합력을 가지고 있는 것으로 분석되었다(도 53).
실시예 4.2. 항-A56 항체(Ab16)에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
Ab16을 Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 결합에 참여하는 아미노산에 대한 구조분석한 결과, 중쇄의 말단 노출부인 시트5(S5)와 시트6(S6) 사이의 루프에 위치한 CDR2 부위의 아르기닌(R56)과 리신(K58)이 두 아미노산 사이에 위치한 친행성 아미노산인 세린(S57)에 의해 더욱 강력한 양전하를 가지게 되어(도 58의 blue mash) A56 단백질의 친핵성 아미노산인 세린(S46, S54)과 결합이 우선적으로 진행되는데 유리하고, 경쇄의 FR3의 시트6(s6)에 위치한 강력한 양전하를 가지는 리신(K60)과 친핵성 아미노산인 세린(S)에 의해 A56 단백질의 친핵성 아미노산인 세린(S62)과 리신(K61)과 높은 수준의 결합력을 가지고 있을 것으로 분석 예측되었다(도 54).
실시예 4.3. 항-A56 항체(Ab18)에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
Ab18을 Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 결합에 참여하는 아미노산에 대한 구조분석한 결과, 중쇄의 CDR1 헬릭스 노출부에 친핵성 아미노산인 세린(S/Ser), 트레오닌(T/Thr), 및 방향족인 타이로신(Y/Tyr)이 분포되어 있어 상대적으로 음전하(negative charge)를 가지게 되어 A56 단백질의 강력한 양전하를 가지는 리신(K72)과 결합하는 것으로 예측되었고, CDR3에는 강력한 양전하를 가지는 아르기닌(R98)이 위치하고 있는 것을 확인하였다. 또한, 경쇄의 CDR1에 친핵성 아미노산인 세린(S30)은 A56 단백질의 강력한 양전하를 가지는 리신(K91)과 시트5(S5)와 루프 사이에 위치한 리신(K50)은 A56 단백질의 타이로신(Y/Tyr, T71)에 결합하는 것으로 분석되었다(도 55).
실시예 4.4. 항-A56 항체(Ab01)에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
Ab01을 Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 결합에 참여하는 아미노산에 대한 구조분석한 결과, 중쇄의 말단 노출부에 친핵성 아미노산인 세린(S/Ser), 트레오닌(T/Thr), 및 방향족인 타이로신(Y106)이 분포되어 A56 단백질의 강력한 양전하를 가지는 리신(K91)과 결합력을 가지고, 경쇄의 CDR에 주로 친핵성 아미노산인 세린(S), 트레오닌(T102)이 위치하고 있으며, 특히, 트레오닌(T102)이 A56 단백질의 강력한 양전하를 가지는 리신(K61)과 결합력을 가지고 있는 것으로 분석되었다(도 56).
실시예 4.5. 항-A56 항체(Ab19)에 대한 A56 단백질의 파라토프 분석
Ab19를 Swiss-Model 소프트웨어를 이용하여 1차 3D 단백질 구조 모델링하고 iCn3D로 결합에 참여하는 아미노산에 대한 구조분석한 결과, 세린(S93, S94)의 단순한 수소결합에 의해 결합력이 상대적으로 낮고 A56 단백질의 시트4(S4)와 시트5(S5)에 위치한 루프에 존재하는 결합부위(K61, S62)에 의해 다른 항-56 항체가 가지는 에피토프와 중복되지 않을 수 있는 것으로 분석되었다(도 57).
실시예 5. 항-A56 항체와 A56 단백질의 결합 분석
하기 실시예 5.1.1. 내지 실시예 5.5.3 및 해당 실시예에 언급된 도면들에 표시된 A56의 아미노산 서열의 넘버링은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 N 말단 1-16번 아미노산이 제외된 서열을 기준으로 한 것이다(예를 들어, 30번 세린은 서열번호 1038로 표시된 아미노산 서열 중 46번 세린에 해당함).
실시예 5.1.1. 항-A56 항체(Ab13)와 A56 단백질 결합의 정전기력 분석
항-A56 항체(Ab13)와 A56 단백질 결합의 정전기력을 분석하기 위해, 거대분자 내부 및 주변의 정전기 전위와 해당 정전기 에너지를 계산하는 과학적 응용 프로그램인 DelPhi potential을 이용하였다. DelPhi potential은 3차원 격자 상자 내의 유한 수의 점에서 Poisson-Boltzmann 방정식을 평가하여 이온강도 매개 스크리닝의 효과를 통합하여 일반적으로 단백질 또는 기타 거대 분자 표면을 따라 정전기의 변화를 시각화하고 다양한 에너지의 정전기 성분을 계산하는데 사용하는 분석방법이다. 이때, 파란색과 빨간색은 각각 양극과 음극을 나타내고 필드라인은 단백질을 둘러싼 정전기력의 방향 및 세기를 나타낸다.
구체적으로, A56 단백질의 강력한 surface DelPhi potential electrostatics의 양전하(positive charge)를 가지는 염기성 아미노산인 리신(K61)이 바로 옆 잔기인 serine(S92)의 바로 옆 잔기인 세린(S62)의 히드록시기를 여기시켜 정전기력을 발생시키고 상대적으로 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 양전하를 띠게 하였다. 그 후, Ab13의 경쇄의 K26과 K57가 주위의 음전하의 D25와 D55에 의해 상대적으로 강력한 양전하의 surface DelPhi potential electrostatics가 형성되도록 하였다.
또한, Ab13의 중쇄의 T52와 T58은 주위에 있는 소수성 잔기인, I51(Isoleucine)과 친수성 반응기가 없는 방향족(aromatic)인 F54(phenylalanine)에 의해 외부로 많이 노출이 되고 음전하의 D56에 의해 높은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics에 의해 강력한 수준의 음전하를 띠게 하였다.
그 결과, 하기 표 9와 같은 정전기적 특성을 확인하였다.
Figure 112021039128763-pat00007
상기 표에서, 가장 오른쪽 컬럼에 표시된 아미노산 위치를 나타내는 번호 다음의 문자(H 또는 L)는 중쇄(H) 또는 경쇄(L)임을 의미한다.
실시예 5.1.2. 항-A56 항체(Ab13)와 A56 단백질 결합 간격 분석
항-A56 항체(Ab13)와 A56 단백질 결합 간격을 분석하기 위해, Swiss-PdbViewer(4.1.0)를 이용하여 A56 단백질과 Ab01의 구조적 정렬을 추론하고 활성 부위 또는 기타 관련 부분을 비교하여 H-결합, 각도 및 원자 사이의 거리를 예측하였다.
그 결과, A56 단백질의 강력한 양전하로 양전위화된 K91의 말단 기능기인 NH 잔기가 Ab13의 중쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 T52의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 4.88 Å인 것으로 측정되었다(도 58a). 또한, Ab13의 중쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 K57의 말단 기능기인 NH 잔기가 A56 단백질의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 S62의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 3.73 Å인 것으로 측정되었다(도 58b).
상기 2개의 수소결합이 진행되면서 A56 단백질의 음전위화된 Y66의 O-는 Ab13의 경쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 K26과 결합을 하게 되는 것으로 예측되었다. 또한, 상기 2개의 수소결합이 진행되면서 중쇄와 경쇄가 접히면서(shrink folding) 나머지 결합(S54(A56)↔항체 중쇄), R96(A56)↔항체 중쇄)이 정전기적(electrostatic)으로 결합되는 것으로 예측되었다.
실시예 5.1.3. 항-A56 항체(Ab13)와 A56 단백질 결합 경쟁 분석: 비닝 테스트(binning test)
10종의 항-A56 항체((Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)들이 A56 단백질에 대해서 동일한 에피토프를 가지고 있는지 또는 다른 에피토프를 가지고 있는지를 확인하기 위해, Octet 장비를 이용하여 SPR(Surface Plasmon Resonance) 방법으로 분석하였다.
구체적으로, A56-C-His 항원을 바이오센서(NTA)에 고정시키고, 1차 항체(SA2038, Ab13, A56-02A02)를 포화상태로 결합시킨 후, 나머지 9종의 항체를 2차 항체로 추가 결합시켰다. 이때, 항체 간에 동일한 에피토프를 갖는다면 경쟁이 일어나서 추가적인 결합이 어렵고, 서로 다른 에피토프를 보유하고 있다면 추가적인 결합이 일어날 것이다. 또한, A56-C-His 항원에 대한 2차 항체와 1차 항체의 결합 순서를 바꾸어 추가 실험을 수행하여 결과를 재확인 하였다
그 결과, 도 59a에 나타난 바와 같이, 추가 결합이 일어나지 않았으며, 상기 항체들 간에 동일한 에피토프를 갖고 있음을 확인하였다.
아울러, PAGE(polyacrylamide gel electrophoresis)를 이용한 2차원적인 구조에서의 결합력을 확인하기 위해서 웨스턴 블랏을 시행하였고, 선형의 A56 단백질 상에서는 결합하지 않음을 확인하였다. 이를 통해, 상기 항-A56 항체(Ab13)은 입체적인 A56 단백질 구조만을 인식하여 결합함을 확인하였다. 또한, OCTET(SPR)과 ELISA에 의해 계산된 결합친화도(KD)를 도 59b에 나타내었다.
