UA124732C2

UA124732C2 - Введення біспецифічної конструкції, що зв'язується з сd33 і сd3, для використання в способі лікування мієлоїдного лейкозу

Info

Publication number: UA124732C2
Application number: UAA201811280A
Authority: UA
Inventors: Герхард Цугмайєр; Герхард ЦУГМАЙЕР; Петер КУФЕР; Пэтэр Куфэр; Роман Кішель; Роман КИШЕЛЬ; Маріон Субклеве; Марион Субклеве; Крістіна Крупка; Кристина Крупка
Original assignee: Емджен Рісерч (Мюнік) Гмбх; Емджен Рисерч (Мюник) Гмбх
Priority date: 2016-04-19
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2021-11-10
Also published as: AU2017253621A1; JP2019514871A; US20190127465A1; TW201741339A; SG11201808656SA; CA3019740A1; EP3445784B1; EA201892367A1; WO2017182427A1; PH12018502230A1; US11053318B2; MY194062A; BR112018070946A2; EA038736B1; IL262423A; MX2018012717A; ZA201806514B; MA44726A; JOP20170091B1; TWI752952B

Description

до 500 мкг/день, де зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, необов'язково з подальшим (с) введенням третьої дози біспецифічної конструкції, де зазначена необов'язкова третя доза перевищує зазначену другу дозу, де період введення другої і необов'язкової третьої дози біспецифічної конструкції становить 10 днів.

Область винаходу

Винахід стосується біспецифічної конструкції, що містить перший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СОЗ3, і другий зв'язуючий домен який специфічно зв'язується з СОЮЗ, для використання в способі лікування мієлоїдного лейкозу, в якому конструкцію вводять протягом максимального періоду в 14 днів за яким іде період щонайменше 14 днів без введення конструкції. Крім того, винахід стосується способу лікування мієлоїдного лейкозу, який включає введення терапевтично ефективної кількості такої біспецифічної конструкції і використання такої біспецифічної конструкції для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування мієлоїдного лейкозу.

Передумови створення винаходу

Біспецифічні молекули, як-то конструкції на основі антитіла ВІіТЕ? (біспецифічний активатор

Т-клітин), являють собою рекомбінантні білкові конструкції, виготовлені з двох зв'язаних за допомогою гнучкого зв'язку зв'язуючих доменів, отриманих з антитіл. Один зв'язуючий домен конструкцій на основі антитіла ВІТЕ? специфічний для обраного асоційованого з пухлиною поверхневого антигену на клітинах-мішенях; другий зв'язуючий домен специфічний для СОЗ, субодиниці Т-клітинного рецепторного комплексу на Т-клітинах. Завдяки своїй специфічній структурі конструкції на основі антитіла ВІТЕ? унікальним чином підходять для тимчасового зв'язування Т-клітин з клітинами-мішенями і в той самий час ефективно активують власний цитолітичний потенціал Т-клітин проти клітин-мішеней. Перше покоління конструкцій на основі антитіла ВІТЕ? (див. ММО 99/54440 і УМО 2005/040220) отримало розвиток у вигляді препаратів для клінічного застосування АМО 103 (блінатумомаб) і АМО 110 (солітомаб). Такі конструкції на основі антитіла ВІТЕ? вводять шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Наприклад, блінатумомаб вводять при гострому В-клітинному лімфобластному лейкозі у вигляді 4- тижневого інфузійного введення з низькою початковою дозою на 1-му тижні і високою дозою під час решти терапії 1-го циклу і з самого початку подальших циклів. Перед початком другого циклу роблять двотижневий період без проведення лікування. Аналогічна схема введення була використана для солітомаба, який вводили у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 28 днів із збільшенням доз, також з двотижневою перервою між двома циклами, під час якої лікування не проводиться.

Зо Важливим подальшим розвитком конструкцій на основі антитіла ВІТЕ? першого покоління була розробка і надання біспецифічних конструкцій на основі антитіла, що зв'язуються з незалежним від оточення епітопом на М-кінці СОЗєЄ ланцюга людини, а також Саййнгіх |їасспив,

Задиіїпих ееаіри5 або Заїтігі 5сіиген5 (МО 2008/119567). Також в даній заявці розкриті біспецифічні антитіла, які додатково зв'язуються з СО33. СО33 являє собою молекулу цитоадгезії, що залежить від сіалової кислоти, відому як антиген мієлоидного диференціювання, виявлений, серед іншого, у більшості пацієнтів з ГМЛ на бластах і, можливо, у деяких пацієнтів - на лейкемічних стовбурових клітинах. Тому СОЗЗ3 був визначений перспективним маркером для мієлоїдного лейкозу і молекулою-мішенню при лікуванні таких захворювань.

Мілотарг? (гемтузумаб озогамцін), цитотоксичний антибіотик, пов'язаний з рекомбінантним моноклональним антитілом, спрямованим проти антигену СОЗ3З3, присутнього на лейкозних мієлобластах, був схвалений і зареєстрований за спрощеною схемою в Сполучених Штатах для використання у пацієнтів з ГМЛ. Однак після того як під час підтверджуючого дослідження не було виявлено клінічної користі препарату, а також через спостережуваний в умовах постмаркетингових досліджень підвищений ризик веноокклюзійної хвороби, препарат був добровільно відкликаний виробником з ринку Сполучених Штатів. Токсичні явища, що часто зустрічаються, які спостерігаються при прийомі гемтузумаба озогамціна, включали нейтропенію і тромбоцитопенію, а токсичні явища, що зустрічаються рідше, включали події, пов'язані з гострими інфузійними реакціями (анафілаксія), гепатотоксичність і веноокклюзійну хворобу.

Визначення

Слід зазначити, що використання в цьому документі форм однини включає посилання на множину, якщо в контексті явно не вказано інше. Так, наприклад, посилання на "реагент" включає один або кілька подібних різних реагентів, а посилання на "спосіб" включає посилання на еквівалентні етапи і способи, відомі фахівцям в цій області техніки, якими можуть бути модифіковані або заміщені способи, описані в цьому документі.

Якщо не вказано інше, термін "щонайменше", що передує ряду елементів, слід розуміти як такий, що стосується кожного елементу серії. Фахівцям в цій області буде зрозуміло чи вони зможуть встановити, використовуючи не більше ніж рутинні експерименти, численні еквіваленти конкретних варіантів реалізації винаходу, описаних в цьому документі. Такі еквіваленти вважаються охопленими в обсязі даного винаходу.

Термін "і/або" або "та/(або"всюди, де він використовується, включає в себе значення "їі" (та), "або" і "всі або будь-яка інша комбінацію елементів, пов'язаних зазначеним терміном".

Використовуваний в цьому документі термін "близько" або "приблизно" означає в межах ж 20 95, переважно в межах х 15 95, ще краще в межах х 10 95 і найбільш переважно в межах х 5

Фо від заданого значення або діапазону.

Усюди в даній специфікації і наступних за нею пунктах формули винаходу, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити", а також його варіації, такі як "містить" і "що містить", будуть означати включення зазначеного цілого числа або послідовності або групи цілих чисел або послідовностей, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або послідовності або групи цілих чисел або послідовностей. При використанні в цьому документі термін "що містить" може бути замінений терміном "який містить" або "що включає" або іноді при використанні в цьому документі, терміном "що має" або "який має".

При використанні в цьому документі термін "складається з" виключає будь-який елемент, послідовність або інгредієнт, не зазначені в елементі пункту формули винаходу. При використанні в цьому документі термін "складається в основному з" не виключає матеріалів або послідовностей, які не впливають істотно на основні і нові характеристики пункту формули винаходу.

У кожному разі в цьому документі будь-який з термінів "що містить", "який містить" "що складається в основному з", "який складається в основному з", "що складається з" і "який складається з" може бути замінений будь-яким з п'яти інших термінів.

Детальний опис винаходу

При лікуванні гострого лімфобластного лейкозу блінатумомаб вводиться шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 4 тижнів (5 мкг/м"/добу протягом першого тижня і 15 мкг/м"/добу в подальшому), після чого йдуть два тижні без лікування (один цикл), лікування триває до п'яти циклів. Таким чином при лікуванні знищується компартмент клітин

СО19», який відноситься виключно до лінії В-клітин.

У дослідженнях на тваринах при тестуванні СОЗЗ-специфічного ВІіТЕ?Є, відповідно до пропонованого принципу дії для такої молекули, спостерігалася тимчасова міелосуппрессія, включаючи зниження циркулюючих нейтрофілів, тромбоцитів і маси еритроцитів. Зниження кількості лейкоцитів, а також очікуване їх збільшення при дослідженні активованих тварин, відповідно до пропонованого механізму дії, привели до тимчасової мієлосупресії, включаючи зниження циркулюючих нейтрофілів, тромбоцитів і маси еритроцитів. Зниження кількості лейкоцитів, а також очікуване збільшення кількості активованих Т-лімфоцитів і збільшення рівнів цитокінів спостерігалися у всіх групах доз. Фебрильна нейтропенія і нейтропенія були звичайними явищами, що спостерігаються у пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які попередньо отримували комбіновані хіміотерапії.

Кровотеча є поширеним і потенційно серйозним ускладненням лікування ГМЛ, найчастіше воно викликано тромбоцитопенією. Серед ускладнень кровотечі особливе значення має синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (О0ІС) через масивну внутрішньосудинну активацію згортання крові за участю факторів згортання крові і тромбоцитів, що призводить до тяжких крововиливів. У дорослих пацієнтів з ГМЛ спостерігалося 1 95 летальних кровотеч в день прийому, все на тлі гіперлейкоцитоз або гострого промієлоцитарного лейкозу (ОПЛ). Недавні дані у пацієнтів 3 ГМЛ показують, що відсоток летальних випадків, пов'язаних з крововиливом, становить 9,9 95. Крім того, в даній популяції пацієнтів з ГМЛ може спостерігатися сильна кореляція між невилікуваною інфекцією у пацієнтів з панцитопенією і крововиливом з летальним результатом

Також добре відомо, що пацієнти з ослабленим імунітетом сприйнятливі до широко поширених позалікарняних інфекцій і до опортуністичних інфекцій. Інфекції є основною причиною захворюваності і смертності у хворих на рак, і хоча деякі види раку по суті пов'язані зі зниженим імунітетом, ризик зараження в основному пов'язаний з інтенсивністю і тривалістю цитотоксичної і імуносупресивної терапії.

Зважаючи на вищевикладене, задача, що лежить в основі цього винаходу, полягає в тому, що при гострому мієлоїдному лейкозі ситуація відрізняється від ситуації при гострому лімфобластному лейкозі. Мієлоїдний компартмент містить більш широкий спектр клітинних ліній, необхідних для виживання. Таким чином, неможливо просто перенести схему введення блінатумомаба при ОЛЛ на лікування ГМЛ з використанням специфічної до ГМЛ біспецифічної конструкції на основі антитіла. Для ефективного лікування ГМЛ з використанням підходу, спрямованого на знищення клітин СОЗ3-, лікування повинно бути досить тривалим, щоб бути ефективним, але при цьому досить коротким, щоб мінімізувати токсичність для таких типів 60 клітин в мієлоїдному компартменті, які необхідні для виживання. Крім того, доза повинна бути до того ж достатньою для забезпечення ефективності. Було показано, що тривалість лікування і більш висока доза можуть підвищувати ефективність в дослідженнях ех мімо.

Дана проблема була вирішена, наприклад, шляхом надання біспецифічної конструкції, що містить перший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СОЗ3З, і другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СЮОЗ (СО33/С0О3), для використання в способі лікування мієлоїдного лейкозу, в якому конструкцію вводять в протягом максимального періоду 14 днів з подальшим періодом щонайменше 14 днів без введення конструкції.

Використовуючи схему введення у відповідності до даного винаходу, переважно із застосуванням ступеневого дозування зі збільшенням рівнів дози, можна ефективно знищувати лейкозні мієлоїдні клітини протягом до 14 днів періоду введення біспецифічної конструкції сОр33/С03, при цьому надаючи пацієнтові період щонайменше 14 днів без введення конструкції для відновлення мієлоїдного компартмента. У той же час ступеневе дозування переважно виключає ризик серйозних імунологічних побічних ефектів, таких як синдром вивільнення цитокінів.

Як видно з фігури 1, в спеціальній літературі описана проведена за допомогою проточної цитометрії оцінка експресії СОЗЗ на поверхні мієлоїдних клітин, включаючи загальні мієлоїдні клітини-попередники, мієлобласти і моноцити. Більш того, оцінка експресії СОЗ33 на поверхні макрофагів була продемонстрована за допомогою імуногістохімії. Дані популяції клітин СОЗ33- в мієлоїдному компартменті знищуються при лікуванні пацієнта з використанням описаних в цьому документі біспецифічних конструкцій. У зв'язку з тим, що деякі з цих популяцій клітин самі по собі є клітинами-попередниками інших популяцій клітин в мієлоїдному компартменті, така процедура впливає на гематопоез всіх типів клітин, що утворюються із звичайних мієлоїдних клітин-попередників, що призводить до панцитопенії.

Для успішного лікування мієлоїдного лейкозу потрібний значний вплив описаних в цьому документі біспецифічних конструкцій на пацієнта (тобто, певна тривалість впливу) 3 метою індукування активації/проліферації Т-клітин і цитотоксичної активності Т-клітин. Однак, виходячи з вищенаведених спостережень, чим довше триває період введення біспецифічних конструкцій, тим більш тривалої панцитопении слід очікувати. Це означає, що рішення задачі, що лежить в основі цього винаходу, полягає в тому, щоб збалансувати тривалість впливу і дозу

Зо біспецифічних конструкцій, які дозволяють ефективно знищувати лейкозні клітини, і період без лікування, протягом якого мієлоїдний компартмент пацієнта отримує можливість відновитися.

Це відображено в вищеописаній схемі введення препарату.

Мається на увазі, що кінець періоду введення настає тоді, коли рівень активної сполуки в сироватці, наприклад, біспецифічної сполуки, падає до певного порогового значення.

Прикладом такого порогового значення є рівень в сироватці нижче значення ЕСзо, переважно нижче значення ЕСбхо, більш переважно нижче значення ЕсС:о. Подібні значення ЕС можуть бути визначені при виконанні цитотоксичного аналізу з використанням в якості ефекторних клітин відповідно до таких аналізів клітин-мішеней СО33: і лейкоцитів периферичної крові (РВІ) людини.

У разі біспецифічної одноланцюгової конструкції на основі антитіла, такої як АМО 330 (див.

ЗЕО ІЮО Мо: 104), яка, як відомо, має короткий період напіввиведення з сироватки крові (на основі параметрів ФК, показаних в доданому прикладі 2, період напіввиведення АМО 330 у мишей становить від 6,5 до 8,7 год., тоді як передбачений період напіввиведення АМО 330 у людини становить близько 2 годин), рівень в сироватці буде нижче вищезгаданого порогового значення протягом короткого часу після припинення безперервного внутрішньовенного введення, тобто, майже відразу ж після закінчення фази введення. У разі продовженого періоду напіввиведення біспецифічної одноланцюгової конструкції на основі антитіла слід ретельно планувати закінчення фази введення для забезпечення зниження дози нижче порогового значення відповідно до схем лікування за цим винаходом.

Аналіз для визначення конкретного значення ЕСх біспецифічної конструкції, що підходить для цього винаходу, описаний в наведених нижче прикладах.

Термін "біспецифічна конструкція" стосується молекули, що має структуру, яка підходить для специфічного зв'язування двох окремих цільових структур. У контексті даного винаходу такі біспецифічні конструкції специфічно зв'язуються з СЮОЗЗ на клітинній поверхні клітин-мішеней і

СОЗ на клітинної поверхні Т-клітин. У переважному варіанті реалізації біспецифічної конструкції щонайменше один, а більш переважно обидва зв'язуючих домени біспецифічної конструкції, базуються на структурі та/або функції антитіла. Такі конструкції можуть бути позначені як "біспецифічні конструкції на основі антитіла" відповідно до даного винаходу.

Термін "конструкція на основі антитіла" стосується молекули, в якій структура і/або функція бо засновані на структурі і/або функції антитіла, наприклад повнорозмірної або цілої молекули імуноглобуліну. Таким чином, конструкція на основі антитіла здатна зв'язуватися зі своєю специфічною мішенню або антигеном. Крім того, конструкція на основі антитіла за цим винаходом містить мінімальні структурні вимоги до антитіла, які дозволяють зв'язувати мішень.

Така мінімальна вимога може, наприклад, бути визначена як наявність щонайменше трьох СО легкого ланцюга (тобто, СОКІ, СОК2 і СОКЗ області МІ) і/або трьох СОК важкого ланцюга (тобто, СОКІ, СОМ2 і СОКЗ області МН ). Антитіла, на яких засновані конструкції відповідно до цього винаходу, включають, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деімунізовані, гуманізовані і людські антитіла.

У визначенні "конструкції на основі антитіла" відповідно до цього винаходу надані повнорозмірні або цілі антитіла, включаючи також антитіла верблюдових та інші імуноглобулінові антитіла, отримані за допомогою біотехнологічних способів або процесів чи способів і процесів білкової інженерії. Такі повнорозмірні антитіла можуть являти собою, наприклад, моноклональні, рекомбінантні, химерні, деїімунізовані, гуманізовані і людські антитіла. Також у визначенні "конструкції на основі антитіла" надані фрагменти повнорозмірних антитіл, таких як МН, МНН, МІ, (5) аАБ, Ем, га, Раб, Рар', Е(абв)2 або г Ідс (напів-антитіло) .

Антитіла за цим винаходом також можуть бути модифікованими фрагментами антитіл, які також називають варіантами антитіл, такими як 5сЕм, аі-5сЕм або бі (5) -5СЕм, зсЕм-Ес, зсЕм-гіррег, зеГабр, Раб», Равз, діатела, одноланцюгові діатела, тандемні діатела (Тапааб), тандемні ді-5сЕм, тандемні ігі-5СЕм, міні-антитіла, прикладом яких є структура, яка виглядає наступним чином: (МН-МІ-СНЗз)», (всЕм-СНвз)», ((зсЕм)2-СНЗ я СНЗ), ((зсЕм) 2-СНЗ) або (5сЕм-СНЗ-в5сЕм)», мультитіла, такі як тріатела або тетратела, і однодоменні антитіла,як-то нанотіла або антитіла з одним варіабельності доменом, що містять тільки один варіабельний домен, який може являти собою

МНН, МН або Мі, специфічно зв'язуючий антиген або епітоп незалежно від інших М-областей або доменів.

Зв'язуючий домен зазвичай може містити варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла (МІ) і варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла (УН); однак він не повинен містити обидва. Ба- фрагменти, наприклад, мають дві області МН і часто зберігають деяку антигензв'язуючу функцію інтактного антигензв'язуючого домену. Додаткові приклади формату фрагментів антитіл, варіантів антитіл або зв'язуючих доменів включають (1) фрагмент Бар - моновалентний

Зо фрагмент, що має домени МІ, УН, СІ. ї СНІ; (2) фрагмент ЕК(аб)» - двовалентний фрагмент, що має два Гар-фрагменти, з'єднаних дисульфідним містком в шарнірній області; (3) фрагмент Ба, що має два домена МН і СНІ; (4) фрагмент Ем, що має домени МІ. і МН одного плеча антитіла, (5) фрагмент АБ (Умага зі співавт., (1989 р.) Маїште 341: 544-546), який має домен МН; (6) ізольовану область, що визначає компліментарність (СОК) і (7) одноланцюгову Ем (5сЕм), причому остання є переважною (наприклад, отримана з 5сЕМ-бібліотеки). Прикладами варіантів здійснення конструкцій антитіл відповідно до цього винаходу є, наприклад, описані в патентах і заявках на винаходи УМО 00/006605, МО 2005/040220, МО 2008/119567, МО 2010/037838, МО 2013/026837, МО 2013/026833 , 005 2014/0308285, 05 2014/0302037, МО 2014/144722, МО 2014/151910 ї УМО 2015/048272.

Крім того, визначення терміна "конструкції на основі антитіла" включає моновалентні, двовалентні і полівалентні/умультивалентні конструкції і, таким чином, моноспецифічні конструкції, які специфічно зв'язуються тільки з однієї антигенної структурою, а також біспецифічні і поліспецифічні/мультиспецифічні конструкції, які специфічно зв'язуються з більш ніж однією антигенної структурою, наприклад двома, трьома або більше, за допомогою різних зв'язуючих доменів. Більш того, визначення терміна "конструкції на основі антитіла" включає молекули, що складаються тільки з одного поліпептидного ланцюга, а також молекули, що складаються з більш ніж одного поліпептидного ланцюга, причому ланцюги можуть бути або ідентичними (гомодимери, гомотримери або гомогенні олігомери), або різними (гетеродимер, гетеротример або гетероолігомер). Приклади вищезазначених ідентифікованих антитіл і їх

БО варіантів або похідних описані, зокрема, в лабораторних посібниках Нагпоу» апа І апе, Апіїбодіе5 а Іарогаїгу тапиа!ї, СЗНІ. Ргезв5 (1988 р) ї О5іпд Апііродіев: а Іабогаїогу тапиа!ї, СНІ. Ргез5 (1999), а також в Копіегтапп апа Юйбеї, Апіїбоду Епдіпеегіпа, Зргіпдег, 22 вид. 2010 року та

ГіШе, Кесотрбіпапі Апііродіев Гог Іттипоїпегару, Сатбгідде Опімегейу Ргез5 2009 р.

Конструкції антитіл даного винаходу переважно являють собою "конструкції на основі антитіла, створені іп міо". Цей термін стосується конструкції на основі антитіла відповідно до викладеного вище визначення, у якій вся варіабельна область або її частина (наприклад, щонайменше одна СОК) генерується в процесі селекції неімунних клітин, наприклад, у спосіб фагового дисплея іп міго, на протеїновому чипі або будь-яким іншим способом, в якому потенційні послідовності можуть бути випробувані на їх здатність зв'язуватися з антигеном. бо Таким чином, цей термін переважно виключає послідовності, що генеруються виключно геномним перегрупуванням в імунній клітині у тварини. "Рекомбінантне антитіло" являє собою антитіло, отримане з використанням технології рекомбінантної ДНК або генної інженерії.

Варіантом реалізації біспецифічної конструкції на основі антитіла даного винаходу є "одноланцюгові конструкції на основі антитіла". Такі одноланцюгові конструкції на основі антитіла включають тільки вищеописані варіанти реалізації конструкцій антитіл, які складаються з єдиного пептидного ланцюга.

Термін "моноклональне антитіло" (тАБ), який використовується в цьому документі, або конструкція на основі моноклонального антитіла стосується антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто, окремі антитіла, що містяться в популяції, ідентичні, за винятком можливих природних мутацій (наприклад , ізомеризації, амідування), які можуть бути присутніми в незначних кількостях. Моноклональні антитіла є високоспеціфічнимі, і вони спрямовані на єдиний антигенний сайт або детерминанту на антигені, на відміну від препаратів звичайних (поліклональних) антитіл, які зазвичай включають різні антитіла, спрямовані на різні області детермінант (або епітопи). На додаток до своєї специфічності моноклональні антитіла мають перевагу в тому, що вони синтезуються гібридомною культурою, тому не забруднені іншими імуноглобулінами. Визначення "моноклональное" вказує на характер антитіла, отриманого з по суті гомогенної популяції антитіл, і не повинно бути витлумачено як таке, що вимагає отримання антитіла будь-яким конкретним способом.

Для отримання моноклональних антитіл можна використовувати будь-яку методику, що забезпечує антитіла, отримані з культур стабільних клітинних ліній. Наприклад, моноклональні антитіла, які можуть бути використані, можуть бути отримані за допомогою гібридомного способу, вперше описаного Коепйіег зі співавт., Маїшге, 256: 495 (1975 р.) або можуть бути отримані способами із застосуванням рекомбінантної ДНК (див., наприклад, патент США Мо 4,816,567). Приклади додаткових способів отримання людських моноклональних антитіл включають технологію триом, технологію гібридом В-клітин людини (Ко2брог, ІттипоЇоду Тодау 4 (1983 р.), 72) та технологію ЕВМ-гібридом (Соїе зі співавт., Мопосіопа! Апіїродієх апа Сапсег

ТНегару, Аїап ВН. І із55, Іпс. (1985 р.), 77-96).

Потім гібридоми піддають скринінгу з використанням стандартних методів, таких як імуноферментний аналіз (ІФА) і поверхневий плазмонний резонанс (ВІАСОКЕ М), для

Зо ідентифікації однієї або декількох гібридом, які продукують антитіло, що специфічно зв'язується із зазначеним антигеном. В якості іммуногену можна використовувати будь-яку форму відповідного антигену, наприклад рекомбінантний антиген, природні форми, будь-які його варіанти або їх фрагменти, а також їхній антигенний пептид. Поверхневий плазмонний резонанс, який застосовується в системі ВіАсоге, може бути використаний для підвищення ефективності фагових антитіл, які зв'язуються з епітопом цільового антигену, такого як антиген сОр33 або СОЗ-епсилон на поверхні клітини-мішені (5спіег, Нитап Апіїродієз Нубгідотаз 7 (1996 р.), 97-105, Ма!тбого, «9. Іттипої. Меїйоаз 183 (1995 р.), 7-13).

Інший приклад способу отримання моноклональних антитіл включає в себе скринінгові бібліотеки експресії білків, наприклад, бібліотеки фагів дисплеїв або рибосомних дисплеїв.

Фаговий дисплей описаний, наприклад, в І адпег і співавт., патент США Мо 5223409; тії (1985 р.) Зсієпсе 228 1315-1317, СІаскзоп зі співавт., Маїиге, 352: 624-628 (1991 р.) і Матїїкз5 зі співавт.,

У. Мої Віої., 222: 581-597 (1991 р.).

На додаток до використання бібліотек дисплеїв, відповідний антиген може бути використаний для імунізації тварини, яка не є людиною, наприклад гризуна (такого як миша, хом'як, кролик або пацюк). В одному варіанті реалізації тварина, що не є людиною, містить щонайменше частину гена людського імуноглобуліну. Наприклад, можна сконструювати мишачі лінії, дефектні за продукуванням мишачих антитіл, з великими фрагментами локусів Ід (імуноглобуліну) людини. Використовуючи гібридомної технології можна продукувати і відбирати антигенспецифічні моноклональні антитіла, отримані з генів з бажаної специфічністю. Див., наприклад, ХЕМОМОИЮЗЕ "М, Сгееп зі співавт. (1994 р.) Маїште Сепеїйсв 7: 13-21, 005 2003- 0070185, МО 96/34096 та УМО 96/33735.

Моноклональне антитіло також може бути отримано з організму тварини, яка не є людиною, а потім модифіковане, наприклад гуманізоване, деімунізоване, перетворене в химерне тощо з використанням способів рекомбінантних ДНК, відомих в цій області. Приклади модифікованих конструкцій на основі антитіла включають гуманізовані варіанти нелюдських антитіл, антитіла з "дозрілою афінністю" (див., наприклад, НамкКіп5 зі співавт. У. Мої Віої. 254, 889-896 (1992 р.) і

Гом/тап зі співавт., Віоспетіхігу 30, 10832-10837 (1991 р.)) і мутантні антитіла зі зміненими ефекторними функціями (див., наприклад, патент США 5648260, Копіегтапп апа рабеї (2010 р.), Іос. сії. і ГіШе (2009 р.), Іос. сії).

В імунології дозрівання афінності являє собою процес, за допомогою якого В-клітини продукують антитіла з підвищеною аффінністю до антигену під час імунної відповіді. При повторній дії того ж антигену господар буде продукувати антитіла з послідовно більшою афінністю. Як і у природного прототипу, дозрівання афінності іп міго засноване на принципах мутації і селекції. Дозрівання афінності іп міо успішно використовувалося для оптимізації антитіл, конструкцій на основі антитіла і фрагментів антитіл. Випадкові мутації всередині СОК вводяться з використанням радіаційного випромінювання, хімічних мутагенів або ПЛР з внесенням помилок. Крім того, генетична різноманітність може бути збільшено шляхом перестановки ланцюгів. Два або три раунди мутації і відбору з використанням методів дисплея, таких як фаговий дисплей, зазвичай призводять до отримання фрагментів антитіл з афінністю в нижньому наномолярний діапазоні.

Переважний тип варіантів заміщення в амінокислотних конструкціях на основі антитіла включає заміщення одного або декількох залишків гіперваріабельної області вихідного антитіла (наприклад, гуманізованого або людського антитіла). Як правило, отримані варіанти, вибрані для подальшої розробки, будуть мати поліпшені біологічні властивості стосовно вихідного антитіла, з якого вони утворюються. Зручний спосіб генерації таких варіантів заміщення включає дозрівання афінності з використанням фагового дисплея. Якщо коротко, кілька сайтів гіперваріабельної області (наприклад, 6-7 сайтів) піддають мутації для генерації всіх можливих амінокислотних заміщень на кожному сайті. Отримані таким чином варіанти антитіл піддають дисплею одновалентним способом з філаментних фагових частинок у вигляді злиттів з продуктом гена Ії М13, упакованим в кожну частинку. Піддані фаговому дисплею варіанти потім піддають скринінгу для оцінки біологічної активності (наприклад, афінности зв'язування) відповідно до наведеного в цьому документі опису. Щоб ідентифікувати потенційні сайти гіперваріабельних регіонів для модифікації може бути виконаний аланіновий скануючий мутагенез для ідентифікації залишків гіперваріабельної області, які значно сприяють зв'язуванню антигену. Альтернативно або додатково може бути корисно проаналізувати кристалічну структуру комплексу антиген-антитіло для ідентифіцікації контактних точок між зв'язуючим доменом і, наприклад, людським клітинним антигеном СОЗ33. Такі контактні залишки й сусідні залишки є кандидатами на заміщення відповідно до способів, розробленими в цьому документі. Коли такі варіанти згенеровані, панель варіантів піддається скринінгу, відповідно до опису, наданого в цьому документі, і антитіла з властивостями, що перевищують інші за результатами одного або декількох відповідних аналізів, можуть бути обрані для подальшої розробки.

Моноклональні антитіла і конструкції на основі антитіла за цим винаходом конкретно включають "химерні" антитіла (імуноглобуліни), в яких частина важкого і/або легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, отриманих з певного виду або таких, що належать до конкретного класу або підкласу антитіл, в той час як інші ланцюг/ланцюги ідентичні або гомологічні відповідним послідовностям в антитілах, отриманих з іншого виду або належать до іншого класу або підкласу антитіла, а також фрагментами таких антитіл, в разі, коли вони виявляють бажану біологічну активність (патент США Мо 4,816,567:

Могтізоп за співавт., Ргос. Маї). Асад. 5сі. США, 81: 6851-6855 (1984 р.)). Запропоновані в цьому документі химерні антитіла включають "примітизовані" антитіла, що містять антигензв'язуючі послідовності з варіабельною областю, отримані від приматів, відмінних від людини (наприклад, мартишкових, людиноподібніх мавп тощо) І людські послідовності константної області. Описано різні підходи до створення химерних антитіл. Див., наприклад, Могітізоп зі співавт., Ргос. Маї!).

Асад. 5сі Ш.5.А. 81: 6851, 1985 р.; Такеда зі співавт., Мате 314: 452, 1985 р., Сабійу зі співавт., патент США Мо 4,816,567; Во55 зі співавт., патент США Мо 4,816,397; Тападисні зі співавт., ЕР 0171496; ЕР 0173494 і СВ 2177096.

Антитіло, конструкція на основі антитіла або фрагмент антитіла також можуть бути модифіковані шляхом специфічної делеції епітопів Т-клітин людини (метод, званий "деімунізація") способами, описаними в заявках на патент МО 98/52976 і М/О 00/34317. Якщо коротко, варіабельні домени важкого і легкого ланцюгів антитіла можуть бути проаналізовані для визначення пептидів, які зв'язуються з молекулами ГКГС класу ІІ; такі пептиди є потенційними Т-клітинними епітопами (як визначено в заявках на патент М/О 98/52976 і МО 00/34317). Для виявлення потенційних Т-клітинних епітопів може бути застосований спосіб комп'ютерного моделювання, званий рерійє іНгєадіпу (нанизування пептидів), і, крім того, в базі даних зв'язуючих пептидів людського ГКГС класу І можна знайти мотиви, присутні в послідовності МН і МІ, як описано в заявках на патент У/О 98/52976 і МО 00/34317. Такі мотиви зв'язуються з будь-яким з 18 основних алотипів ОВ ГКГК класу ІІ і, таким чином, є потенційними бо Т-клітинними епітопами. Знайдені потенційні Т-клітинні епітопи можуть бути вилучені шляхом заміщення невеликої кількості амінокислотних залишків в варіабельних доменах або, переважно, заміщеннями однієї амінокислоти. Як правило, виконуються консервативні заміщення. Часто, але не виключно, можна використовувати амінокислоту з характерним положенням в послідовності антитіл зародкової лінії людини. Послідовності зародкової лінії людини розкриті, наприклад, в Тотіїпбоп зі співавт. (1992 р.) У. Мої. Віої. 227:776-798; Соок,

О.Р. зі співавт. (1995 р.) Іттипої. Тодау том. 16 (5): 237-242; і Тотіїп5зоп зі співавт. (1995 р.)

ЕМВО 3. 14: 14:4628-4638. Каталог М ВАБЕ надає повний каталог послідовностей варіабельної області імуноглобуліну людини (складений Тотіїпз5оп, І А. зі співавт. Центр досліджень білків

МАС, Кембридж, Великобританія). Такі послідовності можуть бути використані в якості джерела послідовності людини, наприклад, для каркасних областей і СОВА. Також можуть бути використані консенсусні каркасні області людини, наприклад, як описано в патенті США Мо 6,300,064. "Гуманізовані" антитіла, конструкції на основі антитіла або їх фрагменти (такі як Ем, Раб,

Еар", Кар): або інші антигензв'язуючі підпослідовності антитіл) являють собою антитіла або імуноглобуліни, в основному послідовності людини, які містять мінімальні послідовності, отримані з імуноглобуліну нелюдського походження. Здебільшого гуманізовані антитіла являють собою імуноглобуліни людини (антитіло реципієнта), в яких залишки з гіперваріабельної області (також СОК) реципієнта замінені залишками з гіперваріабельної області нелюдських видів (наприклад, гризунів) (антитіло донора), таких як миша, пацюк, хом'як або кролик, що мають бажану специфічність, афінність і здатність. У деяких прикладах залишки Ем каркасної ділянки (ЕК) людського імуноглобуліну замінені відповідними залишками нелюдського походження. Крім того, "гуманізовані антитіла", відповідно до використанням в цьому документі, можуть також містити залишки, які не виявлені ані в антитілі реціпієнта, ані в антитілі донора. Дані модифікації зроблені для подальшого поліпшення й оптимізації ефективності антитіл. Гуманізоване антитіло також може містити щонайменше частину константної області (Ес) імуноглобуліну, як правило, імуноглобуліну людини. Для отримання додаткової інформації див. допев зі співавт., Маїшге, 321: 522-525 (1986 р.); Неісптапп зі співавт., Майте, 332: 323-329 (1988 р.); і Ргезіа, Си. Ор. зігисі. Віо!., 2: 593-596 (1992 р.).

Гуманізовані антитіла або їхні фрагменти можуть бути отримані шляхом заміни послідовностей варіабельного домену Ем, які безпосередньо не пов'язані з зв'язуванням антигену, на еквівалентні послідовності з варіабельних доменів Ем людини. Типові способи отримання гуманізованих антитіл або їх фрагментів представлені Моїтізоп (1985 р.) Зсієпсе 229: 1202-1207; Оі зі співавт. (1986 р.) ВіоТесппідоев 4: 214; і в патентах США 05 5,585,089; 05 5693761; 05 5693762; 05 58592055 и 5 6,407,213. Дані способи включають виділення, маніпулювання і експресію послідовностей нуклеїнових кислот, які кодують всі або частину варіабельних доменів Ем імуноглобуліну щонайменше з одного важкого або легкого ланцюга.

Такі нуклеїнові кислоти можуть бути отримані з гібридоми, яка продукує антитіло до заданої мішені, відповідно до вищеописаного, а також даними з інших джерел. Рекомбінантну ДНК, що кодує молекулу гуманізовані антитіла, можна потім клонувати у відповідний вектор експресії.

Гуманізовані антитіла також можуть бути отримані з використанням трансгенних тварин, таких як миші, які експресують гени важкого і легкого ланцюга людини, але не здатні експресувати ендогенні гени важкого і легкого ланцюга імуноглобуліну миші. УмМіпіег описує приблизний метод трансплантації СОМ, який може бути використаний для отримання гуманізованих антитіл, описаних в цьому документі (патент США Мо 5225539). Все СОК конкретного антитіла людини можуть бути замінені щонайменше частиною СОК нелюдського походження, або тільки деякі з СОМ можуть бути замінені СОК нелюдського походження.

Необхідно тільки замінити кількість СОК, необхідних для зв'язування гуманізованого антитіла з попередньо заданим антигеном.

Гуманізоване антитіло може бути оптимізовано шляхом введення консервативних заміщень, заміщень консенсусної послідовності, заміщень зародкової лінії і/або зворотних мутацій. Такі змінені молекули імуноглобуліну можуть бути отримані будь-яким зі способів, відомих в цій області (наприклад, Тепод зі співавт., Ргос. Маї!. Асад. 5сі. О.5.А., 80: 7308-7312, 1983 р.; Ко2рог зі співавт., ІттипоїЇоду Тодау, 4: 7279, 1983 р.; ОіІ550пП зі співавт., Мей. Еп7утої., 92: 3-16, 1982 р. и ЕР 239 400.

Терміни "людське антитіло", "конструкція людського антитіла" і "домен зв'язування людини" включають антитіла, конструкції на основі антитіла і зв'язуючі домени, які мають області антитіл, такі як варіабельні і константні області або домени, які по суті відповідають послідовностям імуноглобуліну зародкової лінії людини, відомим в цій області, включаючи, наприклад, ті, які описані Кабаї зі співавт. (1991 р.) (Іос. сії). Антитіла людини, конструкції на основі антитіла або 60 зв'язуючі домени за винаходом можуть включати амінокислотні залишки, які не кодуються послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії людини (наприклад, мутації, що вводяться випадковим або сайтоспецифічним мутагенезом іп мій або соматичною мутацією іп мімо), наприклад, в СОЕ, і, зокрема, в СОКЗ. Людські антитіла, конструкції на основі антитіла або зв'язуючі домени можуть мати щонайменше одне, два, три, чотири, п'ять або більше положень, заміщених амінокислотним залишком, який не кодується послідовністю імуноглобуліну зародкової лінії людини. Визначення людських антитіл, конструкцій на основі антитіла і зв'язуючих доменів, відповідно до використанням в цьому документі, також розглядає повністю людські антитіла, які включають виключно не штучні і/або генетично змінені послідовності людських антитіл, оскільки вони можуть бути отримані з використанням технологій або систем, таких як Хепотоизе.

У деяких варіантах здійснення конструкції на основі антитіла за винаходом є "ізольовані" або "по суті чисті" конструкції на основі антитіла. "Ізольований" або "по суті чистий" при використанні для опису розкритої в цьому документі конструкції на основі антитіла означає конструкцію на основі антитіла, яка була ідентифікована, розділена і/або виділена з компонента середовища її вироблення. Переважно конструкція на основі антитіла є вільною або практично не пов'язана з усіма іншими компонентами з середовища її вироблення. Забруднюючими компоненти середовища вироблення, такі як рекомбінантні трансфіковані клітини, є матеріали, які зазвичай перешкоджають діагностичному або терапевтичному застосуванню поліпептиду і можуть включати ферменти, гормони і інші білкові або небілкові розчинені речовини. Конструкції антитіл можуть становити, наприклад, щонайменше близько 5 95 або щонайменше приблизно 50 95 від загальної ваги білку в даному зразку. Зрозуміло, що виділений білок може становити від 5 до 99,9 95 мас від загального вмісту білка в залежності від обставин. Поліпептид може бути отриманий в значно більш високій концентрації за рахунок використання промотору, що індукується, або високекспресуючого промотора, так що він виробляється при підвищених концентраціях. Визначення включає в себе отримання конструкції на основі антитіла в найрізноманітніших організмах і/або клітинах-господарях, які відомі в цій області. У переважних варіантах здійснення конструкція на основі антитіла буде очищена (1) до ступеня, достатнього для отримання щонайменше 15 залишків М-кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності з використанням секвенатору з обертовою склянкою або (2) до гомогенності за допомогою ДНО-ПААГ в невідновлювальних або відновлюють умовах із застосуванням Кумассі синьої або, переважно, срібної плями. Зазвичай, однак, виділена конструкція на основі антитіла буде отримана за допомогою щонайменше одного етапу очищення.

Термін "зв'язуючий домен" характеризує в зв'язку з цим винаходом домен, який (зокрема) зв'язується / взаємодіє з / розпізнає даний цільовий епітоп або даний цільовий сайт на молекулах-мішенях (антигенах) і СОЗ відповідно. Структура і функція першого зв'язуючого домену (що розпізнає клітинний поверхневий антиген СОЗ33) і, переважно, також структура і/або функція другого зв'язуючого домену (СО3) засновані на структурі і/або функції антитіла, наприклад, повнорозмірної або цільної молекули імуноглобуліну. Відповідно до винаходу перший зв'язуючий домен характеризується наявністю трьох СОВ легкого ланцюга (тобто,

Сов, СОВ2 ї СОВЗ області МІ) і трьох СОВ важкого ланцюга (тобто, СОВІ, СОВ2 їі СОВЗ області МН). Другий зв'язує домен переважно також містить мінімальні структурні вимоги до антитіла, які дозволяють зв'язувати мішень. Більш переважно, другий зв'язуючий домен містить щонайменше три СОК легкого ланцюга (тобто, СОКІ, СОМ2 і СОКЗ області МІ) і/або три СОК важкого ланцюга (тобто, СОКІ, СОК2 і СОКЗ області МН). Передбачається, що перший і/або другий зв'язуючий домен виробляються або отримуються за допомогою фагового дисплея або способів скринінгу бібліотекю, а не шляхом трансплантації СОК-послідовностей з раніше існуючого (моноклонального) антитіла на каркас.

