JP2013521765A - ヒトcsf−1rに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:7であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:8;又は
b)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:15であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:16;又は
c)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:23であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:24;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体
を含んでなることを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
こと特徴とするヒトCSF-1Rに結合する抗体。
a)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:7であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:8;又は
b)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:15であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:16;又は
c)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:23であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:24;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体
を含んでなることを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とする発明による抗体をコードしている核酸。
I.定義
「抗体」なる用語は、様々な形態の抗体を包含し、限定するものではないが、全体抗体、抗体断片、ヒト化抗体、キメラ抗体、T細胞エピトープ欠失抗体、及び発明による特性が保持されるならば、更なる遺伝子組み換え抗体を含む。
この出願中において使用される「アミノ酸」なる用語は、アラニン(3文字コード:ala、1文字コード:A)、アルギニン(arg、R)、アスパラギン(asn、N)、アスパラギン酸(asp、D)、システイン(cys、C)、グルタミン(gln、Q)、グルタミン酸(glu、E)、グリシン(gly、G)、ヒスチジン(his、H)、イソロイシン(ile、I)、ロイシン(leu、L)、リジン(lys、K)、メチオニン(met、M)、フェニルアラニン(phe、F)、プロリン(pro、P)、セリン(ser、S)、スレオニン(thr、T)、トリプトファン(trp、W)、チロシン(tyr、Y)、及びバリン(val、V)を含む天然に生じるカルボキシα-アミノ酸の群を示す。
「個体」又は「被験体」は哺乳動物である。哺乳動物は、これに限定されないが、家畜化動物(例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ)、霊長類(例えばヒト及び非ヒト霊長類、例えばサル)、ウサギ、及び齧歯類(例えばマウス及びラット)を含む。ある実施態様では、個体又は被験体はヒトである。
「単離された」核酸は、その自然環境の成分から分離された核酸分子を意味する。単離された核酸は、通常は核酸分子を含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外にあるいはその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「抗CSF-1R抗体をコードする単離された核酸」は、抗体重鎖及び軽鎖(又はその断片)をコードする一又は複数の核酸分子を意味し、単一のベクター又は別個のベクター中のそのような核酸、及び宿主細胞の一又は複数の位置に存在する核酸分子を含む。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはB中の全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に別の定義がなされない限り、ここで使用される全ての%アミノ酸配列同一性は、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用して直ぐ前の段落に記載されたようにして得られる。
一態様では、発明は、一つには、寄託抗体DSM ACC2922と同じエピトープに基づく。発明の抗体は、例えば、癌の、炎症性疾患の又は骨量減少の診断又は治療に対し;又は転移の防止又は治療に対し有用である。
一態様では、発明は、ヒトCSF-1Rに結合する抗体を提供する。ある実施態様では、抗CSF-1R抗体は、寄託抗体DSM ACC2922と同じエピトープに結合することを特徴とする。
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とするヒトCSF-1Rに結合する抗体である。
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とし、
一又は複数の次の特性を有する(実施例2、3、4、6、7及び8に記載されるアッセイにおいて決定される):
− 抗CSF-1R抗体が、CSF-1がCSF-1Rに結合するのを75ng/ml以下のIC50、一実施態様では、50ng/ml以下のIC50で阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、CSF-1誘発CSF-1Rリン酸化(NIH3T3-CSF-1R組換え細胞において)を、100ng/ml以下のIC50、一実施態様では、50ng/ml以下のIC50で阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、ヒトCSF-1R(配列番号:15)を発現する組換えNIH3T3細胞の増殖を、80%以上(抗体の不在と比較して)、好ましくは90%以上阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、BeWo腫瘍細胞(ATCC CCL-98)の増殖を、70%以上(10μg/mlの抗体濃度で;抗体の不在と比較して)、好ましくは80%以上阻害する;
