SK14582001A3

SK14582001A3 - Kryštalické modifikácie sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-n-[2-(4- metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Info

Publication number: SK14582001A3
Application number: SK1458-2001A
Authority: SK
Inventors: Heinrich Christian Englert; Uwe Gerlach; Tobias Metzenthin; Harald Schneider
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2002-01-07
Also published as: DE60024431T2; EE200100532A; NZ514788A; ATE414059T1; EE04612B1; KR100700302B1; NO327798B1; YU72001A; DE60024431D1; JP2002542230A; HRP20010744B1; SK287175B6; ATE311364T1; DK1173418T3; CN1354744A; MXPA01010275A; AR023479A1; MEP55708A; CA2370388A1; KR20010109355A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových kryštalických foriem sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid všeobecného vzorca I

tiež ďalej skrátený ako benzamid I je opísaný napríklad v US patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724, ktoré sú tu zaradené ako odkaz a ktorých obsah je jednoznačne časťou tohto opisu. Benzamid I má cenné farmakologické vlastnosti. Inhibuje draslíkové kanáliky citlivé na ATP a predlžuje alebo normalizuje skrátený akčný potenciál buniek srdcového svalu, aký môže nastať pri ischemickom stave srdca, bez toho aby spôsobovali výraznú depolarizáciu bunkových membrán β-buniek pankreasu a hypoglykemický účinok. Benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné soli sú vhodné ako farmaceutický aktívne zlúčeniny na prevenciu a liečenie rôznych stavov ochorení, napríklad srdcovej arytmie, ako ventrikulárnej fibrilácie, ischemických stavov srdca alebo zoslabená kontrakčná sila • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · ·· · ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· myokardu alebo na prevenciu neočakávaného srdcového úmrtia. Benzamid I a/alebo fyziologicky tolerovatelné soli sa výhodne na tieto ciele používajú vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré sú prispôsobené, vzhľadom na ich zloženie a na aplikačnej forme, na požadovaný lekársky efekt, žiadaný v špeciálnych prípadoch, napríklad vo forme pevných preparátov, ako sú tablety alebo kapsuly alebo vo forme kvapalných preparátov, ako sú injekčné roztoky a infúzie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov je často žiaduce používať farmaceutický aktívne zlúčeniny, ktoré majú kyslú alebo zásaditú skupinu, vo forme špecifických solí, ktoré majú napríklad výhodnejšiu rozpustnosť, výhodnejšie absorpčné vlastnosti, výhodnejšiu stabilitu alebo všeobecne výhodnejšie charakteristické vlastnosti. Použitie špecifických solí môže byť tiež výhodné pri príprave aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutického prípravku alebo môže byť výhodné vzhladom na dodržiavanie požiadaviek orgánov na kontrolu liečiv. Na produkciu roztokov farmaceutický aktívnych zlúčenín je najmä potrebné, aby roztoky, v ktorých rozpúšťadlom je voda alebo prevažne voda, sa na dosiahnutie dostačujúcej rozpustnosti používali farmaceutický aktívne zlúčeniny vo forme vhodnej farmaceutický tolerovatelnej soli.

Atóm vodíka viazaný na atóme dusíka tiomočovinovej skupiny v benzamide I, ktorý je viazaný na sulfonylovú skupinu, má relatívne vysokú kyslosť. Benzamid I môže tvoriť soli so zásadami, napríklad soli s kovmi, v ktorých je atóm vodíka nahradený jednoväzbovým iónom kovu, alebo ekvivalentom viacväzbového iónu kovu, ktoré môžu byť formálne reprezentované všeobecným vzorcom II ·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· ··· • · ·· · · · · • · · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ···

v ktorom katión M môže byť napríklad jednovázbový katión kovu alebo jeden ekvivalent polyvazbového katiónu kovu, napríklad ión sodíka, draslíka alebo ekvivalent iónu vápnika alebo horčíka. Výhodnou soľou na prípravu farmaceutických prípravkov je sodná soľ benzamidu I, formálne reprezentovaná všeobecným vzorcom III

(III)

Rozumie sa však, že vo vzorci III význam nie je taký, ako je znázornený, ale v každom prípade je ako v pevnej tak v rozpustenej sodnej soli relatívne usporiadanie sodného iónu a organického aniónu. Sodný ión môže byť tiež umiestnený v inej pozícii relatívne k atómom aniónu, napríklad môže byť koordinovaný s atómom síry tiomočovinovej skupiny. Sodná sol benzamidu I, môže byť napríklad, rovnako reprezentovaná všeobecným vzorcom IV

že význam jednoduchých a väzbové usporiadania, alebo dvoj itých sodná sol v ktorom však neznamená, väzieb reprezentujú presné ·· ·

I · · « • · » · · fl • · i ·· ·· • · ·· ·· ·· · · · • * t · • · · · · • · · e ··· ··· ·· · benzamidu I môže byť reprezentovaná empirickým vzorcom Ci₉H2iClN₃NaO₅S2.

Príprava benzamidu I sa uskutočňuje podľa detailného opisu v (JS patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724 deprotonáciou 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-aminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu použitím hydridu sodného a následnou reakciou s metylizotiokyanátom. Izolácia sodnej soli benzamidu I vznikajúca ako medziprodukt z reakčnej zmesi nie je však opísaná a sodná soľ tiež nie je detailne charakterizovaná. Naliatím reakčnej zmesi do kyseliny chlorovodíkovej sa sodná soľ prevedie na neutrálnu sulfonylmočovinu všeobecného vzorca I, ktorá sa potom izoluje filtráciou. Samotná sodná soľ sa z reakčnej zmesi môže izolovať podľa doterajšieho stavu len s veľkými ťažkosťami. Soľ zostáva jasne rozpustená v získanej reakčnej zmesi. Nie je možné ju vyzrážať vo forme filtrovateľnej pevnej látky ani ochladením ani zahustením. Pridaním nepolárneho rozpúšťadla, ako je napríklad diizopropyléter, sa reakčný produkt vyzráža vo forme oleja, ktorý je značne kontaminovaný a ktorý je nevhodný na použitie vo farmaceutických prípravkoch a ktorý by bol použiteľný len po pracných čistiacich operáciách. Naviac postup opísaný v doterajšom stave techniky používa na prípravu sodnej soli hydrid sodný, ktorý pri reakcii uvoľňuje plynný vodík, čo komplikuje potrebné opatrenia na aparatúru a bezpečnostné opatrenia pri výrobe v priemyselnom meradle. Cielom tohto vynálezu je nájdenie dostupného jednoduchého postupu prípravy sodnej soli benzamidu I, uskutočniteľného v priemyselnom meradle a vo forme vhodnej na farmaceutické ciele .

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že sodná sol benzamidu I sa môže pripraviť v pevnej kryštalickej forme vhodnej na farmaceutické ciele reakciou benzamidu I so zásaditou sodnou soľou, ako napríklad

II ·· · · ·· · • · · ·· ·· · · ·· • ·· · · · · · ···· · · · · * ··· · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ··· s hydroxidom sodným alebo alkoholátmi sodíka. S prekvapením sa zistilo, že pevná kryštalická sodná sol benzamidu I sa môže vyskytovať v rade rôznych kryštalických modifikácií, napríklad v poiymorfných formách, ktoré sa môžu pripraviť špecificky, úpravou reakčných podmienok a/alebo podmienok kryštalizácie a ktoré sa líšia svojimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami. Tieto kryštalické modifikácie sa líšia napríklad v rozpustnosti, rýchlosti rozpúšťania alebo v chovaní pri farmaceutickom spracovávaní a umožňujú výrobu farmaceutických prípravkov s rôznymi profilmi vlastností vychádzajúc z jednej základnej materskej zlúčeniny. Predložený vynález sa tak týka kryštalickej sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu a najmä jednotlivých poiymorfných, kryštalických foriem sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotickarbor.ylaminosulfonylfenyl) etyl ] benzamidu, ktoré sa vyznačujú napríklad svojimi fyzikálno-chemickými dátami uvedenými ďalej. Tento vynález sa týka najma:

kryštalickej modifikácie 1 (colymcrfná forma 1) sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-AZ- [2 - (4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorej rontgenové reflexie na nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °) v rontgenovom difrakčnom diagrame, s použitím CuK_al radiácie, sú:

silné rontgenové reflexie: 8,95°, stredne silné rontgenové reflexie: MO⁰, 11,35°, 12,15°,

