UA124417C2 - БІСПЕЦИФІЧНИЙ КОНСТРУКТ АНТИТІЛА, ЩО ЗВ'ЯЗУЄ EGFRvIII І CD3 - Google Patents

Description

Даний винахід відноситься до біспецифічного конструкта антитіла, що містить перший антигензв'язувальний домен, який зв'язується з ЕСЕКМІІ людини на поверхні клітини-мішені, і другий антигензв'язувальний домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітини. Крім того, у даному винаході запропонований полінуклеотид, кодуючий конструкт антитіла, вектор, який містить зазначений полінуклеотид, і клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована зазначеним полінуклеотидом або вектором. Крім того, у даному винаході запропонований спосіб одержання конструкта антитіла згідно з даним винаходом, медичне застосування зазначеного конструкта антитіла та набір, який містить зазначений конструкт антитіла.

ЕСЕРМІІ - один із декількох варіантів ЕСЕК, отриманий в результаті реаранжування генів, що супроводжується ампліфікацією гена ЕСЕК. ЕСЕЕМІЇЇ містить делецію довжиною 267 амінокислот у рамці зчитування позаклітинного домену ЕСЕ. ЕСЕММмІИ - варіант, що найбільше часто зустрічається, рецептора епідермального фактора росту (ЕФР) у злоякісних пухлинах людини. У процесі ампліфікації гена відбувається делеція 267 амінокислот у позаклітинному домені, що призводить до появи нової сполуки, яку можна використовувати в якості нового пухлинно- специфічного епітопу для моноклональних антитіл. Даний варіант рецептора ЕФР вносить вклад у прогресування пухлини за рахунок конститутивного сигнального шляху, що не залежить від ліганду.

Експресія ЕСЕКМІ у будь-яких здорових тканинах не описана. Чудова селективність експресії

ЕСЕРЕМІЇЇ щодо пухлин робить ЕСЕЕмМІіІ ідеальним антигеном - мішенню для антитіла ВіТЕ. Внесок

ЕСЕКМІІЇ у прогресування пухлини вказує на залежність ракових клітин від експресії ЕСЕЕМІЇ! і, відповідно, додатково підтверджує його придатність в якості мішені.

Показано, що ЕСЕЕМІЇ часто експресується у двох видах злоякісних пухлин центральної нервової системи, а саме, гліобластомі й анапластичній астроцитомі. Для обох зазначених захворювань існує значна незадоволена потреба в лікарських засобах. Прикладом цього є погана загальна виживаність при стандартному лікуванні - 13,695 протягом 2 років для гліобластоми і 25,995 протягом 5 років для анапластичної астроцитоми. На даний час стандартне лікування гліобластоми включає хірургічну резекцію пухлини, яка найчастіше ускладнена дифузійним характером росту пухлини, а також необхідністю збереження функціонально важливих областей головного мозку. Після хірургічного втручання виконують допоміжну променеву терапію та хіміотерапію. При стандартному лікуванні мультиформної гліобластоми й анапластичної астроцитоми нормальним явищем є рецидив захворювання, що в остаточному підсумку призводить до смертельного результату по суті у всіх пацієнтів.

Експресія ЕСЕЕМІИЇ у мультиформній гліобластомі й анапластичній астроцитомі конститутивно активує сигнальний шлях кінази РІЗ й асоційована з погіршенням прогнозу при мультиформній гліобластомі й анапластичній астроцитомі. Крім того, описано, що ЕСЕЕМІІЇ спільно експресується з

СО0133 і визначає популяцію ракових стовбурових клітин при гліобластомі (Етієї єї аї., Сапсег Вев, 2014, 74(4): 1238-49). Крім того, продемонстровано, що за рахунок механізму міжклітинного переносу антигена ЕСЕЕМІЇ може переноситися на поверхню антиген-негативних пухлинних клітин. За рахунок цього механізму можна подолати гетерогенність експресії ЕСЕКМИІ, продемонстровану для деяких випадків гліобластоми та знижувальну ефективність лікування, особливо у випадку використання

ЕСЕВМПІ-специфічного конструкта ВіТЕ-антитіла, який забезпечує високу ефективність цитотоксичної дії що компенсує потенційно низький рівень антигена-мішені, що досягається за рахунок міжклітинного переносу антигена.

Експресія ЕСЕКМІІ також описана в ряді інших видів пухлин (Умік5ігапа, С. еї аї,, Сапсег Кезеагсп 55(14): 3140-3148 (1995); Се Н. еї аї., Іпї У Сапсег. 98(3): 357-61 (2002); Мозсаїе!йо, а. єї аї!., Сапсег

Вез. 55(23): 5536-9 (1995); Сагсіа де Раїа?20, ІЕ. єї а)І., Сапсег Вев. 53(14): 3217-20 (1993); ОІараде-

Оіаора, ЕО. евїаї., Вг У Сапсег. 82(1): 186-94 (2000)). Тому, враховуючи високу пухлинну селективність

ЕСЕРМІЇЙЇ, лікування із застосуванням конструктів ВіТтТЕ-антитіл, специфічних щодо ЕСЕКМІЇ, також може бути корисним при інших вибраних видах або підвидах раку. При виборі видів або підвидів раку або пацієнтів для лікування можна керуватися різними способами аналізу експресії ЕСЕЕМІЇ у пухлині.

Через наявність потреби у доступних додаткових варіантах лікування солідних пухлинних захворювань, зв'язаних з надекспресією ЕСЕРМмІІ, наприклад, гліобластоми, астроцитоми, медулобластоми, карцином молочної залози, недрібноклітинного раку легені, карцином яєчника, карцином передміхурової залози, центральної нервової системи, у даному винаході запропоновані засоби та способи рішення цієї проблеми у вигляді біспецифічного конструкта антитіла, що містить зв'язувальний домен, специфічний щодо ЕСЕКМІІ на поверхні пухлинних клітин-мішеней, і другий зв'язувальний домен, специфічний щодо СОЗ на поверхні Т-клітин.

Таким чином, у першому аспекті даного винаходу запропонований біспецифічний конструкт антитіла, що містить перший зв'язувальний домен, який зв'язується з ЕСЕРМІЇЇ людини та макаки на поверхні клітини-мішені, і другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т- клітини, причому перший зв'язувальний домен містить поліпептид, показаний у 5ЕО ІЮО МО:157, і поліпептид згідно з БЕО ІЮ МО:158.

Необхідно відзначити, що у даному документі форми однини включають вказівку на множину, якщо контекст явно не диктує іншого. Так, наприклад, вказівка на «реагент» включає один або більше різних реагентів, а вказівка на «спосіб» включає вказівку на еквівалентні стадії та способи, відомі звичайним фахівцям в даній області техніки, які можуть бути модифіковані або замінені способами, описаними у даному документі.

Якщо не зазначено інше, вираз «щонайменше», що передує ряду елементів, необхідно розуміти як такий, що відноситься до кожного елементу ряду. Фахівці в даній області техніки розпізнають або зможуть встановити, за допомогою не більше ніж шаблонних експериментів, багато еквівалентів конкретних варіантів реалізації винаходу, описаних у даному документі. Такі еквіваленти охоплюються даним винаходом.

Термін «і/або» у даному документі включає поняття «і», «або» та будь-які інші комбінації елементів, об'єднані зазначеним терміном.

Термін «близько» або «приблизно» у даному документі означає діапазон в межах ж2095, переважно в межах х1595, більше переважно - в межах ж1095, і найбільше переважно - в межах ж595 від заданого значення або діапазону.

У даному описі та формулі винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слід розуміти, що слово "містити" та його варіації, наприклад, "містить" та "що містить", включає зазначене ціле значення або етап, або групу цілих значень або етапів, але не виключає будь-яке інше ціле значення або етап, або групу цілих значень або етапів. У даному документі термін "що містить" може бути замінений терміном "який містить" або "що включає" або, іноді, використовуваним у даному документі терміном "що володіє" (що має).

У даному контексті термін "що складається з" виключає будь-який елемент, етап або інгредієнт не зазначений в елементі формули винаходу. У даному контексті термін "що складається по суті з" не виключає матеріали або етапи, які не виявляють істотного впливу на основні та нові характеристики заявленого винаходу.

У кожному випадку в даному описі будь-який з термінів "що містить", "що складається по суті з" і "що складається з" може бути замінений будь-яким із двох інших термінів.

Термін «конструкт антитіла» відноситься до молекули, структура та/або функція якої заснованакї) на структурі та/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну.

Відповідно, конструкт антитіла здатний зв'язуватися з його специфічною мішенню або антигеном. Крім того, конструкт антитіла відповідно до даного винаходу має мінімальні структурні вимоги до антитіла, які дозволяють йому зв'язувати мішень. Ця мінімальна вимога може, наприклад, визначатися присутністю щонайменше трьох СОК легкого ланцюга (тобто СОК1, СОК2 і СОКЗ Мі -області) та/або трьох СОК важкого ланцюга (тобто СОКІ, СОК2 ії СОВЗ МН-області), переважно всіх шести СОК.

Антитіла, на яких засновані ці конструкти згідно з даним винаходом, включають, наприклад, рекомбінантні моноклональні, химерні, деімунізовані, гуманізовані антитіла й антитіла людини.

Визначення «конструктів антитіл» згідно з даним винаходом включає повнорозмірні або цілі антитіла, також включаючи антитіла верблюдових й інші імуноглобулінові антитіла, отримані біотехнологічними способами або за допомогою методик білкової інженерії. Ці повнорозмірні антитіла можуть бути, наприклад, моноклональними, рекомбінантними, химерними, деїімунізованими, гуманізованими антитілами й антитілами людини. Крім того, визначення «конструкти антитіл» включає фрагменти повнорозмірних антитіл, наприклад, УН, УНН, МІ, (5)дАБ, Ем, Ра, Раб, Рабр', Е(аб)2 або "г

Іде" («напівантитіла»). Конструкти антитіл згідно з даним винаходом також можуть являти собою модифіковані фрагменти антитіл, що називаються також варіантами антитіл, наприклад, 5сЕм, ди-5сСЕм або бі(с)-5сЕм, зсЕм-Ес, зсЕм-блискавка, зсЕаб, Рабр2, ЕРаб3З, діатіла, одноланцюгові діатіла, тандемні діатіла (Тападаб), тандемні ди-5СЕм, тандемні три-5СЕм, «міні-антитіла», прикладом яких є наступна структура: (МН-МІ-СНЗ)2, (всЕм-СНЗ)2, ((зсЕм)2-СНЗ - СНЗ), ((зсЕм)2-СНЗ) або (5сЕм-СНЗ-всЕм)2, поліантитіла, наприклад, триатіла або тетратіла й однодоменні антитіла, наприклад, нанотіла або окремі варіабельні домени антитіл, що містять лише один варіабельний домен, який може являти собою УНН, МН або Мі, що специфічно зв'язує антиген або епітоп незалежно від інших М-областей або доменів.

Зв'язувальний домен зазвичай може містити варіабельну область легкого ланцюга антитіла (МІ) та варіабельну область важкого ланцюга антитіла (МН); однак він не обов'язково повинен містити обидві зазначені структури. Ба-фрагменти, наприклад, містять дві МН-області та часто зберігають певну антиген-зв'язувальну функцію інтактного антиген-зв'язувального домену. Додаткові приклади форматів фрагментів антитіл, варіантів антитіл або зв'язувальних доменів включають (1) Рар- фрагмент - одновалентний фрагмент, що містить МІ-, УН-, СІ- і СНІ-домени; (2) Е(ар)2-фрагмент - двовалентний фрагмент, що включає два Бар-фрагмента, з'єднані дисульфідним містком в шарнірній області; (3) Ба-фрагмент, що містить два МН- і СНІ1-домени; (4) Еу-фрагмент, що містить МІ- і МН- домени поодинокого плеча антитіла, (5) аАбБ-фрагмент (Умага еї аї., (1989) Маїшге 341: 544-546), що містить МН-домен; (6) виділену область, що визначає комплементарність (СОК) й (7) одноланцюговий

Ем-фрагмент (5сЕм), причому останній варіант є переважним (наприклад, походить з бібліотеки 5сЕм).

Приклади варіантів реалізації конструктів антитіл згідно з даним винаходом описані, наприклад, у заявках ММО 00/006605, УМО 2005/040220, УМО 2008/119567, ММО 2010/037838, УМО 2013/026837, УМО 2013/026833, 5 2014/0308285, 05 2014/0302037, М О02014/144722, МО 2014/151910 її УМО 2015/048272.

Крім того, визначення терміну «конструкт антитіла» включає одновалентні, двовалентні та полівалентні/ мультивалентні конструкти і, відповідно, моноспецифічні конструкти, що специфічно зв'язуються 3 тільки однією антигенною структурою, а також біспецифічні та поліспецифічні/ мультиспецифічні конструкти, що специфічно зв'язуються з більше ніж однією, наприклад, двома, трьома або більше антигенними структурами за допомогою різних зв'язувальних доменів. Крім того, визначення терміну «конструкт антитіла» включає молекули, що складаються тільки з одного поліпептидного ланцюга, а також молекули, що складаються з більше ніж одного поліпептидного ланцюга, причому ці ланцюги можуть бути ідентичними (гомодимери, гомотримери або гомоолігомери) або такими, що відрізняються (гетеродимер, гетеротример або гетероолігомер). Приклади вищевказаних певних антитіл і їх варіантів або похідних описані, зокрема, у керівництвах Нагіож апа

І апе, Апііродієз а Іарогаїогу тапиа!, СНІ. Ргез5 (1988) й О5іпуд Апібодіев: а Іарогаїогу тапиа!ї, С5НІ.

Ргез55 (1999), Копіептапп апа Ойбеї, Апіїбоду Епдіпеегіпоу, Зргіпдег, 2па ед. 2010 їі ГішШе, Кесотрбіпапі

Апііродієв ог ІттипоїНегару, Сатбгідде Опімегвйу Ргезз 2009.

Конструкти антитіл згідно з даним винаходом переважно являють собою «конструкти антитіл, отримані іп міо». Даний термін відноситься до конструкта антитіла згідно з вищенаведеним визначенням, де варіабельну область повністю або частково (наприклад, щонайменше один СОК) одержують при відборі клітин, що не є клітинами імунної системи, наприклад, за допомогою фагового дисплея іп міїго, білкового чипа або будь-якого іншого способу, при якому можна тестувати здатність послідовностей-кандидатів зв'язуватися з антигеном. Даний термін, таким чином, переважно виключає послідовність, отриману винятково за рахунок геномного реаранжування в клітині імунної системи в організмі тварини. «Рекомбінантне антитіло» являє собою антитіло, отримане за допомогою використання технології рекомбінантних ДНК або генної інженерії.

Термін «моноклональне антитіло» (мАт) або конструкт моноклонального антитіла у даному документі відноситься до антитіла, отриманого з популяції по суті однорідних антитіл, тобто окремі антитіла в складі популяції є ідентичними, за винятком мутацій, що відбуваються з природніх причин, іМабо посттрансляційних модифікацій (наприклад, ізомеризації, амідування), які можуть бути присутніми у невеликих кількостях. Моноклональні антитіла є високоспецифічними, оскільки вони спрямовані проти єдиного антигенного сайту або антигенної детермінанти, на відміну від препаратів звичайних (поліклональних) антитіл, які зазвичай містять різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (або епітопів). Крім своєї специфічності, моноклональні антитіла мають таку перевагу, що вони синтезуються культурою гібридоми, і тому не забруднені іншими імуноглобулінами. Модифікатор «моноклональне» вказує на те, що антитіло отримане з по суті однорідної популяції антитіл; його не слід інтерпретувати як вимогу про одержання антитіла за допомогою будь-якого конкретного способу.

Для одержання моноклональних антитіл можна застосовувати будь-який спосіб, що дозволяє одержувати антитіла за допомогою безперервних культур клітинних ліній. Наприклад, моноклональні антитіла, які передбачається застосовувати, можна одержати за допомогою способу гібридом, вперше описаного в статті Копіег еї аї., Маїиге, 256: 495 (1975), або із застосуванням методик рекомбінатних

ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4816567). Приклади додаткових методик одержання моноклональних антитіл людини включають методику триом, способи на основі В-клітинних гібридом людини (Ко2бог, Іттипоіоду Тодау, 4 (1983), 72) й ЕВМ-гібридом (Соїе еї аї., Мопосіопа! Апііродієв5 апа

Сапсег Тнегару, Аїап В. І ів5, Іпс. (1985), 77-96).

Потім можна виконати скринінг гібридом за допомогою стандартних способів, наприклад, твердофазного імуноферментного аналізу (твердофазного ІФА) та поверхневого плазмонного резонансу (ВІАСОКЕ М), з метою визначення однієї або більше гібридом, продукуючих антитіло, що специфічно зв'язується із зазначеним антигеном. В якості імуногена можна застосовувати будь-яку форму відповідного антигена, наприклад, рекомбінантний антиген, природні форми, будь-які варіанти або фрагменти антигена, а також їх антигенні пептиди. Поверхневий плазмонний резонанс, застосовуваний у системі ВіАсоге, можна застосовувати для підвищення ефективності фагових антитіл, що зв'язують епітоп антигена-мішені, наприклад, ЕСЕЕМІИ або СОЗ-епсилон (Зспіег, Нитап

Апіїродієз Нубгідотаз 7 (1996), 97-105; Ма!Ітброга, у. Іттипої. Меїподз 183 (1995), 7-13).

Ще один типовий спосіб одержання моноклональних антитіл включає скринінг бібліотек експресії білка, наприклад, бібліотек фагового дисплея або рибосомного дисплея. Фаговий дисплей описаний, наприклад, в І адпег єї аїІ., патент США Мо 5223409; 5тіїй (1985) Зсіепсе 228: 1315-1317, Сіаск5оп єї а!., Майте, 352: 624-628 (1991) і Магкз еї аї!., У. Мої. Віої!., 222: 581-597 (1991).

Крім застосування бібліотек дисплея відповідний антиген можна застосовувати для імунізації тварини, що не є людиною, наприклад, гризуна (наприклад, миші, хом'яка, кролика або пацюка). В одному варіанті реалізації тварина, що не є людиною, несе щонайменше частину гена імуноглобуліну людини. Наприклад, можна сконструювати лінію мишей, дефектну за продукцією антитіл миші з великими фрагментами локусів Ід (імуноглобуліну) людини. За допомогою гібридомної технології можна продукувати та відбирати антиген-специфічні моноклональні антитіла, що виникають від генів з бажаною специфічністю. Див., наприклад, ХЕМОМОИЗЕ "М, (згееп еї аї. (1994) Маїшге Сепеїісзв 7: 13-21,

О52003-0070185, УУО 96/34096, і УМО 96/337 35.

Моноклональне антитіло також можна одержати з організму тварини, що не є людиною, а потім модифікувати, наприклад, гуманізувати, деімунізувати, зробити химерним і т.п., застосовуючи методики рекомбінантних ДНК, відомі в даній області техніки. Приклади модифікованих конструктів антитіл включають гуманізовані варіанти антитіл нелюдського походження, антитіл з «дозрілою афінністю» (див., наприклад, Намкіпз еї аї. 9. Мої. ВіоїЇ. 254, 889-896 (1992) і І оулпап еї аї., Віоспетівігу 30, 10832- 10837 (1991)) ії мутанти антитіл з модифікованою(ими) ефекторною(ими) функцією(ями) (див., наприклад., патент США 5648260, Копіегтапп апа Ойбеї (2010), Іос. сії. і ГІШе (2009), Іос. сії).

В імунології дозрівання афінності являє собою процес, при якому В-клітини продукують антитіла з підвищеною афінністю до антигена у ході імунної відповіді. При повторному впливі того самого антигена організм хазяїна буде продукувати антитіла з все більшою афінністю й у випадку природнього прототипу, дозрівання афінності іп міго засноване на принципах мутації та відбору.

Дозрівання афінності іп міго успішно використовується для оптимізації антитіл, конструктів антитіл і фрагментів антитіл. Випадкові мутації в межах СОК вводять за допомогою опромінення, хімічних мутагенів або ПЛР зниженої точності. Крім того, можна підвищити генетичну різноманітність шляхом перетасування ланцюгів. Два або три цикли внесення мутацій та відбору за допомогою методик дисплея, наприклад, фагового дисплея, зазвичай призводять до одержання фрагментів антитіл з афінністю в нижньому наномолярному діапазоні.

Переважний вигляд внесення змін у конструкт антитіла за допомогою амінокислотних замін включає заміну одного або більше залишків гіперваріабельної ділянки вихідного антитіла (наприклад, гуманізованого антитіла або антитіла людини). Як правило, отриманий варіант(и), відібрані для подальшої модифікації, будуть мати поліпшені біологічні властивості щодо вихідного антитіла, з якого вони отримані. Підходящий спосіб одержання таких варіантів, отриманих шляхом заміни, включає дозрівання афінності із застосуванням фагового дисплея. Стисло, декілька сайтів гіперваріабельної ділянки (наприклад, 6-7 сайтів) піддають мутагенезу з одержанням всіх можливих амінокислотних замін в кожному сайті. Варіанти антитіла, отримані таким чином, експонують в одновалентній формі на поверхні частинок ниткоподібних фагів у вигляді гібридних білків із продуктами гена І М'13, упакованих в кожну частинку. Потім виконують скринінг варіантів на фаговому дисплеї на предмет їх біологічної активності (наприклад зв'язувальної активності), як описано у даному документі. Для ідентифікації сайтів гіперваріабельної ділянки, що є кандидатами для модифікації, можна виконати мутагенез шляхом сканування аланіном, ідентифікуючи залишки гіперваріабельної ділянки, що вносять значний внесок у зв'язування антигена. В якості альтернативи або доповнення, може бути вигідно аналізувати кристалічну структуру комплексу антиген-антитіло для виявлення точок контакту між зв'язувальним доменом і, наприклад, ЕСЕКМІЇЇ людини. Такі контактні залишки і сусідні 3 ними залишки є кандидатами для заміни відповідно до методик, розроблених у даному документі. Після одержання таких варіантів панель варіантів піддають скринінгу, як описано у даному документі, і відбирають антитіла з переважними властивостями для подальшої розробки за допомогою одного або більше відповідних аналізів.

Моноклональні антитіла та конструкти антитіл згідно з даним винаходом, зокрема, включають "химерні" антитіла (імуноглобуліни), в яких частина важкого та/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям антитіл конкретного виду тварин або антитіл, що належать до конкретного класу або підкласу, у той час як інша частина ланцюга(ів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям антитіл іншого виду тварин або антитіл, що належать до іншого класу або підкласу, а також фрагменти таких антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність (патент США Мо 4816567; Моттізоп еї а!., Ргос. Маї). Асад. Зсі. ОА, 81: 6851-6855 (1984)).

Розглянуті у даному документі химерні антитіла включають "приматизовані" антитіла, які включають антигензв'язувальні послідовності варіабельного домену, що мають походження з антитіла примата, що не є людиною (наприклад, мавпових, людиноподібних мавп і т.п.) і послідовності константної області людини. Описані різні підходи до одержання химерних антитіл. Див., наприклад, Могтізоп еї а!., Ргос. Май. Асад. зсі 0.5.А. 81: 6851, 1985; Такеда еї аї!., Майиге 314: 452, 1985, СарійПу еї а!., патент

США Мо 4816567; Во55 еї аі., патент США Мо 4816397; Тападисні еї аіІ., ЕР 0171496; ЕР 0173494; і СВ 2177096.

Антитіло, конструкт антитіла, фрагмент антитіла або варіант антитіла можна модифікувати шляхом специфічної делеції епітопів Т-клітин людини (спосіб, що має назву «деїімунізація») за допомогою способів, описаних, наприклад, у заявках УМО 98/52976 або УМО 00/34317. Стисло, варіабельні домени важкого та легкого ланцюгів антитіла можна досліджувати на предмет присутності пептидів, що зв'язуються з ГКГС ІІ класу; ці пептиди являють собою потенційні епітопи Т-клітин (згідно з визначенням у заявках УМО 98/52976 і УМО 00/34317). Для виявлення потенційних епітопів Т-клітин можна використовувати підхід комп'ютерного моделювання, що має назву "просування пептидів", і,

крім того, можна досліджувати базу даних пептидів, що зв'язують ГКГС ІІ класу людини, на предмет наявності мотивів, що присутні у МН- і МІ -послідовностях, як описано у УМО 98/52976 і УМО 00/34317. Ці мотиви зв'язуються з будь-яким із 18 основних ОК алотипів ГКГС ІІ класу, і, таким чином, складають потенційні епітопи Т-клітин. Виявлені потенційні епітопи Т-клітин можна вилучити шляхом заміни невеликої кількості амінокислотних залишків у варіабельних доменух, або переважно, за допомогою одиночних амінокислотних замін. Зазвичай вносять консервативні заміни. Часто, але не обов'язково, можна використовувати амінокислоту, що часто зустрічається у даному положенні в ембріональних послідовностях антитіл людини. Ембріональні послідовності людини описані, наприклад, у статті

Тотіїпзоп, єї аї. (1992) 9. Мої. Вісі. 227: 776-798; Соок, а. Р. єї а). (1995) Іттипої. Тодау Мої. 16 (5): 237-242; і Тотіїпзоп єї аї. (1995) ЕМВО .). 14: 14: 4628-4638. Каталог М ВАБЕ представляє повний каталог послідовностей варіабельних областей імуноглобулінів людини (укладачі Тотіїпзоп, І А. еї аї.

МАС Сепіге їог Ргоївіп Епдіпеегіпу, Кембридж, Великобританія). Ці послідовності можна використовувати в якості джерела послідовностей людини, наприклад, каркасних областей та СОМ.

Крім того, можна використовувати консенсусні каркасні області людини, наприклад, як описано у патенті США Мо 6300064. «Гуманізовані» антитіла, конструкти антитіл, їх варіанти або фрагменти (наприклад, Ем, Раб, Раб",

ЕФавр)2 або інші антигензв'язувальні послідовності антитіл) являють собою антитіла або імуноглобуліни, що складаються головним чином з послідовностей, характерних для людини, і містять мінімальну кількість послідовностей, що виникають з імуноглобулінів нелюдського походження. У більшості випадків гуманізовані антитіла являють собою імуноглобуліни людини (реципієнтне антитіло), в яких залишки гіперваріабельної ділянки реципієнта заміщені залишками гіперваріабельної ділянки видів, відмінних від людини (наприклад, гризунів) (донорне антитіло), наприклад, миші, пацюка, хом'яка або кролика, що мають бажану специфічність, афінність й ефективність. У деяких випадках залишки каркасної області (ЕК) імуноглобуліну людини заміщають відповідними залишками нелюдського походження. Крім того, гуманізовані антитіла, використовувані у даному винаході, можуть також містити залишки, що не зустрічаються ні в реципієнтному антитілі, ні в донорному антитілі. Ці модифікації вносять для подальшої оптимізації функціонування антитіл. Гуманізоване антитіло також необов'язково містить щонайменше фрагмент константної області імуноглобуліну (Ес), що зазвичай має походження з імуноглобуліну людини. Додаткову інформацію див. у публікаціях Щопез еї аї., Майиге 321: 522-525 (1986); Неісптапп еї аї., Майте, 332: 323-329 (1988); і Ргезіа, Сигтг. Ор. Бігисі. Віої., 2: 593- 596 (1992).

Гуманізовані антитіла або їх фрагменти можна одержати шляхом заміни послідовностей варіабельного домену Ем-фрагмента, безпосередньо не залучених у зв'язування антигена, еквівалентними послідовностями варіабельних доменів Ем-фрагментів людини. Типові способи одержання гуманізованих антитіл або їх фрагментів наведені в статтях Моїтізоп (1985) бсієепсе 229: 1202-1207; ОЇ еї а. (1986) Віотесппіднез 4: 214; і патентах 5 5585089; 005 5693761; 05 5693762; 05 5859205; ії 5 6407213. Ці способи включають виділення, маніпулювання й експресію послідовностей нуклеїнових кислот, повністю або частково кодуючих варіабельні домени Ему-фрагмента імуноглобуліну, що мають походження щонайменше з одного з важкого або легкого ланцюгів. Такі нуклеїнові кислоти можна одержати з гібридоми, що продукує антитіло проти заздалегідь визначеної мішені, як описано вище, а також з інших джерел. Потім рекомбінантну ДНК, кодуючу молекулу гуманізованого антитіла, можна клонувати у відповідний експресуючий вектор.

Гуманізовані антитіла також можна одержати з використанням трансгенних тварин, наприклад, мишей, експресуючих гени важкого та легкого ланцюга людини, але не здатних до експресії ендогенних генів важкого та легкого ланцюгів імуноглобулінів миші. УМіпїег описує приклад способу пересадження СОК, який можна використовувати для одержання гуманізованих антитіл, описаних у даному документі (патент США Мо 5225539). Всі СОК конкретного антитіла людини можна замінити щонайменше частиною СОМ нелюдського походження, або лише деякі з СОК можна замінити ділянками СОК нелюдського походження. Необхідно замінити лише таку кількість СОК, яка необхідна для зв'язування гуманізованого антитіла із заздалегідь визначеним антигеном.

Гуманізоване антитіло можна оптимізувати шляхом введення консервативних замін, замін консенсусної послідовності, ембріональних замін і/або зворотних мутацій. Такі модифіковані молекули імуноглобулінів можна одержати будь-яким із декількох способів, відомих в даній області техніки (наприклад, Тепод еї аї., Ргос. Май. Асай. сі. 0.5.А., 80: 7308-7312, 1983; Коброг вї аї!., Іттипоіоду

Тодау, 4: 7279, 1983; ОіІвзоп еї а!., Мей. Епгутої., 92: 3-16, 1982, і ЕР 239 400).

Термін «антитіло людини», «конструкт антитіла людини» і «зв'язувальний домен людини» включає антитіла, конструкти антитіл і зв'язувальні домени, що містять такі області антитіла, як варіабельні та константні області, або області, у значній мірі відповідні послідовностям ембріональних імуноглобулінів людини, відомих в даній області техніки, у тому числі, наприклад, послідовностям, описаним у статті Кабаї еї аї. (1991) (Іос. сії). Антитіла людини, конструкти антитіл або зв'язувальні домени згідно з даним винаходом можуть містити амінокислотні залишки, не кодовані послідовностями ембріональних імуноглобулінів людини (наприклад, мутації, введені за допомогою випадкового або сайт-специфічного мутагенезу іп міго або соматичної мутації іп мімо), наприклад, в

СОК, і, зокрема, в СОКЗ. Антитіла людини, конструкти антитіл або зв'язувальні домени можуть містити щонайменше одне, два, три, чотири, п'ять або більше положень, заміщених амінокислотним залишком, не кодованим послідовністю ембріонального імуноглобуліну людини. Визначення антитіл людини, конструктів антитіл і зв'язувальних доменів у даному документі також охоплює повністю людські антитіла, що містять винятково послідовності антитіл людини без штучних і/або генетичних модифікацій, які, наприклад, можна одержати за допомогою таких технологій або систем, як

Хепотоизе.

У деяких варіантах реалізації конструкти антитіла згідно з даним винаходом являють собою «виділені» або «у значній мірі чисті» конструкти антитіл. Термін «виділений» або «у значній мірі чистий» при використанні для опису конструктів антитіл, описаних у даному документі, означає конструкт антитіла, виявлений, відділений і/або очищений від компонента середовища, в якому він був продукований. У переважному випадку конструкт антитіла не містить або фактично не містить зв'язків з усіма іншими компонентами середовища, в якому він був продукований. Забруднюючі компоненти середовища, в якому був продукований поліпептид, наприклад, отримані з рекомбінантних трансфікованих клітин, являють собою матеріали, які зазвичай заважають діагностичному або терапевтичному використанню поліпептиду, і можуть включати ферменти, гормони та інші білкові або небілкові розчинені речовини. Конструкт антитіла може, наприклад, становити щонайменше приблизно 5 мас. 9»ю, або щонайменше приблизно 50 мас. 95 від загальної кількості білка у даному зразку. Слід розуміти, що виділений білок може становити від 5 до 99,9 мас. 95 від загального вмісту білка, залежно від обставин. Поліпептид можна одержати у значно більше високій концентрації шляхом застосування індуцибельного промотору або промотору, що забезпечує високу ефективність експресії, так що його одержують у підвищеній концентрації. Дане визначення включає продукцію конструкта антитіла в найрізноманітніших організмах і/або клітинах-хазяїнах, відомих в даній області техніки. У переважних варіантах реалізації конструкт антитіла очищують (1) до ступеня, достатнього для одержання щонайменше 15 залишків М-кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності за допомогою секвенатора з обертовою склянкою, або (2) до гомогенності, обумовленої при електрофорезі у ДСН-ПААГ при невідновлювальних або відновлювальних умовах за допомогою забарвлення Кумасі синім або, переважно, сріблом. У той самий час зазвичай виділений конструкт антитіла одержують з використанням щонайменше одного етапу очищення.

Термін «зв'язувальний домен» характеризує щодо даного винаходу домен, який (специфічно) зв'язується з/ взаємодіє з/ розпізнає заданий епітоп-мішень або заданий сайт-мішень на молекулах- мішенях (антигенах), у даному випадку: ЕСЕКМПИІ ї СОЗ, відповідно. Структура та функція першого зв'язувального домену (що розпізнає ЕСЕКМІ), і, переважно, також структура та функція другого зв'язувального домену (що розпізнає СОЗ3) заснована(ї) на структурі та/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну. Згідно з даним винаходом, перший зв'язувальний домен характеризується наявністю щонайменше трьох СОК легкого ланцюга (тобто

СОКІ1, СО2 і СОКЗ Мі області) та/або трьох СОК важкого ланцюга (тобто СОК1, СОК2 і СОКЗ МУН- області). Другий зв'язувальний домен також переважно характеризується мінімальними структурними вимогами до антитіла, які дозволяють йому зв'язувати мішень. Конкретніше, другий зв'язувальний домен містить щонайменше три СОК легкого ланцюга (тобто СОМК1, СОК2 і СОКЗ МІ -області) та/або три СОК важкого ланцюга (тобто СОМКІ, СОМК2 і СОМКЗ МН-області). Передбачається, що перший та/або другий зв'язувальний домен одержують або можна одержати за допомогою фагового дисплея або способів скринінгу бібліотек а не шляхом пересадження послідовностей СОМ вже існуючого (моноклонального) антитіла в каркас.

Згідно з даним винаходом, зв'язувальні домени перебувають у вигляді одного або більше поліпептидів. Такі поліпептиди можуть включати білкові та небілкові фрагменти (наприклад, хімічні лінкери або хімічні зшиваючі агенти, наприклад, глутаровий альдегід). Білки (в тому числі їх фрагменти, переважно біологічно активні фрагменти і пептиди, як правило, що містять менше 30 амінокислот) включають дві або більше амінокислоти, з'єднані один з одним за допомогою ковалентного пептидного зв'язку (що призводить до одержання ланцюга амінокислот). Термін «поліпептид» у даному документі описує групу молекул, які зазвичай складаються з більше ніж 30 амінокислот. Поліпептгиди можуть далі утворювати мультимери, наприклад, димери, тримери й олігомери більше високих порядків, тобто, що складаються з більше ніж однієї молекули поліпептиду.

Молекули поліпептидів, що утворюють такі димери, тримери і т.п., можуть бути ідентичними або не ідентичними. Відповідні структури таких мультимерів більше високого порядку, відповідно, називаються гомо- або гетеродимерами, гомо- або гетеротримерами і т.п. Приклад гетеромультимера являє собою молекулу антитіла, яка, у своїй природній формі, складається з двох ідентичних легких поліпептидних ланцюгів і двох ідентичних важких поліпептидних ланцюгів. Терміни «пептид», «поліпептид» і «білок» також відносяться до пептидів/ поліпептидів/ білків, модифікованих за допомогою природніх механізмів, де модифікацію здійснюють, наприклад, шляхом посттрансляційної модифікації, наприклад, глікозилювання, ацетилювання, фосфорилювання та т.п. «Пептид»,

«поліпептид» або «білок», що згадується у даному документі, також може бути хімічно модифікований, наприклад, пегільований. Такі модифікації добре відомі в даній області техніки й описані нижче у даному документі.

Переважно, зв'язувальний домен, що зв'язується з ЕСЕРЕМІІІЇ, і/або зв'язувальний домен, що зв'язується з СОЗ, є зв'язувальними доменуми людини. Антитіла та конструкти антитіла, що містять щонайменше один зв'язувальний домен людини, дозволяють уникнути деяких проблем, пов'язаних з антитілами або конструктами антитіл, що містять варіабельні та/або константні області нелюдського походження, наприклад, гризуна (наприклад, миші, пацюка, хом'яка або кролика). Наявність таких білків, що мають походження з організму гризунів, може призводити до швидкого виведення антитіл або конструктів антитіл, або може призвести до виникнення імунної відповіді пацієнта проти антитіла або конструкта антитіла. Щоб уникнути застосування антитіл або конструктів антитіл, що мають походження з організму гризунів, можна одержати антитіла/ конструкти антитіл людини, або повністю людські антитіла/ конструкти антитіл за рахунок введення функції антитіла людини в організм гризуна, в результаті чого організм гризуна продукує повністю людські антитіла.

Можливість клонувати та реконструювати локуси людини розміром у мільйони пар основ в ХАС і вводити їх в ембріональні послідовності миші забезпечує потужний підхід до виявлення функціональних компонентів дуже великих або грубо картованих локусів, а також одержання корисних моделей захворювань людини. Крім того, використання такої технології для заміщення локусів миші еквівалентними локусами людини може забезпечити унікальний погляд на експресію та регуляцію продуктів генів людини у процесі розвитку, їх зв'язок з іншими системами, і їх участь в індукції та прогресуванні захворювання.

Важливим варіантом практичного застосування такої стратегії є «гуманізація» гуморальної імунної системи миші. Введення локусів імуноглобулінів людини (194) локусів в організми мишей з інактивованими ендогенними генами Ід забезпечує можливість вивчення механізмів, що лежать в основі запрограмованої експресії та складання антитіл, а також їх ролі в розвитку В-клітин. Крім того, така стратегія може забезпечити ідеальне джерело для продукції повністю людських моноклональних антитіл (мАт) - важливого етапу на шляху до реалізації перспективних терапевтичних засобів на основі антитіл для лікування захворювань людини. Очікується, що повністю людські антитіла або конструкти антитіл дозволять мінімізувати імуногенні й алергійні реакції, властиві для мАт миші або мАт, модифікованих послідовностями миші та, таким чином, збільшити ефективність та безпеку антитіл, що вводяться/ конструктів антитіл. Можна чекати, що застосування повністю людських антитіл або конструктів антитіл забезпечує істотні переваги при лікуванні хронічних і рецидивуючих захворювань людини, наприклад, запальних, аутоїмунних захворювань та раку, які потребують повторного введення сполук.

Один із підходів до цього завдання полягав у конструюванні ліній мишей, дефектних за продукцією антитіл і несучих великі фрагменти локусів Ід людини; очікувалося, що такі миші повинні продукувати широкий репертуар антитіл людини під час відсутності антитіл миші. Великі фрагменти Ід людини повинні зберігати широку різноманітність варіабельних генів, а також належну регуляцію продукції й експресії антитіл. За рахунок використання механізмів диверсифікованості та селекції антитіл, характерних для миши, і відсутності імунологічної толерантності до білків людини, відтворений у цих лініях мишей репертуар антитіл людини повинен був забезпечити одержання антитіл з високою афінністю проти будь-якого розглянутого антигена, у тому числі антигенів людини. За допомогою гібридомної технології легко продукувати та відбирати антиген-специфічні мАт людини з бажаною специфічністю. Дана загальна стратегія була продемонстрована у зв'язку з одержанням перших ліній миші ХепоМоизе (див. Сзгееп еї а). Маїште Сепеїс5 7: 13-21 (1994)). Лінії ХепоМоизе були сконструйовані з використанням штучних хромосом дріжджів (АС), що містять фрагменти локусів важкого ланцюга та легкого каппа-ланцюга людини ембріональної конфігурації розміром 245 і 190 т. п. о., відповідно, що містять основні послідовності варіабельної та константної областей. МАС, що містять Ід людини, виявилися сумісні з системами реаранжування й експресії антитіл миші та могли заміщати інактивовані гени Ід миші. Це було продемонстровано за рахунок їх здатності стимулювати розвиток В-клітин, продукувати репертуар повністю людських антитіл, характерних для дорослої людини, і генерувати антиген-специфічні мАт людини. Ці результати також вказували, що введення більших фрагментів локусів Ї(д людини, що містять більшу кількість М-генів, додаткових регуляторних елементів і константних областей Ід людини, може дозволяти відтворювати по суті повний репертуар, характерний для гуморальної відповіді людини на інфекцію й імунізацію. Робота Сгееп еї аї. була нещодавно продовжена шляхом введення більше ніж приблизно 8095 репертуару антитіл людини за рахунок впровадження фрагментів МАС з локусами важкого ланцюга та легкого каппа-ланцюга людини ембріональної конфігурації розміром декілька мільйонів пар основ, відповідно. Див. Мепае? еї аї. Маїште Сепеїїсв 15: 146-156 (1997) і заявку на патент США серійний Мо 08/759620.

Одержання мишей ХепоМоизе додатково обговорюється й описується в заявках на патент США серійний Мо 07/466008, серійний Мо 07/610515, серійний Ме 07/919297, серійний Мо 07/922649, серійний

Мо 08/031801, серійний Мо 08/112848, серійний Мо 08/234145, серійний Мо 08/376279, серійний Мо

08/430938, серійний Мо 08/464584, серійний Мо 08/464582, серійний Мо 08/463191, серійний Мо 08/462837, серійний Мо 08/486853, серійний Ме 08/486857, серійний Мо 08/486859, серійний Ме 08/462513, серійний Мо 08/724752, і серійний Мо 08/759620; і патентах США Мо 6162963; 6150584; 6114598; 6075181, і 5939598 і патентах Японії Мо З 068 180 В2, 3 068 506 В2 і 3 068 507 В2. Див. також

Мепае єї аЇ. Маїште Сепеїїсв 15: 146-156 (1997) і Сгееп апа даКоромії5 У). Ехр. Мед. 188: 483-495 (1998), ЕР 0 463 151 В1, УМО 94/02602, УМО 96/34096, УМО 98/24893, УМО 00/76310 ії УМО 03/47336.

В альтернативному підході інші автори, в тому числі сепРіагт ІпіегпайопаїЇ, Іпс., використовували «міні-локусний» підхід. У міні-локусному підході екзогенний локус Ід імітують шляхом включення фрагментів (окремих генів) локусу Ід. Так, один або більше МН-генів, один або більше з ОН-генів, один або більше з ОН-генів, константну мю-область та другу константну область (переважно константну гамма-область) поєднують в складі конструкта для впровадження в організм тварини. Цей підхід описаний, наприклад, у патенті США Мо 5545807 Зигапі еї аЇ. і патентах США Мо 5545806; 5625825; 5625126; 5633425; 5661016; 5770429; 5789650; 5814318; 5877397; 5874299; і 6255458, авторами кожного з яких є Гопрегуд і Кау, патентах США Мо 5591669 і 6023010, авторами яких є Кгиітрепіог! і

Ветв5, патентах США Мо 5612205; 5721367; і 5789215, авторами яких є Вегпз5 еї аї., і патенті США Мо 5643763, авторами якого є Спої і Оипп, і заявки сСепРіагт Іпіегпайопаї! 0. 5. на патент США серійний

Мо 07/574748, серійний Ме 07/575962, серійний Мо 07/810279, серійний Мо 07/853408, серійний Мо 07/904068, серійний Ме 07/990860, серійний Ме 08/053131, серійний Мо 08/096762, серійний Ме 08/155301, серійний Мо 08/161739, серійний Мо 08/165699, серійний Мо 08/209741. Див. також ЕР 0 546 073 ВІ, МО 92/03918, МО 92/22645, МО 92/22647, МО 92/22670, МО 93/12227, МО 94/00569, МО 94/25585, УМО 96/14436, УМО 97/13852 і МО 98/24884 і патент США Мо 5981175. Крім того, див. статті

Тауїог єї аї. (1992), Спеп еї а. (1993), Тоайоп еї аї. (1993), Сної евї а!. (1993), І опрега єї а!. (1994), Тауїюог еї аї. (1994) і Тчайоп еї а. (1995), Рівпм/а еї аї. (1996).

Кігіп також продемонстрував одержання антитіл людини в організмах мишей, в які впроваджували великі фрагменти хромосом або цілі хромосоми шляхом злиття мікроклітин. Див. заявки на європейський патент США Мо 773 288 і 843 961. Хепегех Віозсіепсе5 розробляє технологію для потенційного одержання антитіл людини. У даній технології ТКІН-мишей відновлюють за допомогою лімфатичних клітин людини, наприклад, В- і/або Т-клітин. Потім мишей імунізують антигеном, після чого вони можуть генерувати імунну відповідь проти антигена. Див. патенти США Мо 5476996; 5698767; і 5958765.

Реакції антитіл людини проти антитіл миші (НАМА) призвели до одержання в даній області химерних або іншим способом гуманізованих антитіл. У той самий час очікується поява деяких реакцій за рахунок антитіл людини проти химерних антитіл (НАСА), особливо при хронічному застосуванні або застосуванні багаторазових доз антитіла. Таким чином, було би бажано одержати конструкти антитіл, що містять зв'язувальний домен людини проти ЕСЕЕКМІЇЇ і зв'язувальний домен людини проти СОЗ з метою вирішення проблем й/або ефектів реакцій НАМА або НАСА.

Терміни «(специфічно) зв'язується 3», «(специфічно) розпізнає», «(специфічно) спрямований проти» і «(специфічно) реагує 3» згідно з даним винаходом означають, що зв'язувальний домен взаємодіє або специфічно взаємодіє із заданим епітопом або іншим сайтом-мішенню на молекулах- мішенях (антигенах), у даному випадку: ЕСЕКМІЇ! ії СОЗ, відповідно.

Термін «епітоп» відноситься до сайту антигена, з яким специфічно зв'язується зв'язувальний домен, наприклад, антитіло або імуноглобулін, або похідна, фрагмент або варіант антитіла або імуноглобуліну. «Епітоп» є антигенним і, таким чином, термін «епітоп» у даному документі іноді також називають «антигенною структурою» або «антигенною детермінантою». Таким чином, зв'язувальний домен є «сайтом взаємодії з антигеном». Зазначене зв'язування/взаємодію також розуміють під визначенням «специфічне розпізнавання».

Епітопи можуть бути утворені як сусідніми амінокислотами, так і не сусідніми амінокислотами, які зближуються в результаті згортання білка в третинну структуру. «Лінійний епітоп» є епітопом, де первинна амінокислотна послідовність містить розпізнаваний епітоп. Лінійний епітоп зазвичай включає щонайменше 3 або щонайменше 4, а частіше щонайменше 5 або щонайменше 6, або щонайменше 7, наприклад, від приблизно 8 до приблизно 10 амінокислот в унікальній послідовності. «Конформаційний епітоп», на відміну від лінійного епітопу, є епітопом, де первинна амінокислотна послідовність, що містить епітоп, не є єдиним компонентом, що визначає розпізнаваний епітоп (наприклад, епітоп, де зв'язувальний домен не обов'язково розпізнає первинну амінокислотну послідовність). Як правило, конформаційний епітоп містить більшу кількість амінокислот у порівнянні з лінійним епітопом. При розпізнаванні конформаційних епітопів зв'язувальний домен розпізнає тривимірну структуру антигена, переважно пептиду або білка або їх фрагмента (у контексті даного винаходу, антигенна структура для одного із зв'язувальних доменів міститься у складі білка ЕСЕЕМІЇ).

Наприклад, при фолдингу молекули білка з утворенням тривимірної структури деякі амінокислоти і/або поліпептидний каркас, що утворює конформаційний епітоп, зближаються, що дозволяє антитілу розпізнати епітоп. Способи визначення конформації епітопів включають рентгеноструктурний аналіз, двовимірну ядерну магнітно-резонансну (20-ЯМР) спектроскопію та сайт-специфічне мічення спіновою міткою й електронну парамагнітно-резонансну (ЕПР) спектроскопію, але не обмежуються ними.

Способи картування епітопів описуються в такий спосіб; При заміні/заміщенні області (послідовності суміжних амінокислот) у білела ЕСЕЕМІ людини на його відповідну область антигена

ЕСЕРМІЇ виду тварини, що не є людиною та приматом (наприклад, ЕСЕКМІ миші, але допускається застосування й антигенів інших видів тварин, наприклад, курки, пацюка, хом'яка, кролика), очікується зниження ефективності зв'язування зв'язувального домену, якщо зв'язувальний домен не має перехресну реакційну здатність щодо використовуваного ЕСЕЕМІЇЇ виду тварину, що не є людиною та приматом. Зазначене зниження переважно становить щонайменше 1095, 2095, 3095, 4095 або 5095; більше переважно - щонайменше 6095, 7095, або 8095, і найбільше переважно - 9095, 9595 або навіть 10095 у порівнянні зі зв'язуванням з відповідною областю у білка ЕСЕКМІЇЇ людини, причому зв'язування з відповідною областю у білка ЕСЕКМІЇ людини приймають за 10095.

Додатковий спосіб визначення внеску конкретних залишків антигена-мішені в розпізнавання конструктом антитіла або зв'язувальним доменом є сканування аланіном (див., наприклад, Могтгіхоп

КІ а МУвівв СА. Сиг Оріп Спет Віої. 2001 дип; 5(3): 302-7), при якому кожний аналізований залишок замінюють залишком аланіну, наприклад, за допомогою сайт-специфічного мутагенезу. Аланін використовують через його невелику, хімічно інертну метильну функціональну групу, яка, проте, імітує еталонні вторинні структури, що мають багато інших амінокислот. Іноді можна використовувати великі амінокислоти, наприклад, валін, лейцин - у тих випадках, коли бажане збереження розміру мутуючих залишків. Сканування аланіном є добре відпрацьованою технологією, яка використовується протягом тривалого часу.

Взаємодія між зв'язувальним доменом й епітопом або областю, що містить епітоп, має на увазі, що зв'язувальний домен має вимірну афінність щодо епітопу/ області, що містить епітоп, у складі певного білка або антигена (у цьому випадку: ЕСЕКМІЇ і СОЗ, відповідно) і, як правило, не має значну реакційну здатність щодо білків або антигенів, що відрізняються від ЕСЕКМІЇЇ або СО3. «Вимірна афінність» включає зв'язування з афінністю приблизно 105 М (КО) або більше сильне зв'язування.

Переважно, зв'язування вважається специфічним, якщо афінність зв'язування становить від приблизно 10-72 до 1038 М, від 10-72 до 109 М, від 10-72 до 1079 М, від 10-77 до 108 М, переважно від приблизно 10-! до 109 М. Специфічність реакції або зв'язування зв'язувального домену з мішенню можна легко перевірити, серед іншого, порівнюючи реакцію зазначеного зв'язувального домену з білком-мішенню або антигеном з реакцією зазначеного зв'язувального домену з білками або антигенами, що не є ЕСЕЕМІИІ або СО3. Переважно, зв'язувальний домен згідно з даним винаходом не зв'язується в значній мірі або по суті не зв'язується з білками або антигенами, крім ЕСЕЕМІ або

СОЗ (тобто перший зв'язувальний домен не здатний зв'язувати білки, крім ЕСЕЕМІ, а другий зв'язувальний домен не здатний зв'язувати білки, крім СОЗ).

Термін «не зв'язується в значній мірі/ по суті не зв'язується» або «не здатний зв'язуватися» означає, що зв'язувальний домен згідно з даним винаходом не зв'язує білки або антигени, крім

ЕСЕРЕМІЇ або СО3, тобто не має реакційну здатність щодо білків або антигенів, крім ЕСЕЕМІЇЇ або

СОЗ3, що становить більше 3095, переважно не більше 2095, більше переважно не більше 1095, особливо переважно не більше 995, 895, 7905, 695 або 595, причому зв'язування з ЕСЕКМІЇЇ або СОЗ, відповідно, приймають за 10095.

Вважається, що специфічне зв'язування здійснюється конкретними мотивами в складі амінокислотної послідовності зв'язувального домену й антигена. Таким чином, зв'язування досягається за рахунок їх первинної, вторинної та/або третинної структури, а також в результаті вторинної модифікації зазначених структур. Специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном зі специфічним антигеном може призвести до простого зв'язування зазначеного сайту з антигеном. Крім того, специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном зі специфічним антигеном може, в якості альтернативи або доповнення, призвести до ініціювання сигналу, наприклад, за рахунок індукції зміни конформації антигена, олігомеризації антигена та т.п.

Епітоп біспецифічного конструкта антитіла згідно з даним винаходом розташований в області специфічної сполуки в складі ЕСЕКМІЇ між амінокислотними залишками 5 і 274 ЕСЕК, що є результатом мутації ЕСЕК у напрямку до сплайс-мутації ЕСЕКМІІ. Ця мутація видаляє залишки 2-273 зрілої послідовності ЕСЕК, у той самий час впроваджуючи єдиний залишок гліцину (див. фігуру 1)

Крім того, в одному варіанті реалізації винаходу є переважним зв'язування другого зв'язувального домену з СОЗ-епсилон людини і СОЗ-епсилон Саййнгіх іасспи5, Задиїпи5 Оеєдіризх або Заїтіїгі зсіигеи5.

Термін «варіабельний» відноситься до фрагментів антитіла або доменів імуноглобуліну, що характеризуються мінливістю послідовності та беруть участь у визначенні специфічності й афінності зв'язування конкретного антитіла (тобто «варіабельному(им) домену(ам)»). Сполука варіабельної області важкого ланцюга (УН) та варіабельної області легкого ланцюга (МІ) одна з одною утворює одиничний сайт зв'язування з антигеном.

Мінливість нерівномірно розподілена протягом варіабельних доменів антитіл; вона зосереджена у піддоменух кожної з варіабельних областей важкого та легкого ланцюга. Ці піддомени називаються

«гіперваріабельними областями» або «областями, що визначають комплементарність» (СОК). Більше консервативні (тобто не гіперваріабельні) фрагменти варіабельних доменів називаються «каркасними» областями (БМ або ЕК) і забезпечують каркас для шести СОК у тривимірному просторі з утворенням антиген-зв'язувальної поверхні. Кожний з варіабельних доменів природних легких і важких ланцюгів містить чотири ЕЕМ-області (ЕК1, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4), переважно приймаючих конфігурацію р-листа та з'єднаних трьома гіперваріабельними областями, що утворюють петлі, що з'єднують структури р-типу, а у деяких випадках - є їх частиною. Гіперваріабельні області кожного ланцюга утримуються у безпосередній близькості одна від одної за допомогою ЕРКМ і разом з гіперваріабельними областями іншого ланцюга вносять вклад в утворення антиген-зв'язувального сайту (див. Кабаї еї аї., Іос. сії.).

Термін «СОК» відноситься до області, що визначає комплементарність, три з яких складають обов'язкову характеристику варіабельної області легкого ланцюга (СОБК-І1, СОВ-12 ії СОК ІЗ), а три складають обов'язкову характеристику варіабельної області важкого ланцюга (СОК-НІ, СОВ-Н2 і

СОВ-НЗ). СОК містять більшу частину залишків, які відповідають за специфічні взаємодії антитіла з антигеном і, таким чином, вносять внесок у функціональну активність молекули антитіла: вони є основними факторами, що визначають специфічність щодо антигена.

Точне визначення меж і довжини СОК підпадає під дію різних систем класифікації та нумерації.

Таким чином, СОК можна визначати згідно з Кабаї, Споїпіа, контактними залишками або будь-яким іншим варіантом визначення меж, включаючи систему нумерації, описану в даному документі.

Незважаючи на різні межі, кожна з цих систем характеризується певним ступенем перекривання при визначенні суті так званих «гіперваріабельних областей» в рамках варіабельних послідовностей. Тому визначення СОК згідно з цими системами можуть відрізнятися за довжиною та межами областей щодо сусідніх каркасних областей. Див, наприклад, системи КаБбаї (підхід, заснований на міжвидовій мінливості послідовностей), Споїйпіа (підхід, заснований на кристалографічних дослідженнях комплексів антиген-антитіло), і/або Массаїшт (Кабаї еї аї., Іос. сії. ; Споїпіа еї аї., 9. Мої. Віої, 1987, 196: 901-917; ії Массаїїшт еї аї., У. Мої. Віої, 1996, 262: 732). Ще один стандарт для опису характеристик сайту зв'язування антигена являє собою визначення АБМ, використовуване програмним забезпеченням для моделювання антитіл Охіога МоїІесціаг АБМ. Див., наприклад, Ргоївіп Зедиепсе апа Бігисіцге Апаїузів ої Апіїроду Магіабіе ботаїпв. Іп: Апіїроду Епдіпеегіпд Габ Мапиаї! (Еа.: Оцебеї, 5. апа Копієптапп, В., Зргіпдег-Мегіад, НеїдеІрег9д). У тих випадках, коли ці дві методики ідентифікації залишків визначають області, що перекриваються, але не ідентичні, їх можна комбінувати для визначення гібридного СОК. Однак нумерація відповідно до так званої системи Кабаї є переважною.

Як правило, СОК утворюють петльову структуру, яку можна класифікувати як канонічну структуру.

Термін «канонічна структура» відноситься до конформації основного ланцюга, який приймають антиген-зв'язувальні петлі (СОК). Порівняльні структурні дослідження дозволили встановити, що п'ять з шести антиген-зв'язувальних петель мають лише обмежений репертуар доступних конформацій.

Кожна канонічна структура може характеризуватися кутами повороту поліпептидного каркаса.

Відповідні петлі в різних антитілах, таким чином, можуть характеризуватися дуже подібними тривимірними структурами, незважаючи на високу мінливість амінокислотної послідовності у більшості фрагментів петлі (Споїпіа апа Гезк, .). Мої. Віої., 1987, 196: 901; Споїпіа еї аї., Майиге, 1989, 342: 877;

Мапіп апа Тогпіоп, 9. Мої. Віої, 1996, 263: 800). Крім того, існує взаємозв'язок між структурою, яку приймає петля, і амінокислотними послідовностями, що оточують її. Конформація конкретного канонічного класу визначається довжиною петлі й амінокислотними залишками, що перебувають у ключових положеннях у складі петлі, а також у консервативному каркасі (тобто за межами петлі).

