JP2008502678A - 新規オキサビスピジン化合物及び不整脈の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
新規オキサビスピジン化合物及び不整脈の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008502678A JP2008502678A JP2007516430A JP2007516430A JP2008502678A JP 2008502678 A JP2008502678 A JP 2008502678A JP 2007516430 A JP2007516430 A JP 2007516430A JP 2007516430 A JP2007516430 A JP 2007516430A JP 2008502678 A JP2008502678 A JP 2008502678A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- oxa
- diazabicyclo
- cyano
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本発明は薬学的に有用な新規化合物、特に不整脈の治療に有用な化合物に関する。
不整脈は、心拍動の速度・規則性・発生部位の異常、又は異常な興奮順序をもたらす伝導障害と定義することができる。不整脈は、推定発生部位によって(すなわち心房及び房室を含む上室性不整脈、及び心室性不整脈)、及び/又は速度によって(すなわち徐脈性不整脈(遅)及び頻脈性不整脈(速))臨床的に分類されている。
発明の開示
本発明に従って、式I:
R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het1、−N(R5a)R6、−C(O)R5b、−OR5c、−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d、−OC(O)N(R8b)R5e、−S(O)2R9a、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の基によって置換されていてもよい)を表すか、又はR1は、−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表し;
R5aは、H又はC1−6アルキル(後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R5b〜R5eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het2、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール又はHet3を表すか、又はR5d又はR5eは、それぞれR8a又はR8bと一緒になって、C3−6アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により1個以上のC1−3アルキル基によって置換されていてもよい)を表してもよく;
R6は、H、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、−C(O)R10a、−C(O)OR10b又は−C(O)N(H)R10c又は−S(O)2R10dを表し;
R10a、R10b、R10c及びR10dは、独立してC1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリールを表すか、又はR10aはHを表し;
R7は、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、C1−12アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、C1−6アルコキシ、Het4、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R8a及びR8bは、独立して、H、C1−12アルキル、C1−6アルコキシ(後者2つの基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、−D−アリール、−D−アリールオキシ、−D−Het5、−D−N(H)C(O)R11a、−D−S(O)2R12a、−D−C(O)R11b、−D−C(O)OR12b、−D−C(O)N(R11c)R11dを表すか、又はR8a又はR8bは、それぞれR5d又はR5eと一緒になって、C3−6アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により1個以上のC1−3アルキル基によって置換されていてもよい)を表してもよく;
R11a〜R11dは、独立して、H、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリールを表すか、又はR11c及びR11dは一緒になってC3−6アルキレンを表し;
R12a及びR12bは、独立して、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はアリールを表し;
Dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−6アルキレンを表し;
XはO又はSを表し;
R9aは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はアリールを表し;
R9bは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、H又はC1−6アルキルを表し;
R9c及びR9dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びHet6から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール又はHet7を表すか、又はR9cはHを表し;
R2は、H、ハロ、C1−6アルキル、−OR13、−E−N(R14)R15を表すか、又はR3と一緒になって=Oを表し;
R3は、H、C1−6アルキルを表すか、又はR2と一緒になって=Oを表し;
R13は、H、C1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het8、−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表し;
R14は、H、C1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c、−[C(O)]pN(R17a)R17b又は−C(NH)NH2を表し;
R15は、H、C1−6アルキル、−E−アリール又は−C(O)R16dを表し;
R16a〜R16dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−6アルキル(場合により、ハロ、アリール及びHet10から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、Het11を表すか、又はR16a及びR16dは独立してHを表し;
R17a及びR17bは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキル(場合により、ハロ、アリール及びHet12から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、Het13を表すか、又は一緒になって、場合によりO原子を間に挟んでいてもよいC3−6アルキレンを表し;
Eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−4アルキレンを表し;
pは1又は2を表し;
Het1〜Het13は、独立して、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する5〜12員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−N(R18a)R18b、−C(O)R18c、−C(O)OR18d、−C(O)N(R18e)R18f、−N(R18g)C(O)R18h、−S(O)2N(R18i)R18j及び−N(R18k)S(O)2R18lから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく;
R18a〜R18lは、独立してC1−6アルキル、アリールを表すか、又はR18a〜R18kは、独立してHを表し;
Aは、直接結合、−J−、−J−N(R19a)−、−J−S(O)2N(R19b)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−(後者4つの基において、−Jはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表し;
Bは、−Z−{[C(O)]aC(H)(R20a)}b−、−Z−[C(O)]cN(R20b)−、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−Z−S(O)n−、−Z−O−(後者6つの基において、Zは、R2及びR3を持つ炭素原子に結合している)、−N(R20e)−Z−、−N(R20f)S(O)2−Z−、−S(O)2N(R20g)−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−(後者4つの基において、Zは、場合によりR4によって置換されていてもよいフェニル又はピリジル基に結合している)を表し;
Jは、場合により−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により−OH、ハロ及びアミノから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキレンを表し;
Zは、直接結合又は場合により−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいてもよいC1−4アルキレンを表し;
a、b及びcは、独立して0又は1を表し;
nは、0、1又は2を表し;
R19a〜R19eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;
R20aはHを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20aは、場合によりO、S、N(H)又はN(C1−6アルキル)を間に挟んでいる又は末端に持つC2−4アルキレンを表し;
R20bはH、C1−6アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20bはC2−4アルキレンを表し;
R20c〜R20jは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;
GはCH又はNを表し;
R4は、−OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル(場合により−N(H)C(O)OR21aを末端に持つ)、C1−6アルコキシ、−N(R22a)R22b、−C(O)R22c、−C(O)OR22d、−C(O)N(R22e)R22f、−N(R22g)C(O)R22h、−N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、−N(R22m)S(O)2R21b、−S(O)2N(R22n)R22o、−S(O)2R21c、−OS(O)2R21d及びアリールから選ばれる1個以上の所望による置換基を表し;
そして、フェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にあるR4置換基は、
(i)R20aと一緒になって、場合によりO、S又はN(H)又はN(C1−6アルキル)を間に挟んでいる又は末端に持つC2−4アルキレンを表してもよく、又は
(ii)R20bと一緒になってC2−4アルキレンを表してもよく;
R21a〜R21dは、独立してC1−6アルキルを表し;
R22a及びR22bは、独立して、H、C1−6アルキルを表すか、又は一緒になってC3−6アルキレンを表す結果、4〜7員の窒素含有環となり;
R22c〜R22oは、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;そして
R41〜R46は、独立して、H又はC1−3アルキルを表す;
以上において、各アリール及びアリールオキシ基は、別途記載のない限り、場合により置換されていてもよい;
ただし、
(a)下記の少なくとも一つに該当する
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iv)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(v)Zは、N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(b)Aが、−J−N(R19a)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−を表す場合、
(i)Jは、C1アルキレン又は1,1−C2−6アルキレンを表さない;そして
(ii)Bは、R2及びR3が一緒になって=Oを表さない場合、−N(R20b)−、−N(R20c)S(O)2−、−S(O)n−、−O−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−を表さない;そして
(c)R2が、−OR13又は−N(R14)(R15)を表す場合、
(i)Aは、−J−N(R19a)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−を表さない;そして
(ii)Bは、−N(R20b)−、−N(R20c)S(O)2−、−S(O)n−、−O−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−を表さない]の化合物又はその製薬学的に許容しうる誘導体を提供する。
言及されうるHet(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12及びHet13)基は、1〜4個のヘテロ原子(酸素、窒素及び/又は硫黄の群から選ばれる)を含有し、環系の総原子数が5〜12個であるものを含む。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12及びHet13)基は、完全飽和、完全芳香族、部分芳香族及び/又は二環式の性質を有しうる。言及されうるヘテロサイクリック基は、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b]−フラニル、1,3−ジヒドロベンゾ[c]フラニル、2,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,3−b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,3−オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[5,1−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3−スルホレニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンズ−イミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[e]−ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1−c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4−トリアゾロ[2,3−b]ピリミジニルなどである。
言及されうるHet7の値はイミダゾリル及びイソオキサゾリルなどである。
製薬学的に許容しうる誘導体は、オキサビスピジン又は(GがNを表す場合)ピリジルの窒素の所でC1−4アルキル第四級アンモニウム塩及びN−オキシドを形成しているものも含む。ただしN−オキシドが存在する場合、
(a)どのHet(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12及びHet13)基も非酸化S原子を含有しない;及び/又は
(b)Bが−Z−S(O)n−を表す場合、nは0を表さない。
本発明の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含有しうるので、光学異性及び/又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離することができる。様々な立体異性体は、従来の例えば分別結晶又はHPLC技術を用いて化合物のラセミ混合物又はその他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を起こさないような条件下で適当な光学活性出発物質の反応によって、又は例えばホモキラル酸を用いた誘導体化とその後の従来手段(例えばHPLC、シリカ上クロマトグラフィー)によるジアステレオマーエステルの分離によって製造してもよい。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
各可変基の好適な値は次の通りである。そのような値は、適切な場合、本明細書の上記及び下記に定義のあらゆる値、定義、特許請求の範囲、側面又は態様とともに使用されうる。特に、それぞれは式(I)の最も広範囲の定義に対する個別の制限として使用されうる。
R1が、C1−8アルキル(該アルキル基は場合により、ハロ、アリール(後者の基は場合により−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)、−C(O)R22c及び−S(O)2R21cから選ばれる1個以上の基によって置換されていてもよい)、Het1、−N(R5a)R6、−C(O)R5b、−OR5c、−C(O)N(R8a)R5d、−OC(O)N(R8b)R5e、−S(O)2R9a、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(H)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の基によって置換されていてもよい)を表すか、又はR1は、−C(O)OR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表し;
R5aが、H又はC1−5アルキルを表し;
R5b〜R5eが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール(後者の基は場合により−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R22a)R22b(後者の基において、R22a及びR22bは一緒になってC3−6アルキレンを表す)、C1−5アルキル及びC1−5アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、Het3を表すか、又はR5dは、R8aと一緒になって、C4−5アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい)を表し;
R6が、H、C1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、−C(O)R10a、−C(O)OR10b又は−C(O)N(H)R10cを表し;
R10a及びR10bが、独立してC1−5アルキル(場合により、ハロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、又は置換されていてもよいアリールを表し;
R10cがC1−4アルキルを表し;
R7が、C1−6アルキル(場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール、C1−4アルコキシ及びHet4から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R8a及びR8bが、独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、ハロ、シアノ及びニトロから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、−D−(置換されていてもよいアリール)、−D−(置換されていてもよいアリールオキシ)、−D−Het5、−D−N(H)C(O)R11a、−D−C(O)R11bを表すか、又はR8aは、R5dと一緒になって、C4−5アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい)を表し;
R11a及びR11dが、独立して、C1−4アルキル(場合により、ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又は置換されていてもよいアリールを表し;
Dが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−4アルキレンを表し;
R9aが、C1−6アルキル(場合により1個以上のハロ基によって置換されていてもよい)又は置換されていてもよいアリールを表し;
R9bが、H又はC1−3アルキルを表し;
R9c及びR9dが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−5アルキル(場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール及びHet6から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、置換されていてもよいアリール又はHet7を表すか、又はR9cはHを表し;
R2が、H、ハロ、C1−3アルキル、−OR13、−N(H)R14を表すか、又はR3と一緒になって=Oを表し;
R3が、H、C1−3アルキルを表すか、又はR2と一緒になって=Oを表し;
R13が、H、C1−4アルキル、−E−(置換されていてもよいアリール)、又は−E−Het8を表し;
R14が、H、C1−6アルキル、−E−(置換されていてもよいアリール)、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c、−C(O)N(R17a)R17b又は−C(NH)NH2を表し;
R16a〜R16cが、独立して、C1−6アルキルを表すか、又はR16aはHを表し;
R17a及びR17bが、独立して、H又はC1−4アルキルを表し;
Eが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−2アルキレンを表し;
Het1及びHet3〜Het8が、独立して、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−OH、オキソ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、−N(H)R18a、−C(O)R18c、−N(H)C(O)R18h、及び−N(H)S(O)2R18jから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく;
R18a、R18c、R18h及びR18jが、独立してC1−4アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又はR18a、R18c及びR18hは、独立してHを表し;
Aが、OH及びアミノから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1−4アルキレン、−C1−3 n−アルキレン−S(O)2N(H)−又は−C2−3 n−アルキレン−N(H)S(O)2−(後者2つの基において、アルキレンはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表し;
Bが、−Z−、−Z−N(H)−、−Z−C(O)N(R20b)−、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−Z−S(O)2−、−Z−O−(後者6つの基において、Zは、R2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表し;
Zが、直接結合又はC1−4アルキレンを表し;
R20bが、H、C1−4アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20bがC2−4アルキレンを表し;
R20c及びR20dが、独立して、H又はC1−3アルキルを表し;
GがNを表す場合、GはBの結合点に対してオルト、又は特にパラ位にあり;
GがNを表す場合、R4は存在しない(すなわちHを表す)又は1個のシアノ基を表し;
R4が、−OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)N(R22e)R22f、及び−N(R22m)S(O)2−C1−4アルキルから選ばれる1個以上の置換基を表し、又はフェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にあるR4置換基は、R20bと一緒になってC2−4アルキレンを表していてよく;
R21cがC1−4アルキルを表し;
R22c、R22e、R22f及びR22mが、独立して、H又はC1−4アルキルを表し;
R41〜R46が独立してHを表し;
アリール及びアリールオキシ基上の所望による置換基は、別途記載のない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)、−N(H)S(O)2R21b及び−S(O)2N(H)R22oから選ばれる1個以上の置換基である
化合物を含む。
R1が、直鎖もしくは分枝鎖又は部分環状/非環状C1−6アルキルを表し、該アルキル基は場合により酸素を間に挟んでいてもよい及び/又は(i)1個以上のハロ又はOR5c基;及び/又は(ii)フェニル(後者の基は場合により、ハロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)、−C(O)−C1−3アルキル及び−S(O)2−C1−4アルキルから選ばれる1個以上(例えば1〜3個)の置換基によって置換されていてもよい)、Het1、−C(O)R5b、−N(H)R6、−C(O)N(R8a)R5d、−OC(O)N(H)R8b、−S(O)2−C1−4アルキル、−S(O)2N(H)R9c及び−N(H)S(O)2R9dから選ばれる1個の基によって置換されていてもよい、又はR1は−C(O)OR7、−C(O)N(R8a)R5d、−S(O)2−C1−5アルキルを表し;
Het1が、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4(例えば5)〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ及び−C(O)−C1−4アルキルから選ばれる1個以上(例えば1〜3個)の置換基によって置換されていてもよく;
R5b、R5c及びR5dが、独立して、H、C1−5アルキル、フェニル(後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ピロリジン−1−イル、C1−4アルキル及びC1−5アルコキシ(後者の基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はHet3を表し;
Het3が、酸素及び窒素から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、オキソ、C1−2アルキル及び−C(O)−C1−4アルキルから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく;
R6が、H、C1−4アルキル、フェニル(後者の基は場合により1個以上のシアノ基によって置換されていてもよい)又は−C(O)O−C1−5アルキルを表し;
R7が、場合によりHet4によって置換されていてもよいC1−5アルキルを表し;
Het4が、酸素及び窒素から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、C1−2アルキル及び−C(O)−C1−4アルキルから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく;
R8a及びR8bが、独立して、H、C1−5アルキル又は−D−(フェニル)を表し、後者の基のフェニル部分は場合により、ハロ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれる1個以上(例えば1〜3個)の置換基によって置換されていてもよく;
Dが、C1−3アルキレン(例えばCH2又はC(CH3)2)を表し;
R9c及びR9dが、独立して、C1−4アルキル(場合により、ハロ、フェニル(後者の基は場合により、ハロ、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)及びHet6から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、フェニル(後者の基は場合により、ハロ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はHet7を表し;
Het6及びHet7が、独立して、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する4(例えば5)〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれる1個以上(例えば1〜3個)の置換基によって置換されていてもよく;
R2が、H、−OR13又は−N(H)R14を表し;
R3がHを表し;
R13が、H又はフェニル(後者の基は場合によりシアノ及びC1−2アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R14が、H、フェニル(後者の基は場合により1個以上のシアノ基によって置換されていてもよい)又は−C(O)O−C1−5アルキルを表し;
AがC1−3 n−アルキレンを表し;
Bが、−Z−、−N(H)S(O)2−、−S(O)2N(H)−、−Z−N(H)−、−Z−C(O)N(R20b)−、−Z−S(O)2−、−Z−O−(後者4つの基において、ZはR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表し;
Zが直接結合又はC1−3アルキレンを表し;
R20bが、フェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、C2−3アルキレンを表し;
GがCHを表し;
R4が、基Bの結合点に対してオルト及び/又は特にパラ位にある1又は2個のシアノ又はハロ(例えばフルオロ)基を表すか、あるいはBが−Z−C(O)N(R20b)−を表す場合、
(i)フェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にあるR4置換基は、R20bと一緒になって、C2−3アルキレンを表してよい、そして
(ii)R4は、さらに、基Bの結合点に対してパラ位にあるニトロ基を表してよい
化合物を含む。
R1が、直鎖もしくは分枝鎖又は部分環状/非環状C1−6アルキルを表し、該アルキル基は場合により酸素を間に挟んでいてもよい及び/又は(i)1個以上のハロ又はOR5c基;及び/又は(ii)フェニル(後者の基は場合により、ハロ、シアノ、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)、−C(O)−C1−2アルキル及び−S(O)2−C1−2アルキルから選ばれる1個以上(例えば1〜3個)の置換基によって置換されていてもよい)、Het1、−C(O)R5b、−N(H)R6、−C(O)N(H)R8a、−OC(O)N(H)−C1−4アルキル、−S(O)2−C1−4アルキル、−S(O)2N(H)−C1−4アルキル及び−N(H)S(O)2R9dから選ばれる1個の基によって置換されていてもよく;
Het1が、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、ハロ(例えばクロロ)、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選ばれる1個以上(例えば1又は2個)の置換基によって置換されていてもよく;
R5b及びR5cが、独立して、ハロ、シアノ、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し;