실시예 5.2.1. 항-A56 항체(Ab16)와 A56 단백질 결합의 정전기력 분석
항-A56 항체(Ab16)와 A56 단백질 결합의 정전기력을 분석하기 위해, DelPhi potential을 이용하였다. 구체적으로, A56 단백질의 강력한 surface DelPhi potential electrostatics의 양전하를 가지는 염기성 아미노산인 리신(K61)이 바로 옆 잔기인 세린(S62)의 히드록시기를 여기시켜 정전기력을 발생시키고 상대적으로 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 양전하를 띠게 하였다. 이때, Ab16의 경쇄의 S59과 K60은 상기 A56 단백질의 물리화학적 성질에 의해 양전하의 surface DelPhi potential electrostatics가 형성되었다.
또한, Ab16의 중쇄의 말단 노출부인 시트5(S5)와 시트6(S6) 사이의 루프에 위치한 CDR2 부위의 아르기닌(R56)과 리신(K58)이 두 아미노산 사이에 위치한 친핵성 아미노산인 세린(S57)에 의해 더욱 강력한 양전하를 가지게 되어 A56 단백질의 친핵성인 아미노산인 세린(S46, S54)과 결합이 우선적으로 진행되는 것으로 예측되었으며, 하기 표 10과 같은 정전기적 특성을 확인하였다.
Figure 112021039128763-pat00008
상기 표에서, 가장 오른쪽 컬럼에 표시된 아미노산 위치를 나타내는 번호 다음의 문자(H 또는 L)는 중쇄(H) 또는 경쇄(L)임을 의미한다.
실시예 5.2.2. 항-A56 항체(Ab16)와 A56 단백질 결합 간격 분석
항-A56 항체(Ab16)와 A56 단백질 결합 간격을 분석하기 위해, Swiss-PdbViewer(4.1.0)를 이용하여 A56 단백질과 Ab16의 구조적 정렬을 추론하고 활성 부위 또는 기타 관련 부분을 비교하여 H-결합, 각도 및 원자 사이의 거리를 예측하였다.
그 결과, 도 60에 나타난 바와 같이, A56 단백질의 강력한 양전하로 양전위화된 K61의 말단 기능기인 NH 잔기가 Ab16 경쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 S59의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 4.78 Å인 것으로 측정되었다. 동시에 Ab16 경쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 K60의 말단 기능기인 NH 잔기가 A56 단백질의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 S62의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 5.07 Å인 것으로 측정되었다.
상기 2개의 수소결합이 진행되면서 A56 단백질의 음전위화된 S46/S54의 O-는 Ab16 중쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 R56/K58과 결합을 하게 되는 것으로 예측되었다. 또한, 상기 결합이 진행되면서 중쇄와 경쇄가 접히면서 나머지 결합이 정전기적(electrostatic)으로 강력하게 결합되는 것으로 예측되었다.
실시예 5.2.3. 항-A56 항체(Ab16)와 A56 단백질 결합 경쟁 분석: 비닝 테스트
10종의 항-A56 항체((Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)들이 A56 단백질에 대해서 동일한 에피토프를 가지고 있는지 또는 다른 에피토프를 가지고 있는지를 확인하기 위해, Octet 장비를 이용하여 SPR(Surface Plasmon Resonance) 방법으로 분석하였다.
구체적으로, A56-C-His 항원을 바이오센서(NTA)에 고정시키고, 1차 항체(SA2041, Ab16, A56-02B08)를 포화상태로 결합시킨 후, 나머지 9종의 항체를 2차 항체로 추가 결합시켰다. 이때, 항체 간에 동일한 에피토프를 갖는다면 경쟁이 일어나서 추가적인 결합이 어렵고, 서로 다른 에피토프를 보유하고 있다면 추가적인 결합이 일어날 것이다. 또한, A56-C-His 항원에 대한 2차 항체와 1차 항체의 결합 순서를 바꾸어 추가 실험을 수행하여 결과를 재확인 하였다
그 결과, 도 61a에 나타난 바와 같이, 추가 결합이 일어나지 않았으며, 상기 항체들 간에 동일한 에피토프를 갖고 있음을 확인하였다.
아울러, PAGE를 이용한 2차원적인 구조에서의 결합력을 확인하기 위해서 웨스턴 블랏을 시행하였고, 선형의 다중밴드를 확인하였다. 이는 A56 단백질의 2차원적 구조에 대한 단순한 선형의 아미노산 서열에 대해서는 특이적인 1대1 결합이 이루어지지 않고 변별력이 없음을 나타낸다. 또한, OCTET(SPR)과 ELISA에 의해 계산된 결합친화도(KD)를 도 61b에 나타내었다.
실시예 5.3.1. 항-A56 항체(Ab18)와 A56 단백질 결합의 정전기력 분석
항-A56 항체(Ab18)와 A56 단백질 결합의 정전기력을 분석하기 위해, DelPhi potential을 이용하였다. 구체적으로, A56 단백질의 강력한 surface DelPhi potential electrostatics의 양전하를 가지는 염기성 아미노산인 리신(K61)이 바로 옆 잔기인 세린(S62)의 히드록시기를 여기시켜 정전기력을 발생시키고 상대적으로 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 양전하를 띠게 하였다. 이때, Ab18의 중쇄의 R98은 주위에 있는 A97의 짧은 잔기인 메틸기(CH3) 친수성 반응기가 없는 방향족인 W99(tryptophan)에 의해 외부로 많이 노출이 되고 높은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics에 의해 강력한 수준의 양전하를 띠게 된다. 또한, Ab18 경쇄의 K50가 주위의 음전하의 Y49와 S52에 의해 상대적으로 강력한 양전하의 surface DelPhi potential electrostatics가 형성되도록 하였다.
그 결과, 하기 표 11과 같은 정전기적 특성을 확인하였다.
Figure 112021039128763-pat00009
상기 표에서, 가장 오른쪽 컬럼에 표시된 아미노산 위치를 나타내는 번호 다음의 문자(H, L 또는 U)는 항체 중쇄(H), 항체 경쇄(L) 또는 UTTA(또는 A56)(U)임을 의미한다.
실시예 5.3.2. 항-A56 항체(Ab18)와 A56 단백질 결합 간격 분석
항-A56 항체(Ab18)와 A56 단백질 결합 간격을 분석하기 위해, Swiss-PdbViewer(4.1.0)를 이용하여 A56 단백질과 Ab18의 구조적 정렬을 추론하고 활성 부위 또는 기타 관련 부분을 비교하여 H-결합, 각도 및 원자 사이의 거리를 예측하였다.
그 결과, A56 단백질의 강력한 양전하로 양전위화된 K91의 말단 기능기인 NH 잔기가 Ab18의 경쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 Y32L과 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 3.46 Å인 것으로 측정되었다(도 62b). 또한, Ab18 경쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 S30을 정전기력에 의해 당기면서 구조가 접히게(folding) 되는 것으로 예측되었다. 또한, Ab18 중쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 R98의 말단 기능기인 NH 잔기가 A56 단백질의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 S62의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 3.77 Å인 것으로 측정되었다(도 62a).
상기 2개의 수소결합이 진행되면서 Ab18 경쇄의 강력한 양전하로 양전위화된 K50는 접히면서 A56 단백질의 음전위화된 S30의 O-와 결합을 하게 되는 것으로 예측되었다.
실시예 5.3.3. 항-A56 항체(Ab18)와 A56 단백질 결합 경쟁 분석: 비닝 테스트
10종의 항-A56 항체((Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)들이 A56 단백질에 대해서 동일한 에피토프를 가지고 있는지 또는 다른 에피토프를 가지고 있는지를 확인하기 위해, Octet 장비를 이용하여 SPR 방법으로 분석하였다.
구체적으로, A56-C-His 항원을 바이오센서(NTA)에 고정시키고, 1차 항체 (SA2043, Ab18, A56-02C06)를 포화상태로 결합시킨 후, 나머지 9종의 항체를 2차 항체로 추가 결합시켰다. 이때, 항체 간에 동일한 에피토프를 갖는다면 경쟁이 일어나서 추가적인 결합이 어렵고, 서로 다른 에피토프를 보유하고 있다면 추가적인 결합이 일어날 것이다. 또한, A56-C-His 항원에 대한 2차 항체와 1차 항체의 결합 순서를 바꾸어 추가 실험을 수행하여 결과를 재확인 하였다
그 결과, 도 63a에 나타난 바와 같이, 추가 결합이 일어나지 않았으며, 상기 항체들 간에 동일한 에피토프를 갖고 있음을 확인하였다.
아울러, PAGE를 이용한 2차원적인 구조에서의 결합력을 확인하기 위해서 웨스턴블랏을 시행하였고, 선형의 다중밴드를 확인하였다. 이를 통해, A56 단백질의 2차원 구조의 아미노산 서열뿐 아니라 3차원의 입체적인 모티프(motif)도 인식하여 결합함을 확인하였다. 또한, OCTET(SPR)과 ELISA에 의해 계산된 결합친화도(KD)를 도 63b에 나타내었다.
실시예 5.4.1. 항-A56 항체(Ab01)와 A56 단백질 결합의 정전기력 분석
항-A56 항체(Ab01)와 A56 단백질 결합의 정전기력을 분석하기 위해, DelPhi potential을 이용하였다. 구체적으로, A56 단백질의 강력한 surface DelPhi potential electrostatics의 양전하(positive charge)를 가지는 염기성 아미노산인 리신(K61)이 바로 옆 잔기인 세린(S62)의 히드록시기를 여기시켜 정전기력을 발생시키고 상대적으로 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 양전하를 띠게 하였다. 그 후, Ab01의 경쇄 S32과 T102는 상대적으로 surface DelPhi potential electrostatics가 적정 수준의 음전하를 띠게 하였다.