Таким чином, присвоєння певного канонічного класу може грунтуватися на наявності цих ключових амінокислотних залишків.

Термін «канонічна структура» може також включати міркування щодо лінійної послідовності антитіла, наприклад, згідно з каталогом Кабаї (Кабаї еї а|!., Іос. сії). Схема (система) нумерації Кабаї являє собою широко розповсюджений стандарт послідовної нумерації амінокислотних залишків варіабельного домену антитіла та переважну схему, яку застосовують у даному винаході, як вже згадувалося у даному документі. Для визначення канонічної структури антитіла також можна використовувати додаткові структурні фактори. Наприклад, відмінності, не повністю відображені в нумерації за Караї, можна описати за допомогою системи нумерації за Споїпіа еї аї. і/або виявити іншими способами, наприклад, кристалографією та дво- і тривимірного комп'ютерного моделювання.

Відповідно, послідовність даного антитіла можна віднести до канонічного класу, що дозволяє, серед іншого, визначати відповідні несучі послідовності (наприклад, на підставі бажання включити цілий ряд канонічних структур у бібліотеку). Нумерація амінокислотних послідовностей антитіла за Караї і структурні фактори, описані в статті Споїпіа еї аї., ос. сії., і їх вплив на інтерпретацію канонічних аспектів структури антитіл описані в літературі. Суб'одинична структура та тривимірна конфігурація різних класів імуноглобулінів добре відомі в даній області техніки. Огляд структури антитіла див. у керівництві Апііроадієев5: А І арогаїогу Мапиаї, Сода 5ргіпуд Нагбог І арогаїогу, еаз. Напому еї а)ї., 1988.

СОКЗ легкого ланцюга й особливо СОКЗ важкого ланцюга можуть бути найбільше важливими детермінантами зв'язування антигена в межах варіабельних областей легкого та важкого ланцюга. У деяких конструктах антитіл СОКЗ важкого ланцюга складає основну площу контакту між антигеном й антитілом. Схеми відбору іп міїго, в яких варіюється тільки СОКЗ, можна використовувати для зміни зв'язувальних властивостей антитіла або визначення залишків, що вносять внесок у зв'язування антигена. Відповідно, СОКЗ зазвичай є найбільшим джерелом молекулярної різноманітності в межах зв'язувального сайту антитіла. Наприклад, довжина НЗ у деяких випадках може становити всього два або більше 26 амінокислотних залишків.

У класичному повнорозмірному антитілі або імуноглобуліні кожний легкий (І) ланцюг з'єднується з важким (Н-) ланцюгом за допомогою одного ковалентного дисульфідного зв'язку, у той час як два Н- ланцюги з'єднуються один з одним за допомогою одного або більше дисульфідних зв'язків, залежно від ізотипу Н-ланцюга. СН-домен, найбільше проксимальний щодо МН, зазвичай позначають як СНІ.

Константні («С») домени безпосередньо не беруть участь у зв'язуванні антигена, але мають різні ефекторні функції, наприклад, антитіло-залежну, клітинно-опосередковану цитотоксичність й активацію комплементу. Ес-область антитіла перебуває в межах константних доменів важкого ланцюга та, наприклад, може взаємодіяти з Ес-рецепторами клітинної поверхні.

Послідовність генів антитіла після складання та соматичні мутації сильно варіюють; згідно з оцінками, ці мінливі гени кодують 10172 різних молекул антитіл (Іттиподіориїїп сепев, 279 ед., вав. допіо еї аїЇ.,, Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, СА, 1995). Відповідно, імунна система забезпечує репертуар імуноглобулінів. Термін «репертуар» відноситься до щонайменше однієї нуклеотидної послідовності, що має походження, повністю або частково, від щонайменше однієї послідовності, що кодує щонайменше один імуноглобулін. Послідовність(ї) можна одержувати шляхом реаранжування М-, 0- і уЗ-сегментів важких ланцюгів і М- і О-сегментів легких ланцюгів іп мімо. В якості альтернативи, послідовність) можна одержувати з клітини, у відповідь на яку відбувається реаранжування, наприклад, при стимуляції іп міго. В якості альтернативи, послідовність() можна частково або повністю одержати за допомогою сплайсингу ДНК, нуклеотидного синтезу, мутагенезу та інших способів, див., наприклад, патент США 5565332. Репертуар може включати тільки одну послідовність або множину послідовностей, включаючи послідовності генетично різноманітної колекції.

Термін «біспецифічний» у даному документі відноситься до конструкта антитіла, який є «щонайменше біспецифічним», тобто, що містить щонайменше перший зв'язувальний домен і другий зв'язувальний домен, причому перший зв'язувальний домен зв'язується з одним антигеном або мішенню (у цьому випадку: ЕСЕЕМІЇЙЇ), а другий зв'язувальний домен зв'язується з іншим антигеном або мішенню (у цьому випадку: СОЗ). Відповідно, конструкти антитіла згідно з даним винаходом мають специфічність щодо щонайменше двох різних антигенів або мішеней. Термін «біспецифічний конструкт антитіла» згідно з даним винаходом також включає поліспецифічні конструкти антитіл, наприклад, триспецифічні конструкти антитіл, що містять три зв'язувальні домену, або конструкти, що мають більше ніж три (наприклад, чотири, п'ять...) специфічності.

Враховуючи, що конструкти антитіл згідно з даним винаходом є (щонайменше) біспецифічними, вони не зустрічаються у природі та помітно відрізняються від природніх продуктів. Відповідно, «біспецифічний» конструкт антитіла або імуноглобулін є штучним гібридним антитілом або імуноглобуліном, що містить щонайменше два окремі сайти зв'язування з різною специфічністю.

Біспецифічні конструкти антитіл можна одержати за допомогою різних способів, включаючи злиття гібридом або сполучення Раб'-фрагментів. Див., наприклад, Зоподбіміїаі 5 Гасптапп, Сіїп. Ехр. Іттипо!/. 79: 315-321 (1990).

Зазначені щонайменше два зв'язувальні домену та варіабельні домени конструкта антитіла згідно з даним винаходом можуть містити або не містити пептидні лінкери (спейсерні пептиди). Термін «пептидний лінкер» включає згідно з даним винаходом амінокислотну послідовність, за допомогою якої амінокислотні послідовності одного (варіабельного та/або зв'язувального) домену та іншого (варіабельного та/або зв'язувального) домену конструкта антитіла згідно з даним винаходом зв'язані один з одним. Найважливішою особливістю такого пептидного лінкера є те, що він не характеризується полімеризуючою активністю. До підходящих пептидних лінкерів відносяться лінкери, описані у патентах США 4751180 і 4935233 або УМО 88/09344. Пептидні лінкери також можна використовувати для приєднання інших доменів або модулів або областей (наприклад, продовження періоду напівжиття доменів) конструкта антитіла згідно з даним винаходом.

При застосуванні лінкера довжина та послідовність цього лінкера переважно достатні для гарантії того, що кожний з першого та другого доменів можуть незалежно один від одного зберігати свою різну специфічність зв'язування. Для пептидних лінкерів, що з'єднують щонайменше два зв'язувальні домену (або два варіабельні домену) у конструкті антитіла згідно з даним винаходом, переважні пептидні лінкери, що містять лише невелику кількість амінокислотних залишків, наприклад, 12 амінокислотних залишків або менше. Так, переважні пептидні лінкери з 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислотних залишків. Досліджуваний пептидний лінкер довжиною менше 5 амінокислот містить 4, 3, 2 або одну амінокислоту, причому переважні лінкери, багаті СІу. Особливо переважною «єдиною»

амінокислотою в контексті зазначеного «пептидного лінкера» є су. Відповідно, зазначений пептидний лінкер може складатися з однієї амінокислоти Су. Ще один переважний варіант реалізації пептидного лінкера характеризується амінокислотною послідовністю (зІу-спту-СсіІу-сСіу-зЗег, тобто СіІу«бег (ЗЕО ІО

МО':1) або її полімери, тобто (Сіу«Зег)х, де х - ціле число, що дорівнює 1 або більше (наприклад, 2 або 3). Переважні лінкери представлені 5ЕО ІЮ МО:1-9. Характеристики зазначеного пептидного лінкера, які включають відсутність стимуляції вторинних структур, відомі в даній області техніки й описані, наприклад, у статтях РаїІГАсдица єї аї. (Віоспет. (1998) 37, 9266-9273), Спеадіє еї аї. (Мої Іттипої! (1992) 29, 21-30) і Каад апа УУпШом (ЕАЗЕВ (1995) 9(1), 73-80). Переважні пептидні лінкери, що не стимулюють подальше утворення вторинних структур. Сполучення зазначених доменів один з одним можна забезпечити, наприклад, за рахунок генної інженерії як описано у прикладах. Способи одержання гібридних і функціонально зв'язаних біспецифічних одноланцюгових конструктів і їх експресія в клітинах ссавців або бактеріях добре відомі в даній області техніки (наприклад, МО 99/54440 або Затьгоок еї аї., МоіІесшіаг Сіопіпд: А Гарогагогу Мапиаї, Соїд 5ргіпд Нагбог І арогаїогу

Ргезв, Соїа ріпу Натог, Мем МоїКк, 2001).

Як описано вище у даному документі, у даному винаході запропонований переважний варіант реалізації, в якому конструкт антитіла представлений у форматі, вибраному з групи, що складається з (взсеЕм)2, однодоменного 5сСЕкм-мАт, діатіл й олігомерів будь-якого з цих форматів.

Відповідно до особливо переважного варіанта реалізації й опису у прикладених прикладах, конструкт антитіла згідно з даним винаходом являє собою «біспецифічний одноланцюговий конструкт антитіла», більше переважно - біспецифічний «одноланцюговий Ем» (5сСЕм). Хоча два домену Ем- фрагмента - МІ і МН о - кодуються окремими генами, їх можна об'єднати із застосуванням рекомбінантних способів, за допомогою синтетичного лінкера, описаного раніше у даному документі, що й забезпечує їх одержання у вигляді єдиного білка, в якому Мі- і МН-області спарені й утворюють одновалентну молекулу; див., наприклад, Нивіоп еї аї. (1988) Ргос. Май. Асад. зсі ОБА 85: 5879-5883).

Ці фрагменти антитіл одержують за допомогою загальноприйнятних методик, відомих фахівцям в даній області техніки; оцінку функцій фрагментів виконують у такий самий спосіб, як і для цілих або повнорозмірних антитіл. Одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сЕм), відповідно, являє собою гібридний білок, що містить варіабельну область важкого ланцюга (МН) та легкого ланцюга (МІ) імуноглобулінів, як правило, пов'язані з коротким лінкерним пептидом, що містять від приблизно десяти до приблизно 25 амінокислот, переважно від приблизно 15 до 20 амінокислот. Лінкер зазвичай багатий гліцином (з метою гнучкості), а також серином або треоніном (з метою розчинності), і може з'єднувати М-кінець МН з С-кінцем МІ або навпаки. Цей білок зберігає специфічність вихідного імуноглобуліну, незважаючи на видалення константних областей та впровадження лінкера.

Біспецифічні одноланцюгові молекули відомі в даній області техніки й описані у УМО 99/54440,

Маск, у. Іттипої. (1997), 158, 3965-3970, Маск, РМАБ, (1995), 92, 7021-7025, Китег, Сапсег Іттипої.

ІттипоїНег., (1997), 45, 193-197, І бтТШег, Віоса, (2000), 95, 6, 2098-2103, Вгапі, Іттипої., (2001), 166, 2420-2426, Кірпуапом, у. Мої. Віої., (1999), 293, 41-56. Описані методики одержання одноланцюгових антитіл (див., серед іншого, патент США 4946778, Копіегтапп апа Юибреї (2010), Іос. сії. і ГїШе (2009), ос. сії) можна адаптувати для продукції одноланцюгових конструктів антитіл, що специфічно розпізнають задану(ї) мішеньі).

Двовалентний (також називані дивалентними) або біспецифічні одноланцюгові варіабельні фрагменти (бі-5сЕм, або ди-5сЕм у форматі (5СЕм)» можна сконструювати шляхом зв'язування двох молекул 5сЕм (наприклад, за допомогою лінкерів, описаних вище). Якщо ці дві молекули 5сЕм мають однакову специфічність зв'язування, отриману молекулу (5СЕм)2 переважно називають двовалентною (тобто несучою дві валентності для того самого епітопу-мішені). Якщо ці дві молекули 5сСЕм мають різну специфічність зв'язування, отриману молекулу (5СЕм)2 переважно називають біспецифічною.

Зв'язування можна здійснити шляхом продукції єдиного пептидного ланцюга з двома МН-областями і двома Мі -областями з одержанням тандемних 5сЕм (див., наприклад, Киїег Р. еї аї., (2004) Тгепаз іп

Віоїесппоїосду 22(5): 238-244). Інша можливість полягає в створенні молекул 5сЕм з лінкерними пептидами, які є занадто короткими для спільного фолдингу двох варіабельних областей (наприклад, довжиною приблизно п'ять амінокислот), що стимулює димеризацію 5сЕм. Цей вид молекул відомий за назвою «діатіла» (див., наприклад, Ноїїїпдег, РПйїрр еї аї., (шу 1993) Ргосеєдіпуд5з ої Ше Маїйопаї

Асадету ої Зсіеєпсев5 ої Ше Опіей 5іагез ої Атетгіса 90 (14): 6444-8.).

Згідно з переважним варіантом реалізації конструкта антитіла згідно з даним винаходом варіабельні області важкого ланцюга (МН) та легкого ланцюга (МІ) зв'язувального домену, що зв'язуються з антигеном-мішенню (ЕСЕЕМІЇЇ або СОЗ), не з'єднані безпосередньо через вищеописаний пептидний лінкер, але зв'язувальний домен сформований за рахунок утворення біспецифічної молекули, як описано для діатіла. Таким чином, МН-ланцюг СОЗ-зв'язувального домену можна приєднати до М ЕСЕЕмМІІ-зв'язувального домену за допомогою такого пептидного лінкера, а УН- ланцюг ЕСЕКМІІІ-зв'язувального домену приєднують до МІ. СОЗ-зв'язувального домену за допомогою такого пептидного лінкера.

Однодоменні антитіла містять лише один (мономерний) варіабельний домен антитіла, здатний селективно зв'язуватися зі специфічним антигеном, незалежно від інших М-областей або доменів.

Перші однодоменні антитіла були сконструйовані з важких ланцюгів антитіл верблюдових, і вони називаються МнН-фрагментами. У хрящових риб також є антитіла на основі важкого ланцюга (ІДМАК), з яких можна одержати однодоменні антитіла, що називаються Мудв-фрагментами. Альтернативний підхід полягає у поділі димерних варіабельних доменів звичайних імуноглобулінів, наприклад, людини або гризунів на мономери, тобто одержання МН або УМГ. у вигляді однодоменного Ат. Хоча більшість досліджень однодоменних антитіл на даний час засновані на варіабельних доменух важкого ланцюга, показано, що нанотіла, отримані з легких ланцюгів, також специфічно зв'язуються з епітопами- мішенями. Приклади однодоменних антитіл називаються 5дАБ, нанотілами або антитілами на основі поодинокого варіабельного домену. (Однодоменне мАт)2, відповідно, являє собою конструкт моноклонального антитіла, що складається з (щонайменше) двох однодоменних моноклональних антитіл, які окремо вибрані з групи, що містить УН, МІ, МНН їі Миав. Лінкер переважно перебуває у формі пептидного лінкера. Аналогічним чином, «5сЕм-однодоменне моноклональне антитіло» являє собою конструкт моноклонального антитіла, що складається з щонайменше одного однодоменного антитіла, описаного вище, й однієї молекули 5сЕм, описаної вище. Як і раніше, лінкер переважно перебуває у формі пептидного лінкера.

Т-клітини або Т-лімфоцити являють собою різновид лімфоцитів (які самі по собі являють собою різновид лейкоцитів), які відіграють центральну роль у клітинно-опосередкованому імунітеті. Існує декілька субпопуляцій Т-клітин, кожна з яких має свою функцію. Т-клітини можна відрізнити від інших лімфоцитів, наприклад, В-клітин і МК-клітин, за наявністю Т-клітинного рецептора (ТОК) на поверхні клітини. ТСК відповідає за розпізнавання антигенів, пов'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), і складається з двох різних білкових ланцюгів. У 9595 Т-клітин ТСК складається з альфа- (0) та бета (В)-ланцюгів. При взаємодії ТСК з антигенним пептидом і ГКГС (комплексом пептид/ГКГС) Т-лімфоцит активується за рахунок ряду біохімічних явищ, опосередкованих відповідними ферментами, корецепторами, спеціалізованими адаптерними молекулами й активованими або вивільненими факторами транскрипції.

Рецепторний комплекс СОЗ являє собою білковий комплекс і складається з чотирьох ланцюгів. У ссавців цей комплекс містить СОЗУу (гамма)-ланцюг, СОЗб (дельта)-ланцюг і дві СОЗє (епсилон)- ланцюги. Ці ланцюги асоційовані з Т-клітинним рецептором (ТСК) і так званим с (дзета)-ланцюгом з утворенням комплексу «Т-клітинний рецептор-СОЗ» і генеруванням сигналу активації Т-лімфоцитів.

СОЗу (гамма), СОЗб (дельта) і СОЗє (епсилон)-ланцюги являють собою білки надсімейства імуноглобулінів, що тісно пов'язані з клітинною поверхнею та містять єдиний позаклітинний імуноглобуліновий домен. Внутрішньоклітинні хвости молекул СЮОЗ містять єдиний консервативний мотив, відомий як імунорецепторний тирозиновий активуючий мотив, або, коротко, ІТАМ, необхідний для сигнальної активності ТС. Молекула СОЗ-епсилон являє собою поліпептид, який в організмі людини кодується геном СОЗЕ, що знаходиться на 11 хромосомі. Найбільше переважний епітоп СОЗ3- епсилон розташований в області 1-27 амінокислотних залишків позаклітинного домену СОЗ-епсилон людини.

Переадресований лізис клітин-мішеней за рахунок рекрутингу Т-клітин за допомогою поліспецифічного, щонайменше біспецифічного конструкта антитіла включає утворення цитолітичних синапсів і доставку перфорину та гранзимів. Активовані Т-клітини здатні до послідовного лізису клітин- мішеней та не залежать від механізмів вислизання від імунної відповіді, що перешкоджають процесингу та представленню антигенного пептиду, або клонального диференціювання Т-клітин; див., наприклад, М/О 2007/042261.

Цитотоксичність, опосередковану біспецифічними конструктами антитіл ЕСЕКМІПЇХСОЗ, можна виміряти різними способами. Див. приклад 1. Ефекторні клітини можуть являти собою, наприклад, стимульовані збагачені СО8-позитивні Т-клітини (людини) або нестимульовані мононуклеарні клітини периферичної крові (МПК) (людини). Якщо клітини-мішені походять з організму макаки або експресують, або трансфіковані ЕСЕРМІИЇ макаки, ефекторні клітини також повинні походити з організму макаки, наприклад, лінії Т-клітин макаки, наприклад, 4119І пРХ. Клітини-мішені повинні експресувати (щонайменше позаклітинний домен) ЕСЕЕМІЇ, наприклад, ЕСЕКМІЇЇ людини або макаки.

Клітини-мішені можуть являти собою лінію клітин (наприклад, СНО), стабільно або тимчасово трансфікованих ЕСЕЕМІЇЇ, наприклад, ЕСЕЕМІІЇ людини або макаки. В якості альтернативи, клітини- мішені можуть являти собою лінію ЕСЕЕмМІІ-позитивних клітин, експресуючих цей антиген природно, наприклад, лінію клітин глюбластоми людини ШШВ7 або ЮК-МоО. Очікується, що значення ЕС5О, як правило, повинні бути нижче при використанні ліній клітин-мішеней, експресуючих підвищені рівні

ЕСЕРМІЇЇ на поверхні клітин. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т) зазвичай становить приблизно 10:1, але може змінюватися. Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл

ЕСЕКМІПхСОЗ можна виміряти в аналізі вивільнення 51-хрому (час інкубації приблизно 18 годин) або в аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 (час інкубації приблизно 48 годин). Крім того, можливі модифікації часу інкубації при аналізі (цитотоксичній реакції). Інші способи вимірювання цитотоксичності добре відомі фахівцям в даній області техніки і включають аналізи МТТ або МТ5, аналізи на основі АТФ, в тому числі біолюмінесцентний аналіз, аналіз сульфородаміну В (ЗЕ), аналіз

МУІ5Т, клоногенний аналіз і технологію ЕСІ5.

Цитотоксичну активність, опосередковану біспецифічними конструктами антитіл ЕСЕЕМИХСОЗ згідно з даним винаходом, переважно вимірюють в аналізі цитотоксичності на основі клітин. Її також можна вимірювати в аналізі вивільнення 51-хрому. Вона представлена значенням ЕСзо, що відповідає напівмаксимальній ефективній концентрації (концентрації конструкта антитіла, що індукує цитотоксичну відповідь, величина якої перебуває посередині між вихідним рівнем і максимумом).

Переважно, значення ЕСбво біспецифічних конструктів антитіл ЕБЕЕМПІХСОЗ становить х 5000 пМ або х 4000 пМ, більше переважно «х 3000 пМ або х 2000 пМ, ще переважніше «х 1000 пМ або х 500 пМ, ще переважніше х 400 пМ або х 300 пМ, ще переважніше х 200 пМ, ще переважніше х 100 пМ, ще переважніше х 50 пМ, ще переважніше х 20 пМ або «х 10 пМ і найбільше переважно х 5 пМ.

Наведені вище значення ЕС5о можна вимірювати за допомогою різних аналізів. Фахівцю відомо, що можна чекати зниження значення ЕСзхо при використанні стимульованих/ збагачених СОв'ж Т-клітин в якості ефекторних клітин у порівнянні з нестимульованими МІК. Крім того, можна очікувати зниження значення ЕСво, якщо клітини-мішені експресують велику кількість антигена-мішені у порівнянні з низькою інтенсивністю експресії мішені. Наприклад, при використанні стимульованих/ збагачених СОвя- Т-клітин людини в якості ефекторних клітин (і клітин, трансфікованих ЕСЕЕМІЇ, наприклад, клітин СНО, або лінії ЕСЕЕмМіІІ-позитивних клітин гліобластоми людини 087 або ОК-МО в якості клітин-мішеней), значення ЕСво біспецифічного конструкта антитіла ЕСЕКМІИХхСОЗ переважно становить х 1000 пМ, більше переважно х 500 пМ, ще переважніше х 250 пМ, ще переважніше х 100

ПМ, ще переважніше х 50 пМ, ще переважніше х 10 пМ, і найбільше переважно х 5 пМ. При використанні МПК людини в якості ефекторних клітин значення ЕСзо біспецифічного конструкта антитіла ЕСЕКМІЇХхСОЗ переважно становить х 5000 пМ або «х 4000 пМ (зокрема, якщо клітини-мішені являють собою ЕСЕРмМІІЇ-позитивні клітини лінії глобластоми людини 87 або ОК-МоО), більше переважно «х 2000 пМ (зокрема, якщо клітини-мішені являють собою клітини, трансфіковані ЕСЕЕМІЇЇ, наприклад, клітини СНО), більше переважно х 1000 пМ або х 500 пМ, ще переважніше х 200 пМ, ще переважніше х 150 пМ, ще переважніше х 100 пМ і найбільше переважно х 50 пМ або менше. При використанні лінії Т-клітин макаки, наприклад, І пРХ4119, в якості ефекторних клітин, і лінії клітин, трансфікованих ЕСЕЕМІЇЇ макаки, наприклад, клітин СНО, в якості лінії клітин-мішеней, значення ЕСзо біспецифічного конструкта антитіла ЕБЕЕМПІХхСОЗ переважно становить х 2000 пМ або х 1500 пМ, ще переважніше «х 1000 пМ або «х 500 пМ, ще переважніше х 300 пМ або х 250 пМ, ще переважніше «х 100

ПМ, і найбільше переважно х 50 пМ.

Переважно, біспецифічні конструкти антитіл ЕСЕКМПІХСОЗ згідно з даним винаходом не індукують/ опосередковують лізис або по суті не індукують/ опосередковують лізис ЕСЕКМПІ- негативних клітин, наприклад, клітин СНО. Термін «не індукують лізис», «по суті не індукують лізис», «не опосередковують лізис» або «по суті не опосередковують лізис» означає, що конструкт антитіла згідно з даним винаходом не індукує або не опосередковує лізис більше ніж 3095, бажано не більше ніж 2095, більше переважно не більше 1095, особливо переважно не більше ніж 995, 895, 795, 695 або

Бус ЕСЕВМПІ-негативних клітин, причому лізис ЕСЕЕмМІІІ-позитивних клітин лінії гліобластоми людини 087 або ОК-МО (див. вище) приймають за 10095. Це зазвичай використовують для концентрацій конструкта антитіла до 500 нМ. Фахівцю відомо, як вимірювати лізис клітин простими засобами. Крім того, у даному описі наведені конкретні інструкції з вимірювання лізису клітин.

Відмінності в цитотоксичній активності мономерної та димерної ізоформ окремих біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМПІХСОЗ називають «розривом ефективності». Цей розрив ефективності можна, наприклад, вирахувати як співвідношення між значеннями ЕС5о мономерної та димерної форм молекули, див. приклад 1.8. Розриви ефективності біспецифічних конструктів антитіл ЕБЕКЕМПХСОЗ згідно з даним винаходом переважно становлять х 5, більше переважно «х 4, ще переважніше х 3, ще переважніше х 2, ще переважніше х 1 і найбільше переважно х 0,3.

Перший або другий (або будь-який інший) зв'язувальний домен конструкта антитіла згідно з даним винаходом переважно мають перехресну видову специфічність щодо членів загону приматів. СОЗ- зв'язувальні домени з перехресною видовою специфічністю описані, наприклад, у заявці МО 2008/119567. Згідно з одним варіантом реалізації, перший або другий зв'язувальний домен, крім зв'язування з ЕСЕЕКМІІ людини і СОЗ людини, відповідно, повинен також зв'язуватися з ЕБЕКМИП/ СОЗ приматів, включаючи (але не обмежуючись) широконосих мавп (наприклад, Саїйїйнгіх іасспив5, Задиіпив

Оеєадірих або бЗаїтігі 5сійиген5), мавпових (наприклад, павіанів і макак), гібонів, орангутангів і представників підродини Ппотіпіпае, що не є людиною. Передбачається, що перший зв'язувальний домен конструкта антитіла згідно з даним винаходом, що зв'язує ЕСЕКМІЇ людини на поверхні клітини-мішені, також зв'язується щонайменше з ЕСЕКМІЇ макаки, і/або другий зв'язувальний домен, що зв'язує СОЗ людини на поверхні Т-клітин, також зв'язується щонайменше з СОЗ макаки.

Переважним макаком є Масаса Газсісшіагі5. Крім того, допускається використання Масаса тшана (резусу).

В одному аспекті даного винаходу перший зв'язувальний домен зв'язується з ЕСЕКМІЇ людини і, крім того, з ЕСЕКМІЦІ макаки, наприклад, ЕСЕЕМІЇ Масаса газсісціагі5, і більше переважно, з ЕСЕЕМІЇ макаки, експресованим на поверхні клітин макаки. Переважний ЕСЕКМІИ! Масаса Тазсісшагів представлений у 5ЕО І МО:234. Афінність першого зв'язувального домену щодо ЕСЕКМІІ макаки переважно становить х 15 НМ, більше переважно «х 10 нМ, ще переважніше «х 5 НМ, ще переважніше х 1 нМ, ще переважніше х 0,5 нМ, ще переважніше « 0,1 нМ, і найбільше переважно «0,05 нм або навіть 0,01 НМ.

Переважно, розрив афінності конструктів антитіл згідно з даним винаходом при зв'язуванні

ЕСЕКМІЇ макаки у порівнянні з ЕСЕКМІИІ людини (та ЕСЕЕКМІ: пи ЕСЕЕМІЇ (згідно, наприклад, з аналізом ВіАсоге або Скетчарда) становить « 100, переважно « 20, більше переважно « 15, ще переважніше « 10, ще переважніше « 8, ще переважніше « 6 і найбільше переважно «2. Переважні діапазони розриву афінності конструктів антитіла згідно з даним винаходом при зв'язуванні ЕСЕКМІЇЇ макаки у порівнянні з ЕСЕЕМІЇ людини становлять від 0,1 до 20, більше переважно від 0,2 до 10, ще переважніше від 0,3 до 6, ще переважніше від 0,5 до З або від 0,5 до 2,5 і найбільше переважно від 0,5 до 2 або від 0,6 до 2.

В одному варіанті реалізації конструкта антитіла згідно з даним винаходом другий зв'язувальний домен зв'язується з СЮОЗ-епсилон людини і СОЗ-епсилон СаййнНгіх їіасспи5, Задциіпиє5 Оедіри5 або заїтігі зсіигенз. Переважно, другий зв'язувальний домен зв'язується з позаклітинним епітопом цих

СОЗ-епсилон ланцюгів. Крім того, допускається зв'язування другого зв'язувального домену з позаклітинним епітопом СОЗ-епсилон ланцюгів людини і Масаса. Найбільше переважний епітоп СОЗ3- епсилон розташований в області 1-27 амінокислотних залишків позаклітинного домену СОЗ-епсилон людини. Конкретніше, даний епітоп містить щонайменше амінокислотну послідовність СІп-Авр-Сіу-

Авп-Сім. Саїййнгіх )їасспи5 і Задиіпиз5 оведіриз є широконосими мавпами, що належать до сімейства

СайПйгіспідає, у той час як Заїтігі зсіиген5 є широконосою мавпою, що належить до сімейства Себідає.

Для конструкта антитіла згідно з даним винаходом особливо переважно, щоб другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітин, містив Мі -область, що містить СОК-І 1,

СОВ-І2 ї СОК-ЇІ 3, вибрані з: (а) СОВ-11, показаного у БЕО ІЮ МО:27 із заявки МО 2008/119567, СОК-12, показаного у ЗЕО ІЮ

МО:28 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-І 3, показаного у ЗЕО ІЮО МО:29 із заявки МО 2008/119567; (5) СОВ-1 1, показаного у БЕО ІЮ МО:117 із заявки УМО 2008/119567, СОРБ-12, показаного у БЕО ІЮ

МО:118 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-І 3, показаного у ЗЕО ІЮ МО:119 із заявки УМО 2008/119567; і (с) СОВ-І1, показаного у ЗЕО ІЮ МО:153 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-12, показаного у БЕО ІЮ

МО:154 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-І 3, показаного у 5ЕО ІЮ МО:155 із заявки УМО 2008/119567.

В альтернативному переважному варіанті реалізації конструкта антитіла згідно з даним винаходом другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітин, містить МН-область, що містить СОК-НІ, СОВ-Р2 і СОБ-НЗ, вибрані з: (а) СОВ-НІ, показаного у 5ЕО ІО МО:12 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у 5ЕО ІЮ

МО:13 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у ЗЕО ІЮ МО:14 із заявки УМО 2008/119567; (5) СОВ-НІ, показаного у БЕО ІО МО:30 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у 5ЕО ІЮ

МО:31 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у ЗЕО ІЮО МО:32 із заявки УМО 2008/119567; (с) СОВ-НІ, показаного у ЗЕО ІЮ МО:48 із заявки УМО 2008/119567, СОК-Н2, показаного у 5ЕО ІЮ

МО:49 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у ЗЕО ІЮО МО:50 із заявки УМО 2008/119567; (а) СОВ-НІ, показаного у 5ЕО ІО МО:66 із заявки УМО 2008/119567, СОВ-Н2, показаного у 5ЕО ІЮ

МО:67 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у ЗЕО ІЮ МО:68 із заявки УМО 2008/119567; (є) СОВ-НІ, показаного у 5ЕО ІО МО:84 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у 5ЕО ІЮ

МО:85 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у ЗЕО ІЮ МО:86 із заявки УМО 2008/119567; (У СОВ-НІ, показаного у ЗЕО ІЮ МО':102 із заявки МО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у БЕО ІЮ

МО:103 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у 5ЕО ІЮ МО:104 із заявки МО 2008/119567; (9) СОВ-НІ, показаного у 5ЕО ІЮ МО:120 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у ЗЕО ІЮ

МО:121 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у 5ЕО ІЮ МО:122 із заявки УМО 2008/119567; (п) СОВ-НІ, показаного у 5БЕО ІЮ МО:138 із заявки УМО 2008/119567, СОВБ-Н2, показаного у ЗЕО ІЮ

МО:139 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаний у 5ЕО ІЮ МО:140 із заявки УМО 2008/119567; () СОВ-НІ, показаного у ЗЕО ІОЮО МО:156 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у ЗЕО ІЮ

МО:157 із заявки УМО 2008/119567 і СОНК-НЗ, показаного у 5ЕО ІЮ МО:158 із заявки МО 2008/119567; і (І) СОВ-НІ, показаного у ЗЕО ІЮ МО:174 із заявки УМО 2008/119567, СОБ-Н2, показаного у ЗЕО ІЮ

МО:175 із заявки УМО 2008/119567 і СОК-НЗ, показаного у 5ЕО ІЮ МО:176 із заявки УМО 2008/119567.

Для кконструкта антитіла згідно з даним винаходом, крім того, переважно, щоб другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СЮОЗ людини на поверхні Т-клітин, містив Мі -область, вибрану з групи, що складається з Мі -області, показаної у БЕО ІЮ МО:18; 5ЕО ІЮ МО:27, 5ЕО ІЮО МО:36, 5ЕО ІЮ

МО:45, 5ЕО ІЮ МО:54, 5ЕО ІЮО МО:63, 5ЕО ІЮ МО:72, 5ЕО ІЮ МО:81, 5ЕО ІЮ МО:90, 5ЕО ІЮО МО:99 і

ЗЕО ІЮО МО:102 (див. також 5ЕО ІЮ МО:35, 39, 125, 129, 161 або 165 із заявки УМО 2008/119567).

В альтернативному випадку переважно, щоб другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СОЮЗ людини на поверхні Т-клітин, містив МН-область, вибрану з групи, що складається з МН-області, показаної у БЕО ІЮ МО:17, 5ЕО ІЮ МО:26, ЗЕО ІЮ МО:35, ЗЕО ІЮ МО:44, 5ЕО ІЮО МО:53, 5ЕО ІЮ МО:62,

ЗЕО ІЮ МО:71, 5ЕО І МО:80, 5ЕО 10 МО:89, 5ЕО ІЮ МО:98 і 5ЕО ІО МО:101 (див. також ЗЕО ІЮ

МО:15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 або 181 із заявки УМО 2008/119567).

У більше переважному випадку конструкт антитіла згідно з даним винаходом характеризується тим, що другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітин, містить МІ - область та МН-область, вибрані з групи, що складається 3: (а) МІ -області, показаної у ЗЕО ІЮ МО:17 або 21 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО ІО МО:15 або 19 із заявки УМО 2008/119567; (р) МІ -області, показаної у ЗЕО ІЮ МО:35 або 39 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО ІО МО:33 або 37 із заявки УМО 2008/119567; (с) МІ -області, показаної у БЕО ІЮ МО:53 або 57 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО ІО МО:51 або 55 із заявки УМО 2008/119567; (8) МІ -області, показаної у ЗЕО ІЮ МО:71 або 75 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО І МО:69 або 73 із заявки УМО 2008/119567; (є) МІ -області, показаної у ЗЕО ІЮО МО:89 або 93 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО ІО МО:87 або 91 із заявки УМО 2008/119567; (І) Мі області, показаної у ЗЕО ІЮ МО:107 або 111 із заявки М/О 2008/119567, і МН-області, показаної у ЗЕО ІО МО:105 або 109 із заявки УМО 2008/119567; (9) Мі області, показаної у 5ЕО І МО:125 або 129 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у ЗЕО ІО МО:123 або 127 із заявки УМО 2008/119567; (п) Мі-області, показаної у 5ЕО ІЮО МО:143 або 147 із заявки УМО 2008/119567, і МН-області, показаної у ЗЕО ІО МО:141 або 145 із заявки УМО 2008/119567; () Мі-області, показаної у ЗЕО І МО:161 або 165 із заявки УУО 2008/119567, і МН-області, показаної у БЕО ІЮ МО:158 із заявки УМО 2008/119567; і (І) Мі-області, показаної у ЗЕО І МО:179 або 183 із заявки МО 2008/119567, і МН-області, показаної у ЗЕО ІЮ МО:177 або 181 із заявки УМО 2008/119567.

У зв'язку з конструктом антитіла згідно з даним винаходом, крім того, переважно, щоб другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т-клітин, містив Мі -область, показану у 5БЕО ІЮО МО:102, і МН-область, показану у ЗЕО ІЮ МО:101.

Відповідно до переважного варіанта реалізації конструкта антитіла згідно з даним винаходом, зв'язувальні домени і, зокрема, другий зв'язувальний домен (зв'язувальний СОЗ людини на поверхні

Т-клітин) представлені у наступному форматі: Пари МН- і Мі-областей представлені у форматі одноланцюгового антитіла (5СЕм). МН- і Мі -області розташовані у порядку МН-МІ або М-МН.

Переважно, щоб МН-область розташовувалася з М-сторони від лінкерної послідовності, а Мі -область розташовувалася з С-сторони від лінкерної послідовності.

Переважний варіант реалізації вищеописаного конструкта антитіла згідно з даним винаходом характеризується тим, що другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СОЗ людини на поверхні Т- клітин, містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19, 5ЕО ІЮ

МО:28, 5ЕО ІО МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮО МО:55, 5ЕО ІЮ МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО ІЮ МО:82,

ЗЕО ІЮ МО:91, ЗЕО ІЮ МО:100 ії ЗЕО ІЮ МО:103 (див. також ЗЕО ІЮО МО:23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 або 187 із заявки УМО 2008/119567).

Крім того, допускається, що конструкт антитіла згідно з даним винаходом має, на додаток до функції зв'язування з молекулами-мішенями ЕСЕКМИІ ї СОЗ, додаткову функцію. У цьому форматі конструкт антитіла являє собою трифункціональний або мультифункціональний конструкт антитіла за рахунок адресного впливу на клітини-мішені за допомогою зв'язування з ЕСЕЕМІЇ, опосередкування цитотоксичної активності Т-клітин за рахунок зв'язування СОЗ і наявності додаткової функції, наприклад, повнофункціонального константного Ес-домену, опосередковуючого антитіло-залежну клітинну цитотоксичність за допомогою рекрутингу ефекторних клітин, наприклад, МК-клітин, мітки (флуоресцентної та т.п.), терапевтичного агента, наприклад, токсину або радіонукліда, і/або засобу для збільшення періоду напівжиття в сироватці та т.п.

Приклади засобів для збільшення періоду напівжиття конструктів антитіл згідно з даним винаходом в сироватці включають пептиди, білки або домени білків, об'єднані в складі гібридного білка або іншим способом приєднані до конструктів антитіл. Група пептидів, білків або доменів білків включає пептиди, що зв'язуються з іншими білками з переважним фармакокінетичним профілем в організмі людини, наприклад, сироватковим альбуміном (див. УМО 2009/127691). Альтернативна концепція таких пептидів, що збільшують період напівжиття, включає пептиди, що зв'язуються з неонатальним Ес-рецептором (БсКп, див. МО 2007/098420), які також можна використовувати в конструктах згідно з даним винаходом. Концепція приєднання великих доменів білків або повнорозмірних білків включає, наприклад, приєднання людського сироваткового альбуміну, варіантів або мутантів людського сироваткового альбуміну (див. МО 2011/051489, УМО 2012/059486, УМО 2012/150319, МО 2013/135896, УМО 2014/072481 УМО 2013/075066) або їх доменів, а також приєднання константної області імуноглобулінів (Ес-доменів) і її варіантів. Такі варіанти Ес-доменів можна оптимізувати/ модифікувати з метою одержання бажаного сполучення димерів або мультимерів, усунення зв'язування з Ес-рецептором (наприклад, Есу-рецептором) або для інших цілей. Додаткова концепція, використовувана в даній області техніки для збільшення періоду напівжиття невеликих білкових сполук в організмі людини, являє собою ПЕГілювання цих сполук, наприклад, конструктів антитіл згідно з даним винаходом.

У переважному варіанті реалізації конструкт антитіла згідно з даним винаходом описується у такий спосіб: (а) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, 5БЕО ІО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО І МО:103; і - необов'язково Ніб-мітку, наприклад, показану у ЗЕО ІЮ МО: 10; (р)- поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, БЕО ІЮО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО ІЮ МО:103; - необов'язковий пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО:1-9; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:104- 134 і - необов'язково Ніб-мітку, наприклад, показану у ЗЕО ІЮ МО: 10; (с) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю ОКЕМТОНЕССІ ХІРАМО (ЗЕО ІЮО МО:135), де Х1 являє собою У або Н;і - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО ІЮ МО:64, 5ЕО І МО:73, 5ЕО І

МО:82, БЕО ІЮО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО ІЮ МО:103; - поліпептид з амінокислотною послідовністю ОБЕМТОНЕОСІНРАМО (5ЕБО ІО МО:137) або

ОКЕСТОНЕСОІ НРСМО (ЗЕО І МО:139); і - необов'язково Ніб-мітку, наприклад, показану у ЗЕО ІЮ МО: 10; (4) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:17,

ЗЕО ІЮ МО:26, 5ЕО І МО:35, 5ЕО ІЮ МО:44, 5ЕО І МО:53, 5ЕО І МО:62, 5ЕО ІЮ МО:71, 5ЕО І

МО:80, 5БЕО ІО МО:89, 5ЕО ІЮО МО:98 і БЕО ІЮ МО:101; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:8; - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:158; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:140; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:157; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:8; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО:18;

ЗЕО ІЮ МО:27, 5ЕО І МО:36, 5ЕО ІЮ МО:45, 5ЕО І МО:54, 5ЕО І МО:63, 5ЕО ІЮ МО:72, 5ЕО Ір

МО:81, БЕО ІЮО МО:90, 5ЕО ІЮО МО:99 і БЕО ІЮ МО:102), і залишком серину на С-кінці; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:141; (є) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:17,

ЗЕО ІЮ МО:26, 5ЕО І МО:35, 5ЕО ІЮ МО:44, 5ЕО І МО:53, 5ЕО ІЮ МО:62, 5ЕО ІЮ МО:71, 5ЕО ІЮ

МО:80, 5БЕО ІО МО:89, 5ЕО ІЮО МО:98 і БЕО ІЮ МО:101; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:8; - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:158;

- поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:142; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:157; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:8; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:18;

ЗЕО ІЮ МО:27, 5ЕО І МО:36, 5ЕО ІЮ МО:45, 5ЕО І МО:54, 5ЕО І МО:63, 5ЕО ІЮ МО:72, 5ЕО Ір

МО:81, БЕО ІЮО МО:90, 5ЕО ІЮО МО:99 і БЕО ІЮ МО:102), і залишком серину на С-кінці; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:143; () поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, 5ЕО ІЮ МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 і БЕО ІЮО МО:103; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:144; і поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:145; (9) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:159; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:146; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, 5БЕО ІО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО І МО:103; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:147; (п) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у 5ЕО ІЮ МО:148; і поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, 5БЕО ІО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО І МО:103; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:149; або (ї) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, 5ЕО ІЮ МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 і БЕО ІЮО МО:103; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, показаною у ЗЕО ІЮ МО:150. (Ї) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: - поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО ІЮ

МО:1-9; і - поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19,

ЗЕО Ір МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО Ір

МО:82, БЕО ІЮО МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ії БЕО ІЮ МО:103; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1,2,4,5,6,819;і - третій домен з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО І

МО:181-188.

Як описано вище, декілька переважних конструктів антитіл згідно з даним винаходом модифікували шляхом об'єднання з іншою молекулою, наприклад, альбуміном або варіантами альбуміну. Фахівцю повинно бути відомо, що якщо ці гібридні конструкти характеризуються певними властивостями, зокрема, афінністю до мішені або цитотоксичною активністю, то можна чекати наявності близьких (або кращих) властивостей в аналогічних гібридних конструктів або немодифікованих біспецифічних конструктів антитіл. Наприклад, якщо біспецифічний конструкт антитіла, об'єднаний з альбуміном, має вимірну або бажану цитотоксичну активність або афінність до мішені, то очікується, що в конструкта без альбуміну повинна спостерігатися така сама/ аналогічна або навіть більше висока цитотоксична активність/ афінність до мішені.

Згідно з ще одним переважним варіантом реалізації, біспецифічний конструкт антитіла згідно з даним винаходом містить (на додаток до двох зв'язувальних доменів) третій домен, що містить два поліпептидні мономери, кожний з яких містить шарнір, СН2- і СНЗ-домен, причому два зазначені поліпептиди (або поліпептидних мономера) об'єднані один з одним за допомогою пептидного лінкера.

Переважно, зазначений третій домен містить від М-кінця до С-кінця: шарнір-СН2-СН-лінкер-шарнір-

СН2-СНЗ. Переважні амінокислотні послідовності зазначеного третього домену представлені у ЗЕО ІЮ

МО:181-188. Кожний з двох зазначених поліпептидних мономерів переважно містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:173-180, або послідовність, щонайменше на 9095 ідентичну цим послідовностям. В ще одному переважному варіанті реалізації перший та другий зв'язувальні домени біспецифічного конструкта антитіла згідно з даним винаходом об'єднані з третім доменом за допомогою пептидного лінкера, наприклад, вибраного з групи, що складається з

ЗЕОІО МО:1,2,3,4,5,6, 7,819.

Згідно з даним винаходом, «шарнір» являє собою шарнірну область дб. Цю область можна визначити за аналогією за допомогою нумерації Кабваї, див. положення 223-243 з Кабваї. Відповідно до вищевикладеного, мінімальна вимога до «шарніра» являє собою амінокислотні залишки, що відповідають послідовності Їдбї від 0231 до Р243 згідно з нумерацією Кабраї. Терміни СН2 і СНЗ відносяться до константних областей 2 і З важкого ланцюга імуноглобуліну. Ці області також легко визначити за аналогією за допомогою нумерації Кабраї, див. положення 244-360 з Кабраї для СН? і положення 361-478 з Кабраї для СНЗ. Слід розуміти, що між імуноглобулінами існує деяка мінливість щодо Ес-області досі, Ес-області Ід», Ес-області ІдОз, Ес-області ІдсСя, Ес-області ІДМ, Ео-області ІдА,

Ес-області ІдО і Ес-області ІДЕ (див., наприклад, Радіап, Моіесшціаг Іттипоіоду, 31(3), 169-217 (1993)).

Термін «Ес-мономер» відноситься до останніх двох константних областей важкого ланцюга ІдА, до і

Ід, й останніх трьох константних областей важкого ланцюга ІДЕ і (ЯМ. Ес-мономер також може містити гнучкий шарнір з М-сторони від цих доменів. Для ІдА і (ЯМ Ес-мономер може містити У-ланцюг.

Для Ідс Ес-фрагмент містить імуноглобулінові домени СІН2 і СНЗ, і шарнір між першими двома доменуми і СН2. Хоча межі Ес-фрагмента імуноглобуліну можуть змінюватися, наприклад, для до людини визначення Ес-фрагмента важкого ланцюга, що містить функціональний шарнір, СН2- і СНЗ- домени можуть включати, наприклад, залишки від 0231 (шарнірний домен) до Р476 (С-кінець СНЗ- домену), або від 0231 до 1 476, відповідно, для ІдсСя, при використанні нумерації за Кабваї.

Відповідно, конструкт антитіла згідно з даним винаходом може містити, від М-кінця до С-кінця: (а) перший зв'язувальний домен; (Б) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:5ЕО ІЮ МО 1-9; (с) другий зв'язувальний домен; (а) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО ІЮ

МО:1,2,4,5,6,81 9; (є) перший поліпептидний мономер третього домену (що містить шарнір, СН2- і СНЗ-домен); () пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:192, 193, 194 і 195; і (9) другий поліпептидний мономер третього домену (що містить шарнір, СН2- і СНЗ-домен).

Крім того, переважний конструкт антитіла згідно з даним винаходом містить від М-кінця до С-кінця: - перший зв'язувальний домен з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО:159; - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1-9; - другий зв'язувальний домен з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО:19, 5ЕО І МО:28, 5ЕО 10 МО:37, 5ЕО ІЮ МО 46, 5ЕО 10 МО:55, 5ЕО ІЮ МО:64, 5ЕО І

МО:73, ЗЕО ІЮ МО:82, 5ЕО ІЮ МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 ї БЕО ІЮ МО:103 (див. також ЗЕО ІЮО МО:23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 або 187 із заявки МО 2008/119567); - пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО ІЮ

МО:1,2,4,5,6,819;Ї - третій домен з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з ЗЕО І

МО:181-188.

Відповідно, у переважному варіанті реалізації конструкт антитіла згідно з даним винаходом містить або складається з поліпептиду, показаного у ЗЕО ІЮО МО:189 або 190.

В одному варіанті реалізації конструкт антитіла згідно з даним винаходом містить або складається з поліпептиду, показаного у БЕО ІЮ МО:160.

Ковалентні модифікації конструктів антитіла також входять в область даного винаходу й, як правило, але не завжди, виконуються після трансляції. Наприклад, інші види ковалентних модифікацій конструкта антитіла вносять у молекулу шляхом взаємодії специфічних амінокислотних залишків конструкта антитіла з органічним агентом, що модифікує, здатним реагувати з вибраними бічними ланцюгами або М- або С-кінцевими залишками.

Цистеїнільні залишки найбільше часто піддають взаємодії з а-галоацетатами (і відповідними амінами), наприклад, хлороцтовою кислотою або хлорацетамідом, одержуючи карбоксиметильні або карбоксіамідометильні похідні. Цистеїнільні залишки також модифікують реакцією з бромтрифторацетоном, а-бром-В-(5-імідозоїл)упропіоновою кислотою, хлорацетилфосфатом, /-М- алкілмалеїмідами, З-нітро-2-піридилдисульфідом, метил-2-піридилдисульфідом, метил-2- піридилдисульфідом, п-хлорртутьбензоатом, 2-хлорртуть-4-нітрофенолом або хлор-7-нітробензо-2- окса-1,3-оксадіазолом.

Гістидилові залишки модифікують реакцією з діетилпірокарбонатом при рН 5,5-7,0, тому що цей агент є відносно специфічним до бічного ланцюга гістидину. Крім того, можна використовувати пара- бромфенацилбромід; реакцію переважно здійснюють в 0,1 М какодилаті натрію при рн 6,0. Лізинільні та М-кінцеві залишки взаємодіють з бурштиновим або іншими ангідридами карбонових кислот.

Модифікація із застосуванням зазначених агентів змінює заряд лізинільних залишків на протилежний.

Інші підходящі реагенти для модифікації альфа-аміномістких залишків включають імідоефіри, наприклад, метилпіколінімідат, піридоксальфосфат, піридоксаль, хлорборгідрид, тринітробензолсульфонову кислоту, О-метилізосечовину, 2,4-пентандіон, і реакцію з гліоксалатом, що каталізується трансаміназою.

Аргінільні залишки модифікують за допомогою взаємодії з одним або декількома загальноприйнятими реагентами, включаючи фенілгліоксаль, 2,3-бутандіон, 1,2-циклогександіон і нінгідрин. Для модифікації залишків аргініну необхідно, щоб реакція здійснювалася в лужних умовах через високий рКа функціональної групи гуанідину. Крім того, зазначені реагенти можуть взаємодіяти з групами лізину, а також з епсилон-аміногрупою аргініну.

Можна здійснити специфічну модифікацію залишків тирозину, причому особливий інтерес представляє впровадження спектральних міток у залишки тирозину шляхом реакції з ароматичними сполуками діазонію або тетранітрометаном. Найчастіше для утворення О-ацетильованих різновидів і

З-нітропохідних тирозину використовують М-ацетилімідазол і тетранітрометан, відповідно. Тирозильні залишки йодують із застосуванням "25| або 73'| з метою одержання мічених білків для використання в радіоімуноаналізі, для чого підходить вищеописаний спосіб із застосуванням хлораміну Т.

Карбоксильні бічні групи (аспартилу або глутамілу) селективно модифікують за рахунок взаємодії з карбодіїмідами (Б--М-С-М--83, де К і РЕ необов'язково являють собою різні алкільні групи, наприклад, 1-циклогексил-3-(2-морфолініл-4-етил)карбодіїмід або 1-етил-3-(4-азоніл-4,4- диметилпентил)карбодіїмід. Крім того, аспартильні та глутамільні залишки перетворюють в аспарагінільні та глутамінільні залишки шляхом взаємодії з іонами амонію.

Модифікація біфункціональними агентами придатна для перехресного зв'язування конструктів антитіла згідно з даним винаходом з водонерозчинною речовиною носія або поверхнею для використання в різних способах. Розповсюджені перехресно зв'язувальні агенти включають, наприклад, 1,1-біс(діазоацетил)-2-фенілетан, глутаральдегід, ефіри М-гідроксисукциніміду, наприклад, ефіри з 4-азидсаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоефіри, включаючи дисукцинімідильні ефіри, наприклад, 3,3'-дитіобіс(сукцинімідилпропіонат) і біфункціональні малеїміди, наприклад, біс-М- малеїмід-1,8-октан. Такі модифікатори, як метил-3-Кп-азидофеніл)дитіо|Іпропіоїмідат, дозволяють одержати фотоактивовані проміжні сполуки, здатні утворювати перехресні зв'язки у присутності світла. В альтернативному варіанті для іммобілізації білка застосовують водонерозчинні носії, наприклад, активовані бромціаном вуглеводи та реакційноздатні субстрати, описані у патентах США

Мо 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537; і 4330440.

Глутамінільні й аспарагінільні залишки часто дезамідують до відповідних глутамільних й аспартильних залишків, відповідно. В альтернативному варіанті ці залишки дезамідують у помірковано кислих умовах. Будь-яка форма цих залишків входить у рамки даного винаходу.

Інші модифікації включають гідроксилювання проліну та лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серильних або треонільних залишків, метилювання альфа-аміногруп лізину, аргініну та бічних ланцюгів гістидину (Т. Е. Стеідпіоп, Ргоїеіп5: 5ігисіиге апа Моїесшіаг Ргорепіе5, МУ. Н. Егеетап «5 Со.,

Зап Егапсізсо, 1983, рр. 79-86), ацетилювання М-кінцевого аміну й амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.

Інший тип ковалентної модифікації конструктів антитіл, що входить у рамки даного винаходу, включає модифікацію профілю глікозилювання білка. Як відомо в даній області техніки, профілі глікозилювання можуть залежати як від послідовності білка (наприклад, присутності або відсутності конкретних амінокислотних залишків глікозилювання, обговорюваних нижче), так і від клітини-хазяїна або організму-хазяїна, в яких продукується білок. Конкретні системи експресії розглядаються нижче.

Глікозилювання поліпептидів, як правило, буває М-зв'язаним або О-зв'язаним. М-зв'язане глікозилювання відноситься до приєднання вуглеводної групи до бічного ланцюга залишку аспарагіну.

Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин й аспарагін-Х-треонін, де Х є будь-якою амінокислотою, за винятком проліну, представляють послідовності розпізнавання для ферментативного приєднання вуглеводного компонента до бічного ланцюга аспарагіну. Відповідно, присутність будь-якої з цих трипептидних послідовностей у складі поліпептиду створює потенційний сайт глікозилювання. О- зв'язане глікозилювання відноситься до приєднання одного з вуглеводів - М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози -- до гідроксіамінокислоти, найчастіше - серину або треоніну, хоча також можна використовувати 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.

Додавання сайту глікозилювання в конструкт антитіла зручно здійснювати шляхом модифікації амінокислотної послідовності, таким чином, щоб вона містила одну або більше з вищеописаних трипептидних послідовностей (для сайтів М-зв'язаного глікозилювання). Модифікацію також можна здійснити шляхом додавання або заміни одного або більше залишків серину або треоніну у вихідній послідовності (для сайтів О-зв'язаного глікозилювання). Для простоти амінокислотну послідовність конструкта антитіла переважно модифікують на рівні ДНК, зокрема, мутуючи ДНК, що кодує поліпептид, за попередньо вибраними основами так, щоб отримані кодони транслювалися у бажані амінокислоти.

Іншим способом підвищення кількості вуглеводних груп у конструкті антитіла є хімічне або ферментативне приєднання глікозидів до білка. Ці процедури забезпечують перевагу, тому що вони не потребують продукції білка в клітині-хазяїні, яка має здатність здійснювати М- або О-зв'язане глікозилювання. Залежно від використовуваного способу приєднання, вуглевод(и) можна приєднувати до (а) аргініну та гістидину, (Б) вільних карбоксильних груп, (с) вільних сульфгідрильних груп, наприклад, цистеїну, (4) вільних гідроксильних груп, наприклад, серину, треоніну або гідроксипроліну, (є) ароматичних залишків, наприклад, фенілаланіну, тирозину або триптофану, або (ї) амідної групи глутаміну. Ці способи описані у УМО 87/05330 і статті Аріїп апа Уугізтоп, 1981, СКС Стії. Вем. Віоснет., стор. 259-306.

Видалення вуглеводних груп, що присутні на вихідному конструкті антитіла, можна виконати із застосуванням хімічних або ферментативних засобів. Для хімічного деглікозилювання необхідно піддати білок дії сполуки трифторметансульфонової кислоти або еквівалентної сполуки. Ця обробка призводить до відщеплення більшості або всіх вуглеводів, крім сполучного вуглеводу (М- ацетилглюкозаміну або М-ацетилгалактозаміну), при цьому поліпептид залишається інтактним.

Хімічне деглікозилювання описане в НакКітиааіп еї а!., 1987, Агоп. Віоспет. Віорпув. 259: 52 і в статті

Едде есеї аї., 1981, Апаї. Віоспет. 118: 131. Ферментативного відщеплення вуглеводних залишків від поліпептидів можна досягти за рахунок використання ряду ендо- й екзоглікозидаз, як описано в статті

Тпоїакига сеї аї., 1987, Меїйп. Епгутої!. 138: 350. Глікозилювання у потенційних сайтах глікозилювання можна запобігти, використовуючи сполуку тунікаміцин, як описано в статті Юиз5Кіп еї аї!., 1982, 9. Віої.

