TWI276622B - Crystalline forms of the sodium salt of 5-chloro-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy -3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamide - Google Patents

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本發明係關於5_氯_2-甲氧基_n_(2_(4_甲氧基_3_甲胺基 硫碳基胺基顧基苯基)乙基)笨甲酿胺鈉鹽之晶形，其製 法，其用途及含其之w藥製劑。A f 1之5-氯·2_曱氧基_Ν-(2-(4·甲氧基-3-甲胺基硫幾基 月女基石頁酉胜基本基)乙基)苯甲酿胺 c _ 3

-C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下也縮寫為’’苯曱酸胺Γ，揭示在例如美國專利5 574 與5 776 980及相對應的公告例如Ep_A_612 724，其併於本 文供參考且其内容是本發明之明確部份，$情胺ι具有 重要的樂理性質，其可抑制ATP·紐钾通道且延長或正常 化心肌細胞經縮短的作用，例如發生在心臟絕血之情形， 不會造成胰臟万細胞的細胞膜之明顯去極化作用及糖 作用，苯甲醯胺I及其生理上可耐受之鹽類合適作為藥學 活性化合物用於預防及治療多種疾病狀態，例如心律 例如心至纖維顫動、心臟絕血情形或減弱心肌收縮力 預防突然的心臟死亡，苯甲酸胺I及/或其生理上可耐受^ 鹽類較宜在醫藥製劑之形式下用於此，其係根據在特^产 形下所要的醫療效應之組成物及用藥形式調整，例如在^ 體製劑之形式例如片劑或膠囊劑或在液體製劑之形式例如 〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------—訂 f----—^線· 1276622 Α7 -------—Β7_____ 五、發明說明（工） ^ ： 用於注射及輸注之溶液。 對於製備醫藥製劑，通常有利於使用在特定鹽形式下 =含酸性基或驗性基之H學活性化合物，其具有二如較有 利的溶解度、較有利的吸收行為、較有利的安定性或一般 f有利的性質輪扉，例如使用特定的鹽，也在製備活性化 °物或1樂製冑彳巾具有優點，或有利於依附藥物管理單位 =要求，尤其是製造藥學活性化合物之溶液，特別是作為 、、j之/谷液/、含水或大部分是水，為了得到適當的溶解度， L苇有利於使用適當的生理上可对受之鹽類的形式之藥學 活性化合物。 *在苯甲驢胺1之硫脲基的氮原子上之氫原子，其鍵結 ^石黃酿基並具有相當高的酸性，苯甲醯胺I可與鹼形成鹽 如金屬鹽類，其中氫原子被單價金屬離子或一當量的 多價金屬離子取代且形式上可用式II代表

h3o〇 其中陽離子M可為例如單價金屬陽離子或一當量的多價 i屬陽離子，例如鈉離子、鉀離子或一當量的鈣離子或鎂 離子’用於醫藥製劑中的一種有利的鹽類是苯曱酿胺I之 鈉鹽，其形式上可用式III代表。

本紙張尺度適财國iS?(CNS)A4^T^^¥iT

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276622 A7 B7 五、發明說明（$)

但是，在固體或溶解的納鹽之各情形下，並不是 了解為其顯示的實際鈉離子與有機陰離子之相對排列，鈉 離子也可位在相對於陰離子中的原子之另—個位置，例如 其可配位至硫脲基的硫原子，苯曱隨胺〗之鈉鹽可例如同 樣用式IV代表 #11 中;θ 曾代 津理 師入 h3c，

Na 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但疋其也不疋了解為其中顯示的單鍵與雙鍵代表之實際鍵 結情形，或其可用實驗式(^9Η21αΝ3Να0582代表。 製備本曱fc胺I是根據美國專利5 574 069與5 776 980 及相對應的公告例如EP-A-612 724之細節進行，經由在非 夤子、/谷劑一曱基甲酸胺中使用氫化鈉將5_氯甲氧基 -N-〇(4-甲氧基各胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺去質子 化，且隨後使其與異硫氰酸甲酯反應，沒有敘述從反應混 合物分離在此以中間物形成的苯甲酿胺I之納鹽，且納鹽 I中利 津理 師人 -----------------^ 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1276622 Α7 ____ Β7五、發明說明（Ζ ) 30.15° ； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 結晶變形4 (多晶形式4)之5-氯-2-甲氧基1(2-(4-甲氧基 各甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺鈉鹽， 其在使用CuKq放射之X-光繞射圖中，在下列繞射角2θ(。) 之X-光反射為： 強度 X-光反射：8.70°，8·95。，10.85。，12.20。，20.50。，21.30。， 23.85° ； 中度-強度 X-光反射：7.40。，10.45。，12.60。，15.65。，16.30。， 17.75。，18.10。，19.20°，22.90°，24.60°. 25.35°，25.60°，25.95。， 28.70° 〇 所提出之X-光繞射數據是得自結晶粉末在Stoe (Darmstadt，Germany)的STADIP雙循環繞射儀下之穿透 性，所提出之X-光反射之繞射角2Θ是值乘以〇·〇5。，具有 相對強度是50%或更多的最強反射強度之光反射在此稱 為強度X-光反射，且相對強度是20%或更多但是低於5〇% 的隶強反射強度之X-光反射在此稱為中度-強度光反 射，也可作為結晶變形1、2、3及4的其他鏗定之關於 光繞射圖之其他細節可見於下文，在所述情形下得到的χ_ ，繞射圖列於圖1至4(圖1是結晶變形1之繞射圖，圖2 是結晶變形2，圖3是結晶變形3，圖4是結晶變形4) 在圖中，、繞射角2Θ(。)是緣在橫座標方向且強度是緣在縱座 標方向。 曰苯甲醯胺I之鈉鹽之結晶變形1、2、3及4是良好結 曰曰的無色固體，其有極佳的可濾性，可以快速乾燥且在乾 Γ --------線φ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L本紙張尺度適用_家1^测規格（21G χ挪公董） 1276622

五、發明說明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > 傾倒，此固體可在慣用的溫度及中度至更 下安定儲存，決定於結晶變形，其具有極佳的 ，浴性，因此特別合適醫練劑，尤其是用於製造例 如，靜脈賴之驗，但是也可用於製造Π顧藥之藥劑 形式，由於其高度結晶性，根據本發明之結晶變形可在 =的方法下得躺純度，其不f要額外的純化步驟而可在 诸學上使用，邱此實質上簡化在大規模工業量下製造活 ! 生化口物衣劑之方法，j_因為節省時間、裝置及溶劑而減 本發明包括苯甲醯胺1之結晶態鈉鹽且尤其是其 、-曰曰艾形1、2、3及4，包括無溶劑形式及溶劑化物形式， 例如水合物或與醇類例如甲醇或乙醇之加成物。 本發明還關於苯甲醯胺〗之鈉鹽之製備方法，尤其是 據此可得到結晶態鈉鹽且尤其是上述結晶變形1、2、3及 4之方法，5_氯甲氧基-N-(2-(4-曱氧基-3-甲基胺基硫羰 基胺基磺醯基笨基)乙基)苯甲醯胺鈉鹽通常可經由一種方 去4備其包括使5-氯-2-曱氧基小j-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺基 基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺與鹼性鈉化合物在 =劍(或稀釋劑)或溶劑混合物存在下反應，經由調整方法 、交數’可得到所要的結晶形式之鹽類，反應及分離產物之 技術可經由熟諳此藝者熟悉的慣用標準方法進行。 將笨甲醯胺I轉化成鈉鹽之合適的驗性納化合物是例 如氣氧化納及醇鈉，尤其是(CrC4>烷醇之鈉鹽例如甲醇 納、乙醇鈉或丙醇鈉，以及例如鈉化合物例如碳酸鈉或碳 酸氫鈉，較佳的鹼性鈉化合物是氳氧化鈉、甲醇鈉及乙醇 〜 (210 X 297 公釐） -------^ -訂：--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276622