− 抗CSF-1R抗体がマクロファージの、分化を阻害する(一実施態様では、抗CSF-1R抗体は単球の生存を1.5nM以下のIC50で、好ましくは1.0nM以下のIC50で阻害する);又は
− 抗CSF-1R抗体が、ヒトCSF-1Rに、35°Cで、KD=2.0x10−9mol/l以下の結合親和性で結合する。
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:3と同一か、又は配列番号:3と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:2と同一か、又は配列番号:2と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:1と同一か、又は配列番号:1と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:6と同一か、又は配列番号:6と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:5と同一か、又は配列番号:5と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:4と同一か、又は配列番号:4と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含むか;又は
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:11と同一か、又は配列番号:11と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:10と同一か、又は配列番号:10と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:9と同一か、又は配列番号:9と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:14と同一か、又は配列番号:14と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:13と同一か、又は配列番号:13と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:12と同一か、又は配列番号:12と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含むか;又は
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:19と同一か、又は配列番号:19と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:18と同一か、又は配列番号:18と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:17と同一か、又は配列番号:17と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:22と同一か、又は配列番号:22と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:21と同一か、又は配列番号:21と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:20と同一か、又は配列番号:20と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含む。
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:3と同一か、又は配列番号:3と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:2と同一か、又は配列番号:2と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:1と同一か、又は配列番号:1と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:6と同一か、又は配列番号:6と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:5と同一か、又は配列番号:5と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:4と同一か、又は配列番号:4と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含むか;又は
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:11と同一か、又は配列番号:11と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:10と同一か、又は配列番号:10と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:9と同一か、又は配列番号:9と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:14と同一か、又は配列番号:14と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:13と同一か、又は配列番号:13と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:12と同一か、又は配列番号:12と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含むか;
