JP2011523647A - カルシウムチャネルブロッカーとしてのn−ピペリジニルアセトアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年6月2日出願の仮出願第61/058,179号および2008年6月2日出願の仮出願第61/058,185号、ならびに2009年4月8日出願の米国非仮出願第12/420,793号の恩典を主張する。これらの文献の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、カルシウムチャネル機能に関連する状態、特にT型カルシウムチャネル活性に関連する状態の処置に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、心血管疾患、てんかん、がん、肥満、不眠および疼痛などの状態の処置に有用な、置換アミノN-ピペリジニルアセトアミド誘導体を含有する化合物に関する。
式中、
AはC(O)NR'またはNR'C(O)であり、R'はHまたはメチルであり;
Xは置換されていてもよいアルキレン(1〜4C)、ヘテロアルキレン(2〜4C)、アルケニレン(2〜4C)またはヘテロアルケニレン(2〜4C)であり;
nは0または1であり;
Arは置換されていてもよいアリール(6〜10C)またはヘテロアリール(5〜12C)であり;
BはOHまたはNY2であり、各Yは独立してH、SR''、SOR''、SO2R''であり、あるいは各Yはアルキル(1〜10C)、アルケニル(2〜10C)、アルキニル(2〜10C)、ヘテロアルキル(2〜10C)、ヘテロアルケニル(2〜10C)、ヘテロアルキニル(2〜10C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは2つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成してもよく;
各Rは独立してH、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''であり; あるいは各Rは独立して、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは同一炭素原子上の2つのRは一緒になって=O、=NOR''または=NCNとなり; あるいは2つのRは一緒になって置換されていてもよい環式環または複素環(3〜6環員)を形成し; あるいはBがNY2である場合、1つのRおよび1つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し;
各R''は独立してH、またはアルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり、
Y、RおよびR''上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、=O、=NOR'、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR'、CONR'2、OR'、SR'、SOR'、SO2R'、NR'2、NR'(CO)R'およびNR'SO2R'、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)であってよく;
XおよびAr上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、CN、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C); アリール(6〜10C)、ヘテロアリール(5〜12環員)、O-アリール(6〜10C)、O-ヘテロアリール(5〜12環員)、アリール(6〜12C)-アルキル(1〜6C)またはヘテロアリール(5〜12環員)-アルキル(1〜6C)であってもよく; X上の任意的な置換基は=O、=NOR''、NO2、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''よりさらに選択することができ; ArまたはX上の2つの置換基は一緒になって環式環または複素環(4〜7環員)を形成してもよい。
本明細書で使用する「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、非置換の場合はCおよびHのみを含む直鎖、分岐鎖および環状の一価の置換基、ならびにこれらの組み合わせを含む。例としてはメチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが挙げられる。典型的には、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は1〜10C(アルキル)または2〜10C(アルケニルもしくはアルキニル)を含む。いくつかの態様では、それらは1〜8C、1〜6C、1〜4C、1〜3Cもしくは1〜2C(アルキル); または2〜8C、2〜6C、2〜4Cもしくは2〜3C(アルケニルもしくはアルキニル)を含む。さらに、これらの基のうち1つの上の任意の水素原子をハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロで置き換えることができ、依然としてアルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義の範囲内にあり得る。例えば、CF3は1Cアルキルである。これらの基を他の置換基で置換してもよい。
式(1)の化合物は、本発明の方法において有用であり、また、理論により拘束されるわけではないが、カルシウムチャネルの活性、特にT型カルシウムチャネルの活性を調節するその能力を通じて、その望ましい効果を発揮すると考えられる。これにより、心血管疾患; てんかん; 糖尿病; がん; 慢性痛と急性痛との両方を含む疼痛; 睡眠障害; パーキンソン病; 統合失調症などの精神病; 過活動膀胱; 腎疾患、神経保護、耽溺および男児受胎調節; 不眠; ならびに肥満を含む、T型カルシウムチャネルの調節が望まれるある種の状態の処置にそれは有用になる。
本発明の化合物を、それ自体当技術分野で公知の方法を使用して、またはコンビナトリアルライブラリーのメンバーとして、個々に合成することができる。