五、發明說明（妒） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 納，尤其是氫氧化納，在將苯甲轉化成納鹽時，也 可存在二或多種鹼性鈉化合物，例如氫氧化鈉與一種或同 時甲醇鈉及乙醇鈉之化合物，鈉化合物例如氫氧化鈉或醇 鈉，較宜使用等莫耳量或過量，以苯甲醯胺j為基準，每 莫耳的苯甲醯胺I特別較宜使用約丨至約2莫耳，非常特 f較宜使用約1至約1.5莫耳，尤其較宜使用約}至約^ 旲耳之氫氧化納及/或醇納，驗性納化合物可在固體形式或 在溶液或懸浮液形式下使用。 將苯甲醯胺I轉化成鈉鹽之較佳溶劑是極性有機溶 Μ’、例如醇類，尤其是(CrC4)-：)：完醇例如甲醇、乙醇、正丙 醇或異丙醇，醚類例如四氫呋喃、二噚烷或乙二醇與二甘 醇之單-或二甲基及單_及二乙基醚類，醯胺類例如二甲基 甲酸胺或N-甲基吡咯酿1，及其他例如二甲亞颯，也可使用 二或多種溶劑之混合物，尤其是二或多種上述溶劑之混合 物，例如兩種醇類之混合物例如甲醇與乙醇之混合物或一 或多種醇類與一或多種醚類之混合物，而且，個別溶劑及 二或多種溶劑之混合物也可在水存在下或與水之混合物使 用，二或多種有機溶劑或有機溶劑與水之混合物可含任何 所要定量比率之成份，定量比率較宜選自使存在單相溶劑 混合物，較佳的溶劑是甲醇、乙醇、甲醇與乙醇之混合物、 甲醇與水之混合物、乙醇與水之混合物、及曱醇、乙醇與 水之混合物，溶劑或溶劑混合物之量可以選擇，使得起始 化合物也就是苯甲醯胺I及驗性納化合物可以溶解，但是 也可選擇使一種或同日寸兩種起始化合物只有部份溶解且存 ---------訂，)--------^-^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜10〜

=⑼懸浮液，⑽1之鈉蝴 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1276622 範二㈣度 者在大ΐ 俄至約+_之溫度下進行， Τ處理時，特別是在從㈣1至使用的溶齊 或㈣之彿點，特別較宜在從約_阶局+耽之 ;=!::_別較宜在從約〇。。至約+35。。，尤其是 1 、如5C，在根據本發明製備_時，通常適 亡建數個溫度或連續的溫度·，例如先軸加敎至較 甲t胺1成為溶液，然後降低溫度並加入驗 产口 ’且隨後再降低溫度使分離鈉鹽，鹽形成同樣 可在廣大的壓力範_進行，例如在從約g巴至約⑴巴之 壓力，可在大氣壓力下進行，也就是約1巴(105Pa)，但是 也可在，壓下進行，例如在真空下經由蒸德將溶劑去除， 或在車乂冋|力下’例如想要加熱至高於溶劑沸點之溫卢 較宜在從約1巴至㈣巴尤其是約1巴至約2.5巴之ί力 下進行。 」字，甲驗胺I轉化成其納鹽可在慣用的設備中進行， 在較大$下，較宜在批次操作之慣職拌容㈣進行 如在玻璃或搪竟容||或不鏽鋼容器内，可以絲入苯甲畴 胺I，然後加入鹼性納化合物，或先加入驗性納化合物μ 然後加4鶴胺！，朗__起始化合物計量加1 ，應容器二，添加物質可在_或多個部份進行或可連續計 篁加入，苯情胺以祕納化合物之實際反應通常在短

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-------"—訂 L--------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1276622 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

尤其是在批次或相當大量之情形下，適 她鹽前獅—峨，例娜 進行處理時較宜經由過濾或離心將所得的苯甲_安1 之固體結晶油鹽分離，可從其中苯f 與驗性鈉化 合物進行反紅溶L航合物及在其巾進行此反應之 溫度:將，鹽分離，但是決紐進行反應之情形，為了得 到更间產里及純度，也適絲分肖鳩贱先將混合物冷卻 ^目當低的，度，例如室溫或約叱，及/或在大氣壓力或 二空下經由蒸鶴將部份溶劑去除及/或加入一或多種其他 溶劑，例如醇或其中_有相當差的溶解性，分離後的 鈉鹽可隨後經由慣用的方法清洗及乾燥，且如果需要時， 經由例如再結晶法而進一步純化。 ’ 长本發明尤其是關於從苯甲醯胺I與鹼性鈉鹽製備苯甲 之鈉鹽之方法，其巾經由定義的調整—或多個反應 參數，例如經由選擇苯甲醯胺Ϊ與鹼性鈉化合物反應及/'或 鈉鹽進行結晶《溶劑及/或溫度，彳以分別得到上述納鹽枝 節變=1、2、3及4,如果沒有另外說明，上述進行鹽形 成之ό兒明相對應地適用下述的這些方法。 本發明據此係關於5-氯-2-甲氧基-Ν-(2-(4-甲氧基甲 基私基硫羰基胺基績驢基苯基)乙基)苯甲驢胺之納鹽之結 晶變形1之製備方法，其包括將5_氯_2_甲氧基_ν_(2_(4_^ 氧基-3- f基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺與 驗性鈉化合物在甲醇與乙醇之混合物或甲醇、乙醇與水之