抗CSF-1R抗体は、一又は複数の次の特性を有する(実施例2、3、4、6、7及び8に記載されるアッセイにおいて決定される):又は
− 重鎖可変ドメイン(VH)配列に、a)配列番号:19と同一か、又は配列番号:19と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1H、b)配列番号:18と同一か、又は配列番号:18と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2H、及びc)配列番号:17と同一か、又は配列番号:17と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Hを含み、軽鎖可変ドメイン(VL)配列に、d)配列番号:22と同一か、又は配列番号:22と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR1L、e)配列番号:21と同一か、又は配列番号:21と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR2L、及びf)配列番号:20と同一か、又は配列番号:20と比較して1、2、又は3のアミノ酸残基置換を含んでなるアミノ酸配列を有するCDR3Lを含むか;
抗CSF-1R抗体は、一又は複数の次の特性を有する(実施例2、3、4、6、7及び8に記載されるアッセイにおいて決定される)を含み;
− 抗CSF-1R抗体が、CSF-1がCSF-1Rに結合するのを75ng/ml以下のIC50、一実施態様では、50ng/ml以下のIC50で阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、CSF-1誘発CSF-1Rリン酸化(NIH3T3-CSF-1R組換え細胞において)を、100ng/ml以下のIC50、一実施態様では、50ng/ml以下のIC50で阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、ヒトCSF-1R(配列番号:15)を発現する組換えNIH3T3細胞の増殖を、80%以上(抗体の不在と比較して)、好ましくは90%以上阻害する;
− 抗CSF-1R抗体が、BeWo腫瘍細胞(ATCC CCL-98)の増殖を、70%以上(10μg/mlの抗体濃度で;抗体の不在と比較して)、好ましくは80%以上阻害する;
− 抗CSF-1R抗体がマクロファージの、分化を阻害する(一実施態様では、抗CSF-1R抗体は単球の生存を1.5nM以下のIC50で、好ましくは1.0nM以下のIC50で阻害する);又は
− 抗CSF-1R抗体が、ヒトCSF-1Rに、35°Cで、KD=2.0x10−9mol/l以下の結合親和性で結合する。
発明による抗体は、好ましくは組換え手段によって生産される。このような方法は当分野の水準で広く知られており、原核生物及び真核生物細胞におけるタンパク質発現、及びその後の抗体ポリペプチドの単離、そして通常は薬学的に許容可能な純度までの精製を含む。タンパク質発現については、軽及び重鎖をコードする核酸又はその断片が、標準的な方法によって発現ベクターに挿入される。発現は、適切な原核生物又は真核生物宿主細胞、例えばCHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、酵母、又は大腸菌細胞において実施され、抗体が該細胞から回収される(上澄みから又は細胞溶解後に)。
発明はまた、一又は複数の細胞傷害性物質、例えば化学療法剤又は薬物、増殖阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌性、真菌性、植物性、又は動物起源の酵素的活性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体にコンジュゲートされたここにおける抗CSF-1R抗体を含んでなるイムノコンジュゲートを提供する。
発明は、治療的に有効な量の発明による抗体を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の治療方法を含む。
「薬学的製剤」なる用語は、それに含有される有効成分の生物学的活性を有効にするような形態であり、製剤が投与されうる被験体に許容できない毒性である追加成分を含有しない調製物を指す。
発明の別の態様では、上記の疾患の治療、防止及び/又は診断に有用な材料を含有する製造品も提供される。製造品は、容器、及び容器上又は容器に付随されるラベル又はパッケージ挿入物を含む。適した容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射用溶液のバッグ等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、単独か、又は状態を治療、防止及び/又は診断するのに有効な別の組成物との組み合わせによる組成物を収容し、無菌のアクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物における少なくとも一つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が、選択の状態を治療するために使用されることを記載する。更に、製造品は、(a)その中に組成物を収容し、該組成物は発明の抗体を含有している第一容器;及び(b)その中に組成物を収容し、該組成物は更に細胞傷害の又は他の治療剤を含有している第二容器を含みうる。発明のこの実施態様における製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用されることができることを示しているパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、又は加えて、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含んでなる第二(又は第三)容器を更に含む。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業及び使用者の立場から所望される他の材料を更に含みうる。