ヒトおよび動物対象の処置としての使用のために、本発明の化合物を薬学的または獣医学的組成物として調剤することができる。処置すべき対象、投与様式、および所望の処置の種類、例えば予防(prevention)、予防(prophylaxis)、治療に応じて、これらのパラメータと調和したやり方で化合物を調剤する。そのような技術の要旨は、参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAに見られる。
以下の反応スキームおよび実施例は、代表的ないくつかの化合物の合成を例示することを目的とする。したがって、以下の実施例は、本発明を限定することではなく例示することを目的とする。具体的に例証されていないさらなる化合物は、慣行的な方法と以下に記載の方法との組み合わせを使用して合成することができる。
1-Boc-4-(アミノメチル)ピペリジン(18.0g、84.1mmol)およびDIPEA (12.9g、100mmol)の無水CH2Cl2 (200mL)溶液に3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(23.4g、85.0mmol)を15℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、水(50mL)を加え、続いてHCl水溶液(0.5N、100mL)を加えた。有機画分を収集した。水性画分をCH2Cl2 (100mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルプラグを通過させた。所望の化合物をEtOAc/石油エーテル(v/vで1:3)で溶出させた。溶媒を除去し、生成物をEtOAc (200mL)に溶解させた。溶液にHCl (g)を5分間吹き込んで白色懸濁液を形成した。懸濁液を室温で30分間攪拌した後、約100mLに濃縮した。ジエチルエーテル(150mL)を加え、懸濁液を7℃で1時間冷却した。白色HCl塩を濾取した。塩をメタノール/水の混合物(30/300mL)に溶解させ、NaOH水溶液(2N)をpH = 約11になるまで加えた。混合物をCH2Cl2 (5 x 200ML)で抽出し、一緒にした有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して淡黄色粘着性泡状物(28.8g、97%)を得た。
N-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(546mg、1.54mmol)およびN-BOC-シクロロイシナール(329mg、1.54mmol)のCH2Cl2 (15mL)溶液にNaBH(OAC)3 (481mg、2.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和NaHCO3 (30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、粗製のtert-ブチル 1-((4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロペンチルカルバメートを油状物として得た。
N-((1-((1-アミノシクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.28mmol)およびi-Pr2NEt (0.2mL、1.1mmol)のCH2Cl2 (5mL)溶液にエタンスルホニルクロリド(0.05mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をハイスループット精製システム(HiTOPs)で精製して、N-((1-((1-(エチルスルホンアミド)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。
N-((1-((1-(3-エチルウレイド)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物11)の合成
N-((1-((1-アミノシクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.28mmol)のCH2Cl2 (5mL)溶液にエチルイソシアネート(0.05mL、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をHiTOPsで精製して、N-((1-((1-(3-エチルウレイド)シクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。
エチル 1-((4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロペンチルカルバメート(化合物17)の合成
N-((1-((1-アミノシクロペンチル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.28mmol)およびi-Pr2NEt (0.2mL、1.1mmol)のCH2Cl2 (5mL)溶液にクロロギ酸エチル(0.05mL、0.53mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機画分を飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をHiTOPsで精製して、エチル 1-((4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロペンチルカルバメートを得た。
N-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3.54g、10.0mmol)をCH3CN (100mL)に溶解させた。DIPEA (1.94g、15.0mmol)およびブロモアセトニトリル(1.32g、11.0mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。溶媒を減圧除去した。飽和NaHCO3 (40mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (4 x 30mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルプラグを通過させた。所望の化合物をEtOAcで溶出させた。生成物をEtOAc/石油エーテルからの結晶化により白色固体(3.62g、92%)としてさらに精製した。
