UA85877C2 - Оксабіспідинові сполуки та їх застосування у лікуванні серцевих аритмій - Google Patents
Оксабіспідинові сполуки та їх застосування у лікуванні серцевих аритмій Download PDFInfo
- Publication number
- UA85877C2 UA85877C2 UAA200612695A UAA200612695A UA85877C2 UA 85877 C2 UA85877 C2 UA 85877C2 UA A200612695 A UAA200612695 A UA A200612695A UA A200612695 A UAA200612695 A UA A200612695A UA 85877 C2 UA85877 C2 UA 85877C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ethyl
- oxa
- cyano
- diazabicyclo
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 255
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- -1 phenoxy, naphthoxy Chemical group 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 36
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 34
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 27
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 13
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFXRMOJNQDNELW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(F)C=CC=C1F VFXRMOJNQDNELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- KVYGPXOJEQRRHI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 KVYGPXOJEQRRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMJHNMSIIGRNOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(F)C=CC=C1F QMJHNMSIIGRNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1F DPSSSDFTLVUJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=C(C#N)C=C1 LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylmethanamine Chemical compound NCSO VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- BWBJZMQPVBWEJU-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1F BWBJZMQPVBWEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMQYCKBIXGDDFZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-(2-methoxyethenyl)benzene Chemical compound COC=CC1=CC=C(F)C(F)=C1 JMQYCKBIXGDDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKIGWHHLOBIUGB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropanoyl)-2,3-dihydroindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N(C(=O)CCCl)CCC2=C1 JKIGWHHLOBIUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHWWIIMNHDKDC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1F PCHWWIIMNHDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQIZHIYYOQHWNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 LQIZHIYYOQHWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFVKGIBDPOVUBA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methoxy]ethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=C(F)C=C1 NFVKGIBDPOVUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZFYIMYFLGZLLG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCC1=CC=C(F)C=C1 JZFYIMYFLGZLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYXKPYGPEVGHDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]acetaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(CC=O)C=C1 PYXKPYGPEVGHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVPZDDSSWKGTSR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(3-hydroxypropoxy)benzonitrile Chemical compound OCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1F RVPZDDSSWKGTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGAURRAHPYQHDC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=C(C#N)C=C1F YGAURRAHPYQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEEOVAOEPGQDTJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1F FEEOVAOEPGQDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJWRIWXNSIYISH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1OCCBr AJWRIWXNSIYISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1CBr ZESZAIOGACKOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 2
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 2
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 2
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NLLWDHPDRSLBNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,6-difluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F NLLWDHPDRSLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-KPBUCVLVSA-N (3'r,3as,4s,4'r,5'r,6r,6'r,7s,7as)-4-[(1r,2s,3r,5s,6r)-3-amino-2,6-dihydroxy-5-(methylamino)cyclohexyl]oxy-6'-[(1s)-1-amino-2-hydroxyethyl]-6-(hydroxymethyl)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,2'-oxane]-3',4',5',7-tetrol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2OC3([C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-KPBUCVLVSA-N 0.000 description 1
- HNZCHWOSESAIJA-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 HNZCHWOSESAIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJRAEXJNGIIDT-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 SZJRAEXJNGIIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Substances FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMQOWMNTQCZPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1OCCBr NSMQOWMNTQCZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVSPVSJMYQIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCBr)=C1 GLVSPVSJMYQIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCVMJLGKMOROW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCBr)C=C1 WTCVMJLGKMOROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQMISIKLCJQFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethenyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HUQMISIKLCJQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBROVZRIQZCTA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1OCCCBr GDBROVZRIQZCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDJZOJMIOHRCRH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(OCCCBr)=C1 QDJZOJMIOHRCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDKQGYTKTTWJV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 HCDKQGYTKTTWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJSSOBNVYDCDQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound CN1C=NC(S(N)(=O)=O)=C1 QBJSSOBNVYDCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1 KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAURKIVAGLWIBP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CNC=N1 JAURKIVAGLWIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGBYUXGAJRVMW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-5-carbonitrile;1-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2,3-dihydroindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NCCC2=C1.N#CC1=CC=C2N(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 XSGBYUXGAJRVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHLPYKPCQLAOF-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F PTHLPYKPCQLAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1 FJSAJUXIHJIAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- INXKVYFOWNAVMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1F INXKVYFOWNAVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1F CKKOVFGIBXCEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSMYAUJWSXKKDS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-oxazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CON=1 QSMYAUJWSXKKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F FUGDCKXBUZFEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEXHFNFKOPYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCBr HKEXHFNFKOPYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNIGZVZDWCTFPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1F HNIGZVZDWCTFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1F KFOAPRORPWBGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDMRLUZDUUXJV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(OCCCBr)=C1 XVDMRLUZDUUXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFGQHGWMTZMOH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F HIFGQHGWMTZMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-4-ium-1-yl]ethanesulfonate Chemical compound OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1.OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 UHTQHHLSGVOGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCZMLWSRRFIBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 QHCZMLWSRRFIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILROKHULOFASY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CC=O)C=C1 JILROKHULOFASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMYWTQEZRZKBK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SXMYWTQEZRZKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWNAJBHKFGDWAL-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O FWNAJBHKFGDWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWRVNAVALIBLI-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)OCCBr CXWRVNAVALIBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWZYGMSZZSTOQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(4-cyanophenyl)methyl]ethanesulfonamide Chemical compound ClCCS(=O)(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 SBWZYGMSZZSTOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBOWJXHXLIMGD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N QZBOWJXHXLIMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLBWYLZCQOPCA-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F WFLBWYLZCQOPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=C(C#N)C=C1F XZNZJDPPWWFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRGFHCFXQFLBX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(N)(=O)=O GXRGFHCFXQFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- LTOFQPCBIZPXFH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 LTOFQPCBIZPXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRINBBOGNYCAOV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 CRINBBOGNYCAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- XCKJCCCKEWTUIV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1F XCKJCCCKEWTUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFZWIZFKGGHOK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCCBr)C=C1F PWFZWIZFKGGHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYSLMMINZZUOC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3,5-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1OCCCBr QHYSLMMINZZUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEUOBUXHNNHRN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1OCCCBr UZEUOBUXHNNHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCXOJYJJINQGU-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 ZWCXOJYJJINQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJLUBQPJDYKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCN1CC(O2)CNCC2C1 ZMJLUBQPJDYKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZECCNDOASGYNH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 UZECCNDOASGYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVRPGGSOOZKDX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1H-indole 1-(5-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound BrC=1C=C2CCNC2=CC1.BrC=1C=C2CCN(C2=CC1)C(C(F)(F)F)=O AWVRPGGSOOZKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDANSQFEDVGJL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dimethylpyrazole-4-sulfonamide Chemical compound CC1=NN(C)C(Cl)=C1S(N)(=O)=O NYDANSQFEDVGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYXQIUQBXAJCI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-sulfonamide Chemical compound CC=1ON=CC=1S(N)(=O)=O QGYXQIUQBXAJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCYYFZUVEOVXGL-UHFFFAOYSA-N Br.NCBr Chemical compound Br.NCBr KCYYFZUVEOVXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 101150027068 DEGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100468706 Danio rerio rhoad gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 108010055141 Tifacogin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000036511 cardiostimulation Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000296 desirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)(C)C CUICPJOPYVMUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N fenfuram Chemical compound O1C=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229950003932 foropafant Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VVBFISAUNSXQGZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-n'-(pyridin-3-ylmethyl)-n'-[4-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CSC(N(CCN(C)C)CC=2C=NC=CC=2)=N1 VVBFISAUNSXQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 description 1
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 description 1
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108010013773 recombinant FVIIa Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WBGAFGNZNGJVNW-UHFFFAOYSA-N rocepafant Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 WBGAFGNZNGJVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004558 rocepafant Drugs 0.000 description 1
- 229950002267 roxifiban Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229950005830 tifacogin Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Згідно з винаходом запропоновано сполуки формули І , I де R1, R2, R3, R4, R41-R46, А, В та G мають значення, надані в описі, які є корисними в профілактиці та в лікуванні аритмій, зокрема передсердних та вентрикулярних аритмій.