또한, Ab01의 중쇄의 S103과 Y106의 주위에 있는 소수성 잔기인 L107과 친수성 반응기가 없는 방향족인 F101에 의해 외부로 많이 노출이 되고 친핵성 아미노산인 S103에 의해 높은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics에 의해 강력한 수준의 음전하를 띠게 하였다.
그 결과, 하기 표 12와 같은 정전기적 특성을 확인하였다.
Figure 112021039128763-pat00010
상기 표에서, 가장 오른쪽 컬럼에 표시된 아미노산 위치를 나타내는 번호 다음의 문자(H 또는 L)는 중쇄(H) 또는 경쇄(L)임을 의미한다.
실시예 5.4.2. 항-A56 항체(Ab01)와 A56 단백질 결합 간격 분석
항-A56 항체(Ab01)와 A56 단백질 결합 간격을 분석하기 위해, Swiss-PdbViewer(4.1.0)를 이용하여 A56 단백질과 Ab01의 구조적 정렬을 추론하고 활성 부위 또는 기타 관련 부분을 비교하여 H-결합, 각도 및 원자 사이의 거리를 예측하였다.
그 결과, 도 64에 나타난 바와 같이, A56 단백질의 강력한 양전하로 양전위화된 K61의 말단 기능기인 NH 잔기가 Ab01의 경쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 T102의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 3.69 Å인 것으로 측정되었다. 또한, A56 단백질의 강력한 양전하로 양전위화된 K91의 말단 기능기인 NH 잔기가 Ab01의 중쇄의 적정 수준의 음전하로 음전위화된 Y106의 O-와 수소결합을 형성하고 사이의 거리는 3.12 Å인 것으로 측정되었다.
상기 2개의 수소결합이 진행되면서 A56 단백질의 S54는 Ab01의 중쇄의 T57과 T100, S103 및 경쇄의 S32와 결합을 하게 되는 것으로 예측되었다. 또한, 상기 2개의 수소결합이 진행되면서 중쇄와 경쇄가 접히면서(shrink folding) 나머지 결합이 정전기적(electrostatic)으로 결합되는 것으로 예측되었다.
실시예 5.4.3. 항-A56 항체(Ab01)와 A56 단백질 결합 경쟁 분석: 비닝 테스트
10종의 항-A56 항체((Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)들이 A56 단백질에 대해서 동일한 에피토프를 가지고 있는지 또는 다른 에피토프를 가지고 있는지를 확인하기 위해, Octet 장비를 이용하여 SPR 방법으로 분석하였다.
구체적으로, A56-C-His 항원을 바이오센서(NTA)에 고정시키고, 1차 항체 (SA2026, Ab01, A56-01A02)를 포화상태로 결합시킨 후, 나머지 9종의 항체를 2차 항체로 추가 결합시켰다. 이때, 항체 간에 동일한 에피토프를 갖는다면 경쟁이 일어나서 추가적인 결합이 어렵고, 서로 다른 에피토프를 보유하고 있다면 추가적인 결합이 일어날 것이다. 또한, A56-C-His 항원에 대한 2차 항체와 1차 항체의 결합 순서를 바꾸어 추가 실험을 수행하여 결과를 재확인 하였다
그 결과, 도 65a에 나타난 바와 같이, 추가 결합이 일어나지 않았으며, 상기 항체들 간에 동일한 에피토프를 갖고 있음을 확인하였다.
아울러, PAGE를 이용한 2차원적인 구조에서의 결합력을 확인하기 위해서 웨스턴블랏을 시행하였고, 선형의 단일밴드를 확인하였다. 또한, OCTET(SPR)과 ELISA에 의해 계산된 결합친화도(KD)를 도 65b에 나타내었다.
실시예 5.5.1. 항-A56 항체(Ab19)와 A56 단백질 결합의 정전기력 분석
항-A56 항체(Ab19)와 A56 단백질 결합의 정전기력을 분석하기 위해, DelPhi potential을 이용하였다. 구체적으로, A56 단백질의 강력한 surface DelPhi potential electrostatics의 양전하(positive charge)를 가지는 염기성 아미노산인 리신(K61)이 바로 옆 잔기인 세린(S62)의 히드록시기를 여기시켜 정전기력을 발생시키고 상대적으로 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 양전하를 띠게 하였다. 이때, Ab19의 경쇄의 90번째 내지 95번째 아미노산(DSSSD)의 음전하의 산성 아미노산인 아스파르트산(D90과 D95)의 강력한 음전하에 의해 93번째 및 94번째 세린(S93, S94)이 상대적으로 surface DelPhi potential electrostatics가 강력한 수준의 음전하를 띠게 된다.
또한, Ab19의 중쇄의 Y32의 주위에 있는 소수성 아미노산인 V(valine), L(leucine)과 친수성 반응기가 없는 방향족인 F(phenylalanine)에 의해 외부로 많이 노출이 되고 친핵성 아미노산인 S(seline)에 의해 낮은 수준의 surface DelPhi potential electrostatics에 의해 낮은 수준의 음전하를 띠게 하였다.
그 결과, 하기 표 13과 같은 정전기적 특성을 확인하였다.
Figure 112021039128763-pat00011
실시예 5.5.2. 항-A56 항체(Ab19)와 A56 단백질 결합 간격 분석
항-A56 항체(Ab19)와 A56 단백질 결합 간격을 분석하기 위해, Swiss-PdbViewer(4.1.0)를 이용하여 A56 단백질과 Ab19의 구조적 정렬을 추론하고 활성 부위 또는 기타 관련 부분을 비교하여 H-결합, 각도 및 원자 사이의 거리를 예측하였다.
그 결과, 도 66에 나타난 바와 같이, A56 단백질의 K61과 S62의 말단 기능기인 K61과 S62가 이온화하여 NH+(K61)와 O-(S62)로 되고, Ab19 경쇄의 S93 및 S94가 주위의 아스파르트산(D91과 D95)에 의해 강력한 음전하를 가지는 O-(S93, S94)의 electrostatic surface DelPhi potential을 가지게 되어 결합을 하게 되는 것으로 예측되었다. A56 단백질의 9.9 Å의 NH2+(K61)와 O-(S62)가 19.5 Å의 Ab19 경쇄의 O-(S93)과 중쇄의 Y32의 O-의 사이에 위치하여 A56 단백질의 K61는 Ab19의 S93과 결합하며 이때 결합거리는 4.59 Å인 것으로 측정되었다(분홍색 원 표시 부분). A56 단백질의 S62는 Ab19의 Y32와 결합하며 이때 결합거리는 6.08 Å인 것으로 측정되었다(흰색 원 표시 부분).
또한, A56 단백질과 Ab19와의 결합은 두 분자가 수평으로 결합하는 형태를 보여 결합 부위 이외의 특이적인 파라포트(paratope)를 가지는 다른 항체가 상보적인 electrostatic surface DelPhi potential을 가지면 A56 단백질은 다른 에피토프가 존재하여 다중결합(multi binding)이 가능할 것으로 예측되었다.
실시예 5.5.3. 항-A56 항체(Ab19)와 A56 단백질 결합 경쟁 분석: 비닝 테스트
10종의 항-A56 항체(Ab18, Ab19, Ab01, Ab13, Ab14, Ab08, Ab03, Ab51, Ab55, Ab16)들이 A56 단백질에 대해서 동일한 에피토프를 가지고 있는지 또는 다른 에피토프를 가지고 있는지를 확인하기 위해, Octet 장비를 이용하여 SPR 방법으로 분석하였다.
구체적으로, A56-C-His 항원을 바이오센서(NTA)에 고정시키고, 1차 항체 (SA2044, Ab19, A56-02C07)를 포화상태로 결합시킨 후, 나머지 9종의 항체를 2차 항체로 추가 결합시켰다. 이때, 항체 간에 동일한 에피토프를 갖는다면 경쟁이 일어나서 추가적인 결합이 어렵고, 서로 다른 에피토프를 보유하고 있다면 추가적인 결합이 일어날 것이다. 또한, A56-C-His 항원에 대한 2차 항체와 1차 항체의 결합 순서를 바꾸어 추가 실험을 수행하여 결과를 재확인 하였다
그 결과, 도 67a에 나타난 바와 같이, 2차 항체를 결합시는 단계에서 2개의 항체(SA2041(Ab16), SA2043(Ab18))가 미세하지만 추가적으로 결합하는 것으로 분석이 되었다. 이를 통해, 상기 2개의 항체(SA2041(Ab16), SA2043(Ab18))가 Ab19의 에피토프 이외의 다른 에피토프를 갖고 있음을 확인하였다.
아울러, PAGE를 이용한 2차원적인 구조에서의 결합력을 확인하기 위해서 웨스턴블랏을 시행하였고, 선형의 단일밴드를 확인하였다. 또한, OCTET(SPR)과 ELISA에 의해 계산된 결합친화도(KD)를 도 67b에 나타내었다.
III. 항-A56 항체의 항원 결합 영역을 이용한 CAR-T 세포 제작
실시예 6.1. 키메라 항원 수용체의 구조 설계
키메라 항원 수용체의 구조는 신호 펩타이드, 항원 결합 도메인, 막관통 도메인, 세포내 신호전달 도메인을 포함하도록 설계하였다. 일 실시예로서, 도 68에 나타난 바와 같이, 항원 결합 도메인(anti-UTTA scFv), CD8 막관통 도메인(H+TM) 및 세포내 신호전달 도메인(4-1BB 및 CD3Z)를 포함하도록 설계하였다.