N-((1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.80g、7.13mmol)のメタノール(20mL)溶液およびラネーニッケル(約1g、メタノールですすぐ)を水素化フラスコに装入した。フラスコを水素(40psi)下、室温で終夜振盪した。次に反応混合物をセライトケーキを通じて濾過し、濾液を濃縮して得た粘着性泡状物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
N-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(70mg、0.18mmol)および2,6-ルチジン(123μL、0.882mmol)のCH2Cl2 (2mL)溶液をイソプロピルスルホニルクロリド(49.9mg、0.35mmol)で処理した。反応液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
エチル 2-(4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物36)の合成
N-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(66mg、0.17mmol)のCH2Cl2:DMFの2:1混合物(3mL)およびTEA (69μL、0.50mmol)中溶液をクロロギ酸エチル(27mg、0.25mmol)で処理した。反応混合物を終夜攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣をHiTOPsで精製した。
ピペリジン-4-カルボニトリル(1.10g、10mmol)、tert-ブチル 2-オキソエチルカルバメート(1.59g、10mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、12mmol)のCH2Cl2 25ml中混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。溶媒を減圧除去して油状物を得た。粗油状物をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製して無色油状物(2.3g、91%)を得た。
tert-ブチル 2-(4-シアノピペリジン-1-イル)エチルカルバメート(2.3g、9.05mmol)およびラネーニッケル(1.1g)のCH3OH (50mL)中混合物にアンモニアガスを5分間吹き込んだ。反応混合物を水素(40psi)下、室温で終夜振盪した。触媒をセライトを通じて濾過した。溶媒を減圧除去して油状物(2.3g、98.5%)を得た。
tert-ブチル 2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチルカルバメート(50mg、0.19mmol)、TEA (135μL、0.972mmol)および3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(48mg、0.23mmol)の1:1 CH2Cl2:THFの混合物(2mL)中溶液を、HATU (111mg、0.292mmol)のDMF (1mL)溶液で処理した。得られた溶液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
tert-ブチル 2-(4-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-イル)エチルカルバメート(化合物54)の合成
tert-ブチル 2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチルカルバメート(50mg、0.19mmol)およびTEA (135μL、0.972mmol)の1:1 CH2Cl2:THF (2.5mL)の混合物中溶液を2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボニルクロリド(51mg、0.23mmol)で処理した。得られた溶液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
N-((1-(2-ピバルアミドエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物60)の合成
N-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(70mg、0.18mmol)およびTEA (123μL、0.881mmol)のCH2Cl2:DMFの1:1混合物(2mL)中溶液を塩化ピバロイル(42mg、0.35mmol)で処理した。反応混合物を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
N-((1-(2-(2-シクロプロピルアセトアミド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物63)の合成
N-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(70mg、0.18mmol)、TEA (123μL、0.881mmol)および2-シクロプロピル酢酸(35mg、0.35mmol)のCH2Cl2:DMFの1:1混合物(2mL)中溶液をHATU (100mg、0.264mmol)のDMF (1mL)溶液で処理した。反応液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
N-((1-(2-(3-tert-ブチルウレイド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物72)の合成