Спет. 257: 3105. Тунікаміцин блокує утворення зв'язків білок-М-глікозид.

У даному документі також розглянуто застосування й інших модифікацій конструкта антитіла.

Наприклад, ще один тип ковалентної модифікації конструкта антитіла включає приєднання до конструкта антитіла різних небілкових полімерів, включаючи різні поліоли, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, поліоксіалкілени, або співполімерів поліетиленгліколя та поліпропіленгліколя, але не обмежуючись ними, способом, наведеним у патентах США Мо 4640835; 4496689; 4301144; 4670417; 4791192 або 4179337. Крім того, як відомо в даній області техніки, амінокислотні заміни можна внести у різні положення в межах конструкта антитіла, наприклад, з метою полегшення додавання полімерів, наприклад, ПЕГ.

У деяких варіантах реалізації винаходу ковалентна модифікація конструктів антитіл згідно з даним винаходом включає додавання однієї або більше міток. Групу, яку використовують як мітку, можна приєднати до конструкта антитіла за допомогою спейсерних послідовностей різної довжини для зниження потенційної стеричної невідповідності. В даній області техніки відомі різні способи мічення білків, які можна застосовувати для здійснення даного винаходу. Термін "мітка" або "група, яку використовують як мітку" означає будь-яку виявлену мітку. У загальному випадку мітки діляться на різні класи залежно від аналізу, який використовують для їх виявлення - наступні приклади включають: а) ізотопні мітки, які можуть являти собою радіоактивні або важкі ізотопи, наприклад, радіоізотопи і радіонукліди (наприклад, ЗН, 14С, 15М, 355, 897, 90, 99Тс, 1111п, 1251, 1311) р) магнітні мітки (наприклад, магнітні частинки) с) групи, що мають окисно-відновну активність а) оптичні барвники (включаючи хромофори, люмінофори і флуорофори, але не обмежуючись ними), наприклад, флуоресцентні групи (наприклад, РІТ5, родамін, люмінофори на основі комплексів лантанідів), хемілюмінесцентні групи і флуорофори, які можуть бути як «низькомолекулярними» флуорофорами, так і білоовими флуорофорами, е) ферментативні групи (наприклад, пероксидаза хрону, В-галактозидаза, люцифераза, лужна фосфатаза)

І) біотинільовані групи

9) визначені поліпептидні епітопи, розпізнавані вторинним репортером (наприклад, парні послідовності лейцинових блискавок, сайти зв'язування вторинних антитіл, металзв'язувальні домени, епітопні мітки і т.п.), але не обмежуються ними.

Під терміном "флуоресцентна мітка" мають на увазі будь-яку молекулу, яку можна виявити за рахунок властивих їй флуоресцентних властивостей. Підходящі флуоресцентні мітки включають флуоресцеїн, родамін, тетраметилродамін, еозин, еритрозин, кумарин, метилкумарини, пірен, малахітовий зелений, стильбен, барвники І исітег Уеїом, Сазсаде Віце), Теха5 Кей, ІАЕСАМ5, ЕОАМ5,

ВОБІРУ РІ, І С Кеа 640, Су 5, Су 5.5, І С Кеа 705, Огедоп дгееп, барвники АїйІеха-Рішног (АІеха Рійог 350,

Аеха Рішог 430, АІеха Рійог 488, АІеха Рішог 546, АІеха Рішог 568, АІеха Рійог 594, АІеха Рішог 633, АІеха

Ріног 660, АІеха Ріпог 680), Сазсаде Вісе, Сазсаде МЖейПом/ ії К-фікоеритрин (ФЕ) (МоїІесшіаг Ргобев,

Юджин, штат Орегон, США), РІТС, родамін і Теха5 Кей (Ріегсе, Рокфорд, штат Іллінойс, США), Суб,

Су5.5, Су7 (Атегзпат І їе Зсієепсе, Піттсобург, штат Пенсильванія, США), але не обмежуються ними.

Підходящі оптичні барвники, включаючи флуорофори, описані в МоіІесціаг Ргорех Напабоок, Кіснага Р.

Нацадіапа.

Підходящі білкові флуоресцентні мітки також включають зелений флуоресцентний білок, включаючи ЗФБ Кепійа, РШозагси5 або Аедногеа (Спаше еї аї!., 1994, Зсіепсе 263: 802-805), ЕСЕР (Сіопіес! І арогайогіе5, Іпс., обліковий номер в Сепрапк 055762), блакитний флуоресцентний білок (ГФБ, Оцапішт ВіоїесппоЇодіе5, пс. 1801 де Маізоппецйме Віма. УМеві, 8Іп Рісог, Монреаль, Квебек,

Канада НЗН 19; Зіацйбрег, 1998, Віоїесппідие5 24: 462-471; Неїіт еї а!., 1996, Сит. Віої. 6: 178-182), посилений жовтий флуоресцентний білок (ЕМЕР, Сіопіесі І арогайогієв5, Іпс.), люциферазу (Іспікі еї аї., 1993, 9. Іттипої. 150: 5408-5417), ВД-галактозидазу (Моїап еї аї!., 1988, Ргос. Маї). Асад. сі. 0О.5.А. 85: 2603-2607) і Кепійа (ММО92/15673, ММО95/07463, УМО98/14605, ММО98/26277, ММО99/49019, патенти США

Мо 5292658; 5418155; 5683888; 5741668; 5777079; 5804387; 5874304; 5876995; 5925558), але не обмежуються ними.

Домени лейцинових блискавок являють собою пептиди, що стимулюють олігомеризацію білків, у яких вони присутні. Лейцинові блискавки були спочатку виявлені в складі декількох ДНК-зв'язувальних білків (І апазсниї? єї а!., 1988, бсієпсе 240: 1759), і з тих пір виявлені в численній кількості різних білків.

Серед відомих лейцинових блискавок присутні природні пептиди і їх димеризуючі або тримеризуючі похідні. Приклади доменів лейцинових блискавок, придатні для одержання розчинних олігомерних білків, описані в заявці РОСТ УМО 94/10308; крім того, лейцинова блискавка, отримана з білка Ю сурфактанта легенів (ЗРО), описана в статті Норре 6еї аї!., 1994, РЕВ5 І енег5 344: 191. Використання модифікованої лейцинової блискавки, що забезпечує стабільну тримеризацію гетерологічного білка, приєднаного до неї, описане в статті Рапвзіому єї аї., 1994, бетіп. Іттипої. 6: 267-78. В одному підході рекомбінантні гібридні білки, що містять фрагмент антитіла проти ЕСЕЕМІЇ або її похідну, об'єднану з пептидом лейцинової блискавки, експресують у підходящих клітинах-хазяїнах, і розчинні олігомерні фрагменти антитіл проти ЕСЕКМІ або утворені похідні виділяють з супернатанта культури.

Конструкт антитіла згідно з даним винаходом може також містити додаткові домени, наприклад, які використовують для виділення молекули або пов'язані з адаптованим фармакокінетичним профілем молекули. Домени, які використовують для виділення конструкта антитіла, можна вибрати з пептидних мотивів або вдруге вводимих фрагментів, які можна захоплювати згідно зі способом виділення, наприклад, на видільній колонці. Необмежуючі варіанти реалізації таких додаткових доменів включають пептидні мотиви, відомі як Мус-мітка, НАТ-мітка, НА-мітка, ТАР-мітка, 51 -мітка, хітин- зв'язувальний домен (СВО-мітку), мальтоза-зв'язувальний білок (МВР-мітка), РІад-мітка, 5ігер-мітка та його варіанти (наприклад, 5ігеріІ-мітка) і Ніз-мітка. Всі описані у даному документі конструкти антитіл, що характеризуються ідентифікованими СОК, переважно містять домен Нівз-мітки, який зазвичай являє собою повтор переважно п'яти і більше переважно - шести послідовних залишків Ніб (гексагістидин) в амінокислотній послідовності молекули. Нібє-мітка може бути розташована, наприклад, на М- або С-кінці конструкта антитіла, і переважно розташовується на С-кінці. У найбільше переважному випадку гексагістидинову мітку (НННННН) (5ЕО І МО:10) приєднують пептидним зв'язком до С-кінця конструкта антитіла згідно з даним винаходом.

Перший зв'язувальний домен конструкта антитіла згідно з даним винаходом зв'язується з ЕСЕЕМІЇЇ людини на поверхні клітини-мішені. Переважна амінокислотна послідовність ЕСЕКМИ людини представлена у послідовностях МО:231, 232 і 233. Відповідно, перший зв'язувальний домен згідно з даним винаходом переважно зв'язується з ЕСЕКМІІЇ при його експресії природно експресуючими клітинами або лініями клітин і/або клітинами або лініями клітин, трансформованих або (стабільноллимчасово) трансфікованих ЕСЕКмМИ. У переважному варіанті реалізації перший зв'язувальний домен також зв'язується з ЕСЕКмМІИІ при використанні ЕСЕКМІ в якості молекули- «мішені» або «ліганду» в аналізі зв'язування іп міго, наприклад, ВіАсоге або аналізі Скетчарда. «Клітина-мішень» може являти собою будь-яку прокаріотичну або еукаріотичну клітину, що експресує

ЕСЕРМІЇ на своїй поверхні; переважно клітина-мішень являє собою клітину, що є частиною організму людини або тварини, наприклад, клітину раку яєчників, клітину раку підшлункової залози, клітину мезотеліоми, клітину раку легенів, клітину раку шлунка та клітину тричі негативного раку молочної залози.

Афінність першого зв'язувального домену щодо ЕСЕКМІЇЇ людини переважно становить х 20 нМ, більше переважно «х 10 нМ, ще переважніше «х 5 нМ, ще переважніше х 2 нМ, ще переважніше « 1 нМ, ще переважніше х 0,6 нМ, ще переважніше х 0,5 нМ, і найбільше переважно х 0,4 нМ. Афінність можна виміряти, наприклад, у ході аналізу ВіАсоге або аналізу Скетчарда, наприклад, як описано у прикладах. Інші способи визначення афінності також добре відомі фахівцям в даній області; див., наприклад, наведені приклади.

Крім того, розглянута модифікація амінокислотних послідовностей конструктів антитіл, описаних у даному документі. Наприклад, може бути бажаним поліпшення афінності зв'язування та/або інших біологічних властивостей конструкта антитіла. Варіанти амінокислотних послідовностей конструкта антитіла одержують шляхом внесення відповідних модифікацій у нуклеотидну послідовність, що кодує конструкт антитіла, або шляхом пептидного синтезу. Всі описані нижче модифікації амінокислотної послідовності повинні призводити до одержання конструкта антитіла, що зберігає бажану біологічну активність (зв'язування з ЕСЕКМП і СОЗ) немодифікованої вихідної молекули.

Термін "амінокислота" або "амінокислотний залишок" зазвичай відноситься до амінокислоти, що відповідає визначенню, прийнятому в даній області техніки, наприклад, амінокислоти, вибраній з групи, що складається з: аланіну (Аа або А); аргініну (Агд або К); аспарагіну (Ахп або М); аспарагінової кислоти (Ар або 0); цистеїну (Су або С); глутаміну (Сіп або СО); глутамінової кислоти (Сім або Е); гліцину (Су або с); гістидину (Ні або Н); ізолейцину (Пе або І); лейцину (І еи або І); лізину (Гу5 або

К); метіоніну (Меї або М); фенілаланіну (Ріє або Е); проліну (Рго або Р); серину (5ег або 5); треоніну (Тиг або Т); триптофану (Тгр або М/); тирозину (Туг або У); і валіну (Маї або М), хоча при бажанні можна використовувати модифіковані, синтетичні або рідкі амінокислоти. У загальному випадку амінокислоти можна класифікувати за наявністю неполярного бічного ланцюга (наприклад, Аа, Су, Пе, Ї ей, Меї,

Ріє, Рго, Маї); негативно зарядженого бічного ланцюга (наприклад, Азр, Си); позитивно зарядженого бічного ланцюга (наприклад, Аго, Нів, І ух); або незарядженого полярного бічного ланцюга (наприклад,

Авп, Сувз, Сп, Су, Ні5, Меї, Ріє, зег, ТАг, Тгр і Туг).

Модифікації амінокислот включають, наприклад, делеції й/або інсерції та/або заміни залишків в амінокислотних послідовностях конструктів антитіл. Для одержання кінцевого конструкта можна внести будь-яку комбінацію делецій, інсерцій та замін за умови, що кінцевий конструкт має бажані характеристики. Амінокислотні заміни можуть змінювати посттрансляційні процеси конструктів антитіл, наприклад змінювати кількість або положення сайтів глікозилювання.

Наприклад, у кожний СОК можна внести інсерцію або делецію 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислот (зазвичай, залежно від його довжини), а у кожний ЕК можна внести інсерцію або делецію 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот. Переважно інсерції в амінокислотну послідовність включають М- і/або С-кінцеві гібриди довжиною від 1, 2, 3,4,5,6, 7,8, 9 або 10 залишків до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також інсерції одного або численної кількості амінокислотних залишків усередині послідовності. Інсерційний варіант конструкта антитіла згідно з даним винаходом включає приєднання до М- або С-кінця конструкта антитіла ферменту або поліпептиду, що збільшує період напівжиття конструкта антитіла в сироватці.

Сайти, що представляють найбільший інтерес для замісного мутагенезу, включають СОК важкого та/або легкого ланцюга, зокрема, гіперваріабельні області, однак також розглядаються модифікації ЕК важкого та/або легкого ланцюга. Заміни переважно є консервативними замінами, описаними у даному документі. Переважно, в СОК можна замінити 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот, а в каркасних областях (ЕК) можна замінити 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот в залежності від довжини СОК або ЕК. Наприклад, якщо послідовність СОК охоплює 6 амінокислот, допускається заміна однієї, двох або трьох із цих амінокислот. Аналогічним чином, якщо послідовність СОК охоплює 15 амінокислот, допускається заміна однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести з цих амінокислот.

Підходящий спосіб для ідентифікації певних залишків або областей конструктів антитіл, які є переважними положеннями для мутагенезу, називається «аланін-скануючим мутагенезом» й описаний у статті Сиппіпдпат апо Му/еї5, Зсієпсе, 244: 1081-1085 (1989). Згідно з цим способом ідентифікують залишок або групу залишків-мішеней в межах конструкта антитіла (наприклад, заряджені залишки, наприклад, аго, азр, Пів, Іу5 і дій) та замінюють його нейтральною або негативно зарядженою амінокислотою (найбільше переважно, аланіном або поліаланіном) з метою впливу на взаємодію амінокислот з епітопом.

Потім уточнюють амінокислотні положення, що демонструють функціональну чутливість до замін, шляхом введення подальших або інших варіантів у сайти замін. Таким чином, при заздалегідь визначеному сайті або області впровадження варіації амінокислотної послідовності сама природа мутації не повинна бути визначеною. Наприклад, для аналізу або оптимізації продуктивності мутації у даному сайті можна виконати сканування аланіном або випадковий мутагенез кодону або області- мішені та скринінг оптимальної активності експресованих варіантів конструкта антитіла. Добре відомі способи внесення мутацій заміни у заздалегідь визначених сайтах відомої послідовності ДНК, наприклад, мутагенез за допомогою праймера М13 і ПЛР-мутагенезу. Скринінг мутантів здійснюють за допомогою аналізів активності зв'язування антигена, наприклад, зв'язування ЕСЕЕМІ! або СОЗ.

У загальному випадку, при заміні амінокислот в одному або більше або всіх СОК важкого або легкого ланцюга переважно, щоб отримана «заміщена» послідовність була щонайменше на 6055 і 6595, більше переважно на 7095 або 7595, ще переважніше на 8095 або 8595 і особливо переважно на 9095 або 9595 ідентична «вихідній» послідовності СОК. Це означає, що ступінь ідентичності СОМ «заміщеної» послідовності залежить від її довжини. Наприклад, СОК, що містить 5 амінокислот, переважно на 8095 ідентична своїй заміщеній послідовності для заміни щонайменше однієї амінокислоти. Відповідно, СОК конструкта антитіла можуть характеризуватися різним ступенем ідентичності своїх заміщених послідовностей, наприклад, для СОКІ 1 вона може становити 8095, у той час як для СОКІ З - 9095.

Переважні заміни (або заміщення) являють собою консервативні заміни. У той самий час допускається будь-яка заміна (включаючи неконсервативну заміну або одну або більше з «типових замін», перерахованих нижче у таблиці 1) за умови, що конструкт антитіло зберігає свою здатність до зв'язування з ЕСЕКМІІЇ за допомогою першого зв'язувального домену та з СОЗ або СОЗ-епсилон за допомогою другого зв'язувального домену, і/або його СОК характеризуються ідентичністю своєї заміщеної послідовності (щонайменше на 6095 і 6595, більше переважно на 7095 або 7595, ще переважніше на 8095 або 8595 і особливо переважно - на 9095 або 9595 ідентичні «вихідній» послідовності СОК).

Консервативні заміни наведені у таблиці 1 під заголовком «переважні заміни». Якщо така заміна призводить до зміни біологічної активності, то можна внести більше значні зміни, позначені як «типові заміни» у Таблиці 1, або описані нижче щодо класів амінокислот, і виконати скринінг продуктів на предмет бажаної характеристики.

Таблиця 1

Амінокислотні заміни бус) 77777771 81Аа 77777777 (аа

Шеф 77777171 Мешма,тевайврте Пе цеш(у 77171711 |норлейцин,йе,мавтеваг// (Ше 77777771

Рю(Р) 77777771 1Аа 77777777 (аа

Суттєві модифікації біологічних властивостей конструкта антитіла згідно з даним винаходом здійснюють шляхом вибору замін, які значно відрізняється за дією на (а) структуру поліпептидного каркаса в області заміни, наприклад, конформацію листа або спіралі, (Б) заряд або гідрофобність молекули в сайті-мішені або (с) розмір бічного ланцюга. Залишки природнього походження підрозділяються на групи залежно від загальних властивостей бічних ланцюгів: (1) гідрофобні: норлейцин, пеї, аїа, маї, Іей, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: суб, зег, ІПг; (3) кислі: азр, дій; (4) основні: азп, діп, пів, Іуз, аг; (5) залишки, що впливають на орієнтацію ланцюга: діу, рго; й (6) ароматичні: ігр,

Тут, рпе.

Неконсервативні заміни призводять до заміни представника одного з цих класів на представника іншого класу. Залишки цистеїну, не залучені у підтримку потрібної конформації конструкта антитіла,

також можна замінити, як правило, серином, для посилення стійкості молекули до окиснення та запобігання небажаного перехресного зшивання. | навпаки, в антитіло можна додати цистеїновий|і) зв'язок(и) для поліпшення його стабільності (зокрема, коли антитіло являє собою фрагмент антитіла, наприклад, Ем-фрагменті).

У випадку амінокислотних послідовностей ідентичність та/або подібність послідовностей визначають, застосовуючи стандартні способи, відомі в даній області техніки, включаючи алгоритм локальної ідентичності послідовностей згідно з 5тійй апа МУаїегтап, 1981, Адм. Аррі. май. 2: 482, алгоритм вирівнювання ідентичності послідовності згідно з МееаІєетап апа М/цп5сй, 1970, 9. Мої. Віої. 48: 443, метод пошуку подібності згідно з Реагхоп апа Гіртап, 1988, Ргос. Маї. Асай. Осі. О.5.А. 85: 2444, комп'ютеризовані реалізації цих алгоритмів (ЗАР, ВЕЗТРЕЇТ, ЕА5ТА і ТЕА5ЗТА у пакеті програм

М/івсопбіп Сепеїіс5, Сепеїййс5 Соптршиїег Сгоир, 575 Зсіепсе Огіме, Медісон, штат Вісконсин, США), програму послідовності Вебі Рїї, описану ЮОемегеих еї аї!., 1984, Мисі. Асіа Вев. 12: 387-395, переважно використовувану з встановленими за замовчуванням параметрами або методом огляду, але не обмежуючись цим. Переважно відсоток ідентичності розраховують за допомогою РазіВ на основі наступних параметрів: штраф за розбіжність 1; штраф за розрив 1; штраф за розмір розриву 0,33; і штраф за сполучення 30, "Сигепі Меїйоаз іп бедиепсе Сотрагізоп апа Апаїузі5, Масготоїесиіє

Зедиепсіпу апа Зупіневзів, ЗеІесієд Меїнодз апа Арріїсайопв, рр 127-149 (1988), АІап В. І івв, Іпс.

Прикладом підходящого алгоритму є РІГЕОР. РІГЕОР виконує множинне вирівнювання послідовностей з групи споріднених послідовностей із застосуванням прогресивного попарного вирівнювання. Також існує можливість побудови дерева, що показує кластеризуючі взаємозв'язки, використовувані для створення вирівнювання. РІГЕОР використовує спрощення прогресивного способу вирівнювання Бепод 4 ЮооїїшШе, 1987, 9). Мої. Емої. 35: 351-360; даний спосіб аналогічний способу, що описаний в статті НідСіп5 апа Зпагр, 1989, САВІО5 5: 151-153. Застосовувані параметри

РІГЕОР включають вагу розриву за замовчуванням 3,00, вагу довжини розриву за замовчуванням 0,10 і зважені кінцеві розриви.

Іншим прикладом підходящого алгоритму є алгоритм ВГА5Т, описаний в: Айбспиі еї аї., 1990, 5.

МОЇ. Вісі. 215: 403-410; АїївспиЇ! єї аї!., 1997, Мисівїіс Асід5 Нев. 25: 3389-3402; і Капіп сеї а!., 1993, Ргос.

Маї!. Асад. бсі. 0О.5.А. 90: 5873-5787. Особливо підходящою програмою ВІ А5Т є програма УМО-ВІ А5Т- 2, отримана на підставі статті Айеспці єї а!., 1996, Меїнодз іп Еплутоіоду 266: 460-480. М/О-ВІ А5ЗТ-2 використовує декілька параметрів пошуку, більшість з яких налаштовані за замовчуванням.

Регульовані параметри налаштовані на наступні значення: довжина перекривання - 1, частина перекривання - 0,125, гранична довжина сегмента (Т) - 11. Параметри Н5Р 5 і НБ5Р 52 є динамічними величинами і встановлюються самою програмою залежно від складу конкретної послідовності та складу конкретної бази даних, у якій проводиться пошук послідовності, що представляє інтерес; при цьому дані величини можна коректувати для підвищення чутливості.

Додатковим застосовуваним алгоритмом є дарреа ВГА5Т, описаний у статті Аї5сопи! єї аї., 1993,

Мисі. Асіаб5 Нев. 25: 3389-3402. СсСаррей ВГА5Т використовує матрицю вагових оцінок замін ВГОБОМ- 62; граничний параметр Т встановлено на 9; спосіб двох збігів для запуску продовжень без розривів, витрати на довжину розриву К вартістю 10жК; параметр Хи встановлений на 16, а Хо - на 40 на етапі пошуку за базою даних і на 67 на вихідному етапі алгоритмів. Вирівнювання з розривами запускається при оцінці, що відповідає приблизно 22 бітам.

У загальному випадку гомологія, подібність або ідентичність амінокислотної послідовності між окремими варіантними СОК становить щонайменше 6095 щодо проілюстрованих у даному документі послідовностей і, як правило, вони переважно характеризуються зростаючою гомологією або ідентичністю, що становить щонайменше 6595 або 7095, більше переважно щонайменше 7595 або 8995, ще переважніше - щонайменше 8595, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9695, 9795, 9895, 99965 і по суті 10095. Аналогічно, "відсоткова (95) ідентичність нуклеотидної послідовності" щодо нуклеотидної послідовності зв'язувальних білків, описаних у даному документі, являє собою відсоткову частину нуклеотидних залишків у кандидатній послідовності, які ідентичні до нуклеотидних залишків у кодуючій послідовності конструкта антитіла. У конкретному способі використовують модуль ВГАБТМ УМО-

ВІ А5Т-2 із встановленими за замовчуванням параметрами, з довжиною перекриття та часткою перекриття, встановленими на 1 і 0,125, відповідно.

У загальному випадку гомологія, подібність або ідентичність нуклеотидної послідовності між нуклеотидними послідовностями, що кодують окремі варіантні СОЖК, і нуклеотидними послідовностями, описаними у даному документі, становить щонайменше 6095, і у більше типовому випадку вони переважно характеризуються зростаючою гомологією або ідентичністю, що становить щонайменше 6595, 7095, 7595, 8095, 8195, 8295, 8395, 8495, 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 92965, 9395, 9495, 9595, 9690, 9795, 9895 або 9995 і по суті 10095. Таким чином, «варіантна СОК» являє собою область із зазначеною гомологією, подібністю або ідентичністю вихідної СОК згідно з даним винаходом і має біологічну функцію, що включає щонайменше 6095, 6595, 70905, 7590, 8095, 8195, 8295, 8395, 8495, 8595, 8695, 8795, 8895, 8995, 9095, 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9696, 9795, 9895 або 99905 специфічність й/або активність у порівнянні з вихідною СОК, але не обмежується цим.

В одному варіанті реалізації відсоткова ідентичність конструктів антитіл згідно з даним винаходом ембріональним послідовностям людини становить 2 7095 або 7595 2, більше переважно 2 8095 або » 8595, ще переважніше 2 9095 і найбільше переважно 2 9195, 2 92925, 2 9395, 2 9490, 2 9595 або навіть 2 9695. Ідентичність щодо продуктів ембріональних генів антитіл людини вважається важливою особливістю для зниження ризику виникнення у пацієнта імунної відповіді проти терапевтичних білків під час лікування. Нжмапд 4 Рооїе (Іттиподепісйу ої епдіпеегей апіібодієвз"; Мешоаз 36 (2005) 3-10) демонструють, що зменшення фрагментів нелюдського походження в складі конструктів терапевтичних антитіл призводить до зниження ризику індукції синтезу антитіл проти лікарської речовини у пацієнтів під час лікування. При порівнянні вичерпної кількості терапевтичних антитіл, що зазнали клінічної оцінки, і відповідних даних про імуногенність показана тенденція до зниження імуногенності білка при гуманізації М-областей антитіл (у середньому в 5,195 пацієнтів) у порівнянні з антитілами, що несуть немодифіковані М-області нелюдського походження (у середньому в 23,5995 пацієнтів). Тому для терапевтичних білків на основі М-областей у вигляді конструктів антитіл бажаний підвищений ступінь ідентичності щодо послідовностей людини. Для мети визначення ідентичності щодо ембріональної послідовності М-області МІ. можна вирівняти з амінокислотними послідовностями

М-сегментів і д-сегментів ембріональної послідовності людини (пр: //мразе. тго-сре. сат. ас. иКк/) із застосуванням програмного забезпечення Месіог МТ! і розрахувати відсоткову ідентичність амінокислотної послідовності шляхом розподілу ідентичних амінокислотних залишків на загальну кількість амінокислотних залишків у МІ. Аналогічну процедуру можна виконати для МН-сегментів (пер: /мразе. тго-сре. сат. ас. ик/), за винятком СОКЗ МН через її високу мінливість та відсутність існуючих партнерів з вирівнювання серед ембріональних послідовностей СОМКЗ МН людини. Потім для збільшення ідентичності послідовності щодо ембріональних генів антитіл людини можна використовувати рекомбінантні методики.

У додатковому варіанті реалізації біспецифічні конструкти антитіл згідно 3 даним винаходом характеризуються високим виходом мономерів при стандартних умовах досліджень, наприклад, при стандартному двоетапному процесі очищення. Переважно вихід мономерів конструктів антитіл згідно з даним винаходом становить г 0,25 мг/л супернатанта, більше переважно г 0,5 мг/л, ще переважніше » 1 мг/л і найбільше переважно г З мг/л супернатанта.

Аналогічним чином можна визначити вихід димерних ізоформ конструктів антитіл і, відповідно, відсоткову частину мономера (тобто мономер: (мономер «т димер)) конструктів антитіл. Продуктивність мономерних і димерних конструктів антитіл і розраховану відсоткову частину мономерів можна, наприклад, одержати на етапі ЕХ-очищення культури супернатанта при стандартизованому дослідницькому виробництві у ролер-флаконах. В одному варіанті реалізації відсоткова частка мономерних конструктів антитіл становить 2 8095, більше переважно 2 8595, ще переважніше 2 9095 і найбільше переважно 2 9595.

В одному варіанті реалізації конструкти антитіл мають переважну стабільність у плазмі (співвідношення ЕС5О з плазмою до ЕС5О без плазми), що становить х 5 або «х 4, більше переважно х 3,5 або х 3, ще переважніше х 2,5 або «х 2, і найбільше переважно х 1,5 або «х 1. Стабільність конструкта антитіла у плазмі можна перевірити шляхом інкубації конструкта у плазмі людини при 37 "С протягом 24 годин з наступним визначенням ЕС5О в аналізі цитотоксичності з вивільненням 51-хрому.

Ефекторні клітини при аналізі цитотоксичності можуть являти собою стимульовані збагачені СО8- позитивні Т-клітини людини. Клітини-мішені можуть являти собою, наприклад, клітини СНО, трансфіковані ЕСЕКМІЇЇ людини. Можна вибрати співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т), що дорівнює 10:11. Об'єднану плазму людини для цієї мети одержують з крові здорових донорів, зібраної шприцами, покритими ЕДТА. Клітинні компоненти видаляють шляхом центрифугування, а верхню фазу плазми збирають та згодом поєднують. В якості контролю конструкти антитіл розбавляють безпосередньо перед аналізом цитотоксичності середовищем КРМІ-1640. Стабільність у плазмі розраховують як співвідношення ЕС5О (після інкубації з плазмою) до ЕС5О (контролю). Див. приклад 7.

Крім того, переважний низький ступінь конверсії мономерних конструктів антитіл згідно з даним винаходом у димерну форму. Конверсію можна вимірювати в різних умовах й аналізувати за допомогою високоефективної ексклюзійної хроматографії. Див. приклад 5. Наприклад, інкубування мономерних ізоформ конструктів антитіл можна виконувати протягом 7 днів при 37 "С ї концентрації 250 мкг/мл в інкубаторі. В цих умовах переважна відсоткова частка димерних конструктів антитіл згідно з даним винаходом, що становить х 2,595, більше переважно «х 295, ще переважніше х 1,595, ще переважніше х 195, ще переважніше х 0,595 і найбільше переважно х 0,2595. Хоча біспецифічний конструкт антитіла на основі ЕмІП-2 демонструє частоту конверсії димера, що дорівнює 1,56905, біспецифічний конструкт антитіла на основі ЕмІПІ-1 згідно з даним винаходом демонструє частоту конверсії на верхній межі найбільше переважній межі для цієї характеристики.

Крім того, переважні біспецифічні конструкти антитіл згідно з даним винаходом з дуже низькою конверсією димера після ряду циклів заморожування/розморожування. Наприклад, мономерний конструкт антитіла доводять до концентрації 250 мкг/мл, наприклад, у буфері звичайного складу, і піддають трьом циклам заморожування/розморожування (заморожування при -80 "С протягом 30 хв із наступним розморожуванням протягом 30 хвилин при кімнатній температурі), а потім високоефективній ЕХ з метою визначення відсоткової частки початково мономерного конструкта антитіла, перетвореного у димерний конструкт антитіла. Переважно відсоткова частка димерних біспецифічних конструктів антитіл становить х 2,5, більше переважно «х 295, ще переважніше «1,595, ще переважніше ох 195 і найбільше переважно х0,595, наприклад, після трьох циклів заморожування/розморожування. Хоча біспецифічний конструкт антитіла на основі ЕмПІ-2 не відповідає переважному діапазону (2,539 димера), біспецифічний конструкт антитіла на основі ЕмПІ-1 згідно з даним винаходом демонструє частоту конверсії на верхній межі найбільше переважній межі для цієї характеристики (0,5995 димера).

Біспецифічні конструкти антитіл згідно з даним винаходом переважно демонструють сприятливу термостабільність та температуру агрегації 245 "С або 2 50 "С, більше переважно 2 51 "С, 2 52276, 2 53 "С або 2 54 7С, ще переважніше 2 56 "С або 2 57 "С і найбільше переважно 2 58 "С або 2 59 26.

Параметр термостабільності можна визначити у вигляді температури агрегації антитіла у такий спосіб:

Розчин антитіл у концентрації 250 мкг/мл переносять в одноразову кювету та поміщають у пристрій динамічного світлорозсіювання (015). Зразок нагрівають від 40 "С до 70 "С зі швидкістю нагрівання 0,5 С/хв при постійному вимірюванні радіуса. Збільшення радіуса вказує на плавлення білка; агрегацію використовують для розрахунків температури агрегації антитіла. Див. приклад 6.

В якості альтернативи, можна визначити криві температури плавлення за допомогою диференціальної скануючої калометрії (ДСК) для визначення внутрішньої біофізичної стабільності конструктів антитіл. Ці експерименти виконують із застосуванням пристрою МісгоСа! 11 (Нортгемптон, штат Масачусетсо, США) МР-О5С. Поглинання енергії зразком, що містить конструкт антитіла, реєструють від 20 "С до 90 "С і порівнюють зі зразком, що містить тільки буферний склад.

Конструкти антитіл доводять до кінцевої концентрації 250 мкг/мл, наприклад, у буфері для ЕХ. Для реєстрації відповідної кривої плавлення поетапно збільшують загальну температуру зразка.

Реєструють поглинання енергії зразком й еталонним буферним складом при кожній температурі Т.

Відмінність поглинання енергії Ср (ккал/моль/"С) зразком й еталонним розчином наносять на графік залежності від температури. Температуру плавлення визначають як температуру першого максимуму поглинання енергії.

Крім того, очікується, що біспецифічні конструкти антитіл ЕБЕЕМИПІХСОЗ згідно з даним винаходом повинні характеризуватися мутністю (виміряною за 00340 після концентрування очищеного мономерного конструкта антитіла до 2,5 мг/мл й інкубації протягом ночі), що дорівнює х 0,2, переважно х 0,15, переважно «х 0,12, ще переважніше « 0,1 або навіть 2 0,09 і найбільше переважно х 0,08 або 2» 0,07. Див. приклад 7. Хоча біспецифічний конструкт антитіла ЕмПІ-2 демонструє досить високу мутність (виміряну за 00340 після концентрування очищеного мономерного конструкта антитіла до 2,5 мг/мл й інкубації протягом ночі), що дорівнює майже 3, тільки біспецифічний конструкт антитіла на основі ЕмІП-1 повністю відповідає бажаному спектру білкових сполук, придатному для фармацевтичного складу; див. таблицю З у прикладі 7.

У додатковому варіанті реалізації конструкт антитіла згідно з даним винаходом стабільний при кислих значеннях рН: Чим краще конструкт антитіла переносить нефізіологічні значення рн, наприклад, рН 5,5 (значення рН, необхідне для запуску, наприклад, катіонообмінної хроматографії), тим вище відновлення цього конструкта антитіла при елююванні з іонообмінної колонки у порівнянні до загальної кількості завантаженого білка. Відновлення конструкта антитіла з іонообмінної (наприклад, катіонообмінної) колонки при рН 5,5 переважно становить 2 3095, більше переважно 2 4095, більше переважно 2 5095, ще переважніше 2 6095, ще переважніше 2 7095, ще переважніше 2 8095, ще переважніше 2 9095, ще переважніше 2 9595 і найбільше переважно 2 9995.

Крім того, передбачається, що біспецифічні конструкти антитіл згідно з даним винаходом мають терапевтичну ефективність або протипухлинну активність. Це можна, наприклад, оцінити в дослідженні, описаному в наступному прикладі з моделлю ксенотрансплантата пізньої стадії пухлини людини:

В 1 день дослідження 5х105 ЕСЕРМІПІ-позитивних клітин лінії раку людини (наприклад, клітин лінії гліобластоми людини 087 або ЮОК-Мо) підшкірно вводять у праву спинно-бічну частину тіла самок

МОБ/ТКІН мишей. По досягненню середнього об'єму пухлини приблизно 100 мм3 у черевну порожнину мишей шляхом ін'єкції трансплантують приблизно 2х107 стимульованих іп міго СОЗ-позитивних Т- клітин людини. Миші контрольної групи 1 (середовище-носій) не одержують ефекторних клітин і використовуються як контроль без трансплантації для порівняння з контрольною групою 2 (середовище-носій, одержання ефекторних клітин) для моніторингу окремого впливу Т-клітин на ріст пухлини. Лікування антитілами починали з досягнення середнього об'єму пухлини приблизно 200 мм3.

Середній розмір пухлини в кожній експериментальній групі в день початку лікування не повинен статистично відрізнятися від будь-якої іншої групи (дисперсійний аналіз). Миші одержували біспецифічний конструкт антитіла ЕСЕКМИІХСОЗ у дозі 0,5 мг/кг/день шляхом внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 15-20 днів. У процесі дослідження пухлини вимірювали штангенциркулем і реєстрували хід лікування за допомогою порівняння об'єму пухлин (ТМ) між групами. Інгібування росту пухлини Т/С |95| визначають шляхом розрахунків ТМ за формулою Т/С95 - 100 х (медіанний ТУ в аналізованій групі) / (медіанний ТУ у контрольній групі 2).

Фахівцям відомо, як змінювати або адаптувати певні параметри даного дослідження, наприклад, кількість вводимих пухлинних клітин, область ін'єкції, кількість трансплантованих Т-клітин людини, вводиму кількість біспецифічного конструкта антитіла та графік експерименту, і при цьому одержати значимий та відтворений результат. Переважно, інгібування росту пухлини Т/С (|95| становить х 70 або х 60, більше переважно «х 50 або «х 40, ще переважніше х 30 або « 20 і найбільше переважно х 10 або х 5 або навіть х 2,5.

У даному винаході також запропонована молекула полінуклеотиду/ нуклеїнової кислоти, що кодує конструкт антитіла згідно з даним винаходом.

Полінуклеотид являє собою біополімер, що складається з 13 або більше нуклеотидних мономерів, ковалентно зв'язаних у вигляді ланцюга. ДНК (наприклад, кКДНК) і РНК (мРНК) є прикладами полінуклеотидів з різною біологічною функцією. Нуклеотиди є органічними молекулами, що використовуються в якості мономерів або суб'єдиниць молекул нуклеїнових кислот, наприклад, ДНК або РНК. Молекула нуклеїнової кислоти або полінуклеотид може бути дволанцюговою або одноланцюговою, лінійною або кільцевою. Вона переважно міститься у складі вектора, який переважно перебуває в клітині-хазяїні. Зазначена клітина-хазяїн, наприклад, після трансформації або трансфекції вектором або полінуклеотидом згідно з даним винаходом, може експресувати конструкт антитіла. Для цієї мети полінуклеотид або молекулу нуклеїнової кислоти функціонально зв'язують з контрольними послідовностями.

Генетичний код -- це набір правил, за якими інформація, закодована в генетичному матеріалі (нуклеїнових кислотах) переводиться у білки. Біологічне декодування в живих клітинах виконують рибосоми, які зв'язують амінокислоти у порядку, зазначеному в мРНК, із застосуванням молекул тРНК для переносу амінокислот і зчитування трьох нуклеотидів мРНК за раз. Код визначає, як послідовності цих нуклеотидних триплетів, називаних кодонами, вказують, яку амінокислоту додати наступною під час синтезу білка. За деякими виключеннями, тринуклеотидний кодон у нуклеотидній послідовності означає одну амінокислоту. Оскільки переважна більшість генів закодована суворо однаковим кодом, цей код часто називають канонічним або стандартним генетичним кодом. Хоча генетичний код визначає послідовність білка для даної кодуючої області, інші області генома можуть впливати на місце та час продукції цих білків.

Крім того, у даному винаході запропонований вектор, який містить полінуклеотид/ молекулу нуклеїнової кислоти згідно з даним винаходом.

Вектор являє собою молекулу нуклеїнової кислоти, яку використовують як носій для введення (чужорідного) генетичного матеріалу в клітину. Термін «вектор» включає плазміди, віруси, косміди і штучні хромосоми, але не обмежується ними. У загальному випадку сконструйовані вектори містять сайт ініціації реплікації, полілінкер і маркер селекції. Як правило, сам вектор являє собою нуклеотидну послідовність, зазвичай послідовність ДНК, що містить вставлений фрагмент (трансген), і більшу послідовність, яка служить «каркасом» вектора. Сучасні вектори можуть містити додаткові функції, крім властиво трансгена та каркаса: промотор, генетичний маркер, маркер стійкості до антибіотиків, репортерний ген, послідовність, що забезпечує адресний вплив, маркер для очищення білка. Вектори, що називаються експресуючими векторами (експресуючими конструктами) спеціально призначені для експресії трансгена в клітині-мішені і, як правило, містять керуючі послідовності.

Термін "керуючі послідовності" відноситься до послідовностей ДНК, необхідних для експресії функціонально зв'язаної кодуючої послідовності в конкретному організмі хазяїна. Контрольні послідовності, які придатні для введення у прокаріоти, наприклад, включають промотор, у деяких випадках операторну послідовність та ділянку зв'язування рибосом. Відомо, що в еукаріотичних клітинах використовуються промотори, сигнали поліаденілювання й енхансери.

Нуклеїнова кислота "функціонально зв'язана" якщо вона перебуває у функціональному взаємозв'язку з іншою нуклеотидною послідовністю. Наприклад, ДНК передпослідовності або секреторного лідера функціонально зв'язана з ДНК поліпептиду, якщо вона експресується як білок- попередник, який бере участь у секреції поліпептиду; промотор або енхансер функціонально зв'язаний з кодуючою послідовністю, якщо він впливає на транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування рибосом функціонально зв'язаний з кодуючою послідовністю, якщо він розташований таким чином, щоб полегшити трансляцію. В цілому, "функціонально зв'язаний" означає, що послідовності ДНК, будучи зв'язаними, є безперервними й, у випадку наявності секреторного лідера, безперервними й у фазі зчитування. Проте, енхансери не повинні бути безперервними. Зв'язування супроводжується лігуванням за підходящими ділянками рестрикції. Якщо такі сайти відсутні, використовують синтетичні олігонуклеотидні адаптери або лінкери відповідно до звичайної практики. "Трансфекція" -- процес навмисного введення молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (у тому числі векторів) в клітини-мішені. Цей термін головним чином використовується для невірусних способів в еукаріотичних клітинах. Трансдукцію часто використовують для опису передачі молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів, опосередкованої вірусами. Трансфекція клітин тварин зазвичай включає відкриття тимчасових пор або «дір» у клітинній мембрані, що забезпечують поглинання матеріалу. Трансфекцію можна виконати за допомогою фосфату кальцію, електропорації, здавлювання клітин або змішування катіонного ліпіду з матеріалом для продукції ліпосом, які зливаються з клітинною мембраною та вводять свій вантаж всередину клітини.

Термін «трансформація» використовується для опису невірусного переносу молекул нуклеїнової кислоти або полінуклеотидів (включаючи вектори) у клітини бактерій, а також в еукаріотичні клітини нетваринного походження, в тому числі у клітини рослин. Відповідно, трансформація являє собою генетичну модифікацію бактеріальної або еукаріотичної клітини нетваринного походження в результаті безпосереднього поглинання зовнішнього генетичного матеріалу (молекул нуклеїнової кислоти) через клітинну мембрану з оточення клітин і його наступного впровадження. Трансформацію можна виконати штучним шляхом. Для трансформації клітини або бактерії повинні перебувати в компетентному стані, який може виникати як тимчасова реакція на умови навколишнього середовища, наприклад, голодування та щільність клітин.

Крім того, у даному винаході запропонована клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом/ молекулою нуклеїнової кислоти або вектором згідно з даним винаходом.

У даному документі мається на увазі, що терміни "клітина-хазяїн' або "клітина-реципієнт" включають будь-яку окрему клітину або культуру клітин, які можуть бути або є реципієнтами векторів, екзогенних молекул нуклеїнової кислоти і полінуклеотидів, що кодують конструкт антитіла згідно з даним винаходом; і/або реципієнтами самого конструкта антитіла. Введення відповідного матеріалу в клітину виконують за допомогою трансформації, трансфекції та т.п. Термін "клітина-хазяїн" також включає потомство або потенційне потомство одиночної клітини. Оскільки у наступних поколіннях можливі деякі модифікації через природню, випадкову або навмисну мутації або вплив навколишнього середовища, таке потомство може бути фактично не ідентичне (за морфологією або геномною ДНК, або загальною ДНК хромосомного набору) вихідній клітині, але як і раніше повинно входити в рамки даного терміну, що використовується у даному документі. Підходящі клітини-хазяїни включають клітини прокаріот й еукаріот і також включають бактерії, дріжджові клітини, клітини грибів, клітини рослин і клітини тварин, наприклад, клітини комах і клітини ссавців, наприклад, миші, пацюка, макаки або людини, але не обмежуються ними.

Конструкт антитіла згідно з даним винаходом можна продукувати у бактеріях. Після експресії конструкт антитіла згідно з даним винаходом можна виділити з клітинної маси Е. соїї у розчинну фракцію й очистити, наприклад, за допомогою афінної й/або ексклюзійної хроматографії. Кінцеве очищення можна виконати аналогічно способу очищення антитіла, що експресується, наприклад, у клітинах СНО.

Крім прокаріот, придатними хазяїнами для клонування або експресії векторів, кодуючих конструкт антитіла згідно з даним винаходом, є еукаріотичні мікроорганізми, наприклад, міцеліальні гриби або дріжджі. Засспаготусе5 сегемізіае, або пекарські дріжджі, є найбільше широко використовуваним мікроорганізмом-хазяїном серед нижчих еукаріот. У той самий час для цілей даного документа можна використовувати загальнодоступні організми, що відносяться до ряду інших родів, видів і штамів, наприклад, Зспі2озасспаготусе5 ротбре, Кісумеготусев, наприклад, К. Іасії5, К. їадіїв (АТСС 12424),

К. риїдатісив (АТОС 16045), К. місКегатії (АТО 24178), К. мації (АТОС 56500), К. агозорпіагтт (АТОС 36906), К. (Тегтойоїегапз і К. тагхіапив5; уагом/іа (ЕР 402 226); Ріспіа разіогі5 (ЕР 183 070); Сапаїда;

Тпісподепта геезіа (ЕР 244 234); Мейгозрога сгазза; Зспулхаппіотусе5, наприклад, Зспулхаппіотусе5 оссідепіаіїйє; і міцеліальні гриби, наприклад, Меигозрога, Репісійшт, Тоїуросіадішт й Авзрегойи5, наприклад, А. підшапзв і А. підег.

Придатні для експресії глікозильованого конструкта антитіла згідно з даним винаходом клітини- хазяїни також можна одержати з багатоклітинних організмів. Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Виявлені численні штами та варіанти бакуловірусів і відповідні сприйнятливі до них клітини-хазяїни таких комах, як зродоріега Іїгидірегаа (гусениця совки), Аеде5 аедурії (комар), Аєдез аїрорісіи5 (комар), Огозорпійа теіаподазіег (плодова муха) і Вотбрух тпогі.

Загальнодоступний ряд вірусних штамів для трансфекції, наприклад, варіанта 1-1 Ашодгарна саїйогпіса МРМ і штаму Вт-5 Вотрух тогі МРУ; такі віруси можна використовувати в якості вірусу згідно з даним винаходом, зокрема, для трансфекції клітин зродорієга їгидірегаа.

Крім того, в якості хазяїнів можна використовувати культури клітин рослин - бавовника, кукурудзи, картоплі, сої, петунії, помідора, Агарідорзі5 і тютюну. Клонуючі й експресуючі вектори, придатні для продукції білків у культурі рослинних клітин, відомі фахівцям в даній області техніки. Див., наприклад,

Ніай еї аї., Маїшге (1989) 342: 76-78, Омеп еї аї. (1992) Віо/Гесппоіоду 10: 790-794, Апізаєпко 6ї аї. (1995) Тпе Ріапі У 8: 745-750 і РескКег еї а. (1996) Ріапі Мої Віо! 32: 979-986.

У той самий час найбільший інтерес викликають клітини хребетних, і розмноження клітин хребетних у культурі (тканинній культурі) стало повсякденною процедурою. Прикладами підходящих ліній клітин ссавців є лінія клітин нирки мавпи СМ1, трансформована 5МУ40 (СбО5-7, АТОС СВІ 1651); ембріональна лінія нирки людини (293 або клітини 293, субклоновані для росту в суспензійній культурі, які описані в сгапат еї аї., 9. сзеп Мігої. 36: 59 (1977)); клітини нирок дитинчати хом'яка (ВНК,

АТСС СС 10); клітини яєчника китайського хом'яка/-ОНЕВ (СНО, пацб еї а!., Ргос. Маї!. Асад. 5сі.

БА 77: 4216 (1980)); клітини сертолі миші (ТМ4, Маїнег, Віої. Кергод. 23: 243-251, 1980); клітини нирок мавпи (СМ1 АТСС СС 70); клітини нирок африканської зеленої мавпи (МЕКО-76, АТОС СВІ 1587); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА, АТСС СС 2); клітини нирок собаки (МОСК, АТСС СС. 34); клітини печінки пацюка лінії Вийаю (ВКІ ЗА, АТСС СК. 1442); клітини легенів людини (УМ138,

АТСС СС 75); клітини печінки людини (Нер 52, 1413 8065); клітини пухлини молочної залози миші (ММТ 060562, АТСС ССІ5 1); ТРІ-клітини (Маїег еї аї., Аппаі5 М. М Асай. Зсі. (1982) 383: 44-68); клітини МКС 5; клітини Е54; і лінію гепатоми людини (Нер 2).

У додатковому варіанті реалізації даного винаходу запропонований спосіб одержання конструкта антитіла згідно з даним винаходом, причому зазначений спосіб включає культивування клітини- хазяїна згідно з даним винаходом в умовах, що забезпечують експресію конструкта антитіла згідно з даним винаходом і виділення продукованого конструкта антитіла з культури.

У даному документі термін «культивування» відноситься до підтримки, диференціювання, росту, проліферації талабо розмноження клітин іп мійго при відповідних умовах у середовищі. Термін «експресія» включає будь-який етап, залучений у продукцію конструкта антитіла згідно з даним винаходом, у тому числі транскрипцію, посттранскрипційну модифікацію, трансляцію, посттрансляційну модифікацію та секрецію, але не обмежується ними.

При використанні рекомбінантних методик конструкт антитіла можна продукувати внутрішньоклітинно, у периплазматичному просторі або прямо секретувати у середовище. Якщо конструкт антитіла продукують внутрішньоклітинно, на першому етапі видаляють уламки частинок, клітини-хазяїни або лізовані фрагменти, наприклад, шляхом центрифугування або ультрафільтрації. У статті Сагпег еї аї., Віо/Гесппоїсду 10: 663-167 (1992) описана процедура виділення антитіл, секретованих у периплазматичний простір Е. соїї. Стисло, масу клітин розморожують у присутності ацетату натрію (рН 3,5), ЕДТА та фенілметилсульфонілхлориду (РМ5Е) протягом приблизно 30 хв.

Залишки клітин можна вилучити за допомогою центрифугування. Якщо антитіло секретується в середовище, надосадову рідину з таких систем експресії зазвичай спочатку концентрують за допомогою доступних для придбання фільтрів для концентрування білка, наприклад, пристроїв ультрафільтрації Атісоп або Мійїроге Реїїїсоп. Для інгібування протеолізу на будь-якому з попередніх етапів можна включати інгібітор протеаз, наприклад, РМ5Е, а для запобігання росту випадкових контамінантів можна додавати антибіотики.

Конструкт антитіла згідно з даним винаходом, отриманий з клітин-хазяїнів, можна очистити за допомогою, наприклад, хроматографії на гідроксіапатиті, гель-електрофорезу, діалізу й афінної хроматографії. Крім того, залежно від антитіла, що підлягає очищенню, доступні інші методики очищення білка, наприклад, фракціонування на іонообмінній колонці, преципітація з етанолом, обернено-фазова ВЕРХ, хроматографія на гепарин-ФЕРНАКОЗЕ "М, хроматографія на аніонно- або катіонообмінній смолі (наприклад, на колонці з поліаспарагіновою кислотою), хроматофокусування, електрофорез у ДСН-ПААГ ії преципітація з сульфатом амонію. Якщо конструкт антитіла згідно з даним винаходом містить СНЗ-домен, для очищення можна використовувати смолу ВаКегропа АВХ (У.

Т. Вакег, Філіпсбург, штат Нью-Джерсі, США).

Афінна хроматографія є переважною методикою очищення. Матрикс, до якого приєднують афінний ліганд, найчастіше являє собою агарозу, однак також доступні й інші матрикси. Механічно стійкі матрикси, наприклад, скло з контрольованим розміром пор або полі(стиролдивініл)бензол дає можливість досягнення більше високих швидкостей потоку та більше короткого часу обробки, ніж при використанні агарози.

Крім того, у винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить конструкт антитіла згідно з даним винаходом або конструкт антитіла, продукований згідно зі способом згідно з даним винаходом. Переважна фармацевтична композиція згідно з даним винаходом характеризується однорідністю конструкта антитіла, що дорівнює 2 8095, більше переважно 2 8195, 2 8295, 2 8395, 2 8490 або г» 8595, ще переважніше 2 8695, 2 8795, 8895, 2 8995 або 2 9095, ще переважніше 2 9195, 2 92595, 2» 9390, 2 9495, або 2 9595 і найбільше переважно 2 9695, 2 979», 2 9895 або 2 9995.

У даному документі термін «фармацевтична композиція» відноситься до композиції, придатної для введення пацієнту, переважно пацієнту-людині. Особливо переважна фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить один або численну кількість конструкт(ів) антитіла згідно з даним винаходом, переважно в терапевтично ефективній кількості. Переважно фармацевтична композиція, крім того, містить підходящий склад одного або більше (фармацевтично ефективних) носіїв, стабілізаторів, допоміжних речовин, розріджувачів, солюбілізаторів, ПАР, емульгаторів, консервантів й/або ад'ювантів. Прийнятні компоненти композиції переважно є нетоксичними для реципієнтів у використовуваних дозах і концентраціях. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають рідкі, заморожені та ліофілізовані композиції, але не обмежуються ними.

Композиції згідно з даним винаходом можуть містити фармацевтично прийнятний носій. У загальному випадку, використовуваний у даному документі термін «фармацевтично прийнятний носій» означає будь-які водні та неводні розчини, стерильні розчини, розчинники, буфери, наприклад, фізіологічні розчини з фосфатним буфером (РВ5), воду, суспензії, емульсії, наприклад, емульсії «олія/вода», різні види зволожувачів, ліпосоми, дисперсійні середовища та покриття, сумісні з фармацевтичним введенням, зокрема, з парентеральним введенням. Застосування таких середовищ й агентів у фармацевтичній композиції добре відомо в даній області техніки, і композиції, що містять такі агенти, можна скласти загальноприйнятими способами.

У деяких варіантах реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, які містять конструкти антитіл згідно з даним винаходом і, крім того, одну або більше з допоміжних речовин, наприклад, ілюстративно описаних у даному розділі та в інших розділах даного документа. Допоміжні речовини можна застосовувати у даному винаході в різних цілях, наприклад, для корекції фізичних, хімічних або біологічних властивостей складів, наприклад, регулювання в'язкості, і або в способах згідно з даним винаходом для підвищення ефективності та/або для стабілізації таких складів і способів проти деградації та псування через, наприклад, стресові умови під час виробництва, доставки, зберігання, попередньої підготовки перед застосуванням, введення та після цього.

У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція може містити матеріали складу з метою зміни, підтримки або збереження, наприклад, рН, осмолярності, в'язкості, прозорості, кольору, ізотонічності, запаху, стерильності, стабільності, швидкості розчинення або вивільнення, адсорбції або проникнення композиції (див. КЕМІМОСТОМ'З РНАКЕМАСЕИШТІСАЇ ЗСІЕМСЕ5, 18" Еайіоп, (А. К.

