RU2379311C2 - Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий - Google Patents

Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий Download PDF

Info

Publication number
RU2379311C2
RU2379311C2 RU2006145202/04A RU2006145202A RU2379311C2 RU 2379311 C2 RU2379311 C2 RU 2379311C2 RU 2006145202/04 A RU2006145202/04 A RU 2006145202/04A RU 2006145202 A RU2006145202 A RU 2006145202A RU 2379311 C2 RU2379311 C2 RU 2379311C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
oxa
diazabicyclo
cyano
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
RU2006145202/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2379311C9 (ru
RU2006145202A (ru
Inventor
Анника БЬЁРЕ (SE)
Анника БЬЁРЕ
Петер БОНН (SE)
Петер БОНН
Ульрик ГРАН (SE)
Ульрик Гран
Йохан КАЯНУС (SE)
Йохан КАЯНУС
Кристина ОЛССОН (SE)
Кристина ОЛССОН
Фритьоф ПОНТЕН (SE)
Фритьоф ПОНТЕН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32710059&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2379311(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2006145202A publication Critical patent/RU2006145202A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379311C2 publication Critical patent/RU2379311C2/ru
Publication of RU2379311C9 publication Critical patent/RU2379311C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к оксабиспидиновым соединениям формулы I,
Figure 00000140
где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a)R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b)R9c и -N(R9b)S(O)2R9c); R5a представляет собой Н; R5c представляет собой C1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил; R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b; R10b представляет собой C1-6алкил; R9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или C1-6алкил; R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R9c представляет собой Н; R2 представляет собой Н или OR13; R3 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и C1-6алкила; А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2- (причем в последних двух группах - J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца); В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b)-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4); J представляет собой С1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН; Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-; a, b и с независимо представляют собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2; R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; R20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(С1-6алкил); R20b представляет собой Н или C1-6алкил; R20c-R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом; G представляет собой СН; R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и C1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено, и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил); R41-R46 независимо представляют собой Н; где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, C1-6алкилаи C1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена); или к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей активностью блокаторов HERG-каналов. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аритмий, в частности предсердной и желудочковой аритмий. 18 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121

Claims (32)