N-((1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(25mg、0.063mmol)のCH2Cl2 (1.5mL)溶液をt-ブチルイソシアネート(30mg、0.13mmol)で処理した。混合物を終夜撹拌し、MeOH (1mL)で処理した。溶媒を減圧除去した。残渣をHiTOPsで精製した。
(R)-N-((1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物83)の合成
N-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(48mg、0.14mmol)、TEA (95μL、0.68mmol)および(R)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(20.66mg、0.16mmol)のDMF (1.5mL)溶液をHATU (77mg、0.20mmol)のDMF (1mL)溶液で処理した。反応混合物を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をCH2Cl2 (1mL)に溶解させ、Et2O中2M HCl (3mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗固体をHiTOPsで精製した。
N-((1-(2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物93)の合成
2-(4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(73mg、0.18mmol)、TEA (123μL、0.88mmol)およびシクロペンチルアミン(30mg、0.35mmol)のDMF (1mL)溶液をHATU (100mg、0.26mmol)のDMF (1mL)溶液で処理した。反応混合物を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(4mL)およびEtOAc (4mL)を含む試験管に移した。二相混合物を激しく攪拌し、15分間分離した。分離後、水層が凍結するまで混合物を-20℃に冷却した。次に有機層をデカントし、溶媒を50℃で減圧除去した。得られた残渣をHiTOPsで精製した。
2-アミノエタノール(0.84g、13.8mmol)およびトリエチルアミン(3.85mL、27.7mmol)のCH2Cl2 (100mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.4g、29.8mmol)を-78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、-40℃に昇温し、-40℃で終夜攪拌した。次に反応混合物をCH2Cl2 (50mL)で希釈し、冷0.1N HCl水溶液(2 x 150 mL)および冷飽和NaHCO3水溶液(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液にtert-ブチル ピペリジン-4-イルメチルカルバメート(3.00g、14.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で50mLに濃縮し、室温で3時間攪拌した。次に溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜8% MeOH)で精製してtert-ブチル (1-(2-(トリフルオロメチルスルホンアミド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(1.40g、26%)を得た。
tert-ブチル (1-(2-(トリフルオロメチルスルホンアミド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(1.25g、3.21mmol)をCH3OH (15mL)に溶解させ、HCl(g)を30秒間吹き込んだ。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、溶媒を減圧除去してN-(2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド二HCl塩を白色固体(1.01g、87%)として得た。
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(0.1g、0.37mmol)のCH2Cl2 (4mL)溶液にDIPEA (0.3mL、1.8mmol)、N-(2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド二塩酸塩(0.1g、0.3mmol)およびHATU (0.17g、0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物をゴム状固体として得た。ハイスループット精製システム(HiTOPs)を使用して粗原料の精製を行った。
tert-ブチル ピペリジン-4-イルメチルカルバメート(5g、23.2mmol)をCH3CN (40mL)に溶解させた。炭酸カリウム(3.5g、25mmol)、DIPEA (4.4mL、25mmol)およびブロモアセトニトリル(2.77g、23.2mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に溶液を濃縮し、飽和NaHCO3 (40mL)を加えた。混合物をCH2Cl2 (4 x 30mL)で抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。乾燥抽出物をシリカゲルプラグを通過させ、所望の化合物をEtOAcで溶出させた。生成物をEtOAc/石油エーテルからの結晶化により白色固体(5.4g、92%)としてさらに精製した。
tert-ブチル (1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(5.4g、21.3mmol)のCH3OH (20mL)溶液を装入した水素化フラスコにラネーニッケル(約1g、CH3OHですすぐ)を加えた。フラスコを水素(40psi)下、室温で終夜振盪した。次に反応混合物をセライトケーキを通じて濾過し、濾液を濃縮して得た粘着性泡状物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
