CZ302459B6 - Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, zpusoby její prípravy, tato forma pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek tuto formu obsahující a použití této form - Google Patents
Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, zpusoby její prípravy, tato forma pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek tuto formu obsahující a použití této form Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302459B6 CZ302459B6 CZ20013672A CZ20013672A CZ302459B6 CZ 302459 B6 CZ302459 B6 CZ 302459B6 CZ 20013672 A CZ20013672 A CZ 20013672A CZ 20013672 A CZ20013672 A CZ 20013672A CZ 302459 B6 CZ302459 B6 CZ 302459B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- benzamide
- sodium salt
- ethyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- MHCZCXVHMISMQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(carbamothioylsulfamoyl)-4-methoxy-3-methylphenyl]ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC MHCZCXVHMISMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 159
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims abstract description 8
- VXTKXGKPBOLHRY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 VXTKXGKPBOLHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- -1 4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M sodium benzoylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)c1ccccc1 AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- XQZNSRWKMFWCBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XQZNSRWKMFWCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- STXZQDXFDZGBEJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-[4-methoxy-3-(methylcarbamothioylsulfamoyl)phenyl]ethyl]benzamide;sodium Chemical compound [Na].C1=C(OC)C(S(=O)(=O)NC(=S)NC)=CC(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1 STXZQDXFDZGBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWLQWBJRJSDBR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC GZWLQWBJRJSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- MBYYOUILTPYXTM-UHFFFAOYSA-N benzamide;sodium Chemical compound [Na].NC(=O)C1=CC=CC=C1 MBYYOUILTPYXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nové krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, vykazující v rentgenovém difrakcním diagramu pri použití CuK.sub..alfa.1.n. charakteristické rentgenové reflexe, jejíž príprava spocívá v reakci 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu s bazickou sodnou slouceninou napr. v methanolu nebo jeho smesi pri teplote od -10 .degree.C do +40 .degree.C, nebo se pripraví z krystalové formy 4, a její použití pro lécení a profylaxi srdecních arytmií, ischemických stavu srdce, pro prevenci náhlého srdecního selhání, atd. nebo jako inhibitor draslíkových kanálku senzitivních na ATP.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalové formy 3 sodné soli 5—chlor-2-methoxy-N-[2--(4--methoxy-3io methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, způsobů její přípravy, jejího použití a farmaceutického prostředku, který tuto krystalovou formu 3 obsahuje jako účinnou látku.
is Dosavadní stav techniky
5-Chlor--2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methy laminothiokarbonylaminosulfonyl fenyl)ethyljbenzamid vzorce I
také dále zkracovaný jako „benzamid I“ je popsán například v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde zařazenyjako odkaz a jejichž obsah je jednoznačně částí tohoto popisu. Benzamid I má cenné farmakologické vlastnosti. ínhibuje draslíkové kanálky citlivé na ATP a prodlužuje nebo normalizuje zkrácený akční potenciál buněk srdečního svalu, jaký může nastat při ischemickém stavu srdce, aniž by způsobovaly výraznou depolarizaci buněčných membrán β-buněk pankreasu a hypoglykemický účinek. Benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné jako farmaceuticky aktivní sloučeniny pro prevenci a léčení různých stavů onemocnění, například srdeční arytmie, jako ventrikulámí fibrilace, ischemických stavů srdce nebo zeslabená kontrakční síla myokardu nebo pro prevenci neočekávaného srdečního úmrtí. Benzamid I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole se s výhodou pro tyto účely používají ve formě farmaceutických prostředků, které jsou přizpůsobeny, s ohledem na jejich složení a na aplikační formě, pro požadovaný lékařský efekt žádný ve speciálních případech, například ve formě pevných preparátů, jako jsou tablety nebo kapsle nebo ve formě kapalných preparátů, jako j sou injekční roztoky a infúze.
Pro přípravu farmaceutických prostředků je často žádoucí používat farmaceuticky aktivní sloučeniny, které mají kyselou nebo bazickou skupinu, ve formě specifických solí, které mají například výhodnější rozpustnost, výhodnější absorpční vlastnosti, výhodnější stabilitu nebo obecně výhod40 nejší charakteristické vlastnosti. Použití specifických solí může také být výhodou při přípravě aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku nebo může být výhodné s ohledem na dodržování požadavků orgánů pro kontrolu léčiv. Pro produkci roztoků farmaceuticky aktivních sloučenin je zejména potřebné, aby roztoky, ve kterých rozpouštědlem je voda nebo převážně voda, se pro dosažení dostačující rozpustnosti používaly farmaceuticky aktivní sloučeniny ve formě vhodné farmaceuticky tolerovatelné soli.
Atom vodíku vázaný na atom dusíku thiomočovinové skupiny v benzamidu I, který je vázán na sulfonylovou skupinu má relativně vysokou kyselost. Benzamid I může tvořit sole s bázemi,
- 1 CZ 302459 B6 například sole s kovy, ve kterých je atom vodíku nahrazen jednovazným iontem kovu, nebo ekvivalentem vícevazného iontu kovu, které mohou být formálně reprezentovány vzorcem II
(Π), ve kterém kation M může být například jednovazný kation kovu nebo jeden ekvivalent polyvazného kationtů kovu, například ion sodíku, draslíku nebo ekvivalent iontu vápníku nebo hořčíku. Výhodnou solí pro přípravu farmaceutických prostředků je sodná sůl benzamidu I, formálně reprezentovaná vzorcem lil
(III).
Rozumí se však, že ve vzorci III význam není takový jak je znázorněn, ale v každém případě je jak v pevné tak rozpuštěné sodné soli relativní uspořádání sodného iontu a organického aniontu. Sodný ion může být také umístěn v jiné pozici relativně k atomům aniontu, například může být koordinován s atomem síry thiomočovinové skupiny. Sodná sůl benzamidu I může, být například, stejně reprezentována vzorcem IV
Na+ (iv), ve kterém však neznamená, že význam jednoduchých a dvojných vazeb reprezentují přesně vazebné uspořádání, nebo sodná sůl benzamidu I může být reprezentována empirickým vzorcem CiqhbiCINjNaOsS?.