Відповідно до даного винаходу зв'язуючі домени переважно знаходяться в формі поліпептидів. Такі поліпептиди можуть включати білкові частини і небілкові частини (наприклад, хімічні лінкери або хімічні змішувальні агенти, такі як глутаровий альдегід). Білки (включаючи їх фрагменти, переважно, біологічно активні фрагменти і пептиди, які зазвичай мають менше 30 амінокислот) містять дві або більше амінокислот, пов'язаних один з одною за допомогою ковалентного пептидного зв'язку (що призводить до отримання ланцюга амінокислот).

Використовуваний в цьому документі термін "поліпептид" описує групу молекул, які зазвичай складаються з більш ніж 30 амінокислот. Поліпептиди можуть додатково утворювати мультимери, такі як димери, тримери і вищі олігомери, тобто, такі, що складаються з більш ніж однієї молекули поліпептиду. Молекули поліпептидів, що утворюють такі димери, тримери тощо, можуть бути ідентичними або не ідентичними. Відповідні структури більш високого порядку таких мультимерів, отже, називаються гомо- чи гетеродімери, гомо- чи гетеротримери тощо. бо Прикладом для гетеромультимера є молекула антитіла, яка в своїй природній формі складається з двох ідентичних легких поліпептидних ланцюгів і двох ідентичних важких поліпептидних ланцюгів . Терміни "пептид", "поліпептид" і "білок" також стосуються природно модифікованих пептидів/поліпептидів/білків, де модифікація здійснюється, наприклад, шляхом посттрансляційних модифікацій, як-от глікозилювання, ацетилювання, фосфорилювання тощо. "Пептид", "поліпептид" або "білок", що згадуються в цьому документі, також можуть бути хімічно модифікованими, наприклад, пегільованими. Такі модифікації добре відомі в цій області й описані нижче.

Антитіла і конструкції на основі антитіла, що містять щонайменше один людський зв'язуючий домен, дозволяють уникнути деяких проблем, пов'язаних з антитілами або конструкціями антитіл, які містять нелюдські варіабельні і/або константні області, наприклад, варіабельні та/або константні області гризунів (наприклад, мишей, пацюків, хом'яків або кроликів). Наявність таких білків, отриманих з гризунів, може призводити до швидкого очищення антитіл або конструкцій на основі антитіла або може призводити до генерації у пацієнта імунної відповіді на антитіла або конструкції на основі антитіла. За необхідності уникати використання антитіл або конструкцій на основі антитіла, отриманих з гризунів, можуть бути отримані людські або повністю людські антитіла або конструкції на основі антитіла. Вони можуть бути отримані шляхом введення функції людського антитіла в гризуна для того, щоб гризун виробляв повністю людські антитіла.

Здатність клонувати і відновлювати людські локуси розміром з мегабазу в ХАС і вводити їх в зародкову лінію миші надає ефективний підхід до виявлення функціональних компонентів дуже великих локусів або локусів, що грубо відображаються, а також до створення корисних моделей захворювань людини. Крім того, використання такої технології для заміщення локусів миші їхніми людськими еквівалентами може забезпечити унікальне розуміння експресії і регуляції генних продуктів людини під час розвитку, їхній зв'язок з іншими системами і їхню участь в індукції і прогресуванні хвороби.

Важливим практичним застосуванням такої стратегії є "гуманізація" гуморальної імунної системи миші. Введення локусів імуноглобуліну людини (ІД) в мишей з інактивованих генами ендогенних Ід дає можливість вивчити механізми, що лежать в основі запрограмованої експресії і збірки антитіл, а також їх роль у розвитку В-клітин. Більш того, така стратегія могла б стати

Зо ідеальним джерелом для виробництва повністю людських моноклональних антитіл (тАбБ5), що є важливим кроком в складному процесі розробки терапії антитілами при захворюваннях людини.

Очікується, що повністю людські антитіла або конструкції на основі антитіла мінімізують імуногенні і алергічні реакції, властиві моноклональним антитілам (тАбБ) миші або отриманими з організму миші і, таким чином, зможуть підвищити ефективність і безпеку антитіл / конструкцій на основі антитіл, що вводяться. Можна очікувати, що використання повністю людських антитіл або конструкцій на основі антитіла стане суттєвою перевагою при лікуванні хронічних і рецидивуючих захворювань людини, таких як запалення, аутоїмунні захворювання та онкологічні захворювання, які вимагають повторних введень сполук.

Один з підходів до даної мети полягав в тому, щоб сконструювати мишачі штами з дефіцитом виробництва антитіл миші, з великими фрагментами локусів Їд людини в розрахунку на те, що такі миші будуть продукувати великий репертуар антитіл людини за відсутності мишачих антитіл. Великі фрагменти Ід людини зберігають велику різноманітність варіабельних генів, а також належну регуляцію продукції і експресії антитіл. З урахуванням використаного мишачого механізму для диверсифікації та селекції антитіл і відсутності імунологічної толерантності до людських білків, репертуар відтворених людських антитіл в таких мишачих лініях повинен містити антитіла з високою афінністю до будь-якого бажаного антигену, включаючи людські антигени. Використовуючи гібридомну технологію, можна легко отримувати і відбирати антигенспецифічні людські тАб з бажаної специфічністю. Дана загальна стратегія була продемонстрована у зв'язку з поколінням перших мишачих ліній ХепоМоизе (див. Ссгееп зі співавт. Маїшге Сепеїйїс5 7: 13-21 (1994 р.)). Лінії ХепоМоизе були розроблені і створені за допомогою штучних хромосом дріжджів (ХАС), що містять фрагменти конфігурації зародкової лінії локусу важкого ланцюга людини і локусу легкого ланцюга каппа розміром 245 кб і 190 кб відповідно, які містили послідовності варіабельної і постійної областей. Людський Ід, який містить МАС, виявився сумісним з системою миші як для перегрупування, так і для експресії антитіл, і був здатний заміщати інактивовані мишачі Ід-гени. Це було продемонстровано їхньою здатністю індукувати розвиток В-клітин, продукувати репертуар повністю людських антитіл, подібний репертуару дорослої людини, і генерувати антиген-специфічні людські тАб. Дані результати також припускали, що введення великих порцій локусів Ід людини, які містять більшу кількість М-генів, додаткових регуляторних елементів і константних областей Ід людини, може бо значною мірою відтворити повний репертуар, характерний для гуморального відповіді людини на інфекцію й імунізацію. Робота Сгееп зі співавт. останнім часом стала охоплювати також введення більш ніж приблизно 80 95 репертуару людських антитіл за рахунок введення фрагментів МАС конфігурації зародкової лінії локусів важкого ланцюга людини і локусів легкого ланцюга каппа відповідно. Див. Мепае? зі співавт. Маїшге Сепеїйіс5 15: 146-156 (1997 р.) заявку на патент США Мо 08/759,620.

Виробництво мишей ХепоМоизе обговорюється далі і охарактеризовано в патентних заявках США Мо 07/466,008, Ме 07/610,515, Ме 07/919,297, Мо 07/922,649, Мо 08/031,801, Мо 08/112,848, Мо 08/234,145, Мо 08/376,279, Мо 08/430,938, Мо 08/464,584, Мо 08/464,582, Мо 08/463,191, Мо 08/462,837, Мо 08/486,853, Мо 08/486,857, Мо 08/486,859, Мо 08/462,513, Мо 08/724,752 и Мо 08/759,620; а також патентів США МоМо 6,162,963, 6,150,584, 6,114,598, 6,075,181 и 5,939,598 і патентів Японії МоМо 3 068 180 В2, 3 068 506 В2 и 3 068 507 В2. Див. також Мепаез зі співавт. Маїшге Сепеїйсв5 15:146-156 (1997 р.) і Сстееп и дакоброміїв У). Ехр. Мед. 188:483-495 (1998 р.), ЕР 0 463 151 В1, МО 94/02602, МО 96/34096, МО 98/24893, МО 00/76310 і МО 03/47336.

В альтернативному підході інші фахівці включаючи СепРНагтт Іпіегпаїйопаї, Іпс., використовували підхід "міні-локус". У мінілокусном підході екзогенний локус Ід імітується шляхом включення шматочків (окремих генів) з локусу ІД. Таким чином, один або кілька генів

МН, один або кілька генів ОН, один або кілька генів УЗН, константна область ти і друга константна область (переважно, константна область гамма) формуються в конструкцію для введення в тварину. Такий підхід описаний в патенті США Мо 5,545,807 за авторством Зигапі зі співавт. і патентах США МоМо 5,545,806, 5,625,825, 5,625,126, 5,633,425, 5,661,016, 5,770,429, 5,789,650, 5,814,318, 5,877,397, 5,874,299 і 6,255,458, кожен за авторством ІГопрега апа Кау, патенти США МоМо 5,591,669 і 6,023,010 за авторством Кгітрепіогі апа Вегп5, патенти США Мо

Мо 5,612,205, 5,721,367 і 5,789,215 за авторством Вегп»5, зі співавт. і патент США Мо 5,643,763 за авторством Спої і Оипп, і заявка на патент США від СепРіагт Іпіегпайопа! Мо 07/574 748, Мо 07/575 962, Мо 07/810 279, Мо 07/853 408, Мо 07/904 068, Мо 07/990 860, Мо 08/053 131, Мо 08/096 762, Мо 08/155 301, Мо 08/161 739, Мо 08/165 699, Мо 08/209 741. Див. також ЕР 0 546 073 ВІ, УМО 92/03918, МО 92/22645, МО 92/22647, МО 92/22670, МО 93/12227, МО 94/00569, МО 94/25585,

УМО 96/14436, УМО 97/13852 і УМО 98/24884, а також патент США Мо 5,981,175. Див. далі Тауїог зі

Зо співавт. (1992 р.), Спеп зі співавт. (1993 р.), Тиайоп зі співавт. (1993 р.), Спої зі співавт. (1993 р.),

І опрегау зі співавт. (1994 р.), Тауїог зі співавт. (1994 р.), апа Тиайоп зі співавт. (1995 р.), Бізпм/йа зі співавт. (1996 р.).

Кіїп також продемонстрував генерацію людських антитіл у мишей, в яких за допомогою мікроклітинного злиття були введені великі фрагменти хромосом або цілі хромосоми. Див. європейські патентні заявки МоМо 773 288 і 843 961. Компанія Хепегех Віозсіепсе5 розробляє технологію для потенційної генерації людських антитіл. У цій технології клітини мишей лінії

ЗСІЮ реконструюють людськими лімфатичними клітинами, наприклад, В і/або Т-клітинами.

Потім мишей прищеплюють антигеном і вони можуть генерувати імунну відповідь на антиген.

Див., напр., патенти США МоМо 5,476,996, 5,698,767 і 5,958,765.

Відповіді людського антімишиного антитіла (НАМА) призвели до того, що промисловість приступила до отримання химерних чи інакше званих гуманізованих антитіл. Проте, очікується, що будуть спостерігатися певні відповіді антитіла людини на химерне антитіло (НАСА), особливо при постійному або багатодозовому використанні антитіла. Таким чином, було б бажано надати конструкції на основі антитіла, що містять повністю людський зв'язуючий домен проти поверхневого антигену клітини-мішені і повністю людський зв'язуючий домен проти СОЗ, щоб усунути проблеми і/або ефекти відповіді НАМА або НАСА.

Терміни "(специфічно) зв'язується з", "(специфічно) розпізнає", "(специфічно) націлений на" і "(специфічно) реагує з" в контексті даного винаходу означають, що зв'язуючий домен взаємодіє або специфічно взаємодіє з однією або більше, переважно щонайменше двома, більш переважно щонайменше з трьома і найбільш переважно щонайменше з чотирма амінокислотами епітопу, розташованого на цільовому білку або антигені (поверхневий антиген

СОр33/С0О3 клітини-мішені).

Термін "епітоп" стосується сайту на антигені, з яким специфічно зв'язується зв'язуючий домен, такий як антитіло, імуноглобулін або похідне або фрагмент антитіла або імуноглобуліну. "Епітоп" є антигенними, тому термін "епітоп" іноді також згадується в цьому документі як "антигенна структура" або "антигенна детермінанта". Таким чином, зв'язуючий домен є "сайтом взаємодії з антигеном". Зазначене зв'язування/взаємодія також розуміється як "специфічне розпізнавання". Термін "епітоп" в контексті даної заявки розуміється як опис повної антигенної структури, тоді як термін "частина епітопу" може бути використаний для опису однієї або бо декількох підгруп специфічного епітопу такого зв'язуючого домену.

"Епітопи" можуть утворюватися як суміжними амінокислотами, так і несуміжними амінокислотами, розміщеними поряд завдяки третинному згортанню білку. "Лінійний епітоп" являє собою епітоп, в якому первинна послідовність амінокислот містить розпізнаний епітоп.

Лінійний епітоп зазвичай включає щонайменше З або щонайменше 4 і більше, зазвичай щонайменше 5 або щонайменше 6, або щонайменше 7, наприклад, від 8 до 10 амінокислот в унікальній послідовності. "Конформаційний епітоп", на відміну від лінійного епітопу, є епітопом, в якому первинна послідовність амінокислот, що включають епітоп, не є єдиним визначальним компонентом розпізнаного епітопу (наприклад, епітоп, в якому первинна послідовність амінокислот не обов'язково розпізнана зв'язуючим доменом). Зазвичай конформаційний епітоп містить більшу кількість амінокислот у порівнянні з лінійним епітопом. Що стосується розпізнавання конформаційних епітопів, то зв'язуючий домен розпізнає тривимірну структуру антигену, переважно пептиду або білку або їх фрагменту (в контексті даного винаходу антиген для одного зі зв'язуючих доменів міститься в поверхневому антигені СОЗЗ клітини-мішені). Наприклад, коли молекула білка згортається для утворення тривимірної структури, деякі амінокислоти і/або поліпептидний остов, що утворюють конформаційний епітоп, розміщуються поруч, дозволяючи антитілу розпізнавати епітоп. Способи визначення конформації епітопів включають, але не обмежуються ними, рентгенівську кристалографію, спектроскопію двовимірного ядерного магнітного резонансу (20-ЯМР), сайт-спрямоване спінове маркування і спектроскопію електронно-парамагнітного резонансу (ЕПР).

Взаємодія між зв'язуючим доменом і епітопом або епітопним кластером передбачає, що зв'язуючий домен проявляє помітну афінність до епітопу або епітопного кластеру на конкретному білку або антигені (в цьому документі: поверхневі антигени СОЗЗ3 і СОЗ клітини- мішені, відповідно), і, як правило, не проявляє значної реакційної здатності з білками або антигенами, що відрізняються від поверхневого антигену СОЗЗ чи СОЗ клітини-мішені. "Помітна афінність" включає зв'язування з афінністю близько 105 М (КО) або сильнішою. Переважно зв'язування вважається специфічним, коли афінність зв'язування становить від близько 1072 до 103 М, від 10-72 до 107 М, від 1072 до 1079 М, від 10-" до 109 М, переважно від близько 107! до 109 М. Для визначення того, чи реагує зв'язуючий домен з мішенню специфічно або зв'язується

Зо з нею, можна, зокрема, порівняти реакційну взаємодію зазначеного зв'язуючого домену з білком-мішенню або антигеном з реакційною взаємодією зазначеного зв'язуючого домену з білками або антигенами, що відрізняються від поверхневого антигену СОЗЗ3 чи СОЗ клітини- мішені. Переважно, зв'язуючий домен за цим винаходом не зв'язується взагалі або по суті з білками або антигенами, що відрізняються від поверхневого антигену СЮОЗЗ чи СОЗ клітини- мішені (тобто, перший зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, що відрізняються від поверхневого антигену СОЗЗ3 клітини мішені, а другий зв'язуючий домен не здатний зв'язуватися з білками, що відрізняються від СОЮЗ).

Термін "взагалі / по суті не зв'язується" або "не здатний зв'язуватися" означає, що зв'язуючий домен винаходу не зв'язує білок або антиген, що відрізняються від поверхневого антигену СОЗ3З3 чи СОЗ клітини-мішені, тобто, не виказує реакційну здатність більше 30 95, переважно не більше 20 95, переважніше не більше 10 95, ще переважніше не більше 9 95, 8 90, 7 ув, 6 95 або 5 95 з білками або антигенами, що відрізняються від поверхневого антигену СОЗЗ3 чи СОЗ клітини-мішені, при цьому зв'язування з поверхневим антигеном СОЗ3З або СОЗ клітини- мішені, відповідно, прийнято за 100 95.

Вважається, що специфічне зв'язування здійснюється специфічними мотивами в амінокислотній послідовності зв'язуючого домену та антигену. Таким чином, зв'язування досягається в результаті їхньої первинної, вторинної та/або третинної структури, а також в результаті вторинних модифікацій зазначених структур. Специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном зі своїм специфічним антигеном може призводити до простого зв'язування вказаного сайту з антигеном. Більш того, специфічна взаємодія сайту взаємодії з антигеном зі своїм специфічним антигеном може альтернативно або додатково призводити до ініціювання сигналу, наприклад через індукцію зміни конформації антигену, олігомеризації антигену тощо

Термін "варіабельний" стосується частин доменів антитіла або імуноглобуліну, які проявляють мінливість у своїй послідовності і які беруть участь у визначенні специфічності і афінності зв'язування конкретного антитіла (тобто, "варіабельного домену"). Об'єднання варіабельного важкого ланцюга (МН) і варіабельного легкого ланцюга (МІ) утворює один антигензв'язуючий сайт.

Варіабельність не розподіляється рівномірно по всім варіабельним доменам антитіл; вона зосереджена в піддоменах кожної з варіабельних областей важкого і легкого ланцюгів. Такі 60 домени називаються "тіперваріабельні області" або "областями, що визначають комплементарність" (СОК). Більш консервативні (тобто, негіперваріабельні) частини варіабельних доменів називаються "каркасними" областями (ЕМ) і забезпечують каркас для утворення антигензв'язуючих поверхні з шести СОК в тривимірному просторі. Варіабельні домени, важких і легких ланцюгів, що зустрічаються в природі, містять чотири ЕКМ-області (ЕКТ, ЕК2, ЕКЗ ї ЕК4), в основному з використанням конфігурації Д-листа, з'єднану трьома гіперваріабельними областями, які утворюють петлі, що з'єднують структуру р-листа, а в деяких випадках утворюють частину його структури. Гіперваріабельні області в кожному ланцюзі утримуються разом в безпосередній близькості від ЕКМ і разом з гіперваріабельні областями іншого ланцюга сприяють утворенню антигензв'язуючого сайту (див. Кабаї зі співавт., І ос. Сії.).

Термін "СОВ" в однині і множині стосується, області, що визначає компліментарність. Три такі області надають зв'язуючий характер варіабельній області легкого ланцюга (СОВ-І1, СОВ-

І2 ї СОВ-І3), а ще три надають зв'язуючий характер варіабельній області важкого ланцюга (СОвВ-НІ, СОВ-Н?2 ії СОВ-НЗ) СО! містять велику частину залишків, відповідальних за специфічні взаємодії антитіла з антигеном і, отже, сприяють функціональній активності молекули антитіла: вони є основними детермінантами антигенної специфічності.

Конкретні визначення меж і довжин СОК прив'язані до різних систем класифікації та нумерації. Тому СОК можуть визначатися за Кабаї, Споїйіа, визначенням контактних або будь- яких інших меж, включаючи описану в цьому документі систему нумерації. Незважаючи на різні межі, кожна з таких систем має певний рівень перекривання в тому, що складає так звані "гіперваріабельні області" в варіабельних послідовності. Таким чином, визначення СО відповідно до цих систем можуть відрізнятися за довжиною і межами областей стосовно суміжної каркасної області. Див., наприклад, Кабраї (підхід, заснований на міжвидовій варіабельності послідовностей), СПоїпіа (підхід, заснований на кристалографічних дослідженнях комплексів антиген-антитіло) і/або МасСаїшт (КаБбаї зі співавт., ос. СИ .; Споїпіа зі співавт. , У. Мої. Віої, 1987 р., 196: 901-917; і МассСаїшт зі співавт., У. Мої. Віої, 1996 р., 262: 732). Ще одним стандартом для визначення характеристик сайту зв'язування антигену є визначення АБМ, що використовується програмним забезпеченням для моделювання антитіл

АРМ Охтога Моїіесшіаг. Див., наприклад, Ргоїєїп бедиєпсе апа Бігисішге Апаїузів ої Апіроду

Мапаріє Юотаїпе. В: Апіроду Епдіпеегіпд ар Мапиа! (Ед. ЮОцереї, 5. апа Копіептапп, В.,

Зо Зргіпде!/-Мепад, НеїдеїІрего). Тією мірою, якою два способи ідентифікації залишків визначають поверхні областей, що перекриваються, але не ідентичні, їх можна об'єднати для визначення гібридного СОК. Однак нумерація відповідно до так званої системи Кабаї є кращою.

Як правило, СОК утворюють петлеву структуру, яка може бути класифікована як канонічна структура. Термін "канонічна структура" стосується конформації основного ланцюга, яка визначається петлями зв'язування антигену (СОК). В результаті порівняльних структурних досліджень було встановлено, що п'ять з шести антигензв'язуючих петель мають тільки обмежений репертуар доступних конформацій. Кожна канонічна структура може бути охарактеризована кутами закручування поліпептидного остова. Таким чином, відповідні петлі між антитілами можуть мати досить схожі тривимірні структури, незважаючи на високу варіабельність амінокислотної послідовності в більшості частин петель (Споївпіа апа І ек, ..

МОЇ. Віо!., 1987 р., 196: 901; Споїйіа зі співавт., Майшге, 1989 г., 342: 877; Мапіп апа Тпогпоп, У.

МОЇ. Віої, 1996 р., 263: 800). Крім того, існує взаємозв'язок між прийнятою структури петель і оточуючими її амінокислотними послідовностями. Конформація конкретного канонічного класу визначається довжиною петлі і амінокислотними залишками, що знаходяться в ключових положеннях всередині петлі, а також в межах консервативного каркасу (тобто, поза петлею).

Таким чином, призначення конкретного канонічного класу може бути засноване на наявності цих ключових амінокислотних залишків.

Термін "канонічна структура" може також включати в себе міркування щодо лінійної послідовності антитіла, наприклад, відповідно до каталогізації за Кабаї (Кабаї зі співавт., ос. сій). Схема (система) нумерації Караї є широко прийнятим стандартом для нумерації амінокислотних залишків варіабельного домену антитіла узгодженим чином і є переважною схемою, яка застосовується в даному винаході, як також згадувалось в іншій частині даного документа. Додаткові міркування щодо структури також можуть бути використані для визначення канонічної структури антитіла. Наприклад, подібні відмінності, не в повному обсязі відображені нумерацією Кабаї, можуть бути описані системою нумерації Споїніа зі співавт. і/або розкриті іншими методиками, наприклад за допомогою кристалографії і дво- або тривимірного комп'ютерного моделювання. Відповідно, така послідовність антитіл може бути віднесена до канонічного класу, який дозволяє, серед іншого, ідентифікувати відповідні каркасні послідовності (наприклад, виходячи з бажання включити в бібліотеку безліч канонічних бо структур). Нумерація амінокислотних послідовностей антитіл за Караї і міркування щодо структури відповідно до опису у Споїніа зі співавт., Іос. сії., а також їх значення для інтерпретації канонічних аспектів структури антитіл описані у відповідній літературі. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі в цій області. Для ознайомлення з оглядом структури антитіл див. Апіїродієз: А І арогаїогу Мапиа!, Соїд 5ргіпа

Нарог І арогаюгу, єдв5. Напомиу зі співавт., 1988 р.

СОВЗ легкого ланцюга і, зокрема, СОВЗ важкого ланцюга можуть являти собою найбільш важливі детермінанти зв'язування антигену в варіабельних областях легкого і важкого ланцюга.

У деяких конструкціях антитіл СОНВЗ важкого ланцюга, по-видимому, є основною областю контакту між антигеном і антитілом. Схеми відбору іп міо, в яких змінюється тільки СОВЗ, можуть бути використані для зміни зв'язуючих властивостей антитіла або визначення того, які залишки вносять вклад в зв'язування антигену. Отже, СОВЗ, як правило, є найбільшим джерелом молекулярної різноманітності в сайті, що зв'язує антитіло. НЗ, наприклад, може становити в довжину всього два амінокислотні залишки або перевищувати 26 амінокислот.

У класичному повнорозмірному антитілі або імуноглобуліні кожен легкий (Ї) ланцюг пов'язаний з важким (Н) ланцюгом одним ковалентним дисульфідним зв'язком, тоді як два ланцюги Н пов'язані один з одним одним або декількома дисульфідними зв'язками в залежності від ізотипу ланцюга Н. Область СН, найближча до МН, зазвичай позначається як СНІ.

Константні (С) домени безпосередньо не залучені до зв'язування антигену, але виявляють різні ефекторні функції, такі як антитілозалежна, опосередкована клітинами цитотоксичность і активація комплементу. Ес-область антитіла міститься в константних доменах важкого ланцюга і здатна, наприклад, взаємодіяти з Ес-рецепторами, розташованими на клітинній поверхні.

Послідовність генів антитіл після складання і соматичної мутації сильно варіюється, і такі різноманітні гени, за оцінками, кодують 10792 різних молекул антитіл (Іттиподіобиїїп сепев, 22 вид., Еа5. допіо зі співавт., Асадетіс Рге55, Зап Оіедо, СА, 1995 р.). Відповідно, імунна система забезпечує репертуар імуноглобулінів. Термін "репертуар" стосується щонайменше однієї нуклеотидної послідовності, отриманої повністю або частково з щонайменше однієї послідовності, що кодує щонайменше один імуноглобулін. Послідовності можуть бути утворені шляхом перегрупування іп мімо сегментів М, О ії У важких ланцюгів і сегментів М і )У легких ланцюгів. В якості альтернативи, послідовності можуть бути отримані з клітини, в якій у

Зо відповідь, наприклад, на стимуляцію іп мйто відбувається перегрупування. В якості альтернативи, частина послідовності або вся послідовність можуть бути отримані шляхом сплайсингу ДНК, синтезу нуклеотидів, мутагенезу та інших способів, див., наприклад, патент

США 5,565,332. Репертуар може включати тільки одну послідовність або може включати в себе безліч послідовностей, в тому числі в генетично різноманітному поєднанні.

Використовуваний в цьому документі термін "біспецифічний" стосується конструкції, яка є "щонайменше біспецифічною", тобто, вона містить щонайменше перший зв'язуючий домен і другий зв'язуючий домен, причому перший зв'язуючий домен зв'язується з одним антигеном або мішенню, а другий зв'язуючий домен зв'язується з іншим антигеном або мішенню (в цьому документі: СОЗ3). Відповідно, біспецифічні конструкції у відповідності до винаходу містять типи специфічності щонайменше до двох різних антигенів або мішеней. Термін "біспецифічна конструкція" за цим винаходом також охоплює мультиспецифічні конструкції, такі як триспецифічні конструкції, останні включають в себе три зв'язуючих домени, або конструкції, що мають більше трьох (наприклад, чотири, п'ять ...) типів специфічності. У разі, коли конструкція, яка використовується в зв'язку з цим винаходом, являє собою конструкцію на основі антитіла, такі відповідні конструкції що охоплюються, являють собою конструкції на основі мультиспецифічних антитіл, такі як триспецифічні конструкції на основі антитіла, останні включають три зв'язуючих домени, або конструкції, що мають більше трьох (наприклад, чотири, п'ять ...) типів специфічності.

З огляду на те, що конструкції на основі антитіла за цим винаходом є (щонайменше) біспецифічними, вони не зустрічаються в природі і значно відрізняються від продуктів природного походження. Таким чином, "біспецифічна" конструкція на основі антитіла або імуноглобулін є штучним гібридним антитілом або імуноглобуліном, які мають щонайменше два різних сайти зв'язування з різною специфічністю. Біспецифічні антитіла можуть бути отримані різними способами, включаючи злиття гібридом або зв'язування Рар'-фрагментів. Див., наприклад, 5оповімііаі 5 Гасптапп, Сіїп. Ехр. Іттипої. 79:315-321 (1990 р.).

Щонайменше два зв'язуючих домени і варіабельні домени конструкції на основі антитіла даного винаходу можуть містити або не містити пептидні лінкери (спейсерні пептиди). Термін "пептидний лінкер" відповідно до даного винаходу визначається як амінокислотна послідовність, за допомогою якої пов'язані одна з одною амінокислотні послідовності одного (варіабельного 60 іабо зв'язуючого) домену та іншого (варіабельного і/або зв'язуючого) домену конструкції на основі антитіла за цим винаходом. Суттєвою технічною особливістю такого пептидного лінкера є те, що зазначений пептидний лінкер не виказує жодної полімерізаційної активності. У число відповідних пептидних лінкерів входять описані в патентах США 4,751,180 і 4935233 або патентній заявці УМО 88/09344. Пептидні лінкери також можуть бути використані для приєднання інших доменів, модулів або областей (наприклад, доменів, що подовжують період напіввиведення) до конструкції на основі антитіла за цим винаходом.

У разі використання лінкера, такий лінкер переважно має довжину і послідовність, достатні для забезпечення того, щоб і перший, і другий домен могли незалежно один від одного зберігати свої специфічності зв'язування, що відрізняються. Для пептидних лінкерів, які з'єднують щонайменше два зв'язуючих домени в конструкції на основі антитіла за цим винаходом (або два варіабельних домени), кращими є пептидні лінкери, які містять тільки декілька амінокислотних залишків, наприклад, 12 амінокислотних залишків або менше. Таким чином, переважним є пептидний лінкер з 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 або 5 амінокислотних залишків.

Передбачуваний пептидний лінкер з менше ніж 5 амінокислотами містить 4, 3, 2 амінокислоти або одну амінокислоту, при цьому лінкери з великою кількістю гліцину (Су) є кращими.

Особливо переважною є ситуація, в якій "єдиною" амінокислотою в контексті зазначеного "пептидного лінкера" є Су. Відповідно, зазначений пептидний лінкер може складатися тільки з амінокислоти Су. Інший кращий варіант реалізації пептидного лінкера характеризується амінокислотною послідовністю (зІу-Сстіу-стіу-Сіу-Зег, тобто, СіІу«-Зег, або її полімером, тобто, (Сіу«5ег) х, де х являє собою ціле число від 1 або більше. Характеристики зазначеного пептидного лінкера, які включають відсутність промотування утворення вторинних структур, відомі в цій області і описані, наприклад, в раІгАсдпа зі співавт. Віоспет. (1998 р.) 37, 9266- 9273), Спеадіє зі співавт. (Мої Іттипої! (1992 р.) 29, 21-30) і Каад и УУпШОом (БАЗЕВ (1995 р.) 9(1), 73-80). Кращими є пептидні лінкери, які також не сприяють утворенню будь-яких вторинних структур. Зв'язування зазначених доменів один з одним може бути забезпечено, наприклад, за допомогою генної інженерії як описано в прикладах. Способи отримання злитих і функціонально пов'язаних біспецифічних одноланцюгових конструкцій і їхня експресія в клітинах ссавців або бактеріях добре відомі в цій галузі (наприклад, заявка на патент УМО 99/54440 або затьгоок зі співавт., МоїІесціаг СіІопіпод: А Гарогаїогу Мапиаї, Соїа 5ргіпд Нагрог І арогайогу Ргез5,

Со оргіпа Натог, Мем/ ХогК, 2001 р.).

Біспецифічні одноланцюгові молекули відомі в цій області і описані в УУО 99/54440, Маск, у.

Іттипої. (1997 р.), 158, 3965-3970, Маск, РМАБ5, (1995 р.), 92, 7021-7025, Киїег, Сапсег

Іттипої. ІттипоїПпег., (1997 р.), 45, 193-197, І бтТег, Віоса, (2000), 95, 6, 2098-2103, Вгапі,

Іттипої!., (2001 р), 166, 2420-2426, Кірпуапом , у). Мої Віої., (1999 р.), 293, 41-56. Методики, описані для виробництва одноланцюгових антитіл (див., зокрема, патент США Мо 4,946,778,

Копіегтапп апа рабеї (2010 р.), ос. сії. і І їШе (2009 р.), Іос. сії), можуть бути адаптовані для отримання конструкцій на основі одноланцюгового антитіла, зокрема, таких, що специфічно розпізнають вибрані мішені.

Бівалентні (також звані дивалентні) або біспецифічні одноланцюгові варіабельні фрагменти (рі-зсЕм або аїі-5сЕм, які мають формат (зсЕм)г2), можуть бути сконструйовані шляхом скріплення двох молекул 5сЕм. У разі, якщо ці дві молекули 5сЕм мають однакову специфічність зв'язування, отриману молекулу (5сЕм)2 переважно будуть називати бівалентно. (Тобто, вона має дві валентності до одного і того ж цільового епітопу). У разі, коли дві молекули 5сЕм мають різну специфічність зв'язування, отриману молекулу (5сЕм)»2 переважно будуть називати біспецифічною. Зв'язування може бути здійснено шляхом отримання одного пептидного ланцюга з двома областями МН і двома областями Мі з утворенням тандемних 5сЕм (див., наприклад, Киїег Р. зі співавт., (2004 р.). Тгепа5 іп ВіоїФесппоіоду 22(5): 238-244). Інша можливість полягає в створенні молекул 5сЕм з лінкерними пептидами, які занадто короткі (наприклад, близько п'яти амінокислот), щоб дві варіабельні області згорталися, приводячи до димерізации 5сЕм. Такий тип відомий під назвою діатела (див., наприклад, НоїІпдег, РпНіірр зі співавт., (липень 1993 р.) Ргосеєдіпд5 ої Те Маїопа! Асадету ої Зсієпсе5 ої Те Опіїєд біаїев ої

Атетгіса 90 (14): 6444-8).

Однодоменні антитіла містять тільки один (мономірний) варіабельний домен антитіла, який здатний вибірково зв'язуватися зі специфічним антигеном незалежно від інших М-областей або доменів. Перші однодоменні антитіла були сконструйовані з антитіл, що складаються з важких ланцюгів, виявлених у верблюжих, і вони називаються фрагментами УНН У хрящових риб також є антитіла з важких ланцюгів (ІДМАК), з яких можуть бути отримані однодоменні антитіла, звані фрагментами Ммдн. Альтернативний підхід полягає в розщепленні димерних варіабельних доменів зі звичайних імуноглобулінів, наприклад, з організму людини або гризунів, на мономери, 60 таким чином отримуючи МН або Мі у вигляді однодоменного антитіла. Хоча в даний час більшість досліджень щодо однодоменних антитіл заснована на варіабельних доменах важкого ланцюга, було показано, що нанотіла, отримані з легких ланцюгів, специфічно зв'язуються з цільовими епітопами. Приклади однодоменних антитіл називаються 5дАб, нанотілами або антитілами з одним варіабельності доменом.

Таким чином, (однодоменне тАбБ)2 являє собою конструкцію на основі моноклонального антитіла, що складається з (щонайменше) двох однодоменних моноклональних антитіл, які індивідуально вибирають з групи, що включає УН, МІ, Мнн і Ммлн. Лінкер переважно знаходиться в формі пептидного лінкера. Аналогічно, "«СгМ-однодоменне тАб" являє собою конструкцію на основі моноклонального антитіла, що складається з щонайменше одного однодоменного антитіла, як описано вище, і однієї зхсЕм-молекули, як описано вище. Знову ж, лінкер переважно знаходиться в формі пептидного лінкера.

Також передбачається, що конструкція на основі антитіла за цим винаходом має крім своєї функції зв'язування з цільовим антигеном СОЗ33 і СОЗ ще одну функцію. В такому форматі конструкція на основі антитіла є трифункціональною або мультифункціональною конструкцією на основі антитіла, оскільки вона здатна націлюватися на клітини-мішені за допомогою зв'язування з цільовим антигеном, опосередковувати цитотоксичну активність Т-клітин за допомогою зв'язування СОЗ і забезпечувати додаткову функцію, таку як введення мітки (флуоресцентної тощо), перенесення терапевтичного засобу, такого як токсин або радіонуклід, тощо

Ковалентні модифікації конструкцій на основі антитіла також включені в обсяг даного винаходу і зазвичай, але не завжди, виконуються посттрансляційно. Наприклад, кілька типів ковалентних модифікацій конструкції на основі антитіла вводяться в молекулу шляхом взаємодії специфічних амінокислотних залишків конструкції на основі антитіла з органічним дериватизуючим агентом, який здатний вступати в реакцію з вибраними бічними ланцюгами або

М- або С-кінцевими залишками.

Залишки цистеїну найчастіше реагують з о-галогенацетатами (і відповідними амінами), такими як хлороцтова кислота або хлорацетамід, з отриманням карбоксиметильних або карбоксіамідометильних похідних. Залишки цистеїну також дериватизують реакцією з бромтрифторацетоном, а-бром-В- (5-імідозоіл) пропіонової кислотою, хлорацетілфосфатом, М- алкілмалеїмідами, З-нітро-2-піридилдисульфідом, метил-2-піридилдисульфідом, п- хлормеркурибензоатом, 2-хлормеркури-4-нітрофенолом або хлор-7-нітробенз-2-окса-1,3- діазолом.

Гістидильні залишки дериватизують реакцією з діетилпірокарбонатом при рН 5,5-7,0, оскільки цей агент відносно специфічний до гістидинильного бічного ланцюга. Також застосовується пара-бромфенацилбромід; реакцію переважно проводять в 0,1 М какодилаті натрію при рн 6,0. Лізиніл і амінокінцеві залишки реагують з ангідридами бурштинової кислоти та інших карбонових кислот. Дериватизація з цими агентами призводить до зміни заряду лізинових залишків на протилежний. Інші відповідні реагенти для дериватизації альфа- аминовмісних залишків включають складні імідоефіри, такі як метилпіколінімідат; піридоксальфосфат; піридоксаль; хлорборгідрид; тринітробензолсульфокислоту; о- метилізосечовину; 2,4-пентандіон; і реакцію з гліоксилатом, що каталізується трансаміназою.

Залишки аргінілу модифікують реакцією з одним або декількома звичайними реагентами, серед яких фенілгліоксаль, 2,3-бутандіон, 1,2-циклогександіон і нінгідрин. Дериватизація залишків аргініну вимагає проведення реакції в лужних умовах через високий рКа гуанідинової функціональної групи. Крім того, ці реагенти можуть реагувати з групами лізину, а також з аргінін-епсилон-аміногрупою.

Є можливість виконань специфічної модифікації тирозильних залишків, при цьому особливий інтерес являє введення спектральних міток в тирозильні залишки шляхом взаємодії з ароматичними сполуками диазонію або тетранітрометаном. Найчастіше використовують М- ацетилімідизол і тетранітрометан для утворення О-ацетил-тирозильних з'єднань і 3- нітропохідних відповідно. Тирозильні залишки йодують з використанням /29І або "| для отримання мічених білків, які використовуються в радіоімунологічному аналізі, описаний вище спосіб з хлораміном Т є придатним.

Карбоксильні бічні групи (аспартил або глутаміл) селективно модифікують реакцією з карбодиїмідами (К'-М-С-М-К), де К і Е: є необов'язково різними алкільними групами, такими як 1-циклогексил-3-(2-морфолін-4-етилукарбодиїмід або 1-етил-3-(4-азоній-4,4- диметилпентил)карбодиїмід. Крім того, залишки аспартилу і глутамілу перетворюють в залишки аспарагінілу і глутамінілу реакцією з іонами амонію.

Дериватизація за допомогою біфункціональних агентів придатна для перехресного бо зшивання конструкцій на основі антитіла за даним винаходом з нерозчинною у воді опорної матрицею або поверхнею для використання різними способами. Агенти для перехресного зшивання, які зазвичай використовуються, включають, наприклад, 1,1-біс (діазоацетил) -2- фенілетан, глутаровий альдегід, естери М-гідроксисукциніміду, наприклад, складні ефіри з 4- азидосаліциловою кислотою, гомобіфункціональні імідоестери, включаючи дисукцинімідилові естери, такі як 3,3'-дитцобіс-(сукцинімідилпропіонат), і біфункціональні малеїміди, такі як біс-М- малеїмідо-1,8-октан, Дериватизуючі агенти, такі як метил-3-Кп-азидофеніл)дитіо|пропіоімідат, дозволяють отримувати інтермедіати, що активуються світлом, які здатні утворювати поперечні зв'язки в присутності світла. Альтернативно, реакційно здатні нерозчинні в воді матриці, такі як активоване ціанбромідом вуглеводні, і реакційно здатні субстрати, описані в патентах США Мо

МоМо 3,969,287, 3,691,016; 4,195,128; 4,247,642; 4,229,537 і 4,330,440, використовуються для іммобілізації білку.

Глутамінильні та аспарагінильні залишки часто дезамідують з відповідними залишками глутамілу і аспартилу відповідно. Альтернативно, такі залишки дезамідують в слабокислих умовах. Кожна форма цих залишків входить в обсяг даного винаходу.

Інші модифікації включають гідроксилювання проліну і лізину, фосфорилювання гідроксильних груп серільних або треонільних залишків, метилювання а-аміногруп лізинових, аргінінових і гистидинових бічних ланцюгів (Т. Е. Стеідйнйоп, Ргоїеїпе: Бігисішге апа МоіІесшаг

Ргорегііє5, МУ. Н. Егеетап «5 Со., Зап Егапсізсо, 1983 р., стор. 79-86), адетилювання М-кінцевого аміну і амідування будь-якої С-кінцевої карбоксильної групи.

Інший тип ковалентної модифікації конструкцій на основі антитіла, включених в обсяг даного винаходу, включає зміну профілю глікозилювання білку. Як відомо в цій області, профілі глікозилювання можуть залежати як від послідовності білку (наприклад, наявності або відсутності конкретних амінокислотних залишків гликозилювання, обговорюваних нижче), так і від клітини-господаря або організму, в якому утворюється білок. Конкретні системи експресії розглянуті нижче.

Глікозилювання поліпептидів зазвичай або є М-пов'язаних, або О-пов'язаним. М-пов'язане стосується приєднання вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагінового залишку.

Трипептидні послідовності аспарагін-Х-серин і аспарагін-Х-треонін, де Х являє собою будь-яку амінокислоту, крім проліну, є послідовностями розпізнавання для ферментативного приєднання

Зо вуглеводного фрагмента до бічного ланцюга аспарагіну. Таким чином, присутність будь-який з цих трипептидних послідовностей в поліпептиді створює потенційний сайт глікозилювання. О- пов'язане глікозилювання стосується приєднання одного з цукрів М-ацетилгалактозаміну, галактози або ксилози до гідроксиамінокислоти, найчастіше серину або треоніну, хоча також можуть бути використані 5-гідроксипролін або 5-гідроксилізин.