tert-ブチル (1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(2.00g、7.78mmol)およびDIPEA (3.00g、23.3mmol)のCH2Cl2 (40mL)溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド(3.40g、25.0mmol)をAr下、15℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。水(30mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (3 x 30mL)で抽出した。一緒にした抽出物を飽和NaHCO3 (40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3〜7% CH3OH)に適用してtert-ブチル (1-(2-(シクロプロパンスルホンアミド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを淡黄色油状物(2.2g、78%)として得た。
tert-ブチル (1-(2-(シクロプロパンスルホンアミド)エチル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(2.20g、6.09mmol)をCH3OH (15mL)に溶解させ、HCl(g)を30秒間吹き込んだ。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、溶媒を減圧除去してN-(2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)シクロプロパンスルホンアミド二HCl塩を白色固体(1.8g、89%)として得た。
3,5-ジクロロ安息香酸(23mg、0.12mmol)のDMF (2mL)溶液にDIPEA (0.1mL、0.6mmol)、N-(2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド二塩酸塩(40mg、0.12mmol)およびHATU (60mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して得た粗生成物を、次にハイスループット精製システム(HiTOPs)で精製した。
N-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.0g、5.66mmol)およびDIPEA (1.2mL)のCH2Cl2 (10mL)溶液に2-クロロアセチルクロリド(0.64、5.66mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌した。混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物(2.0g、82%)を得た。
N-((1-(2-クロロアセチル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(50mg、0.12mmol)およびTEA (65μL、0.46mmol)のCH3CN (1mL)溶液を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物をEtOAc (4mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(4mL)で洗浄した。層を分離し、混合物をフリーザー中で-20℃に冷却した。水層を凍結した後、有機層をデカントし、溶媒を減圧除去した。粗残渣を逆相HPLCで精製した。
実施例1〜15で開示した一般的手順に従って、以下の表1に列挙する以下の化合物を調製した。得られる生成物の同一性(M+1)の確認として、質量分析を、最終化合物についてかつ合成の全体にわたる様々な段階で使用した。質量分析では、0.1%ギ酸を有するアセトニトリル中1μg/mLという近似濃度で試料を調製した。次に試料をApplied Biosystems API3000三重四重極質量分析計に手動で注入し、50〜700m/zの範囲でQ1スキャンした。
各種本発明化合物のT型チャネル遮断活性
A.HEK細胞の形質転換
T型カルシウムチャネルサブユニットを安定的に形質移入したヒト胎児腎細胞HEK 293において、T型カルシウムチャネル遮断活性をアッセイした。簡潔に言えば、10%ウシ胎仔血清、200U/mlペニシリンおよび0.2mg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、細胞を37℃および5% CO2で培養した。85%の集密度で、細胞を0.25%トリプシン/1mM EDTAにより分割し、カバーガラス上に10%の集密度でプレーティングした。12時間の時点で培地を置き換え、標準的リン酸カルシウムプロトコールおよび適切なカルシウムチャネルcDNAを使用して細胞に安定的に形質移入した。新鮮なDMEMを供給し、細胞を28℃/5% CO2に移した。全細胞記録の前に細胞を1〜2日間インキュベートした。
L5/L6脊髄神経結紮(SNL) - Chung疼痛モデル
脊髄神経結紮は、神経因性疼痛症候群を生成する末梢神経損傷を表す動物モデルである。このモデルでは、実験動物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏の臨床的症状を発生させる。体重200〜250グラムの雄のスプラーグ・ドーリーラット(Harlan; インディアナ州インディアナポリス)において、KimおよびChungの手順(Kim, S.H., et al., Pain (1992) 50:355-363)を使用して、L5/L6脊髄神経結紮(SNL)損傷を誘導することができる。