1. Соединение формулы I
Figure 00000122

где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a)R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b)R9c и -N(R9b)S(O)2R9d)
R5a представляет собой Н;
R5c представляет собой С1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил;
R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b;
R10b представляет собой С1-6алкил;
R9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или С1-6алкил;
R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой С1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R9c представляет собой Н;
R2 представляет собой Н или OR13;
R3 представляет собой Н;
R13 представляет собой Н;
Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и С1-6алкила;
А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-(причем в последних двух группах -J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца);
В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b)-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4);
J представляет собой C1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН;
Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-;
a, b и с независимо представляют собой 0 или 1;
n представляет собой 0, 1 или 2;
R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или С1-6алкил;
R20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся ортоположением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(C1-6алкил);
R20b представляет собой Н или С1-6алкил;
R20c-R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом;
G представляет собой СН;
R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и С1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено,
и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся ортоположением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил);
R41-R46 независимо представляют собой Н;
где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С1-6алкила и С1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена);
при условии, что
(а) имеет место по меньшей мере одно из следующего:
(1) R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)2N(R9b)R9c и/или -N(R9b)S(O)2R9d);
(2) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2,
(3) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
(4) В представляет собой -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R20f)S(O)2-Z- или -S(O)2N(R20g)-Z-, и/или
(5) Z прерван группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-;
(б) когда А представляет собой -J-N(R19c)S(O)2-, тогда
(1) J не является С1алкиленом или 1,1-С2-6алкиленом; и
(2) В не представляет собой -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R20f)S(O)2-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z-; и
(в) когда R2 представляет собой -OR13, тогда
(1) А не представляет собой -J-N(R19c)S(O)2-; и
(2) В не представляет собой -N(R20b)-, -N(R20c)S(O)2-, -S(O)n-, -О-, -N(R20f)S(O)2-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z-;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С1-8алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила (который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С1-4алкила, С1-4алкокси (причем последние две группы замещены одним или более атомами галогена), Het1, -N(R5a)R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b)R9c и -N(H)S(O)2R9d).
3. Соединение по п.1, где R5с представляет собой C1-6алкил (который замещен возможно замещенным фенилом) или фенил (который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, С1-5алкила и С1-5алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена).
4. Соединение по п.1, где R10b представляет собой С1-5алкил.
5. Соединение по п.1, где R9b представляет собой Н или С1-3алкил.
6. Соединение по п.1, где R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой С1-5алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и возможно замещенного фенила), возможно замещенный фенил или Het7, либо R9c представляет собой Н.
7. Соединение по п.1, где Het1 и Het7 независимо представляют собой четырех-десятичленные гетероциклические группы, содержащие от одного до двух гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и С1-4алкила.
8. Соединение по п.1, где А представляет собой С1-4алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из ОН, группу -С1-3-н-алкилен-S(O)2N(H)- или -С2-3-н-алкилен-N(Н)S(O)2- (причем в последних двух группах алкилен присоединен к азоту оксабиспидинового кольца).
9. Соединение по п.1, где В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-C(O)N(R20b)-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -Z-S(O)2-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R2 и R3).
10. Соединение по п.1, где Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен.
11. Соединение по п.1, где R20b представляет собой Н или С1-4алкил.
12. Соединение по п.1, где R20c и R20d независимо представляют собой Н или C1-3алкил.
13. Соединение по п.1, где R4 представляет собой один или более чем один заместитель, выбранный из циано и галогено.
14. Соединение по п.1, где алкильные группы и группы алкокси могут, если не указано иное,
(1) иметь прямую или разветвленную цепь;
(2) быть насыщенными; и/или
(3) быть замещенными одним или более атомами фтора.
15. Соединение по п.1, представляющее собой
(1) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)пропан-2-сульфонамид;
(2) N-(2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;
(3) N-(трет-бутил)-3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропан-1-сульфонамид;
(4) трет-бутил-{2-[7-(2-{[(4-фторфенил)сульфонил]амино}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил)карбамат;
(5) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфонамид;
(6) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;
(7) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-3-ил}этил)пропан-2-сульфонамид;
(8) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид;
(9) N-[2-(7-{2-[3,4-бис(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-цианобензолсульфонамид;
(10) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(11) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(12) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;
(13) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;
(14) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;
(15) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;
(16) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(17) 1-(3-хлорфенил)-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;
(18) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(19) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
(20) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;
(21) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;
(22) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бутан-1-сульфонамид;
(23) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;
(24) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
(25) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(26) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-метансульфонамид;
(27) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(28) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид;
(29) 1-(3-хлорфенил)-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)метансульфонамид;
(30) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(31) 4-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(32) 4-циано-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(33) 4-циано-N-(2-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(34) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(35) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(36) 4-циано-N(2-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(37) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;
(38) 5-хлор-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-сульфонамид;
(39) 2-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(40) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-метоксибензолсульфонамид;
(41) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;
(42) 5-хлор-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид;
(43) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-метоксибензолсульфонамид;
(44) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(45) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,5-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(46) 4-циано-N-(2-{7-[3-(3,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(47) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(48) 4-циано-N-(2-(7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(49) 4-циано-N-[2-(7-{2-[(4-фторбензил)окси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;