Сеппто, ейд.), 1990, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу). У таких варіантах реалізації підходящі матеріали складу можуть включати: - амінокислоти, наприклад, гліцин, аланін, глутамін, аспарагін, треонін, пролін, 2-фенілаланін, а також заряджені амінокислоти, переважно лізин, ацетат лізину, аргінін, глутамат і/або гістидин - протимікробні засоби, наприклад, антибактеріальні та протигрибкові агенти - антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту, метіонін, сульфіт натрію або гідросульфіт натрію; - буфери, буферні системи та буферні агенти, які застосовують для підтримки рН композиції в області фізіологічних значень або дещо нижче, зазвичай в діапазоні рН від приблизно 5 до приблизно 8 або 9; приклади буферних агентів являють собою борат, бікарбонат, трис-НСІ, цитрат, фосфат або інші органічні кислоти, сукцинат, фосфат, гістидин й ацетат; наприклад, трис-буфер із рН приблизно 7,0-8,5, або ацетатний буфер із рН приблизно 4,0-5,5; - неводні розчинники, наприклад, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, наприклад, оливкова олія, і придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, наприклад, етилолеат; - водні носії включаючи воду, спиртові/ водні розчини, емульсії або суспензії, включаючи фізіологічний розчин і буферні середовища; - біорозкладані полімери, наприклад, поліефіри; - наповнювачі, наприклад, манніт або гліцин; - хелатуючі агенти, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА); - ізотонічні агенти та сповільнювачі всмоктування; - комплексоутворювачі, наприклад, кофеїн, полівінілпіролідон, бета-циклодекстрин («|і гідроксипропіл-бета-циклодекстрин; - наповнювачі; - моносахариди; дисахариди; й інші вуглеводи (наприклад, глюкозу, маннозу або декстрини); вуглеводи можуть являти собою відновлюючі вуглеводи , переважно трегалозу, сахарозу, октасульфат, сорбіт або ксиліт; - (низькомолекулярні) білки, поліпептиди або білкові носії, наприклад, людський або бичачий сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни, переважно людського походження; - барвники та смакоароматичні добавки; - сіркомісткі відновлювачі, наприклад, глутатіон, ліпоєву кислоту, тіогліколят натрію, тіогліцерин,

І(альфа|-монотіогліцерин і тіосульфат натрію - розріджувачі; - емульгатори; - гідрофільні полімери, наприклад, полівінілпіролідон); - солеутворюючі протиіїони, наприклад, натрію; - консерванти, наприклад, протимікробні засоби, антиоксиданти, хелатуючі агенти, інертні гази та т.п. ; приклади: хлорид бензалконію, бензойна кислота, саліцилова кислота, тимеросал, фенілетиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлоргексидин, сорбінова кислота або пероксид водню); - комплекси металів, наприклад, 2п-білкові комплекси; - розчинники та спільні розчинники (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь або полієтиленгліколь); - вуглеводи та цукроспирти, наприклад, трегалозу, сахарозу, октасульфат, манніт, сорбіт або ксиліт, стахіозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, рибозу, міоінозитозу, галактозу, лактит, рибіт, міоінозит,

галактит, гліцерин, циклічні поліоли (наприклад, інозит), поліетиленгліколь; і полігідровані цукроспирти; - суспендуючі агенти; - ПАР або зволожувачі, наприклад, плюроніки, ПЕГ, ефіри сорбітану, полісорбати, наприклад, полісорбат 20, полісорбат, тритон, трометамін, лецитин, холестерин, тілоксапол; ПАР можуть являти собою детергенти, переважно з молекулярною масою » 1,2 кДа, і/або поліефір, переважно з молекулярною масою » З кДа; необмежуючі приклади переважних детергентів являють собою твін 20, твін 40, твін 60, твін 80 і твін 85; необмежуючі приклади переважних поліефірів являють собою ПЕГ- 3000, ПЕГ-3350, ПЕГ-4000 ї ПЕГ-5000; - стабілізатори, наприклад, сахарозу або сорбіт; - підсилювачі тонічності, наприклад, галогеніди лужних металів, переважно хлорид натрію або калію, манніт, сорбіт; - середовища-носії для парентеральної доставки, включаючи розчин хлориду натрію, декстрозу

Рінгера, декстрозу та хлорид натрію, розчин Рінгера з лактатом або нелетучі олії; - середовища-носії для внутрішньовенної доставки, включаючи рідкі та живильні добавки, електролітні добавки (наприклад, на основі декстрози Рінгера), але не обмежуються ними.

Для фахівця в даній області техніки очевидно, що різні компоненти фармацевтичної композиції (наприклад, перераховані вище компоненти) можуть виявляти різні ефекти, наприклад, амінокислота може діяти як буферний агент, стабілізатор або антиоксидант; манніт може діяти як наповнювач і/або підсилювач тонічності; хлорид натрію може діяти в якості середовища-носія для доставки і/або підсилювач тонічності; і т.п.

Крім того, допускається, що композиція згідно з даним винаходом може містити, крім поліпептиду згідно з даним винаходом, описаного у даному документі, додаткові біологічно активні агенти залежно від призначення композиції. Такі агенти можуть являти собою лікарські засоби, що діють на шлунково- кишкову систему, лікарські засоби, що діють як цитостатики, лікарські засоби, що запобігають утворенню гіперурикемії, лікарські засоби, що пригнічують реакції імунної системи (наприклад, кортикостероїд), лікарські засоби, що модулюють запальну відповідь, лікарські засоби, що діють на систему кровообігу та/або такі агенти, як цитокіни, відомі в даній області техніки. Крім того, допускається застосування конструктів антитіл згідно з даним винаходом в якості допоміжного терапевтичного засобу, тобто в комбінації з іншим протираковим лікарським засобом.

У певних варіантах реалізації винаходу оптимальну фармацевтичну композицію визначає фахівець в даній області техніки в залежності, наприклад, від способу введення, формату доставки та необхідного дозування. Див., наприклад, КЕМІМОТОМ'Є РНАКЕМАСЕШТІСАЇ 5СІЕМСЕЗ5, з5ирга. У деяких варіантах реалізації такі композиції можуть впливати на фізичний стан, стабільність, швидкість вивільнення іп мімо та швидкість виведення конструкта антитіла згідно з даним винаходом іп мімо. У певних варіантах реалізації основне середовище або носій у фармацевтичній композиції може за природою бути водним або неводним. Наприклад базовим розчином, що підходить, або носієм може бути вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин або штучна цереброспинальна рідина, можливо, з додаванням інших матеріалів, широко застосовуваних у композиціях для парентерального введення.

Нейтральний забуферений фізіологічний розчин або фізіологічний розчин, змішаний з сироватковим альбуміном, являють собою додаткові типові середовища-носії. У певних варіантах реалізації винаходу композиції, що містять конструкт антитіла згідно з даним винаходом, можна підготувати до зберігання шляхом змішування вибраної композиції що має необхідний ступінь очищення, з необов'язковими агентами складу (КЕМІМСТОМ'З РНАКМАСЕИШТІСАЇ. 5СІЕМСЕЗ5, зирга) у формі ліофілізованої таблетки або водного розчину. Крім того, у певних варіантах реалізації конструкт антитіла згідно з даним винаходом можна одержати у вигляді ліофілізату, використовуючи відповідні допоміжні речовини, наприклад, сахарозу.

Якщо передбачене парентеральне введення, терапевтичні композиції для застосування у даному винаході можуть перебувати у формі апірогенного, парентерально прийнятного водного розчину, що містить бажаний конструкт антитіла згідно з даним винаходом у фармацевтично прийнятному середовищі-носії. Особливо підходящим середовищем-носієм для парентеральної ін'єкції є стерильна дистильована вода, в яку доданий конструкт антитіла згідно з даним винаходом, у вигляді стерильного, ізотонічного розчину з належним консервантом. У певних варіантах реалізації приготування може включати змішування бажаної молекули з таким агентом, як ін'єктовані мікросфери, біорозкладані частинки, полімерні сполуки (наприклад, полімолочною кислотою або полігліколевою кислотою), гранули або ліпосоми, які можуть забезпечувати контрольоване або пролонговане вивільнення продукту, який можна доставляти за допомогою депо-ін'єкції. У певних варіантах реалізації також можна використовувати гіалуронову кислоту, яка сприяє продовженню періоду знаходження речовини в кровотоці. У певних варіантах реалізації можна використовувати імплантовані пристрої для доставки лікарських препаратів для введення бажаного конструкта антитіла.

Можливість виготовлення додаткових фармацевтичних композицій, включаючи склади, які містять конструкт антитіла згідно з даним винаходом із пролонгованою або контрольованою доставкою/вивільненням, очевидна для фахівців у даній області техніки. Способи приготування різних інших засобів із пролонгованою або контрольованою доставкою, наприклад, ліпосомних носіїв, біорозкладаних мікрочастинок або пористих гранул і депо-ін'єкцій, також відомі фахівцям у даній області техніки. Див., наприклад, міжнародну заявку на патент Ме РСТ/О593/00829, у якій описане контрольоване вивільнення пористих полімерних мікрочастинок для доставки фармацевтичних композицій. Препарати з уповільненим вивільненням можуть містити напівпроникні полімерні матриці у вигляді формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. Матриці для пролонгованого вивільнення можуть містити поліефіри, гідрогелі, полілактиди (як описано у патенті США Мо 3773919 і публікації заявки на європейський патент Мо ЕР 058481), співполімери І-глутамінової кислоти та гамма етил-! -глутамату (5ідтап еї аї., 1983, Віороїутег5 2: 547-556), полі(2-гідроксіетилметакрилат) (Гапдег єї аї., 1981, 9. Віотей. Маїег. Нев5. 15: 167-277 і Гапдег, 1982, Спет. Тесп. 12: 98-105), етиленвінілацетат (Іапдег еї аї., 1981, 5ирга) або полі-О(-)-З-гідроксимасляну кислоту (публікація заявки на європейський патент Мо ЕР 133988). Композиції з пролонгованим вивільненням також можуть містити ліпосоми, які можна виготовити будь-яким із декількох відомих у даній області техніки способів. Див., наприклад, Еррзієїп еї аї!., 1985, Ргос. Май. Асад. Зсі. О.5.А. 82: 3688-3692; публікації заявок на європейські патенти Мо ЕР 036676; ЕР 088046 і ЕР 143949.

Конструкт антитіла можна включити в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою методик коацервації або міжфазної полімеризації, наприклад, мікрокапсули гідроксиметилцелюлози або желатину та поліметилметакрилату, відповідно, у колоїдні системи доставки ліків (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії.

Такі методики описані в Кетіпдіоп'5 Рпагтасеціїйса! 5сіепсе5, 161п еайіоп, О5оЇ, А. Еа., (1980).

Фармацевтичні композиції, що застосовуються для введення іп мімо, як правило, надані у вигляді стерильних препаратів. Стерилізацію можна виконувати шляхом фільтрації через стерильні фільтраційні мембрани. Якщо композиція є ліофілізованою, стерилізацію цим способом можна проводити як до, так і після ліофілізації та відновлення. Композиції для парентерального введення можна зберігати у ліофілізованій формі або в розчині. Парентеральні композиції у загальному випадку поміщають в ємність зі стерильним вхідним отвором, наприклад, пакет для внутрішньовенних розчинів або флакон із пробкою, що проколюється гіподермічною голкою для ін'єкцій.

Ще один аспект винаходу включає самобуферизуючі склади конструкта антитіла згідно з даним винаходом, які можна використовувати в якості фарма цевтичної композиції, як описано у міжнародній патентній заявці М/О 06138181А2 (РСТ/О52006/022599). Доступний ряд способів впливу на матеріали та способи для стабілізації та складання препаратів білка, які можна застосовувати у цьому зв'язку, наприклад, Агакауа еї аї., "Зоїмепі іпіегасіоп5 іп рпагптасеціїса! Тогтиацопв5, " Рпагт Незв. 8(3): 285-91 (1991); КепагіскК еї аї., "Рпузіса! «абіїїгацноп ої ргоївіп5 іп адоеои5 5зоЇшіоп" іп: КАТІОМАС СЕБІСМ ОБГ

ЗТАВІЕ РАВОТЕЇМ РОВМИГАТІОМе: ТНЕОВНУ АМО РВААСТІСЕ, Сагрепівї апа Маппіпд, ев.

Рпаптасешісаї! Віоїесппоіоду. 13: 61-84 (2002), і Капаоі!рп еї аї!., "З,упасіапі-ргоївіп іпгегасбоп5", Рпагт

Віоїесппої. 13: 159-75 (2002); особливо див. розділи, присвячені допоміжним речовинам і способам одержання самобуферизуючих складів білка згідно з даним винаходом, особливо щодо білкових фармацевтичних продуктів і способів для застосування у ветеринарії та/або медицині.

Солі можна використовувати відповідно до деяких варіантів реалізації даного винаходу, наприклад, для регулювання іонної сили й/або ізотонічності складу та/або для підвищення розчинності та/або фізичної стабільності білка або інших інгредієнтів композиції згідно з даним винаходом. Як добре відомо, іони можуть стабілізувати нативний стан білків шляхом зв'язування із зарядженими залишками на поверхні білка й екранування заряджених і полярних груп у складі білка та зниження сили їх електростатичної взаємодії, притягання та відштовхування. Іони також можуть стабілізувати денатурований стан білка шляхом зв'язування, зокрема, денатурованих пептидних зв'язків (--СОМН) білка. Крім того, іонні взаємодії із зарядженими та полярними групами у складі білка також може послабити міжмолекулярні електростатичні взаємодії та, таким чином, запобігти або знизити агрегацію та нерозчинність білка.

Різновиди іонів значно відрізняються за впливом на білки. Розроблений ряд класифікацій іонів і їх впливу на білки, які можна використовувати при складанні фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом. Одним із прикладів є ряд Гофмейстера, який розподіляє іонні та полярні неіонні розчинені речовини за їх впливом на конформаційну стабільність білків у розчині. Стабілізуючі розчинені речовини називаються «космотропними». Дестабілізуючі розчинені речовини називаються «хаотропними». Космотропні речовини зазвичай використовують у високих концентраціях (наприклад, » 1-молярний сульфат амонію) для осадження білків з розчину («висалювання»). Хаотропні речовини зазвичай використовують для денатурації та/або солюбілізації білків («всалювання»). Відносна ефективність іонів щодо «всалювання» та «висалювання» визначає їх положення в ряді Горфмейстера.

Вільні амінокислоти можна використовувати в складах конструкта антитіла згідно з даним винаходом відповідно до різних варіантів реалізації винаходу в якості наповнювачів, стабілізаторів й антиоксидантів, а також для інших стандартних варіантів застосування. Для стабілізації білків у складі можна застосовувати лізин, пролін, серин й аланін. Гліцин застосовують при ліофілізації, щоб гарантувати правильну структуру та властивості таблетки. Аргінін можна застосовувати для придушення агрегації білка як у рідких, так і в ліофілізованих складах. Метіонін застосовують в якості антиоксиданту.

Поліоли включають вуглеводи, наприклад, манніт, сахарозу та сорбіт і багатоатомні спирти, наприклад, гліцерин і пропіленгліколь, а також, з метою даного винаходу, поліетиленгліколь (ПЕГ) та споріднені йому речовини. Поліоли є космотропними. Їх застосовують в якості стабілізуючих агентів як у рідких, так і в ліофілізованих складах для захисту білків від фізичного та хімічного розкладання.

Також поліоли застосовують для коректування тонічності складів. Серед поліолів, які можна застосовувати у вибраних варіантах реалізації даного винаходу, перебуває манніт, який зазвичай використовують для забезпечення структурної стабільності твердого залишку в ліофілізованих складах. Він забезпечує структурну стабільність твердого залишку. У загальному випадку його застосовують разом з ліопротектором, наприклад, сахарозою. Сорбіт і сахароза відносяться до переважних агентів для регуляції тонічності та використовуються в якості стабілізаторів для захисту від стресових умов заморожування-розморожування під час транспортування або одержання нефасованого продукту під час виробництва. Відновлювальні цукри (що містять вільні альдегідні або кетонові групи), наприклад, глюкоза та лактоза, можуть глікувати поверхневі залишки лізину й аргініну.

Тому вони зазвичай не відносяться до переважних поліолів, які застосовують згідно з даним винаходом. Крім того, вуглеводи, що утворюють такі реакційноздатні сполуки, наприклад, сахароза, яка гідролізується до фруктози і глюкози в кислих умовах, і, відповідно, призводить до глікування, також не відносяться до переважних поліолів для даного винаходу щодо цього. ПЕГ застосовують для стабілізації білків і в якості кріопротектора, і щодо цього його можна використовувати у даному винаході.

Варіанти реалізації складів конструкта антитіла згідно з даним винаходом також містять ПАР.

Молекули білків можуть бути піддані адсорбції на поверхнях і денатурації та наступній агрегації на межах розділу повітря-рідина, тверде тіло-рідина та рідина-рідина. Ці ефекти у загальному випадку обернено пропорційні концентрації білка. Ці шкідливі взаємодії у загальному випадку обернено пропорційні концентрації білка та, як правило, збільшуються при фізичному струшуванні, наприклад, під час транспортування та роботи з продуктом. ПАР зазвичай використовують для запобігання, мінімізації або зниження поверхневої адсорбції. Підходящі ПАР згідно з даним винаходом включають полісорбат 20, полісорбат 80, інші ефіри жирних кислот, сорбітанполіетоксилати і полоксамер 188.

Також ПАР традиційно використовують для контролю конформаційної стабільності білків.

Використання ПАР щодо цього є білок-специфічним, оскільки будь-яка задана ПАР зазвичай стабілізує деякі білки і дестабілізує інші.

Полісорбати піддані окисному розкладанню та часто при поставці містять достатню кількість пероксидів, що викликають окиснення бічних ланцюгів залишків у складі білків, особливо метіоніну.

Відповідно, полісорбати слід використовувати з обережністю та при використанні застосовувати в мінімальній ефективній концентрації. Щодо цього полісорбати підтверджують загальне правило, що допоміжні речовини слід застосовувати в мінімальних ефективних концентраціях.

Варіанти реалізації складів конструкта антитіла згідно з даним винаходом також містять один або більше з антиоксидантів. Шкідливе окиснення білків у фармацевтичних складах можна певною мірою запобігти шляхом підтримки належного рівня атмосферного кисню та температури й уникнення впливу світла. Крім того, для запобігання окисного розкладання білків можна використовувати антиоксидантні допоміжні речовини. До антиоксидантів, які можна застосовувати щодо цього, відносяться відновники, акцептори кисню/вільних радикалів і хелатуючі агенти. Антиоксиданти для використання у складах терапевтичних білків згідно з даним винаходом переважно є водорозчинними і підтримують свою активність протягом всього строку зберігання продукту. Переважним антиоксидантом згідно з даним винаходом щодо цього є ЕДТА. Антиоксиданти можуть пошкоджувати білки. Наприклад, відновники, наприклад, зокрема, глутатіон, можуть порушувати внутрішньомолекулярні дисульфідні зв'язки. Таким чином, антиоксиданти для застосування у даному винаході вибирають, серед іншого, з метою усунення або достатнього зниження можливості ушкодження білків у складі за їх рахунок.

Склади згідно з даним винаходом можуть містити іони металів, що є кофакторами білків і необхідних для утворення координаційних комплексів білків, наприклад, іони цинку, необхідні для утворення деяких суспензій інсуліну. Іони металів також можуть інгібувати деякі процеси, в ході яких відбувається розкладання білка. Однак іони металів також можуть каталізувати фізичні та хімічні процеси, в ході яких відбувається розкладання білка. Іони магнію (10-120 мМ) можна застосовувати для інгібування ізомеризації аспарагінової кислоти в ізоаспарагінову кислоту. Іони Са:2 (до 100 мМ) можуть підвищувати стабільність дезоксирибонуклеази людини. Ма, Мп»: і 2п"2, навпаки, можуть дестабілізувати рекомбінантну ДНКазу людини. Аналогічним чином, Са"2 і 5і72 можуть стабілізувати фактор МІ, Маг, Мп» і 2пя2, бу»2 і Без2 можуть дестабілізувати його, а іони Аз можуть підсилити його агрегацію.

Варіанти реалізації складів конструкта антитіла згідно з даним винаходом також містять один або більше з консервантів. Консерванти необхідні при розробці багатодозових парентеральних складів, для яких передбачено більше одного витягу з того самого контейнера. Їх основною функцією є інгібування росту мікроорганізмів і гарантія стерильності продукту протягом строку придатності або застосування лікарського продукту. Традиційно застосовувані консерванти включають бензиловий спирт, фенол і м-крезол. Хоча консерванти протягом тривалого часу використовуються з низькомолекулярними сполуками для парентерального застосування, розробка білкових розчинів, що містять консерванти, може бути пов'язана з проблемами. Консерванти майже завжди впливають (призводять до агрегації) на білки, і це є основним чинником, що обмежує їх застосування у багатодозових складах білків. На сьогоднішній день більшість білкових лікарських засобів складають для однократного застосування. Однак при можливості застосування багатодозових складів вони мають додаткову перевагу, забезпечуючи зручність для пацієнта та підвищуючи конкурентоспроможність на ринку. Гарним прикладом є гормон росту людини (ПОН), для якого розробка складу з консервантом призвела до комерціалізації більше зручних багаторазових ручок- шприців. На даний час на ринку доступні щонайменше чотири такі пристрої у вигляді ручок-шприців, що містять склади ПОН з консервантом. Могайгоріп (рідкий склад, Момо Могаї5К), Мшїгоріп АО (рідкий склад, сСепепіесі) і Сепоїгоріп (ліофілізований склад у двокамерному картриджі, Рпаптасіа 85 Оріопп) містять фенол, у той час як Зотаїгоре (Еїї І Шу) містить м-крезол. При складанні та розробці лікарських форм із консервантами необхідно розглянути ряд аспектів. Необхідно оптимізувати ефективну концентрацію консерванту в лікарському засобі. Для цього потрібне тестування даного консерванту в лікарській формі в діапазонах концентрацій, що забезпечують протимікробну ефективність без шкоди для стабільності білка.

Як і слід було сподіватися, розробка рідких складів, що містять консерванти є більше складною, ніж розробка ліофілізованих складів. Ліофілізовані продукти можна ліофілізувати без консерванту та відновити із застосуванням розріджувача, що містить консервант, під час використання. Це скорочує час контакту консерванту з білком, значно знижуючи ризики, пов'язані зі стабільністю. Для рідких складів ефективність та стабільність консерванту повинні підтримуватися протягом всього строку зберігання продукту (приблизно 18-24 місяців). Важливо відзначити, що повинна бути продемонстрована ефективність консерванту в остаточному складі, що містить активний препарат і всі допоміжні компоненти.

Конструкти антитіл, описані у даному документі, також можна одержати у вигляді імуноліпосом. "Ліпосома" являє собою невелику везикулу, що складається з ліпідів різних типів, фосфоліпідів і/або поверхнево-активних речовин, придатних для доставки лікарського засобу в організм ссавця.

Компоненти ліпосоми впорядковані у вигляді бішарової структури, аналогічної ліпідній конструкції біологічних мембран. Ліпосоми, що містять конструкт антитіла, одержують за допомогою способів, відомих в даній області техніки, наприклад, описаних у статтях Ерзіеїп еї аї!., Ргос. Маїй!. Асай. Зсі. О5А, 82: 3688 (1985); Нугапо еї аї., Ргос. Май! Асай. 5сі. ОБА, 77: 4030 (1980); патентах США Мо 4485045 і 4544545; і МО 97/38731. Ліпосоми з підвищеним часом циркуляції описані у патенті США Мо 5013556.

Особливо підходящі ліпосоми можна одержувати за допомогою способу обернено-фазового випарювання із застосуванням композиції ліпідів, що містить фосфатидилхолін, холестерин і похідні фосфатидилетаноламіну та ПЕГ (ПЕГ-РЕ). Ліпосоми продавлюють через фільтри з певним розміром пор, одержуючи ліпосоми бажаного діаметра. Рар'-ррагменти конструкта антитіл згідно з даним винаходом можна кон'югувати з ліпосомами, як описано в Магіїп еї аї. У. Віої. Спет. 257: 286-288 (1982) за допомогою реакції обміну дисульфідних зв'язків. Хіміотерапевтичний агент переважно втримується всередині ліпосом Див. сарбі7оп еї аї. У. Майопаї! Сапсег Іп5ії. 81 (19) 1484 (1989).

Після приготування фармацевтичну композицію можна зберігати у стерильному флаконі у вигляді розчину, суспензії, гелю, емульсії, твердої форми, кристалу або у вигляді знезводненого або ліофілізованого порошку. Такі склади можна зберігати як у готовій до застосування формі, так й у формі (наприклад, ліофілізованій), яку відновлюють перед введенням.

Біологічну активність фармацевтичної композиції, описаної у даному документі, можна визначити, наприклад, за допомогою аналізів цитотоксичності, описаних далі у прикладах, у заявці УМО 99/54440 або Зспіегеїй еї аЇ. (Сапсег Іттипої. Іттипоїйег. 20 (2005), 1-12). Терміни "ефективність" або "ефективність іп мімо"ї у даному документі відносяться до реакції на лікування із застосуванням фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом при використанні, наприклад, стандартизованих критеріїв реакції МС. Успіх або ефективність іп мімо терапії із застосуванням фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом відноситься до ефективності композиції при використанні за призначенням, тобто здатність композиції викликати бажаний ефект, тобто знищення патологічних клітин, наприклад, пухлинних клітин. Ефективність іп мімо можна відслідковувати за допомогою встановлених стандартних способів для відповідних нозологічних одиниць, включаючи аналіз кількості лейкоцитів, лейкограму, сортування клітин з активацією флуоресценції, аналіз аспіратів кісткового мозку, але не обмежуючись ними. Крім того, можна застосовувати різні специфічні щодо конкретного захворювання параметри клінічного біохімічного аналізу та інші встановлені стандартні способи. Крім того, можна застосовувати комп'ютерну томографію, рентгеноскопію, ЯМР-томографію (наприклад, для оцінки реакції на основі критеріїв Національного інституту раку США |Спезоп ВО, Нотіпд 5,

Соїйніег В, ЗПпірр МА, Різнег ВІ, Соппогз УМ, І івїег ТА, Мозе у), СтПШо-І оре: А, Надепбеек А, Сабапійаз Е,

Кіїррепвієп 0, Ніддетапп М/, Савзіеййпо В, Наїтів МІ, Аптіїаде 90, Сапег М, Норре В, СапейПовз СР.

Верої ої ап іпіегпайопа! жогк5пор юю віапаагаіге гезропбе спіегіа ог поп-подокКіп'є ІМтрпота». МС

Зропзогей Іпіегпайопа! ММогкіпд Сгоир. У Сійп Опсої. 1999 Арг; 17(4): 1244|Ї), позитронно-емісійну томографію, аналіз кількості лейкоцитів, лейкограму, сортування клітин з активацією флуоресценції, аналіз аспіратів кісткового мозку, біопсію/гістологічні дослідження лімфатичних вузлів і різні специфічні щодо лімфом параметри клінічного біохімічного аналізу (наприклад, лактатдегідрогеназу) та інші встановлені стандартні способи.

Ще однією великою проблемою при розробці лікарських засобів, наприклад, фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом, є прогнозована модуляція фармакокінетичних властивостей. З цією метою можна встановити фармакокінетичний профіль ліків-кандидата, тобто профіль фармакокінетичних параметрів, що впливають на здатність конкретної лікарської речовини лікувати даний стан. Фармакокінетичні параметри лікарської речовини, що впливають на здатність лікарської речовини лікувати певне захворювання, включають: період напівжиття, об'єм розподілу, пресистемний метаболізм у печінці та ступінь зв'язування в сироватці крові, але не обмежуються ними. На ефективність даного лікарського агента може впливати кожний з вищезгаданих параметрів. «Період напівжиття» означає час, коли 5095 введеної лікарської речовини виводиться за рахунок біологічних процесів, наприклад, метаболізму, виділення та т.п. Під терміном «пресистемний метаболізм у печінці» розуміють можливість метаболізму лікарської речовини при першому контакті з печінкою, тобто під час його першого проходження через печінку. «Об'єм розподілу» означає ступінь утримання лікарської речовини в різних частинах тіла, наприклад, у внутрішньоклітинному та позаклітинному просторі, тканинах й органах і т.п., і поширення лікарської речовини в цих частинах тіла. «Ступінь зв'язування в сироватці крові» означає схильність препарату взаємодіяти та зв'язуватися з білками сироватки крові, наприклад, альбуміном, що призведе до зниження або втрати біологічної активності лікарської речовини.

Фармакокінетичні параметри також включають біодоступність, час затримки (Тіад), Ттах, швидкість поглинання, час початку дії та/"або Стах при певній введеній кількості лікарської речовини. «Біодоступність» означає кількість лікарської речовини в компартменті крові. «Час затримки» означає час затримки між введенням лікарської речовини та його виявленням і можливістю вимірювання в крові або плазмі. «Ттах» являє собою час, після якого досягається максимальна концентрація препарату в крові, а «Стах» являє собою концентрацію в крові, максимально одержувану для даної лікарської речовини. Всі параметри впливають на час досягнення концентрації лікарської речовини в крові або тканинах, необхідної для його біологічної дії. Фармакокінетичні параметри біспецифічних конструктів антитіл, що мають міжвидову перехресну специфічність, яку можна визначити в доклінічних дослідженнях на приматах, що не є шимпанзе, як описано вище, також зазначені, наприклад у публікації Зспіегейй еї аї. (Сапсег Іттипої. Іттипоїпег. 20 (2005), 1-12).

В одному варіанті реалізації запропонований конструкт антитіла згідно з даним винаходом або конструкт антитіла, продукований згідно зі способом, описаним у даному винаході, для застосування при профілактиці, лікуванні або полегшенні стану при пухлинному або раковому захворюванні або метастатичному раковому захворюванні.

У переважному варіанті реалізації винаходу зазначене пухлинне або ракове захворювання є щільною пухлиною.

Склади, описані у даному документі, можна застосовувати в якості фармацевтичних композицій при лікуванні, полегшенні стану та/або профілактиці патологічного медичного стану, описаного у даному документі, у пацієнта, що має у цьому потребу. Термін "лікування" відноситься як до терапевтичного впливу, так і до профілактичних або превентивних заходів. Термін «лікування» включає застосування або введення складу в організм, окрему тканину або клітину пацієнта, що страждає захворюванням/розладом, симптомом захворювання/розладу або схильного до захворювання/розладу, з метою лікування, вилікування, пом'якшення, ослаблення, зміни, усунення, полегшення, поліпшення або впливу на захворювання, симптом захворювання або схильність до захворювання.

Термін «полегшення» у даному документі відноситься до будь-якого поліпшення хворобливого стану пацієнта з пухлиною або раком, або метастатичним раком, як зазначено нижче у даному документі, за рахунок введення конструкта антитіла згідно з даним винаходом в організм суб'єкта, що має у цьому потребу. Таким поліпшенням може також вважатися вповільнення або зупинка прогресування пухлини або раку, або метастатичного раку у пацієнта. Термін «профілактика» у даному документі означає запобігання виникнення або повторного виникнення пухлини або раку, або метастатичного раку, у пацієнта, як зазначено нижче у даному документі, за рахунок введення конструкта антитіла згідно з даним винаходом в організм суб'єкта, що має у цьому потребу.

Термін «захворювання» відноситься до будь-якого стану, при якому можливий сприятливий ефект від лікування із застосуванням конструкта антитіла або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі. Цей термін включає хронічні та гострі розлади або захворювання, включаючи патологічні стани ссавців, що є прихильними факторами для розглянутого захворювання. «Новоутворення» являє собою аномальний ріст тканин, зазвичай, але не завжди утворюючих осередкове утворення. При формуванні осередкового утворення його часто називають «пухлиною».

Новоутворення або пухлини можуть бути доброякісними, потенційно злоякісними (передраковими) або злоякісними. Злоякісні новоутворення зазвичай називають раком. Вони зазвичай впроваджуються в навколишні тканини і знищують їх і можуть утворювати метастази, тобто поширюються в інші частини, тканини або органи організму. Відповідно, термін «метастатичний рак» охоплює метастази в інші тканини або органи, крім вихідної пухлини. Лімфоми і лейкози являють собою лімфоїдні новоутворення. Для цілей даного винаходу вони також входять у склад визначення термінів «пухлина» та «рак».

У переважному варіанті реалізації винаходу пухлинне або ракове захворювання є щільною пухлиною, а метастатичне ракове захворювання може виникнути в результаті будь-якого з вищезгаданих захворювань.

Переважні пухлинні або ракові захворювання у зв'язку з даним винаходом вибирають з групи, що складається з гліобластоми, астроцитоми, медулобластом, карцином молочної залози, недрібноклітинних карцином легенів, карцином яєчника, карцином передміхурової залози, карцином центральної нервової системи. Більше переважно, пухлинне або ракове захворювання являє собою мультиформну гліобластому (СВМ) або анапластичну астроцитому. Метастатичне ракове захворювання може виникнути в результаті будь-якого з вищезгаданих захворювань.

У даному винаході також запропонований спосіб лікування або полегшення пухлинного або ракового захворювання, або метастатичного ракового захворювання, який включає етап суб'єкту, що має у цьому потребу, конструкта антитіла згідно з даним винаходом або конструкта антитіла, продукованого згідно зі способом, описаним у даному винаході.

Термін «суб'єкт, що має у цьому потребу» або «що має потребу в лікуванні» включає осіб, що вже страждають розладом, а також осіб, у кого розлад слід запобігти. Термін «суб'єкт» або «пацієнт» включає людину та інших суб'єктів-ссавців, які одержують профілактичне або терапевтичне лікування.

Конструкт антитіла згідно з даним винаходом, серед іншого, зазвичай розрахований на конкретні шляхи та способи введення, конкретні дозування та частоту введення, для конкретного лікування конкретних захворювань, з певними діапазонами біодоступності та збереження в організмі. Матеріали композиції переважно використовують у концентраціях, прийнятних для області введення.

Таким чином, можна розробити склади та композиції згідно з даним винаходом для доставки за допомогою будь-якого підходящого шляху введення. У контексті даного винаходу шляхи введення включають - зовнішній шлях (наприклад, нашкірний, інгаляційний, назальний, очний, вушний, вагінальний, через слизуваті оболонки); - ентеральні шляхи (наприклад, пероральний, через шлунково-кишковий тракт, сублінгвальний, сублабіальний, букальний, ректальний); і - парентеральні шляхи (наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньокістковий, внутрішньом'язовий, внутрішньомозковий, інтрацеребровентрикулярний, епідуральний, інтратекальний, підшкірний, внутрішньочеревинний, екстраамніотичний, внутрішньосуглобний, внутрішньосерцевий, підшкірний, внутрішньоосередковий, внутрішньоматковий, внутрішньопухирний, інтравітреальний, трансдермальний, інтраназальний, трансмукозальний, інтрасиновіальний, внутрішньопросвітний), але не обмежуються ними.

Фармацевтичні композиції та конструкт антитіла згідно з даним винаходом особливо придатні для парентерального введення, наприклад, підшкірної або внутрішньовенної доставки, наприклад, ін'єкції, наприклад, болюсної ін'єкції або шляхом вливання, наприклад, безперервного вливання.

Фармацевтичні композиції можна вводити, використовуючи медичні пристрої. Приклади медичних пристроїв для введення фармацевтичних композицій описані у патентах США Мо 4475196; 4439196; 4447224; 4447233; 4486194; 4487603; 4596556; 4790824; 4941880; 5064413; 5312335; 5312335; 5383851; і 5399163.

Зокрема, у даному винаході запропоноване безперервне введення підходящої композиції. В якості необмежуючого прикладу, безперервне або по суті безперервне, тобто постійне введення можна реалізувати за допомогою невеликої системи-насоса, що носиться пацієнтом для регулювання припливу терапевтичного агента в організм пацієнта. Фармацевтичну композицію, що містить конструкт антитіла згідно з даним винаходом, можна вводити за допомогою зазначених систем- насосів. Такі системи-насоси відомі в даній області техніки і зазвичай засновані на періодичній заміні картриджів, що містять, терапевтичний агент, що вливається. При заміні картриджів у такій системі- насосі можлива тимчасова перерва в інших відношеннях безперервного потоку терапевтичного агента в організм пацієнта. У такому випадку фазу введення перед заміною картриджа та фазу введення після заміни картриджа як і раніше слід розглядати в контексті фармацевтичних засобів і способів згідно з даним винаходом, спільно складаючих одне «безперервне введення» такого терапевтичного агента.

Постійне або безперервне введення конструктів антитіл згідно з даним винаходом може бути внутрішньовенним або підшкірним за рахунок пристрою доставки рідини або невеликої системи- насоса, що включає механізм для надавання руху рідини з резервуара та механізм запуску для приведення приводного механізму в дію. Системи-насоси для підшкірного введення можуть містити голку або канюлю для проникнення через шкіру пацієнта та доставки підходящої композиції в організм пацієнта. Зазначені системи-насоси можна безпосередньо зафіксувати або прикріпити до шкіри пацієнта незалежно від вени, артерії або кровоносної судини, забезпечуючи прямий контакт між системою-насосом і шкірою пацієнта. Систему-насос можна прикріпити до шкіри пацієнта на строк від 24 годин до декількох днів. Система-насос може бути невеликого розміру з резервуаром для малих об'ємів. В якості необмежуючого прикладу, об'єм резервуара для підходящої фармацевтичної композиції, що вводиться, може становити від 0,1 до 50 мл.

Безперервне введення також може бути трансдермальним за рахунок пластиру, що носиться на шкірі та замінного через регулярні проміжки часу. Фахівцям в даній області техніки відомо про пластирні системи для доставки лікарського засобу, придатних для цієї мети. Слід зазначити, що трансдермальне введення особливо підходить для безперервного введення, оскільки заміну першого пластира, що закінчився можна виконати одночасно з розміщенням нового, другого пластиру, наприклад, на поверхню шкіри безпосередньо біля першого пластиру, що закінчився, і безпосередньо перед видаленням першого пластиру, що закінчився. Проблем з перериванням потоку або відмовою джерела живлення не виникає.

У випадку ліофілізованої фармацевтичної композиції, ліофілізований матеріал спочатку відновлюють у відповідній рідині перед введенням. Ліофілізований матеріал можна відновити, наприклад, у бактеріостатичній воді для ін'єкцій (ВУМЕЇ), фізіологічному розчині, фізіологічному розчині з фосфатним буфером (РВ5) або тому самому складі, в якому білок перебував до ліофілізації.

Композиції згідно з даним винаходом можна вводити суб'єкту у підходящій дозі, яку можна визначити, наприклад, у дослідженні зі збільшенням дози шляхом введення зростаючих доз конструкта антитіла згідно з даним винаходом, що має міжвидову перехресну специфічність, описану у даному документі приматам, що не є шимпанзе, наприклад, макакам. Як зазначено вище, конструкт антитіла згідно з даним винаходом, що має міжвидову перехресну специфічність, описану у даному документі, можна з успіхом використовувати в ідентичній формі у доклінічних дослідженнях на приматах, що не є шимпанзе, і в якості лікарського засобу для людей. Схему приймання може визначити лікар з врахуванням клінічних факторів. Як відомо в області медицини, дозування для будь- якого пацієнта залежать від багатьох факторів, включаючи розміри пацієнта, площу поверхні тіла, вік, конкретну сполуку, що підлягає введенню, стать, час і шлях введення, загальний стан здоров'я та інші препарати, що одночасно вводяться.

Термін «ефективна доза» або «ефективне дозування» визначається як кількість, достатня для досягнення або щонайменше часткового досягнення бажаного ефекту. Термін «терапевтично ефективна доза» визначається як кількість, достатня для лікування або щонайменше часткового вповільнення розвитку захворювання та його ускладнень у пацієнта, що вже страждає цим захворюванням. Кількості або дози, ефективні для такого застосування, залежать від стану, що потребує лікування (медичного показання), доставленого конструкта антитіла, терапевтичного контексту та цілей, тяжкості захворювання, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта та реакції на терапевтичний агент, шляхи введення, розмір (маси тіла, поверхні тіла або розмір органу) і/або стану (віку та загального стану здоров'я) пацієнта, і загального стану імунної системи пацієнта. Правильну дозу можна коректувати відповідно до рішення лікаря таким чином, щоб її можна було вводити пацієнту однократно або у вигляді ряду введень, і з метою одержання оптимального терапевтичного ефекту.

Типове дозування може відповідати діапазону від приблизно 0,1 мкг/кг до приблизно 30 мг/кг або більше залежно від вищевказаних факторів. У конкретних варіантах реалізації дозування може відповідати діапазону від 1,0 мкг/кг до приблизно 20 мг/кг, необов'язково від 10 мкг/кг до приблизно 10 мг/кг або від 100 мкг/кг до приблизно 5 мг/кг.

Терапевтично ефективна кількість конструкта антитіла згідно з даним винаходом переважно призводить до зниження тяжкості симптомів захворювання, збільшення частоти і тривалості безсимптомних періодів захворювання або профілактики порушень або інвалідності внаслідок захворювання. Для лікування ЕСЕКмМІІ-експресуючих пухлин терапевтично ефективна кількість конструкта антитіла згідно з даним винаходом, наприклад, конструкта антитіла проти ЕСЕКМП/ проти

СО3, переважно інгібує ріст клітин або ріст пухлини щонайменше приблизно на 2095, щонайменше приблизно на 4095, щонайменше приблизно на 5095, щонайменше приблизно на 6095, щонайменше приблизно на 7095, щонайменше приблизно на 8095 або щонайменше приблизно на 9095 у порівнянні з пацієнтами, що не одержували лікування. Здатність сполуки інгібувати пухлинний ріст можна оцінити на тваринній моделі, що дозволяє прогнозувати ефективність щодо пухлин людини.

Фармацевтичну композицію можна вводити в якості єдиного терапевтичного засобу або, при необхідності, в комбінації з додатковими терапевтичними засобами, наприклад, протираковими терапевтичними засобами, наприклад, іншими білковими та небілюовими лікарськими засобами. Ці лікарські засоби можна вводити одночасно з композицією, що містить конструкт антитіла згідно з даним винаходом, описаною у даному документі, або окремо, до або після введення зазначеного конструкта антитіла у певні інтервали часу й у певних дозах.

Термін «ефективна та нетоксична доза» у даному документі відноситься до стерпної дози конструкта антитіла згідно з даним винаходом, яка є досить високою, щоб викликати знищення патологічних клітин, усунення пухлини, зменшення розмірів пухлини або стабілізацію захворювання без або по суті без серйозних токсичних ефектів. Такі ефективні та нетоксичні дози можна визначити, наприклад, у дослідженнях зі збільшенням дози, описаних в даній області техніки; вони повинні бути нижче дози, що викликає важкі небажані побічні явища (токсичність, що обмежує дозу, ОІ Т).

Термін «токсичність» у даному документі відноситься до токсичних ефектів лікарської речовини небажаних явищ, що проявляються у вигляді, або важких небажаних явищ. Ці побічні явища можуть відноситися до нестерпності лікарської речовини в цілому та/або місцевої нестерпності після введення. Токсичність також може включати тератогенні або канцерогенні ефекти лікарської речовини.

Термін «безпека», «безпека іп мімо» або «переносимість» у даному документі визначає введення лікарської речовини без серйозних небажаних явищ безпосередньо після введення (місцева переносимість) та протягом більше тривалого періоду застосування лікарської речовини. «Безпека», «безпека іп мімо» або «переносимість» можна оцінювати, наприклад, через регулярні проміжки часу під час лікування та періоду наступного спостереження. Вимірювання включають клінічну оцінку, наприклад, прояву симптомів з боку органів, і скринінг аномальних лабораторних показників. Можна виконати клінічну оцінку та записати/кодувати відхилення від нормальних показників згідно зі стандартами МСІ-СТС і/або МейОмКА. Прояви з боку органів можуть включати такі критерії, як алергія/мунологія, кров/ кістковий мозок, серцева аритмія, згортання та т.п., як зазначено, наприклад, у термінології розповсюджених критеріїв небажаних явищ (Соттоп Тептпіпоїоду Стіегпа їог адмегве емепів5 м3.0, СТСАЕ). Лабораторні показники, що перевіряються, включають, наприклад, гематологію, клінічну біохімію, профіль згортання й аналіз сечі та дослідження інших біологічних рідин, наприклад, сироватки, плазми, лімфоїдної або спиномозкової рідини, ліквору та т.п. Таким чином, безпеку можна оцінювати, наприклад, за допомогою фізикального обстеження, методик візуалізації (наприклад, УЗІ, рентгеноскопії, КТ, магнітно-резонансної томографії (МРТ), інших показників, що вимірюються із застосуванням технічних пристроїв (тобто електрокардіограми), життєво важливих показників, вимірювання лабораторних параметрів і реєстрації небажаних явищ. Наприклад, небажані явища у приматів, що не є шимпанзе, при використанні варіантів застосування та способів згідно з даним винаходом можна досліджувати за допомогою гістопатологічних і/або гістохімічних способів.

Вищевказані терміни також згадуються, наприклад, у керівництві РгесіїпісаІ! затегу емаїчайоп ої

БіотесппоЇоду-дегімедй. рпагтасецшіісаі5 56; ІСН Нагтопізей Тгірагйе Спідеїїпе; збори організаційного комітету ІСН 16 липня 1997 р.

В ще одному варіанті реалізації даного винаходу запропонований набір, який містить конструкт антитіла згідно з даним винаходом, конструкт антитіла, отриманий згідно зі способом згідно з даним винаходом, полінуклеотид згідно з даним винаходом, вектор згідно з даним винаходом і/або клітину- хазяїна згідно з даним винаходом.

У контексті даного винаходу термін «набір» означає два або більше з компонентів, один із яких відповідає конструкту антитіла, фармацевтичній композиції, вектору або клітині-хазяїну згідно з даним винаходом, спільно впаковані в контейнері, ємності або іншим способом. Відповідно, набір можна описати як набір продуктів і/або приналежностей, достатній для досягнення певної мети, який можна продавати як єдине ціле.

Набір може містити одну або більше з ємностей (наприклад, флаконів, ампул, контейнерів, шприців, пляшок, пакетів) будь-якої відповідної форми, розміру та з будь-якого матеріалу (переважно водонепроникного, наприклад, пластмаси або скла) що містить конструкт антитіла або фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом у відповідному дозуванні для введення (див. вище). Набір може додатково містити інструкції із застосування (наприклад, у вигляді листівки або інструкції для експлуатації), засіб для введення конструкта антитіла згідно з даним винаходом, наприклад, шприц, насос, інфузійну помпу та т.п., засіб для відновлення конструкта антитіла згідно з даним винаходом і/або засіб для розведення конструкта антитіла згідно з даним винаходом.

У даному винаході також запропонований набір для блоку введення однократної дози. Набір згідно з даним винаходом може також містити першу ємність, що містить висушений/ ліофілізований конструкт антитіла, і другу ємність, що містить водний склад. У певних варіантах реалізації даного винаходу також запропоновані набори, які містять одно- і багатокамерні попередньо заповнені шприци (наприклад, шприци з рідиною та шприци з ліофілізатом).

На фігурах показані:

Фігура 1:

Схематичне зображення ЕСЕКміІІЇ, що являє собою пухлинно-специфічний мутант ЕСЕК з делецією 267 амінокислот на М-кінці, виявлений в гліобластомі.

Фігура 2

Порівняння послідовностей агента ЕміІІ-2, що зв'язує мішень, і його похідної ЕмПІ-1 з ковалентно з'єднаними М-областями

Фігура З

Очищення ЕмППІ-1 ї ЕМПІ-2 після стандартного пілотного виробництва

Фігура 4

Мономер ЕмППІ-1 ї ЕмІІ-2: Електрофорез у відновлюючому ДСН-ПААГ

Фігура 5

Перехресна реакційна здатність біспецифічних конструктів антитіл ЕмІП-1ї ії ЕмПІ-2 відповідно до проточної цитометрії:

Зв'язування з ЕСЕКМІЇЇ людини і макаки, і СОЗ

Фігура 6

Зв'язування біспецифічних конструктів антитіл ЕмІІ-1ї і ЕмІ-2 з клітинами, трансфікованими

ЕСЕРМІЇЇ, а також клітинами лінії гліобластоми людини 87

Фігура 7

Цитотоксична активність стимульованих СО8 Т-клітин людини проти клітин СНО, трансфікованих

ЕСЕРМІШ людини. Аналіз 18-годинного вивільнення "хрому. Ефекторні клітини: стимульовані збагачені СО8 Т-клітини людини. Клітини-мішені: Клітини СНО, трансфіковані ЕСЕЕМІ.

Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т): 10:1

Фігура 8

Цитотоксична активність стимульованих СО8 Т-клітин людини проти клітин лінії гліобластоми людини 87: (а) аналіз 18-годинного вивільнення "хрому. Ефекторні клітини: стимульовані збагачені

СО8 Т-клітини людини. Клітини-мішені: високопозитивні щодо мії клітини 087. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е: Т): 10:1; (Б) 18-часовий аналіз на основі ЕАС5. Ефекторні клітини: стимульовані збагачені СО8 Т-клітини людини. Клітини-мішені: Високопозитивні щодо ЕСЕЕМІЇ людини клітини гліоми 087. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т): 10:1

Фігура 9

Цитотоксична активність стимульованих СО8 Т-клітин людини проти лінії пухлинних клітин людини, експресуючих нативний антиген ЕСЕКМІИ!: лінія клітин гліобластоми ЮОК-МО: Аналіз 18- годинного вивільнення ""хрому. Ефекторні клітини: стимульовані збагачені СО8 Т-клітини людини.

Клітини-мішені: клітини ОК-МО. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т): 10:1

Фігура 10

Цитотоксична активність лінії Т-клітин макаки проти клітин СНО, трансфікованих ЕСЕЕМІЇЇ людини: 48-часовий аналіз цитотоксичності на основі РАС5. Ефекторні клітини: СОЗж- І пРх4119 макаки.

Клітини-мішені: Клітини СНО, трансфіковані ЕСЕКМИ! макаки. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т): 10:1

Фігура 11

Стабільність біспецифічних конструктів антитіл після інкубації у плазмі людини протягом 24 годин:

Аналіз 18-годинного вивільнення "Ст. Ефекторні клітини: стимульовані збагачені СО8 Т-клітини людини. Клітини-мішені: Клітини СНО, трансфіковані ЕСЕЕМІІЇ людини. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (Е:Т): 10:1 конструкти антитіл відповідно до позначень

Фігура 12

Однорідність білка конструктів антитіл ЕСЕЕМІЇ, проаналізована за допомогою катіонообмінної хроматографії з високою роздільною здатністю СІЕХ

Фігура 13

Гідрофобність поверхні біспецифічних конструктів антитіл, перевірена шляхом гідрофобної хроматографії НІС у проточному режимі

Фігура 14

Перетворення мономерів у димери після 7 днів інкубації в концентрації 250 мкг/мл при 37 "с.

Аналіз за допомогою ВЕЕХ.

Фігура 15

Перетворення мономерів у димери після трьох циклів заморожування/розморожування в концентрації 250 мкг/мл при 37 "С. Аналіз за допомогою ВЕЕХ.

Фігура 16:

ЕАС5-аналіз зв'язування конструкта ЕМПІ-1х203-5сЕс з клітинами СНО, трансфікованими ЕСЕК людини, а також лінією СОЗ-- Т-клітин людини НРВАаї її. Червона лінія являє собою клітини, інкубовані з 2 мкг/мл очищеного мономерного білка, які потім інкубували з антитілом миші проти І2С і РЕ-міченим виявлювальним антитілом кози проти ІдС миші. Чорна лінія гістограми відображає негативний контроль: клітини, інкубовані тільки з антитілом проти І2С, а також РЕ-міченим виявлювальним антитілом.

Фігура 17.

Цитотоксична активність, індукована конструктом ЕМПІ-їхХСООЗ-5сЕс і перенаправлена на СО56- збіднені нестимульовані МПК людини в якості ефекторних клітин і клітини СНО, трансфіковані ЕСЕК людини, в якості клітин-мішеней. (Приклад 1.2)

Приклади:

Наступні приклади ілюструють даний винахід. Не слід вважати, що ці приклади обмежують рамки даного винаходу. Даний винахід обмежений тільки формулою винаходу.

Приклад 1

Цитотоксична активність

Ефективність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІПЇХСОЗ згідно з даним винаходом при перенаправленні ефекторних Т-клітин проти ЕСЕКмМІП-експресуючих клітин-мішеней аналізували у п'яти аналізах цитотоксичності іп міго: - Ефективність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІЇХСОЗ при перенаправленні стимульованих СОвя- ефекторних Т-клітин людини проти клітин СНО, трансфікованих ЕСЕЕМІЇЇ людини, вимірювали в аналізі 18-годинного вивільнення 51Стг (співвідношення ефектори:мішені 10:1).

Фігура 7 - Ефективність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІЇХСОЗ при перенаправленні стимульованих СО8ж- ефекторних Т-клітин людини проти ЕСЕКМІІ-позитивних клітин лінії гліобластоми людини 087 вимірювали в аналізі 18-годинного вивільнення 51Сг (співвідношення ефектори:мішені 10:1). Фігура 8 - Ефективність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІИЇХхСОЗ при перенаправленні Т-клітин у нестимульованих МПК людини (СО14-/2056-) проти клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІЇ людини, вимірювали під час відсутності й у присутності розчинного ЕСЕКМІИ в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАСЗ (співвідношення ефектори:мішені 10:1). Фігура 6 і таблиця 6 - Ефективність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІИЇХхСОЗ при перенаправленні Т-клітин у нестимульованих МПК людини (СО14-/2056-) проти ЕСЕКМПІ-позитивних клітин лінії гліобластоми людини Ш87 вимірювали в 48-годинному аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5. Фігура 8 - Для підтвердження здатності біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕЕМИХхСОЗ з перехресною реакційною здатністю перенаправляти Т-клітини макаки проти клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКмМІ! макаки, виконали 48-годинний аналіз цитотоксичності на основі ЕАСЗ із застосуванням лінії Т-клітин макаки І пРХ4119 в якості ефекторних Т-клітин (співвідношення ефектори:мішені 10:1). Фігура 10

Приклад 1.1

Аналіз вивільнення хрому з використанням стимульованих Т-клітин людини

Стимульовані Т-клітини, збагачені СО8 Т-клітинами, одержали у такий спосіб. Чашку Петрі (діаметр 145 мм, Огеїпег Біо-опе СтЬН, Кгете5тйп5їег) покривали комерційно доступним специфічним антитілом проти СОЗ (ОКТЗ, Огіпосіопе) у кінцевій концентрації 1 мкг/мл протягом 1 години при 37 "С.

Незв'язаний білок видаляли одноетапним промиванням РВ5. 3-5 х 107 МПК людини додавали у заздалегідь покриту чашку Петрі в 120 мл середовища ЕРМІ 1640 зі стабілізованим глутаміном / 1090

ЕС5 / ІЛ-2, 20 од/мл (РгоЇеиКіпФ, СВПігоп) і стимулювали протягом 2 днів. На третій день клітини збирали й однократно промивали КРМІ 1640. ІЛ-2 додавали до кінцевої концентрації 20 од/мл, і клітини повторно культивували протягом одного дня у тому самому культуральному середовищі, як описано вище. Цитотоксичні СО8- Т-лімфоцити (ЦТЛ) збагачували шляхом знищення СО4- Т-клітин і

СО56- МК-клітин з використанням гранул Бупа!-Веадз» відповідно до протоколу виробника.

Клітини-мішені СНО, трансфіковані ЕСЕКМІІ яванської макаки або ЕСЕКМІ людини, двічі промивали РВ5 і мітили 11,1 МБк "Сг у кінцевому об'ємі 100 мкл середовища ЕРМІ з 5095 ЕС5 протягом 60 хвилин при 37 "С. Згодом мічені клітини-мішені З рази промивали 5 мл КРМІ, а потім використовували в аналізі цитотоксичності. Аналіз виконували в 96-ямковому планшеті в загальному об'ємі 200 мкл середовища КРМІ з добавками при співвідношенні ЕТ 10:1. Використовували вихідну концентрацію 0,01-1 мкг/мл очищеного біспецифічного конструкта антитіла та її трикратні розведення.

Час інкубації для аналізу складав 18 годин. Цитотоксичність визначали як відносні значення вивільненого хрому в супернатанті у порівнянні з максимальним лізисом (додавання тритон-хХ) і спонтанним лізисом (без клітин-ефекторів). Всі вимірювання виконували у чотирьох повторах.

Вимірювання активності хрому в супернатанті виконували в гамма-лічильнику Умігага 3" (РегКкіп ЕІтег бе Зсіепсе5 ОтТрЬН, Кельн, Німеччина). Аналіз результатів виконували у Ргізт 5 ог У/іпдом/5 (версії 5.0, сСгарпРадй Зоймаге Іпс., Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Значення ЕС50О, розраховані за допомогою програми аналізу на підставі сигмоїдних кривих «доза-відповідь», використовували для порівняння цитотоксичної активності.

Приклад 1.2

Ефективність перенаправлення стимульованих ефекторних Т-клітин людини проти клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІ! людини

Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕЕМИПХСОЗ згідно з даним винаходом аналізували в аналізі цитотоксичності на основі вивільнення 51-хрому (Сг) з використанням клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІИ! людини, в якості клітин-мішеней, (|і стимульованих СО8-- Т-клітин людини в якості ефекторних клітин. Експеримент виконали згідно з описом у Прикладі 1.1.

Біспецифічні конструкти антитіл ЕСЕКМПІХСОЗ продемонстрували дуже високу цитотоксичну активність щодо клітин СНО, трансфікованих ЕСЕРЕМІЇ! людини, в діапазоні одиниць пікомоль.

Приклад 1.3

Ефективність перенаправлення стимульованих ефекторних Т-клітин людини проти ЕСЕКмМПІ- позитивних клітин лінії гліюобластоми людини ОК-МС

Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл ЕСБЕЕМПІХСОЗ аналізували в аналізі цитотоксичності на основі вивільнення 7"-хрому (Сг) з використанням ЕСЕЕМІПІ-позитивних клітин лінії гліобластоми людини ОК-МО в якості джерела клітин-мішеней, і стимульованих СО8-- Т-клітин людини в якості ефекторних клітин. Аналіз виконали згідно з описом у Прикладі 1.1.

Відповідно до результатів аналізу вивільнення 51-хрому при використанні стимульованих збагачених СОвя- Т-Лімфоцитів людини в якості ефекторних клітин і клітин СНО, трансфікованих

ЕСЕРМІЇЇ людини, в якості клітин-мішеней, біспецифічні конструкти антитіл ЕСЕЕМИХСОЗ згідно з даним винаходом також демонстрували потужну цитотоксичну активність щодо клітин-мішеней, природно експресуючих антиген; див. фігуру 9.

Приклад 1.4

Аналіз цитотоксичності на основі ЕАСЗ з використанням нестимульованих МПК людини

Виділення ефекторних клітин

Мононуклеари периферичної крові (МПК) людини одержали центрифугуванням у градієнті щільності РісоїЇ з фракції збагачених лімфоцитів (лейкотромбоцитарного шару) - побічного продукту при зборі крові для переливань на донорних пунктах. Лейкотромбоцитарну фракцію надав місцевий донорний пункт, МПК одержали в день збору крові. Після центрифугування в градієнті щільності РісоїЇ й інтенсивного промивання РВ5 за Дульбекко (сСібсо) залишкові еритроцити вилучили з МПК інкубуванням у буфері для лізису еритроцитів (155 мМ МНаАСІ, 10 мМ КНСО»з, 100 мкм ЕДТА).

Тромбоцити вилучили з супернатантом шляхом центрифугування МПК при 100 х д. Лімфоцити, що залишилися, в основному включали В- і Т-лімфоцити, МК-клітини та моноцити. МПК зберігали в культурі при 37 "С/5956 СО» у середовищі КРМІ (бібсо) з 10950 ЕС5 (0ірсо).