実施例 1
抗CSF-1R抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の生成
NMRIマウスの免疫化方法
NMRIマウスを、エレクトロポレーションを使用して、huCSF-1Rの細胞外ドメインをコードする発現ベクターpDisplayTM(Invitrogen, USA)を用いて免疫化した。全てのマウスを100μgのDNAで4回免疫化した。抗huCSF-1Rの血清力価が十分であった場合、マウスを、融合の4及び3日前に、静脈内に(i.v.)、200μl PBS中に50μgの1:1混合huCSF-1R ECD/huCSF-1R ECDhuFcキメラを用いて1回更にブーストした。
免疫化マウスの血清中における抗CSF-1R力価を、抗原特異的ELISAによって決定した。
マウスリンパ球は単離され、PEGに基づく標準プロトコルを使用してマウス骨髄腫細胞株を用いて融合されハイブリドーマが生成されうる。得られたハイブリドーマは次いで、抗原特異的抗体の産生に対しスクリーニングされる。例えば、免疫化マウスからの脾臓由来リンパ球の単一細胞懸濁液は、50%PEGを用いてAg8非分泌マウス骨髄腫細胞P3X63Ag8.653(ATCC,CRL-1580)と融合される。細胞は、平底96ウェルマイクロタイタープレートにおよそ104でプレーティングされ、次いで選択培地において約2週間インキュベートされる。個々のウェルは次いで、ELISAによって、ヒト抗CSF-1RモノクローナルIgM及びIgG抗体に対してスクリーニングされる。一旦大規模なハイブリドーマ増殖が生じたら、抗体分泌ハイブリドーマは再プレーティングされ、再度スクリーニングされ、もしヒトIgG抗CSF-1Rモノクローナル抗体に対して依然として陽性である場合には、FACSによってサブクローニングされうる。安定サブクローンは次いで、特徴づけのために組織培養培地において抗体を生産するためにインビトロで培養される。
生成されたmuMAbハイブリドーマを、2mMのL-グルタミン(GIBCO-Cat.No.35050-038)、1mMのNa-Pyruvat(GIBCO-Cat.No.11360-039)、1x NEAA(GIBCO-Cat.No.11140-035)、10%FCS(PAA-Cat.No.A15-649)、1x Pen Strep(Roche-Cat.No.1074440)、1x Nutridoma CS(Roche-Cat.No.1363743)、50μMのメルカプトエタノール(GIBCO-Cat.No.31350-010)及び50U/mlのIL6マウス(Roche-Cat.No.1 444 581)で補充されたRPMI 1640(PAN-Catalogue No. (Cat. No.)PO4-17500)において、37℃、5%CO2で培養した。
CSF-1RへのCSF-1の結合の阻害(ELISA)
試験を、384ウェルマイクロタイタープレート(MicroCoat, DE, Cat.No.464718)において室温で実施した。各インキュベーション工程後、プレートをPBSTで3回洗浄した。
NIH3T3-CSF-1R組換え細胞におけるCSF-1誘発CSF-1Rリン酸化の阻害
完全長CSF-1Rに対する発現ベクターでレトロウイルス性感染された4.5x103のNIH 3T3細胞を、DMEM(PAA Cat. No.E15-011)、2mMのL-グルタミン(Sigma, Cat.No.G7513, 2mMのピルビン酸ナトリウム、1x非必須アミノ酸、10%FKS(PAA, Cat.No.A15-649)及び100μg/mlのPenStrep (Sigma , Cat.No. P4333 [10mg/ml])において、それらがコンフルエンシーに達するまで培養した。その後、細胞を、亜セレン酸ナトリウム[5ng/ml] (Sigma, Cat.No.S9133)、トランスフェリン[10μg/ml](Sigma, Cat.No.T8158)、BSA[400μg/ml] (Roche Diagnostics GmbH, Cat.No.10735078)、4mMのL-グルタミン(Sigma, Cat.No.G7513)、2mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco, Cat.No.11360)、1x非必須アミノ酸(Gibco, Cat:11140-035)、2-メルカプトエタノール[0,05mM](Merck, Cat.No.M7522)、100μg/ml及びPenStrep (Sigma, Cat.No. P4333)で補充された無血清DMEMで洗浄し、30μlの同じ培地において16時間インキュベートし、受容体をアップレギュレーションさせた。10μlの希釈抗CSR-1R抗体を細胞に1.5h加えた。次いで、細胞を5分間、10μlの100ng/mlのhuM-CSF-1(Biomol Cat.No.60530)で刺激した。インキュベーション後、上澄みを取り除き、細胞を80μlの氷冷PBSで2回洗浄し、50μlの新鮮に調製された氷冷溶解バッファー(150mMのNaCl/20mMのTris pH7.5/1mMのEDTA/1mMのEGTA/1%トリトンX100/1プロテアーゼインヒビタータブレット(Roche Diagnostics GmbH Cat.No.1 836 170) per10mlのバッファー/10μl/mlのホスファターゼインヒビターカクテル1(Sigma Cat.No. P-2850, 100x Stock)/10μl/mlのプロテアーゼインヒビター1(Sigma Cat.No.P-5726, 100x Stock)/10μl/ml 1MのNaF)を加えた。氷上に30分後、プレートをプレートシェイカー上で3分間勢いよく振とうさせ、次いで2200rpmで10分間遠心分離させた(Heraeus Megafuge 10)。
CSF-1Rに対する抗CSF-1R抗体の親和性の決定