Description
варіант, розірваний атомом О та/або, як варіант, заміщений одним або більше Сі-з алкілом);
Аа - ДЯ, незалежно, - Н, Сів алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил), арил, або В"!х та ВТЯ разом представляють Сз-є алкілен; д!га та В!25, незалежно, - Сі-в алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил;
О, у кожному випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок або Сі-в алкілен;
Х представляє О або 5;
ВЗ, у кожному випадку наявності тут, - Сі-є алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, арил, -5(О2)М(А2)Ае: та -М(А2)5(0)2899) або арил;
Во, у кожному випадку наявності тут, - Н або Сів алкіл; дес та 39, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Сі-є алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, арил та Неб), арил або Неї", або вес - Н;
В2 - Н, галоген, Сі-є алкіл, -ОВ'З, -Е-М(В'УВ": або разом з ЕЗ представляє 50;
ВЗ - Н, Сів алкіл або разом з РЕ? представляє 50;
ВІЗ - Н, Сів алкіл, -Е-арил, -Е-Неїв, -С(О)Вса, -«С(О)ОВІЄ» або -«С(О)М(ВИ72) ВІТ»;
Ве - Н, Сів алкіл, -Е-арил, -Е-Ней, -С(О)В'са, -С(О)ЮВ'Є», -8(0)2816с, -С(ОЦДрІМ(В72)В1Те або -«С(МНУМН»;
Во - Н, Сів алкіл, -Е-арил або -С(О)Вб9;
В'ба - д'бя незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Сі-є алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: галоген, арил та Не"), арил, Неї", або в'ба та ва, незалежно, -
Н;
В!7а та В, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Н або Сів алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: галоген, арил та Неї"), арил, Неї!З або разом представляють Сз-4.в алкілен, як варіант, розірваний атомом 0;
Е, у кожному випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок або Сі-4 алкілен; р представляє 1 або 2;
Не! - Неї"3, незалежно, - п'яти- - дванадцяти-членні гетероциклічні групи, які містять один або більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці групи, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, оксо, галоген, ціано, нітро, Сі-є алкіл, Сі-є алкоксил, арил, арилоксил, -
М(ВЗа)д'ВЬ, -С(О)В'Ве, -С(ФОВ' Я, -С(ОМ(В82)В'ВІ, -М(В189)С(О) ВВ, -О2М(В)дВІ та -М(В'К)5(О)288І; два - Д'8І, незалежно, - Сі-є алкіл, арил, або 82 - ДЯК, незалежно, - Н;
А - безпосередній зв'язок, -у-, -У-М(В192)-,. 3-5(0)2М(В8199)-, -)-М(А235(0)2- або -У-О-(в останніх чотирьох групах -У з'єднано з нітрогеном кільця оксабіспідину); в '- -2-І-С(О1С(НуВгсгуь-, -27-ІС(ОеМ(В2ов)-, -7-М(Вгос)5(0)2-, -7-5(0)2М(В209)-, -2-9(О)п-, -2-О- (у яких останні чотири групи, 2 з'єднано з атомом карбону, який несе Б? та 3), -М(Н20е)-2-, -М(В2935(0)2-2-, - 5(О)2М(Н209)-2- або -М(Н2Оп1)С(О0)О-2- (у яких останні чотири групи, 2 з'єднано з фенілом або піридилом, які, як варіант, заміщено РУ);
У - Сі-в алкілен, як варіант, розірваний -5(0)2М(В129)- або -М(В192)5(0)2-, та/або, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: -ОН, галоген та аміно; 2 - безпосередній зв'язок або С.-4 алкілен, як варіант, розірваний -М(Н2935(0)2- або -5Х0)2М(А29)-; а, Б та с незалежно дорівнюють 0 або 1; п дорівнює 0, 1 або 2;
Д'за - д!зе, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Н або Сів алкіл; доба - Н, або разом з одиничним замісником КЕ" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, 292 - Со.4 алкілен, як варіант, розірваний або обмежений 0, 5, М(Н) або М(Сі1-є алкілом);
