JP2014518615A - 前立腺特異的膜抗原結合タンパク質および関連組成物ならびに方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本明細書に添付して電子媒体で提出したテキストファイル(名称:「Sequence_Listing.txt」、サイズ:272,014バイト;作成日:2012年4月20日)の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)と特異的結合するPSMA結合ポリペプチドおよびタンパク質を提供する。治療有効量の本発明のPSMA結合ポリペプチドまたはタンパク質をそれを必要としている患者に投与することは、ある癌および前立腺障害等のPSMA過剰発現に関連するある障害の治療に有用である。1つの実施形態では、PSMA結合ポリペプチドまたはタンパク質はPSMA過剰発現標的細胞とT細胞に同時に結合し、したがって、PSMA過剰発現標的細胞とT細胞を「架橋」する。標的に対する両ドメインの結合は、強力な標的依存性再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)を引き出す(例えば、標的依存性T細胞の細胞傷害、T細胞活性化およびT細胞増殖を誘発する)。
II.定義
本明細書の開示は、結合ドメイン、特に、PSMAと特異的結合する第1結合ドメインを含むポリペプチドおよびタンパク質を提供する。本開示の結合ドメインを含むポリペプチドおよびタンパク質は、免疫グロブリン定常領域、リンカーペプチド、ヒンジ領域、免疫グロブリン二量体化/ヘテロ二量体化ドメイン、連結アミノ酸、タグ等をさらに含むことができる。開示されたポリペプチドおよびタンパク質のこれらの成分を以下にさらに詳述する。
上に示したように、本明細書に開示の免疫グロブリン結合ポリペプチドは、PSMAと特異的結合する結合ドメインを含む。一部のバリエーションでは、PSMA結合ドメインは、配列番号5および配列番号2にそれぞれ示すアミノ酸配列(例えば、mAb 107−1A4)を有するVLおよびVH領域を有する抗体、または配列番号21に示すアミノ酸配列を有する単鎖Fv(scFv)とPSMA結合において競合可能である。ある実施形態では、PSMA結合ドメインは、(i)CDR LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域(VL)、ならびに(ii)CDR HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域(VH)を含む。適切なPSMA結合ドメインとしては、mAb 107−1A4由来のVLおよびVH領域を有するものが挙げられる。一部のかかる実施形態では、LCDR3は配列番号17で表されるアミノ酸配列を有し、ならびに/またはHCDR3は配列番号11で表されるアミノ酸配列を有し、ならびにLCDR1およびLCDR2は任意にそれぞれ配列番号15および配列番号16で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR1およびHCDR2は任意にそれぞれ配列番号9および配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、例えば、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3は、それぞれ配列番号15、16、および17に示すアミノ酸配列を有する;ならびに/またはHCDR1、HCDR2、およびHCDR3は、それぞれ配列番号9、10、および11に示すアミノ酸配列を有する。
(QVVLTQSPAIMSAFPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDSS
KLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMETEDAATYYCQQWSRNPPTFGGGTKLQITR)および配列番号154
(QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRSTMHWVKQRPGQGLEWIGYINP
SSAYTNYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCASPQVHYDYNGFPYWGQGTLVTVSA))に示されるVLおよびVHアミノ酸配列;HuM291(Chau et al. (2001) Transplantion 71:941−950;それぞれ配列番号86(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSV
SYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPPTFGGGTKVEIK)および配列番号87(QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFISY
TMHWVRQAPGQGLEWMGYINPRSGYTHYNQKLKDKATLTADKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSAYYDYDGFAYWGQGTLVTVSS))に示されるVLおよびVHアミノ酸配列;BC3モノクローナル抗体(Anasetti et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1691);OKT3モノクローナル抗体(Ortho multicenter Transplant Study Group (1985) N. Engl. J. Med. 313:337)およびOKT3 ala−ala等のその誘導体(OKT3 AA−FLまたはOKT3 FLとも呼ばれる)、234位および235位にアラニン置換を有するヒト化Fc変異型(Herold et al. (2003) J. Clin. Invest. 11:409);ビジリズマブ(Carpenter et al. (2002) Blood 99:2712)、G19−4モノクローナル抗体(Ledbetter et al., 1986, J. Immunol. 136:3945)ならびに145−2C11モノクローナル抗体(Hirsch et al. (1988) J. Immunol. 140: 3766)が挙げられる。例示的な抗TCR抗体は、BMA031モノクローナル抗体である(Borst et al. (1990) Human Immunology 29:175−188)。
ある実施形態では、ヒンジは、野生型ヒト免疫グロブリンのヒンジ領域である。ある他の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸残基を、融合タンパク質構築物設計の一部として野生型免疫グロブリンのヒンジ領域のアミノまたはカルボキシル末端に追加することができる。例えば、ヒンジアミノ末端への追加の連結アミノ酸残基は「RT」、「RSS」、「TG」、または「T」であることもでき、ヒンジカルボキシル末端は「SG」であることもでき、ヒンジ欠失は、カルボキシル末端で追加された「SG」を有するΔP等、添加と組み合わせることもできる。
ある実施形態では、本発明のPSMA結合ポリペプチドまたはタンパク質は、「免疫グロブリン二量体化ドメイン」または「免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメイン」を含むことができる。
本明細書において示されるように、ある実施形態では、本明細書に開示のPSMA結合ポリペプチド(例えば、SMIP、PIMS、SCORPION、およびインターセプター分子)は各ポリペプチド鎖中に免疫グロブリン定常領域(定常領域とも呼ばれる)を含む。免疫グロブリン定常領域の含有によって、対象に投与後、循環由来の2つのPSMA結合ポリペプチド鎖から形成されたホモ二量体およびヘテロ二量体タンパク質のクリアランスを緩慢化する。変異または他の改変によって、免疫グロブリン定常領域は、当該技術分野において知られており本明細書に記載のように、二量体ポリペプチドエフェクター機能(例えば、ADCC、ADCP、CDC、補体固定、およびFc受容体への結合)の調節をさらに比較的容易にすることができ、処置中の疾患に応じて増大することも低減することもできる。ある実施形態では、本明細書に開示のポリペプチドホモ二量体およびヘテロ二量体のポリペプチド鎖の片方または両方の免疫グロブリン定常領域は、1つまたは複数のこれらのエフェクター機能の媒介が可能である。他の実施形態では、1つまたは複数のこれらのエフェクター機能は、相当する野生型免疫グロブリン定常領域と比較して、本明細書に開示のポリペプチドホモ二量体およびヘテロ二量体のポリペプチド鎖の片方または両方の免疫グロブリン定常領域内で低減または欠損する。例えば、(例えば、CD3結合ドメインの含有を介して)RTCCを引き出すように設計された二量体PSMA結合ポリペプチドにおいて、免疫グロブリン定常領域は、好ましくは、相当する野生型免疫グロブリン定常領域と比較して、エフェクター機能が低減しているか有さない。