Додавання сайтів глікозилювання до конструкції на основі антитіла зазвичай здійснюють шляхом зміни амінокислотної послідовності таким чином, щоб вона містила одну або кілька описаних вище трипептидних послідовностей (для сайтів М-зв'язаного глікозилювання). Зміна може також бути виконано шляхом додавання одного або декількох залишків серину або треоніну в вихідну послідовність або заміщення ними (для сайтів О-пов'язаного глікозилювання). Для зручності амінокислотна послідовність конструкції на основі антитіла переважно змінюється за допомогою змін на рівні ДНК, зокрема, шляхом мутації кодуючої поліпептид ДНК на заздалегідь обраних підставах, так що генеруються кодони, які будуть транслюватися в потрібні амінокислоти.

Іншим способом збільшення кількості вуглеводних фрагментів в конструкції на основі антитіла є хімічне або ферментативне зв'язування глікозидів з білком. Такі процедури дають переваги в тому, що вони не вимагають вироблення в клітині-господарі білка, що володіє здатністю глікозилювання для М- і О-пов'язаного глікозилювання. Залежно від використовуваного режиму зв'язування цукри можуть бути приєднані до (а) аргініну і гістидину, (б) вільних карбоксильних груп, (с) вільних сульфгідрильних груп, таких як групи цистеїну, (й) вільних гідроксильних груп, таких як групи серину, треоніну або гідроксипроліну, (е) ароматичних залишків, таких як групи фенілаланіну, тирозину або триптофану, або (ї) амидної групи глутаміну. Такі способи описані в заявці на патент УМО 87/05330 і в Аріїп і Умгієтоп, 1981 р.,

СВО сії. Веу. Віоснет., стор. 259-306.

Видалення вуглеводних фрагментів, присутніх у вихідній конструкції на основі антитіла, може бути здійснено хімічними або ферментативними методами. Хімічне деглікозилювання вимагає впливу на білок сполуки трифторметансульфонової кислоти або еквівалентної сполуки.

Подібна обробка призводить до розщеплення більшості або всіх цукрів, за винятком зв'язуючого цукру (М-ацетилглюкозамін або М-ацетилгалактозамін) залишаючи поліпептид незмінним.

Хімічне деглікозилювання описано Накітиааіп зі співавт., 1987 р., Агоп. Віоспет. Віорпувз. бо 259:52 і Ейде зі співавт., 1981 р., АпаЇ. Віоспет. 118:131. Ферментативне розщеплення вуглеводних фрагментів на поліпептидах може бути досягнуто за рахунок використання безлічі ендо- та екзоглікозидаз, як описано ТПпоїаКига зі співавт., 1987 р., Ме. Епгутої. 138:350.

Глікозилювання на потенційних сайтах глікозилювання може бути припинено за допомогою з'єднання тунікаміцин, як описано у Юи5Кіп зі співавт., 1982 р., 9. Віої. Спет. 257:3105.

Тунікаміцин блокує утворення білково-М-глікозидних зв'язків.

В цьому документі розглядаються інші модифікації конструкції на основі антитіла.

Наприклад, інший тип ковалентної модифікації конструкції на основі антитіла включає зв'язування конструкції на основі антитіла з різними небілковими полімерами, включаючи, але не обмежуючись ними, різні поліоли, такі як поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, поліоксіалкілени або сополімери поліетиленгліколю і поліпропіленгліколю, способом, описаним в патентах США МоМо 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 або 4,179,337. Крім того, як відомо в цій області, можуть бути виконані амінокислотні заміщення в різних положеннях всередині конструкції на основі антитіла, наприклад, для полегшення додавання полімерів, таких як ПЕГ.

У деяких варіантах здійснення ковалентна модифікація конструкцій на основі антитіла за цим винаходом включає додавання однієї або декількох міток. Маркуюча група може бути з'єднана з конструкцією антитіла за допомогою спейсерних груп різної довжини для зменшення потенційної стеричної перешкоди. Різні способи маркування білків відомі в цій області і можуть бути використані при здійсненні винаходу. Термін "мітка" або "група маркування" стосується будь-якої виявленої мітки. Загалом, мітки діляться на різні класи, в залежності від аналізу, в якому вони повинні бути виявлені. Наступні приклади включають, але не обмежуються, наступними мітками: а) ізотопні мітки, які можуть являти собою радіоактивні або важкі ізотопи, такі як радіоіїзотопи або радіонукліди (наприклад, ЗН, 14С, 15М, 355, 892, 90, 99Тс, 1111п, 125І, 1311); р) магнітні мітки (наприклад, магнітні часточки); с) окислювально-відновні активні групи; а) оптичний барвник (включаючи, але не обмежуючись ними, хромофори, люмінофори та флуорофори), такий як флуоресцентні групи (наприклад, РБІТС, родамін, лантаноїдні люмінофори), хемілюмінесцентні групи і флуорофори, які можуть бути або

Зо "низькомолекулярними" флуорофорами, або білюоовими флуорофорами; е) ферментативні групи (наприклад, пероксидаза хрону, рВ-галактозидаза, люциферази, лужна фосфатаза);

І) біотинільовані групи; 9) Попередньо обумовлені поліпептидні епітопи, розпізнавані вторинним репортером (наприклад, пари послідовностей з лейциновими застібками, сайти зв'язування для вторинних антитіл, домени, що зв'язують метали, епітопні мітки тощо).

Під "рлуоресцентною міткою" розуміється будь-яка молекула, яка може бути виявлена завдяки властивим їй флуоресцентним властивостям. Відповідні флуоресцентні мітки включають, але не обмежуються ними, флуоресцеїн, родамін, тетраметилродамін, еозин, еритрозин, кумарин, метил-кумарини, пірен, малахітовий зелений, стильбен, І исітег УеїЇому,

Сазсаде Віпе У), Техаз Нед, ІАЕСАМ5, ЕСАМ5, ВОБІРУ РІ, ІС Веа 640, Су 5, Су 5.5, ІС Вей 705, Огедоп дгееп, барвники АїПІеха-Рішог (АІеха Ріног 350, АІеха Ріног 430, АІеха Рішог 488, АІеха

Ріног 546, АІеха Ріног 568, АІеха Рішог 594, АіІеха Рісог 633, АІеха Рійог 660, АІеха РіІног 680),

Сазсаде Віне, Сазсаде МУеїЇом/ і К-фікоеритрин (РЕ) (молекулярні зонди, м Юджин, штат Орегон,

США), РІТС, родамін і Теха5 Кей (Ріегсе, м Рокфорд, штат Іллінойс , США), Суб, Суб.5, Су7 (Атегпат І йе Зсієпсе, м Піттобург, штат Пенсільванія , США). Відповідні оптичні барвники, включаючи флуорофор, описані в довіднику МоїІесціаг Ргорбе5 НапароокК за авторством Кіспага

Р. Нацадіапа.

Відповідні білкові флуоресцентні мітки також включають, але не обмежуються ними, зелений флуоресцентний білок, в тому числі види КепіїЇа, Рійозагси5 або Аедцогеа СЕР (Спае зі співавт., 1994 р., Зсіепсе 263: 802-805), ЕСЕР (Сіопіесп І арогайгіє5, Іпс., обліковий номер

Сепрапк 055762), синій флуоресцентний білок (ВЕР, Оцапішт Віоїесппоіодієв5, Іпс. 1801 ає

Маїізоппейме Віма. М/езі, 8-й поверх, м Монреаль, Квебек, Канада НЗН 19, 5іацибрег, 1998 р.,

Віоїеснпіднев 24: 462-471; Неїт зі співавт., 1996 р., Ситт. Віо!. 6: 178-182), посилений жовтий флуоресцентний білок (ЕЖМЕР, Сіопіесі І абогайгієв5, Іпс.), люоциферази (ІспікКі зі співавт., 1993 р.,

У. Іттипої. 150: 5408-5417), ВД-галактозидазу (Моїап зі співавт., 1988 р, Ргос. Маї). Асай. 5сі.

США. 85: 2603-2607) і Кепійа (МО 92/15673, МО 95/07463, УМО 98/14605, МО 98/26277, МО 99/49019, патенти США 5292658, 5418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558).

Домени лейцинових застібок являють собою пептиди, які сприяють олігомеризації білків, в яких вони виявлені. Лейцинові застібки були спочатку ідентифіковані в декількох ДНК- зв'язуючих білках (І апаз5спиіх зі співавт., 1988 р., 5сіепсе 240: 1759) та з того часу були виявлені в безлічі різних білків. Серед відомих лейцинових застібок є пептиди, що зустрічаються в природі, і їхні похідні, здатні до димеризації або тримеризації. Приклади доменів лейцинових застібок, придатних для отримання розчинних олігомерних білків, описані в заявці на патент

РСТ УМО 94/10308, а лейцинова застібка, отримана з білка сурфактанта легень Ю (5РБ), описана у Норре зі співавт., 1994 р., РЕВ5 І ейеге 344:191. Використання модифікованої лейцинової застібки, яка забезпечує стабільну тримеризацію гетерологічного білка, злитого з нею, описано в Рапіом/ зі співавт., 1994 р., бетіп. ІттипоїЇ. 6:267-78. В одному підході рекомбінантні злиті білки, що містять фрагмент антитіла цільового антигену або похідне, злите з пептидом лейциновой застібки, експресуються у відповідних клітинах-господарях, а розчинні олігомерні фрагменти антитіла цільового антигену або утворюються похідні виділяють з супернатанту культури.

Конструкція антитіла за цим винаходом може також містити додаткові домени, які, наприклад, корисні при виділення молекули або стосуються адаптованого фармакокінетичного профілю молекули. Домени, що сприяють виділенню конструкції на основі антитіла, можуть бути обрані з пептидних мотивів або вдруге введених фрагментів, які можуть бути захоплені за допомогою способу виділення, наприклад з використанням колонки для виділення.

Необмежуючі варіанти втілення таких додаткових доменів включають пептидні мотиви, відомі як

Мус-їая, НАТ-їая, НА-ад, ТАР-аду, (5ї1-ад, домен, що зв'язує хітин (СВО-іад), мальтозозв'язуючий білок (МВР-їаяд), Ріад -їад, бігер-іад і їхні варіанти (наприклад, ЗігеріІ-їад) і

Нібз--ад. Всі розкриті в цьому документі конструкції на основі антитіла, які характеризуються ідентифікованими СОК, переважно повинні містити домен Нівб-їад, який зазвичай відомий як повтор послідовних Ні5-залишків в амінокислотній послідовності молекули, переважно має бути шість Ніз-залишків.

Т-клітини або Т-лімфоцити являють собою тип лімфоцитів (що самі є типом лейкоцитів), які відіграють центральну роль в клітинно-опосередкованому імунітеті. Існує кілька субпопуляцій Т- клітин, кожна з яких має певну функцію. Т-клітини можна відрізняти від інших лімфоцитів, таких

Зо як В-клітини і МК-клітини, завдяки наявності на поверхні клітини Т-клітинного рецептора (ТКР).

ТКР відповідає за розпізнавання антигенів, пов'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (КГС) і складається з двох різних білкових ланцюгів. У 95 95 Т-клітин ТКР складається з альфа(а)- і бета(рВ)-ланцюгів. При взаємодії ТКР з антигенними пептидом і КГС (комплекс пептид/КГС), Т-лімфоцит активується за допомогою ряду біохімічних подій, опосередковуваних асоційованими ферментами, корецепторами, спеціалізованими адапторними молекулами і активованими факторами транскрипції або факторами транскрипції, що вивільняються.

Рецепторний комплекс СОЗ являє собою білковий комплекс і складається з чотирьох ланцюгів. У ссавців комплекс містить ланцюг СОЗу (гамма), ланцюг СОЗ5 (дельта) і два ланцюги

СОЗє (епсилон). Дані ланцюга зв'язуються з Т-клітинним рецептором (ТКР) і так званим с (дзета)-ланцюгом з утворенням комплексу СОЗ-рецептора Т-клітин і генерацією сигналу активації в Т-лімфоцитах. Ланцюги СОЗу (гамма), СОЗб (дельта) і СОЗє (епсилон) являють собою близькоспоріднені білки клітинної поверхні суперсімейства імуноглобулінів, що містять один позаклітинний домен імуноглобуліну. Внутрішньоклітинні хвости молекул СОЗ містять один консервативний мотив, відомий як іммунорецепторний тирозиновий активуючий мотив або

ІТАМ, який необхідний для сигнальної здатності ТКР. Молекула СОЗ-епсилон являє собою поліпептид, який у людини кодується геном СОЗЕ, що знаходяться на хромосомі 11.

Послідовність переважного позаклітинного домену СЮОЗ-епсилон показана в 5ЕО ІЮ МО: 1, і найпереважніший СОЗ-зв'язуючий епітоп, що відповідає амінокислотним залишкам 1-27

БО позаклітинного домену СОЗ-епсилон людини, представлений в 5ЕО ІЮ МО: 2.

Перенаправлений лізис клітин-мішеней за допомогою рекрутингу Т-клітин мультиспецифічною, щонайменше біспецифічною конструкцією на основі антитіла включає утворення цитолітичного синапсу і доставку перфорина і гранзімів. Залучені Т-клітини здатні до послідовного лизису клітин-мішеней і не підпадають під вплив механізмів ухилення від імунної відповіді, які заважають процесингу та презентації пептидного антигену або клональній диференціації Т-клітин; див,, наприклад, УМО 2007/042261.

Цитотоксичність, опосередкована біспецифічними конструктами, може бути виміряна різними способами. Ефекторні клітини можуть бути, наприклад, стимульовані збагаченими (людськими) СО8-позитивними Т-клітинами або нестимульованими (людськими) бо мононуклеарними клітинами периферичної крові (РВМОС). Якщо клітини-мішені походять від макака або експресують антиген клітини-мішені макака або трансфіковані їм, ефекторні клітини також повинні походити від макака, наприклад від лінії Т-клітин макака, наприклад 41191І пРХх.

Клітини-мішені повинні експресувати (щонайменше позаклітинний домен) антигени клітини- мішені, наприклад антиген клітини-мішені людини або макака. Клітини-мішені можуть являти собою клітинну лінію (таку як СНО), яка стабільно або тимчасово трансфікована антигеном клітини-мішені, наприклад антигеном клітини-мішені людини або макака. В якості альтернативи, клітини-мішені можуть являти собою антиген-позитивну природну лінію клітин-мішеней, що експресується, таку як лінія клітин раку людини. Зазвичай очікується, що значення ЕС5О будуть нижчими з лініями клітин-мішеней, що експресують на поверхні клітини більш високі рівні антигену клітини-мішені. Співвідношення ефекторних клітин до клітин-мішеней (Е:Т) зазвичай становить близько 10:1, але також може змінюватися. Цитотоксичну активність біспецифічних конструкцій можна вимірювати за допомогою аналізу вивільнення хрому"! (час інкубації близько 18 годин) або в аналізі цитотоксичности на основі ЕАС5 (час інкубації близько 48 годин). Також можливі модифікації часу інкубації аналізу (цитотоксична реакція). Інші способи вимірювання цитотоксичності добре відомі фахівцеві в цій області і включають в себе аналізи з МТТ або

МТ, аналізи на основі АТФ, включаючи біолюмінесцентні аналізи, аналіз з сульфородаміном В (ЗКВ), аналіз з МУ5Т, клоногенний аналіз і технологію ЕСІЗ.

Цитотоксичну активність, опосередковану біспецифічними конструкціями за даним винаходом, переважно вимірюють в аналізі цитотоксичности на основі клітин. Вона представлена значенням ЕСво, яке відповідає напівмаксимальній ефективній концентрації (концентрація конструкції на основі антитіла, яка індукує цитотоксичну відповідь, що знаходиться посередині між вихідним рівнем і максимумом). Переважно, значення ЕСво біспецифічних конструкцій становить «20 000 пг/мл, більш переважно «5000 пг/мл, ще більш переважно «1000 пг/мл, ще більш переважно «500 пг/мл, ще більш переважно «350 пг/мл, ще більш переважно «250 пг/мл, ще більш переважно «100 пг/мл, ще більш переважно «50 пг/мл, ще більш переважно «10 пг/мл і найбільш переважно 25 пг/мл.

Будь-яке з вищенаведених значень ЕСз5о може бути об'єднано з будь-яким із зазначених сценаріїв аналізу цитотоксичності на основі клітин, наприклад, відповідно до способів, описаних в доданому прикладі. Наприклад, при використанні в якості ефекторних клітин (людських) СО8-

Зо позитивних Т-клітин або лінії Т-клітин макака, значення ЕСв»о біспецифічної конструкції за винаходом (наприклад, біспецифічної конструкції до антигену клітини-мішені / СОЗ) переважно становить «1000 пг/мл , більш переважно «500 пг/мл, ще більш переважно «250 пг/мл, ще більш переважно х100 пг/мл, ще більш переважно х50 пг/мл, ще більш переважно «10 пг/мл і найбільш переважно «х 5 пг/мл. Якщо в даному аналізі клітини-мішені являють собою клітини (людини або макака), трансфіковані цільовим антигеном (наприклад, антиген СОЗ3 клітини- мішені), такі як клітини СНО, значення ЕСзхо біспецифічної конструкції переважно становить «150 пг/мл, більш переважно «100 пг/мл, ще більш переважно «50 пг/мл, ще більш переважно «30 пг/мл, ще більш переважно «10 пг/мл і найбільш переважно «5 пг/мл. Якщо клітини-мішені являють собою позитивну природну експресуючу клітинну лінію (наприклад, антигену клітини- мішені), то значення ЕС5о переважно становить «350 пг/мл, більш переважно «250 пг/мл, ще більш переважно «200 пг/мл, ще більше переважно «100 пг/мл, ще більш переважно «150 пг/мл, ще більш переважно «100 пг/мл і найбільш переважно «50 пг/мл або нижче. При використанні в якості ефекторних клітин (людських) РВМС значення ЕСзхо біспецифічной конструкції переважно становить «1000 пг/мл, більш переважно «750 пг/мл, більш переважно «500 пг/мл, ще більш переважно «350 пг/мл, ще більш переважно «250 пг/мл, ще більш переважно «100 пг/мл і найбільш переважно «50 пг/мл або нижче.

Переважно біспецифічні конструкції за даним винаходом не індукують / не опосередковують лізис або по суті не індукують / не опосередковують лізис клітин, негативних відносно антигену клітини-мішені, таких як клітини СНО. Терміни "не індукують лізис", "по суті не індукують лізис", "не опосередковують лізис" або "по суті не опосередковують лізис" означають, що конструкції на основі антитіла за даним винаходом не індукують або не опосередковують лизис більше 30 90, переважно не більше 20 95, ще більш переважно більше 10 95, особливо переважно не більше 9

Фо, 8 90, 7 905, 6 Уо або 5 95 клітин, негативних відносно антигену клітин-мішеней, при цьому лізис позитивної відносно антигену клітин-мішеней клітинної лінії прийнятий за 100 95. Таке ставлення зазвичай застосовне до концентрацій конструкції на основі антитіла до 500 нМ. Фахівець у даній галузі знає, як виміряти лізис клітин без додаткових труднощів. Крім того, в цьому описі наведені конкретні інструкції з вимірювання клітинного лізису.

Переважно біспецифічну конструкцію для використання відповідно до винаходу вводять у відповідності до схеми, що включає наступні послідовності: бо (А) введення першої дози біспецифічної конструкції з подальшим

(В) введенням другої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, необов'язково з подальшим (С) введенням третьої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена необов'язкова третя доза перевищує зазначену другу дозу.

Відповідно до вищевикладеного також переважно, щоб період введення першої дози становив до семи днів. Даний період введення першої дози може бути використаний під час початкової фази / першого циклу введення біспецифічної конструкції, наприклад, для зниження пухлинного навантаження у пацієнта (зменшення розмірів пухлини), уникаючи при цьому таких умов як цитокіновий шторм і/або синдром вивільнення цитокінів, чого слід було б очікувати в разі використання більш високої дози протягом періоду введення першої дози.

Хоча в одному варіанті реалізації винаходу період введення першої дози становить до семи днів, в такий переважний варіант реалізації входить введення такої першої дози протягом періоду з шести днів, п'яти днів, чотирьох днів, трьох днів, двох днів або одного дня. У разі, коли пухлинне навантаження або загальний стан окремого пацієнта вимагає введення обмеженою дози біспецифічної конструкції на першій стадії з обмеженою дозою, таке введення першої послідовності дози розуміється як вступна фаза / фаза адаптації, яка повинна дозволити уникнути або обмежити побічні ефекти, що виникають в результаті першого контакту пацієнта з біспецифічною конструкцією. Переважний діапазон для дози в такий вступній фазі / фазі адаптації може перебувати в діапазоні від 1 до 50 мкг / д., переважно в діапазоні від З до 30 мкг/д., більш переважно в діапазоні від 4 до 20 мкг/д. і ще більш переважно в діапазоні від 5 до 15 мкг/д. для канонічного ВІіТЕУ, такого як АМО 330, який являє собою одноланцюговий поліпептид масою 54 кДа. У дуже кращому варіанті реалізації біспецифічну конструкцію відповідно до даного винаходу вводять в дозі 10 мкг/д. У разі біспецифічної конструкції на основі антитіла з продовженим періодом напіввиведення можна з легкістю визначати відповідні еквімолярні дози. Однак в разі, якщо пухлинне навантаження або загальний стан окремого пацієнта не вимагає такого введення обмеженої дози біспецифічної конструкції при введенні першої послідовності з обмеженою дозою, то вже перша доза може перебувати в даному діапазоні.

Переважні діапазони для другої дози біспецифічної конструкції, наприклад для канонічного

ВІіТЕЄ, такого як АМО 330, знаходяться в діапазоні від 10 мкг/д. до 10 мг/д., більш переважно в діапазоні від 25 мкг/д. до 1 мг/д. і ще більш переважно в діапазоні 30 мкг/д. до 500 мкг/д. У найбільш переважному варіанті реалізації друга доза становить 30 мкг/д. або 60 мкг/д.

Відповідно до вищевикладеного, кращі діапазони для третьої дози біспецифічної конструкції перевищують відповідну дозу другої дози. Третя доза зазвичай знаходиться в діапазоні від 60 мкг/д. до 500 мкг/д. і, переважно, знищує залишкові клітини-мішені, які можуть уникнути впливу еквівалентного другий дозі лікування відповідно до даного винаходу.

В одному варіанті реалізації біспецифічної конструкції для використання за цим винаходом, повний період введення послідовності дози після першої дози знаходиться в діапазоні від восьми до тринадцяти днів. Відповідно до вищевикладеного, повний період введення різних послідовностей доз не перевищує 14 днів. Відповідно, період введення другої і необов'язкової третьої дози біспецифічної конструкції може становити переважно 13, 12, 11, 10, 9 або 8 днів, найбільш переважно 10 днів.

Несподівано було виявлено, що при застосуванні ступеневого дозування, наприклад, якщо перша доза вводиться протягом чотирьох днів, а друга доза вводиться протягом 10 днів, причому перша доза становить від 5 до 15 мкг/д., переважно 10 мкг/д., а друга доза становить від 30 мкг до 500 мкг/д., переважно 30 мкг/д. або 60 мкг/д., то імунологічним побічним ефектам, таким як небажане вивільнення цитокінів, наприклад, синдром вивільнення цитокінів, можна ефективно запобігти. Навпаки, якщо доза, еквівалентна другий дозі, введена без попередньої меншої дози, еквівалентної першій дозі винаходу, можлива поява побічних ефектів, таких як небажане вивільнення цитокінів, наприклад синдром вивільнення цитокінів.

Також переважним для цього винаходу є період введення другої дози від чотирьох до семи днів, переважно чотири дні, і період введення третьої дози від чотирьох до семи днів.

Відповідно, найбільш переважний період введення другої дози становить 7, 6, 5 днів або 4 дня, а період введення необов'язковою третьої дози -- 7, 6, 5 днів або 4 дня.

Також відповідно до цього винаходу лікування мієлоїдного лейкозу переважно включає два або більше циклів лікування, кожен з яких включає максимальний період в 14 днів введення конструкції, за яким іде період щонайменше 14 днів без введення конструкції. У разі, якщо лікування відповідно до винаходу складається з двох або більше циклів, в одному варіанті реалізації додатково переважно, щоб тільки перший цикл лікування включав введення відповідно до послідовності (а), тоді як наступні цикли починалися з дози відповідно до послідовності (Б).

Також відповідно до даного винаходу для біспецифічної конструкції, використовуваної при лікуванні мієлоїдного лейкозу, переважно, щоб перший зв'язуючий домен біспецифічної конструкції включав групи з шести СОК, вибраних з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 10-12 і 14-16, 22-24 і 26-28, 34-36 і 38-40, 46-48 1 50-52, 58-60 і 62-64,70-72 і 74-76, 82-84 і 86-88, 94-96 і 98-100.

Крім того, відповідно до даного винаходу для біспецифічної конструкції, використовуваної при лікуванні мієлоїдного лейкозу, переважно, щоб другий зв'язуючий домен біспецифічної конструкції включав групи з шести СОК, вибраних з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 9-14, 27-32, 45-50, 63-68, 81-86, 999-104, 117-122, 135-140, 153-158 і 171-176 відповідно до заявки

МО 2008/119567.

Як і другий зв'язуючий домен, перший (або будь-який інший) зв'язуючий домен конструкції на основі антитіла за даним винаходом мають міжвидову специфічність до представників ссавців із ряду приматів. Домени, що зв'язують СОЗ з міжвидової специфічністю описані, наприклад, в УМО 2008/119567. Відповідно до одного варіанту реалізації перший і другий зв'язуючі домени, на додаток до зв'язування з людським антигеном СОЗ3 клітини-мішені і людським СОЗ, відповідно, будуть також зв'язуватися з антигеном СОЗ3 клітини-мішені / СОЗ приматів, включаючи (але не обмежуючись ними) приматів нового Світу (таких як Саїїйнгіх |асспи5, Задиіпиє5 Оедірих або Заїтігі 5сіогеи5), приматів Старого Світу (таких як бабуїни і макаки), гібонів і представників підродини Потіпіпає, що не є людьми. СаїййнНгіх іасспив» і

Задиіїпиє оедірих являють собою приматів Нового Світу, що належать до сімейства

Саїййгіспідає, тоді як Заїтігі 5сіцгени5 являє собою примата Нового Світу, що належить до сімейства Себрідає.

У переважному варіанті реалізації винаходу біспецифічна конструкція являє собою біспецифічну конструкцію на основі антитіла. Згідно з наведеними вище визначеннями, даний варіант реалізації стосується біспецифічних конструкцій, які є конструкціям на основі антитіла. У переважному варіанті реалізації винаходу біспецифічна конструкція на основі антитіла є одноланцюговою конструкцією. Така біспецифічна одноланцюгова конструкція на основі антитіла може містити відповідно до винаходу амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮО МО: 18, 19, 20, 30, 31, 32, 42, 43, 44, 54, 55, 56, 66, 67, 68, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 102, 103, 104, 105, 106, 107 і 108.

Також передбачаються модифікації амінокислотної послідовності описаних в цьому документі біспецифічних конструкцій. Наприклад, може бути бажаним поліпшити афінність зв'язування і/або інші біологічні властивості біспецифічної конструкції. Варіанти амінокислотної послідовності біспецифічних конструкцій отримують шляхом введення відповідних нуклеотидних змін до нуклеїнових кислот біспецифічних конструкцій або шляхом пептидного синтезу. Всі описані нижче модифікації амінокислотних послідовностей повинні приводити до отримання біспецифічної конструкції, яка як і раніше зберігає бажану біологічну активність (зв'язування з антигеном клітини-мішені і СОЗ) немодифікованої батьківської молекули.

Термін "амінокислота" або "амінокислотний залишок" типово стосується амінокислоти, що має визнане в цій області визначення, як, наприклад, до амінокислоти, вибраної з групи, що складається з наступних: аланін (Аіа або А); аргінін (Агд або К); аспарагін (Ах5п або М); аспарагінова кислота (Азр або 0); цистеїн (Су5 або С); глутамін (Сіп або С); глутамінова кислота (Сім або Е); гліцин (СіІу або С); гістидин (Ніз або Н); ізолейцин (Не чи І); лейцин (І еи або

М; лізин (Гуз або К); метіонін (Меї або М); фенілаланін (Ріє або БЕ); пролін (Рго або Р); серин (Зег або 5); треонін (Тпг або Т); триптофан (Тгтр або М/); тирозин (Туг або У) і валін (маї або М), хоча за бажання можуть бути використані і модифіковані, синтетичні або рідкісні амінокислоти.

Зазвичай амінокислоти можна об'єднувати в групи як такі, що мають неполярний бічний ланцюг (наприклад, Аа, Суб, Не, Гей, Меї, Рпе, Рго, Маї); негативно заряджений бічний ланцюг (наприклад, Авр, Сім); позитивно заряджений бічний ланцюг (наприклад, Аго, Нів, ГГ ув); або незарядженій полярній бічний ланцюг (наприклад, Ахп, Суб, Сп, СУ, Ні, Меї, Ре, Зег, Тпг, Тгр і Туг).

Модифікації амінокислот включають, наприклад, делеції і/або вставки і/або заміщення залишків в амінокислотних послідовностях біспецифічних конструкцій. Будь-яка комбінація видалення, вставки і заміщення проводиться для отримання остаточної конструкції за умови, що кінцева конструкція володіє необхідними характеристиками. Амінокислотні зміни також можуть змінювати посттрансляційні процеси біспецифічних конструкцій, такі як зміна кількості або положення сайтів глікозилювання.

Наприклад, в кожному з СОК можуть бути вставлені або видалені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 амінокислот (звичайно, в залежності від довжини), в той час як в кожній з каркасних областей (ЕК) можуть бути вставлені або видалені 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот. Переважно, вставки амінокислотної послідовності включають в себе аміно- і/або карбоксикінцеві злиття, мають довжину від 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 залишків до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також внутрішньопослідовні вставки одного або декількох амінокислотних залишків. Варіант вставки в біспецифічну конструкцію за даним винаходом включає злиття ферменту з М-кінцем або С-кінцем біспецифічної конструкції або злиття з поліпептидом, який збільшує період напіввиведення біспецифічної конструкції з сироватки.

Збільшений період напіввиведення зазвичай корисний при застосуванні іп мімо імуноглобулінів, особливо антитіл і, особливо, фрагментів антитіл невеликого розміру. Хоча такі конструкції на основі фрагментів антитіл (Ем, дисульфідно зв'язані Ем, Бар, зсЕм, дАБ) здатні швидко досягати більшості частин тіла, такі конструкції на основі антитіла, ймовірно, будуть досить швидко виводитися з організму. Стратегії, описані в цій області техніки для розширення періоду напіввиведення конструкцій на основі антитіла, таких як одноланцюгові діатела, включають кон'югацію поліетиленгліколевих ланцюгів (ПЕГілювання), злиття з областю Ідс Ес, з альбуміном або альбумінзв'язуючим доменом.

Сироватковий альбумін являє собою білок, який фізіологічно продукується печінкою; він розчиняється в плазмі крові і є найбільш поширеним білком крові у ссавців. Альбумін необхідний для підтримки онкотичного тиску, необхідного для належного розподілу рідин організму між кровоносними судинами і тканинами організму. Він також діє як носій плазми шляхом неспецифічного зв'язування декількох гідрофобних стероїдних гормонів і в якості транспортного білка для геміну і жирних кислот. Термін "сироватковий альбумін", відповідно, його людський варіант ( "людський альбумін") визначається в контексті винайдених білків або як батьківський сироватковий білок людини (послідовність відповідно до опису в 5ЕО ІЮ МО: 109) або будь-який варіант (наприклад, такий як білок альбуміну, вказаний в 5ХЕО ІЮ МО: 110-138), або його фрагмент, переважно, такі, що експресуються у вигляді генетичних гібридних білків, і є хімічно зшитими тощо щонайменше з одним терапевтичним білком. Варіанти, що містять

Зо поодинокі або множинні мутації або фрагменти альбуміну забезпечують поліпшені властивості, такі як афінність до рецептора ЕсКп і подовжений період напіввиведення з плазми в порівнянні з батьківським або референтним. Варіанти альбуміну людини описані, наприклад, в заявці на патент МО 2014/072481. Згідно з винаходом сироватковий альбумін може бути зв'язаний з конструкцією на основі антитіла за допомогою пептидного лінкера. Переважно пептидний лінкер має мати амінокислотну послідовність (005055); (ЗЕО ІЮО МО: 13)», де "п" являє собою ціле число в діапазоні від 1 до 5. Крім того, переважним є варіант, в якому "п" являє собою ціле число в діапазоні від 1 до З і найбільш переважно "п" дорівнює 1 або 2.

Сайти, що являють найбільший інтерес для заміщуючого мутагенезу, включають СОК важкого і/або легкого ланцюга, зокрема, гіперваріабельні області, але також розглядаються зміни ЕК у важкому і/або легкому ланцюзі. Заміщення переважно являють собою консервативні заміщення відповідно до опису, наданого в цьому документі. Переважно в СОК можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 амінокислот, тоді як в каркасних областях (ЕК) можуть бути заміщені 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або 25 амінокислот, в залежності від довжини СОМ або ЕК. Наприклад, якщо послідовність СОК включає 6 амінокислот, передбачається, що одна, дві або три з цих амінокислот заміщені. Аналогічно, якщо послідовність СОМ включає 15 амінокислот, передбачається, що одна, дві, три, чотири, п'ять або шість з цих амінокислот заміщені.

Корисний спосіб ідентифікації певних залишків або областей біспецифічних конструкцій, які є кращими місцями для мутагенезу, називається "мутагенезу на основі аланінового сканування", як описано Сиппіпдпат апа УМеї5 в Зсіепсе 244: 1081-1085 (1989 р.). В цьому документі ідентифікують залишок або групу залишків-мішеней в біспецифічній конструкції (наприклад, заряджених залишків, таких як аго, азр, Пів, ув ї ді) і замінюють нейтральною або негативно зарядженої амінокислотою (найбільш переважно -- аланіном або поліаланіном), щоб вплинути на взаємодію амінокислот в межах епітопу.

Ті положення амінокислот, які демонструють функціональну чутливість до заміщення, потім уточнюють введенням додаткових або інших варіантів на сайтах заміщення або біля них. Таким чином, хоча сайт або область для введення варіації амінокислотної послідовності зумовлені, сама по собі природа мутації не має бути попередньо визначена. Наприклад, для аналізу або оптимізації ефективності мутації на даному сайті може проводиться аланінове сканування або бо випадковий мутагенез в цільовому кодоні або області, і варіанти біспецифічної конструкції, що експресуються, піддаються скринінгу для визначення оптимального поєднання бажаної активності. Способи виконання заміщуючих мутацій на заздалегідь визначених ділянках ДНК, що мають відому послідовність, добре відомі, наприклад, мутагенез з праймером М13 ії ПЛР- мутагенез. Скринінг мутантів проводять з використанням аналізів активності зв'язування цільового антигену.

Зазвичай якщо амінокислоти заміщені в одному або декількох або всіх СОМ. важкого і/або легкого ланцюга, переважно, щоб отримана тоді "заміщена" послідовність була щонайменше на 60 95, більш переважно на 65 95, ще більше переважно на 70 95, особливо переважно на 75 95, більш переважно на 80 95 ідентична "оригінальній" СОК-послідовності. Це означає, що ступінь ідентичності "заміщеної" послідовності залежить від довжини СОК. Наприклад, СОК, що містить 5 амінокислот, має бути переважно на 80 95 ідентичним своїй заміщеній послідовності, щоб мати щонайменше одну заміщену амінокислоту. Відповідно, СОК біспецифічної конструкції на основі антитіла можуть мати різну ступінь ідентичності з відповідними заміщеними послідовностями, наприклад, ідентичність СОКІ 1 може становити 80 95, тоді як ідентичність

СОКГІЗ може становити 90 95.

Переважними заміщеннями (або замінами) є консервативні заміщення. Однак будь-яке заміщення (включаючи неконсервативне заміщення або одне або більше ілюстративних заміщень, перерахованих в таблиці 1 нижче) передбачається доти, доки біспецифічна конструкція зберігає свою здатність зв'язуватися з антигеном клітини-мішені на першому зв'язуючому домені і зв'язуватися з СЮОЗ-епсилон на другому зв'язуючому домені і/або її СОВА мають ідентичність з отриманої потім послідовністю з заміщенням (будуть щонайменше на 60

Фо, більш переважно на 65 95, ще більш переважно на 70 95, особливо переважно на 75 95, більш переважно на 80 95 ідентичні "вихідної" СОК-послідовності).

Консервативні заміщення наведені в таблиці 1 під заголовком "Переважні заміщення". Якщо такі заміщення приводять до зміни біологічної активності, то можуть бути введені більш суттєві зміни, зазначені в таблиці А як "Ілюстративні заміщення" або як додатково описано стосовно відношенні класів амінокислот, і продукти можуть бути піддані скринінгу на бажані характеристики.

Таблиця А

Коо)

Істотні модифікації біологічних властивостей біспецифічної конструкції за даним винаходом здійснюються шляхом вибору заміщень, які істотно розрізняються за своїм впливом на підтримку (а) структури поліпептидного остова в області заміни, наприклад, у вигляді плоскої або спіральної конформації, (б) заряду або гідрофобності молекули на цільовому сайті або (с)

загальної частини бічного ланцюга. Залишки, що природним чином зустрічаються в природі, можливо розділити на групи, засновані на загальних властивостях бічного ланцюга: (1) гідрофобні: норлейцин, пеї, аїа, маї, Іец, Пе; (2) нейтрально гідрофільні: суб, 5ег, Ійг, азп, ап; (3) кислотні: азр, ам; (4) основні: його, Іу5, агу; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: ду, рго; і (6) ароматичні: ігр, їуг, рпе.

Неконсервативні заміщення тягнуть за собою заміну члена одного з цих класів на член іншого класу. Будь-який цистеїновий залишок, який не бере участі в підтримці належної конформації біспецифічної конструкції може бути заміщений, як правило, серином, для поліпшення стійкості молекули до окислення і запобігання аберантному зшиванню. | навпаки, цистеїнові зв'язки можуть бути додані до антитілі для поліпшення його стабільності (зокрема, коли антитіло є фрагментом антитіла, таким як фрагмент Ем).

Для амінокислотних послідовностей ідентичність і/або схожість послідовностей визначають з використанням стандартних методів, відомих в цій області, включаючи, але не обмежуючись ними, алгоритм ідентифікації локальної послідовності Зтіїй апа Умаїепгтап, 1981 р., Адм. Аррі. маїн. 2: 482, алгоритм вирівнювання ідентичності послідовностей Меедіетап апа Ууип5сй, 1970 р., У. Мої Віо!. 48: 443, спосіб пошуку подібностей Реагхоп апа Гіртап, 1988 р., Ргос. Маї). Асад.

Зсі. 0.5.А. 85: 2444, комп'ютеризовані реалізації даних алгоритмів (ЗАР, ВЕЗТРЇІТ, ЕГА5ТА і

ТЕА5ЗТА в програмному пакеті М/5сопзіп Сепеїййсв5, Ссзепеїййс5 Сотршег сгоцйр, 575 зЗсіепсе Огіме,

Медісон, штат Вісконсін), програма Веві Ргїї зедоепсе, описана Оемегеих зі співавт., 1984, Мисі.

Асій ВНВез. 12: 387-395, переважно з використанням налаштувань за замовчуванням, або шляхом перевірки. Переважно, відсоткова ідентичність обчислюється з використанням БазібВ на основі наступних параметрів: тізтаїсі репайу (штраф за помилкове спаровування) - 1; дар репанку (штраф за пропуск в послідовності) - 1; дар 5і2е репаку (штраф за розмір пропуску в послідовності) - 0,33 і |(оіпіпд репану (штраф за з'єднання) - 30, "Сштепі Меїнод5 іп Зедиєепсе

Сботрагізоп апа Апаїузіб", МастотоЇесцше бедиєпсіпд апа БЗупіпевзі5, Зеієсітєд Метод» апа

Арріїсайопв5, стор. 127--149 (1988 р.), Аіап В. І 55, Іпс.

Прикладом відповідного алгоритму є РІГЕОР. Алгоритм РІСГЕОР створює численне вирівнювання послідовностей з групи пов'язаних послідовностей з використанням прогресивних парних вирівнювань. Він також може відображати дерево, що показує відношення кластеризації,

Зо які використовуються для створення вирівнювання. Алгоритм РІГЕОР використовує спрощення методу прогресивного вирівнювання Репд 4 Рооїїше, 1987 р., У. Мої Емої. 35: 351-360; спосіб аналогічний способу, описаному Ніддіп5 апа Зпагр, 1989 р., САВІОБ5 5: 151-153. Застосовні параметри РІГЕОР включають такі: деташ дар уеідні (штраф за делецію за замовчуванням) - 3,00, аеташії дар Іепдій уеідні (штраф за продовження делеції за замовчуванням) - 0,10 і мжеїдніеа епа дарз (оцінювані кінцеві делеції).

Іншим прикладом застосовного алгоритму є алгоритм ВІ А5Т, описаний в: Ай5епПиЇ зі співавт., 1990 р., у. Мої Віої. 215:403-410; Айвепиї зі співавт., 1997 р., Мисівїс Асіаз Невз. 25:3389-3402; і

Каїїп зі співавт., 1993 р., Ргос. Маї. Асай. Осі. 0О.5.А. 90:5873-5787. Особливо корисною програмою ВІ АТ є програма УМО-ВІ А5Т-2, отримана у Айбспиі зі співавт., 1996 р., Меїйовд35 іп

ЕпгутоІоду 266: 460-480. Програма УМО-ВІАБТ-2 використовує декількох таких засобів, більшість з яких мають налаштовані значення за замовчуванням. Регульовані параметри задаються з наступними значеннями: омепар 5рап (інтервал перекриття) - 1, омепар їасіоп (частка перекриття) - 0,125, мога Іпгезпоїа (порогова довжина слова (Т)) - ІІ. Параметри НбР 5 і

Н5Р 52 є динамічними значеннями і визначаються самою програмою в залежності від складу конкретної послідовності і складу конкретної бази даних, в якій здійснюється пошук досліджуваної послідовності; однак значення можуть бути скориговані для підвищення чутливості.