Příprava benzamidu I se provádí podle detailního popisu v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikací, například EP-A-612 724 deprotonací 5-chlor-2-niethoxv- N-[2-(4methoxy-3-aminosul fony Ifeny l)ethyl] benzamidu použitím hydridu sodného a následnou reakcí s methy lisothiokyanátem. Izolace sodné soli benzamidu I vznikající jako meziprodukt z reakční směsi není však popsána a sodná sůl také není detailně charakterizována. Nalitím reakční směsi do kyseliny chlorovodíkové se sodná sůl převede na neutrální sul fony Imočov inu vzorce I, která se pak izoluje filtrací. Samotná sodná sůl se z reakění směsi může izolovat podle dosavadního stavu pouze s velkými obtížemi. Sůl zůstává jasně rozpuštěná v získané reakční směsi. Není mož. 7 CZ 302459 B6 né ji vysrážet ve formě filtrovatelné pevné látky ani ochlazením ani zahuštěním. Přidáním nepolárního rozpouštědla, jako je například diisopropylether, se reakční produkt vysráží ve formě oleje, který je značně kontaminován a který je nevhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích a který by byl použitelný pouze po pracných čisticích operacích. Navíc postup popsaný v dosavadním stavu techniky používá pro přípravu sodné soli hydrid sodný, který při reakci uvolňuje plynný vodík, což komplikuje nutná opatření na aparaturu a bezpečnostní opatření při výrobě v průmyslovém měřítku. Účelem tohoto vynálezu bylo nalezení dostupného jednoduchého postupu přípravy sodné soli benzamidu I, proveditelného v průmyslovém měřítku a ve formě vhodné pro farmaceutické účely.
Nyní bylo zjištěno, že sodná sůl benzamidu I se může připravit v pevné krystalické formě vhodné pro farmaceutické účely reakcí benzamidu I s bazickou sodnou solí, jako například s hydroxidem sodným nebo alkoholáty sodíku. S překvapením bylo nalezeno, že pevná krystalická sodná sůl benzamidu I se může vyskytovat v řadě různých krystalových modifikací, například v polymorfních formách, které se mohou připravit specificky úpravou reakčních podmínek a/nebo podmínek krystalizace a které se liší svými fyzikálně-chemickými vlastnosti. Tyto krystalové modifikace se například liší v rozpustnosti, rychlosti rozpouštění nebo v chování při farmaceutickém zpracovávání a umožňují výrobu farmaceutických prostředků s různými profily vlastností vycházeje z jedné základní matečné sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je krystalová forma 3 sodné soli 5-chior-2_methoxy-N-[2-(4-methoxy-3methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuKai záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):
silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2meth oxy-N~[2-(4-methoxy-3-methy laminoth i okarbony I am inosu 1 fony lfeny 1 )ethy I] benzam idu, vyznačený tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2~(4-tnethoxy-3_methylaminothÍokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu, ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo více rozpouštědly jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, N—methyl pyrrol i don a dimethylsulfoxíd při teplotách od -10 °C do +40 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chIor-2methoxy-N—[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfony lfeny l)ethyl]benzamidu vyznačený tím, že se krystalové modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2~methoxy-N-[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuKa] záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °C):
silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové reflexe: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°,
-3CZ 302459 B6 zahřívá na teplotu od +75 °C do + 100 °C v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná krystalová forma 3 sodné soli 5-ch1or-2methoxy-N-[2-(4- methoxy-3-methy lam inothiokarbony lami nosu Ifony [feny l)ethyl]benzamidu pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek vyznačený tím, že obsahuje výše definovanou krystalovou formu 3 sodné soli 5 -chlor-2-methoxy-N-[2~(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu a farmaceuticky použitelný nosič.
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definované krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2~ methoxy-N-[2-(4-methoxy-3~methylaminothiokarbony lam inosu Ifony i feny l)ethyl] benzamidu pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi srdečních arytmií, ischemických stavů srdce nebo oslabených myokardiálních stahů, pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, pro zlepšení srdečních funkcí při transplantacích srdce nebo jako inhibitor draslíkových kanálků senzitivních na ATP.
Uvedená rentgenová difrakční data byla získána z krystalických prášků v transmisi na STAPID dvouokruhovém difraktometru Stoe (Darmstadt, NSR). Uvedené difrakční úhly 2Theta rentgenových difrakcí jsou hodnoty zaokrouhlené na násobek 0,05. Rentgenové difrakce, které mají zaokrouhlenou relativní intenzitu 50 % nebo více intenzity nejsilnější reflexe jsou označeny jako silné rentgenové reflexe, a rentgenové reflexe jejichž zaokrouhlená relativní intenzita je 20 % nebo více, ale méně než 50 % intenzity nej silnější reflexe, jsou označovány jako středně silné rentgenové reflexe. Další detaily týkající se rentgenových difrakčních diagramů, které mohou také sloužit pro další charakterizaci krystalové formy 3 jsou uvedeny níže. Rentgenový difrakční diagram získaný za uvedených podmínek je zobrazen na obr. 1. Na obr. 1 je difrakční úhel 2Theta (v°) vynesen na vodorovné ose a intenzita je vynesena na svislé ose.
Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I je dobře krystalující bezbarvou pevnou látkou, která je vynikajícím způsobem fíltrovatelná, může se rychle sušit aje v suchém stavu dobře sypká. Pevná látka je stabilní pri skladování pri běžné teplotě a také v prostředí s vyšší atmosférickou vlhkostí. Krystalová forma má vynikající rozpustnost ve vodě, což je zejména výhodné pro použití ve farmaceutických prostředcích, zejména při přípravě roztoků, například pro intravenosní aplikaci, ale také pro přípravu farmaceutických prostředků které se mají aplikovat orálně. Vzhledem k dobré krystalizovatelnosti je krystalová forma 3 podle vynálezu snadno získatelná jednoduchými způsoby ve vysoké čistotě, která umožňuje farmaceutické využití bez dalších čisticích stupňů a která tak podstatně zjednoduší výrobní postup přípravy aktivních sloučenin ve velkém průmyslovém měřítku a snižují tak náklady tím, že se šetří čas, aparatury a rozpouštědla. Vynález zahrnuje krystalickou formu 3 sodné soli benzamidu 1 jak ve formě prosté rozpouštědel, tak ve formě solvátů, například hydrátů nebo aduktů s alkoholy, jako je methanol nebo ethanol.
Vhodnými bazickými sodnými sloučeninami pro převedení benzamidu I na sodnou sůl jsou například hydroxid sodný, a alkoholáty sodné, zejména sodné sole alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, propoxid sodný, ale také například sodné sloučeniny, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Výhodnými bazickými sloučeninami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, zejména hydroxid sodný. Pri převádění benzamidu I na sůl se také mohou použít dvě nebo více bazické sloučeniny, například hydroxidu sodného s jedním nebo dvěma ze sloučenin methoxidu sodného a ethoxidu sodného. Sodné sloučeniny, jako je hydroxid sodný nebo alkoholáty sodné se s výhodou používají v ekvimolámích množstvích nebo v přebytku, vztaženo na benzamid I. Zejména výhodné je použití asi 1 do asi 2 molů, velmi výhodné je použití asi 1 do 1,5 molů, zejména výhodné je použití asi 1 do 1,3 molů hydroxidu sodného a/nebo alkoxidu sodného na mol benzamidu I. Bazické sodné sloučeniny se mohou použít v pevné formě nebo ve formě jejich roztoků nebo suspenzí.
Výhodnými rozpouštědly pro převedení benzamidu 1 na sodnou sůl jsou polární organická rozpouštědla, například alkoholy, zejména alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol,
-4 CZ 302459 B6 n-propanol nebo isopropanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, mono- a dimethyl a monoa diethylethery ethylenglykolu a diethy lenglykolu, amidy, jako je dimethyl formám id nebo Nmethylpyrrolidon a jiné, například dimethylsulfoxid. Rovněž tak se mohou použít dvě nebo více rozpouštědel, zejména směsi dvou nebo více výše zmíněných rozpouštědel, například směsi dvou alkoholů, jako jsou směsi methanolu a ethanolu nebo směsi jednoho nebo více alkoholů s jedním nebo více z etherů. Dále se mohou jednotlivá rozpouštědla a směsi dvou nebo více rozpouštědel použít v přítomnosti vody nebo jako směsi s vodou. Směsi dvou nebo více organických rozpouštědel nebo organických rozpouštědel a vody mohou obsahovat jednotlivé složky v libovolném kvantitativním poměru, přičemž kvantitativní poměry se vybírají tak, aby byla přítomna pouze io jedna fáze. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, směsi methanolu a ethanolu, směsi methanolu a vody, směsi ethanolu a vody a směsi methanolu a ethanolu a vody. Množství rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel se vybírají tak, aby výchozí sloučeniny to je benzamid I a bazická sodná sloučenina byly rozpuštěny, ale množství se může vybrat tak, že jedna z výchozích sloučenin je rozpuštěna pouze částečně a je přítomna její suspenze. 1 když je přítomna sus15 penze, sodná sůl benzamidu I s překvapením vzniká kvantitativně a ve vysoké čistotě.
Reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou se může provádět v širokém rozmezí teplot. S výhodou se provádí pri teplotě od asi -10 °C do asi 100 °C. Při práci za atmosférického tlaku zejména pri teplotách od asi -10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel. Zejména se s výhodou reakce provádí při teplotě od asi -10 °C do asi +50 °C, velmi výhodně od asi 0 °C do asi +35 °C, a zejména od asi 5 °C do asi +35 °C. Často je při přípravě sodné soli podle vynálezu výhodné použít postupně řadu teplot nebo teplotních rozmezí, například nejprve se rozpustí benzamid I zahřátím na vyšší teplotu, pak se teplota sníží a přidá se bazická sodná sloučenina a později se dále sníží teplota pro izolaci sodné soli. Tvorba soli se také může provádět v širokém rozmezí tlaků od asi 0,1 MPa do asi 1 MPa. Může se provádět pri atmosférickém tlaku, t.j. 0,1 MPa, ale také za sníženého tlaku, například ve vakuu za současného oddestilovávání rozpouštědla nebo za zvýšeného tlaku, jestliže je zapotřebí zahřátí nad teplotu varu rozpouštědla. S výhodou se tvorba soli provádí za tlaku od asi 0,1 MPa do asi 0,5 MPa, zejména od asi 0,1 MPa do asi 0,25 MPa.
Konverze benzamidu I na jeho sodnou sůl se může provádět v obvyklých zařízeních. Ve větším měřítku se s výhodou používají pracovní postupy v šaržích v běžných míchaných nádobách, například ve skleněných nebo emailovaných nádobách nebo v nerezových ocelových nádobách. Benzamid 1 se může vnést nejdříve a pak se přidá bazická sodná sloučenina, nebo se nejprve vnáší bazická sodná sloučenina a pak se přidá benzamid I, nebo obě výchozí sloučeniny se mohou dávkovat současně do reakční nádoby. Přidávání látek se může provádět v jedné nebo více dávkách nebo se může dávkování provádět kontinuálně. Aktuální reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou je obvykle kompletní během krátké doby. Zejména jestliže se provádí reakce v šaržích v relativně velkém měřítku, směs se s výhodou míchá za definovaných podmí40 nek po nějakou dobu, až se sodná sůl izoluje, například po dobu 1 až 30 hodin.