15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°, kryštalickej modifikácie 2 (polymorfná forma 2) sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metcxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfcnylfenyl)etyl]benzamidu ktorej rontgenové reflexie na nasledujúcich difrakčných uhloch ZTheta (v °J v rontgenovom difrakčnom diagrame, s použitím CuK_ai radiácie, sú:

silné rontgenové reflexie: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, ·· ·· • · · · • e ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···

26,80°,
stredne	silné	rontgenové reflexie: 9,90°,	13,35°,	13,80°,
14,00°,	14,90°,	18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°,	23,90°,	24,30°,
25,45°,	27,15°,	28,25°, 28,35°, 28,95°,

kryštalickej modifikácie 3 (polymorfná forma 3) sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu ktorej rontgenové reflexie na nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °) v rôntgenovom difrakčnom diagrame, s použitím CuK_ai radiácie, sú:

silné rontgenové reflexie: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°,

19,75°,	20,90°,	21,90°, 24,	90°, 26, 40°,	28,45°,
stredne	silné	rontgenové	reflexie:	12,45°,	15,80°,	16,45°,
18,10°,	18,45°,	19,35°, 19	,45°, 21,40°	, 22,20°,	23,00°,	25,15°,
25,45°,	30,15°,

kryštalickej modifikácie 4 (polymorfná forma 4) sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu ktorej rontgenové reflexie na nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °) v rôntgenovom difrakčnom diagrame, s použitím CuK_ai radiácie, sú:

silné rontgenové reflexie: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°,

21,30°,	23,85°,
stredne	silné	rontgenové reflexie: 7,40°,	10,45°,	12,60°,
15,65°,	16, 30°,	17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°,	24,60°,	25, 35°,
25,60°,	25,95°,	28,70°.

Uvedené rontgenové difrakčné údaje sa získali z kryštalických práškov v transmisii na STAPID dvojokruhovom difraktometri Stoe (Darmstadt, NSR). Uvedené difrakčné uhly 2Theta rontgenových difrakcií sú hodnoty zaokrúhlené na násobok 0,05.

·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· ··· • · ·· · e · ·

Í···· » · · · · • · · 4 · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·

Rôntgenové difrakcie, ktoré majú zaokrúhlenú relatívnu intenzitu 50% alebo viac intenzity najsilnejšej reflexie sú označené ako silné rontgenové, a rôntgenové reflexie ktorých zaokrúhlená relatívna intenzita je 20% alebo viac, ale menej ako 50% intenzity najsilnejšej reflexie, sú označované ako stredne silné rôntgenové reflexie. Ďalšie detaily týkajúce sa rôntgenových difrakčných diagramov, ktoré môžu tiež slúžiť na ďalšiu charakterizáciu kryštalických modifikácií 1, 2, 3 a 4 sú uvedené ďalej. Rontgenové difrakčné diagramy získané za uvedených podmienok sú na obrázkoch 1 až 4 (Obr. 1 je difrakčný diagram kryštalickej modifikácie 1, Obr. 2 kryštalickej modifikácie 2, Obr. 3 kryštalickej modifikácie 3, Obr. 4 kryštalickej modifikácie 4). Na obrázkoch je difrakčný uhol 2Theta (v °) vynesený na vodorovnej osi a intenzita je vynesená na zvislej osi.

Kryštalické modifikácie 1, 2, 3 a 4 sodnej soli benzamidu I sú dobre kryštalizujúce bezfarebné pevné látky, ktoré sú vynikajúcim spôsobom filtrovateľné, môžu sa rýchlo sušiť a sú v suchom stave dobre sypké. Pevné látky sú stabilné pri skladovaní pri bežnej teplote a tiež v prostredí s vyššou atmosférickou vlhkosťou. V závislosti od kryštalickej modifikácie majú vynikajúcu rozpustnosť vo vode, čo je výhodné najmä na použitie vo farmaceutických prípravkoch, najmä pri príprave roztokov, napríklad na intravenóznu aplikáciu, ale tiež na prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré sa majú aplikovať orálne. Vzhľadom na dobrú kryštalizovateľnosť sú kryštalické modifikácie podľa vynálezu lahko získateľné jednoduchými spôsobmi s vysokou čistotou, ktoré umožňujú farmaceutické využitie bez ďalších čistiacich stupňov a ktoré tak podstatne zjednodušia výrobný postup prípravy aktívnych zlúčenín vo veľkom priemyselnom meradle a znižujú tak náklady tým, že sa šetrí čas, aparatúry a rozpúšťadlá. Vynález zahŕňa kryštalickú sodnú soľ benzamidu I a najmä kryštalických modifikácií 1, 2, 3 a 4 ako vo forme bez rozpúšťadiel, tak vo forme solvátov, napríklad hydrátov alebo aduktov • · • ·

I ·· ·· • · · • ·· • · · • · · ··

I ·· · ·« ··· s alkoholmi, ako je metanol alebo etanol.

Vhodnými zásaditými sodnými zlúčeninami na prevedenie benzamidu I na sodnú sol sú napríklad hydroxid sodný a alkoholáty sodné, najma sodné soli alkanolov s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, propoxid sodný, ale tiež napríklad sodné zlúčeniny, ako je uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Výhodnými zásaditými zlúčeninami sú hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný, najmä hydroxid sodný. Pri prevádzaní benzamidu I na sol sa môžu tiež použiť dve alebo viacero zásaditých zlúčenín, napríklad hydroxidu sodného s jednou alebo dvoma zo zlúčenín metoxidu sodného a etoxidu sodného. Sodné zlúčeniny, ako je hydroxid sodný alebo alkoholáty sodné sa výhodne používajú v ekvimolárnych množstvách alebo v prebytku, vztiahnuté na benzamid I. Výhodné je najmä použitie od asi 1 do asi 2 molov, veľmi výhodné je použitie od asi 1 do 1,5 molov, najmä výhodné je použitie od asi 1 do 1,3 molov hydroxidu sodného a/alebo alkoxidu sodného na mól benzamidu I. Zásadité sodné zlúčeniny sa môžu použiť v pevnej forme alebo vo forme ich roztokov alebo suspenzií.

Výhodnými rozpúšťadlami na prevedenie benzamidu I na sodnú sol sú polárne organické rozpúšťadlá, napríklad alkoholy, najma alkanoly s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, N-propanol alebo izopropanol, étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán, mono- a dimetyl a mono- a dietyl étery etylénglykolu a dietylénglykolu, amidy, ako je dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón a iné, napríklad dimetylsulfoxid. Taktiež sa môžu použiť dve alebo viac rozpúšťadiel, najmä zmesi dvoch alebo viacerých už uvedených rozpúšťadiel, napríklad zmesi dvoch alkoholov, ako sú zmesi metanolu a etanolu alebo zmesi jedného alebo viacerých alkoholov s jedným alebo viacerými z éterov. Ďalej sa môžu jednotlivé rozpúšťadlá a zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel použiť v prítomnosti vody alebo ako zmesi s vodou. Zmesi dvoch alebo viacerých organických rozpúšťadiel alebo organických roz9 ·· ·· 9 9 99

9 9 9 99 ·4 ··· • · ·· I · 9 9

9 9 9 9 I · · t · ··· 9 9 * fl

9 99 99 9 999 99 9 púšťadiel a vody môžu obsahovať jednotlivé zložky v lubovolnom kvantitatívnom pomere, pričom kvantitatívne pomery sa vyberajú tak, aby bola prítomná len jedna fáza. Výhodnými rozpúšťadlami sú metanol, etanol, zmesi metanolu a etanolu, zmesi metanolu a vody, zmesi etanolu a vody a zmesi metanolu a etanolu a vody. Množstvá rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel sa vyberajú tak, aby východiskové zlúčeniny to je benzamid I a zásaditá sodná zlúčenina sa rozpustili, ale množstvo sa môže vybrať tak, že jedna z východiskových zlúčenín je rozpustená len čiastočne a je prítomná jej suspenzia. Aj keď je prítomná suspenzia, sodná sol benzamidu I s prekvapením vzniká kvantitatívne a s vysokou čistotou .

Reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou sa môže uskutočňovať v širokom rozsahu teplôt. Výhodne sa uskutočňuje pri teplote od asi -10°C do asi 100°C. Pri práci za atmosférického tlaku, najmä pri teplotách od asi -10°C do teploty varu použitého rozpúšťadla alebo zmesi použitých rozpúšťadiel. Výhodne sa reakcia uskutočňuje najmä pri teplote od asi -10°C do asi +50°C, velmi výhodne od asi 0°C do asi +35°C a najma od asi 5°C do asi +35°C. Často je pri príprave sodnej soli podlá vynálezu výhodné použiť postupne rad teplôt alebo teplotných rozsahov, napríklad najskôr sa rozpustí benzamid I zahriatím na vyššiu teplotu, potom sa teplota zníži a pridá sa zásaditá sodná zlúčenina a neskôr sa ďalej zníži teplota na izoláciu sodnej soli. Tvorba soli sa môže tiež uskutočňovať v širokom rozsahu tlakov od asi 0,1 MPa do asi 1 MPa. Môže sa uskutočňovať pri atmosférickom tlaku, to znamená 0,1 MPa, ale tiež za zníženého tlaku, napríklad vo vákuu za súčasného oddestilovávania rozpúšťadla alebo za zvýšeného tlaku, ak je potrebné zahriatie nad teplotu varu rozpúšťadla. Výhodne sa tvorba soli uskutočňuje za tlaku od asi 0,1 MPa do asi 0,5 MPa, najma od asi 0,1 MPa do asi 0,25 MPa.

Konverzia benzamidu I na jeho sodnú sol sa môže uskutočňovať

• · • e ·· • · · · « · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· v obvyklých zariadeniach. Vo väčšom meradle sa výhodne používajú pracovné postupy v šaržách v bežných miešacích nádobách, napríklad v sklenených alebo emailovaných nádobách alebo v nerezových oceľových nádobách. Benzamid I sa môže vniesť najskôr a potom sa pridá zásaditá sodná zlúčenina, alebo sa najskôr vnáša zásaditá sodná zlúčenina a potom sa pridá benzamid I, alebo obidve východiskové zlúčeniny sa môžu dávkovať súčasne do reakčnej nádoby. Pridávanie látok sa môže uskutočňovať v jednej alebo vo viacerých dávkach alebo sa môže dávkovanie uskutočňovať kontinuálne. Aktuálna reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou je obvykle kompletná v priebehu krátkeho času. Najmä ak sa uskutočňuje reakcia v šaržách v relatívne veľkom meradle, zmes sa výhodne mieša za definovaných podmienok po nejaký čas, až sa sodná sol izoluje, napríklad počas 1 až 30 hodín.

Spracovanie sa výhodne uskutočňuje izoláciou vzniknutej kryštalickej sodnej soli benzamidu I filtráciou alebo centrifugáciou. Sodná sol sa oddeľuje od rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou uskutočňovala a tiež pri teplote pri ktorej sa reakcia uskutočňovala. V závislosti od podmienok za ktorých sa reakcia uskutočňovala, môže byť však výhodné na získanie vyššieho výťažku a čistoty najskôr zmes pred izoláciou sodnej soli ochladiť na relatívne nízku teplotu, napríklad na teplotu miestnosti alebo na asi 0°C a/alebo sa odstráni časť rozpúšťadla destiláciou za atmosférického tlaku alebo vo vákuu a/alebo sa pridá jedno alebo viac rozpúšťadiel, napríklad alkohol alebo éter, v ktorých je sodná sol relatívne horšie rozpustná. Izolovaná sodná soľ sa môže potom premyť a vysušiť bežným spôsobom a prípadne v prípade potreby sa môže ďalej čistiť, napríklad rekryštalizáciou.

Predložený vynález sa týka zvlášť postupu na prípravu sodnej soli benzamidu I z benzamidu I a zásaditej sodnej soli, v ktorom pomocou definovaných nastavení jedného alebo viacerých paramet• · ·· ·· • · · * ·· • · · · ·· « ··· · • · • · · ·· · rov, napríklad pomocou výberu rozpúšťadla a/alebo teploty, pri ktorej sa reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou soľou uskutočňuje a/alebo pri ktorej prebieha kryštalizácia, sa môžu špecificky pripraviť modifikácie 1, 2, 3 alebo 4 sodnej soli opísanej skôr. Ak nie je špecifikované inak, uvedený postup na prípravu soli sa inak zodpovedajúcim spôsobom aplikuje na postupy opísané ďalej .

Vynález sa tak týka spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 1 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou soľou v zmesi metanolu a etanolu alebo v zmesi metanolu a etanolu a vody pri teplote od asi -10°C do asi +40°C. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplotách od asi 0°C do asi +35°C, najma pri teplotách od asi +20°C do asi 30°C. Ako zásaditá sodná zlúčenina na prevedenie benzamidu I na sodnú sol sa výhodne používa hydroxid sodný. Pomery jednotlivých rozpúšťadiel, ktoré sú obsiahnuté v roztoku alebo suspenzii jednej z východiskových látok, a ktorá je obsiahnutá v roztoku alebo suspenzii druhej východiskovej látky, sú premenlivé. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu a etanolu, potom na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, sa metanol a etanol výhodne používa v pomere od asi 0,5 do asi 2 objemových dielov etanolu k 1 objemovému dielu metanolu, napríklad asi 1 objemový diel etanolu k 1 objemovému dielu metanolu. Množstvo vody, ktoré môže byť prítomné okrem metanolu a etanolu v použitej zmesi rozpúšťadiel je tiež variabilné. Ak sa proces uskutočňuje v zmesi metanolu, etanolu a vody, potom na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, sa výhodné celkové množstvo použitej vody v objeme, ktorý je súčtom objemov metanolu a etanolu, pohybuje od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 diel celkového objemu metanolu a eta12 ·· · · i ·: ·:

í s: t · : :

·· ·· ·· · ··· ·· ·

: i ·· · nolu, najma výhodne od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu plus etanolu, napríklad 0,01 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu plus etanolu. Pre tento proces a všetky ostatné opísané procesy používané objemové diely, uvádzané pre zmesi rozpúšťadiel, znamenajú relatívne množstvo čistých rozpúšťadiel, ktoré sa spolu používajú pri uskutočňovaní reakcie. Uvádzané objemové diely sa nevzťahujú na relatívne množstvá získanej zmesi, ktoré môžu byť rôzne následkom výskytu miešacieho efektu.

Vynález sa tiež týka kryštalickej modifikácie 1 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť postupom pre prípravu tejto kryštalickej modifikácie opísaným skôr, najmä postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohľadom na teploty alebo kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príklade 3 ďalej.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-A7-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-AZ-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou soľou v zmesi metanolu alebo v zmesi metanolu a vody pri teplote od asi +40°C a vyššej, napríklad pri teplote od asi +40°C dc asi +80°C. Výhodne sa zmes zahrieva na teploty od asi +40°C dc asi t70°C, najma na teploty od asi +50°C do asi 70°C. Čas zahrievania závisí od vybratého postupu pre individuálny prípad a všeobecne sa pohybuje od asi 4 do asi 30 hodín, výhodne od asi 4 do asi 20 hodín. V prípade potreby sa analýzou sodnej soli, ktorá sa izoluje z odobratej vzorky, môže stanoviť, či tvorba kryštalickej modifikácie 2 je už úplná. Ako je uvedené skôr pri príprave sodnej soli benzamidu I, je výhodné uskutočňovať tento postup, ako aj iné postupy tak, že sa postupne používa rad rôznych teplôt. Napríklad pri postupe prípravy kryštalickej modifikácie 2 sa benzamid I a zásaditá ·· ·· · Λ ·· • · · · · · Λ ··· ···· 4 · · · * ** aaaa a a a · a a a * a sodná zlúčenina zmieša najskôr pri relatívne nízkej teplote, napríklad pri teplote miestnosti alebo pri teplote od asi +20°C do asi +30°C, potom sa zmes zahreje na už uvedenú teplotu a nakoniec sa pred izoláciou sodnej soli zníži teplota, napríklad na teplotu od asi 0°C do asi +10°C. Ako zásaditá sodná zlúčenina sa na prevedenie na sodnú sol benzamidu I výhodne používa hydroxid sodný. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu a vody, sú pomery jednotlivých rozpúšťadiel, ktoré sa používajú pre roztok alebo suspenziu jednej z východiskových látok a ktoré sa používajú pre roztok alebo suspenziu druhej z východiskových látok, variabilné. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu a vody, potom sa na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, používa metanol a voda výhodne v pomere od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 diel metanolu a najmä výhodne od asi 0, 005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu, napríklad 0,02 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu.

