KR20070039045A

KR20070039045A - 신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의 치료에의용도

Info

Publication number: KR20070039045A
Application number: KR1020077000930A
Authority: KR
Inventors: 애니카 브조레; 피터 본; 울리크 그랜; 조한 카자누스; 크리스티나 올슨; 프리티오프 폰텐
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2004-06-15
Filing date: 2005-06-13
Publication date: 2007-04-11
Also published as: BRPI0512012A; ZA200610418B; US7648985B2; TW200612907A; UA85877C2; WO2005123748A1; EP1765832B1; EP1765832B8; AU2009222548A1; RU2379311C2; JP2008502678A; SE0401539D0; RU2379311C9; CN1968956A; AU2005254924A1; EP1765832A1; US20090270383A1; DK1765832T3; MXPA06014692A; UY28959A1

Abstract

부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에서 유용한, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:

화학식 I

상기 화학식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의 치료에의 용도{NOVEL OXABISPIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS}

본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 심부정맥의 치료에서 유용한 화합물에 관한 것이다.

심부정맥은 활성화의 비정상 순서를 초래할 수 있는 전도에서의 장애로서 또는 심장 박동의 기원의 위치, 규칙성 또는 속도에서의 비정상으로서 정의할 수 있다. 부정맥은 기원의 추정되는 위치(즉, 심방 및 방실을 비롯한 심실위 부정맥 및 심실 부정맥과 같이)를 이용하여 및/또는 속도(서맥부정맥(느림) 및 부정빈맥(빠름))를 이용하여 임상학적으로 분류할 수 있다.

심부정맥의 치료에서, 행동 전도를 늦춤으로써 우선적으로 작용하는 "통상적인" 항부정맥 약물(I형 항부정맥 약물)을 이용한 임상학적 시도의 부정적 결과[예컨대 문헌(New England Journal of Medicine, 321, 406(1989)에 보고된 심부정맥 억압 시도(CAST)의 결과 참조]는 심장 재분극을 선택적으로 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 신속한 약물 계발을 초래하였다. III형 항부정맥 약물은 심장 활동에 영향을 미치지 않으면서 막 활동 효능 지속(이는 외부 K⁺ 전류의 차단 에 의해 또는 내부 이온 전류의 증가로부터 초래될 수 있음) 및 불응성을 연장시키는 약물로서 정의할 수 있다.

재분극을 지연시켜 작용하는 지금까지 공지된 약물들(III형 또는 기타)의 주요 단점 중 하나는 이들이 모두 경우에 따라서는 치명적일 수 있는 반환점(torsades de pointes)로 알려진 프로아리스미아(proarrythmia)의 독특한 형태를 나타내는 것으로 알려져 있다는 것이다. 안정성의 관점에서, 이 현상(이는 페노티아진, 삼환식 항울제, 안티히스타민 및 항생제와 같은 비심장 약물의 투여 결과로서 나타나는 것으로도 증명됨)의 최소화가 효과적인 항부정맥 약물의 준비에서 해결되어야 할 주요 문제이다.

비스피딘(3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)을 주성분으로 하는 항부정맥 약물은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405 및 WO 99/31100, 유럽 특허 출원 306 871, 308 843 및 655 228 및 미국 특허 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 및 5,468,858 뿐 아니라, 특히 문헌[J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149(1991), Circulation, 90, 2032(1994) 및 Anal. Sci. 9, 429, (1993)]을 비롯한 저널 기사로부터 공지되어 있다.

특정의 옥사비스피딘 화합물이 문헌[Chem. Ber., 96, 2872(1963)]에서 화학적 관심물로서 개시되어 있다. 심부정맥의 치료에서의 특정의 다른 옥사비스피딘 화합물의 용도가 WO 01/28992에 개시되어 있다. 이러한 옥사비스피딘 화합물의 제조 방법이 WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 및 WO 02/83691에 개시되어 있다. N-원자 중 하나 또는 양쪽이 "쇄내(in-chain)" 설폰아미드기를 포함하는 치환 체를 함유하는 옥사비스피딘 화합물은 개시도 제안도 되어 있지 않다.

본 발명자들은 옥사비스피딘계 화합물의 신규한 군이 전기 생리학적인 활성을 나타내며, 따라서 심부정맥의 치료에서 유용할 것으로 기대된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 옥사비스피딘계 화합물의 신규한 군은 종래 기술의 화합물에 비해 증가된 효능, 증가된 선택성 및/또는 전체 제거(total clearance)의 감소와 같은 유리한 특성을 갖는다. 이러한 유리한 특성은 1일 임상학적 투여량을 낮추고, 활동의 지속 기간을 연장시키고/시키거나 부작용 프로필을 개선함으로써 약학적 제제로서의 이러한 화합물의 용도를 특징지울 수 있다.

발명의 개요

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 제공된다:

상기 화학식에서,

R¹은 C1-12 알킬(알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het¹, -N(R^5a)R⁶, -C(O)R^5b, -OR^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d, -OC(O)N(R^8b)R^5e, -S(O)₂R^9a, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내고;

R^5a는 H 또는 C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내고;

R^5b 내지 R^5e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het², -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het³을 나타내거나, 또는 R^5d 또는 R^5e는 각각 R^8a 또는 R^8b와 함께 C₃ _-6 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재되고/되거나 1 이상의 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환됨)을 나타낼 수 있으며;

R⁶은 H, C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -C(O)N(H)R^10c 또는 -S(O)₂R^10d를 나타내며;

R^10a, R^10b, R^10c 및 R^10d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^10a는 H를 나타내고;

R⁷은 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-12 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C₁ _-6 알콕시, Het⁴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로 H, C₁ _-12 알킬, C₁ _-6 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^11c)R^11d를 나타 내거나, 또는 R^8a 또는 R^8b는 각각 R^5d 또는 R^5e와 함께 C₃ _-6 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재되고/되거나 1 이상의 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환됨)을 나타낼 수 있고;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^11c 및 R^11d는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내고;

R^12a 및 R^12b는 독립적으로 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내고;

D는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-6 알킬렌을 나타내며;

X는 O 또는 S를 나타내고;

R^9a는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내고;

R^9b는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^9c 및 R^9d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het⁷을 나타내거나, 또는 R^9c는 H를 나타내고

R²는 H, 할로, C₁ _-6 알킬, -OR¹³ 또는 -E-N(R¹⁴)R¹⁵를 나타내거나, 또는 R³과 함께 =O를 나타내고;

R³은 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 R²와 함께 =O를 나타내며;

R¹³은 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁸, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내고;

R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R¹⁵는 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^16d를 나타내며;

R^16a 내지 R^16d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또 는 Het¹¹을 나타내거나, 또는 R^16a 및 R^16d는 독립적으로 H를 나타내고;

R^17a 및 R^17b는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹² 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het¹³을 나타내거나, 또는 함께 O 원자에 의해 임의로 개재된 C₃ _-6 알킬렌을 나타내고;

E는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

Het¹ 내지 Het¹³은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 12-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R^18h, -S(O)₂N(R¹⁸ⁱ)R^18j 및 -N(R^18k)S(O)₂R^18l 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R^18a 내지 R^18l은 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^18a 내 지 R^18k는 독립적으로 H를 나타내고;

A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^19a)-, -J-S(O)₂N(R^19b)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타내고;

B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^20a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^20b)-, -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -N(R^20e)-Z-, -N(R^20f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^20g)-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-(뒤쪽 4개의 기에서, Z는 R⁴로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 기에 부착됨);

J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 임의로 개재되고/되거나 -OH, 할로 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 임의로 개재된 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

R^19a 내지 R^19e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^20a는 H를 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20a는 O, S, N(H) 또는 N(C₁ _-6 알킬)에 의해 임의로 개재되거나 또는 종결되는 C₂ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^20b는 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20b는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

R^20c 내지 R^20j는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

G는 CH 또는 N을 나타내며;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(-N(H)C(O)OR^21a에 의해 임의로 종결됨), C₁ _-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o, -S(O)₂R^21c, -OS(O)₂R^21d 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 임의의 치환체를 나타내고,

기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 R⁴ 치환체는

(i) R^20a와 함께 O, S 또는 N(H)에 의해 임의로 개재되거나 또는 종결되는 C₂ _-4 알킬렌 또는 N(C₁ _-6 알킬)을 나타내거나, 또는

(ii) R^20b와 함께 C₂ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^21a 내지 R^21d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^22a 및 R^22b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내어 4- 내지 7-원 질소-함유 고리를 생성하며;

R^22c 내지 R^22o는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

여기서 달리 명시하지 않는 한, 각각의 아릴 및 아릴옥시 기는 임의로 치환되며;

단,

(a) (i) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내는 경우,

(ii) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내는 경우,

(iii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는 경우,

(iv) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내는 경우, 및/또는

(v) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는 경우

중 1 이상의 경우가 존재하고;

(b) A가 -J-N(R^19a)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

(i) J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C₂ _-6 알킬렌을 나타내지 않고;

(ii) R² 및 R³이 함께 =O를 나타내지 않는 경우, B는 -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-를 나타내지 않으며;

(c) R²가 -OR¹³ 또는 -N(R¹⁴)(R¹⁵)를 나타내는 경우,

(i) A는 -J-N(R^19a)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-를 나타내지 않고;

(ii) B는 -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-를 나타내지 않는다.

불명확함을 피하기 위해, 이 명세서 중에서 기가 "이전에 정의된" 또는 "상기 정의된"으로 제한되는 경우, 상기 기는 제1 발생 및 가장 넓은 정의 뿐 아니라 이 기에 대한 특정 정의 각각 및 모두를 포함함을 이해해야 한다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 바의 알킬기 및 알콕시기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지쇄형 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 알킬 및 알콕시 기는 또한 부분 환형/비환형일 수 있다. 이러한 알킬 및 알콕시 기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 비포화될 수 있고/있거나 1 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의해 개재될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬 및 알콕시 기는 1 이상의 할로, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 바의 알킬렌기는 직쇄형일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지쇄형일 수 있다. 이러한 알킬렌쇄는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2 개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 비포화되고/되거나 1 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의해 개재될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬렌기는 또한 1 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 경우 "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸 등의 C₆ _-10 아릴기를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "아릴옥시"라는 용어는 메톡시, 나프톡시 등의 C₆ _-10 아릴옥시기를 포함한다. 불명확함을 피하기 위하여, 본 명세서에서 명명된 아릴옥시기는 산소 원자 또는 옥시기를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴 및 아릴옥시 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o, -S(O)₂R^21c 및/또는 -OS(O)₂R^21d(여기서 R^21b 내지 R^21d 및 R^22a 내지 R^22o는 상기 정의된 바와 같음)을 포함하는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 아릴 및 아릴옥시 기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다.

본 명세서에서 사용되는 경우 "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

언급할 수 있는 Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기는 1 내지 4 개의 헤테로 원자(산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택됨)를 함유하고, 고리계 내 원자의 총수가 5 내지 12 개인 것들을 포함한다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기는 특성상 완전 포화, 완전 방향족, 부분 방향족 및/또는 이환식일 수 있다. 언급될 수 있는 복소환기는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔일, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸일, 벤족사지노닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸일, 벤조피라졸일, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조트리아졸일, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 2,3-디히드로벤조[b]-푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 디메틸이속사졸일, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸일, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 이속사졸일, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸일, 1,3-옥사지나닐, 옥사졸일, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸일, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]-피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드 로피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸일, 티아졸리디닐, 티아졸일, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸일, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 등을 포함한다.

언급할 수 있는 Het¹은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 푸라닐, 이미다졸일, 이속사졸일, 피리디닐 및 티아졸일을 포함한다.

언급할 수 있는 Het⁷은 이미다졸일 및 이속사졸일을 포함한다.

적절한 경우, Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기 상의 치환체는 헤테로 원자를포함하는 고리계 내 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기의 부착 위치는 (적절한 경우) 헤테로 원자를 포함하는 고리계 내 임의의 원자를 통할 수 있거나, 또는 고리계의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환 고리 상에서일 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 유도체는 염 및 용매화물을 포함한다. 언급할 수 있는 염은 산 부가염을 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 유도체는 또한 옥사비스피딘 또는 (G가 N을 나타내 는 경우) 피리딜 질소, C₁ _-4 알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥시드를 포함하고, 단, N-옥시드가 존재하는 경우,

(a) Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹, Het¹⁰, Het¹¹, Het¹² 및 Het¹³)기는 비산화된 S-원자를 함유하지 않고/않거나,

(b) B가 -Z-S(O)_n-을 나타내는 경우, n은 0을 나타내지 않는다.

본 발명의 화합물는 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성체 현상을 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성체를 통상적인 기법, 예컨대 분별 결정 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미체 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 대안적으로 소정의 광학 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 수단(예, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의해 예컨대 단일키랄산을 이용한 유도체화 후 부분입체 이성체 에스테르의 분리에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

약어가 본 명세서의 말미에 기재되어 있다.

각각의 다양한 기에 대한 바람직한 물질은 하기와 같다. 이러한 물질은 적당한 경우, 상기 또는 하기 정의되는 임의의 값, 정의, 청구 범위, 측면 또는 구체예와 함께 이용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 이용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은

R¹이 C₁ _-8 알킬{알킬기는 할로, 아릴[뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C_1-4 알킬, C₁ _-4 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨), -C(O)R^22c 및 -S(O)₂R^21c 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨], Het¹, -N(R^5a)R⁶, -C(O)R^5b, -OR^5c, -C(O)N(R^8a)R^5d, -OC(O)N(R^8b)R^5e, -S(O)₂R^9a, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(H)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨}을 나타내거나, 또는 R¹은 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내고;

R^5a는 H 또는 C₁ _-5 알킬을 나타내며;

R^5b 내지 R^5e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 시아노, 니트로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환), 아릴[뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, N(R^22a)R^22b(뒤쪽 기는 R^22a 및 R^22b와 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타냄), C₁ _-5 알킬 및 C₁ _-5 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 또는 Het³을 나타내거나, 또는 R^5d는 R^8a와 함께 C₄ _-5 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재됨)을 나타내고;

R⁶은 H, C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b 또는 -C(O)N(H)R^10c를 나타내고;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로 C₁ _-5 알킬(할로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;

R^10c는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

R⁷은 C₁ _-6 알킬(할로, 임의로 치환된 아릴, C₁ _-4 알콕시 및 Het⁴ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 할로, 시아노 및 니트로 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), -D-(임의로 치환된 아릴), -D-(임의로 치환된 아릴옥시), -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-C(O)R^11b를 나타내거나, 또 는 R^8a는 R^5d와 함께 C₄ _-5 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재됨)을 나타내며;

R^11a 및 R^11d는 독립적으로 C₁ _-4 알킬(할로, 시아노, 니트로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고;

D는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^9a는 C₁ _-6 알킬(1 이상의 할로기로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고;

R^9b는 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내며;

R^9c 및 R^9d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-5 알킬(할로, 임의로 치환된 아릴 및 Het⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 아릴 또는 Het⁷을 나타내거나, 또는 R^9c는 H를 나타내고

R²는 H, 할로, C₁ _-3 알킬, -OR¹³, -N(H)R¹⁴를 나타내거나, 또는 R³과 함께 =O를 나타내고;

R³은 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내거나, R²와 함께 =O를 나타내며;

R¹³은 H, C₁ _-4 알킬, -E-(임의로 치환된 아릴) 또는 -E-Het⁸을 나타내고;

R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, -E-(임의로 치환된 아릴), -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -C(O)N(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R^16a 내지 R^16c는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 R^16a는 H를 나타내고;

R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

E는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-2 알킬렌을 나타내고;

Het¹ 및 Het³ 내지 Het⁸은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환기를 나타내고, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 페닐, -N(H)R^18a, -C(O)R^18c, -N(H)C(O)R^18h 및 -N(H)S(O)₂R^18j 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R^18a, R^18c, R^18h 및 R^18j는 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내거나, 또는 R^18a, R^18c 및 R^18h는 독립적으로 H를 나타내고;

A는 OH 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬렌, -C₁ _-3 n-알킬렌-S(O)₂N(H)- 또는 -C₂ _-3 n-알킬렌-N(H)S(O)₂-(뒤쪽 두개의 기에서, 알킬렌은 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R^20b)-, -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -Z-S(O)₂-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내며;

R^20b는 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내거나, 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20b는 C₂ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^20c 및 R^20d는 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

G가 N을 나타내는 경우, G는 B의 부착 위치에 대해 오르토- 또는 특히 파라- 위치에 있으며;

G가 N을 나타내는 경우, R⁴는 부재이거나(즉 H를 나타내거나) 또는 단일 시아노기를 나타내며;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -C(O)N(R^22e)R^22f 및 -N(R^22m)S(O)₂-C_1-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환체를 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토- 위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 R⁴ 치환체는 R^20b와 함께 C₂ _-4 알킬렌을 나타낼 수 있고;

R^21c는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

R^22c, R^22e, R^22f 및 R^22m은 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내며;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H를 나타내고;

달리 명시하지 않는 한, 아릴 및 아릴옥시 기 상의 임의의 치환체는 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨), -N(H)S(O)₂R^21b 및 -S(O)₂N(H)R^22o 중에서 선택되는 1 이상의 치환체인 것을 포함한다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은

R¹이 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 부분 환형/비환형 C₁ _-6 알킬을 나타내고, 이 알킬기는 임의로 산소에 의해 개재되고/되거나, (i) 1 이상의 할로 또는 OR^5c 기; 및/또는 (ii) 페닐[뒤쪽 기는 할로, 시아노, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자로 임의로 치환됨), -C(O)-C₁ _-3 알킬 및 -S(O)₂-C_1-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 치환체로 임의로 치환됨], Het¹, -C(O)R^5b, -N(H)R⁶, -C(O)N(R^8a)R^5d, -OC(O)N(H)R^8b, -S(O)₂-C₁ _-4 알킬, -S(O)₂N(H)R^9c 및 -N(H)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1개의 기로 치환되거나, 또는 R¹은 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂-C₁ _-5 알킬을 나타내고;

Het¹은 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-(예, 5-) 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 할로, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시 및 -C(O)-C₁ _-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 치환체로 임의로 치환되고;

R^5b, R^5c 및 R^5d는 독립적으로 H, C₁ _-5 알킬 또는 페닐[뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 피롤리딘-1-일, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-5 알콕시(뒤쪽 기는 1 이상의 할로(예, 플루 오로) 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨]을 나타내거나, 또는 Het³이고;