本発明は、本明細書に記載のPSMA結合ポリペプチドをコードする核酸(例えば、DNAまたはRNA)、または本明細書に記載の二量体もしくはヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の1つもしくは複数のポリペプチド鎖も含む。本発明の核酸は、下表3に掲載されるポリヌクレオチドと実質的に同一である領域を有する核酸を含む。ある実施形態では、本発明による核酸は、表3に掲載されるポリヌクレオチドをコードするポリペプチドと少なくとも80%、典型的には少なくとも約90%、より典型的には少なくとも約95%または少なくとも約98%同一である。本発明の核酸は、補体核酸も含む。一部の場合、配列は整列時に完全に相補的である(ミスマッチなし)。他の場合、配列中、最大約20%ミスマッチであることができる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の第1および第2ポリペプチド鎖の両方をコードする核酸が提供される。本明細書に提供される核酸配列は、コドン至適化、縮退配列、サイレント変異、および特に宿主中の発現を至適化する他のDNA技術を用いて利用することができ、本発明はかかる配列改変を包含する。
別の実施形態では、本発明は、PSMA過剰発現を特徴とする障害の処置方法を提供する。一般に、かかる方法は、治療有効量の本明細書に記載のPSMA結合タンパク質をかかる治療を必要としている対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、PSMA結合タンパク質は、対象中のPSMA発現細胞に対して、PSMA結合タンパク質がADCCおよび/またはCDCを誘発するように抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)から選択される少なくとも1つのエフェクター機能を含む。他の実施形態では、PSMA結合タンパク質が、T細胞(例えば、TCR複合体またはCD3ε等のその成分)に特異的結合する第2結合ドメインを含む場合、PSMA結合タンパク質は対象中のPSMA発現細胞に対して再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)を誘発する。
実施例
実施例1
ヒトPSMA特異的107−1A4モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマ細胞からマウス可変ドメインをクローニングした(Brown et al, 1998, Prostate Cancer and Prostatic Diseases. 1: 208−215を参照されたい)。RNeasy(商標登録)保護ミニキット(QIAGEN Inc.、74124)を製造業者の説明書に従い用いて総RNAをハイブリドーマから単離した。SMART(商標)RACE cDNA増幅キット(Clontech Laboratories, Inc., 634914)を製造業者の説明書に従い用いて、オリゴ(dT)プライマーと5’RACE−ready cDNAを生成した。異なるマウスVKまたはVH遺伝子族に対して特異的な独占的縮退遺伝子プライマープールを用いてSMART(商標)RACEプロトコルによりcDNAから抗体のVHおよびVL領域をPCR増幅した。ゲル電気泳動によりPCR増幅生成物を確認し、正確に測定したバンドを単離して、TOPO(商標登録)TAクローニングキットを製造業者の説明書(Invitrogen Corporation)に従い用いてpCR(商標登録)2.1−TOPO(商標登録)プラスミドベクター内にクローニングした。得られた組換えベクターをTOP10 大腸菌内に形質転換させた。クローン由来のDNAシークエンスによって、マウス生殖系列フレームワークL17134(Genbank)に対して高い相同(92.7%)を有するマウスVH1フレームワークを有する重鎖領域、およびマウス生殖系列フレームワークAJ235936(EMBL)に対して非常に高い相同(98.6%)を有するマウスVk16フレームワークを有するκ鎖領域の複数の単離が示された。中性変異によって、親マウスκ(軽鎖)可変ドメインをコードするDNAから2つの制限部位、1つのHindIIIおよび1つのEcoRI部位を除去し、目的の哺乳動物発現ベクター内へのクローニングを簡略化し、ヒトVk3リーダー配列のために天然マウス分泌/リーダー配列も用いなかった。PSMA特異的マウスVH領域のポリヌクレオチド配列(107−1A4)は配列番号1とし、アミノ酸配列は配列番号2とする。制限部位を有するPSMA特異的マウスVL領域のポリヌクレオチド配列(107−1A4)は配列番号3とする。制限部位を除くように修飾されたPSMA特異的マウスVL領域のポリヌクレオチド配列(107−1A4)は配列番号4とし、アミノ酸配列は配列番号5とする。
実施例2
PCT国際出願/米国特許第2010/62436号およびPCT/米国特許第2010/62404号に一般に開示のようにインターセプター足場を用いてPSMA特異的インターセプター分子を作製した。簡単に述べると、一方のポリペプチド鎖は免疫グロブリンCH1ヘテロ二量体化ドメインを含み、他方のポリペプチド鎖は免疫グロブリンCLヘテロ二量体化ドメインを含む2つの異なるポリペプチド鎖を共発現させることによってPSMA特異的ポリペプチドヘテロ二量体を作製した。トランスフェクション前日、HEK293細胞をGIBCO(商標登録)FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)中、細胞濃度0.5×106細胞/mlで懸濁した。大きなトランスフェクションにおいて250ml細胞を用い、小さなトランスフェクションにおいて60ml細胞を用いた。トランスフェクション当日、320μlの293fectin(商標)トランスフェクチン試薬(Invitrogen)を8mLの培地と混合した。同時に、各単鎖ポリペプチドの250μgのDNAを8mL培地と混合して、5分間インキュベートした。インキュベート15分後、DNA−293fectin混合物を250mLの293細胞に添加し、37℃の振盪機に戻し、速度120RPMで撹拌した。60mL細胞を使用する小さなトランスフェクションにおいて、第4DNA、293fectin、および培地を用いた。
実施例3
標準的な分子生物学技術を用いて、鋳型として既存のSCORPION足場で開始し、例えば、PCT出願WO2007/146968号、米国特許出願第2006/0051844号、PCT出願WO2010/040105号、PCT出願WO2010/003108号、および米国特許第7,166,707号に一般に開示された方法を用いて、PSMA特異的SCORPION分子(TSC194(配列番号48(核酸)、配列番号49(アミノ酸);TSC199(配列番号50(核酸)、配列番号51(アミノ酸));TSC212(配列番号73(核酸)、配列番号74(アミノ酸));TSC213(配列番号75(核酸)、配列番号76(アミノ酸));TSC249(配列番号77(核酸)、配列番号78(アミノ酸));TSC250(配列番号79(核酸)、配列番号80(アミノ酸));TSC251(配列番号81(核酸)、配列番号82(アミノ酸))、ならびにTSC252(配列番号83(核酸)、配列番号84(アミノ酸)))を作製した(表3も参照されたい)。N末端scFv結合ドメインの挿入は、親鋳型の消化ならびに制限酵素HindIIIおよびXhoIもしくはAgeIおよびXhoIのいずれかで挿入したscFvを介して成し遂げ、アガロースゲル精製、および結紮によって所望の断片を同定し、単離した。C末端scFv結合ドメイン挿入は、親鋳型の消化ならびに制限酵素EcoRIおよびNotIで挿入したscFvを介して成し遂げ、アガロースゲル精製、および結紮によって所望の断片を同定し、単離した。
実施例4