ВО - Н, Сів алкіл, або разом з одиничним Р" замісником на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, 25 - С». алкілен; дос - Д2о0ї, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Н або Сз-в алкіл; с - СН або М;
В - один або більше довільних замісників, вибраних із групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, Сі-є алкіл (як варіант, обмежений -М(Н)ІС(ООВ22), Сі-в алкоксил, -М(Н22а)Вд22о, -С(О)822с, -С(0)08229, -С(О)М(Н22е) ДЯ, -
М(В2гу (ОВ, -м(в22С(ОМ(В2г дак, -М(д2г т) (0)282В, -(О)2М(В22п)дего, -(О2вге, -О5(О2в2 я та арил, а замісник РЕ" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, може () разом з 202 представляти Сг-4 алкілен, як варіант, розірваний або обмежений О, 5 або М(Н), або
М(Сі-в алкіл), або (ї) разом з 220 представляти Сг-4 алкілен;
Дгта - ДЯ, незалежно, - Сі-в алкіл; дега та 225, незалежно, - Н, Сі-є алкіл або разом представляють Сз-є алкілен, що дає в результаті чотири- - семичленне кільце, яке містить нітроген; дос - дгго незалежно, - Н або Сі-в алкіл; та
В - Вб. незалежно, - Н або Сі.-з алкіл; де кожний арил та арилоксил, якщо не передбачено інше, як варіант, заміщено; за умови (а) якщо принаймні одне з наступного є випадком, коли () ЕЕ! - Сі-2 алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну -5(0)2М(В2) Вес та/або -М(Н22)5(0)2879), (і) А - У-9(0)2М(В25)- або -2-М(В192)5(0)»-, (ії) У є розірваним -5(0)2М(В29)- або -М(В942)5(0)2-, (М) В - -2-М(В2ос5(0)2-, -7-5(03)2М(В2с9)-, -М(В2935(0)2-7- або -5(0)2М(В229)-7- та/або (М) 27 є розірваним -М(А22)5(0)2- або -5(0)2М(В291)-; (в) коли А - -У-М(В"9а)-, -)-М(В196)95(0)»- або -У-О-, тоді: (ї) У не представляє Сі алкілен або 1,1 -Со-є алкілен; та (ї) В не представляє -М(Н209)-, -(Н?ос)5(0)»2-, -5(О)п-, «О-, -М(82035(0)2-7- або -М(Н20п)С(0)0-2-, коли 2 та ВЗ разом не представляють 50; та (с) коли В2 - -ОВ!З або -М(В'У(В У), тоді:
(Ї) А не представляє -)-М(В19а2)-, -У-М(В89235(0)2- або -9У-О-; та (ї) В не представляє -М(Н2ОБ)-, -М(Н2ос)5(0)2-, -5(О)п-, -О-, «МН? 5(0)2-2- або -М(Н20п)С(0)0-2-; або їх фармацевтично прийнятне похідне.
Для запобігання невизначеності слід розуміти, що там, де у цьому описі група "визначена вище", вказана група охоплює перше та найширше визначення а також кожне та усі з інших визначень для цієї групи.
Якщо не передбачено інше, алкіл та алкоксил, що тут визначено, можуть мати лінійний ланцюг, або коли є відповідне число (тобто мінімум три) атомів карбону, можуть мати нерозгалужений ланцюг, та/або бути циклічними.
Далі, коли є відповідне число (тобто мінімум чотири) атомів карбону, такі алкіл та алкоксил також можуть бути частково циклічними/нециклічними. Такі алкіл та алкоксил можуть бути насиченими або, коли є відповідне число (тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасиченим та/або розірваними одним або більше атомами оксигену та/або сульфуру. Якщо не передбачено інше, алкіл та алкоксил також можуть бути заміщеними одним або більше галогеном, а особливо, флуором.
Якщо не передбачено інше, алкілени, як визначено тут, можуть мати нерозгалужений ланцюг, коли є відповідне число (тобто мінімум два) атомів карбону, мати розгалужений ланцюг. Такі ланцюги алкілену можуть бути насиченими або, коли є відповідне число (тобто мінімум два) атомів карбону, бути ненасиченими та/або розірваними одним або більше атомами оксигену та/"або сульфуру. Якщо не передбачено інше, алкілени також можуть бути заміщеними одним або більше галогенами.