Het³은 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 옥소, C₁ _-2 알킬 및 -C(O)-C₁ _-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁶은 H, C₁ _-4 알킬, 페닐(뒤쪽 기는 1 이상의 시아노기로 임의로 치환됨) 또는 -C(O)O-C₁ _-5 알킬을 나타내며;

R⁷은 Het⁴로 임의로 치환된 C₁ _-5 알킬을 나타내고;

Het⁴는 산소 및 질소 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 C₁ _-2 알킬 및 -C(O)-C₁ _-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로 H, C₁ _-5 알킬 또는 -D-(페닐)을 나타내고, 뒤쪽 기의 페닐 부분은 할로, C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3 알콕시 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 치환체로 임의로 치환되며;

D는 C₁ _-3 알킬렌(예, CH₂ 또는 C(CH₃)₂)을 나타내며;

R^9c 및 R^9d는 독립적으로 C₁ _-4 알킬{할로, 페닐[뒤쪽 기는 할로, C₁ _-2 알킬 및 C_1-2 알콕시(뒤쪽 2개의 기는임 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자)로 임의로 치환됨) 및 Het⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨], 페닐[뒤쪽 기는 할로, C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨} 또는 Het⁷을 나타내고;

Het⁶ 및 Het⁷은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 4-(예, 5-) 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 할로, C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3 알콕시 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 치환체로 임의로 치환되며;

R²는 H, -OR¹³ 또는 -N(H)R¹⁴를 나타내고;

R³은 H를 나타내고;

R¹³은 H 또는 페닐(뒤쪽 기는 시아노 및 C₁ _-2 알콕시 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내며;

R¹⁴는 H, 페닐(뒤쪽 기는 1 이상의 시아노기로 임의로 치환됨) 또는 -C(O)O- C_1-5 알킬을 나타내며;

A는 C₁ _-3 n-알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -N(H)S(O)₂-, -S(O)₂N(H)-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R^20b)-, -Z-S(O)₂-, -Z-O-(뒤쪽 4개의 기에서, Z는 R² 및 R²을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내며;

Z는 직접 결합 또는 C₁ _-3 알킬렌을 나타내고;

R^20b는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께 C₂ _-3 알킬렌을 나타내며;

G는 CH를 나타내고;

R⁴는 기 B의 부착점에 대해 오르토- 및/또는 특히 파라-위치의 1 또는 2 개의 시아노 또는 할로(예, 플루오로)기를 나타내거나, 또는 대안적으로 B가 -Z-C(O)N(R^20b)-를 나타내는 경우,

(i) 기 B가 부착되는 위치에 대해 오르토- 위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 R⁴ 치환체는 R^20b와 함께 C₂ _-3 알킬렌을 나타낼 수 있으며,

(ii) R⁴는 기 B의 부착점에 대해 파라-위치에 있는 니트로기를 추가로 나타낼 수 있는 것을 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은

R¹이 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 부분 환형/비환형 C₁ _-6 알킬을 나타내고, 이 알킬기는 임의로 산소에 의해 개재되고/되거나 (i) 1 이상의 할로 또는 OR^5c 기; 및/또는 (ii) 페닐[뒤쪽 기는 할로, 시아노, C₁ _-2 알킬, C₁ _-2 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자로 임의로 치환됨), -C(O)-C₁ _-2 알킬 및 -S(O)₂-C_1-2 알킬 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 내지 3 개의) 치환체로 임의로 치환됨], Het¹, -C(O)R^5b, -N(H)R⁶, -C(O)N(H)R^8a, -OC(O)N(H)-C₁ _-4 알킬, -S(O)₂-C₁ _-4 알킬, -S(O)₂N(H)-C_1-4 알킬 및 -N(H)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 하나의 기로 치환되며;

Het¹은 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 할로(예, 클로로), C_1-2 알킬 및 C₁ _-2 알콕시 중에서 선택되는 1 이상의(예, 1 또는 2 개의) 치환체로 임의로 치환되며;

R^5b 및 R^5c는 독립적으로 할로, 시아노, C₁ _-2 알킬 및 C₁ _-2 알콕시 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;

R⁶은 H, C₁ _-4 알킬 또는 -C(O)O-C₁ _-5 알킬을 나타내고;

R^8a는 C₁ _-4 알킬(예, tert-부틸) 또는 -D-(페닐)을 나타내며;

R^9d는 C₁ _-4 알킬{할로 및 페닐[뒤쪽 기는 할로(예, 클로로), C₁ _-2 알킬 및 C₁ _-2 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨}, 페닐[뒤쪽 기는 할로(예, 플루오로), C₁ _-2 알킬 및 C₁ _-2 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로(예, 플루오로) 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 또는 Het⁷을 나타내고;

Het⁷은 질소 원자를 함유하고, 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 할로 및 C₁ _-2 알킬 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;

A는 -(CH₂)_1-2-를 나타내고;

B는 -Z-, -N(H)S(O)₂-(뒤쪽 기에서, -N(H)는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -C(O)N(R^20b)-(뒤쪽 기에서, -C(O)는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨) 또는 -Z-O-(뒤쪽 기에서, Z는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 -(CH₂)_1-2-를 나타내며;

R^20b는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께 -(CH₂)_2-3-을 나타내며;

R⁴는 기 B의 부착점에 대해 파라-위치에 있는 시아노 또는 플루오로 기를 나타내며, B가 -C(O)N(R^20b)-를 나타내는 경우, R⁴는 또한 R^20b와 함께 -(CH₂)_2-3-을 나타낼 수 있는 것을 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은

R¹이 OR^5c, 페닐[뒤쪽 기는 할로(예, 플루오로 또는 클로로), 시아노, 메틸, 메톡시(뒤쪽 2개의 기는 1 내지 3 개의 플루오로 원자로 임의로 치환됨), -C(O)CH₃ 및 -S(O)₂CH₃ 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨], Het¹, -C(O)R^5b, -N(H)C(O)O-C₃ _-4 알킬, -C(O)N(H)R^8a, -OC(O)N(H)-C₃ _-4 알킬, -S(O)₂N(H)-C₃ _-4 알킬 또는 -N(H)S(O)₂R^9d로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

Het¹은 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5- 또는 6-원 복소환기를 나타내고, 이 복소환기는 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되고;

R^5b 및 R^5c는 독립적으로 시아노, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;

R^8a는 tert-부틸, CH₂-페닐 또는 C(CH₃)₂-페닐을 나타내고;

R^9d는 C₁ _-4 알킬(이는 1 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환됨), (CH₂)_1-2-페닐[뒤쪽 기의 페닐 부분은 클로로, 메틸 및 메톡시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨], 페닐[플루오로, 메틸 및 메톡시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨] 또는 Het⁷을 나타내며;

Het⁷은 1개의 질소 원자를 함유하고, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 1개의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 1 내지 3 개의 메틸기로 임의로 치환되며;

R²는 H 또는 -OH를 나타내고;

A는 -CH₂-를 나타내며;

B는 -CH₂-, -N(H)S(O)₂-(뒤쪽 기에서, -N(H)는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨) 또는 -(CH₂)_0-1-O-(뒤쪽 기에서, -CH₂-는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내는 것을 포함한다.

더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은

R¹이

(i) 페닐[이는 메틸 및 메톡시(뒤쪽 2개의 기는 1 내지 3 개의(예, 2개의) 플루오로 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨] 또는 페녹시(뒤쪽 기의 페닐 부분은 시아노로 임의로 치환됨)로 치환된 C₁ _-3 n-알킬,

(ii) -N(H)C(O)O-tert-부틸,

(iii) -S(O)₂N(H)-tert-부틸, 또는

(iv) -N(H)S(O)₂R^9d를 나타내고;

R^9d는

(a) 메틸(1 내지 3 개의 플루오로 원자로 임의로 치환됨),

(b) 이소프로필,

(c) n-부틸,

(d) -(CH₂)-페닐(이의 페닐 부분은 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨),

(e) 페닐(이는 플루오로, 메톡시 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨), 또는

(f) 이미다졸일(예, 이미다졸-4-일) 또는 이속사졸일(예, 이속사졸-4-일)(뒤쪽 2개의 기는 1 또는 2 개의 메틸기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

R¹은 C₂ _-3 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기로 치환됨)을 나타내고;

R^9b는 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내며;

R^9c 및 R^9d 각각은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬(1 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아릴(1 이상의 할로, 시아노, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 기로 임의로 치환됨) 또는 Het⁷(예, 이미다졸일 또는 이속 사졸일)을 나타내며;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시를 나타내고;

A는 직접 결합 또는 C₁ _-3 알킬렌을 나타내며;

B는 직접 결합, C₁ _-3 알킬렌 또는 C₁ _-3 알콕시(여기서 산소는 R⁴로 임의로 치환된 페닐기에 부착됨)를 나타내고;

G는 탄소를 나타내고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 수소를 나타내고;

R⁴는 시아노 및/또는 할로(예, 플루오로) 중에서 선택되는 1 이상의 임의의 치환체를 나타내고, R⁴는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토- 및/또는 파라-위치에 있는 페닐기 상의 위치에 있는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 달리 명시하지 않는 한 각각의 다양한 기 각각이 상기에 또는 하기 단락 (a) 내지 (d)에 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다:

(a) R¹은 4-시아노벤젠설폰아미드, 프로판-2-설폰아미드, 1-페닐메탄설폰아미드, 프로판-1-설폰아미드, 4-플루오로벤젠설폰아미드; 벤젠설폰아미드, 2,4-디플루오로벤젠설폰아미드, 메탄설폰아미드, 3-클로로-1-페닐메탄설폰아미드, 트리플루오로메탄설폰아미드, 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드, 부탄-1-설폰아미드, 1-[4- (트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드, 3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드, 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드, [2-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄설폰아미드, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드, 2-시아노벤젠설폰아미드, 4-메톡시벤젠설폰아미드, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드, 3-플루오로벤젠설폰아미드, 5-메틸이속사졸-4-설폰아미드, 3-시아노벤젠설폰아미드, 4-시아노-1-페닐메탄설폰아미드 또는 2-플루오로벤젠설폰아미드 중에서 선택되는 1 이상의 설폰아미드기로 임의로 치환된 C₂ _-5 알킬기(예, 에틸, 프로필, 부틸, 프로필 또는 펜틸)를 나타내고;

(b) R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 수소이며;

(c) 기

는 임의로 종결되고/되거나 산소 원자로 개재되고/되거나 -SO₂-NH- 또는 -NH-SO₂-기에 의해 임의로 개재된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 2-히드록시프로필렌을 나타내고;

(d) 기

는 페닐, 4-시아노페닐, 3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 2-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-시아노-2-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 4-시아노-2,6-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-시 아노페닐, 4-클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페닐 또는 4-메톡시페닐을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 개시된 예의 화합물들을 포함한다. 이러한 측면에서, 언급할 수 있는 본 발명의 바람직한 화합물은

(i) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(ii) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(iii) N-(tert-부틸)-3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로판-1-설폰아미드;

(iv) tert-부틸{2-[7-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(v) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(vi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(vii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(viii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(ix) N-[2-(7-{2-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(x) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(xii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xiv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xvi) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xvii) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xviii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xix) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;

(xx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(xxi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xxii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)부탄-1-설폰아미드;

(xxiii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xxiv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xxvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxvii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xxviii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;

(xxix) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xxx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxxii) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxxiii) 4-시아노-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xxxviii) 5-클로로-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xxxix) 2-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xl) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xli) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xlii) 5-클로로-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xliii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xliv) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlv) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlix) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(l) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(li) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lii) 4-시아노-N-{2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(liii) 4-시아노-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(liv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(lv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(lvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lvii) N-{2-[7-(1-벤조푸란-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lviii) 4-시아노-N-{2-[7-(1H-인돌-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lix) 4-시아노-N-(2-{7-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lx) 4-시아노-N-(2-{7-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(lxii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(lxiii) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxv) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxix) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxx) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxiii) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)프로판-2-설폰아미드;

(lxxiv) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxxv) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxvii) N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxviii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxix) N-{2-[7-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lxxx) 3-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxi) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxii) 3-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxxiii) 2-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxxiv) 2-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxv) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxvi) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxvii) N-(4-시아노벤질)-N-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(lxxxviii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사- 3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxxxix) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xc) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(xci) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(xciii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(xciv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcvi) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xcvii) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자 비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcix) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드;

(c) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(ci) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(ciii) 4-시아노-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(civ) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cv) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cvi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cvii) 4-시아노-N-메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시 클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cix) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cx) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxi) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxii) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N,3,5-트리메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(cxiv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(cxv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxvi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(cxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(cxviii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3- 일]에틸}-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxix) 4-플루오로-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxxi) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxii) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(cxxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxvi) N-(2-{7-[2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxvii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자 비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxxix) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxxx) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxxxi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxii) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxiii) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxxiv) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxxv) 4-플루오로-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxxxvi) N-{2-[7-(1,2-벤즈이속사졸-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디 아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxix) 4-시아노-N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxl) 4-시아노-N-{3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxli) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxliii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxliv) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlv) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlvi) N-[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxlvii) 4-시아노-N-(3-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlviii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디 아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlix) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cl) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cli) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(clii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cliii) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드; 및

(cliv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드;

또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.

제조

본 발명에 따르면,

(a) 예컨대 실온과 환류 온도 사이에서, 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨염, 예컨대 중탄산나트륨) 및 적당한 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토닐트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물, 저급 알킬 알콜(예, 에탄올) 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;

R¹-L¹

[상기 화학식들에서, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같고, L¹은 이탈기, 예컨대 할로, 알칸설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트, 아렌설포네이트, -OC(O)XR⁷, 이미다졸 또는 R²³O-(여기서 R²³은 예컨대 1 이상의 할로 또는 니트로 기로 임의로 치환된 C₁ _-10 알킬 또는 아릴을 나타냄)를 나타내고, X, R¹ 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같음]

(b) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예, 15 내지 30℃와 같은 실온에서) 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄화수소나트륨) 및 적당한 용매(예, DCM, CHCl₃, 아세토니트릴, DMF, THF, 톨루엔 또는 이의 혼합물)의 존재 하 에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 R¹에 대해 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체로 치환된 C₁ _-12 알킬을 나타내고, 이 치환체(들)는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d기이거나 이 기를 포함함)의 화합물을 제조하는 단계;

L²-S(O)₂R^9d

(상기 화학식들에서, R^1a는 R¹에 대해 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬렌을 나타내고, R², R³, R⁴, R^9d, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같으며, L²는 적절한 이탈기, 예컨대 할로를 나타냄)

(c) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예컨대 상온 내지 환류 온도에 서) 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨) 및 적당한 용매(예, DCM, CHCl₃, 아세토닐트릴, DMF, THF, 톨루엔 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서 상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VA의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 R¹에 대해 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 치환된 C_1-12 알킬을 나타내고, 이 치환체(들)는 -S(O)₂N(R^9b)R^9c기이거나 이 기를 포함함)의 화합물을 제조하는 단계;

L¹-R^1a-SO₂-N(R^9b)R^9c

(상기 화학식에서, L¹, R^1a, R^9b 및 R^9c는 상기 정의된 바와 같음)

(d) 예컨대 상기 기재된 것(공정 단계 (a))과 유사한 조건 하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)XR⁷ 또는 -C(O)N(R^8a)R^5d를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

R²⁴-H

(상기 화학식들에서 R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, G 및 L¹은 상기 정의된 바와 같고, R²⁴는 -XR⁷ 또는 -N(R^8a)R^5d를 나타내고, R^5d, R⁷, R^8a 및 X는 상기 정의된 바와 같음)

(e) 예컨대 0℃ 내지 환류 온도에서 적당한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재 하에서 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서 고상 합성을 통해 상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)N(H)R^8a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

R^8a-N=C=O

(상기 화학식에서 R^8a는 상기 정의된 바와 같음)

(f) 예컨대 고온(예, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적당한 유기 용매(예, 아세토닐트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜 (예, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계;

(상기 화학식들에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같고, L³은 이탈기, 예컨대 할로, 알칸설포네이트(예, 메실레이트), 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트(예, 2- 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트)를 나타냄)

(g) 예컨대 상기 단계 (f)에 대해 기재된 조건 하에서 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XA의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 R², R³, R⁴, A, G, Z 및 L³은 상기 정의된 바와 같음)

(h) 예컨대 고온(예, 60℃ 내지 환류 온도)에서 적절한 용매(예, 저급 알킬 알콜 (예, IPA), 아세토닐트릴 또는 저급 알킬 알콜과 물의 혼합물)의 존재 하에서 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 A는 CH₂를 나타내고, R²는 -OH 또는 -N(H)R¹⁴를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 Y는 O 또는 N(R¹⁴)를 나타내고, R³, R⁴, R¹⁴, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)

(i) 예컨대 미츠노부형 조건 하에서, 예컨대 실온(예, 25℃) 내지 환류 온도에서 3차 포스핀(예, 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀), 아조디카르복실레이트 유도체(예, 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘) 및 적당한 유기 용매(예, 디클로로메탄 또는 톨루엔)의 존재 하에서 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 B는 -Z-O-를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식들에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, G 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)

(j) 예컨대 10℃ 내지 환류 온도에서 적절한 염기(예, 수소화나트륨) 및 적 당한 용매(예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에서 상기 정의된 바의 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 G는 N을 나타내고, B는 -Z-O-를나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 R⁴ 및 L³은 상기 정의된 바와 같음)

(k) 예컨대 미츠노부형 조건(예, 공정 단계 (h)에서 상기 기재된 바의 조건) 하에서 화학식 I(여기서 R²는 OH를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

R^13aOH

(상기 화학식에서 R^13a는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타내고, E 및 Het⁸은 상기 정의된 바와 같음)

(l) 예컨대 상온(예, 25°C) 내지 환류 온도에서, 윌리엄슨형 조건 하에서[즉, 적당한 염기(예, KOH 또는 NaH) 및 적절한 유기 용매(예, 디메틸설폭시드 또 는 N,N-디메틸-포름아미드)의 존재 하에서] 하기 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 바의 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, G 및 L³은 상기 정의된 바와 같음)