Знищення СО14: і СО56- клітин

Для знищення СО14- клітин використовували мікрогранули СО14 людини (Мійепу Віоїтес, МАС5, я130-050-201), для знищення МК-клітин - мікрогранули СО56 (МАС5, й130-050-401). МПК підраховували і центрифугували протягом 10 хв при кімнатній температурі та 300 х 9. Супернатант викидали, клітинний осад ресуспендували у МАС5З-буфері для виділення (ВО мкл / 107 клітин; РВ5 (Іпийгодеп, 520012-043), 0,595 (06/06) ЕВ5 (Сібсо, 210270-106), 2 мМ ЕДТА (5ідта-Аїагісн, ЖЕ-6511)).

Додавали мікрогранули СО14 і мікрогранули СО56 (20 мкл/107 клітин) й інкубували протягом 15 хв при 4 - 8"С. Клітини промивали МАС5-буфером для виділення (1 - 2 мл/107 клітин). Після центрифугування (див. вище) супернатант викидали, а клітини ресуспендували у МАС5-буфері для виділення (500 мкл/108 клітин). Потім виділяли СО14/СО 56-негативні клітини з використанням колонки

І 5 (Мінепуї Віоїес, 4130-042-401). МПК без СО14-4/С056- клітин культивували у повному середовищі

ЕРМІ, тобто КРМІ1640 (Віоспгот АС, ЖЕС1215) з додаванням 1095 ЕВ5 (Віоспгот АС, 50115), їх розчину неосновних амінокислот (Віоспгот Ас, 2ЖКО293), 10 мМ Нерез-буфера (Віоспгот Ас, Я 1613), 1 мМ пірувату натрію (Віоспгот АС, Я 0473) і 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину (Віоспйгот Ас,

ЖА2213) при 37 "С в інкубаторі до використання.

Мічення клітин-мішеней

Для аналізу лізису клітин у проточно-цитометричному аналізі використовували флуоресцентний мембранний барвник ОіОСів (БіО) (МоїІесшаг Ргобе5, ЖМ22886) для мічення клітин СНО, трансфікованих ЕСЕЕМІІ людини або ЕСЕРЕМІЇ макаки і використовуваних в якості клітин-мішеней та для розрізнення їх й ефекторних клітин. Стисло, клітини збирали, однократно промивали РВ5 і доводили до концентрації 105 клітин/мл у РВ5, що містить 295 (06/06) ЕВ5 і мембранний барвник Біо (5 мкл/105 клітин). Після інкубації протягом З хвилин при 37 "С клітини двічі промивали повним середовищем ЕРМІ і доводили кількість клітин до 1,25х10» клітин/мл. Життєздатність клітин визначали за допомогою 0,595 (06/06) ізотонічного розчину Еозіпо (Коїй, 245380).

Аналіз на основі проточної цитометрії

Цей аналіз був розроблений для кількісного визначення лізису клітин СНО, трансфікованих

ЕСЕРМІЇЇ яванської макаки або людини у присутності серійних розведень біспецифічних конструктів антитіл проти ЕСЕКМІ. Рівні об'єми клітин-мішеней, мічених БІО, і клітин-ефекторів (тобто МПК без

СО14з клітин) перемішували, одержуючи співвідношення Е:Т клітин 10:1. 160 мкл цієї суспензії переносили в кожну ямку 96-ямкового планшета. Додавали 40 мкл серійних розведень біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІЇХхСОЗ і негативних контрольних біспецифічних антитіл (біспецифічних конструктів антитіл на основі СОЗ, що розпізнають неспоріднену антиген-мішень) або повного середовища КРМІ в якості додаткового негативного контролю. Цитотоксична реакція, опосередкована біспецифічним антитілом, йшла протягом 48 годин в зволожуючому інкубаторі з 7956 СО». Потім клітини переносили в новий 96-ямковий планшет і відслідковували втрату цілісності мембран клітин-мішеней шляхом додавання йодиду пропідію (РІ) у кінцевій концентрації 1 мкг/мл. РІ є барвником, що не проходить через мембрану, яка зазвичай відсутня у життєздатних клітинах, у той час як мертві клітини захоплюють його, що дозволяє виявляти їх за рахунок випромінювання флуоресценції.

Зразки вимірювали проточною цитометрією на приладі ЕАСзСапіо ІІ й аналізували за допомогою програмного забезпечення ГАСЗОЇма (Весіоп бісКіпзоп). Клітини-мішені визначали як ріО-позитивні клітини. РіІ-негативні клітини-мішені класифікували як живі клітини-мішені. Відсоткову цитотоксичність розраховували за наступною формулою: , пмертвих клітин - мішеней

Цитотоксичністьідві СЗЗ Ж 6(-665- - хх й коклітин - мішенай п : кількість подій

За допомогою програмного забезпечення СгарпРай Ргізт 5 (Схтгарпй Рай Зоймаге, Сан-Дієго) будували графік залежності відсоткової цитотоксичності від концентрації біспецифічного конструкта антитіла. Криві «доза-відповідь» досліджували з використанням моделі чотирьохпараметричної логістичної регресії для оцінки сигмоподібних кривих «доза-відповідь» з фіксованим коефіцієнтом кута нахилу Хіла та розрахували значення ЕС50.

Приклад 1.5

Ефективність перенаправлення нестимульованих МПК людини проти клітин СНО, трансфікованих

ЕСЕРМІЇ людини, у присутності та при відсутності розчинного ЕСЕВМЇ

Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКЕМИПХхСОЗ аналізували в аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 з використанням клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІІЇ людини, в якості клітин-мішеней, і нестимульованих МПК людини в якості ефекторних клітин. Аналіз виконали згідно з описом у Прикладі 1.4 вище.

Відповідно до очікувань, значення ЕС5О було, як правило, вище при аналізах цитотоксичності з використанням нестимульованих МІК в якості ефекторних клітин у порівнянні з аналізом цитотоксичності з використанням стимульованих СО8 Т-клітин людини (див. приклад 1.2).

Приклад 1.6

Ефективність перенаправлення нестимульованих МПК людини проти ЕСЕКМмІП-позитивних клітин лінії глобластоми людини Ш87 або ОК-МО

Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл ЕБЕЕМПХСОЗ додатково аналізували в аналізі цитотоксичності на основі БАС5 з використанням ЕСЕКМІІ-позитивних клітин лінії гліобластоми людини 087 або ЮК-МоО в якості джерела клітин-мішеней та нестимульованих МПК людини в якості ефекторних клітин. Аналіз виконали згідно з описом у Прикладі 1.4 вище. Результати показані на фігурах 8 і 9.

Приклад 1.7

Ефективність перенаправлення Т-клітин макаки проти клітин СНО, експресуючих ЕСЕКМІЇ макаки

Цитотоксичну активність біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕКМІЇХхСОЗ аналізували в аналізі цитотоксичності на основі ЕАС5 з використанням клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІЇЇ макаки (яванської макаки), в якості клітин-мішеней, і лінії Т-клітин макаки 4119І пРХ (Кпарре еї аї. Віоса 95: 3256-61 (2000)) в якості джерела ефекторних клітин. Мічення клітин-мішеней (клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІПІ макаки) й аналіз цитотоксичної активності на основі вивільнення 9'Сг виконували, як описано вище.

Результати показані на Фігурі 10. Індуковані Т-клітини макаки з лінії 4119 пРх ефективно знищували клітини СНО, трансфіковані ЕСЕКМІІЇ макаки, за рахунок біспецифічних конструктів антитіла ЕСЕКМПХхХСОЗ згідно з даним винаходом.

Приклад 1.8

Розрив ефективності між мономерною та димерною ізоформами біспецифічних конструктів антитіла

З метою визначення відмінностей у цитотоксичній активності між мономерною та димерною ізоформами окремих біспецифічних конструктів антитіл ЕСЕРЕМПХСОЗ |(називаних розривом ефективності) виконали 18-годинний аналіз цитотоксичної активності на основі вивільнення 51-хрому, як описано вище (приклад 1.1), з використанням очищених мономерного та димерного біспецифічного конструкта антитіла. Ефекторні клітини являли собою стимульовані збагачені СО8-- Т-клітини людини.

Клітини-мішені являли собою клітини СНО, трансфіковані ЕСЕРЕМІИ людини. Співвідношення ефекторних клітин і мішеней (ЕТ) становило 10:1. Розрив ефективності розраховували як співвідношення між значеннями ЕС5О.

Приклад 2

Стабільність після інкубації у плазмі людини протягом 24 годин

Очищені біспецифічні конструкти антитіл інкубували при співвідношенні 1:5 в об'єднаній плазмі людини при 37 "С протягом 96 годин при кінцевій концентрації 2-20 мкг/мл. Після інкубації у плазмі конструкти антитіл порівнювали в аналізі на основі вивільнення 51-хрому з використанням стимульованих збагачених СО8-- Т-клітин людини і клітин СНО, трансфікованих ЕСЕКМІЇЇ людини, у вихідній концентрації 0,01-0,1 мкг/мл і при співвідношенні ефекторних клітин і мішеней (Е:Т) 10:1 (аналіз, описаний у прикладі 1.1). Неінкубовані свіжорозморожені біспецифічні конструкти антитіл використовували в якості контролів.

Результати показані на фігурі 11; конструкт антитіла ЕмІ-2 характеризувався стабільністю у плазмі (ЕСво у плазмі/ ЕСво контрольна), що приблизно дорівнює 2. Як не дивно, біспецифічний конструкт антитіла згідно з даним винаходом по суті не демонстрував конверсії.

Приклад З

Однорідність білка згідно з катіонообмінною хроматографією з високою роздільною здатністю

Однорідність білка конструктів антитіл згідно з даним винаходом аналізували за допомогою катіонообмінної хроматографії з високою роздільною здатністю СІЕХ. мкг мономерного конструкта антитіла розбавляли 50 мл зв'язувального буфера А (20 мМ дигідрофосфату натрію, 30 мМ масі, 0,0195 октаноату натрію, рН 5,5), і 40 мл цього розчину наносили на 1-мл колонку ВіоРго 5Р-Е (УМС, Німеччина), приєднану до пристрою АКіа Місго ЕРІС (СЕ

Неайрсаге, Німеччина). Після зв'язування зразка виконували етап промивання додатковим зв'язувальним буфером. Для елюювання білка використовували лінійно зростаючий градієнт солі з використанням буфера В (20 мМ дигідрофосфату натрію, 1000 мм масі, 0,0195 октаноату натрію, рн 5,5) до 5095 буфера В у кількості 10 об'ємів колонки. Повний цикл аналізу відслідковували за оптичною щільністю при довжині хвилі 280, 254 і 210 нМ. Аналіз виконували шляхом інтегрування піку сигналу при 280 нМ, зареєстрованого в аркуші оцінки програмного забезпечення АкКіа Опісот.

Результати показані на фігурі 12. Майже всі протестовані конструкти антитіл мали дуже сприятливу гомогенність, що становила 2 9595 (площа під кривою (- ППК) основного піка).

Приклад 4

Гідрофобність поверхні згідно з вимірюваннями НІС-бутил

Гідрофобність поверхні біспецифічних конструктів антитіл згідно з даним винаходом перевіряли за допомогою гідрофобної хроматографії НІС у проточному режимі. 50 мкг мономерного конструкта антитіла розбавляли звичайним буфером для складу до кінцевого об'єму 500 мкл (10 мМ лимонної кислоти, 75 мМ лізину-НСЇІ, 490 трегалози, рН 7,0) і наносили на 1-мл колонку ЕЕ з бутилсефарозою (СЕ Неаййсаге, Німеччина), приєднану до системи АКіа Ригійег ЕРІ С (СЕ Неайсаге, Німеччина). Повний цикл аналізу відслідковували за оптичною щільністю при довжині хвилі 280, 254 і 210 нМ. Аналіз виконували шляхом інтегрування піку сигналу при 280 нМ, зареєстрованого в аркуші оцінки програмного забезпечення Акіа Опісогп. Поведінку при елююванні оцінювали шляхом порівняння площі та швидкості наростання та спаду сигналу білка, що вказує на силу взаємодії гібрида ВіТтЕ-альбумін з матрицею.

Конструкти антитіл характеризувалися гарною поведінкою при елююванні, яка у більшості випадків була швидкою та повною; див. фігуру 13.

Приклад 5

Перетворення мономерів у димери після (ї) трьох циклів заморожування/розморожування та (ії) 7 днів у концентрації 250 мкг/мл.

Біспецифічні мономерні конструкти антитіл ЕСЕКМПІХСОЗ піддавали різним стресовим умовам з наступною високоефективною ЕХ з метою визначення відсоткової частки вихідного мономерного конструкта антитіла, перетвореного у димерний конструкт антитіла. () 25 мкг мономерного конструкта антитіла доводили до концентрації 250 мкг/мл звичайним буфером для складу та потім заморожували при -80 "С протягом 30 хв із наступним розморожуванням протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після трьох циклів заморожування/розморожування визначали вміст димера за допомогою ВЕЕХ. (її) 25 мкг мономерного конструкта антитіла доводили до концентрації 250 мкг/мл звичайним буфером для складу з наступною інкубацією при 37 "С протягом 7 днів. Вміст димера визначали за допомогою ВЕЕХ.

Колонку Т5К Се! 53000 5МУХІ для ЕХ з високою роздільною здатністю (То5ой, Токіо, Японія) приєднували до АКіа Ригійег 10 ЕРІ С (СЕ І езсіепсе5), обладнану автоматичним пробовідбірником

А9О5. Буфер для врівноважування колонки й аналізу складався з 100 мМ КН2РОЯ4 - 200 мМ Ма25904, доведеного до рн 6,6. Розчин антитіла (25 мкг білка) наносили на врівноважену колонку та виконували елюювання при швидкості потоку 0,75 мл/хв і максимальному тиску 7 МПа. Повний цикл аналізу відслідковували за оптичною щільністю при довжині хвилі 280, 254 і 210 нМ. Аналіз виконували шляхом інтегрування піку сигналу при 210 нМ, зареєстрованого в аркуші оцінки програмного забезпечення АКіа Опісогп. Вміст димера розраховували шляхом розподілу площі піку димера на загальну площу піків мономера та димера.

Результати показані на фігурах 14 їі 15 нижче. Біспецифічні конструкти антитіл ЕМПІ-1ХСОЗ згідно з даним винаходом демонстрували відсотковий вміст димера 0,5995 після трьох циклів заморожування/розморожування (фігура 15) та відсотковий вміст димера 0,2695 після 7 днів інкубації при 37 "С, у той час як біспецифічний конструкт антитіла ЕМІІ-їхСОЗ демонстрував більше високі значення - 1,5695 через 7 днів і 2,5395 після трьох циклів заморожування/розморожування.

Приклад 6

Термостабільність

Температуру агрегації антитіла визначали у такий спосіб: 40 мкл розчину конструкта антитіла в концентрації 250 мкг/мл переносили в одноразову кювету та поміщали у пристрій динамічного світлорозсіювання ЮОупаРго Мапозіаг (Уууа(й. Зразок нагрівали від 40 "С до 70"С зі швидкістю нагрівання 0,5 "С/хв при постійному вимірюванні радіуса. Збільшення радіуса вказувало на плавлення білках; програмне забезпечення, поставлене з пристроєм 05, використовувало агрегацію для розрахунків температури агрегації конструкта антитіла.

Таблиця 2

Термостабільність біспецифічних конструктів антитіл згідно з І 5 (динамічним світлорозсіюванням)

ЕСЕВМІЇІ НАІГВ |Термостабільність ОРІ 5 ТА

ВітТЕ ГСІЇ

Приклад 7

Мутність при концентрації антитіла 2500 мкг/мл 1 мл розчину очищеного конструкта антитіла в концентрації 250 мкг/мл концентрували шляхом центрифугування до 2500 мкг/мл. Через 16 год зберігання при 5 С визначали мутність розчину антитіл шляхом вимірювання оптичної щільності 00340 нм проти звичайного буфера складу.

Результати представлені нижче у таблиці 3. У той час як конструкт антитіла ЕмПІ-1 згідно з даним винаходом мав надзвичайно сприятливу мутність, що дорівнює х 0,03, конструкт антитіла ЕмПІ-2 демонстрував значну мутність, що вказувало на менше сприятливі характеристики складу цієї молекули у фармацевтичній композиції.

Таблиця З

Мутність конструктів антитіл після концентрування до 2,5 мг/мл протягом ночі.

Мутність через 16 год

ЕСЕВМІЇ НАГ В ВІіТЕ при 2500 мкг/мл 00340

ЕмПІ-1 0,029 о

Опи дж . . сере Послідовність ло

В о

НИМИ НО ПО шт

Пе | уч пти! на 1 дн |по Їссосд

Чий | слі ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на 2 дн |по | з3ссс5

Чий | слі ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на

З дн |по гий слі 360560 ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на 4 дн |по | Росос5

Чий | слі ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на

З дн по РОСОСВ

Чий | слі ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на дн | по ий слі зоба ліні до кері вні сть шт

Пе | уч пти! на 7 дн |по | зосо5осо5

Чий | слі ліні до кері вні сть

Пе | шт пти уч |ссосо5сосс5 дн |на ий | по лін | слі кері до вні сь шт

Пе | уч птиї на дн упо |з3дадозавсасзасса5

ИЙ | СЛІ ліні до кері вні сь шт

Гек| У на 1 саг 0 іст | 79 у нНнНнННН

Лид СЛІ ин | 49.

ВНІ сь шт уч

ІВ. на 11/70. 3557 ОАМТОУУРМ

Лев | ел до|до

ВНІ сь шт уч (в на 212 |ПО |ЗТКЕГ АР

Лев | ел до|до

ВНІ сь шт уч (в на 313 79 Ї дІДууУЗМВМУ

ДЛ еб | ел до|до

ВНІ сь шт уч (в на 4 НІ ще ІМАММ

ЛЕ6 до|до

ВНІ сь шт уч (в на в Но ще ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКО ге до

ВНІ сь

В- Гїуч

НЗ на

ЕЄ6 | по

А |слі до вні сть шт уч і мні . 7 вв ло ЕМОЇ МЕЗОдамМарооЗіКІзсааздаНпіуатпмугтдароКаемматтвКуппуаїууадзукзпівгаазКпіау!дтппі до | слі Кіеадтахуусу пдпідпзуухзПаумдадіїмім55 до вні сть шт уч умі ра 8 ЕбОло ОТумідерзПузрддімсоззідамізауурпуудаКродарга дсЯкПараїранзозіїдакаанізахдредеаєууса до |слі Імузпглам дак! . до вні сть шт уч 1 М по ЕМОЇ МЕЗОЯамМарооЗіКІзсаазда НпіуатпмутдароКаіемматвКуппуаїууадзуквзпівгаазКпіауІдтппі

З Ев | слі КіедіахуусупдпідпзуузПаумдааіміхзздадазавдозадаазо ГумідерзПизрдаїмпсдззідамізауурпм

ЧА |до хаакродарга дсикПарограгздзідоКааніздудредеаєуусамузппум дак! вні сть шт уч явна 011 79 | З56ТАМУТ5ОУУРМ ро слі

Со/во. вні сть шт уч явна 112 |7О |СТКЕАР ро слі

Со/во. вні сть шт уч явна 213 | ПО. | дІДуУЗМАММ ро слі

Со/во. вні сть

Со шт 2 В- У

З ні | 19 |КУАММ она |. слі (9; до

Е-- 2 2З2 :Л4 2 2 2 2 З - сть шт уч явна 4 нг | ТО | ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКО слі

Янг

Со/во. вні сть шт уч 2 В на в НЗ ТО | НОМЕОМеМІ5УМАУ слі

Янг

Со/во. вні сть шт уч 2 мні в но | по ЕМОЇ МЕЗОдамМаро9оЗіКкІзсаазуапкуатпуугдарокКаіеммагігКуппуаїууаадзукатізгаазКкпіауїдтпп с слі | ІхедіахуусиПпдпідпзуізулаумдддіїмімв5 до вні сть шт уч 2 міра 7 но по ОТумідерзПузрддімсоззідамізауурпуудаКродарга дсЯкПараїранзозіїдакаанізахдредеаєууса с слі | музппим дак! до вні сть шт уч 2 М по ЕМОЇ МЕЗОдамМаро9оЗіКкІзсаазуапкуатпуугдарокКаіеммагігКуппуаїууаадзукатізгаазКкпіауїдтпп 8 Но слі Істедіахуусутпопідпзуізулаумдадіїмізздаддздадозадаазо ГумідерзПизрдаіміпсоззідамізауурп

Ус Їдо мжмудакроадаргаідсикПарадіїранзовзідаКааніздухдредеаеуусамузпг и адаїкімі вні сть шт уч явна 911 70 | З55ТОАМУТ5ОУУРМ слі «НІ

Е |до. вні сть шт ч сох

З В- 012 |. ОТКЕГАР слі «НІ

Е |до. вні сть

З СО| шт 1 В- уч | АГМУ/У5МАММ «З |на

НІ | по

Е |слі до вні сть шт ч со у

З В- 2 НІ | спі) ЗУАММ «НІ

Е |до. вні сть шт уч вна

З Но | 79 | ВІВОКУММУАТУУАОВУКО одні | селі

Е |до. вні сть шт уч

З В на 4 НЗ | ПО.) НаМЕоМУІ ЗЕМАУ слі «НІ

Е |до. вні сть шт уч з мні ма

Б ні ло ЕМОЇ МЕЗДаЧІедроозіКІзсаазуапзуатпммугдарокадієммагіг5КуппуаїууадзукатівгаазКпіауїдтпп

Е | слі Істедіамууси пдупідпзуізгилаумдадімімв5 до вні сть шт уч зм а в ні | по ОТумідерзіїмзрддімнсоззідаміздуурпиудакрддарга дсікПараїранзовіїдоКааніздудредеаеууса

Е слі | Імузприм дак до вні сть шт уч

З М по ЕМОЇ МЕЗДаЯЧІедрооЗзіКІзсаазуапзуатпммугдарокаієммагіг5КуппуаїууадзукатівгаазКпіауїдтпп 7 НІ слі Іседіахуусутпопідпзуізиаумдадіміхзздадаздадозадаазо ГумідерзПизрдаїмпсоззідамізауурп «Е |до мжмудакроадаргаідсикПарадїранзовзідаКааніздухдредеаєуусаїмувзппргум дак! вні сть шт уч

З В на 811 79 | З55ТОАМУТ5ОУУРМ о ва | ол ноу вні сть шт ч со у

З В- 912 |. ОТКЕГАР слі с4 но вні сть шт уч 4 В на 03 | ПО АІуУЗМАММ о ва | ол ноу вні сть шт уч 4 с на 1 НІ слі ВУАММ с4 ноу вні сть шт уч 4 В на 2 нг ще ВІВ5ЕКУМММАТУМАОУКИ . ни до вні сть шт уч 4 В на

З НЗ | "9. | НОМЕОМ5УІ ЗУБАХ о ва | ол ноу вні сть шт уч 4 мні д са | по ЕМОЇ МЕЗДДДЯмМарооЗіКІзсаазда НпгуатпммгдарокадіеммагігзКуппуаїууаадзукатівгаазКкпіауІдтппі

Н слі| КІедіахууси папідпзуізугаумадцдіїміме5 до вні сть шт уч 4 міра в са | по ОТумідерзіїмзрддімнсоззідаміздуурпиудакрддарга дсікПараїранзовіїдоКааніздудредеаеууса

Н слі | музпгум дадЧіКімі до вні сть мнішт 4 м Уч ЕМОЇ МЕЗОЯамМарооЗіКІзсаазд НпгуатптммгдарокадіеммагігзКуппуаїууаадзукатпівгаазКпіауІдтппі! б са ма КіедіахуусупдпідпзуізугауудадіїміизздаддзаадозаЧа950ГУмідерзпизрддімнсоззідамізауурпми

Нн опо хуаакродарга дсикПарограгздзіддакаанздмхдредеаеуусамузпгим дак! слі до вні сть шт уч 4 В на 711.79 | В557САУТ5ОУУРМ слі

Аг о

У | о. вні сть шт со| у 4 В- |на 812 спі АТОМАРБ5

Аг о

У | о. вні сть шт со| у 4 В- |на 91 з ДАМ УЗМАММ слі

Аг о

У | о. вні сть шт уч (Ф/В); на

В- по 0 НІ спі МУАММ

Аг о

У | о. вні сть шт уч вна 1 На ЛО | ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКК слі

Аг о

У | о. вні сть шт уч вна 2 НЗ | ПО.) НаМЕсМУІ ЗМ/МАХ слі

Аг о

У | о. вні сть шт уч в мніма

З до | ПО ЕМОЇ МЕЗОдамМаро9оЗБіКІзсаазуапмуатпуугдарокКаіеммагігзКуппуаїууаадзуУкКиївгаазКпіауїдтпп у слі | Інедіахуусипопідпзуівуумаумчдадіїмімв . до вні сть 5 МІ | шт | ОТумідерзПузрддімнств5ідамізауурпуудаКродаргоіїдаїдтгрзоїрагзазіддаКааніздухдредеаєууса 4 Аг | уч. | музплрамі дамі

У на по слі до вні сть шт уч

М по ЕМОІЇ МЕЗадамароозіКкізсаазапууатпуутдаракдієммагігзКуппуаїууайдзуУкКкивгаазКпіаудтпп 5 до | слі Істедіахуусутпопідпзуізммаумчдадіїмізздаддзададозадоазо ГумідерзПизрддімісгззідамізауурп

Чу до мжмудакроадаргаїїдаїдтгрзаранзавзідаКаанізахдредеаєуусамузппгим дадікІмі! вні сть шт соУ! во в- | Ма 611 79. 4557бАМУТЗОУУРМ

Дт релі родо. вні сть шт соУ!

Б в- на 71270 |СТКЕ АР слі о Е родо. вні сть шт уч вна 81370 | ді МуУЗМВММ слі о Е родо. вні сть шт соУ!

Б в- на 9 ні | 79 | КуУАММ слі о Е родо. вні сть шт уч

СО а нг по. ВІВЗЕКУММУАТУМАОБУКО

Е слі родо. вні сть шт

СО | уч б В- | на 1, НЗ | по | НАМЕСМЗУТЗУМАУ

ЛЕ | слі

Ї їдо вні

Іс шт уч в мні а о гз | ПО ЕМОЇ МЕЗОдамМароозЗіКкІзсааздаикуатпуутдароКаіеммагігзКуппуаїууайдзуквпйівгаазКпіауїдтпп

Й слі | Інедіахуусипдпідпзуїзууаумддцдіїмім55 . до вні сть шт уч вм |ма

З рії | по ОТумідерзПузрддімсоззідамізауурпуудаКродарга дсЯкПараїранзозіїдакаанізахдредеаєууса

Й слі | музппумідадДІіКІм і до вні сть шт уч (в М по ЕМОІЇ МЕЗадамароозіКкізсаазуаНиКуатпуутдаракдієммагігзКуппуаїууайдзукзпівзгаазКпіауЇдтпп 4 Е1 спі Іседіахуусутпопідпзуїзууаумодайміуззаддадзаддазадаазо ГумідерзіїмзрадіуШсаззідаміздуурп

Чо Їдо мудакрадарпі 4есикЛПароранзозіддКааніздухдредеаєууса муз пгуимада кім! вні сть шт уч 6 В на 511 ЛО | В855ТОАУТ5СУУРМ слі .Е2

М/о. вні сть шт уч

СО а

І? ще АТОМАР5

Е2

М/о. вні сть шт уч вв на 713 119 ді уууУЗМВМуМ слі .Е2

М/о. вні сть шт уч

СО а ні ще СУАММ

Е2

М/о. вні сть м

В- Гїуч

ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБМКЕ

Нг на

Е2 | по

М | слі до вні сть шт уч 7 в на 0 НЗ | 19. НАВМЕСМ5МІ ЗУБАХ

ЕР | Сл

МоО/що вні сть шт уч 7мніма 14 го | по ЕМОЇ МЕЗОЯДдамМарооЗіКІзсаазуаНпдуатпммугдарокаієммагігзКуппуагууаазукетптівгаазКпіауЇдтпп

М слі Істедіамуусм п/підпзуізмтаучдадімім55 . до вні сть шт уч мо ума . о го | ПО ОТумідерзПузрддімнст55ідамізауурпуудаКродаргаіїдаїдтгрзоїрагзазіддКааніздухдредеаєууса

М слі | музппумідодДІКІм і . до вні сть шт уч 7 М по ЕМОЇ МЕЗОЯДдамМарооЗіКІзсаазуаНпдуатпммугдарокаієммагігзКуппуагууаазукетптівгаазКпіауЇдтпп

З Е? спі ІседтахуусуттпідпзуізулаумдааіміизздадазададзадаазО Гумідерзїмзрдаїмістввідаміздуурпму «УМ до хадкроадартаїїдагдтгрзаїранзодвіїдаКааніздхдредеаеуусамузпгуим дак! вні сть шт уч вна 411 | 9 | 0557 САУТ5СУУРМ

ЗЕ, слі о |до вні сть шт уч вна 512 | спі ЗТКААР

ЛЕ7 о |до вні сть шт уч вна 613 | 79 АлуУУЗМАММ

ЧЕу слі о |до вні сть

МУУАММ

7 В- | уч «НІ на

Е7 | по

О |слі до вні сть шт уч 7 но на 8 Н2 ГО | ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКК

ЛЕ? | СЛ

О що. вні сть шт уч 7 В на 9 НЗ | ТО.) НаМЕОМ5УІ5ММАУ

ЛЕ? | СЛ

О що. вні сть шт уч мніма ву | по ЕМОЇ МЕЗОдамМароозЗіКкіІзсаазайнпумуатпуутдароКаемматтвКуппуаїууадзуккизгаазКпіауїдтпп о слі | Інедіахуусипдпідпзуі зу маумчдадіїмімв до вні сть шт уч вміла 147 по ОТумідерзПузрддімсоззідамізауурпуудаКродарга дсЯкПараїранзозіїдакаанізахдредеаєууса о | слі Імузпглам дак! до вні сть шт уч 8 М по ЕМОЇ МЕЗОдамМаро9оЗБіКІзсаазуапмуатпуугдарокКаіеммагігзКуппуаїууаадзуУкКиївгаазКпіауїдтпп 2 Е7 слі Іседіахуусутпопідпзуізмлмаумчдадіїмізздаддздадозадоазо ГумідерзПизрддімсоззідамізауурп чо до мжмудакроадаргаідсикПарадїранзовзідаКааніздухдредеаеуусамузплгамддакімі! вні сть шт уч вена

З ву ще о55ідамізапурп до 2а вні сть

Со шт в в- |У 412 по дікнар

І Бо слі до вні сть шт уч вена

ІЗ спі міжувпмм ни рІої й вні сть шт со| у на

Ні по зуатп слі

І-й рІої й вні сть шт уч 8 В на 7 нг ще пг5КуппуагууадзуУка ни до 2а вні сть шт уч 8 В на 8 нЗ о. пупідпзумзумлмау в релі до 2а вні сть шт уч мн/ма ві | по ЕМОЇ МЕЗОЯдамМаро9оЗіКІзсаазуапзуатпуугдарокаіеммагігКуппуаїууадзукатівгаазкпіаудтпп го слі | Інедіахуусипуапідпзуузммаумчдадіїмімв5 до вні сть шт уч мітна ві | по ОТумідерзПузрддімсоззідамізапурпуудакрадарго ІдДсІкПароїранзозіддКаанізачхдредеаєуусу го слі | музппумідодДІКІм і до вні сть шт уч 9 М по ЕМОЇ МЕЗОЯдамМаро9оЗіКІзсаазуапзуатпуугдарокаіеммагігКуппуаїууадзукатівгаазкпіаудтпп 1 Е1 спі ІсеагахуусутптдупідпзуухзулмаумчдааіміхзздадазавдозадаазО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдамізапур до пмудакродарга а сикПараїранздвідокаанівздуидредеаєуусммузпгум дакім! вні сть 9 СО | шт 2 В- уч | аБ5ТаАУТБамиРМ «1 |на

І2Сі| по слі до вні сть шт уч 9 СО|на

В- | по

З І2 слі СТКЕГАР "2 до вні сть шт уч

СО|на 4 А. пом мууєМАМУ

ІЗ | слі "2 до вні сть шт уч 9 СО|на

В- | по

НІ слі КМАММ "2 до вні сть шт уч

СО|на

В- | по

ВІВБКУМММАТУУАОБУКО

Не | слі

І2СІ| до вні сть шт уч

СО|на

У А. по | НомЕСМеМІЗУМАУ

НЗ | слі "2 до вні сть шт уч на

МНІ|по | ЕМО МЕЗДЯДДДЯмМаро9зіКізсаазашниКуатпммутдарокКаїехмумагігзКуппуагууаазукатівгаазКпіауїдтпп

І2СІ слі | ІНедїахуусутпопідпзуізулаумдадіїмім55 до вні сть шт уч на

МІ. | по | ОТумідерзїмзрдаїмпсоззідаміздпурпуудакраодарга Я сикПарадіратзазіддКааніздухаредеаєуусху

І2СІ слі | музпла дак! до вні сть шт уч о ун по ЕМОІЇ МЕЗадамароозікізсаазоапиКуатпуутдаракдієммагігзКуппуаіууадзукатівгаазКкпіауЇдтпп 0 -М. слі ІКедіамууси пдупідпзуізуаумддааіїмім554999599995999950ТумідерзПи5рддімнсозв5ідаміздпурп го до мудакрадарпі 4есикЛПароранзозіддКааніздхдредеаєуусмжузпгуУУдадікімі вні сть шт уч 1 мніна 0 з | пло ехдімезаддімарддзінзсаазайтпзуатпумтдароКаеммагівКуппуагууаазукатівгаазКипіауІдтпвікіе 1 24 слі | Чїамуусми'пдапідпзуузммаумадаймімв5 . до вні сть шт уч 1 мітна (В) рі по ОТумідерзПузрддімсоззідаміздапурпиудакродарга ІдсиІкПараїранзозіїдакаанізаудредеавуусу 2 24 слі | музппумідодДІКІм і . до вні сть о вч вс ехдімезаддімарддзінзсаазайтпзуатпумтдароКаеммагівКуппуагууаазукатівгаазКипіауІдтпвікіе зод Р дгахуусміпдпідпзуухзмимаумаадаїмімз5ададздааазаадазаїумідерзПпизрадінсовзвзідаміздпурпмма а ( акрадарг 4дсикПароіранзазідоаКааніздухадредеаєуусммжузпгиУ тд адкімі

РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК

ГНТ РаОрКІ СТУМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСНЕІ ОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТАЕНО 4 МЕЕТЕР ККУ МЕІАВАНРУЄЕМАРЕЇ І ЕРАКАУКААЕРТЕССОАДАОКААСІІ РКІ ОБ ВРЕСКАЗБЗАК 0 НА ЛЮ ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМ/АМАНВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ УТРО ТКУНТЕССНОаОІ І ЕСАВОВАЮ дви ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РОЇ ААСЕМЕЗКОУМСКМУАЕАКОМ на | ННЯЄМЕМЕМАВАНРОМЗУМИ І ВІ АКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСТМАКМЕРЕРКРІ МЕЕРОМИКО

І МСЕГРЕОЇ аЕУКЕРОМАГ УАВУТККУРОМЗТРТ МЕМЗАМ аКМазкосСКкНРЕАКАМРСАЕОЮТІ 5

МУ МОЇ СМ НЕКТРУИБОВУТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕЄТУУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.

РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК шт | ГНТ гак СТМАТІ ВЕТУИСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСНЕІ ОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТАРНО уч | МЕЕТЕРІ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГГ ЕРАКАУКААРТЕССОААОрКААСІ І РКІ ОСОБІ АРЕСКАЗЗАК 1 Нд Ма ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМ/АМАНВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОаОІ І ЕСАВСОВАЮ

Ов по | ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РОЇ ААСЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОМ 7 слі! ЕГЕМЕ МЕМАВАВНРОУЗУМИ ТІ ВІ АКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕЕКРІ МЕЕРОМИКО . до | МСЕ РЕОЇ ФСЕУКЕРОМАГ І УАВУТККУРОМЗТРТІ МЕМ5АМ аКМазкосСКкНРЕАКАМРСАЕОЮТІ 5 вні! ММ МОЇ СМІ НЕКТРИУИЗОВУТКОССТЕБІ УМААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУУРКЕЕМАСТЕТЕНАВІСТІ ЗЕК сть ЕВОІЇККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КААМОВЕААЕРЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ. а. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК чЧ ГНТ РаОрКІ СТУМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСНЕІ ОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТАЕНО 1 НА а МЕЕТЕР ККУ МЕІАВАНРУЄЕМАРЕЇ І ЕРАКАУКААЕРТЕССОАДАОКААСІІ РКІ ОБ ВРЕСКАЗБЗАК

О01в по ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМ/АМАНВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОаОІ І ЕСАВСОВАЮ 609 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАОІ РОЇ ААСЕМЕЗКОУМСКМУАЕАКОМ 8 |до ЕГОаМЕГМЕМАВАНРОУЗУМИ І ВІ АКТУЄТТІ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕЕКРІ МЕЕРОМИКО

І вні МСЕГРЕОЇ аЕУКЕРОМАГ УАВУТККУРОМЗТРТ МЕМЗАМ аКМазкосСКкНРЕАКАМРСАЕОЮТІ 5 сть МУ МОЇ СМ НЕКТРУИБОВУТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕЄТУУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ. 141 НА | ШТ РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК діву ГНТ РаОрКІ СТУМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСНЕІ ОНКООМРМІ РА МАРЕМОУМСТАЕНО 711 на МЕЕТЕР ККУ МЕІАВАНРУЄЕМАРЕЇ І ЕРАКАУКААЕРТЕССОАДАОКААСІІ РКІ ОБ ВРЕСКАЗБЗАК до |по ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАМ/АМАНВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МУТОЇ ТКУНТЕССНОаОІ І ЕСАВСОВАЮ

І слі | СГАКМІСЕМОЮ5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РО ААВЕМЕЗКОУМСКММАЕАКОМ до | Н'ЯЄМЕГМЕМАВАНРОУЗММПІ І АІГАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСХАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО вні| МСЕГРЕОГ СЕМКРОМАС МАУТККУРОМТРТІ МЕМУЗАМ СЯКМазкоСсСкНнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5 сть) ММЕМОЇ СМІ НЕКТРИБОАУТКОССТЕБВІ ММААРСЕБАГОМОЕТУУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАВООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ.

РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК шт | -НТ РОКІ СТМАТ ВЕТУИСЕМАВССАКОЕРЕАМЕСЕ ОНКООМРМІРАГМАРЕМОММСТАЕНО уч | МЕЕТЕ'ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГЕРЕАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РКІ ОБГ АСЕСКАБЗАК 1 НА |на | ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНООГІ ЕСАВОВАО

О ІВ | по | ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ 8 25 | сл! РГЯМЕГМЕМААВАНРОМЗУМИ І ВГАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО 44 |до | МСЕ ГЕО ЕМКРОМАС МАУТККУРОМЗТРТІ МЕМ5АМ ЯКМавкКоСсСкНнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5 вні! ММЕМО СМНЕКТРИБОАМУТКОСТЕБІ ММААРСЕЗАГЯМОЕТУМРКЕЕМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕК сть ЕВОІЇККОТАЇ МЕСУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАРОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ Сі

І шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1 НА! на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК

О01в по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 925 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

З |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

І вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГ СМ НЕКТРИБОАУТКОССТЕБВІ ММААРСЕЗАГОМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗОААЇГ СІ шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1 НА! на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК

МІВ по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 013 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ 1 Їдо ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

І вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОААЇГ СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1 НА! на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК

МІВ по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 1113 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

Б |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

І вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАВООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІТАЕДОМ ООСРЕЄОНУКСУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1 НА! на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК

МІВ по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО о 13 | слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

З |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

І вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГУМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ. уч данКкземапнкаідеепіКамііатаду!ддсрієднУКкімпемівтакісмадезаєпсаквіпндакісімайгеудетаадсса 1 НА на КаерегтесіднкадпрпірпмгремамтсіаїпапееніккуіувіаттругуареШаКтукаапессдааакКаасіїркіаєїк

МІВ по деоказзакапксазідкідегаїкамаманзапркаетаєузкіміанкУпіесспоаІесадагадіакуісепдавіввкікес 3 23 слі секріїекенсіаеуепдетраадірзіаадїмезкаускпуавакаміотйуеуатраузумітакуешекссаааарнес 4 |до уакуїдеїкрімеерапіїкапсеїГедідеукідпаїмгуіккУраузірімеузіпідкудзКоскпреакитрсавеау!зуміпаіс вні мІпекіризатикКссіезімпітрсеїзаідмаєтуурКкеїпаеННавдісіізеКетціккаїамеїмКкиКрКкаїкедікамтааааїме сть КксесКадакеїстаєедркімаазкКааїді 1| НА | шт | ВАНКЗЕМАНАЕКОЇ ЕЕМЕКАСМАБАОМ ОО5РЕЄОНМУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК 1 В уч ПНТ Рак СТМАТ ВЕТУИСЕМАОССАКОЕРЕАМЕСЕ ОНКООМРМРАМАРЕМОММСТАЕРНО 4 СЗ | на | МЕЕТРСККУ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ СЕЕАКАУКААРТЕССОААОКААСІ РК ОЕСАРЕСКАЗЗАК

45 | по | ОВІ КСАБІ ОКЕЕЕВАРКАМАМАНВІ БОВЕРКАЕРАЄУЗКІ МУТОЇ ТКУНТЕССНООІ ГГ ЕСАРОНАО слі| ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІИГЕКЗНОСІАЕМЕМОЄМРАВІ РБІ ААЕМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ до | Н'ЯЄМЕГМЕМААВНРОМЗМУММІ І АГАКТУЄТТІ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО вні| МСЕГЕРЕОЇ ЯЕУКРОМАЇ І МАУТККМРОМБТРТІ МЕМУЗАМ СКМаКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть! ММІ МОЇ СМІ НЕКТРИЗБОВУТКОСТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЄЕТУУМРКЕРЕМАЄЕТЕТЕНАСВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММООРГААРМЕКССКАЮОКЕТСЕАЕЕСККІ МААБОААЇ СІ.

РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ О0О5РЕЄЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКо шт | НТ РЕК СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТАРНО

НА УЧ МЕЕТЕРГККМІ МЕІАВАНРУРМАРЕГ І ЕРАКАУКААРТЕССОАДАОКААСІ І РКІ ОБ АОЕСКАЗЗАК

ЧІВ на | ОВ КСАБІ ОКРЕСЕНАРКАМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕЄМУЗКІ МТОІ ТКУНТЕССНОаОр І ЕСАВСОВАО

Цех по | ГАКМІСЕМОО5БІЗЗКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РІГ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБЕАКОМ сЗ слії РГЕЄМЕ МЕМАВАНРОУЗУМИ ГІ ВІ АКТУЕ ПТ ЕКССАААОРНЕСХМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО «| да | ДО МСЕГЕЕОГ ЯЕУКРОМАЇ І МАУТККМРОМБТРТІ МЕМУЗАМ СКМОКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 вні! ММ МО СМ НЕКТРИЗОАМТКОСТЕБІ ММААВРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРЕМАИтТЕТЕНАВІСТІ ЕК сть! ЕВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КААМООРААРМЕКССКАООКЕТСЕРАЕБСККІ МААЗОААЇ. сі. шт РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ О0О5РЕЄЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКо

НА уч ІНТ Рак СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕР ОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОММСТАРНО

МІВ на МЕЕТЕРГККМІ МЕІАВАНРУРМАРЕГ І ЕРАКАУКААРТЕССОАДАОКААСІ І РКІ ОБ АОЕСКАЗЗАК 1109 | по ОВІ КСАБІ ОКЕСЕНАРКАУАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУЗКІ МТОЇ ТКУИНТЕССНОИа ТІ ЕСАВОВАО 68 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РІГ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБЕАКОМ о сздо ЕГОМЕГМЕМААВАНРОУЗМУММИ І АГАКТУЄЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО вні МСЕГЕЕОГ ЯЕУКРОМАЇ І МАУТККМРОМБТРТІ МЕМУЗАМ СКМОКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММ МОЇ СМІ-НЕКТРУБОАУТКОССТЕБЗІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММООРГААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ. шт РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ О0О5РЕЄЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКо

НА уч ІНТ Рак СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕР ОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОММСТАРНО

МІВ на МЕЕТЕРГККМІ МЕІАВАНРУРМАРЕГ І ЕРАКАУКААРТЕССОАДАОКААСІ І РКІ ОБ АОЕСКАЗЗАК 1144 |по ОВІ КСАБІ ОКЕСЕНАРКАУАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУЗКІ МТОЇ ТКУИНТЕССНОИа ТІ ЕСАВОВАО 74 | слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РІГ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБЕАКОМ о сздо ЕГОМЕГМЕМААВАНРОУЗМУММИ І АГАКТУЄЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО 45 вні МСЕГЕЕОГ ЯЕУКРОМАЇ І МАУТККМРОМБТРТІ МЕМУЗАМ СКМОКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММ МОЇ СМ НЕКТРУБОАУТКОССТЕБЗІ ММААРСЕЗА ОМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕНАСВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММООРГААРМЕКССКАЮОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ.

РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ О0О5РЕЄЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКо шт | НТ РЕК СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАВ МАРЕМОММСТАРНО

НА Гуч | МЕЕТЕККМІ МЕІААВАВНРУЕМАРЕГІ ЕРГАКАУКААРТЕССОААОКААСІ І РКІ ОБГ АРЕСКАЗЗАК 1 (8 | на І ОВІ КСАБІ ОКРОЕНАРКАУАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕЄУЗКІ МТОІ ТКУНТЕССНОа ОП ЕСАВОВАО 1 25 | по | ГАКМІСЕМОО5БІЗЗКІ КЕССЕКРІИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РІ ААОЕМЕЗКОМСКММАБЕАКОМ 84 |слі! РГОМЕМЕМААВАВНРОУЗУММИ І АГАКТУЄЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОСЕРКРІ МЕЕРОМИКО 4 СЗ | до | МСЕ РЕОЇ ЧЕУКРОМАГ МАУ ТККМРОМБТРТІ МЕМЗАМ ССКМазкоСкНРЕАКАМРСАЕОМІ 5 45 | вні! ММ МОЇ СМІ НЕКТРИЗОАМТКОССТЕБІ ММААВРСЕЗАГ ЯМОЕТММРКЕРЕМАЄЕТЕТЕНАСВІСТІ ЕК сть! ЕВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕРААРМЕКССКАВОКЕТСЕРАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ

І шт РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ О0О5РЕЄЕОНМКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОКо

НА уч ІНТ Рак СТМАТІ ВЕТУСЕМАОССАКОЕРЕВМЕСЕР ОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОММСТАРНО

МІВ на МЕЕТЕРГККМІ МЕІАВАНРУРМАРЕГ І ЕРАКАУКААРТЕССОАДАОКААСІ І РКІ ОБ АОЕСКАЗЗАК 14125 | по ОВІ КСАБІ ОКЕСЕНАРКАУАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУЗКІ МТОЇ ТКУИНТЕССНОИа ТІ ЕСАВОВАО 93 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РІГ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБЕАКОМ сздо ЕГОМЕГМЕМААВАНРОУЗМУММИ І АГАКТУЄЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО 45 вні МСЕГЕЕОГ ЯЕУКРОМАЇ І МАУТККМРОМБТРТІ МЕМУЗАМ СКМОКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММ МОЇ СМ НЕКТРУБОАУТКОССТЕБЗІ ММААРСЕЗА ОМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕНАСВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ СІ. шт | ВАНК5ЗЕМАНАЕКОЇ ЧаЕЄЕМЕКАЇ МІПАРДОМ О0ОБРЕЄОНМУКІ ММЕМТЕРАКТОМАВЕЗАЕМСОК

НАГуч ПНТ РаОКІ СТМАТІ ВЕТУЕЕМАОССАКОЕРЕАМЕСЕГ ОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОУМСТАРНО 1 (8 | на | МЕЕТРІ ККУ МЕІАВАВНРУРМАРЕГЇ ЕРГАКАУКААРТЕССОАДАОКААСІ І РКІ ОБ АОЕСКАЗЗАК 2 13 | по | ОВІ КСАБІ ОКРЕОЕНАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕЄУЗКІ МТОІ ТКУНТЕССНОа ГП ЕСАВОВАО 01 |слі) ГАКМІСЕМООБІЗЗКІ КЕССЕКРІИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАОВІ РІ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБАКОМ 4 СЗ | до | ННЯМЕ МЕМАВАНРОУЗМУМИ ГІ ВІ АКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСХМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО 45 | вні МСЕГЕЕОЇ СЕУКРОМАГ І МАУТККМРОМЗТРТІ МЕМ АМ СКМаКОСКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть| ММ МОЇ СМІ НЕКТРИЗБОВУТКОСТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУММРКЕЕМАЕТЕТЕНАОВІСТІ ЗЕКЕ

7 ТВОІККОТАІМЕГУКНКРКАТКЕОІКАУМОКРААРМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗОАА! СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІАЕДОМ О05РЕЄЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОРЕЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 2413 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 15 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

Ісз до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО 45 | вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАВООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІАЕДОМ О05РЕЄЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАОРЕЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 2413 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 23 | слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

С |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО 148 вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ.

НА уч данкзечхапткаІдеепіКамііагаду(ддорієднУкіипемієтакісуадезаєпсаквіпіщакКіІсіманНтеїудетаадсса

МІВ на КаерегтесіднкадпрпірпмгремамтсіаїпапееніккуіувіаттругуареШаКтукаапессдааакКаасіїркіаєїк 2 23 | по дедКказзакдиксазідкі(дегаїкамамагізанркаєтаємзкІма нку пессподаесадагадціакуісепдазіввКІКес 34 слі секКріеКопсіаємепаетрадірзіаааїмезКамеКпуаєакамідтіуєуатраузумШнакіуеШеКссааадрнес сз до уакмідеїкрімеердпіїКапсеГедідеукідпаймгуїкКирамвіріїмемзтптідКкид5КсеКпреакитрсаєау!зУміпдіс

І 45 вні мІпекіризатикКссіезімпітрсеїзаідмаєтуурКкеїпаеННавдісіізеКетціккаїамеїмКкиКрКкаїкедікамтааааїме сть КксесКадакеїстаєедркімаазкКааїді шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5 уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1 НА! на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 2ІВ по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО

А СЗ слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ 4А до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

І вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГУМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇГ СІ.

РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5 шт | -НТ РОКІ СТМАТ ВЕТУИСЕМАВССАКОЕРЕАМЕСЕ ОНКООМРМІРАГМАРЕМОММСТАЕНО

НА УЧ МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК

ТВ на | ОВКСАБІ ОКЕСЕНАРКАМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМ5КІ МТОІ ТКУИНТЕССНарІ ГЕСАВОВАО 27 по | ГАКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАОВІ РІ ААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ с слі! РГЕМЕСМЕМААВВНРОУЗУМ Г.АГАКТУЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО «| дд |до МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 вні! ММЕМО СМНЕКТРИБОАМУТКОСТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУМРКЕРМАСТЕТЕНАВІСТІ ЕК сть) ЕВОІЇККОТАЇ МЕГУКНКРКАТКЕОЇ КААМОСРААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕБСККІ МААБОААЇ а. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 2 09 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 68 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

С |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

А вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГУМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗОААЇГ СІ.

НА | шт | ВАНК5ЗЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАОМІ ОБОАРЕЕОНУКІ МУМЕМТЕРАКТОМАРЕЗАЕМСОК 1 В уч ПНТ Рак СТМАТ ВЕТУИСЕМАОССАКОЕРЕАМЕСЕ ОНКООМРМРАМАРЕМОММСТАЕРНО 211 |на | МЕЕТЕ'ККМ МЕІАВАНРУЕГМАРЕЇ ГЕРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РКІ ОБГ АСЕСКАБЗАК 74 |по І ОВ КСАБІ ОКР ЕВАРКАМАМАВІ ЗОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОІТКУНТЕССНОа РІГ ЕСАРОВАО «І СЗ | слі) ГАКМІСЕМОО5ІЗОКІ КЕССЕКРІИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБІ ААОРЕМЕЗБКОМСКММАЕАКОМ 4А | до | ННЯМЕМЕМАВАНРОУЗУМ Г.АВСАКТМЕТТЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМСТКО вні| МСЕГРЕОГ СЕМКРОМАС МАУТККУРОМТРТІ МЕМУЗАМ СЯКМазкоСсСкНнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5 сть) ММЕМОЇ СМІ НЕКТРИБОАУТКОССТЕБВІ ММААРСЕБАГОМОЕТУУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАВООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ.

РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5 шт | -НТ РОКІ СТМАТ ВЕТУИСЕМАВССАКОЕРЕАМЕСЕ ОНКООМРМІРАГМАРЕМОММСТАЕНО

НА уч | МЕЕТЕ'ККМ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ГЕРЕАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РКІ ОБ АРЕСКАБЗАК 1 В |на | ОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАРКАУМАМАВІ БОВЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНООГІ ЕСАВОВАО 225 | по | ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІДЕМЕМОЕМРАВІ РІ ААОЕМЕЗБКОМСКММАБЕАКОМ 84 |слі РГЯМЕГМЕМААВАНРОМЗУМИ І ВГАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМИКО

І СЗ | до | МСЕ РЕО ЯЕМКРОМАГ МАУ ТККУРОМЗТРТІ МЕМ5АМ ЯКМавкКоССсСкНнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5

ДА | вні! ММ МОЇ СМІ НЕКТРИЗОВУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГ ЯМОЕТУУМРКЕРМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕК сть ЕВОІЇККОТАЇ МЕСУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАРОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААБОААЇ Сі

І шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК о 25 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 93 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

СЗ до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

А вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГ СМ НЕКТРИБОАУТКОССТЕБВІ ММААРСЕЗАГОМОЕТУУМРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ ЗЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗОААЇГ СІ шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 3413 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 04 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ с |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

А вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕРЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОААЇГ СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 3413 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 115 слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

С |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

А вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММООГААЕМЕКССКАВООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААЗКААЇ СІ. шт РАНКБЕМАНАРКОЇ аЕЕМЕКАЇ МІПТАЕДОМ ОСАРЕЕОНУКІ ММЕМТЕРАКТОМАРЕБЗАЕМСОК5

НА уч ГНТСРаОКІ СТМАТІ ВЕТМОЕМАОССАКОЕРЕВАВМЕСН ОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОММСТАРНО 1ІВ 1 на МЕЕТЕРСККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕГІ РРАКАУКААРТЕССОААОКААСІІ РК ОБ ВОЕСКАЗЗАК 3413 | по ОВІ КСАБІ ОКЕИЕВАРКАУМАМАВІ БОНЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇ ТКМНТЕССНО І І ЕСАВОВАО 23 | слі ГАКМІСЕМОО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЄЕМРАВІ РБГААОРМЕЗКОМСКМУАЕАКОМ

С |до ЕГамеЕГгМЕМААВВНРОУЗУМ ГІ АГАКТУЕЄТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІКО

А вні МСЕГРЕОЇ ЧЕУКЕРОМАГ МАУТККМРОМЗТРТ МЕМЗАМ СКМаЗКОССКНРЕАКАМРСАЕОТМІ 5 сть ММІЕМОГСМНЕКТРИБОАУТКОССТЕБІ ММААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРЕМАЕТЕТЕНАВІСТІ БЕКЕ

ВОІККОТАГУМЕГУКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААЕМЕКССКАВОКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ.