실시예 6.2. 키메라 항원 수용체를 암호화하는 벡터 제작
벡터는 pLVX-EF1α-IRES-mCherry vector (Spel/Notl) 벡터를 사용하였다. 상기 벡터 내에 신호 펩타이드(sp), A56에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편(anti-UTTA scFv), 인간 CD8의 막 통과 도메인(H+TM)과, 세포내 신호전달 도메인(4-1BB 및 CD3ζ)를 포함하는 키메라 항원 수용체를 암호화하는 유전자를 삽입하였다.
실험에 사용된 키메라 항원 수용체의 아미노산 서열 및 염기서열을 하기 표 14에 나타내었다.
UTTA-CAR 도메인 서열정보 서열번호
Amino Acid Sequence CD8 signal sequence MALPVTALLLPLALLLHAARP 1080
anti-UTTA scFv
(Ab13) 		VH QMQLVESGAEVKKTGSSVKVSCKASGDTLTYRFLHWVRQAPGQAPEWMGWITPFNDNTNYAQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGGGNNYYGMEVWGQGTPITVSS 1081
Spacer GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS
VL SYELTQPLSLSVSPGQTASITCSGDKLGDKFTSWYQQQPGQSPVLVIYQDAKRPSGIPERFSGSNSGSTATLTISGTQSMDEADYYCQAWDSSSVVFGGGTKLTVL
anti-UTTA scFv
(Ab16) 		VH QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTAVDTAVYYCAKSYAGPISYYYYGLDVWGQGTTVTVSS 1082
Spacer GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS
VL QSALTQPASVSGSPGQSVTISCTGTSSDIGRYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGGSKRPSGVSNRFSGSNSDNTASLTISGLRAEDEADYYCSSYASSSTPYVFGTGTKVTVL
anti-UTTA scFv
(Ab18) 		VH QVQLVESGGGLVQPGKSLRLSCAASGFTFSTYGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGSSTNYADSVKGRFIISRDNSNNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGVMLSFDYWGQGTPVTVSS 1083
Spacer GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS
VL DIQMTQSPSTLPASVGDRVTITCRASYSVSPWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQFNSYMMYTFGQGTKLEIK
anti-UTTA scFv
(Ab01) 		VH QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLKSEDTAVYYCARFVFGSGTYLDSWGQGTLVTVSS 1084
Spacer GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS
VL DIVMTQTPLSLPVTPGESASISCRSSQSLLYSNGNNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVDIK
anti-UTTA scFv
(Ab19) 		VH QVQLVESGAEVRRPGSSVKVSCKTSGVTFSGYVLSWVRQAPGHGLEWMGRIIPLIDVENYAREFQGRMKITADKSTNTVYMELNNLRSEDTAVYYCAKSVVRGLDYYYYGFDVWGQGTTVTVSS 1085
Spacer GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS
VL SYELTQPPSLSVAPGKTARITCGGNNIGSKSVHWYQQKPGQAPRLVTYYDGNRPSGIPERFSGSNSGNTATLIISRVEAGDEADYYCQVWDSSSDQGVFGTGTKVTVL
CD8
TM 		Hinge(H) TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD 1086
TM IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
4-1BB Signaling Domain KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL 1087
CD3Z Signaling Domain RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR 1088
Nucleotide Sequence CD8 signal sequence ATGGCTCTGCCTGTGACAGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTTCTGCATGCTGCTAGACCT 1089
anti-UTTA scFv
(Ab13)		 VH CAGATGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGACTGGGTCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCCGGAGACACCCTCACCTACCGCTTCCTGCACTGGGTGCGACAGGCCCCCGGACAAGCGCCTGAGTGGATGGGATGGATCACACCTTTCAATGATAACACCAACTACGCACAGAAATTCCAGGACAGAGTCACCATTACCAGGGACAGGTCTATGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGACTGGAGGTGGGAACAATTATTACGGCATGGAGGTCTGGGGCCAAGGGACCCCGATCACCGTCTCCTCA 1090
Spacer GGCCTCGGGGGCCTCGGAGGAGGAGGTAGTGGCGGAGGAGGCTCCGGTGGATCCAGCGGTGTGGGTTCC
VL TCCTATGAGCTGACTCAGCCACTCTCACTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAAATTGGGAGATAAATTTACTTCCTGGTATCAACAGCAGCCAGGCCAGTCCCCTGTACTGGTCATCTATCAAGATGCCAAGCGACCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAGCACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGTCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCAGTGTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
anti-UTTA scFv
(Ab16)		 VH CAGGTGCAGCTGCAGCAGTCAGGTCCAGGACTGGTGAAGCCCTCGCAGACCCTCTCACTCACCTGTGCCATCTCCGGGGACAGTGTCTCTAGCAACAGTGCTGCTTGGAACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGAAGGACATACTACAGGTCCAAGTGGTATAATGATTATGCAGTATCTGTGAAAAGTCGAATAACCATCAACCCAGACACATCCAAGAACCAGTTCTCCCTGCAGCTGAACTCTGTGACCGCCGTGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAATCCTATGCGGGGCCTATCTCTTATTACTACTACGGTCTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA 1091
Spacer GGCCTCGGGGGCCTCGGAGGAGGAGGTAGTGGCGGAGGAGGCTCCGGTGGATCCAGCGGTGTGGGTTCC
VL CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACATTGGTCGTTATAACCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGGGGGCAGTAAGCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAACTCTGACAACACGGCCTCCCTGACAATCTCTGGGCTCCGGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGTTCATATGCAAGCAGCAGCACCCCTTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
anti-UTTA scFv
(Ab18)		 VH CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGAAATCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGCACCTATGGCATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGGATTAGTGGTGGGGGTTCTAGCACAAACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCATCATTTCTAGAGACAACTCTAACAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGTGGGGAGTTATGCTTTCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCCGGTCACCGTCTCC 1092
Spacer TCAGGCCTCGGGGGCCTCGGAGGAGGAGGTAGTGGCGGAGGAGGCTCCGGTGGATCCAGCGGTGTGGGTTCC
VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGCCTGCATCTGTAGGGGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTTACAGTGTCAGTCCCTGGTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATAAGGCATCTACTTTAGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGTTTAATAGTTATATGATGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAAATCAAA
anti-UTTA scFv
(Ab01)		 VH CAGATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAAATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATTCGTCTTTGGTTCGGGGACTTATCTTGACTCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA 1093
Spacer GGCCTCGGGGGCCTCGGAGGAGGAGGTAGTGGCGGAGGAGGCTCCGGTGGATCCAGCGGTGTGGGTTCC
VL GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGTCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGTATAGTAATGGGAACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCCCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGATATCAAA
anti-UTTA scFv
(Ab19)		 VH CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGCTGAGGTGAGGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGACTTCGGGAGTCACCTTCAGCGGCTATGTTCTGAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACACGGCCTTGAGTGGATGGGACGGATCATCCCTTTAATTGACGTGGAAAACTATGCACGGGAGTTCCAGGGTAGAATGAAGATCACCGCAGACAAGTCCACGAATACAGTCTACATGGAACTGAACAACCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAATCGGTCGTACGGGGTCTTGACTACTACTACTACGGTTTCGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA 1094
Spacer GGCCTCGGGGGCCTCGGAGGAGGAGGTAGTGGCGGAGGAGGCTCCGGTGGATCCAGCGGTGTGGGTTCC
VL TCCTATGAGCTGACACAACCACCCTCACTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAAAGTGTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTAGACTGGTCACTTATTATGATGGCAACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGAAACACGGCCACCCTAATCATCAGCAGGGTCGAAGCCGGGGATGAGGCCGACTATTACTGTCAGGTGTGGGATAGTAGTAGTGATCAGGGGGTCTTCGGAACTGGGACCAAGGTCACCGTCCTA
CD8
TM 		Hinge(H) ACCACAACACCCGCTCCTAGACCTCCAACACCAGCTCCAACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCTCTGAGGCCTGAAGCTTGTAGACCTGCTGCAGGCGGAGCCGTGCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGAC 1095
TM ATCTACATCTGGGCCCCTCTGGCTGGAACATGTGGCGTTCTGCTGCTCAGCCTGGTCATCACCCTGTACTGC
4-1BB Signaling Domain AAGCGGGGCAGAAAGAAGCTGCTGTACATCTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACAACCCAAGAGGAAGATGGCTGCTCCTGCAGATTCCCCGAGGAAGAAGAAGGCGGCTGCGAGCTG 1096
CD3Z Signaling Domain AGAGTGAAGTTCAGCAGATCCGCCGACGCTCCCGCCTATAAGCAGGGACAGAACCAGCTGTACAACGAGCTGAACCTGGGGAGAAGAGAAGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGCAGAGATCCTGAGATGGGCGGCAAGCCCAGACGGAAGAATCCTCAAGAGGGCCTGTATAATGAGCTGCAGAAAGACAAGATGGCCGAGGCCTACTCCGAGATCGGAATGAAGGGCGAGCGCAGAAGAGGCAAGGGACACGATGGACTGTACCAGGGCCTGAGCACCGCCACCAAGGATACCTATGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTGCCTCCAAGA 1097
실시예 6.3. CAR-T 세포 제작
CAR-T 세포는 양산부산대학교 병원으로부터 인체유래물 연구 하에 IRB 승인을 받아 제공받은 혈액으로부터 MACS Cell Separation 시스템을 이용하여 T세포를 제외한 모든 혈액세포에 대한 마커를 붙여 negative selection 하여 제작하였다. 그 후, MACS Pan T cell Ab를 이용하여 CD3+ T 세포(≥97%)를 분리하였다. 그 후, 1×106 CD3+ T 세포를 20 IU/㎖의 rhIL-2 및 TransAct(CD3/CD28 agonist)가 포함된 배지에서 24시간 동안 배양하여 T 세포의 활성화를 유도하였다.