接触性アロディニアの評価は、一連の較正フォンフライフィラメントによるプロービング(非侵害性刺激)に応答した、神経損傷部位に対して同側の足の引っ込め閾値を測定することからなる。試験前の30分間、吊した金網ケージに動物を順応させるべきである。ラットの結紮した足の足底面に垂直に各フォンフライフィラメントを5秒間適用することができる。正の応答は足の急な引っ込めにより示す。ラットでは、最初の試験フィラメントは4.31である。試験物品の投与前および投与後に測定値を取得することができる。足引っ込め閾値はDixonの非パラメトリック法(Dixon, W., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980) 20:441-462.)で決定され、この方法では、正の応答が得られるまで刺激を増分的に増加させ、次に負の結果が観察されるまで刺激を減少させる。挙動の3回の変化が決定されるまでプロトコールを繰り返すことができる(「アップアンドダウン」法)(Chaplan, S.R., et al., J. Neuroscience Methods (1994) 53:55-63.)。50%足引っ込め閾値を(10[Xf+kδ])/10,000として決定することができ、式中、Xf = 使用した最後のフォンフライフィラメントの値、k = 正/負のパターンのDixon値、δ = 刺激間の対数差分である。カットオフ値は、ラットでは0.2g以上および15g以下(5.18フィラメント); マウスでは0.03g以上および2.34g以下(4.56フィラメント)であり得る。処理前ベースラインと比較した足引っ込め閾値の有意な低下を接触性アロディニアと考える。
Hargreavesおよび同僚の方法(Hargreaves, K., et al., Pain (1988) 32:77-8)を使用して、侵害性熱刺激に対する足引っ込め潜時を評価することができる。
電気痙攣ショック(ECS)閾値試験てんかんモデル
Swinyardらに記載の方法(J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, 319-330, 1952)に従う電気痙攣ショック閾値試験を使用して、化合物の痙攣促進活性または抗痙攣活性を評価することができる。
GAERS(ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット)てんかんモデル
GAERS(ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット)を、その長期のおよび頻繁に再発する欠神発作エピソードについて記述する。研究者は、視床内のニューロンからの電気生理学的記録を使用して、低電位カルシウムチャネルの活性および発現がGAERSにおいて有意に増加すると決定した。Ludwig Institute for Cancer Researchにおいて飼育した8匹の雌GAERSラットをこの試験に使用した。実験の開始時点で、ラットは体重が180〜250gであり、年齢が18〜26週齢であった。
Claims (36)
- カルシウムイオンチャネル活性により調節される状態の処置における使用のための式(1)の化合物であって、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは抱合体である化合物:
式中、
AはC(O)NR'またはNR'C(O)であり、R'はHまたはメチルであり;
Xは置換されていてもよいアルキレン(1〜4C)、ヘテロアルキレン(2〜4C)、アルケニレン(2〜4C)またはヘテロアルケニレン(2〜4C)であり;
nは0または1であり;
Arは置換されていてもよいアリール(6〜10C)またはヘテロアリール(5〜12C)であり;
BはOHまたはNY2であり、各Yは独立してH、SR''、SOR''、SO2R''であり、あるいは各Yはアルキル(1〜10C)、アルケニル(2〜10C)、アルキニル(2〜10C)、ヘテロアルキル(2〜10C)、ヘテロアルケニル(2〜10C)、ヘテロアルキニル(2〜10C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは2つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成してもよく;
各Rは独立してH、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''であり; あるいは各Rは独立して、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは同一炭素原子上の2つのRは一緒になって=O、=NOR''または=NCNとなり; あるいは2つのRは一緒になって置換されていてもよい環式環または複素環(3〜6環員)を形成し; あるいはBがNY2である場合、1つのRおよび1つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し;
各R''は独立してH、またはアルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり、
Y、RおよびR''上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、=O、=NOR'、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR'、CONR'2、OR'、SR'、SOR'、SO2R'、NR'2、NR'(CO)R'およびNR'SO2R'、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)であってもよく;
XおよびAr上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、CN、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C); アリール(6〜10C)、ヘテロアリール(5〜12環員)、O-アリール(6〜10C)、O-ヘテロアリール(5〜12環員)、アリール(6〜12C)-アルキル(1〜6C)またはヘテロアリール(5〜12環員)-アルキル(1〜6C)であってもよく; X上の任意的な置換基は=O、=NOR''、NO2、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''よりさらに選択することができ; ArまたはX上の2つの置換基は一緒になって環式環または複素環(4〜7環員)を形成してもよい。 - 前記状態がT型カルシウムチャネル活性により調節される、請求項1記載の使用。
