AR049823A1 - Compuestos de oxabispidina, proceso para obtenerlos, formulaciones farmaceuticas e intermediarios - Google Patents

Abstract

utiles en la profilaxis y en el tratamiento de arritmias, en particular arritmia del atrio y arritmia ventricular. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), en la cual: R1 representa alquilo C1-12 (grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -N(R5a)R6, -C(O)R5b, -OR5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d, OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d) o R1 representa -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d o - S(O)2R9a; R5a representa H o alquilo C1-6 (dicho ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d); R5b a R5e representan independientemente, en cada caso cuando se utiliza aquí, alquilo C1-6 (dicho ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, Het2, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d), arilo o Het3, R5d o R5e, conjuntamente con, respectivamente, R8a o R8b, pueden representar alquileno C3-6 (grupo alquileno que está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R6 representa H, alquilo C1-6 (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d), arilo, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(H)R10c o -S(O)2R10d; R10a, R10b, R10c y R10d representan independientemente alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo o R10a representa H; R7 representa, en cada caso que se utilice aquí, alquilo C1-12 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, Het4, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d); R8a y R8b representan independientemente H, alquilo C1-12, alcoxi C1-6 (dichos ultimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11)R11d, o R8a o R8b, conjuntamente con, respectivamente, R5d o R5e, pueden representar alquileno C3-6 (dicho grupo alquileno está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-3); R11a a R11d representan independientemente H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo o R11c y R11d representan juntos alquileno C3-6; R12a y R12b representan independientemente alquilo C1- 6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa, en cada caso que se utilice aquí, un enlace directo o alquileno C1-6; X representa O o S; R9a representa, en cada caso que se utilice aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, -S(O)2N(R9b)R9c y -N(R9b)S(O)2R9d), o arilo; R9b representa, en cada caso que se utilice aquí, H o alquilo C1-6; R9c y R9d representan independientemente, en cada caso que se utilice aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het6), arilo o Het7, o R9c representa H; R2 representa H, halo, alquilo C1-6, OR13, -E-N(R14)R15 o conjuntamente con R3, representan =O; R3 representa H, alquilo C1-6 o conjuntamente con R2, representa =O; R13 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het8, -C(O)R16a, -C(O)OR16b o -C(O)N(R17a)R17b; R14 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het9, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b o -C(NH)NH2; R15 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo o -C(O)R16d; R16a a R16d representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het10), arilo, Het11, o R16a y R16d representan independientemente H; R17a y R17b representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan aquí, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het12), arilo, Het13, o juntos representan alquileno C3-6, opcionalmente interrumpido por un átomo de O; E representa, en cada caso cuando se utiliza aquí, un enlace directo o alquileno C1-4; p representa 1 o 2; Het1 a Het3 representa independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrogeno y/o azufre, grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, ariloxi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R8e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h, - S(O)2N(R18i)R18j y -N(R18k)S(O)2R18l; R18a a R18l representan independientemente alquilo C1-6, arilo o R18a a R18k representan independientemente H; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R19a)-, -J-S(O)2N(R19b)-, -J-N(R19c)S(O)2- o -J-O- (en dichos ultimos cuatro grupos, -J está unido al nitrogeno del anillo de oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R20ab-, -Z-[C(O)]cN(R20b)-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)n, -Z-O- (en dichos ultimos seis grupos Z, está unido al átomo de carbono que porta R2 y R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- o -N(R20h)C(O)O-Z- (en dichos ultimos cuatro grupos Z, está unido al grupo fenilo o piridilo el cual está opcionalmente sustituido con R4); J representa alquileno C1-6 opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R19d)- o -N(R19e)S(O)2- y/o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno C1-4, opcionalmente interrumpido por - N(R20i)S(O)2- o -S(O)2N(R20j)-; a, b, y c representan independientemente 0 o 1; n representa 0, 1 o 2; R19a a R10c representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan aquí, H o alquilo C1-6; R20a representa H o, junto con un unico sustituyente R4 en una posicion en el grupo fenilo o piridilo que está orto- a la posicion a la cual se une el grupo B, R20a representa alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) o N(alquilo C1-6); R20b representa H, alquilo C1-6 o, junto con un unico sustituyente R4 en una posicion en el grupo fenilo o piridilo que está en posicion orto con respecto a la posicion en el que el grupo B está unido, R20b representa alquileno C2-4; R20c a R20j representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan aquí, H o alquilo C1-6; G representa CH o N; R4 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR21a), alcoxi C1-6, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22J)C(O)N(R22J)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2N(R22n)R22o, -S(O)2R21c, -OS(O)2R21d y arilo; y un sustituyente R4 en una posicion en el grupo fenilo o piridilo que está en posicion orto con respecto a la posicion en la que el grupo B está unido puede: i) junto con R20a, representar alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado por O, S o N(H) o N(alquilo C1-6); o ii) junto con R20b, representar alquileno C2-4; R21a a R21d representan independientemente alquilo C1-6; R22a y R22b representan independientemente H, alquilo C1-6 o en forma conjunta representan alquileno C3-6, dando como resultado un anillo que contiene nitrogeno de cuatro a siete miembros; R22c a R22o representan independientemente H o alquilo C1-6; y R41 a R46 representan independientemente H o alquilo C1-3; en donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, está opcionalmente sustituido; siempre que: a) por lo menos uno de los siguientes es el caso: i) R1 representa alquilo C1-12 (dicho grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos incluyendo al menos un grupo -S(O)2N(R9b)R9c y/o -N(R9b)S(O)2R9d); ii) A representa -J- S(O)2N(R19b)- o -J-N(R19c)S(O)2-; iii) J es interrumpido por -S(O)2N(R19d)- o -N(R19e)S(O)2-; B representa -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R29f)S(O)2-Z- o -S(O)2N(R20g)-Z- y/o; v) Z es interrumpido por -N(R20i)S(O)2- o -S(O)2N(R20j)-; b) cuando A representa -j-N(R19a)-, -j-N(R19c)S(O)2-, o -j-O-, entonces: i) J no representa alquileno C1 o 1,1-alquilenoC2-6; y ii) B no representa -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R20f)S(O)2-Z- o -N(R20h)C(O)O-Z- cuando R2 y R3 no representan en forma conjunta =O; y c) cuando R2 representa -OR13 o -N(R14)(R15), entonces: i) A no representa -J-N(R19a)-, -J-N(R19c)S(O)2- o -J-O-; y ii) B no representa -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R20f)S(O)2-Z- o -N(R20h)C(O)O-Z-; o su derivado farmacéuticamente aceptable.