(50) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(51) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(52) 4-циано-N-{2-[7-(2-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(53) 4-циано-N-(2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(54) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3,3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;
(55) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;
(56) N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-5-метилизоксазол-4-сульфонамид;
(57) N-{2-[7-(1-бензофуран-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;
(58) 4-циано-N-{2-[7-(1Н-индол-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(59) 4-циано-N-(2-{7-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(60) 4-циано-N-(2-{7-[(5-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(61) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-4-фторбензолсульфонамид;
(62) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(63) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(64) 14-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-1-фенилметансульфонамид;
(65) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-1-фенилметансульфонамид;
(66) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(67) 4-циано-N-(2-{7-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(68) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(69) 4-циано-N-(2-{7-[3-(3-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(70) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-циано-2-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(71) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-циано-2,6-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(72) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(73) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)пропан-2-сульфонамид;
(74) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-1-фенилметансульфонамид;
(75) N-(3-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(76) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(77) N-{3-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(78) N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(79) N-{2-[7-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;
(80) 3-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(81) 3-циано-N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(82) 3-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(83) 2-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(84) 2-циано-N-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(85) N-(4-цианобензил)-2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этансульфонамид;
(86) N-(4-цианобензил)-2-[7-(2-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этансульфонамид;
(87) N-(4-цианобензил)-N-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;
(88) 4-циано-N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(89) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-4-фторбензолсульфонамид;
(90) N-(3-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2-фторбензолсульфонамид;
(91) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2-фторбензолсульфонамид;
(92) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(93) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(94) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;
(95) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3-фторбензолсульфонамид;
(96) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-3,5-диметилизоксазол-4-сульфонамид;
(97) 3-циано-N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(98) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(99) N-(2-{7-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-цианобензолсульфонамид;
(100) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;
(101) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(102) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(103) 4-циано-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(104) 4-циано-N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;
(105) N-[2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-4-циано-N-метилбензолсульфонамид;
(106) 4-циано-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;
(107) 4-циано-N-метил-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(108) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(109) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(110) N-(4-цианобензил)-2-{7-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;
(111) N-(4-цианобензил)-2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;
(112) N-(4-цианобензил)-2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этансульфонамид;
(113) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N,3,5-триметилизоксазол-4-сульфонамид;
(114) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-1-фенилметансульфонамид;
(115) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;
(116) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(117) N-(2-{7-[2-(4-циaнo-2-фтopфeнoкcи)этил]-9-oкca-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
(118) N-{2-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-фторбензолсульфонамид;
(119) 4-фтор-N-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(120) N-(2-{7-[2-(4-цианофенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-фторбензолсульфонамид;
(121) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(122) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]бензолсульфонамид;
(123) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-2,4-дифтор-N-метилбензолсульфонамид;
(124) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(125) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(126) N-(2-{7-[2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-цианобензолсульфонамид;
(127) N-(3-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)-N-метилбензолсульфонамид;
(128) N-(2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;
(129) N-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-сульфонамид;
(130) 4-циано-N-{2-[7-(4-циано-2-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(131) 4-циано-N-{2-[7-(4-циано-2-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-N-метилбензолсульфонамид;
(132) 4-циано-N-[2-(7-{2-[4-(дифторметокси)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этил]-N-метилбензолсульфонамид;
(133) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(134) 4-фтор-N-(2-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(135) 4-фтор-N-{2-[7-(2-фенилэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензолсульфонамид;
(136) N-{2-[7-(1,2-бензизоксазол-3-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}-4-цианобензолсульфонамид;
(137) 4-циано-N-(2-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(138) 4-циано-N-(2-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(139) 4-циано-N-{3-[7-(4-цианобензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}бензолсульфонамид;
(140) 4-циано-N-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}бензолсульфонамид;
(141) 4-циано-N-(3-{7-[2-(4-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(142) 4-циано-N-(3-{7-[2-(3-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(143) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2-фторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(144) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(145) 4-циано-N-(3-{7-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(146) N-[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]-4-цианобензолсульфонамид;
(147) 4-циано-N-(3-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(148) 4-циано-N-(3-{7-[2-(2,6-дифторфенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)бензолсульфонамид;
(149) 4-циано-N-(2-{7-[3-(4-фторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(150) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
(151) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(152) 4-циано-N-(2-{7-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)бензолсульфонамид;
(153) N-(2-{7-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)-4-циано-N-метилбензолсульфонамид; или
(154) 4-циано-N-(2-{7-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-N-метилбензолсульфонамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение трет-бутиловый эфир (2-{7-[2-(4-циано-2-фторфенокси)-этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил)-карбаминовой кислоты.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокаторов HERG-каналов, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-15, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
18. Способ получения соединения формулы I, как оно определено в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II,
Figure 00000123