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五、發明說明（/,) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在從約俄至約，之溫度下反應此方法 +t(^T5攸的、Μ至約+35C之溫度下進行，特別較宜從約 、、3〇(^皿度，用於將苯甲醯胺I轉化成鈉鹽之 ^ r 2、口物車乂且疋氫氧化納，包含在-種起始物質的溶 ;文1Γ浮’夜與包含在第二軸始物質的溶液或懸浮液中的 口:合j比率可以、交化，如果反應是在甲醇與乙醇之混合物 中進行’曱％與乙目禮體上較宜使用約G.5至約2體積組 伤乙g予對1月豆積組份甲醇之比率，特別較宜約Μ至約L2 體積組份乙醇對1體積組份甲醇，用於製備其巾進行苯甲 酉皿胺I與驗性納化合物反應之溶劑混合物。在使用的溶劑 混合物中，除了甲_乙_外可以存在的水量也可變化， 如果反應是在曱醇、乙醇與水之混合物中進行，整體上水 的較佳使用體積對甲醇與乙醇之總體積是約〇 〇〇1至約〇1 月豆牙貝組份水對1體積組份甲醇與乙醇，特別較宜是約〇 . 至約0.05體積組份水對1體積組份曱醇與乙醇，例如約 0.01體積組份水對1體積組份甲醇與乙醇，用於製備其中 進行本甲醯胺I與鹼性鈉化合物反應之溶劑混合物。對於 此方法及全部其他敘述之方法，表示溶劑混合物之體積組 伤係指當進行反應時一起使用的純溶劑之相對量，表示的 體積組份與所得混合物中的相對體積無關，其可因為發生 混合效應之結果而不同。 本發明也關於5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基_3_甲基胺 基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯曱醯胺之鈉鹽之結晶變 形1，其係得自上述此結晶變形之製備方法，尤其是經由 43^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^1 ϋ ϋ ai ϋ an ϋ I I ϋ n I LI sag I 1 .1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276622 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（/Μ 在下文實例3巾制之麵及反麟糊如關於溢 量比率。 本發明據此係關於5-氯_2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基_3_甲 基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺之鈉鹽之結 晶變形2之製備方法，其包括將5U_甲氧基_n_(2_(4_甲 氧基-3-甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺與 鹼性鈉化合物在甲醇或甲醇與水之混合物中並將混合物加 熱至約+401或更高之溫度下反應，例如從約+4〇。〇至約 +80 C之μ度，在此方法中較宜將混合物加熱至從約叱 至約+70 C之溫度，特別較宜從約+5〇°c至約+7〇c>c之溫度， 加熱時間決定於在各情形下選擇的步驟且通常約4至約3〇 小時，較宜約4至約20小時，如果需要時，其可經由當結 曰曰、交形2之形成已經完全時，從樣品分離之鈉鹽之分析決 疋，如同上述製備苯曱驢胺I之鈉鹽之一般性說明，當進 打此方法以及其他說明的方法時，有利於設定多個不同溫 度序列，例如在製備結晶變形2之此方法中，苯曱酸胺I 與鹼性鈉化合物可在相當低溫下先混合，例如在室溫或在 從約+20°C至約+30°C之溫度，然後根據說明將混合物加 熱，且最後在分離鈉鹽前可再度設定較低的溫度，例如從 約0C至約+10 c之溫度，用於將苯甲醯胺〗轉化成鈉鹽之 驗性納化合物較宜是氫氧化鈉，如果反應是在甲醇與水之 混合物中進行，包含在一種起始物質的溶液或懸浮液與包 含在第二種起始物質的溶液或懸浮液中的各溶劑比率可以 變化，如果反應是在曱醇與水之混合物中進行，整體上甲 〜14' 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -------Γ --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1276622 醇與水較宜使_ _丨局α1 _組份摘i 積組份 曱醇之比率，特別較宜約_5至約⑽5體積組份水對i 體積組份甲醇，例如約_體積組份水對丨體積組份 用於製備其中進行笨甲臨胺；!與鹼性鈉化合物反應之溶劑 混合物。 Θ 本發明也關於5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基各曱基胺 基硫幾基胺基雜基苯基)乙基)苯甲酿胺之鈉鹽之結晶變 形2,其係得自上述此結晶變形之製備方法，尤其是經由 在下文實例7巾說明之步驟及反應情形例如·溫度 量比率。 本發明據此係關於5-氯-2-甲氧基-N_(2-(4-甲氧基_3_甲 «基硫減胺基績酿基苯基)乙基)苯曱_之納^之結 晶變形3之製備方法，其包括將5|2-甲氧基_n_(2_(心甲 氧基各甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺與 鹼性鈉化合物在甲醇、甲醇與水之混合物、四氫呋喃、二 甲基甲醯胺、N-甲基吡咯酮或二甲亞砚或在甲醇與一或多 種/谷㈣四氫吱喃、一甲基甲醯胺、N-甲基σ比略|同或二甲亞 颯之混合物中並在從約-l〇°C至約+4(TC之溫度下反應，此 方法較宜在從約Ot至約+35°C之溫度下進行，特別^宜從 約+20 C至約+30 C，用於將苯甲醯胺I轉化成鈉鹽/之鹼性 鈉化合物較宜是氫氧化鈉或(CVQ)-烷醇鈉，特別較宜是氯 氧化納、甲醇納或乙醇鈉，尤其是氫氧化鈉，較佳的溶劑 是甲醇及甲醇與水之混合物，尤其是甲醇。 如果反應疋在洛劑之混合物中進行，例如甲醇盘水 〜15〜 ΛΜ.-------- -------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) &紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276622 五、發明說明（a) 甲醇與喊㈣或甲醇與二甲亞 溶液或懸浮液中的各溶劑比率可= ^疋在甲酉子與水之混合物中進行敕, 使用約0.001至約〇彳_ 土 ，正旦甲醇Μ水較宜 率㈣卜肢和、組份水對1體積組份甲醇之比 iai ΓΓ0·005 ^0·05^^1»^ :ϊ中體積組份水對1體積組份甲醇，用於； 甲醇與Ν_甲基财酮之混合上 絲上甲知期_甲基吡咯酮較宜使 ’ 至、力0.5脰和組伤N_甲基吡咯酮對丨體積組份甲 訂 積組份&甲基°比略酮對1體積組份甲醇，用” 線 酿胺1與鹼性納化合物反應之溶劑混合、 物。如果反應疋在甲醇與四氫吱喃之混合物中進行心 士甲酵與四氫口夫口南較宜使用約5至約4〇體積組份四氯二 對1體積組份甲醇之比率，特別較宜約1〇至約 份四氫吱喃對工_組份甲醇，例如約2〇體積組份四氣吱 喃對1體積組份甲醇，用於製備其中進行苯甲酿郎與於 性鈉化合物反應之溶劑混合物。 、欢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如同上述製備苯甲醯胺ί之納鹽之一般性說明， 行此方法以及其他揭示之方法時，適宜另外將一或多^ 他溶劑加人混合物中，分離鈉鹽，例如在用於 晶變形3之此方法中，可以將溶劑例如乙醇、異丙醇或: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 1276622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------— B7 —__ 五、發明說明（“） — 異_加入混合物中，或混合物可計量至溶劑例如乙醇中 乙酉予、異丙醇或二異丙_之量可以變化，如果苯甲酸胺工 與驗性納化合物之反應是在甲醇或甲醇與水之混合物中進 行，且加入其他溶劑用於分離鈉鹽時，較宜使用乙醇 攸曱醇與乙醇之混合物或甲醇、水與乙醇之混合物中分離 此種鈉鹽時，較宜使用的乙醇比率是約〇 5至約iq體積組 份乙醇對1體積組份甲醇，特別較宜的比率是約i至約5 體積組紅醇對1體積組份甲醇，在製備結晶變形3之此 方法中，較宜不加入其他溶劑進行產物之分離。 本發明也_ 5_氯_2·甲氧基_N_(2并甲氧基_3·甲基胺 基硫碳基胺基顧基苯基)乙基)苯甲軸之納鹽之結晶變 形3, ^係得自上述此結晶變形之製備方法，尤其是經由 在下文實例1、2、4、5及U巾制之步驟及反應情形 如關於溫度、溶劑及定量比率。 本發明據此係關於5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲 基胺基硫麟胺基磺喊苯基)乙基)苯f _之納鹽之結 曰曰艾形4之製備方法，其包括將孓氯甲氧基_n_(2_(‘甲 氧基-3-甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺與 鹼性鈉化合物在乙醇或乙醇與水之混合物中並在從約 t至約+40°C之溫度下反應，此方法較宜在從約至約 +35C之溫度下進行，特別較宜從約+2〇。〇至約+3〇。〇,用 於將苯甲醯胺I轉化成鈉鹽之鹼性鈉化合物較宜是氫氧化 鈉。如果反應是在乙醇與水之混合物中，包含在一種起始 物質的溶液或懸浮液與包含在第二種起始物質的溶液或^ 〜17'