Vynález sa týka tiež kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-A7- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť postupom pre prípravu tejto kryštalickej modifikácie opísaným skôr, najmä postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohľadom na teploty alebo kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príklade 7.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-2\Z-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou solou v metanole alebo v zmesi metanolu a vody, v tetrahydrofuráne, v dimetylformamide, v JV-metylpyrolidóne alebo v dimetylsulfoxide alebo v zmesi metanolu a jedného alebo viacerých rozpúšťadiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej

Ι· • ·· s : ·:

• · · • · / ·· ί »: :· • · ·· tetrahydrofurán, dimetylformamid, N-metylpyrolidón a dimetylsulfoxid, pri teplote od asi -10°C do asi +40°C. Postup sa výhodne uskutočňuje pri teplotách od asi 0°C do asi +35°C, najma pri teplotách od asi 20°C do asi +30°C. Ako zásaditá sodná zlúčenina sa na konverziu benzamidu I na sodnú sol výhodne používa hydroxid sodný alebo alkoxid sodný s 1 až 4 atómami uhlíka, najma výhodne hydroxid sodný, metoxid sodný a etoxid sodný, najlepšie hydroxid sodný. Výhodnými rozpúšťadlami sú metanol, zmes metanolu a vody, najmä metanol.

Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi rozpúšťadiel, napríklad metanolu a vody, metanolu a N-metylpyrolidónu, metanolu a tetrahydrofuránu alebo metanolu a dimetylsulfoxidu, potom pomery jednotlivých rozpúšťadiel, ktoré sú obsiahnuté v roztoku alebo suspenzii jednej z východiskových látok a ktoré sú obsiahnuté v roztoku alebo suspenzii druhej z východiskových látok, sú variabilné. Ak sa používa zmes metanolu a vody, potom sa na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, je celkové množstvo metanolu a vody výhodne v pomere od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 diel metanolu a najmä výhodne od asi 0, 005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu, napríklad 0,02 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu. Ak a N-metylpyrolidónu, sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu potom na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorej sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, používa pomer celkového metanolu a N-metylpyrolidónu od asi 0,05 do asi 1 objemových dielov 2V-metylpyrolidónu na jeden objemový diel metanolu, najmä od asi 0,1 do asi 0,5 objemových dielov 2\7-metylpyrolidónu na jeden objemový diel metanolu, napríklad 0,4 objemových dielov ΛΖ-metylpyrolidónu na 1 objemový diel metanolu. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu, potom na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorej sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, používa pomer celkového metanolu ·« ·· • · · · • · ·· • · · 9 9 • 9 9 9

99

I • ·· · ·· t : · • · * • φ ·· · a tetrahydrofuránu od asi 5 do asi 40 objemových dielov tetrahydrofuránu k 1 objemovému dielu metanolu, najmä zvlášť od asi 10 do 30 objemových dielov tetrahydrofuránu k 1 objemovému dielu metanolu, napríklad od asi 20 objemových dielov tetrahydrofuránu k 1 objemovému dielu metanolu.

Ako je všeobecne uvedené skôr pri príprave sodnej soli benzamidu I, tento postup, ako aj iné postupy uvedené ďalej, sa môžu výhodne uskutočňovať tak, že sa k zmesi pre izoláciu pridá jedno alebo viac ďalších rozpúšťadiel. Napríklad pri príprave kryštalickej modifikácie 3 sa k zmesi môže pridávať ako ďalšie rozpúšťadlo etanol, izopropanol alebo diizopropyléter, alebo zmes sa môže dávkovať do rozpúšťadla, ako je napríklad etanol, pričom množstvo etanolu, izopropanolu alebo diizopropyléteru je premenlivé. Ak sa reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou uskutočňuje v metanole alebo v zmesi metanolu a vody a pre izoláciu sa má použiť ďalšie rozpúšťadlo, potom pre izoláciu sodnej soli sa výhodne používa etanol. Pri izolácii sodnej soli tohto typu sa použije zmes metanolu a etanolu alebo metanolu, vody a etanolu, pričom sa použije pomer od asi 0,5 do 10 objemových dielov na 2 objemové diely metanolu, výhodne v pomere od asi 1 do 5 objemových dielov etanolu na jeden objemový diel metanolu. Tento postup na prípravu modifikácie 3 je najvýhodnejší, ak sa nepridáva žiadne ďalšie rozpúšťadlo.

Vynález sa týka tiež kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť postupom pre prípravu tejto kryštalickej modifikácie opísaným skôr, najma postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohiadom na teploty alebo kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príkladoch 1, 2, 4, 5 a 11.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-iV-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa ·« bé • · · ·

9 99 • · · · · • · · 9 ·· · • · 9

999 «9 t :

9

·) vyznačuje tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou solou v zmesi etanolu alebo v zmesi etanolu a vody, pri teplote od asi -10°C do asi +40°C. Postup sa výhodne uskutočňuje pri teplotách od asi 0°C do asi +35°C, najmä pri teplotách od asi 20°C do asi +30°C. Ako zásaditá sodná zlúčenina sa na konverziu benzamidu I na sodnú sol výhodne používa hydroxid sodný. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi etanolu a vody, je pomer jednotlivých rozpúšťadiel obsiahnutých v roztoku alebo suspenzii jednej východiskovej látky a ktorý je obsiahnutý v roztoku alebo suspenzii druhej východiskovej látky, variabilný. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi etanolu a vody, potom sa na prípravu zmesi rozpúšťadiel, v ktorých sa uskutočňuje reakcia benzamidu I so zásaditou sodnou zlúčeninou, používa etanol a voda výhodne v pomere od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 diel etanolu a najma výhodne od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel etanolu, napríklad 0,02 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu.

Vynález sa týka tiež kryštalickej modifikácie 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-Z\7- [2 - (4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť postupom pre prípravu tejto kryštalickej modifikácie opísaným skôr, najmä postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohladom na teploty alebo kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príklade 6.

Ďalej sa vynález týka postupov, ktorými sa rôzne kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I môžu prevádzať navzájom, napríklad prevedením jednej kryštalickej modifikácie na inú kryštalickú modifikáciu v určitom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, úpravou určitej teploty a ak je to potrebné, pridaním pomocných látok, ako je napríklad dispergátor alebo kryštalické očko kryštalickej modifikácie, ktorá sa má pripraviť. Na tieto postupy opísané ďalej sa môžu zodpovedajúcim ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · · ·· ·· • ·* « ·« · · ··

:.:::

• · · · ··· ·· ··· spôsobom použiť skôr uvedené opisy postupov na prípravu sodných solí benzamidu I z benzamidu I. Napríklad konverzia jednej kryštalickej modifikácie na inú kryštalickú modifikáciu sa môže tiež uskutočniť za atmosférického tlaku alebo sa môže uskutočňovať za zvýšeného tlaku v tlakovom reaktore, napríklad za tlaku od 0,1 do 0,5 MPa, alebo sa izolácia produktu môže uskutočňovať filtráciou alebo centrifugáciou, v prípade potreby po odstránení časti rozpúšťadla destiláciou a/alebo pridaním jedného alebo viacerých rozpúšťadiel a/alebo po ochladení.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3—metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa kryštalická modifikácia 1 alebo kryštalická modifikácia 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-AZ- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu zahrieva v metanole alebo v zmesi metanolu a vody na teplotu od asi +40°C a vyššiu, napríklad na teplotu od asi +40°C do asi +80°C. Konverzia sa výhodne uskutočňuje v metanole. Konverzia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zmes zahrieva na teploty od asi + 40°C do asi +70°C, najmä na teploty od asi +50°C do asi 70°C. Čas zahrievania závisí od vybraného postupu pre individuálny prípad. Všeobecne sa pohybuje od asi 4 do asi 30 hodín, výhodne od asi 4 do asi 20 hodín, najmä výhodne od asi 5 do asi 10 hodín. V prípade potreby sa analýzou sodnej soli, ktorá sa izoluje z odobratej vzorky, môže stanoviť, či tvorba kryštalickej modifikácie 2 je už úplná. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi metanolu a vody, potom sa na prípravu zmesi rozpúšťadiel používa voda, výhodne v pomere od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu a najmä výhodne od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu, napríklad 0,02 objemových dielov vody na 1 objemový diel metanolu.

Vynález sa týka tiež kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli ·· ·· · · • · · · ·· ·· • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··· ··

5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť z kryštalickej modifikácie 1 alebo kryštalickej modifikácie 3 postupom opísaným skôr, najmä postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohľadom na teploty alebo kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príkladoch 8 a 9.

Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa kryštalická modifikácia 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)-etyl]benzamidu zahrieva v etanole alebo v zmesi etanolu a vody na teplotu od asi + 75°C a vyššiu, napríklad na teplotu od asi +75°C do asi +100°C. Konverzia sa výhodne uskutočňuje v etanole. Konverzia sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zmes zahrieva na teploty od asi +75°C do asi +95°C, najma na teploty od asi +85°C do asi 95°C, najmä výhodne na teploty od asi +85°C do asi +90°C. Čas zahrievania závisí od vybraného postupu pre individuálny prípad. Všeobecne sa pohybuje od asi 4 do asi 30 hodín, výhodne od asi 6 do asi 20 hodín. V prípade potreby sa analýzou sodnej soli, ktorá sa izoluje z odobratej vzorky, môže stanoviť, či tvorba kryštalickej modifikácie 3 je už úplná. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi etanolu a vody, potom pomery jednotlivých rozpúšťadiel sú variabilné. Ak sa reakcia uskutočňuje v zmesi etanolu a vody, potom sa na prípravu zmesi rozpúšťadiel používa voda, výhodne v pomere od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dielov vody na 1 objemový diel etanolu a najmä výhodne od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dielov vody na 1 objemový diel etanolu.

Vynález sa týka tiež kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-2V- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, ktorá sa môže pripraviť z kryštalickej modifikácie 4 postupom opísaným skôr, najmä postupom za reakčných podmienok, napríklad s ohľadom na teploty alebo ·· ·· · · ·· · • · · · ·· ·· · · ·· • · ·· · · ··· ····· · ···· · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ··· kvantitatívne pomery, aké sú uvedené v príklade 10.

Konverzia jednej kryštalickej modifikácie na inú kryštalickú modifikáciu sa môže uskutočňovať in situ, to znamená, že sodná sol benzamidu I sa najskôr pripraví v určitej kryštalickej modifikácii z benzamidu I a zásaditej sodnej zlúčeniny, jedným z postupov opísaných skôr a táto kryštalická modifikácia sa potom prevedie na inú kryštalickú modifikáciu bez izolácie, jedným z postupov pre konverziu, ako sú opísané skôr.

Benzamid I používaný ako východiskový materiál pre postupy opísané skôr na prípravu sodnej soli reakciou so zásaditou sodnou zlúčeninou sa môže pripraviť z komerčne dostupných surovín, napríklad postupmi opísanými v US patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a v zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724. Podľa týchto postupov sa napríklad 2-(4-metoxyfenyl)etylamín najskôr acyluje v pyridíne 5-chlór-2-metoxybenzoylchloridom na 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]benzamid a táto zlúčenina sa reakciou so studenou kyselinou chlórsulfónovou prevedie na 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-chlórsulfonylfenyl)etyl]benzamid, ktorý sa reakciou s amoniakom v zmesi acetónu a vody prevedie na 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-aminosulfonylfenyl)etyl]benzamid a sulfonamid sa najskôr nechá reagovať s hydridom sodným a potom s metylizokyanátom v dimetylformamide, ako sa už uviedlo, a reakčná zmes sa potom spracuje zavedením do vodnej kyseliny chlorovodíkovej. S ohľadom na konkrétne prípady je možné odkázať na detaily uvedené v US patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724, ktoré sú tu uvedené ako odkaz a ich príslušný obsah je súčasťou tohto opisu. Benzamid I, ktorý sa používa pri príprave foriem sodnej soli podľa tohto vynálezu sa môže priamo použiť vo forme aká sa získa pri jeho príprave, alebo sa môže najskôr premyť, napríklad rozpúšťadlom a/alebo vysušiť alebo spracovať na inú formu. Prípadné sušenie benzamidu I sa môže vypustiť a benzamid I sa môže použiť vlhký na prípravu sodnej soli, najmä ak rozpúš20 • · · · ·· ·· · · ·· ···· · · ··· • · · · · · ···· · ···· · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ··· ťadlo je zhodné s rozpúšťadlom v ktorom sa má uskutočniť príprava sodnej soli podlá vynálezu.

Farmakologické vlastnosti kryštalickej sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu a kryštalických modifikácií 1, 2, 3 a 4 a ich možné použitie na liečenie a profylaxiu sú, v prípade prítomnosti v cieľových orgánoch alebo cieľových bunkách v rozpustnej forme, nezávislej na pôvodnej forme pevnej látky a tak zodpovedajú vlastnostiam opísaným v US patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724. Takisto ako benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné soli všeobecne, jeho sodná sol v kryštalických modifikáciách 1, 2, 3 a 4 tak blokujú na ATP-citlivé draslíkové kanáliky v bunkách srdcového svalu pri stave ATP nedostatočnosti, aké sa vyskytujú v bunkách srdcového svalu pri ischémii (ATP - adenozín trifosfát). Otvorenie na ATP-citlivých draslíkových kanálikoch, spôsobené znížením hladiny ATP vedie ku skráteniu akčného potenciálu a počíta sa, že je jednou z príčin tak zvanej opakovanej arytmie, ktorá môže viesť k náhlemu srdcovému úmrtiu. Použitím kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu sa môže tomuto škodlivému otváraniu draslíkových kanálikov preventívne brániť. Pôsobenie kryštalických modifikácií 1, 2, 3 a 4 sa môže sledovať, napríklad na farmakologických modeloch, ktoré sú opísané v US patentoch 5 574 069 a 5 776 980 a zodpovedajúcich publikáciách, napríklad EP-A-612 724, ktoré sú tu uvedené ako odkaz a ich obsah tvorí súčasť tohto vynálezu.

Kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu, ktoré majú antifibrilárny účinok, sú preto cennými farmaceutikami na liečenie a prevenciu srdcovej arytmie velmi rôzneho pôvodu a môžu sa použiť ako antiarytmiká, najmä na prevenciu náhleho srdcového úmrtia spôsobeného arytmiou. Príklady arytmických porúch srdca sú supraventrikulárne arytmie, napríklad ·· ·· • · · · t · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • ·

·· tachykardia, predsieňové kmitanie alebo paroxysmálna supraventrikulárna arytmia, alebo ventrikulárna arytmia, ako je ventrikulárna extrasystola, ale najmä pri život ohrozujúcej ventrikulárnej tachykardii a najmä pri nebezpečných ventrikulárnych fibriláciách. Vhodné sú najma pre tie prípady, v ktorých arytmia je následkom zúženia srdcových ciev, aké sa napríklad vyskytujú pri angíne pektoris alebo v priebehu akútneho srdcového infarktu alebo ako chronický následok srdcového infarktu. Sú teda všeobecne vhodné na použitie pri ischemických stavoch srdca a najmä sú vhodné pre pacientov po infarkte na prevenciu náhleho srdcového úmrtia. Ďalšími syndrómami u ktorých arytmia tohto typu a/alebo nebezpečie náhleho srdcového úmrtia zohráva úlohu, sú napríklad srdcová nedostatočnosť alebo srdcová hypertrofia ktorá vznikne chronickým zvýšením krvného tlaku.

Naviac kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu môžu pozitívne ovplyvniť zníženú kontraktilitu srdca. V tomto kontexte, postupné znižovanie srdcovej kontraktility spôsobené ochorením, sa môže týkať napríklad srdcovej nedostatočnosti, ale tiež akútnych stavov, ako je srdcové zlyhanie v prípade šoku. Takisto aplikáciou kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu v priebehu srdcových transplantácií, môže srdce obnoviť svoju funkčnú kapacitu po operácii rýchlejšie a spoľahlivéjšie. To isté sa týka operácií na srdci, pri ktorých je potrebná čiastočná zástava srdcovej aktivity kardioplegickými roztokmi. Kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu sa môžu tiež použiť na ochranu orgánov u darcu pred a v priebehu vyoperovávania a na ochranu vyoperovaných orgánov v priebehu ošetrenia alebo skladovania v kúpeli s fyziologickými kvapalinami a v priebehu prenosu do tela príjemcu. Kryštalické modifikácie podľa vynálezu sa môžu ďalej použiť na liečenie a profylaxiu dysfunkcie blúdivého nervu.

Kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu sa tak môžu použiť u zvierat, výhodne u cicavcov a najma ·· ·· · · ·· • · · · ·· ·· ··· • · ·· · · · · • · · · · · ···· • · * · · ·· ·· ·· ··· ··· ·« · u ľudí ako farmaceutiká buď samotné alebo v zmesiach s jedným iným, alebo vo forme farmaceutických prípravkov (alebo farmaceutických kompozícií). Predložený vynález sa teda tiež týka kryštalickej sodnej soli benzamidu I a kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu na farmaceutické použitie, ich použitia na inhibíciu na ATP citlivých draslíkových kanálikov a najma ich použitia pri liečení a profylaxii už uvedených syndrómov a tiež ich použitia ako liečiv. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov, ktoré ako aktívne zložky obsahujú účinnú dávku kryštalickej sodnej soli benzamidu I, najma sodnej soli benzamidu I vo forme jednej alebo viacerých kryštalických modifikácií 1, 2, 3 a 4 podía vynálezu a farmaceutický použiteľný nosič, to je jedno alebo viacero vehikulum a/alebo excipientov. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú napríklad sodnú sol benzamidu I v kryštalickej modifikácii 1 a farmaceutický použiteľný nosič, alebo sodnú sol benzamidu I v kryštalickej modifikácii 2 a farmaceutický použiteľný nosič, alebo sodnú sol benzamidu I v kryštalickej modifikácii 3 a farmaceutický použiteľný nosič, alebo sodnú sol benzamidu I v kryštalickej modifikácii 4 a farmaceutický použiteľný nosič, alebo napríklad dve z kryštalických modifikácií 1 a 2, alebo modifikácií 1 a 3, alebo modifikácií 1 a 4, alebo modifikácií 2 a 3, alebo modifikácií 2 a 4, alebo modifikácií 3 a 4 a vo všetkých prípadoch spolu s farmaceutický použiteľným nosičom.

Farmaceutické prípravky normálne obsahujú napríklad 0,2 až asi 800 mg, výhodne 400 mg kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podía vynálezu a jedno alebo viac farmaceutický neškodných vehikúl a/alebo excipientov (alebo aditív alebo pomocných látok) a v prípade potreby jednu alebo viac iných aktívnych látok. V závislosti od typu farmaceutického prípravku môže však množstvo sodnej soli benzamidu I byť tiež väčšie. Farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať bežne známym spôsobom. Na tieto ciele sa jedna alebo viac kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu prevedú na aplikačnú a dávkovú formu ·· 99 • 9 9 · • · ·· • 9 · · • 9 9 9

99

9

9 • · ·· spolu s jedným alebo viacerými pevnými alebo kvapalnými vehikulami a/alebo excipientami a ak sa pripravuje kombinovaný prípravok, použije sa jedna alebo viac iných farmaceutický aktívnych zlúčenín, ktoré majú liečebný alebo profylaktický účinok a tento kombinovaný farmaceutický prípravok sa môže použiť v ľudskej medicíne alebo veterinárnej medicíne. Pri príprave kvapalných farmaceutických prípravkov, napríklad roztokov na intravenózne aplikácie sa môže tiež výhodne používať stupeň mrazového vysúšania. Na tieto ciele sa sodná soľ benzamidu I rozpustí, pričom je výhodná najma dobrá rozpustnosť vo vode a vysoká rýchlosť rozpúšťania a po sterilnej filtrácii roztoku sa uskutoční sušenie vymrazovaním. Získaný vymrazený produkt sa príslušným spôsobom zabalí a potom pred aplikáciou znova rozpustí, napríklad vo vode. Farmaceutické prípravky bežne obsahujú asi 0,5 až asi 90% hmotnostných kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu, ale v závislosti od druhu prípravku môže obsah byť tiež napríklad vyšší. Ako možné iné farmaceutický aktívne zlúčeniny sa môžu použiť iné zlúčeniny, ktoré majú kardiovaskulárnu aktivitu, ako sú napríklad antagonisty vápnika, NO donory alebo AC inhibítory. Ako ďalšie aktívne zlúčeniny môžu prípravky v prípade potreby obsahovať jeden alebo viac vitamínov.

Vhodnými vehikulami pre farmaceutické prípravky sú organické a/alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) aplikácie, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) aplikácie, topické alebo perkutánne aplikácie alebo iné aplikačné formy, ako sú implantáty a ktoré nereagujú so sodnou soľou benzamidu I nežiaducim spôsobom, ako sú napríklad voda, fyziologický soľný roztok, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykoly, glycerol triacetát, želatína, cukry, ako je laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, vazelína. Na parenterálnu aplikáciu, napríklad injekčnú alebo infúznu sa výhodne používajú vodné roztoky. Na orálnu alebo rektálnu aplikáciu sa výhodne používajú vodné

• · · · · • · · · ·· ·· • · · • ·

9 9

9

9· · alebo olejové roztoky, suspenzie, emulzie, tablety, potiahnuté tablety, kapsule, sirupy, šťavy, kvapky alebo čapíky. Na topickú aplikáciu sa výhodne používajú masti, krémy, pasty, nálevy, gély, spreje, peny, aerosóly, prášky alebo roztoky, napríklad roztoky vo vode alebo v alkoholoch, ako je etanol, izopropanol alebo 1,2-propándiol alebo ich vzájomné zmesi alebo ich zmesi s vodou. Na topickú aplikáciu sú vhodné tiež lipozomálne prípravky. Farmaceutické prípravky môžu ďalej obsahovať napríklad prísady, ako sú stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, soli, mazadlá, konzervačné prostriedky, látky na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové a/alebo aromatizujúce látky.

Dávka kryštalických modifikácií sodnej soli benzamidu I podľa vynálezu, ktorá sa má napríklad použiť na liečenie srdcovej arytmie alebo na prevenciu náhleho srdcového úmrtia, sa prispôsobuje individuálnemu stavu, aký je obvyklý pre optimálny účinok. Záleží teda od typu a vážnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti osoby alebo živočícha, ktorý sa má liečiť, na modifikácii, aplikačnej forme alebo či ide o liečenie akútne, chronické alebo profylakčné, alebo či sa okrem kryštalických modifikácií benzamidu I podľa vynálezu aplikujú ďalšie aktívne zlúčeniny. Bežne sa aplikuje dávka aspoň 0,01 mg, výhodne aspoň 0,1 mg, zvlášť aspoň 1 mg, a ktorá je najčastejšie asi 100 mg, výhodne najčastejšie asi 10 mg, najmä ak sa uskutočňuje profylaxia (všetky mg dáta sú mg kryštalické modifikácie podlá vynálezu na kg telesnej hmotnosti za deň pri aplikácii dospelému s hmotnosťou 75 kg) . Dávka sa môže aplikovať ako jediná dávka, alebo sa môže rozdeliť do určitého počtu napríklad 2, 3 alebo 4 individuálnych dávok. Najmä, ak sa liečia akútne prípady srdcovej arytmie, napríklad na jednotke intenzívnej starostlivosti, je výhodné použiť parenterálnu aplikáciu. Výhodná dávka v kritických situáciách sa môže aplikovať od asi 10 mg do asi 100 mg na kg telesnej hmotnosti za deň, napríklad ako intravenózna kontinuálna infúzia. V prípade potreby môžu byť, ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ··· ·· • · · ·

• · • · ·· · podlá správania pacienta, uvedené dávky buď zvýšené alebo znížené.

Vzhľadom na inhibičnú aktivitu na draslíkové kanáliky citlivé na ATP sa môžu kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu, okrem toho, že majú aktívne zlúčeniny farmaceutickú aktivitu v ľudskej a veterinárskej medicíne, použiť tiež na vedecké ciele alebo ako prostriedok výskumu, napríklad pri biochemickom skúmaní, pri ktorom sa očakáva vplyv na draslíkové kanáliky tohto typu a tiež na diagnostické ciele, napríklad pre in vivo diagnózu vzoriek buniek alebo vzoriek tkanív. Kryštalické modifikácie sodnej soli benzamidu I podlá vynálezu sa môžu tiež použiť ako medziprodukty na prípravu ďalších farmaceutický aktívnych zlúčenín.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 kg 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu sa suspenduje v 80 1 metanolu v emailovej nádobe vybavenej miešadlom a teplota sa upraví na 27°C. Potom sa v priebehu 10 až 15 minút dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 metanolu a 3,2 1 vody. Zmes sa mieša pri 27°C 3 hodiny a potom sa za miešania pridá 136 1 etanolu. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri 20°C až 25°C. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a premyje etanolom. Po vysušení sa získa 38,2 kg sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu.

Príklad 2

4,4 kg hydroxidu sodného sa úplne rozpustí v nádobe vybavenej miešadlom v 160 1 metanolu pri 20°C až 23°C. Do tohto rozto26 • · · » · · «

B · ·· » · · f

B · · I ·· ·· • · ·· •· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· · ku sa pridá 51 kg 5-chlór-2-metoxy-N-[2-{4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu. K zmesi sa pridá pri 20°C až 23°C 625 kg etanolu. Získa sa riedka suspenzia, ktorá sa ďalej mieša 3 hodiny pri 20°C až 23°C. Produkt sa odfiltruje a premyje etanolom. Po vysušení sa získa 48 kg sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3.