親和性測定に対し、36μg/mlの抗マウスFcγ抗体(ヤギから, Jackson Immuno Reasearch JIR115-005-071)を、CSF-1Rに対する抗体の捕獲のためにチップ表面にカップリングさせた。CSF-1R ECD(R&D-Systems 329-MR又はin-houseサブクローン pCMV-presS-HisAvitag-hCSF-1R-ECDを、様々な濃度で溶液に加えた。会合を、35°C、1.5分のCSF-1R注入によって測定した;解離を、35°Cで10分間、バッファーを用いてチップ表面を洗浄することによって測定した。リガンド-受容体相互作用を阻害する抗CSF-IR SC-02、クローン2-4A5(Santa Cruz Biotechnology, US; see also Sherr, C.J., et al., Cell 41 (1985) 665-676)を、基準コントロールとして使用した。
SPRの使用による交差競合に基づいた抗CSF-1Rモノクローナル抗体のエピトープマッピング
交差競合によるエピトープマッピングアッセイのために、36μg/mlの抗マウスFcγ抗体又は抗ラットFcγ抗体(ヤギから、Jackson Immuno Research Cat.No.115-005-071及びCat. No.112-005-071)を、CSF-1Rに対する抗体の提示のために、センサーチップ表面にカップリングさせた。5μg/mlの抗CSF-1Rモノクローナル抗体からの捕獲後、捕獲抗体の自由結合特性を250μg/mlのマウス又はラット免疫グロブリン(Pierce Cat. No. 31202及びPierce Cat. No.31233)を用いてブロックし、12.5μg/mlのCSF-1R(R&D-Systems Cat.No. 329-MR)を2分間注入した。第二抗CSF-1R抗体の結合を2分間の注入により分析し、解離を5分間バッファーを用いて洗浄することによって測定した。アッセイ及び測定を25°Cで実施した。第二抗CSF-1R抗体の特異的結合を、同じチップセットアップであるがCSF-1Rの注入のみを行わないスポットに対して照会した。交差競合データを、第二抗CSF-1R抗体の予測結合反応のパーセンテージ(%)において算出した。第二抗体の結合に対する項目「予測結合反応のパーセンテージ(%)」を「100 * relativeResponse(general_stability_early) / rMax」によって算出し、ここでrMaxは、(BIACORE(登録商標)A100機器に対する)BIAcoreアッセイエピトープマッピングの説明に記載されるように「relativeResponse(general_stability_late) * 抗体分子量 / 抗原分子量」によって算出される。
抗CSF-1Rモノクローナル抗体での処理下における3D培養におけるNIH3T3-CSF-1R組換え細胞の増殖阻害
完全長野生型CSF-1R(配列番号:31)又は変異体CSF-1R L301S Y969F(配列番号:32)の発現ベクターの何れかを用いてレトロウイルス性に感染させたNIH 3T3細胞を、プラスチック表面への接着を防ぐためにポリ-HEMA(ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)) (Polysciences, Warrington, PA, USA))がコートされたディッシュ上において、2mMのL-グルタミン、2mMのピルビン酸ナトリウム及び非必須アミノ酸及び10%のウシ胎児血清(Sigma, Taufkirchen, Germany)で補充されたDMEM高グルコース培地(PAA, Pasching, Austria)において培養した。Cells are seeded in medium replacing serum with 5ng/ml sodium selenite, 10mg/ml transferrin, 400μg/ml BSA and 0.05 mM 2-mercaptoethanol.100ng/mlのhuCSF-1(Biomol, Hamburg, Germany)で処理された場合、wtCSF-1R発現細胞は、足場非依存性と呼ばれる特性である、3次元的に増殖する高密度スフェロイドを形成する。これらのスフェロイドは、インサイツ固形腫瘍の3次元構造及び構成に酷似している。変異体CSF-1R組換え細胞は、CSF-1リガンドと無関係にスフェロイドを形成する。スフェロイド培養物を10μg/mlの抗体の存在下において3日間インキュベートした。CellTiterGloアッセイを使用し、細胞のATP量を測定することによって細胞生存度を検出した。
抗CSF-1Rモノクローナル抗体での処理下の3D培養におけるBeWo腫瘍細胞の増殖阻害(CellTiterGlo-アッセイ)
BeWo絨毛癌細胞(ATCC CCL-98)を、10%FBS(Sigma)及び2mMのL-グルタミンで補充したF12K培地(Sigma, Steinheim, Germany)において培養した。5x104細胞/ウェルを、0.5%FBS及び5%BSAで補充したF12K培地を有する96-ウェル ポリ-HEMA(ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート))コート化プレートに播種した。同時に、200ng/mlのhuCSF-1及び10μg/mlの異なる抗CSF-1Rモノクローナル抗体を加え、6日間インキュベートした。CellTiterGloアッセイを使用し、細胞におけるATP量を相対発光量(RLU)において測定することによって細胞生存度を検出した。BeWoスフェロイド培養物を異なる抗CSF-1R抗体(10μg/ml)で処理した場合、CSF-1誘発増殖の阻害が観察された。抗体媒介阻害を算出するために、非刺激BeWo細胞の平均RLU値を全サンプルから減算した。CSF-1刺激細胞の平均RLU値を任意に100%に設定した。CSF-1で刺激し、抗CSF-1R抗体で処理した細胞の平均RLU値を、CSF-1刺激RLUの%において算出した。表6は算出データを示し;図1は平均RLU値を示す。各平均値を三つ組から得た。
抗CSF-1Rモノクローナル抗体での処理によるマクロファージ分化/単球生存の阻害(CellTiterGlo-アッセイ)