Zpracování se s výhodou provádí izolací vzniklé krystalické sodné sole benzamidu I filtrací nebo centrifugací. Sodná sůl se odděluje od rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, ve kterých se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou prováděla a také při teplotě, při které se reakce prováděla. V závislosti na podmínkách, za kterých se reakce prováděla, může být však výhodné pro získání vyššího výtěžku a čistoty nejprve směs před izolací sodné sole ochladit na relativně nízkou teplotu, například na teplotu místnosti nebo na asi 0 °C a/nebo se odstraní část rozpouštědla destilací za atmosférického tlaku nebo ve vakuu a/nebo se přidá jedno nebo více rozpouštědel, například alkohol nebo ether, ve kterých je sodná sůl relativně hůře rozpustná, izolovaná sodná sůl se může pak promýt a vysušit běžným způsobem a případně v případě potřeby se může dále čistit, například rekrystalizací.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxyN-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chIor-2-methoxy-N-[2-(4—methoxy-3-methylaminothiokarbonylamino• 5 CZ 302459 B6 sulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu ajednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid, pri teplotě od asi -10 °C do asi +40 °C. Postup se s výhodou provádí pri teplotách od asi 0 °C do asi +35 °C, zejména pri teplotách od asi 20 °C do asi +30 °C. Jako bazická sodná sloučenina se pro konverzi benzamidu I na sodnou sůl s výhodou používá hydroxid sodný nebo alkoxid sodný s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména s výhodou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, nejlépe hydroxid sodný. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, směs methanolu a vody, zejména methanol.
Jestliže se reakce provádí ve směsi rozpouštědel, například methanolu a vody, methanolu a N— methylpyrrolidonu, methanolu a tetrahydrofuranu nebo methanolu a dimethylsulfoxidu, pak poměry jednotlivých rozpouštědel, které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi jedné z výchozích látek a které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi druhé z výchozích látek, jsou variabilní. Jestliže se používá směs methanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, používá celkové množství methanolu a vody s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl methanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a N-methylpyrrolidonu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a N-methylpyrrolidonu od asi 0,05 do asi 1 objemových dílů N-methylpyrrolidonu najeden objemový díl methanolu, zejména od asi 0,1 do asi 0,5 objemových dílů N—methylpyrrolidonu na jeden objemový díl methanolu, například 0,4 objemových dílů N-methylpyrrolidonu na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a tetrahydrofuranu od asi 5 do asi 40 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, zejména zvláště od asi 10 do 30 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, například od asi 20 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu.
Jak bylo obecně uvedeno výše při přípravě sodné soli benzamidu I tento postup se může s výhodou provádět tak, že se ke směsi pro izolaci přidá jedno nebo více dalších rozpouštědel. Například při přípravě krystalové modifikace 3 se ke směsi může přidávat jako další rozpouštědlo ethanol, isopropanol nebo diisopropylether, nebo směs se může dávkovat do rozpouštědla, jako je například ethanol, přičemž množství ethanolu, isopropanolu nebo diisopropyletheru je proměnlivé. Jestliže se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou provádí se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou provádí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody a pro izolaci se má použít další rozpouštědlo, pak pro izolaci sodné soli se s výhodou používá ethanol. Při izolaci sodné sole tohoto typu se použije směs methanolu a ethanolu nebo methanolu, vody a ethanolu, přičemž se použije poměr od asi 0,5 do 10 objemových dílů na 2 objemové díly methanolu, s výhodou v poměru od asi 1 do 5 objemových dílů ethanolu najeden objemový díl methanolu. Tento postup pro přípravu modifikace 3 je nejvýhodnější, jestliže se nepřidává žádné další rozpouštědlo.
Vynález se dále také týká způsobu přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5—chlor-2—methoxy— N-[ 2-(4-methoxy-3-methy 1 am i noth i okarbony 1 am i nosu lfony I feny I )ethy 1 ] benzam i du, j eh ož podstata spočívá v tom, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5 chlor--2--methoxy-N—[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamÍdu zahřívá v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody na teplotu od +75 °C do +100 °C. Konverze se s výhodou provádí v ethanolu. S výhodou se konverze provádí tak, že se směs zahřívá od asi +75 °C do asi +95 °C, zejména na teploty od asi +85 °C do asi 95 °C, zejména s výhodou na teploty od asi +85 °C do asi +90 °C. Doba zahřívání závisí na vybraném postupu pro individuální případ. Obecně se pohybuje od asi 4 do asi 30 hodin, s výhodou od asi 6 do asi 20 hodin. V případě potřeby se ana-6CZ 302459 B6 lýzou sodné soli, která se izoluje z odebraného vzorku, může stanovit zda tvorba krystalové modifikace 3 jejíž úplná. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak poměry jednotlivých rozpouštědel jsou variabilní. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak se pro přípravu směsí rozpouštědel, používá voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl objemový ethanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl ethanolu.
Benzamid I používaný jako výchozí materiál pro postupy popsané výše pro přípravu sodné soli reakcí s bazickou sodnou sloučeninou se může připravit z komerčně dostupných surovin, například postupy popsanými v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a v odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724. Podle těchto postupů se například 2-(4-methoxyfenyI)ethy lamin nejprve acyluje v pyridinu 5—chlor-2-methoxybenzoylchloridem na 5-chlor-2-methoxy-N-[2_ (4-methoxyfenyl)ethyl]benzamid a tato sloučenina se reakcí se studenou kyselinou chlorsulionovou převede na 5—chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-chlorsulfonylfenyl)ethyl]benzamÍd, který se reakcí s amoniakem ve směsi acetonu a vody převede na 5-chlor-2-methoxv-N-[2-(4methoxy—3—aminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid a sulfonamid se nejprve nechá reagovat s hydridem sodným a pak s methylisokyanátem v dimethylformamidu, jak již bylo uvedeno, a reakční směs se pak zpracuje zavedením do vodné kyseliny chlorovodíkové. S ohledem na konkrétní případy je možno odkázat na detaily uvedené v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde uvedeny jako odkaz ajejich příslušný obsah je součástí tohoto popisu. Benzamid 1, který se používá při přípravě forem sodné sole podle tohoto vynálezu se může přímo použít ve formě jaká se získá při jeho přípravě, nebo se může nejprve promýt, například rozpouštědlem a/nebo vysušit nebo zpracovat na jinou formu. Případné sušení benzamidu I se může vypustit a benzamid I se může použít vlhký pro přípravu sodné soli, zejména jestliže rozpouštědlo je shodné s rozpouštědlem ve kterém se má provést příprava sodné sole podle vynálezu.