-------- -------線， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐）

1276622 五、發明說明（μ 浮液中的各溶紙衬以，㈣反應是在乙醇與水之 此口物中進行，整體上乙醇與水輕宜使用約0 001至約 體積組份水對1體積組份乙醇之比率，特別較宜約0.005 至約〇·05體積組份水對1體積組份乙醇，例如約0.02體積 組份水對1體積組份乙醇，用於製備其中進行苯曱聽胺1 與鹼性鈉化合物反應之溶劑混合物。 本發明也關於氣么甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺 基硫羰基胺基磺醯基笨基)乙基)苯曱醯胺之鈉鹽之結晶變 形4，其係得自上述此結晶變形之製備方法，尤其是經由 在下文實例6中說明之步驟及反應情形例如關於溫度或定 量比率。 本發明還關於苯曱醯胺I之鈉鹽之不同晶形彼此轉化 之方法，例如在某種溶劑或溶劑混合物中藉由調整某些溫 度，如果適當時加入辅劑例如分散劑或所要製造的晶形之 種晶，將一種晶形轉化成另一種晶形，對於下述之這些方 法，上述從苯甲醯胺j製備苯甲醯胺I之鈉鹽之步驟也相 對應地適用，例如，將一種晶形轉化成另一種晶形也可在 大氣壓力下進行或在高壓下在耐壓力反應器中進行，例如 在約1巴至約5巴之壓力，或產物之分離可經由過濾或離 心進行，如果需要時，在經由蒸餾將部份溶劑去除後及/ 或加入一或多種其他溶劑及/或冷卻後進行。 本發明據此係關於5-氯-2-甲氧基-Ν_(2·(4-甲氧基-3-甲 基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺之鈉鹽之結 晶變形2之製備方法，其包括在甲醇或甲醇與水之混合物 18〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------- 訂 ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276622 A7 B7 五、發明說明（/ 7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中將5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺基硫羰基胺基 石黃酸基苯基)乙基)苯甲醯胺之鈉鹽之結晶變形1或結晶^ 形3加熱至約+4〇°C或更高之溫度，例如從約+4〇°c至約+8〇 °C之溫度，較宜在甲醇中進行轉化，進行轉化較宜經由加 产兵至仗約+40 C至約+70 C之溫度，尤其較宜從約+5〇°c至 約+70°C之溫度，加熱時間決定於在各情形下選擇之步驟， 通常對於完全轉化，加熱進行約4至約30小時，較宜約4 至約20小時，特別較宜約5至約1〇小時，如果需要時 其可經由當轉化成結晶變形2已經完全時，從樣品分離之 鈉鹽之分析決定，如果反應是在甲醇與水之混合物中進行 時，各溶劑比率可以變化，如果反應是在甲醇與水之混合 物中進行時，水之使用量較宜約0·001至約〇1體積組份: 對1體積組份甲醇之比率，特別較宜約0 005至約〇 〇5體 積組份水對1體積組份甲醇。本發明也關於5-氯-2-甲氧基甲氧基-3-甲基胺 基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺之鈉鹽之結晶變 形^其係經由上述方法得自結晶變形丨或結晶變形3，尤 其是經由在下文實例8及9中說明之反應情形例如關於溫 度或定量比率。 本發明也關於5-氯-2-甲氧基|(2并甲氧基各甲基胺 基奴_厌基胺基石頁醯基苯基)乙基)苯曱醯胺之鈉鹽之結晶變 形j之製備方法，其包括在乙醇或乙醇與水之混合物中將 =氯:2-曱氧基-N识4_曱氧基+曱基胺基硫絲胺基石黃醯 土笨基)乙基)苯曱醯胺之鈉鹽之結晶變形4加熱至約+75它 -----— l·— 訂·』--------^#· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜19