モノクローナル抗体を標準的な手順によってハイブリドーマ細胞培養培地から精製した。本明細書に開示されたSMIP、インターセプター、およびSCORPION分子をヒトHEK293細胞の一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培養上清から精製した。親和性クロマトグラフィー後に凝集が検出された場合、二次サイズ排除クロマトグラフィーも行ってタンパク質の均質性を確実にした。
実施例5
内在化試験用の結合タンパク質をCypHer(商標)5E Mono NHS Ester(GE Healthcare、#PA15401)で製造業者の説明書に従い直接ラベル化した。CypHer5Eは、低pHで蛍光を発光するpH感受性紅色励起染色であり、典型的にはエンドソームおよびリソソームの内側と衝突する;CypHer5E蛍光は結果として、細胞内在化の代替物として使用することができる。新規DMSO中で溶解させた染色を、PBS/炭酸ナトリウム緩衝液、pH8.3(9:1)中の精製したタンパク質、染色:タンパク質モル比20:1に加えた。暗闇、室温で少なくとも1時間インキュベート後、ラベル化タンパク質を4℃で透析によって未反応染色から分離した。吸光度280nmおよび500nmを用いて、ラベル材料におけるタンパク質および染色濃度を計算した。得られた染色:タンパク質比6〜14であり、この値を用いて造影データを正常化した。各分子の凝集値(>5%)が検出可能である場合、タンパク質凝集の存在を確実にすることは内在化データのバイアスにならず、二次サイズ排除クロマトグラフィーを用いて分子を非常に高均質性(>95%)まで純化した。
実施例6
標準的なフィコール勾配を用いて、(AGまたはVVとしてラベルした)2つの異なるドナー由来のヒト血液から末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。単離細胞を緩衝生理食塩水中で洗浄した。Miltenyi Biotec(Bergisch Gladbach, Germany)製Pan T細胞単離キットIIを製造業者のプロトコルを用いて使用し、T細胞をさらに単離した。別段の記載のない限り、図(図4〜6参照)に記したように、刺激したまたは刺激しないT細胞を用い、10:1比(T細胞:標的細胞)で添加した。
実施例7
標的依存性T細胞活性化および増殖誘発時に異なる二重特異性ポリペプチド分子効果を比較するため、TSC122(キメラインターセプター分子)、TSC202(ヒト化インターセプター分子)、TSC194(ヒト化SCORPION分子)、およびTSC199(ヒト化SCORPION分子)を含む4つの異なる抗PSMAおよび抗CD3二重特異性分子を比較した。
実施例8
共通の文献抗体(J415、J591)によって認識されないPSMA上で、抗PSMAマウスモノクローナル抗体107−1A4、キメラ107−1A4 SMIP分子(TSC085)およびヒト化107−1A4 SMIP分子(TSC189)が独特なエピトープに結合し、マウスモノクローナル抗体107−1A4のSMIP形態への変換によってその結合エピトープ中でシフトしなかったことを示すため、競合結合実験を実施した。J591、Hu591(ヒト化版J591)を産生するハイブリドーマおよびJ415抗体をTCCから得た。モノクローナル抗体を標準的な手順によってハイブリドーマ細胞培養培地から精製した。SMIP分子をヒト293細胞の一過性トランスフェクションによって産生し、タンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培養上清から精製した。親和性クロマトグラフィー後に凝集が検出された場合、二次サイズ排除クロマトグラフィーも行ってタンパク質の均質性を確実にした。
実施例9
in vivo腫瘍成長の阻害における本明細書に開示の抗PSMA二重特異性分子(例えば、抗PSMAおよび抗CD3二重特異性分子)の効果を確認するため、抗PSMA二重特異性分子を以下のとおり評価する。
Claims (153)
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)結合ポリペプチドであり、
アミノ末端からカルボキシル末端側への順でまたはカルボキシル末端からアミノ末端側への順で、
(a)ヒトPSMAと特異的結合するPSMA結合ドメイン、
(b)ヒンジ領域、および
(c)免疫グロブリン定常領域、
を含む、PSMA結合ポリペプチド。 - PSMA結合ドメインが、配列番号21で表されるアミノ酸配列を有する単鎖Fv(scFv)とヒトPSMA結合において競合する、請求項1のPSMA結合ポリペプチド。
- PSMA結合ドメインが、(i)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、ならびに(ii)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項1または2のPSMA結合ポリペプチド。
- LCDR3が、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR3が、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有する、請求項3のPSMA結合ポリペプチド。
- LCDR1およびLCDR2が、それぞれ配列番号15および配列番号16で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR1およびHCDR2が、それぞれ配列番号9および配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する、請求項4のPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変および重鎖可変領域の少なくとも1つがヒト化されている、請求項3乃至請求項5のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項3乃至請求項6のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む、請求項7のPSMA結合ポリペプチド。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項3乃至請求項8のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列を含む、請求項9のPSMA結合ポリペプチド。
- PSMA結合ドメインがscFvである、請求項3乃至請求項10のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項11のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む、請求項12のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvの重鎖可変領域が、軽鎖可変領域に対するカルボキシ末端である、請求項11のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列を含む、請求項15のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvの軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、(Gly4Ser)n、式中n=1〜5(配列番号165)を含むアミノ酸配列によって結合している、請求項11または14のPSMA結合ポリペプチド。
- ヒンジ領域が、免疫グロブリンのヒンジ領域由来である、請求項1乃至請求項17のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2またはIgDの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインを含む、請求項1乃至請求項18のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記ヒンジ領域が、免疫グロブリンのヒンジ領域由来であり、免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインを含む、請求項19のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)からなる群から選択される少なくとも1つのエフェクター機能を含む、請求項1乃至請求項20のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号38、配列番号39、配列番号42、配列番号43、配列番号70、または配列番号72で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号38、配列番号39、配列番号42、配列番号43、配列番号70、または配列番号72で表されるアミノ酸配列を含む、請求項22のPSMA結合ポリペプチド。