Додатковим корисним алгоритмом є даррей ВІ А5Т, як повідомляють Айб5спиі зі співавт., 1993 р., Мисі. Асіа5 Вев. 25:3389-3402. Алгоритм Саррей ВІ А5Т використовує бали заміщення

ВГОБОМ-62; параметр Іпгезпоїа Т (порогова довжина слова) встановлено на 9; їуго-пії теїноа іо їіддег ипдаррей ехіепзіоп5 (двохударний спосіб запуску продовження без делеції) змінює значення дар Іепдій5 (продовження делеції) К з сові (ціною) 10жК; Хи встановлений на 16, а Ха встановлений на 40 для етапу пошуку в базі даних і до 67 для вихідного каскаду алгоритмів.

Вирівнювання, що містять розриви, запускаються за допомогою оцінки, що відповідає приблизно 22 бітам.

Зазвичай гомологія, схожість або ідентичність амінокислот серед окремих СО варіантів становить щонайменше 60 95 для послідовностей, наданих в цьому документі, і, більш типово, з переважними зростаючими гомологіями або ідентичностями, щонайменше 65 95 або 70 95, більш переважно щонайменше 75 95 або 80 95, ще більш переважно щонайменше 85 95, 90 90, 60 91 96, 92 90, 93 96, 94 905, 95 96, 96 Фо, 97 Ув, 98 бо, 99 95 і майже 100 95. Аналогічним чином,

"виражена у відсотках ідентичність послідовності нуклеїнової кислоти" (905) відносно послідовності нуклеїнової кислоти білків, що зв'язуються, визначених у цьому документі, визначається як відсотковий вміст в послідовності-кандидаті нуклеотидних залишків, які ідентичні нуклеотидним залишкам в кодуючій послідовності біспецифічної конструкції. У конкретному методі використовується модуль ВГАЗТМ програми УМО-ВІ А5ЗТ-2, заданий за замовчуванням, з інтервалом перекриття і часткою перекриття, встановленим на 1 і 0,125 відповідно.

Зазвичай гомологія, схожість або ідентичність послідовності нуклеїнової кислоти між нуклеотидними послідовностями, що кодують окремі СОК варіантів, і наведеними в цьому документі нуклеотидними послідовностями становлять щонайменше 60 95 і, більш типово, з переважно зростаючими гомологіями або ідентичностями щонайменше 65 905, 70 95, 75 905, 80 9б, 81 95, 82 У, 83 95, 84 У, 85 Зо, 86 9, 87 Зо, 88 У, 89 У, 90 95, 91 У, 92 95, 93 Ус, 94 95, 95 90, 96

Фо, 97 90, 9895 або 99 95 і майже 100 95. Таким чином, "СОК варіанту" являє собою СОК з вказаною гомологією, схожістю або ідентичністю з батьківським СОК за винаходом і розділяє біологічну функцію, включаючи, але не обмежуючись ними, щонайменше 60 905, 65 95, 70 905, 75

Зо, 80 У, 81 У, 82 У, 83 У, 84 95, 85 У, 86 У, 87 У, 88 Ус, 89 9, 90 о, 91 9, 92 У, 93 9, 94 У, 95

Фо, 96 95, 97 9о, 98 95 або 99 95 специфічності і/або активності батьківського СОМ.

В одному варіанті реалізації біспецифічну конструкцію для використання відповідно до даного винаходу вводять в комбінації з одним або декількома епігенетичними факторами, вибраними з групи, що включає інгібітори гістонової дезацетилази (НОАС), інгібітори ДНК метилтрансферази (ОММТ) І, гідроксисечовину, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (со -С5Б), інгібітори гістонової деметилази і АТКА (повністю транс-ретиноєву кислоту) і при цьому: (А) один або кілька епігенетичних факторів вводять до введення біспецифічної конструкції; (В) один або кілька епігенетичних факторів вводять після введення біспецифічної конструкції або (С) один або кілька епігенетичних факторів і біспецифічна конструкція вводяться одночасно.

Термін "епігенетичні фактор" в зв'язку з цим винаходом визначає з'єднання, яке здатне при введенні змінювати експресію гена або клітинний фенотип популяції клітин. Зрозуміло, що така

Зо зміна стосується однієї або декількох функціонально значущим модифікацій генома без зміни послідовності нуклеїнової кислоти. Прикладами таких модифікацій є метилювання ДНК і модифікація гістонів, які важливі для регуляції експресії генів без зміни вихідної послідовності

ДНК.

У міжнародній заявці на патент РСТ/ЕР2014/069575 надані подробиці для лікування мієлоїдного лейкозу, що включає введення біспецифічної конструкції в поєднанні з одним або декількома описаними вище епігенетичними факторами.

В одному варіанті реалізації винаходу переважно, щоб один або кілька епігенетичних факторів вводилися в межах семи днів до введення біспецифічної конструкції.

Також в одному варіанті реалізації винаходу переважно, щоб епігенетичних фактором була гідроксисечовина.

Для цього винаходу переважно, щоб мієлоїдний лейкоз був вибраний з групи, що включає гострий мієлобластний лейкоз, хронічний нейтрофільний лейкоз, лейкоз мієлоїдних дендритних клітин, хронічний міелолейкозний лейкоз з прискореної фазою, гострий мієломоноцитарний лейкоз, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, гострий базофільний лейкоз, гострий еозинофільний лейкоз, хронічний еозинофільний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, есенціальний тромбоцитоз, гострий еритроїдний лейкоз, істинна поліцитемія, мієлодиспластичний синдром, гострий панміелоіїдний лейкоз, мієлоїдна саркома і гострий біфенотипічний лейкоз. Більш переважно, мієлоїдний лейкоз являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ). Визначення ГМЛ включає, крім іншого, гострий мієлобластний лейкоз, гострий лейкоз мієлоїдних дендритних клітин, гострий мієломоноцитарний лейкоз, гострий базофільний лейкоз, гострий еозинофільний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, гострий еритроїдний лейкоз і гострий панміелоїдний лейкоз

Біспецифічна конструкція, описана в зв'язку з цим винаходом, може бути виготовлена для відповідного введення суб'єкту, що потребує цього, в формі фармацевтичної композиції.

Препарати, описані в цьому документі, придатні в якості фармацевтичних композицій для лікування, зниження інтенсивності і/або профілактики патологічного захворювання відповідно до опису, наданому в цьому документі, у пацієнта, що потребує цього. Термін "лікування" стосується як терапевтичного лікування, так і профілактичних або попереджувальних заходів.

Лікування включає застосування або введення препарату в організм, ізольовану тканину або бо клітину пацієнта, у якого є захворювання/розлад, симптом захворювання/розладу або схильність до захворювання/розладу, з метою вилікувати, лікувати, пом'якшити, полегшити, змінити, видалити, покращити, усунути або вплинути на хворобу, симптом захворювання або схильність до хвороби.

Термін "хвороба" або "захворювання" стосується будь-якого стану, на яке може позитивно вплинути лікування біспецифічною конструкцією або описаною в цьому документі фармацевтичною композицією. Він включає хронічні і гострі розлади або захворювання, включаючи ті патологічні стани, які можуть призвести до захворювання, що розглядається, у ссавця.

Терміни "суб'єкт, який потребує цього" або "що/який потребує лікування", включають тих, у яких вже є розлад, а також тих, у яких слід запобігти появі такого розладу. Суб'єкт, який потребує цього, або "пацієнт", включає людей і інших суб'єктів-ссавців, які отримують або профілактичне, або терапевтичне лікування.

Біспецифічна конструкція за винаходом зазвичай призначена для конкретних шляхів і способів введення, для конкретних дозувань і частот введення, для конкретного лікування конкретних захворювань, з діапазонами біологічної доступності і стійкості, крім усього іншого.

Матеріали композиції переважно складені в концентраціях, прийнятних для місця введення.

Таким чином, сполуки і композиції можуть бути розроблені відповідно до винаходу для доставки будь-яким придатним способом введення. У контексті даного винаходу шляху введення включають, але не обмежуються ними, - місцеві шляхи введення (такі як нашкірний, інгаляційний, назальний, офтальмологічний, вушний/внутрішньовушний, вагінальний, шляхом нанесення на слизову); - ентеральні шляхи введення (такі як пероральний, шлунково-кишковий, під'язиковий, сублабіальний, букальний, ректальний); а також - парентеральні шляхи введення (такі як внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньокістковий, внутрішньом'язовий, внутрішньомозковий, інтрацеребровентрикулярний, епідуральний, інтратекальний, підшкірний, внутрішньочеревний, екстраамніотичний, внутрішньосуглобовий, внутрішньосерцевий, внутрішньошкірний, внутрішньоосередковий, внутрішньоматковий, внутрішньопухирний, інтравітреальний, черезшкірний, інтраназальний, через слизову оболонку, внутрішньосуглобовий, інтралюмінальний).

Зо Фармацевтичні композиції і біспецифічна конструкція, описані в зв'язку з винаходом, особливо корисні для парентерального введення, наприклад, підшкірної або внутрішньовенної доставки, наприклад, шляхом ін'єкції, такої як болюсна ін'єкція, або шляхом інфузії, такої як безперервна інфузія. Фармацевтичні композиції можна вводити з використанням медичного пристрою. Приклади медичних пристроїв для введення ліків композицій описані в патентах США

МоМо 4,475,196; 4,439,196; 4,447,224; 4,447, 233; 4,486,194; 4,487,603; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 5,064,413; 5,312,335; 5,312,335; 5,383,851 і 5,399,163.

Зокрема, даний винахід передбачає безперервне введення відповідної композиції. У якості прикладу, що не обмежує, безперервне або практично безперервне, тобто, тривале введення може бути реалізовано за допомогою невеликої насосної системи, що носиться пацієнтом для вимірювання припливу терапевтичного агента в тіло пацієнта. Фармацевтична композиція, яка містить біспецифічну конструкцію, описану в зв'язку з винаходом, може бути введена з використанням згаданих насосних систем. Такі насосні системи зазвичай відомі в цій області і часто вимагають періодичної заміни картриджів, які містять терапевтичний агент, що вводиться.

При заміні картриджа в такий насосній системі може статися тимчасове переривання потоку терапевтичного агента в організм пацієнта, який в іншому випадку залишався б безперервним.

В такому випадку фаза введення перед заміною картриджа і фаза введення після заміни картриджа все ще будуть розглядатися в концепті ліків і способів відповідно до винаходу як складові єдиного "безперервного введення" такого терапевтичного агента.

Тривале або безперервне введення біспецифічної конструкції, описаної в зв'язку з винаходом, може бути виконано внутрішньовенно або підшкірно за допомогою пристрою для доставки рідини або невеликої насосної системи, що включає в себе механізм подачі рідини для виведення рідини з резервуара і виконавчий механізм для приведення в дію механізму подачі.

Системи насосів для підшкірного введення можуть включати голку або канюлю для проникнення крізь шкіру пацієнта і доставки придатної композиції в тіло пацієнта. Зазначені насосні системи можуть бути безпосередньо закріплені або прикріплені до шкіри пацієнта незалежно від вени, артерії або кровоносної судини, тим самим забезпечуючи прямий контакт між насосною системою і шкірою пацієнта. Система насоса може бути прикріплена до шкіри пацієнта протягом від 24 годин до декількох днів. Насосна система може бути невеликого розміру з резервуаром для невеликих обсягів. У якості прикладу, що не обмежує, обсяг резервуара для відповідної фармацевтичної композиції, що підлягає введенню, може становити від 0,1 мл до 50 мл.

Безперервне введення також може бути черезшкірним за допомогою використання пластиру, що носиться на шкірі і періодично замінюється. Фахівець у даній галузі знайомий з пластирними системами для доставки ліків, придатними для цієї мети. Слід зазначити, що черезшкірне введення особливо сприяє безперервному введенню, оскільки заміна першого витраченого пластиру може бути успішно здійснена одночасно з розміщенням нового другого пластиру, наприклад, на поверхні шкіри, що безпосередньо примикає до першого витраченого пластиру і безпосередньо перед видаленням першого витраченого пластиру. Не виникає проблем з перериванням потоку або відмовою елемента живлення.

Якщо фармацевтична композиція ліофілізована, ліофілізований матеріал спочатку відновлюють у відповідній рідини перед введенням. Ліофілізований матеріал може бути відновлений в, наприклад, в бактеріостатичній воді для ін'єкцій (ВМУРІ), фізіологічному сольовому розчині, забуференному фосфатом фізіологічному розчині (РВ5) або в тійсамій композиції, в якій білок знаходиться перед ліофілізацією.

Композиції за даним винаходом можуть вводитися суб'єкту у відповідній дозі, яка може бути визначена, наприклад, шляхом дослідження з підвищенням дози шляхом введення доз біспецифічної конструкції, що підвищуються, описаної в зв'язку з винаходом, яка проявляє міжвидову специфічність, описану в цьому документі, для приматів, які не є шимпанзе, наприклад, макак. Як зазначено вище, біспецифічна конструкція, описана в зв'язку з винаходом, що демонструє міжвидову специфічність, описана в цьому документі, може бути переважно використана в ідентичній формі при доклінічному тестуванні у приматів, які не є шимпанзе, і як лікарський засіб у людей. Режим дозування буде визначатися лікарем і клінічними факторами.

Як відомо в медицині, дози для будь-якого пацієнта залежать від багатьох факторів, включаючи розміри пацієнта, площу поверхні тіла, вік, конкретну сполуку, що вводиться, стать, час і шлях введення, загальний стан здоров'я та інші препарати, які вводяться одночасно.

Термін "ефективна доза" або "ефективне дозування" визначається як кількість, достатня для досягнення або щонайменше часткового досягнення бажаного ефекту. Термін "тнерапевтично ефективна доза" визначається як кількість, достатня для лікування або щонайменше часткової

Зо зупинки розвитку захворювання і його ускладнень у пацієнта, котрий страждає від цього захворювання. Кількості або дози, ефективні для такого використання, будуть залежати від стану, що підлягає лікуванню (призначення), введеної біспецифічної конструкції, терапевтичного контексту і цілей, тяжкості захворювання, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта і реакції на терапевтичний агент, шляхів введення, розмірів (маса тіла, площа тіла або розмір органу) та/або стану (вік і загальний стан здоров'я) пацієнта, а також від загального стану власної імунної системи пацієнта. Належна доза може бути скоригована на розсуд лікаря таким чином, що її можна вводити пацієнтові один раз або в ході декількох введень для досягнення оптимального терапевтичного ефекту.

Типова доза може становити від приблизно 0,1 мкг / кг до приблизно 30 мг/кг або більше в залежності від факторів, згаданих вище. У конкретних варіантах здійснення дозування може становити від 1,0 мкг/кг до приблизно 20 мг/кг, не обов'язково від 10 мкг/кг до приблизно 10 мг/кг або від 100 мкг/кг до приблизно 5 мг/кг.

Терапевтично ефективна кількість біспецифічної конструкції, описаної в зв'язку з винаходом, переважно призводить до зменшення тяжкості симптомів захворювання, збільшення частоти або тривалості періодів без симптомів захворювання або запобігання порушень або інвалідності через хворобу. Для лікування пухлин, що експресують антиген клітин-мішеней, терапевтично ефективна кількість біспецифічної конструкції, описаної в зв'язку з винаходом, наприклад, конструкції на основі антигену до клітин-мішеней / антигену до СОЗ, переважно пригнічує ріст клітин або зростання пухлини щонайменше на 20 95, щонайменше на близько 40 95,

БО щонайменше на близько 50 956, щонайменше на близько 60 95, щонайменше на близько 70 95, щонайменше на близько 80 96 або щонайменше на близько 90 95 відносно необроблених пацієнтів. Здатність сполуки інгібувати ріст пухлини можна оцінити на тваринній моделі і на основі цього спрогнозувати ефективність в пухлинах людини.

Фармацевтична композиція може бути введена у вигляді єдиного терапевтичний засобу або в поєднанні з додатковими терапіями, такими як протиракові терапії, за необхідності, наприклад, з іншими білковими і небілюовими препаратами. Такі лікарські засоби можна вводити одночасно з композицією, що містить біспецифічну конструкцію, описану в зв'язку з винаходом, як визначено в цьому документі, або окремо до або після введення зазначеної біспецифічної конструкції з урахуванням своєчасних певних періодів і доз.

Крім того, автори винаходу відзначили, що рідкісні побічні ефекти, такі як імунологічні побічні ефекти, можуть бути попереджені або полегшені за допомогою попередньої і/або одночасної терапії глюкокортикоїдами.

Відповідно, даний винахід встановлює, що глюкокортикоїди, такі як дексаметазон, пом'якшують або навіть запобігають несприятливим ефектам, які можуть виникнути в ході лікування специфічними біспецифічними конструкціями СОЗ33/СО3 відповідно до даного винаходу.

Глюкокортикоїди (ГК) все ще є найбільш широко використовуваними імунодепрессантами для лікування запальних захворювань і аутоїмунних захворювань. Глюкокортикоїди (ГК) являють собою клас стероїдних гормонів, які зв'язуються з глюкокортікоїдним рецептором (ГР), присутнім майже в кожній клітині хребетних, включаючи людей. Дані сполуки є потужними протизапальними засобами, незалежно від причини запалення. Глюкокортикоїди пригнічують, зокрема, клітинно-опосередкований імунітет шляхом пригнічення генів, що кодують цитокіни Іі - 1,1С-2, 12-93, 1-4, 1-5, 11 -6, 1-8 їі ТЕ М-у.

Кортизон, що належить до групи ГК, є важливим терапевтичним препаратом, який використовується для боротьби з багатьма недугами, починаючи від хвороби Аддісона і закінчуючи ревматоїдним артритом. З того часу як були виявлені його протиревматичні властивості, що привели до його визнання в якості чудодійного препарату, було отримано багато похідних кортизону з покращеними властивостями, призначених для посиленої дії на певні захворювання. Кортизон належить до групи стероїдів, відомих як кортикостероїди. Такі стероїди виробляються корою наднирників, яка є зовнішньою частиною надниркових залоз, залоз, розташованих біля нирок. Кортикостероїди поділяються на дві основні групи: глюкокортикоїди (ГК), які контролюють обмін жирів, білків, кальцію і вуглеводнів, і також мінералкортикоїди, що контролюють рівні натрію і калію. Кортизон належить до першої групи, тобто, до глюкокортикоїдів. Кортизон і його численні похідні використовуються при різних захворюваннях. Кортизон також дозволив втілити в реальність трансплантацію органів завдяки своїй здатності мінімізувати захисну реакцію організму на чужорідні білки, присутні в імплантованому органі. Така захисна реакція приводила до порушення функціональності імплантованого органу. При цьому, незважаючи на клінічне застосування протягом більш ніж 50

Зо років, специфічні протизапальні ефекти ГК на різних клітинних відділеннях імунної системи поки не ясні. ГК впливають майже на кожну клітину імунної системи, і все більше даних вказує на механізми, специфічні для клітинного типу.

В одному конкретному варіанті реалізації даний винахід стосується глюкокортикоїдів (ГК) для використання для зниження інтенсивності, лікування або профілактики побічних ефектів, викликаних біспецифічною конструкцією СО33/СО3. Як зазначено вище, подібним небажаним побічним ефекти можна запобігти ступінчастим дозуванням відповідно до опису, наданим в цьому документі. Однак в якості заходів обережності можуть бути надані глюкокортикоїди для використання для зниження інтенсивності, лікування або профілактики (імунологічних) побічних ефектів у пацієнта, при якому згаданий пацієнт піддається лікуванню біспецифічною конструкцією на основі антитіла СО33/СО3. Відповідно, в одному додатковому аспекті даний винахід належить до глюкокортикоїдів (ГК) для використання в способі зниження інтенсивності, лікування або профілактики імунологічних побічних ефектів, викликаних біспецифічною конструкцією на основі антитіла СО33/СО3 відповідно до даного винаходу.

Крім того, даний винахід стосується способу зниження інтенсивності, лікування або профілактики імунологічних побічних ефектів, викликаних біспецифічною конструкцією на основі антитіла СО33/СО3, причому зазначений спосіб включає введення глюкокортикоїдів (ГК) пацієнту, який цього потребує. ГК переважно вводять в кількості, достатній для зниження інтенсивності, лікування або профілактики вказаних імунологічних побічних ефектів, викликаних біспецифічною конструкцією на основі антитіла СО33/С03.

Термін "глюкокортикоїд" означає сполуки, які зв'язуються, переважно, специфічно зв'язуються з глюкокортікоїдним рецептором. Зазначений термін включає сполуки, вибрані з групи, що складається з кортизону, кортизолу (гідрокортизону), клопреднолу, преднізону, преднізолону, метилпреднізолону, дефлазакорту, флуокортолону, тріамцинолону, дексаметазону, беатаметазону, кортивазолу, параметазону і/або флутиказону, включаючи їхні фармацевтично прийнятні похідні. В контексті варіантів здійснення даного винаходу зазначені сполуки можуть використовуватися окремо або в комбінації. Переважним є дексаметазон.

Даний винахід, однак, не обмежується вищезазначеними конкретними ГК. Передбачається, що всі речовини, які вже класифіковані або будуть класифіковані як "глюкокортикоїди", також можуть бути використані в контексті даного винаходу. Такі майбутні глюкокортикоїди включають бо сполуки, які специфічно зв'язуються з глюкокортікоїдним рецептором і активують його. Термін

"специфічно зв'язується з рецептором ГК" означає відповідно до даного винаходу, що ГК (або сполука, яка, як передбачається, діє як ГК) зв'язується (наприклад, взаємодіє) з ГК-рецептором (також відомим як МКЗС1) до статистично значущого ступеня в порівнянні зі зв'язуванням з білками/рецепторами в цілому (тобто, неспецифічним зв'язуванням). При зв'язуванні ГкК- рецептора з глюкокортикоїдами основним механізмом дії є регуляція транскрипції гена. За відсутності ГК, глюкокортикоїдний рецептор (ГР) знаходиться в цитоплазмі в комплексі, утвореному безліччю білків, включаючи білок теплового шоку 90 (п5роб), білок теплового шоку 79 (п5р70) і білок ЕКВР5Б2 (ЕКБОб-зв'язуючий білок 52). Зв'язування ГК з глюкокортікоїдним рецептором (ГР) призводить до вивільнення білків теплового шоку. Таким чином, передбачається, що майбутній ГК або фармацевтично прийнятна похідна або сіль ГК переважно можуть зв'язуватися з ГК-рецептором і вивільняти вищезгадані білки теплового шоку. Активований комплекс ГР підвищувально регулює експресію протизапальних білків в ядрі або пригнічує експресію прозапальних білків в цитоплазмі (запобігаючи переносу інших транскрипційних факторів з цитозолю в ядро).

У переважному варіанті реалізації зазначений ГК вибраний з найбільш часто клінічно використовуваних і відповідних ГК, таких як дексаметазон, флутиказонпропіонат, преднізолон, метилпреднізолон, бетаметазон, тріамцінолонацетонід або їх комбінації.

У ще більш переважному варіанті реалізації зазначений ГК являє собою дексаметазон.

Дексаметазон має найвищу глюкокортикоидну активністю серед найбільш часто використовуваних стероїдів, а також має найдовший період напіввиведення (див. таблицю нижче). Проте фахівець в цій області може вибрати один з інших відомих глюкокортикоїдів, деякі з яких розкрито в цьому документі, і вибрати відповідну ефективну дозу для зниження інтенсивності або запобігання імунологічних побічних ефектів, які можуть виникнути в результаті лікування пацієнта, що потребує цього.

Відносна Відносна Період

Агент Прибл. еквів. доза протизапальна мінералкортикоїдна біологічного (мг) (глюкокортикоїд) (утримання Ма ж) напіввиведення активність активність (години)

Кортизон 25 0,8 0,8 8-12

Гідрокортизон 20 1 1 8-12

Преднізон 5 4 0,8 18-36

Преднізолон 5 4 0,8 18-36

Метилпреднізолон 5 5 0,5 18-36

Дексаметазон 0,75 25 (0) 36-54

Дексаметазон також має позитивний ефект при злоякісній хворобі центральної нервової системи (наприклад, лімфоми ЦНС або метастазування в мозок) -- можливо, через специфічне проникнення в ЦНС. Також він переважно (в порівнянні з іншими стероїдами) використовується

Зо для лікування набряку мозку. Хоча кортикостероїди зменшують проникність капілярів в самій пухлині, на тваринних моделях було встановлено, що дексаметазон може діяти по-іншому і зменшувати набряк за допомогою впливу на об'ємний потік від пухлини (Моіпаг, І аріп, 5

Сооїпиїі5, 1995 р., Меигоопсої. 1995 р.;25(1):19-28.

Для клінічних випробувань в зв'язку із застосуванням біспецифічної конструкції на основі антитіла СО33/СО3 авторам винаходу необхідно розробити режим лікування, який був би ефективним і добре переносився більшістю пацієнтів. З цією метою автори винаходу застосовували поетапне застосування біспецифічної конструкції на основі антитіла СО33/СО3, відповідно до опису, наданого в цьому документі. Таким чином можуть бути зменшена кількість побічних ефектів, знижена їхня інтенсивність і навіть появі таких побічних ефектів можна буде запобігти. Відповідне дозування може бути обране клініцистом на підставі ефективності, переносимості та безпеки з мінімальними побічними ефектами у пацієнта.

Доза ГК, яка має використовуватися відповідно до варіантів здійснення даного винаходу, не обмежена, тобто, вона залежатиме від ситуації окремого пацієнта. ГК можна вводити внутрішньовенно або перорально. Переважні дози ГК включають, проте, від 1 до б мг (еквівалент дексаметазону) на нижній межі дозування до 40 мг (еквівалент дексаметазону).

Зазначену дозу можна вводити всю одразу або поділяти на більш дрібні дози. Переважно, норма препарату, що вводиться, розділяється на кілька доз, при цьому одна доза ГК вводиться до вливання першої та/або другої дози відповідно до ступінчастого дозування відповідно до опису, наданого в цьому документі, і інша доза ГК вводиться до введення другої або третьої дози відповідно до ступінчастого дозування відповідно до опису, наданого в цьому документі.

Отже, ГК переважно дозується два рази протягом циклу лікування. Ще більш переважно ГК вводять за 24 год. або 8 год. або 4 год. або 1 год. до початку циклу лікування або на початку введення наступної більш високої дози протягом зазначеного циклу лікування. В цьому відношенні найбільш переважною є 1 година. Доза становить від 1 до 40 мг кожна, переважно від 5 до 20 мг, найбільш переважно 8 мг кожна. Скорочення "д." означає один день. Додаткові схеми дозування виводяться з доданих прикладів. Всі дози, наведені в цьому параграфі, стосуються еквівалентів дексаметазону.

Використовуваний в цьому документі термін "ефективна і нетоксична доза" стосується допустимої дози біспецифічної конструкції, яка досить висока, щоб викликати виснаження популяції патологічних клітин, видалення пухлини, зменшення пухлини або стабілізацію захворювання без або по суті без значних токсичних ефектів. Такі ефективні і нетоксичні дози можуть бути визначені, наприклад, дослідженнями з підвищенням дози, описаними в цій області, і повинні бути нижче дози, що викликає серйозні несприятливі побічні явища (токсичність, що обмежує дозу, БІ Т).

Використовуваний в цьому документі термін "токсичність" стосується токсичного впливу препарату, що виявляється у вигляді несприятливих подій або важких несприятливих явищ. Такі побічні явища можуть стосуватись відсутності переносимості препарату в цілому та/або відсутності місцевої переносимості після введення. Токсичність також може включати тератогенні або канцерогенні ефекти, викликані препаратом.

Терміни "безпека", "безпека іп мімо" або "переносимість", використовувані в цьому документі, визначають введення лікарського засобу, що не викликає серйозних побічних ефектів безпосередньо після введення (місцева переносимість) і протягом більш тривалого періоду застосування препарату. "Безпека", "безпека іп мімо" або "переносимість" можуть оцінюватися, наприклад, через регулярні проміжки часу протягом періоду лікування і спостереження.

Вимірювання включають в себе клінічну оцінку, наприклад, органні прояви, і скринінг для виявлення відхилення лабораторних показників від норми. Може бути виконана клінічна оцінка та відхилення від нормальних результатів можуть бути записані/закодовані відповідно до стандартів МСІ-СТС і/або МеаЙюркА. Органні прояви можуть включати такі критерії як алергія/мунологія, кров/кістковий мозок, серцева аритмія, коагуляція тощо, як зазначено,

Зо наприклад, в загальних термінологічних умовах несприятливих подій м3.0 (СТСАЕ). Лабораторні параметри, які можуть бути протестовані, включають, наприклад, гематологію, клінічну хімію, профіль коагуляції, аналіз сечі і дослідження інших рідин організму, таких як сироватка, плазма, лімфоїдна або спинна рідина, ліквор тощо. Таким чином, безпека може бути оцінена, наприклад, фізикальним оглядом, способами візуалізації (тобто, за допомогою ультразвукової діагностики, рентгенографії, комп'ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії (МРТ)), а також з використанням інших вимірювань, виконаних за допомогою технічних пристроїв (наприклад, електрокардіографія), за допомогою оцінки основних показників життєдіяльності, шляхом вимірювання лабораторних показників і реєстрації несприятливих подій. Наприклад, несприятливі події у приматів, які не є шимпанзе, в застосуваннях і способах відповідно до винаходу, можуть бути досліджені гістопатологічними і/або гістохімічними способами.

Вищезазначені терміни також згадуються, наприклад, в Ргесіїпіса! заїєїу емаїчайопо ої

БіотесппоІоду-деймед рНнаптасецшіісаіє 56; ІСН Нагптопізей Тіранне СпідеїЇйпе; ІСН 5ієеєгіпд

Соттінее тееіїпо від 16 липня 1997 р.

Винахід також стосується способу лікування мієлоїдного лейкозу, який включає введення терапевтично ефективної кількості біспецифічної конструкції, що містить перший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СЮОЗ3, і другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СОЗ, суб'єкту, який цього потребує, спосіб включає стадію введення зазначеному суб'єкту конструкції протягом максимального періоду в 14 днів з подальшою стадією без введення конструкції протягом щонайменше 14 днів.

Для способу за винаходом переважно, введення біспецифічної конструкції у відповідності до схеми, що включає наступні послідовності: (А) введення першої дози біспецифічної конструкції з подальшим (В) введенням другої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, необов'язково з подальшим (С) введенням третьої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена необов'язкова третя доза перевищує зазначену другу дозу.

У переважному варіанті реалізації способу за винаходом період введення першої дози становить до семи днів.

Також в переважному варіанті реалізації способу за винаходом повний період введення 60 послідовності дози після першої дози знаходиться в діапазоні від восьми до тринадцяти днів.

Зо

Відповідно до одного варіанту реалізації способу за винаходом повний період введення послідовності дози після першої дози знаходиться в діапазоні від восьми до тринадцяти днів.

Для переважного варіанту здійснення способу за винаходом передбачається, що період введення другої дози становить від чотирьох до семи днів і період введення третьої дози становить від чотирьох до семи днів.

Спосіб за винаходом може переважно включати два або більше циклів лікування, кожен з яких включає максимальний період 14 днів введення біспецифічної конструкції, за яким іде період щонайменше 14 днів без введення біспецифічної конструкції.

У переважному варіанті реалізації способу за винаходом тільки перший цикл лікування включає введення відповідно до послідовності (а), тоді як наступні цикли починаються 3 дози відповідно до послідовності (Б).

Для способу за винаходом переважно, щоб перший зв'язуючий домен біспецифічної конструкції містив групи з шести СОК, вибраних з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 10-12 і 14-16, 22-24 і 26-28, 34-36 і 38-40, 46-48 1 50-52, 58-60 і 62-64,70-72 і 74-76, 82-84 і 86-88, 94-96 і 98-100.

Також відповідно до переважного варіанта реалізації способу за винаходом другий зв'язуючий домен біспецифічної конструкції містить групи з шести СОК, вибраних з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 9-14, 27-32, 45-50, 63-68, 81-86, 99-104, 117-122, 135-140, 153- 158 і 171-176 відповідно до заявки на патент УМО 2008/119567.

У переважному варіанті реалізації способу за винаходом біспецифічна конструкція являє собою біспецифічну конструкцію на основі антитіла.

Більш того, для способу за винаходом переважно, щоб біспецифічна конструкція на основі антитіла була одноланцюговою конструкцією, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 18, 19, 20, 30, 31, 32, 42, 43, 44, 54, 55, 56,66, 67, 68, 78, 79, 80, 90, 91, 92,102, 103, 104, 105, 106, 107 1108.

В одному варіанті реалізації способу за винаходом біспецифічну конструкцію вводять в комбінації з одним або декількома епігенетичними факторами, вибраними з групи, що включає інгібітори гістонової дезацетилази (НОАС), інгібітори ДНК-метилтрансферази (ОММТ) І, гідроксисечовину, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (5-С5БЕ) , інгібітори гістонової

Зо деметилази і АТКА (повністю транс-ретиноєву кислоту) і при цьому: (а) один або кілька епігенетичних факторів вводять до введення біспецифічної конструкції; (5) один або кілька епігенетичних факторів вводять після введення біспецифічної конструкції або (с) один або кілька епігенетичних факторів і біспецифічна конструкція вводяться одночасно.

Для способу за винаходом переважно, щоб один або кілька епігенетичних факторів вводилися в межах семи днів до введення біспецифічної конструкції.

Для одного варіанту здійснення способу за винаходом переважно, щоб епігенетичний фактор являв собою гідроксисечовину.

Як описано вище відповідно до даного винаходу мієлоїдний лейкоз вибраний з групи, що включає гострий мієлобластний лейкоз, хронічний нейтрофільний лейкоз, лейкоз мієлоїдних дендритних клітин, хронічний міелолейкозний лейкоз з прискореної фазою, гострий мієломоноцитарний лейкоз, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, гострий базофільний лейкоз, гострий еозинофільний лейкоз, хронічний еозинофільний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, есенціальний тромбоцитоз, гострий еритроїдний лейкоз, істинна поліцитемія, мієлодиспластичний синдром, гострий панміелоїдний лейкоз, мієлоїдна саркома і гострий біфенотипічний лейкоз.

Передбачається, що мієлоїдний лейкоз являє собою гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).

Також в одному варіанті реалізації винахід забезпечує використання що містить перший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СОЗЗ3, і другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СОЮЗ, для використання в способі лікування мієлоїдного лейкозу, в якому конструкцію вводять в протягом максимального періоду 14 днів з подальшим періодом щонайменше 14 днів без введення конструкції.

Для використання винаходу переважно, введення біспецифічної конструкції у відповідності до схеми, що включає наступні послідовності: (а) введення першої дози біспецифічної конструкції з подальшим (Б) введенням другої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, необов'язково з подальшим (с) введенням третьої дози біспецифічної конструкції, причому зазначена необов'язкова третя доза перевищує зазначену другу дозу.

У переважному варіанті використання винаходу період введення першої дози становить до семи днів.

Також в переважному варіанті використання винаходу повний період введення послідовності дози після першої дози знаходиться в діапазоні від восьми до тринадцяти днів.

Відповідно до одного варіанту використання винаходу повний період введення послідовності дози після першої дози знаходиться в діапазоні від восьми до тринадцяти днів.

В одному переважному варіанті реалізації винаходу лікування мієлоїдного лейкозу включає два або більше циклів лікування, кожен з яких включає максимальний період 14 днів введення біспецифічної конструкції з подальшим періодом щонайменше 14 днів без введення біспецифічної конструкції.

У переважному варіанті використання винаходу тільки перший цикл лікування включає введення відповідно до послідовності (а), тоді як наступні цикли починаються з дози відповідно до послідовності (Б).

Для використання винаходу переважно, щоб перший зв'язуючий домен біспецифічної конструкції містив групи з шести СОК, вибраних з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 10-12 і 14-16, 22-24 і 26-28, 34-36 і 38-40, 46-48 1 50-52, 58-60 і 62-64,70-72 і 74-76, 82-84 і 86-88, 94-96 і 98-100.

Також відповідно до кращого варіанта використання винаходу другий зв'язуючий домен біспецифічної конструкції містить групи з шести СОЕ, вибраних з групи, що складається з ЗЕО

ІЮО МО: 9-14, 27-32, 45-50, 63-68, 81-86, 99-104, 117-122, 135-140, 153-158 і 171-176 відповідно до заявки на патент МО 2008/119567.

У переважному варіанті використання винаходу біспецифічна конструкція являє собою біспецифічну конструкцію на основі антитіла.

Більш того, для використання за винаходом переважно, щоб біспецифічна конструкція на основі антитіла була одноланцюговою конструкцією, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 18, 19, 20, 30, 31, 32, 42, 43, 44, 54, 55, 56, 66, 67,

Зо 68, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 102, 103, 104, 105, 106,107 1108.

В одному варіанті використання винаходу біспецифічну конструкцію вводять в комбінації з одним або декількома епігенетичними факторами, вибраними з групи, що включає інгібітори гістонової дезацетилази (НОАС), інгібітори ДНК-метилтрансферази (ОММТ) І, гідроксисечовину, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (5-С5БЕ) , інгібітори гістонової деметилази і АТКА (повністю транс-ретиноєву кислоту) і при цьому: (а) один або кілька епігенетичних факторів вводять до введення біспецифічної конструкції; (5) один або кілька епігенетичних факторів вводять після введення біспецифічної конструкції або (с) один або кілька епігенетичних факторів і біспецифічна конструкція вводяться одночасно.

Для використання винаходу переважно, щоб один або кілька епігенетичних факторів вводилися в межах семи днів до введення біспецифічної конструкції.

Для одного варіанту використання винаходу переважно, щоб епігенетичний фактор являв собою гідроксисечовину.

Короткий опис графічних матеріалів

Фігура 1

На фігурі показані типи гемопоетичних клітин і їхнє походження (типи клітин-попередників).

Джерело: Вікіпедія

Фігура 2

Людські клітини СО33»" ЕОЇ -1 або негативні СО33: клітини Каїо ІІЇ були культивовані спільно з мононуклеарними клітинами периферичної крові людини (РВМС) при співвідношенні бо ефекторних клітин до клітин-мішеней (Е:Т) 5:1 і в присутності АМО 330 протягом 48 годин . Лізис клітин контролювали визначенням поглинання РІ способом проточної цитометрії (А). Активацію

Т-клітин аналізували шляхом визначення поверхневої експресії СО69 (В). Кожна точка даних являє собою середнє значення трьох вимірювань. Шкала помилок являє собою стандартною помилку середнього значення.

Фігура З

Клітини НЕК293-пиСОЗ33, НЕК293-суСОЗ33 або НЕК293 культивували спільно з РВМС яванського макака (співвідношення клітин Е:Т 5:1) при збільшенні концентрації АМО 330 протягом 48 год. Лізис клітин контролювали визначенням поглинання Рі способом проточної цитометрії (А). Поверхневу експресію СОб69 на Т-клітинах визначали за допомогою проточної цитометрії з використанням антигенспецифічних моноклональних антитіл, кон'югованих з флуорохромом (В). Кожна точка даних являє собою середнє значення даних оцінки двох (А) або трьох ямок (В). Шкали помилок надають стандартні помилки середнього значення.

Слід розуміти, що винаходи, наведені в цьому документі, не обмежуються конкретною методологією, протоколами або реагентами, оскільки такі можуть відрізнятися. Обговорення та приклади, надані в цьому документі, надані з метою опису виключно конкретних варіантів здійснення і не призначені для обмеження обсягу винаходу, який визначений тільки формулою винаходу.

Всі публікації і патенти, наведені в тексті даного опису (включаючи всі патенти, патентні заявки, наукові публікації, специфікації виробника, інструкції тощо), незалежно від того, вказані вони вище або нижче в тексті, тим самим повністю включені в даний опис шляхом посилання.

Ніщо в цьому документі не слід інтерпретувати як визнання того, що даний винахід не надає право датувати такий опис більш раннім числом на підставі більш раннього винаходу. Тією ж мірою, якою матеріал, включений за допомогою посилання, суперечить або є неузгодженим з даним описом, цей опис буде превалювати над будь-яким таким матеріалом.

Приклади

Наступні приклади наведені для ілюстрації конкретних варіантів здійснення або особливостей цього винаходу. Ці приклади не повинні тлумачитися як обмежуючі обсяг даного винаходу. Приклади включені з метою ілюстрації, і даний винахід обмежений тільки формулою винаходу.

Приклад 1.

Ама 330-опосередкований перенаправлений лізис і активація Т-клітин

Активність АМО 330 вимагає одночасного зв'язування як з клітинами-мішенями, так і з Т- клітинами. Фармакологічна дія АМО 330 опосередкована специфічним перенаправленням попередньо примованих цитотоксичних СО8" або СО4- Т-лімфоцитів на знищення СОЗ33- клітин (аз710о зі співавт., 2014 р. Віоса, 123 (4): 554-561; КгиркКа зі співавт., 2014 р Віоса, 123 (3): 356-- 365; Егівдгісп зі співавт., 2014 р Мої Сапсег Тег, 13 (6): 1549-1557; Аідпег зі співавт., 2013 р

Ї еникетіа, 27 (5): 1107-1115). АМО 330 являє собою високоактивну молекулу, яка демонструє намівмаксимальний лізис ліній клітин ГМЛ ефекторною клітиною людини іп міїго в діапазоні від 24 до 200 пг/мл (від 0,4 до 3,7 пМ) (Егіеагісй зі співавт., 2014 р.).

Експерименти іп міїго і ех мімо показали, що АМО 330 здатна також рекрутувати і активувати

Т-клітини яванського макака; значення ЕСво перенаправленого лізису ліній пухлинних клітин

СО33: були трохи вищими в порівнянні з людськими клітинами (від 79 до 254 пг/мл |від 1,5 до 4,7 пМІ). При оцінці активності ефекторних клітин максимальна спостережувана різниця становила З-кратне перевищення даних людини в порівнянні з яванським макаком. Дані зв'язування і біологічної активності підтверджують використання яванського макака в якості відповідного виду для оцінки токсичності.

АМО 330 індукує активацію Т-клітин людини, а також яванського макака, і опосередковує перенаправлений лізис клітин СОЗ33" дозозалежним чином.

Специфічність активності АМО 330 була перевірена з використанням людських клітин СО33-

ЕОІ-1 або негативних СЮО33- людських клітин Каїо Ш. АМО 330 селективно опосередковує перенаправлений лізис клітин ЕОЇ -1 людськими Т-клітинами, в той час як життєздатність клітин

Каю І залишалася незмінною навіть при впливі високих концентрацій АМО 330 (фігура 2А).