R6が、H、C1−4アルキル又は−C(O)O−C1−5アルキルを表し;
R8aが、C1−4アルキル(例えばtert−ブチル)又は−D−(フェニル)を表し;
R9dが、C1−4アルキル(場合により、ハロ及びフェニル(後者の基は場合により、ハロ(例えばクロロ)、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、フェニル(後者の基は場合により、ハロ(例えばフルオロ)、C1−2アルキル及びC1−2アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はHet7を表し;
Het7が、1個の窒素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1又は2個の更なるヘテロ原子を含有していてもよい5又は6員のヘテロサイクリック基を表し、該ヘテロサイクリック基は場合により、ハロ及びC1−2アルキルから選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよく;
Aが−(CH2)1−2−を表し;
Bが、−Z−、−N(H)S(O)2−(後者の基において、−N(H)はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)、−C(O)N(R20b)−(後者の基において、−C(O)はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)又は−Z−O−(後者の基において、ZはR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表し;
Zが直接結合又は−(CH2)1−2−を表し;
R20bが、フェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、−(CH2)2−3−を表し;
R4が、基Bの結合点に対してパラ位にあるシアノ又はフルオロ基を表す、そしてBが−C(O)N(R20b)−を表す場合、R4は、R20bと一緒になって、−(CH2)2−3−を表してもよい
化合物を含む。
R1が、OR5c、フェニル(後者の基は場合により、ハロ(例えばフルオロ又はクロロ)、シアノ、メチル、メトキシ(後者2つの基は場合により1〜3個のフルオロ原子によって置換されていてもよい)、−C(O)CH3及び−S(O)2CH3から選ばれる1又は2個の置換基によって置換されていてもよい)、Het1、−C(O)R5b、−N(H)C(O)O−C3−4アルキル、−C(O)N(H)R8a、−OC(O)N(H)−C3−4アルキル、−S(O)2N(H)−C3−4アルキル又は−N(H)S(O)2R9dによって置換されている直鎖又は分枝鎖C1−3アルキルを表し;
Het1が、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1又は2個のヘテロ原子を含有する芳香族5又は6員ヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、クロロ、メチル及びメトキシから選ばれる1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;
R5b及びR5cが、独立して、シアノ、メチル及びメトキシから選ばれる1又は2個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し;
R8aが、tert−ブチル、CH2−フェニル又はC(CH3)2−フェニルを表し;
R9dが、C1−4アルキル(後者の基は場合により1個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい)、(CH2)1−2−フェニル(後者の基のフェニル部分は場合により、クロロ、メチル及びメトキシ(後者2つの基は場合により1個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)、フェニル(場合により、フルオロ、メチル及びメトキシ(後者2つの基は場合により1個以上のフルオロ原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はHet7を表し;
Het7が、1個の窒素原子を含有し、場合により酸素、窒素及び硫黄から選ばれる1個の更なるヘテロ原子を含有していてもよい5員のヘテロサイクリック基を表し、該ヘテロサイクリック基は場合により、1〜3個のメチル基によって置換されていてもよく;
R2がH又は−OHを表し;
Aが−CH2−を表し;
Bが、−CH2−、−N(H)S(O)2−(後者の基において、−N(H)はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)又は−(CH2)0−1−O−(後者の基において、−CH2−はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表す
化合物を含む。
R1が、
(i)フェニル(後者の基は場合によりメチル及びメトキシ(後者2つの基は場合により1〜3個(例えば2個)のフルオロ原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1〜3個の置換基によって置換されていてもよい)又はフェノキシ(後者の基のフェニル部分は場合によりシアノによって置換されていてもよい)によって置換されているC1−3 n−アルキル、
(ii)−N(H)C(O)O−tert−ブチル、
(iii)−S(O)2N(H)−tert−ブチル又は
(iv)−N(H)S(O)2R9d
を表し;
R9dが、
(a)メチル(場合により1〜3個のフルオロ原子によって置換されていてもよい)、
(b)イソプロピル、
(c)n−ブチル、
(d)−(CH2)−フェニル(後者の基のフェニル部分は場合により、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルから選ばれる1又は2個の置換基によって置換されていてもよい)、
(e)フェニル(後者の基は場合により、フルオロ、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選ばれる1又は2個の置換基によって置換されていてもよい)又は
(f)イミダゾリル(例えばイミダゾール−4−イル)又はイソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール−4−イル)(後者2つの基は場合により1又は2個のメチル基によって置換されていてもよい)
を表す
化合物を含む。
R1はC2−3アルキルを表し、該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基によって置換されている;
R9bはH又はC1−3アルキルを表し;
R9c及びR9dは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル(場合により1個以上のハロ基によって置換されていてもよい)、アリール(場合により1個以上のハロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ基によって置換されていてもよい)又はHet7を表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、又はヒドロキシを表し;
Aは、直接結合又はC1−3アルキレンを表し;
Bは、直接結合、C1−3アルキレン又はC1−3アルコキシ(酸素が、場合によりR4で置換されていてもよいフェニル基に結合している)を表し;
Gは炭素を表し;
R41〜R46は水素を表し;そして
R4は、シアノ及び/又はハロ(例えばフルオロ)から選ばれる1個以上の所望による置換基を表し、R4置換基は、フェニル基上の、基Bが結合している位置に対してオルト及び/又はパラの位置にある。
(a)R1はC2−C5アルキル基(例えば、エチル、プロピル、ブチル、プロピル又はペンチル)を表し、該基は場合により、4−シアノベンゼンスルホンアミド、プロパン−2−スルホンアミド、1−フェニルメタンスルホンアミド、プロパン−1−スルホンアミド、4−フルオロベンゼンスルホンアミド;ベンゼンスルホンアミド、2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、3−クロロ−1−フェニルメタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、ブタン−1−スルホンアミド、1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド、2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド、[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタンスルホンアミド、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド、2−シアノベンゼンスルホンアミド、4−メトキシベンゼンスルホンアミド、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド、3−フルオロベンゼンスルホンアミド、5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド、3−シアノベンゼンスルホンアミド、4−シアノ−1−フェニルメタンスルホンアミド、又は2−フルオロベンゼンスルホンアミドから選ばれる1個以上のスルホンアミド基によって置換されていてもよい;
(b)R41〜R46は水素である;
(c)基:
(d)基:
(i)N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(ii)N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(iii)N−(tert−ブチル)−3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロパン−1−スルホンアミド;
(iv)tert−ブチル{2−[7−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}カルバメート;
(v)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(vi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(vii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(viii)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(ix)N−[2−(7−{2−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(x)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(xii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xiv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xvi)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xvii)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xviii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xix)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
(xx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(xxi)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xxii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ブタン−1−スルホンアミド;
(xxiii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xxiv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xxvi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxvii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xxviii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(xxix)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xxx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxxii)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiii)4−シアノ−N−(2−{7−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xxxviii)5−クロロ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xxxix)2−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xl)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xli)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xlii)5−クロロ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xliii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xliv)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlv)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlix)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(l)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(li)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lii)4−シアノ−N−{2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(liii)4−シアノ−N−(2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(liv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lvi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lvii)N−{2−[7−(1−ベンゾフラン−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lviii)4−シアノ−N−{2−[7−(1H−インドール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lix)4−シアノ−N−(2−{7−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lx)4−シアノ−N−(2−{7−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxiii)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxiv)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxv)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxix)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxx)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxiii)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)プロパン−2−スルホンアミド;
(lxxiv)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxxv)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxvii)N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxviii)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxix)N−{2−[7−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lxxx)3−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxi)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxii)3−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxiii)2−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxiv)2−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxv)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxvi)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxvii)N−(4−シアノベンジル)−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(lxxxviii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxix)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xc)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xci)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(xciii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(xciv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcvi)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xcvii)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcix)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(c)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(ci)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(ciii)4−シアノ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(civ)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cv)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cvi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cvii)4−シアノ−N−メチル−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cix)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cx)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxi)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxii)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N,3,5−トリメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(cxiv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(cxv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxvi)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxviii)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxix)4−フルオロ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxxi)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxii)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(cxxiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxvi)N−(2−{7−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxvii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxxix)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxxx)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxii)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiii)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiv)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxv)4−フルオロ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvi)N−{2−[7−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxix)4−シアノ−N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxl)4−シアノ−N−{3−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxli)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxliii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxliv)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlv)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlvi)N−[3−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)プロピル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxlvii)4−シアノ−N−(3−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlviii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlix)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cl)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cli)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(clii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cliii)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;及び
(cliv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
又はその製薬学的に許容しうる塩を含む。
製造
本発明に従って、式Iの化合物の製造法も提供する。該方法は、
(a)式II:
R1−L1 III
[式中、L1は、ハロ、アルカンスルホネート、パーフルオロアルカンスルホネート、アレーンスルホネート、−OC(O)XR7、イミダゾール又はR23O−のような脱離基を示し、式中、R23は、例えばC1−10アルキル又はアリール(該基は場合により1個以上のハロ又はニトロ基によって置換されていてもよい)を表し、そしてX、R1及びR7は本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば室温〜還流温度で、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素塩)及び適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、水、低級アルキルアルコール(例えばエタノール)又はそれらの混合物)の存在下における反応;
(b)R1が、R1に関する上記定義の通り1個以上の置換基によって置換されたC1−12アルキルを表し、該置換基(1個又は複数個)が−N(R9b)S(O)2R9d基である/を含む式Iの化合物の場合、式IV:
L2−S(O)2R9d V
[式中、L2はハロのような適切な脱離基を表し、R9dは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば当業者に公知の条件下(例えば周囲温度(例えば15〜30℃)で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム)及び適当な溶媒(例えばDCM、CHCl3、アセトニトリル、DMF、THF、トルエン、又はそれらの混合物)の存在下)における反応;
(c)R1が、R1に関する上記定義の通り1個以上の置換基によって置換されたC1−12アルキルを表し、該置換基(1個又は複数個)が−S(O)2N(R9b)R9c基である/を含む式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IIの化合物と、式VA:
L1−R1a−SO2−N(R9b)R9c VA
[式中、L1、R1a、R9b及びR9cは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば当業者に公知の条件下(例えば周囲温度〜還流温度で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム)及び適当な溶媒(例えばDCM、CHCl3、アセトニトリル、DMF、THF、トルエン、又はそれらの混合物)の存在下)における反応;
(d)R1が−C(O)XR7又は−C(O)N(R8a)R5dを表す式Iの化合物の場合、式VI:
R24−H VII
[式中、R24は−XR7又は−N(R8a)R5dを表し、R5d、R7、R8a及びXは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば本明細書中で先に記載したのと類似の条件下(プロセスステップ(a))における反応;
(e)R1が−C(O)N(H)R8aを表す式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IIの化合物と、式VIII:
R8a−N=C=O VIII
[式中、R8aは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば0℃〜還流温度で適当な有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下における反応、又は当業者に公知の条件下での固相合成による反応;
(f)式IX:
(g)Bが−Z−N(R20c)S(O)2−を表す式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XA:
(h)AがCH2を表し、R2が−OH又は−N(H)R14を表す式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XI:
(i)Bが−Z−O−を表す式Iの化合物の場合、式XII:
(j)GがNを表し、Bが−Z−O−を表す式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式XIIの化合物と、式XIV:
(k)R2が−OR13を表し、R13がC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表す式Iの化合物の場合、R2がOHを表す式Iの化合物と、式XV:
R13aOH XV
[式中、R13aはC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表し、E及びHet8は本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えばミツノブ型条件下(例えば本明細書のプロセスステップ(h)に記載のような)における反応;
(l)R2が−OR13を表し、R13がC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表す式Iの化合物の場合、式XVI:
(m)R2が−E−NH2を表す式Iの化合物の場合、式XVII:
(n)R2が−E−N(R14)R15を表し、R14がC1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c又は−C(O)N(R17a)R17bを表す式Iの化合物の場合、R2が−E−N(H)R15を表す式Iの化合物と、式XVIII:
R14a−L1 XVIII
[式中、R14aはC1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c又は−C(O)N(R17a)R17bを表し、R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、Het9、E及びL1は本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した条件下(プロセスステップ(a))における反応;
(o)R2が−E−N(R15)C(O)N(H)R17aを表す式Iの化合物の場合、R2が−E−N(H)R15を表す式Iの化合物と、式XIX:
R17a−N=C=O XIX
[式中、R17aは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば本明細書中で先に記載した条件下(プロセスステップ(e))における反応;
(p)R2が−E−N(H)[C(O)]2NH2を表す式Iの化合物の場合、R2が−E−NH2を表す式Iの化合物とシュウ酸ジアミドとの、例えば−10〜25℃で適切なカップリング剤(例えば1−(3−ジメチル−アミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、適当な活性化剤(例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)及び反応不活性溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)の存在下における反応;