Farmakologické vlastnosti krystalické sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jsou, v případě přítomnosti v cílových orgánech nebo cílových buňkách v rozpustné formě, nezávislé na původní formě pevné látky a tak odpovídají vlastnostem popsaným v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724. Stejně jako benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole obecně, jeho sodná sůl v krystalové formě 3 tak blokuje na ATP-citlivé draslíkové kanálky v buňkách srdečního svalu pri stavu ATP nedostatečnosti jaké se vyskytují v buňkách srdečního svalu pri ischemii (ATP = adenosin trifosfát). Otevřený na ATP-citlivých draslíkových kanálků způsobené snížením hladiny ATP vede ke zkrácení akčního potenciálu a počítá se, Že je jednou z příčin tak zvané opakované arytmie, která může vést k náhlému srdečnímu úmrtí. Použitím krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu se může tomuto škodlivému otevírání draslíkových kanálků preventivně bránit. Působení krystalové formy 3 se může sledovat, například na farmakologických modelech, které jsou popsány v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, kteréjsou zde uvedeny jako odkaz ajejich obsah tvoří součást tohoto vynálezu.
Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu, která má antifibrilámí účinek, je proto cenným léčivem pro léčení a prevenci srdeční arytmie velmi různého původu a může se použít jako antiarytmikum, zejména pro prevenci náhlého srdečního úmrtí způsobeného aiytmií. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulámí arytmie, například tachykardie, předsíňové kmitání nebo paroxysmální supraventrikulámí arytmie, nebo ventrikulámí arytmie, jako je ventrikulámí extrasystola, ale zejména při život ohrožující ventrikulámí tachykardii a zejména pri nebezpečných ventrikulamích fibrilacích. Zejména je vhodná pro ty případy, ve kterých arytmie je následkem zúžení srdečních cév, jaké se například vyskytují při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Je tedy obecně vhodná pro použití při ischemických stavech srdce a zejména jsou vhodné pro pacienty po infarktu pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšími syndromy u kterých arytmie tohoto typu
- 7 CZ 302459 B6 a/nebo nebezpečí náhlého srdečního úmrtí hraje roli jsou, například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie vzniklé chronickým zvýšením krevního tlaku.
Navíc krystalová forma 3 sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu může pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu srdce. V tomto kontextu, postupné snižování srdeční kontraktility způsobené onemocněním se může týkat například srdeční nedostatečnosti, ale také akutních stavů, jako je srdeční selhání v případě šoku. Stejně tak aplikací krystalové formy sodné soli benzamidu 1 podle vynálezu během srdečních transplantací, může srdce obnovit svou funkční kapacitu po operaci rychleji a spolehlivěji. To stejné se týká operací na srdci, při kterých je nutná částečná zástava srdeční aktivity kardioplegickými roztoky. Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu l podle vynálezu se může také použít pro ochranu orgánů u dárce před a během vyoperovávání a pro ochranu vyoperovaných orgánů během ošetření nebo skladování v lázni s fyziologickými kapalinami a během přenosu do těla příjemce. Krystalová forma 3 podle vynálezu se dále může použít pro léčení a profylaxi v agové dysfunkce.
Krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu se tak může použít u zvířat, s výhodou u savců a zejména u lidí jako léčivo bud1 samo o sobě nebo ve směsích s jedním jiným nebo ve formě farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických kompozic). Předložený vynález se tedy také týká krystalické formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu pro farmaceutické použití, jejich použití pro inhibicí na ATP citlivých draslíkových kanálků a zejména jejich použití při léčení a profylaxi výše uvedených syndromů a také jejího použití jako léčiva. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku krystalické formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu a farmaceuticky použitelný nosič, to je jedno nebo více vehikulum a/nebo excipient.
Farmaceutické prostředky normálně obsahují například 0,2 až asi 800 mg, s výhodou 400 mg krystalové formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu a jedno nebo více farmaceuticky neškodných vehikul a/nebo excipientů (nebo aditiv nebo pomocných látek) a v případě potřeby jednu nebo více jiných aktivních látek. V závislosti na typu farmaceutického prostředku může však množství sodné soli benzamidu I být také větší. Farmaceutické prostředky se mohou vyrábět běžně známým způsobem. Pro tyto účely se jedna nebo více krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu převedou na aplikační a dávkovou formu spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými vehikuly a/nebo excipienty a jestliže se připravuje kombinovaný prostředek, použije se jedna nebo více jiných farmaceuticky aktivních sloučenin, které mají léčebný nebo profylaktický účinek a tento kombinovaný farmaceutický prostředek se může použít v lidské medicíně nebo veterinární medicíně. Při přípravě kapalných farmaceutických prostředků, například roztoků pro intravenosní aplikace se může také s výhodou používat stupeň mrazového vysoušení. Pro tyto účely se sodná sůl benzamidu I rozpustí, přičemž je zejména výhodná dobrá rozpustnost ve vodě a vysoká rychlost rozpouštění a po sterilní filtraci roztoku se provede sušení vymražováním. Získaný vymražený produkt se příslušným způsobem zabalí a pak před aplikací znovu rozpustí, například ve vodě. Farmaceutické prostředky běžně obsahují asi 0,5 až asi 90 procent hmotnostních krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu, ale v závislosti na druhu prostředku může obsah být také, například vyšší. Jako možné jiné farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou použít jiné sloučeniny, které mají kardiovaskulární aktivitu, jako jsou například antagonisty vápníku, NO donory nebo ACE inhibitory. Jako další aktivní sloučeniny mohou v případě potřeby prostředky obsahovat jeden nebo více vitaminů.