1276622 五、發明說明（ΛΡ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或更高之溫度，例如從約+75tj^+⑽。C之溫度，較宜 在乙醇中進行^化，進行轉化較宜經由加熱至從約十乃艺 至、、勺+95 C之胤度，尤其較宜從約+85〇c至約+95。[之溫度， =是從約+85X：至約+9(rc之溫度，加熱時間決定於在各 情形下選擇之步驟，通常對於完全轉化，加熱進行約4至 約30小時，較宜約6至約2〇小時，如果需要時，其可經 ，當轉化成結晶變形3已經完全時，從樣品分離之納鹽之 :析決定，如果反應是在乙醇與水之混合物中進行時，各 比率可以$化，如果反應是在乙醇與水之混合物中進 行時，水之使用量較宜約〇·〇〇1至約〇1體積組份水對i 體積組份乙醇之比率，特別較宜約請5至約⑽5體積組 伤水對1體積組份乙醇。 本發明也關於5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺 基硫幾基胺基石黃隨基苯基)乙基)苯帽胺之鈉鹽之結晶變 形其係經由上述方法得自結晶變形4，尤其是經由在下 文貝例10中說明之反應情形例如關於溫度或定量比率。 將一種結晶變形轉化成另一種結晶變形也可當場進 行，也就疋說經由其中一種上述方法從苯甲醯胺j及鹼性 鈉化合物首先製造之某種結晶變形之笨甲醯胺I之鈉鹽， 不需要分離即可經由其中一種上述的轉化方法轉化成另一 種結晶變形。 需要在上述方法中作為起始物質用於經由與鹼性鈉化 合物反應而製備其鈉鹽之苯甲醯胺T，可以從商業化供應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂*--------線 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1276622 A7 五、發明說明（/f) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 之化合物製備，例如經由揭示在美國專利5 574 〇69與5 776 980及相對應的公告例如Ep_A_612 724之方法，根據 些方法，例如將2-(4-甲氧基苯基）乙胺先在吡啶中用5一 氯-2-甲氧基苯甲醯基氯醯基化而得到孓氯-孓甲氧基 -N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)苯甲醯胺，經由加入冷的氯碏酸 將尬合物轉化成m$氧基*(2普甲氧基氯磺醯 基苯基)乙基)苯甲酸胺，肖氨在水/丙酮中將續醯基氯轉化 f5-氣冬甲氧基-ν·(2_(4-甲氧基各胺基磺醯基苯基)乙基） 苯甲酸胺，根據上述綱使俩胺先與壯献應且隨後 與，硫氰酸甲酯在二甲基甲驢胺中反應，並經由加入水性 氫氯酸處理反應混合物，關於細節可參見美國專利5例 069與5 m 980及相對應的公告例如Ερ_Α_6ΐ2 724,其併 於本文供*考且其各内容是本發明說明之—部份，用於製 備根據本發明之鋪形式之苯情則，可以直接使用在 其製備時所得到的形式，或其可先清洗，例如用溶劑及/ 或乾燥或經另-種方法處理，適宜乾燥苯以如^使可以 ^散且其可使用漫潤形式用於製備納鹽，尤其是如果仍然 έ有劑與進行根據本發明製備鈉鹽之溶劑相同時。 兰衣5'氯广甲氧基仰_(‘甲氧基。一甲基胺基硫幾基胺基 /丄基苯基)乙基)苯情胺之結晶態鈉鹽與結晶變形1、2、 及4之藥理性貝及其用於治療及預防疾病之可能用途， 如果物質是以溶解的形式存在於標的器官内或標的細胞 内，與固體之原先形式無關且因此符合美國專利5 Μ _ 與5 776 980及相對應的公告例如肌純2似，例如苯甲 f I I I \ I訂 -2b 1276622 五、發明說明（> m x之鹽類，通常是其在結晶變形1、 2、3及4之_，可在Ατρ缺乏 P且塞ATP-敏性鉀通道，例如發 隹肌城中 - r中缺咍-、 奴王在虼血之心肌細胞(ATP= 二她腺甘)，降低ATP值造成打開Ατρ_敏性钟通道導 致縮短動作電位持續時間，且是所謂的再輸入心律不整之 ㊁可導致突然的心臟死亡，經由使用根據^^發 門鹽之結晶變形，摘方止此有害的打 汗甲通運，結晶變形⑴及4之作用可在美國專利5 574 具5 776 980及相對應的公告例如Ερ_Α_6ΐ2 724之&理 ，式中研究’其併於本文供參纽其各内容是本發明說明 之一部份。 根據本發明之苯甲_$1之鋪之結晶變形具有抗纖 j頭動作用，因此是治療及獅不同源的々律不整之重要 樂劑，且可作為抗心律不整劑使用，尤其是用於預防心律 不整之突然的心臟死亡，心臟心律不整疾病之實例是室上 心律不整例如雜心動過速、心賴動或陣發性室上心律 =整，或心室心律不整例如室性期外收縮，但是尤其是致 >的至性心動過速及特別危險的心室纖維顫動，其特別合 適用在其中心律不整是慣狀脈管收縮例如發生在心絞痛或 在急性心肌梗塞期間或由於心肌梗塞之慢性結果引起之情 形，其因此普遍適用於心臟絕血情形且特別合適用在梗塞 後的病人供預防突然的心臟死亡，其中此種心律不整及/ 或由於心律不整扮演其中角色之突然的心臟死亡之其他徵 候群是例如心臟功能不足或因為慢性提高血壓造成之心臟 消 -22- 本紙張尺度賴中國國家標準（CNS)A4規袼⑵Q χ挪公爱） A7 1276622 五、發明說明（V) 肥大 而且，根據本發明之苯曱醯胺I之鈉鹽之結晶變形可 陽性影響心臟下降之收縮性，關於這一點，有關的是與心 臟收縮性相關的漸進疾病，例如心臟功能不足，以及急性 情形例如休克效應情形下之心臟衰竭，同樣地，經由=心 臟移植期間用樂根據本發明之苯甲酸胺〗之鈉鹽之結晶錄 形，手術後心臟可更快速且更可信賴地恢復其功能，同= 適用於心臟手術其需要經由心臟痲痹溶液使心臟停止，根 據本發明之苯甲酸胺I之納鹽之結晶變形也可用於在取出 之前及過程中保護供體内之器官，保護取出的器官，例如 處理期間或儲存在生理池液内及移植至病人身體之過程 ==本發明之結晶變形還可用於治療及驗迷走神經 根據本發明之苯甲_ Ϊ之納鹽之結晶變形可因此用 於動物，較宜是哺乳動物，且尤其是人類，以本身就 他之混合物或醫藥制(或㈣組成物)之形式作為藥劑… 本Γ月因此也關於苯甲酿胺1之結晶態鈉鹽及根據本發明 2本甲醯胺I之鈉鹽之結晶變形作為藥劑之用途，用於抑 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 紐Γ1叙崎，且尤其妓胁治療及預防上 ^政候以及其用於製造_ 關^^製劑其中含作為活性成份之有效劑量的苯甲^ ^ %納鹽尤其是—或多種結晶變則、2、3及4形 ϊΐΓίΓΐΓ咖鄉，叹藥學上可耐受 之载其為-或夕種媒劑及/或賦形劑，這些醫藥製劑含 本紙張尺度適® ®家鮮（CNS)A4雜⑵^ -23^ 1276622 A7 B7 五 、發明說明（A) 例如在結晶變形！之苯甲_$I之納鹽及藥學上可耐受之 J劑，、或在結晶變形2之苯甲醯胺I之鈉鹽及藥學上可耐 叉之載劑，或在結晶變形3之苯㈣胺工之納鹽及藥學上 ^受之載劑，或在結晶變形4之苯之納=及藥 學上可耐受之載劑，或例如兩種根據本發明之結晶變形: 如結晶變形1及2,或結晶變形丨及3，或結晶變形丨及七 或結晶變形2及3,或結晶變形2及4，或結晶變形3及#’ 在各情形下混合藥學上可耐受之載劑。 ， 該醫藥製劑通常含例如約〇.2至約㈣毫克，較宜是 約1至約4〇〇毫克之根據本發明之苯甲酸胺工之納趟之社 「或多種藥學上無毒的媒劑及/或賦形劑(‘ =辅劑)，且如果需要時，含一或多種其他活性化合物 定於樂製劑之本f，也可含更大量的 Γ:，=製Γ在本身已知的方法下製造，關於此 太將一或多種根據本發明之苯甲酿胺J之納越之社日綠 形與-或多觀體讀賴學_及/麵形劑且如D果曰曰需义 要製備組合製劑時，加人—或多種具有醫療或預防作用而之 活性化合物，製成合適的用藥及劑量 射作為人難學或動物醫學之_制，在製備液^ 樂形式時’尤其是例如供靜脈之溶㈣，也適宜 冷滚乾燥之步驟，關於此點，將笨甲酿胺〗之鈉趟 =好的水雜及高溶解速轉财利，且經無^據後 浴液冷4餘，所得並輯當包裝的冷束乾驗/用 藥前再度溶觸如在水中，該醫藥_財含纟ϋ至約 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖X 297 -24、 1276622 A7