(q)R2が−E−N(H)C(NH)NH2を表す式Iの化合物の場合、R2が−E−NH2を表す式Iの化合物と、式XX:
R23O−C(=NH)NH2 XX
[式中、R23は本明細書中で先に定義の通り]の化合物又はそのN−保護誘導体との、例えば室温〜還流温度で、場合により適切な溶媒(例えばトルエン)及び/又は適当な酸性触媒(例えば、例えば10mol%の酢酸)の存在下における反応;
(r)R2が−OR13を表し、R13が−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表す式Iの化合物の場合、R2が−OHを表す式Iの化合物と、式XXI:
R13b−L4 XXI
[式中、R13bは−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表し、L4はハロ、p−ニトロフェノキシ、−OC(O)R16a、−OC(O)OR16b、−OH又はイミダゾールのような脱離基を表し、R16a、R16b、R17a及びR17bは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば−10℃〜還流温度で適切な塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジン又は炭酸カリウム)、適当な有機溶媒(例えばTHF、ジクロロメタン又はアセトニトリル)及び(適切な場合)適切なカップリング剤(例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)の存在下における反応;
(s)R2がH又は−OHを表し、R3がHを表す式Iの化合物の場合、R2及びR3が一緒になって=Oを表す式Iの化合物の、適切な還元剤の存在下及び適当な反応条件下における還元;例えば、R2がOHを表す式Iの化合物を形成する場合、還元は、穏やかな反応条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な有機溶媒(例えばTHF)の存在下で実施できる;R2がOHを表し、化合物がR2が結合しているキラル中心において鏡像異性体的に豊富(又は単一の鏡像異性体)である式Iの化合物を形成する場合、還元は、酵素的に(例えばウマ肝アルコールデヒドロゲナーゼ及びNADPHの存在下のような当業者に公知の条件下)又は当業者に公知の条件下で適切な溶液相(均一)触媒の存在下における水素化によって実施できる;そしてR2がHを表す式Iの化合物を形成する場合、還元は、当業者に公知のWolff−Kischner条件下、又は適切な還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば低級(例えばC1−6)アルキルアルコール)の存在下で適当な薬剤(例えばトシルヒドラジン)を用いての関係C=O基の活性化のいずれかによって実施できる;
(t)R2がハロを表す式Iの化合物の場合、R2が−OHを表す式Iの対応化合物の、適当なハロゲン化剤(例えばR2がフルオロを表す化合物の場合、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドとの反応)による置換;
(u)R2及びR3がHを表し、Aが−J−を表し、Bが−N(R20e)−Z−(式中、−N(R20e)はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表す式Iの化合物の場合、式XXII:
(v)Aが−(CH2)2−を表し、R2及びR3が一緒になって=Oを表す式Iの化合物の場合、本明細書中で先に定義した式IXの化合物と、式XXIV:
(w)R1が−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表す式Iの化合物の場合、式XXV:
(x)オキサビスピジン窒素のN−オキシド誘導体である式Iの化合物の場合、適切な酸化剤(例えばmCPBA)の存在下、例えば0℃で適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下における、対応する式Iの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化;
(y)C1−4アルキル第四級アンモニウム塩誘導体(該アルキル基はオキサビスピジン窒素に結合している)である式Iの化合物の場合、オキサビスピジン窒素における、対応する式Iの化合物と、式XXVII:
R25−L5 XXVII
[式中、R25はC1−4アルキルを表し、L5はハロ、アルカンスルホネート又はアレーンスルホネートのような脱離基である]の化合物との、例えば室温で適当な有機溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)の存在下における反応とその後の適切な対イオン供給体(例えばNH4OAc)の存在下における精製(例えばHPLCの使用);
(z)当業者に周知の技術を用いて1個のR4置換基の別のものへの転化;又は
(aa)当業者に周知の技術(例えば塩素化)を用いて1個以上の(更なる)R4置換基の芳香環への導入;
(ab)R1がC1−12アルキレンを表し、該基は場合によりR1に関する上記定義の通り1個以上の置換基によって置換されていてもよい式Iの化合物の場合、式II:
(ac)Aが−J−、−J−N(R19a)−、−J−S(O)2N(R19b)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−(後者4つの基において、−Jはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表す式Iの化合物の場合、式VII:
(ad)上に定義した式Iの化合物の保護誘導体の脱保護
を含む。
HN(R9b)R9c XXVIII
[式中、R9b及びR9cは本明細書中で先に定義の通り]の化合物と、式XXIX:
L1−R1a−SO2−L2 XXIX
[式中、L1、L2及びR1aは本明細書中で先に定義の通り]の化合物との、例えば当業者に公知の条件下(例えば上記プロセス(b)に関して記載したような条件)における反応によって製造できる。
L2−SO2−A−L3 XXX
[式中、A、L2及びL3は本明細書中で先に定義の通り]の化合物と、式XXXI:
当業者であれば、上記プロセスにおいて、中間化合物の官能基は、保護基によって保護できる、又は保護する必要があることは理解されるであろう。
本明細書中で参照した一部の中間体は新規である。本発明の更なる側面に従って、
(a)本明細書中で先に定義の式IIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(b)本明細書中で先に定義の式IVの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(c)本明細書中で先に定義の式VIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(d)本明細書中で先に定義の式IXの化合物、又はその保護誘導体;ただし、R1はC1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す;
(e)本明細書中で先に定義の式Xの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(f)本明細書中で先に定義の式XIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(ii)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(g)本明細書中で先に定義の式XIIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、そして/又は
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる;
(h)本明細書中で先に定義の式XVIIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iv)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(v)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(i)本明細書中で先に定義の式XXIIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、そして/又は
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる;
(j)本明細書中で先に定義の式XXIIIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(ii)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(k)本明細書中で先に定義の式XXIVの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(ii)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(l)本明細書中で先に定義の式XXVIの化合物、又はその保護誘導体;ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
が提供される。
本発明の化合物は薬理活性を有するので有用である。従ってそれらは医薬品として示唆される。
特に本発明の化合物は、例えば以下に記載の試験で実証されるような心筋の電気生理学的活性を示す。
そこで本発明の化合物は、心臓疾患の治療又は予防、又は不整脈が主たる役割を果たしていると考えられる虚血性心疾患、心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び血栓塞栓事象を含む心臓疾患関連の適応における使用が示唆される。
本発明の更なる側面に従って不整脈の治療法を提供する。該方法は、治療上有効量の本発明の化合物をそのような状態を患っている又は罹りやすいヒトに投与することを含む。
本発明の化合物は通常、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、吸入、又はあらゆるその他の非経口経路によって医薬製剤の形態で投与されることになる。該医薬製剤は、有効成分を遊離塩基又は非毒性の有機もしくは無機酸付加塩のいずれかとして製薬学的に許容しうる剤形中に含む。疾患及び治療される患者、並びに投与経路によって組成物は様々な用量で投与されうる。
“抗凝固薬”という用語はトロンビン阻害薬への参照も含む。言及されうるトロンビン阻害薬は低分子量トロンビン阻害薬を含む。“低分子量トロンビン阻害薬”という用語は当業者は承知であろうが、トロンビンを実験的に決定可能な程度に阻害し(インビボ及び/又はインビトロ試験による決定)、分子量が約2,000未満、特に約1,000未満のあらゆる組成物(例えば化合物)への参照を含む。
“低分子量のペプチド系、アミノ酸系、及び/又はペプチド類似体系のトロンビン阻害薬”という用語は、当業者には周知であろうが、1〜4個のペプチド結合を有する低分子量トロンビン阻害薬への参照を含み、ClaessonによるBlood Coagul.Fibrin.5,411(1994)の総括論文に記載されているもの、並びに、米国特許第4,346,078号、国際特許出願WO 93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO 96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO 98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO 99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO 00/01704及びWO 00/08014;並びに欧州特許出願648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317、601 459及び623 596に開示されているものを含む。これら全ての文献の開示内容は引用によって本明細書に援用する。
RaOOC−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−Rb
[式中、Raは、H、ベンジル又はC1−10アルキルを表し、Rb(Pab−Hのアミジノ単位中の1個の水素原子を置換する)は、OH、OC(O)Rc又はC(O)ORdを表し、Rcは、C1−17アルキル、フェニル又は2−ナフチルを表し、RdはC1−12アルキル、フェニル、C1−3アルキルフェニル、又は2−ナフチルを表す]を有する。好適な化合物は、RaOOC−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH[式中、Raはベンジル又はC1−10アルキル、例えばエチル又はイソプロピルを表す]、特にEtOOC−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OHを含む。活性トロンビン阻害薬自体はWO 94/29336に開示されている。
ヒトの治療に適切な本発明の化合物の日用量は、経口投与で約0.005〜50.0mg/kg体重、及び非経口投与で約0.005〜15.0mg/kg体重である。ヒトの治療に適切な本発明の化合物の好適な日用量の範囲は、経口投与で約0.005〜20.0mg/kg体重、及び非経口投与で約0.005〜10.0mg/kg体重である。
本発明の化合物は、先行技術で知られている化合物よりも効果が高い、毒性が低い、活性の範囲が広い(I群、II群、III群及び/又はIV群のいずれかを組み合わせた活性を示す(特に、III群の活性に加えてI群及び/又はIV群の活性を示す))、強力である、作用が長い、副作用が少ない(トルサード・ドゥ・ポワントのような催不整脈作用の発生率が低いことを含む)、容易に吸収される、又はその他の有用な薬理学的性質を有しうるという利点も有すると思われる。
試験A
麻酔モルモットにおける一次電気生理学的効果
体重500〜1000gのモルモットを使用した。動物は実験前少なくとも1週間(ケージに入れて)飼育し、その間餌と水道水は自由に摂取させた。
この分析で測定した多数の変数のうち、3つを活性化合物の比較及び選択に最も重要であるとして選択した。選択した3つの変数は、ペーシング中の75%再分極時のMAP持続時間、ペーシング中の房室(AV)伝導時間(心房のペースパルスと心室MAPの開始間の間隔と定義される)、及び心拍数(洞調律中のRR間隔と定義される)であった。麻酔動物の血行動態を判断するために収縮期及び拡張期血圧も測定した。さらに、不整脈及び/又は形態学的変化についてECGをチェックした。
HERGチャンネル遮断薬検出のためのRb + 流出アッセイ
ヒトether−a−go−go関連遺伝子(HERG)(ヒト遅延整流性カリウムチャンネル遺伝子)は、心臓の速い遅延整流電流IKrの基礎となる電位依存性K+チャンネルをコードする。HERGチャンネル遮断のIC50値は、HERGチャンネルを安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞からの脱分極誘導Rb+流出に基づく高速機能アッセイを用いて決定した。
100×[1−(A−B)/(C−B)]
A:試験化合物+増加させた外部K+を入れたウェル中のRb+含有量
B:基本Rb+流出
C:刺激されたRb+流出
と表される。
実施例
一般的実験手順
質量スペクトルは以下の装置の一つで記録した。MUX(8)−LCT、ZQ Masspectrometer及びQuattroマイクロ。いずれもWaters Micromass社製。
分離は、Agilent 1100 Series Modules又はWaters 1525ポンプを用い、ACT (Advanced Chromatography Technologies)のACE C8 3x50mm 3μm上で傾斜溶離により実施した。
サンプルはWaters 2700 Sample Managerを用いて注入した。
一般的傾斜を5%〜95%のアセトニトリルに適用した。
10mMの酢酸アンモニウム又は5mMのギ酸アンモニウム/5mMのギ酸を含有する緩衝液を使用した。
質量スペクトルは、陽及び陰イオン化モードを切り替えるエレクトロスプレーインターフェイスを備えたWaters ZQ2000又はWaters ZMDで記録した。UVスペクトルはAgilent 1100 PDA又はWaters 2996 DADで、蒸発光散乱(ELS)信号はSedere Sedex 55又は75で収集した。
1H NMRと13C NMRの測定は、BRUKER社のACP 300並びにVarian社の300、400、500及び600 Mercury、Unity plus及びInovaの分光計を用い、それぞれ1Hの周波数300、400、500及び600 MHz、並びにそれぞれ13Cの周波数75.4、100.6、125.7及び150.9 MHzで運転して実施した。
以下の中間体は市販されていなかったので、下記の方法によって製造した。
製造A
4−{(2S)−3−[7−(2−アミノエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル
tert−ブチル2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチルカルバメート(2.9g、6.56mmol;WO 01/28992参照)をDCM(30mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(22.2g、194.7mmol)を加え、溶液を2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン及びアセトニトリル中に再溶解し、真空下で再度濃縮した。生成混合物をアセトニトリル(50mL)に溶解し、固体K2CO3(9.7g、10.2mmol)を加えた。該混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に該混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液の混合物に再溶解した。該混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させて1.6g(68.7%)の標記化合物を得た。
4−{3−[7−(2−アミノエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロポキシ}−ベンゾニトリル、塩酸塩
(i)(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−[3−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)プロポキシ]ベンゾニトリル(6.5g、0.0226mol;WO 01/28992参照)及びtert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(6g、0.0271mol;WO 01/28992参照)を80mLの乾燥アセトニトリルに溶解した。無水炭酸カリウム(4.68g、0.034mol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。更なる分量のtert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(2.53g、0.0113mol)を加え、反応を65℃で一晩加熱した。次に該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、メタノール−クロロホルムを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物(4.5g)を黄色固体として得た。
(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.5g、0.0104mol;上記ステップ(i)参照)をジオキサン中HCl溶液に加えた。反応を室温で2時間撹拌し、その後反応混合物をろ過し、得られた固体をジオキサン、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物(3.89g)を白色固体として得た。
{2−[9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}tert−ブチルカルバメート、塩酸塩
(i)2−ブロモエチルtert−ブチルカルバメート
トリホスゲン(76g、0.256mol、0.75当量)の乾燥DCM(150mL)中冷却溶液に、N2雰囲気下0℃で3時間かけて、tert−ブチルアミン(25g、0.3418mol、1.0当量)、DMAP(2.08g、0.017mol、0.05当量)及びトリエチルアミン(67.1g、0.6836mol、2.0当量)の乾燥DCM(100mL)中混合物を滴下添加した。混合物の添加終了後、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2−ブロモエタノール(106.8g、0.854mol、2.5当量)を加えた。次に反応混合物を室温で6時間撹拌後、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下で蒸留し、サブタイトル化合物のカルバメートを無色液体として得た。収量:28g。
3−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンジヒドロクロリド(8g、0.0275mol、1.0当量;WO 01/28992参照)、2−ブロモエチルtert−ブチルカルバメート(9.23g、0.0412g、1.5当量)及び融解K2CO3(18.96g、0.1375mol、5.0当量)の乾燥アセトニトリル(120mL)中混合物をN2雰囲気下70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(最終溶離液として92:8のDCM:メタノールを使用)によって精製し、サブタイトル化合物を得た(5g、43%)。
{2−[7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}tert−ブチルカルバメート(5g、上記ステップ(ii)参照)を乾燥ジオキサン(50mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。この溶液に、HClで飽和された100mLの乾燥ジオキサンを1滴ずつ連続撹拌しながら加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジオキサンを注意深くデカントし、吸湿性の固体沈殿物を乾燥エーテルで2回洗浄し、次いで真空下で乾燥させてジヒドロクロリド塩を白色固体として得た。この塩を乾燥メタノール(100mL)に溶解し、次いでこれに10%パラジウム担持炭素を加えた。得られた混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。該反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体を高真空下で乾燥させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。収量:3.8g。
1−[3−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)プロパノイル]インドリン−5−カルボニトリル、塩酸塩
(i)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
NaBH3CN(19.3g、0.3061mol)を3回に分けて5−ブロモインドール(20g、0.10mol)の氷酢酸(500mL)中冷却(15℃)溶液に加え、この同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、冷却して水酸化ナトリウム錠で塩基性化した。それを次にジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量:20g。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(20g、0.1010mol;上記ステップ(i)参照)を(100mL)のDCM中に取り、0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(42.42g、0.2020mol)を該反応混合物に滴下添加し、次いでこれを30分間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製してサブタイトル化合物を白色固体として得た。収量:28g。
1−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(19g、0.0646mol;上記ステップ(ii)参照)をDMF(50mL)に溶解した。次いでCuCN(8.68g、0.0969mol)を加え、反応混合物を160℃で4日間撹拌した後室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た。収量:13g。
1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(13g、0.0542mol;上記ステップ(iii)参照)をTHF(100mL)に溶解し、次いでこれに1%NaOHを加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量:8g。
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(8g、0.0556mol;上記ステップ(iv)参照)のDCM(50mL)中溶液に、0℃でN,N−ジメチルアニリン(13.5g、0.1112mol)、次いで2−クロロプロピオニルクロリド(8.46g、0.0667mol)を加えた。該反応混合物を3時間撹拌した後、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、サブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収量:10.5g。
1−(3−クロロプロピオニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(3.07g、0.031mol;上記ステップ(v)参照)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3g、0.031mol;WO 01/28992参照)及び炭酸カリウム(6.43g、0.0465mol)を乾燥アセトニトリル(30mL)中に取り、60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次にこの生成物をカラムクロマトグラフィーによってDCM中メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。収率:5g。
tert−ブチル7−[3−オキソ−3−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボキシレート(5g、0.017mol;上記ステップ(vi)参照)を、HClガスで飽和されたジオキサン50mL中に取った。次に該混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄してから真空下で乾燥させ、4.42gの標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
4−シアノ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼン−スルホンアミド
(i)N−(2−ブロモエチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド
2−ブロモエチルアミン臭化水素塩(12.2g、0.0595mol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中氷冷溶液にトリエチルアミンを加え、混合物を15分間撹拌した。ジクロロメタン中4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(10g、0.0486mol)を滴下添加した。室温で撹拌を1時間続けた。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化して12.5gのサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た。
N−(2−ブロモエチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド(5g、0.017mol;上記ステップ(i)参照)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.96g、0.0173mol;WO 01/28992参照)及び炭酸カリウム(3.6g、0.025mol)のアセトニトリル(50mL)中懸濁液を60℃で一晩撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離液としてクロロホルム中メタノールを使用)によって精製してサブタイトル化合物を淡黄色固体として得た(5g)。
7−[2−(4−シアノベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ−[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(5g;上記ステップ(ii)参照)を、HClガスで飽和されたジオキサン30mL中に取った。該混合物を1時間撹拌した後、ジオキサンをデカントして除去し、残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物のHCl塩を得た。次にこの塩をDCM−NaHCO3(200mL、1:1)中に取り、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。化合物をジクロロメタンで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて3.4gの標記化合物を白色固体として得た。
4−{2−[7−(2−アミノエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エトキシ}−ベンゾニトリル、三塩酸塩
(i)(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、二酢酸塩
[2−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩(10.1g、21.3mmol;WO 02/83690参照)を4−(2−ブロモエトキシ)ベンゾニトリル(5.37g、23.7mmol)及びK2CO3(7.44g、74.6mmol)と、アセトニトリル(200mL)中で混合した。該混合物を一晩還流した後、更なるK2CO3(2.88g、21mmol)を加え、該混合物をさらに8時間還流した。該反応混合物をろ過し蒸発させた。そうして得られた生成物をクロマトグラフィー(kromasil C8、100×500mm、CH3CN/NH4OAc−緩衝液(0.2%ギ酸入り);傾斜40〜80%アセトニトリル)によって精製した。生成物を凍結乾燥させ、二酢酸塩を単離した(10.8g、収率94.5%)。
塩酸(140mmol、ジオキサン中4M溶液35mL)を(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの二酢酸塩(10.75g、20mmol;上記ステップ(i)参照)のジオキサン(50mL)中氷冷スラリーに加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。別の4M HCl溶液65mL(260mmol)を加え、その後反応混合物を3時間撹拌してから蒸発させた。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相の凍結乾燥により8.3g(97%)の標記化合物を白色固体として得た。
1H NMR (D2O): δ 2.78 (m, 4 H), 3.22 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.36 (bs, 2 H), 4.57 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 9 Hz), 7.79 (d, J = 9 Hz).