실시예 6.2에서 제조한 벡터로 클로닝된 5종류의 렌티 바이러스를 각각 50 MOI로 활성화된 T 세포에 처리하고 48시간 동안 동일 배지에 추가로 배양하였다. 그 후, T 세포를 20 IU/㎖의 rhIL-2를 함유하는 배지에 1×106 세포/㎖로 재현탁 시켰다. 2일 또는 3일마다 세포계수하여 rhIL-2를 포함하는 새로운 배지로 바꿔주면서 세포를 증식시켰다. 이때, Ab13의 항원 결합 도메인에 대한 렌티바이러스를 이용하여 제조한 CAR-T 세포를 "Ab13 CAR-T"로 명명하였으며, Ab16의 항원 결합 도메인에 대한 렌티바이러스를 이용하여 제조한 CAR-T 세포를 "Ab16 CAR-T"로 명명하였다. Ab18의 항원 결합 도메인에 대한 렌티바이러스를 이용하여 제조한 CAR-T 세포를 "Ab18 CAR-T"로 명명하였으며, Ab01의 항원 결합 도메인에 대한 렌티바이러스를 이용하여 제조한 CAR-T 세포를 "Ab01 CAR-T"로 명명하였다. Ab19의 항원 결합 도메인에 대한 렌티바이러스를 이용하여 제조한 CAR-T 세포를 "Ab19 CAR-T"로 명명하였다. 또한, 대조군으로 CAR를 형질 도입시키기 않은 T 세포(UTD, untransduced)를 이용하였다.
실험예 8. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인: in vitro I
HCT-116 세포주(5×103 cells/well) 및 HeLa 세포주(5×103 cells/well) 를 96-웰-플레이트에 분주한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412를 처리하지 않거나 1 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 48시간 후에 CCK-8 Kit를 이용하여 세포독성을 측정하였다.
그 결과, OTS-412로 감염시킨 HCT-116 세포주 및 HeLa 세포주에서 5종의 CAR-T 세포 중 Ab01 CAR-T 세포를 제외한 Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T 및 Ab19 CAR-T 세포를 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교하였을 때, 통계적으로 유의미한 CAR-T 세포 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 69).
실험예 9. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인: in vitro II
5종의 CAR-T 세포의 항암효과를 형광 기반 세포 이미지 분석 시스템 (Incucyte® Live-Cell Analysis System, Sartorius)을 사용하여 실시간으로 세포 사멸을 측정하여 분석하였다.
구체적으로, 3종의 암세포주 HeLa (3×103 cells/well), NCI-H522 (6×103 cells/well) 및 HCT-116 (9×103 cells) 세포주를 96-웰-플레이트에 접종한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412 (1.55×108 pfu/㎖)를 0.05 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 3:1이 되도록 투여하였다. T 세포를 붉은 형광 염색 시약이 포함된 배지(10% FBS)와 함께 투여한 후, Incucyte 시스템을 이용하여 5일 동안 30분 간격으로 세포 사멸 이미지 데이터를 획득하여 소프트웨어를 통해 분석하였다.
그 결과, OTS-412로 감염시킨 HeLa 세포주의 경우, 5종의 CAR-T 세포를 각각 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교할 때, 통계적으로 유의미한 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 70, *은 UTD 그룹 대비 p<0.033, **은 p<0.002, ***<0.001을 의미하고, ##은 동일 scFv Car-T 그룹내 T-세포 단독처리 대비 p<0.002를 나타냄). 특히, 그 중에서도 Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포에서 OTS-412로 감염시키지 않은 그룹의 세포독성과 대비하여 통계적으로 유의미하게 A56 단백질 특이적 세포독성 차이가 나타났다
OTS-412로 감염시킨 NCI-H522 세포주의 경우, 5종의 CAR-T 세포 중 Ab01 CAR-T, Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T 및 Ab19 CAR-T 세포를 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교하였을 때, 통계적으로 유의미한 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 71, *은 UTD 그룹 대비 p<0.033, **은 p<0.002, ***<0.001을 의미하고, ##은 동일 scFv Car-T 그룹내 T-세포 단독처리 대비 p<0.002를 나타냄). 특히, 그 중에서도 Ab16 CAR-T 세포에서 OTS-412로 감염시키지 않은 그룹의 세포독성과 대비하여 통계적으로 유의미하게 A56 단백질 특이적 세포독성 차이가 나타났다.
OTS-412로 감염시킨 HCT-116 세포주의 경우, 5종의 CAR-T 세포를 각각 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교하였을 때, 통계적으로 유의미한 CAR-T 세포 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 72, *은 UTD 그룹 대비 p<0.033, **은 p<0.002, ***<0.001을 의미하고, ##은 동일 scFv Car-T 그룹내 T-세포 단독처리 대비 p<0.002를 나타냄). 특히, 그 중에서도 Ab01 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T 및 Ab19 CAR-T 세포에서 OTS-412로 감염시키지 않은 그룹의 세포독성과 대비하여 통계적으로 유의미하게 A56 단백질 특이적 세포독성 차이가 나타났다.
나아가, 5종의 CAR-T 세포의 형질도입 효율을 유세포분석기(FACS)로 측정하였을 때, Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T 및 Ab19 CAR-T 세포의 경우 뚜렷한 피크가 관찰되는 반면, Ab01 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포의 경우 T세포 표면에 CAR가 발현되는 강도가 낮아 네거티브 피크와 구별되는 피크가 뚜렷하게 관찰되지 않은 것으로 보이며, 형질도입 효율 또한 낮았다(도 73). 5종의 CAR 간의 형질도입 효율의 차이는 다른 연령과 성별의 대상자로부터 제공받은 혈액에서도 유사하게 나타났다. 형질도입 효율은 Ab13 CAR, Ab16 CAR 및 Ab19 CAR가 Ab01 CAR 및 Ab18 CAR에 비해 일관되게 높았으며, 특히 그 중에서도 Ab16 CAR의 형질도입 효율이 일관되게 가장 높았다.
실험예 10. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인: in vitro III
5종의 CAR-T 세포 중에서 다양한 암세포종에서 항원 특이적 세포독성 효과가 나타나며, A56 단백질을 발현하지 않는 암세포에 대해 세포독성이 비교적 적게 나타나는 Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포에 대해서 OTS-412 용량을 달리하여 A56 단백질의 발현 정도에 따른 CAR-T 세포의 세포독성 효과를 분석하였다.
구체적으로, HCT-116 세포주(1×104 cells/well)를 96-웰-플레이트에 분주한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412를 처리하지 안거나 0, 0.0625, 0.0125, 0.25, 0.5 및 1 MOI의 용량으로 각각 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 48시간 후에 CCK-8 Kit를 이용하여 세포독성을 측정하였다. OTS-412 및 CAR-T 세포를 처리하지 않은 암세포주를 대조군으로 이용하였다.
그 결과, OTS-412로 감염시킨 HCT-116 세포주에서 Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포를 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교하였을 때, 0.0625, 0.0125, 0.25, 0.5 및 1 MOI의 용량에서 모두 통계적으로 유의미한 CAR-T 세포 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 74).
실험예 11. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인: in vitro IV
CAR-T 세포의 항암효과를 형광 기반 세포 이미지 분석 시스템 (Incucyte® Live-Cell Analysis System, Sartorius)을 사용하여 실시간으로 세포 사멸을 측정하여 분석하였다.
구체적으로, 암세포주 A546(1×104 cells) 및 HCT-116 (3×104 cells) 세포주를 96-웰-플레이트에 접종한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412(1.55×108 pfu/㎖)을 0.05 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. T 세포를 붉은 형광 염색 시약이 포함된 배지(10% FBS)와 함께 투여한 후, Incucyte 시스템을 이용하여 5일 동안 30분 간격으로 세포 사멸 이미지 데이터를 획득하여 소프트웨어를 통해 분석하였다.
그 결과, 도 75에 나타난 바와 같이 OTS-412로 감염시킨 A549 및 HCT-116, 세포주의 경우, Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 각각 처리한 군에서 UTD 세포를 처리한 군보다 사멸된 세포가 더 많이 염색되는 것을 확인하였다. 또한, OTS-412로 감염시킨 A549 및 HCT-116, 세포주의 경우, Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포를 처리한 군과 UTD 세포를 처리한 군을 비교하였을 때, 모두 통계적으로 유의미한 CAR-T 세포 특이적인 세포독성 효과가 나타났다(도 76).