Vhodnými vehikuly pro farmaceutické prostředky jsou organické a/nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) aplikace, parenterální (například intravenosní, intranet u skulami nebo subkutánní) aplikace, topické nebo perkutánní aplikace nebo jiné aplikační formy, jako jsou implantáty a které nereagují se sodnou solí benzamidu I nežádoucím způsobem, jako jsou například voda, fyziologický solný roztok, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glycerol triacetát, želatina, cukry, jako je laktóza nebo škrob, stearát horečnatý, talek, vazelína. Pro parenterální aplikaci, například injekční nebo infúzní se s výhodou používají vodné roztoky. Pro orální nebo rektální aplikaci se s výhodou používají vodné nebo olejové roztoky,
- 8 CZ 302459 B6 suspenze, emulze, tablety, potažené tablety, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky. Pro topickou aplikaci se s výhodou používají masti, krémy, pasty, nálevy, gely, spreje, pěny, aerosoly, prášky nebo roztoky, například roztoky ve vodě nebo v alkoholech, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi nebo jejich směsi s vodou. Pro topickou aplikaci jsou také vhodné liposomální prostředky. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat například přísady, jako jsou stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sole, mazadla, konzervační prostředky, látky pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/nebo aromatizující látky.
Dávka krystalové formy 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu, která se má například použít pro léčení srdeční arytmie nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, se přizpůsobuje individuálnímu stavu, jaký je obvyklý pro optimální účinek. Záleží tedy na typu a vážnosti onemocnění, které se má léčit, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti osoby nebo živočicha, který se má léčit, na modifikaci, aplikační formě nebo zda se jedná o léčení akutní, chronické nebo profylakční, nebo zda se kromě krystalové formy 3 benzamidu I podle vynálezu aplikují další aktivní sloučeniny. Běžně se aplikuje dávka alespoň 0,01 mg, s výhodou alespoň 0,1 mg, zvláště alespoň 1 mg, a která je nejčastěji asi 100 mg, s výhodou nejčastěji asi 10 mg, zejména jestliže se provádí profylaxe (všechna mg data jsou mg krystalové formy 3 podle vynálezu na kg tělesné hmotnosti za den při aplikaci dospělému o hmotnosti 75 kg). Dávka se může aplikovat jako jediná dávka, nebo se může rozdělit do určitého počtu například 2, 3 nebo 4 individuálních dávek. Zejména, jestliže se léčí akutní případy srdeční arytmie, například na jednotce intenzivní péče, je výhodné použít parenterální aplikaci. Výhodná dávka v kritických situacích se může aplikovat od asi 10 mg do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den, například jako intravenosní kontinuální infúze. V případě potřeby mohou být, podle chování pacienta, uvedené dávky buď zvýšeny nebo sníženy.
Vzhledem k inhibiční aktivitě na draslíkové kanálky citlivé na ATP se může krystalová forma 3 sodné soli benzamidu I podle vynálezu, kromě toho že má farmaceutickou aktivitu v lidské a veterinární medicíně, také použít pro vědecké účely nebo jako prostředek výzkumu, například při biochemickém zkoumání, při němž se očekává vliv na draslíkové kanálky tohoto typu a také pro diagnostické účely, například pro in vitro diagnózu vzorků buněk nebo vzorků tkání. Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu se také mohou použít jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 kg 5-chIor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se suspenduje v 80 1 methanolu v emailované nádobě opatřené míchadlem a teplota se upraví na 27 °C. Pak se během 10 až 15 minut dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 methanolu a 3,2 1 vody. Směs se míchá při 27 °C 3 hodiny a pak se za míchání přidá 136 1 ethanolu. Směs se pak míchá 1 hodinu při 20 °C až 25 °C. Vysrážený produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 38,2 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4methoxy-3-methylaminothiokarbonyIaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu.
Příklad 2
4,4 kg hydroxidu sodného se úplně rozpustí v nádobě opatřené míchadlem v 160 1 methanolu při 20 °C až 23 °C. Do tohoto roztoku se přidá 51 kg 5-chlor-2-methoxy~N-[2-(4-methoxy~3methylam i nothiokarbonylam i nosu lfonylfenyl)ethyl] benzamidu. Ke směsi se přidá při 20 °C až
-9CZ 302459 B6 °C 625 kg ethanolu. Získá se řídká suspenze, která se dále míchá 3 hodiny při 20 °C až 23 °C. Produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 48 kg sodné soli 5—chlor-2 methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3,
Příklad 3
11,5 g 5-chlor -2 -methoxy-N-[2-(4-methoxy--3-methylaminothiokarbonylaminosulťonylfěnyl)ethyljbenzamidu se rozpustí ve skleněné nádobě ve směsi 50 ml methanolu a 25 ml N-methylpyrrolidonu při teplotě 70 °C. Směs se ochladí na 40 °C a za míchání se přidá roztok 1,6 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Vzniklá sodná sůl se vysráží pomalým přidáváním 150 ml diisopropyletheru, odfiltruje se, promyje diisopropyletherem a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 10,2 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-~(4-methoxy-3-methylamÍnothÍokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.