[당업자는 화학식 XVI의 특정 화합물(예, L³이 할로를 나타내는 것)이 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물로 간주될 수도 있음을 이해할 것임]

(m) 예컨대 적절한 압력에서 적절한 촉매(예, 탄소 상 팔라듐) 및 적당한 용매(예, 물-에탄올 혼합물)의 존재 하에서 수소화에 의해 하기 화학식 XVII의 화합물을 환원시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, E 및 G는 상기 정의된 바와 같음)

(n) 예컨대 상기 기재된 조건(공정 단계 (a)) 하에서 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)R¹⁵를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -E-N(R¹⁴)R¹⁵(여기서 R¹⁴는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

R^14a-L¹

(상기 화학식에서 R^14a는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내고, R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁹, E 및 L¹은 상기 정의된 바와 같음)

(o) 예컨대 상기 기재된 조건(공정 단계 (e)) 하에서 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)R¹⁵를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

R^17a-N=C=O

(상기 화학식에서 R^17a는 상기 정의된 바와 같음)

(p) 예컨대 -10 내지 25℃에서 적절한 커플링제(예, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), 적당한 활성화제(예, 1-히드록시벤조트리아졸), 적절한 염기(예, 트리에틸아민) 및 반응-불활성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에서 화학식 I(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)의 화합물을 옥살산 디아미드와 반응시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)[C(O)]₂NH₂를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(q) 예컨대 실온 내지 환류 온도에서, 임의로 적절한 용매(예, 톨루엔) 및/ 또는 적당한 산 촉매(예, 예컨대, 10 몰%의 아세트산) 하에서 화학식 I(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 N-보호된 유도체와 반응시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)C(NH)NH₂를 나타냄)을 제조하는 단계;

R²³O-C(=NH)NH₂

(상기 화학식에서 R²³은 상기 정의된 바와 같음)

(r) 예컨대 -10℃ 내지 환류 온도에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨), 적당한 유기 용매(예, THF, 디클로로메탄 또는 아세토닐트릴) 및 (적절한 경우) 적절한 커플링제(예, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)의 존재 하에서 화학식 I(여기서 R²는 -OH를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XXI과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

R^13b-L⁴

(상기 화학식에서 R^13b는 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내 고, L⁴는 이탈기, 예컨대 할로, p-니트로페녹시, -OC(O)R^16a, -OC(O)R^16b, -OH 또는 이미다졸을 나타내며, R^16a, R^16b, R^17a 및 R^17b는 상기 정의된 바와 같음)

(s) 적절한 환원제의 존재 하에서 그리고 적당한 반응 조건 하에서 화학식 I(여기서 R² 및 R³은 함께 =O를 나타냄)의 화합물을 환원시켜 화학식 I(여기서 R²는 H 또는 -OH를 나타내고, R³은 H를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계{예컨대 화학식 I(여기서 R²는 OH를 나타냄)의 형성에 대해, 환원은 온화한 반응 조건 하에서 예컨대 보로수소화나트륨 및 적당한 유기 용매(예, THF)의 존재 하에서 수행할 수 있고; 화학식 I[여기서 R²는 OH를 나타내고, 화합물은 R²가 부착된 키랄 중심에서 거울상 이성체적으로 풍부함(또는 단일 거울상 이성체)임])의 형성에 대해, 환원은 효소적으로(예컨대 말 간 알콜 탈수소화 효소 및 NADPH의 존재 하에서와 같이 당업자에게 공지된 조건 하에서) 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서 적절한 용액상(균질한) 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 수행할 수 있고; 화학식 I(여기서 R²는 H를 나타냄)의 화합물의 형성에 대해, 환원은 당업자에게 공지된 울프-키쉬너 조건 하에서 또는 적절한 환원제 (예, 보로수소화나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드) 및 적당한 유기 용매(예, 저급(예, C₁ _-6) 알킬 알콜)의 존재 하에서 적당한 제제(예, 토실히드라진)를 이용하여 관련 C=O기를 활성화시켜 수행할 수 있음};

(t) 적당한 할로겐화제를 이용하여 화학식 I(여기서 R²는 -OH를 나타냄)의 상당하는 화합물을 치환하여 화학식 I(여기서 R²는 할로를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계(예컨대 R²가 플루오로를 나타내는 화합물에 대해 삼불화(디에틸아미노)와 반응시킴);

(u) 예컨대 고온(예, 40℃ 내지 환류)에서 적절한 유기 용매(예, 아세토니트릴)의 존재 하에서 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R² 및 R³은 H를 나타내고, A는 -J-를 나타내며, B는 -N(R²⁰e)-Z-(여기서 -N(R^20e)는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨]의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식들에서 R¹, R⁴, R^20e, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, G, J, Z 및 L³은 상기 정의된 바와 같음)

(v) 예컨대 실온 내지 환류 온도에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 테트라부틸암모늄 수산화물) 및 적당한 유기 용매(예, 저급 알킬(예, C₁ _-6) 알콜)의 존재 하에서 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 A는 -(CH₂)₂-를 나타내고, R² 및 R³은 함께 =O를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식에서 B, G 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

(w) 예컨대 실온 내지 환류 온도에서 적절한 염기(예, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨) 및 적당한 유기 용매(예, 아세토닐트릴)의 존재 하에서 하기 화학식 XXV의 화합물을 하기 화학식 XXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(상기 화학식들에서 R^1b는 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내고, R², R³, R⁴, R^5d, R⁷, R^8a, R^9a, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, G 및 L³은 상기 정의된 바와 같음)

(x) 적절한 산화제(예, mCPBA)의 존재 하에서, 예컨대 0℃에서 적절한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재 하에서 화학식 I의 상당하는 화합물의 상당하는 옥사비스피딘 질소를 산화시켜 옥사비스피딘-질소 N-옥시드 유도체인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

(y) 예컨대 실온에서 적당한 유기 용매(예, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에서 화학식 I의 상당하는 화합물의 옥사비스피딘 질소를 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시킨 후, 적절한 반대 이온 제공자(예, NH₄OAc)의 존재 하에서 정제시 켜(예, HPLC 이용) 알킬기가 옥사비스피딘 질소에 부착된 C₁ _-4 알킬 4급 암모늄 염 유도체인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

R²⁵-L⁵

(상기 화학식에서 R²⁵는 C₁ _-4 알킬을 나타내고, L⁵는 이탈기, 예컨대 할로, 알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트를 나타냄)

(z) 당업자에게 잘 알려진 기법을 이용하여 1개의 R⁴ 치환체를 다른 것으로 전환시키는 단계; 또는

(aa) 당업자에게 잘 알려진 기법(예, 염소화)를 이용하여 1 이상의 (추가의) R⁴ 치환체를 방향족 고리에 도입하는 단계;

(ab) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예, 15 내지 30℃와 같은 실온에서) 환원제(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 유사한 화합물) 및 적당한 용매(예, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 적당한 알데히드와 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 R¹에 대하여 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬렌을 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 II

(상기 화학식에서 R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)

(ac) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예, 15 내지 30℃와 같은 실온에서) 환원제(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 유사한 수소화물 제공 화합물) 및 적당한 용매(예, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 A는 -J-, -J-N(R^19a)-, -J-S(O)₂N(R^19b)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계; 또는

화학식 VII

화학식 XXIII

(상기 화학식들에서 R¹, R², R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, B 및 G는 상기 정의된 바와 같으며, C₀ _-5 알킬렌기는 J에 대하여 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)

(ad) 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호화하는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.

화학식 II, IV, IX, X, XI, XII, XVI, XVII, XXII 및 XXV의 화합물은 WO 01/28992, WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 및 WO 02/83691에 기재되거나 인용된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 하여 제조할 수 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

화학식 VA의 화합물은 예컨대 당업자에게 공지된 조건(예, 상기 단계 (a)에 대하여 기재된 조건) 하에서 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

HN(R^9b)R^9c

L¹-R^1a-SO₂-L²

(상기 화학식들에서 R^1a, R^9b, R^9c, L¹ 및 L²는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XA의 화합물은 예컨대 당업자에게 공지된 조건(예, 상기 단계 (b)에 기재된 조건) 하에서 하기 화학식 XXX의 화합물을 하기 화학식 XXXI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

L²-SO₂-A-L³

(상기 화학식들에서, R⁴, A, G, L², L³ 및 Z은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 III, V, VII, VIII, XIII, XIV, XV, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI의 화합물 및 이의 유도체는 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌에서 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 공정과 유사한 방법에 의해, 또는 적당한 시약 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상적인 합성 절차에 따라 얻을 수 있다.

본 명세서에 정의된 화합물 중 아릴 상의 치환체(예, 페닐) 및 (적절한 경우) 복소환기(들)는 당업자에게 잘 알려진 기법을 이용하여 다른 청구된 치환체로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 히드록시는 알콕시로 전환시킬 수 있고, 페닐은 할로겐화시켜 할로페닐을 얻을 수 있으며, 니트로는 환원시켜 아미노를 얻을 수 있고, 할로는 시아노 등으로 치환될 수 있다.

숙련자는 화학식 I의 특정의 화합물 내의 다양한 표준 치환체 또는 작용기 상호 전환 및 변형이 화학식 I의 다른 화합물을 제공할 수 있음을 또한 이해할 수 있다. 예컨대, 카르보닐은 히드록시 또는 알킬렌으로 환원시킬 수 있고, 히드록시는 할로로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 이용하여 이의 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.

상기 기재한 공정에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기로 보호할 수 있거나 또는 보호할 필요성이 있을 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

보호받는 것이 바람직한 작용기는 히드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적절한 보호기는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸- 및 에틸카르보닐 기)를 포함한다. 아미노기에 대한 적절한 보호기는 벤질, 설폰아미도(예, 벤젠설폰아미도), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 아미도 및 구아니디노에 대한 적절한 보호기는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 카르복실산에 대한 적절한 보호기는 C₁ _-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호화는 상기 기재된 반응 단계 중 임의의 단계 전에 또는 후에 일어날 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려지고 이하 기재되는 바의 기법에 따라 제거할 수 있다.

보호기의 이용은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie 편집, Plenum Press(1973), 및 Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)]에 완전히 기재되어 있다.

대안적인 그리고 일부 경우에서 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서는, 본 명세서에 언급된 개별적인 공정은 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별적인 반응은 전체 경로 중에서 다른 단계에서 수행할 수 있음(즉, 특정 반응을 이용하여 상기 관련된 것과 다른 중간체에 대해서 화학적 변형을 수행하 고/하거나 치환체를 첨가할 수 있음)을 당업자는 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질 내에 존재하는 다른 작용기의 성질, 주요 중간체의 이용 가능성 및 (존재하는 경우) 채용해야 할 보호기 전략과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 수반되는 화학의 유형이 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 사용되는 보호기의 필요성 및 유형, 및 합성을 달성하기 위한 순서에 영향을 미칠 수 있음은 명백하다.

최종 탈보호화 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정의 보호된 유도체는 그만큼의 약리학적 활성을 소유하지 않을 수도 있지만, 이는 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 또한 이해해야 한다. 따라서 이러한 유도체는 "프로드럭"으로서 기재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 프로드럭으로서 작용할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이전에 언급한 중간체 중 일부는 신규하다. 본 발명의 다른 측면에 따르면,

(a) (i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(ii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iii) B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(b) (i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(c) (i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 VI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(d) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내는 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(e) (i) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(ii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iii) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(iv) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 X의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(f) (i) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(ii) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(g) (i) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나

(iii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(h) (i) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(iii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iv) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(v) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(i) (i) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(j) (i) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(ii) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(k) (i) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(ii) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XXIV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체;

(l) (i) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(iv) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는

상기 정의된 바의 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체가 제공된다.

의학적 및 약학적 용도

본 발명의 화합물은 약리적 활성을 가지므로 유용하다. 따라서 이는 약제로서 효과적이다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물은 예컨대 하기 기재하는 시험에서 증명되는 바와 같이 심근 전기생리적 활성을 나타낸다.

따라서 본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료 모두에서 유용할 것으로 기대된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 심장 질환, 또는 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근 경색, 심장 기능 상실, 심장 수술 및 혈전색전성 사건을 비롯하여, 부정맥이 주요 역할을 하는 것으로 여겨지는 심장 질환과 관련된 징후의 치료 또는 예방에서 효과적이다.

부정맥의 치료에서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극을 선택적으로 지연시키고 불응성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 부정맥을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의치료 방법이 제공된다.

약학적 제형

본 발명의 화합물은 일반적으로 경구로, 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 코안으로, 흡입에 의해, 또는 다른 비경구 경로로, 약학적으로 허용 가능한 제형으로, 자유 염기 또는 비독성 유기 또는 무기 산 부가염으로서 활성 성분을 포함하는 약학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 치료되어야 할 환자 및 질환 뿐 아니라, 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 부정맥 및/또는 다른 심혈관 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 조합할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 항응고제와 조합할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 경우, "항응고제"라는 용어는 아스피린, 와파린, 에녹사파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로 피반, 압식시맙, 디피리다몰, 혈장 단백질 분획, 인간 알부민, 저분자량 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라스(reteplase), 알테플라스(alteplase), 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로불린, 긴콜리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판트, 비발리루딘, 더마탄 설페이트 메디올라눔, 엡틸리바티드, 티로피반, 트롬보모듈린, 압스맙(abcxmab), 저분자량 더마탄 설페이트-오포크린, 엡타코그 알파, 아가트로반, 폰다파리눅스 나트륨, 티파코긴, 에피루딘, 데시루딘, OP2000, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 인간 헤모글로빈(헤모졸), 소 헤모글로빈(비오퓨어), 인간 헤모글로빈(노스필드), 항트롬빈 III, RSR 13, 헤파린-오럴(에미스피어) 트랜스제닉 항트롬빈 III, H37695, 에녹사파린 나트륨, 메소글리칸, CTC 111, 비발리루딘, 및 이들의 임의의 유도체 및/또는 조합물로 구성된 군에서 선택되는 하나의 물질에 대한 지칭을 포함한다.

언급할 수 있는 특정 항응고제는 아스피린 및 와파린을 포함한다.

"항응고제"라는 용어는 또한 트롬빈 억제제에 대한 지칭을 포함한다. 언급할 수 있는 트롬빈 억제제는 저분자량 트롬빈 억제제를 포함한다. "저분자량 트롬빈 억제제"라는 용어는 당업자가 이해할 수 있으며, (생체 내 및/또는 시험관 내 시험에 의해 측정시) 실험적으로 측정 가능한 정도로 트롬빈을 억제하고, 약 2,000 이하, 바람직하게는 약 1,000 이하의 분자량을 갖는 물질(예, 화학적 화합물)의 임의의 조성물에 대한 지칭을 포함한다.

바람직한 저분자량 트롬빈 억제제는 저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제 뿐 아니라 이의 유도체를 포함한다.

"저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제"라는 용어는 1 내지 4 개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제에 대한 지칭을 포함하는 것으로 당업자는 잘 이해할 것이며, 이는 리뷰 페이퍼[Claesson, Blood Coagul. Fibrin. 5, 411(1994)]에 기재된 것들 뿐 아니라 US 특허 번호 4,346,078, 국제 특허 출원 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 및 WO 00/08014; 및 유럽 특허 출원 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 및 623 596에 개시된 것들을 포함하며, 이 모든 서류의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

본원에서, 트롬빈 억제제의 유도체는 활성인지 불활성인지에 관계없이 에스테르, 프로드럭 및 대사물과 같은 화학적 변형물, 및 약학적 허용염 및 이들 중 임의의 것의 수화물과 같은 용매화물, 및 임의의 이러한 염의 용매화물을 포함한다.

바람직한 저분자량 펩티드계 트롬빈 억제제는 "가트란"으로서 총체적으로 공지된 것들을 포함한다. 언급할 수 있는 특정 가트란은 HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag- H(이노가트란으로 공지됨) 및 HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(멜가트란으로 공지됨)(각각 국제 특허 출원 WO 93/11152 및 WO 94/29336 참조, 약어의 리스트는 상기 출원에 포함됨)를 포함한다.

국제 특허 출원 WO 97/23499는 트롬빈 억제제의 프로드럭으로서 유용한 것으로 밝혀진 다수의 화합물을 개시한다. 상기 프로드럭은 하기 화학식을 갖는다:

R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-R^b

상기 화학식에서, R^a는 H, 벤질 또는 C₁ _-10 알킬을 나타내고, R^b(이는 Pab-H의 아미노산 단위에서 수소 원자 중 하나를 치환함)는 OH, OC(O)R^c 또는 C(O)OR^d를 나타내고, R^c는 C₁ _-17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸을 나타내고, R^d는 C₁ _-12 알킬, 페닐, C₁ _-3 알킬페닐 또는 2-나프틸을 나타낸다. 바람직한 화합물은 R^aOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(여기서 R^a는 벤질 또는 C₁ _-10 알킬, 예컨대, 에틸 또는 이소프로필을 나타냄), 특히 EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 포함한다. 활성 트롬빈 억제제 그 자체는 WO 94/29336에 개시되어 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 따라서 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제가 제공된다.

인간의 요법적 치료에서의 본 발명의 화합물의 적절한 1 일 투여량은 경구 투여에서 약 0.005 내지 50.0 mg/kg 체중이고, 비경구 투여에서 약 0.005 내지 15.0 mg/kg 체중이다. 인간의 요법적 치료에서의 본 발명의 화합물의 1 일 투여량의 바람직한 범위는 경구 투여에서 약 0.005 내지 20.0 mg/kg 체중이고, 비경구 투여에서 약 0.005 내지 10.0 mg/kg 체중이다.

본 발명의 화합물은 심부정맥에 대해 효과적인 것에 이점이 있다.

본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물보다 더 효과적이고, 독성이 덜 하며, [I형, II형, III형 및/또는 IV형 활성(특히 III형 활성 이외에 I형 및/또는 IV형 활성)의 임의의 조합이 나타내는 것을 포함하여] 활성 범위가 더 넓고, 더 효능 있고, 더 오래 작용하며, (터닝 포인트와 같은 프로아리스미아가 발병율이 더 낮은 것을 비롯하여) 부작용을 덜 낳으며, 더 용이하게 흡수될 수 있다는 것과, 종래 기술에서 공지된 화합물에 비해 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 또한 갖는다.