НА уч данкземапнкаІдеепікамііагаду! ддАрієдНУКімпемівтакісмадезаєпсаквіпндакКісімайкегудетаайдсса

МІВ на КаерегтесіднкадпрпірпмгремамтсіаїпапееніккуіувіаттругуареШаКтукаапессдааакКаасіїркіаєїк з 23 | по дедКказзакдиксазідкі(дегаїкамамагізанркаєтаємзкІма нку пессподаесадагадціакуісепдазіввКІКес 34 слі секКріеКопсіаємепаетрадірзіаааїмезКамеКпуаєакамідтіуєуатраузумШнакіуеШеКссааадрнес сз до уакмідеїкрімеердпіїКапсеГедідеукідпаймгуїкКирамвіріїмемзтптідКкид5КсеКпреакитрсаєау!зУміпдіс

І АА | вні мІпекіризатикКссіезімпітрсеїзаідмаєтуурКкеїпаеННавдісіізеКетціккаїамеїмКкиКрКкаїкедікамтааааїме сть КксесКадакеїстаєедркімаазкКааїді з до у ді 19 на воМмОогрУгасатРУаса 6 й по слі до вні сть ліні йН ий

Ес | шт

ВМІ уч 1- на

З зв'|по

Б язу! слі ОНЕМТОаНЕаСІ ХРАМИ два |до ль | вні ни | сть

Й пеп тид ліні йН ий

Ре шт ек -тТУч 1, ,їна 38 по

К язу слі ОНЕМТОаНЕаСІ УРАМОа ва о ль д . вні ни - |сТтЬ

Й пеп тид

М ліні йН ий

Ре шт ек -тТУч 1, ,їна 38 по 7 язу слі ОНЕМТОаНЕаСІ НРАМИ ва о "| ль | 50. вні ни - |сТтЬ

Й пеп тид

Н осн овн ий шт

Ес ч вм У 1 на

З, ,|по в ЗВ спі тТангЕасаІНР язу о тва д . вні ль сть ни

Й пеп

Та ЩО ПО

Н цик ліч ни

Й

Ес | шт

ВМІ уч 1- на

З зв'Ї!по 9 язу! слі ОАЕсСтТаТнНЕааІ НРСОМОа ва | до ль | вні ни | сть

Й пеп тид

Н но АБТКОаРБОМЕРІ АРОБКОТЗИаСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАГТ5аМНТЕРАМІ О5511І 5 1 Сто І 55ММТМРБОБОІ ае го ГМІСМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І ССРОМРБІ ЕРРК 4 55 РКОТІ МІЗАТРЕМТСМУУМОУЗНЕОРЕМКЕММУ УВО МЕМНМАКТКРСЕЕОУСЗТиАСУБМІ ТМІ Н о ро ОРМІ МЕОКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКАОРАВЕРОМУТІ РРОАВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКИагМР ду ЗБІАМЕЖМЕЗБМСОРЕМММОТТРРМІ О5раИаЗЕРІ БОЇ ТМОКЗАМОССММЕЗСОУМНЕАЇ НМНУТ 1 ОКБІ БІ 5РаКк

ІС СОРКААРБМТІ ЕРРОБЕЕЇ ОАМКАТІ МС І5ОГЕМРІАМТМАМУКАОЗОРУКАОМЕТТТРУьКОЗБММК 1 Сто МААБОМІ БІ ТРЕСМКЗНАЗУВСОМТНЕСЗТМЕКТМАРТЕСЗОКТНТСРРСОРАРЕЇ І ССРБМНЕЇ Е 4 55 РРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММУ УМВС МЕМНМАКТКРСЕЕОМОаЗТУАСУ5БМІ Т 17ро МІ НОВУ МСКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСООРАВЕРОМУТІ РРОАВКЕМТКМОМ5І ТС Ка ду МРБОВІАМЕМЖМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ КОВО 5ЕРІ ЗК ТОК АМОССММЕЗСОУМНЕАЇ НМН 1 УТОКБІ БІ Рак но АБТКОаРБОМЕРІ АРСЗ5ВАОЗТ5ЕЗТААЇ аСІ МКОМЕРЕРУТУБМУМЗИаАІ Т5ОМНТЕРАМІ О5БИІ МБ. 1 Сто З5ММТУРБОЗМЕОТОТУТСММОНКРОЬМТКУМОКТМЕРКЗЗОКТНТСОСРРСОРАРЕААСО РОМБ ЕРРК 4 55 РКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУ5НЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕЄОСХМОТ У ВУМБМІ ТМ Н 2 ро ОРМІ МЕОКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКАОРАВЕРОМУТІ РРОАВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКИагМР ду ЗБІАМЕЖМЕЗБМСОРЕМММОТТРРМІ О5рИаЗЕРІ БОЇ ТМОКЗАМОССММЕЗСО5УМНЕАЇІ НМНУТ 2 ОКБІ БІ 5РаКк

ІС СОРКААРБОМТІ ЕРРОБЕЕЇ ОАМКАТІ МС І5ОГЕМРІАМТМАМУКАОЗОРУКАОМЕТТТРУьКОЗБММК 1 Сто МААБОМІ 5 ТРЕОСМКЗНАЗУВСОМТНЕСЗТМЕКТУМАРТЕСЗЕРКОЗЗОКТНТСРРСОРАРЕААЦСО 4 55 РОУЕГЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕУМКЕММУ УМВС МЕМНМАКТКРЕЕЕєЕОУМЗТМУА

З ро ММБМІТМІ НООМ/Л МО КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВКЕМТКМОМ5І Т ду СГ УКОЕУРБОІАМЕЖМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ КОРавбЕРЇ КІ ТОК ОСОСММЕЗС5УМН 2 ЕАІНМНУТОКОІ 5І РОК

Зв' язу ва з1ль ОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ аа РОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕУКЕМИУ УМО СМЕМ ді щі НМАКТКРСЕЕОМавтМАСУ5БМІ ТМ НОЮМ/ЛІ МЕКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОМ ді Ес МТ РРЬАВКЕМТКМОМ5І ТС УКИЕМРООІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ К5ОС5БЕРІ МКІТМО « гет КО5АМООСММЕЗСОУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК ер 0о-

Ес

Ес па 1 ртн ОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ аа РОМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕУКЕМИУ УМО СМЕМ 4 ер НМАКТКРСЕЕОМавтМАСУ5БМІ ТМ НОЮМ/ЛІ МЕКЕМУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАВЕРОМ гет МТ РРОЬВЕЕМТКМОМ5І ТС УКИЕМРОВОІАМЕМ ЕЗМСОРЕМММОТТРРМІ О5БРаИЗЕРІ МОСТУ ер оКОВМООСМУЕЗСОУМНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І РОК 0о-

Ес

Ес- мі 1 ше ЕРКЗЗОКТНТСОРРСОРАРЕГ СО РБОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМИУ УМО 4 нь СМЕУМНМАКТКРСЕєОМСИаЗТУАСУБМІ ТМ НОРМІ МЕКЕУКСКМУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСООРА б Ма ЕРОМУТ РРІАКЕМТКМОМІ ТС УКОЕМРБЗОІАМЕМЕБМООРЕММУКТТРРМІ КООЗЕРІ 5 «| хір КСТУОКЗАУМОСОСММЕЗСЗУМНЕАЇНМНУТОКБІ БІ Рак оау 4

Ес 1 50 ЕРКЗЗОКТНТСОРРСОРАРЕГ СО РБОМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМИУ УМО 4 Ма СМЕУМНМАКТКРСЕєОМСИаЗТУАСУБМІ ТМ НОРМІ МЕКЕУКСКМУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКСООРА 7 хір ЕРОМУТ РРІАЕВЕЕМТКМОМБІ ТС МКаЕМРЗБВІАМЕМЕЗМООРЕМММОТТРРМІ ОБОСБЗЕРІ 5

Тодау ретМокБАМООСаММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКБІ 5І Рак 1

Ес- мі 1 ше ЕРКЗЗОКТНТСРРСОРАРЕАДАДССИРБУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМММОМЗНЕОРЕМКЕМУУ ММ 4 нь рРОПТмМмЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗТ УВУ МТМ НОВУ МЕ КЕМКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКООР 8 Ма ВЕРОММТ РРІВКЕМТКМОМБІТСІ МКаєМРБЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ КЗразЕРІ М «| хір ЗКТУОКЗАМОСОММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКБІ 5І ЗРИаК оау 2

Ес 1 50 ЕРКЗЗОКТНТСРРСОРАРЕАДАДССИРБУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМММОМЗНЕОРЕМКЕМУУ ММ 4 Ма рРОПТмМмЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗТ УВУ МТМ НОВУ МЕ КЕМКСКУЗМКАСРАРІЕКТІЗКАКООР 9 хір ВЕРОММТ РРІВЕЕМТКМОМЗІТСІ МКаєМмРЗОІАМЕМ ЕЗМЕОРЕМММОТТРРМ ОЗИЗЕРІ М

Тодау ЗО ТМОКЗАУМОСОСММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ БІ Рак 2 1 Мо АРЕГП ааРЗМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМЗНЕОРЕУКЕМИМ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЕ но- ОММЗТ УАЗ МТМ НОВБУЛ МЕКЕМКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМ ПІ РРОЬВЕЕМТ (0; Ес КМОМБІТСІ МКагмРЗОІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУОТТРРМ О5аБЗЕРІ БОЇ ТМОоКЗАМОСОММ й ЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКІ БІ РЕК я

УН

ВІ я

Б Емі МН. г я

УН

З

4

МІ

ВІ я

МІ г я

МІ

З

7 1-1 амуусагадуаідпргагдужаддймімв5

МНН ПИ ПО я

МІ М. дімтісіріз5пміддравівств5азімизадпіузмідагтраарругізпізахранздздаданівїзгиеаваудмууст 8 1-1 азіпУиріїдсдікмеїК ! дудімездаддумазагвікзсаазаштудтммугдараксіємуамімуддзакууадзмгуптівиапеКийПу!дтпвігаваії 5 МІ с | ! 9 1-1 Ру амуусагадуаідприагвдужмааддіміиззддаадздаддазаадазамтідіріззпміддравівзстззазімизадпіу! ма аградррпутізпіздуиранздздавіанНівїзг/еавдудмуустазіпУридсдікКмеїк біс пе ци | ахдімездддаммаз5адгвіпзсааздашипудт мм даракКсієммаміжуддзакууадзмугдтівгапзКийуІдтпвігаваії 1 фі | ахуусагадудіюдпри думадаїміиззададзадаазаЧадзаїмтісірівззпмідаравівств5завімизадпіу!вміа б ЕМІ| чн | атрадррпиутізпиздуранзаздадіанеізгуеавдудмуустазіпуриідсдіКиеікзаддадзекдімездааімарад 0 -11а | КізсаазушиКуатпммтдаракКаємуаттзКуппуагууаадзукатівгаазКпіау! дтппікіеатахуусупдпіднпзу . мо | ізулауладаїміиззаддаздаддазададзаїумідерзПизрдаїмпсоззщдамізапурпуудакрадарго Я сикта ле | раїрапздзіїддКкааніздухдредеаєуусмжузпримддакімі! кул а 1 ЛУн б Емі

СОЇ пудти 1 1-2 ві я в Емі МН.

СО) мімуддзакууаадзмгд 2-2 г я

УН б ЕМ СО адчуадівдпргатау

З І-2

ВЗ я

МІ б Емі

А о СО) гззд5імизадпіуїв

ВІ

4

МІ й й СОЇ гівтів г я

МІ й й СОЇ товіймуриї

ВЗ я б Емі УН дудімездадумазагвізсааздашипудт мм дароКаіємуамімуддзакууаазутунівгап5Кийу!дтпвікаєа 7-2 Іамуусагадуадінапргадумддайнмімв5 я б Емі М. дімтісіріз5пміддравівств5азімизадпіузмідагтраарругізпізахранздздаданівїзгиеаваудмууст 8 1-2 азіпхріддаїКмеїк ! дудімездаддумазагвікзсаазашитудтпумудароакаіємуамімуадзакууаазмугатівгапзКийПу!дтпвігаєй б ЄМ вс : ! 9 1-2 Бу їТамуусагадуа опргаїдумодоймузздддо5999959999501Мтідірізз пиПддразівстезазімизадпіу! зма агрдаррпугізпізахиранздздадіанівїзгиеавєдудмхууставзіпУуриіддадіКмеїк біс | ах«дімезаддумазагзінзсаазайтпудтнмугдаарокаіємчуамімуаддзакууадзугтівгапеКийуІдтпвігаєй 1 пе | їІамуусагадуа по пргатдумдадімімзздаадзаадазаддадзамтісіріззміддравівзствзд5імизадпіу єм 7 МІ ци | атрадрриутізпиздуранзаздадіанеізг/еавдудмууставіпиріддаікКмиеіїкКзддддзекдімезадаімардд 0 І-2 | фі ПКізсаазушиКуатпммтдароакКаіємуаттзКуппуаууаадзукатівгаазКпіау! дтппікіеатахуусупдпіднпзу . чн | ізулауудадіміиззддадзададзаадозаїумідерзїизрадімнсаззідаміздпурпиудакродарга дсикта а |роїрапзозіїдоКаайіздухдредеавєуусмжузпгум дамі

Мо ле кул а

ГЕЕККОМУУУТОНазСУВАСИАОЗУЕМЕЕВСУВКСККСЕСРСВКМСМИаСсІСЕРКОБІ ЗІМАТМ

ІКНЕКМСТ5ІЗаОСНІСРМАРВООЗЕТНТРРІ ОРОБСОІКТУКЕІТаРСЛІОАМ РЕМАТОЇІ НАРЕМІ.

ЕПА!АСАТКОНОСОГББІАММБІ МІ БІ а АБІ КЕІБСИармізамкмі СМАМТІМУМККІРаИатаоктки

МАСЕМЗСКАТИИаОМСНАЇ С5РЕСМаРЕРДОСУЗСАМУЗАавЕСМОКСМІ ЕСЕРАВЕРМЕМЗЕ

СІОСНРЕСГРОАММІТСТИаВОаРОМСІОСАНМІВИаРНСУКТОРАСУМСИєММТІ МУКМАВДИанМс 4 НГЕСНРМСТУастарРГЕасСРТМОРКІРБІАТаММУСИА СТ ММА СІВ ЕМАААНІУАКАТІ АВ 7 ЕСі| лю| ОЕВЕЇ МЕР ТРОСЕАРМОАТ І ВІ-КЕТЕРККІКМІ азаА6аРаИтуукагії У/РЕСЕКМКІРМАЇІКЕЇ ВЕА 4 ЕВ | ди | ТРКАМКЕІП СЕАУУМАЗМОМРНУСА ПасствТ МОТО МРеаСОП ОММАЕНКОМИаОМ М

МІ на | МИСМОІАКаИМММ ЕОАВІМНАОГАААММІ УКТРОНУКІТОРаї АК САЕЄЕКЕУНАЕєССКУМРІКМУУ

І МАГЕБІ-НВІМТНОБОУМ МОМ ТММ ЕГ МТ ОЗКРУОВСИІТРАЗЕЇ55І ЕКИЕВІГ РОРРІСТІОМММІМ

МКСМ/МІВАОЗАРКЕВЕЦЕЕЗКМАВОРОВУ МІОСОЕВАВМНІ РІЬРТОЗМЕМАВАГМОЕЕєЕОМООММ

РАОЕМ ІРООСЕЕЗЗРОЗТЗАТРІІЇ 55І БАТЗММ5 МАСІ! МИагОБСРІКЕОЗЕГ ОВНУ5ЗОРТОАГ

ТЕОБІООТЕРУРЕМІМОБУРКАРАСЗМОМРУУНМОРІ МРАРЗЕАОРНМООРНЗТАМОаМРЕМІ МТ

МОРТСУМЗТРОЗРАНУМАОКаИавзної з ОМРОМОООБЕРКЕАКРМОа,Ї ЕКавтТАєЕМАЄЕМІ АМАРОЗ5

ЕРІСА

ГЕЕККОМУУУТОНОазСУВАСИаАОЗУЕМЕЕРСУВКСККСЕСРСВАВКМСМИаСсІСЕЕКОТІ 5ІМАТМІ

КНЕКМСТ5ІЗИарі НІГРМАЕНЯОЗЕТНТРРІ ОРОЄГСО КТУКЕІТаггОАМРЕМАТОІ НАРЕМІ.

ЕПАСАТКОНОСОГББІАММУБІ МІ БІ а АБІ КЕ СИармізамкмМі СМАМТІМУККГРаИатЗОКкткКИВ

МАСЕМЗСКАТИИОМСНАЇ С5РЕЕСМаРЕРАНОСУЗБСОМУЗАИВЕСМОКСМІ ЕСЕРАЕРМЕМЗЕ яв | СОСНРЕСГРОМММІТСТаВаРОМСІОСАНМІВИРНСУКТОРАСУММОСЕММТІ МУКМАрАаИанмс 4 ан | НІСНРМСТУЯСТарРИГЕССАВМаИаРКІРБІАТОМІ САС СЛ ММА СІ ЕМАААНІМУАКАТІ АВ 7 ЕС ськ ОЕВЕЇ МЕРГТРОСЕАРМОАГ І ВІ-КЕТЕРККІКМІ аза6аРаИтуукагії У/РЕСЕКМКІРМАЇІКЕЇ ВЕА о Евра | Т5РКАМКЕІ СЕАУУМАЗМОМРНУСА ас МОТОМРРаСС ОММАЕНКОМИТБОМм М

МІ | ма | МУСМОІАКаМмМММ ЕОАВІМНАОГАААММІ УКТРОНУКІТОРаї АКО САЕЄЕЕКЕУНАЄСИакмРІКМ

І как| МАГЕБІНАІМТНОЗОУМУЗМИамМ УМ МТРазкРМОСІРАЗЕЇІ55І ЕКСЕАГРОРРІСТІОМУМІМ а | УКСМ/ІМІАОЗАРКЕВЕЦЕРЗКМАВОРОВМІ МІОСОСЕВМНІРЗРТОЗМЕМВАІЇ МОЕЕОМОО УМ

РАОЕМ ІРООСЕЕЗЗРОЗТБЗАТРІІЇ 55І БАТЗММ5 ГМАСІО ВАМИ О5СРІКЕОЗР ОАУ5ЗОРТИаді.

ТЕОБІООТЕРУРЕМІМОБУРКАРАСЗМОМРУУНМОРІ МРАРЗАОРНУМООРНЗТАМИамМРЕМІ МТ

МОРТСУМЗТРОЗРАНУМАОКаИавзної з ОМРОМОООБЕРКЕАКРМОа,Ї ЕКавтТАєЕМАЄЕМІ АМАРОЗ5

ЕРІСА

Ес т

Мо на 7 но по актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуухамзпедреуКіпуухадмемппакікрсеєдудеїутсувміїмій зі Ме | сді даміпокеуксКУз пКаІраріекіізКаКадргердууПррзтеетікпду5Псімкатурзаіїахежмезпдареппукррмїа р-! до задзтузкимакзпгуддадпмізсямтпеаІНппуїакКвівізрдк яс/ вні

З сть

Ес

МО | шт но | уч тро по актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуухамзпедреуКіпуухадмемппакікрсеєдудеїутсувміїмій

Й | даміпоКеукскУзпКаІраріектізКакадргердакхуПррогеетікКпамзнсімКатурзаїамежезпадреппукиррмій с/ | слі - Їдо задзтузкимакзгиддудпмзсвмт п еа|ІпппуїокКвівівр д/а | вні віді сть

К

Ес | шт мо | уч то по актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуумамзпедреуКіпуухадмемппакікргеедупвіугиивмімна

Б р- | аміпаКеукКсКУузпКаІраріеКкіізКакадргердмуПррогеетіКпадмзїсімКкотурзаіахежезпддреппукн ррмідьо р-Зі| слі - Їдо ад тузкимакзпгиддудпмізсзмтПеа|ІНпппуїакКзвівів рак с/-| вні 9 сть

7 мо Г уч | ампуКеуксКизпКаїІраріектізКакдадргердууПррогеетікпдмузпсімКотурзаіїахежезпадреппукиррмідь б но | на | ад тузкимакзпгидддупмізсзмтпеаІНппуїкКвівівр «| ме | по р-ЯІ слі - до с/-| вні да | сть еій

К

Ес т

Мо на 7 но по актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуумамзпедреуКіпуухадмемппакікргеедудвіугиивмімна 7 Ме | слі аміпуоКеукскУизпКаїІраріектізКакаддргердхуПрроугеетікпдмзисімКкотурзаіауежезпддреппукнррміав р-о до ад тузкимакзпгиддудпмізсзмтПеа|ІНпппуїакКзвівів рак

І вні 9 |сть

Ес мо шт ії НО уч 7 Ме на актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуумамзпедреуКіпуухадмемппакікргеедудвіугиивмімна по ки . 8 р-б спі аміпуоКеукскУизпКаїІраріекіізКакадргерамуйррогеетіКпам5 ПсімКотурзаіїалхежезпадреппукпррміав -6/- дазтузкимакзпгудадпмізсзмтпеаІНпппуїаквівівр " д/а | 50. від ВНІ

Кость

Ес т

Мо на 7 но по актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуухамзпедреуКіпуухадмемппакікрсеєдупвутсувміїмій 9 Ме | слі даміпокеуксКУз пКаІраріекіізКаКадргердууПррзтеетікпду5Псімкатурзаіїахежмезпдареппукррмїа р-7 до задзтузкимакзпгуддадпмізсямтпеаІНпппуїаквівізрок яс/ вні 79 сть

Ес мо шт ії НО уч в Ме на актісррсрареПддарзміїрркрКкайтівзпремісуухамзпедреуКіпиухадмемппакіКрсеедупвіугтсувмі мій по я . 0 р-8 спі даміпокеуксКУз пКаІраріекіізКаКадргердууПррзтеетікпду5Псімкатурзаіїахежмезпдареппукррмїа тс/ задзтузкімакзпгуддадпмізсзмтпеаІНпппуїаквівівр 7 а/ до де! | ЧІ ск сть шт уч ТактісррсрареїІддрзмтрркркаїтізпремісиимамзпедреукіпиухадмемппакікрсеєдудаетутгсувмІ мі п 1 на | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКаКкадргердчхуПррогеетіКпамзнсімКотурзаїамежезпадреппукИррмій 8 зей по | задзШузкимаквгиддупивсзуитпвеаіІНнппуїдквгізізрасассс!сзасаазасасзассозаававБИас 1) с-1 | слі) аазакітісррерареї|їдарзмтрркрКкайтізпремісуухаузпедреукіпууухадуеунпакікрсеєедудвіутсувму . до | ПмМіпдаміпокеуксКУз пКаІраріекіізКаКадргердууПррогеетікпду5ПсімкатурзаіїахежмезпдареппукиЦр вні | руазадзтузкимакзпгиддупмізсзмтпеаіппнуткКівІірдак сть шт уч ТактісррсрареїІддрзмтрркркаїтізпремісиимамзпедреукіпиухадхиемппакікрсеєдуазвіугсмивміїмій 1 на | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКаКкадргердчхуПррогеетіКпамзнсімКотурзаїамежезпадреппукИррмій 8 зей по | задзШузкимаквгиддупмивсзуитпвеаіІНнппуїдквгізізрасасеасавизасаазпаасОаБаавааваса 2 с-2 | слі! азакісррерареїдарзміїрркркайтівзпремісуумамзпедреуктпуумадмемнпакіКрсеедудвіутсувмії . до | міпдаміпоКеуксКкУз пКаІраріектізКаКкадргердууПррзтеетікпам5Псімкотурзаіїахежмезпдареппукрр вні | мазадзшузкимМакзпгудддпмізсзмтпеа|ІНппуїдквівівр сть 8 о-3| уч | дміпаокеуксКуизпКаІраріекіізкКакадргерахуПррзгеетікпомзпсімкоїурзаіауежезпадреппукНррмідь

З на | адд5ШузкимакзгиддапмізсзмтеаІпппугаквівізракассиоавзаава азасасзасвсазвавсавВас . по | асзакітсррерареїІддарзмїрркркайтівпремісуумамзпедреуКіпиукадмемпакікргеєдупвіугумвмі слі | міпдам/пуКеукскУизпКаїІраріектізКакддргердмуПрротгеетікпам5Псімкатурзаїамежезпддареппукр до | рмідзадзшузкимакзпгиддупмізсзмтпеаіппнуткКівІірдак вні сть шт уч ТактісррсрареїІддарзмтрркркайтізпремісуимамзпедреукіпиухадхемппакікргеедупвіугуу5міїмІна 1 на | амІпаКеукКсКуизпКаІраріеКкіізКакадргердмуПрроугеетіКпдмзисімКкотурзаіахежезпддреппукнррміав 8 зей по | ад5тузкимаквгиддупмізсвзитпвеаіІНппуїдквізігзрасиасеаавазасаазпаасОааававБасас 4 с-4 | слі| БакІпісррсраре ІадрзміїрркркайтівзпремісуухаузНнедреукіпиухадухемнпакікргеедупвіугуувмімій . до | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКакадргердмуПррогеетіКпамзпсімКотурзаїамежезпадреппукиррмій вні | задзшШузкімакзгиддапмї5сзмтпеаіНпппуїакКвівівр сть шт уч ТактісррсрареїІддарзмтрркркайтізпремісуимамзпедреукіпиухадхемппакікргеедудвіугуувміїмІна 1 на | амІпаКеукКсКуизпКаІраріеКкіізКакадргердмуПрроугеетіКпдмзисімКкотурзаіахежезпддреппукнррміав 8 зей по | адзетузкимаквгиддупмізсвзуитпвеа|ІНппуїдквізізракассясвастоазавасзасааасвсассвса с-5| слії ааБактсрресрареїдарзУуПтрркркантізпремісуухамхзНедреукіпиууадхиеуНпакікргеедудзвіугуувмі . до | мМіпдаміпукеуксКиз пКаІраріеКктізКаКкдадргердууПррогеетікпдузПсімкатурзаіїахеезпддареппукИр вні | руазадзтузкимакзпгиддупмізсзмтпеаіппнуткКівІірдак сть шт уч ТактісррсрареїІддарзмтрркркайтізпремісуимамзпедреукіпиухадхемппакікргеедудвіугуувміїмІна 1 на | амІпаКеукКсКуизпКаІраріеКкіізКакадргердмуПрроугеетіКпдмзисімКкотурзаіахежезпддреппукнррміав 8 зей по | ад5тузкимаквгиддупмізсвзитпвеаіІНппуїдквізігзрасиасеаавазасаазпаасОааававБасас б с-6 | слі| БЗакіпісррераре даром трркркантівзпремісуууамзпедреукіпугухадхехнппакікргеєдудвіугуувміїмій . до | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКакадргердмуПррогеетіКпамзпсімКотурзаїамежезпадреппукиррмій вні | задзшШузкімакзгиддапмї5сзмтпеаіНпппуїакКвівівр сть шт уч ТактісррсрареїІддрзмтрркркаїтізпремісиимамзпедреукіпиухадхиемппакікрсеєдупвіугсмивміїмій 1 на | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКаКкадргердчхуПррогеетіКпамзнсімКотурзаїамежезпадреппукИррмій 8 зей по | задзпузкимаквгиддупмивсзитпваіІНнппуїдквгізізрасасьисвзасиасазасаазасаавзассвоас 7 с-7 | слі асзактісррсрареї ІддарзміїтрркркачЧтізпремісмумдмзпедремккіпуумадмемнппакікрсеедупвіугсувм . до | ПмМіпдаміпокеуксКУз пКаІраріекіізКаКадргердууПррогеетікпду5ПсімкатурзаіїахежмезпдареппукиЦр вні | руазадзтузкимакзпгиддупмізсзмтпеаіппнуткКівІірдак сть шт уч ТактісррсрареїІддрзмтрркркаїтізпремісиимамзпедреукіпиухадхиемппакікрсеєдупвіугсмивміїмій 1 на | ддміпоКеукскУзпКаІраріектізКаКкадргердчхуПррогеетіКпамзнсімКотурзаїамежезпадреппукИррмій 8 зей по | задзШузкимаквгиддупмивсзуитпвеаіІНнппуїдквгізізрасасеасавизасаазпаасОаБаавааваса 8 с-8| слії азактсррерареїїІдарзмрркркантізпремісууухахзНнедреукіпууудамехНпакікрсеєдупвіугсувмії . до | міпдаміпоКеуксКкУз пКаІраріектізКаКкадргердууПррзтеетікпам5Псімкотурзаіїахежмезпдареппукрр вні | мазадзшузкимМакзпгудддпмізсзмтпеа|ІНппуїдквівівр сть

Біс| ахдімездддмимиазадгвіпзсааздашипудт мм даракКсієммаміжуддзакууадзмугдтівгапзКийуІдтпвігаваії пе | амуусагадудіюпргиавдумоадімімзздддазаддазадаазамтісірізз пміддразівзствзавімизадпіу зма

Ему ЧИ агрдаррпугізпізахиранздздадіанівїзгиеавєдудмуустазіпириідсдіКмиеікзаддазекдімезддаімарадв

И- фі ПКкізсаазушиКуатпммтдароакКаємуаттзКуппуагууаадзукатівгаазКпіау! дтппікіеатахуусупдпіднпзу

Це чн | ізулауудадіміиззддадзададзаадозаїумідерзїизрадімнсаззідаміздпурпиудакродарга дсикта х : 8 сріз роарапзодзідоКааніздухаредеаеуусммжузпрумддакимідадаактісррсрареП дарзміїрркрКкантівир 9 3. |Мо емісуууамзпедреуКіпуухадмемппакікрсеєедудвеіутсузміміпдампаКеуксКУизпКаїраріекіізКаКкадрге «| вср Ле рамуйррогеетікпам5ПсімкотурзаіїахежезпддареппукИрруазадзтузкимакзгмддупмізсзмтпеаїНнт с | Кул пуїдкзізІізракаадазададозадаазададзададзаадазакіпісррсрареарзмітрркркайтівпремісуума а |м5зПпедреуКіпиухадмемппакікрсеедудаіутсузм мМіпдаміпоаКеуКсКуизпКаїІраріекіізКакддргердмуйПрр

НІ | зтеетікпду5ПсімкоїтурзаіїамежезпддреппукнрруазадатузкимаквгидадпмізсзмтеаІпп пута

Е Ізрок 1 ЕМІ| Біс| дхдімездадууадзагвіпзсааздантудтуутддароКсіємуамімуддзакууаазутунівгапзКийуІ!дтпвікаваї 9 І- | пе | ахуусагддуаі юприагдумчдадімімзздадаздадазадаазамтісірівзміІдадравівзствзавімизаапіу зма

О 1х | ци | аграаррпугізпздурапздздадійнвеізг/еавєдудмуустазійирійдсдікуивікзаддаземкаімезадамарадь

СОЇ фі | ІКкізсаазашпкКуатпуиугдароКкадіеммагігзКуппуаїууадзуканівгаазКпіау!дтппіківедтахууси пдпіднпзу 3- | чн | ізууаумадоіміиззаддаздддазададзаїумідерзйизрдаїмпсоззщдамізапурпуудакрадарго ІЯсикта 5сНа |радірапзазіддкааніздмхиадредеаєуусміжузпгумі дадікИмідддачакнтсррсраре дарзУПрркрКкацтізир с д| мо | емісмумахзпедреукКіплумхадмемппакіКрсеедудвіугсузмімпаДампуКеукскУизпКаїраріекіізКаКоадрге вій ле | рамуйррогеетікКпоамзйсімкатурзаіїамежезпддреппукнррмїдзаденувзкимакзпгудддпмивсвмтпеаїнт

К | кулі путак5ізізгрддддаздадазаддазаддазададзадаазактісррсраре арзмітрркрКкайтівпремісууудмув а | НнедреуКІіпуухадмемппакікрсеедудвіугсизм мМіпааміпоКкеуксКизпКаїІраріекіізКакоадргердмуйррзвге

НІ | етікпдузпсімКкатурзаїахежмезпддареппукйррміазадатузкимакзпгуддапмізсзмт п еаіІпппуїакКвівізра

Е ІК

Пе 1 пти Се 7 дн ліні асасзассозассазасса5 о лін се кер й

Пе 1 пти Се о де лінї асас8ассозасоозасосвассао5 о лін се кер й

Пе 1 пти Се

З дн лін ССсОсазасасвасасвасвссававасвасвсцо о лін се кер й

Пе 1 пти Си

З дн лін сСссазасасваоасвсазавсоазасвасзасасовавасо -|Кке «| лін кер й

Пе 1 пти Се в дн лін ССссСазасасвасасзавсоазавасЗзасасвасаасзааасо о лін се кер й

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105 АМСЕМ ВЕБЕАВСН (МОМІСН) СсМВН

Бацют, Торіавз «1205 КОНСТРУКТИ АНТИТІЛ ДО ЕСЕВУМІЇІІ І СОЗ «1305 додайте «1505 75 62/199 945 «1515 31.07.2015 «1505 705 62/290861 «1515 03.02.2016 «1605 195 «1705 Версія РасепсІп 3.5 «2105 1

«2115 4 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 1 сіу б1у С1у Щ1У 1 «2105 2 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 ЬЯ2 сСіу с1у с1у с1у бБег 1 5 «2105 3 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 3 сСіу б1у с1у с1у сіп 1 5 «2105 4 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 м4

Рго с1у с1у б1у с1у бБег 1 5 «2105 5 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 щБ)5

Рго сб1у б1у Авр б1у бБег 1 5 «2105 6 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 6 бек сб1у сб1у б1у с1у бБег 1 5 «2105 7 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 27 сіу сб1у с1у сб1у Бех сіу с1у с1у бек 1 5 «2105 8 «2115 10 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 8 сіу сб1у сі1у сб1у Бех сі1у с1у сі1у с1у бек 1 5 10 «2105 39 «2115 15 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 9 сіу сб1у с1у сб1у Бех сіу сі1у сіу сіу бек б1у б1і1у с1і1у с1у бБег 1 5 10 15 «2105 10 «2115 6 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 10

Нів Нів Нів Нів Нів Ніз 1 5 «2105 11 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 11 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 12 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 12 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 13 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 13

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 14 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 14

І1ї1е Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 15 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 15

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї пув бБег «2105 16 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 16

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тук Уаї бБехг Ріпе Рібе Аїа Туг 1 5 10 «2105 17 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 17 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї РпПе Авп Ії1е Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув бБет Агуд РПе ТПтІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сі1іу Авп Рібе СсСіу Авп бек Тут Уа1! бек Ре РіГе 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 18 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 18

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ 20 25 30

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ 35 40 45 теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе 50 55 бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 19 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 19 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Робе ТПІ Рпе Авп І1е Туг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 пув бБет Агуд РПе ТПтІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сі1іу Авп Рібе СсСіу Авп бек Тут Уа1! бек Ре РіГе 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц

145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 20 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 20 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 21 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 21 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 22 «2115 1/9 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 щД 22

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 23 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Ь23 туз Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 24 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 24

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї Гув Авр «2105 25 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 щ М25

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк І1е бБетг Тугк Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 26 «2115 125 «2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність «223» Синтетичний пептид «4005 26 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї РпПе Авп Гуз Тукг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 гув Авр Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Туг Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 27 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Щ 27

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ 20 25 30

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ 35 40 45 теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе 50 55 бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 28 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 28 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1іу Рбе ТПтІ Рпе Авп Гуз Туг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 гув Авр Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Туг Тгр 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 «29 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 29 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 30 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 30 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5

«2105 31 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 31

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 32 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 32 бек Тут Аї1а Меє Авп 1 5 «2105 33 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 33

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї ув -Щ1У «2105 134 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 534

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк Гей бБет Ріе Тгр Аїа Туг

1 5 10 «2105 35 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 35 сі Маії сбіп Гец УМаі сі бек сіу сіу сС1у Те б1ц сбіп Рго сіу «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авп бек Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Ріре Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 36 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 36

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 37 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 37 сі Маії сбіп Гец УМаі сі бек сіу сіу сС1у Те б1ц сбіп Рго сіу «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Рбе ТПтІ Рпе Авп бег Туг 20 25 30

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї 35 40 45

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 50 55 бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Ріре Тгр

100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 38 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 38 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 39 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 39 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 840 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 40

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 41 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 41

Атуд Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 42 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 42

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї ув -Щ1У «2105 43 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 43

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тук Гей бБет Тук Робе АїТа Туг 1 5 10 «2105 44 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 а44 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рпе Авп Агд Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сі1іу Авп Рібе СсСіу Авп бек Тут Гєц бек Туг РІГе 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 45 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 45

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 46 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 46 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Робе ТПтІ Рпе Авп Агд Туг 20 25 30

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї 35 40 45

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр 50 55 бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сі1іу Авп Рібе СсСіу Авп бек Тут Гєц бек Туг РІГе 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 47 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 47

Ат9д бБет бБетї ТПї сі1у Аїа Уа1 ТПг бек С1у Тут Тук Рго Авп 1 5 10

«2105 48 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 48

Аза ТПпІ Авр Мег Агд Рго бек 1 5 «2105 849 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 49

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 50 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 550 уаї Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 51 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Б51

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї Гпув Гув

«2105 -Х52 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 щД 52

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк Гей бБег Тгр Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 53 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 53 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авзп Уа1ї Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув гув Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105. 54 «2115 109

«2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 54

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1 ТПкх Гецп ТПг Сув Атуд бет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у Аї1а ТПг Авр Мес Агу Рго бет сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105. Кю55 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005. з55 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Рбе ТПтІ Рпе Авп Уаї Туг 20 25 30

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї 35 40 45

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 пув гув Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Тгр Тгр 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПк Сув Акуд бехтх бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сі1іп пув Рго б1у біп Аїа Рго Акд с1у Гей Ії1е С1Уу Аїа 180 185 190

ТПЕ Авр Меєс Акуд Рго бБет С1іу ТПтгІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 (56 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 Ь56 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 57 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Ь57 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 58 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 58

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 59 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 (59 туз Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 60 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 60

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег

1 5 10 15 уаї пув бБег «2105 61 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 61

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тук Тіт бБет Тук Тут АТїа Туг 1 5 10 «2105 62 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 62 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї РпПе Авп Гуз Тукг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув бБет Агуд РПе ТПтІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут ТПтІ бек Туг Туг 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 63 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 63

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 564 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 64 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1іу Рбе ТПтІ Рпе Авп Гуз Туг 20 25 30

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 пув бБет Агуд РПе ТПтІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут ТПтІ бек Туг Туг 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 ючХм65 «2115 14

«2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 ммР665

Ат9д бБет бБетї ТПї сі1у Аїа Уа1 ТПг бек С1у Тут Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 66 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 66

Аза ТПпІ Авр Мег Агд Рго бек 1 5 «2105 67 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 67

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 568 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 68 сіу Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 69 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 69

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї гув с1ц «2105 170 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 70

Ніз Агд Азвп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк Гей бБег Тгр Робе АїТа Туг 1 5 10 «2105 71 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 71 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї Рпе Авп с1Уу Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 гув біц Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТиПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів Агд Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Тгр Ріє 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 172 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 72

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1 ТПкх Гецп ТПг Сув Атуд бет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у Аї1а ТПг Авр Мес Агу Рго бет сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 73 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 73 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У

1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Робе ТПІ Рпе Авп с1Уу Туг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 гув біц Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТиПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів Агд Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Іїєц бек Тгр Ріє 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПк Сув Акуд бехтх бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сі1іп пув Рго б1у біп Аїа Рго Акд с1у Гей Ії1е С1Уу Аїа 180 185 190

ТПЕ Авр Меєс Акуд Рго бБет С1іу ТПтгІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец «2105 Щ74 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 КУ74 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек сіу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 175 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 мК75 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 76 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Бь7б6

А1їа теп Ттр Тут 5ег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 77 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Кк 77 уаї Тут Аїа Меє Авп 1 5

«2105 78 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 7178

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї Гпув Гув «2105 179 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 79

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк І1е бБег Тгр Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 80 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 80 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авзп Уа1ї Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув гув Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 81 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 81

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Тук Тухк Ркго Авп Тгтр Уаі Сбіп біп пув Рго сіу с1іп Аї1а Рго Агд ЩУ теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Аїа Гей Ттгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 82 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 82 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Рбе ТПтІ Рпе Авп Уаї Туг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 пув гув Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец пув ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Тгр Тгр 100 105 110

Аза Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПхкх Гец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рго бек Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ Сі1у Аїа Уаі ТПт бек с1у Тут Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Аїа Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе

225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245

«2105 83

«2115 14

«2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність

«2205

«223» Синтетичний пептид

«4005 83 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1і ТПх бек с1у Авп Тугк Рго Авп

1 5 10

«2105 84

«2115 7

«2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність

«2205

«223» Синтетичний пептид

«4005 84 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго

1 5

«2105 85

«2115 39

«2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність

«2205

«223» Синтетичний пептид

«4005 85 уаї Ге Тер Тут 5Бег Авп Агд Тгр Уаї1ї

1 5

«2105 86

«2115 5

«2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність

«2205

«223» Синтетичний пептид

«4005 86 бек Тут Аї1а Меє Авп 1 5 «2105 87 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 87

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї ув -Щ1У «2105 88 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 88

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тук Уаї бБег Тгр Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 89 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 89 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авп бек Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр 50 55 бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 Зо 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Уа1! бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 190 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 90

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Авп Тут Рго Авп Тр Уаі сіп сіп гув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд с1Уу теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Маї Гей Тгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105

«2105 11 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 191 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гец бет Сув Аїа Аїа бБет с1і1у Рбе ТПтІ Рпе Авп бег Туг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут Аїа Авр бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Уа1! бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп сіу ТПх Ггец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рко бБет Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ бі1у Аїа Уаі ТПт бет с1у Авп Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Маії Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 192 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 92 сіу бет бет ТПтІ с1у Аї1а Уа1ії ТПх бек б1у Авп Тут Рго Авп 1 5 10 «2105 93 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 93 сіу ТПпжІ пув Рпе Гей Аза Рго 1 5 «2105 954 «2115 1/9 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 54 уаї Ге Тер Тут 5Бег Авп Агд Тгр Уаї1ї 1 5 «2105 1955

«2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 ББ35 туз Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 196 «2115 19 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 96

Атуд І1е Атуд бБет Гуз Тут Авп Авп Тут Аїа ТПІ Тут Тут Аїа Авр 5ег 1 5 10 15 уаї Гув Авр «2105 197 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 97

Ніз С1у Авп Рпе СсС1у Авп бБет Тугк І1е бБетг Тугк Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 138 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 Ь98 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї РпПе Авп Гуз Тукг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 гув Авр Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Туг Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 «99 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 99

Сбіп ТПпт Уаї Уаїії ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПт Уаії Бех Рго сі1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ 20 25 30

Авп Тут Рго Авп Тр Уаі сіп сіп гув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд с1Уу 35 40 45 теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе 50 55 бо

Ззек біу бБет гей гец біу біу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Ггецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Маї Гей Тгр Тут 5ет Авп

85 Зо 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу сіу ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 100 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 100 сі Маії сіп Гец Маї сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей гув гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПтї РпПе Авп Гуз Тукг

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 гув Авр Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп ТІК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп Авп о Гец Гуз ТПтІ бі Авр ТПт Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут І1е бек Туг Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп сіу ТПх Ггец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу сб1у с1у сі1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рко бБет Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сі1у бек бБет ТПІ бі1у Аїа Уаі ТПт бет с1у Авп Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Маії Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 101 «2115 125 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 101 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго сі1у «1У 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бБегт Сув Аїа Аїа бет б1у РпПе ТПї Рібе Авп бек Тук

А1їа Меє Авп ТгІр Уаі Агд сіп Аїа Рго Сб1іу Ппув с1і1у Гец сіцЧ Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тукт Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо

Ззек Уа1 пув б1у Агд РПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Ггув Авп отТПкК 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп бек Гец Ггув ТПгІ біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів сіу Авп Рібе Сіу Авп бек Тут Уа1! бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп с1іу ТБПх Ггец Уа1 ТПг Уаї бек 5ег 115 120 125 «2105 102 «2115 109 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 102

Сбіп ТпПт Уаї Уаї ТПтї сіп сі Рго бек Гей ТПтІ Уаії Бех Рго с1у «1У 1 5 10 15

ТПкх Уа1ї ТПкх Гецп ТПг Сув біу бБет бБет ТПтІ сіу Аї1а Уаі ТПхїх бек ЩШУ

Авп Тут Рго Авп Тр Уаі біп біп пув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд с1Уу теп Ії1е с1у с1у ТПїг Гпув Рпе гец Аза Рко сіу ТПІ Рго Аза Агд Ріе бо

Ззек біу бБет гей гец біу сіу пув Аїа А1їа Гецп ТПтї Гецп бек бі1Уу Уаї 65 70 75 80 біп Рго біц Авр сій Аза сі Тухк Тук Сув Маї Гей Тгр Тут 5ет Авп 85 90 95

Атуд Тер Уаі Рпе сіу сіу бі1у ТПКх пув Гей ТПг Уаї Іец 100 105 «2105 103 «2115 2459 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 103 сі Маії сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Маі сбіп Рго с1у щу 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авп бек Тук 20 25 30

А1їа Меє Авп Тр Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Ппув с1у Гей сі Ткр Уаї

Аза Атуд ч11е Агд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПт Тут Тут Аї1а Авр бо бек Уаі1і пув бі1іу Акд РПпе ТПтІ І1іе бБет Агд Авр Авр бек пув Авп ОТПг 65 70 75 80

А1їа Тут Гец сіп Меєс Авп бек Гец Ггув ТПгІ біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Туг 85 90 95

Тут Сув Уаї Агуд Нів Сіу Авп Рібе сСі1іу Авзп бек Тут Уа1! бек Тгр Тгр 100 105 110

А1їа Тут Ттр с1у сіп сіу ТПх Ггец Уа1! ТПтгІ Уаї бБег Бек сі1у сі1у с1У 115 120 125 сіу бехт біу б1у сб1у сі1у бек сіу сіу сіу б1іу бек біп ТПт Уаї Уаї 130 135 140

ТПк сіп бі Рко бБет Гей ТПтІ Уаї бек Рко сіу с1у ТПтї Уаї ТПкК Ієц 145 150 155 160

ТПкх Сув сіу бек бек ТПІ бі1у Аїа Уаі ТПт бет с1у Авп Тук Рго Авп 165 170 175

ТЕр Уаі1і сіп сіп пув Рго бі1у біп Аїа Рго Акд с1у Те І1е С1у ЩУ 180 185 190

ТПкх Гуз Рпе Гец Аза Рго С1іу ТПтІ Рго Аїа Акуд РПе бет Сіу бек Ієц 195 200 205

Те сі1у с1у ув Аї1а Аїа Ггецй ТПт Гец бет сіу Уаі сСіп Рго бі Авр 210 215 220 січ Аїа сбіцЧ Тут Тут Сув Маії Гей Тгр Тухк бек Авп Агтд Ттр Уаї РПе 225 230 235 240 сіу сб1у с1у ТПжї пув Ге ТПх Уаї Гец 245 «2105 104

«2115 585 «2125 БІЛОК «213» Ното заріепв «4005 104

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бБег 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБеїт сбіп Акд Рое Рго

210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Трпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ії біц Сув АТїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іцш Ппуз Рго їец їец Сі Пув бехг Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бБег Гув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уаі1і! Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пув Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц сіц с1і1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 105 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 105

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 січ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі Геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд сі ТПт Ту с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув сі Гей Рпе бій сіп Гец с1у сі1іц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 біп Маї бБет ТПтІ Рго ТПї Гей Уаії сі Уа1 бек Агд Авп Тед о1У Гуз 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Азр Тут Іец бБегт Уа1ї Уаї ге Авп Сіп Гїец Сув Уаї Гец Нів 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Маі Авп Акуд Агкуд Рго Сув Рпе 5егт Аїа Ге сі Уаі Авр бі ТПг 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа СсСіу ТПт Рібе ТПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхїх Гецп бек сі пув бій Агуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Аїа Меєс Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц сіц с1і1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Гей С1Уу Гей 580 585 «2105 106 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 106

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Сі Агд Авп обіц Сув Рбе їеец сіп Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ТІец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк с1п І1їе Аїа Агд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр Гуз Аза Аїа 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд еп Гпув Сув Аїа бБехт гей біп ув Рпе С1у С1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув Гец Уаі1і ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аза пуз Тухк Іїе Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аїа сіц Уаі! бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 107 «2115 585

«2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «223» Синтетичний пептид «4005 107

Авр Аза Нів пуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авзр Рпе Уаії бій бБет пув Авр Уаї Сув Гув Авп Тут Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Те Аїа Гуз ТіК 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1 Рпе Авр біц Рпе пПув Ркго Ге Уаі бій бій Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акд Тухк ТПх Гуз Гуз Уаї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї с1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго УМаі Бек Авр Агкуд Уа1 ТПгІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пув Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! сбіш Гец Уа! Пув Нів Гпув Рго Гуз Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 108 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 108

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пув Аїа Гей Уаії геш Іїе Аїа Рпе Аза сіп Тут Гей сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а гувз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр сбіц бБехт Аїа сб1п Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі ТпПтї Тук с1у сі Меє Аза Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1ц Рго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меє Сув ТПт АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго бі Тецш Гц Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Ркго гув Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аза Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів с1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РПпе бБет Аїа Гец с1у Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1їе Сув ТПх Геп бек сі пув бій Агтуд біп чІї1е Гув Гув сіп ТПтІ Аїа

515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр гув Рпе Аїа Аїа Рпе Уаї сі Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 109 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 109

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бБет пув їец Уаї ТПІ Авр Гей ТПкК Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа Гуз Тухк І1їе Сув бій Авп о біп Авр Бех І1е бек 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сув Ії1е Аїа сі Уаі1і бій Авп Авр біц Меє Рго Аїа Авр Гей Рго 5бег 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 січ Аїа гув Авр Уаі Рібе Гец сіу Меє Рпе їец Тут сі Тухт Аїа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа Аїа Аїа Азр Рго Ніз СсС1ци

355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз біп Авп Сув біш Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сбіп Маії бет ТПтї Рко ТПї Ггецп Уаі сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а с1п Авр Тут Гец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585

«2105 110 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 110

Авр Аїа Нів їувз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агуд Рпбе Гуз Авр Ієц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1п Авр Нів Уа1ї Гпув Іец Уа1! Авп сіц Уаії ТБг с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рбе с1у Авр Гуз КГец Суз ТПтх Уаї Аїа ТрІ Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обіц Суз Рбе їец Сіп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іецй 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі бі ТБ Рбе гец пув Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут ув Аїа Аїа Рпе ТПІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц

195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 січ пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПтг Гув Сув Сув ТПтг сі бек 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пузв Сі Рпбе Азп Аїа біцш ТПх Рібе Трт Ріе Ніз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! СбСіцш Гїец Уа1! пПув Нів Гпув Рго Гуз АТїа ТПт Кпув бі сіп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азвр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа сіш Сі біу Рго Нів Ієц Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 111 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 111

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бБег 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБеїт сбіп Акд Рое Рго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Трпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ії біц Сув АТїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іцш Ппуз Рго їец їец Сі Пув бехг Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бБег Гув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1і! Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Суз Тут Аїа пув Уа1і Рпе Авр біц Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 112 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 112

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі Ге Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі ТПт Ту с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув сі Гей Рпе бій сіп Гец с1у сі1іц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 біп Маї бБет ТПтІ Рго ТПї Гей Уаії сі Уа1 бек Агд Авп Тед о1У Гуз 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Азр Тут Іец бБегт Уа1ї Уаї ге Авп Сіп Гїец Сув Уаї Гец Нів 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Маі Авп Акуд Агкуд Рго Сув Рпе бБет Аїа Ге сі Уаі Авр бі ТПг 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхїх Гецп бек сі пув бій Агуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр Гуз Рпе Аїа Аїа Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех Гуз Аза Аїа Гей С1Уу Гей 580 585

«2105 113 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 113

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп сСіп Сув Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Сі Агд Авп обіц Сув Рбе їеец сіп Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ТІец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк с1п І1їе Аїа Агд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр Гуз Аза Аїа 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд еп Гпув Сув Аїа бБехт гей біп ув Рпе С1у С1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув Гец Уаі1і ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аза пуз Тухк Іїе Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аїа сіц Уаі! бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 114 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 114

Авр Аза Нів пуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авзр Рпе Уаії бій бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТіК 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1 Рпе Авр біц Рпе пПув Ркго Ге Уаі бій бій Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тухк ТПх Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї с1у Бех пув Сув Сув Гуз Нів Рго біц Аїа Гуз Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго УМаі бек Авр Агкуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Ппув Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр

500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! сбіш Гец Уа! Пув Нів Гпув Рго Гуз Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5бО

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц сіц с1і1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 115 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 115

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пув Аїа Гей Уаії геш Іїе Аїа Рпе Аза сіп Тут Гей сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а гувз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр сбіц бБехт Аїа сб1п Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі ТпПтї Тук с1у сі Меє Аза Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1ц Рго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меє Сув ТПт АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго бі Тецш Гц Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аза Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів ТБг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг

340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа СсСіу ТПт Рібе ТПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1їе Сув ТПх Геп бек сі пув бій Агтуд біп чІї1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Аїа Меєсє Авр Авр Рпе Аїа Аїа Рпе Уаї сі Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц сіц с1і1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 116 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 116

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек

180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бБет пув їец Уаї ТПІ Авр Гей ТПкК Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа Гуз Тухк І1їе Сув бій Авп о біп Авр Бех І1е бек 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сув Ії1е Аїа сі Уаі1і бій Авп Авр біц Меє Рго Аїа Авр Гей Рго 5бег 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 січ Аїа гув Авр Уаі Ріпе Гец сіу Меє Рпе їец Тут сі Тухт Аїа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц біш гузв Сув Сув Аїа Аїа Аїа Азр Рго Ніз СсС1ци 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув біц Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сбіп Маії бет ТПт Рко ТПї Ггецп Уаі сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Гец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 117 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 117

Авр Аїа Нів їувз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агуд Рпбе Гуз Авр Ієц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1п Авр Нів Уа1ї Гпув Іец Уа1і! Авп сіц Уаії ТБг с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рбе с1у Авр Гуз КГец Суз ТПтх Уаї Аїа ТрІ Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обіц Суз Рбе їец Сіп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іецй 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі бі ТБ Рбе гец пув Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут ув Аїа Аїа Рпе ТПІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 січ пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПтг Гув Сув Сув ТПтг сі бек 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пузв Сі Рпбе Азп Аїа біцш ТПх Рібе Трт Ріе Ніз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! СбСіцш Гїец Уа1! пПув Нів Гпув Рго Гуз АТїа ТПт Кпув бі сіп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азвр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа сіш Сі біу Рго Нів Ієц Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 118 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 118

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сід с1у Гуз Аїа бБег 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сбіп Акд Рое Рго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Трпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ії біц Сув АТїа Авр Азр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іцш Ппуз Рго Гїец їец Сі Пув бехг Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бБег Гув Авр Уа1 Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1і! Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Суз Тут Аїа пув Уа1і Рпе Авр біц Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РПпе бБет Аїа Гец с1у Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 119 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 119

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі Ге Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аза Авр сбіц бБет Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атд бі ТПтї Тухкх с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув сі Гей Рпе бій сіп Гец с1у сі1іц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 біп Маї бБет ТПтІ Рго ТПї Гей Уаії сі Уа1 бек Агд Авп Тед о1У Гуз 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Азр Тут Іец бБегт Уа1ї Уаї ге Авп Сіп Гїец Сув Уаї Гец Нів 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Маі Авп Акуд Агкуд Рго Сув Рпе бБет Аїа Ггецп Авр Уаі Авр бі ТПг 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхїх Гецп бек сі пув бій Агуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аїа Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Гей С1Уу Гей 580 585 «2105 120 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 1270

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Сі Агд Авп обіц Сув Рбе їеец сіп Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ТІец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк с1п І1їе Аїа Агд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр Гуз Аза Аїа 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд еп Гпув Сув Аїа бБехт гей біп ув Рпе С1у С1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув Гец Уаі1і ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк Іїе Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аїа сіц Уаі! бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 січ Аїа гув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК

485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 121 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 121

Авр Аза Нів пуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авзр Рпе Уаії бій бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд

325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТіК 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1 Рпе Авр біц Рпе пПув Ркго Ге Уаі бій бій Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тухк ТПх Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї с1у Бех пув Сув Сув Гуз Нів Рго біц Аїа Гуз Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго УМаі бек Авр Агкуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Ппув Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! сбіш Гец Уа! Пув Нів Гпув Рго Гуз Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 122 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 122

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пув Аїа Гей Уаії геш Іїе Аїа Рпе Аза сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а гувз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр сбіц бБехт Аїа сб1п Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі ТпПтї Тук с1у сі Меє Аза Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1ц Рго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меє Сув ТПгт АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго бі Тецш Гц Робе Рбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза

165 170 175

Сув Гецп Гецп Рко пув Гей Авр сбіц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аза Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів ТБг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр гув Рпе Аїа Аїа Рпе Уаї сі Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 123 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 123

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц

1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп бек Рго Рбе сб1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бБет пув їец Уаї ТПІ Авр Гей Тк Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа Гуз Тухк І1їе Сув бій Авп о біп Авр Бех І1е бек 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сув Ії1е Аїа сі Уаі1і бій Авп Авр біц Меє Рго Аїа Авр Гей Рго 5бег 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 січ Аїа гув Авр Уаі Ріпе Гец сіу Меє Рпе їец Тут сі Тухт Аїа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц біш гузв Сув Сув Аїа Аїа Аїа Азр Рго Ніз СсС1ци 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув біц Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сбіп Маії бет ТПтІ Рко ТПтї Ггецп Уаі сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Гец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 124 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 124

Авр Аїа Нів їувз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агуд Рпбе Гуз Авр Ієц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1п Авр Нівз Уа1ї пув їец Уа1і! Авп сбіц Уаії ТБг с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Суз ТПтх Уаї Аїа ТрІ Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рбе їец Сіп Нів Пув Авр Авзр Авп Рго Азп Іецй 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі бі ТБ Рбе гец пув Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 січ пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПтг Гув Сув Сув ТПтг сі бек 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пузв Сі Рпбе Азп Аїа біцш ТПх Рібе Трт Ріе Ніз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! СбСіцш Гїец Уа1! пПув Нів Гпув Рго Гуз АТїа ТПт Кпув бі сіп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сій ТБк Сув Рпе Аїа біцш сіц с1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 125 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 125

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сід с1у Гуз Аїа бБег 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сбіп Акд Рое Рго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Трпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ії біц Сув АТїа Авр Азр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іцш Ппуз Рго Гїец їец Сі Пув бехг Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бБег Гув Авр Уа1 Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1і! Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Суз Тут Аїа пув Уа1і Рпе Авр біц Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа СсСіу ТПт Рібе ТПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Аїа Меєс Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц сіц с1і1у Ппув Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 126 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 126

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі Геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аза Авр сбіц бБет Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атд бі ТПтї Тухкх с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув сі Гей Рпе бій сіп Гец сіу сіц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 біп Маї бБет ТПтІ Рго ТПї Гей Уаії сі Уа1 бек Агд Авп Тїец о1У Гуз 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Азр Тут Іец бБегт Уа1ї Уаї ге Авп Сіп їец Сув Уаї Гец Нів 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег

465 470 475 480 теп Маі Авп Акуд Агкуд Рго Сув Рпе бБет Аїа Ге сі Уаі Авр бі ТПг 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1їе Сув ТПїх Гецп бек сі пув бій Агуд біп чІ1е Гуз Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех біп Аїа Аїа Гей С1Уу Гей 580 585 «2105 177 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 177

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Сі Агд Авп обіц Сув Рбе їеец сіп Нів Гуз Авр Авр Авп Рго Авп ТІец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк с1п І1їе Аїа Агд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр Гуз Аза Аїа 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд еп Гпув Сув Аїа бБехт гей біп ув Рпе С1у С1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув Гец Уаі1і ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк Іїе Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аїа сіц Уаі! бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гецп Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа

305 310 315 320 бі Аїа ув Авр Уаії Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 128 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 128

Авр Аїа Нів пуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд

145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авзр Рпе Уаії бій бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТіК 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1 Рпе Авр біц Рпе пПув Ркго Ге Уаі бій бій Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тухк ТПкх Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї с1у Бех пув Сув Сув Гуз Нів Рго біц Аїа Гуз Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго УМаі Бек Авр Агкуд Уа1 ТПг пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РПпе бБет Аїа Гец с1у Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пув Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уаї сбіш Гец Уа! Пув Нів Гпув Рго Гуз Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 129 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 129

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пув Аїа Гей Уаії геш Іїе Аїа Рпе Аза сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а гувз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр сбіц бБехт Аїа сб1п Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі ТпПтї Тук с1у сі Меє Аза Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1ц Рго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меє Сув ТПгт АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго бі Тецш Гц Робе Рбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гецп Рко пув Гей Авр сбіц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аза Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів ТБг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув РпПе бБет Аїа Ггец Авр Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр гув Рпе Аїа Аїа Рпе Уаї сі Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 130 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 130