실험예 12. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인: in vitro V
HeLa 세포주(5×103 cells/well), MCF7 세포주(5×103 cells/well), A549 세포주(5×103 cells/well) 및 PC-3 세포주(5×103 cells/well)를 96-웰-플레이트에 분주한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412를 0.05 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, Ab16 CAR-T 세포 및 Ab18 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 그 후 HeLa 세포주는 44시간 후, 나머지 세포주들은 72시간 후에 CCK-8 Kit를 이용하여 세포독성을 측정하였다. 이때, 항암 백시니아 바이러스를 처리하지 않은 T 세포만을 처리한 암세포주를 대조군으로 설정하였다.
그 결과, 모든 암세포주에서 T 세포만을 처리하는 경우보다 OTS-412와 Ab16 CAR-T 세포 또는 Ab18 CAR-T 세포를 병용처리하는 경우에 세포독성이 유의미하게 증가하는 것을 확인하였다(도 77).
실험예 13. CAR-T 세포의 활성 확인
CAR-T 세포의 활성 여부를 확인하기 위해, T 세포 표면에 발현되는 지표 CD25를 이용하여 유세포 분석기(FACS)로 측정하였다.
구체적으로, HCT-116 세포주(4×105 cells/well)를 1 MOI 용량으로 OTS-412로 감염시킨 후, 4시간 후, Ab16 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 48시간 후, 유세포 분석기(FACS)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 78에 나타난 바와 같이, HCT-116 세포주와 공배양하지 않은 Ab16 CAR-T 세포의 경우 CD3+CD25+를 발현하는 T 세포의 비율이 16.03%인 반면, HCT-116 세포주와 공배양시킨 Ab16 CAR-T 세포의 경우 CD3+CD25+를 발현하는 T 세포의 비율이 24.83%로 증가하였다. 특히, OTS-412로 감염시킨 HCT-116 세포주와 공배양시킨 Ab16 CAR-T 세포의 경우 CD3+CD25+를 발현하는 T 세포의 비율이 39.39%로 증가하였다.
실험예 14. CAR-T 세포의 증식능 확인
CAR-T 세포의 증식능을 확인하기 위해, T 세포 표면에 발현되는 지표 CD8을 이용하여 유세포 분석기(FACS)로 측정하였다.
구체적으로, HCT-116 세포주(4×105 cells/well)를 1 MOI 용량으로 OTS-412로 감염시킨 후, 4시간 후, UTD(Mock-T) 세포, Ab18 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 1일째 및 5일째 유세포 분석기(FACS)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 79에 나타난 바와 같이, 1일째에는 CD+을 발현하는 T 세포의 비율이 UTD 세포(32.15%)가 Ab18 CAR-T 세포(28.03%)보다 높았으나, 5일째에는 일째에는 CD+을 발현하는 T 세포의 비율이 Ab18 CAR-T 세포(49.70%)가 UTD 세포(37.21%)보다 높은 것을 확인하였다. 이를 통해, Ab18 CAR-T 세포가 A56 단백질을 발현하는 암세포에 대해 특이적으로 증식능이 증가되는 것을 확인하였다.
실험예 15. HCT-116 세포주 식립 마우스에서의 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인 I
암컷 NOD SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcs scid 　/NCrKoat, 7주령)를 일주일의 적응기간을 거친 후에 2.5×106 세포수의 HCT-116 세포주(한국세포주은행)로 동종이식을 수행하였다. 종양의 크기가 150 ㎜3에 도달할 때까지 관찰한 뒤 1×105 pfu 용량의 OTS-412를 투여하였고, OTS-412를 투여한지 3일째가 되었을 때, Ab16 CAR-T 및 Ab18 CAR-T 세포를 각각 5×106 세포수/100 ㎕ 용량으로 종양 내 투여하였다. 식염수를 종양 내 투여한 그룹을 대조군으로 설정하였다. 이때, OTS-412를 투여한 후 6일까지 OTS-412를 투여한 날을 제외하고 6회/주 30 mg/kg/day 용량으로 복강 내 투여하였다.
각 그룹의 마우스를 3일째, 8일째, 10일째, 14일째, 17일째 및 21일째에 마우스의 체중을 측정한 결과, 모든 그룹에서 체중이 감소하는 경향이 나타나지 않는 것을 확인하였다(도 80). 또한, 각 그룹의 마우스를 3일째, 8일째, 10일째, 14일째, 17일째 및 21일째에 희생시켜 종양의 크기를 측정한 결과, OTS-412와 Ab16 CAR-T 또는 Ab18 CAR-T 세포를 병용투여한 그룹의 마우스 종양의 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다(도 81).
실험예 16. HCT-116 세포주 식립 마우스에서의 항암 백시니아 바이러스(OTS-412) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인 II
암컷 NOD SCID 마우스(NOD.CB17-Prkdcs scid 　/NCrKoat, 7주령)를 일주일의 적응기간을 거친 후에 2.5×106 세포수의 HCT-116 세포주(한국세포주은행)로 동종이식을 수행하였다. 종양의 크기가 100 ㎜3에 도달할 때까지 관찰한 뒤 1×106 pfu 용량의 OTS-412를 투여하였고, OTS-412를 투여한지 3일째가 되었을 때, UTD 및 Ab16 CAR-T 세포를 각각 5×106 세포수/100 ㎕ 용량으로 종양 내 투여하였다. 식염수를 종양 내 투여한 그룹을 대조군으로 설정하였다. 이때, OTS-412를 투여한 후 6일까지 OTS-412를 투여한 날을 제외하고 6회/주 30 mg/kg/day 용량으로 복강 내 투여하였다.
각 그룹의 마우스를 3일째, 8일째, 10일째, 14일째, 17일째 및 21일째에 마우스의 체중을 측정한 결과, 모든 그룹에서 체중이 감소하는 경향이 나타나지 않는 것을 확인하였다(도 82). 또한, 각 그룹의 마우스를 3일째, 8일째, 10일째, 14일째 및 17일째에 희생시켜 종양의 크기를 측정한 결과, OTS-412와 UTD 또는 Ab16 CAR-T 세포를 병용투여한 그룹의 마우스 종양의 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인하였고, OTS-412와 Ab16 CAR-T 세포를 병용투여한 그룹의 마우스 종양과 OTS-412와 UTD 세포를 병용투여한 그룹의 마우스 종양을 비교하였을 때, 통계적으로 유의미한 차이가 나타났다(도 83).
실험예 17. 항암 백시니아 바이러스(WOTS-418) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인
MCF7 세포주(5×103 cells/well) 및 A549 세포주(5×103 cells/well)를 96-웰-플레이트에 분주한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 WOTS-418을 0.05 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, Ab16 CAR-T 세포 및 Ab18 CAR-T 세포를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 1:1이 되도록 투여하였다. 72시간 후에 CCK-8 Kit를 이용하여 세포독성을 측정하였다. 이때, 항암 백시니아 바이러스를 처리하지 않은 T 세포만을 처리한 암세포주를 대조군으로 설정하였다.
그 결과, 모든 암세포주에서 T 세포만을 처리하는 경우보다 WOTS-418과 Ab16 CAR-T 세포 또는 Ab18 CAR-T 세포를 병용처리하는 경우에 세포독성이 유의미하게 증가하는 것을 확인하였다(도 84).
실험예 18. 항암 백시니아 바이러스(OTS-412, WOTS-418) 및 CAR-T 세포의 항암효과 확인
CAR-T 세포의 항암효과를 형광 기반 세포 이미지 분석 시스템 (Incucyte® Live-Cell Analysis System, Sartorius)을 사용하여 실시간으로 세포 사멸을 측정하여 분석하였다.
구체적으로, 암세포주 HCT-116 (1×104 cells) 세포주를 96-웰-플레이트에 접종한 후, 37℃ 온도에서 배양시키면서 제조예 1.1의 OTS-412 및 WOTS-418을 각각 0.05 MOI의 용량으로 감염시켜 암세포 표면에 A56 단백질을 발현시켰다. 2시간 후 2% FBS가 포함된 배지로 교체하고, 4시간 후, UTD 세포, 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 각각 T 세포: 암세포의 비율이 3:1이 되도록 투여하였다. T 세포를 붉은 형광 염색 시약이 포함된 배지(10% FBS)와 함께 투여한 후, Incucyte 시스템을 이용하여 5일 동안 30분 간격으로 세포 사멸 이미지 데이터를 획득하여 소프트웨어를 통해 분석하였다.
그 결과, OTS-412 또는 WOTS-418로 감염시킨 HCT-116 세포주에서 5종의 CAR-T 세포(Ab13 CAR-T, Ab16 CAR-T, Ab18 CAR-T, Ab01 CAR-T, Ab19 CAR-T)를 각각 처리한 군에서 UTD 세포를 처리한 군보다 사멸된 세포가 더 많이 염색되는 것을 확인하였다(도 85 및 도 86).