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90重量％根據本發明之苯甲醯則之納鹽之結晶變形，但 是決定於製劑之本質，含量也可例如更高，可行的盆他藥 學活性化合物是例如具和血f活性之其他物f，例如約 拮抗劑、NO供應劑或ACE抑制劑，如果需要時，也可含 例如一或多種維他命作為其他的活性化合物。 用於醫藥製劑之合適媒劑是有機及/或無機物質其合 適例如供食入(例如口服)用藥、不經腸道(例如靜脈、肌肉 内或皮下)用樂、局部或經皮制或供其他用藥形式，例如 供植入，且不會在不欲的方式下與苯甲醯胺丨之鈉鹽反應 例如水、生理食鹽水、植物油、苄醇、聚乙二醇、I:錯u酸 甘油酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、 滑石、羊毛脂、凡士林，對於不經腸道用藥，例如經由注 射或灌輸，較宜制溶液，尤其較宜是水性溶液，對於口 服或直腸用藥，較宜使用溶液，尤其較宜是水性或油性溶 液、懸浮液、乳化液、片劑、包衣片劑、膠囊劑、漿劑、 果汁劑、滴劑或栓劑，對於局部用藥，較宜使用軟膏、乳 爲、、糊劑、洗劑、膠劑、喷霧劑、泡沫劑、氣溶膠劑、粉 劑或溶液，例如在水或醇類例如乙醇、異丙醇或丨，孓丙^ 醇或其與彼此或與权混合物巾之絲，尤其是供局部使 用，也合適使用脂質體製劑，該醫藥製劑還可含例如賦形 劑，例如安定劑、溼化劑、乳化劑、鹽類、潤滑劑、防腐 劑、影響滲透壓之藥劑、達到沈積效應之藥劑、緩衝性物 質、染料、矯味劑及/或芳香劑。 用藥例如用於治療心臟心律不整或防止突然的心臟死 25' 本紙張尺度朋巾關家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

-------------費 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ I I —i 訂---------線· 1276622 A7 五、發明說明（Μ: 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 亡之根據本發明之苯甲醯胺丨之鈉鹽之結晶變形之劑量， 係根據慣用方法調整至使個別情形有最佳的作用，其因此 決定於所要治療的疾病之本質及嚴重性、所要治療的人或 動物之性別、年齡、體重及個別反應、變形、用藥形式、 治療是急性或慢性或進行預防、除了根據本發明之苯甲醯 胺I之鈉鹽之結晶變形以外是否用藥其他活性化合物，通 常，施加的劑量是至少約〇〇1毫克，較宜至少約〇1毫克， 尤其是至少約1亳克，且最多約丨⑻毫克，較宜最多約10 毫克，尤其是進行預防(全部上述毫克數據是用藥至體重約 =公斤之成人每天每公斤體重之根據本發明結晶變形之 毫克數)，該劑量可在單一劑量下用藥或分成例如2、3或 4個士個別劑制藥，尤其是當治療心臟心律不整之急性情 形日守，例如在加護病房時，適宜不經腸道用藥，在嚴重情 形下之較佳劑量是每天每公斤體重約1〇毫克至約卿毫 克，且可經由例如靜脈連續灌輸用藥，如果適當時，決定 於個別行為，可能需要往上或往下調整所說明之劑量。 +由於其對ΑΤΡ敏性鉀通叙_，根據本發明之 苯甲酿則之納鹽之結晶變形除了在人類及動物醫學 為醫藥活性化合物以外，還可作為科學工 親例如在其中研究此種對卸通道影響:生^ 用^诊斷用途，例如在試管内診斷細胞樣品或組織樣品 根據本發明之苯f酸胺j之納鹽之結 門 物用於製造其他醫藥活性化合物。 忭马$間 下列實例說明本發明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------率

-I I I I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公£ 1276622

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 將40公斤5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-曱氧基曱基胺美 硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯曱醯胺懸浮在搪二= 器内的80升甲醇中並將溫度調整至27。〇,然後計=加= 4.7公斤氫氧化鈉在58升曱醇及3 2升水之溶液歷日^⑴至 15分鐘，將混合物在27°C下攪拌3小時，然後在攪拌下加 入136升乙醇，然後將混合物在2〇。(：至25它下攪拌1小時， 過濾沈澱的產物並用乙醇清洗，乾燥後，得到38·2公斤在 結晶變形3之5-氯-2-甲氧基-Ν-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺基硫 羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺之鈉鹽。 實例2 將4.4公斤氫氧化鈉完全溶解在2(rc至幻它在擾拌容 為'内之160升甲醉，然後在此溶液中加入μ公斤5_氣_2_ 曱氧基-N-(2-(4-曱氧基-3-曱基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基) 乙基)苯曱醯胺，將混合物添加至在2〇°C至23°C之625公 斤乙醇，得到稀薄的懸浮液，將其在20°C至23°C下再授拌 3小時，過濾產物並用乙醇清洗，乾燥後，得到48公斤在 結晶變形3之5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-曱基胺基硫 魏基胺基石黃酸基苯基)乙基)苯甲酿胺之納鹽。 實例3 將40公斤5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺基 硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺懸浮在搪瓷攪拌容 器内的80升甲醇及136升乙醇之混合物中並將溫度調整至 27°C，然後計量加入4.7公斤氫氧化鈉在58升甲醇及3.2 〜27' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------- Ϊ --------線-4^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276622

