JP6851322B2 - 神経疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
−フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
−リジン、アルギニンおよびヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
−アスパラギンおよびグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);
−システインおよびメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれる。同一性および類似性の程度は容易に計算することができる(Computational Molecular Biology、Lesk,A.M.編、Oxford University Press、ニューヨーク、1988;Biocomputing.Informatics and Genome Projects、Smith,D.W.編、Academic Press、ニューヨーク、1993;Computer Analysis of Sequence Data、Part 1、Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、Humana Press、ニュージャージー、1994;Sequence Analysis in Molecular Biology、von Heinje,G.、Academic Press、1987、Sequence Analysis Primer、Gribskov,M.およびDevereux,J.編、M Stockton Press、ニューヨーク、1991、NCBIから入手可能なBLAST(商標)ソフトウェア(Altschul,S.F.ら、1990、J.Mol.Biol.215:403〜410;Gish,W.およびStates,D.J.1993、Nature Genet.3:266〜272.Madden,T.L.ら、1996、Meth.Enzymol.266:131〜141;Altschul,S.F.ら、1997、Nucleic Acids Res.25:3389〜3402;Zhang,J.およびMadden,T.L.1997、Genome Res.7:649〜656)。
2匹のウサギに、マウスCSF−1R(Uniprot Entry p09581)の残基1〜512を一過的に発現する細胞で5回の免疫化を受けさせた。2μg/mlのマウスCSF−1R−ウサギFcでコーティングしたNunc Maxisorpプレートを用いてELISAで抗体反応を監視した。両方のウサギで1:100000希釈までの血清力価が観察された。血清とM−NFS−60細胞の結合(Metcalfら、1970)もFACSによって決定した。中央FL1を抗体希釈に対してプロットした。1:10000の希釈までの結合が観察された。
抗体を、精製された組換えCSF−1R/Fc融合タンパク質に対する結合速度論の測定により、BIAcoreアッセイにおいてCSF−1Rに結合する能力にいて試験した。
Ab535はインビトロでマウスCSF−1とCSF−1受容体陽性細胞株の結合を遮断する
受容体結合Ab535が、CSF−1がCSF−1Rと結合するのを阻害する能力を調査した。マウスCSF−1R陽性細胞株、M−NFS−60をアッセイに使用し、細胞をCSF−1に曝露する前に、Ab535または対照抗体とプレインキュベートした。次いで、蛍光標識抗体およびフローサイトメトリーを用いて、受容体結合CSF−1を検出した。細胞蛍光強度のAb535依存性低下を、受容体結合Ab535がCSF−1とCSF−1Rの結合を阻害する能力を示すものとして解釈した。
Ab535がCSF−1依存性細胞の生存および増殖を支持する能力についてCSF−1に取って代わる能力を、溶液中遊離のおよびプラスチックに固定化したAb535に細胞を曝露することを含む細胞増殖アッセイで、M−NFS−60細胞を用いて調べた。
側頭葉てんかんおよびてんかん発作のピロカルピンモデルをMazzuferiら、2012に記載されるように行った。ナイーブまたはピロカルピンによる側頭葉てんかんの誘発の19週間後のてんかんマウス(n=8〜10)に、実験の1日目および4日目に100mg/kg(s.c.)の抗CSF−1R(Ab535)またはビヒクルを投与した。8日目に、動物を屠殺し、その脳を頭蓋骨から取り出した。
CSF−1Rの4つの転写標的遺伝子、例えばAif1(図5パネルA、B)、Ctse(図5パネルC、D)、Emr1(図5パネルE、F)およびIrf8(図5パネルG、H)の発現を、抗CSF−1R抗体または陰性対照としての対照IgGの皮下注射後のてんかんマウス(左パネル)およびナイーブ動物(右パネル)の海馬においてqPCRによって測定した。
遺伝子発現データに基づいて実施例3に記載される所見を脳組織学によって確認した。図6は、活性化ミクログリア細胞のマーカーであるIba1マーカー(赤色)について抗CSF−1R抗体による処理(s.c.)後のマウス脳切片(海馬の歯状回)で行った免疫組織化学結果を示す;細胞核はDAPIによって青色で染色した。1mm2当たりのIba1発現ミクログリア細胞の密度をパネルDで定量した。
パーキンソン病の特徴である、ドーパミン作動性細胞の選択的急性変性を、例えばマウスでは、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)などの毒素によって誘発することができる。MPTPの注射後、ドーパミン作動性細胞は数日間にわたって変性し、これはミクログリアの活性化を伴う(Depboyluら、2012)。
精製組換えマウス野生型α−シヌクレインPFFを高速で遠心分離し、上清を回収する。PFFをマイクロ遠心チューブに集め、5日間振盪する(1000RPM)。アリコートをドライアイスで凍結し、−80℃で保存する。PFFを室温で解凍し、超音波処理する。使用前の懸濁液の濃度は、PBS中2.5μg/μlタンパク質である。その後、10週齢の雄および/または雌のマウスC57Bl/6Jをケタミン/メデトミジンで麻酔し、PFFを以下の座標AP+0.2mm、ML−2.0mm、DV−3.0mm(0.1μL/分で総体積2μL)で右線条体に注射する。抗CSF−1R抗体(Ab535;100mg/kg;s.c.)を、PFF注射の翌日から始めて1か月間、1週間に1回投与する。この時間の後、動物を、ロータロッド、ビーム試験、ワイヤー吊り下げ試験および歩行分析などの一定範囲の行動試験で評価する。行動試験の後、動物を屠殺し、脳を取り出す。組織学的検査(免疫組織化学)を行うために、右半球を4%PFAに浸漬することによって固定する。
ピロカルピンてんかんマウスの群(方法に記載されるように調製)は、有効性試験に入る前に自発的な再発発作を示すことを確認するために継続的な監視を受けた。発作監視は、3D加速度計およびビデオカメラを用いた歩行運動活動の同時記録を使用する独自のシステム(UCB Pharma)を用いて行った。このシステムは、加速度計信号の分析によって行動発作の自動検出を可能にする。次いで、検出アルゴリズムによって同定された全ての行動発作を、対応するビデオクリップを慎重に見直している間に、経験豊富な技術者が採点した。自発的再発発作の存在を確認した後、マウス(n=64)は、処理を開始する前に、ベースライン発作頻度を確立するために同じシステムで14日間の連続監視を受けた。その後、別の14日間の連続発作監視中に、マウス(1群につきn=32)を対照IgGまたは抗Csf1R抗体(100mg/kg)で、1週間に2回(合計4回注射)処理した。次いで、発作頻度の変化率を、この式:
発作頻度の変化%=(処理中の発作頻度/ベースライン中の発作頻度)×100
に従って計算した。
Claims (16)
- てんかん(epilepsy)、てんかん発作(epileptogenesis)、発作(seizures)、痙攣(convulsions)又は側頭葉てんかん(TLE)の治療および/または予防に使用するためのCSF−1R活性の阻害剤であって、
前記阻害剤は、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体であり、前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインを含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRを含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRを含み、前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、CSF−1Rに結合する、阻害剤。 - 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、モノクローナルまたはポリクローナルである、請求項1に記載の阻害剤。
- 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、キメラ、ヒト化またはヒトである、請求項1または2に記載の阻害剤。
- 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、二重特異性または多重特異性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記抗体が、
全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、並びに
Fab、修飾Fab、Fab’、修飾Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、二価、三価もしくは四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ及び上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む群から選択されるその断片
を含む群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の阻害剤。 - 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、神経疾患に罹患している患者の治療および/または予防に十分な治療上有効量、血液脳関門(BBB)を横切って脳内に到達する、請求項1から5のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 配列番号9に示される配列を含む重鎖および/又は配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の阻害剤。
- てんかん(epilepsy)、てんかん発作(epileptogenesis)、発作(seizures)、痙攣(convulsions)又は側頭葉てんかん(TLE)を治療および/または予防するための医薬品を製造するためのCSF−1R活性の阻害剤の使用であって、
前記阻害剤は、抗体またはその機能的に活性な断片もしくは誘導体であり、前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインを含み、前記重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号4に示される配列を有するCDR、CDR−H2について配列番号5に示される配列を有するCDR、およびCDR−H3について配列番号6に示される配列を有するCDRを含み、前記軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号1に示される配列を有するCDR、CDR−L2について配列番号2に示される配列を有するCDR、およびCDR−L3について配列番号3に示される配列を有するCDRを含み、
前記抗体またはその断片もしくは誘導体がCSF−1Rに結合する、使用。 - 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、モノクローナルまたはポリクローナルである、請求項8に記載の阻害剤の使用。
- 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、キメラ、ヒト化またはヒトである、請求項8または9に記載の阻害剤の使用。
- 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、二重特異性または多重特異性である、請求項8から10のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。
- 前記抗体が、
全長重鎖および軽鎖を有する完全抗体分子、並びに
Fab、修飾Fab、Fab’、修飾Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、二価、三価もしくは四価抗体、Bis−scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ及び上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む群から選択されるその断片
を含む群から選択される、請求項8から11のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。 - 前記抗体またはその断片もしくは誘導体が、神経疾患に罹患している患者の治療および/または予防に十分な治療上有効量、血液脳関門(BBB)を横切って脳内に到達する、請求項8から12のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。
- 配列番号9に示される配列を含む重鎖および/又は配列番号7に示される配列を含む軽鎖を有する、請求項8から13のいずれか一項に記載の阻害剤の使用。
- 薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体の1つまたは複数と組み合わせて、請求項1から7のいずれか一項に記載の阻害剤を含む医薬組成物。
- 他の有効成分をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
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