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа Гуз Тухк І1їе Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е бек 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сув Ії1е Аїа сі Уаі1і бій Авп Авр біц Меє Рго Аї1а Авр Гей Рго 5бег 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 січ Аїа гув Авр Уаі Ріпе Гец сіу Меє Рпе їец Тут сі Туг Аїа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц біш гузв Сув Сув Аїа Аїа Аїа Азр Рго Ніз СсС1ци 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув біц Гей Рпе біц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сбіп Маії бет ТПтІ Рко ТПтї Гей Уаі сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Гец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа біц сі біу Рго Нів Гец Уаї1 565 570 575

Аза Аїа Бех сіп Аїа Аїа Ггец С1Уу Гей 580 585 «2105 131 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 131

Авр Аїа Нів їувз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агуд Рпбе Гуз Авр Ієц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1п Авр Нівз Уа1ї пув їец Уа1і! Авп сбіц Уаії ТБг с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Суз ТПтх Уаї Аїа ТрІ Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рбе їец Сіп Нів Пув Авр Авзр Авп Рго Азп Іецй 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТБ Рбе гецп пув Гпув Тут Гей Тухк сіц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ сбіц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз 450 455 460 січ пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПтг Гув Сув Сув ТПтг сі бек 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пузв Сі Рпбе Азп Аїа біцш ТПх Рібе Трт Ріе Ніз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1! СбСіцш Гїец Уа1! пПув Нів Гпув Рго Гуз АТїа ТПт Кпув бі сіп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 56О

А1ї1а Авр Азвр Гуз сі ТБг Сув Рбе Аїа сіш Сі біу Рго Нів Ієц Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 132 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 132

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аїа Авр біц бБехт Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атуд бі Тпт Тук с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сід с1у Гуз Аїа бБег 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сбіп Акд Рое Рго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Трпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ії біц Сув АТїа Авр Азр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец гув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гїец їец Сі Пув бехг Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек 290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаї біц бБегт Гув Авр Уа1 Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1і! Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пув Уа1і Рпе Авр біц Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув бі Гей Рпе сбіц сіп Гец сіу с1ц 385 390 395 400

Тут гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415

Сіп Маії бет ТПтІ Рго ТПї Гей Уа1і сі Уа1 бек Агд Авп Гец о1Уу Гув 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Авр Тут Пец бек Уаї Уа1ї Гец Авп Сб1іп Гц Сув Уа1ї Ієц Нівз

450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Уаі Авп Акуд Агуд Ргто Сув Рпе бБет Аїа їец сі Уаі Авр бі ТЕПкК 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПхкх Геп бек сі гув бій Атуд біп ч1І1е Гув Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авзр Гуз Рпе Аїа Аза Рпе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 5Б5О 555 5б6О

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех ув Аїа Аїа Гец С1Уу Гей 580 585 «2105 133 «2115 585 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 133

Авр Аїа Нів їуз Бех Сі Уаї Аїа Нів Агу Рпе Гув Авр Ієєц С1у с1ц 1 5 10 15 біЧ Авп Рпе пувз Аїа Гей Уаі Геш Іїе Аїа Рпе Аїа сіп Тут Іец сіп

Сіп Аза Рго Рбе с1ц Авзр Нів Уа! Гув Гец Уа1ї Азп біцш Уа1ї ТПкЕ с1ц

Рпе Аї1а Гуз ТПтІ Сув Уаі Аза Авр сбіц бБет Аїа бій Авп Сув Авр Гуз бо бек гец Ніз ТП гц Рпбе сС1у Авр Гуз Гец Сув ТПтІ Уаї Аїа Тіт Ієц 65 70 75 80

Атд бі ТПтї Тухкх с1у сі Меє Аїа Авр Сув Сув Аїа Гув сіп с1іц Ркго 85 90 95

Січ Агд Авп обі Суз Рібе Гец біп Нів Гпув Авр Авзр Авп Рго Азп Іец 100 105 110

Рго Агд Гїец Уа1! Агд Рго Сі Уаї Авр Уаї Меєс Суз ТПг АїТїа Рре Нівз 115 120 125

Авр Авп бі сі ТП Рбе Ггецп Гпувз Гпув Тут Гей Тухк сі1ц І1їе Аїа Акгд 130 135 140

Атуд Нів Рго Тут РіПе Тут Аїа Рго Сіш їец Гїец Робе Рпбе Аїа Гуз Агд 145 150 155 160

Тут гув Аїа Аїа Рпе ТПтІ біц Сув Сув біп Аїа Аї1а Авзр Гуз Аза Аза 165 170 175

Сув Гецп Гец Рко Гуз Гей Авр біц Гец Агд Авр сі с1у Гуз Аїа бек 180 185 190 зехк Аї1а гув біп Акд їец Гув Сув Аїа Бек Гей біп ув Рпе сС1у с1ц 195 200 205

Атуд Аїа Рпе Гуз Аїа Тгр Аїа Уаі Аїа Аг Гей бБег сіп Акд Рое Ркго 210 215 220

Туз Аїа сі Рпе Аїа Сі Уаї бек пув гец УМаі ТПтІ Авр Гецп ТПтї Гуз 225 230 235 240 уаї Нів Тпг біц Сув Сув Нів сС1у Авр їец Ге біц Суз Аїа Авр Авр 245 250 255

Атуд Аза Авр Гей Аїа пуз Тухк І1ї1е Сув бій Авп о біп Авр бБет І1е 5ег 260 265 270 бек пув Гец пув Сіц Суз Сув б1іц Пуз Рго Гей їец Сі Пув бег Нів 275 280 285

Сузв Ії1е Аї1а сі Уа1і бій Авп Авр біц Меє Ркго А1ї1а Авр Гей Рго бек

290 295 300 теп Аїа Аїа Авр Рпе Уаії біц бБет пув Авр Уаї Сув Гпув Авп Тух Аїа 305 310 315 320 бі Аїа Ггув Авр Уаі Рібе Ггец сіу Меє Рпе Гей Тут сіц Тут А1їа Агд 325 330 335

Атуд Нів Рго Авр Тут бегт Уа1ї Уаї їец їец їец Агд Тец Аїа Гуз ТПг 340 345 350

Тук Сі Тбг ТЕ їєц бі гузв Сув Сув Аїа АТїа Аїа Азр Рго Ніз Сс1ц 355 360 365

Сузв Тут Аїа пувз Уа1і Рпе Авр біцш Рпе Пув Ркго Гей Уаі бі бі Рго 370 375 380 біп Авп о ТГец Іїе Гуз сіп Авп Сув сі Гей Рпе бій сіп Гец сіу сіц 385 390 395 400

Тук гув Рпе с1п Азп Аїа гей гец Уаі Акуд Тут ТПтї Гуз Гуз Уа1ї Рго 405 410 415 біп Маї бБет ТПтІ Рго ТПї Гей Уаії сі Уа1 бек Агд Авп Тїец о1У Гуз 420 425 430 уаї сб1у бек пув Сув Сув Гув Нів Рго б1іц Аїа гув Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1ї1а сб1п Азр Тут Іец бБегт Уа1ї Уаї ге Авп Сіп їец Сув Уаї Гец Нів 450 455 460 біц пув ТПтІ Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1 ТПІ пув Сув Сув ТПт сіц бег 465 470 475 480 теп Маі Авп Акуд Агкуд Рго Сув Рпе бБет Аїа Ггецп Авр Уаі Авр бі ТПг 485 490 495

Тук Уа1 Рко Пувз Сі Робе Авп Аїа Сіцш ТПт Рібе ТіПт Роре Нівз Аїа Авр 500 505 510

І1їе Сув ТПїх Гецп бек сі пув бій Агуд біп чІ1е Гуз Гув сіп ТПт А1а 515 520 525 їеч Уа1 сСіцш Гїец Уа1! пув Нів Гпув Рго Гув Аїа ТртІ Кгув бі с1іп Іец 530 535 540

Туз Аїа Уаі1 Меєсє Авр Авр Рпе Аїа Аїа РпПе Уаії сіц Гпув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр Гуз сі ТБк Сув Рпе Аїа біц біц с1іу Рко Ппув Гец Уаї 565 570 575

Аза Аїа Бех Гуз Аза Аїа Гей С1Уу Гей 580 585 «2105 134 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 134

Ат Авр Ттр Авр Рпе Авр Уаі Рпе сіу сіу с1у ТПг Рго Уаі с1у «1У 1 5 10 15 «2105 135 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «2205 «221» інше «222» (12)..(12) «223» Хаа може являти собою будь-яку природну амінокислоту «4005 135 сСіп Агд Рбе Уаї Тпх сіу Нів Рпе сСіу бі1у еп Хаа Рго Аїа Авп с01УуУ 1 5 10 15 «2105 136 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 136 сСіп Агуд Рпе Уаї ТПхїх сіу Нів Рпе сі1у біу еп Туг Рго Аїа Авп с01УуУ 1 5 10 15 «2105 137 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 137 сСіп Агд Рпе Уаї Тк сіу Нів Рпе сСіу сіу їєц Нівз Рго Аїа Авп 01У 1 5 10 15 «2105 138 «2115 1139 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 138

ТЕ сС1у Нів Рре сС1у СсСі1у Геєц Нів Рго 1 5 «2105 139 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 139 сСіп Агуд Рпбе Сув ТПт сіу Нів Рпе сСіу біу Гїец Нів Рго Сув Авп 01УуУ 1 5 10 15 «2105 140 «2115 330 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 140

А1їа бБет ТПтї Гуз сіу Рго бек Уа1 Рпе Рго Гец Аїа Рко бБет бет Гуз 1 5 10 15 бек ТПт бБехт біу б1у ТПтІ Аїа Аїа їец с1у Сув Ге Уа1ї Гуз Авр Тук

Рпе Рго бій Рго Уаії ТПт Уаії бБет Ткгр Авп бет сС1у Аїа Ге Тік бек сіу Ма1ї Нів ТіПт Рбе Рго Аїа Уаї Гїец Сіп бБег бек біу Гец Тук 5бег бо теп бек бек Уаі1 Уа1 ТПг Уаї Рго бБет бБет бет Гец Сс1у ТПк біп Тк 65 70 75 80

Тут І1е Сув Авп Уа1! Авп Нівз Гпув Рго бБет Авп ТПт Гуз Уа1ї! Авр Гуз 85 90 95 пуз Уа1! Сіц Рго Ппув бБетг Сув Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Сув Рго Рго Сувз 100 105 110

Рго Аї1а Рго біц гец гец біу сіу Рко бБет Уаі1і! РПе Гец Роіе Рго Рго 115 120 125

Туз Рко пув Авр ТПтї Гей Меєс Іїе бБег Агуд ТПт Ркго сіц Уаї ТПкК Сув 130 135 140

Ууаї уаї Уа1! Авр уаї бек Нів сб1п Авр Рго сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 145 150 155 160

Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа пув ТіПт КГув Рго Суз С1ц 165 170 175 січ біп Тут с1у Бек ТПї Тухкт Агуд Сув Уа1і бБет Уаії Гецп ТПт Уаї Гец 180 185 190

Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тут Пув Сув Кпув Уаї бБет Авп 195 200 205

Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гпув Аї1а Гуз ЩУ 210 215 220 біп Рго Атд бід Рго сіп Уа1і Тук ТПк Гей Рго Рго бБегт Агд сіц с1ц 225 230 235 240

Меє ТпПІ Гув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сіу РоПе Туг

245 250 255

Рго бБет Авр Іїе Аїа Уаі сСіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 260 265 270

Авп Тут Авр ТПї ТпПх Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБет РПе РПе 275 280 285

Те Тук бек Авр Гей ТПІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сіп сбіп С1Уу Авп 290 295 300

Ууа1ї1 Рре бБег Сув бБет Уа1 Меє Нізв СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 305 310 315 320 біп пув бет Гец бБет Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 325 330 «2105 141 «2115 333 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 141 сіу біп Рго Пув Аїа Аза Рго бек Уаі1 ТПг Гей Рпе Рго Рко бет 5бег 1 5 10 15 бі біЧ Ге сбіп Аїа Авп пув Аїа ТПх Гей Уаї Сув Гец І1е 5етг Авр

Рпе Тут Рго біу Аїа Уа! ТПтІ Уаії Аїа Ткр гув А1ї1а Авр бек бек Рго уаї гув Аїа сіу Уаі сі ТПхкх ТП Тбг Рго бБет пув сіп 5Бетг Авп Авп бо гуз Тут Аїа А1їа бек бБет Тут Гей бБет Гецп ТПт Рго сіц сіп Ткгр Гуз 65 70 75 80 бек Нів Агд бек Тут бБет Сув біп Уа1ї ТП Нівз сіц сС1у бБег Трт Уаї 85 90 95

Сі уз Тпг Уаї Аїа Рго ТПт сіц Сув бБетг Авр Гув ТПт Ніз ТПкК Сув 100 105 110

Рго Рго Сув Рго Аїа Ркго Сбіц Гецп Гецп сіу бі1у Рго бек Уа1і РПе Ієц 115 120 125

Рпе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Ге Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго с1ц 130 135 140 уа1ї1 Тпжх Сув Уа1ї Уаї Уа1ї Авр Уа1ї бек Нів С1п Авр Рго Сіц Уаї Гуз 145 150 155 160

Рпе Азп Тгр Тугк Уаї Авр с1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пув Тртг Гув 165 170 175

Рго Сув бі біц біп Тут сбіу бБет ТПтї Тут Агд Сув Уа1і бек Уаї Іец 180 185 190

ТЕ Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тут Кпув Сув Гуз 195 200 205 уаї бБет Авп Гув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц Гув ТПт І1е бБет Гуз 210 215 220

А1їа пув с1у сбіп Рго Агд сі Рго біп Уаї Тут ТПг Гец Рко Рко 5бег 225 230 235 240

Атд пув біз Меє ТП ув Авп о сбіп Уаї бБет Гецп ТПт Сув Гец Уаї Гуз 245 250 255 сіу Рпе Тут Рго 5ехт Авр Іїе Аїа Уа1і сі Тгтр бій бБег Авп с1у сіп 260 265 270

Рго бій Авп о Авп Тут пув ТПт ТПт Ркго Рго Уаії гецп гув Бех Авр ШУ 275 280 285

Зек Рпе Рпе Ггец Тут бБет пув Гецп ТПтІ УМаі Авр Гуз бБет Агд Тгр сіп 290 295 300 сСіп б1у Авп Уаї Рібе бек Сув бБет Уа1ї Меєсє Ніз Сі Аїа Ієц Нів Авп 305 310 315 320

Ніз Туг ТПт сіп пув бБетг Пец бек Гей бетг Рго Сб1у Гув 325 330 «2105 142

«2115 330 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 142

А1їа бБет ТПтї Гуз сіу Рго бек Уаі1 Рпе Рго Гец Аїа Рго Сув бБет Агд 1 5 10 15

Зек ТПтІ бБет біц бет ТПтІ Аїа Аїа їец с1у Сув Гецп Уа1ї Гуз Авр Тук

Рпе Рго бій Рго Уаії ТПт Уаії бБет Ткгр Авп бет сС1у Аїа Ге Тік бек сіу Ма1ї Нів ТіПт Рбе Рго Аїа Уаї Гїец Сіп бБег бек біу Гец Тук 5бег бо теп бек бек Уаі1 Уа1 ТПг Уаї Рго бБет бБет Авп Рпе сС1у Тк біп ТЕПк 65 70 75 80

Тут Тпг Сув Авп Уа1! Авр Нівз Гпув Рго бБет Авп ТПт Гуз Уа1ї! Авр Гуз 85 90 95

Тк Уа1ї Сіц Рго Ппув бБетг бБет Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Сув Рго Рго Сув 100 105 110

Рго Аї1а Рго бі Аїа Аїа сіу сіу Рко бБет Уаі1і! РПе Гец Роіе Рго Рго 115 120 125

Туз Рко пув Авр ТПтІ Гей Мес Іїе бБет Акуд ТПтІ Ркго бій Уаї ТПг Сув 130 135 140

Ууаї уаї Уа1! Авр уаї бек Нів сб1п Авр Рго сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр 145 150 155 160

Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гуз Трт Кгув Рго Агд Сс1ц 165 170 175 січ біп Тут Авп бБетї ТПї Тут Агуд Уа1 Уа1і бБет Уаії Гецп ТПт Уаї Гец 180 185 190

Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у гув сіц Тут Пувз Сув Кпув Уаії бБет Авзп 195 200 205

Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет Гпув Аї1а Гуз ЩУ 210 215 220 біп Рго Атд бід Рго сіп Уа1і Тук ТПк Гей Рго Рго бБегт Агд сіц с1ц 225 230 235 240

Меє ТпПІ Гув Авп о сіп Уа1і бек Ггецп ТПг Сув Гец Маії Ггув сіу РоПе Туг 245 250 255

Рко бБет Авр Іїе Аїа Уаі сіц Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 260 265 270

Авп Тут Авр ТПї ТпПх Рго Рго Уа1і Гей Авр бБег Авр сіу бБет РПе РПе 275 280 285

Те Тук Бек Авр Гей ТПІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сіп сбіп С1Уу Авп 290 295 300

Ууа1ї1 Рре бБег Сув бБет Уа1 Меє Нізв СсСіш Аїа їец Нів Авп Нів Туг ТПг 305 310 315 320 біп пув бет Гец бБет Гецп бек Рго сі1Уу Гуз 325 330 «2105 143 «2115 338 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 143 сіу біп Рго Пув Аїа Аза Рго бек Уаі1 ТПг Гей Рпе Рго Рко бет 5бег 1 5 10 15 бі біЧ Ге сбіп Аїа Авп пув Аїа ТПх Гей Уаї Сув Гец І1е 5етг Авр

Рпе Тут Рго біу Аїа Уаі ТПт Уаї Аїа Тгр Гуз Аза Авр бек бет Ркго уаї гув Аїа сіу Уаі сі ТПхкх ТП Тбг Рго бБет пув сіп 5Бетг Авп Авп бо туз Тут А1їа А1їа бет бБет Тут Гец бБет Тецп ТПтІ Рго бій біп Тгр Гуз 65 70 75 80 бек Нів Агд бек Тут бБет Сув біп Уа1ї ТП Нівз сіц сС1у бБег Трт Уаї 85 90 95 січ пув ТПтІ Маії Аїа Рго ТПх сі Сув бек біц Рго Гуз Бек бек Авр 100 105 110 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аїа Аїа с1у С.Щ1У 115 120 125

Рхто бБет Уаії Рпе гец РпПе Рго Ркго Ппув Рко Гпув Авр ТПт Гей Меє Іе 130 135 140 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 145 150 155 160

Авр Рго Сі Уа1ї Пувз Рібе Авп Тгр Тук Уаї Авр сС1у Уаї сіц Уаї Нівз 165 170 175

Авп Аїа Гув ТПї Гуз Рго Агд бі бій біп Тут Авп бБет ТПт Тут Агд 180 185 190

Ууаї Уаї бек Уаї їеєц ТПг Уаї їец Нів біп Авр Тгр Гей Авп сС1у Гуз 195 200 205 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 210 215 220

Туз ТПх Іїе бек пув Аїа Ппув б1іу біп Рго Акд сі Ркго біп Уа1ї Тук 225 230 235 240

ТпПк Ге Рко Рко бБет Атуд гув біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 245 250 255

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 260 265 270 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 275 280 285 теп Гпув Бек Авр Сіу бБет РПе РпПе Гец Тут бет Кпув Гей ТПх Уа1ї Авр 290 295 300 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 305 310 315 320

Сі Азїа їеєц Нів Авп Нів Тут ТПт сСіп Пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 325 330 335 сіу Гув «2105 144 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 144

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Туг с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 Зо 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБет Атд пув біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї гецп пув бБегт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бек пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз січ АТа Гец Нів Авп Нівз Туг ТПт сіп Пув бБет Гец бет Ієц 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз 225 «2105 145 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 145

Авр Гуз ТПг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Іец 01У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

І1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уа1ї Авр Уаї бег Нів біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг гув Рго Сув біц біц Сіп Тут с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії Бет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТП Ггецп Рго Рго бБегт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

Тгр сі бек Авп сб1іу біп Рго біц Авп Авп Тут Авр ТПтї ТрПхг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бегт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБегт Авр Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз 225 «2105 146 «2115 232 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 146

Сіш Рго Ппув бБетг бБетг Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 1 5 10 15

Ро бі1ц гей гей біу біу Рго бБет Маії РПе Гецп РоПе Рго Рго Гув Рго

Туз Авр ТПтї Гец Мес Іїе бБег Агу ТПтІ Рко сіц Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї уа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1і! Ппув Рібе Авп Тгр Туг Уаї1ї бо

Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа Гпув ТПт Кгув Рго Суз Сі біцш с1п 65 70 75 80

Тук с1у бек ТПтї Тут Агуд Сув Уа1! бБет Уаї Гц Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 85 90 95

Авр ТтІр Гец Авп о с1іу пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБет Авп Гув А1а 100 105 110

Теп Рго Аїа Ркго І1е бій пув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Ггуз С1у біп Рго 115 120 125

Атуд бій Рго сіп Уаі Тук ТПхкх Ггецп Рго Рго бБегт Агтд Гув сіц Меє ТПг 130 135 140

Тув Авп сіп Уа1! бек Гей ТПт Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 145 150 155 160

Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго с1ц Авп Авп Туг 165 170 175

Туз ТПх ТПх Рко Рго Уаії Ггец пув бБет Авр сіу бБет РПе Роіе Гец Тук 180 185 190

Ззек гув гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акуд Тктр сіп сі1іп сб1у Авп Уаї РПе 195 200 205 бек Сув бБет Уа1 Месє Ніз сі Аїа Гец Нів Авп Ніз Тук ТПтг с1іп Гув 210 215 220

Ззек Гей бБет Ггец бет Ркго б1УуУу Гуз 225 230 «2105 147 «2115 232 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 147

Сіш Рго Ппув бБетг бБетг Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 1 5 10 15

Ро бі1ц гей гей біу біу Рго бБет Маії РПе Гецп РоПе Рго Рго Гув Рго

Туз Авр ТПтї Гец Мес Іїе бБег Агу ТПтІ Рко сіц Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї уа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1і! Ппув Рібе Авп Тгр Туг Уаї1ї бо

Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа Гпув ТПт Кгув Рго Суз Сі біцш с1п 65 70 75 80

Тук с1у бек ТПтї Тут Агуд Сув Уа1! бБет Уаї Гц Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 85 90 95

Авр ТтІр Гец Авп о с1іу пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБет Авп Гув А1а 100 105 110

Теп Рго Аїа Ркго І1е бій пув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Ггуз С1у біп Рго 115 120 125

Атуд бій Рго сіп Уаі Тук ТПкх Ггецп Рго Рго бБегт Атд сіц сіц Меє ТПг 130 135 140

Тув Авп сіп Уа1! бек Гей ТПт Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 145 150 155 160

Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго с1ц Авп Авп Туг 165 170 175

Авр ТПІ ТПІ Рго Рго Уаі Ггецп Авр бБег Авр с1іу Бек РПпе РпПе Гец Туг 180 185 190 зек Авр Гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сбіп сбі1іп б1у Авп Уа1! РіПе 195 200 205 бек Сув бБет Уа1 Месє Ніз сі Аїа Гец Нів Авп Ніз Тук ТПтг с1іп Гув 210 215 220

Ззек Гей бБет Ггец бет Ркго б1УуУу Гуз 225 230 «2105 148

«2115 232 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 148

Сіш Рго Ппув бБетг бБетг Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 1 5 10 15

Рго б1п Азїа Аза сіу біу Рго бБет Уаі! РПе Гецп РоПе Рго Рго Гув Рго

Туз Авр ТПтї Гец Мес Іїе бБег Агу ТПтІ Рко сіц Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї уа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1і! Ппув Рібе Авп Тгр Туг Уаї1ї бо

Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа Гув ТПт Кгув Рго Агд Сі бі с1п 65 70 75 80

Тут Авп бет ТПтї Тут Агуд Уа1ї Уа! бек Уаї Гц Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 85 90 95

Авр ТтІр Гец Авп о с1іу пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБет Авп Гув А1а 100 105 110

Теп Рго Аїа Ркго І1е бій пув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Ггуз С1у біп Рго 115 120 125

Атуд бій Рго сіп Уаі Тук ТПхкх Ггецп Рго Рго бБегт Агтд Гув сіц Меє ТПг 130 135 140

Тув Авп сіп Уа1! бек Гей ТПт Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 145 150 155 160

Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго с1ц Авп Авп Туг 165 170 175

Туз ТПх ТПх Рко Рго Уаії Ггец пув бБет Авр сіу бБет РПе Роіе Гец Тук 180 185 190

Ззек гув гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сбіп сбі1іп б1у Авп Уа1! РіПе 195 200 205 бек Сув бБет Уа1 Месє Ніз сі Аїа Гец Нів Авп Ніз Тук ТПтг с1іп Гув 210 215 220

Ззек Гей бБет Ггец бет Ркго б1УуУу Гуз 225 230 «2105 1459 «2115 232 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 1459

Сіш Рго Ппув бБетг бБетг Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 1 5 10 15

Рго бі Аза Аза сіу сбіу Рко бБет УМаі1і РПе Гей Робе Рго Рго Гув Ркго

Туз Авр ТПтї Гец Мес Іїе бБег Агу ТПтІ Рко сіц Уа1і ТПх Сув Уа1ї Уаї уа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1і Ппув Рібе Авзп Тгр Тут Уаї бо

Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа Гув ТПт Кгув Рго Агд Сі бі с1п 65 70 75 80

Тут Авп бет ТПтІ Тут Агуд Уа1ї Уа1! Бек Уаї їец Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 85 90 95

Авр ТтІр Гец Авп о с1іу пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБет Авп Гув А1а 100 105 110

Теп Рго Аїа Ркго Іїе бій Ппув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Ггуз С1у біп Рго 115 120 125

Атуд бій Рго сіп Уаі Тук ТПкх Ггецп Рго Рго бБегт Атд сіц сіц Меє ТПг 130 135 140

Тув Авп сіп Уа1! бек Гей ТПт Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 145 150 155 160

Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго с1ц Авп Авп Туг 165 170 175

Авр ТПтІ ТПІ Рго Рго Уаі Ггецп Авр бБег Авр с1іу Бек РПпе РпПе Гец Туг 180 185 190 зек Авр Гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сбіп сбі1іп б1у Авп Уа1! РіПе 195 200 205 бек Сув бБет Уа1 Месє Ніз сі Аїа Гец Нів Авп Ніз Тук ТПтг с1іп Гув 210 215 220

Ззек Гей бБет Ггец бет Ркго б1УуУу Гуз 225 230 «2105 150 «2115 217 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 150

Аза Ргто сбіцп Гей Гецп сіу сіу Рго Бек Уаії Рпе Гец Рпе Ркго Ркго Гуз 1 5 10 15

Рко Гуз Авр ТПтІ гец Мес Іїе бБет Акуд ТПт Ркго бі Уа1ї ТПкх Сув Уаї

Ууаї уаї Авр Уа1ї Бек Нів біц Авзр Рго біц Уаї Пув Рібе Азп Тгр Туг уаї Авр с1у Уа1ї сіц Уа1 Ні Азп Аїа Гуз ТПх пув Рго Агд бі с1ц бо сСіп Тут Авп бет ТПІ Туг Агуд Уа! Уа1ї бБегт Уа1! Гец ТіПгт Уаї Ієц Нівз 65 70 75 80 біп Авр Ттр Гец Авп с1іу Гуз сі Тук пув Сув пув Уаії бБет Авп Гуз 85 90 95

А1їа теп Рго Аїа Рго Іїе сі пув ТПт Іїе бБегт Гув Аїа Гув сіу сіп 100 105 110

Рго Агд бій Рго біп Уаі ТПт ТПт Ге Рго Рго бБегт Агд біц сіц Меє 115 120 125

ТпЕ гув Авп о сбіп Уа1! бБет гей ТПт Сув Гец Уаї пузв с1у Робе Тук Рго 130 135 140 зехт Авр Іїе Аїа Уаії сіц Ткр бі1ц бБет Авп б1іу біп Рго бій Авп о Авп 145 150 155 160

Тукх Авр ТПх ТПт Рго Ргто Уаії Ггец Авр бБет Авр сіу бБет РПе РіПе Ієц 165 170 175

Тук Бек Авр Гец ТПт Уаії Авр Гув бБет Акд Тктр сіп сбіп сб1у Авп Уаї1ї 180 185 190

Рпе бетг Суз бек Уаї Меє Нів Сіш АТїа Гец Нів Авп Нів Туг Тіртг Ссі1іп 195 200 205

Кпузв Бек Гецп бек Гей бБет Рго О1У Гуз 210 215 «2105 151 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 151

Авп Тут сС1у Меє Ніз 1 5 «2105 152 «2115 17 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 152 уаї Іїе ТЕр Тут Авр сіу бек Авр Гуз Тут Тут Аїа Авр бБет Уаіїії Акгд 1 5 10 15 ов1у

«2105 153 «2115 15 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 153

Авр б1у Тут Авр Ії1е Геш ТПх с1у Авп Рго Агд Авр Рпе Авр Туг 1 5 10 15 «2105 154 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 154

Атд бБет бет біп бБет Гец Уаі1ії Нів бБегт Авр СсС1у Авп ТПт Тук Гец 5бег 1 5 10 15 «2105 155 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 155

Атуд Ії1е 5Бет Агд Акд РіПе бек 1 5 «2105 156 «2115 39 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 156

Меє сбіп бБег ТПт Нів Уаії Рго Агд ТЕГ 1 5 «2105 157 «2115 124

«2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 157 сбіп Маії сбіп Гец Уаі сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд Ссіп Аїа Рго сСіу Ппуз Сув Гїец б1іц Тгр Уаї

А1їа Уаї І1е Тгр Тут Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сі1іп с1у ТПт гей Уаі! ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 158 «2115 112 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 158

Авр ТПт Уа1 Меє Тпї СсСіп Трт Рго Гец бБет бБет Ніз Уа1! ТПх Ієцш С01У 1 5 10 15

Сіп Рго Аїа бБет І1е бек Сув Агд бек бБет Сіп бек Гей Уа1! Нів 5бег 20 25 30

Авр б1у Авп ТПтї Тук Ге бек Тгр Гей біп сбіп Агд Рго сіу сіп Ркго

35 40 45

Рго Акд Гей гей Іїе Тут Агуд Іїе бБет Акуд Акуд РпПе бек біу Уаі1ї Рго 50 55 бо

Авр Атуд Рпе бек сіу бек біу Аїа сСіу ТПІ Авр Рпе ТПтІ Іїец сіцЧ І1е 65 70 75 80 зехт Акуд Уаі бі Аїа біц Азвр Уаії сіу Маї Тут Тут Сув Меє біп бек 85 90 95

ТПЕ Нів Уаї Рго Агд ТПт Рпбе сС1у Сув б1у ТПк пув Уа1ї Сі І1е Гуз 100 105 110 «2105 159 «2115 251 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 1559 сбіп Маії сбіп Гец УМаі сі бек біу бі1у с1у Уаії Уаі сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд сіп Аїа Рго сСіу Ппуз Сув Гїец б1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тухт Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Акуд Робе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сув Меє Сіп бе ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе сі1у Сув с1у ТПгх Кпув Уаї бій І1їе Гув 245 250 «2105 160 «2115 506 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 160 сбіп Маії сбіп Гец Уаі сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бБегт Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд Ссіп Аїа Рго сСіу Ппуз Сув Гїец б1іц Тгр Уаї

А1їа уаї І1е Тгр Тут Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сув Меє Сіп бе ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе с1у Сув с1у ТПг пув Уаії біц Іїе пув бехт сі1у с1у СШ1у ЩУ 245 250 255

Ззек біц Уаії біп гец Уаі Сі бек сб1у сі1у с1у ге Уаі1і сбіп Рго щЩ1У 260 265 270 сіу бет Ге Ппув Гец Бех Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТПг РпПе Авп Гуз 275 280 285

Тут Аїа Меєс Азп Тгтр Уаі Агу біп Аїа Рко сіу пув сі1у Ге бі Тгр 290 295 300 уаії Аза Атуд ч1І1е Акд бек Ппув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут А1а 305 310 315 320

Авр бБет Уаі1і Гув Авр Агуд Ропе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр бБет Гув Авп 325 330 335

ТПх Аїа Тухк гец біп Мес Авп Авп Гец Гув ТПтІ сб1п Авр ТПх Аїа Уаї1ї 340 345 350

Тут Тук Сув Маї Агуд Нів с1у Авп Рбе сС1у Авп бБет Тут І1е бБег Туг 355 360 365

ТЕр Аїа Тух Тктр с1у сбіп с1у ТПт Гец Уа1і ТПтІ Уаї бехт бех 1у У 370 375 380 сіу сб1у бБехт со1у сі1у сіу сіу бек сіу сб1і1у сб1у с1у Бек сіп ТПк Уаї 385 390 395 400 уаї ТПпПжх сбіп сій Рко бек Гецп ТПт Уа1! бБет Рго с1і1у сіу ТПт Уаї ТЕГ 405 410 415 теп ТПкх Сув с1і1у бек бБет ТПІ б1іу Аїа Уаі ТПт бек с1у Авп Тут РІо 420 425 430

Авп о Ттр Уаі сіп сіп пув Рго сіу сбіп Аїа Рго Агтуд с1і1у Гец Іїе с1Уу 435 440 445 сіу ТпПжІ пув Рпе Гей Аїа Рго сіу ТПх Рго Аїа Атуд РпПе Бек сіу бек 450 455 460 теп Ге сі1у с1у ув Аїа Аїа гецп ТПт Гец бет с1у Уаі Сіп Рго б1ц 465 470 475 480

Авр бі Аїа сій Тук Тук Сув Уа1 Гей Тгтр Тут 5Беїт Авп Акд Ткр Уаї1ї 485 490 495

Рпе с1у бі1у б1у ТПт пув еп ТПт Уаї Гец 500 505 «2105 161 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 161

Авп Тут сС1у Меє Ніз 1 5 «2105 162 «2115 17 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 162 уаї Іїе ТЕр Тут Авр сіу бек Авр Гуз Тут Тут Аїа Авр бБет Уаіїії Акгд 1 5 10 15 ов1у «2105 163 «2115 15 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 163

Авр б1у Тут Авр Ії1е Геш ТПх с1у Авп Рго Агд Авр Рпе Авр Туг 1 5 10 15 «2105 164 «2115 16 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 164

Атд бБет бет біп бБет Гец Уаі1ії Нів бБегт Авр СсС1у Авп ТПт Тук Гец 5бег 1 5 10 15 «2105 165 «2115 7 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» Синтетичний пептид «4005 165

Атуд Ії1е 5Бет Агд Акд РіПе бек 1 5 «2105 166 «2115 9 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 166

Меє сбіп бБег ТПт Нів Уаії Рго Агд ТЕГ 1 5 «2105 167 «2115 124 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 167 сбіп Маії сбіп Гец Маї сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тгр Уаї Агд сСіп Аїа Рго Ссіу Ппуз С1у Ге с1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тухт Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр

100 105 110

Тут Тер с1у сі1іп с1у ТПт гей Уаі! ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 168 «2115 112 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 168

Авр ТПт Уа1 Меє Трїх СсСіп Трт Рго Гец бет Бех Нів Уа1! ТПх Ієцш О1У 1 5 10 15

Сіп Рго Аїа бБетг І1е бек Сув Агд бек бБет Сбіп бБетг Гей Уа1ї Нів 5бег

Авр б1у Авп ТПтї Тук Ге бек Тгр Гей біп сбіп Агд Рго с1іу сіп Ркго

Рго Акд Гей гей Іїе Тут Агуд І1е бБет Акуд Акуд РпПе бек біу Уаі1ї Рго бо

Авр Атуд Рпе бек сіу бек сіу Аїа сСіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Іїец сіцЧ І1е 65 70 75 80 зехт Акуд Уаі біц Аїа біц Авр Уаії сіу Маї Тут Тут Сув Меє біп бек 85 90 95

ТПЕ Нів Уаї Рго Агд ТПт Рпбе сС1у сіп с1у ТПк пув Уа1ї Сі І1е Гуз 100 105 110 «2105 169 «2115 251 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 1659 сбіп Маії сбіп Гец Уаі сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд Ссіп Аїа Рго Ссіу Ппуз С1у Ге с1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тут Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп біп Меє Авп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сув Меє Сіп бе ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе сі1у сіп с1у ТПг Гпув Уаії бій І1їе Гув 245 250

«2105 170 «2115 506 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 170 сбіп Маії сбіп Гец УМаі сі бек біу бі1у с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тгр Уаї Агд сіп Аїа Рго Ссіу Ппуз С1у Ге с1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тухт Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд с1у Акуд Робе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сув Меє Сіп бе ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе с1у сіп с1у ТПг пув Уаії біц Іїе пув бехт сі1у с1у СШ1у ЩУ 245 250 255

Ззек біц Уаії біп гец Уаі Сі бек сб1у сі1у с1у ге Уаі1і сбіп Рго щЩ1У 260 265 270 сіу бет Ге Ппув Гец Бех Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТПг РпПе Авп Гуз 275 280 285

Тут Аїа Меєс Азп Тгтр Уаі Агу біп Аїа Рко сіу пув сі1у Ге бі Тгр 290 295 300 уаії Аза Атуд ч1І1е Акд бек Ппув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут А1а 305 310 315 320

Авр бБет Уаі1і Гув Авр Агуд Ропе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр бБет Гув Авп 325 330 335

ТПх Аїа Тух гец біп Мес Авп Авп Гец пув ТПтІ с1п Авр ТПх Аїа Уаї 340 345 350

Тут Тук Сув Ма1ї Агд Нів с1у Авп Робе сС1іу Авзп бет Тут І1е бег Туг 355 360 365

ТЕр Аїа Тух Тктр с1у сбіп с1у ТПт гец Уаі! ТПтІ Уаї бехт бек б1у ШУ 370 375 380 сіу сбі1у бБехт с1у с1у сі1у сі1іу Бек сіу сіу бі1у б1у бек біп ТПг Уаї 385 390 395 400 уаї ТПпПжх сбіп сій Рко бек Гецп ТПх Уа1і бБет Рго с1у с1і1у ТПх Уа1ї ТЕПкК 405 410 415 теп ТПкх Сув с1і1у бек бБет ТПІ біу Аїа Уаії ТПт бет С1у Авп Тук Рго 420 425 430

Авп о Ттр Уаі сіп сіп пув Рго сіу сбіп Аїа Рго Агд с1у Гей Іїе «1Уу 435 440 445 сіу ТпПжІ пув Рпе Гей Азїа Рго сіу ТПх Рго Аза Атуд РПе бБет сіу 5бег 450 455 460 теп Ге сі1у с1у ув Аїа Аїа Ггецп ТПт Гец бек с1у Уаі сСіп Рго біц 465 470 475 480

Авр бі Аїа сій Тухк Тук Сув Уа1 Гей Ттр Тут 5Бег Авп Акд Ткр Уаї 485 490 495

Рпе с1у бі1іу бі1у ТПт пув Гец ТПт Уаї Гец 500 505 «2105 171 «2115 919 «2125 БІЛОК «2135» Ното заріеєпв «4005 171 пе січ біш уз пув б1у Авп Тук Уаї Уа1! ТБг Авр Ніз СсС1у бБег Сув 1 5 10 15 уаї Атуд Аїа Сузв с1у Аза Авр бек Тут біш Месє сіц сіц Авр с1Уу Уаї

Атд гув Сув Гуз Гуз Сув сі с1у Рго Сув Атуд Гув Уаі Сув Авп с1УуУ

Іїе сб1у І1ї1е сі1у сі Рпе Гпув Авр бБег Гей бБег Іїе Авп Аїа ТПт Авп бо

ІТ1е пув Нів Рібе Гув Авп Суз Тіт бет І1їе бек б1у Авр Ієц Нівз Ії1е 65 70 75 80

Пец Рго Уаї Аза Рбе Агуд сС1у Авр бБет Рре ТПг Нівз ТПх Рго Рго Ієц 85 90 95

Авр Рго біп сі Гей Авр І1їе Ггец гув ТПтІ Уаї Гпув с1іц Іїе ТПтг с1У 100 105 110

Рпе гей їец І1їе С1іп Аїа Тер Рго біц Авзп Агуд ТІ Авр Гей Ніз А1а 115 120 125

Рпе Сі Авп Тєц Сіцш І1їе І1їе Агд Сб1у Агд ТБПт Гуз Сіп Нів с1у Ссіп 130 135 140

Рпе бБет гей Аза Уаї Уаії бБет Ге Авп І1е ТПтїІ бБет Гей С1у Ге Агд 145 150 155 160

Ззек гей гув біц Іїе бБет Авр б1і1у Авр Уаії І1е І1е бек С1у Авп Гуз 165 170 175

Авп о Гецп Сув Тут Аїа Авп ТПх І1їе Авп Ттр Гпув Гпув Гец Рпе сіу ТПг 180 185 190 бек б1у біп ув ТПтІ пув Іїе Іїе бБет Авп Акд б1у бі Авп бек Сув 195 200 205 пуз АТїа ТПг сі1у сС1іп Уаї Суз Нів Аїа Гец Сув бБетг Рго Сіц Сс1у Сув 210 215 220

ТЕр с1у Рко бі Рго Атуд Авр Сув Уаії бБет Сув Акд Авп Уаі1і бек Агд 225 230 235 240 с1у Акд січ Сув Маі Авр Гпувз Сув Авп Гей Гей б1ц с1у сіц Ркго Акгд 245 250 255

Сіш Рпе Уа1! Сі Авп бег біц Сув Іїе біп Сув Нів Рго сі Сув Іеєц 260 265 270

Рго біп Аїа Мес Авп І1е ТПт Сув ТПт б1у Акд б1у Рго Авр Авп Сувз 275 280 285

І1е сб1п Сув Аїа Нів Тут І1їе Авр СсСіу Рго Нів Сув Уа1! Ппув ТНг Сув 290 295 300

Рго А1ї1а СсСіу Уаї Меєсє с1у біц Авп Авп ТПт Гец Уаії Тгр Гуз Тухк Аїа 305 310 315 320

Авр Аї1а с1у Ніз Уаї Сув Нів їец Сув Нів Рго Авп Сув ТПг Тухт 01У 325 330 335

Сузв ТПкх с1у Рко с1у гей біц б1іу Сув Рко ТПтІ Авп б1у Рго гув Ше 340 345 350

Рхто бБет Іїе Аза ТПт Сіу Меє Уаії сС1у Аїа Гей Гей Гей Гей Гей Уаї 355 360 365 уаї Аза тїєцш сі1у І1їе сС1у їецш Рібе Мес Агу Агд Агуд Ніз І1е Уаї Агд 370 375 380

Туз Акд ТПх Ггец Агуд Атуд Гей гец сіп сі Акд сі Гец Уаі бі Рго 385 390 395 400

Те ТПх Рко бек с1у біц Аза Рго Авп біп Аїа їецп Гей Агд Іїе Ієц 405 410 415

Туз сі Тк бі Рбе пув Ппув Іїе Гув Уаії Ггец с1у бек б1у Аїа РіПе 420 425 430 сіу ТпПт Маї Тут пув сі1у Гей Тгр Іїе Рго біш с1у бій Ппув Уаї Гув 435 440 445

І1їе Рго Уаі Аїа І1їе пув біш Гей Атуд біц Аїа ТПт бБет Рго Гпув А1а 450 455 460

Авп о гув б1п І1їе Ггецп Авр сі Аїа Тут Уаї Мес Аїа Бек Уаії Авр Авп 465 470 475 480

Рго Нів Уаї Сув Агд Гец Гец Сіу І1їе Сув Пец ТПтІ бек ТіПт Уаї сіп 485 490 495 теп І1їе ТПх сіп Гей Мес Рго Рпе сіу Сув Гец Гец Авр Тут Уа1і Агд 500 505 510

Сіш Ніз Гпув Авр Авп І1е Сіу бБехг Сіп Тут Гїец Гец Авп Тгр Сув Уаї 515 520 525

Сіп І1е Аїа гув сіу Меє Авп Тут Ге біц Авр Агд Агд Ієц Уа1ї Нівз 530 535 540

Атуд Авр Тецш Аїа Аза Агд Авп оУуаї їец Уаі1ії Ппув ТБт Рго Сіп Нів Уаї1 545 5Б5О 555 56О

Туз Іїе ТПх Авр Рпе сСіу Гей Аїа гув Гец Гец сіу Аїа січ січ Гуз 565 570 575

Сіш Ту Нів Аїа сі1іц с1у сі1у Пуз Уа1ї Рго І1їе пув Тгр Меє А1Та Іец 580 585 5ЗО0

Сі бек І1їе Гецш Ніз Агд І1е Тут ТПк Нів Сіп бек Авр Уа1! Тгр 5ег

595 (51049) 605

Тук сі1у Уа1 Тк Уа1! Тгр біц ге Меє ТПт Ропе с1у бБет Гуз Рго Тук 610 615 620

Авр б1у І1їе Рго Аїа бек сі І1їе бек бБет Іїе Гец сіц Гпув сіу с1іц 625 630 635 640

Атд теп Рго сіп Ркго Рго Іїе Сув ТПт Іїе Авр Уаї Тут Меє І1е Меє 645 650 655 уаї пув Сув Тер Меє І1їе Авр Аїа Авр бБег Атгуд Рго Гув Рпе Акд с1ц бо 665 670 теп Іїе І1е сі Робе бБег гув Месє Аза Агуд Авр Рго сСіп Агд Тук Ієц 675 680 685 уаї І1е с1іп б1у Авр Сіш Агуд Меє Нів Гец Рго бетг Рго ТПх Авр 5ег 690 695 700

Авп о Рпе Тут Агд Аїа Ггеп Меє Авр бій бій Авр Мес Авр Авр Уаї1ї Уаї 705 710 715 720

Авр Аїа Авр сій Тук Ге Іїе Рго сбіп біп с1у РПпе РПе бет бет Ркго 725 730 735

Зек ТПтІ бБет Агуд ТПтІ Рго їец Гец бБет бБеїк Гей бек Аїа ТПг 5бег Авп 740 745 750

Авп обБет ТПїІ Уаії Аїа Сув Іїе Авр Агуд Авп с1у Ге сіп бет Сув Ркго 755 760 765

І1їе гув сі Авр бек Рпе Гей біп Агуд Тут бБет бБет Авр Рго ТПх щу 770 775 780

А1їа теп ТПїІ сій Авр бек Іїе Авр Авр ТПтІ Рпе Гей Рго Уаі Рго сіц 785 790 795 800

Тут І1їе Авп сіп бек Уаї Рго ув Агуд Рго Аїа сіу бБет Уаі біп Авп 805 810 815

Рго Уаї Тук Нів Авп біп Рго Гей Авп Рго Аїа Рго бег Агд Авр Рго 820 825 830

Ніз Тугк біп Авр Рго Нів бБехг ТПг Аїа Ууаї С1у Авп Рго біц Тут Іец 835 840 845

Авп оТПтІ УМаії сіп Рко ТПх Сув Уа1 Авп о бБет ТПІ Рпе Авр 5ех Рго Аїа 850 855 860

Ніз Тгр Аїа сіп пув Сіу бБехг Нів Сіп І1їе бек Гей Авр Авп Рго Авр 865 870 875 880

Тут сіп с1іп Авр Рпе Рпе Рго ув біц Аїа пувз Рго Авп бі1іу Ії1е Ріє 885 890 895 туз сіу Бек ТПт Аза бій Авп Аїа біц Тут Гец Акд Уаі Аїа Рго сіп 900 905 910

Ззек бБетхт біц Рпе Іїе С1у А1а 9315 «2105 172 «2115 919 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 172 пе січ біш уз пув б1у Авп Тук Уаї Уа1! ТБг Авр Ніз СсС1у бБег Сув 1 5 10 15 уаї Атуд Аїа Сузв с1у Аза Авр бек Тут біш Месє сіц сіц Авр с1Уу Уаї

Атд гув Сув Гуз Гуз Сув сі с1у Рго Сув Атуд Гув Уаі Сув Авп с1УуУ

Іїе сб1у І1ї1е сі1у сі Рпе Гпув Авр ТПт Гей бБег Іїе Авп Аїа ТПт Авп бо

ІТ1е пув Нів Рібе Гув Авп Суз Тіт бет І1їе бек б1у Авр Ієц Нівз Ії1е 65 70 75 80

Пец Рго Уаї Аза Рбе Агуд сС1у Авр бБет Рре ТПг Нівз ТПх Рго Рго Ієц 85 90 95

Авр Рго біп сі Гей Авр І1їе Ггец гув ТПтІ Уаї Гпув с1іц Іїе ТПтг с1У

100 105 110

Рпе гей їец І1їе С1іп Аїа Тер Рго біц Авзп Агуд ТІ Авр Гей Ніз А1а 115 120 125

Рпе Сі Авп Тєц Сіцш І1їе І1їе Агд Сб1у Агд ТБПт Гуз Сіп Нів с1у Ссіп 130 135 140

Рпе бБет гей Аза Уаї Уаії бБет Ге Авп І1е ТПтїІ бБет Гей С1у Ге Агд 145 150 155 160

Ззек гей гув біц Іїе бБет Авр б1і1у Авр Уаії І1е І1е бек С1у Авп Гуз 165 170 175

Авп о Гецп Сув Тут Аїа Авп ТПх І1їе Авп Ттр Гпув Гпув Гец Рпе сіу ТПг 180 185 190

Ззек бБет біп гув ТПтІ пув Іїе Іїе бБет Авп Акд б1у бі Авп бек Сув 195 200 205 пуз АТїа ТПг сі1у сС1іп Уаї Суз Нів Аїа Гец Сув бБетг Рго Сіц Сс1у Сув 210 215 220

ТЕр с1у Рко сі Рго Атуд Авр Сув Уаії бБет Сув сб1п Авзп Уаі бБегт Аг4д 225 230 235 240 с1у Акд січ Сув Маі Авр пувз Сув Авп І1ї1е Гей б1ц с1у сіц Ркго Акгд 245 250 255

Сіш Рпе Уа1! Сі Авп бег біц Сув Ії1е біп Сув Нів Рго СсСіц Суз Іец 260 265 270

Рто біп Уаї Мес Авп І1е ТПт Сув ТПт б1у Акд б1у Рго Авр Авп Сувз 275 280 285

І1е сб1п Сув Аїа Нів Тут І1їе Авр СсСіу Рго Нів Суз Уа1! пув ТНг Сув 290 295 300

Рго А1ї1а СсСіу Уаї Меєсє с1у біц Авп Авп ТПт Гец Уаії Тгр Гуз Тухк Аїа 305 310 315 320

Авр Аї1а с1у Ніз Уаї Сув Нів їец Сув Нів Рго Авп Сув ТПх Туг 01У 325 330 335

Сузв ТПкх с1у Ркго с1у гей біц бі1у Сув Азїа Акд Авп сб1у Рго гув Ше 340 345 350

Рхто бБет Іїе Аза ТПт сСіу Меє Гец сіу Аїа Гей еп Гецп Ггецп Гей Уаї 355 360 365 уаї Аза тїєцш сі1у І1їе сС1у їецш Рібе Мес Агу Агд Агуд Ніз І1е Уаї Агд 370 375 380

Туз Акд ТПтх Гец Агуд Атуд Гей Гец біп бі Акд сі Ге Уаі бі Рго 385 390 395 400

Те ТПх Рко бек с1у біц Аза Рго Авп біп Аїа їецп Гей Агд Іїе Ієц 405 410 415

Туз сі Тк бі Рпе пув Ппув Іїе пув Маії Ггец с1у бек б1у Аїа РіПе 420 425 430 сіу ТпПт Маї Тут пув сі1у Гей Тгр Іїе Рго біш с1у бій Ппув Уаї Гув 435 440 445

І1е Рго Уаі Аїа І1е пув сіш Гей Агтуд біц Аїа ТПт бБет Рго Гпув А1а 450 455 460

Авп о гув б1п І1їе Ггецп Авр сі Аїа Тут Уаї Мес Аїа Бек Уаії Авр Авп 465 470 475 480

Рго Нів Уаї Сув Агд Гец їец Сіу І1їе Сув Пец ТПтІ бек ТіПт Уаї сіп 485 490 495 теп І1їе ТПх сіп Гей Мес Рго Рпе сіу Сув Гец Гец Авр Тут Уа1і Агд 500 505 510

Сіш Ніз Гпув Авр Авп І1е Сіу бБехг Сіп Тут Гїец Гец Авп Тгр Сув Уаї 515 520 525

Сіп І1е Аїа гув сіу Меє Авп Тут Ге біц Авр Агд Агд Ієц Уа1ї Нівз 530 535 540

Атуд Авр Тецш Аїа Аза Агд Авп оУуаї їец Уаі1ії Ппув ТБт Рго Сіп Нів Уаї1 545 5Б5О 555 56О

Туз Іїе ТПх Авр Рпе сСіу Гей Аїа гув Гец Гец сіу Аїа січ січ Гуз 565 570 575

Сіш Ту Нів Аїа сі1іц с1у сі1у Пуз Уа1ї Рго І1їе пув Тгр Меє А1Та Іец 580 585 5ЗО0

Сі бек І1їе Гецш Ніз Агд І1е Тут ТПк Нів Сіп бек Авр Уа1! Тгр 5ег 595 бо 605

Тук сі1у Уа1 Тк Уа1! Тгр біц ге Меє ТПт Ропе с1у бБет Гуз Рго Тук 610 615 620

Авр б1у І1їе Рго Аїа бек сі І1їе бек бБет Іїе Гец сіц Гпув сіу с1іц 625 630 635 64

Атд теп Рго сіп Ркго Рго Іїе Сув ТПт Іїе Авр Уаї Тут Меє І1е Меє 645 650 655 уаї пув Сув Тер Меє І1їе Авр Аїа Авр бБег Атгуд Рго Гув Рпе Акд с1ц бо 665 670 теп Іїе І1е сі Робе бБег гув Месє Аза Агуд Авр Рго сСіп Агд Тук Ієц 675 680 685 уаї І1е с1іп б1у Авр Сіш Агуд Меє Нів Гец Рго бетг Рго ТПх Авр 5ег 690 695 700

Авп о Рпе Тут Агд Аїа Ггеп Меє Авр бій бій Авр Мес Авр Авр Уаї1ї Уаї 705 710 715 720

Авр Аїа Авр сій Тухк Ге Іїе Рго сбіп біп с1у РПпе РПе бет 5бетг Рго 725 730 735

Зек ТПтІ бБет Агуд ТПтІ Рго їец Гец бБет бБеїк Гей бек Аїа ТПг 5бег Авп 740 745 750

Авп обет ТПІ УМаії Аїа Сув Іїе Авр Агуд Авп с1іу Гей сіп бек Сув Рго 755 760 765

І1їе гув сі Авр бек Рпе Гей біп Агуд Тут бБет бБет Авр Рго ТПх щу 770 775 780

А1їа теп ТПїІ сій Авр бек Іїе Авр Авр ТПтІ Рпе Гецй Рго Уаі1і Рго сіц 785 790 795 800

Тут І1їе Авп сіп бек Уаї Рго ув Агуд Рго Аїа сіу бБет Уаі біп Авп 805 810 815

Рго Уаї Тук Нів Авп біп Рго Гей Авп Рго Аїа Рго бег Агд Авр Рго 820 825 830

Ніз Тугк біп Авр Рго Нів бБехг ТПг Аїа Ууаї С1у Авп Рго біц Тут Іец 835 840 845

Авп оТПтІ УМаії сіп Рко ТПх Сув Уа1 Авп о бет ТПтІ Рпе Авр 5б5етг Рго Аїа 850 855 860

Ніз Тгр Аїа сіп пув Сіу бБехг Нів Сіп І1їе бек Гей Авр Авп Рго Авр 865 870 875 880

Тут сіп с1іп Авр Рпе Рпе Рго Гуз сіц Аїа пув Рго Авп бі1у І1їе РіПе 885 890 895 туз сіу Бек ТПт Аза бій Авп Аїа біц Тут Гец Акд Уаі Аїа Рго сіп 900 905 910

Ззек бБетхт біц Рпе Іїе сС1у А1а 9315 «2105 173 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ес мономер-1 «4005 173

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Туг с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1! РпПе бБег Сув бБет Уа1ї! Меї 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз 225 «2105 174 «2115 225 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235» Ес мономер-2 «4005 174

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет МУаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтх Гец Ме

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз січ Авр Рго біц Маії Гпув Рібе Авп Тгр Тут Уаі Авр сіу Уа1і січ Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Туг с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаії гц ТПт Уаї Гц Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПІ Іїе бБет Гуз Аїа гув б1у сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув пе Уа1і! гув с1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї гец Авр бБегт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго 225 «2105 175 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ес мономер-3

«4005 175

Авр Гуз ТПг Нів ТБх Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Агд бі бі Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз «2105 176 «2115 225 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ес мономер-4 «4005 176

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд біц сб1п біп Тут Азп бетг ТПкЕ Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп Гув Аїа їецй Рго Аїа Рго Іїє 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Ату біц біц Меє ТПх Гуз Авп біп Уаї бБег 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тухк Гуз ТПх ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї

180 185 190

Авр Гув бБет Агд Тр сіп сіп б1у Авп Уаії РПпе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго 225 «2105 177 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ес мономер-5 «4005 177

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Агд бі бі Сіп Тут с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц Трт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 бічц Гпув ТПтї І1їе Бех Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз 225 «2105 178 «2115 225 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ес мономер-6 «4005 178

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Агд бі бі Сіп Тут с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр б5Бет Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бек пув Гец ТПх Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз січ АТа Гец Нів Авп Нівз Туг ТПт сіп Пув бБет Ієц бБет Ієц 5бег 210 215 220

Рго 225 «2105 179 «2115 227 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235» Ес мономер-7 «4005 179

Авр Гуз ТПг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Іец 01У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