Príklad 3 kg 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu sa suspenduje v zmesi 80 1 metanolu a 136 1 etanolu v emailovej nádobe vybavenej miešadlom a teplota sa upraví na 27°C. V priebehu 10 až 15 minút sa dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 metanolu a 3,2 1 vody. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 27°C a potom sa ochladí na 23°C. Po filtrácii a premytí etanolom sa získa 37,9 kg sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 1.

Príklad 4

11,5 g 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu sa rozpustí v sklenenej nádobe v zmesi 50 ml metanolu a 25 ml N-metylpyrolidónu pri teplote 70°C. Zmes sa ochladí na 40°C a za miešania sa pridá roztok 1,6 g metoxidu sodného v 50 ml metanolu. Vzniknutá sodná sol sa vyzráža pomalým pridávaním 150 ml diizopropyléteru, odfiltruje sa, premyje diizopropyléterom a vysuší vo vákuu pri 60°C. Získa sa 10,2 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3.

Príklad 5 g 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbo27 ·· ·· » · · « » · ·· » · · I * · ·· ·· ·· · · · • · 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 999 99 9 nylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu sa rozpustí za varu v sklenenej nádobe v 360 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, potom sa nechá reagovať s roztokom 0,92 g hydroxidu sodného v 20 ml metanolu. Zmes sa potom ochladí na 0°C a mieša ďalších 8 hodín. Jemná zrazenina sa postupne usadí, odfiltruje sa, premyje tetrahydrofuránom a vysuší vo vákuu pri 60°C. Získa sa 9, 6 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3.

Príklad 6

4,4 g hydroxidu sodného sa mieša v 240 ml etanolu pri teplote asi 60°C až vznikne číry roztok. Potom sa za miešania pri 53°C pridá 47,2 g 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu. Zmes sa nechá vychladnúť v priebehu 30 minút a potom sa mieša ďalšiu 1,5 hodinu pri 23°C. Potom sa ochladí na 0°C až 5°C a mieša ďalších 40 minút. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje 50 ml etanolu a vysuší. Získa sa 48,06 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 4.

Príklad 7 kg 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu sa pridá k 80 1 metanolu v miešacej nádobe a teplota sa upraví na 15°C až 25°C. Potom sa pridá roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 metanolu a 3,2 1 vody. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 27°C, potom sa zahreje na teplotu varu a pri tejto teplota sa udržiava 16 hodín. Potom sa ochladí na 6°C a produkt sa izoluje filtráciou. Získa sa 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 2.

»· ·· • · · • · ·· • ♦ · · · • · · · ·· ·· ··· • ·· · ·· · · · · • · · » • · · · · • · · · ··· ·· ···

Príklad 8 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-AZ-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3 sa suspenduje v 50 ml metanolu. Zmes sa zahreje do varu a pri teplote varu sa mieša ďalších 20 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 5°C a produkt sa izoluje filtráciou. Získa sa sodná sol 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 2.

Príklad 9 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3 sa suspenduje v 200 ml metanolu v tlakovom reaktore. Reaktor sa uzatvorí a zahrieva 8 hodín na 78°C. Potom sa ochladí na 0°C až 10°C a produkt sa izoluje filtráciou. Získa sa sodná soľ 5-chlór-2-metoxy-2\Z- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 2.

Príklad 10 g sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 4 sa suspenduje v 200 ml etanolu v tlakovom reaktore. Reaktor sa uzatvorí a zahrieva 18 hodín na 92°C. Zmes sa potom ochladí na 4°C a produkt sa izoluje filtráciou. Získa sa sodná sol 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3.

Príklad 11

Metanolom navlhčený 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid (suchá hmotnosť • · · · • · ·· • · · · e • · · · · ·· • · v • · · · • · · • · ·

9 9

999

72,5 kg) sa pridá do 145 1 metanolu v emailovanej miešacej nádobe a suspenduje sa pri 27°C. Potom sa pridá roztok 8,5 kg hydroxidu sodného v peletkách v 143 1 metanolu a obsah sa mieša 3 hodiny pri 27°C. Zmes sa potom ochladí na 10°C a sodná sol sa izoluje filtráciou. Izolovaný produkt sa premyje studeným metanolom a vysuší vo vákuu. Získa sa 68 kg sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v kryštalickej modifikácii 3.

Štúdia rôntgenovej difrakcie

Diagramy rôntgenovej difrakcie kryštalických modifikácií podía vynálezu sa pripravili z kryštalických práškov v transmisii na STADIP dvojokruhovom difraktometri od Stoe(Darmstadt, SRN) s použitím CuK_al žiarenia. Ďalej sú uvedené rontgenové reflexie v takej forme, že difrakčný uhol 2ľheta (= 2Θ alebo 23) v stupňoch (°) sa udáva ako hodnota pri ktorej reflexia rôntgenovej difrakcie vzniká a za týmto údajom v zátvorkách je uvedená relatívna intenzita reflexie v percentách intenzity najsilnejšej reflexie, ktorej intenzita je určená ako 100%. Relatívne intenzity sú zaokrúhlené na násobky 5% intenzity najsilnejšej reflexie. Tieto zaokrúhlené relatívne intenzity tvoria tiež základ pre rozdelenie na silné a stredne silné rontgenové reflexie uvedené skôr a ďalej v nárokoch. Difrakčné uhly sú zaokrúhlené na násobky 0,05°.

Rontgenové reflexie kryštalickej modifikácie 1 (2Theta (°) (relatívna intenzita (%)))

7,10° (20%),	8,95°(100%) ,	9,40° (10%),	11,35° (25%),	12,15° (25%),
13,00°(10%),	15,40°(35%) ,	17,95° (5%),	18,85° (5%),	20,00° (10%),
21,40°(10%),	21,90° (10%),	22,80° (20%) ,	23,00°(35%),	23, 50° (35%),
24,10° (10%),	24,50° (15%),	26, 85° (5%),	27,70°(5%),	30,80°(5%),
32,25° (5%) .

·· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · · • · · · · ·· ·· ··· • ·· ·· · · · • 9 9

9 9 9

9 9

999 99 ·

Róntgenové reflexie kryštalickej modifikácie 2 (2Theta (°) (relatívna intenzita(%) ) )

7,15° (95%), 13,80°(45%), 16,30°(15%), 18,95°(25%), 22,55°(20%), 24,30°(25%), 28,25°(25%), 31,70° (5%) ,

9,90°(45%),

14,00°(25%), 16,50° (10%), 19,95° (25%), 22,85° (70%), 25,45° (25%), 28,70° (10%), 32,30°(10%) ,

11,10° (90%), 14,35° (10%), 17,00° (15%), 21,20°(10%), 23,10° (100%), 26,80°(65%), 28,95° (20%),

33,80°(5%).

11,35°(10%), 14,90°(30%),

17,30° (5%), 21,60°(25%), 23,90°(45%), 27,15°(25%) , 29,50°(5%) ,

13,35°(20%), 15,40°(10%) ,

17,95°(5%), 22,20°(10%),

27,85 (5%),

30,10°(10%),

Róntgenové reflexie kryštalickej modifikácie 3 (2Theta (°) (relatívna intenzita(%)))

8,35° (80%), 12,45°(20%), 16,45°(40%), 19,45°(25%), 22,20°(30%), 25,15°(40%), 28,00°(5%), 30,15°(45%), 33,80°(10%) .