где R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1, с соединением формулы III,
Figure 00000124

где L1 представляет собой уходящую группу; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
19. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой С1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, причем заместитель представляет собой/включает группу -N(R9b)S(O)2R9d, включающий взаимодействие соединения формулы IV
Figure 00000125

где R1a представляет собой С1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, и R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п. 1, с соединением формулы V
Figure 00000126

где L2 представляет собой уходящую группу;
и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
20. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой С1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, причем заместитель представляет собой/включает группу -S(O)2N(R9b)R9c, включающий взаимодействие соединения формулы II, как оно определено в п. 18, с соединением формулы VA
Figure 00000127

где L1 представляет собой уходящую группу, R1a представляет собой С1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, и R9b и R9c такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
21. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы IX
Figure 00000128

где R1 и R41-R46 такие, как определено в п.1, с соединением формулы X,
Figure 00000129

где L3 представляет собой уходящую группу, и R2, R3, R4, А, В и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
22. Способ получения соединения формулы I по п.1, где А представляет собой СН2, а R2 представляет собой -ОН, включающий взаимодействие соединения формулы IX, как оно определено в п.21, с соединением формулы XI
Figure 00000130

где Y представляет собой О, и R3, R4, В и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
23. Способ получения соединения формулы I по п.1, где В представляет собой -Z-O-, включающий взаимодействие соединения формулы XII
Figure 00000131

где R1, R2, R3, R41-R46, А и Z такие, как определено в п.1, с соединением формулы XIII
Figure 00000132

где R4 и G такие, как определено в п.1; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
24. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R2 представляет собой Н или -ОН, и R3 представляет собой Н, включающий восстановление соединения формулы I, где R2 и R3 вместе представляют собой = О; и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
25. Способ получения соединения формулы I по п.1, где R1 представляет собой С1-12алкил, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, включающий взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000133

где R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1,
с соответствующим альдегидом, например, в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, при комнатной температуре, такой как 15-30°С) в присутствии восстановителя (такого как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или аналогичных соединений) и соответствующего растворителя (такого как 1,2-дихлорэтан, дихлорэтан, метанол, этанол или их смеси); и возможно превращение одного заместителя R4 в другой или введение одного или более (дополнительных) заместителей R4 в ароматическое кольцо.
26. Соединение формулы II
Figure 00000133

где R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1, при условии, что
(1) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-,
(2) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
(3) В представляет собой -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R20f)S(O)2-Z- или
-S(O)2N(R20g)-Z-, и/или
(4) Z прерван группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-,
где R19b-R19e, R20c, R20d, R20f, R20g, R20i и R20j такие, как определено в п.1.
27. Соединение формулы IV
Figure 00000134

где R1a представляет собой С1-12алкилен, замещенный заместителем, как определено в п.1 в отношении R1, и R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1, при условии, что
(1) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-,
(2) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
(3) В представляет собой -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R20f)S(O)2-Z- или
-S(O)2N(R20g)-Z-, и/или
(4) Z прерван группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-,
где R19b-R19e, R20c, R20d, R20f, R20g, R20i и R20j такие, как определено в п.1.
28. Соединение формулы VI
Figure 00000135

где R2, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1, и L1 представляет собой уходящую группу, при условии, что
(1) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-,
(2) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
(3) В представляет собой -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R20f)S(O)2-Z- или
-S(O)2N(R20g)-Z-, и/или
(4) Z прерван группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-,
где R19b-R19e, R20c, R20d, R20f, R20g, R20i и R20j такие, как определено в п.1.
29. Соединение формулы IX
Figure 00000136

где R1 и R41-R46 такие, как определено в п.1, при условии, что R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)2N(R9b)R9c или -N(R9b)S(O)2R9d),
где R9b, R9c и R9d такие, как определено в п.1.
30. Соединение формулы XII
Figure 00000137