Крім того, АМО 330 збільшує поверхневу експресію активаційного маркеру СО69 на Т-клітинах тільки в присутності клітин СО33", при цьому не спостерігалося значного збільшення СОб69: Т- клітин в спільних культурах з негативними СОЗ33: клітинами Кайо ПІ (фігура 28).

АМО 330 вибірково опосередковує перенаправлений лізис клітин НЕК293, що стабільно експресують або людські СОЗЗ (пиСОЗ33), або СЮОЗ3З3 яванського макака (суСЮЗ33), за допомогою ефекторних клітин яванського макака, в той час як життєздатність цільових негативних клітин не була порушена (фігура ЗА). Активація Т-клітин яванського макака (СО69) молекулою АМО 330 характеризувалася високою специфічністю і не спостерігалася під час відсутності СОЗ33- експресуючих клітин (фігура ЗВ).

Активність АМО 330 досліджували з використанням панелі ліній пухлинних клітин СОЗ33-

ГМЛ людини, що експресують людський СО33. РВМС або ізольовані СОЮЗ» Т-клітини здорових донорів-людей культивували спільно з СОЗЗ-експресуючими клітинами-мішенями в присутності зростаючих концентрацій АМО 330. Специфічний клітинний лізис визначали за допомогою проточної цитометрії. Опосередкований АМО 330 напівмаксимальний лізис (ЕСв5о) клітинних ліній ГМЛ ефекторними клітинами людини іп міїго варіювався від 24 до 200 пг/мл (від 0,4 до 3,7

ПМ) (таблиця 1).

Таблиця 1

Значення ЕСх опосередкованого АМО 330 перенаправленого лізису людськими Т-клітинами ліня | Середнє | «ЗЕМ )| Середнє | х5ЕМ )| Середнє | єЗЕМ мошм-їз | 325 | же! | 912 | ж43,5 | 615 | 56 | 9

ЕОС-1 | 780,7 | жа44,6 | 16052 | х4478 | 781 | х37 | 6

Відмінності між клітинними лініями швидше за все пов'язані зі зміною об'єму експресії СОЗЗ на поверхні клітин. При оцінці цитотоксичности АМС 330 спостерігалася кількісна кореляція між експресією мішені і значеннями ЕСвхо, підвищення рівня експресії СОЗЗ призводило до більш низьких значень ЕС5О (І аз21о зі співавт., 2014 р Іос сії.).

Приклад 2.

Фармакокінетика АМО 330

ФК АМОа 330 характеризували після одноразової болюсної внутрішньовенної ін'єкції 300 мкг/кг або 900 мкг/кг, одноразової підшкірної болюсної ін'єкції 900 мкг/кг ї одноразової внутрішньочеревинної болюсной ін'єкції 900 мкг/кг, введених мишам лінії ВАЇ В/с. У таблиці 2 показані параметри некомпартментного аналізу ФК АМС 330 після одноразової дози при внутрішньовенному, підшкірному та внутрішньоочеревинному введенні. Концентрації АМО 330 в сироватці визначали кількісно до 24 годин після внутрішньовенного введення. Період напіввиведення, кліренс і об'єм розподілу були однаковими в обох групах доз, що вказувало на лінійну фармакокінетику АМО 330. Площа під кривою концентрації-часу від моменту часу 0 до безкінечності (Асі) і Стах збільшувалися лінійно залежно від дози від 300 мкг/кг до 900 мкг/кг.

Після підшкірного введення значення Стах ДосЯяГгло 210,3 нг/мл через 2 години після введення дози, а вміст АМО 330 піддавалося кількісному визначенню протягом до 36 годин. У порівнянні з

АШСії при оцінці ФК при болюсному внутрішньовенному введенні 900 мкг/кг, абсолютна біодоступність при підшкірному введенні становила 22 95. При введенні значення Стах досягло 2201 нг/мл через 2 години після введення, а вміст АМО 330 піддавалося кількісному визначенню протягом до 36 годин. Абсолютна біодоступність при введенні становила 99 95, виходячи з порівняння з АОсСім після болюсного внутрішньовенного введення 900 мкг/кг. Уявний період напіввиведення був однаковим для всіх шляхів введення і становив від 6,5 до 8,7 годин (таблиця 2).

Таблиця 2

Середні фармакокінетичні параметри після разової дози при внутрішньовенному (ІМ), підшкірному (С) або внутрішньоочеревинному (ІР) введенні

Введення мишам лінії ВАС В/с лях й мкг/кг год. нг/мл год. нг"год./мл мл/кг мл/год./кг Зо 9800 | ІМ | ни | т6092 | 7,6 | 15788 | 2364 | 570 | НИ 800 | 560 | 2 | 2гоз | 8,7 | 3536 | 31847 | 2545 | 22 900 | ІР | 2 | г2гої3 | 7,5 | 15557 | 6218 | 579 | 99

Їшах - час максимальної концентрації; Стах - максимальна концентрація; їЇ/»2 - період напіввиведення; АШОсСії - площа під кривою концентрації-часу від моменту часу 0 до нескінченності; Ма - обсяг розподілу; Сі - кліренс; Е - біодоступність; Н/Л - не застосовується

Приклад 3.

Прогнозовані концентрації АМО 330 у людей

Можлива ФК АМО 330 у людини була спрогнозована на основі попереднього досвіду з іншими молекулами ВІТЕ-, що знаходяться в розробці. Клінічні аналізи ФК блінатумомаба, АМО 211 ї АМО 110 були схожими (таблиця 3), причому період напіввиведення варіювався від 2,1 до 4,4 години на основі некомпартментних аналізів клінічних даних концентрації-часу. Очікується, що ФК АМО 330 відповідатиме таким даним, оскільки структура і молекулярна маса цих сполук подібні, і вони мають аналогічний механізм дії; всі подібні молекули ВІіТЕ? мають одне плече, яке орієнтоване на СОЗ3: Т-клітини, і друге плече, яке орієнтоване на СО19, СЕА або ЕРСАМ для блінатумомаба, АМО 211 і АМО 110 відповідно. Оскільки АМО 330 призначена для введення за допомогою безперервної внутрішньовенної інфузії для лікування пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), що є показанням при лікуванні пухлини рідких тканин, і її так само як і блінатумомаб вводять за допомогою безперервної внутрішньовенної інфузії для лікування ГЛЛ, що також є показанням при лікуванні пухлини рідких тканин, то параметри ФК людини для АМО 330 були взяті з даних блінатумомабу. Значення СІ і Ма для АМО 330 передбачалися рівними 2920 мл/год і 4500 мл відповідно, згідно з оцінками параметрів ФК, отриманими з некомпартментного аналізу даних ФК, взятих з 4 досліджень у пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ), МКО" ГЛЛ ї рецидивуючого/рефрактерного (Р/Р) ОЛЛ, яким вводився блінатумомаб за допомогою безперервної інфузії. Хоча блінатумомаб і АМО 330 націлені на різні клітинні рецептори (СО19 на В-клітинах і СОЗ3З3 на гематопоетичних клітинах відповідно), попередній клінічний досвід з іншими молекулами ВіТЕ? не вказує на наявність мішень- опосередкованого розподілу препарату (ТМОБ) в аналізованих діапазонах рівнів дозування.

Таким чином, припущення про лінійну ФК для АМО 330 узгоджується зі спостережуваним лінійним ФК інших клінічно протестованих молекул ВІіТЕ?.

На основі даних параметрів ФК передбачений період напіввиведення АМО 330 становить 1 годину; період напіввиведення у яванських макак після безперервної внутрішньовенної інфузії також був коротким і варіювався від 1,6 до 2,7 години, хоча період напіввиведення після підшкірного введення був більш тривалим і становив від 4 до 7 годин. Крім того, параметри ФК блінатумомаба також використовувались для прогнозування ФК АМО 110, яка проходила клінічні дослідження для лікування метастазуючих солідних пухлин. Прогнозований період напіввиведення АМО 110 знаходився в межах приблизно 2-кратного спостережуваного періоду напіввиведення. Кліренс АМО 110 був приблизно в 4 рази нижчий за очікуваний на основі даних

ФК блінатумомаба, але все ще перебував в межах діапазону кліренсу, що спостерігається у блінатумомаба в 4 клінічних дослідженнях, з яких були отримані параметри ФК, середні значення кліренсу становили від 1,81 до 3,36 л/год. з варіабельністю в діапазоні від 32 95 до 103 до (відповідно до вимірювань на основі коефіцієнта варіації).

Таблиця З

Середні клінічні параметри ФК блінатумомаба, АМО 110 і АМО 211 на основі некомпартментних аналізів

СІ (п/год.) . Звіти про клінічні випробування МТ103-

Блінатумомаб 2.92. 45 211104, мт1о3-202, МТ103-206 і МТ103-211

АМО 110 Брошура дослідника АМО 110

АМО 211 23 | 80 | 29 |Брошура дослідника АМО 211

Прогнозований вплив на людину (виміряний на основі С55) і межа впливу після безперервної внутрішньовенної інфузії АМО 330 в пропонованих дозах, які вперше вводяться

Б людині, представлені в таблиці 4. Межі впливу базуються на середньому значенні Сез у самців і самиць яванського макака 8,36 нг/мл при НМ5ЗТО (найвища безпечна токсична доза),що дорівнює 10 мкг/кг/день при безперервній внутрішньовенній інфузії, і коригуються з урахуванням відмінностей активності ефекторних клітин людини і макака . Отримані дані показали триразове перевищення активності АМО 330 у людей в порівнянні з ефекторними клітинами макака. 10

Таблиця 4

Прогнозований вплив на людину і межі впливу при усталеному відношенні НМ5ТО після безперервної внутрішньовенної інфузії АМО 330

Доза АМО 330 Прогнозована людська Се» Прогнозовані межі впливуєьс (мкг/день) (нг/мл) (НМЗТО - 10 мг/кг/день) 0,0071 0,036 11111600 Ї7777717171717171711086 Ї111111111133 СС 120,0 240,0 ниж хни 480,0 11111681 11111111 04 с 720,0 960,0 аСередня Сех у самців і самок макак при НМТ, розділена на прогнозовану людську Свв ьСередня Сех становила 8,36 нг/мл при 10 мкг/кг/день. сСкориговано відповідно до трикратного перевищення активності людських ефекторних клітин в порівнянні з клітинами макак.

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

Позаклітинний даідпеетодаіїсірукизіздаймійсрдауродзеїманпакпідддедакпідзаєа 1 Ідомен СОЗ людина пПІБІКеїзеіедзауухсургозКредапіууїгагисепстета людини тп подиниє дадпеетдайоаірукивізанмій

Гозаклтваний сапйних. | ЗООМЕЕМООТТОМРУКУВІВаТТУТІ ТСРАУООНЕЇКУ УМ з |домен: : ОМКЕСНЕОСНІ ГП ЕЄЕОГЕЗЕМЕОЗИаММАСІ ЗКЕТРАЕЕАЗНТУІ МІ К

Саййнгіх засспив . АВМСЕМСМЕМО здасспив є

СОЗ СаїйНтгіїх Саййнгіх

Іасспив є1-27 ОБаМмЕЕМОаОТТОМРУКУВІЗИаТ ТУТ Т

Позаклітинний | Задиїпив. | ООСМЕЕМИаОТТОМРУКМУВІЗИаТ ТУТ ТСРАМОСНЕІКУ УМ домен СОЗ овдіриз. | ОМКЕСНЕОНІ СГЕОЕЗЕМЕОЗИаУМАСІ ЗКЕТРАЕЕАЗНУМІ МІ К

Зб

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. зЗадиіпив АВМСЕМСМЕМО оеаірив є

Позаклітинний домен СОЗ зЗадиїпив | ЗОЗМЕЕМООТТОМРУКУВІВЗСТТУТІ Т задиіпив оєдірив оедірив є1-27

Гозаклтваний ваті | ОООМЕБІСОТТОМРУКУВІЗОТТУТІ ТСРАУОСОБІКУЛ УМОО 7 |домен . МКЕСНЕОНІ С ЕЄЕОГЕЗЕМЕОЗОУМУАСІ ЗКЕТРТЕЕАЗНТХУІ МІ КА зЗаїтій всішгейв - ВУСЕМСМЕМО зсіигеивє

СОЗ Заїтіткі Заїітігі вату си |ООСМЕЕІСОТТОМРУКУВІВОТТМТІТ

ОМОГ МОБСАЕУККРОЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаММУМУВОАР

СО33 МН и АНЗ| штучна |СОСІЕУМСУМТУТаЕРТУАСОєКОаАУТМ55ОТ5Т5ТАМІ ЕЇ

МІ. АЗООТАІМУСАВМ ЗМУЗО,СУМУМЕрУМСОСТТУТУ5

СО33 НСОКІ з ад Ого УПМТУТСЕРТУАООЕКС з М/5М/ЗОСУУУУРОУ

РІММТО5РОБІТУ5І СЕАВТТІМСКОБОБЗМІ О5БКМКМ5І АМУМО 13 |СО33 МН з АНЗ| штучна |ОКРИОРРКИЇ ЗБУМАЗТВЕЗИОІРОВЕЗОЗИОаБОТОБТІ ТОБ ОР

ЕОБАТУМСОО5ЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕК менш К55О5МІ О59КМКМІА

СОСГЕМУМСУМТУТаЕРТМАВОРєКавУтмМ55ОТ5Т5ТАМІ ЕЇ 17 соз3з3 СО33 НІ штучна МБ АБООТАІМСАВМ ЗМУЗОСУМУУЕрУМмаЦОоаТтУТУ5599а з АНЗ У дзадвдазаада50ІММТО5РОБСТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОБМІ ОК

МКМ5ІАМУМООКРООРРКІІ 5УХМАЗТВЕЗОІРОВЕЗОаЗОЗВОТО

ЕТ.ТІОБГОРЕОЗАТУУСООЗАНЕРІТЕРСОСТВІ БІК

СОСГЕМУМСУМТУТаЕРТМАВОРєКавУтмМ55ОТ5Т5ТАМІ ЕЇ

МБ АБООТАІМСАВМ ЗМУЗОСУМУУЕрУМмаЦОоаТтУТУ5599а дзад9959999501ММТО5РОБТУБІ ЕВТТІМСКЗЗОБМІ О5ЗК

СОЗ33 АНЗ НІ х МКМ5ІАМУМООКРООРРКІІ 5УХМАЗТВЕЗОІРОВЕЗОаЗОЗВОТО 18 чІН2С НІ штучна |ЕТ.ТІОБГОРЕОБАТУУСООБАНЕРІТЕСОСТВІ ЕІКЗОаССИОЗЕ

МОЇ МЕЗОДдОоЇМароо5ікІізсааздашткКуатпммутаарокдієммагітвКуппу агууаазукатівгаазКпіау!дтппіківєатамуусутодпідпзуізулаулдда тміиззаддазадааз999950 Гумідерз ПизрадімПпсаззідаміздуурпму хадкраодарпіїдаіКПароагранзодзідоКааніздхадредеаеуусаїмувпилм мідааікіїмі

МБ АБООТАІМСАВМ ЗМУЗОСУМУУЕрУМмаЦОоаТтУТУ5599а дзададдзаа9950І1ММТО5РОБІТУБІ ЕВТТІМСКЗЗОБМІ ОК 19 СОЗ33 АНЗ НІ х штучна МКМ5ІАМУМООКРООРРКІІ 5УХМАЗТВЕЗОІРОВЕЗОаЗОЗВОТО 120 НІ. У ЕТТІОБГОРЕОБАТУУСООЗБАНЕРІТРООСТВІ ЕІКЗаСсОСЗЕ

МОЇ МЕЗОДдОоЇМароо5ікІізсааздатзуатпммутаарокдієммагітвКуппу агууадзукатівгаазКпіау!дтппікіеатахуусуипдпідпзуухзмжмаумчда діміувзддаадздадозаа9950 Гумідерзпуизрддімнсоззідамізапурп мдакрадарпіідаіКПароїранзовзідоКааніздухдредеаєуусміжмувпг

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. р 1111111ммеоюжім; 71111111

ОМОЇ МОБИЕАЕМККРЕИЕБУКУЗСКАБИау ТЕТ амММУММвВОАР

СО ЕМУМОаУлУТМТаєЕРТУАРОЕКавМТМ55ОТЗТОТАМІ ЕЇ

МБІ-АЗООТАІМУСАВМ ЗМЗОСУМУУУЕрУМСаОаТтУТУБЗОЯда дзададдзаа9950І1ММТО5РОБІТУБІ ЕВТТІМСКЗЗОБМІ ОК

СО33 АНЗ НІ х МКМЗГАМУООКРИОРРКОИ 5УМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТО пес ні. штучна |ЕТТІОЗГОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕІКЗОаССОЗЕ

МОЇ МЕЗОДдОоЇМароо5ікІізсааздашткКуатпммутаарокдієммагітвКуппу агууаазукатівгаазКпіау!дтппіківєатамуусутодпідпзуізулаулдда тміиззаддазададзЯааа950 ГумідерзПизрадімШсазвідаміздпурпмиу хадкраодарпіїдаїКПароаїранзозідоКааніздхаредеаеуусужувзпии мідааікіїмі

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИАБУКУЗСКАБИаУТЕТММамМмМУУкОАР 21 |СОЗ3МНИиИАР5| штучна |сОСІ КУМСУЛУТМТаЕРТУАВОєКавУТМТОТЗТОТАМІ ЕГ

НМЯСАЗООТАУУМСАВМУ ЗМ ЗОСУУУУЕрУумаоаттУтУ55

РІММТО5РОБІТУБІ СЕВАТТІМСКОБЗМІ О5ЗКМКМ5І АММО |СОЗ3МНзЗАБ5| штучна |ОКРИаОРРКИ І БУХАЗТВЕЗИаІРОВЕЗОаЗИаЗаТОвЕТІ ТІОБГОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИАБУКУЗСКАБИаУТЕТММамМмМУУкОАР

СО КУМОИУЛМТУТаЕРТУАВОЕКанМТмМтТОТТ5ТАМІ Б.

НМСАЗООТАУУУСАВМУ ЗМ ЗОСУУУУЕрУМСаЦсоаттУтУ55а9а 23 |СрЗНізАРУ ) штучна | 995999959999501УМТО5РОЗВІ ТУВІ СЕВТТІМСКУ5О5МІ 055

КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ

РЕТТІОБОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕК

НМСАЗООТАУУУСАВМУ ЗМ ЗОСУУУУЕрУМСаЦсоаттУтУ55а9а дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055

СОЗ3З АБ5 НІ х КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ І ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ зо ІнНгсС ні. штучна |ОРТТІОБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕіКВОСИСО

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума ааіміузздадазададозадаазоО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдаміздуур пмудакроадаргаііддікПардгранзазідоКааніздухдредеаєуусамув примТадакі!

НМСАЗООТАУУУСАВМУ ЗМ ЗОСУУУУЕрУМСаЦсоаттУтУ55а9а

СОЗ3 АЕ5 НІ х дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055 31 го НІ. штучна КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ

ОРЕ ТІ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕіКкЗОИсИасо

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗіКІзсаазуаНизуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукапівгаазКпіау|дтппіКеатахуусипапідпзуухзумумаум дачіміуззаддазаддазада9ьО ГумідерзПизрадіуШсаззідаміздпу ромудаКродаргаїїдакПараїранзовіїдаКаанізакдредеавуусмімув

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. 11111111 паммюеюдюм;ої 77711111

СОЗ3З АБ5 НІ х КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ 32 п2гс ні. штучна |ОРТ ІБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕКЗ сао

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума адіїмім559999599995999950 ТумідерзПм5радімйсаз5ідаміздпур пмудакроадаргаоііддікПардгранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжувп пумідааікіїм!

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР 33 |СО33МНиАСВІ штучна |сОСІ КУМСУЛМТТаЕРТУАВОєКавАУТМТТОТ5Т5ТАММЕЇ

АМЛАМООТАУУУСАвМмЗзМУЗрамУУхрммсОоаттУТУ5о

РІММТО5РОБІТУБІ СЕВАТТІМСКОБЗМІ О5ЗКМКМ5І АММО 37 |СОЗ33МНзАСвВ| штучна |ОКРИаОРРКИ І БУХАЗТВЕЗИаІРОВЕЗОаЗИаЗаТОвЕТІ ТІОБГОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР

СО КУМОаУЛМТУТаЕРТУАВОЕКавуТмМТТоОТ5ТЗТАМУМЕЇ

АМІ АМООТАУМУУСАРМЗМУЗОосСУУУУЕоМмУсОоаТТУТУ5БОЯ я1 |Ср33НізАСВІ штучна | 995999959999501УМТО5РОЗВІ ТУВІ СЕВТТІМСКУ5О5МІ 055

РЕТТІОБОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕК

АМІ АМООТАУМУУСАРМЗМУЗОосСУУУУЕоМмУсОоаТТУТУ5БОЯ дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055

СО33 АСВ НІ х КМКМБГАММУООКРИОРРКИ І ЗУХАЗТАЕЗИаРОВЕЗОЗОВИТ 42 |нНгсС ні. штучна |ОРТТІОБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕіКВОСИСО

АМІ АМООТАУМУУСАРМЗМУЗОосСУУУУЕоМмУсОоаТТУТУ5БОЯ

СОЗ3 АСВ НІ х дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055 43 го НІ. штучна КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. 11111111 паммюеюдюм;ої 77711111

СО33 АСВ НІ х КМКМ5ГАММУООКРИОРРКИ ЗУХАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТ 44 пес ніІ. штучна |ОРТ ІБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕКЗ сао

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума адіїмім559999599995999950 ТумідерзПм5радімйсаз5ідаміздпур пмудакроадаргаоііддікПардгранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжувп пумтдадікім! созЗуни ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР 45 АНІ штучна |(сОСІ КММСИмІМ иТаЕРТМАВОРКавАУТМТЗОТЗТЗТАММЕЇ

ЗІ АЗООТАУУУСАВМУЗМЗОосСУУУМЕрУмааттУтУ55

СОЗз3 МН з РІММТО5РОБІТУБІ СЕВАТТІМСКОБЗМІ О5ЗКМКМ5І АММО 49 АНІ штучна |ОКРЕОРРКО ЗУМАЗТАЕЗаРОВЕЗОЗИаЗаТОЕТІ ТІЮБГОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК

СО КУМОаУЛМТУТаєЕРТУАВОЕКанвМТмМТОТ5Т5ЗТАМУМЕЇ

БЗ СОЗ3З НІ з штучна ЗІ АБООТАМУУСАВМЗМУЗОСУМУМЕрУМмаОсатТтУТУ5БЗ999

АНІ1 дзададдзаа9950І1ММТО5РОБІТУБІ ЕВТТІМСКЗЗОБМІ ОК

МКМЗГАМУООКРИОРРКОИ 5УМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТО

ЕТ.ТІОБГОРЕОЗБАТУУСООЗАНЕРІТРСОСТВІ БІК

ЗІ АБООТАМУУСАВМЗМУЗОСУМУМЕрУМмаОсатТтУТУ5БЗ999 дзададдзаа9950І1ММТО5РОБІТУБІ ЕВТТІМСКЗЗОБМІ ОК

СОЗ33 АНІ НІ. МКМЗГАМУООКРИОРРКОИ 5УМАЗТАВЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТО 54 |ХН2С НІ. штучна |ЕТ.ТІОБГОРЕОБАТУУСООБАНЕРІТЕСОСТВІ ЕІКЗОаССИОЗЕ

МОЇ МЕЗОДдОоЇМароо5ікІізсааздашткКуатпммутаарокдієммагітвКуппу агууаазукатівгаазКпіау!дтппіківєатамуусутодпідпзуізулаулдда тміиззаддазада9дзЯаа950 ГумідерзПизрадімШсазвідаміздуурпму мадакраодарпіїдаіКПароагранзозідоКаанізах«дредеаєуусаїмувзппли мідааікіїмі

СОЗ33 АНІ НІ. МКМЗГАМУООКРИОРРКОИ 5УМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТО 55 ІХН2гО НІ. штучна |ЕТТІОЗГОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕІКЗОаССОЗЕ

МОЇ МЕЗОДдОоЇМароо5ікІізсааздатзуатпммутаарокдієммагітвКуппу агууадзукатівгаазКпіау!дтппікіеатахуусуипдпідпзуухзмжмаумчда діміувзддаадздадозаа9950 Гумідерзпуизрддімнсоззідамізапурп мжмудакрадарпіідаіКПароаїранзодзідоКааніздхаредеаєуусміжмувпг ммідааікіїм!

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

СОЗ33 АНІ НІ. МКМЗГАМУООКРИОРРКОИ 5УМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОЗОВИТО 56 |хі2С НІ. штучна |ЕТТІОЗГОРЕОБАТУУСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ ЕІКЗОаССОЗЕ

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР 57 |ІСОЗЗМНи ВЗ штучна |(сОСГЕММСИхмІМиТаєТММАОКРОСАМТЕТЗОТТЗТАММЕЇ.

ВАМ КО ТАУМУСАВНМУ ЗМ ОС УУУЕрУМУаоаттУТУ55 орто ую Место сш

РІММТО5РОБМТМУ5І аЕВТТІМСКЗОБМІ О5ЗТМКМБ5ІАМ МО 61 |СО033 МН з ВЗ штучна |ОКРЕОРРКО ЗУМАЗТАЕЗаРОВЕЗОЗИаЗаТОЕТІ ТІЮБГОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ІК

ОД єЕММОИУМтМТаєтММАОКРОСАМТЕТЗОТЗТЗТАММЕЇГ

АМІ КОЕООТАМУУСАВМ ЗМ БОСУУУУгОУМУСсоаттУтУ5аа б5 |СОЗ33НІзВУЗ | штучна |95999959999501УМТО5РОЗМТУВІ СЕВТТІМСКУ5О5М 055

ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ

РЕТТІОБОРЕОЗБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТ ВІ ІК

АМІ КОЕООТАМУУСАВМ ЗМ БОСУУУУгОУМУСсоаттУтУ5аа дазадаазад99501М4МТО5РОБМТМУ5І аЕВТТІМСКЗБОБМІ 055

СОЗ33З ВЗ НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ нгс ні штучна |ОРТТІОБГОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРОСТВІ СІКЗОСООССО5

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума ааіміузздадазададозадаазоО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдаміздуур пмудакроадаргаііддікПардгранзазіддкааніздуидредеаєуусаїмув примТадакі!

СОЗ33З ВЗ НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ 67 |гЕ12О0 НІ. штучна |ОРТТІОБГОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ СІКЗО СОС

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗіКІзсаазуаНизуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукапівгаазКпіау|дтппіКеатахуусипапідпзуухзумумаум дачіміуззаддазаддазада9ьО ГумідерзПизрадіуШсаззідаміздпу рпжмудакродаргаїїдинікПардіранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжув примТадакі!

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

СОЗ33З ВЗ НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ го НІ. штучна |ОРТТІОБГОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ СІКЗО СОС

СОЗ33 МН и Б2 штучна |(сОСГЕММСИхмІМиТаєТММАОКРОСАМТЕТЗОТТЗТАММЕЇ.

ВАМ КО ТАУМУСАВНМУ ЗМ ОС УУУЕрУМУаоаттУТУ55

РІММТО5РОБІ 5М5І ЧЕАТТІМСКОБМІ 0551 МКМ5І АММО 73 |СОЗЗМІ з Е2 штучна |ОКРЕОРРКО ЗУМАЗТАЕЗаРОВЕЗОЗИаЗаТОЕТІ ТІЮБГОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК

АМІ КОЕООТАМУУСАВМ ЗМ БОСУУУУгОУМУСсоаттУтУ5аа т |СОЗЗ НІ зг2 | штучна | 495999959999501ММТОЄРОБІ УВІ СЕВТТІМСКО5О5МІ 055

РЕТТІОБОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕРСОСТВІ ЕК

АМІ КОЕООТАМУУСАВМ ЗМ БОСУУУУгОУМУСсоаттУтУ5аа дазаддазад999501ММТО5РОБІ ЗУБІ ЧЕАТТІМСКЗОБМІ 055

СО33 г2 НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ 78 |нгсС ні штучна |ОРТ ІБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕіКБОСИСО

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума ааіміузздадазададозадаазоО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдаміздуур пмудакроадаргаііддікПардгранзазіддкааніздхаредеаєуусаїмув примТадакі!

СО33 г2 НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ 79 |НЕ12О0 НІ. штучна |ОРТ ІБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕКЗ сао

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

СО33 г2 НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ го НІ. штучна |ОРТ ІБ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕКЗ сао

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР 81 |СОЗ3МНиВ10) штучна |сОСГЕМУМСУМТУТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5ТЗТАММЕЇ

АМІАБООТАУМУСАВМУуЗзМУЗОосСУУМЕрУма,араттУтУ5

РІММТО5РОБІТУБІ СЕАТТІМСКОБЗМІ О5ЗММКМБІГАМ МО 85 |СО33 МН з В10) штучна |ОКРЕОЕОРРКО ЗУХАЗТВЕЗИаРОВЕЗОЗИБОТОБТІТІраИгоР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК ето же зюелонюви

СО ЕММОаУлМТиТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5Т5ТАМУМЕЇ

СОЗЗНІ 3ВІО штучна АМІ АБООТАУМУУСАВМУ ЗМУ ОСТ УМО аОо,сТтУТУ5Б9а9 дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055

ММКМЗГАММООКРООРРКО І ЗУХМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОВИОЗИТ

РЕТТІрагсОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ БІК

АМІ АБООТАУМУУСАВМУ ЗМУ ОСТ УМО аОо,сТтУТУ5Б9а9 дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055

СсоЗЗ ВІ НІ х ММКМЗІГАММООКРООРРКИ ЇЇ ЗУМАЗТАЕЗаїРОВЕЗОВОВИТ нос ні. штучна |ОРТТІВаТсгОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКВОСаСОСЗ

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума ааіміузздадазададозадаазоО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдаміздуур пмудакроадаргаііддікПардгранзазіддаКааніздхаредеаєуусамув примТадакі!

СОЗ33 В10 НІ х ММКМЗГАММООКРООРРКО І ЗУХМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОВИОЗИТ 91 ІЕ12О0 НІ. штучна |ОРТТІВаТсгОРЕОБАТУМСООБАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКЗОСССО5

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

СсоЗЗ ВІ НІ х ММКМЗГАММООКРООРРКО І ЗУХМАЗТАЕЗИаРОВНЕЗОВИОЗИТ 92 с НІ. штучна |ОРТТІВаТсгОРЕОБАТУМСООБАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКЗОСССО5

ОМОЇ МОБИАЕМККРИИЕБУКУЗСКАБИаУТЕТММаммМУмУкОАР 93 |СОЗ3МНиЕ11) штучна |сОСГЕМУМСУМТУТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5ТЗТАММЕЇ вм. аарортАУуиСсАНМУуЗзМУЗоауиУуЕриумаоавт5тТУзо іоном; ун венул тт

РІММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКОБЗМІ О5ЗТМКМБЗІ АММО) 97 |СОЗ33 МН зЕ11) штучна |ОКРЕОЕОРРКО ЗУХМАЗТВЕЗИаРОВЕЗОЗИаБОТОБТІТІО5БРОР

ЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ ЕК ніде же зюелотняя ідею не ет 10001111

СО ЕММОаУлМТиТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5Т5ТАМУМЕЇ вм аарОотТАУУМСАВМУЗМЗОСУУУУЕрУМУСсОатВУТУЗБЗ99 101 |сОо33Ніз ЕТ | штучна | 595999959999501УМТО5РОЗВІ ТУВІ СЕВТТІМСК55О5МІ 055

РЕТ-ТІО5РОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРСОСТВІ БІК

СО ЕММОаУлМТиТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5Т5ТАМУМЕЇ вм аарОотТАУУМСАВМУЗМЗОСУУУУЕрУМУСсОатВУТУЗБЗ99 дазадаазад99501ММТО5РОБІТУБІ СЕВТТІМСКЗЗОЗМІ 055

СОЗЗ ЕТ11 НІ х ТМКМБГАМ УООКРЕОРРКИ І ЗУХАЗТАЕЗаРОВЕЗОВОВИТ 102 |Н2С НІ. штучна |ОРТТІО5БРОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКВОаСОБ

СОЗЗ ЕТ11 НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ 103 | Е12О0 НІ. штучна |ОРТТІО5БРОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКЗОССО5

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

СОЗЗ ЕТ11 НІ х ТМКМ5ГАМ МООКРИаОРРКІІ БУУАЗТВЕЗаІРОВЕЗОаЗОВИТ 104 20 НІ. штучна |ОРТТІО5БРОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТРаОСТВІ ЕІКЗОССО5

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума адіїмім559999599995999950 ТумідерзПм5радімйсаз5ідаміздпур пмудакроадаргаоііддікПардгранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжувп пумтдадікім!

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума ааіміузздадазададозадаазоО Гумідерзіїмзрдаїмйсоззщдаміздуур пмудакроадаргаііддікПардгранзазіддкааніздхихдредеаєуусамув сСорзз р наго пи адакімзацаиаавоОомМої мМОозадаєЕУККРОАБЗУКУЗСКАЗОИ 105 |НІ х АЕР5 НІ. штучна | УТЕТММаммМУУКОАРСОСІ КУМСУМТУТаЕРТУАОорЕКСОаВ

МТМТ5ОТ5ТЗТАМІ БІ НМ-АЗООТАММУСАВУ БМ БОИУМУМУМЕ рУумараттУтУзЗзаада9з99995999950І1ММТОРОБІСТУБІ СЕ

АТТІМСКБОБМІ О5ЗКМКМБІ ГАМ МООКРИаОРРКІ ГІ 5УМАБТ

ВЕБСІРОВЕЗОЗаИаБИТОРТТІОБІ ОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТ гаОаТтВ ЕК

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗіКІзсаазуаНизуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукапівгаазКпіау|дтппіКеатахуусипапідпзуухзумумаум дачіміуззаддазаддазада9ьО ГумідерзПизрадіуШсаззідаміздпу рпжмудакродаргаїїдинікПардіранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжув соз33 000 г120 плрумтддакім зацаавоОомМо! мозаАЕМККРОАБУКУЗСКАВИ 106 |НІ х АЕ5 НІ. штучна | УТЕТММаммМУУКОАРСОСІ КУМСУМТУТаЕРТУАОорЕКСОаВ

ЕМОЇ МЕЗОЯДЯМаро9оЗБіКІзсааздаНикуатпмиутдарокКаіеммагітвКкуп пуаїууадзукатівгаазКпіауїдтппікіедіамууси поапідпзуізулаума адіїмім559999599995999950 ТумідерзПм5радімйсаз5ідаміздпур пмудакроадаргаоііддікПардгранзазіддкааніздхихдредеаєуусміжувп

Соз33 00 112с гпиміддакімзасаавОомМОо! моБаАаАЕМККРИИАЗУКУЗСКАБИах 107 |НІ х АБ5 НІ. штучна | ТЕТМУЯММУУКОАРСОСІ КУМСУЛУТМТаЕРТМАВОРКИа ВМ

ТМТОТ5ТЗТАМІ ЕІ НМ.!АЗООТАМУМСАВМЗМУЗОСУМММЕО

Уума,ораттУтУзбзОдадзададзаад9950ІММТО5РОБІ ТУ5І СЕН

ТТІМСК5БОБЗМІ О5ЗКМКМ5І АММООКРИОРРКІ ГІ 5УМАЗТА

ЕЗИІРОВЕЗОЗаЗатТОеТТІОЗГОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕ соатвВІ ЕК

СО ЕММОаУлМТиТаєЕРТМАОКРОСАМТМТТОТ5Т5ТАМУМЕЇ вм аароТАУУМСАВМУЗМУЗОСУМУУЕрУМавсоатеУтУ5а савазасоазасасвоММТО5РОБСТУБІ СЕНТТІМСК5О5

МГ ОБЗТМКМ5ЗІ АМУМООКРООРРКІ ГІ ЗУМАЗТАЕЗИаРОВЕЗаИа

СОЗЗ ЕТ11 НІ х зазватоЕ т пІ5РОРЕОБАТУМСООЗАНЕРІТЕСОСТВІ БІК5 108 20 НІ Нб штучна |сасцсавЕМОЇМЕЗИСаіг МОРС КІ ЗСААБаИагТЕМКУАМММУ

МАОАРОКаИа ЕММАВІНЗКУМММАТУМАОЗУКОАЕТІЗАРОБКМ

ТАМ 'ОМММІ-КТЕОТАУУУСУВНОаМеамМмемемм Аммараті М туизвсасоазасОоаВасайвоОгММТОЕРБІТУЗРОСТМТІ ТО аЗЗТадУТЗамуиРМУМООКРИОАРВСПССТКЕГАРСТРАНЕ зав аакААІ ТІ ЗамоРЕОЕАЕУУСМІ МУУЗМАМУгБасаткі.

ТтМЕНННННН

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

РАНКЗЕМАНАРКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІ'ТАРАДОМ ООСРЕЄЕОНУКІМ

МЕМТЕРАКТОМАОЕЗАЄМСОКБІ НТІ РОКІ СТМАТІ ВЕТО Е

МАОССАКОЕРЕАМЕСЕГОНКООМРМІ РАІ МАРЕМОУММСТАЕН

ОМЕЄЕТРККМІ МЕІААВВНРУЄМАРЕЇ ГЕРАКАУКААРТЕССОАА

ОКААСІ І РК ОБ АРЕСКАЗЗАКОВІ КСАБІ ОКЕРИЕВАРКАМ

АМАВІ БОАВЕРКАЕРАЕУЗКІ МТОЇТКУНТЕССНОРІ І ЕСАСОВ

109 НАВ людина АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

ГРУ ААОРМЕЗКОМСКММАЕАКОМРІ ЯМЕГМЕМАВАНРОУБМУМ

П'САГАКТУЄЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕОЕРКРІ МЕЕРОМІ І

КОМСЕЇГРЕОГЯЕМКРОМАП МАУТККМРОМБТРТІ МЕМЗАМІ С

КМазкСсСкНРЕАКАМРСАЕОТМІ ЗММІ МОЇ СМІ НЕКТРИУИЗОВМ

ТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТУУМРКЕРМАЕТЕТЕНАПІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАЇ МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КАММООРААЕМЕКССОК

АРОКЕТСЕГАЕЕСККІ МААБОДААЇ СІ.

110 НА В7 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

ТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕРМАСТЕТЕНАСВІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАЇ МЕ МКНКРКАТКЕОЇ КААМООРААЕМЕКССК

АРОКЕТСЕГАЕЕСККІ МААБОДААЇ СІ.

114 ЇНАІ ВО98 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

АРОКЕТСЕГАЕЕСОРКІ МААБОДААЇ СІ.

112. НА ВІ114 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

ТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГОМОЕТУУРКЕРМАЕТЕТЕНАПВІСТІ 5

АРОКЕТСЕГАЕЕСРНІ МААБКААЇ СІ.

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

ТКОСТЕБІ УМААРСЕЗАГ ЯМОЕТМУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАСВІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАЇ МЕІЇ МКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕРААРМЕКССК

АРОКЕТСЕГАЕЕСОРКІ МААБОДААЇ СІ.

114 |НА В253 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

АРОКЕТСЕГАЕЕСОРКІ МААБОДААЇ СІ.

115 |НА В133 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

АРОКЕТСЕГАЕЕСОРНІ МААБОДААЇ СІ.

116 Ї НА ВІ135 штучна АП АКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮ

АРОКЕТСЕГАЕЕСОРНІ МААБКААЇ СІ.

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

МАВРССАКОЕРЕВМЕСЕ ОНКООМРМІ РВІ МАРЕМОУМСТАЕН

ОМЕЕТРІ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ Г ЕРАКАУКААРТЕССОАДА

РКААСІ І РКГОЕ АРЕСКАБЗАКОВІ КСАБОКЕРИЕВНАЕКАМ/

АМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУ5КІ МТОЇ ТКУМНТЕССНОаВІИ Ії ЕСАВОВ

АПІГАКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІИЇ ЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮО

ГРБІ ААОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОМУБІ МЕ МЕМАВАВНРОУВУМ

ПІ АГАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСМАКМЕРЕРЕКРІ МЕЕРОМІ І

КОМСЕЇ РЕОЇ СЕУКЕРОМАГІ МАУТККУРОМ5ТРТІ МЕМЗАМІ С

КУазвксСсСкнНРЕАКАМРСАЕОМІ 5ММІ МОЇ СМІ НЕКТРУБОВМ

ТКОСТЕБЗІ ММААРСЕЗАГ ЕМОЕТМУРКЕРМАЄЕТЕТЕНАВІСТІ 5

ЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОКЕААРМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ. данКземапнкаідеепіКамііатаду!ддсрієднУКкімпемівєтакісуладезаєп сакзіннакісіиацьегуудетадссакдерегпесіїднКкадпрпіримгтремам тесїаїпапееніккуІувєіатругуареІШактукаапйессдааакКаасіїркіаеє!їг деодКказзакадксазідкі(дегаїкамаматздиркКкаєтаємзкіміайкУнесст даПесадагадіаКуісепдазіззКкІКессеКріїеКопсіаємепаєтрадірзіаа 118 |НА ВЗА штучна адгезКамсКкпуавакамідтіуєуатираузуиШинакіууешШеКссааадрнес уакмідеїкрімеердпіїКапсеГедідеукідпаймгуїкКирамвіріїмемзтідк мазксеКпреаКитрсаєду!зУуміпдісмІпеКірузагміКссіезімпітрсізаїдм деїух«рКеїпаеннНнадісіізеКегдіккаїамеїУкиКрКаїкедіКамтаатааїм екссКадакеїсіаєеодркімаазкКааї!ді

РАНКБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАБАДОМІ ООБРЕЕОНУКІ М

МЕМТЕРАКТОМАВЕЗАЕМСОК5БІ НТІ РОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕ

АМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУ5КІ МТОЇ ТКУМНТЕССНОаВІИ Ії ЕСАВОВ 119 |НАІ В С345 штучна АПІГАКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІИЇ ЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮО

ЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОРЕААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.

АПІГАКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІИЇ ЕКЗНСІАДЕМЕМОЕМРАЮО 120 |НАЦВ/С345 штучна | ре ДДОРМЕЗКОУСКМУАЕАКОУЕЇ ОМЕІ УЕУАВВНРОУЗУМ

ТКОСТЕБЗІ ММААРСЕЗАЇ ЕМОЕТУУРКЕРМАСТЕТЕНАПВІСТІ 5

ЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КААМОСЕРААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕСККІ МААЗОААЇ СІ.

121 |НА! 8098 С345)| штучна |ОМЕЕТРІ ККМІ МЕІАВАНРУЕМАРЕЇ ЇЇ ЕЕАКАУКААЕТЕССОАА

АПГАКМІСЕМОЮ5ІЗЗКІ КЕССЕКРІ ЕКЗНСІДЕМЕМОЕМРАО

5ЕО

І. | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

ГРЗГААРЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ ОМЕЇ УЕУАВАНРОУЗУМ

ПІАГАКТУЕТТ ЕКССАААОРНЕСУАКУЕОЕЕКРІ УЕЕРОМИ

КОМСЕЇ ЕЕОЇ СЕУКЕОМАЦП УВУТККУРОУ5ТРТІ УЕМОВМІ О

КУО5КССКНРЕАКВМРСАЕОМІ 5УМІ МОЇ СМІ НЕКТРУЗОВУ

ТКОСТЕВІ УМААВРСЕЗАГ ЕМОЕТУУРКЕЕМАЄТЕТЕНАОІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОІ КАУМООЕААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

РАНКЗЕМАНВЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІТАРАОМІ ОО5РЕЕОНУКУ

МЕМТЕРАКТСУАОЕЗАЕМСОКЗІ НТІ ЕСОКІ СТМАТІ ВЕТУСЕ

МАОССАКОЕРЕКМЕСЕЇ ОНКООМРМІ РВІ УВРЕМОУМСТАЕН

ОМЕЄЕТЕККМІ УЕІАВВНРУЕХУАРЕЇ І ЕЕАКВУКААЕТЕССОАА

ОКААСІ І РКІ ОБЇ ВОЕСКАЗЗАКОВІ КСАЗІ ОКЕСЕВАЕКАМУ

АМАВІ ХОВЕРКАЕЕАЕУЗКІ УТОЇ ТКУНТЕССНООІ ЕСАРОВ

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 122 |НАІВІ14 0345) штучна || р| ДаДОЄМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ УЕУАВАНРОУЗУМ

ТКОСТЕВІ УМААРСЕБАЇ ОМОЕТУУРКЕЕМАЕТЕТЕНАОІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОІ КАУМООБААЕМУЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕСРНІ УААЗКААЇ СІ.

РАНКЗЕМАНВЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІПАРАОМІ ОО5РЕЕОНУКГУ

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 123 |НАГВ254 0345) штучна || р| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

ТКОСТЕВІ УМААРСЕЗАЇ СМОЕТУУРКЕЕМАЄЕТЕТЕНАРІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОЇ КАУМОКЕААЕУЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 124 |НАГВ253 0345) штучна || р| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

КОМСЕЇ ЕЕОЇ СЕУКЕОМАЦП УВУТККУРОМУ5ТРТІ УЕМОЗВМІ О

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІУКНКРКАТКЕОЇ КАУМОКЕААЕУЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

125 |НАІВІ31 0345) штучна |рКАдсі | РКІ ОБЇ ВОЕОКАЗЗАКОВІ КСАБІ ОКЕСЕВАЕКАМІ

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО

ІЇРЗІААОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОМЕІ ОМЕІ УЕУАВВНРОУЗУМ

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

ЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОІЇ КАУМОКЕРААРМЕКССОСК

АООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБОААЇ СІ.

ОМЕЕТРІ ККУ УЕІАВАНРУЕМАРЕЇ І ЕЕАКАУКААЕТЕССОДА

АРІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮО 126 |НАЦВ135 0345 штучна || ре ДАДОРМЕЗКОУСКМУАЕАКОУЕІ ОМЕІ УЕУАВВНРОУЗУМ

АООКЕТСЕАЕЕСРНІ МААБКААЇ СІ.

АРІ АКМІСЕМОЮО5ІЗОКІ КЕССЕКРІ ГЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮО 127 |НАЦВІ33 0345 штучна || ре АДОРМЕЗКОУСКМУАЕАКОУЕІ ОМЕІ УЕУАВВНРОУЗУМ

АООКЕТСЕАЕЕСРКІ МААЗКААЇ СІ. данкземаннкаІдеепікамііагаду!дд5орієеднУКкімпемівтакісуадезає псакзіпндакісімангеудетаадссакдерегпесіїднкадпрпіримтрема митесїаїпапееніккуіуєіалтруїгуаре НакКгукаапессдааачКкаасіїркіає! гдедКказзакадіксазідкідегаїКкауламагіздаїркаєтаєузкім а їКкУпіессп даПесадагадіаКуісепдазіззКкІКессеКріїеКопсіаємепаєтрадірзіаа 128 |НА В234 0345) штучна адгезКамсКкпуавакамідтіуєуатираузуиШинакіууешШеКссааадрнес уакмідеїкрімеердпіїКапсеГедідеукідпаймгуїкКирамвіріїмемзтідк мазксеКпреаКитрсаєду!зУуміпдісмІпеКірузагміКссіезімпітрсізаїдм деїух«рКеїпаеннНнадісіізеКегдіккаїамеїУкиКрКаїкедіКамтаатааїм екссКадакеїсіаєеоркімаазкКааї!ді

РАНКБЕМАНАЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІАРДОМІ ОСОАРЕЕОНУКІ М

АМАВІ БОВЕРКАЕРАЕМУ5КІ МТОЇ ТКУМНТЕССНОаВІИ Ії ЕСАВОВ 129 |НА В СЗ4А штучна |АОІАКМІСЕМОЮО5ІЗЗКІ КЕССЕКРІИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЕМРАЮ

ЕКЕВОЇІККОТАЇ МЕ УКНКРКАТКЕОЇ КАММОВЕААЕМЕКССК

5ЕО

І. | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. 11111111 ФАООКЕТСЕРАБЕОККІМААБОДАІСЇЇд/:/:/:ЛОС:(:/(/ (З

РАНКЗЕМАНВЕКОЇ СЕЕМЕКАЇ МІПАРАОМІ ООАРЕЕОНУКГУ

МЕМТЕРАКТСУАОЕЗАЕМСОКВІ НТІ ЕСОКІ СТУАТІ ВЕТУСЕ

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 130 |НАІВ/СЗ4А | штучна || ре| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ УЕУАВАНРОУЗУМ

ТКОСТЕВІ УМААРСЕЗАГЕМОЕТУУРКЕЕМАСТЕТЕНАРІСТІ 5

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОІ КААМООБААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОККІ УААЗОАА! СІ.

АМАВІ ХСОВЕРКАЕЕАЕУЗКІ УТОЇ ТКУНТЕССНООІ ЕСАРОВ

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 131 |НАЦВОЗ8 СЗ4А| штучна || ре| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 132 |НАІВІТ4 СЗ4А| штучна || р| ДДОЄМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОІ КАУМООБААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕСРНІ УААЗКААЇ СІ.

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 133 |НАГВ254 С34А| штучна || ре| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

ТКОСТЕВІ УМААРСЕЗАЇ СУОЕТУУРКЕЕМАЄЕТЕТЕНАРІСТІ 5

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

БІ

5ЕО 0 | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

РАНКЗЕМАНВЕКОГОЕЕМЕКАЇ УПАРАОХГООАРЕЕОНУКІ У

ОМЕЕТЕЇККМІ УЕІАВВНРУЕМАРЕЦІ ЕЕАКВУКААЕТЕССОАА

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 134 |НА В253 С34А| штучна || ро| дДдДОєМЕЗКОУСКМУАЄАКОМЕІ ОМЕІ УЕУАВВНРОУЗУМ

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕО КАУМОКЕААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОРКІ УААЗОАА! СІ.

РАНКЗЕМАНВЕКОІСЕЕМЕКАЇ МПАРАОХГООАРЕЕОНУКІ У

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 135 |НАІВІЗ1 СЗ4А| штучна || р| ДДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

ЕКЕВОЇККОТАІ УЕІ УКНКРКАТКЕОЇ КАУМОКЕААЕМЕКССК

АООКЕТСЕАЕЕОРНІ УААЗОАА! СІ.

РАНКЗЕМАНВЕКОГОЕЕМЕКАЇ МПАРАОХГООАРЕЕОНУКІ У

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 136 |НАІВІ35 С34А| штучна || р| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

АООКЕТСЕАЕЕСРНІ УААЗКААЇ СІ.

АОІ АКУЇСЕМОО5І55КІ КЕССЕКРИ ЕКЗНСІАЕМЕМОЄМРАО 137 |НАІВІЗ3С34А| штучна || ре| ДАДОЕМЕЗКОУСКМУАЕАКОУРІ СМЕІ ХЕУАВАНРОУЗУМ

АООКЕТСЕАЕЕСРКІ УААЗКАА! СІ.

Бо

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. псакзіпндакісімангеудетаадссакдерегпесіїднкадпрпіримтрема митесїаїпапееніккуіуєіалтруїгуаре НакКгукаапессдааачКкаасіїркіає! гдедКказзакадіксазідкідегаїКкауламагіздаїркаєтаєузкім а їКкУпіессп даПесадагадіаКуісепдазіззКкІКессеКріїеКопсіаємепаєтрадірзіаа адгезКамсКкпуавакамідтіуєуатираузуиШинакіууешШеКссааадрнес уакмідеїкрімеердпіїКапсеГедідеукідпаймгуїкКирамвіріїмемзтідк мазксеКпреаКитрсаєду!зУуміпдісмІпеКірузагміКссіезімпітрсізаїдм деїух«рКеїпаеннНнадісіізеКегдіккаїамеїУкиКрКаїкедіКамтаатааїм екссКадакеїсіаєеодркімаазкКааї!ді

Пептидний

ЗЕОІЮО МО: 9 148 |за МО- штучна |а5ЗТаАМТ5амУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 10 149 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІЮО МО: 11 150 |за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 12 151 |за МмО- штучна |ІМАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 13 152 |за МО- штучна | ВІВБЕКУМММАТУМАОБУКО 2008/119567

ЗЕО І МО: 14 153 |за МО- штучна |НамМмЕамМм5МУЗЕЕАУ 2008/119567

ЗЕО І МО: 27 154 |за МО- штучна |а5ЗТаАМТ5амУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 28 155 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 29 156 |за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО І МО: 30

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО.

С дгеоовитевбя | ОЇ

ЗЕО І МО: 31 158 |за МО- штучна | ВІВБ3ЕКУМММАТУМАОБУКО 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 32 159 |за МО- штучна |НнНаТамЕамМ5мІвМАмУ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 45 160 |за МО- штучна |а5ЗТаАМТ5амУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 46 2008/119567

ЗЕО І МО: 47 162 |за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 48 163 | за МО- штучна | ЗМАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 49 164 |за МО- штучна | ВІВЕКУМММАТУМАОБУКИа 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 64 167 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 65 168 | за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 66 2008/119567

ЗЕО І МО: 67 170 |за МО- штучна | ВІВЕКУМММАТУМАОБУКИа 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 68 171 |за МО- штучна |НОаМЕаМ5ЗмІ Ед 2008/119567

ЗЕО І МО: 81 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 82 173 |за МО- штучна |АТОМАРБ5 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 83 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 84 175 |за МО- штучна |ММАММ 2008/119567

ЗЕО

ІО | ВИЗНАЧЕННЯ | ДЖЕРЕЛО ПОСЛІДОВНІСТЬ

МО. шен 11111111 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 86 177 |за МО- штучна |НамЕамМ5мІ ЗМУ АХ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 99 178 |за МО- штучна |а5ЗТаАМТ5амУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 100 179 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІО МО: 101 180 |за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 102 181 |за МО- штучна |КМАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 103 182 |за МО- штучна | ВІВБЕКУМММАТУМАОБУКО 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 104 183 | за МО- штучна |намЕеамМм5УТ5УМАХ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 117 184 |за МО- штучна |855ТаАУТ5амуРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 118 2008/119567

ЗЕО І МО: 119 186 | за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО І МО: 120 187 |за МО- штучна |аМАММ 2008/119567

ЗЕО І МО: 121 188 | за МО- штучна | ВІВЕКУМММАТУМАОБУКЕ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 136 191 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО І МО: 137 192 |за МО- штучна |АГМ/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 138 193 | за МО- штучна |ММАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 139 194 |за МО- штучна | ВІВЕКУМММАТУМАОБУКК

ЗЕО

МО.

ЗЕО ІЮ МО: 140 195 |за МО- штучна | НаМЕСМ5ЗМІЗУМ Ам 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 153 196 |за МО- штучна |Іа5З5ТаАМТБамМУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 154 197 |за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 155 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 156 199 |за МО- штучна | ЗМАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 157 200 |за МО- штучна | ВІВЕКУМММАТУМАОБУКИа 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 158 201 |за МО- штучна |нНамЕамМмоУУБУМмАХ 2008/119567

ЗЕО ІЮО МО: 171 202 |за МО- штучна |Іа5З5ТаАМТБамМУРМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 172 203 | за МО- штучна |СТКЕГАР 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 173 204 |за МО- штучна | М М/М5МАУУМ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 174 205 |за МО- штучна |КМАММ 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 175 206 |за МО- штучна | ВІВБ3ЕКУМММАТУМАОБУКО 2008/119567

ЗЕО ІЮ МО: 176 207 |за МО- штучна |НнНаТамЕамМ5мІвМАмУ 2008/119567

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105 АМСЕМ ВЕБЗБЕАВСН (МОМІСН) СМВН «1205 ВВЕДЕННЯ БІСПЕЦИФІЧНОЇ КОНСТРУКЦІЇ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З СрРЗ3З И СОоЗ

ДЛЯ ВИКОРИСТАННЯ В СПОСОБІ, ПРИЗНАЧЕНОМУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МІЄЛОЇДНОГО

ЛЕЙКОЗУ

«1305 АМО15250РСТ «1605 207 «1705 РабепсІпПп версія 3.5 «2105 1 «2115 105

«212» БІЛОК «213» Ношто варієпь «4005 1 біп Авр б1у АБп бі бі Меє сіу с1у Іїе ТПкг сбіп Тс Ркго Тук Гув 1 5 10 15

Уаї Бек Іїе Бек сіу ТПг ТПг Уаі1і! Іїе Гей ТПг Сув Рго біп Тук Рго 20 25 30 сбі1у бек бій Іїе Гей Тер сбіп Нів Авп Авр Гпув Ап о І11е сі1у сб1у Авр 35 40 45 січ Авр Авр Гпув Авп о І1е сіу бек Авр біцш Авр Нів Гей бек Геч Тув 50 55 бо бі Рпе бек бій Гей бі біп бек с1іу Тук Тук Уа1 Сув Тукг Рго Агд 65 70 75 80 бі1у бек Ппув Рго бій Авр Аза АвБп Рпе Туг ІГец Туг Іецй Агд Аїа Аг4д 85 90 95

Уаї Сув бій Авп Сув Меє біц Меє Авр 100 105 «2105 2 «2115 27 «212» БІЛОК

Зо «213» Ното варієпз «4005 2 біп Авр б1у АБп бі бі Меє сіу сіу І1е ТПг біп ТП Рго Тук Гув

З5 1 в) 10 15

Уаї Бек Іїе Бек с1іу ТПг ТПг Уаї Іїе Гей ТЕГ 20 25 40 «2105 З «2115 96 «212» БІЛОК «213» Са11і1ієпйгіх Ззасспив 45 «4005 З біп Авр б1у АБп бі бі Меє с1іу Авр ТПг Тбг біп Авп о Рго Тук Гув 1 5 10 15 50 Уаї бек Іїе бек с1у ТПг ТПг Уаї ТП Гей ТПг Сув Рго Агд Тукг Авр 20 25 30 сбі1у Нів бій Іїе Гпув Тер Гей Уаі Авп бек біп Авп Гув біц с1у Нів 55 біц Авр Ні Гей Гей Гей бій Авр Рпе бек біш Меє сій сбіп бег 01Уу бо

Тук Тук Аїа Сув Гец бек Гув бій ТПг Рго Аїа б1іп бій Аза бБекгк Нів (516) 65 70 75 80

Тук Гей Тук Ггец пув Аза Агд Уаі1! Сув біц Авп Сув Уа1і бій Уаї Авр 85 90 95 «2105 4 «2115 27 «212» БІЛОК «213» Са11і1ієпйгіх Ззасспив «4005 4 біп Авр б1у АБп бі бі Меє с1іу Авр ТПг Тбг біп Авп о Рго Тук Гув 1 5 10 15

Уаї бек Іїе Бек с1іу ТПг ТПг Уа1і ТПгЕ Гей ТЕГ «2105 Мм5 «2115 96 «212» БІЛОК 20 «213» Бадиіпив оєедірив «4005 5 біп Авр б1у АБп бі бі Меє с1іу Авр ТПг Тбг біп Авп о Рго Тук Гув 25 1 в) 10 15

Уаї Бек Іїе Бек сіу ТПг ТБПг Уа1і1 ТБПкг Гей ТБПг Сув Рго Агуд Туг Авр 20 25 30

Зо сіу Нів сбіц Іїе Ппув Тер Гей Уаі! АвБп бек біп Авп Тув сбіц о1у Нів бі Авр Нів Гей Гей Гей сій Авр Рпе бек сіц Меє сій сбіп Бех щ1У бо

З5

Тук Тук Аїа Сув Гец бек Гув бій ТПг Рго Аїа б1іп бій Аза бБекгк Нів 65 70 75 80

Тук Гей Тук Ггец пув Аза Агд Уа1 Сув бій Авп Сув Уаі бій Уа1 Авр 40 85 90 95 «2105 6 «2115 27 «212» БІЛОК 45 «213» Бадиіпив оєедірив «4005 6 біп Авр б1у АБп бі бі Меє с1іу Авр ТПг Тбг біп Авп о Рго Тук Гув 50 1 в) 10 15

Уаї бек Іїе Бек с1іу ТПг ТПг Уа1і ТПгЕ Гей ТЕГ 20 25 55 «2105 7 «2115 96 «212» БІЛОК «2135 Баїштігі всіцгецйв 60 «4005 7 біп Авр б1у АБп бій бій І1їе с1у Авр ТПг ТБбг біп Авп о Рго Тук Гув 1 5 10 15

Уаї Бек Іїе Бек сіу ТПг ТБПг Уа1і1 ТБбкг Ггец ТБПг Сув Рго Агуд Туг Авр 20 25 30 сбі1у бі1іп бій чІ1їе Ппув Тер гейш Уаі Авп Авр біп Авп Гув бій о1у Нів 35 40 45 сі Авр Нів Гецп Гей Гей бій Авр Робе бек біц Меє бій біп бек 1У 50 55 бо

Тук Тук Аїа Сув Гец бек Гув сій ТПг Рго ТПг бі бій Аза бек Нів 65 70 75 80

Тук Гей Тук Ггец пув Аза Агд Уаі1! Сув біц Авп Сув Уа1і бій Уаї Авр 85 90 95 «2105 8 «2115 27 «212» БІЛОК «2135 Баїштігі всіцгецйв «4005 8 біп Авр б1у АБп бій бій І1їе с1у Авр ТПг Тбг біп Авп о Рго Тук Гув 1 5 10 15

Уаї бек Іїе Бек с1іу ТПг ТПг Уа1і ТПгЕ Гей ТЕГ

Зо 20 25 «2105 19 «2115 122 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 9 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТПЕ Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє бек бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Тец б1п І1їе Авп Бек Гец Агуд Бек Авр Ар ТПг АТа І1е Туг Тук Сув 85 90 95 (516) А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег 115 120 «2105 10 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 10

Авп оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 11 «2115 17 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 11

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1у бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр Ріе ув 1 5 10 15

Зо сову «2105 12 «2115 13 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 12

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 в) 10 «2105 13 «2115 113 «2125» БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 13

Авр І1е Уаї Меєсє ТіПг біп бек Рго Авр бек ІТецйп ТПг Уаі бек Ге 0Щ1У 1 5 10 15 (516) січ Агуд Тк ТБ о Іїе Авп Сув Пув бек бек біп бек Уа1ї Іей Авр 5ег 20 25 30 зек Мпув Авп о Гув АвБп бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп 35 40 45

Рго Рго Пув Гей Гецй Гей бек Тгр Аїа бек ТПг Агуд сій бек с1у І1е 50 з9 (210)

Рго Авр Агуд Робе бек біу бек біу бек б1і1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТЕГ 65 70 75 80

І1е Авр бек Тец біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РібПе Рго І1е ТПг Рое сб1і1у біп с1у ТПг Агд Гей бій Те 100 105 110

Тув «2105 14 «2115 17 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 14

Зо пув бек бек біп бек Уаі Гей Авр бек бек Ппув Авп Гув Авп бек Ге 1 в) 10 15

А1а

З5 «2105 15 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 15

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 в) «2105 16 «2115 9 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 16 сіп біп бек Аїа Нів Рібе Рго І1е ТПг 60 1 5

«2105 17 «2115 250 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 17 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 20 с1у Тер І1е АвБп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріе бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє бек бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 25

Тец бій І1їе Авп Бек Гец Агуд Бек Авр Ар ТПг Аїа І1е Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр

Зо 100 105 110 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 35 сіу біу сб1у Бек сіу с1і1у біу сіу бек Авр І1їе Уаі Меє ТПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160 40

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Пув Авп о Гув Авп бег Іей 165 170 175

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гей Гей б5ег 45 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 50 сіу бек б1у ТПг Авр Робе ТПг Гей ТПг І1е Авр бек Гей біп Рго сіц 210 215 220

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аї1а Нів Рпе Рго Ії1їе ТЕГ 225 230 235 240 55

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 18 60 «2115 505 «212» БІЛОК

«2135 Штучний «223» Синтетичний пептид «4005 18 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 55 бо цув б1у Акуд Уаії ТПг Меє бек бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80

Тец б1п І1їе Авп Бек Гец Агуд Бек Авр Ар ТПг АТа І1е Туг Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ

Зо 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бек Тей ТПг Уаї бек Геп с1у бій Агуд ТПг ТБг І1е Авп Сув 145 150 155 160

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго б1у сбіп Рго Рго Пув Гей Гец Гец б5ег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек ІТец біп Рго с1ци 210 215 220

Авр бек Аїа ТПг Туг Тук Сув біп сбіп бек Аїа Нів Ропе Рго І1е ТПг 225 230 235 240

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 60 275 280 285

Аза Меє Авп Тр Уаі Агуд біп Азїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 290 295 300

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Гей біп Мес АвБп о Авп Гецп Ппув ТБг бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 340 345 350

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг І1е бек Туг Тгр 355 3З6о 365

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

ТПг біп бій Рго бек Гец ТПг Уа1 бек Рго біу біу ТПг Уаї ТПг ГІеєц 405 410 415

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг с1іу А1ї1а Уаії ТПкг бек сбіу Тук Тук Рго Авп 420 425 430

Тер Уа1 сбіп сбіп пув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд сС1у Те І1е с1у щу 435 440 445

Зо

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 450 455 460

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сіу бі1у сб1у ТПКг Ппув Гемй ТПг Уа1ї Іецй 500 505 «2105 19 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 19 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 60 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє бек бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160

А1а Тер Тук біп б1іп Ппув Рго с1у біп Рго Рго Ппув Гей ТІей Іецй 5ег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205

Зо бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек ІТец біп Рго с1ци 210 215 220

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аї1а Нів Рпе Рго Ії1їе ТЕГ 225 230 235 240

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 сій Маї біп Гецп Уаі сій бек сі1у сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг Уаії бек Тгр Тгр 355 3З6о 365 60

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу

370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

ТПг Сув сіу Бек бек ТПг бі1у Аїа Уа1ї ТіПг бек б1у Авп Тук Рго Авп 420 425 430

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго сіу ТПг Рго Аїа Акуд Рібе бек сіу бек Іеч 450 455 460

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 20 «2115 505 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 20 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТПЕ Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє бек бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 50 65 70 75 80

Тец б1п І1їе Авп Бек Гец Агуд Бек Авр Ар ТПг АТа І1е Туг Тук Сув 85 90 95 55 А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 60 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег

130 135 140

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 сіу бек б1у ТПг Авр РобПе ТПг Гецй ТПг Іїе Авр бек Іец сбіп Рго с1іци 210 215 220

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

Зо А1їа Меє Авп Тер Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу Гув сіу Геч сі Тгр Уаї 290 295 300

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320

З5 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Ггец біп Мес Авп Авп о Гец Гу ТПг бій Авр ТпПг Аїа Уа1ї Туг 340 345 350

А1їа Тук Тер б1у біп с1іу ТпПкК Гецп Уаі Тібг Уаї бек бек с1у с1у 01Уу 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

Тер Уа1 сбіп сбіп пув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд сС1у Те І1е с1у щу 435 440 445 (516) ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго сіу ТПг Рго Аїа Акуд Рібе бек сіу бек Іеч 450 455 460

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 січ Аїа сбіц Тук Тук Сув Маї Гемй Тер Тук бек Авп Акд Тгр Уаії! Ріе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 21 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 21 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє

Зо с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріє бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

З5

Тец біш Гей Нів Авп Гей Агуд бБег Авр Ар ТПг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 40 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег 115 120 45 «2105 22 «2115 5 «212» БІЛОК «2135 Штучний 50 «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 щД 22 55 Авп оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 23 «2115 17 бо «2125» БІЛОК «2135 Штучний

«223» Синтетичний пептид «4005 23

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1у бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр Ріе ув 1 5 10 15 оеЩ1уУ «2105 24 «2115 13 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 24

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 5 10 «2105 25 «2115 113 «212» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 25

З5

Авр І1е Уаї Меєсє ТіПг біп бек Рго Авр бек ІТецйп ТПг Уаі бек Ге 0Щ1У 1 5 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег 40 20 25 30 зек Мпув Авп о Гув АвБп бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп 45 Рго Рго Пув Гей Гецй Гей бек Тгр Аїа бек ТПг Агуд сій бек с1у І1е бо

Рго Авр Агуд Робе бек біу бек біу бек б1і1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТЕГ 65 70 75 80 50

І1е Авр бек Тец біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РібПе Рго І1е ТПг Рое сб1і1у біп с1у ТПг Агд Гей бій Те 55 100 105 110

Тув бо «2105 26 «2115 17

«2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 26

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Пув Авп о Гув Авп бег Іей 1 в) 10 15

А1т1а «2105 27 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 27

Тгр Аїа бек ТПг Агуд сій 5ег 1 5 «2105 28 «2115 19

Зо «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид

З5 «4005 28 біп бі1іп бек Аза Нів Рпе Рго І1е ТПг 1 5 40 «2105 29 «2115 250 «2125» БІЛОК «2135 Штучний 45 «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 29 50 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 55 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє (516) с1у Тер І1е АвБп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріе бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 ем бій Гецп Ні Авп Гей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї Тукг Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160 пув бек бек біп бек Уаі Гей Авр бек бек Ппув Авп Гув Авп бек Ге 165 170 175

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гей Гей б5ег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Гей біп Рго бій

Зо 210 215 220

Рпе с1у біп б1у ТПг Агд Гей сбіц І1е Туз 245 250 «2105 30 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 30 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 55 бо (516) цув б1у Акуд УМа1ї ТПг Меє ТіПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг А1тїа Туг 65 70 75 80

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аї1а Нів Рпе Рго Ії1їе ТЕГ

Зо 225 230 235 240

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 сій Маї біп Гецп Уаі сій бек сі1у сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї (516) 385 390 395 400

ТПг Сув сіу Бек бек ТПг бі1у Аїа Уа1ї ТіПг бек б1і1у Тук Тук Рго Авп 420 425 430

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 31 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 31 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТПЕ Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув (516) 145 150 155 160

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

А1їа Меє Авп Тер Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу Гув сіу Геч сі Тгр Уаї 290 295 300

Зо зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Ггец біп Мес Авп Авп о Гец Гу ТПг бій Авр ТпПг Аїа Уа1ї Туг

З5 340 345 350

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг Уаії бек Тгр Тгр 355 3З6о 365

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 60 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе

485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 32 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 32 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріє 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Зо

З5 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 сіу біу сб1у Бек сіу с1і1у біу сіу бек Авр І1їе Уаі Меє ТПг сіп 5ег 130 135 140

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аї1а Нів Рпе Рго Ії1їе ТЕГ 225 230 235 240 60

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег

245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр Авр бек Пув АвБп ОТГ 325 330 335

Зо ТПЕ біп бій Ркго бек Гей ТПг Уаї бек Рго с1і1у біу ТПг Уаї ТпПкг Іец 405 410 415

З5

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 січ Аїа сбіц Тук Тук Сув Маї Гемй Тер Тук бек Авп Акд Тгр Уаії! Ріе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 33 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 33 60 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій

1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 з9 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій І1е Агд Авп тей Агуд Авп о Авр Авр ТпПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег 115 120 «2105 34 «2115 5 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205

Зо «223» Синтетичний пептид «4005 34

Ап оТук с1у Меє Авп

З5 1 5 «2105 35 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 35

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1у бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр Ріе ув 1 5 10 15 у «2105 36 «2115 13 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид 60 «4005 36

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 5 10 «2105 37 «2115 113 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 37

Авр І1е Уаі Меє ТПг сіп бек Рго Авр бек Тей ТПг Уаї бек Іеч 01Уу 1 5 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег 20 зек Мпув Авп о Гув АвБп бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп

Ркго Рго пуб Тец Іецй ІГецй бек Тгр А1їа бек ТПг Агуд бі Бек с1у Те 25 50 55 бо

Зо І1е Авр бек Гей сбіп Рго сій Авр бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РібПе Рго І1е ТПг Рое сб1і1у біп с1у ТПг Агд Гей бій Те 100 105 110

З5

Тув «2105 38 40 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 45 «223» Синтетичний пептид «4005 38

А1а «2105 39 «2115 7 «212» БІЛОК «2135 Штучний бо «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 39

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 5 «2105 40 «2115 9 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 40 сіп біп бек Аїа Нів Рібе Рго І1е ТПг 1 5 «2105 41 «2115 250 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 41

Зо сіп Уаії біп Гецшп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30

З5 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза АвБр АвБр РіПе 40 50 з9 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 45 Меє бій І1е Агд А5п тей Агуд Авп о Авр Авр ТпПг Аїа Уа1! Тук Тук Сув 85 90 95

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160 (516) пув бек бек біп бек Уаі Гей Авр бек бек Ппув Авп Гув Авп бек Ге 165 170 175

Тгр Аїа бек ТПг Агуд бі бек б1у Іїе Рго Авр Агу Рпе бек с1у бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Гей біп Рго бій 210 215 220

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 42 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 42 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15

Зо зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТПЕ Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє

З5 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 40 65 70 75 80

Меє бій І1е Агуд Авп Гей Агуд Авп Авр Авр ТБПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 45 А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 50 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув 55 145 150 155 160

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Пув Авп о Гув Авп бег Іей 165 170 175 (516) А1а Тер Тук біп б1іп Ппув Рго с1у біп Рго Рго Ппув Гей ТІей Іецй 5ег 180 185 190

Зо 340 345 350

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 60 500 505

«2105 43 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 43 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 20 с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріє бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 25

Меє бій І1е Агуд Авп Гей Агуд Авп Авр Авр ТБПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Зо 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 35 сіу біу сб1у Бек сіу с1і1у біу сіу бек Авр І1їе Уаі Меє ТПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160 40

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго б1у сбіп Рго Рго Пув Гей Гец Гец б5ег 45 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 50 сіу бек б1у ТПг Авр РобПе ТПг Гецй ТПг Іїе Авр бек Іец сбіп Рго с1іци 210 215 220

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 60 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув б1у Агкуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр Авр бек Пув АвБп ОТГ 325 330 335

ТПЕ біп бій Ркго бек Гей ТПг Уаї бек Рго с1і1у біу ТПг Уаї ТпПкг Іец 405 410 415

Зо

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 січ Аїа сбіц Тук Тук Сув Маї Гемй Тер Тук бек Авп Акд Тгр Уаії! Ріе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 44 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 44 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 60 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 з9 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160 пув бек бек біп бек Уаі Гей Авр бек бек Ппув Авп Гув Авп бек Ге 165 170 175

Зо

Рпе с1у біп б1у ТПг Агд Гей бій І1е Ппувз бек сіу сіу сбі1у с1у 5екг 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

А1їа Тук Ггец біп Мес Авп Авп о Гец Гу ТПг бій Авр ТпПг Аїа Уа1ї Туг 340 345 350 60

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг І1е бек Туг Тгр

355 3З6о 365

Тер Уаї сіп біп Гув Рго сіу біп Аїа Рго Агкуд с1у Гешп І1е сС1іу с1Уу 435 440 445

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505

Зо «2105 45 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 45 сіп Уаії біп Гецшп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе 50 з9 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бі І11е бек бек Іей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 60 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег

115 120 «210» 46 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «400» 46

Ап оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 47 «2115 17 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 47

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1у бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр Ріе ув 1 5 10 15 сову

Зо «2105 48 «2115 13 «2125» БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 48

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 5 10 «2105 149 «2115 113 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 49

Авр І1е Уаі Меє ТПг сіп бек Рго Авр бек Тей ТПг Уаї бек Іеч 01Уу 1 5 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег 20 25 30 60 зек Мпув Авп о Гув АвБп бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп

35 40 45

Ркго Рго пуб Тец Іецй ІГецй бек Тгр А1їа бек ТПг Агуд бі Бек с1у Те 50 55 бо

Тув «2105 50 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 50

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Пув Авп о Гув Авп бег Іей 1 5 10 15

Зо

А1т1а «2105 51 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 51

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 5 «2105 152 «2115 19 «2125» БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 52 біп бі1іп бек Аза Нів Рпе Рго І1е ТПг 1 5 бо «2105 53 «2115 250

«212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 53 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Тем Гув Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза АвБр АвБр РіПе 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій Іїе Бек Бек Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110

Зо сіу біп сб1у ТПг ТПг о Уа1ї ТіПг Уа1і бек бек сіу сіу с1у сб1у бек Щ1У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

З5

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 ч54 «2115 505 «212» БІЛОК

Гс10) «213» Штучний

«223» Синтетичний пептид «4005 54 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріє 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій І1їе Бек Бек Гей Агуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125

Зо сіу біу сб1у Бек сіу с1і1у біу сіу бек Авр І1їе Уаі Меє ТПг сіп 5ег 130 135 140

З5

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285 (516) А1їа Меє Авп Тер Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу Гув сіу Геч сі Тгр Уаї 290 295 300

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй

Зо 450 455 460

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 січ Аїа сбіц Тук Тук Сув Аїа Гей Тгр Тук бек Авп Акд Тгр Уаії! Ріе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 щМО55 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 5:55 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 (516) с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Авр Ріє 50 55 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек ІТец біп Рго с1ци

Зо 210 215 220

Рпе с1у біп б1у ТПг Агд Гей бій І1е Ппувз бек сіу сіу сбі1у с1у 5екг 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг Уаії бек Тгр Тгр 355 360 365

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу (516) 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 56 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 МЯ56 сіп Уаії біп Гецшп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец Ппув Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бі Рго ТПг Туг Аза Авр Авр РІе з9 бо пув б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 50 Меє бі І11е бек бек Іей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп с1у ТПг ТпПг Уа1! ТПг Уаі Бек бек с1і1у сб1у сС1у с1у Бех щЩУ 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег (516) 130 135 140

Тгр Аїа бек ТПг Агуд бі бек б1у Іїе Рго Авр Агу Рпе бек с1у бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек ІТец біп Рго с1ци 210 215 220

Рпе с1іу біп бі1іу ТПг Агд еп сій І1їе Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авп Тув Туг 275 280 285

Зо

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ

З5 325 330 335

Тук Сув УМаі Акуд Нів с1у Авп Рпе сбіу Авп бек Туг І1е Бек Тук Тер 355 3З6о 365

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 450 455 460 60

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр

465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 557 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 57 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій ТБПг Ап Туг Аза Авр Гув РІПе бо

Зо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій гей Агуд Авп о Гей пуб Бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув

З5 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 40 сіу біп сб1у ТПг ТПг Уа! ТПг Уаї бек 5екг 115 120 «2105 58 «2115 5 45 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид 50 «4005 58

Ап оТук с1у Меє Авп 1 5 55 «2105 59 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний 60 «220»

«223» Синтетичний пептид «4005 59

Тгр чІ1е Авп ТПг Туг ТПкгЕ с1іу бій ТПг Авп Туг Азїа Авр пув РоПе сіп 1 5 10 15 сову «2105 60 «2115 13 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 60

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 5 10 «2105 61 «2115 113 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205

Зо «223» Синтетичний пептид «4005 61

Авр І1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Авр бек Меє ТПг Уаі бек Ге 0Щ1У 1 в) 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег 20 25 30 зек ТПг Авп Гув АБп бек Гей Аїа Тер Туг біп сбіп пув Рго с1і1у сіп 35 40 45

І1е Авр бек Тец біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РбПе Рго І1е ТПг Рое сб1у біп с1у ТПг Агуд Гей Ар Те 100 105 110

Тув «2105 562 «2115 17 бо «2125» БІЛОК «2135 Штучний

«223» Синтетичний пептид «4005 62

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бег Іей 1 5 10 15

А1а «2105 6563 «2115 6 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 63

Тер Аїа бек ТПг Агд сій 1 5 «2105 6064 «2115 19 «2125» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 64

З5 біп бі1іп бек Аза Нів Рпе Рго І1е ТПг 1 5 «2105 6565 40 «2115 250 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 45 «223» Синтетичний пептид «4005 65 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 50 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа Бек бі1у Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 55 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПкг с1у бій ТПг Ап Туг Аза Авр Тув РБПе бо 60 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг

65 70 75 80

Меє бій гей Агуд Авп о Гей пуб бек Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Рго Авр бек Мес ТПг Уаї бек Гей с1у бій Агуд ТПг ТПс І1е Авп Сув 145 150 155 160

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бег Іей 165 170 175

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Гей біп Рго бій 210 215 220

Зо Авр бек Аїа ТПг Туг Тук Сув біп сбіп бек Аїа Нів Ропе Рго І1е ТПг 225 230 235 240

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд Гей Авр І1е Гу 245 250

З5 «2105 6б66 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний 40 «220» «223» Синтетичний пептид «4005 66 45 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 50 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 55 с1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1іу бій ТЕ Авп о Тугк Аза Авр Гпув Ріе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 60

85 90 95

Рго Авр бБекг Меєс ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТБг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160 пув бек бек біп бек Уаії Гей Авр бек бек ТП Авп Гув АвБп о бек Ге 165 170 175

Зо Рпе с1у біп б1у ТПг Агд Гей Авр І1е Ппувз бек сіу сіу сбі1у с1у 5екг 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270

З5 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400 (516) ТПЕ біп бій Ркго бек Гей ТПг Уаї бек Рго с1і1у біу ТПг Уаї ТпПкг Іец 405 410 415

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 67 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 67

Зо сіп Уаії біп Гецшп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уаї Ппув МПув Рго б1у сіц 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30

З5 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій ТБПг Ап Туг Аза Авр Гув РІПе 40 50 з9 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 45 Меє біц Ггецп Агуд Авп о тей Гуз бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Сув 85 90 95

Рго Авр бБекг Меєс ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТБг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160 (516) пув бек бек біп бек Уаії Гей Авр бек бек ТП Авп Гув АвБп о бек Ге 165 170 175

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд Теп Авр чІ1е Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авзп бег Туг 275 280 285

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ

Зо 325 330 335

Тук Сув УМаі Акуд Нів сб1у Авп Рпе сбіу Авп бек Туг Уаї Бек Тер Тгр 355 3З6о 365

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 60 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 68 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 68 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій ТБПг Ап Туг Аза Авр Гув РІПе бо 25 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Зо 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 35 сіу біп сб1у ТПг ТПг Уа! ТПг Уаі1! бек бек сіу сб1у с1у с1у бек 01Уу 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140 40

Рго Авр бБекг Меєс ТПг Уаї бек Іец б1у бій Акуд ТБг ТБг І1е АвБп Сув 145 150 155 160

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бег Іей 45 165 170 175

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго б1у сбіп Рго Рго Пув Гей Гец Гец б5ег 180 185 190 50 Тгр Аїа бек ТПг Агуд бі бек б1у Іїе Рго Авр Агу Рпе бек с1у бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек ІТец біп Рго с1ци 210 215 220 55

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд Теп Авр чІ1е Гпув бек сіу сіу сбіу сі1у бег 60 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

А1а Агуд І1е Акуд бек пуб Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Тук Туг Аза Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 370 375 380 сіу бек сбі1у сіу сіу с1іу бек біу сбі1у сбі1у сіу бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400

Зо

Тер Уа1 сбіп сбіп пув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд сС1у Те І1е с1у щу

З5 435 440 445

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 450 455 460 їеч біу сб1у пув Аїа Аїа Гей ТБПг Тецй бек сіу Уаі біп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 659 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 69 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 60 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій ТБПг Ап Туг Аза Авр Гув РІПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаї ТПг Рбе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг А1тїа Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег 115 120 «2105 70 «2115 5 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 70

Ап оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 71 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 71

Тгр чІ1е Авп ТПг Туг ТПкгЕ с1іу бій ТПг Авп Туг Азїа Авр пув РоПе сіп 1 5 10 15 сову «2105 72 «2115 13 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 72 60

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг

1 5 10 «2105 73 «2115 113 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 73

Авр І1е Уаї Меєсє ТіПг біп бек Рго Авр бек ТІецй бек Уаі Бек Гїеш 0Щ1У 1 5 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег век ТПг Авп о Гув АвБп о бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп 20 35 40 45

Ркго Рго пуб Тец Іецй ІГецй бек Тгр А1їа бек ТПг Агуд бі Бек с1у Те 50 55 бо 25 Рго Авр Акуд Робе бек сіу бек сіу бек б1іу ТПг Авр Рпе ТПг Іей ТЕПг 65 70 75 80

І1е Авр бек Тец біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95

Зо зек Аїа Нів РібПе Рго І1е ТПг Рое сб1і1у біп с1у ТПг Агд Гей бій Те 100 105 110

Тув

З5 «2105 174 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 74

А1т1а «2105 175 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид 60 «4005 75