- (d)免疫グロブリン定常領域に対する第2ヒンジ領域カルボキシ末端、および
(e)第2ヒンジ領域に対する第2結合ドメインカルボキシ末端をさらに含む、請求項1乃至請求項23のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。 - 第2ヒンジ領域が、(i)2型Cレクチンの軸領域または(ii)免疫グロブリンのヒンジ領域由来である、請求項24のPSMA結合ポリペプチド。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)結合ポリペプチドであり、
第1結合ドメインが(i)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、ならびに(ii)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む;
LCDR3が配列番号17で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するヒトPSMAと特異的結合する第1結合ドメインを含む、PSMA結合ポリペプチド。 - LCDR1およびLCDR2が、それぞれ配列番号15および配列番号16で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR1およびHCDR2が、それぞれ配列番号9および配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する、請求項26のPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変および重鎖可変領域の少なくとも1つがヒト化されている、請求項26または27のPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列を有する、請求項27のPSMA結合ポリペプチド。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列を有する、請求項27または29のPSMA結合ポリペプチド。
- 第1結合ドメインが単鎖Fv(scFv)である、請求項26乃至請求項30のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む、請求項31のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvの重鎖可変領域が、軽鎖可変領域に対するカルボキシ末端である、請求項31のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列を含む、請求項33のPSMA結合ポリペプチド。
- scFvの軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、(Gly4Ser)n、式中n=1〜5(配列番号165)を含むアミノ酸配列によって結合している、請求項31または33のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが免疫グロブリン定常領域をさらに含む、請求項26乃至請求項35のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2またはIgDの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインを含む、請求項36のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、(i)2型Cレクチンの軸領域または(ii)免疫グロブリンのヒンジ領域由来である少なくとも1つのヒンジ領域をさらに含む、請求項36のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが第2結合ドメインをさらに含む、請求項26乃至請求項38のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、アミノ末端からカルボキシル末端側への順でまたはカルボキシル末端からアミノ末端側への順で、
(a)第1結合ドメイン、
(b)第1ヒンジ領域、
(c)免疫グロブリン定常領域、
(d)第2ヒンジ領域、および
(e)第2結合ドメイン
を含む、請求項39のPSMA結合ポリペプチド。 - 前記PSMA結合ポリペプチドが、アミノ末端からカルボキシル末端側への順で、
(a)第1結合ドメイン、
(b)ヒンジ領域、および
(c)免疫グロブリン定常領域
を含む、請求項36のPSMA結合ポリペプチド。 - 前記PSMA結合ポリペプチドが
(d)免疫グロブリン定常領域に対する第2ヒンジ領域カルボキシ末端、および
(e)第2ヒンジ領域に対する第2結合ドメインカルボキシ末端
をさらに含む、請求項41のPSMA結合ポリペプチド。 - 前記PSMA結合ポリペプチドが、アミノ末端からカルボキシル末端側への順で、
(a)免疫グロブリン定常領域、
(b)ヒンジ領域、および
(c)第1結合ドメイン
を含む、請求項36のPSMA結合ポリペプチド。 - 前記PSMA結合ポリペプチドが、
(d)免疫グロブリン定常領域に対する第2ヒンジ領域アミノ末端、および
(e)第2ヒンジ領域に対する第2結合ドメインアミノ末端
を含む、請求項43のPSMA結合ポリペプチド。 - 第2結合ドメインが、T細胞と特異的結合している、請求項24、25、39、40、42、および44のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、T細胞受容体(TCR)複合体またはその成分と特異的結合している、請求項45のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、CD3と特異的結合している、請求項46のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、CD3εと特異的結合している、請求項47のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、CRIS−7およびHuM291からなる群から選択されるモノクローナル抗体とCD3ε結合において競合する、請求項48のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、CRIS−7およびHuM291からなる群から選択されるモノクローナル抗体由来である免疫グロブリン軽鎖可変領域および免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項49のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインの軽鎖および重鎖可変領域が、モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖CDRをそれぞれ含むヒト化可変領域である、請求項50のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインの軽鎖および重鎖可変領域が、
(a)配列番号47の残基139〜245で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号47の残基1〜121で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号78の残基634〜740で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号78の残基496〜616で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からなる群から選択される、請求項50のPSMA結合ポリペプチド。 - 第2結合ドメインの軽鎖および重鎖可変領域が、