<110> Bionoxx Inc. <120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR TARGETING ONCOLYTIC VIRUS-DERIVED PROTEIN, CELL EXPRESSING THE SAME, AND USE THEREOF <130> FPD/202010-0010 <160> 1097 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR1 of A56-01A02 <400> 1 Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR2 of A56-01A02 <400> 2 Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala 1 5 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-CDR3 of A56-01A02 <400> 3 Ala Arg Phe Val Phe Gly Ser Gly Thr Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR1 of A56-01A02 <400> 4 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Asn Asn Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR2 of A56-01A02 <400> 5 Leu Gly Ser 1 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> L-CDR3 of A56-01A02 <400> 6 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 <211> 765 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ataattatgt atcctggtac 540 cagcaactcc caggaacagc ccccaaactc ctcatttatg acgatgataa gcgaccctca 600 gggattcctg accgattctc tggctccaag tctggcacgt cagccaccct gggcatcacc 660 ggactccaga ctggggacga ggccgattat tactgcggaa catggcatag cggcctgagt 720 gctggcgtgg ttttcggcgg agggaccaag ctgaccgtcc taa 763 <210> 127 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-01F12 <400> 127 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Ser Asp Ile Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ala Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Arg Leu Leu Ser Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 128 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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atccagctcc aacaataaga actacttagc ttggtaccag 540 cagagaccag gacagtctcc taagctgctc atttactggg catctacccg ggaatccggg 600 gtccctgacc gattcagtgg cagcgggtct gggacagatt tcactctcac catcaacagc 660 ctgcaggctg aagatgtggc ggtttattac tgtcagcaat attatagtac tccctctacg 720 ttcggccaag ggaccaaggt ggagatcaaa 750 <210> 178 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-01H01 <400> 178 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Thr Cys Val Gly Ser Gly Phe Lys Phe Glu Asp His 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Asn Gly Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Pro Gly Leu Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 179 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL2 of A56-01H01 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attactgtat tacagaagac 300 agtggtcgct tcaactgggg ccagggaacc ctggtcacag tctcctcagg cctcgggggc 360 ctcggaggag gaggtagtgg cggaggaggc tccggtggat ccagcggtgt gggttccgac 420 atccagatga cccagtctcc atcctccctc tctgcatctg taggagacag agtgaccatc 480 acttgccggg caagtcagag cattggcaac tatttaaatt ggtatcagca gaaacccggg 540 aaatccccta aactcctgat ctatgcttcg tccagtttac aaagtggaat tccatcaagg 600 ttcagtggca gtggatctgg gacagatttc aatctcacca tcagcaatct gcaacctgaa 660 gattttggaa cttattattg tcaacagact tacaataccc ctccgatcac cttcggccaa 720 gggacacgac tagaaatcaa a 741 <210> 212 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-01H11 <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Arg His 20 25 30 Trp Ile Val Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ala Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gly Gly Gln Val Thr Met Ser Val Asp Lys Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 65 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240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagactgaga 300 cctttttcta aggccgattc ttttgactac tggggccttg gaaccctgat caccgtctcc 360 tcaggcctcg ggggcctcgg aggaggaggt agtggcggag gaggctccgg tggatccagc 420 ggtgtgggtt ccgacatcca gatgacccag tctccagact ccctggctgt gtctctgggc 480 gagagggcca ccatcaactg caagtccagt cagagtgttt tatccagctc tagcaataag 540 aacttcttag cttggtacca gcaaaaacca ggacagcctc ctaagctgct catttactgg 600 gcatctgccc gggaatccgg ggtccctgac cgattcagtg gcagcgggtc tgggacagat 660 ttcactctca ccatcagcag cctgcaggct gaagatgtgg cagtttatta ctgtcagcaa 720 tattatagta gtccgctcac tttcggcgga gggaccaagg tggagatcaa a 771 <210> 450 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-03A09 <400> 450 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Phe 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aggcaaagcc 540 ccccaactca tcatttatga tgtcactaag cggccctcag gggtttctaa tcgcttctct 600 ggctccaact ctggaaacac ggccaccctg accatcagca gggtcgaagc cggggatgag 660 gccgactatt actgccaggt gtgggatagt agtagtgatc actatgtctt cggaactggg 720 accaaggtca ccgtccta 738 <210> 467 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-03B03 <400> 467 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Asn Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ser Ile Ile Pro Phe Phe Thr Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Thr Arg Gly Ala Gln Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 468 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL2 of A56-03B03 <400> 468 Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser 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agccgaggac acggccgtgt attactgtac tccatttcaa 300 catgatagtg ttccgcgccg tggtgctttt gatctctggg gccaagggac aaagatcacc 360 gtctcctcag gcctcggggg cctcggagga ggaggtagtg gcggaggagg ctccggtgga 420 tccagcggtg tgggttccga catccagatg acccagtctc catcctccct ggctgtgtct 480 ctgggcgaga gggccaccat caactgcaag tccagccaga gtcttttatc cagctccaac 540 aataagaact acttagcttg gtaccaacac aagccaggac agcctcctaa gcttctcatt 600 tactgggcat ctacccggga atccggggtc cctgaccgat tcagtggcag cgggtctggg 660 acagatttca ctctcaccat cagcagcctg caggctgaag atgtggcagt ttattactgt 720 cagcaatatt atacttctcc tcggacgttc ggccaaggga ccaaggtgga aatcaaa 777 <210> 501 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-03H11 <400> 501 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly 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agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatctc 300 tgggggcgag tgggagccct cgtcggtgct cttgatttgt ggggccaagg gacaatgatc 360 accgtctcct caggcctcgg gggcctcgga ggaggaggta gtggcggagg aggctccggt 420 ggatccagcg gtgtgggttc ctcctatgag ctgacacagg gaccctcact gtccgtgtcg 480 ccaggacaga cagccaacat catctgctct ggagataact tgcgtactaa atatgtttct 540 tggtaccagc agaagccagg ccagtcccct atattggtca tctatcagga caccaggcgg 600 ccctcaggca tccctgcgcg attctctggc tccaactctg ggaacacagc cactctgacc 660 atcagcggga cccaggctat ggatgaggct gactattact gtcaggcgtg ggacagcggc 720 aactatgtct tcggaactgg gaccaaggtt accgtccta 759 <210> 926 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-44G01 <400> 926 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 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catccacttt gcacagtggg 600 gtcccatcaa gattcagcgg cgctggatct ggaacagatt tcgctctcac catcagccgc 660 ctgctacctg aagattttgc aacttattac tgtcaacagg tttattctta cccgtacagt 720 tttggcctgg ggaccatgct ggagatcaaa 750 <210> 943 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH2 of A56-46A07 <400> 943 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Gly Thr Thr Ala Ser Thr Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ser Gly Trp Ser Arg Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 944 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL2 of A56-46A07 <400> 944 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 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cagatgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaaga ctgggtcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg cttccggaga caccctcacc taccgcttcc tgcactgggt gcgacaggcc 120 cccggacaag cgcctgagtg gatgggatgg atcacacctt tcaatgataa caccaactac 180 gcacagaaat tccaggacag agtcaccatt accagggaca ggtctatgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gactggaggt 300 gggaacaatt attacggcat ggaggtctgg ggccaaggga ccccgatcac cgtctcctca 360 ggcctcgggg gcctcggagg aggaggtagt ggcggaggag gctccggtgg atccagcggt 420 gtgggttcct cctatgagct gactcagcca ctctcactgt ccgtgtcccc aggacagaca 480 gccagcatca cctgctctgg agataaattg ggagataaat ttacttcctg gtatcaacag 540 cagccaggcc agtcccctgt actggtcatc tatcaagatg ccaagcgacc ctcagggatc 600 cctgagcgat tctctggctc caactctggg agcacagcca ctctgaccat cagcgggacc 660 cagtctatgg atgaggctga ctattactgt caggcgtggg acagcagcag tgtggtgttc 720 ggcggaggga ccaagctgac cgtccta 747 <210> 1091 <211> 783 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of anti-UTTA scFv (Ab16) <400> 1091 caggtgcagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180 aatgattatg cagtatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgacc gccgtggaca cggccgtgta ttactgtgcg 300 aaatcctatg cggggcctat ctcttattac tactacggtc tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc aggcctcggg ggcctcggag gaggaggtag tggcggagga 420 ggctccggtg gatccagcgg tgtgggttcc cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg 480 tctgggtctc ctggacagtc ggtcaccatc tcctgcactg gaaccagcag tgacattggt 540 cgttataacc ttgtctcctg gtaccaacag cacccaggca aagcccccaa actcatgatt 600 tatgggggca gtaagcggcc ctcaggggtt tctaatcgct tctctggctc caactctgac 660 aacacggcct ccctgacaat ctctgggctc cgggctgagg acgaggctga ttattactgc 720 agttcatatg caagcagcag caccccttat gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcaccgtc 780 cta 783 <210> 1092 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of anti-UTTA scFv (Ab18) <400> 1092 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctgggaaatc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagc acctatggca tgacttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg attagtggtg ggggttctag cacaaactac 180 gcagactccg tgaagggccg cttcatcatt tctagagaca actctaacaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aaggtgggga 300 gttatgcttt cctttgacta ctggggccag ggaaccccgg tcaccgtctc ctcaggcctc 360 gggggcctcg gaggaggagg tagtggcgga ggaggctccg gtggatccag cggtgtgggt 420 tccgacatcc agatgaccca gtctccttcc accctgcctg catctgtagg ggacagagtc 480 accatcactt gccgggccag ttacagtgtc agtccctggt tggcctggta tcagcagaaa 540 ccagggaaag cccctaaact cctgatctat aaggcatcta ctttagaaag tggggtccca 600 tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 660 cctgatgatt ttgcaactta ttactgccaa cagtttaata gttatatgat gtacactttt 720 ggccagggga ccaagctgga aatcaaa 747 <210> 1093 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of anti-UTTA scFv (Ab01) <400> 1093 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctgggaaatc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagc acctatggca tgacttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg attagtggtg ggggttctag cacaaactac 180 gcagactccg tgaagggccg cttcatcatt tctagagaca actctaacaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aaggtgggga 300 gttatgcttt cctttgacta ctggggccag ggaaccccgg tcaccgtctc ctcaggcctc 360 gggggcctcg gaggaggagg tagtggcgga ggaggctccg gtggatccag cggtgtgggt 420 tccgacatcc agatgaccca gtctccttcc accctgcctg catctgtagg ggacagagtc 480 accatcactt gccgggccag ttacagtgtc agtccctggt tggcctggta tcagcagaaa 540 ccagggaaag cccctaaact cctgatctat aaggcatcta ctttagaaag tggggtccca 600 tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gaattcactc tcaccatcag cagcctgcag 660 cctgatgatt ttgcaactta ttactgccaa cagtttaata gttatatgat gtacactttt 720 ggccagggga ccaagctgga aatcaaa 747 <210> 1094 <211> 765 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of anti-UTTA scFv (Ab19) <400> 1094 caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaggaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttcgggagt caccttcagc ggctatgttc tgagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacacg gccttgagtg gatgggacgg atcatccctt taattgacgt ggaaaactat 180 gcacgggagt tccagggtag aatgaagatc accgcagaca agtccacgaa tacagtctac 240 atggaactga acaacctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcggtc 300 gtacggggtc ttgactacta ctactacggt ttcgacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct caggcctcgg gggcctcgga ggaggaggta gtggcggagg aggctccggt 420 ggatccagcg gtgtgggttc ctcctatgag ctgacacaac caccctcact gtcagtggcc 480 ccaggaaaga cggccaggat tacctgtggg ggaaacaaca ttggaagtaa aagtgtgcac 540 tggtaccagc agaagccagg ccaggcccct agactggtca cttattatga tggcaaccgg 600 ccctcaggga tccctgagcg attctctggc tccaactctg gaaacacggc caccctaatc 660 atcagcaggg tcgaagccgg ggatgaggcc gactattact gtcaggtgtg ggatagtagt 720 agtgatcagg gggtcttcgg aactgggacc aaggtcaccg tccta 765 <210> 1095 <211> 207 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of CD8 TM <400> 1095 accacaacac ccgctcctag acctccaaca ccagctccaa caatcgccag ccagcctctg 60 tctctgaggc ctgaagcttg tagacctgct gcaggcggag ccgtgcatac cagaggactg 120 gatttcgcct gcgacatcta catctgggcc cctctggctg gaacatgtgg cgttctgctg 180 ctcagcctgg tcatcaccct gtactgc 207 <210> 1096 <211> 126 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of 4-1BB Signaling Domain <400> 1096 aagcggggca gaaagaagct gctgtacatc ttcaagcagc ccttcatgcg gcccgtgcag 60 acaacccaag aggaagatgg ctgctcctgc agattccccg aggaagaaga aggcggctgc 120 gagctg 126 <210> 1097 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide seqeunce of CD3Z Signaling Domain <400> 1097 agagtgaagt tcagcagatc cgccgacgct cccgcctata agcagggaca gaaccagctg 60 tacaacgagc tgaacctggg gagaagagaa gagtacgacg tgctggacaa gcggagaggc 120 agagatcctg agatgggcgg caagcccaga cggaagaatc ctcaagaggg cctgtataat 180 gagctgcaga aagacaagat ggccgaggcc tactccgaga tcggaatgaa gggcgagcgc 240 agaagaggca agggacacga tggactgtac cagggcctga gcaccgccac caaggatacc 300 tatgatgccc tgcacatgca ggccctgcct ccaaga 336

Claims (41)

  1. 암세포의 세포 표면에 존재하고 정상세포의 세포 표면에는 존재하지 않는 항원에 특이적으로 결합하는 (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 유전적으로 조작된 T 세포로서, 상기 항원은 암세포가 본래 발현하지 않는 단백질이고,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 A56 또는 이의 단편의 입체 에피토프에 특이적으로 결합하고,
    상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열의 위치 46번, 49번, 54번, 61번, 62번, 71번, 72번, 74번 및 76번 아미노산이 각각 세린(S), 티로신(Y), 세린(S), 리신(K), 세린(S), 트레오닌(T), 리신(K), 리신(K) 및 세린(S)인 점을 특징으로 하며,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 324의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 325의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 326의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 327의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 328의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 342의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 343의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 344의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 345의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 123의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 241의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 242의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 851의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 852의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 853의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 854의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 855의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 856의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
    서열번호 919의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 920의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 921의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 922의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 923의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 924의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  2. 삭제
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  9. 제1항에 있어서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 (i) 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 1081 내지 1085 중 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 324의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 325의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 326의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 327의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 328의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 342의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 343의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 344의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 345의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인이 공동 자극 도메인 및 1차 신호전달 도메인을 포함하는 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 공동 자극 도메인이 CD137(4-1BB), CD28 및 CD134(OX40)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 분자로부터 유래된 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 공동 자극 도메인이 서열번호 1087로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 1차 신호전달 도메인이 FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD22, CD79a, CD79b 또는 CD66d으로부터 유래된 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 1차 신호전달 도메인이 CD3ζ로부터 유래된 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 1차 신호전달 도메인이 서열번호 1088로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서,
    항암바이러스와 함께 투여되어 암세포의 부하를 감소시키는데 사용되는 것을 특징으로 하며, 상기 항암바이러스보다 먼저, 동시에, 또는 나중에 투여되는 것인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 항암바이러스는 백시니아 바이러스인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 백시니아 바이러스는 웨스턴 리저브(Western Reserve, WR), NYVAC(New York Vaccinia Virus), Wyeth(The New York City Board of Health; NYCBOH), LC16m8, 리스터(Lister), 코펜하겐(Copenhagen), 티안탄(Tian Tan), USSR, 타쉬켄트(TashKent), 에반스(Evans), IHD-J(International Health Division-J) 또는 IHD-W(International Health Division-White) 백시니아 바이러스인, 유전적으로 조작된 T 세포.
  25. 암세포의 세포 표면에 존재하고 정상세포의 세포 표면에는 존재하지 않는 항원에 특이적으로 결합하는 (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 유전적으로 조작된 T 세포로서, 상기 항원은 암세포가 본래 발현하지 않는 단백질이고,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 A56 또는 이의 단편의 입체 에피토프에 특이적으로 결합하고,
    상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열의 위치 46번, 49번, 54번, 61번, 62번, 71번, 72번, 74번 및 76번 아미노산이 각각 세린(S), 티로신(Y), 세린(S), 리신(K), 세린(S), 트레오닌(T), 리신(K), 리신(K) 및 세린(S)인 점을 특징으로 하며,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고,
    상기 막 관통 도메인은 막관통 도메인이 서열번호 1086으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지고,
    상기 세포 내 신호 전달 도메인은 서열번호 1087로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 공동 자극 도메인 및 서열번호 1088로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 1차 신호전달 도메인을 포함하는, 유전적으로 조작된 T 세포.
  26. (i) 세포외 항원 결합 도메인, (ii) 막관통 도메인 및 (iii) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 암세포의 세포 표면에 노출된 A56 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체로서,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 A56 또는 이의 단편의 입체 에피토프에 특이적으로 결합하고,
    상기 입체 에피토프는 서열번호 1038로 표시되는 A56 단백질의 아미노산 서열의 위치 46번, 49번, 54번, 61번, 62번, 71번, 72번, 74번 및 76번 아미노산이 각각 세린(S), 티로신(Y), 세린(S), 리신(K), 세린(S), 트레오닌(T), 리신(K), 리신(K) 및 세린(S)인 점을 특징으로 하며,
    상기 세포외 항원 결합 도메인은 서열번호 290의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 291의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 292의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 293의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 294의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 222의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 223의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 224의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 225의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 226의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 227의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 324의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 325의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 326의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 327의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 328의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 329의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 342의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 343의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 344의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 345의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 346의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 35의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 36의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 37의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 38의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 39의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 120의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 121의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 122의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 123의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 124의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 239의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 240의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 241의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 242의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 243의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 244의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    서열번호 851의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 852의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 853의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 854의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 855의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 856의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
    서열번호 919의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열번호 920의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열번호 921의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3, 서열번호 922의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열번호 923의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 924의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3를 포함하는, A56에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인,
    키메라 항원 수용체.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 키메라 항원 수용체의 세포외 항원 결합 도메인이 서열번호 1081 내지 1085 중 선택되는 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 것인, 키메라 항원 수용체.
  28. 제26항의 키메라 항원 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 폴리뉴클레오타이드가 서열번호 1090 내지 1094 중 선택되는 어느 하나의 염기서열을 포함하는 것인, 폴리뉴클레오타이드.
  30. 제28항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 벡터가 신호 펩타이드를 암호화하는 서열을 더 포함하는 것인, 벡터.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 신호 펩타이드를 암호화하는 서열이 세포외 항원 결합 도메인을 암호화하는 서열 앞에 삽입되는 것인, 벡터.
  33. 제30항의 벡터가 도입된 유전적으로 조작된 T 세포.
  34. 제30항의 벡터를 T 세포에 도입하는 단계를 포함하는 유전적으로 조작된 T 세포의 제조 방법.
  35. 제1항, 제9항 내지 제20항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 유전적으로 조작된 T 세포를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 식도암, 피부암, 흉선암, 위암, 결장암, 간암, 난소암, 자궁암, 방광암, 직장암, 담낭암, 담도암, 췌장암 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  37. 삭제
  38. 제1항, 제9항 내지 제20항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항의 유전적으로 조작된 T 세포 및 항암바이러스를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 키트.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
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