13C NMR (D2O): δ 33.2, 52.4, 53.0, 53.4, 53.9, 59.2, 63.7, 101.4, 113.1, 117.6, 132.3, 158.5.
4−(2−ブロモエチル)−1,2−ビス(ジフルオロメトキシ)ベンゼン
(i)3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(20g、0.144mol)と炭酸カリウム(40g、0.2898mol)を乾燥DMF(1L)中に取り、−78℃に冷却した。デュワー冷却器を取り付け、フレオンガス(CHClF2)を反応混合物に1時間通した。該反応混合物を85℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中石油エーテルを溶離液として使用)によって精製し、サブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量:11g。
トリフェニルホスフィン(30g、0.114mol)のベンゼン(200mL)中溶液に、ヨウ化メチル(11ml、0.1756mol)を滴下添加し、溶液を室温で15分間、窒素雰囲気下で撹拌した。サブタイトル化合物が無色固体として形成され、これをろ過し乾燥させた。収量:30g。
カリウムtert−ブトキシド(6.7g、0.0683mol)を乾燥THF(25mL)中に取り、0℃、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。次にメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物(27.6g、0.0683mol;上記ステップ(ii)参照)を加え、次いで3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(8g、0.034mol;上記ステップ(i)参照)を加えた。次に該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水でクエンチングした。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性層をジクロロメタンで抽出した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル中石油エーテルを溶離液として使用)にかけ、サブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量:6.5g。
1,2−ビス(ジフルオロメトキシ)−4−ビニルベンゼン(10g、0.0431mol;上記ステップ(iii)参照)のTHF25mL中溶液にボラン−メチルスルフィド錯体(10mmol;THF中1M溶液10mL)を滴下添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した後、室温に冷却した。過剰のボランを数滴の水を加えて分解し、得られた混合物を2M NaOH(100mL)50%H2O2(87mL)と共に1時間還流した。次に該混合物をジクロロメタンで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させてサブタイトル化合物を淡黄色液体として得た。収量:6g。
2−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタノール(6g、0.024mol;上記ステップ(iv)参照)とトリフェニルホスフィン(12.6g、0.048mol)をジクロロメタン(100mL)中に取り、0℃に冷却した。ジクロロメタン中CBr4(15.9g、0.048mol)を滴下添加し、混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用)によって精製し、標記化合物を黄色液体として得た。収量:5.2g。
4−フルオロ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
(i)N−(2−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(8g、0.0411mol)を0℃で、2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(10.27g、0.0501mol)とトリエチルアミン(14.3ml、0.1029mol)の乾燥ジクロロメタン(100ml)中溶液に滴下添加し、室温で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を液体として得た。収量:11g。
N−(2−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(7g、0.0179mol;上記ステップ(i)参照)及び9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.2g、0.159mol;WO 01/28992参照)及びK2CO3(9.7g、0.0798mol)の乾燥アセトニトリル(70ml)中懸濁液を60℃で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を食塩水と酢酸エチルの間で分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中7%の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、サブタイトル化合物を固体として得た。収量:4g。
ジオキサン中HCl(50ml)を7−[2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4g;上記ステップ(ii)参照)の乾燥ジオキサン(50ml)中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させて標記化合物を淡黄色固体として得た。収量:3.55g。
4−シアノ−N−メチル−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
(i)4−シアノ−N−メチル−N−(2−オキソ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
50mlの乾燥DCM中4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(6g、0.0297mol)を0℃で、N−メチルエタノールアミン(2.67g、0.0356mol)とトリエチルアミン(7.49g、0.0742mol)の乾燥ジクロロメタン(75ml)中溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により粗生成物を固体として得た。次にこの固体を石油エーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物を白色固体として得た(5.18g)。
乾燥DMSO(5.03g、0.0465mol)を塩化オキサリル(4.1g、0.0323mol)の乾燥DCM(100ml)中溶液に加え、室温で30分間、窒素雰囲気下で撹拌した。乾燥DCM(30ml)中4−シアノ−N−メチル−N−(2−オキソ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(5.17g、0.0215mol;上記ステップ(i)参照)を室温で加え、撹拌を室温で2時間続けた。該反応混合物を−78℃のトリエチルアミン(10.85g)でクエンチングし、徐々に室温に温めた。10%クエン酸を加え、該化合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、サブタイトル化合物を黄色油として得た(4.97g)。これをそれ以上精製せず次のステップに使用した。
ステップ(ii)の生成物4−シアノ−N−メチル−N−(2−オキソ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(4.97g)、及び9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.95g;WO 01/28992参照)及び酢酸(1.7ml)の乾燥ジクロロメタン(50ml)中混合物を室温で3時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。NaBH3CN(1.96g、0.0312 mol)を加え、撹拌を室温で一晩、窒素雰囲気下で続けた。該反応混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中28%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を液体として得た(2.2g)。
ステップ(iii)の生成物7−{2−[(4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.2g)をジオキサン(10ml)に溶解し、これにジオキサン中HCl(飽和、20ml)を窒素雰囲気下室温で1滴ずつ加えた。溶媒をデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た(2g)。
4−{2−[7−(3−アミノ−プロピル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−ベンゾニトリル
(i)(3−{7−[2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エトキシ]−ベンゾニトリル(6.5g、0.02mol、WO 01/28992参照)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.0g、0.025mol)及び乾燥K2CO3(13.08g、0.0946mol)の乾燥アセトニトリル40ml中懸濁液を60℃で一晩N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を液体として得た(3.5g)。
ジオキサン(15ml、HClガスで飽和)を、(3−{7−[2−(4−シアノ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.5g、上記ステップ(i)より)の乾燥ジオキサン5ml中溶液に加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させて標記化合物のHCl塩を白色粉末として得た(1.7g)。
4−{3−[7−(3−アミノ−プロピル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−プロポキシ}−ベンゾニトリル塩酸塩
(i)(3−{7−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
このサブタイトル化合物は、上記製造J(i)と同様にして、4−[3−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−プロポキシ]−ベンゾニトリルを4−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エトキシ]−ベンゾニトリル(WO 01/28992参照)の代わりに用いて製造した。
上記ステップ(i)の(3−{7−[3−(4−シアノ−フェノキシ)−プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.5g)を25mlのジオキサン(HClガスで飽和)中に取り、室温で30分間、窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、固体をジエチルエーテルで洗浄し(3回)、真空下で乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た(2.8g)。
4−シアノ−N−[3−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
(i)N−(3−ブロモ−プロピル)−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド:
4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(5g、0.0248mol)を、3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(6.61g、0.0302mol)とトリエチルアミン(6.26g、0.062mol)の乾燥ジクロロメタン(50ml)中溶液に0℃で滴下添加し、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を固体として得た(6.39g)。これを次のステップにそれ以上精製せずに使用した。
N−(3−ブロモ−プロピル)−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド(6.39g、0.021mol;上記ステップ(i)参照)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.32g、0.0189mol;WO 01/28992参照)及び乾燥K2CO3(10.16g、0.0735mol)の乾燥アセトニトリル(70ml)中懸濁液を60℃で一晩N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中50%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た(4.29g)。
7−[3−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.29g、上記ステップ(ii)参照)を20mlのジオキサン中に取り、40mlのジエチルエーテル(HClガスで飽和)を加え、室温で1時間窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒をデカントした。固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(4回)、真空下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た(5.3g)。
4−[7−(3−アミノ−プロピル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩
(i)7−(4−シアノ−ベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−ブロモメチルベンゾニトリル(10g、0.054mol)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(11.5g、0.0439mol;WO 01/28992参照)及び乾燥K2CO3(21.2g、0.153mol)の乾燥アセトニトリル200ml中懸濁液を60℃で一晩N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を無色液体として得た(10g)。
上記ステップ(i)の7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(10g)を15mlのジオキサン(HClガスで飽和)中に取り、室温で1時間窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(4回)、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物のHCl塩を粉末として得た(7.5g)。これを次のステップにそれ以上精製せずにそのまま用いた。
4−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル−メチル)−ベンゾニトリルヒドロクロリド(6.8g、0.021mol;上記ステップ(ii)より)、(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.93g、0.017mol)及び乾燥K2CO3(8.24g、0.059mol)の乾燥アセトニトリル27ml中懸濁液を60℃で一晩N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してサブタイトル化合物を淡色液体として得た(7.5g)。
{3−[7−(4−シアノ−ベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7g、上記ステップ(iii)より)を50mlのジオキサン(HClガスで飽和)中に取り、室温で1時間窒素雰囲気下で撹拌した。ジオキサンをデカントし、沈殿固体をろ過して乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(4回)、真空下で乾燥させて標記化合物を粉末として得た(6.5g)。
4−{2−[7−(2−アミノ−エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
(i)4−ブロモ−2−フルオロフェノール
酢酸(300ml)中に溶解した臭素(68.7ml、1.339mol)を2−フルオロフェノール(150g、1.339mol)の酢酸(1300ml)中冷溶液に1滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により、4−ブロモ−2−フルオロフェノール(210g)を液体として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ヨウ化メチル(182.1ml、1.319mol)を、よく撹拌した4−ブロモ−2−フルオロフェノール(210g、1.099mol、上記ステップ(i)より)とK2CO3(303.92g、2.19mol)の乾燥アセトン(1.7L)中溶液に0℃で加え、撹拌を60℃で2日間窒素雰囲気下で続けた。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して4−ブロモ−2−フルオロ−アニソール(225g)を液体として得た。これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに使用した。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(107g、0.5244mol、上記ステップ(ii)より)、CuCN(70.4g、0.7866mol)の乾燥DMF(150ml)中混合物を120℃で一晩撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中3%酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりサブタイトル化合物を固体として得た(24.4g)。
BBr3(23ml、0.242mol)を、ジクロロメタン(200ml)中3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾニトリル(24.4g、0.16mol)に−78℃で加え、撹拌を一晩室温で続けた。別の分量のBBr3(23ml、0.242mol)を−78℃で加え、撹拌を室温で2日間、窒素雰囲気下で続けた。反応混合物を氷水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により20gのサブタイトル化合物を固体として得た。これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(20g、0.1459mol、上記ステップ(iv)より)、無水K2CO3(40.33g、0.2918mol)及び1,2−ジブロモエタン(76.8ml、0.8754mol)の乾燥DMF(150ml)中懸濁液を60℃で5日間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た(21.6g)。
4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−フルオロ−ベンゾニトリル(21.6g、0.0885mol、上記ステップ(v)より)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(21.1g、0.07965mol;WO 01/28992参照)及び乾燥K2CO3(48.9g、0.354mol)の乾燥アセトニトリル200ml中懸濁液を60℃で5日間N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中27%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た(20.5g)。
7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.5g、上記ステップ(vi)より)を20mlのジオキサン中に取り、100mlのジオキサン(HClガスで飽和)を加え、室温で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒をデカントし、沈殿固体を乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(4回)、真空下で乾燥させてサブタイトル化合物のHCl塩を固体として得た(21g)。
中間体3−フルオロ−4−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エトキシ]−ベンゾニトリルヒドロクロリド(5g、0.0137mol、上記ステップ(vii)より)、及びtert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(3.98g、0.0178mol、WO 01/28992参照)及び炭酸カリウム(7.57g、0.0548mol)の乾燥アセトニトリル(100ml)中懸濁液を60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中5%メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を油として得た(4.6g)。
(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.6g、上記ステップ(viii)より)を乾燥ジクロロメタン(20ml)中に取り、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(75ml)を1滴ずつ加え、反応混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒とトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、サブタイトル化合物のTFA塩を油として得た(7.6g)。
4−{2−[7−(2−アミノ−エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(8.3g、12.3mmol、上記ステップ(viv)より)をジオキサン(15ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M溶液15ml)を撹拌しながら加えるとHCl塩の沈殿が得られた。この塩をろ過して乾燥させ、水に溶解して凍結乾燥した。収量:3.6gの標記化合物(固体)。
4−{2−[7−(3−アミノ−プロピル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩
(i)(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(Boc)2O(13.5g、0.062mol)を0℃で、3−ブロモプロピルアミンヒドロブロミド(15g、0.0688mol)とトリエチルアミン(13.89g、0.1376mol)の乾燥ジクロロメタン(125ml)中溶液に窒素雰囲気下で1滴ずつ加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチングした。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によりサブタイトル化合物を黄色油として得た(11.6g)。
3−フルオロ−4−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エトキシ]−ベンゾニトリルヒドロクロリド塩酸塩(5g、0.0137mol、上記ステップN(vii)より)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.24g、0.0178mol、上記ステップ(i)より)及び炭酸カリウム(7.57g、0.0548mol)の乾燥アセトニトリル(100ml)中懸濁液を60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中5%メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を黄色油として得た(5.8g)。
(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−プロピル)−カルバミン酸イソプロピルエステル(5.8g、上記ステップ(ii)より)を乾燥ジクロロメタン(25ml)中に取り、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(75ml)を1滴ずつ加え、反応混合物を室温で2時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させてサブタイトル化合物のTFA塩を油として得た(9g)。
4−{2−[7−(3−アミノ−プロピル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリルTFA塩(7.79g、11.3mmol、上記ステップ(iii)より)をジオキサン(15ml)に溶解した。HCl(ジオキサン中4M溶液14ml)を加えた。HCl塩が沈殿した。ジオキサンをデカントして除去し、該固体にジオキサン(10ml)次いでHCl(4ml、ジオキサン中)を加えた。溶媒をデカントして除去し、固体を真空下で乾燥させた。該固体を水(5ml)に溶解し、凍結乾燥して2.98gの標記化合物を得た。
2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エタンスルホン酸4−シアノ−ベンジルアミド
(i)2−クロロ−エタンスルホン酸4−シアノ−ベンジルアミド
クロロエタンスルホニルクロリド(4.8g、0.029mol)を、4−アミノメチルベンゾニトリルメタンスルホン酸塩(7g、0.029mol)とピリジン(24ml)の乾燥ジクロロメタン(25ml)中溶液に−5℃、窒素雰囲気下で1滴ずつ加えた。該反応混合物を室温で2日間撹拌後、水とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中1%メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物とエタンスルホン酸4−シアノ−ベンジルアミドの混合物を固体として得た(3.4g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
ステップ(i)の中間体(3.4g、0.013mol)、9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.49g、0.013mol;WO 01/28992参照)及び炭酸カリウム(4.54g、0.033mol)の乾燥アセトニトリル(50ml)中懸濁液を60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として用いて精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た(2.2g)。
7−[2−(4−シアノ−ベンジルスルファモイル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.2g、上記ステップ(ii)より)を乾燥ジオキサン(5ml)中に取り、15mlのジオキサン(HClガスで飽和)を加え、室温で30分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄し(3回)、最後に真空下で乾燥させて標記化合物を固体として得た(1.96g)。
4−(2−ブロモエチル)−1,2−ジフルオロベンゼン
(i)1,2−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−ビニル)−ベンゼン
カリウムtert−ブトキシド(11g、0.098mol)を150mlの乾燥THF中メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(31.12g、0.091mol)に−30℃、アルゴン雰囲気下で加え、1時間撹拌した。60mlのTHF中3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(10g、0.07mol)を同じ温度で滴下添加し、撹拌を室温で3時間続けた。該反応混合物を100mlの水、150mlの石油エーテルで処理し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、水性層を石油エーテルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によってサブタイトル化合物を無色液体として得た(5.5g)。
1,2−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−ビニル)−ベンゼン(5.5g、0.032mol、上記ステップ(i)より)の80mlアセトン中溶液に、66mlの3(M)HClを加え、45℃で4時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機層をNaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を液体として得た(5.5g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
NaBH4(1.46g、0.038mol)を0℃で(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトアルデヒド(5.5g、0.35mol、上記ステップ(ii)より)の90mlエタノール中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を50mlの1N HClと50mlのジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させてサブタイトル化合物を液体として得た(5.5g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エタノール(5g、0.032mol、上記ステップ(iii)より)、51.84ml(49%、0.64mol)の酢酸中HBr及び5mlの硫酸の混合物を100℃で4時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNaHCO3、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲル上での精製(3回)により標記化合物を液体として得た(1.8g)。
4−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゾニトリル
(i)(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタノール
4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(25g、0.123mol)のメタノール(250ml)中溶液にNaBH4(7.02g、0.1847mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を25mlの水で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を油として得た(25g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−メタノール(25g、0.122mol、上記ステップ(i)より)、Zn(CN)2(9.7g、0.085mol)及びPd(PPh3)4(7.04g、0.006mol)の乾燥DMF(150ml)中懸濁液を90oCで一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。該混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して精製し、サブタイトル化合物を白色固体として得た(13g)。
乾燥ジクロロメタン(150ml)中四臭化炭素(5.7g、0.172mol)を、ステップの3−フルオロ−4−ヒドロキシメチルベンゾニトリル(13g、0.086mol、上記ステップ(ii)より)とトリフェニルホスフィン(45g、0.172mol)の乾燥ジクロロメタン(50ml)中溶液に加え、室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(8g)。
2−(2−ブロモ−エトキシ)−1,3−ジフルオロベンゼン
2,6−ジフルオロフェノール(18g、0.385mol)、1,2−ジブロモメタン(71.6ml、0.83mol)及びK2CO3(47.86g、0.3463mol)の乾燥アセトニトリル(190ml)中懸濁液を60℃で一晩N2雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中7%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を無色油として得た(20.8g)。