(a)配列番号47の残基139〜245で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号47の残基1〜121で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号78の残基634〜740で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号78の残基496〜616で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からなる群から選択される、請求項50のPSMA結合ポリペプチド。 - 第2結合ドメインがscFvである、請求項39、40、42、および44乃至53のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、(i)配列番号47の残基1〜245で表されるアミノ酸配列、および(ii)配列番号78の残基496〜742で表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むscFvである、請求項50のPSMA結合ポリペプチド。
- 第2結合ドメインが、(i)配列番号47の残基1〜245で表されるアミノ酸配列、および(ii)配列番号78の残基496〜742で表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項55のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号49、配列番号51、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号158、配列番号160、配列番号162、または配列番号164で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項54のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号49、配列番号51、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号158、配列番号160、配列番号162、または配列番号164で表されるアミノ酸配列を含む、請求項54のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記ポリペプチド鎖のそれぞれが、請求項1乃至請求項58のいずれか一項のPSMA結合ポリペプチドである、第1および第2ポリペプチド鎖を含む二量体PSMA結合タンパク質。
- アミノ末端からカルボキシル末端側への順で、
(a)ヒトPSMAと特異的結合する結合ドメイン、
(b)ヒンジ領域、
(c)免疫グロブリン定常領域、および
(d)免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメイン
を含む、PSMA結合ポリペプチド。 - 結合ドメインが、配列番号21で表されるアミノ酸配列を有する単鎖Fv(scFv)とヒトPSMA結合において競合する、請求項60のPSMA結合ポリペプチド。
- 結合ドメインが、(i)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、ならびに(ii)およびHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項60または61のPSMA結合ポリペプチド。
- LCDR3が、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR3が、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有する、請求項62のPSMA結合ポリペプチド。
- LCDR1およびLCDR2が、それぞれ配列番号15および配列番号16で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR1およびHCDR2が、それぞれ配列番号9および配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する、請求項63のPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変および重鎖可変領域の少なくとも1つがヒト化されている、請求項62乃至請求項64のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項62乃至請求項65のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む、請求項66のPSMA結合ポリペプチド。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項62乃至請求項67のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列を含む、請求項68のPSMA結合ポリペプチド。
- 結合ドメインがscFvである、請求項62乃至請求項69のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項70のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む、請求項71のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvの重鎖可変領域が、軽鎖可変領域に対しカルボキシ末端である、請求項70のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項73のPSMA結合ポリペプチド。
- scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列を含む、請求項74のPSMA結合ポリペプチド。
- scFvの軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、(Gly4Ser)n、式中n=1〜5(配列番号165)を含むアミノ酸配列によって結合している、請求項70または73のPSMA結合ポリペプチド。
- 免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが、免疫グロブリンCH1ドメインまたは免疫グロブリンCLドメインを含む、請求項60乃至請求項76のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、もしくは任意のそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMもしくは任意のそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;またはIgE、IgMもしくはそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含む、請求項60乃至請求項77のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- ヒンジ領域が、免疫グロブリンのヒンジ領域由来であり、免疫グロブリン定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインを含む、請求項78のPSMA結合ポリペプチド。
- PSMA結合ポリペプチドが、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)からなる群から選択される少なくとも1つのエフェクター機能を含む、請求項60乃至請求項79のいずれかのPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号46、配列番号58、配列番号59、配列番号60、または配列番号61で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項60のPSMA結合ポリペプチド。
- 前記PSMA結合ポリペプチドが、配列番号46、配列番号58、配列番号59、配列番号60、または配列番号61で表されるアミノ酸配列を含む、請求項81のPSMA結合ポリペプチド。
- (1)アミノ末端からカルボキシル末端側への順で、
(a)ヒトPSMAと特異的結合する第1結合ドメイン、
(b)第1ヒンジ領域、
(c)第1免疫グロブリン定常領域、および
(d)第1免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメイン
を含む第1ポリペプチド鎖、ならびに
(2)アミノ末端からカルボキシル末端側への順で、
(a’)第2ヒンジ領域、
(b’)第2免疫グロブリン定常領域、および
(c’)第1単鎖ポリペプチドの第1免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインと異なる第2免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメイン
を含む第2ポリペプチド鎖
を含むヘテロ二量体PSMA結合タンパク質であり、
第1および第2免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが互いに結合してヘテロ二量体を形成する、ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - 第1結合ドメインが、配列番号21で表されるアミノ酸配列を有する単鎖Fv(scFv)とヒトPSMA結合において競合する、請求項83のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- PSMA結合ドメインが、(i)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域、ならびに(ii)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項83または84のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- LCDR3が、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR3が、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有する、請求項85のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- LCDR1およびLCDR2が、それぞれ配列番号15および配列番号16で表されるアミノ酸配列を有し、HCDR1およびHCDR2が、それぞれ配列番号9および配列番号10で表されるアミノ酸配列を有する、請求項86のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 軽鎖可変および重鎖可変領域の少なくとも1つがヒト化されている、請求項85乃至請求項87のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項85乃至請求項88のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 軽鎖可変領域が、配列番号5または配列番号23で表されるアミノ酸配列を含む、請求項89のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項85乃至請求項90のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 重鎖可変領域が、配列番号2、配列番号25、または配列番号27で表されるアミノ酸配列を含む、請求項91のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- PSMA結合ドメインがscFvである、請求項85乃至請求項92のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項93のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 前記scFvが、配列番号19、配列番号21、配列番号30、配列番号31、配列番号34、または配列番号35で表されるアミノ酸配列を含む、請求項94のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 前記scFvの重鎖可変領域が、軽鎖可変領域に対しカルボキシ末端である、請求項93のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、請求項96のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- scFvが、配列番号21、配列番号30、または配列番号31で表されるアミノ酸配列を含む、請求項97のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- scFvの軽鎖可変領域および重鎖可変領域が、(Gly4Ser)n、式中n=1〜5(配列番号165)を含むアミノ酸配列によって結合している、請求項93または96のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第1免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが、第1免疫グロブリンCH1ドメインを含み、第2免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが、第1免疫グロブリンCLドメインを含み、または
第1免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが、第1免疫グロブリンCLドメインを含み、第2免疫グロブリンヘテロ二量体化ドメインが、第1免疫グロブリンCH1ドメインを含む、請求項83乃至請求項99のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - 第1および第2免疫グロブリン定常領域の少なくとも1つが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、もしくは任意のそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMもしくは任意のそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;またはIgE、IgMもしくはそれらの組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含む、請求項83乃至請求項100のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第1および第2ヒンジ領域のそれぞれが、免疫グロブリンのヒンジ領域に由来し、第1および第2免疫グロブリン定常領域のそれぞれが、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインを含む、請求項101のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第1および第2ポリペプチド鎖の少なくとも1つが、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)からなる群から選択される少なくとも1つのエフェクター機能を含む、請求項83乃至請求項102のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 前記第2ポリペプチド鎖が第2結合ドメインをさらに含む、請求項83乃至請求項103のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、第2ヒンジ領域に対するアミノ末端である、請求項104のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合が、T細胞と特異的結合している、請求項104または105のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、T細胞受容体(TCR)複合体またはその成分と特異的結合している、請求項106のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、CD3と特異的結合している、請求項107のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、CD3εと特異的結合している、請求項108のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、CRIS−7およびHuM291からなる群から選択されるモノクローナル抗体とCD3ε結合において競合する、請求項109のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、CRIS−7およびHuM291からなる群から選択されるモノクローナル抗体由来である免疫グロブリン軽鎖可変領域および免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項110のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインの軽鎖および重鎖可変領域が、モノクローナル抗体の軽鎖CDRおよび重鎖CDRをそれぞれ含むヒト化可変領域である、請求項111のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインの軽鎖および重鎖可変領域が、