І1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Нів біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Сув біц сі біп Тук Азп бБет ТПкЕ Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп Гув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегт Атд біц сіц Меє ТП ув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1іу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тгр сіп біп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго с1У Гуз 225 «2105 180 «2115 225 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235» Ес мономер-8 «4005 180

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У

1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго

«2105 181 «2115 484 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕс-1 «4005 181

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Туг с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 сбіц пув ТПтІ Іїе Бек ув Аза пув сС1іу біп Рго Атд сіц Ркго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 пув С1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаї сій 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр б5Бет Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Ге ТПх Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє

195 200 205

Ніз січ АТїа Гец Нів Авп Ніз Туг ТПт Сіп Гуз бБет Ієц бБет Ієц 5бег 210 215 220

Рго сб1у пув біу біу біу сі1у Бех сбі1у сі1у сС1у сС1у бек б1у С1у У 225 230 235 240 сіу бехт б1у с1у с1і1у сіу бек бі1у біу б1і1у с1і1у Бех о1у с1у с1у «(1У 245 250 255 бек Авр Гуз ТПт Нів ТПтІ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Ієц Іец 260 265 270 сіу б1у Ркго бБет Маі1і Рібе Ггецп Рбе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПт Іец 275 280 285

Меє Іїе бБет Агд ТПх Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаї Уаії Авр Уаї 5ег 290 295 300

Ніз с1Ч Авр Рго Сі Уаі1ї Гпув Рібе Авп Ттр Туг Уаі1і Азр Сіу Уаї СсС1ц 305 310 315 320 уаї Нів Авп Аїа Гуз ТПт гуз Рго Сув біц сі біп Тухт СсС1у бБег ТЕГ 325 330 335

Тут Агуд Сув Уаї бек Уаії еп ТБг Уаї еп Нів сіп Азр Тер Ієц Азп 340 345 350 сіу пгув біЧ Тут Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп Гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго 355 360 365

Іїе сбі1п Гуз ТПх І1е бек пув Аїа гув С1у біп Рго Агд сіц Ркго сіп 370 375 380 уаї Тут ТПтї Ге Ркго Рго бек Агуд бі біц Мес ТПт Гув Авп сіп Уаї 385 390 395 400

Ззек Гей ТПт Сув гец Уаії пув сіу РпПе Тут Ркго бБехт Авр Іїе Аїа Уаї1ї 405 410 415 бі Тер бі бБет Авп сіу сіп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПт ТПкг Ркго 420 425 430

Рхто Уа1 гей Авр бет Авр біу бБет РПе РПе Гецп Тут бек Ггпув Ггецп ТЕПкК 435 440 445 уа1ї Авр Ггув Бех Агкд Тгр сіп сіп с1і1у Авп Уаі РПе бБет Сув бет Уаї 450 455 460

Меє Ніз сі АТїа їец Нів Авп Нів Тут ТПт Сіп Пув бБет Гец бетг Ієц 465 470 475 480 ек Рго б1Уу Гуз «2105 182 «2115 480 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕс-2 «4005 182

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Туг с1у бек ТНг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек

130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 пув С1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаї сій 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр б5Бет Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бек пув Ге ТПх Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз січ АТїа Гец Нів Авп Ніз Туг ТПт сіп Гуз бБет Іїєц бБет Ієц 5бег 210 215 220

Рго сі1у сбіу біу біу бек біу сбіу сіу сб1у бБехт сСі1у сб1у сС1у 1у бек 225 230 235 240 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу б1іу бек б1і1у о1у с1у сіу б5Бетг Авр 245 250 255 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Іец Ієцш сС1у С(1У 260 265 270

Ркто бБет Уаії Ріпе гец РПпПе Рго Ркго Ппув Рко Гуз Авр ТПх Гей Меє Пе 275 280 285 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 290 295 300

Авр Рго Сі Уа1ї Гпув Рібе Авп Тгр Тук Уаї Авр сСіу Уаї сіц Уаї Нівз 305 310 315 320

Авп Аїа Гув ТПї Гуз Рго Сув бі бій біп Тук с1і1у бБет ТПтІ Тут Агд 325 330 335

Суз Уа1! Бек Уаї Гец ТПт Уаї Гец Нів сб1іп Авр Тгр Гец Авзп с1у Гуз 340 345 350 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 355 360 365

Туз ТПх І1е бек гув Аїа гув б1іу біп Рго Акд сід Рго біп Уа1ї Тук 370 375 380

ТпПк Ге Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 385 390 395 400

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 405 410 415 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 420 425 430 теп Авр Бех Авр сСіу бБет РПе РпПе Гец Тут бет Кпув Гей ТПх Уа1ї Авр 435 440 445 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 450 455 460

Сі Азїа їеєц Нів Авп Нів Тут ТПт сСіп Пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 465 470 475 480 «2105 183 «2115 484 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕсС-3 «4005 183

Авр Гуз ТПг Нів ТБх Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Агд бі бі Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ

85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сб1у пув біу біу біу сі1у Бех сбі1у сі1у сС1у сС1у бек б1у С1у У 225 230 235 240 сіу бехт б1у с1у с1у сіу бек сіу сіу сі1у с1у Бех со1у сі1у сі1у «(1У 245 250 255 бек Авр Гуз ТПт Нів ТПтІ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Ієц Іец 260 265 270 сіу б1у Рго бБет Маі1і Рібе Гецп Робе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПт Іец 275 280 285

Меє Іїе бБет Агд ТПх Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаї Уаії Авр Уаї 5ег 290 295 300

Ніз с1Ч Авр Рго Сі Уаі1ї Пув Рібе Авп Ттр Туг Уаі1і Азр Сіу Уаї Сс1ц 305 310 315 320 уаї Нізв Авп Аїа Гуз ТПт Гуз Рго Агд бі Сі біп Тут Азп бег ТПг 325 330 335

Тут Агуд Уаї Уаї бек Уаі1ї їец ТПг Уаї їец Нів сіп Азр Тер Ієц Авп 340 345 350 сіу пгув біЧ Тут Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп Гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго 355 360 365

Іїе сі1п Гуз ТПх І1е бек гув Аїа пув біу сіп Рго Акд сій Рго біп 370 375 380 уаї Тут ТПтї Ге Ркго Рго бек Агуд бі біц Мес ТПт Гув Авп сіп Уаї 385 390 395 400

Ззек Гей ТПт Сув гец Уаії пув сіу Рпе Тут Рко Бех Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 бі Тер бі бБет Авп сіу сіп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПт ТПкг Ркго 420 425 430

Рхто Уа1 гей Авр бет Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек Ггув Ггецп ТЕПкК 435 440 445 уа1ї Авр Ггув Бех Агкд Тгр сіп сіп с1і1у Авп Уаі РПе бБет Сув бет Уаї 450 455 460

Меє Ніз сі АТїа їец Нів Авп о Нів Тут ТПт Сіп Пув бБет Гец бетг Ієц 465 470 475 480 ек Рго б1Уу Гуз «2105 184 «2115 480 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕс-4 «4005 184

Авр Гуз ТПг Нів ТБх Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Агд бі бі Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сі1у сбіу біу біу бек біу сбіу сіу сб1у бБехт сСі1у сб1у сС1у 1у бек 225 230 235 240 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек с1у с1у сі1у сіу б5Бетг Авр 245 250 255 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Іец Ієцш сС1у С(1У 260 265 270

Ркто бБет Уаії Ріпе гец РпПе Рго Ркго Гув Рко Гув Авр ТПх Гей Меє Пе 275 280 285 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 290 295 300

Авр Рго Сі Уаі1! Гуз Рібе Авп Тгр Тугт Уаі1і Азр біу Уа1! СсСіц Уа1ї Нів 305 310 315 320

Авп Аїа Гув ТПї Гуз Рго Агд бі бій біп Тут Авп бБет ТПт Тут Агд 325 330 335

Ууаї уУаї бек Уа1ії теп ТБг Уаї Тед Нів біп Азр Тгр їеєц Азп б1у Гув 340 345 350 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 355 360 365

Туз ТПх І1е бек гув Аїа гув б1у біп Рго Акд сі Ркго біп Уаї Туг 370 375 380

ТпПк Ге Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 385 390 395 400

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 405 410 415 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 420 425 430 теп Авр Бех Авр Сіу бБет РПе РпПе Гец Тут бек Гпув Гей ТПх Уа1ї Авр 435 440 445 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 450 455 460

Сі Азїа їеец Нів Авп Нів Тут ТПтІ сСіп пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 465 470 475 480 «2105 185 «2115 484 «2125 БІЛОК

«213» Штучна послідовність «2235 всЕс-5 «4005 185

Авр Гуз ТПг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Іец 01У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

І1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уа1ї Авр Уаї бег Нів біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд сбіц Сі біп Тук СсС1у бБег Трт Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув Кпув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Ггецп Рго Рго бБегт Атд біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр бі бек Авп о сіу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сб1у пув біу біу біу сі1у Бех сбі1у сі1у сС1у сС1у бек б1у С1у У 225 230 235 240 сіу бехт б1у с1у с1у сіу бек сіу сіу сі1у с1у Бех со1у сі1у сі1у «(1У 245 250 255 бек Авр Гуз ТПт Нів ТПтІ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Ієц Іец 260 265 270 сіу б1у Ркго бБет Маі1і Рібе Гецп Робе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПт Іец 275 280 285

Меє Іїе бБет Агд ТПх Рго сі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаї Уаії Авр Уаї 5ег 290 295 300

Ніз с1Ч Авр Рго Сі Уаі1ї Пув Рібе Авп Ттр Туг Уаі1і Азр Сіу Уаї СсС1ц 305 310 315 320 уаї Нізв Авп Аїа Гуз ТПт Гуз Рго Агд бі Сі біп Тут СсС1у бБег ТЕГ 325 330 335

Тут Агуд Уа1ї Уаї бек Уаі1ї еп ТБг Уаї їец Нів сіп Азр Тер Ієц Азп 340 345 350 сіу пгув біЧ Тут Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп Гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго 355 360 365

Іїе сбі1п Гуз ТПх І1е бек пув Аїа гув С1у біп Рго Агд сіц Ркго сіп 370 375 380 уаї Тут ТПтї Ге Ркго Рго бек Агуд бі біц Мес ТПт Гув Авп сіп Уаї 385 390 395 400

Ззек Гей ТПт Сув гец Уаії пув сіу РпПе Тут Ркго бБехт Авр Іїе Аїа Уаї1ї 405 410 415 бі Тер бі бБет Авп сіу сіп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПт ТПкг Ркго 420 425 430

Рхто Уа1 гей Авр бет Авр біу бБет РПе РПе Гецп Тут бек Ггпув Ггецп ТЕПкК 435 440 445 уа1ї Авр Ггув Бех Агкд Тгр сіп сіп с1і1у Авп Уаі РПе бБет Сув бет Уаї 450 455 460

Меє Ніз сі АТїа їец Нів Авп Нів Тут ТПт СсСіп Пув бБет Гец бет Іец 465 470 475 480 ек Рго б1Уу Гуз «2105 186 «2115 480 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕс-б «4005 186

Авр Гуз ТПг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Іец 01У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

І1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї1ї Авр Уаї бег Нів біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Гуз ТПг гув Рго Агд сбіц Сі біп Тук СсС1у бБег Трт Туг 65 70 75 80

Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПрт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп Гув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегт Атд сіц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі Бек Авп о сіу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБбкг Рго Рго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1ї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сі1у сбіу біу біу бек біу сбіу сіу сб1у бБехт сСі1у сб1у сС1у 1у бек 225 230 235 240 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек с1у с1у сі1у сіу б5Бетг Авр 245 250 255 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Іец Ієцш сС1у С(1У 260 265 270

Ркто бБет Уаії Ріпе гец РпПе Рго Ркго Гув Рко Гув Авр ТПх Гей Меє Пе 275 280 285 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 290 295 300

Авр Рго Сі Уа1ї Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаї Авр сСіу Уаї сіц Уаї Нівз 305 310 315 320

Авп Аїа Гув ТПї Гуз Рго Агд бі бій біп Ту с1у бБет ТПтІ Тут Агд 325 330 335

Ууаї Уаї бек Уа1ї Гец ТПг Уаї Пец Нів біп Авр Тгр Гей Авп сС1у Гуз 340 345 350 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 355 360 365

Туз ТПх І1е бек гув Аїа гув б1іу біп Рго Акд сід Рго біп Уа1ї Тук 370 375 380

ТпПк Ге Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 385 390 395 400

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 405 410 415 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 420 425 430 теп Авр Бех Авр сСіу бБет РПе РпПе Гец Тут бет Кпув Гей ТПх Уа1ї Авр 435 440 445 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 450 455 460

Сі Азїа їеєц Нів Авп Нів Тут ТПт сСіп Пув бБет КГец бет Ієц бек Рго 465 470 475 480 «2105 187 «2115 484 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕс-7 «4005 187

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп Гув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Ату біц біц Меє ТПт ув Авп біп Уаї бБег 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гуз ТПх ТБПг Рго РІо 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1! РпПпе бБет Сув Бек Уаі1і Ме 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сб1у пув біу біу біу сіу бБехт сіу сі1у сі1у сС1у бек б1у С1у щЩ1Уу 225 230 235 240 сіу бехт б1у с1у с1у сіу бек сіу сіу сі1у с1у Бех со1у сі1у сі1у «(1У 245 250 255 бек Авр Гуз ТПт Нів ТПтІ Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Ієц Іец 260 265 270 сіу б1у Ркго бБет Маі1і Рібе Гецп Робе Рго Рго Пув Рго Гув Авр ТПт Іец 275 280 285

Меє Іїе бБет Агд ТПх Рго бі Уа1 ТПг Сув Уаії Уаї Уаії Авр Уаї 5ег 290 295 300

Ніз с1Ч Авр Рго Сі Уаі1ї Пув Рібе Авп Ттр Туг Уаі1і Азр Сіу Уаї СсС1ц 305 310 315 320 уаї Ні Авп Аза Гуз ТПтг Туз Рго Сув біц сі біп Тут Азп бег ТПг 325 330 335

Тут Агуд Сув Уаї бек Уаії еп ТБг Уаї еп Нів сіп Азр Тер Ієц Азп 340 345 350 сіу пгув біЧ Тут Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп Гув Аїа Гец Рго Аїа Ркго 355 360 365

Іїе сбі1п Гуз ТПх І1е бек пув Аїа гув С1у біп Рго Агд сіц Ркго сіп 370 375 380 уаї Тут ТПтї Ге Ркго Рго бек Агуд бі біц Мес ТПт Гув Авп сіп Уаї 385 390 395 400

Ззек Гей ТПт Сув гец Уаії пув сіу РпПе Тут Ркго бБехт Авр Іїе Аїа Уаї1ї 405 410 415 бі Тер бі бБет Авп сіу сіп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПт ТПкг Ркго 420 425 430

Рхто Уа1 гей Авр бет Авр біу бБет РПе РПе Гецп Тут бек Ггпув Ггецп ТЕПкК 435 440 445 уа1ї Авр Ггув Бех Агкд Тгр сіп сіп с1і1у Авп Уаі РПе бБет Сув бет Уаї 450 455 460

Меє Ніз сі АТїа їец Нів Авп Нів Тут ТПт Сіп Пув бБет Гец бетг Ієц 465 470 475 480 ек Рго б1Уу Гуз «2105 188 «2115 480 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «2235 всЕсС-8 «4005 188

Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієц О1У 1 5 10 15 сіу Ркго бБет УМаі1і! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Гув Авр ТПтІ Гец Меє

ІТ1е бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз біЧ Авр Рго біц Маії Гуз Рібе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1і1у Уаї сіц Уаї бо

Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Ггув Рго Сув б1іц біц Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80

Атуд Сув Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їецш Ніз СсСіп Авр Тгр Іец Авп с01У 85 90 95 туз сі Тухк пув Сув гув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 100 105 110 біц пув ТПтІ Іїе бБет Гуз Аїа пув сіу сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 115 120 125

Тук ТПх Гецп Рко Рго бБегхт Ату біц біц Меє ТПт Гпув Авп біп Уаї бБекг 130 135 140 теп ТПпк Сув Гец Уа1 гув б1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 145 150 155 160

ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПх ТБПг Рго РІго 165 170 175 уаї Гец Авр 5Бехт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Гецп ТПт Уаї 180 185 190

Авр Ггув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уа1! РпПпе бБет Сув Бек Уа1 Меєї 195 200 205

Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бет Гєц бек Гец 5бег 210 215 220

Рго сбі1у біу біу біу бБет сбіу б1у с1у с1у бБехт бі1у біу сб1у с1у бБег 225 230 235 240 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек с1у с1у сі1у сіу б5Бетг Авр 245 250 255 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Іеец Ієцш сС1у С(1У 260 265 270

Ркто бБет Уаії Ріпе гец РпПе Рго Ркго Гув Рко Гув Авр ТПх Гей Меє Пе 275 280 285 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБПк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 290 295 300

Авр Рго Сі Уа1ї Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаї Авр сСіу Уаї сіц Уаї Нівз 305 310 315 320

Авп Аїа Гуз ТПї Гуз Рго Сув бі бій біп Тут Авп бБет ТПтІ Тут Агд 325 330 335

Суз Уа1! бек Уаї Гц ТПт Уаї Гец Нів сб1іп Авр Тгр Гец Авзп с1у Гуз 340 345 350 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 355 360 365

Туз ТПх І1е бек гув Аїа гув б1іу біп Рго Акд сід Рго біп Уа1ї Тук 370 375 380

ТпПк Ге Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 385 390 395 400

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 405 410 415 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 420 425 430 теп Авр Бех Авр сСіу бБет РПе РпПе Гец Тут бет Кпув Гей ТПх Уа1ї Авр 435 440 445 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 450 455 460

Сі Азїа їеєц Нів Авп Нів Тут ТПт сСіп Пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 465 470 475 480 «2105 189 «2115 994 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність

«223» ЕУІТІІ-1хХС03-5СЕС «4005 189 сбіп Маії сбіп Гец Уаі сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд Ссіп Аїа Рго сСіу Ппуз Сув Гїец б1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тухт Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ 115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сувз Меє Сіп бБехг ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе с1у Сув с1у ТПг пув Уаії біц Іїе пув бехт сі1у с1у СШ1у ЩУ 245 250 255

Ззек біц Уаії біп гец Уаії Сі бехт сб1у сі1у с1у ге Уаі1і сбіп Рго с01Уу 260 265 270 сіу бет Ге Ппув Гец Бех Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТПг РпПе Авп Гуз 275 280 285

Тут Аїа Меєс Азп Тгтр Уаі Агу біп Аїа Ркго сіу пувз с1у Тецй бій ТтІгр 290 295 300 уаії Аза Атуд ч1І1е Акд бек Ппув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тут Тут А1а 305 310 315 320

Авр бБет Уаі1і Гуз Авр Агуд Робе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр 5Беїт Гув Авп 325 330 335

ТПх Аїа Тухк гец біп Мес Авп Авп Гец Гув ТПтІ сб1п Авр ТПх Аїа Уаї1ї 340 345 350

Тут Тук Сув Маї Агуд Нів с1у Авп Рре СсС1у Авп бБет Тут І1е бБетг Туг 355 360 365

ТЕр Аїа Тух Тктр с1у сбіп с1у ТПт Гец Уа1і ТПтІ Уаї бехт бех 1у У 370 375 380 сіу сбі1у бБехт б1у с1у сі1у с1у бек бі1у бі1у бі1у сб1у бек біп ТПг Уаї 385 390 395 400 уаї ТПпПжх сбіп сій Рко бек Гецп ТПт Уа1! бБет Рго с1і1у сіу ТПт Уаї ТЕГ 405 410 415 теп ТПкх Сув с1і1у бек бБет ТПІ с1і1у Аїа Уаії ТПт бет С1у Авп Тук Рго 420 425 430

Авп о Ттр Уаі сіп сіп пув Рго сіу сбіп Аїа Рго Агтуд с1і1у Гец Іїе с1Уу 435 440 445 сіу ТПпжї пув РпПе Гей Азїа Рго сіу ТПх Рго Аза Атуд РПе бБет сіу 5бег 450 455 460 теп Ге сі1у с1у ув Аїа Аїа гецп ТПт Гец бет с1у Уаі Сіп Рго б1ц 465 470 475 480

Авр бі Аїа сій Тухк Тук Сув Уа1 Гей Ттр Тут 5Бег Авп Акд Ткр Уаї 485 490 495

Рпе с1у бі1іу б1іу ТПт пув Пец ТПт Маї Ге сіу с1у б1у б1у Авр Гуз 500 505 510

ТПЕ Нів ТБПг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго Сі Гей Іїєц С1у С1у Рго 515 520 525

Ззек Уа1 Ріпе гей Рпе Рго Рго Пув Рко Гув Авр ТПтї Гец Меєс Іїе бек 530 535 540

Атуд Тпт Рго біц Уа1і ТБг Суз Уаї Уа1ї Уаї1ї Азр Уаї бБет Нів б1ц Авр 545 5Б5О 555 56О

Рго Сіц Уа1ї Ппув Рібе Авп Тгр Тут Уа1ї Азр сіу Уа1ї Сі Уаї Ніз Азп 565 570 575

А1їа пув ТПїІ Гуз Рго Сув сі бі біп Ту с1і1у Бек ТПтІ Тут Акд Сув 580 585 5ЗО0

Ууаї Бек Уа1! їец ТПхїх Уа1ї! їец Нів СсСіп Авр Тгр Ге Авп сС1у Гув С1ци 595 (51049) 605

Тук Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп о гув Аїа ге Рго Аїа Ркго І1е с1іц Гуз 610 615 620

ТПї Іїе бек пув Аїа гув С1у біп Рго Акд сід Рко Сіп Уаї Тук Тік 625 630 635 640

Те Рко Рко Бех Акуд біц біц Месє ТПтІ Гпув Авп сіп Уа1ї бек Ггецп Тік 645 650 655

Сув Гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі сій Тгр б1ц бо 665 670 зект Авп о біу біп Рго біц Авп Авп Тут Гуз ТПх Тк Рго Рго Уаї Іец 675 680 685

Авр бБетї Авр сіу бек Рібе РпПе Гей Тут бБет пув Ге ТПт Уаї Авр Гуз

690 695 700 бек Агд Тгр б1іп сСіп с1у Азп Уаі1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї Меєсє Ніз Сс1ц 705 710 715 720

А1ї1а тец Нів Авп Нівз Тут ТПт сіп Гув бБет Гец бег Іец бек Рго 01У 725 730 735 туз сіу с1у с1у сі1у бек біу бі1у біу сбіу бБехт сі1у сі1у сб1у 1уУу бек 740 745 750 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек б1іу с1у с1і1у сіу бек Авр 755 760 765 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Іец Ієцш сС1у С(1У 770 775 780

Рхто бБет Уаії Рпе гец РпПе Рго Рго Гув Рко Гпув Авр ТПт Гей Меїс Іїє 785 790 795 800 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1ї ТБк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 805 810 815

Авр Рго Сі Уаі1! Гуз Рібе Авп Тгр Тугт Уаі1і Азр біу Уаї сС1іц Уа1ї Нів 820 825 830

Авп Аїа Гув ТПї Гуз Рго Сув бі бій біп Тук с1і1у бБет ТПтІ Тут Агд 835 840 845

Суз Уа1! бек Уаї Гц ТПт Уаї Гец Нів сС1іп Авр Тгр їєц Авзп Сс1у Гув 850 855 860 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго Ії1е с1ц 865 870 875 880

Туз ТПх І1е бек гув Аїа гув с1у сіп Рго Акд сід Ркго біп Уа1ї Тук 885 890 895

ТпПк Ге Рко Рко бБехт Ату біц біц Меєсє ТПт гпув Авп біп Уаі1ї бек Іец 900 905 910

ТПк Сув гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 9315 920 925 біц бет Авп б1у біп Ркго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 930 9335 9340 теп Авр Бех Авр сСіу бек РПе РпПе Гец Тут бет Кпув Гей ТПх Уа1ї Авр 9345 350 955 960 пуз бБег Агд Тгр С1п б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї! Меє Ніз 965 970 975

Сі АТа Гїец Нів Авп Нів Тут ТПт сСіп Пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 980 985 9390 сіу Гув «2105 190 «2115 992 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» ЕУІІт1ІчІ-1хС03-зсЕс деї6кК «4005 190 сбіп Маії сбіп Гец Уаі сі бек сіу сіу с1і1у Уаї Уаії сіп Бех с1у Агд 1 5 10 15

Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї РпПе Агд Авп Тукг сСіу Меє Нів Тер Уа1ї Агд Ссіп Аїа Рго сСіу Ппуз Сув Гїец б1іц Тгр Уаї

А1їа уаії Іїе Тгр Тухт Авр сіу бек Авр гув Тут Тут Аїа Авр бет Уаї бо

Атуд б1у Атуд Рпе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп о бегт Гув Авп ТПт Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 95

Аза Атуд Авр с1у Тут Авр І1їе Гец ТПг б1у Авп Рго Агд Авр Рое Авгр 100 105 110

Тут Тер с1у сіп с1у ТПг гей Уаії ТПт Уаї бет бехт с1у с1у СШ1у ЩУ

115 120 125 бек сбі1у біу біу біу Бек біу сбіу сбі1у б1у бБет Авр ТПхї Уа1ї Меє Тік 130 135 140

Сіп ТБг Рго тей бетг бек Нів Уа! ТПг Гец сС1у Сіп Рго Аїа бек І1еє 145 150 155 160 бек Сув Агд бек бет біп бек Гец Уа! Нів бБетгт Авр СсС1у Авп ТПртг Туг 165 170 175

Те бек Ткр ге Сбіп біп Агуд Рго біу біп Ркго Рго Агд Те Гей Те 180 185 190

Тут Акд І1е бек Агуд Атуд Рпе бБегт біу Уаі Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 195 200 205 бек б1у Аїа Сіу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тїец б1іц І1е бБег Агд Уаі бі Аїа 210 215 220 сі Авр Уа1 сСіу Ма1 Тук Тут Сув Меє Сіп бе ТПк Нів Уа1ї Рго Агд 225 230 235 240

ТПЕ Рпе с1у Сув с1у ТПг пув Уаії біц Іїе пув бехт сі1у сі1у С1у У 245 250 255

Ззек біц Уаії біп гец Уаі Сі бек сб1у сі1у с1у ге Уаі1і сбіп Рго щЩ1У 260 265 270 сіу бет Ге Ппув Гец Бех Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТПг РпПе Авп Гуз 275 280 285

Тут Аїа Меєс Азп Тгтр Уаі Агу біп Аїа Рко сіу пув сі1у Ге бі Тгр 290 295 300 уаї Аїа Атуд чІ1е Акд бек пув Тут Авп Авп Тут Аїа ТПтІ Тухк Тух Аїа 305 310 315 320

Авр бБет Уаі1і Гув Авр Агуд Ропе ТПї Іїе бБег Агуд Авр Авр бБет Гув Авп 325 330 335

ТПх Аїа Тух ге біп Мес Авп Авп Гец пув ТПх сб11 Авр ТБПг Аїа Уаї 340 345 350

Тут Тук Сув Ма1ї Агд Нів с1у Авп Робе сС1іу Авзп бет Тут І1е бег Туг 355 360 365

ТЕр Аїа Тух Тктр с1у сбіп сі1у ТПт Гец Уаі! ТП Уа1і бехт бех С1у ЩШУ 370 375 380 сіу сбі1у бБехт с1у с1у сі1у сі1іу Бек сіу сіу бі1у б1у бек біп ТПг Уаї 385 390 395 400 уаї ТПпПжх сбіп сій Рко бек Ггецп ТПт Уа1! бБет Рго с1і1у сіу ТПт Уаї ТЕГ 405 410 415 теп ТПкх Сув с1і1у бек бБет ТПІ біу Аїа Уаії ТПт бет С1у Авп Тук Рго 420 425 430

Авп о Ттр Уаі сбіп сіп пув Рго сіу сбіп Аїа Рго Агтдуд с1і1у Гец Іїе с1Уу 435 440 445 сіу ТпПжІ пув Рпе Гей Азїа Рго сіу ТПх Рго Аза Атуд РПе бБет сіу 5бег 450 455 460 теп ге сіу сі1у ув Аїа Аїа гецп ТПт Гец бет с1у Уаі Сіп Рго б1ц 465 470 475 480

Авр бі Аїа сій Тухк Тук Сув Уа1 Гей Ттр Тут 5Бег Авп Акд Ткр Уаї 485 490 495

Рпе с1у бі1іу б1іу ТПт пув Пец ТПт Маї Ге сіу с1у б1у б1у Авр Гуз 500 505 510

ТПЕ Нів ТБПг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго Сі Гей Іїєц С1у С1у Рго 515 520 525

Ззек Уа1 Ріпе гей Рпе Рго Рго Пув Рко Гув Авр ТПтї Гец Меєс Іїе бек 530 535 540

Атуд Тпт Рго біц Уа1і ТБг Суз Уаї Уа1ї Уаї1ї Азр Уаї бБет Нів б1ц Авр 545 5Б5О 555 5б6О

Рго Сіц Уа1ї Ппув Рібе Авп Тгр Тут Уа1ї Азр сіу Уа1ї Сі Уаї Ніз Азп 565 570 575

А1їа пув ТПїІ Гуз Рго Сув сі бі біп Ту с1і1у Бек ТПтІ Тут Акд Сув 580 585 5ЗО

Ууаї Бек Уа1! їец ТПхїх Уа1ї! їец Нів СсСіп Авр Тгр Ге Авп сС1у Гув С1ци 595 (51049) 605

Тук Гуз Сув пув Уаі1 бек Авп о гув Аїа ге Рго Аїа Ркго І1е с1іц Гуз 610 615 620

ТПї Іїе бек пув Аїа гув С1у біп Рго Акд сід Рко Сіп Уаї Тук Тік 625 630 635 64

Те Рко Рко Бех Акуд біц біц Месє ТПтІ Гпув Авп сіп Уа1ї бек Ггецп Тік 645 650 655

Сув Гец Уа1 пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі сій Тгр б1ц бо 665 670 зект Авп о біу біп Рго біц Авп Авп Тут Гуз ТПх Тк Рго Рго Уаї Іец 675 680 685

Авр бБетї Авр сіу бек Рібе РпПе Гей Тут бБет пув Ге ТПт Уаї Авр Гуз 690 695 700 бек Агд Тгр б1іп сСіп с1у Азп Уаі1ї Рібе бек Сув бБет Уа1ї Меєсє Ніз Сс1ц 705 710 715 720

А1ї1а тец Нів Авп Нівз Тут ТПт сіп Гув бБет Гец бег Іец бек Рго 01У 725 730 735 сіу сб1у сб1у Бех с1і1у сіу сіу сіу бек сіу сі1у с1у с1у Бех с1у «1У 740 745 750 сіу сб1у бБехт со1у сі1у сіу сіу бек сіу сб1і1у сб1у с1у Бет Авр Гув ТПг 755 760 765

Ніз Тпг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго с1п Іїец Іеец СсС1у б1і1у Рго 5бег 770 775 780 уаї Рпе Гецп Рпе Ркго Рго Ппув Рго Гув Авр ТПІ Гец Меє І1е бетгт Агд 785 790 795 800

ТПЕ Рго біц Уаї ТПг Сув Уаї Уа1! Уаї1ї Азр Уа1! бБет Нів б1іц Авр Рго 805 810 815

Сі Маї пув Рбе Авп Тгр Тут Уа1ї Азр Ссіу Уаї Сі Уаї Ніз Авзп Аїа 820 825 830

Туз ТПкх пув Рго Сув біц біц біп Тук сіу бек ТПх Тут Агуд Сув Уаї 835 840 845 бек Уаї Пец Тпкг Уаї Пец Нів Сіп Авр Тгр Гей Авп сС1у Пув с1ц Туг 850 855 860

Туз Сув пув Уаі1 бек Авп о гув Аїа їец Рго Аїа Ркго І1е сі Ггув ТПг 865 870 875 880

І1їе Бек ув Аїа пув сіу сбіп Рго Атуд бі Рго сіп Уаі Тут ТПЕ Іец 885 890 895

Ркто Рго бБет Агуд біц біц Меє ТПт гпув Авп біп Уаії бек Ге ТПкК Сув 900 905 910 теп Уа1ї пув с1у Рпе Тут Рго бБет Авр Ії1е Аїа Уаі сі Тгр бі бек 9315 920 925

Авп о б1у біп Рго сій Авп Авп Тук Гуз ТПтг ТПтг Рго Рго Уаії Гец Авгр 930 9335 9340 зект Авр біу бБет РпПе РпПе Гец Тут бет пув Гецп ТПтї Уа1ії Авр ув бек 9345 350 955 960

Атуд Тгр сСіп біп с1у Авп Уа! Ріре бБег Суз бек Уаї Меє Ніз сб1п Аї1а 965 970 975

Пец Нів Авп Нівз Туг ТПт сіп Гув бБетг Гец бек Гей бет Рго Сб1у Гуз 980 985 9390 «2105 191 «2115 20 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» (645)4 лінкер «4005 191 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сбіу с1у с1у сіу Бех «1У 1 5 10 15 сіу с1у с1у бБег

«2105 192 «2115 25 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» (645)5 лінкер «4005 192 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сбіу с1у с1у сіу Бех «1У 1 5 10 15 сіу сб1у сіу Бех сб1у сіу сС1у с1у бек

«2105 193 «2115 30 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» (645)6 лінкер «4005 193 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сбіу с1у с1у сіу Бех «1У 1 5 10 15 сіу сб1у сб1у Бех с1у сіу сі1у сіу бек сіу б1у б1у о1у 5Бег 20 25 30 «2105 194 «2115 35 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» (645)7 лінкер «4005 194 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сбіу с1у с1у сіу Бех «1У 1 5 10 15 сіу сб1у сб1у Бех с1і1у сіу сіу сіу бек сіу сі1у с1у с1у Бех с1у «1У 20 25 30 сіу с1у бБег

«2105 195 «2115 40 «2125 БІЛОК «213» Штучна послідовність «2205 «223» (645)8 лінкер «4005 195 сіу сб1у сб1у с1у Бек сіу сіу сіу сіу бек сбіу с1у с1у сіу Бех «1У 1 5 10 15 сіу сб1у сб1у Бех с1і1у сіу сіу сіу бек сіу сі1у с1у с1у Бех с1у «1У сіу сб1у бБехт о1у с1у сі1у с1у бек ! Домен НУ і 4 Зрдднї нн нн

АК 1 ї | Хсічений БОЖКО! і цнетеївом дюмен КУН Що З я:

АК І ШЕ Н і Амінокнсепотні запишки 5-313 випамені, я вн ТО УЖ у на стику амінокислотних залетів 51

Доменіс ШЕ | 274 гійрнлу інсертований залишок

АКЗІЗ- КФК 1 рт лпериду поерхований залишок язувальний дамені 1: реву. сг ВХ кВ о - ЩО збаєзчений НЕ . . нисічном демсен ої зд; ооо ооо Зв З

М В В Б В

ХА С ОК ОО х

ЖЕ є:

Бізвколомемсранна обяасть АК ОРНУ ї в х км

ОВК ння о.

Ротулятовний лома : с с ЗУ шт Й, и й Фігура о вооно 0 сооно

1 ун сжі В вищАї вет о і: соусу и туту вуж оон и ск у аж кх в.» ОБ ММИОООВУСВСВВОВООСлАВСВТЕВ ОБОВ щі Ср мн 100

КВК АКА ММ ММ КМ ММ І ВИЛА МИТ КВІТ А РЕК ТЕ ТЯ ЖЖ ТУУУКУ УК У ще С -Х З Ки о І КТ КК с ПЕОМ ТАКЖЕ

ОКО о ОХ О В КИ Ки Кое е КК Ку Кк

Мн ВМ тт птн тики мк Кв

ХМ ОККО о КА КО ин о: ПО ЖН АСК М КК НК КВК КВК

ХОМ с пам о НК и ки ки ни о и КК І ЕК 151 ШК КУ «они го

ЕН Кн о

ПОТ ОВАНО КО І . зі М. сок 25 ен ЗОН оо . ОБ н еов буру

Фігура 2 ж х умпвні ! ЕХ-кроматокрами міпоминниї хе Мовомер: о Мовомер:

ТИЙ теж : Віко: : заз ї п и пн» пня пня і

Мет Яимер Н Н / ЖЕО З й / за Й с. НІ Бихиної НИ рий. 1000 умовнях мілюлиниц га Не / ш22221.. Димер 1: І і вюа г» ХОя / МН що Ще / ання Не Н їх і НИ івшаї М Не : ! 3 1 : ї НИ те Н її:

Но і ТК пови ме Кюд умовних мілюднияць М НН на ниння Ко ши Ід іа прі па й Ганни НН

Ії мк Же дк іазаві че ОМ ти М ЗЕ риму зт : 2 вемши ся ще Меч рення Іде Дно й ке Кр уми КД У Кн ки КИ Не о Дееея КРУК УКХ лихе ЗУМРМТККХ ЛИ УК КА КИ рами др р: о ню: а: КОЕНмі КЗЕВУН АЗИ ЛО0 сух ню:

Неї сан: нн 2188 цнї 1.1----- 12--1-1-1-4--:1 ї І ЖМ тні

ПИЛИ ПИКИКЕТІЙ

Свнх лініях ОЇ 0 нм ще Ж ВЕСЖЕ

Фігура З БО ВО

Червона лінія х ОЩ ЗМ ям Б Б

ЕЕЦУ ВІТЕ Вихід мавомеря Відсоткова чистка її Бе З

КО о ОО Не ОО КО Ко одне ШК дамкду С 60 КкИЗ

ПЕКУН КК Ки ЕК КИ, ХеЯ ЗО КДв з се пи нн а в о зда о Зо иДа

ПЕППИЙДКИИ КК КК МНН КК КЕ ШИК: ОО ЕЕНУКХ мМ зе 53 ПОКИ

БО Я ЩЕ я Є їх мі ШШМИЩНО ПОКИ

Чигура 5 ВО 0

ПЕКИ ПЕК а Б.

МІ ШЕ

ТТ х КИТ

Людяца ! Ко Мавака по й Н фі. 11 21112122

СНО ВИБОРУ Гобкшийнеляюннки | І РОСМОСУБОРНЯЙ С: і Уклтяни макаюто й Е Береегеєтеєтеететеєтестетеетестевятя Жфрлсхттлтттт тот ттттттттттті і вх вк нн УХ8 ПММтТтІТТІттт тт дегтегетттгтетт

Е ей їв : Н дід ів і в'я ГБ ! і ед В ' во А ; ЕЕ Н Н МАКИ Р. Н ві хх ки: є; В Вк ВЕ ЧАН Бе і «В з , Ра ШАХ ШИ свой М і і зу хай ре Н і

Ж к ле хх НОЯ ві их Я . Н Н В: зі ою . й р « й й Н я й зи Мах і атак й я йди Теж Н кін щі

Н рити і Натяевнний БОККУЇН на клітинах піні пиобластоми людини : і і Коентра : соло ВМ ооо і ПД аа ПА іі пр няня Н де нн а в п в

Я Н Н то В НИ !

Е з. й ЩЯ | РУХ рова ддкидкю, ' Б п. ! кВ і «Шоу А ! Кр Кавтрось Е і МУ Я іп ! х хи у БУ І ія РТ Ї Н За . Я М .

С З Е і тен вище і Н м З, Ід і

ПО ий, | нави і м. Но. : ! шо Й Н : Ж ; Я

Н гй пиляння ппитиляннннячяний по а - Кі --й «ий її заг й ї- хцї х її з «и

І Н но ту 3 т Є. о чн ху т вл МЕ 15 ме . « щи ків

Фігура 5

ОО СНО-НеБОВК її і нн вд з Я аз Я ї Н

ЕІ, їх І

НЯ Кі : мом го айви віх рен Тева ;

На І у

Вишлицне ПІІ Бе ! я ПТБ ЕБ ЕВЕР, по і

ДОН й п і ' : Н Н : і

Пре Коня ! нужно і ОБ? ЕСЕКУН

Мі ї Н Маре Н Н пи Аа НИ т Н Не Х Н 1 : 5 1; Н що НЯ Н 1 : сплевен де в 4 Н НМ ЯН ше. Н Н дар киІЦЦЦІПП ЦІ іт---н--

БОРНИВ ВІТЕ о ЗУ Н., Н Н Ж зп Ї сх Н Н в І г ї

Кз о. ВЕ Н і і

Ер В о в'яу к. ЛЬ ра ! 4 у ее м ШУ і я НЕ я | і

З іжню 7 щі ї ТІ ; г х х Н «я? -ці яко «це 0 щи чи чи в З ; Н

І -х ій у Я ! АК с і х. зі Н футнтнттнттнтнтнттнтннтнн окол км ! токІралі : : хавтролі ! Пт -д. Й Н Н ее нина мав

Бе Х Бо і вот й | вва К

ЗАтправ ОККО сю ї ї х Н Б «і І Б М ц й і плоти оку ДЕ їз Н шоу обу вк МО Н сппридома 31-63) Ку в й 5 і У Я ЕХ й 7 М В Х і в. У й ' що яв Я 2 С дозі; ЕЕ і

Ко в ШИ ЧИ. ш Во штя ви тет ант ш аб. ах М Н и А ен не : ши: ше ше: МИ яко ди рака пла

Б Що вверх Гек вин ках Н т що г Н

ЗЕ Н Бося и а. К і спот ЗЕ З і вії вії : Н мат лрот БСГЮТІ ЖЕ і ВДЕ ме ян АХ Мк ї аз Б ши: а еВ М М ша одлетлня Н мо ся ЩО ен ун чо ом ци чі оо ицуи и у

БУ БИК бе

Фігура 6 зо. : ;

І хе | Контроль во оче ЕМ?

Е ЯЗ щк Ж ж ран ПЕУНЕ Так ; і ЗК я КИ кі

Ес | Ті 20. "щи і; НИ

Е із ен і ж Мних ок ж ка ший ів комі Ж ва ж : - жк пишних зиминних зими зни пишних ЗІ ге же ще о Я409 нео зе

Коні: ВІТЕ |пг/млі ех -

ВІТЕ ЕЯН-Я ЕМНННІ

Чигура 7 а) е3) 308 й яв зе Конгроль й щі ЧЕМ т к Боби БУ? «ЕМ ше "ж в ЕТ

Мн ш гу й я Не -в Ї я; и з ї г «ВЕН З у і . Ф і х 4 ай їх 8 х "ї пе: х Е І пе ШЕ они ин мини ванних заннань змен не Щі зма замаанно поимннаи замани зи заннк

Фоаеаеоощю яко о ооо ох

Конц. ВІТЕ іпг/мл)| Кони, ВІТЕ Іпг/млі

Фігура 5

700 Зо 7 ЇКонгроль : ся ТЕО Ко во ЕЧННЯ і ЩЕ І Н ; у Боба до Контроль

Ї фер джяч т тдуккатАТА й |З Ма ї ії те Е у, сю» ТЕМ»?

С мк ЕН з х дов я пров й » Буш ра ІДКІ у Я

Е : І ЯР ЕХ й тщ-щ М й А щ є Р о ркі ті БЕ НК вій За и З зо недефакі чує КК за Н ПА ім; м їх хх а и ак: чеку я « 5 г : Х Н : М а З нн вно нання ння знан ми о Ко може о де 020 дз о ше: КІнм жо: те ча Конни. ВІТЕ (ш/млі

Коні. ВІТЕ |нг/мл

ТЕ ЕчНЯ | ЕУЩ віТЕ ЕНН ! ЕН

БОЗО (лм з4 | 447 БОСЗО писмл! 45 Я 24

Фігура 9 Чигура 10 то т а св Мономер ЕХЩІ-Ї те | Меномер РУШО яке ДЕХЦ-1, плаама

Ух КУЩ, пзазма ї ч Бе ї що КУЦ, пнях «їх ВО же Бнегативний контроль те | тісгативний контраць я мМ т, - 5 еї

З 8 | У хв 5 Ва Ва

В. 5 в У ї шк Ї і ге щ «ЗА х щ 80 «її хз яд С ї 4

Й !

А

2 я БЖ | жо в

З ї8Ех й хо. зк-з У х Я Ж сх ж У хх хх І Я Ще ЖЕ ФК че й х ок ка жа ж жи д М Ех за у в 5 Е а х х БЕЗ: р: ШЕ вне знан винна: пен: пня ння - х Я ж-кк миня мини нини миня мин / й

В хз ек іх За кс М ТЯ йо аа 42 42 3850555

Конц. ВІТЕ |пг/мл| Конн. ВІТЕ | промлі

ЕСв млі і Єпавіднсоювення «Плаюумасонтрольо з нтазмою безптазмні (ЕСюпавама/вс» контролю)

ЕМ: 554 315. 1,89

ЕН 586 783 | 0.75

Фігура я !

Й ЕМН-Я о ж й ! ! : : ТІК асковіюого шка

Ше : : пт : : пити, | о шо шо шо шо ЗЕМНИХ па ЕУЩЬ зба

ОЕМ пня

Я ШУ ві й нт ів ше ощ хв в с-о! Чнгурв 12

Сням лінія я З 230 ям ш ШИ НИ

Червоме тя З ОЦІ ям за -

С ЕМО ши ні ан: Я т Шоевгедізка при гдкнюванн

Пд ння пн шен пн дено ЕОНРВУВ ВИЕ знісовтня ж ТЕ З ше ши

ЛПИПИПО пів! ша її не пп Чнгурз 13 ення тва зв! аа яд го по ЕМ? Її -е по пн ше о нн 0074 Н І й вИтЕіІ5 Й пон о нн но нн он по НЯ ТЯ Димер ВІТЕ (25) ! за 120 : Я 43 : : 5: ва | їв Н 1/0 «о тт Я шк ЕМІНАЗ ЩЕ

М Фіура м сов за ав: сво: свя то

Рожева тня - ОЩ 210 нм кое ї о нин | ПЕ дамер ВІТ ІОС ва за. сад. сво сво: ме : | Що я нин Ем рова 500 ЕМ ї вв 28. ад. вв зві сю;

Рожева ління - ОНІ 210 нм

СНО ВСТУП людини НРВа, (г - людини) о і: і і

Не Н і Н о Я Н Н

Ж вії Її ж і реж і і ; Н осв орі : К : в і і 7 : кор і ! д Но : ! ш сек Н / !

Я Со ем, обо іюююккк щі зи м НИ ес, кою скоса ска сь са ска скаьсьаьськаьськаьськаьськьаьськьскьасккь

Відносна флуоресценція РІ 2-Н

Фігура 16 1003-х СО3-всБс

Й хх негативний контроль во

В 5 с і

В Й » що чо й

Ге ШИ не с лм. ана |рклкна канала каккоф накладанні ккал ккал кар тах ле та" то зе зд : , Коні. ВІТЕ ЇїнНМ

Фігура 17 они. ВІТЕ |иМ)

Claims (27)

1. Біспецифічний конструкт антитіла, що містить перший зв'язувальний домен, який зв'язується з ЕСЕКУШ людини і макаки на поверхні клітини-мішені, 1 другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СІ3 людини на поверхні Т-клітини, де перший зв'язувальний домен містить поліпептид, показаний у 5ЕО І МО:157, 1 поліпептид, показаний у 5ЕО ІЮ МО:158.

2. Конструкт антитіла за п. І, де конструкт антитіла представлений у форматі, що вибраний з групи, яка складається з (5сЕУу)2, однодоменного 5сЕу-мАт, діатіл й олігомерів зазначених форматів.

3. Конструкт антитіла за будь-яким із пп. 1 або 2, де другий зв'язувальний домен зв'язується з СЮЗ-епсилон людини і СЮЗ-епсилон СаПіййтгіх іасспи», бавиїпих Оєдірих або баітітгі 5сінген»в.

4. Конструкт антитіла за будь-яким із пп. 1-3, де другий зв'язувальний домен зв'язується з СЮЗ-епсилон людини і СЮЗ-епсилон СаПіййтгіх іасспи», бавиїпих Оєдірих або баїітітгі хсінгейи»5 1 містить: (1) МІ--область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МОЛІ, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:12, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:13; 1 УМН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:14, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:15, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:16; (11) МІ.-область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:20, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:21, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:22; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:23, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:24, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:25; (11) МІ--область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:29, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:30, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:31; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:32, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:33, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:34; (1у) МІ --область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:38, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:39, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:40; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:41, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:42, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО :43; (у) МІ--область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:47, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:48, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:49; 1 УМН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:50, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:51, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:52; (мі) МІ.-область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:56, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:57, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:58; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:59, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:60, 1 СОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:61; (уп) МІ .-область, що містить: СЮОК-ІГ1, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:65, СОК- 12, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:66, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту БЕО І МО:67; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ

МО:68, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:69, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5БЕО ІЮ МО:70; (уп) МУІ/-область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 520 ІЮ МО:74, СОК-І2, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:75, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЗЕО ІО МО:76; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:77, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:78, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5БЕО ІЮ МО:79; (1х) МІ. -область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:83, СОК- І2, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:84, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:85; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:86, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:87, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5БЕО ІЮ МО:88; (х) МІ--область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:92, СОК- І2, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:93, 1 СОК-І 3, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:94; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:95, СОК-Н2О, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:96, 1 СЮОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:97; або (хі) МН-область, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:101, 1 МІ- область, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ТОЮ МО:102.

5. Конструкт антитіла за будь-яким 1з пп. 1-4, який містить: (а) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; (11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕС І МО:1-9; (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО ІЮ МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 1 5ЕО І МО:103;1 (1у) необов'язково Ніз-мітку, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:10; (5) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; (11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕС І МО:1-9; (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО ІЮ МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, 5ЕО ІЮ МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО ІЮ МО:100 1 5ЕО І МО:103; (1у) необов'язковий пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕО ІЮ МО: 1-9; (у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:134; 1 (мі) необов'язково Ніз-мітку, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:10; (с) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю ОКЕУТОНЕССОСІХІРАМО (560 І МО:135), де Хі являє собою У або Н; (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; (11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕО І МО:1-9;

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, БО І МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103;

(у) поліпептид з амінокислотною послідовністю ОКЕУТОНЕСОСІНРАМО (5ЕО І МО:137) або ОКЕСТОНЕОССТН!НРСМО (5ЕО І МО:139);1

(мі) необов'язково Нівз-мітку, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:10;

(4) перший поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця:

(1) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:17, 5ЕО ІЮ МО:26, 5ЕО ІЮ МО:35, 5ЕО І МО:44, 5ЕО ІЮ МО:53, 5ЕО І МО:62, 5ЕО І МО:71, 5ЕО І МО:80, 5БО 10 МО:89, 5ЕО ІО МО:98 1 5БО І МО:101;

(11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:8;

(11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:158; 1

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:140;

і другий поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця:

(1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:157;

(11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:8;

(11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:18; 5ЕО І МО:27, 5ЕО І МО:36, 5БО І МО:45, 5ЕО ІЮ МО:54, 5ЕО І МО:63, БО І МО:72, 5БО 10 МО:81, 5БО І МО:90, 5БО І МО:99 1 5ЕО І МО:102, 1 залишком серину на С-кінці; 1

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:141;

(е) перший поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця:

(1) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:17, 5ЕО ІЮ МО:26, 5ЕО ІЮ МО:35, 5ЕО І МО:44, 5ЕО ІЮ МО:53, 5ЕО І МО:62, 5ЕО І МО:71, 5ЕО І МО:80, 5БО 10 МО:89, 5ЕО ІО МО:98 1 5БО І МО:101;

(11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:8;

(11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО) І МО:158; 1

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:142;

і другий поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця:

(1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:157;

(11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:8;

(11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:18; 5ЕО І МО:27, 5ЕО І МО:36, 5БО І МО:45, 5ЕО ІЮ МО:54, 5ЕО І МО:63, 5БО І МО:72, 5ЕО ІЮ МО:81, 5ЕО І МО:90, 5ЕО ІО МО:99 1 5ЕО І МО:102, 1 залишком серину на С-кінці; 1

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:143;

(І) перший поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця:

(1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159;

(11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕС І МО:1-9;

(11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5БО ІЮ МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, БО І МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103;51

(1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:144; 1 другий поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 145; (є) перший поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; 1 (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:146; і другий поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, БО І МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103;51 (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:147; (в) перший поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; 1 (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:148; і другий поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, 5БЕО ІЮ МО:73, 5БО І МО:82, 5БО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103;51 (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:149; (1) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; (11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕС І МО:1-9;1 (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО ІЮ МО:55, 5ЕО І МО:64, БО І МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103;51 (1у) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:150; або ()) поліпептид, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: (1) поліпептид з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО:159; (11) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з будь-якої з БЕС ІО МО:1-9; (11) поліпептид з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ЕО І МО:19, 5ЕО ІЮ МО:28, 5ЕО І МО:37, 5ЕО І МО:46, 5ЕО І МО:55, 5ЕО І МО:64, БО І МО:73, 5ЕО І МО:82, 5ЕО І МО:91, 5ЕО І МО:100 1 5ЕО І МО:103; (1у) пептидний лінкер з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з 5ХЕО ІЮ МО:1,2,4,5,6,819;1 (у) третій домен з амінокислотною послідовністю, вибраною з групи, що складається з БЕО ІЮ МО:181-188.

6. Конструкт антитіла за п. 5, який містить або складається з поліпептиду, показаного У 5ЕО І МО:160.

7. Поліпептид для профілактики, лікування або полегшення стану при пухлинному або раковому захворюванні або метастатичному раковому захворюванні, що містить: (а) перший зв'язувальний домен, який зв'язується з рецептором епідермального фактора росту МШ (ЕСЕКУПІ) людини та макаки 1 містить: варіабельну область важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО:157, 1 варіабельну область легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮ МО:158; 1 (5) другий зв'язувальний домен, який зв'язується з СЮЗ3 людини і містить: МіІ.- область, що містить: СЮОК-І1, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:92, СОКІ2, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:93, 1 СЮОК-І/3, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:94; 1 МН-область, що містить: СЮОК-НІ, що містить амінокислоту 5ЕО ІЮ МО:95, СОК-НО, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:96, 1 СОК-НЗ, що містить амінокислоту 5ЕО І МО:97.

8. Поліпептид за п. 7, що містить (а) перший зв'язувальний домен, який зв'язується з ЕСЕКУШ людини та макаки 1 містить: УН, що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮ МО:157, 1 МІ,, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО:158; 1 (5) другий зв'язувальний домен, який зв'язується 3 СОЮЗ людини і містить: МН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:98, 1 МІ,, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:99.

9. Поліпептид за п. 7 або 8, що містить (а) перший зв'язувальний домен, що містить амінокислотну послідовність за 5ЕО ІЮ МО:159; 1 (Б) другий зв'язувальний домен, що містить амінокислотну послідовність за 5ЕО ІЮ МО:100.

10. Поліпептид за будь-яким 13 пп. 7-9, що додатково містить Ніб5-мітку, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 10.

11. Поліпептид за будь-яким 13 пп. 7-9, що містить амінокислотну послідовність за 5ЕО ІЮ МО:189.

12. Поліпептид за будь-яким 13 пп. 7-9, що містить амінокислотну послідовність за 5ЕО І МО:190.

13. Поліпептид для профілактики, лікування або полегшення стану при пухлинному або раковому захворюванні або метастатичному раковому захворюванні, що містить амінокислотну послідовність за 5ХЕО ІЮ МО:160.

14. Поліпептид за п. 13, що додатково містить Ніз-мітку, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ТО МО:10.

15. Поліпептид за п. 13, що містить у наступному порядку, починаючи з М-кінця: амінокислотну послідовність за 5ЕО ІЮ МО:160, 1 Нібх-мітку за 5БЕО ІЮ МО:10.

16. Поліпептид за п. 13, що додатково містить єдиноланцюговий Ес (5сЕс), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з будь-якої з БЕО І МО:181-188.

17. Поліпептид за п. 13, що містить амінокислотну послідовність за БЕО ІЮ МО:189.

18. Поліпептид за п. 13, що містить амінокислотну послідовність за БЕО І МО:190.

19. Полінуклеотид, який кодує конструкт антитіла, за будь-яким із пп. 1-6, або поліпептид за будь-яким 1з пп. 7-18.

20. Вектор, який містить полінуклеотид за п. 19.

21. Клітина-хазяїн, трансформована або трансфікована полінуклеотидом за п. 19 або вектором за п. 20.

22. Спосіб одержання конструкта антитіла за будь-яким 1з пп. 1-6 або поліпептиду за будь-яким із пп. 7-18, що включає культивування клітини-хазяїна за п. 21 в умовах, що забезпечують експресію конструкта антитіла за будь-яким із пп. 1-6 або поліпептиду за будь-яким 1з пп. 7-18, 1 виділення продукованого конструкта антитіла або поліпептиду з культури.

23. Фармацевтична композиція, яка містить конструкт антитіла за будь-яким 1з пп. 1-6 або отриманий згідно зі способом за п. 22, або поліпептид за будь-яким 1з пп. 7-18 або отриманий згідно зі способом за п. 22.

24. Застосування конструкта антитіла за будь-яким із пп. 1-6 або отриманого згідно зі способом за п. 22, або поліпептиду за будь-яким 1з пп. 7-18, або отриманого згідно зі способом за п. 22 при профілактиці, лікуванні або полегшенні пухлинного або ракового захворювання або метастатичного ракового захворювання.

25. Поліпептид за будь-яким з пп. 7-18 або застосування за п. 24, де пухлинне або ракове захворювання вибране з групи, що складається з гліобластоми, астроцитоми, медулобластом, карцином молочної залози, недрібноклітинних карцином легенів, карцином яєчника, карцином передміхурової залози, карцином центральної нервової системи або метастатичного ракового захворювання, що виник в результаті будь- якого з вищевказаних захворювань.

26. Поліпептид за будь-яким з пп. 7-18 або застосування за п. 24, де пухлинне або ракове захворювання являє собою гліобластому.

27. Набір для профілактики, лікування або полегшення стану при пухлинному або раковому захворюванні або метастатичному раковому захворюванні, який містить конструкт антитіла за будь-яким із пп. 1-6, конструкт антитіла, отриманий згідно зі способом за п. 22, поліпептид за будь-яким 1з пп. 7-18, поліпептид, отриманий згідно зі способом за п. 22, полінуклеотид за п. 19, вектор за п. 20 1/або клітину -хазяїна за п.