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル
2,6−ジフルオロ−4−シアノフェノール(6g、0.038mol)、1,3−ジブロモプロパン(46.9g、0.23mol)及び乾燥炭酸カリウム(8g、0.058mol)の乾燥DMF(50ml)中混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中4%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を液体として得た(9.6g)。
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−3−フルオロベンゾニトリル
(i)3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンゾニトリル
4−シアノ−2−フルオロフェノール(5g、0.0365mol、上記ステップN(iv)より)、3−ブロモプロパノール(10.15g、0.073mol)及び炭酸カリウム(7.6g、0.054mol)の乾燥アセトン(50ml)中混合物を60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中5%酢酸エチルを用いて精製し、サブタイトル化合物を固体として得た(5.5g)。
PBr3(8.14g、0.03mol)を3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−ベンゾニトリル(5.5g、0.028mol、上記ステップ(i)より)の四塩化炭素(50ml)中溶液に0℃で1滴ずつ加え、室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル中6%酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、標記化合物を液体として得た(4.3g)。
メタンスルホン酸2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−エチルエステル
(i)メチル−2,6−ジフルオロフェニルアセテート
H2SO4(濃、0.75ml)を(2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸(14g、0.0814mol)の乾燥メタノール(160ml)中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により16gのメチル−2,6−ジフルオロフェニルアセテートを淡黄色液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
乾燥ジエチルエーテル(400ml)中LAH(4.7g、0.129mol)を0℃でメチル−2,6−ジフルオロフェニルアセテート(16g、0.086mol、上記ステップ(i)より)の乾燥ジエチルエーテル(80ml)中撹拌懸濁液に加え、室温で2時間、窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を水、NaOHでクエンチングし、ろ過した。水性層を再度1.5N HClで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発により13.5gの2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)エタノールを液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
メタンスルホニルクロリド(10.76g、0.094mol)を0℃で2−(2,6−ジフルオロフェニル)エタノール(13.5g、0.085mol、上記ステップ(ii)より)及びトリエチルアミン(12.93g、0.128mol)の乾燥ジクロロメタン(135ml)中溶液に加え、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。反応を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて18gの標記化合物を油として得た。
1−(2−ブロモエチル)−4−トリフルオロメチルベンゼン
(i)1−(2−メトキシ−ビニル)−4−トリフルオロメチルベンゼン
カリウムtert−ブトキシド(13.46g、0.120mol)を150mlの乾燥THF中メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(38.30g、0.112mol)に−30℃、アルゴン雰囲気下で加え、1時間撹拌した。60mlのTHF中4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(15.0g、0.086mol)を同じ温度で滴下添加し、撹拌を室温で3時間続けた。該反応混合物を100mlの水、150mlの石油エーテルで処理し、セライトを通してろ過した。有機層を分離し、水性層を石油エーテルで抽出した(2×100ml)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として用いるシリカゲル上での精製によってサブタイトル化合物を無色液体として得た(10.5g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
1−(2−メトキシ−ビニル)−4−トリフルオロメチルベンゼン(10.5g、0.052mol、上記ステップ(i)より)の158mlアセトン中溶液に、107.3mlの3M HClを加え、45℃で4時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機層をNaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発によりサブタイトル化合物を淡黄色液体として得た(9.4g)。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
NaBH4(2g、0.055mol)を0℃で(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアルデヒド(9.4g、0.05mol、上記ステップ(ii)より)の154mlエタノール中溶液に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を50mlの1N HClと50mlのジエチルエーテルの間で分配させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて10gのサブタイトル化合物を液体として得た。これをそれ以上精製せずそのまま次のステップに使用した。
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エタノール(10g、0.053mol、上記ステップ(iii)より)、86ml(1.06M)の酢酸中HBr及び10mlの硫酸の混合物を100℃で4時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNaHCO3、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒蒸発と、その後の石油エーテルを溶離液として使用するシリカゲル上での精製により5gの標記化合物を液体として得た。
メタンスルホン酸2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチルエステル
(i)1−ジフルオロメトキシ−4−((E,Z)−2−メトキシ−ビニル)−ベンゼン(E/Z比 〜3:2)
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(6.69g、19.5mmol)のTHF(200mL)中懸濁液を約−20℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中2.5M、7.2mL、18mmol)を分割して5分間かけて加え、オレンジ色−赤色の反応混合物をさらに15分間撹拌した。THF(50mL)中4−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド(2.58g、15.0mmol)を−10℃で加え、反応混合物をその温度で30分間、次いで室温で19時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残った水性相を酢酸エチルで抽出し(2×100mL)、合わせた有機相を水(2×100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を3回繰り返したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した(Horizon(登録商標)、Biotage(登録商標)のフラッシュシステム、カラム:Flash 40+M、40×150mm、溶離液:ヘプタン中3%酢酸エチル)。純フラクションを合わせ、真空下で濃縮して1.60g(53%)の標記化合物を無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.56 (2H,副異性体), 7.20 (2H, 主異性体), 7.03 (d, 2H, 副異性体), 7.02 (d, 2H,主異性体), 7.00 (d, 1H, 主異性体), 6.47 (t, 1H, 副異性体),6.47 (t, 1H, 主異性体, 6.14 (d, 1H, 副異性体), 5.78 (d, 1H, 主異性体), 5.20 (d, 1H, 副異性体), 3.78 (s, 3H, 副異性体), 3.69 (s, 3H,主異性体)
1−ジフルオロメトキシ−4−((E,Z)−2−メトキシビニル)−ベンゼン(E/Z比 〜3:2)(1.58g、7.9mmol、上記ステップ(i)より)のアセトン(20mL)中溶液に、3M HCl(3.7mL、11.1mmol)を加え、溶液を45℃で4時間撹拌した。減圧下で濃縮後、水(25mL)を残渣に加え、水性相をジエチルエーテルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して1.32gの粗生成物を純度約80%の黄色油として得た。該粗生成物はそれ以上精製せずにそのまま次の還元ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.76 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 3.70 (d, 2H)
(4−ジフルオロメトキシフェニル)−アセトアルデヒド(1.22g、6mmol;上記ステップ(ii)より)のエタノール(20mL)中溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、7.2mmol)を加え、得られた反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣をジエチルエーテル(50mL)及び1M HCl(50mL)で希釈した。相を分離させ、有機相を水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を2回反復したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した(Horizon(登録商標)、Biotage(登録商標)のフラッシュシステム、カラム:Flash 40+M、40×150mm、溶離液:ヘプタン中25〜40%酢酸エチルの傾斜)。真空下での濃縮により0.62g(50%)のサブタイトル化合物を淡黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.55 (m, br, 1H)
2−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−エタノール(0.582g、3.09mmol、上記ステップ(iii)より)の塩化メチレン(8mL)中溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.52mL、3.7mmol)とその次にメタンスルホニルクロリド(0.26mL、3.4mmol)の塩化メチレン(2mL)中溶液を加え、反応混合物を0℃で90分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(40mL)で希釈し、有機相を水(2×30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して0.78g(95%)の標記化合物を無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.89 (s, 3H)
1−(3−ブロモプロポキシ)−2−フルオロベンゼン
2−フルオロフェノール(2.24g、20.0mmol)、1,3−ジブロモプロパン(20.3mL、200mmol)、及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を80℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して4.70gの標記化合物を純度約80%の淡黄色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)
2−(3−ブロモ−プロポキシ)−1,4−ジフルオロ−ベンゼン
2,5−ジフルオロフェノール(2.60g、20.0mmol)、1,3−ジブロモプロパン(20.3mL、200mmol)、及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を80℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して4.82gの標記化合物を純度約80%の淡黄色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.01 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−1,2−ジフルオロ−ベンゼン
3,4−ジフルオロフェノール(2.60g、20.0mmol)、1,3−ジブロモプロパン(20.3mL、200mmol)、及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を75℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(Horizon(登録商標)、Biotage(登録商標)のフラッシュシステム、カラム:Flash 40+M、40×150mm、溶離液:ヘプタン中3%酢酸エチル)。真空下での濃縮により4.35gの標記化合物を純度約90%の無色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.06 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H)
1−(3−ブロモプロポキシ)−3−フルオロベンゼン
3−フルオロフェノール(2.24g、20.0mmol)、1,3−ジブロモプロパン(20.3mL、200mmol)、及び炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物を80℃で一晩加熱した。該反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(Horizon(登録商標)、Biotage(登録商標)のフラッシュシステム、カラム:Flash 40+M、40×150mm、溶離液:ヘプタン中3%酢酸エチル)。真空下での濃縮により3.68gの標記化合物を純度約75%の無色油として得た。該生成物をそれ以上精製せずに次の反応ステップに使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.25 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H)
メタンスルホン酸2−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−エチルエステル
(i)2−(4−フルオロベンジルオキシ)−エタノール
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液1.9g、ヘプタン洗浄)のTHF(20mL)中懸濁液にエチレングリコール(19.9g、0.32mol)を分割して15分間かけて加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで80℃に加熱した。THF(30mL)中ベンジルブロミド(6.05g、32.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で3.5時間撹拌した。室温に冷却後、飽和NH4Cl水溶液(75mL)を加え、相を分離させた。水性相をジエチルエーテルで抽出し(3×75mL)、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液(75mL)及び食塩水(75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して6.83g(95%)のサブタイトル化合物を純度約90%の油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H)
2−(4−フルオロベンジルオキシ)−エタノール(5.11g、30.0mmol、上記ステップ(i)より)の塩化メチレン(60mL)中溶液を−10℃に冷却した。トリエチルアミン(5.0mL、36mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(3.78g、33.0mmol)を加え、反応混合物を−5℃で2時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、有機相を水(2×75mL)及び食塩水(75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して7.16g(96%)の標記化合物を黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.09 (s, 3H)
4−{[7−(2−アミノエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]メチル}ベンゾニトリル、塩酸塩
(i)tert−ブチル{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}カルバメート
炭酸カリウム(3.82g、27.6mmol)を、tert−ブチル[2−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]カルバメート(5.00g、18.4mmol)と4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(3.61g、18.4mmol)のアセトニトリル(150mL)中混合物に加えた。該混合物を一晩加熱還流し、室温に冷却し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水洗し、MgSO4上で乾燥させた。分取HPLCによる精製によって7.04g(78%)のサブタイトル化合物を1当量の酢酸及び1当量のギ酸付加塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1 H, bs), 7.77 (2 H, d), 7.58 (2 H, d), 4.15 (2 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.69 (2 H, m), 3.46 (2 H, t), 3.33 (2 H, m), 3.16 (2 H, t) 3.09 (2 H, m), 2.76 (2 H, m), 1.96 (3 H, s), 1.44 (9 H, s)
酢酸エチル中HClの飽和溶液(200mL)をtert−ブチル{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}カルバメートの酢酸及びギ酸塩(7.00g、14.2mmol)の氷冷スラリーに加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌後、ろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。真空下での乾燥により6.12g(96%)の標記化合物を1当量の残留酢酸エチル付きで得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.95 (2 H, d), 7.71 (2 H, d), 4.48 (2H, s), 4.31 (2 H, m), 3.69 (2 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.77 (4 H, m)
メタンスルホン酸2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−エチルエステル
(i)2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−エタノール
ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−酢酸(0.86g、4.85mmol)の無水THF(40mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.58mL、10M、5.8mmol)を0℃で滴下添加した。該混合物を室温に温まらせ、一晩撹拌した。MeOH(10mL)を注意深く加え、ガスの発生が止まったら混合物を穏やかな還流下で4時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解した。Na2CO3の水溶液(20mL)を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、537mg(67.8%)の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 163.06, 156.92, 130.27, 123.65, 121.98, 121.65, 110.10, 60.34, 29.01
2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−エタノール(0.537g、3.29mmol、上記ステップ(i)より)とトリエチルアミン(0.55mL、3.95mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(0.31mL、3.95mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を1時間撹拌し、次いで水(2×20mL)及び食塩水(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、818mg(98%)の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (1H, d), 7.61 (2H, m), 7.37 (1H, m), 4.73 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.01 (3H, s)
メタンスルホン酸2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル
2−(2−フルオロフェニル)−エタノール(4.00g、28.5mmol)とトリエチルアミン(6.36mL、45.7mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液にメタンスルホニルクロリド(2.88mL、37.1mmol)を−5℃で加えた。該混合物を4時間撹拌し、徐々に室温に温まらせた。該混合物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl及び水で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンを溶離液として用いて精製し、5.88g(94.4%)の標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22 (2H, m), 7.12-7.02 (2H, m), 4.42 (2H, t), 3.10 (2H, t), 2.88 (3H, s)
実施例1
N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
4−{(2S)−3−[7−(2−アミノエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ}ベンゾニトリル(0.096g、0.28mmol;上記製造A参照)を、1:2の比率のDCM:アセトニトリル(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.17g、1.68mmol)、次いでフェニルメタンスルホニルクロリド(0.068g、0.36mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩K2CO3(0.38g、2.77mmol)と共に撹拌し、反応混合物中にトリエチルアミンの遊離塩基が確実に存在するようにした。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製で0.1g(72%)の標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.66 (2H, d), 7.36-7.43 (5H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 4.41 (3H, m), 4.17 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.62-3.7 (2H, m), 3.12-3.4 (8H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m)
N−(2−{7−[2−(3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ−[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−ベンゼンスルホンアミド(0.3g、7.5mmol;上記製造E参照)、4−(2−ブロモ−エチル)−1,2−ビス(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(0.26g、9mmol;上記製造G参照)及び炭酸カリウム(0.41g、30mmol)の混合物を60℃で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中メタノールを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た。収量:0.23g。
13C NMR (75 MHz) δ 144.5, 142.31 140.52,132.78, 127.51, 126.91, 122.53, 122.34, 119.23, 117.29, 116.02, 115.76, 112.29, 68.14, 67.50, 66.72, 61.22, 56.34, 55.35, 54.48, 53.33, 39.07, 38.74, 31.39
4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド(0.164g、0.40mmol、上記製造E参照)、メタンスルホン酸2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチルエステル(0.128g、0.48mmol、上記製造Wより)、炭酸カリウム(0.210g、1.52mmol)及び水(0.1 mL)のアセトニトリル(4mL)中混合物をマイクロ波照射により加熱した(160℃、15分間)。固体物質をろ過し、ろ液を陽イオン交換カラム(SCX−2、Isolute(登録商標)、2g/15mL)に入れた。カラムを塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(2:1:1、40mL)の溶液で洗浄し、アンモニアで飽和した塩化メチレン中20%メタノール(30mL)で溶離した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりクロロホルム中メタノールを溶離液として用いて精製した。真空下での濃縮により37mg(18%)の標記化合物を黄色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 4.15-3.70 (m, broad, 2H), 3.70-2.25 (m, 16H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 149.8, 144.9, 137.3, 133.0, 130.3, 127.7, 119.8, 117.5, 116.1, 116.1 (t), 68.2, 62.2, 56.8, 54.7, 53.6, 39.4, 32.1
4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−メチル−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド(0.169g、0.40mmol、上記製造I)、メタンスルホン酸2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチルエステル(0.107g、0.40mmol、上記製造W)、炭酸カリウム(0.177g、1.28mmol)、及び水(0.1 mL)のアセトニトリル(4mL)中混合物を油浴(60℃)で20時間加熱した。固体物質をろ過し、ろ液を陽イオン交換カラム(SCX−2、Isolute(登録商標)、2g/15mL)に入れた。カラムを塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール(2:1:1、40mL)の溶液で洗浄し、アンモニアで飽和した塩化メチレン中20%メタノール(30mL)で溶離した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製した。真空下での濃縮により118mg(57%)の標記化合物を固体白色物質として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88 (m, br, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 8H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 149.5, 142.6, 137.9, 133.0, 130.1, 127.9, 119.6 , 117.4, 116.3, 116.1 (t), 68.4, 61.1, 58.3, 56.4, 46.7, 35.8, 32.3
N−{2−[7−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エチル}−4−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド(0.123g、0.30mmol、上記製造Eより)、メタンスルホン酸2−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−エチルエステル(0.076g、0.315mmol、上記製造ADより)及び炭酸カリウム(0.145g、1.05mmol;製造より)に、アセトニトリル(4mL)及び水(0.1mL)を加えた。該混合物をマイクロ波照射により加熱し(10分間、160℃)、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、60mg(41.5%)の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.55 (2H, m), 7.31 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.12-2.47 (14H, m, ブロード)
4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−メチル−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド(0.127g、0.30mmol、上記製造I)、1−(2−ブロモ−エトキシ)−2−フルオロ−ベンゼン(0.06g、0.315mmol)及び炭酸カリウム(0.145g、1.05mmol)に、アセトニトリル(4mL)及び水(0.1mL)を加えた。該混合物をマイクロ波照射により加熱し(10分間、160℃)、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、85mg(58.0%)の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 153.90, 151.95, 147.02, 142.81, 133.06, 128.02, 124.64, 124.61, 121.54, 117.60, 116.53, 116.38, 116. 33, 115.36, 68.52, 67.57, 58.46, 58.27, 56.96, 56.44, 46.66, 35.93