(a)配列番号47の残基139〜245で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号47の残基1〜121で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号78の残基634〜740で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号78の残基496〜616で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
からなる群から選択される、請求項111のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - 軽鎖および重鎖可変領域が、
(a)配列番号47の残基139〜245で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号47の残基1〜121で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号78の残基634〜740で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号78の残基496〜616で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
からなる群から選択される、請求項111のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - 第2結合ドメインがscFvである、請求項104乃至請求項114のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインが、(i)配列番号47の残基1〜245で表されるアミノ酸配列、および(ii)配列番号78の残基496〜742で表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むscFvである、請求項111のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- 第2結合ドメインscFvが、(i)配列番号47の残基1〜245で表されるアミノ酸配列、および(ii)配列番号78の残基496〜742で表されるアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項116のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。
- (a)第1ポリペプチド鎖が、配列番号46で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む;
(b)第1ポリペプチド鎖が、配列番号58で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号57で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む;
(c)第1ポリペプチド鎖が、配列番号59で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号57で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む;
(d)第1ポリペプチド鎖が、配列番号60で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む;または
(e)第1ポリペプチド鎖が、配列番号61で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項115のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - (a)第1ポリペプチド鎖が、配列番号46で表されるアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列を含む;
(b)第1ポリペプチド鎖が、配列番号58で表されるアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号57で表されるアミノ酸配列を含む;
(c)第1ポリペプチド鎖が、配列番号59で表されるアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号57で表されるアミノ酸配列を含む;
(d)第1ポリペプチド鎖が、配列番号60で表されるアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列を含む;または
(e)第1ポリペプチド鎖が、配列番号61で表されるアミノ酸配列を含み、第2ポリペプチド鎖が、配列番号47で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項118のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質。 - PSMA結合タンパク質が、マウスモノクローナル抗体107−1A4と比較してPSMA発現細胞によって延長された血清半減期、低減した内在化、および/またはPSMA発現細胞表面上の延長された持続時間を示す、請求項59および請求項83乃至請求項119のいずれかのPSMA結合タンパク質。
- 請求項1乃至請求項58および請求項60乃至請求項82のいずれかのPSMA結合ポリペプチドをコードする単離核酸。
- 核酸が、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号32、配列番号33、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号41、配列番号44、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号157、配列番号159、配列番号161、または配列番号163で表されるヌクレオチド配列を含む、請求項121の単離核酸。
- 核酸セグメントが、宿主細胞内核酸セグメントの発現に適した調節配列に使用可能に結合されている、請求項1乃至請求項58および請求項60乃至請求項82のいずれかのPSMA結合ポリペプチドをコードする核酸セグメントを含む発現ベクター。
- 核酸セグメントが、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号32、配列番号33、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号41、配列番号44、配列番号48、配列番号50、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号157、配列番号159、配列番号161、または配列番号163で表されるヌクレオチド配列を含む、請求項123の発現ベクター。
- 請求項123または124の発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
- 第1および第2発現単位がそれぞれ請求項83乃至請求項119のいずれかに説明されるヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の第1および第2ポリペプチド鎖をコードする第1および第2核酸セグメントを含み、
第1および第2核酸セグメントが、宿主細胞内核酸セグメントの発現に適した調節配列に使用可能に連結している、第1および第2発現単位を含む発現ベクター。 - (a)第1核酸セグメントが、配列番号44で表されるヌクレオチド配列を含み、第2核酸セグメントが、配列番号45で表されるヌクレオチド配列を含む;