생물학적 시험

시험 A

마취된 기니어 피그에서의 1차적 전기생리학적 효과

체중이 500 내지 1000 g인 기니어 피그를 이용하였다. 실험 전 최소 1 주일 동안 동물을 가두고, 이 기간 동안 음식 및 수도물에 자유롭게 접근하도록 하였다.

펜토바르비탈(50 내지 60 mg/kg)을 복막내 주사하여 마취를 유도하고, 도관을 한 쪽 목동맥(혈압 기록 및 혈압 샘플링용) 및 한 쪽 목정맥(약물 주입용)에 도 입하였다. ECG(납 II)의 기록을 위해 바늘 전극을 사지에 올려 놓았다. 온도 측정기를 직장에 넣고, 직장 온도를 37.5 내지 38.5℃로 설정한 가열 패드 상에 동물을 놓았다.

기관 절개를 수행하고, 종(species)에 대한 일반적인 범위 내의 혈액 가스를 유지하도록 설정된 소형 동물용 인공 호흡기를 이용하여 실내 공기로 동물을 인공적으로 호흡하게 하였다. 자율신경계 영향을 감소시키기 위해, 양쪽 미주(vagus)를 목 부분에서 절단하고, 실험 시작 15 분 전에 0.5 mg/kg의 프로프라놀올을 정맥 내로 공급하였다.

좌심실 외심막을 좌측 개흉실에 의해 노출시키고, 단일상 활동 전위(MAP)의 기록을 위해 통상적으로 설계된 흡인 전극을 죄심실이 없는 벽에 적용하였다. 허용 가능한 신호가 기록될 수 있는 한 전극을 제 위치에 유지시키고, 그렇지 않으면 새로운 위치로 옮겼다. 조율(pacing)을 위한 양극성 전극을 좌심방에 고정시켰다. 통상적으로 제조된 일정 전류 자극기를 이용하여 조율(1 ms 지속, 2 회의 심장 확장 임계치)을 수행하였다. 연구하는 동안 매 5 분마다 30 초간 자발적 공동률(sinus rate) 바로 위의 주파수로 심장을 조율하였다.

각각의 30 초 조율 순서의 마지막 10 초 동안 및 공동 리듬의 다음 1 분 후 마지막 10 초 동안 퍼스널 컴퓨터 상에서 MAP 신호, 혈압 신호 및 납 II ECG를 수집하였다(샘플링 주파수는 1000 Hz이고, 각 샘플링 기간은 10 초였음). 통상적으로 설계된 컴퓨터 프로그램(팜랩 v 4.0)을 이용하여 신호를 처리하였다.

시험 절차는 조율 및 공동 리듬 모두 동안 3 분 간격의 2개의 기저 대조 기 록으로 이루어져 있었다. 제2 대조 기록 후, 시험 물질의 제1 투여량을 0.2 ml/kg의 양으로 30 초 동안 목정맥 도관으로 주입하였다. 3 분 후, 조율을 시작하고, 새로운 기록을 수행하였다. 이전 투여 5 분 후, 시험 물질의 다음 투여량을 투여하였다. 6 내지 10의 연속 투여량을 각각의 실험에 대해 제공하였다.

데이터 분석

이 분석에서 측정된 다수의 변수 중에서, 활성 화합물의 선택 및 비교를 위한 가장 중요한 변수로서 3개를 선택하였다. 선택된 3개의 변수는 조율 동안 75%의 재분극에서의 MAP 지속 기간, 조율 동안 방실(AV) 전도 시간(심실 MAP의 심방 페이스 맥박과 시작 사이의 간격으로 정의됨), 및 심장 속도(공동 리듬 동안의 RR 간격으로서 정의됨)였다. 최고 및 확장 압력을 측정하여 마취된 동물의 헤모다이나믹(haemodynamic) 상태를 판단하였다. 또한, 부정맥 및/또는 형태 변화에 대해 ECG를 체크하였다.

2개의 대조 기록의 평균을 0으로 설정하고, 시험 물질의 연속 투여 후 기록된 효과를 이 값으로부터의 변화(%)로서 표시하였다. 각각의 기록 전에 투여된 누적 투여량에 대한 이 %값을 플롯팅하여, 투여량-반응 곡선을 구성할 수 있었다. 이러한 방식으로, 각각의 실험에 대해 MAP 지속 기간에 대한 곡선, AV-전도 시간에 대한 곡선 및 동공 주파수(RR 간격)에 대한 곡선의 3 개의 투여량-반응 곡선을 생성시켰다. 시험 물질을 이용하여 수행된 모든 실험의 평균 곡선을 계산하여, 평균 곡선으로부터 잠재값을 도출하였다. 이 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선을 얻어진 데이터 점의 선 연결에 의해 구성하였다. 기저선으로터 10% MAP 지속을 연장시 키는 누적 투여량을, 조사 하에서 제제의 III형 전기생리적 효능을 측정하기 위한 지수(D₁₀)로서 이용하였다.

시험 B

HERG 채널 차단제의 검색을 위한 Rb ⁺ -유출량 분석

인간 에테르-에이-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene, HERG)는 심장 고속 지연 정류기 전류 I_Kr의 기초가 되는 전압-관문 K⁺ 채널을 코딩한다. 안정적으로 HERG-채널을 발현하는 중국 햄스터 난소 세포로부터의 탈분극-유도된 Rb⁺-유출량을 바탕으로 한 고처리량 작용 분석을 이용하여 HERG 채널 차단에 대한 IC₅₀ 값을 결정하였다.

10% FBS 및 0.6 mg/ml의 히그로마이신 B로 보충된 Ham F12(라이프 테크놀로지즈 31765-027)에서 세포를 성장시키고, 주당 2회 일상적으로 계대했다. 실험 연구를 위해, 팔콘, 384-웰 조직 배양-처리된 흑벽 투명 바닥 평판에서 15,000 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅한 후, 세포 배양 항온 처리기에서 37℃에서 밤새 항온 처리하였다.

밤새 항온 처리한 후, 세포 평판을 세정하고, Rb⁺-부하 완충액(Rb⁺ 함유 생리적 완충액)을 첨가하였다. 그 다음 세포 평판을 3 시간 동안 항온 처리한 후, 세정하였다. 이 세정 후, 시험 화합물을 첨가하였다. 그 다음 세포 평판을 추가 10 분 동안 항온 처리한 후, 이 항온 처리 기간에 이어, 외부 K⁺ 농도를 증가시켜 세포를 탈분극시키고, HERG 채널을 활성화시켰다. K⁺ 농도를 증가시키기 위한 10 분간의 노출 기간 후, 원자 흡수 분광법 분석을 이용하여 상청액을 Rb⁺ 농도의 후속 측정을 위한 새로운 마이크로플레이트에 옮겼다.

기저 Rb⁺ 유출량(세정 완충액만을 수용하는 웰의 상청액 중 Rb⁺(mg/l)의 농도)을 100% 억제율로서 정의하고, 자극된 Rb⁺ 유출량(외부 칼륨 농도를 증가시키기 위해서만 노출된 웰의 상청액 중 Rb⁺(mg/l)의 농도)를 0% 억제율로서 정의하였다.

화합물 활성은 하기로 표시된다:

A: 시험 화합물을 수용하는 웰 중 Rb⁺ 농도 + 증가된 외부 K⁺.

B: 기저 Rb⁺ 유출량.

C: 자극된 Rb⁺ 유출량.

본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다.

일반적인 실험 절차

질량 스펙트럼을 하기 기구 중 하나 상에서 기록하였다: MUX(8)-LCT, ZQ 매 스스펙트로미터 및 쿼트로 마이크로, 모두 워터즈 마이크로매스로부터 입수.

LC-MS:

아길런트 1100 시리즈 모듈즈 또는 워터즈 1525 펌프를 이용하여 ACT(어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지즈) ACE C8 상에서 분리를 수행하였다.

구배 용리를 구비한 3 x 50 mm 3 ㎛.

워터즈 2700 샘플 매니저를 이용하여 샘플을 주입하였다.

이동상:

5% 내지 95% 아세토니트릴로부터의 일반적인 구배를 적용하였다.

10 mM 암모늄 아세테이트 또는 5 mM 암모늄 포르메이트/5 mM 포름산을 함유하는 완충액을 이용하였다.

양극 및 음극 이온화 모드를 스위칭하는 전기 분무 인터페이스를 구비한 워터즈 ZQ2000 또는 워터즈 ZMD를 이용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 아길런트 1100 PDA 또는 워터즈 2996 DAD 및 세데레 세덱스 55 또는 75에 의한 증발 광 산란(ELS) 신호를 이용하여 UV 스펙트럼을 수집하였다.

매스링크스 소프트웨어를 이용하여 데이터 수집 및 평가를 수행하였다.

각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 ¹H 주파수, 및 각각 75.4, 100.6, 125.7 및 150.9 MHz의 ¹³C 주파수에서 작동하는, 브루커 ACP 300 및 배리언 300, 400, 500 및 600 머큐리, 유니티 플러스 앤드 이노바 스펙트로미터 상에서 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 측정을 수행하였다.

회전 이성체는 스펙트럼의 각각의 해석에 따라 스텍트럼에서 표시될 수도 있고 안 될 수도 있다. 달리 명시하지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준 물질로서 용매를 이용하여 ppm으로 제공한다.

중간체의 합성

하기 중간체는 상업적으로 구입 가능하지 않으므로, 하기 기재한 방법에 의해 제조하였다.

제조 A

4-{(2S)-3-[7-(2- 아미노에틸 )-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일]-2-히드록시프로폭시} 벤조니트릴

tert-부틸 2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸카르바메이트(2.9 g, 6.56 mmol; WO 01/28992 참조)를 DCM(30 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(22.2 g, 194.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔 및 아세토닐트릴에 재용해시킨 후, 진공 하에 재차 농축시켰다. 생성물 혼합물을 아세토닐트릴(50 ml)에 용해시키고, 고상 K₂CO₃₍9.7 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 그 다음 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃의 포화 용액의 혼합물에 재용해시켰다. 혼합물을 DCM으로 2 회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시킨 후(Na₂SO₄), 증발시켜 1.6 g(68.7 %)의 표제 화합물을 얻었다.

제조 B

4-{3-[7-(2-아미노에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}-벤조니트릴, 염산염

(i) (2-{7-[3-(4- 시아노페녹시 )프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일}에틸) 카르밤산 tert -부틸 에스테르

4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로폭시]벤조니트릴(6.5 g, 0.0226 mol; WO 01/28992 참조) 및 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(6 g, 0.0271 mol; WO 01/28992 참조)를 80 ml의 무수 아세토닐트릴에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(4.68 g, 0.034 mol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다.추가 부분의 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(2.53 g, 0.0113 mol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 65℃에서 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여 부표제 화합물(4.5 g)을 황색 고체로서 얻었다.

(ii) 4-{3-[7-(2- 아미노에틸 )-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일]- 프로폭시 } 벤조니트릴 , 염산염

(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.5 g, 0.0104 mol; 상기 단계 (i) 참조)를 디옥산 중 HCl의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 디옥산으로 세정한 후, 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물(3.89 g)을 백색 고체로서 얻었다.

제조 C

{2-[9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸} tert-부틸카르바메이트, 염산염

(i) 2- 브로모에틸 tert - 부틸카르바메이트

질소 분위기 하에서 0℃에서 3 시간에 걸쳐 무수 DCM(150 ml) 중 트리포스겐의 냉각 용액(76 g, 0.256 mol, 0.75 당량)에, 무수 DCM(100 ml) 중 tert-부틸아민(25 g, 0.3418 mol, 1.0 당량), DMAP(2.08g, 0.017 mol, 0.05 당량) 및 트리에틸아민(67.1 g, 0.6836 mol, 2.0 당량)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모에탄올(106.8 g, 0.854 mol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 감압 하에서 증류시켜 카르바메이트 부표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 수율: 28 g.

(ii) {2-[7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸} tert-부틸-카르바메이트

무수 아세토닐트릴(120 ml) 중 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 이염산염(8 g, 0.0275 mol, 1.0 당량; WO 01/28992 참조), 2-브로모에틸 tert-부틸카르바메이트(9.23 g, 0.0412 g, 1.5 당량) 및 융합된 K₂CO₃₍18.96 g, 0.1375 mol, 5.0 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(최종 용리액으로서 92:8 DCM:메탄올 사용)에 의해 정제하여 부표제 화합물을 얻었다(5 g, 43%).

(iii) {2-[9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸} tert-부틸카르바메이트, 염산염

{2-[7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸} tert-부틸-카르바메이트(5 g; 상기 단계 (ii) 참조)를 무수 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 HCl로 포화된 100 ml의 무수 디옥산을 게속 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 조심스레 디캔팅하고, 건습성 고상 침전물을 무수 에테르로 2 회 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 이염산염을 백색 고체로서 얻었다. 이 염을 무수 메탄올(100 ml)에 용해시킨 후, 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시킨 후, 생성된 고체를 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 3.8 g.

제조 D

1-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로파노일]인돌린-5-카르보니트릴, 염산염

(i) 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌

NaBH₃CN(19.3 g, 0.3061 mol)을 빙초산(500 ml) 중 5-브로모인돌(20 g, 0.10 mol)의 냉각된(15℃) 용액에 3 부분으로 첨가하고, 이 동온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 냉각시킨 후, 수산화나트륨 펠릿으로 염기화시켰다. 그 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축하고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 20 g.

(ii) 5-브로모-1-(트리플루오로아세틸)인돌린

5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌(20 g, 0.1010 mol; 상기 단계 (i) 참조)을 DCM(100 ml)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(42.42 g, 0.2020 mol)을 반응 혼합물에 적가한 다음, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 28 g.

(iii) 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴

1-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(19 g, 0.0646 mol; 상기 단계 (ii) 참조)을 DMF(50 ml)에 용해시켰다. 그 다음 CuCN(8.68 g, 0.0969 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 4 일 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 13 g.

(iv) 2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴

1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴(13 g, 0.0542 mol; 상기 단계 (iii) 참조)을 THF(100 ml)에 용해시킨 후, 1% NaOH를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 8 g.

(v) 1-(3-클로로프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴

0℃에서 DCM(50 ml) 중 2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴(8 g, 0.0556 mol; 상기 단계 (iv) 참조)의 용액에 N,N-디메틸아닐린(13.5 g, 0.1112 mol)을 첨가한 후, 2-클로로프로피오닐 염화물(8.46 g, 0.0667 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 10.5 g.

(vi) tert -부틸 7-[3-옥소-3-(5- 시아노 -2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 -3- 카르복실레이트

1-(3-클로로프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르보니트릴(3.07 g, 0.031 mol; 상기 단계 (v) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3 g, 0.031 mol; WO 01/28992 참조) 및 탄산칼륨(6.43 g, 0.0465 mol)을 무수 아세토닐트릴(30 ml)에 취하고, 질소 분위기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 그 다음 이 생성물을 용리액으로서 DCM 중 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 5 g.

(vii) 1-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로파노일]인돌린-5-카르보니트릴, 염산염

tert-부틸 7-[3-옥소-3-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트(5 g, 0.017 mol; 상기 단계 (vi) 참조)를 HCl 가스로 포화된 50 ml의 디옥산에 취했다. 그 다음 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 4.42 g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.

제조 E

4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠-설폰아미드

(i) N-(2-브로모에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드

무수 디클로로메탄(100 ml) 중 2-브로모에틸아민 수소브롬화물(12.2 g, 0.0595 mol)의 빙냉 용액에 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하 였다. 디클로로메탄 중 4-시아노벤젠설포닐 염화물(10 g, 0.0486 mol)을 적가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세정한 후, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화시켜 12.5 g의 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.

(ii) 7-[2-(4-시아노벤젠설포닐아미노)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토닐트릴(50 ml) 중 N-(2-브로모에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드(5 g, 0.017 mol; 상기 단계 (i) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.96 g, 0.0173 mol; WO 01/28992 참조) 및 탄산칼륨(3.6 g, 0.025 mol)의 현탁액을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 클로로포름 중 메탄올 사용)에 의해 정제하여 5 g의 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.

(iii) 4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠-설폰아미드

7-[2-(4-시아노벤젠설포닐아미노)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g; 상기 단계 (ii) 참조)를 HCl 가스로 포화된 30 ml의 디옥산에 취했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 디옥산을 디캔팅한 후, 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다. 그 다음 이 염을 DCM-NaHCO₃(200 ml, 1:1)에 취하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 화합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3.4 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

제조 F

4-{2-[7-(2-아미노에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에톡시}-벤조니트릴, 삼염산염

(i) (2-{7-[2-(4- 시아노페녹시 )에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일}에틸) 카르밤산 tert -부틸 에스테르, 디아세테이트 염

[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2,4,6-트리메틸벤젠설폰산염(10.1 g, 21.3 mmol; WO 02/83690 참조)을 아세토닐트릴(200 ml) 중 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴(5.37 g, 23.7 mmol) 및 K2CO₃(7.44 g, 74.6 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 추가의 K₂CO₃(2.88 g, 21 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 추가 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 이에 따라 얻어진 생성물을 크로마토그래피(크로마실 C8, 100X500 mm, 0.2% 포름산 함유 CH₃CN/NH₄OAc-완충액; 구배 40-80% 아세토닐트릴)에 의해 정제하였다. 생성물을 동결 건조시키고, 디아세테이트를 단리하였다. (10.8 g, 94.5% 수율)

(ii) 4-{2-[7-(2-아미노에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에 톡시}-벤조니트릴, 삼염산염

염산(140 mmol, 디옥산 중 35 ml의 4 M 용액)을 디옥산(50 ml) 중 (2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(10.75 g, 20 mmol; 상기 단계 (i) 참조)의 디아세테이트 염의 빙냉 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 65 ml(260 mmol)의 4 M HCl 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물은 추가 3 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수상을 동결 건조시켜 8.3 g(97%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (D₂O): δ 2.78 (m, 4 H), 3.22 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 4.36 (bs, 2 H), 4.57 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 9 Hz), 7.79 (d, J = 9 Hz).

¹³C NMR (D₂O): δ 33.2, 52.4, 53.0, 53.4, 53.9, 59.2, 63.7, 101.4, 113.1, 117.6, 132.3, 158.5.