- 前記状態が心血管疾患、てんかん、糖尿病、がん、慢性痛もしくは急性痛、睡眠障害、パーキンソン病、精神病、過活動膀胱、腎疾患、耽溺、肥満、神経保護または男児受胎調節である、請求項1記載の使用。
- 前記状態が心血管疾患、てんかん、肥満、がんまたは慢性痛もしくは急性痛である、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中のArが置換されていてもよいフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ベンゾチアゾリルまたはインドリルである、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中のArが置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中のnが0である、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中のAr上の任意的な置換基がフルオロ、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、t-ブチル、t-ブチルオキシ、メトキシ、フェノキシ、ピロリジニル、ピリジニルオキシ、モルホリノメチル、ヒドロキシ、(CH3)3COC(O)より独立して選択され、あるいは2つの任意的な置換基が一緒になってArと5員複素環を形成してもよく、この2つの置換基が一緒になって-O-CH2-O-、-O-CF2-O-または-O-CH2CH2-を形成する、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物においてBがOHである、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物においてBがNY2である、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中の少なくとも1つのYがHまたはメチルである、請求項10記載の使用。
- 式(1)の化合物中の少なくとも1つのYが置換されていてもよいアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項10記載の使用。
- 式(1)の化合物においてカルボニルがB中のNに直接隣接している、請求項10記載の使用。
- 式(1)の化合物中の1つのYおよび1つのRが一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し、あるいは2つのYが一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成する、請求項10記載の使用。
- 式(1)の化合物中の各RがHであり、あるいは同一炭素原子上の2つのRが一緒になって一つの=Oを形成する、請求項1記載の使用。
- 式(1)の化合物中の1つのYがHまたはメチルであり、1つのYが置換されていてもよいアルキル(1〜6C)またはSO2R4であり、R4が置換されていてもよいアルキル(1〜5C)である、請求項16記載の使用。
- 式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは抱合体と薬学的に許容される賦形剤との混合物を含む、薬学的組成物:
式中、
AはC(O)NR'またはNR'C(O)であり、R'はHまたはメチルであり;
Xは置換されていてもよいアルキレン(1〜4C)、ヘテロアルキレン(2〜4C)、アルケニレン(2〜4C)またはヘテロアルケニレン(2〜4C)であり;
nは0または1であり;
Arは置換されていてもよいアリール(6〜10C)またはヘテロアリール(5〜12C)であり;
BはOHまたはNY2であり、各Yは独立してH、SR''、SOR''、SO2R''であり、あるいは各Yはアルキル(1〜10C)、アルケニル(2〜10C)、アルキニル(2〜10C)、ヘテロアルキル(2〜10C)、ヘテロアルケニル(2〜10C)、ヘテロアルキニル(2〜10C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは2つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成してもよく;
各Rは独立してH、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''であり; あるいは各Rは独立して、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは同一炭素原子上の2つのRは一緒になって=O、=NOR''または=NCNとなり; あるいは2つのRは一緒になって置換されていてもよい環式環または複素環(3〜6環員)を形成し; あるいはBがNY2である場合、1つのRおよび1つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し、あるいは2つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し;
各R''は独立してH、またはアルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり、
Y、RおよびR''上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、=O、=NOR''、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)であってもよく;
XおよびAr上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、CN、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C); アリール(6〜10C)、ヘテロアリール(5〜12環員)、O-アリール(6〜10C)、O-ヘテロアリール(5〜12環員)、アリール(6〜12C)-アルキル(1〜6C)またはヘテロアリール(5〜12環員)-アルキル(1〜6C)であってもよく; X上の任意的な置換基は=O、=NOR''、NO2、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''よりさらに選択することができ; Ar上の2つの置換基は環式環または複素環(4〜7環員)を形成してもよく;