где R1, R2, R3, R41-R46, А и Z такие, как определено в п.1, при условии, что
(1) R1 представляет собой С1-12алкил (который замещен группой S(O)2N(R9b)R9c или -N(R9b)S(O)2R9d),
(2) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-, и/или
(3) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
где R9b-R9d и R19b-R19e такие, как определено в п.1.
31. Соединение формулы XVII
Figure 00000138

где R1, R3, R4, R41-R46, А, В и G такие, как определено в п.1, и Е представляет собой связь или С1-4алкилен; при условии, что
(1) R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)2N(R9b)R9c или -N(R9b)S(O)2R9d),
(2) А представляет собой -J-S(O)2N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2-,
(3) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
(4) В представляет собой -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R20d)-, -N(R20f)S(O)2-Z- или
-S(O)2N(R20g)-Z-, и/или
(5) Z прерван группой -N(R20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j)-,
где R9b-R9d, R19b-R19e, R20c, R20d, R20f, R20g, R20i и R20j такие, как определено в п.1.
32. Соединение формулы XXII
Figure 00000139

где R1, R20e, R41-R46 и J такие, как определено в п.1, при условии, что
(1) R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой -S(O)2N(R9b)R9c или -N(R9b)S(O)2R9d), и/или
(2) J прерван группой -S(O)2N(R19d)- или -N(R19e)S(O)2-,
где R9b-R9d, R19d и R19e такие, как определено в п.1.
RU2006145202/04A 2004-06-15 2005-06-13 Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий RU2379311C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0401539-2 2004-06-15
SE0401539A SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 New compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2006145202A RU2006145202A (ru) 2008-07-20
RU2379311C2 true RU2379311C2 (ru) 2010-01-20
RU2379311C9 RU2379311C9 (ru) 2010-05-27