単球を、RosetteSepTM Human Monocyte Enrichment Cocktail(StemCell Tech. -Cat. No.15028)を使用して、末梢血から単離した。濃縮単球集団を、10FCS(GIBCO-Cat. No.011-090014M)、4mMのL-グルタミン(GIBCO-Cat. No.25030)及び1xPenStrep(Roche Cat. No.1 074 440)で補充された100μlのRPMI 1640(Gibco-Cat. No.31870)における、96ウェルマイクロタイタープレートに、37°C及び5%CO2で播種した(2.5x104細胞/ウェル)。150ng/mlのhuCSF-1を培地に加えた場合、接着マクロファージへの明確な分化が観察された。この分化は、抗CSF-1R抗体を加えることにより阻害できた。同時に、単球生存度が影響を受け、CellTiterGlo(CTG)分析によって分析された。抗体処理による単球の生存の濃度依存阻害から、IC50を算出した(表7を参照)。
Claims (16)
- 寄託抗体DSM ACC2922と同じエピトープに結合することを特徴とする、ヒトCSF-1Rに結合する抗体。
- 重鎖可変ドメインCDR3領域として配列番号:1、配列番号:9、又は配列番号:17のCDR3領域を含んでなることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 請求項2に記載の抗体であって、
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有する;又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とする抗体。 - 請求項3に記載の抗体であって、
a)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:7であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:8;又は
b)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:15であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:16;又は
c)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:23であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:24;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体
を含んでなることを特徴とする抗体。 - 前記抗体がヒトIgG4サブクラスのものか、又はヒトIgG1サブクラスのものであることを特徴とする請求項1〜4の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜5に記載の抗体又は断片を含んでなることを特徴とする薬学的組成物。
- 癌の治療のための請求項1〜5の何れか一項に記載の抗体。
- 骨量減少の治療のための請求項1〜5の何れか一項に記載の抗体。
- 転移の防止又は治療のための請求項1〜5の何れか一項に記載の抗体。
- 炎症性疾患の治療のための請求項1〜5の何れか一項に記載の抗体。
- CSF-1Rに結合する抗体の重鎖をコードする核酸であって、前記抗体が請求項2、3又は4に記載の可変ドメインを含むことを特徴とする核酸。
- 原核生物又は真核生物宿主細胞におけるCSF-1Rに結合する抗体の発現のための、請求項11に記載の核酸を含んでなることを特徴とする発現ベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含んでなる原核生物又は真核生物宿主細胞。
- 原核生物又は真核生物宿主細胞における請求項11に記載の核酸の発現、及び前記細胞又は細胞培養上澄みからの前記抗体の回収を特徴とする請求項1〜5に記載の組換え抗体の生産方法。
- ヒトCSF-1Rに結合する抗体であって、
a)重鎖可変ドメインが配列番号:1のCDR3領域、配列番号:2のCDR2領域、及び配列番号:3のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:4のCDR3領域、配列番号:5のCDR2領域、及び配列番号:6のCDR1領域を有するか、又は
b)重鎖可変ドメインが配列番号:9のCDR3領域、配列番号:10のCDR2領域、及び配列番号:11のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:12のCDR3領域、配列番号:13のCDR2領域、及び配列番号:14のCDR1領域を有する;又は
c)重鎖可変ドメインが配列番号:17のCDR3領域、配列番号:18のCDR2領域、及び配列番号:19のCDR1領域を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号:20のCDR3領域、配列番号:21のCDR2領域、及び配列番号:22のCDR1領域を有する;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体である
ことを特徴とする抗体。 - 請求項15に記載の抗体であって、
a)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:7であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:8、又は
b)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:15であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:16;又は
c)重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:23であり、軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列が配列番号:24;又は
d)a)、b)又はc)の抗体のCDR移植化、ヒト化又はT細胞欠失化抗体変異体
を含んでなることを特徴とする抗体。
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