제조 G

4-(2-브로모에틸)-1,2-비스(디플루오로메톡시)벤젠

(i) 3,4- 비스(디플루오로메톡시)벤즈알데히드

3,4-디히드록시벤즈알데히드(20 g, 0.144 mol) 및 탄산칼륨(40 g, 0.2898 mol)을 무수 DMF(1 l)에 취하고, -78℃로 냉각시켰다. 드워(Dewar) 응축기를 장치 하여 프레온 가스(CHClF₂)를 1 시간 동안 반응 혼합물에 통과시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중 석유 에테르 사용)에 의해 정제하여 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 11 g.

(ii) 메틸 트리페닐포스포늄 요오드화물

벤젠(200 ml) 중 트리페닐포스핀(30 g, 0.114 mol)의 용액에 요오드화메틸(11 ml, 0.1756 mol)을 적가하고, 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 부표제 화합물이 무색 고체로서 형성되었는데, 이를 여과한 후 건조시켰다. 수율: 30 g.

(iii) 1,2-비스(디플루오로메톡시)-4-비닐벤젠

칼륨 tert-부톡시드(6.7 g, 0.0683 mol)를 무수 THF(25 ml)에 취하고, 질소 분위기 하에서 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음 메틸 트리페닐포스포늄 요오드화물(27. 6 g, 0.0683 mol; 상기 단계 (ii) 참조)을 첨가한 후, 3,4-비스(디플루오로메톡시)벤즈알데히드(8 g, 0.034 mol; 상기 단계 (i) 참조)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중 석유 에테르 사용)하여 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 6.5 g

(iv) 2-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]에탄올

25 ml의 THF 중 1,2-비스(디플루오로메톡시)-4-비닐벤젠(10 g, 0.0431 mol; 상기 단계 (iii) 참조)의 용액에 보란-메틸 설피드 착체(10 mmol; THF 중 10 ml의 1 M 용액)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 물 몇 방울을 첨가하여 과량의 보란을 분해시키고, 생성된 혼합물을 2 M NaOH(100 ml) 및 50% H₂O₂(87 ml)로 환류시켰다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세정한 후 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 부표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 6 g.

(v) 4-(2-브로모에틸)-1,2-비스(디플루오로메톡시)벤젠

2-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]에탄올(6 g, 0.024 mol; 상기 단계 (iv) 참조) 및 트리페닐포스핀(12.6 g, 0.048 mol)을 디클로로메탄(100 ml)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 CBr₄(15.9 g, 0.048 mol)를 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 수율 5.2 g.

제조 H

4-플루오로-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설 폰아미드

(i) N-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠설폰아미드

4-플루오로 벤젠 설포닐 염화물(8 g, 0.0411 mol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(100 ml) 중 2-브로모에틸아민 수소 브롬화물(10.27 g, 0.0501 mol) 및 트리에틸 아민(14.3 ml, 0.1029 mol)의 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 부표제 생성물을 액체로서 얻었다. 수율: 11g

(ii) 7-[2-(4- 플루오로 - 벤젠설포닐아미노 )-에틸]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

무수 아세토닐트릴(70 ml) 중 N-(2-브로모-에틸)-4-플루오로-벤젠설폰아미드(7 g, 0.0179 mol; 상기 단계 (i) 참조) 및 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11.2 g, 0.159 mol; WO 01/28992 참조) 및 K₂CO₃(9.7 g, 0.0798 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 용리액으로서 석유 에테르 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 부표제 화합물을 고체로서 얻었다. 수율: 4g

(iii) 4-플루오로-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]- 벤젠설폰아미드, 염산염

실온에서 디옥산(50 ml) 중 HCl을 무수 디옥산(50 ml) 중 7-[2-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4 g; 상기 단계 (ii) 참조)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 디캔팅하고, 침전화된 고체를 무수 디에틸 에테르로 세정한 후(3 회), 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. 수율: 3.55g

제조 I

4-시아노-N-메틸-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]- 벤젠설폰아미드, 염산염

(i) 4-시아노-N-메틸-N-(2-옥소-에틸)-벤젠설폰아미드

50 ml의 무수 DCM 중 4-시아노벤젠설포닐 염화물(6 g, 0.0297 mol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 디클로로메탄(75 ml) 중 N-메틸에탄올아민(2.67 g, 0.0356 mol) 및 트리에틸아민(7.49 g, 0.0742 mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 고체로서 얻었다. 그 다음 이 고체를 석유 에테르로 세정하고(3 회), 진공 하에서 건조시켜 부표제 화합물(5.18 g)을 백색 고체로서 얻었다.

(ii) 4-시아노-N-메틸-N-(2-옥소-에틸)-벤젠설폰아미드

무수 DMSO(5.03 g, 0.0465 mol)를 무수 DCM(100 ml) 중 옥살일 염화물(4.1 g, 0.0323 mol)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 30 분 동안 실온에서 교반하였다.

무수 DCM(30 ml) 중 4-시아노-N-메틸-N-(2-옥소-에틸)-벤젠설폰아미드(5.17 g, 0.0215 mol; 상기 단계 (i) 참조)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 트리에틸아민(10.85 g)으로 급냉시키고, 실온으로 천천히 승온시켰다. 10% 시트르산을 첨가하고, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물(4.97 g)을 황색 오일로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

(iii) 7-{2-[(4-시아노-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 디클로로메탄(50 ml) 중 단계 (ii)의 생성물인 4-시아노-N-메틸-N-(2-옥소-에틸)-벤젠설폰아미드(4.97 g) 및 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.95 g; WO 01/28992 참조) 및 아세트산(1.7 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. NaBH₃CN(1.96 g, 0.0312 mol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 용리액으로 서 석유 에테르 중 28% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(2.2 g)을 액체로서 얻었다.

(iv) 4- 시아노 -N- 메틸 -N-[2-(9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논 -3-일)-에틸]- 벤젠설폰아미드 , 염산염

단계 (iii)의 생성물인 7-{2-[(4-시아노-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2 g)를 디옥산(10 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(포화됨, 20 ml)을 질소 분위기 하에서 실온에서 적가하였다. 용매를 디캔팅하고, 침전화된 고체를 무수 디에틸 에테르로 세정하고(3 회), 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(2 g)을 백색 분말로서 얻었다.

제조 J

4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-벤조니트릴

(i) (3-{7-[2-(4- 시아노 - 페녹시 )-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일}-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

40 ml의 무수 아세토닐트릴 중 4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에톡시]-벤조니트릴(6.5 g, 0.02 mol, WO 01/28992 참조), (3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(6.0 g, 0.025 mol) 및 무수 K₂CO₃(13.08 g, 0.0946 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석 유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(3.5 g)을 액체로서 얻었다.

(ii) 4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-벤조니트릴

5 ml의 무수 디옥산 중 디옥산(15 ml, HCl 가스로 포화됨)을 (3-{7-[2-(4-시아노-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.5 g, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 디캔팅하고, 침전화된 고체를 여과한 후, 무수 디에틸 에테르로 세정하고(3 회), 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(1.7 g)을 백색 고체로서 얻었다.

제조 K

4-{3-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로폭시}-벤조니트릴 염산염

(i) 3-{7-[3-(4- 시아노 - 페녹시 )-프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일}-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에톡시]-벤조니트릴 대신에 4-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-프로폭시]-벤조니트릴을 사용하여 상기 제조 J(i)과 유사하게 부표제 화합물을 제조하였다(WO 01/28992 참조).

(ii) 4-{3-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로폭시}-벤조니트릴 염산염

상기 단계 (i)로부터의 (3-{7-[3-(4-시아노-페녹시)-프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.5 g)를 25 ml의 디옥산(HCl 가스로 포화됨)에 취하고, 질소 분위기 하에서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 디캔팅하고, 고체를 디에틸 에테르로 세정하고(3 회), 진공 하에서 건조시켜 2.8 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.

제조 L

4-시아노-N-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-프로필]-벤젠설폰아미드 염산염

(i) N-(3-브로모-프로필)-4-시아노-벤젠설폰아미드

4-시아노벤젠설포닐 염화물(5 g, 0.0248 mol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(50 ml) 중 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드(6.61 g, 0.0302 mol) 및 트리에틸아민(6.26 g, 0.062 mol)의 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물(6.39 g)을 고체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

(ii) 7-[3-(4-시아노-벤젠설포닐아미노)-프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 아세토닐트릴(70 ml) 중 N-(3-브로모-프로필)-4-시아노-벤젠설폰아미드(6.39 g, 0.021 mol; 상기 단계 (i) 참조), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노 난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.32 g, 0.0189 mol, WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(10.16 g, 0.0735 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(4.29 g)을 고체로서 얻었다.

(iii) 4-시아노-N-[3-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-프로필]-벤젠설폰아미드 염산염

7-[3-(4-시아노-벤젠설포닐아미노)-프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.29 g, 상기 단계 (ii) 참조)를 20 ml의 디옥산에 취하고, 40 ml의 디에틸에테르(HCl 가스로 포화됨)를 첨가한 후, 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 디캔팅하였다. 고체를 무수 디에틸에테르로 세정하고(4 회), 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(5.3 g)을 백색 고체로서 얻었다.

제조 M

4-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸]-벤조니트릴 염산염

(i) 7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

200 ml의 무수 아세토닐트릴 중 4-브로모메틸벤조니트릴(10 g, 0.054 mol), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(11.5 g, 0.0439 mol; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(21.2 g, 0.153 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10 g의 부표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다.

(ii) 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)-벤조니트릴, 염산염

상기 단계 (i)로부터의 7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(10 g)를 15 ml의 디옥산(HCl 가스로 포화됨)에 취하고, 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 디캔팅하고, 침전화된 고체를 여과한 후, 무수 디에틸 에테르로 세정하고(4 회), 진공 하에서 건조시켜 부표제 화합물의 HCl 염(7.5 g)을 분말로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) {3-[7-(4- 시아노 -벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

27 ml의 무수 아세토닐트릴 중 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일-메틸)-벤조니트릴 염산염(6.8 g, 0.021 mol; 상기 단계 (ii)로부터의 것), (3-브로모프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.93 g, 0.017 mol) 및 무수 K₂CO₃(8.24 g, 0.059 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 7.5 g의 부표제 화합물을 연한 색 액체로서 얻었다.

(iv) 4-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸]-벤조니트릴 염산염

{3-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상기 단계 (iii)으로부터의 7 g)를 50 ml의 디옥산(HCl 가스로 포화됨)에 취하고, 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 디캔팅하고, 침전화된 고체를 여과한 후, 무수 디에틸에테르로 세정하고(4 회), 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(6.5 g)을 분말로서 얻었다.

제조 N

4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 염산염

(i) 4-브로모-2-플루오로페놀

아세트산(300 ml)에 용해된 브롬(68.7 ml, 1.339 mol)을 아세트산(1300 ml) 중 2-플루오로페놀(150 g, 1.339 mol)의 냉각 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 나트륨 비설파이트 용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 4-브로모-2-플루오로페놀(210 g)을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠

요오드화메틸(182.1 ml, 1.319 mol)을 0℃에서 무수 아세톤(1.7 L) 중 4-브로모-2-플루오로페놀(210 g, 1.099 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것) 및 K₂CO₃(303.92 g, 2.19 mol)의 잘 교반된 현탁액에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 2 일 동안 60℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켜 4-브로모-2-플루오로-아니솔(225 g)을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴

무수 DMF(150 ml) 중 4-브로모-2-플루오로-1-메톡시벤젠(107 g, 0.5244 mol, 상기 단계 (ii)로부터의 것), CuCN(70.4 g, 0.7866 mol)의 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 부표제 화합물(24.4 g)을 고체로서 얻었다.

(iv) 3-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴

BBr₃(23 ml, 0.242 mol)을 -78℃에서 디클로로메탄(200 ml) 중 3-플루오로-4-메톡시-벤조니트릴(24.4 g, 0.16 mol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 다른 부분의 BBr₃(23 ml, 0.242 mol)을 -78℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 에서 실온에서 2 일 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 20 g의 부표제 화합물을 고체로서 얻었다. 그 다음 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

(v) 4-(2-브로모-에톡시)-3-플루오로벤조니트릴

무수 DMF(150 ml) 중 3-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(20 g, 0.1459 mol, 상기 단계 (iv)로부터의 것), 무수 K₂CO₃(40.33 g, 0.2918 mol) 및 1,2-디브로모 에탄(76.8 ml, 0.8754 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 5 일 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(21.6 g)을 고체로서 얻었다.

(vi) 7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

200 ml의 무수 아세토닐트릴 중 4-(2-브로모-에톡시)-3-플루오로-벤조니트릴(21.6 g, 0.0885 mol, 상기 단계 (v)로부터의 것), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(21.1 g, 0.07965 mol; WO 01/28992 참조) 및 무수 K₂CO₃(48.9 g, 0.354 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 5 일 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 27% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(20.5 g)을 고체로서 얻었다.

(vii) 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에톡시]-벤조니트릴 염화물 염산염

7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(20.5 g, 상기 단계 (vi)로부터의 것)를 20 ml의 디옥산에 취하고, 100 ml의 디옥산(HCl 가스로 포화됨)을 첨가한 후, 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 디캔팅하고, 침전화된 고체를 무수 디에틸에테르로 세정하고(4 회), 진공 하에서 건조시켜 부표제 화합물의 HCl 염(21 g)을 고체로서 얻었다.

(viii) (2-{7-[2-(4- 시아노 -2- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논 -3-일}-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

무수 아세토니트릴(100 ml) 중 중간체 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에톡시]-벤조니트릴 염산염(5 g, 0.0137 mol, 상기 단계 (vii)로부터의 것), tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트(3.98 g, 0.0178 mol, WO 01/28992 참조) 및 탄산칼륨(7.57 g, 0.0548 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(4.6 g)을 오일로서 얻었다.

(viv) 4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 트리플루오로아세트산염

(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 (viii)로부터의 4.6 g)를 무수 디클로로메탄(20 ml)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(75 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물의 TFA 염(7.6 g)을 오일로서 얻었다.

(x) 4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 염산염

4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 트리플루오로아세트산염(8.3 g,12.3 mmol, 상기 단계 viv)로부터의 것)을 디옥산(15 ml)에 용해시켰다. 교반하면서 HCl(디옥산 중 15 ml의 4M 용액)을 첨가하자 HCl 염의 침전되었다. 염을 여과하고, 건조시킨 후 물에 용해시키고, 동결 건조시켰다. 수율: 3.6 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.

제조 O

4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일]- 에톡시 }-3- 플루오로 - 벤조니트릴 염산염

(i) (3- 브로모 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

(Boc)₂O(13.5 g, 0.062 mol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 디클로로메탄(125 ml) 중 3-브로모 프로필 아민 하이드로브로마이드(15 g, 0.0688 mol) 및 트리에틸 아민(13.89 g, 0.1376 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 용리액으로서 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 부표제 화합물(11.6 g)을 황색 오일로서 얻었다.

(ii) (3-{7-[2-(4- 시아노 -2- 플루오로 - 페녹시 )-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논 -3-일}-프로필)- 카르밤산 ter -부틸 에스테르

무수 아세토니트릴(100 ml) 중 3-플루오로-4-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에톡시]-벤조니트릴 염산염(5 g, 0.0137 mol, 상기 단계 N (vii)로부터의 것), (3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.24 g, 0.0178 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것) 및 탄산칼륨(7.57 g, 0.0548 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(5.8 g) 황색 오일로서 얻었다.

(iii) 4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]- 에톡시 }-3- 플루오로 - 벤조니트릴 TFA 염

(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-프로필)-카르밤산 이소프로필 에스테르(5.8 g, 상기 단계 (ii)로부터의 것)를 무수 디클로로메탄(25 ml)에 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(75 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물의 TFA 염(9 g)을 오일로서 얻었다.

(iv) 4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 염산염

4-{2-[7-(3-아미노-프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 TFA 염(7.79 g, 11.3 mmol, 상기 단계 (iii)로부터의 것)을 디옥산(15 ml)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중 14 ml의 4M 용액)을 첨가하였다. HCl 염이 침전화되었고, 디옥산을 디캔팅하고, 고체에 디옥산(10 ml)을 첨가한 후, HCl(디옥산 중 4 ml)을 첨가하였다. 용매를 디캔팅하고, 고체를 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 물(5 ml)에 용해시키고, 동결 건조시켜 2.98 g의 표제 화합물을 얻었다.

제조 P

2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에탄설폰산 4-시아노-벤질아미드

(i) 2-클로로-에탄설폰산 4-시아노-벤질아미드

클로로에탄 설포닐 염화물(4.8 g, 0.029 mol)을 질소 분위기 하에서 -5℃에 서 무수 디클로로메탄(25 ml) 중 4-아미노메틸 벤조니트릴 메탄 설폰산 염(7 g, 0.029 mol) 및 피리딘(24 ml)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반한 후, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 용리액으로서 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 및 에텐설폰산 4-시아노-벤질아미드(3.4 g)의 혼합물을 고체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 7-[2-(4- 시아노 - 벤질설파모일 )-에틸]-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

무수 아세토니트릴(50 ml) 중 단계 (i) 중간체(3.4 g, 0.013 mol), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.49 g, 0.013 mol, WO 01/28992 참조) 및 탄산칼륨(4.54 g, 0.033 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(2.2 g)을 백색 고체로서 얻었다.

(iii) 7-[2-(4-시아노-벤질설파모일)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르

7-[2-(4-시아노-벤질설파모일)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 -3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2 g, 상기 단계 (ii)로부터의 것)를 무수 디옥산(5 ml)에 취하고, 15 ml의 디옥산(HCl 가스로 포화됨)을 첨가한 후, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전화된 고체를 여과한 후, 무수 디에틸에테르로 세정하고(3 회), 최종적으로 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.96 g)을 고체로서 얻었다.

제조 Q

4-(2-브로모에틸)-1,2-디플루오로벤젠

(i) 1,2- 디플루오로 -4-(2- 메톡시 -비닐)-벤젠

칼륨 tert 부톡시드(11 g, 0.098 mol)를 아르곤 분위기 하에서 -30℃에서 150 ml의 무수 THF 중 메톡시메틸 트리페닐 포스포늄 염화물(31.12 g, 0.091 mol)에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 60 ml의 THF 중 3,4-디플루오로벤즈알데히드(10 g, 0.07 mol)를 동온에서 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 물, 150 ml의 석유 에테르로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 석유 에테르(2 X 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 5.5 g의 부표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다.