Family

ID=32710059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006145202/04A RU2379311C9 (ru) 2004-06-15 2005-06-13 Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7648985B2 (ru)
EP (1) EP1765832B8 (ru)
JP (1) JP2008502678A (ru)
KR (1) KR20070039045A (ru)
CN (2) CN101525339A (ru)
AR (1) AR049823A1 (ru)
AU (2) AU2005254924B2 (ru)
BR (1) BRPI0512012A (ru)
CA (1) CA2568895A1 (ru)
DK (1) DK1765832T3 (ru)
ES (1) ES2434043T3 (ru)
IL (1) IL179560A0 (ru)
MX (1) MXPA06014692A (ru)
NO (1) NO20070148L (ru)
RU (1) RU2379311C9 (ru)
SE (1) SE0401539D0 (ru)
SG (1) SG153822A1 (ru)
TW (1) TW200612907A (ru)
UA (1) UA85877C2 (ru)
UY (1) UY28959A1 (ru)
WO (1) WO2005123748A1 (ru)
ZA (2) ZA200610418B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
CN101243093A (zh) * 2005-06-13 2008-08-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗心律不齐的新型氧杂双哌啶化合物
TW200734342A (en) * 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
MX2010013192A (es) 2008-06-16 2010-12-17 Hoffmann La Roche Monoamidas heteroaromaticas como antagonistas de receptor orexinina.
TW201004963A (en) * 2008-07-03 2010-02-01 Targacept Inc Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010059119A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Astrazeneca Ab A combination of tert -butyl (2-{7- [2- (4-cyano-2- f luorophenoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3- yl } ethyl) carbamate and certain antiarrhythmic benzofurans
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
CN117384037B (zh) * 2023-12-13 2024-03-08 山东国邦药业有限公司 一种二氟乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3196154A (en) 1962-05-17 1965-07-20 Sterling Drug Inc 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes
US3503939A (en) 1967-03-29 1970-03-31 Du Pont Polyamides from heterocyclic diamines
CH488048A (de) 1969-06-12 1970-03-31 Inventa Ag Verfahren zur Herstellung von Polyesterfasern mit verbesserter Gummihaftung
DE2428792A1 (de) 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
JPS5772977A (en) 1980-10-23 1982-05-07 Dainippon Ink & Chem Inc Fluorine-containing diepoxy compound and its preparation
DE3112055A1 (de) 1981-03-27 1982-10-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3234697A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane
US4533713A (en) 1983-05-06 1985-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fluoroaliphaticsulfonamides containing oxirane groups and/or N-β-hydroxyalkylene groups
PT88381B (pt) 1987-09-09 1995-07-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
DE3732094A1 (de) 1987-09-24 1989-04-06 Basf Ag Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika
US5140033A (en) 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5110933A (en) 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
FI100151B (fi) 1992-09-04 1997-09-30 Nokia Mobile Phones Ltd Tehonsäästö matkaviestimessä
US5294621A (en) * 1992-10-07 1994-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents
JPH06284071A (ja) 1993-01-27 1994-10-07 Casio Comput Co Ltd 無線受信機
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
FR2713081B1 (fr) 1993-11-29 1996-01-12 Celsa Lg Filtre sanguin perfectionné à deux séries de pattes en pétales.
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
HUP0202214A3 (en) 1999-04-09 2002-12-28 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives, preparation and use thereof
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
SE0101324D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New process
SE0101323D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New process
SE0101327D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
SE0201662D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0223712D0 (en) 2002-10-14 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical intermediate
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
SE0401540D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0512012A (pt) 2008-02-06
CN101525339A (zh) 2009-09-09
AU2009222548A1 (en) 2009-10-22
SG153822A1 (en) 2009-07-29
AU2005254924B2 (en) 2009-08-27
UA85877C2 (ru) 2009-03-10
UY28959A1 (es) 2006-01-31
ZA200610418B (en) 2008-07-30
JP2008502678A (ja) 2008-01-31
CA2568895A1 (en) 2005-12-29
ES2434043T3 (es) 2013-12-13
RU2379311C9 (ru) 2010-05-27
US7648985B2 (en) 2010-01-19
ZA200710111B (en) 2009-08-26
EP1765832B1 (en) 2013-08-14
EP1765832A1 (en) 2007-03-28
WO2005123748A1 (en) 2005-12-29
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15
KR20070039045A (ko) 2007-04-11
NO20070148L (no) 2007-01-09
RU2006145202A (ru) 2008-07-20
TW200612907A (en) 2006-05-01
IL179560A0 (en) 2007-05-15
DK1765832T3 (da) 2013-10-21
EP1765832B8 (en) 2013-09-25
MXPA06014692A (es) 2007-02-12
CN1968956A (zh) 2007-05-23
AR049823A1 (es) 2006-09-06
US20090005558A1 (en) 2009-01-01
US20090270383A1 (en) 2009-10-29
AU2005254924A1 (en) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2379311C2 (ru) Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий
RU2374239C2 (ru) Производные арилпиридина
US20220227732A1 (en) Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
RU2469032C2 (ru) Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
ES2654393T3 (es) Sulfonamidas como moduladores de los canales de sodio
RU2419624C2 (ru) Сульфонамидные производные как активаторы гликокиназы, применимые для лечения диабета типа 2
RU2486181C2 (ru) Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
RU2388750C2 (ru) Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включая аналоги n-замещенного диариламина
NZ614305A (en) Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20120094964A1 (en) Sulfamoyl benzoic acid derivatives as trpm8 antagonists
RU2315041C2 (ru) Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения
RU2361863C2 (ru) Производные бензимидазола
EP3820860A1 (en) Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
AR033623A1 (es) Amidas de acidos antranilicos, composiciones farmaceuticas que las contienen, asi como empleo para la manufactura de un medicamento
AU2014212426A1 (en) Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
PE20061163A1 (es) Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos
JP2007502806A5 (ru)
TW200918053A (en) Heteroaryl benzene compound
SI20245A (sl) Zmesi in metode za zmanjševanje dihalne depresije in spremljevalnih stranskih učinkov mi opioidnih spojin
CA2401502A1 (en) Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
RU2007100229A (ru) Производные сульфонамида
WO2011067306A1 (en) Cyclohexane derivatives as inhibitors of acetyl-coa carboxylase (acc)
TWI630204B (zh) 呼吸器官疾病用藥
ES2963111T3 (es) Derivados de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina-2(1H)-ona como inhibidores de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) para el tratamiento de infecciones E.G

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110614