2−{7−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エタンスルホン酸4−シアノ−ベンジルアミド
2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エタンスルホン酸4−シアノ−ベンジルアミドジヒドロクロリド(0.127g、0.30mmol;上記製造P)、1−(2−ブロモ−エチル)−3−フルオロ−ベンゼン(0.064g、0.315mmol)及び炭酸カリウム(0.145g、1.05mmol)に、アセトニトリル(4mL)及び水(0.1mL)を加えた。該混合物を20分間撹拌した後マイクロ波照射により加熱し(10分間、160℃)、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、43mg(30.3%)の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 163.90, 161.94, 144.35, 141.66, 132.65, 130.03, 129.96, 128.11, 123.86, 118.70, 115.12, 114.95, 113.51, 113.34, 111.76, 68.34, 60.85, 56.85, 56.41, 54.40, 47.82, 47.47, 31.35
4−シアノ−N−{2−[7−(1−メチル−1H−インドール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド
4−シアノ−N−[2−(9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド(0.101g、0.30mmol)及び1−メチル−1H−インドール−3−カルバルデヒド(0.081g、0.51mmol)の1,2−ジクロロメタン(4mL)中混合物を室温で1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.216g、1.02mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Na2CO3の水溶液(3mL)を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した(3×4mL)。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、76mg(52.8%)の標記化合物を得た。
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3) δ 144.59, 136.86, 132.87, 130.73, 129.14, 127.65, 121.86, 119.68, 119.10, 117.56, 116.05, 109.75, 68.56, 56.97, 55.04, 54.68, 54.19, 39.40, 32.93
N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
4−{2−[7−(2−アミノ−エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}ベンゾニトリル三塩酸塩(1g、2.35mmol;製造F)及び3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホニルクロリド(0.597g、3mmol)をDCM(25mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.95mL、3mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、次いでDCM(25mL)に再溶解し、相分離器に移した。DCM層を水(30mL)で洗浄し、相を分離させた。保持された水をDCM(25mL)で抽出し、相を分離させた。合わせたDCMフラクションを減圧下で濃縮した。精製は、DCM、EtOAc及びIPAの混合物からの析出によって実施し、固体物質を得た(0.2g、17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.60 (2H, d), 6.98-7.00 (2H, d), 4.30-4.33 (2H, m), 3.89 (2H, m), 2.98-3.01 (4H, m), 2.69-2.81 (8H, m), 2.64 (3H, s), 2.44-2.46 (2H, t), 2.39 (3H, s)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.11, 162.15 157.69, 134.21, 119.43, 116.30, 115.55, 104.18, 68.62, 67.01, 58.45, 57.50, 54.96, 54.22, 38.97, 12.81, 10.91
N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N,3,5−トリメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド(43mg、0.09mmol、上記実施例9より)及びCs2CO3(86mg、0.26mmol)をアセトニトリル(2mL)中に懸濁させた。ヨードメタン(17μl、0.26mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩窒素雰囲気下で撹拌した。さらにヨードメタン(17μl、0.26mmol)を加えた。該反応混合物を室温で翌日までさらに20時間窒素雰囲気下で放置撹拌した。該反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、39mg(88%)の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.61 (2H, d), 6.96-6.98 (2H, d), 4.12-4.15 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.86-2.92 (4H, m), 2.68-2.75 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.49-2.56 (4H, m), 2.40 (3H, s)
N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
4−{2−[7−(2−アミノ−エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−エトキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩(0.266g、0.6mmol;上記製造N)及び2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.170g、0.80mmol)をDCM(6mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.416mL、3mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、次いでDCM(3mL)に再溶解し、相分離器に移した。DCM層を水(3mL)で洗浄し、相を分離させた。保持された水をDCM(3mL)で抽出し、相を分離させた。合わせたDCMフラクションを減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製し、173mg(56%)の標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.94 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m), 4.42-4.45 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.05-3.09 (4H, m), 2.78-2.82 (4H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 2.34-2.37 (2H, m)
N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−2,4−ジフルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
シアノメチレントリn−ブチルホスホラン(90%、0.158g、0.59mmol)をマイクロ波バイアルに秤量した。N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド(100mg、0.2mmol、上記実施例11より)及びTHF(2mL)を加えた。次いでメタノール(16μl、0.39mmol)を加え、反応をマイクロ波照射により160℃で15分間加熱した。MeOH(1mL)を加え、反応をマイクロ波照射によりさらに10分間、過剰試薬を消費するために加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりアンモニアで飽和したジクロロメタン中メタノールを溶離液として用いて精製した。単離された生成物はさらにMeOHからの再結晶によって精製でき、固体を得た(55mg、53%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.90 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 3.88-3.90 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.89-2,95 (4H, m), 2.77-2.79 (2H, m), 2.70-2.72 (2H, m), 2.48-2.54 (4H, m)
下記の化合物を適当な中間体(本明細書中で前記したものなど)から、本明細書中に記載の方法に従って、又はそれと同様にして製造した。
(i)N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(ii)N−(tert−ブチル)−3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロパン−1−スルホンアミド;
(iii)tert−ブチル{2−[7−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}カルバメート;
(iv)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(v)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(vi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(vii)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(viii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(ix)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(x)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xi)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xiii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xv)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xvii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
(xviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(xix)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xx)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ブタン−1−スルホンアミド;
(xxi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xxii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxiii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxiv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xxv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(xxvi)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxviii)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxix)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxx)4−シアノ−N−(2−{7−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxi)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xxxv)5−クロロ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xxxvi)2−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xxxviii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xxxix)5−クロロ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xl)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xli)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xliii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xliv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlvi)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(xlvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlix)4−シアノ−N−{2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(l)4−シアノ−N−(2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(li)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(liii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(liv)N−{2−[7−(1−ベンゾフラン−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lv)4−シアノ−N−{2−[7−(1H−インドール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lvi)4−シアノ−N−(2−{7−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lvii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lviii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(lix)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lx)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxiii)4−シアノ−N−(2−{7−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxv)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxix)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)プロパン−2−スルホンアミド;
(lxx)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxxi)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxiii)N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxiv)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxv)N−{2−[7−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lxxvi)3−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxvii)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxviii)3−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxix)2−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxx)2−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxi)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxii)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxiii)N−(4−シアノベンジル)−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(lxxxiv)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxv)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxxxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxxxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxxxviii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxxxix)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(xc)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xci)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xciii)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xciv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcv)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(xcvi)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(xcvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcix)4−シアノ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(c)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(ci)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cii)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(ciii)4−シアノ−N−メチル−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(civ)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cvi)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cvii)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(cix)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxi)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxii)4−フルオロ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxiv)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxix)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxx)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxi)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxii)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxiii)4−フルオロ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxiv)N−{2−[7−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxvi)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxvii)4−シアノ−N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxviii)4−シアノ−N−{3−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxix)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxx)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxi)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiv)N−[3−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)プロピル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxxv)4−シアノ−N−(3−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvi)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxix)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxl)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxli)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;及び
(cxlii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
上記実施例の標記化合物を上記試験Aで試験したところ、5.5を超えるD10値を示すことが分かった。
上記実施例の標記化合物を上記試験Bで試験したところ、4.5を超えるpIC50値を示すことが分かった。実際、実施例1及び9の化合物は、pIC50値がそれぞれ5.72及び5.49であることが分かった。
Ac=アセチル
API=大気圧イオン化(MS関連)
aq.=水性
br=ブロード(NMR関連)
Bt=ベンゾトリアゾール
t−BuOH=tert−ブタノール
CI=化学イオン化(MS関連)
mCPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸
d=二重線(NMR関連)
DBU=ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM=ジクロロメタン
dd=二重線の二重線(NMR関連)
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
eq.=当量
ES=エレクトロスプレー(MS関連)
FAB=高速原子衝撃(MS関連)
FBS=ウシ胎仔血清
h=時間
HCl=塩酸
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IMS=工業用変性アルコール
IPA=イソ−プロピルアルコール(プロパン−2−オール)
m=多重線(NMR関連)
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min.=分
m.p.=融点
MS=質量分析
NADPH=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
OAc=アセテート
Pd/C=パラジウム担持炭素
q=四重線(NMR関連)
RT=室温
s=一重線(NMR関連)
t=三重線(NMR関連)
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
tlc=薄層クロマトグラフィー
接頭辞のn−、s−、i−、t−及びtert−は、それらの通常の意味を持つ。すなわちノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリーである。
Claims (51)
- 式I:
R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het1、−N(R5a)R6、−C(O)R5b、−OR5c、−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d、−OC(O)N(R8b)R5e、−S(O)2R9a、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の基によって置換されていてもよい)を表すか、又はR1は、−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表し;
R5aは、H又はC1−6アルキル(後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R5b〜R5eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Het2、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール又はHet3を表すか、又はR5d又はR5eは、それぞれR8a又はR8bと一緒になって、C3−6アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により1個以上のC1−3アルキル基によって置換されていてもよい)を表してもよく;
R6は、H、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、−C(O)R10a、−C(O)OR10b又は−C(O)N(H)R10c又は−S(O)2R10dを表し;
R10a、R10b、R10c及びR10dは、独立してC1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリールを表すか、又はR10aはHを表し;
R7は、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、C1−12アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、C1−6アルコキシ、Het4、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表し;
R8a及びR8bは、独立して、H、C1−12アルキル、C1−6アルコキシ(後者2つの基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、−D−アリール、−D−アリールオキシ、−D−Het5、−D−N(H)C(O)R11a、−D−S(O)2R12a、−D−C(O)R11b、−D−C(O)OR12b、−D−C(O)N(R11c)R11dを表すか、又はR8a又はR8bは、それぞれR5d又はR5eと一緒になって、C3−6アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により1個以上のC1−3アルキル基によって置換されていてもよい)を表してもよく;
R11a〜R11dは、独立して、H、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリールを表すか、又はR11c及びR11dは一緒になってC3−6アルキレンを表し;
R12a及びR12bは、独立して、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はアリールを表し;
Dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−6アルキレンを表し;
XはO又はSを表し;
R9aは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(R9b)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又はアリールを表し;
R9bは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、H又はC1−6アルキルを表し;
R9c及びR9dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−6アルキル(場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール及びHet6から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール又はHet7を表すか、又はR9cはHを表し;
R2は、H、ハロ、C1−6アルキル、−OR13、−E−N(R14)R15を表すか、又はR3と一緒になって=Oを表し;
R3は、H、C1−6アルキルを表すか、又はR2と一緒になって=Oを表し;
R13は、H、C1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het8、−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表し;
R14は、H、C1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c、−[C(O)]pN(R17a)R17b又は−C(NH)NH2を表し;
R15は、H、C1−6アルキル、−E−アリール又は−C(O)R16dを表し;
R16a〜R16dは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−6アルキル(場合により、ハロ、アリール及びHet10から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、Het11を表すか、又はR16a及びR16dは独立してHを表し;
R17a及びR17bは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキル(場合により、ハロ、アリール及びHet12から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール、Het13を表すか、又は一緒になって、場合によりO原子を間に挟んでいてもよいC3−6アルキレンを表し;
Eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−4アルキレンを表し;
pは1又は2を表し;
Het1〜Het13は、独立して、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含有する5〜12員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−OH、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−N(R18a)R18b、−C(O)R18c、−C(O)OR18d、−C(O)N(R18e)R18f、−N(R18g)C(O)R18h、−S(O)2N(R18i)R18j及び−N(R18k)S(O)2R18lから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく;