(ii) (3,4-디플루오로-페닐)-아세트알데히드

80 ml의 아세톤 중 1,2-디플루오로-4-(2-메톡시-비닐)-벤젠(5.5 g, 0.032 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것)에 66 ml의 3 M HCl을 첨가하고, 4 시간 동안 45℃ 에서 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 5.5 g의 부표제 화합물을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) 2-(3,4-디플루오로-페닐)-에탄올

NaBH₄(1.46 g, 0.038 mol)를 0℃에서 90 ml의 에탄올 중 (3,4-디플루오로-페닐)-아세트알데히드(5.5 g 0.35 mol, 상기 단계 (ii)로부터의 것)의 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 50 ml의 1 N HCl과 50 ml의 디에틸에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 5.5 g의 부표제 화합물을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iv) 4-(2-브로모-에틸)-1,2-디플루오로벤젠

아세트산 및 5 ml의 황산 중 2-(3,4-디플루오로-페닐)-에탄올(5 g, 0.032 mol, 상기 단계 (iii)로부터의 것, 51.84 ml(49 %, 0.64 mol)의 HBr을 4 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃ 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여(3 회) 1.8 g의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.

제조 R

4-브로모메틸-3-플루오로-벤조니트릴

(i) (4-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올

메탄올 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(25 g, 0.123 mol)의 용액에 NaBH₄(7.02 g, 0.1847 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 물로 희석하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물(25 g)을 오일로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 3-플루오로-4-히드록시메틸벤조니트릴

무수 DMF(150 ml) 중 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올(25 g, 0.122 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것), Zn(CN)₂(9.7 g, 0.085 mol) 및 Pd(PPh₃)₄(7.04 g, 0.006 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물(13 g)을 백색 고체로서 얻었다.

(iii) 4-브로모메틸-3-플루오로벤조니트릴

무수 디클로로메탄(150 ml) 중 사브롬화탄소(5.7 g, 0.172 mol)를 무수 디클로로메탄(50 ml) 중 단계 3-플루오로-4-히드록시메틸벤조니트릴(13 g, 0.086 mol, 상기 단계 (ii)로부터의 것) 및 트리페닐 포스핀(45 g, 0.172 mol)의 용액에 첨가 하고, 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 용리액으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8 g)을 회백색 고체로서 얻었다.

제조 S

2-(2-브로모-에톡시)-1,3-디플루오로벤젠

무수 아세토니트릴(190 ml) 중 2,6-디플루오로 페놀(18 g, 0.385 mol), 1,2-디브로모에탄(71.6 ml, 0.83 mol) 및 K₂CO₃(47.86 g, 0.3463 mol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(20.8 g)을 무색 오일로서 얻었다.

제조 T

4-(3-브로모-프로폭시)-3,5-디플루오로벤조니트릴

무수 DMF(50 ml) 중 2,6-디플루오로-4-시아노페놀(6 g, 0.038 mol), 1,3-디브로모프로판(46.9 g, 0.23 mol) 및 무수 탄산칼륨(8 g, 0.058 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 용리액으로서 석유 에테르 중 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에 서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 9.6 g의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.

제조 U

4-(3-브로모-프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴

(i) 3-플루오로-4-(3-히드록시-프로폭시)-벤조니트릴

무수 아세톤(50 ml) 중 4-시아노-2-플루오로 페놀(5 g, 0.0365 mol; 상기 제조 N(iv)로부터의 것), 3-브로모프로판올(10.15 g, 0.073 mol) 및 탄산칼륨(7.6 g, 0.054 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.5 g의 부표제 화합물을 고체로서 얻었다.

(ii) 4-(3-브로모프로폭시)-3-플루오로벤조니트릴

PBr₃(8.14 g, 0.03 mol)을 0℃에서 사염화탄소(50 ml) 중 3-플루오로-4-(3-히드록시프로폭시)-벤조니트릴(5.5 g, 0.028 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 석유 에테르 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.3 g의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.

제조 U

메탄설폰산 2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르

(i) 메틸 -2,6- 디플루오로 페닐 아세테이트

H₂SO₄(농축됨, 0.75 ml)을 무수 메탄올(160 ml) 중 (2,6-디플루오로-페닐)-아세트산(14 g, 0.0814 mol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 16 g의 메틸-2,6-디플루오로 페닐 아세테이트를 연황색 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) 2-(2,6-디플루오로-페닐)-에탄올

무수 디에틸에테르(400 ml) 중 LAH(4.7 g, 0.129 mol)를 0℃에서 무수 디에틸에테르(80 ml) 중 메틸-2, 6-디플루오로 페닐 아세테이트(16 g, 0.086 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 NaOH로 급냉시키고, 여과하였다. 수성 층을 재차 1.5 N HCl로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 13.5 g의 2-(2,6-디플루오로-페닐)에탄올을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) 메탄설폰산 2-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸 에스테르

메탄설포닐 염화물(10.76 g, 0.094 mol)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(135 ml) 중 2-(2,6-디플루오로 페닐)에탄올(13.5 g, 0.085 mol, 상기 단계 (ii)로부터의 것) 및 트리에틸아민(12.93 g, 0.128 mol)의 용액에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 18 g의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.

제조 V

1-(2-브로모에틸)-4-트리플루오로메틸벤젠

(i) 1-(2-메톡시-비닐)-4-트리플루오로메틸벤젠

칼륨 tert 부톡시드(13.46 g, 0.120 mol)를 아르곤 분위기 하에서 -30℃에서 50 ml의 무수 THF 중 메톡시메틸 트리페닐 포스포늄 염화물(38.30 g, 0.112 mol)에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 60 ml의 THF 중 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(15.0 g, 0.086 mol)를 동온에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 물 및 150 ml의 석유 에테르로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 석유 에테르(2 X 100 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 10.5 g의 부표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(ii) (4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아세트알데히드

158 ml의 아세톤 중 1-(2-메톡시-비닐)-4-트리플루오로메틸벤젠(10.5 g, 0.052 mol, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 용액에 107.3 ml의 3 M HCl을 첨가하고, 45℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 부표제 화합물(9.4 g)을 연황색 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iii) 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-에탄올

NaBH₄(2 g, 0.055 mol)를 0℃에서 154 ml의 에탄올 중 4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트알데히드(9.4 g, 0.05 mol, 상기 단계 (ii)로부터의 것)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 50 ml의 1 N HCl과 50 ml의 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 10 g의 부표제 화합물을 액체로서 얻었다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(iv) 1-(2-브로모-에틸)-4-트리플루오로메틸벤젠

아세트산 및 10 ml의 황산 중 단계 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-에탄올(10 g, 0.053 mol, 상기 단계 (iii) 참조)과 86 ml(1.06 M)의 HBr의 혼합물을 4 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃ 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 용리액으로서 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제시켜 5 g의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.

제조 W

메탄설폰산 2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸 에스테르

(i) 1- 디플루오로메톡시 -4-((E,Z)-2- 메톡시 -비닐)-벤젠(E/Z 비 ~ 3:2)

THF(200 ml) 중 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 염화물(6.69 g, 19.5 mmol)의 현탁액을 약 -20℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 7.2 ml, 18 mmol)을 5 분에 걸쳐 부분으로 첨가하고, 오렌지적색 반응 혼합물을 추가 15 분 동안 교반하였다. THF(50 ml) 중 4-디플루오로메톡시벤즈알데히드(2.58 g, 15.0 mmol)를 -10℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 나머지 수상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하고, 조합된 유기 상을 물(2 x 100 ml) 및 염수(100 ml)로 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 3 회 반복된 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. (호리즌^TM, 바이오타게^TM으로부터의 플래쉬 시스템. 칼럼: 플래쉬 40+M, 40 x 150 mm. 용리액: 헵탄 중 3% 에틸 아세테이트) 순수한 분획을 조합하여 진공 하에서 농축시켜 1.60 g(53%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.56 (2H, 부이성체), 7.20 (2H, 주이성체), 7.03 (d, 2H, 부이성체), 7.02 (d, 2H, 주이성체), 7.00 (d, 1H, 주이성체), 6.47 (t, 1H, 부이성체),6.47 (t, 1H, 주이성체), 6.14 (d, 1H, 부이성체), 5.78 (d, 1H, 주이성체), 5.20 (d, 1H, 부이성체), 3.78 (s, 3H, 부이성체), 3.69 (s, 3H, 주이성체)

(ii) (4-디플루오로메톡시페닐)-아세트알데히드

아세톤(20 ml) 중 1-디플루오로메톡시-4-((E,Z)-2-메톡시비닐)-벤젠(E/Z 비 ~ 3:2)(1.58 g, 7.9 mmol, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 용액에 3 M HCl(3.7 ml, 11.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 후, 물(25 ml)을 잔류물에 첨가하고, 수상을 디에틸에테르(2 x 50 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜 1.32 g의 미정제 생성물을 약 80% 순도를 갖는 황색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 후속 환원 단계에서 직접 사용하였다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 9.76 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 3.70 (d, 2H)

(iii) 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-에탄올

에탄올(20 ml) 중 (4-디플루오로메톡시페닐)-아세트알데히드(1.22 g, 6 mmol; 단계 (ii)로부터의 것)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 보로수소화나트륨(0.27 g, 7.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반 한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 디에틸에 테르(50 ml) 및 1 M HCl(50 ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기 상을 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 2 회 반복된 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. (호리즌^TM, 바이오타게^TM으로부터의 플래쉬 시스템. 칼럼: 플래쉬 40+M, 40 x 150 mm. 용리액: 헵탄 중 25 내지 40% 에틸 아세테이트 구배) 진공 하에서 농축시켜 0.62 g(50%)의 부표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.22 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.55 (m, br, 1H)

(iv) 메탄설폰산 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-에틸 에스테르

염화메틸렌(8 ml) 중 2-(4-디플루오로메톡시페닐)-에탄올(0.582 g, 3.09 mmol, 상기 단계 (iii) 참조)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.52 ml, 3.7 mmol)을 첨가한 후, 염화메틸렌(2 ml) 중 메탄설포닐 염화물(0.26 ml, 3.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(40 ml)으로 희석시키고, 유기 상을 물(2 x 30 ml) 및 염수(30 ml)로 세정한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 0.78 g(95%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.23 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.89 (s, 3H)

제조 X

1-(3-브로모프로폭시)-2-플루오로벤젠

아세토니트릴(30 ml) 중 2-플루오로페놀(2.24 g, 20.0 mmol), 1,3-디브로모프로판(20.3 ml, 200 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 4.70 g의 표제 화합물을 약 80%의 순도를 갖는 연황색 오일로서 얻었다. 생성물은 추가의 정제 없이 후속 반응에서 직접 사용하였다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)

제조 Y

2-(3-브로모-프로폭시)-1,4-디플루오로-벤젠

아세토니트릴(30 ml) 중 2,5-디플루오로페놀(2.60 g, 20.0 mmol), 1,3-디브로모프로판(20.3 ml, 200 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 4.82 g의 표제 화합물을 약 80%의 순도를 갖는 연황색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.01 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H)

제조 Z

4-(3-브로모-프로폭시)-1,2-디플루오로-벤젠

아세토니트릴(30 ml) 중 3,4-디플루오로페놀(2.60 g, 20.0 mmol), 1,3-디브로모프로판(20.3 ml, 200 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 밤새 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (호리즌^TM, 바이오타게^TM으로부터의 플래쉬 시스템. 칼럼: 플래쉬 40+M, 40 x 150 mm. 용리액: 헵탄 중 3% 에틸 아세테이트) 진공 하에서 농축시켜 4.35 g의 표제 화합물을 약 90% 순도를 갖는 무색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.06 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H)

제조 AA

1-(3-브로모프로폭시)-3-플루오로벤젠

아세토니트릴(30 ml) 중 3-플루오로페놀(2.24 g, 20.0 mmol), 1,3-디브로모프로판(20.3 ml, 200 mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (호리즌^TM, 바이오타게^TM으로부터의 플래쉬 시스템. 칼럼: 플래쉬 40+M, 40 x 150 mm. 용리액: 헵탄 중 3% 에틸 아세테이트) 진공 하에서 농축시켜 3.68 g의 표제 화합물을 약 75% 순도를 갖는 무색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.25 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H)

제조 AB

메탄설폰산 2-(4-플루오로-벤질옥시)-에틸 에스테르

(i) 2-(4-플루오로벤질옥시)-에탄올

THF(20 ml) 중 수소화나트륨(광유 중 1.9 g의 60% 현탁액, 헵탄으로 세정)의 현탁액에 에틸렌 글리콜(19.9 g, 0.32 mol)을 15 분에 걸쳐 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 80℃로 가열하였다. THF(30 ml) 중 벤질브롬화물(6.05 g, 32.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH₄Cl(75 ml)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 디에틸에테르(3 x 75 ml)로 추출하고, 조합된 유기 상을 포화 수성 NH₄Cl(75 ml) 및 염수(75 ml)로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건소시키고, 진공 하에서 농축시켜 6.83 g(95%)의 부표제 화합물을 약 90% 순도를 갖는 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H)

(ii) 메탄설폰산 2-(4-플루오로-벤질옥시)-에틸 에스테르

염화메틸렌(60 ml) 중 2-(4-플루오로벤질옥시)-에탄올(5.11 g, 30.0 mmol, 상기 단계 (i)로부터의 것)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(5.0 ml, 36 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 염화물(3.78 g, 33.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(200 ml)으로 희석시키고, 유기 상을 물(2 x 75 ml) 및 염수(75 ml)로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 7.16 g(96%)의 표제 화합물 황색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.09 (s, 3H)

제조 AC

4-{[7-(2-아미노에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]메틸}벤조니트릴, 염산염

(i) tert-부틸{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트

탄산칼륨(3.82 g, 27.6 mmol)을 아세토니트릴(150 ml) 중 tert-부틸[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트(5.00 g, 18.4 mmol) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴(3.61 g, 18.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 제조 HPLC에 의해 정제하여 7.04 g(78 %)의 부표제 화합물을 1 당량의 아세트산 및 1 당량의 포름산과의 염으로서 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) - 8.49 (1 H, bs), 7.77 (2 H, d), 7.58 (2 H, d), 4.15 (2 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.69 (2 H, m), 3.46 (2 H, t), 3.33 (2 H, m), 3.16 (2 H, t) 3.09 (2 H, m), 2.76 (2 H, m), 1.96 (3 H, s), 1.44 (9 H, s).

에틸 아세테이트(200 ml) 중 HCl의 포화 용액을 tert-부틸{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트(7.00 g, 14.2 mmol)의 아세트산 및 포름산 염의 빙냉 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 여과하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 진공 하에서 건조시켜 잔류 에틸 아세테이트 1 당량을 함유하는 6.12 g(96 %)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, D₂O) - 7.95 (2 H, d), 7.71 (2 H, d), 4.48 (2H, s), 4.31 (2 H, m), 3.69 (2 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.77 (4 H, m).

제조 AD

메탄설폰산 2-벤조[d]이속사졸-3-일-에틸 에스테르

(i) 2-벤조[d]이속사졸-3-일-에탄올

무수 THF(40 ml) 중 벤조[d]이속사졸-3-일-아세트산(0.86 g, 4.85 mmol)의 용액에 0℃에서 보란 디메틸설피드 착체(0.58 ml, 10 M, 5.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 메탄올(10 ml)을 조심스레 첨가하고, 기체 발생이 중지되었을 때, 혼함물을 4 시간 동안 온화한 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시켰다. Na₂CO₃(20 ml)의 수용액을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 537 mg(67.8%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 163.06, 156.92, 130.27, 123.65, 121.98, 121.65, 110.10, 60.34, 29.01

(ii) 메탄설폰산 2-벤조[d]이속사졸-3-일-에틸 에스테르

디클로로메탄(20 ml) 중 2-벤조[d]이속사졸-3-일-에탄올(0.537 g, 3.29 mmol, 상기 단계 (i)로부터의 것) 및 트리에틸아민(0.55 ml, 3.95 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 염화물(0.31 ml, 3.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물(2 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세정하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 818 mg(98%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (1H, d), 7.61 (2H, m), 7.37 (1H, m), 4.73 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.01 (3H, s)

제조 AE

메탄설폰산 2-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르

디클로로메탄(15 ml) 중 2-(2-플루오로페닐)-에탄올(4.00 g, 28.5 mmol) 및 트리에틸아민(6.36 ml, 45.7 mmol)의 용액에 -5℃에서 메탄설포닐 염화물(2.88 ml, 37.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 승온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M HCl 및 물로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5.88 g(94.4%) 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.22 (2H, m), 7.12-7.02 (2H, m), 4.42 (2H, t), 3.10 (2H, t), 2.88 (3H, s)

실시예

실시예 1

N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드

4-{(2S)-3-[7-(2-아미노에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-히드록시프로폭시}벤조니트릴(0.096 g, 0.28 mmol; 상기 단계 제조 A 참조)을 1:2 비의 DCM:아세토니트릴(3 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.17 g, 1.68 mmol)을 첨가한 후, 페닐메탄설포닐 염화물(0.068 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 K₂CO₃(0.38 g, 2.77 mmol)과 함께 교반하여 반응 혼합물 중에서 트리에틸아민을 확실히 제거하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 제조 HPLC에 의해 정제하여 0.1 g(72%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.64-7.66 (2H, d), 7.36-7.43 (5H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 4.41 (3H, m), 4.17 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.62-3.7 (2H, m), 3.12-3.4 (8H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m).

실시예 2

N-(2-{7-[2-(3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드

4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-벤젠설폰아미드(0.3 g, 7.5 mmol; 상기 제조 E 참조), 4-(2-브로모-에틸)-1,2-비스(디플루오로메톡시)벤젠(0.26 g, 9 mmol; 상기 제조 G 참조) 및 탄산칼륨(0.41 g, 30 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 용리액으로서 클로로포름 중 메탄올 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 0.23 g.