Příklad 4 g 5-chlor-2-methoxy_N-[2-{4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfony Ifenyl)ethyljbenzamidu se rozpustí za varu ve skleněné nádobě v 360 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se nechá reagovat s roztokem 0,92 g hydroxidu sodného v 20 ml methanolu. Směs se pak ochladí na 0 °C a míchá dalších 8 hodin. Jemná sraženina se postupně usadí, odfiltruje se, promyje tetrahydrofuranem a vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 9,6 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3,
Příklad 5
4,4 g hydroxidu sodného se míchá v 240 ml ethanolu při teplotě asi 60 °C až vznikne čirý roztok. Pak se za míchání při 53 °C přidá 47,2 g 5—chlor-2—methoxy—N—[2-(4—methoxy—3—methy 1aminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu. Směs se nechá vychladnou během 30 minut a pak se míchá dalších 1,5 hodiny při 23 °C. Pak se ochladí na 0 °C až 5 °C a míchá dalších 40 minut. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje 50 ml ethanolu a vysuší. Získá se 48,06 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4~methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 4.
Příklad 6 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N~[2-(4—methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosuifonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 4 se suspenduje v 200 ml ethanolu v tlakovém reaktoru. Reaktor se uzavře a zahřívá 18 hodin na 92 °C. Směs se pak ochladí na 4 °C a produkt se izoluje filtrací. Získá se sodná sůl 5—chlor-2-methoxy-N-[2—(4—methoxy—3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.
Příklad 7
Methanolem ovlhčený 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonyifenyl)ethyl]benzamid (suchá hmotnost 72,5 kg) se přidá do 145 1 methanolu v emailované míchané nádobě a suspenduje se při 27 °C. Pak se přidá roztok 8,5 kg hydroxidu sodného v peletkách v 143 1 methanolu a obsah se míchá 3 hodiny při 27 °C. Směs se pak ochladí na 10°C a sodná sůl se izoluje filtrací. Izolovaný produkt se promyje studeným methanolem
- 10CZ 302459 B6 a vysuší ve vakuu. Získá se 68 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4“methoxy-3-rnethylaminothiokarbonylaminosulfonyIfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové formě 3.
Studie rentgenové difrakce
Diagram rentgenové difrakce krystalové formy 3 podle vynálezu byl získán z krystalických prášků v transmisi na STADIP dvouokruhovém difraktometru od S to e( Darmstadt, SRN) za použití CuKra) záření. Níže jsou uvedeny rentgenové reflexe v takové formě, že difřakční úhel 2Theta (= 2Θ nebo 28) ve stupních (°) je udáván jako hodnota při které reflexe rentgenové difrakce vzniká a za tímto údajem v závorkách je uvedena relativní intenzita reflexe v procentech intenzity nej silnější reflexe, jejíž intenzita je určena jako 100 %. Relativní intenzity jsou zaokrouhleny na násobky 5 % intenzity nej silnější reflexe. Tyto zaokrouhlené relativní intenzity také tvoří základ pro rozdělení na silné a středně silné rentgenové reflexe uvedené výše a dále v nárocích. Difřakční úhly jsou zaokrouhleny na násobky 0,05°.
Rentgenové reflexe krystalové formy 3 (2Theta (°) (relativní intenzita(%)))
8,35° (80%), 9,20° (5%), 9,65° (5%), 11,75° (100%), 11,95° (70%), 12,45° (20%), 12,90° (5%), 13,70° (65%), 14,15° (5%), 15,80° (45%), 16,45° (40%), 18,10° (30%), 18,45° (40%), 18,80° (15%), 19,35° (30%), 19,45° (25%), 20,55° (15%), 20,90° (55%), 21,40° (25%), 21,90° (70%),
22,20° (30%), 23,00° (35%), 23,85° (10%), 24,05° (10%), 24,90° (90%), 25,15° (40%), 25,45° (25%), 25,90° (15%), 26,40° (65%), 27,55° (15%), 28,00° (5%), 28,45° (55%), 29,10° (15%),
29,55° (15%), 29,80° (5%), 30,15° (45%), 30,50° (5%), 31,25° (10%), 31,45° (5%), 31,70° (10%), 33,80° (10%).
Studium hygroskopicity
Sorpce vody krystalové formy 3 podle vynálezu byla zkoumána při teplotě 25 °C na vzorcích látek od asi 12 do 16 mg za použití DVD-1 Dynamic Vapour Sorption Analyser firmy Surface Measurement Systems. Měření byla prováděna v atmosféře dusíku, jehož vlhkost byla postupně měněna. Zaznamenává se hmotnost vzorku při každé z relativních vlhkostí po dosažení rovnováhy, to je kdy již nedochází k další změně hmotnosti vzorku. Pro sérii zvyšujících se relativních vlhkostí se ze srovnání změny hmotnosti oproti výchozí hmotnosti stanoví obsah vody ve vzorcích látek a hodnoty jsou uvedeny v procentech.
Krystalová forma 3 relativní vlhkost % 18,7 40,1 61,4 81,3 91,0 obsah vody % 0,06 0,21 0,38 0,65 0,79
Studium rozpustnosti
Krystalová modifikace 3.
Za míchání se do 2,0 ml vody při teplotě místnosti přidává látka postupně v dávkách 50 až 100 mg. Po přidání je vždy látka přítomna ve formě granulátu, který během několika minut přejde do roztoku. Tímto způsobem se může rozpustit až 360 mg látky v 2 ml vody při teplotě 20 °C až 25 °C,
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-
- 2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methy!aminothiokarbonylaminosulfonylf'enyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuKa) záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°,10 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.15 2. Způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4—methoxy-3methylaminothíokarbonylaminosulfonylfenyl)ethy(]benzamidu podle nároku 1, vyznačený tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-{4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu, ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v di20 methylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo více rozpouštědly vybranými ze skupiny tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid při teplotách od -10 °C do +40 °C.
- 3. Způsob přípravy krystalové formy 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-325 methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1, vyznačený tím, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5-chlor_2-methoxy-N-[2-(4_methoxy-3methylaminothiokarbonylamÍnosuIfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která má při použití CuKai záření v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °):silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové reflexe: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°, zahřívá na teplotu od +75 °C do +100 °C v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody.