五、發明說明（>〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 升水之溶液歷時10至15分鐘，將混合物在2rt下攪拌3 小日守，然後冷卻至C，過濾、並用乙醇清洗後，得到37.9 公斤在結晶變形1之5-氣-2-甲氧基甲氧基-3-甲基 胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基)苯甲醯胺之鈉^。 土 實例4 將11.5克5-氯-2-甲氧基-Ν-(2-(4-甲氧基-3-曱基胺基硫 ¥厌基胺基％自监基本基)乙基)苯曱酸胺溶解在玻璃容器内在 70 C的50宅升甲醇及25宅升Ν-曱基咐^各g同之混合物中， 將混合物冷卻至40°C並在攪拌下計量加入L6克甲醇鈉在 50毫升甲醇之溶液，經由緩慢加入15〇毫升二異丙醚使所 得的鈉鹽沈澱，吸氣過濾，用二異丙醚清洗並在6(rc之真 空下乾燥，得到10.2克在結晶變形3之5-氯-2-曱氧基 _N-(2_(4-甲氧基甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基） 苯甲驢胺之納鹽。 實例5 將1 〇克5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-曱氧基-3-甲基胺基硫 幾基胺基磺驢基苯基)乙基)苯甲醯胺溶解在玻璃容器内在 沸點溫度的360毫升四氫呋喃中，使混合物冷卻至室溫並 加入0.92克氫氧化鈉小球在2〇毫升甲醇之溶液，然後將 混合物冷卻至〇°C並再攪拌8小時，細小的沈澱物逐漸沈 積，將其吸氣過濾，用四氫呋喃清洗並在60°C之真空下乾 燥，得到9.6克在結晶變形3之5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4-甲 氧基-3-甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺之 納鹽。 '2 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276622 A7 B7 五、發明說明（>7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 將4.4克氲氧化鈉在約6〇t：之24〇毫升乙醇中攪拌至 形成/豆β的〉谷液，加入47.2克在53°C之5-氯-2-甲氧基 -N-(2-(4-甲氧基1甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基） 苯甲醯胺，使混合物冷卻30分鐘並在23它下再攪拌15 小時，然後冷卻至(TC至宂並再度攪拌4〇分鐘，將沈澱 的產物過濾，用50毫升乙醇清洗並乾燥，得到48_06克在 結晶變形4之5-氣-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺基硫 爹厌基基續酸基苯基)乙基)苯甲驗胺之鈉鹽。 實例7 將40公斤5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-曱氧基-3-曱基胺基 硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺添加至在攪拌容器 内的80升甲醇中並將溫度調整至15t至25它，然後加入 4.7公斤氣氧化鈉在58升曱醇及3.2升水之溶液，將混合 物在27 C下授拌1小時，然後加熱至沸點並在沸點溫度下 保持16小時，然後冷卻至6r並經由過濾將產物分離，得 到在結晶變形2之5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基胺 基硫幾基胺基石黃酿基苯基)乙基)苯甲酸胺之納鹽。 實例8 將10克在結晶變形3之5-氯-2-曱氧基.(2-(4-甲氧基 -3_甲基胺基硫魏基胺基石黃醯基苯基)乙基)苯曱酸胺之納鹽 懸浮在50毫升甲醇中，將混合物加熱至沸點並在沸點溫度 下再攪拌20小時，然後冷卻至5。〇並經由過濾將產物分離， 得到在結晶變形2之5-氯_2_甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-曱基 〜29' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------- --------^.^1 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276622 A7 _ B7 五、發明說明（w) 月女基硫_厌基胺基石黃驢基苯基)乙基)苯甲酿胺之納鹽。 實例9 將10克在結晶變形3之5-氣-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基 -曱基月女基硫幾基胺基石黃酸基苯基)乙基)苯曱g龜胺之納鹽 懸浮在耐壓反應器内之200毫升甲醇中，將反應器密封並 在78 C下加熱8小時，然後冷卻至〇°C至l〇°C並經由過濾 將產物分離，得到在結晶變形2之5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4- 甲氧基甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺 之鈉鹽。 實例10 將10克在結晶變形4之5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基 各甲基月女基硫幾基胺基石黃酿基苯基)乙基)苯甲酿胺之納鹽 懸浮在耐壓反應器内之2〇〇毫升乙醇中，將反應器密封並 在92°C下加熱18小時，然後使混合物冷卻至4°C並經由過 滤將產物分離，得到在結晶變形3之5_氯-2-甲氧基 -N-〇(4-曱氧基I甲基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基） 苯曱醯胺之鈉鹽。 實例11 將甲醇溼潤之5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基_3_甲基胺 基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙基)苯甲醯胺(乾重72.5公斤） 添加至在搪瓷攪拌容器内並懸浮在27。〇之145升甲醇中， 然後加入8.5公斤氫氧化鈉薄片在143升甲醇之溶液，將 容器内含物在27°C下攪拌3小時，然後使混合物冷卻至1〇 °Cit經由過濾分離鈉鹽，分離後的產物用冷的甲醇清洗並 〜30, 本紙張尺度適财國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1276622 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（>f) 在真空下乾燥，得到68公斤在結晶變形3之5_氯_2_甲氧 基-N-(2-(4-曱氧基-3-曱基胺基硫羰基胺基磺醯基苯基)乙 基)苯曱醯胺之鈉鹽。 X-光繞射研究 根據本發明之結晶變形之χ_光繞射圖是結晶粉末在

Stoe (Dai’mstadt，Germany)的STADIP雙循環繞射儀下使用

CuK”賴射穿透產生，以下，光反射是在繞射角2Θ(。） 之形式下列出，並表示在此發生光繞射反射，且在其後 的括弧中是反射相對於強度定為100%之最強反射之相對 強度％，相對強度是乘以5%之最強反射強度，這些相對強 度也形成在上文及申請專利中進行區分強度及中度_強度 X-光反射之基準，繞射角是值乘以0 05。。 結晶變形1之X-光反射(2Θ(。)(相對強度(G/〇))) 7.10° (20%), 8.95° (100%), 9.40° (1〇〇/〇)> 1135° (25〇/〇), 12.15° (25%), 13.00° (1〇〇/〇), 15.40 (35/〇), 17.95 (5%), 18.85° (5%), 20.00° (-|〇〇/〇)} 21.40° (10%), 21.90° (10%), 22.80 (20%), 23.00° (35%), 23.50° (35%), 24.1〇〇 (1〇〇/〇)) 24.50° (15%), 26.85° (5%), 27.70。（5%)，30.80。（5%), 32.25。（5%). 取' 結晶變形2之X·光反射⑽（。)(相對強度_ (9〇〇/〇)，11350 (1〇%)· 1335°(2〇%)' 138〇° ⑼ 。’’ 〇0%)’ 14·90。（30%), 15.40。（10%), 16.30。（15%), 16.50。 (10〇/〇), 17.00» (150/0), 17.30» (5〇/〇), 17.95» (5〇/〇), 18.95〇 (3〇〇/〇), 19.85〇 (25〇/&)| 21 2〇〇 (10%), 21.60» (25%), 22.20° (10%), 22.55° (2〇〇/o)i 22 Q5〇 (70〇/〇)) 23.1〇〇 (100〇/〇) 23.90° (45〇/〇), 24.30» (25〇/〇), 25.45» (20〇/〇), 26.8〇〇 (65〇/〇), 27.15〇 (25〇/〇), 27.85» ；5〇/〇) 28.25« (25〇/〇), 28.35» (25〇/〇), 28.70« (10〇/〇), 28.95〇 (2〇%) 29 5〇〇 (5〇/〇χ 3〇 1〇〇 〇 ' 31.70» (5%), 32.30° (100/0), 33.80» (5〇/〇). fW ' ----------------------丨訂---------線-^· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -31〜 1276622 A7 B7 五、發明說明U/ ) 改變與起始重量比較測定之物質樣品水含量以％表示。 結晶變形1 相對座度(〇/〇) 18.4 39.6 61.0 81.1 91.0 水含量(%) 0.30 0.65 1.39 2.04 5.72 結晶變形2 相對溼度(%) 18.5 39.9 61.5 81.9 91.7 水含量(%) 0.04 0.06 0.08 0.10 0.13 結晶變形3 相對渥度(0/〇) 18.7 40.1 61.4 81.3 91.0 水含量(%) 0.06 0.21 0.38 0.65 0.79 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶解度研究 結晶變形1 在50至100毫克部份下，在攪拌下將物質添加至在室 溫下的2.0毫升水中，最初的塊狀物在數分鐘内進入溶液 中，在此方式下，至多共500毫克之物質可溶解在2(rc至 25X：之2毫升水中。 結晶變形2 將100¾克物g添加至2.0¾升水中，形成容易攪拌 之懸浮液，即使在20°C至25°C下攪拌2小時後，仍然沒有 开>成澄清的溶液，將懸浮液溫熱至35°C至37°C時，物質在 20分鐘内進入溶液中，冷卻至2〇°c至25°C時，物質保持 澄清地溶解。 結晶變形3 在50至100毫克部份下，在攪拌下將物質添加至在室 33 本紙張尺度適用 國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐3-------- ---------訂---------線- 1276622