¹³C NMR (75 MHz) δ 144.5, 142.31 140.52,132.78, 127.51, 126.91, 122.53, 122.34, 119.23, 117.29, 116.02, 115.76, 112.29, 68.14, 67.50, 66.72, 61.22, 56.34, 55.35, 54.48, 53.33, 39.07, 38.74, 31.39

실시예 3

4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-벤젠설폰아미드

아세토니트릴(4 ml) 중 4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설폰아미드 이염산염(0.164 g, 0.40 mmol, 상기 제조 E 참조), 메탄설폰산 2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸 에스테르(0.128 g, 0.48 mmol, 상기 제조 W로부터의 것), 탄산칼륨(0.210 g, 1.52 mmol) 및 물(0.1 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사(160℃, 15 분)에 의해 가열하였다. 고상 물질을 여과하고, 여액을 양이온 교환 칼럼(SCX-2, 이솔루트^TM, 2 g/15 ml) 상에 장입하였다. 칼럼을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(2:1:1, 40 ml)로 세정하고, 염화메틸렌(30 ml) 중 암모니아로 포화된 20% 메탄올로 용리하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 클로로포름 중 메탄올을 사용하여 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 진공 하에서 농축시켜 37 mg(18%)의 표제 화합물 황색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 4.15-3.70 (m, broad, 2H), 3.70-2.25 (m, 16H)

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 149.8, 144.9, 137.3, 133.0, 130.3, 127.7, 119.8, 117.5, 116.1, 116.1 (t), 68.2, 62.2, 56.8, 54.7, 53.6, 39.4, 32.1.

실시예 4

4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

아세토니트릴(4 ml) 중 4-시아노-N-메틸-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설폰아미드 이염산염(0.169 g, 0.40 mmol, 상기 제조 I), 메탄설폰산 2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-에틸 에스테르(0.107 g, 0.40 mmol, 상기 제조 W), 탄산칼륨(0.177 g, 1.28 mmol) 및 물(0.1 ml)의 혼합물을 유조(60℃) 내에서 20 시간 동안 가열하였다. 고상 물질을 여과하고, 여액을 양이온 교환 칼럼(SCX-2, 이솔루트^TM, 2 g/15 ml) 상에 장입하였다. 칼럼을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(2:1:1, 40 ml)의 용액으로 세정하고, 염화메틸렌(30 ml) 중 암모니아로 포화된 20% 메탄올로 용리하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 진공 하에서 농축시켜 118 mg(57%)의 표제 화합물을 고상 백색 물질로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.91 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 3.88 (m, br, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.58-2.40 (m, 8H)

¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 149.5, 142.6, 137.9, 133.0, 130.1, 127.9, 119.6, 117.4, 116.3, 116.1 (t), 68.4, 61.1, 58.3, 56.4, 46.7, 35.8, 32.3

실시예 5

N-{2-[7-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-4-시아노-벤젠설폰아미드

4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설폰아미드 이염산염(0.123 g, 0.30 mmol, 상기 제조 E로부터의 것), 메탄설폰산 2-벤조[d]이속사졸-3-일-에틸 에스테르(0.076 g, 0.315 mmol, 상기 제조 AD로부터의 것) 및 탄산칼륨(0.145 g, 1.05 mmol; 상기 제조로부터의 것)에 아세토니트릴(4 ml) 및 물(0.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사(10 분, 160℃)에 의해 가열한 후, 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 60 mg(41.5%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.55 (2H, m), 7.31 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.12-2.47 (14H, m, broad)

실시예 6

4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

4-시아노-N-메틸-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설폰아미드 이염산염(0.127 g, 0.30 mmol, 상기 제조 I), 1-(2-브로모-에톡시)-2-플루오로-벤젠(0.069 g, 0.315 mmol) 및 탄산칼륨(0.145 g, 1.05 mmol)에 아세토니트릴(4 ml) 및 물(0.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사(10 분, 160℃)에 의해 가열한 후, 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 85 mg(58.0%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 153.90, 151.95, 147.02, 142.81, 133.06, 128.02, 124.64, 124.61, 121.54, 117.60, 116.53, 116.38, 116. 33, 115.36, 68.52, 67.57, 58.46, 58.27, 56.96, 56.44, 46.66, 35.93

실시예 7

2-{7-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에탄설폰산 4-시아노-벤질아미드

2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에탄설폰산 4-시아노-벤질아미드 이염산염(0.127 g, 0.30 mmol; 상기 제조 P), 1-(2-브로모-에틸)-3-플루오로- 벤젠(0.064 g, 0.315 mmol) 및 탄산칼륨(0.145 g, 1.05 mmol)에 아세토니트릴(4 ml) 및 물(0.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 아미크로파 조사(10 분, 160℃)에 의해 가열한 후, 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 43 mg(30.3%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 163.90, 161.94, 144.35, 141.66, 132.65, 130.03, 129.96, 128.11, 123.86, 118.70, 115.12, 114.95, 113.51, 113.34, 111.76, 68.34, 60.85, 56.85, 56.41, 54.40, 47.82, 47.47, 31.35

실시예 8

4-시아노-N-{2-[7-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-벤젠설폰아미드

1,2-디클로로에탄(4 ml) 중 4-시아노-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-벤젠설폰아미드(0.101 g, 0.30 mmol) 및 1-메틸-1H-인돌-3-카르발데히드(0.081 g, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.216 g, 1.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. Na₂CO₃(3 ml)의 수용액을 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 x 4 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 진공 하에서 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 76 mg(52.8%)의 표 제 화합물을 얻었다.

¹³C NMR (125.7 MHz, CDCl₃) δ 144.59, 136.86, 132.87, 130.73, 129.14, 127.65, 121.86, 119.68, 119.10, 117.56, 116.05, 109.75, 68.56, 56.97, 55.04, 54.68, 54.19, 39.40, 32.93

실시예 9

N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드

4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}벤조니트릴 삼염산염(1 g, 2.35 mmol; 제조 F) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 염화물(0.597g, 3 mmol)을 DCM(25 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.95 ml, 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, DCM(25 ml)에 재용해시키고, 상 분리기로 옮겼다. DCM 층을 물(30 ml)로 세정하고, 층을 분리하였다. 보유된 물을 DCM(25 ml)로 추출하고, 층을 분리하였다. 조합된 DCM 분획을 감압 하에서 농축시켰다. DCM, EtOAc 및 IPA로부터 혼합물을 침전화시켜 정제를 수행하여 고상 물질(0.2 g, 17%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.60 (2H, d), 6.98-7.00 (2H, d), 4.30-4.33 (2H, m), 3.89 (2H, m), 2.98-3.01 (4H, m), 2.69-2.81 (8H, m), 2.64 (3H, s), 2.44-2.46 (2H, t), 2.39 (3H, s).

¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 173.11, 162.15 157.69, 134.21, 119.43, 116.30, 115.55, 104.18, 68.62, 67.01, 58.45, 57.50, 54.96, 54.22, 38.97, 12.81, 10.91.

실시예 10

N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N,3,5-트리메틸이속사졸-4-설폰아미드

N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드(43 mg, 0.09 mmol, 상기 실시예 9로부터의 것) 및 Cs₂CO₃(86 mg, 0.26 mmol)을 아세토니트릴(2 ml)에 현탁시켰다. 요오도메탄(17 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 요오도메탄(17 ㎕, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 실온에서 추가 20 시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 39 mg(88%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.59-7.61 (2H, d), 6.96-6.98 (2H, d), 4.12-4.15 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.86-2.92 (4H, m), 2.68-2.75 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.49-2.56 (4H, m), 2.40 (3H, s).

실시예 11

N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드

4-{2-[7-(2-아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에톡시}-3-플루오로-벤조니트릴 염산염(0.266 g, 0.6 mmol; 상기 제조 N) 및 2,4-디플루오로벤젠설포닐 염화물(0.170 g, 0.80 mmol)을 DCM(6 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.416 ml, 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, DCM(3 ml)에 재용해시키고, 상 분리기로 옮겼다. DCM 층을 물(3 ml)로 세정하고, 층을 분리하였다. 보유된 물을 DCM(3 ml)으로 추출하고, 층을 분리하였다. 조합된 DCM 분획을 감압 하에서 농축시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 173 mg(56%)의 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.89-7.94 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m), 4.42-4.45 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.05-3.09 (4H, m), 2.78-2.82 (4H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 2.34-2.37 (2H, m).

실시예 12

N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-2,4-디플루오로-N-메틸-벤젠설폰아미드

시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란(90%, 0.158 g, 0.59 mmol)의 중량을 측정하여 마이크로파 바이얼에 넣었다. N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드(100 mg, 0.2 mmol, 상기 실시예 11로부터의 것) 및 THF(2 ml)를 첨가하였다. 그 다음 메탄올(16 ㎕, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 160℃에서 마이크로파 조사하여 가열하였다. 메탄올(1 ml)을 첨가하고, 반응물을 추가 10 분 동안 마이크로파 조사로 가열하여 과량의 시약을 소비시켰다.

반응 혼합물을 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화된 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 단리된 생성물을 메탄올로부터 재결정에 의해 추가로 정제하여 고체(55 mg, 53%)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.90 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 3.88-3.90 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.89-2,95 (4H, m), 2.77-2.79 (2H, m), 2.70-2.72 (2H, m), 2.48-2.54 (4H, m).

실시예 13

본 명세서에 기재된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법으로, 적당한 중간체(예컨대 상기 기재한 화합물)로부터 하기 화합물을 제조하였다:

(i) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아 자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(ii) N-(tert-부틸)-3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로판-1-설폰아미드;

(iii) tert-부틸{2-[7-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(iv) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(v) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(vi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(vii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(viii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(ix) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(x) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xiii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xv) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xvii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;

(xviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(xix) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xx) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)부탄-1-설폰아미드;

(xxi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xxii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxiii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxiv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xxv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;

(xxvi) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxviii) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxix) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxx) 4-시아노-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxi) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시 클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxiii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxiv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xxxv) 5-클로로-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xxxvi) 2-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xxxviii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xxxix) 5-클로로-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xl) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xli) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xliii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xliv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlvi) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(xlvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlix) 4-시아노-N-{2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(l) 4-시아노-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(li) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(lii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(liii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(liv) N-{2-[7-(1-벤조푸란-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lv) 4-시아노-N-{2-[7-(1H-인돌-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lvi) 4-시아노-N-(2-{7-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lvii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(lviii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(lix) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lx) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxiii) 4-시아노-N-(2-{7-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxv) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxix) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)프로판-2-설폰아미드;

(lxx) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxxi) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxiii) N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxv) N-{2-[7-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lxxvi) 3-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxvii) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxviii) 3-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxix) 2-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxx) 2-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxi) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxii) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxiii) N-(4-시아노벤질)-N-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(lxxxiv) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxxxv) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(lxxxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(lxxxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(lxxxviii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(lxxxix) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(xc) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xci) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xciii) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xciv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcv) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드;

(xcvi) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(xcvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcix) 4-시아노-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(c) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(ci) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cii) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(ciii) 4-시아노-N-메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(civ) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cvi) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cvii) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(cix) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(cxi) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxii) 4-플루오로-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxiv) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxix) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxx) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxi) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxii) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxiii) 4-플루오로-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxxiv) N-{2-[7-(1,2-벤즈이속사졸-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxvi) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxvii) 4-시아노-N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxxviii) 4-시아노-N-{3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxxix) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxx) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxi) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxiii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxiv) N-[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxxv) 4-시아노-N-(3-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxvi) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxxxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxix) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxl) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxli) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드; 및

(cxlii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드.

실시예 14

상기 실시예의 표제 화합물을 상기 시험 A에서 시험하여, 5.5 이상의 D₁₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

실시예 15

상기 실시예의 표제 화합물을 상기 시험 B에서 시험하여, 4.5 이상의 pIC₅₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 사실상 실시예 1 내지 9의 화합물은 각각 5.72 및 5.49의 pIC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

약어

Ac = 아세틸

API = 분위기 압력 이온화(MS와 관련)

aq. = 수성

br = 광역(NMR과 관련)

Bt = 벤조트리아졸

t-BuOH = tert-부탄올

CI = 화학 이온화(MS와 관련)

mCPBA = 메타-클로로페록시벤조산

d = 이중선(NMR과 관련)

DBU = 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCM = 디클로로메탄

dd = 이중선의 이중선(NMR과 관련)

DMAP = 4-디메틸아미노피리딘

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

EDC = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드

Et = 에틸

EtOAc = 에틸 아세테이트

eq. = 당량

ES = 전기 분무(MS와 관련)

FAB = 빠른 원자 폭발(MS와 관련)

FBS = 우태아 혈청

h = 시간

HCl = 염산

HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

IMS = 산업적 메틸화 스피리트

IPA = 이소-프로필 알콜(프로판-2-올)

m = 다중선(NMR과 관련)

Me = 메틸

MeCN = 아세토니트릴

MeOH = 메탄올

min. = 분

m.p. = 융점

MS = 질량 분광법

NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이드, 환원된 형태

OAc = 아세테이트

Pd/C = 탄소 상 팔라듐

q = 4중선(NMR과 관련)

RT = 실온

s = 단일선(NMR과 관련)

t = 3중선(NMR과 관련)

TEA = 트리에틸아민

THF = 테트라히드로푸란

tlc = 박층 크로마토그래피

접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 일반적인 의미를 갖는다: 노멀, 2차, 이소 및 3차

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체:

화학식 I

상기 화학식에서,

R¹은 C₁ _-12 알킬(알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het¹, -N(R^5a)R⁶, -C(O)R^5b, -OR^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d, -OC(O)N(R^8b)R^5e, -S(O)₂R^9a, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내고;

R^5a는 H 또는 C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환 됨)을 나타내고;

R^5b 내지 R^5e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het², -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het³을 나타내거나, 또는 R^5d 또는 R^5e는 각각 R^8a 또는 R^8b와 함께 C₃ _-6 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재되고/되거나 1 이상의 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환됨)을 나타낼 수 있으며;

R⁶은 H, C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -C(O)N(H)R^10c 또는 -S(O)₂R^10d를 나타내며;

R^10a, R^10b, R^10c 및 R^10d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^10a는 H를 나타내고;

R⁷은 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-12 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C₁ _-6 알콕시, Het⁴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)을 나타내고;

R^8a 및 R^8b는 독립적으로 H, C₁ _-12 알킬, C₁ _-6 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^11c)R^11d를 나타내거나, 또는 R^8a 또는 R^8b는 각각 R^5d 또는 R^5e와 함께 C₃ _-6 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재되고/되거나 1 이상의 C₁ _-3 알킬기로 임의로 치환됨)을 나타낼 수 있고;

R^11a 내지 R^11d는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^11c 및 R^11d는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내고;

R^12a 및 R^12b는 독립적으로 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내고;

D는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-6 알킬렌을 나타내며;

X는 O 또는 S를 나타내고;

R^9a는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 아릴을 나타내고;

R^9b는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^9c 및 R^9d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het⁷을 나타내거나, 또는 R^9c는 H를 나타내고

R²는 H, 할로, C₁ _-6 알킬, -OR¹³ 또는 -E-N(R¹⁴)R¹⁵를 나타내거나, 또는 R³과 함께 =O를 나타내고;

R³은 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 R²와 함께 =O를 나타내며;

R¹³은 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁸, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내고;

R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내고;

R¹⁵는 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^16d를 나타내며;

R^16a 내지 R^16d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹⁰ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het¹¹을 나타내거나, 또는 R^16a 및 R^16d는 독립적으로 H를 나타내고;

R^17a 및 R^17b는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬(할로, 아릴 및 Het¹² 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴 또는 Het¹³을 나타내거나, 또는 함께 O 원자에 의해 임의로 개재된 C₃ _-6 알킬렌을 나타내고;

E는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

Het¹ 내지 Het¹³은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 12-원 복소환기를 나타내며, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R^18h, -S(O)₂N(R¹⁸ⁱ)R^18j 및 -N(R^18k)S(O)₂R^18l 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R^18a 내지 R^18l은 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R^18a 내지 R^18k는 독립적으로 H를 나타내고;

A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^19a)-, -J-S(O)₂N(R^19b)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타내고;

B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^20a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^20b)-, -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨), -N(R^20e)-Z-, -N(R^20f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^20g)-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-(뒤쪽 4개의 기에서, Z는 R⁴로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜 기에 부착됨);

J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 임의로 개재되고/되거나 -OH, 할로 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 임의로 개재된 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내며;

R^19a 내지 R^19e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^20a는 H를 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20a는 O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)에 의해 임의로 개재되거나 또는 종결되는 C₂ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^20b는 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르 토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20b는 C_2-4 알킬렌을 나타내고;

R^20c 내지 R^20j는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

G는 CH 또는 N을 나타내며;

R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬(-N(H)C(O)OR^21a에 의해 임의로 종결됨), C₁ _-6 알콕시, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂N(R²²ⁿ)R^22o, -S(O)₂R^21c, -OS(O)₂R^21d 및 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 임의의 치환체를 나타내고,

기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 R⁴ 치환체는

(i) R^20a와 함께 O, S 또는 N(H)에 의해 임의로 개재되거나 또는 종결되는 C₂ _-4 알킬렌 또는 N(C₁ _-6 알킬)을 나타내거나, 또는

(ii) R^20b와 함께 C₂ _-4 알킬렌을 나타내고;

R^21a 내지 R^21d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^22a 및 R^22b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내어 4- 내지 7-원 질소-함유 고리를 생성하며;

R^22c 내지 R^22o는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

여기서 달리 명시하지 않는 한, 각각의 아릴 및 아릴옥시 기는 임의로 치환되며;

단,

(a) (i) R¹이 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내는 경우,

(ii) A가 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내는 경우,

(iii) J가 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는 경우,

(iv) B가 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내는 경우, 및/또는

(v) Z가 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는 경우

중 1 이상의 경우가 존재하고;

(b) A가 -J-N(R^19a)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-를 나타내는 경우,

(i) J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C₂ _-6 알킬렌을 나타내지 않고;

(ii) R² 및 R³이 함께 =O를 나타내지 않는 경우, B는 -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-를 나타내지 않으며;

(c) R²가 -OR¹³ 또는 -N(R¹⁴)(R¹⁵)를 나타내는 경우,

(i) A는 -J-N(R^19a)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-를 나타내지 않고;