但しArはベンズイミダゾリルではない。 - Arが置換されていてもよいフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ベンゾチアゾリルまたはインドリルである、請求項19記載の薬学的組成物。
- Arが置換されていてもよいフェニルである、請求項19記載の薬学的組成物。
- nが0である、請求項19記載の薬学的組成物。
- Ar上の任意的な置換基がフルオロ、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、t-ブチル、t-ブチルオキシ、メトキシ、フェノキシ、ピロリジニル、ピリジニルオキシ、モルホリノメチル、ヒドロキシ、(CH3)3COC(O)より独立して選択され、あるいは2つの任意的な置換基が一緒になってArと5員複素環を形成し、この2つの置換基が一緒になって-O-CH2-O-、-O-CF2-O-または-O-CH2CH2-を形成する、請求項19記載の薬学的組成物。
- BがOHである、請求項19記載の薬学的組成物。
- BがNY2である、請求項19記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのYがHまたはメチルである、請求項25記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つのYがアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項25記載の薬学的組成物。
- カルボニルがB中のNに直接隣接している、請求項25記載の薬学的組成物。
- 1つのYおよび1つのRが一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し、あるいは2つのYが一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成する、請求項25記載の薬学的組成物。
- 各RがHであり、あるいは同一炭素原子上の2つのRが一緒になって=Oを形成する、請求項19記載の薬学的組成物。
- 1つのYがHまたはメチルであり、1つのYが置換されていてもよいアルキル(1〜6C)またはSO2R4であり、R4が置換されていてもよいアルキル(1〜5C)である、請求項31記載の薬学的組成物。
- 肥満を処置または予防するための使用のための式(1)の化合物であって、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは抱合体である化合物:
式中、
AはC(O)NR'またはNR'C(O)であり、R'はHまたはメチルであり;
Xは置換されていてもよいアルキレン(1〜4C)、ヘテロアルキレン(2〜4C)、アルケニレン(2〜4C)またはヘテロアルケニレン(2〜4C)であり;
nは0または1であり;
Arは置換されていてもよいアリール(6〜10C)またはヘテロアリール(5〜12C)であり;
BはOHまたはNY2であり、各Yは独立してH、SR''、SOR''、SO2R''であり、あるいは各Yはアルキル(1〜10C)、アルケニル(2〜10C)、アルキニル(2〜10C)、ヘテロアルキル(2〜10C)、ヘテロアルケニル(2〜10C)、ヘテロアルキニル(2〜10C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは2つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成してもよく;
各Rは独立してH、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''であり; あるいは各Rは独立して、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり; あるいは同一炭素原子上の2つのRは一緒になって=O、=NOR''または=NCNとなり; あるいは2つのRは一緒になって置換されていてもよい環式環または複素環(3〜6環員)を形成し; あるいはBがNY2である場合、1つのRおよび1つのYは一緒になって置換されていてもよい複素環(4〜6環員)を形成し;
各R''は独立してH、またはアルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6)、ヘテロアルキニル(2〜6C)より選択される置換されていてもよい基であり、
Y、RおよびR''上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、=O、=NOR'、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR'、CONR'2、OR'、SR'、SOR'、SO2R'、NR'2、NR'(CO)R'およびNR'SO2R'、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C)であってもよく;
XおよびAr上の任意的な置換基は1つまたは複数のハロ、CN、CF3、OCF3、COOR''、CONR''2、OR''、SR''、SOR''、SO2R''、アルキル(1〜6C)、アルケニル(2〜6C)、アルキニル(2〜6C)、ヘテロアルキル(2〜6C)、ヘテロアルケニル(2〜6C)、ヘテロアルキニル(2〜6C); アリール(6〜10C)、ヘテロアリール(5〜12環員)、O-アリール(6〜10C)、O-ヘテロアリール(5〜12環員)、アリール(6〜12C)-アルキル(1〜6C)またはヘテロアリール(5〜12環員)-アルキル(1〜6C)であってもよく; X上の任意的な置換基は=O、=NOR''、NO2、NR''2、NR''(CO)R''およびNR''SO2R''よりさらに選択することができ; ArまたはX上の2つの置換基は一緒になって4〜7環員を有する環式環または複素環を形成してもよい。 - 体重減少を促進するための使用のための、請求項34記載の化合物。
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