Термін "арил", коли тут застосовано, містить Св-о арил, як-то феніл, нафтил та подібне. Термін "арилоксил", коли тут застосовано, містить Св-о арилоксил, як--о феноксил, нафтоксил та подібне. Для запобігання невизначеності, наведений тут алкоксил з'єднано із залишком молекули через О-атом окси- групи. Якщо не передбачено інше, арил та арилоксил можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, охоплюючи -ОН, галоген, ціано, нітро, Сі-є алкіл, Сі-є алкоксил, -М(Н22а)Н??Ь, -С(О)Н2с, -
С(ФфвнггЯ, -С(О)М(Н2ге)Вя, М (Н22о)3С(О)Н22л, 0 -М(Н22т) (02825, -5(О)2М(Н22п)Вго, -5(0)2821х та/або -
О5(О)2В2 Я (де вет - детЯ та рога - |Д22о, визначено вище). Якщо арил та арилоксил заміщено, групи переважно заміщено одним - трьома замісниками.
Термін "галоген", при застосуванні тут, охоплює флуор, хлор, бром та іод.
Групи Неї (Не!, Неє, Небв, Не, Неєс, Неї, Неї", Неї, Ней, Не, Неї", Неї"? та Нег"3), які тут наведено, містять 1-4 гетероатоми (вибрані із оксигену, нітрогену та/або сульфуру), та загальне число атомів у кільцевій системі складає п'ять - дванадцять. Групи Неї (Не, Неє, Нев, Неї, Небє, Неє, Неї", Нев, Небй,
Нео, Неї", Неї? та НейЗ3) можуть бути повністю насиченими, повністю ароматичними, частково ароматичними та/або біциклічними. Гетероциклічні групи, які можна навести, охоплюють 1- азабіциклої(2,2 2|октаніл, бензімідазоліл, бенз-ізоксазоліл, бензодіоксаніл, бензодіоксепаніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензоморфолініл, 2,1,3-бензоксадіазоліл, бензоксазиноніл, бензоксазолідиніл, бензоксазоліл, бензопіразоліл, бензоГге|піримідин, 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, 2,3-дигідробензімідазоліл, 2,3-дигідробензо|б|- фураніл, 1,3-дигідробензо|с|Іфураніл, 2,3-дигідропіроло(2,3-б|Іпіридиніл, ізоксазоліл, діоксаніл, фураніл, гексагідропіримідиніл, гідантоїніл, імідазоліл, імідазо(1,2-а|Іпіридиніл, імідазо|(2,3-б|гіазоліл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, малеїмідо, морфолініл, оксадіазоліл, 1,3-оксазинаніл, оксазоліл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, пуриніл, пураніл, пуразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроло(2,3-б|Іпіридиніл, піролої5,1-Б|піридиніл, піроло(2,3-с|піридиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, сульфоланіл, З-сульфоленіл, 4,5,6,7-тетрагідробенз-імідазоліл, 4,5,6,7- тетрагідробензопіразоліл, 5,6,7,8-тетрагідробензо(е|-піримідин, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 3,4,5,6-тетрагідро-піридиніл, 1,2,3,4-тетрагідропіримідиніл, 3,4,5,6-тетрагідропіримідиніл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, тіазоліл, тієніл, тієно(5,1-с|Іпіридиніл, тіохроманіл, триазоліл, 1,3,4-триазоло(|(2,3-б|піримідиніл та подібне.
Значення Неї, які можна навести, охоплюють 2,3-дигідробензо|р|фураніл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піридиніл та тіазоліл.
Значення Неї", які можна навести, охоплюють імідазоліл та ізоксазоліл.
Замісники на групах Неї (Не!", Нег, Недг, Ней, Нер, Неб, Неї, Неї, Неб, Нео, Неї", Неї" та Неї) можна, де доцільно, локалізувати на будь-якому атомі в кільцевій системі, охоплюючи гетероатом. Місцем приєднання груп Неї (Не!, Неє, Нев, Ней, Неб, Неб, Неї, Нейї, Неє, Нег, Неї", Неї"? та Неї"3) може бути будь-який атом у кільцевій системі, охоплюючи (де доцільно) гетероатом, або атом на будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, яке може представляти частину кільцевої системи. Групи Неї (Неї,
Неє, Нев, Ней, Нер, Неї, Неї, Неї, Неб, Нео, Не, Неї? та Неї3) також можуть бути в М- або 5- окисненій формі.