R18a〜R18lは、独立してC1−6アルキル、アリールを表すか、又はR18a〜R18kは、独立してHを表し;
Aは、直接結合、−J−、−J−N(R19a)−、−J−S(O)2N(R19b)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−(後者4つの基において、−Jはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表し;
Bは、−Z−{[C(O)]aC(H)(R20a)}b−、−Z−[C(O)]cN(R20b)−、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−Z−S(O)n−、−Z−O−(後者6つの基において、Zは、R2及びR3を持つ炭素原子に結合している)、−N(R20e)−Z−、−N(R20f)S(O)2−Z−、−S(O)2N(R20g)−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−(後者4つの基において、Zは、場合によりR4によって置換されていてもよいフェニル又はピリジル基に結合している)を表し;
Jは、場合により−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいてもよい、及び/又は場合により−OH、ハロ及びアミノから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1−6アルキレンを表し;
Zは、直接結合又は場合により−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいてもよいC1−4アルキレンを表し;
a、b及びcは、独立して0又は1を表し;
nは、0、1又は2を表し;
R19a〜R19eは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;
R20aはHを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20aは、場合によりO、S、N(H)又はN(C1−6アルキル)を間に挟んでいる又は末端に持つC2−4アルキレンを表し;
R20bはH、C1−6アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20bはC2−4アルキレンを表し;
R20c〜R20jは、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;
GはCH又はNを表し;
R4は、−OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル(場合により−N(H)C(O)OR21aを末端に持つ)、C1−6アルコキシ、−N(R22a)R22b、−C(O)R22c、−C(O)OR22d、−C(O)N(R22e)R22f、−N(R22g)C(O)R22h、−N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、−N(R22m)S(O)2R21b、−S(O)2N(R22n)R22o、−S(O)2R21c、−OS(O)2R21d及びアリールから選ばれる1個以上の所望による置換基を表し;
そして、フェニル又はピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にあるR4置換基は、
(i)R20aと一緒になって、場合によりO、S又はN(H)又はN(C1−6アルキル)を間に挟んでいる又は末端に持つC2−4アルキレンを表してもよく、又は
(ii)R20bと一緒になってC2−4アルキレンを表してもよく;
R21a〜R21dは、独立してC1−6アルキルを表し;
R22a及びR22bは、独立して、H、C1−6アルキルを表すか、又は一緒になってC3−6アルキレンを表す結果、4〜7員の窒素含有環が得られ;
R22c〜R22oは、独立して、H又はC1−6アルキルを表し;そして
R41〜R46は、独立して、H又はC1−3アルキルを表す;
以上において、各アリール及びアリールオキシ基は、別途記載のない限り、場合により置換されていてもよい;
ただし、
(a)下記の少なくとも一つに該当する
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iv)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(v)Zは、N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる;
(b)Aが、−J−N(R19a)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−を表す場合、
(i)Jは、C1アルキレン又は1,1−C2−6アルキレンを表さない;そして
(ii)Bは、R2及びR3が一緒になって=Oを表さない場合、−N(R20b)−、−N(R20c)S(O)2−、−S(O)n−、−O−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−を表さない;そして
(c)R2が、−OR13又は−N(R14)(R15)を表す場合、
(i)Aは、−J−N(R19a)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−を表さない;そして
(ii)Bは、−N(R20b)−、−N(R20c)S(O)2−、−S(O)n−、−O−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−N(R20h)C(O)O−Z−を表さない]の化合物又はその製薬学的に許容しうる誘導体。 - R1が、C1−8アルキル[該アルキル基は場合により、ハロ、アリール{後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)、−C(O)R22c及び−S(O)2R21cから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい}、Het1、−N(R5a)R6、−C(O)R5b、−OR5c、−C(O)N(R8a)R5d、−OC(O)N(R8b)R5e、−S(O)2R9a、−S(O)2N(R9b)R9c及び−N(H)S(O)2R9dから選ばれる1個以上の基によって置換されていてもよい]を表すか、又はR1が、−C(O)OR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表す、請求項1に記載の化合物。
- R5aが、H又はC1−5アルキルを表し、そして/又はR5b〜R5eが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、アリール{後者の基は場合により、−OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R22a)R22b(後者の基において、R22a及びR22bは一緒になってC3−6アルキレンを表す)、C1−5アルキル及びC1−5アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい}、Het3を表すか、又はR5dがR8aと一緒になって、C4−5アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい)を表す、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R6が、H、C1−6アルキル、置換されていてもよいアリール、−C(O)R10a、−C(O)OR10b又は−C(O)N(H)R10cを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10a及びR10bが、独立してC1−5アルキル(場合により、ハロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R10cがC1−4アルキルを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がC1−6アルキル(場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール、C1−4アルコキシ及びHet4から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R8a及びR8bが独立して、H、C1−6アルキル(後者の基は場合により、ハロ、シアノ及びニトロから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、−D−(置換されていてもよいアリール)、−D−(置換されていてもよいアリールオキシ)、−D−Het5、−D−N(H)C(O)R11a、−D−C(O)R11bを表すか、又はR8aがR5dと一緒になって、C4−5アルキレン(該アルキレン基は場合によりO原子を間に挟んでいてもよい)を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R11a及びR11bが、独立してC1−4アルキル(場合により、ハロ、シアノ、ニトロ及び置換されていてもよいアリールから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−4アルキレンを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R9aがC1−6アルキル(場合により1個以上のハロ基によって置換されていてもよい)又は置換されていてもよいアリールを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R9bがH又はC1−3アルキルを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R9c及びR9dが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、独立して、C1−5アルキル(場合により、ハロ、置換されていてもよいアリール及びHet6から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい)、置換されていてもよいアリール又はHet7を表すか、又はR9cがHを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、H、ハロ、C1−3アルキル、−OR13、−N(H)R14を表すか、又はR3と一緒になって=Oを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、C1−3アルキルを表すか、又はR2と一緒になって=Oを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、H、C1−4アルキル、−E−(置換されていてもよいアリール)、又は−E−Het8を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R14が、H、C1−6アルキル、−E−(置換されていてもよいアリール)、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c、−C(O)N(R17a)R17b又は−C(NH)NH2を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R16a〜R16cが独立してC1−6アルキルを表すか、又はR16aがHを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R17a及びR17bが独立してH又はC1−4アルキルを表す、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが、本明細書中で使用されている場合の各出現時において、直接結合又はC1−2アルキレンを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Het1及びHet3〜Het8が、独立して、酸素、窒素及び/又は硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜10員のヘテロサイクリック基を表し、該基は場合により、−OH、オキソ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、−N(H)R18a、−C(O)R18c、−N(H)C(O)R18h及び−N(H)S(O)2R18jから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R18a、R18c、R18h及びR18jが独立してC1−4アルキル又は置換されていてもよいアリールを表すか、又はR18a、R18c及びR18hが独立してHを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、OH及びアミノから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1−4アルキレン、−C1−3 n−アルキレン−S(O)2N(H)−又は−C2−3 n−アルキレン−N(H)S(O)2−(後者2つの基において、アルキレンはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、−Z−、−Z−N(H)−、−Z−C(O)N(R20b)−、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−Z−S(O)2−、−Z−O−(後者6つの基において、Zは、R2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、直接結合又はC1−4アルキレンを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R20bがH、C1−4アルキルを表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にある1個のR4置換基と一緒になって、R20bがC2−4アルキレンを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R20c及びR20dが、独立してH又はC1−3アルキルを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- GがNを表す場合、GはBの結合点に対してオルト又はパラ位にある、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- GがNを表す場合、R4は存在しないか、又は単一のシアノ基を表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)N(R22e)R22f、及び−N(R22m)S(O)2−C1−4アルキルから選ばれる1個以上の置換基を表すか、又はフェニルもしくはピリジル基上の、基Bが結合している位置に対してオルトの位置にあるR4置換基が、R20bと一緒になってC2−4アルキレンを表してもよい、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R21cがC1−4アルキルを表し、R22c、R22e、R22f及びR22mが、独立して、H又はC1−4アルキルを表す、請求項1〜28及び30のいずれか1項に記載の化合物。
- R41〜R46が独立してHを表す、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- アリール及びアリールオキシ基上の所望による置換基が、別途記載のない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(後者2つの基は場合により1個以上のハロ原子によって置換されていてもよい)、−N(H)S(O)2R21b及び−S(O)2N(H)R22oから選ばれる1個以上の置換基である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- アルキル基及びアルコキシ基が、別途記載のない限り、
(i)直鎖又は分枝鎖又は環状又は一部環状/非環状;
(ii)飽和又は不飽和;
(iii)1個以上の酸素原子を間に挟んでいる;及び/又は
(iv)1個以上のフルオロ又はクロロ原子によって置換されている
であってよい、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。 - (i)N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(ii)N−(2−{7−[(2S)−3−(4−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(iii)N−(tert−ブチル)−3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロパン−1−スルホンアミド;
(iv)tert−ブチル{2−[7−(2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}カルバメート;
(v)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(vi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(vii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)プロパン−2−スルホンアミド;
(viii)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(ix)N−[2−(7−{2−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(x)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(xii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xiv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xvi)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xvii)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xviii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xix)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
(xx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(xxi)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xxii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ブタン−1−スルホンアミド;
(xxiii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
(xxiv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xxvi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
(xxvii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xxviii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド;
(xxix)1−(3−クロロフェニル)−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
(xxx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxxii)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiii)4−シアノ−N−(2−{7−[4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xxxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xxxviii)5−クロロ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xxxix)2−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xl)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xli)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(xlii)5−クロロ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド;
(xliii)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド;
(xliv)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlv)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlvi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xlix)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[(4−フルオロベンジル)オキシ]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(l)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(li)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lii)4−シアノ−N−{2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(liii)4−シアノ−N−(2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(liv)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lv)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lvi)N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lvii)N−{2−[7−(1−ベンゾフラン−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lviii)4−シアノ−N−{2−[7−(1H−インドール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lix)4−シアノ−N−(2−{7−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lx)4−シアノ−N−(2−{7−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxii)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(lxiii)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxiv)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxv)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxix)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxx)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxi)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxiii)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)プロパン−2−スルホンアミド;
(lxxiv)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(lxxv)N−(3−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxvi)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxvii)N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxviii)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(lxxix)N−{2−[7−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(lxxx)3−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxi)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxii)3−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxiii)2−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxiv)2−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−シアノフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxv)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxvi)N−(4−シアノベンジル)−2−[7−(2−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エタンスルホンアミド;
(lxxxvii)N−(4−シアノベンジル)−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(lxxxviii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(lxxxix)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xc)N−(3−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xci)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(xciii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(xciv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(xcvi)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(xcvii)3−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(xcix)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(c)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(ci)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(ciii)4−シアノ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(civ)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cv)N−[2−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cvi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cvii)4−シアノ−N−メチル−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cix)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cx)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxi)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxii)N−(4−シアノベンジル)−2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エタンスルホンアミド;
(cxiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N,3,5−トリメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド;
(cxiv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
(cxv)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxvi)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxvii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxviii)N−{2−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxix)4−フルオロ−N−{2−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxx)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
(cxxi)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxii)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(cxxiii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−2,4−ジフルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxiv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxvi)N−(2−{7−[2−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxvii)N−(3−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxviii)N−(2−{7−[2−(4−シアノ−2−フルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxxix)N−(2−{7−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
(cxxx)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxi)4−シアノ−N−{2−[7−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxii)4−シアノ−N−[2−(7−{2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)エチル]−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiii)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxiv)4−フルオロ−N−(2−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxv)4−フルオロ−N−{2−[7−(2−フェニルエチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvi)N−{2−[7−(1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イルメチル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]エチル}−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxxxvii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxviii)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cxxxix)4−シアノ−N−{3−[7−(4−シアノベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxl)4−シアノ−N−{3−[7−(4−フルオロベンジル)−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