- 4. Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje krystalovou formu 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylamÍnosulfonylfenyl)ethyljbenzamidu podle nároku 1 a farmaceuticky použitelný nosič.45 6. Použití krystalové formy 3 sodné soli 5-chIor-2-methoxy-N-[2 (4-methoxy-3-methyIaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi srdečních arytmií, ischemických stavů srdce nebo oslabených myokardiálních stahů, pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, pro zlepšení srdečních funkcí při transplantacích srdce nebo jako inhibitor draslíkových kanálků senzitivních na ATP.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917233A DE19917233A1 (de) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013672A3 CZ20013672A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ302459B6 true CZ302459B6 (cs) | 2011-06-01 |
Family
ID=7904803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013672A CZ302459B6 (cs) | 1999-04-16 | 2000-04-04 | Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, zpusoby její prípravy, tato forma pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek tuto formu obsahující a použití této form |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723751B1 (cs) |
| EP (2) | EP1637519B1 (cs) |
| JP (1) | JP4662640B2 (cs) |
| KR (1) | KR100700302B1 (cs) |
| CN (1) | CN1168712C (cs) |
| AR (1) | AR023479A1 (cs) |
| AT (2) | ATE414059T1 (cs) |
| AU (1) | AU773246B2 (cs) |
| BR (1) | BR0010658A (cs) |
| CA (1) | CA2370388C (cs) |
| CZ (1) | CZ302459B6 (cs) |
| DE (3) | DE19917233A1 (cs) |
| DK (1) | DK1173418T3 (cs) |
| EE (1) | EE04612B1 (cs) |
| ES (1) | ES2251996T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046270B (cs) |
| HR (1) | HRP20010744B1 (cs) |
| HU (1) | HU229082B1 (cs) |
| IL (2) | IL145921A0 (cs) |
| ME (1) | MEP55708A (cs) |
| MX (1) | MXPA01010275A (cs) |
| MY (1) | MY122588A (cs) |
| NO (1) | NO327798B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514788A (cs) |
| PL (1) | PL203809B1 (cs) |
| RS (1) | RS50916B (cs) |
| RU (1) | RU2235089C2 (cs) |
| SI (1) | SI1173418T1 (cs) |
| SK (1) | SK287175B6 (cs) |
| TR (2) | TR200501142T2 (cs) |
| TW (1) | TWI276622B (cs) |
| WO (1) | WO2000063167A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108400B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080008440A (ko) * | 2003-03-17 | 2008-01-23 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물 |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0612724A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19505397A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1999
- 1999-04-16 DE DE19917233A patent/DE19917233A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-04 TR TR2005/01142T patent/TR200501142T2/xx unknown
- 2000-04-04 BR BR0010658-5A patent/BR0010658A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 AU AU45428/00A patent/AU773246B2/en not_active Ceased
- 2000-04-04 KR KR1020017013220A patent/KR100700302B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 IL IL14592100A patent/IL145921A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-04 NZ NZ514788A patent/NZ514788A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 SI SI200030775T patent/SI1173418T1/sl unknown
- 2000-04-04 CN CNB008063184A patent/CN1168712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 CZ CZ20013672A patent/CZ302459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 EE EEP200100532A patent/EE04612B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 ES ES00926805T patent/ES2251996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 HR HR20010744A patent/HRP20010744B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 MX MXPA01010275A patent/MXPA01010275A/es active IP Right Grant
- 2000-04-04 SK SK1458-2001A patent/SK287175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 EP EP05024254A patent/EP1637519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 RS YUP-720/01A patent/RS50916B/sr unknown
- 2000-04-04 PL PL351245A patent/PL203809B1/pl unknown
- 2000-04-04 CA CA002370388A patent/CA2370388C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 DE DE60024431T patent/DE60024431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 WO PCT/EP2000/002984 patent/WO2000063167A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-04 HU HU0200791A patent/HU229082B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 AT AT05024254T patent/ATE414059T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 JP JP2000612263A patent/JP4662640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 EP EP00926805A patent/EP1173418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 DK DK00926805T patent/DK1173418T3/da active
- 2000-04-04 DE DE60040811T patent/DE60040811D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 AT AT00926805T patent/ATE311364T1/de active
- 2000-04-04 RU RU2001130886/04A patent/RU2235089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 HK HK02107874.4A patent/HK1046270B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 TR TR2001/02993T patent/TR200102993T2/xx unknown
- 2000-04-04 ME MEP-557/08A patent/MEP55708A/xx unknown
- 2000-04-13 AR ARP000101712A patent/AR023479A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 US US09/549,538 patent/US6723751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 MY MYPI20001609A patent/MY122588A/en unknown
- 2000-05-10 TW TW089106840A patent/TWI276622B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 ZA ZA200108400A patent/ZA200108400B/xx unknown
- 2001-10-14 IL IL145921A patent/IL145921A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 NO NO20015014A patent/NO327798B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0612724A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100275603B1 (ko) | 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH07145149A (ja) | ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法 | |
| SK141896A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, preparation method thereof, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing same | |
| KR19990029983A (ko) | 비페닐설포닐시안아미드, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| EP0723956B1 (de) | Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| CZ302459B6 (cs) | Krystalová forma 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, zpusoby její prípravy, tato forma pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek tuto formu obsahující a použití této form | |
| CZ291538B6 (cs) | Antiarytmické a kardioprotektivní substituované indenoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP3905573B2 (ja) | 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬 | |
| HU221851B1 (hu) | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2379287C1 (ru) | Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе | |
| CZ291219B6 (cs) | Substituované benzensulfonylmočoviny a benzensulfonylthiomočoviny, způsob jejich výroby, jejich pouľití a léčiva, která je obsahují | |
| CZ20014149A3 (cs) | Deriváty cinnamoylaminoalkylem substituovaných benzensulfonamidů | |
| HK1006707A1 (en) | Benzoylguanidines, process for their preparation and their use as antiarrhythmic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150404 |