(ii) B는 -N(R^20b)-, -N(R^20c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^20h)C(O)O-Z-를 나타내지 않는다.
제1항에 있어서, R¹은 C₁ _-8 알킬{여기서 알킬기는 할로, 아릴[뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨), -C(O)R^22c 및 -S(O)₂R^21c 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨], Het¹, -N(R^5a)R⁶, -C(O)R^5b, -OR^5c, -C(O)N(R^8a)R^5d, -OC(O)N(R^8b)R^5e, -S(O)₂R^9a, -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및 -N(H)S(O)₂R^9d 중에서 선택되는 1 이상의 기로 임의로 치환됨}을 나타내거나, 또는 R¹은 -C(O)OR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R^5a는 H 또는 C₁ _-5 알킬을 나타내고/나타내거나, R^5b 내지 R^5e는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 시아노, 니트로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴[뒤쪽 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, N(R^22a)R^22b(뒤쪽 기에서 R^22a 및 R^22b는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타냄), C₁ _-5 알킬 및 C₁ _-5 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임 의로 치환됨] 또는 Het³을 나타내거나, 또는 R^5d는 R^8a와 함께 C₄ _-5 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재됨)을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 H, C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 아릴, -C(O)0R^10a, -C(O)OR^10b 또는 -C(O)N(H)R^10c를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R^10a 및 R^10b는 독립적으로 C₁ _-5 알킬(할로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^10c는 C₁ _-4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷은 C₁ _-6 알킬(할로, 임의로 치환된 아릴, C₁ _-4 알콕시 및 Het⁴ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R^8a 및 R^8b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬(뒤쪽 기는 할로, 시아노 및 니트로 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), -D-(임의로 치환된 아릴), -D-(임의로 치환된 아릴옥시), -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-C(O)R^11b를 나타내거나, 또는 R^8a는 R^5d와 함께 C₄ _-5 알킬렌(알킬렌기는 O 원자에 의해 임의로 개재됨)을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^11a 및 R^11d는 독립적으로 C₁ _-4 알킬(할로, 시아노, 니트로 및 임의로 치환된 아릴 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, D는 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R^9a는 C₁ _-6 알킬(1 이상의 할로기 로 임의로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R^9b는 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R^9c 및 R^9d는 독립적으로 여기서 사용되는 경우 각각의 경우에 C₁ _-5 알킬(할로, 임의로 치환된 아릴 및 Het⁶ 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 임의로 치환된 아릴 또는 Het⁷을 나타내거나, 또는 R^9c는 H를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, 할로, C₁ _-3 알킬, -OR¹³ 또는 -N(H)R¹⁴를 나타내거나, 또는 R³과 함께 =O를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내거나, R²와 함께 =O를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R¹³은 H, C₁ _-4 알킬, -E-(임의로 치환된 아릴) 또는 -E-Het⁸을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴는 H, C₁ _-6 알킬, -E-(임의로 치환된 아릴), -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -C(O)N(R^17a)R^17b 또는 -C(NH)NH₂를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R^16a 내지 R^16c는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 R^16a는 H를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R^17a 및 R^17b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, E는 여기서 사용되는 경우 각각 의 경우에 직접 결합 또는 C₁ _-2 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Het¹ 및 Het³ 내지 Het⁸은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환기를 나타내고, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 페닐, -N(H)R^18a, -C(O)R^18c, -N(H)C(O)R^18h 및 -N(H)S(O)₂R^18j 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R^18a, R^18c, R^18h 및 R^18j는 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내거나, 또는 R^18a, R^18c 및 R^18h는 독립적으로 H를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, A는 OH 및 아미노 중에서 선택되는 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬렌, -C₁ _-3 n-알킬렌-S(O)₂N(H)- 또는 -C_2-3 n-알킬렌-N(H)S(O)₂-(뒤쪽 두개의 기에서, 알킬렌은 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R^20b)-, -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -Z-S(O)₂-, -Z-O-(뒤쪽 6개의 기에서, Z는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R^20b는 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 단일 R⁴ 치환체와 함께, R^20b는 C₂ _-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R^20c 및 R^20d는 독립적으로 H 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N을 나타내는 경우, G는 B의 부착 위치에 대해 오르토- 또는 파라-위치에 있는 것인 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N을 나타내는 경우, R⁴는 부재이거나, 또는 단일 시아노기를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -C(O)N(R^22e)R^22f 및 -N(R^22m)S(O)₂-C₁ _-4 알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환체를 나타내거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대해 오르토-위치에 있는 페닐 또는 피리딜 기 상의 위치에 있는 R⁴ 치환체는 R^20b와 함께 C₂ _-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제28항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R^21c는 C₁ _-4 알킬을 나타내고, R^22c, R^22e, R^22f 및 R^22m은 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴¹ 내지 R⁴⁶은 독립적으로 H를 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 및 아릴옥시 기 상의 임의의 치환체는 달리 명시하지 않는 한 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시(뒤쪽 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨), -N(H)S(O)₂R^21b 및 -S(O)₂N(H)R^22o 중에서 선택되는 1 이상의 치환체인 것인 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기 및 알콕시 기는 달리 명시하지 않는 한

(i) 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환형 또는 부분 환형/비환형이고/이거나;

(ii) 포화 또는 불포화되고/되거나;

(iii) 1 이상의 산소 원자에 의해 개재되고/되거나;

(iv) 1 이상의 플루오로 또는 클로로 원자로 치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서,

(i) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(ii) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(iii) N-(tert-부틸)-3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로판-1-설폰아미드;

(iv) tert-부틸{2-[7-(2-{[(4-플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;

(v) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(vi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(vii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)프로판-2-설폰아미드;

(viii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(ix) N-[2-(7-{2-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(x) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(xii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xiv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xvi) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xvii) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xviii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xix) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;

(xx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(xxi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xxii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)부탄-1-설폰아미드;

(xxiii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;

(xxiv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xxvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드;

(xxvii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xxviii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;

(xxix) 1-(3-클로로페닐)-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;

(xxx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxxii) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(xxxiii) 4-시아노-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xxxviii) 5-클로로-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xxxix) 2-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xl) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xli) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(xlii) 5-클로로-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;

(xliii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-메톡시벤젠설폰아미드;

(xliv) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlv) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,5-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlvi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xlix) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(l) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(li) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lii) 4-시아노-N-{2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(liii) 4-시아노-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(liv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(lv) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(lvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-5-메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lvii) N-{2-[7-(1-벤조푸란-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lviii) 4-시아노-N-{2-[7-(1H-인돌-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lix) 4-시아노-N-(2-{7-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lx) 4-시아노-N-(2-{7-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(lxii) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(lxiii) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxv) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxix) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(3-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxx) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxi) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노-2,6-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxiii) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)프로판-2-설폰아미드;

(lxxiv) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-1-페닐메탄설폰아미드;

(lxxv) N-(3-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxvi) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxvii) N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxviii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(lxxix) N-{2-[7-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(lxxx) 3-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxi) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxii) 3-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxxiii) 2-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(lxxxiv) 2-시아노-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(lxxxv) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxvi) N-(4-시아노벤질)-2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에탄설폰아미드;

(lxxxvii) N-(4-시아노벤질)-N-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(lxxxviii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(lxxxix) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xc) N-(3-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(xci) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일}에틸)-2-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(xciii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(xciv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3-플루오로벤젠설폰아미드;

(xcvi) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(xcvii) 3-시아노-N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(xcix) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드;

(c) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(ci) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(ciii) 4-시아노-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(civ) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cv) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cvi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cvii) 4-시아노-N-메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cix) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cx) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxi) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자 비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxii) N-(4-시아노벤질)-2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에탄설폰아미드;

(cxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N,3,5-트리메틸이속사졸-4-설폰아미드;

(cxiv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-1-페닐메탄설폰아미드;

(cxv) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxvi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(cxvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;

(cxviii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxix) 4-플루오로-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxx) N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-플루오로벤젠설폰아미드;

(cxxi) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxii) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]벤젠설폰아미드;

(cxxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-2,4-디플루오로-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxiv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxvi) N-(2-{7-[2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxvii) N-(3-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxviii) N-(2-{7-[2-(4-시아노-2-플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxxix) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;

(cxxx) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxxxi) 4-시아노-N-{2-[7-(4-시아노-2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxii) 4-시아노-N-[2-(7-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxiii) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxxiv) 4-플루오로-N-(2-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cxxxv) 4-플루오로-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;

(cxxxvi) N-{2-[7-(1,2-벤즈이속사졸-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxxxvii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxviii) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cxxxix) 4-시아노-N-{3-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxl) 4-시아노-N-{3-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}벤젠설폰아미드;

(cxli) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시 클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxliii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxliv) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlv) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlvi) N-[3-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필]-4-시아노벤젠설폰아미드;

(cxlvii) 4-시아노-N-(3-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlviii) 4-시아노-N-(3-{7-[2-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}프로필)벤젠설폰아미드;

(cxlix) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cl) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-메틸벤젠설폰아미드;

(cli) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(clii) 4-시아노-N-(2-{7-[3-(2,4-디플루오로페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)벤젠설폰아미드;

(cliii) N-(2-{7-[2-(4-클로로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰아미드; 또는

(cliv) 4-시아노-N-(2-{7-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드

또는 이의 약학적 허용염인 것인 화합물.
약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물을 포함하는 약학적 제제.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 제제.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 활성 성분으로서의, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 용도.
제40항에 있어서, 부정맥은 심방 또는 심실 부정맥인 것인 용도.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화합물의 치료적 유효량을 부정맥을 앓고 있거나 또는 앓을 위험에 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥 또는 심혈관 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 임의의 다른 약물과 조합되어 있는 것인 화합물.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;

화학식 II

화학식 III

R¹-L¹

(상기 화학식들에서, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같고, L¹은 이탈기를 나타냄)

(b) 하기 화학식 IV의 화합물의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 R¹에 대해 제1항에서 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체로 치환된 C₁ _-12 알킬을 나타내고, 이 치환체(들)는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d기이거나 이 기를 포함함)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 IV

화학식 V

L²-S(O)₂R^9d

(상기 화학식들에서, R^1a는 R¹에 대해 제1항에서 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬렌을 나타내고, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같으며, L²는 이탈기를 나타냄)

(c) 상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VA의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 R¹에 대해 상기 정의된 바와 같은 1 이상의 치환체로 치환된 C₁ _-12 알킬을 나타내고, 이 치환체(들)는 -S(O)₂N(R^9b)R^9c기이거나 이 기를 포함함)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 VA

L¹-R^1a-SO₂-N(R^9b)R^9c

(상기 화학식에서, L¹ 및 R^1a는 상기 정의된 바와 같고, R^9b 및 R^9c는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)XR⁷ 또는 -C(O)N(R^8a)R^5d를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 VI

화학식 VII

R²⁴-H

(상기 화학식들에서, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같고, L¹은 상기 정의된 바와 같으며, R²⁴는 -XR⁷ 또는 -N(R^8a)R^5d를 나타내고, R^5d, R⁷, R^8a 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(e) 상기 정의된 바의 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)N(H)R^8a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 VIII

R^8a-N=C=O

(상기 화학식에서 R^8a는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(f) 하기 화학식 IX의 화합물의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계;

화학식 IX

화학식 X

(상기 화학식들에서, R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같고, L³은 이탈기를 나타냄)

(g) 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XA의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XA

(상기 화학식에서, R², R³, R⁴, A, G 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같고, L³은 상기 정의된 바와 같음)

(h) 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 A는 CH₂를 나타내고, R²는 -OH 또는 -N(H)R¹⁴를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XI

(상기 화학식에서 Y는 O 또는 N(R¹⁴)를 나타내고, R³, R⁴, R¹⁴, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(i) 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 B는 -Z-O-를 나타냄)의 화합물의 제조하는 단계;

화학식 XII

화학식 XIII

(상기 화학식들에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, G 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(j) 상기 정의된 바의 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 G는 N을 나타내고, B는 -Z-O-를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XIV

(상기 화학식에서 R⁴는 제1항에서 정의된 바와 같고, L³은 상기 정의된 바와 같음)

(k) 화학식 I(여기서 R²는 OH를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XV

R^13aOH

(상기 화학식에서 R^13a는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타내고, E 및 Het⁸는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(l) 하기 화학식 XVI의 화합물을 상기 정의된 바의 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -E-Het⁸을 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XVI

(상기 화학식에서 R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같고, L³은 상기 정의된 바와 같음)

(m) 하기 화학식 XVII의 화합물을 환원시켜 화학식 I의 화합물(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)을 제조하는 단계;

화학식 XVII

(상기 화학식에서 R¹, R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B, E 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(n) 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)R¹⁵를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -E-N(R¹⁴)R¹⁵(여기서 R¹⁴는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타냄)을 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XVIII

R^14a-L¹

(상기 화학식에서 R^14a는 C₁ _-6 알킬, -E-아릴 -E-Het⁹, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내고, R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁹ 및 E는 제1항에서 정의된 바와 같으며, L¹은 상기 정의된 바와 같음)

(o) 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)R¹⁵를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 화학식 I(R²는 -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XIX

R^17a-N=C=O

(상기 화학식에서 R^17a는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(p) 화학식 I(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)의 화합물을 옥살산 디아미드와 반응시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)[C(O)]₂NH₂를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(q) 화학식 I(여기서 R²는 -E-NH₂를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물 또는 이의 N-보호된 유도체와 반응시켜 화학식 I(여기서 R²는 -E-N(H)C(NH)NH₂를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XX

R²³O-C(=NH)NH₂

(상기 화학식에서 R²³은 상기 정의된 바와 같음)

(r) 화학식 I(여기서 R²는 -OH를 나타냄)의 화합물을 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R²는 -OR¹³(여기서 R¹³은 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XXI

R^13b-L⁴

(상기 화학식에서 R^13b는 -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b 또는 -C(O)N(R^17a)R^17b를 나타내고, L⁴는 이탈기를 나타내며, R^16a, R^16b, R^17a 및 R^17b는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(s) 화학식 I(여기서 R² 및 R³은 함께 =O를 나타냄)의 화합물을 환원시켜 화학식 I(여기서 R²는 H 또는 -OH를 나타내고, R³은 H를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(t) 할로겐화제를 이용하여 화학식 I(여기서 R²는 -OH를 나타냄)의 상당하는 화합물을 치환시켜 화학식 I(여기서 R²는 할로를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

(u) 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 R² 및 R³은 H를 나타내고, A는 -J-를 나타내며, B는 -N(R^20e)-Z-(여기서 -N(R^20e)는 R² 및 R³을 함유하는 탄소 원자에 부착됨)를 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XXII

화학식 XXIII

(상기 화학식에서 R¹, R⁴, R^20e, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, J, G 및 Z는 제1항에서 정의된 바와 같으며, L³은 상기 정의된 바와 같음)

(v) 상기 정의된 바의 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 A는 -(CH₂)₂-를 나타내고, R² 및 R³은 함께 =O를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XXIV

(상기 화학식에서 B, G 및 R⁴는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(w) 하기 화학식 XXV의 화합물을 하기 화학식 XXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 I(여기서 R¹은 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XXV

화학식 XXVI

(상기 화학식들에서 R^1b는 -C(O)XR⁷, -C(O)N(R^8a)R^5d 또는 -S(O)₂R^9a를 나타내며, R², R³, R⁴, R^5d, R⁷, R^8a, R^9a 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같으며, L³은 상기 정의된 바와 같음)

(x) 산화제의 존재 하에서 화학식 I의 상당하는 화합물의 상당하는 옥사비스피딘 질소를 산화시켜 옥사비스피딘-질소 N-옥시드 유도체인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

(y) 화학식 I의 화합물의 옥사비스피딘 질소를 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 C₁ _-4 알킬 4급 암모늄 염 유도체(알킬기는 옥사비스피딘 질소에 부착됨)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 XXVII

R²⁵-L⁵

(상기 화학식에서 R²⁵는 C₁ _-4 알킬을 나타내고, L⁵는 이탈기임)

(z) 하나의 R⁴ 치환체를 다른 것으로 전환시키는 단계;

(aa) 1 이상의 (추가의) R⁴ 치환체를 방향족 고리로 도입하는 단계;

(ab) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예, 15 내지 30℃와 같은 실온에서) 환원제(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 유사한 화합물) 및 적당한 용매(예 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서, 화학식 II의 화합물을 적당한 알데히드와 반응시켜 화학식 I(R¹은 R¹에 대해 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 C₁ _-12 알킬렌을 나타냄)의 화합물을 제조하는 단계;

화학식 II

(상기 화학식에서 R², R³, R⁴, R⁴¹ 내지 R⁴⁶, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)

(ac) 예컨대 당업자에게 공지된 조건 하에서(예, 15 내지 30℃와 같은 실온에서) 환원제(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 유사한 수소화물 제공 화합물) 및 적당한 용매(예 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재 하에서, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I[여기서 A는 -J-, -J-N(R^19a)-, -J-S(O)₂N(R^19b)-, -J-N(R^19c)S(O)₂- 또는 -J-O-(뒤쪽 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 부착됨)를 나타냄]의 화합물을 제조하는 단계; 또는

화학식 VII

화학식 XXIII

(상기 화학식들에서 R¹ 및 R⁴¹ 내지 R⁴⁶, R², R⁴, B 및 G는 상기 정의된 바와 같고, C₀ _-5 알킬렌은 J에 대해 상기 정의된 바의 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨)

(ad) 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호화시키는 단계

를 포함하는, 제1항에 정의된 바의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
(i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(ii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iii) B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20g)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
(i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(ii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iii) B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
(i) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(ii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iii) B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(iv) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
R¹은 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)를 나타내는, 제44항에 정의된 바의 화학식 IX 의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
(i) R¹은 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/내거나,

(iii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 XII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
(i) R¹은 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) A는 -J-S(O)₂N(R^19b)- 또는 -J-N(R^19c)S(O)₂-를 나타내고/나타내거나,

(iii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되고/되거나,

(iv) B는 -Z-N(R^20c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^20d)-, -N(R^20f)S(O)₂-Z- 또는 -S(O)₂N(R^20g)-Z-를 나타내고/내거나,

(v) Z는 -N(R²⁰ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^20j)-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
(i) R¹은 C₁ _-12 알킬(알킬기는 1 이상의 -S(O)₂N(R^9b)R^9c 및/또는 -N(R^9b)S(O)₂R^9d 기를 포함하는 1 이상의 기로 치환됨)을 나타내고/내거나,

(ii) J는 -S(O)₂N(R^19d)- 또는 -N(R^19e)S(O)₂-에 의해 개재되는, 제44항에 정의된 바의 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.