(cxli)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxliii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxliv)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlv)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlvi)N−[3−(7−ベンジル−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)プロピル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
(cxlvii)4−シアノ−N−(3−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlviii)4−シアノ−N−(3−{7−[2−(2,6−ジフルオロフェノキシ)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
(cxlix)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cl)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
(cli)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(clii)4−シアノ−N−(2−{7−[3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(cliii)N−(2−{7−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}エチル)−4−シアノ−N−メチルベンゼンスルホンアミド;又は
(cliv)4−シアノ−N−(2−{7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−9−オキサ−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル}−エチル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
である請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物と製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体とを混合して含む医薬製剤。
- 不整脈の予防又は治療に使用するための、請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物を含む医薬製剤。
- 医薬品として使用するための請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物。
- 不整脈の予防又は治療に使用するための請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物。
- 不整脈の予防又は治療に使用する医薬品製造のための有効成分としての請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物の使用。
- 不整脈が心房性又は心室性不整脈である、請求項40に記載の使用。
- 不整脈の予防又は治療法であって、該方法は、治療上有効量の請求項1〜35のいずれか1項に定義の化合物をそのような状態を患っている又は罹りやすいヒトに投与することを含む方法。
- 不整脈又は心臓血管疾患の治療用医薬品として使用するための、いずれかその他の薬物と組み合わせた請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に定義の式Iの化合物の製造法であって、該方法は、
(a)式II:
R1−L1 III
[式中、L1は脱離基を表す]の化合物との反応;
(b)R1が、請求項1でのR1に関する定義の通り1個以上の置換基によって置換されたC1−12アルキルを表し、該置換基(1個又は複数個)が−N(R9b)S(O)2R9d基である/を含む式Iの化合物の場合、式IV:
L2−S(O)2R9d V
[式中、L2は脱離基を表す]の化合物との反応;
(c)R1が、R1に関する上記定義の通り1個以上の置換基によって置換されたC1−12アルキルを表し、該置換基(1個又は複数個)が−S(O)2N(R9b)R9c基である/を含む式Iの化合物の場合、上に定義した式IIの化合物と、式VA:
L1−R1a−SO2−N(R9b)R9c VA
[式中、L1及びR1aは上記定義の通り、R9b及びR9cは請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(d)R1が−C(O)XR7又は−C(O)N(R8a)R5dを表す式Iの化合物の場合、式VI:
R24−H VII
[式中、R24は−XR7又は−N(R8a)R5dを表し、R5d、R7、R8a及びXは請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(e)R1が−C(O)N(H)R8aを表す式Iの化合物の場合、上に定義した式IIの化合物と、式VIII:
R8a−N=C=O VIII
[式中、R8aは請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(f)式IX:
(g)Bが−Z−N(R20c)S(O)2−を表す式Iの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XA:
(h)AがCH2を表し、R2が−OH又は−N(H)R14を表す式Iの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XI:
(i)Bが−Z−O−を表す式Iの化合物の場合、式XII:
(j)GがNを表し、Bが−Z−O−を表す式Iの化合物の場合、上に定義した式XIIの化合物と、式XIV:
(k)R2が−OR13を表し、R13がC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表す式Iの化合物の場合、R2がOHを表す式Iの化合物と、式XV:
R13aOH XV
[式中、R13aはC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表し、E及びHet8は請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(l)R2が−OR13を表し、R13がC1−6アルキル、−E−アリール又は−E−Het8を表す式Iの化合物の場合、式XVI:
(m)R2が−E−NH2を表す式Iの化合物の場合、式XVII:
(n)R2が−E−N(R14)R15を表し、R14がC1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c又は−C(O)N(R17a)R17bを表す式Iの化合物の場合、R2が−E−N(H)R15を表す式Iの化合物と、式XVIII:
R14a−L1 XVIII
[式中、R14aはC1−6アルキル、−E−アリール、−E−Het9、−C(O)R16a、−C(O)OR16b、−S(O)2R16c又は−C(O)N(R17a)R17bを表し、R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、Het9及びEは請求項1に定義の通り、L1は上記定義の通り]の化合物との反応;
(o)R2が−E−N(R15)C(O)N(H)R17aを表す式Iの化合物の場合、R2が−E−N(H)R15を表す式Iの化合物と、式XIX:
R17a−N=C=O XIX
[式中、R17aは請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(p)R2が−E−N(H)[C(O)]2NH2を表す式Iの化合物の場合、R2が−E−NH2を表す式Iの化合物とシュウ酸ジアミドとの反応;
(q)R2が−E−N(H)C(NH)NH2を表す式Iの化合物の場合、R2が−E−NH2を表す式Iの化合物と、式XX:
R23O−C(=NH)NH2 XX
[式中、R23は上記定義の通り]の化合物又はそのN−保護誘導体との反応;
(r)R2が−OR13を表し、R13が−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表す式Iの化合物の場合、R2が−OHを表す式Iの化合物と、式XXI:
R13b−L4 XXI
[式中、R13bは−C(O)R16a、−C(O)OR16b又は−C(O)N(R17a)R17bを表し、L4は脱離基を表し、R16a、R16b、R17a及びR17bは請求項1に定義の通り]の化合物との反応;
(s)R2がH又は−OHを表し、R3がHを表す式Iの化合物の場合、R2及びR3が一緒になって=Oを表す式Iの化合物の還元;
(t)R2がハロを表す式Iの化合物の場合、R2が−OHを表す式Iの対応化合物のハロゲン化剤による置換;
(u)R2及びR3がHを表し、Aが−J−を表し、Bが−N(R20e)−Z−(式中、−N(R20e)はR2及びR3を持つ炭素原子に結合している)を表す式Iの化合物の場合、式XXII:
(v)Aが−(CH2)2−を表し、R2及びR3が一緒になって=Oを表す式Iの化合物の場合、上に定義した式IXの化合物と、式XXIV:
(w)R1が−C(O)XR7、−C(O)N(R8a)R5d又は−S(O)2R9aを表す式Iの化合物の場合、式XXV:
(x)オキサビスピジン−窒素のN−オキシド誘導体である式Iの化合物の場合、酸化剤の存在下における対応する式Iの化合物の対応するオキサビスピジン窒素の酸化;
(y)C1−4アルキル第四級アンモニウム塩誘導体(該アルキル基はオキサビスピジン窒素に結合している)である式Iの化合物の場合、オキサビスピジン窒素における、対応する式Iの化合物と、式XXVII:
R25−L5 XXVII
[式中、R25はC1−4アルキルを表し、L5は脱離基である]の化合物との反応;
(z)1個のR4置換基の別のものへの転化;
(aa)1個以上の(更なる)R4置換基の芳香環への導入;
(ab)R1がC1−12アルキレンを表し、該基は場合によりR1に関する上記定義の通り1個以上の置換基によって置換されていてもよい式Iの化合物の場合、式II:
(ac)Aが−J−、−J−N(R19a)−、−J−S(O)2N(R19b)−、−J−N(R19c)S(O)2−又は−J−O−(後者4つの基において、−Jはオキサビスピジン環の窒素に結合している)を表す式Iの化合物の場合、式VII:
(ad)上に定義した式Iの化合物の保護誘導体の脱保護
を含む方法。 - 請求項44に定義の式IIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20g)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる
式IIの化合物又はその保護誘導体。 - 請求項44に定義の式IVの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる
式IVの化合物又はその保護誘導体。 - 請求項44に定義の式VIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iii)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(iv)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる
式VIの化合物又はその保護誘導体。 - 請求項44に定義の式IXの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、R1はC1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す式IXの化合物又はその保護誘導体。
- 請求項44に定義の式XIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、そして/又は
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる
式XIIの化合物又はその保護誘導体。 - 請求項44に定義の式XVIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、
(ii)Aは、−J−S(O)2N(R19b)−又は−J−N(R19c)S(O)2−を表す、
(iii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる、
(iv)Bは、−Z−N(R20c)S(O)2−、−Z−S(O)2N(R20d)−、−N(R20f)S(O)2−Z−又は−S(O)2N(R20g)−Z−を表す、そして/又は
(v)Zは、−N(R20i)S(O)2−又は−S(O)2N(R20j)−を間に挟んでいる
式XVIIの化合物又はその保護誘導体。 - 請求項44に定義の式XXIIの化合物、又はその保護誘導体であるが、ただし、
(i)R1は、C1−12アルキル(該アルキル基は、少なくとも1個の−S(O)2N(R9b)R9c及び/又は−N(R9b)S(O)2R9d基を含む1個以上の基によって置換されている)を表す、そして/又は
(ii)Jは、−S(O)2N(R19d)−又は−N(R19e)S(O)2−を間に挟んでいる
式XXIIの化合物又はその保護誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0401539A SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | New compounds |
PCT/SE2005/000891 WO2005123748A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-06-13 | Novel oxabispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008502678A true JP2008502678A (ja) | 2008-01-31 |
JP2008502678A5 JP2008502678A5 (ja) | 2009-07-02 |
Family
ID=32710059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007516430A Pending JP2008502678A (ja) | 2004-06-15 | 2005-06-13 | 新規オキサビスピジン化合物及び不整脈の治療におけるそれらの使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7648985B2 (ja) |
EP (1) | EP1765832B8 (ja) |
JP (1) | JP2008502678A (ja) |
KR (1) | KR20070039045A (ja) |
CN (2) | CN101525339A (ja) |
AR (1) | AR049823A1 (ja) |
AU (2) | AU2005254924B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0512012A (ja) |
CA (1) | CA2568895A1 (ja) |
DK (1) | DK1765832T3 (ja) |
ES (1) | ES2434043T3 (ja) |
IL (1) | IL179560A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06014692A (ja) |
NO (1) | NO20070148L (ja) |
RU (1) | RU2379311C9 (ja) |
SE (1) | SE0401539D0 (ja) |
SG (1) | SG153822A1 (ja) |
TW (1) | TW200612907A (ja) |
UA (1) | UA85877C2 (ja) |
UY (1) | UY28959A1 (ja) |
WO (1) | WO2005123748A1 (ja) |
ZA (2) | ZA200610418B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
AU2006258293B2 (en) * | 2005-06-13 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
TW200734342A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
CA2726703A1 (en) | 2008-06-16 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaromatic monoamides as orexinin receptor antagonists |
TW201004963A (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-01 | Targacept Inc | Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
WO2010059119A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Astrazeneca Ab | A combination of tert -butyl (2-{7- [2- (4-cyano-2- f luorophenoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3- yl } ethyl) carbamate and certain antiarrhythmic benzofurans |
US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
CN117384037B (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟乙酸乙酯的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04217960A (ja) * | 1989-12-08 | 1992-08-07 | Merck & Co Inc | 窒素含有スピロサイクル |
US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
JP2003512352A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 心臓不整脈の治療に有用な新規オキサビスピジン化合物 |
JP2004510775A (ja) * | 2000-10-02 | 2004-04-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 心不整脈の治療に有用な新規なオキサビスピジン化合物 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3196154A (en) | 1962-05-17 | 1965-07-20 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes |
US3503939A (en) | 1967-03-29 | 1970-03-31 | Du Pont | Polyamides from heterocyclic diamines |
CH488048A (de) | 1969-06-12 | 1970-03-31 | Inventa Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyesterfasern mit verbesserter Gummihaftung |
DE2428792A1 (de) | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
JPS5772977A (en) | 1980-10-23 | 1982-05-07 | Dainippon Ink & Chem Inc | Fluorine-containing diepoxy compound and its preparation |
DE3112055A1 (de) | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3234697A1 (de) | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
US4533713A (en) | 1983-05-06 | 1985-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluoroaliphaticsulfonamides containing oxirane groups and/or N-β-hydroxyalkylene groups |
PT88381B (pt) | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
DE3732094A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
FI100151B (fi) | 1992-09-04 | 1997-09-30 | Nokia Mobile Phones Ltd | Tehonsäästö matkaviestimessä |
JPH06284071A (ja) | 1993-01-27 | 1994-10-07 | Casio Comput Co Ltd | 無線受信機 |
US5468858A (en) | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
FR2713081B1 (fr) | 1993-11-29 | 1996-01-12 | Celsa Lg | Filtre sanguin perfectionné à deux séries de pattes en pétales. |
US5831099A (en) | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
TR200102911T2 (tr) | 1999-04-09 | 2002-01-21 | Astrazeneca Ab | Adamantan türevleri. |
SE0101323D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
SE0101324D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
SE0101327D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
SE0201662D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
GB0223712D0 (en) | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
SE0401540D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
-
2004
- 2004-06-15 SE SE0401539A patent/SE0401539D0/xx unknown
-
2005
- 2005-06-07 TW TW094118682A patent/TW200612907A/zh unknown
- 2005-06-13 UA UAA200612695A patent/UA85877C2/uk unknown
- 2005-06-13 AU AU2005254924A patent/AU2005254924B2/en not_active Ceased
- 2005-06-13 BR BRPI0512012-8A patent/BRPI0512012A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-13 SG SG200904004-9A patent/SG153822A1/en unknown
- 2005-06-13 WO PCT/SE2005/000891 patent/WO2005123748A1/en active Application Filing
- 2005-06-13 JP JP2007516430A patent/JP2008502678A/ja active Pending
- 2005-06-13 KR KR1020077000930A patent/KR20070039045A/ko active IP Right Grant
- 2005-06-13 EP EP05752679.0A patent/EP1765832B8/en active Active
- 2005-06-13 DK DK05752679.0T patent/DK1765832T3/da active
- 2005-06-13 MX MXPA06014692A patent/MXPA06014692A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 CN CN200910134138A patent/CN101525339A/zh active Pending
- 2005-06-13 CN CNA200580019259XA patent/CN1968956A/zh active Pending
- 2005-06-13 ES ES05752679T patent/ES2434043T3/es active Active
- 2005-06-13 US US11/570,451 patent/US7648985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-13 CA CA002568895A patent/CA2568895A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-13 RU RU2006145202/04A patent/RU2379311C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-14 UY UY28959A patent/UY28959A1/es unknown
- 2005-06-14 AR ARP050102431A patent/AR049823A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-23 IL IL179560A patent/IL179560A0/en unknown
- 2006-12-12 ZA ZA200610418A patent/ZA200610418B/en unknown
-
2007
- 2007-01-09 NO NO20070148A patent/NO20070148L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-22 ZA ZA200710111A patent/ZA200710111B/xx unknown
-
2009
- 2009-07-06 US US12/497,792 patent/US20090270383A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-02 AU AU2009222548A patent/AU2009222548A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04217960A (ja) * | 1989-12-08 | 1992-08-07 | Merck & Co Inc | 窒素含有スピロサイクル |
US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
JP2003512352A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 心臓不整脈の治療に有用な新規オキサビスピジン化合物 |
JP2004510775A (ja) * | 2000-10-02 | 2004-04-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 心不整脈の治療に有用な新規なオキサビスピジン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1765832B8 (en) | 2013-09-25 |
EP1765832B1 (en) | 2013-08-14 |
NO20070148L (no) | 2007-01-09 |
RU2006145202A (ru) | 2008-07-20 |
US7648985B2 (en) | 2010-01-19 |
AU2005254924B2 (en) | 2009-08-27 |
SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 |
TW200612907A (en) | 2006-05-01 |
CN101525339A (zh) | 2009-09-09 |
AU2005254924A1 (en) | 2005-12-29 |
WO2005123748A1 (en) | 2005-12-29 |
UA85877C2 (uk) | 2009-03-10 |
AU2009222548A1 (en) | 2009-10-22 |
EP1765832A1 (en) | 2007-03-28 |
IL179560A0 (en) | 2007-05-15 |
CA2568895A1 (en) | 2005-12-29 |
RU2379311C2 (ru) | 2010-01-20 |
MXPA06014692A (es) | 2007-02-12 |
RU2379311C9 (ru) | 2010-05-27 |
ZA200610418B (en) | 2008-07-30 |
AR049823A1 (es) | 2006-09-06 |
KR20070039045A (ko) | 2007-04-11 |
BRPI0512012A (pt) | 2008-02-06 |
CN1968956A (zh) | 2007-05-23 |
SG153822A1 (en) | 2009-07-29 |
ZA200710111B (en) | 2009-08-26 |
DK1765832T3 (da) | 2013-10-21 |
UY28959A1 (es) | 2006-01-31 |
US20090270383A1 (en) | 2009-10-29 |
US20090005558A1 (en) | 2009-01-01 |
ES2434043T3 (es) | 2013-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008502678A (ja) | 新規オキサビスピジン化合物及び不整脈の治療におけるそれらの使用 | |
US6559143B1 (en) | Oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhyythmias | |
WO2007069986A1 (en) | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias | |
UA75057C2 (en) | Azabicyclooctane derivatives useful in the treatment of cardiac arrhythmias, a method for obtaining thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon and intermediary compound | |
US7354917B2 (en) | Oxabispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
AU2006258293B2 (en) | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias | |
KR20070032330A (ko) | 신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의치료에서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080603 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110420 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110706 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110713 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110819 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110826 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110915 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110926 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111213 |