五、發明說明（p) 溫下的2.0毫升水中，加入後，物質最初存在為顆粒、容 易^拌的E]體其隨後在數分鐘⑽人隸巾，在此方式^ ^多共360毫克之物質可溶解在20°C至25°C之2毫升水’ 結晶變形4 …_毫克部份下，在攪拌下將物質添加至在室 7 :。士:升水中’最初的塊狀物在數分鐘内進入溶液 25:C之2毫;:中至多共620毫克之物質可溶解在2吖至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- ^3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

Claims (1)

1. I2fe2告 ^ 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (民國95年8月丨7日送呈） (Submitted on August (^, 2006) 專利申請案第89106840號 ROC Patent Appln. No. 89106840 j多正之申請專利範圍中文本替換頁-附件(四） Amended Claims in Chinese - Enel. (IV) A8 B8 C8 JD8 申請專利範圍 1. 一種5-氣-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫羰基胺 基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形1，其 在使用CuKq放射之X-光繞射圖中，在下列繞射角 2Θ(°)之X-光反射為： 強度X-光反射：8.95° ; 中度-強度 X-光反射：7.10°，11.35°，12.15°，15.40°， 22.80°, 23.00°. 23.50° 〇 2. 一種5-氯-2-曱氧基-Ν-(2_(4-曱氧基-3-曱胺基硫羰基胺 基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形2，其 在使用Cu Κ 〇： 1放射之X-光繞射圖中，在下列繞射角 20(。)之乂-光反射為： 強度 X-光反射：7.15。，11.10°，22.85。，23.10。，26.80° ; 中度-強度 X-光反射：9.90°，13.35°，13.80。，14.00。， 14.90。，18.95。，19.85。，21·60。，22.55。，23.90。· 24.30。， 25.45〇, 27.15〇, 28.25。，28·35。，28.95。。 3. 一種5-氯_2_曱氧基-Ν-(2-(4-曱氧基-3-曱胺基硫羰基胺 基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形3，其 在使用CuKal放射之X-光繞射圖中，在下列繞射角 2Θ(°)之X-光反射為： 強度 X-光反射：8.35。，11.75。，11.95。，13.70。，19.75。， 20,90°，21.90°，24.90°，26.40°，28.45° ; 中度-強度 X-光反射：12.45°，15.80°，16.45°，18.10°， 18.45。，19.35〇，19.45°，21.40。，22.20°，23.00。· 25.150, • 35 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89158-claim-接 1 1276622 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 25.45°，30.15°。 4· 一種5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫羰基胺 基磺醯基苯基）乙基）笨甲醯胺鈉鹽之結晶變形4，其 在使用Cu Ken放射之X-光繞射圖中，在下列繞射角 20(。)之义-光反射為： 強度 X_光反射：8·70。，8.95。，10.85。，12.20。，20.50。， 21.30°, 23.85° ； 中度-強度 X-光反射：7.40。，10.45。，12.60。，15.650， 16.30°, 17.75°, 18.10°, 19.20°, 22.90°, 24.60°. 25.35°, 25.60°, 25.95°, 28.70° 〇 5· 一種製備5-氣_2-甲氧基曱氧基-3-甲胺基硫幾 基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形i 之方法，其包括使5-氣-2-曱氧基-N-(2-(4-曱氧基-3 -曱 胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺與鹼性鈉 化合物在甲醇及乙醇之混合物或曱醇、乙醇及水之混 合物中反應並在從_10°C至+40°C之溫度下處理。 6· 一種製備5-氣_2-甲氧基-N-(2-(4-曱氧基_3_甲胺基硫罗炭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基胺基石黃醯基苯基）乙基）苯曱醯胺鈉鹽之結晶變形2 之方法，其包括使5-氣-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲 胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺與鹼性鈉 化合物在甲醇或甲醇及水之混合物中反應並加熱混合 物至+40°C至+8(TC之溫度。 7. 一種製備5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫羰 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）~ -- 1276622 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形3 之方法，其包括使5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲 胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺與鹼性鈉 化合物在曱醇、甲醇及水之混合物、四氫吱喃、二甲 基甲醯胺、N-甲基吡咯酮或二甲亞砜或甲醇與一或多 種溶劑四氳呋喃、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯酮及二 甲亞砜之混合物中反應並在從-10°C至+40°C之溫度下 處理。 8. 一種製備5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫羰 基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形4 之方法，其包括使5-氣-2-甲氧基·Ν-(2-(4-甲氧基-3·甲 胺基硫羰基胺基磺醯基苯基）乙基）苯曱醯胺與鹼性鈉 化合物在乙醇或乙醇及水之混合物中反應並在從-10°C 至+40°C之溫度下處理。 9. 一種製備5-氯-2-曱氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫羰 基胺基磺醯基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形2 之方法，其包括在曱醇或甲醇及水之混合物中加熱5-氣_2_曱氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-曱胺基硫綠基胺基石黃酿 基苯基）乙基)苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形1或結晶變形 3至從+40°C至+80°C之溫度。 10. —種製備5-氯-2-曱氧基·Ν-(2-(4-甲氧基-3-曱胺基硫羰 基胺基磺醯基苯基）乙基）苯曱醯胺鈉鹽之結晶變形3 之方法，其包括在乙醇或乙醇及水之混合物中加熱5- -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

   了汽乂 a " A8 1276622 b8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 氯-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲胺基硫裁基胺基石黃酿 基苯基）乙基）苯甲醯胺鈉鹽之結晶變形4至從+75°C至 + 100°C之溫度。 11·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之5-氯-2-甲氧 基-N-(2-(4-曱氧基-3-甲胺基硫魏基胺基石黃酿基苯基）乙 基)苯甲醯胺結晶態鈉鹽，其作為藥劑。 12. —種用作ATP-敏性鉀通道抑制劑之醫藥組成物，其 中含根據申請專利範圍第1至4項中任一項之5-氣-2-甲氧基-N-(2-(4-曱氧基-3-甲胺基硫羰基胺基磺醯基苯 基）乙基）苯曱醯胺鈉鹽之一或多種結晶變形1、2、3 及4作為活性成份以及藥學上可耐受之載劑。 13. —種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之5-氣-2-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基-3-曱胺基硫幾基胺基續S篮基苯 基）乙基）苯甲醯胺之結晶態鈉鹽，其係用於治療心律 不整、心臟絕血或減弱心肌收縮力、在心臟移植中改 進心臟功能或作為ATP-敏性鉀通道抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）