9,20°(5%), 12,90°(5%), 18,10° (30%), 20,55°(15%), 23,00° (35%), 25,45°(25%),

28,45° (55%), 30,50° (5%),

9,65° (5%), 13,70° (65%), 18,45° (40%), 20, 90° (55%), 23,85° (10%), 25,90°(15%), 29,10°(15%), 31,25° (10%),

11,75° (100%),

14,15°(5%),

18,80°(15%), 21,40°(25%), 24,05° (10%), 26,40 (65%), 29,55° (15%), 31,45°(5%),

11,95° (70%), 15,80° (45%), 19,35° (30%), 21,90° (70%), 24,90°(90%), 27,55° (15%),

29, 80° (5%), 31,70° (10%),

Róntgenové reflexie kryštalickej modifikácie 4 (2Theta (°) (relatívna intenzita(%)))

6,30° (10%),	7,40° (25%),	8,70°(65%),	8,95° (80%) ,	9,45° (10%),
10,25°(10%),	10,45°(20%),	10,85° (90%),	11,40° (5%),	12,20°(65%),
12,60° (45%),	14,10°(5%),	14,75° (5%),	15,65°(35%),	16,30° (45%),
16,90°(15%),	17,75°(25%) ,	18,10° (20%),	18,80° (15%),	19,20°(25%),
20,50°(70%),	20,80° (10%),	21,30° (50%),	21,85° (15%),	22,25° (15%),

23,35°(15%), 23,85°(100%), 24,60 (40%),25,35°(20%),

25,95°(30%), 26,55°(15%), 27,15°(10%), 27,45°(15%),

28,70°(20%), 29,25°(5%), 29,40°(5%), 30,30°(5%),

32,30°(10%), 33,40°C(5%).

·· «· • · · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·

22,90°(25%) 25,60°(20%) 27,95°(10%) 30,95°(5%),

Štúdium hygroskopickosti

Sorpcia vody kryštalickými modifikáciami podlá vynálezu sa skúmala pri teplote 25°C na vzorkách látok od asi 12 do 16 mg s použitím DVD-1 Dynamic Vapour Sorption Analyser, firmy Surface Measurement Systems. Merania sa uskutočňovali v atmosfére dusíka ktorého vlhkosť sa postupne menila. Zaznamenávala sa hmotnosť vzorky pri každej z relatívnych vlhkostí po dosiahnutí rovnováhy, to je keď už nedochádza k ďalšej zmene hmotnosti vzorky. Pre sériu zvyšujúcich sa relatívnych vlhkostí sa z porovnania zmeny hmotnosti oproti východiskovej hmotnosti stanoví obsah vody vo vzorkách látok a hodnoty sú uvedené v percentách.

Kryštalická modifikácia 1

relatívna vlhkosť %	18,4	39, 6	61,0	81, 1	91,0
obsah vody %	0,30	0, 65	1,39	2,04	5,72
Kryštalická modifikácia	2
relatívna vlhkosť %	18,5	39, 9	61,5	81, 9	91,7
obsah vody %	0,04	0,06	0,08	0,10	0,13
Kryštalická modifikácia	3
relatívna vlhkosť %	18,7	40, 1	61,4	81, 3	91,0
obsah vody %	0,06	0,21	0,38	0, 65	0,79

··. ·· · · ·· · • · · · ·· ·· · ·· • · · · · · ··· ····· · ····· • · · · · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ···

Štúdium rozpustnosti

Kryštalická modifikácia 1

Za miešania sa do 2,0 ml vody pri teplote miestnosti pridáva látka postupne v dávkach 50 až 100 mg. V priebehu niekoľkých minút sa všetko rozpustí, pričom na začiatku sa tvoria chumáčiky. Týmto spôsobom sa môže rozpustiť až 500 mg látky v 2 ml vody pri teplote 20°C až 25°C.

Kryštalická modifikácia 2

100 mg látky sa pridá za miešania do 2,0 ml vody a vznikne ľahko miešatelná suspenzia. Aj po 2 hodinovom miešaní nevznikne číry roztok. Zahriatím suspenzie na 35°C až 37°C sa látka v priebehu 20 minút rozpustí. Ochladením na 20°C až 25°C zostane zachovaný číry roztok.

Kryštalická modifikácia 3

Za miešania sa do 2,0 ml vody pri teplote miestnosti pridáva látka postupne v dávkach 50 až 100 mg. Po pridaní bola látka vždy prítomná vo forme granulátu, ktorý v priebehu niekoľkých minút prešiel do roztoku. Týmto spôsobom sa môže rozpustiť až 360 mg látky v 2 ml vody pri teplote 20°C až 25°C.

Kryštalická modifikácia 4

Za miešania sa do 2,0 ml vody pri teplote miestnosti pridáva látka v dávkach 50 až 100 mg. V priebehu niekoľkých minút sa všetko rozpustí, pričom na začiatku sa tvoria chumáčiky. Týmto spôsobom sa môže rozpustiť až 620 mg látky v 2 ml vody pri teplote 20°C až 25°C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalická modifikácia 1 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúca sa tým, že pri použití CuK_aižiarenia má v róntgenovom difrakčnom diagrame rôntgenové reflexie pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °):

silné rôntgenové reflexie: 8,95°, stredne silné rôntgenové reflexie: 7,10°, 11,35°, 12,15°,

15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°.
2. Kryštalická modifikácia 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-2\Z-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúca sa tým, že pri použití CuK_ai žiarenia má v róntgenovom difrakčnom diagrame rôntgenové reflexie pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °):

silné rôntgenové reflexie: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°,26,80°, stredne silné rôntgenové reflexie: 9,90°, 13,35°, 13,80°,

14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°,

25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°.
3. Kryštalická modifikácia 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúca sa tým, že pri použití CuK_ai žiarenia má v rontgenovom difrakčnom diagrame rôntgenové reflexie pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °): silné rôntgenové reflexie: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°,

19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°, stredne silné rôntgenové reflexie: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°,

25,45°, 30,15°.

• · · · • · ·· • 9 9 9 9 • · · · ·· ·· • · ·· ·

99 99 · · «· • · · · « • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· 999
4. Kryštalická modifikácia 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúca sa tým, že pri použití CuK_ai žiarenia má v rôntgenovom difrakčnom diagrame rôntgenové reflexie pri nasledujúcich difrakčných uhloch 2Theta (v °):

silné rôntgenové reflexie: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°,20,50°,

21,30°, 23,85°, stredne silné rôntgenové reflexie: 7,40°, 10,45°, 12,60°,

15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°,

25,60°, 25,95°, 28,70°.
5. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 1 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-AZ- [2- (4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-A/- [2- (4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou zlúčeninou v zmesi metanolu a etanolu alebo v zmesi metanolu, etanolu a vody pri teplotách od -10°C do +40°C.
6. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-A7- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou zlúčeninou v metanole alebo v zmesi metanolu a vody, pričom sa zmes zahrieva na +40°C až +80°C.
7. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou zlúčeninou v metanole, v zmesi metanolu a vody, v tetrahydrofuráne, v dimetylformamide, v N-metylpyrolidóne alebo v dimetyl35 ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · · ·· ·· • · ·· · ·· ·· · · · · ⁹ · · · · • · · · · · • · · · · ·«· ··· ·· ··· sulfoxide alebo v zmesi metanolu s jedným alebo viacerými rozpúšťadlami ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, N-metylpyrolidón a dimetylsulfoxid pri teplotách od -10°C do +40°C.
8. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamid nechá reagovať so zásaditou sodnou zlúčeninou v etanole alebo v zmesi etanolu a vody pri teplotách od -10°C do +40°C.
9. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 2 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylamínotiokarbonylamínosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalická modifikácia 1 alebo kryštalická modifikácia 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu zahrieva na teploty od +40°C do + 80°C v metanole alebo v zmesi metanolu a vody.
10. Spôsob prípravy kryštalickej modifikácie 3 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-2V- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalická modifikácia 4 sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]-benzamidu zahrieva na teploty od +75°C do + 100°C v etanole alebo v zmesi etanolu a vody.
11. Kryštalická modifikácia sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-Ä7- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu, vyznačujúca sa tým, že sa pripraví jedným z postupov uvedených v nárokoch 5 až 10.

·· ·· · · ·· ···· · · ··· ·· ·· ··· ·«· ·· ···
12. Kryštalická modifikácia sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-N-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4 a 11, vyznačujúca sa tým, že sa použije ako farmaceutický prípravok.
13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sodnú soľ 5-chlór-2-metoxy-AZ-[2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl)etyl]benzamidu v jednej alebo vo viacerých modifikáciách 1, 2, 3 a 4, podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4 a 11 a farmaceutický použiteľný nosič.
14. Kryštalické modifikácie sodnej soli 5-chlór-2-metoxy-W- [2-(4-metoxy-3-metylaminotiokarbonylaminosulfonylfenyl) etyl]benzamidu podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4 a 11, vyznačujúce sa tým, že sa použijú na liečenie a profylaxiu srdcových arytmií, ischemických stavov srdca alebo oslabených sťahov myokardu, na prevenciu náhleho srdcového úmrtia, na zlepšenie srdcových funkcií pri transplantáciách srdca alebo ako inhibítor draslíkových kanálikov senzitívnych na ATP.