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 5 «2105 76 «2115 9 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 76 сіп біп бек Аїа Нів Рібе Рго І1е ТПг 1 5 «2105 177 «2115 250 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 77 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15

Зо зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє

З5 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг с1у бій ТПг Ап Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаї ТПг Рбе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг А1тїа Туг 65 70 75 80

Рго Авр бек ТІецй бек Уа! бек Геп с1у бій Агуд ТПг ТпПс І1е Авп Сув 145 150 155 160

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бег Іей 165 170 175 60

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гей Гей б5ег

180 185 190

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 78 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 78 сіп Уаі біп Гецп Уаі сіп бек с1у Аї1а сіцш Уа1ї Ппув Ппув Рго с1у січ 1 5 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30

Зо бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп бій Тгр Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг с1у бій ТПг Ап Туг Аза Авр Тув РБПе

З5 50 з9 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Ропе ТПг бБег Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80 40 Меє біц Ггецп Агуд Авп о тей Гуз бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Сув 85 90 95

Аза Акуд Тер бег Тгр бек Авр сіу Туг Тук Уа1 Тук Рібе Авр Туг Тгр 100 105 110 45 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сіу сіу сіу Бек Авр І1е Уаї Меє ТПпг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБег Іец бек Уаії бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160 пув бек бек біп бек Уа1і Гей Авр бБег бек ТП Авп Гув АвБп о бек Ге 165 170 175

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гей Гей б5ег 180 185 190 60

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег

195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Гей біп Рго бій 210 215 220

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авп Тув Туг 275 280 285

Зо Тук Сув УМаі Акуд Нів с1у Авп Рпе сбіу Авп бек Туг І1е Бек Тук Тер 355 3З6о 365

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 370 375 380

З5 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 60 «2105 79 «2115 505

«212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 79 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа Бек с1і1у Тук ТПг Робе ТБг АвБп Туг 20 25 30 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг сіу біц ТБг Авп о Тугє Аз1а Авр о Гув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій гей Агуд Авп о Гей пуб бек Авр Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Зо сіу біп сб1у ТПг ТПг о Уа1ї ТПг Уаї бек бек сіу сіу с1у сб1у бек Щ1У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

З5

Рго Авр бБег Іец бек Уаі! бек Гец б1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 (516) зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авзп бег Туг 275 280 285

А1а Агуд І1е Акуд бек пуб Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Тук Туг Аза Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

Зо 435 440 445

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 450 455 460 їеч біу сб1у пув Аїа Аїа Гей ТБПг Тецй бек сіу Уаі біп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 80 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 80 біп Маії біп Гей Уаі сбіп бек сіу Аїа біц Уаї Гуз Гув Рго с1у с1и 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 (516) сіу Меє АвБп Тер Уаі Пув біп Аза Рго сіу біп сб1у Те бій Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг с1у бій ТПг Ап Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаї ТПг Рбе ТПг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг А1тїа Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сі1у сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Зо 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Гей біп Рго бій 210 215 220

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг І1е бек Туг Тгр 60 355 360 365

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг с1іу А1ї1а Уаії ТПкг бек б1і1у АвБп Тук Рго Авп 420 425 430

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сіу бі1у сб1у ТПКг Ппув Гемй ТПг Уа1ї Іецй 500 505 «2105 81 «2115 122

Зо «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

З5 «4005 81 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аза Бек с1у Тук ТПкг Робе ТБг АвБп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сіу бі Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе бо 50 сіп б1у Акуд УМаї ТпПг Меє ТПг ТБг Авр ТК бек ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80

Меє бій І1ї1е Агуд Авп Гей Агуд бБег Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 55

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТпПг ТпПг Уа1 ТБбг Уаі1і Бек 5ег 60 115 120

«2105 82 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 82

Ап оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 83 «2115 17 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 83

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТБПг Туг Аза Авр Гув Рпе сіп 1 5 10 15 сову

Зо «2105 84 «2115 13 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 84

ТЕр бек Тер бек Авр с1і1у Тук Тук Уа1ї Тук Рібе Ар Туг 1 5 10 «2105 85 «2115 113 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 85

Авр І1ї1е Уаї Меєсє ТПг біп бек Рго Авр Бек Гей ТПг Уа1 бек ГІец С1У 1 5 10 15 бі Агуд Тпг Тпс чІ1е Ав5п о Сув Ппув Бек Бек біп бек Уаї Гей Авр 5ег 20 25 30 век Авп Авп о Гув АвБп бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп (516) 35 40 45

І1е Авр біу їец біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РіПе Рго І1їе ТПг Рпе сіу біп сб1у ТПг Агд Гецп бій І1е 100 105 110

Тув «2105 86 «2115 17 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 86

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр бек бек Авп Авп Гув Ап бек Іецй 1 5 10 15

А1т1а

Зо «2105 87 «2115 7 «2125» БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 87

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 5 «2105 88 «2115 19 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 88 сіп біп бек Аїа Нів Рібе Рго І1е ТПг 1 5 «2105 89 «2115 250 бо «2125» БІЛОК «2135 Штучний

«223» Синтетичний пептид «4005 89 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 з9 (210) біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій І1ї1е Агуд Авп Гей Агуд бБег Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125

Зо сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Ап Авп Гув Авп бег Іей 165 170 175

А1їа Тер Тук біп біп Ппув Рго с1іу біп Рко Рго пуб Гецп Гецп Іецй 5ег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр сіу Гей біп Рго бій 210 215 220

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 90 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний 60 «2205 «223» Синтетичний пептид

«4005 90 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сіу біп сб1у ТПг ТПг о Уа1ї ТіПг Уа1і бек бек сіу сіу с1у сб1у бек Щ1У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Зо

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек Ап Авп Гув Авп бег Іей

З5 165 170 175

Тгр Аїа бек ТПг Агуд бі бек б1у Іїе Рго Авр Агу Рпе бек с1у бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр сіу Гей біп Рго бій 210 215 220

Аза Меє Авп Тр Уаі Агуд біп Азїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 290 295 300 60

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр

305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

ТПг Сув сіу бек бек ТПг б1у Аїа Уа! ТПг бек б1у Туг Тук Рго Авп 420 425 430

ТПЕ Ппув Рпе Гец Аза Рго б1у ТПг Рго Аїа Агуд Рпе бек сіу бек Іей 450 455 460

Зо їеч біу сб1у пув Аїа Аїа Гей ТБПг Тецй бек сіу Уаі біп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаі1і РіПе 485 490 495

З5 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 91 40 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» 45 «223» Синтетичний пептид «4005 191 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 50 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 55 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе бо 60 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг

65 70 75 80

Рго Авр бек Тей ТПг Уаії бек Гей с1у бій Агуд ТПг ТПс І1е Авп Сув 145 150 155 160

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255

З5 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек с1у б1у с1У 370 375 380 (516) сіу бек сбі1у сіу сіу с1іу бек біу сбі1у сбі1у сіу бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400

ТПг біп бій Рго бек Тецй ТПг Уаї бек Рго бі1іу бі1у ТПг Уаї Тік Іей 405 410 415

Тер Уа1 сбіп сіп пуб Рго б1у сбіп Аза Рго Акуд сб1у тей І1е сС1у с1У 435 440 445

Тец б1у сб1у Ппув Аза Аїа Гей ТПг Гей бек біу Уаі біп Рго сій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сіу бі1у сб1у ТПКг Ппув Гемй ТПг Уа1ї Іецй 500 505 «2105 92 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 192 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15

З5 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаї ТпПг Меє ТПг ТБг Авр ТК бек ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 сбі1у біп сб1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140 (516) Рго Авр бек Тей ТПг Уаії бек Гей с1у бій Агуд ТПг ТПс І1е Авп Сув 145 150 155 160

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 сій Маї біп Гецп Уаі сій бек сі1у сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 260 265 270 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 275 280 285

Зо 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Гпув АвБп ОТГ 325 330 335

Тук Сув Уаі1 Акуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг І1е бек Тук Тгр 355 3З6о 365

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уаі ТПг бек с1у Авп Тук Рго Авп 420 425 430

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр (516) 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Туг бек Авп Агуд Тгр Уаі1і РіПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 93 «2115 122 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 193 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг

Зо 65 70 75 80

Меє бій І1їе Агуд Авп Гей сіу б1у Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 сбі1у бі1іп с1у ТПг Бек Уа1 ТПг Уаі1і Бек 5ег 115 120 «2105 194 «2115 5 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 94

Ап оТук с1у Меє Авп 1 5 «2105 195 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 60 «223» Синтетичний пептид

«4005 95

ТЕр Іїе Авп ТПг Тукг ТПг б1у біц Рко ТПг Туг Аза Авр Гув Рое сіп 1 5 10 15 сову «2105 196 «2115 13 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 96

Тер Бек Тер бек Авр біу Тук Тук Уаії Тук Рре Авр Туг 1 в) 10 «2105 137 «2115 113 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 97

Авр І1е Уаї Меєсє ТіПг біп бек Рго Авр бек ІТецйп ТПг Уаі бек Ге 0Щ1У 1 5 10 15 січ Агуд Тк ТБ о Іїе Авп Сув Пув бек бек біп бек Уа1ї Іей Авр 5ег 20 25 30 век ТПг Авп о Гув АвБп о бек Гей Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго с1у сіп 35 40 45

І1е Авр бек Рго біп Рго бій Авр бек Аза ТПг Туг Тук Сув біп сіп 85 90 95 зек Аїа Нів РіПе Рго І1їе ТПг Рпе сіу біп сб1у ТПг Агд Гецп бій І1е 100 105 110

Тув «2105 198 «2115 17 «212» БІЛОК «2135 Штучний 60 «2205

«223» Синтетичний пептид «4005 198 пув бек бек біп бек Уаії Гей Авр бек бек ТП Авп Гув АвБп о бек Ге 1 5 10 15

А1т1а «2105 199 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 99

ТЕр Аїа бек ТПг Агд біц 5ег 1 5 «2105 100 «2115 9 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205

Зо «223» Синтетичний пептид «4005 100 біп бі1іп бек Аза Нів Рпе Рго І1е ТПг 1 5 «2105 101 «2115 250 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 101 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг Авп Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув біп Аза Рго сбіу біп с1іу Гей біц Тгр Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бБег ТПг Аза Туг (516) 65 70 75 80

Аза Акуд Тер бег Тгр бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рібе Авр Туг Тгр 100 105 110 бі1у біп сб1у ТПг Бек Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сіу біу сб1у Бек сіу с1і1у біу сб1іу бек Авр І1е Уа1! Мес ТрПг сіп 5ег 130 135 140

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр бек бек ТПг Авп о Гув АБп бек Іецй 165 170 175

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек б1у Іїе Рго Авр Агуд Робе бек біу б5ег 195 200 205 сіу бек б1у ТПг Авр Робе ТПг Гей ТПг І1е Авр бек Рго біп Рго сіц 210 215 220

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп сіп Бек Аїа Нів Рпе Рго І1е ТЕПг 225 230 235 240

Зо

Рпе с1іу біп бі1у ТПг Агд еп біц І11е Гув 245 250 «2105 102

З5 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» 40 «223» Синтетичний пептид «4005 102 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 45 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 50 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе бо 55 біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій І1їе Агуд Авп Гей сіу б1у Авр Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 60 85 90 95

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 бі1у біп сб1у ТПг Бек Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Аза Тер Тук біп біп Гув Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гей Гей бег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе Авр бек Рго біп Рго с1ци 210 215 220

Рпе с1іу біп біу ТБПг Агд еп біц І1е Гув бек с1у сіу сіу сі1у бег 245 250 255

Зо бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 зек Гей пуб ІТец бек Сув А1ї1а Аза бек б1у Рпе ТПг Рібе Ап Гув Туг

З5 275 280 285

А1а Агуд І1е Акуд бек Ппув Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Туг Туг А1а Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Гей біп Мес Авп АвБп о Гец Ппув ТПг бій Авр ТБг Атїа Уаї Туг 340 345 350

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг І1е бек Туг Тгр 355 360 365

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гей Уаі ТПг Уа1і бек бек сіу с1у 1У 370 375 380 сіу бек сбі1у сіу сіу с1іу бек біу сбі1у сбі1у сіу бек біп ТПг Уаї Уаї 385 390 395 400

ТПг біп бій Рго бек ІТецй ТПг Уаї бек Рго сіу сіу ТПкг Уаї Тік Іей 405 410 415 60

ТПг Сув сіу Бек бек ТПг бі1у Аїа Уа1ї ТіПг бек б1і1у Тук Тук Рго Авп

420 425 430

Тер Уа1 сбіп сбіп пув Рго б1у біп Аза Рго Агкд сС1у Те І1е с1у ЩУ 435 440 445

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аза сій Туг Тук Сув Аїа Гей Тгр Тукг Бек Авп Агд Тер Уаі1! РБПе 485 490 495 сіу бі1у сб1у ТПКг Ппув Гемй ТПг Уа1ї Іецй 500 505 «2105 103 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 103 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15

З5 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе 50 55 бо сіп б1у Акуд УМаї ТпПг Меє ТПг ТБг Авр ТК бек ТПг бек ТПг Аза Туг 65 70 75 80

Аза Агуд Тер бег Тер бек Авр біу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Тукг Тгр 100 105 110 бі1у біп сб1у ТПг Бек Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1у бек 01У 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сіу сіу с1іу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТПг сіп 5ег 130 135 140

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бек Іецй 165 170 175 60

180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1е Рго Авр Агд Рібпе бек сіу б5ег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Рго біп Рго бій 210 215 220

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аїа Нів Рпе Рго І1е ТЕПг 225 230 235 240

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 сі Уаї сбіп Геп Уаії бій бек біу сб1у с1у Іїей Уаії сбіп Рго с1у с1Уу 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп бек Туг 275 280 285

Аза Меє Авп Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго с1і1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї 290 295 300

Аза Акуд ч11е Агд бек Гув Тук АвБп АвБп Туг Аїа ТПг Туг Туг Аїа Авр 305 310 315 320 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авр бек пуб АБп ТЕГ 325 330 335

Зо А1їа Тук Гей біп Мес АвБп о Авп Гецп Ппув ТБг бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 340 345 350

Тук Сув Уаі1 Акуд Нів біу Авп Рпе б1у Авп бБег Туг Уа1і Бек Тер Тгр 355 3З6о 365

З5

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уа! ТПг бек б1і1у АвБп Тук Рго Авп 420 425 430

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 (516) сіу бі1у сб1у ТПКг Ппув Гемй ТПг Уа1ї Іецй 500 505

«2105 104 «2115 505 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «400» 104 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг Авп Туг бі1у Меє АвБп Тер Уаі пув сбіп Аза Рго сбіу біп с1іу Гец біц Тгр Меє 20 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Тук ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Тув РБПе бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 25 65 70 75 80

Зо А1а Агуд Тер бек Тгр бек Авр сіу Тук Тук Уаї Тук Рпе Авр Туг Тгр 100 105 110 бі1у біп с1у ТПг Бек Уа1 ТПг Уаі Бек бек сіу бі1у сі1у б1у Бех щУ 115 120 125

З5 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Іец б1у бій Агуд ТПг ТБг І1е АвБп Сув 40 145 150 155 160

Ппув бек бек біп Бек Уа1і Гей Авр Бек Бек ТПг Авп о Гув Авп бег Іей 165 170 175 45 А1а Тер Тук біп б1іп Ппув Рго б1іу біп Рко Рго Ппув Гей ТІей Іецй 5ег 180 185 190

Тер Аїа бек ТПг Агуд біц бек с1іу І1їе Рго АвБр Агд Рпе бек с1у 5бег 195 200 205 50 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе АвБр бек Рго біп Рго с1ци 210 215 220

Авр Бек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аї1а Нів Рпе Рго Ії1їе ТЕГ 55 225 230 235 240

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1їе Гпув бек сіу сіу сіу сі1у бег 245 250 255 (516) сій Маї біп Гецп Уаі сій бек сі1у сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 260 265 270 зек Гей пув ІТец бек Сув А1ї1а Аза бек с1іу Рпе ТПкг Рібе Ап Гув Туг 275 280 285

Аза Акуд ч11е Агд бек пув Тук Авп Ап Туг Аїа ТПг Туг Туг А1а Авр 305 310 315 320 зек Уаії пув Авр Агуд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 325 330 335

А1їа Тук Ггец біп Мес Авп Авп Гей Ппув ТПг бій Авр ТпПг Аїа Уа1ї Туг 340 345 350

А1їа Тук Тер б1у біп с1іу ТПкК Гецп Уаі Тібг Уаї бек бек с1у с1у 01Уу 370 375 380 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 385 390 395 400

ТПг Сув сіу Бек бек ТПг бі1у Аїа Уа1ї ТіПг бек б1у Авп Тук Рго Авп

Зо 420 425 430

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Ієц 500 505 «2105 105 «2115 505 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 105 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 (516) зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авп Тув Туг 20 25 30

Аза Меє Авп Тгр Уаі Агуд біп Азїа Рго б1у Ппув с1у Гей бі Тер Уаї 35 40 45

А1а Агуд І1е Акуд бек пуб Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Тук Туг Аза Авр 50 55 бо зек Уаії пув Авр Агд Рпе ТПг І1е б5ег Агуд Авр Авр Бек Гпув АБп ТЕГ 65 70 75 80

А1їа Тук Ггец біп Мес Авп Авп о Гец Гу ТПг бій Авр ТпПг Аїа Уа1ї Туг 85 90 95

Тук Сув Уаі1 Акуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бег Туг І1їе Бек Тук Тгр 100 105 110

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 115 120 125 сіу бек сбі1у сіу с1іу с1іу бек біу сбіу сб1у сіу бек біп ТПкг Уаї Уаї1ї 130 135 140

ТПг біп бій Рго бек Гец ТПг Уа1 бек Рго біу біу ТПг Уаї ТПг ГІеєц 145 150 155 160

ТПг Сув сіу бек бек ТПг б1у Аїа Уа! ТПг Бек с1у Тук Тук Рго Авп 165 170 175

Зо 180 185 190

ТПЕ Ппув Рпе Гец Аза Рго б1у ТПг Рго Аза Агуд Рпе бек сіу бек Іей 195 200 205 їеч біу сб1у пув Аїа Аїа Гей ТБПг Тецй бек сіу Уаі біп Рго бій Авр 210 215 220 бі Аза сій Туг Тук Сув Аза Гей Тер Туг бек Авп Агуд Тгр Уаі1і РіПе 225 230 235 240 сі1у б1у сб1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаі Гей бек сіу сіу сіу біу бек біп 245 250 255

Ууаї біп ге Уаі1і! сіп бек сіу Аїа біцш Маї Гпув Ппув Рго б1у Аїа 5ег 260 265 270

Уаї Ппув Уаії Бек Сув Пув Аїа Бек сіу Тук ТПг Роре ТБПг АБп Тує ЩШ1У 275 280 285

Меє АБп Тер Уаї пув біп Аза Рго сіу сбіп с1у Тїемш Гув Тер Меє Щ1У 290 295 300

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр РпПе Гув 305 310 315 320 б1у Акуд Уаї ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг о бБег ТПг бек ТПг Аїа Тукг Іей 325 330 335 біц Геп Нів Авп Гей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1 Тук Тукг Субв А1а 60 340 345 350

Акгуд Тер бек Тер бек Авр б1і1у Туг Тук Уа1і Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 355 3З6о 365 біп б1у ТПг ТпПг оУа1і ТПг Уа1і бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 370 375 380 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТПг біп б5ег Рго 385 390 395 400

Авр бек Гей ТіПг Уаї бек Гецп с1у бій Акуд ТБг Тс І1е АвБп о Сув Тув 405 410 415 зек Бек біп бек Уаії Іецй Авр бек бек Гув Авп о ГПув Авп бек Гей Аїа 420 425 430

ТЕр Тук біп сбіп пув Рго біу сіп Рго Ркго пуб ІТецй Іецй Іецй бек Тгр 435 440 445

Аза бек ТПг Агуд біц бек б1у І1е Рго АвБр Агуд Рпе бек с1у Бех щЩ1У 450 455 460 зек с1іу ТПг Авр Ропе ТПг Гей ТПг І1е АвБр бек Гей біп Рго бій Авр 465 470 475 480 зек Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп бек Аза Нів Рре Рго І1е ТПг Ріре 485 490 495 сбі1у бі1іп с1у ТПпг Агд Гей сій чІ1е Гув 500 505

Зо «2105» 106 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний

З5 «220» «223» Синтетичний пептид «400» 106 40 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей пуб ІТец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп бег Туг 45 20 25 30

Аза Меє Авп Тр Уаі Агуд біп Азїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї

А1а Агуд І1е Акуд бек пуб Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Туг Туг А1а Авр 50 55 бо зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр Бек Пув Авп ОТГ 65 70 75 80

А1їа Тук Гей біп Мес Авп АвБп о Гец пуб ТПг бій Авр ТБг АТїа Уаї Туг 85 90 95

Тук Сув Уаі1 Агкуд Нів біу Авп Рпе сіу Авп бБег Туг Уаії бек Тгр Тгр 60 100 105 110

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уа! ТПг Уа1і бек бек сіу с1у с1У 115 120 125 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу сіу сіу Бек біп ТПг Уа1ї Уаї 130 135 140

ТПг біп бій Рго бек Тецй ТПг Уаї бек Рго сіу сіу ТПкг Уаї Тік Іей 145 150 155 160

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг с1іу А1ї1а Уаії ТПкг бек б1і1у АвБп Тук Рго Авп 165 170 175

Тер Уа1 сбіп сіп пув Рго бі1у біп Аза Рго Агуд с1іу гей І1е сС1у с1У 180 185 190

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 195 200 205

Тец б1у сб1у пув Аїа Аїа Гей ТПг Ггец бек біу Уаі біп Рго сій Авр 210 215 220 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 225 230 235 240 сіу бі1у б1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаії Гей бек сіу сіу сі1у сбі1у бек сбіп 245 250 255

Уаї біп ге Уаі сіп бек сіу Аїа сій Уаї Ппув Ппув Рго б1у Аїа 5ег 260 265 270

Зо

Меє АвБп Тер Уаі пув сіп Аїа Рго сіу сіп сі1у Пец Гув Тер Меє ШУ 290 295 300

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр РпПе Гув 305 310 315 320 с1у Акуд УМаії ТрПг Меє ТБбг бек Авр ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Тукг ГІеи 325 330 335 біц Геп Нів Авп Гей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1 Тук Тукг Субв А1а 340 345 350

Авр бек Гей ТіПг Уаї бек Гецп с1у бій Акуд ТБг Тс І1е АвБп о Сув Тув 405 410 415 зек Бек біп бек Уаії Іецй Авр бек бек Гув Авп о ГПув Авп бек Гей Аїа 420 425 430 60

ТЕр Тук біп сбіп пув Рго біу сіп Рго Ркго пуб ІТецй Іецй Іецй бек Тгр

435 440 445

Аза бек ТПг Агуд біц бек б1у І1е Рго АвБр Агуд Рпе бек с1у Бех щЩ1У 450 455 460 зек с1іу ТПг Авр Ропе ТПг Гей ТПг І1е АвБр бек Гей біп Рго бій Авр 465 470 475 480 зек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аїа Нів Рпе Рго Іїе ТПг Ріє 485 490 495 сбі1у бі1іп с1у ТПпг Агд Гей сій чІ1е Гув 500 505 «2105 107 «2115 505 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 107 сі Уаї сбіп Геп Уаії бій бек біу сб1у сб1у Гей Уаі1і! сіп Рго с1у с1Уу 1 5 10 15 зек Гей пув Тец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авп о Гпув Туг 20 25 30

Зо

Аза Меє Авп Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї

З5 50 з9 бо зек Уаії пув Авр Агд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авр бек пуб АБп ТЕГ 65 70 75 80 40 А1їа Тук Гей біп Мес АвБп о Авп Гецп Ппув ТБг бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 85 90 95

Тук Сув Уаі1 Акуд Нів біу Авп Рпе б1у Авп бБег Туг Іїе Бек Тук Тгр 100 105 110 45

А1їа Тук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі! ТПг Уаії бек Бек б1у б1у щу 115 120 125 сбі1у бек сбі1у сіу с1іу сіу Бек сіу сіу біу біу бек біп ТПг Уа1ї Уаї 130 135 140

ТПЕ Сув с1іу бек бек ТПг сіу Аїа Уа! ТПг бек с1у Авп Тук Рго Авп 165 170 175

Тер Уа1 сбіп сбіп пув Рго б1у біп Аїа Рго Агкд сС1у Те І1е с1у щу 180 185 190 60

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аїа Агуд РоПе бек бі1у бек Іецй

195 200 205

Тец б1у сб1у Ппув Аїа Аїа Гей ТПг Гей бек сіу Уа1і сбіп Рго бій Авр 210 215 220 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тгр Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 225 230 235 240 сі1у б1у сб1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаі Гей бек сіу сіу сіу біу бек біп 245 250 255

Уа1ї Ппув Маії бек Сув Пув Аїа бек сб1у Тук ТПг Робе ТПг АБп Тук Щ1У 275 280 285

ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1іу бій Рго ТБПг Туг Азїа Авр Авр РпПе Гув 305 310 315 320 б1у Акуд Уаї ТПг Меє ТПг бек Авр ТПг о бБег ТПг бек ТПг Аїа Тукг Іей 325 330 335 біц Геп Нів Авп Гей Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1 Тук Тукг Субв А1а 340 345 350

Зо Агуд Тер бек Тер бБег Авр сіу Тук Тук Уа1ї Тук Рре Авр Туг Тер 01У 355 3З6о 365 біп б1у ТПг ТпПг оУа1і ТПг Уа1і бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 370 375 380

З5 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТПг біп б5ег Рго 385 390 395 400

Авр Бек Гей ТПг Уаї бек Іїец сб1іу біц Агд ТПг ТПг І1е АвБп Сув Гув 405 410 415 зек Бек біп бек Уаії Іецй Авр бек бек Гув Авп о ГПув Авп бек Гей Аїа 420 425 430

Тер Тук біп біп Гпув Рго біу біп Рго Рго Пув Гей Гей Гей бек Тер 435 440 445

Аза бек ТПг Агуд біц бек б1у І1е Рго АвБр Агуд Рпе бек с1у Бех щЩ1У 450 455 460 зек с1іу ТПг Авр Ропе ТПг Гей ТПг І1е АвБр бек Гей біп Рго бій Авр 465 470 475 480 зек Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп бек Аїа Нів Рпе Рго Іїе ТПг Ріє 485 490 495 сбі1у бі1іп с1у ТПпг Агд Гей сій чІ1е Гув 500 505 60 «2105 108 «2115 511

«212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «400» 108 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу бій 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПкг Робе ТБг АвБп Туг 20 25 30 сіу Меє АБп Тер Уаі Пув біп Аїа Рго сб1у сбіп с1у Те бій Тер Меє 35 40 45 б1у Тер І1ї1е АвБп ТПг Туг ТПг сі1у бій Рго ТПг Туг Аза Авр Гув РІПе 50 55 бо біп б1у Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг ТПг Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80

Меє бій І1їе Агуд Авп Гей сіу б1іу Авр Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95

Зо сіу біп сб1у ТПг бек Уа! ТПг Уаї бек бек сбіу сб1у с1у с1у бек 01Уу 115 120 125 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек Авр Іїе Уа1 Меє ТБПг сіп 5ег 130 135 140

З5

Рго Авр бБетг Іец ТПг Уаї бек Ге с1у бій Агуд ТПг ТПг І1їе Авп Сув 145 150 155 160

Тгр Аїа бек ТПг Агуд бі бек б1у Іїе Рго Авр Агу Рпе бек с1у бег 195 200 205 бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Авр бек Рго біп Рго бій 210 215 220

Рпе с1іу біп біу ТПг Агд еп біц І1е Гув бек сі1у с1у с1у с1у бБег 245 250 255 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 260 265 270 (516) зек Гечп пув Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авп Тув Туг 275 280 285

Зо 435 440 445

ТПЕ Ппув Рпе Гей Аза Рго біу ТПг Рго Аза Агд РоПе бек бі1у бек Іецй 450 455 460 їеч біу сб1у пув Аїа Аїа Гей ТБПг Тецй бек сіу Уаі біп Рго бій Авр 465 470 475 480 бі Аї1а сій Туг Тук Сув Уа1 Гей Тер Тук Бек Авп Агд Тер Уаії! РБПе 485 490 495 сі1у б1у с1у ТПгЕ Ппув Гей ТПг Уаї Гей Нів Нів Нів Нів Нів Нів 500 505 510 «2105 109 «2115 585 «212» БІЛОК «213» Ношто варієпь «4005 109

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45 (516) Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаі Аза Авр сій бек Аїа біц Авп Сув Авр Гуз 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго сій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг АїТа Ріе Нів 115 120 125

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д 145 150 155 160

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр ув Аїа Аї1а 165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго

Зо 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТрПКЕ сій Сув Сув Нів б1у Авр Геп Гей бій Сув Аза Авр Авр 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Сув І1е Аї1а сі Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго Аза Авр Гей Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 січ Аїа Гпувз Авр Уаії РібПе Тей сіу Меєс Рре Гей Тук бі Туг А1а Агд 325 330 335

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Іец Іец Гей Агд Гей Аїа Ппув ТЕПг 340 345 350

Тук біш ТбПг ТБг Ггец біц Гуз Сув Сув Аїа Аза Аза АБр Рго Нів с1ци 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго (516) 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

Уаї б1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго біц Аїа Пув Акуд Меєс Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПпг бій 5бег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей сій Уаії Авр сбіц ТЕПг 485 490 495

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сіц ТПг Робе ТПг Рпе Нів Аа Авр 500 505 510

Іїе Сув ТБг Тецй бек біц пув бій Акуд біп І1е Ппув Ппув сіп ТБбг А1а 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго Пув Аїа ТПг Гув бій сіп Гей 530 535 540

Зо пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тпг Сув Рбе Аїа біш сбіц сіу Ппув Пув Іец Уаї

З5 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 40 «2105 110 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний 45 «220» «223» Синтетичний пептид «4005 110 50 Авр Аза Нів їув бек біц Уаі Аза Нів Акуд Робе Ппу5з Авр Геи с1іу с1іц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 55 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 60 50 з9 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Рго Агкд Гей Уаі Агуд Рго сій Уаі Авр Уа1і! Меєс Сув ТПг АТа Ріре Нів 115 120 125

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа 165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа Ппув біп Агд Гецп Ппув Сув Аїа бек ІТей сбіп пув Рпе с1іу сіц 195 200 205

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220

Зо пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Гец біц Суб Аз1а Авр Авр

З5 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270 зек пув Гем Ппув біцп Сув Сув бій Пув Рго Гецп Гецп сій Пув бек Нів 275 280 285

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уа1і сій бек Ппув Авр Уа1 Сув пув Авп Туг Аїа 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Іец Іец Іїецй Агд Гей Аїа пув ТЕГ 340 345 350

Тук біц ТпПК ТБг тей сіц пув Сув Сув Аїа Аза Аза АБр Рго Нів с1и 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаі бій сій Рго 370 375 380 60 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій

385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іїец Гей Уаії Агуд Тук ТПг Гпув Ппув Уа1 Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

Уаї сі1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго біц Азїа Гув Агкуд Меє Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 січ Ппув ТПЕ Рго Уаі бек Авр Акуд Уа! ТПг Пув Сув Сув ТПкК бій 5ег 465 470 475 480

Тук Уа1 Ркго Ппув біц Робе АБп Азїа б1у ТПг Рпе ТПг Рпе Нів Аа Авр 500 505 510

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго Ппув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540

Зо пув Аїа Аїа Меє Авр Авр Рпбе Аїа Аза Рпе Уаї сій їув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тс Сув Рпе Аї1а б1іп бій с1у Ппув Ппув Гей Уаї 565 570 575

З5

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 111 40 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» 45 «223» Синтетичний пептид «4005 111

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 50 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 55 сіп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уа1і Ппув Гецш Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо 60 зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец

65 70 75 80

Агкуд Нів Рго Тук Рпе Тук Аїа Рго сій Гей Гей Рпе Рпе Аза Туз Агд 145 150 155 160

Сув Гецшп Гей Рго Ппув Гей Авр бій Гей Агуд Ар бій с1у пуб Аїа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Акуд Аза Ропе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецп бек біп Агд Робе Рго 210 215 220

Зо пув Аїа біш Рпе Аїа сій УМаї бек Гпув Гецп Уаі! ТПг Авр Гец ТПкг Гув 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Гец бій Сув Аїа Авр Авр 245 250 255

З5

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз бі1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей біц Гув бек Нів 275 280 285

Сув І1е Аї1а сі Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго Аза Авр Гей Рго 5ег 290 295 300 їеч Аїа Аїа Авр Рпе Уаі бій бек Гув Авр Уа1! Сув Пув Авп Туг Аї1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Гей Гей гейш Агд Гец Аїа пув ТЕГ 340 345 350

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рібе пуб Рго Іец Уаі бій сій Рго 370 375 380 (516) сбіп АвБп о Гецп Іїе Ппув біп АвБп Сув бій Геш Рпе сій сбіп тей с1у сіц 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іец ІТец УМаі Агд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 сіп Маї Бек ТП Рго ТПг ІТецй Уаі! сіц УМаії бек Агкд АвБп Тец с1Уу Гув 420 425 430

Уаї с1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго бій Аза пуб Агд Меє Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гпув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тук Маії Ркго Пув бій Рпе АБп Аза біц ТПг Рбе ТПг Ррбе Нівз Аїа Авр 500 505 510

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув

Зо 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тпг Сув Рбе Аї1а бій бій с1у Рго Ппув Гей Уаї 565 570 575

А1а Аза бек біп Аї1а Аї1а Гецп с1Уу Гей 580 585 «2105 112 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 112

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув УМаі! Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гу 50 55 бо (516) зек Гечп Нів ТПг Гей Рпе с1іу Авр Пув Темп Сув ТПпг Уаії Аїа ТіПг Іецй 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Ппув біп бій Рго 85 90 95 січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Гей біп Нів пуб Авр Авр Авп Рго Ап Гей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уаї Меє Суб ТПг Аза РоПе Ні 115 120 125

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біц Іїец Гей Рпе Робе Аїа Гпув Агд 145 150 155 160

Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій теп Агуд Авр бій с1у Ппув Аїа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агуд Гей бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу

Зо 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів біу Авр Іецй Іїейп сій Сув Аїа Авр Авр 245 250 255

Агуд Аза Ар Тей Аїа Ппув Тук Іїе Сув бій АвБп о сбіп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув бій Ппув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек пув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Агкуд Нів Рго Авр Туг бек Уа! Уаї Гей Гей ІТей Агд Гецп Аїа Тув ТЕПг 340 345 350

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій (516) 385 390 395 400

А1а бій Авр Туг Гей бек Уа! Уаії Гей Авзп біп Гей Сув Уаї Геч Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей Авр Уаії Авр біц ТЕПг 485 490 495

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сіц ТПг Роре ТПг Рпе Нів Аза Авр 500 505 510

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525 ем Маї біш Гешп Уаї Ппув Нів Пув Рго Ппув Аїа ТПг Пув бій сіп Гей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Зо

Аза Авр Авр пув біц Тпг Сув Рбе Аїа бій бій с1у Рго Нів Гей Уаї 565 570 575

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей

З5 580 585 «2105 113 «2115 585 «212» БІЛОК 40 «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид 45 «4005 113

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 50 сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! їейп І1ї1е А1ї1а Рбе Аїа сіп Тук Ге сіп 20 25 30 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 55

Рпе Аїа пув ТПг Сув УМаії Аза Авр бій Бек Аза сій Авп Сув Авр Гу бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец (516) 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аза пуб біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уа1 Меє Суб ТПг Аза РоПе Ні 115 120 125

Авр Авп сій бій ТБ Рбе Гей Ппувз Ппув Тук Тей Ту бій І1їе Аїа Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Азїа Рго сій Гей Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Агд 145 150 155 160

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр бій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Агуд Аїа Рпе Туз Аї1а Тгр Аїа Уаі Аїа Акд Тецй бек біп Акд Робе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Зо

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Гец біц Суб Аз1а Авр Авр 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег

З5 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Сув І1їе Аї1а біц Уаі бій АвБп Авр бій Мес Рго Аза Авр Іей Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Сув Тук Аїа Ппув Уаі Рібе Авр бій Рібе пуб Рго Геп Уа1і! сій сій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400 60

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго

405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тем Маі АвБп Агуд Агуд Рго Сув Ре бек А1їа Гецп сіу Уаі1і! АвБр сій Тіг 485 490 495

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Авр пув Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Зо А1а Авр Авр Туз бі ТПг о Сув Рпе Аїа бій біц сіу Рго Пув ТІецй Уаї 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585

З5 «2105 114 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний 40 «220» «223» Синтетичний пептид «4005 114 45

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гецй І1е Аза Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 50 20 25 30 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 55 Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аїа біц Авп Сув Авр Гуз бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 60

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Мес Аза Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго

85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Зо Уаї Нів ТрПКЕ сій Сув Сув Нів б1у Авр Геп Гей бій Сув Аза Авр Авр 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270

З5 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Тук біш ТбПг ТБг Ггец біц Гуз Сув Сув Аїа Аза Аза АБр Рго Нів с1ци 355 36о0 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400 (516) Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аїа Гей Гец Уаії Агуд Тук ТПг Гуз Ппув Уаї Ркго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

Уаї б1у Бек Ппув Сув Сув Ппув Нів Рго біц Аїа Пув Акуд Меєсє Рго Сув 435 440 445

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей Авр Уа1і Авр бій ТПг 485 490 495

Іїе Сув ТБг Гей бек біц пув бій Акуд біп І1е Ппуз Ппув б1іп ТПг Аї1їа 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540

Тпув Азїа Уаї Меє Авр пув Рпе Аза Аза Рпе Уа1 сіцп Гув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тпг Сув Рбе Аї1а бій бій с1у Рго Ппув Гей Уаї

Зо 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585

З5 «2105» 115 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний 40 «220» «223» Синтетичний пептид «4005 115 45 Авр Аза Нів їув бек біц Уаі Аза Нів Акуд Робе Ппу5з Авр Геи с1іу с1іц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 50 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 з9 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 (516) Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Зо 245 250 255

Тук біц ТпПс ТБг Гей сіц Ппув Сув Сув Аїа Аїа Аї1а Авр Рго Нів сіц 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп о Геп Іїе Ппув біп Авп Сув бій Гей Рпе сій сіп ІТейп сС1у с1ци 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 60 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уаі1і бек Агуд АвБп Гей с1У Гув 420 425 430

Аза сій Авр Туг Іец бек Уаї Уаії Іец АвБп біп Гей Сув Уаії Іец Нів 450 455 460 січ Ппув ТПЕ Рго Уаії бек Авр Акуд Уаї ТПг Ппув Сув Сув ТПг сіц 5ег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бБег Аза їец біц Уаі АБр сій ТПг 485 490 495

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув бій Агуд біп чІ1е пув Гпув біп ТПг А1а 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув Аїа Уаії Меє Авр Пув Ропе Аза Аза Рпе Уа1ї! сій Ппув Сув Сув Тув 545 550 555 560

Зо

Аза Аза бек біп Аїа Аза Іецп с1Уу Гей 580 585 «210» 116

З5 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» 40 «223» Синтетичний пептид «400» 116

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 45 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 50 сіп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уа1і Ппув Гецш Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо 55 зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 60 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пув Аїа біш Рпе Аїа сій УМаї бек Гпув Гецп Уа! ТПг Авр Гей ТПг Тув 225 230 235 240

Зо

Агкуд Аза Авр Гец Аза пуб Тук І1е Сув бі1ц АвБп о біп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів

З5 275 280 285

Сув І1е Аїа сій Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго А1їа Ар Іецй Рго 5ег 290 295 300 їеч Аїа А1їа Авр Рпе Уаі! бій бек Гув Авр Уаї Сув їув АвБп Туг А1а 305 310 315 320 бі Азїа ув Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе їец Тук б1цп Ту Аїа Аг4д 325 330 335

Тук біц ТПкг ТБг Ггец біцш Гуз Сув Сув Аза Аза Аза Авр Рго Нів сій 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 сіп Авп о Гецп Іїе Ппув біп Авп Сув біц Гей Робе бій сіп Гецп с1у січ 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 60 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уа1і! сіц Уаї Бек Агуд АвБп Гей с1У Гув

420 425 430

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гей Авп біп ІТецй Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Ріпе Бек Аїа Гей сій Уаії Авр сбіц ТЕПг 485 490 495

І1е Сув ТПг Іец бек б1іп Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Зо А1а Аза бек Пув Аїа Аїа Гецп с1Уу Гей 580 585 «2105 117 «2115 585 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 117

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 55 бо зек Гечп Нів ТПг Гей Рпе с1іу Авр Пув Темп Сув ТПпг Уаії Аїа ТіПг Іецй 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 60 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сбіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іецй

100 105 110

Авр Авп осбіц біц ТБ Рбе Іїецй Ппув пув Тук Іейп Тук бі І1е Аї1а Агд 130 135 140

Тук пув Аїа Аза Рпе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Аза Авр ув Аза Аї1а 165 170 175

Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій Тей Агуд Авр сій с1іу Гув А1їа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Гей сіп пув Рое с1іу бій 195 200 205

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пу Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 бек Гпув Пец Уа! ТПг Авр Гей ТПг Гув 225 230 235 240

Зо Агуд Аза Ар Тей Аїа Ппув Тук І1їе Сув біц Авп біп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

З5

Сув І1е Аїа сій Уаі бій Авп Авр біц Меєс Рго Аза АБр Іецй Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рібе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Агкуд Нів Рго Авр Туг бек Уаі Уаї Гей Гей ІТей Агд Гецп Аїа Тув ТЕПг 340 345 350

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 (516) сіп Маї Бек ТП Рго ТПг ІТецй Уаі! сіц УМаії бек Агкд АвБп Тец с1Уу Гув 420 425 430

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525 ем Маї біш Гешп Уаї Ппув Нів Пув Рго Ппув Аїа ТПг Пув бій сіп Гей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Авр пув Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей

Зо 580 585 «210» 118 «2115 585 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «400» 118

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агд Рпе Гув Авр Гец сіу сіц 1 5 10 15 сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! їеп І1ї1е А1ї1а Рпбе Аїа сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Сув Ркго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі АвБп біц Уаі ТПпг с1ци 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гув5 ІТецй Сув ТПг Уаї Аїа ТПг Іей 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 (516) січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Тей біп Нів Ппув Авр Авр АБп Рго Авп ТГец 100 105 110