(b)第1核酸セグメントが、配列番号53で表されるヌクレオチド配列を含み、第2核酸セグメントが、配列番号52で表されるヌクレオチド配列を含む;
(c)第1核酸セグメントが、配列番号54で表されるヌクレオチド配列を含み、第2核酸セグメントが、配列番号52で表されるヌクレオチド配列を含む;
(d)第1核酸セグメントが、配列番号55で表されるヌクレオチド配列を含み、第2核酸セグメントが、配列番号45で表されるヌクレオチド配列を含む;または
(e)第1核酸セグメントが、配列番号56で表されるヌクレオチド配列を含み、第2核酸セグメントが、配列番号45で表されるヌクレオチド配列を含む、
請求項126の発現ベクター。 - 請求項126または127の発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
- PSMA結合ポリペプチドの産生方法であり、該方法が、
核酸セグメントが発現する条件下で、請求項123または124の発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養し、したがって、PSMA結合ポリペプチドを産生することを含む、PSMA結合ポリペプチドの産生方法。 - PSMA結合ポリペプチド回収をさらに含む、請求項129に記載の方法。
- 二量体PSMA結合タンパク質の産生方法であり、該方法が、
発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養することを含み、発現ベクターが、請求項1乃至請求項58のいずれかのPSMA結合ポリペプチドをコードする核酸セグメントを含み、核酸セグメントが、宿主細胞内核酸セグメントの発現に適した調節配列に使用可能に結合されている、および
前記培養が、核酸セグメントが発現し、コードされたPSMA結合ポリペプチドが、二量体PSMA結合タンパク質として産生する条件下にある、二量体PSMA結合タンパク質の産生方法。 - 二量体PSMA結合タンパク質回収をさらに含む、請求項131に記載の方法。
- ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の産生方法であり、該方法が、
第1および第2発現単位を含む組換え宿主細胞を培養することを含み、第1および第2発現単位がそれぞれ請求項83乃至請求項119のいずれかに説明されるヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の第1および第2ポリペプチド鎖をコードする第1および第2核酸セグメントを含み、第1および第2核酸セグメントが、宿主細胞内核酸セグメントの発現に適した調節配列に使用可能に連結している、および
前記培養が、第1および第2核酸セグメントが発現し、コードされたポリペプチド鎖が、ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質として産生する条件下にある、
ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質の産生方法。 - ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質回収をさらに含む、請求項133に記載の方法。
- 請求項59のPSMA結合タンパク質、ならびに
医薬上許容される担体、希釈液、または賦形剤
を含む組成物。 - 請求項83乃至請求項119のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質、ならびに
医薬上許容される担体、希釈液、または賦形剤
を含む組成物。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現細胞に対する抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)の少なくとも1つの誘発方法であり、該方法が、
前記PSMA発現細胞を第1および第2ポリペプチド鎖を含む二量体PSMA結合タンパク質と接触させることを含み、前記ポリペプチド鎖のそれぞれが、請求項20または21のPSMA結合ポリペプチドであり、前記接触が、PSMA発現細胞に対してADCCおよびCDCの少なくとも1つを誘発する条件下にある、
ADCCおよびCDCの少なくとも1つの誘発方法。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現細胞に対する抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)の少なくとも1つの誘発方法であり、該方法が、
前記PSMA発現細胞を請求項102または103のヘテロ二量体PSMA結合タンパク質と接触させることを含み、前記接触が、PSMA発現細胞に対してADCCおよびCDCの少なくとも1つを誘発する条件下にある、
ADCCおよびCDC誘発方法の少なくとも1つの誘発方法。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現細胞に対する再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)誘発方法であり、該方法が、
前記PSMA発現細胞を、第1および第2ポリペプチド鎖を含む二量体PSMA結合タンパク質と接触させることを含み、前記ポリペプチド鎖のそれぞれが、請求項45乃至請求項58のいずれかのPSMA結合ポリペプチドであり、前記接触が、PSMA発現細胞に対してRTCCを誘発する条件下にある、
RTCC誘発方法。 - 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現細胞に対する再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)誘発方法であり、該方法が、
前記PSMA発現細胞を請求項106乃至請求項119のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質と接触させることを含み、前記接触が、PSMA発現細胞に対してRTCCを誘発する条件下にある、
RTCC誘発方法。 - 前記障害が、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の過剰発現を特徴とし、該方法が、
治療有効量の請求項59の二量体PSMA結合タンパク質を対象に投与することを含む、対象の障害の処置方法。 - 二量体PSMA結合タンパク質の第1および第2ポリペプチド鎖が、請求項45乃至請求項58のいずれかのPSMA結合ポリペプチドであり、二量体PSMA結合タンパク質が対象中の再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)を誘発する、請求項141に記載の方法。
- 前記障害が、前立腺特異的膜抗原(PSMA)の過剰発現を特徴とし、該方法が、
治療有効量の請求項83乃至請求項119のいずれかのヘテロ二量体PSMA結合タンパク質を対象に投与することを含む、対象の障害の処置方法。 - ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質が、請求項106乃至請求項119のいずれかのタンパク質であり、ヘテロ二量体PSMA結合タンパク質が対象中の再指向T細胞の細胞傷害(RTCC)を誘発する、請求項143に記載の方法。
- 障害が、癌である、請求項141乃至請求項144のいずれかに記載の方法。
- 癌が、前立腺癌、大腸癌、および胃癌からなる群から選択される、請求項145に記載の方法。
- 癌が、前立腺癌である、請求項146に記載の方法。
- 前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項147に記載の方法。
- 障害が、前立腺障害である、請求項141乃至請求項144のいずれかに記載の方法。
- 前立腺障害が、前立腺癌および良性前立腺肥大症からなる群から選択される、請求項149に記載の方法。
- 障害が、新生血管障害である、請求項141乃至請求項144のいずれかに記載の方法。
- 新生血管障害が、固体腫瘍成長を特徴とする癌である、請求項151に記載の方法。
- 癌が、淡明細胞型腎細胞癌、大腸癌、膀胱癌、および肺癌からなる群から選択される、請求項152に記載の方法。
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