Авр Авп сій бій ТБ Рбе Гей пув Пув Тук Гей Ту бій Іїе А1а Агд 130 135 140

Тук пув Аїа Аза Робе ТПг біц Сув Сув біп Аза Аза Авр Гпув Аза Аї1а 165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа Бек Гей сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Агуд Аїа Рпе Туз Аї1а Тгр Аїа Уаі Аїа Акд Тецй бек біп Акд Робе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 бек пув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тец ТПг Гу 225 230 235 240

Акуд Аза Авр Гец Аза пуб Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег

Зо 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Сув Тук Аїа Ппув Уаі Рібе Авр бій Рібе пуб Рго Геп Уа1і! сій сій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 60 420 425 430

Тем Маі АвБп Агуд Агуд Рго Сув Ріе бБег А1їа Гей Авр Уаі АБр сій Тіг 485 490 495

А1а Авр Авр Туз бі ТПг о Сув Рпе Аїа бій біц сіу Рго Пув ТІецй Уаї 565 570 575

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585

Зо «2105 119 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний

З5 «220» «223» Синтетичний пептид «4005 119 40

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Нів Агуд Рпе Гпув Авр Гец сіу біц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 45 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уа1 пуб Гец Уаі АвБп біц Уаі ТПпг с1ци

Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаі Аза Авр сій бек Аїа біц Авп Сув Авр Гуз 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Ппув Гей Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 60 100 105 110

Авр Авп обіц біц ТБ Рбе їец пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд 130 135 140

Зо зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аїа Гей Гец Уаії Агуд Тук ТПг Гуз Ппув Уаї Ркго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430 60

Уаї с1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго бій Аза пуб Агд Меє Рго Сув

435 440 445

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сій ТПг Роре ТПг Рпе Нів Аза Авр 500 505 510

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув сбіц сіп Гей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тпг о Сув Рбе Аїа бі1іп бій с1у Ппув Ппув Іец Уаї 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585

Зо «2105 120 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 120

Авр Аза Нів їув бек біц Уаі Аїа Нів Акуд Робе Ппу5з Авр Геи с1іу с1іц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 з9 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 60

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго сій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг АїТа Ріе Нів

115 120 125

Зо зек пув Гем Ппув біцп Сув Сув бій Пув Рго Гецп Гецп сій Пув бек Нів 275 280 285

З5

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї бій бій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іїец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гуз Гув Уа1 Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430 (516) Уаї б1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго біц Аїа Пув Акуд Меє Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 січ Ппув ТПЕ Рго Уаі бек Авр Акуд Уаї ТПг Ппув Сув Сув ТПкК бій 5ег 465 470 475 480

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аза сіу ТПг Рпе ТПг Рпе Нів Аа Авр 500 505 510

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго Ппув Аїа ТПг Гув бій сіп Гей 530 535 540 пув Аїа Аїа Меє Авр Авр Рпбе Аїа Аза Рпе Уаї сій їув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тс о Сув Рпе Аїа бі сбіц сіу Ппув Пув Іец Уаї 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 121

Зо «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220»

З5 «223» Синтетичний пептид «4005 121

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 40 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 45 біп бек Рго Рпе сій Авр Нів Уа1і Пув Гецп Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо 50 зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 55 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 (516) Рго Агкд Гей Уаі Агуд Рго сій Уаі Авр Уа1і! Меєс Сув ТПг АТа Ріре Нів 115 120 125

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пув Аїа біш Рпе Аїа сій УМаї бек Гпув Гецп Уаі! ТПг Авр Гец ТПкг Гув 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Гец біц Суб А1а Авр Авр 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз бі1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів

Зо 275 280 285

Тем Аїа Аїа Авр Рпе Уа1і бій бек Гпув Авр Уаї Сув Пув Авп Туг Аї1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Іец Іец Іїецй Агкд Гей Аїа Гпув ТЕГ 340 345 350

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе пуб Рго Іец Уаі бій сій Рго 370 375 380 сбіп АвБп о Гецп Іїе Ппув біп АвБп Сув бій Геш Рпе сій сбіп тей с1у сіц 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іїец Гей Уаі Агуд Тук ТПг Гпув Ппув Уа1 Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

Уаї сі1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго біц Азїа Гув Агуд Меє Рго Сув 60 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Акуд Уаі ТПг пув Сув Сув ТПпг сій 5ег 465 470 475 480

Тук Маії Ркго Пув бій Рпе АБп Аїа сій ТПг Рбе ТПг Ррбе Нівз Аїа Авр 500 505 510

Аза Авр Авр пув біц Тс Сув Рпбе Аї1а бій бій с1у Рго Ппув Гей Уаї 565 570 575

А1а Аза бек біп Аї1а Аї1а Гецп с1Уу Гей 580 585 «2105 122 «2115 585

З5 «4005 122

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо 50 зек Гечп Нів ТПг Гей Рпе с1іу Авр Пув Темп Сув ТПпг Уаії Аїа ТіПг Іецй 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 55 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг Аїа Ріе Нів 60 115 120 125

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біц Іец Іїейп Рпе Рпе Аїа Гпув Агд 145 150 155 160

Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій Тей Агуд Авр сій с1у Ппув Аїа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Акуд Аза Ропе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецп бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Іїейп сій Сув Аїа Авр Авр 245 250 255

Агуд Аза Ар Тей Аїа Ппув Тук Іїе Сув бій АвБп о сбіп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз бі1цп Сув Сув біцш Ппув Рго Гей Гей біц Гув бек Нів 275 280 285

Зо

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1і сій бек пув Авр Уаі! Сув Гув АвБп Туг Аїа 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Агкуд Нів Рго Авр Туг Бек Уаі Уаії Іїецй Гей Гецп Агуд Гей Аїа Гув ТіПг 340 345 350

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рібе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец ІТецй Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 сіп Маї Бек ТП Рго ТПг ІТецй Уаі! сіц УМаії бек Агкд АвБп Тец с1Уу Гув 420 425 430

Уаї с1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго бій Аїа пуб Агд Меє Рго Сув 435 440 445 60

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів

450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 123 «2115 585 «212» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

З5 «4005 123

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 40 сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! Гей І1ї1е Аї1а Рбе Аїа сіп Туг Геч сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув УМаі! Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гу бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 50 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза пуб біп бій Рго 85 90 95 55 січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Гей біп Нів пуб Авр Авр Авп Рго Ап Гей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уа1 Меє Суб ТПг Аза РоПе Ні 115 120 125 60

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд

130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Азїа Рго сій Гей гейш Рпе Робе Аїа Гпув Агд 145 150 155 160

Сув Гецшп Гей Рго Ппув Гей Авр бій Гей Агд АвБр біц б1у Гув Аїа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Агуд Аїа Рпе Туз Аї1а Тгр Аїа Уаі Аза Агуд Гей бек біп Агуд Роре Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів біу Авр Гей Гец біц Суб Аз1а Авр Авр 245 250 255

Зо Сув І1їе Аї1а біц Уаі бій АвБп Авр бій Мес Рго Аза Авр Іей Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320

З5 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Уаї с1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго бій Аза пуб Агд Меє Рго Сув 435 440 445 (516) А1а бій Авр Туг Гей бек Уа! Уаії Гей Авзп біп Гей Сув Уаї Геч Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 124 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «220» «223» Синтетичний пептид «4005 124

З5

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі їейп І1їе Аїа Робе Аза біп Тугк Іеч сіп 40 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 45 Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аїа сій Авп Сув Авр Гув бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 50

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аза пуб біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 55 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго сій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг АїТа Ріе Нів 115 120 125 (516) Авр Авп сій бій ТБ Рбе Гей Ппувз Ппув Тук Тей Ту бій І1їе Аїа Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Азїа Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д 145 150 155 160

Сув І1е Аї1а сі Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго Аза Авр Гей Рго 5ег

Зо 290 295 300

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аїа Гей Гец Уаії Агуд Тук ТПг Гуз Ппув Уаї Ркго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів (516) 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тпув Азїа Уаї Меє Авр пув Рпе Аза Аза Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 125 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «2205 «223» Синтетичний пептид «4005 125

Авр Аза Нів їув бек біц Уаі Аза Нів Акуд Робе Ппу5з Авр Геи с1іу с1іц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей І1їе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 50 Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 55

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд (516) 130 135 140

Зо

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд

З5 325 330 335

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1і бек Агуд Авп Гец б1у Гув 420 425 430

Аза сій Авр Туг Іец бек Уаї Уаії Іец АвБп біп Гей Сув Уаі1і Іец Нів 450 455 460 60 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег

465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей бій Уаі АБр сій ТПг 485 490 495

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув пув біп ТПг А1а 515 520 525

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув Аїа Уаії Меє Авр Пув Робе Аїа Аза Рпе Уа1ї сій Ппув Сув Сув Тув 545 550 555 560

Аза Аза бек біп Аїа Аза Іецп с1у Іецй 580 585 «2105» 126 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220»

Зо «223» Синтетичний пептид «4005 126

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц

З5 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 40 біп бек Рго Рпе сій Авр Нів Уа1і Пув Гецп Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо 45 зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 50 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 55 Рго Агкд Гей Уаі Агуд Рго сій Уаі Авр Уа1і! Меєс Сув ТПг АТа Ріре Нів 115 120 125

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд 130 135 140 60

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д

145 150 155 160

Сув І1е Аїа сій Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго Аза Авр Гей Рго 5ег 290 295 300

Зо їеч Аїа А1їа Авр Рпе Уаі! бій бек Гув Авр Уаї Сув їув АвБп Туг А1а 305 310 315 320 бі Азїа ув Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тук сій Туг Аїа Аг4д 325 330 335

З5

Тук біц ТПкг ТБг Ггец біцш Гуз Сув Сув Аї1а Азї1а Аза Авр Рго Нів сій 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 сіп Авп о Гецп Іїе Ппув біп Авп Сув бій Геш Рпе сій сіп Гецп с1у січ 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уаї Бек Агуд АвБп Гей с1У Гув 420 425 430

Аза сій Авр Туг Іец бек Уаї Уаії гей Авп біп Гей Сув Уаії Іец Нів 450 455 460 (516) січ Ппув ТПЕ Рго Уаії бек Авр Акуд Уаї ТПг Ппув Сув Сув ТПг сіц 5ег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Ріпе бБег Аза їец біц Уаі АБр сій ТПг 485 490 495

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Авр Авр Рпе Аза Аза Рпе Уа1і сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

А1а Аза бек Пув Аїа Аїа Гей с1Уу Гей 580 585 «2105 127 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 127

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15

З5 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 40 45

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд 130 135 140 (516) Агкуд Нів Рго Тук Рпе Тук Аїа Рго сій Гей Гей Рпе Рпе Аза Туз Агд 145 150 155 160

Тук пув Аїа Аза Рпе ТПг біц Сув Сув біп Аїа Аза АвБр ув Аза А1а 165 170 175

Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій Тей Агуд Авр сій с1іу Гув А1їа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аза бек Тейп сбіп Ппув Рпе с1іу бій 195 200 205

Акуд Аза Рпе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецй бек біп Агд Робе Рго 210 215 220 пу Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 бек Ппув Ггеш Уа1 ТБг Авр Гей ТПг Гув 225 230 235 240

Агуд Аза Ар Тей Аїа Ппув Тук Іїе Сув бій АвБп о біп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Сув І1е Аїа сій Уаі бій Авп Авр бі Меєс Рго Аза АБр Іецй Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а

Зо 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рібе їец Тук б1цп Ту Аїа Аг4д 325 330 335

Тук біш ТПкг ТБ Ггец біц Гуз Сув Сув Аза Аза Аза Авр Рго Нів сій 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп о Геп Іїе Ппув біп Авп Сув біц Гец Робе біц біп Тейп сС1у с1ци 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 сіп Маї Бек ТП Рго ТПг ІТец Уаії бій УМаії бек Агкд Авп Тец с1Уу Гув 420 425 430

А1їа сій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег (516) 465 470 475 480

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 128 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид

Зо «4005 128

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! їеп І1ї1е А1ї1а Рпбе Аїа сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп бек Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1и 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гув5 Іецй Сув ТПг Уаі Аїа Тік Іей 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Гей біп Нів Ппув Авр Авр АвБп Рго Авп ТІец 100 105 110

Авр Авп осбіц біц ТБ Рбе їецй Ппув пув Тук ІТецйп Туг сій І1е Аї1а Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д (516) 145 150 155 160

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аза Аза Авр Гпув Аза Аї1а 165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гув Сув Аїа Бек Гей сіп пув Рое с1і1у бій 195 200 205

Агуд Аїа Рпе Туз Аї1а Тгр Аїа Уаі Аїа Акд Тецй бек біп Акд Робе Рго 210 215 220 пу Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 бек Ппув Пец Уа! ТПг Авр Гей ТПг Гув 225 230 235 240

Агкуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1ї1е Сув бій Авп біп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Зо бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Іец Іец Гей Агд Гей Аїа Ппув ТЕПг

З5 340 345 350

А1а бій Авр Туг Гей бек Уа! Уаії Гей Авзп біп Гей Сув Уаї Геч Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480 60

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей Авр Уаії Авр біц ТЕПг

485 490 495

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 129 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 129

Зо

Авр Аза Нів Ппув бек біц Маії Аза Ні Агд Рпе Гпув Авр Гец сіу біц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп

З5 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Ггец Уаі АвБп біц Уаі ТПпг с1ци 40 Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаі Аза Авр сій бек Аїа біц Авп Сув Авр Гуз бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Пув Гей Сув ТПг Уаї Аза ТПг Іей 65 70 75 80 45

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів пув Авр Авр АБп о Рго Авп Гей 50 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго сій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг АїТа Ріе Нів 115 120 125 55 Авр Авп сій бій ТБ Рбе Гей пув Пув Тук Гей Ту бій Іїе А1а Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д 145 150 155 160 60

Тук пув Аїа Аза Робе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа

165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Суб Аїа бек Тейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Зо січ Аїа Гпувз Авр Уаії РібПе Тей сіу Меєс Рре Гей Тук бі Туг А1а Агд 325 330 335

З5

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480 (516) Тем Маі АвБп Агуд Агуд Рго Сув Ре бек Аїа Гей сі Уаі1і! АвБр сій Тіг 485 490 495

Аза Авр Авр пуб біц Тпг Сув Рбе Аї1а б1іп бій с1у Ппув Ппув Гей Уаї 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 130 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 130

Зо Авр Аїа Нів їув бек біц Уаі Аїа Нів Агуд Рпе Пув Авр Тецй с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30

З5 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уа1! пуб гейш Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 40 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 45 Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аза Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д 145 150 155 160 (516) Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аїа Аїа Авр ув Аїа Аї1а 165 170 175

Зо 325 330 335

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц 5бег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей сій Уаії Авр сбіц ТЕПг 60 485 490 495

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аза сіу ТПг Робе ТПг Рпе Нів Аа Авр 500 505 510

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг Гув б1іп сіп Гей 530 535 540 пув Аїа Аїа Меє Авр Авр Рпбе Аїа Аза Рпе Уаї сій їув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тпг о Сув Рбе Аї1а б1іп бі сіу Ппув Пув Іец Уаї 565 570 575

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 131 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 131

Зо 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 сіп Азїа Рго Рпе сій Авр Нів Уа1і Ппув Гецш Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц 35 40 45

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув 50 55 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа 60 165 170 175

Сув І1е Аї1а сі Уаі бій Авп Авр бі Меє Рго Аза Авр Гей Рго 5ег 290 295 300 їеч Аїа А1їа Авр Рпе Уаі! бій бек Гув Авр Уаї Сув їув АвБп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Зо

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Іец Іец Іїецй Агкд гейш Аїа Ппув ТЕГ 340 345 350

Тук біш ТбПг ТБг Ггец біц Гуз Сув Сув Аїа Аза Аза АБр Рго Нів с1ци

З5 355 3З6о 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаі бій сій Рго 370 375 380 сбіп АвБп о Гецп Іїе Ппув біп АвБп Сув бій Геш Рпе сій сбіп тей с1у сіц 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іїец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гпув Ппув Уа1 Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уа1 бек Агуд Авп Тец б1у Гув 420 425 430

Уаї с1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго бій Аїа Гув Агкуд Меє Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 січ Ппув ТПЕ Рго Уаі бек Авр Акуд Уаї ТПг Пув Сув Сув ТПкК бій 5ег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей сій Уаії Авр сбіц ТЕПг 485 490 495 60

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа бій ТПг Рпе ТПг Рпе Нів Аа Авр

500 505 510

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго Ппув Аїа ТПг Гув бій сіп Гей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Авр Авр пув біц Тс Сув Рпе Аїа бі бій сіу Рго Пув Іец Уаї 565 570 575

А1а Аза бек біп Аї1а Аї1а Гецп с1Уу Гей 580 585 «2105 132 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 132

Зо бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

З5 35 40 45

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа 165 170 175 60

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег

180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Акуд Аза Ропе пуб Аза Тгр А1ї1а Уаі Аза Агд Іїецп бек біп Агд Ропе Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів с1іу Авр Гей Гец біц Суб Аза Авр Авр 245 250 255

Агуд Аза Ар Тей Аїа Ппув Тук Іїе Сув бій АвБп о сбіп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз бі1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей біц Гув бек Нів 275 280 285

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1і сій бек Ппув Авр Уаі! Сув Гув АвБп Туг Аїа 305 310 315 320 бі Аза Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тукг сіц Туг Аза Агд 325 330 335

Зо Агкуд Нів Рго Авр Туг Бек Уаі Уаії Гей ІГец гейш Агуд Гей Аїа Гув ТіПг 340 345 350

З5

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рібе пуб Рго Іец Уаі бій сій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сбіп Авп Аза Іїец ІТец УМаі Агкуд Тук ТПг Ппув Ппув Уа1 Рго 405 410 415 сіп Маї Бек ТП Рго ТПг ІТецй Уаі! сіц УМаії бек Агкд АвБп Тец с1Уу Гув 420 425 430

Уаї сі1у Бек Ппув Сув Сув Пув Нів Рго біц Азїа Гув Агуд Меє Рго Сув 435 440 445

А1їа бій Авр Туг Гец бек Уаії Уаї Гец Авп о біп Тецйп Сув Уаї Гецй Нів 450 455 460 бішц Гпув ТПг Рго Уаі Бек Авр Акуд Уаі ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей Авр Уаії Авр біц ТЕПг 485 490 495 (516) Тук Маії Ркго Пув бій Рпе АБп Аза біц ТПг Рбе ТПг Ррбе Нівз Аїа Авр 500 505 510

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 133 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 133

Зо сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! їеп І1ї1е А1ї1а Рпбе Аїа сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

З5

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 40 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Ппув біп бій Рго 85 90 95 45 січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Гей біп Нів пуб Авр Авр Авп Рго Ап Гей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг Аїа РПе Ні 115 120 125 50

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біц Іец Іїейп Рпе Робе Аїа Гпув Агд 55 145 150 155 160

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа 165 170 175 (516) Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій Тей Агуд Авр бій сб1у Ппув Аїа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Агуд Аїа Рпе Туз Аї1а Тгр Аїа Уаі Аїа Агуд Гей бек біп Агуд Роре Рго 210 215 220 пув Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 Бек Ппув Ггецй Уа1! ТБг Авр Тецй ТПг Гу 225 230 235 240

Уаї Нів ТпПгЕ бій Сув Сув Нів сб1іу Авр Іецй Іїейп сій Сув Аїа Авр Авр 245 250 255

Акуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув б1ц АвБп біп Авр бБег Ії1їе 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз бі1цп Сув Сув бій Ппув Рго Гей Гей біц Гув бек Нів 275 280 285

Акуд Нів Рго Авр Туг бек Уаї Уаї Гей Іецй Гей Агд Гей Аїа Ппув ТЕПг

Зо 340 345 350

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Гей сіу Уаі Авр сбіц ТЕПг 485 490 495

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сіц ТПг Роре ТПг Рпе Нів Аза Авр 60 500 505 510

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 134 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 134

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аза Рпе Аза біп Тугк Іеч сіп

Зо 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц 35 Рпе Аїа Ппув ТПг Сув Уаії Аза Авр сій бек Аїа сій Авп Сув Авр Гув бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 40

Акуд бій ТБ Тук б1у б1іц Меє Аїа Авр Сув Сув Аза пув біп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 45 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго бій Уаі Авр Уа1 Меє Суб ТПг Аза РоПе Ні 115 120 125 50 Авр Авп сій бій ТБ Рбе Гей Ппувз Ппув Тук Тей Ту бій І1їе Аїа Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Азїа Рго сій Гей гейш Рпе Робе Аїа Гпув Агд 145 150 155 160 55

Сув Гецшп Гей Рго Ппув Гей Авр бій Гей Агд АвБр біц б1у Гув Аїа 5ег 60 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 195 200 205

Зо

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сіц ТПг Роре ТПг Рпе Нів Аза Авр 500 505 510 60

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а

515 520 525

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 135 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 135

Авр Аза Нів їув бек біц Уаі Аза Нів Акуд Робе Ппу5з Авр Геи с1іу с1іц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі гей І1е Аїа Робе Аза біп Тугк Іеч сіп 20 25 30

Зо біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув УМаії Аза Авр бій Бек Аза сій Авп Суб Авр Гу

З5 50 з9 бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80 40 Агуд бій Тбг Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аї1а Ппув сбіп бій Рго 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 45

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 60 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц

195 200 205

Зо Тук біц ТпПК ТБг тей сіц пув Сув Сув Аїа Аза Аза АБр Рго Нів с1и 355 36о0 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380

З5 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

Тук Уа1 Ркго пув біц Робе АБп Аїа сіц ТПг Роре ТПг Рпе Нів Аза Авр 500 505 510 (516) Іїе Сув ТБг Гей бек біц Ппув бій Акуд біп І1е Ппув Ппув сіп ТБбг Аї1їа 515 520 525 ем Маї біш Гешп Уаї Ппув Нів Пув Рго Ппув Аїа ТПг Пув бій сіп Гей 530 535 540 пув Аїа Уаї Меє Авр Пув Рібе Аїа Аза Рпе Уаї сій Гуз Сув Сув Тув 545 550 555 560

Аза Аза бек біп Азїа Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105» 136 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «400» 136

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 в) 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30

Зо сіп Азїа Рго Рпе сій Авр Нів Уа1і Ппув Гецш Уаії Авп біц Уаї ТПгЕ сі1ц

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо

З5 зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 40 85 90 95 бі Агуд АвБп обі Сув Рпе Гей сіп Нів Ппув Авр Авр Авп Рго Ап Іей 100 105 110 45 Рго Агкд Гей Уаі Агуд Рго сій Уаі Авр Уа1і! Меєс Сув ТПг АТа Ріре Нів 115 120 125

Авр Авп обіц біц ТБ Ре їецп пуб Гуз Тук Іеп Туг бі Іїе Аїа Агд 130 135 140 50

Тук пув Аїа Аза Рбе ТПг біц Сув Сув біп Аї1а Азї1а АвБр ув Аза Аїа 55 165 170 175

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 (516) зек Аїа Ппув біп Агд Гецп Ппув Сув Аїа бек ІТей сбіп пув Рпе с1іу сіц 195 200 205

Зо 355 360 365

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 сіп АвБп о Гецп Іїе Ппув біп Авп Сув бій Гешп Рпе сій сіп Тецй с1у сі 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 біп Маї Бек ТПг Рго ТПг Гей Уаі бі Уаі1і бек Агуд Авп Гей с1УуУ Гув 420 425 430

Тец Маії Авп Агуд Агуд Рго Сув Рпе бек Аїа Ггец біц Уаі АБр сій ТПг 485 490 495

І1е Сув ТБПг Іец бек б1п Гпув біц Агд сбіп І1е пув Гпув біп ТПг А1а 60 515 520 525

Тпув Азїа Уаї Меє Авр Авр Рпе Аза Аза Рбе Уаії б1іцп Гпув Сув Сув Гув 545 550 555 560

А1а А1їа бек їув Аї1а Аза Гей С1Уу Іецй 580 585 «2105 137 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 137

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 бі Авп Рпе пув Аїа Гей Уаі Гей Іїе Аїа Рпе Аза сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Зо 35 40 45

Сув Гешп Гей Рго Ппув Гей Авр сій Гей Агуд Авр бій с1іу пув Аїа б5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Іїейп сіп пув Рпе сіу сіц 60 195 200 205

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Аза ув Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рпе Гей Тук б1іцп Ту Аїа Аг4д 325 330 335

Тук біц ТПкг ТБг Ггец біцш Гуз Сув Сув Аї1а Аза Аза Авр Рго Нів сій 355 3З6о 365

Зо

Сув Тук Аї1а Ппув Уаі Рпе Авр сій Рпе Ппув Рго Гей Уаї біц бій Рго 370 375 380 біп АвБп о Геп Іїе Ппув біп Авп Сув бій Гец Робе біц біп Тейп сС1у с1ци 385 390 395 400

Тук Ппув Рпе сіп Авп Аза Іец Гей Уаії Агкд Тук ТПг Гув Гув Уаї Рго 405 410 415 сіп Маї Бек ТП Рго ТПг Тецй Уаії бій Уаії бек Агуд АБп Гей с1Уу Тув 420 425 430

Аза сій Авр Туг Іец бек Уаї Уаі гей Авп біп Гец Сув Уаії Іец Нів 450 455 460 бішц Гув ТПг Рго Уаі Бек Авр Агуд Уа1і ТПг Ппув Сув Сув ТПг біц бег 465 470 475 480

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув сій Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525 60

Тец Маї бій Гей Уаї Ппув Нів Ппув Рго пув Аїа ТПг пув біц сіп Іей

530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Авр пув Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «210» 138 «2115 585 «212» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Синтетичний пептид «4005 138

Авр Аза Нів пув бек біц Маії Аза Ні Агуд Рпе Гув Авр Ге с1у сіц 1 5 10 15 сі Авп Рпе Ппуз Аїа Гей Уа! їеп І1ї1е А1ї1а Рпбе Аїа сіп Туг Іец сіп 20 25 30 біп Аза Рго Рпе бій Авр Нів Уаі Ппув Гей Уаі Авп сіц Уаї ТПг с1ц

Зо

Рпе Аїа пув ТПг Сув Уаі Аза Авр бій бек Аза бій Авп Сув Авр Гув бо зек Гец Нів ТПг Іец Рпе с1у Авр Гу Іецй Сув ТПг Уаі Аїа ТПг Ієец 35 65 70 75 80

Акуд бій ТБ Тук б1у бі Меє Аїа Авр Сув Сув Аза Гпув біп бій Рго 85 90 95 40 січ Агуд АвБп обіц Сув Рбе Гей біп Нів пуб Авр Авр Авп Рго Ап Гей 100 105 110

Рго Агд Пец Уаі Агд Рго сій Уаі Авр Уаї Меє Сув ТПг АїТа Ріе Нів 115 120 125 45

Авр Авп осбіц біц ТБ Рбе Іїецй пув пув Тук Іей Тук сій Іїе Аїа Агд 130 135 140

Акуд Нів Рго Тук Ропе Туг Аза Рго біцш Іїецй Гей Рпе Рпе Аїа Ппув Аг4д 50 145 150 155 160

Тук пув Аїа Аза Рпе ТПг біц Сув Сув біп Аїа Аза АвБр Гув Аза Аї1а 165 170 175 55 Сув Гей Гей Рго Ппув Гей Авр бій Тей Агуд Авр сій с1іу Гув А1їа 5ег 180 185 190 зек Аїа пув біп Агд Тецйп Гпув Сув Аїа бек Тейп сбіп пув Рое с1іу бій 195 200 205 60

210 215 220 пу Аї1а бій Рпе Аїа бі Уа1 бек Ппув Ггеш Уаі! ТПг Авр Гей ТПг Гув 225 230 235 240

Агкуд Аза Авр Гец Аза Гу Тук І1е Сув бій Авп біп Авр бек І1е 5ег 260 265 270 зек Мпув Пец Гуз б1цп Сув Сув біцш Гув Рго Гей Гей бій Ппув бек Нів 275 280 285

Сув І1їе Аїа біц Уаі бій Авп Авр о біц Меє Рго Аза АБр Гей Рго 5ег 290 295 300

Тец А1ї1а Аза Авр Рпе Уаі1 сій бек Ппув Авр Уа1 Сув Пув Авп Туг А1а 305 310 315 320 бі Азїа Гуз Авр Уаі Рпе Гей сіу Меє Рібе їец Тук б1цп Ту Аїа Аг4д 325 330 335

Зо Сув Тук Аїа Ппув Уаі Рібе Авр бій Рібе пуб Рго Геп Уа1і! сій сій Рго 370 375 380 біп АвБп Гей Іїе Ппув біп Авп Сув бі Гей Рпе сій сіп Гец сіу бій 385 390 395 400

З5

І1е Сув ТПг Іец бек б1п Гпув біц Агд біп І1е Ппув Ппув біп ТПг Аї1а 515 520 525 (516) ем Маї біш Гешп Уаї Ппув Нів Пув Рго Ппув Аїа ТПг Пув бій сіп Гей 530 535 540 пув А1їа Уаї Меє Ар Авр Рпе Аза Аїа Рпе Уа1 сій пув Сув Сув Гув 545 550 555 560

Аза Аза бек пув Аза Аза Іецп СсС1Уу Іей 580 585 «2105 139 «2115» 4 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Пептидний лінкер «4005 139 сі1іу б1у С1у У 1 «210» 140 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220»

Зо «223» Пептидний лінкер «4005» 140 сі1у б1у с1у с1у бБег

З5 1 5 «210» 141 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Пептидний лінкер «400» 141 сі1іу б1у с1у С1у сіп 1 5 «2105 142 «2115 6 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» Пептидний лінкер «4005 142 (516) Рго сіу сі1у сбіу с1у 5ег 1 5

«2105 143 «2115 656 «2125» БІЛОК «213» Штучний «220» «223» Пептидний лінкер «4005 143

Рго сі1у с1у Авр сіу бег 1 5 «2105 144 «2115 656 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Пептидний лінкер «4005 144

Ззек сіу сі1у сбі1у с1у 5ег 1 5 «2105 145 «2115 9

Зо «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Пептидний лінкер

З5 «4005 145 сі1у б1у сб1у сі1іу Бек б1у сі1у с1у бБег 1 5 «2105 146 «2115 10 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» Пептидний лінкер «4005 146 сі1у б1у сі1у с1іу Бек сіу сіу с1у с1у бБег 1 5 10 «2105 147 «2115 15 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» (516) «223» Пептидний лінкер

«4005 147 сі1у б1у с1у сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сіу б5ег 1 5 10 15 «2105 148 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 148 бі1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уа1 ТПг Бек с1іу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 149 «2115 7 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 149 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 150 «2115 13 «2125 БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 150

Аза гей Тер Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 151 «2115 5 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» синтетичний пептид «4005 151

І1їе Тук Аїа Меє Авп 1 5 «2105 152 «2115 19 (516) «212» БІЛОК «2135 Штучний

«223» синтетичний пептид «4005 152

Акуд І1е Агуд бек пуб Туг АБп Авп Туг Аза ТПг Туг Туг Аїа Авр 5ег 1 5 10 15

Уаї Ггув бек «2105 153 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 153

Нів сб1у Авп Рпе сіу Авп бек Тук Уаії бек Рое Рпе Аза Туг 1 5 10 «2105 154 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 154 бі1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уа1 ТПг Бек с1іу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 155 «2115 7 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 155 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 156 «2115 13 «2125 БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» синтетичний пептид 60 «4005 156

Аза гей Тер Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 157 «2115 5 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 157

Тпув Тук А1ї1а Меє Авп 1 5 «2105 158 «2115 19 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 158

Акуд І1е Агуд бек їгув Тук АБп Авп о Туг Аза ТПг Туг Туг Аїа Авр 5ег 1 5 10 15

Зо Уаї Ппув Авр «2105 159 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 159

Нів сб1у Авп Рпе сіу Авп бек Туг І1е бек Туг Тгр Аї1а Туг 1 5 10 «2105 160 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 160 бі1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уа1 ТПг Бек с1іу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 161 бо «2115 7 «2125» БІЛОК

«2135 Штучний «223» синтетичний пептид «4005 161 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 162 «2115 139 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 162

Аза гей Тер Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 163 «2115 15 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 163 зек Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 164 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 164

Уаї1ї гув щу «2105 165 «2115 14 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид 60 «4005 165

Нів сб1у Авп Рпе біу Авп бек Туг Гец бек Ропе Тгр Аї1а Туг 1 5 10 «2105 166 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 166 сіу бек бек ТПг с1у Аїа Маї ТБг бек с1у Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 167 «2115 7 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 167 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 168 «2115 13 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 168

Аза гей Тер Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 169 «2115 5 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 169

Акуд Туг Аїа Меє Авп 1 5 «2105 170 «2115 19 «2125 БІЛОК

Гс10) «213» Штучний

«223» синтетичний пептид «4005 170

Уаї гув Щ1У «2105 171 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 171

Нів сб1у Авп Рпе біу Авп бек Тукг Гец бек Туг Рпе Аїа Туг 1 5 10 «2105 172 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний

Зо «2205 «223» синтетичний пептид «4005 172

Агдуд бек бек ТПг сб1у Аїа Уаі ТіПг бек с1іу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 173 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 173

Аза ТПг Авр Меєс Агд Рго 5ег 1 5 «2105 174 «2115 19 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 174 60

Аза гей Тер Туг Бек АвБп Агуд Тгр Уаї

1 5 «2105 175 «2115 5 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 175

Уаї Туг Аїа Меє Авп 1 5 «2105 176 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 176

Уаї Ппув Гув «2105 177 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 177

Нів сб1у Авп Рпе біу Авп бек Туг Гец бег Тгр Тгр Аї1а Туг 1 5 10 «2105 178 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» синтетичний пептид «4005 178 сіу бек бек ТПг с1у Аїа Маї ТБг бек с1у Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 179 «2115 7 60 «2125 БІЛОК «2135 Штучний

«223» синтетичний пептид «4005 179 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 180 «2115 139 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 180

А1а Геї Тер Туг бек АБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 181 «2115 15 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 181

Тпув Тук А1ї1а Меє Авп 1 5 «2105 182 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 182

Уаї Гпув бБег «2105 183 «2115 14 «2125 БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» синтетичний пептид 60 «4005 183

Нів сб1у Авп Рпе біу Авп бек Тукг ТПг бек Туг Туг Аї1а Туг 1 5 10 «2105 184 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 184

Акуд бек бек ТПг сіу Аїа Уа1ії ТПг бек б1іу Тук Тук Рго Авп 1 5 10 «2105 185 «2115 7 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 185

Аза ТПг Авр Меєс Агд Рго 5ег 1 5 «2105 186 «2115 13 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» синтетичний пептид «4005 186

А1а Геї Тер Туг бек АБп Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 187 «2115 5 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 187 сі1у Ту А1ї1а Меє Авп 1 5 «2105 188 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний 60 «2205

«223» синтетичний пептид «4005 188

Агуд тІ1е Акуд бек пуб Тук Ап Авп Туг Аза ТПг Туг Туг Аза Авр 5ег 1 5 10 15

Уаї гув сб1и «2105 189 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 189

Нів Агуд Авп о Рпе біу Авп бек Туг Гец бек Тгр Рпе Аза Туг 1 5 10 «2105 190 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205

Зо «223» синтетичний пептид «4005 190 бі1іу бек бек ТПг с1іу Аїа Уа1 ТПг Бек с1іу Тук Тук Рго Авп 1 в) 10 «2105 191 «2115 7 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 191 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 192 «2115 19 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 192 (516) А1а Геї Тер Туг бек АБп Агуд Тгр Уаї 1 5

«2105 193 «2115 5 «2125 БІЛОК «213» Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 193

Уаї Туг Аїа Меє Авп 1 5 «2105 194 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 194

Агуд тІ1е Акуд бек Ппув Тук Авп Авп Туг Аїа ТПг Тук Туг Аза Ар 5ег 1 5 10 15

Уаї Ппув Гув «2105 195 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 195

Нів сб1у Авп Рпе сіу Авп бек Туг І1е бек Тгр Тгр Аїа Туг 1 5 10 «2105 196 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 196 бі1іу бек бек ТПг с1і1у Аїа Уа1 ТПг Бек с1у Авп Тукг Рго Авп 1 в; 10 «2105 197 «2115 7 «2125 БІЛОК

Гс10) «213» Штучний

«223» синтетичний пептид «4005 197 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 198 «2115 13 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 198

Уаї Гей Тер Тук Бек Ап Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 199 «2115 5 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 199 зек Тут Аїа Меє Авп 1 5 «2105 200 «2115 19 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 200

Уаї гув Щ1У «2105 201 «2115 14 «2125 БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 201 60

Нів сб1у Авп Рпе біу Авп бек Тукг Уаії бек Тгр Тгр Аї1а Туг

1 5 10 «2105 202 «2115 14 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 щЩД 202 бі1іу бек бек ТПг с1і1у Аїа Уа1 ТПг Бек с1у Авп Тукг Рго Авп 1 5 10 «2105 203 «2115 7 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 203 сбі1у ТПпг Гпув Рпе Гей Аїа Рго 1 5 «2105 204

Зо «2115 129 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 204

Уаї Гей Тер Тук Бек Ап Агуд Тгр Уаї 1 5 «2105 205 «2115 15 «212» БІЛОК «2135 Штучний «2205 «223» синтетичний пептид «4005 205

Тпув Тук А1ї1а Меє Авп 1 5 «2105 206 «2115 19 «212» БІЛОК «2135 Штучний (516) «220» «223» синтетичний пептид

«4005 206

Акуд І1е Агуд бек пуб Туг АБп Авп Туг Аза ТПг Туг Туг Аза Авр 5ег 1 в; 10 15

Уаї Ггув Авр «2105 207 «2115 14 «2125» БІЛОК «2135 Штучний «220» «223» синтетичний пептид «4005 207

Нів б1у Авп Рібпе сіу АвБп бек Туг Іїе бек Туг Тгр Аї1а Туг

Claims

1 5 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування конструкції біспецифічного антитіла, яка містить перший зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СЮОЗ3, і другий зв'язуючий домен, який специфічно зв'язується з СО3, у лікуванні мієлоїдного лейкозу, причому конструкція містить амінокислотну послідовність, Зо вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 104 ії 108, де конструкцію вводять протягом максимального періоду в 14 днів, за яким іде період щонайменше 14 днів без введення конструкції, де конструкцію вводять відповідно до схеми, яка включає наступні стадії: (а) введення першої дози біспецифічної конструкції, де біспецифічну конструкцію вводять у дозі щонайменше 10 мкг/день, з подальшим (5) введенням другої дози біспецифічної конструкції, де зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, де біспецифічну конструкцію вводять у дозі в діапазоні від 30 до 500 мкг/день, де зазначена друга доза перевищує зазначену першу дозу, необов'язково з подальшим (с) введенням третьої дози біспецифічної конструкції, де зазначена необов'язкова третя доза перевищує зазначену другу дозу, де період введення другої і необов'язкової третьої доз біспецифічної конструкції становить 10 днів.

2. Застосування конструкції біспецифічного антитіла за п. 1, де лікування мієлоїдного лейкозу включає два або більше циклів лікування, кожен з яких включає максимальний період в 14 днів введення конструкції, за яким іде період щонайменше 14 днів без введення конструкції.

3. Застосування конструкції біспецифічного антитіла за п. 2, де тільки перший цикл лікування включає введення відповідно до стадії (а), у той час як наступні цикли починаються з дози відповідно до стадії (Б).

4. Застосування конструкції біспецифічного антитіла за будь-яким із попередніх пунктів, де мієлоїдний лейкоз вибраний з групи, яка включає гострий мієлобластний лейкоз, хронічний нейтрофільний лейкоз, мієлоїдний лейкоз дендритних клітин, хронічний мієлогенний лейкоз у фазі акселерації, гострий мієломоноцитарний лейкоз, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, гострий базофільний лейкоз, гострий еозинофільний лейкоз, хронічний еозинофільний лейкоз, гострий мегакаріобластний лейкоз, есенціальний тромбоцитоз, гострий еритроїдний лейкоз, справжню поліцитемію, мієлодиспластичний синдром, гострий панмієлоїдний лейкоз, мієлоїдну саркому і гострий біфенотипічний лейкоз.

ЕК ієлаїдніялітинах вні як описвнов літературі З «ВВ понят тех тя чоти тиочя тео тяотятя пячто тя вкл ля что тки тя ж Хехстресують СОЮЗІ, Я і: нами ; - с. - . : Х : й ; бубпсотухеції немієлаїдних клітин, які як Н й ї Й ф списано в літературі, енспреєтють СЯ ан каультипотентні : : гаязаусповтмані стовожрові Мою юю т ню тю м мот км ню тк тя хпіпнни й еусцитовпиасті Загальні кделоцдні кпітени-стопередники й Загальні кієлоїдні клічини папередники Ї З і Х Ка жом ; у рент оевк, я В нку да СМ мара ,;7 | т ПИТИ МОЖ Як с ти р Мити ПИ ій ще | Б СМ й ще ; БО че О00О7Ох

5. - Я х З й У Талі лімсвоціити с ХО УМХ У З Еритроцити Тузніклітнки З Х Е: Клікжни - прицоднівй вілер їх Шк й у о: ЗК о Мієлобизстоу о(івеливий гранкякрний лікюфроцих, шт ср. ОКХ 7 текркхдккюви е «б дат сних; . Стнжаюханяятт і о. У М З й х СВОЯ тя я ВИК а -к мою й ц егака А С Ж | "Я ЖЖ В зл Мегак зриоци" Ба Й СЯ що що Я ОК і Базодвіли ЧЕЙрофіли Базинофіли З Воноцютю сб Б. «А х скродосн У Т ! Плазмацит Тронабоците - 5, с Мілкуютфа м

Фіг. 1 А В р ман КОЖ З Е ее БЖ ж З втожк а вза шкал ссдиє ЗХ Не се Щ в оче КО Я ГІ змо МЕ К. сюсють К я х ! 7 КЕ ду Я Бооеді 7 Док За ї Я Ж і Ж ї Е і - яв ї КЕ ща Ї : у Во ! Б з а 5Ожм і 2 їх "Ще К з щі х ЕХ ще в сою У ЯН ще ах ще Ж Я ще В НОЖУ НО що вд АМО МО пгими ВЕ ВО Гасло

Фіг. 2