Фармацевтично прийнятні похідні охоплюють солі та сольвати. Солі, які можна привести, охоплюють кислотно-адитивні солі.
Фармацевтично прийнятні похідні також охоплюють солі четвертинного а-4-алкіл-амонію та М-оксиди при нітрогенах оксабіспідину або (коли С представляє М) піридилу, за умови, коли є присутнім М-оксид: (а) група Неї (Нег!, Нег, Неєб, Нес, Неб, Неї, Неї, Нев, Неб, Нео, Неї", Неї"? та Неї"3) не містить неокисненого 5-атому; та/або (5) п не дорівнює 0, коли В - -2-5(0) п-.
Сполуки винаходу можуть демонструвати таутомерію. Усі таутомерні форми та їхні суміші охоплено в межах винаходу.
Сполуки винаходу також можуть містити один або більше асиметричних атомів карбону, і тому можуть демонструвати оптичну та/або діастреоізомерію. Діастреоізомери можна розділяти, застосовуючи звичайні способи, наприклад, хроматографію або фракційну кристалізацію. Різноманітні стереоїзомери можна виділяти розділенням рацемічної або іншої суміші сполук, застосовуючи звичайну, наприклад, фракційну кристалізацію або ВЕРХ. Альтернативно бажані оптичні ізомери можна отримати реакцією прийнятних оптично активних вихідних речовин в умовах, які не повинні спричиняти рацемізацію або епімеризацію, або дериватізацію, наприклад, з гомохіральною кислотою з подальшим розділенням діастреоізомерних естерів звичайними способами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією через оксид силіцію). Усі стереоізомери охоплено в межах винаходу.
Скорочення наведено в кінці опису.
Переважні значення кожної змінної груп є наступними. Де доцільно, такі значення можна застосовувати з будь-якими значеннями, визначеннями, формулами винаходу, аспектами або втіленнями, визначеними вище або нижче. Зокрема, кожне можна застосовувати як окреме обмеження широкого визначення формули (1).
Переважні сполуки винаходу охоплюють наступні, де:
В! - Сі-в алкіл (алкіл, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: галоген, арил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, Сі-4 алкіл, Сі-4 алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену), -С(О)В22: та - (0282 г), Неї, -Щ(Ва)ве, -С(О)В8е, -ОВеє, -С(О)М(ВЗг)Ве, -ОС(ОМ(Ве)Вее, -5(0)2832, -5(0)2М(ВУ2)В: та -
М(Н)5(О2899), або ЕЕ! - -С(ФООВ7, -С(О)М(В82)ВЯ, або -5(0)2872; за - Н або Сі.5 алкіл;
Во - Де, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Н, Сі-є алкіл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: ціано, нітро та, як варіант, заміщений арил), арил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, нітро, М(В222)|р225 (де остання група 222 та 225 разом представляють Сз-в алкілен), Сі-5 алкіл та Сі-5 алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену)), Нег, або 29, разом з 82 представляють Са45 алкілен (як варіант, розірваний атомом 0);
В - Н, Сів алкіл, як варіант, заміщені арил -С(О)В са, -С(О)ОВ': або -С(О)М(Н)ІВ Ос; да та В, незалежно, - Сі. алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену та, як варіант, заміщеного арилу) або, як варіант, заміщений арил; дос - С.-« алкіл;
В" - Сі-в алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, як варіант, заміщеного арилу, Сі-« алкоксилу та Неї);
ВВа та 85, незалежно, - Н, Сі-є алкіл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: галоген, ціано та нітро), -Р-(як варіант, заміщений арил), -О-(як варіант, заміщений арилокси), -О-
Неє, -0-ЩНС(ОВ г, -0-С(О)8 2, або 82 разом з ВУ - Са.5 алкілен (як варіант, розірваний атомом с);
В! та ВЯ, незалежно, - Сі-г алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, нітро та, як варіант, заміщеного арилу) або, як варіант, заміщений арил;
О, у кожному випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок або Сч-4« алкілен;
Вза - Сів алкіл (як варіант, заміщений одним або більше галогенами) або, як варіант, заміщений арил;
Ве - Н або Січ.з алкіл; дес та 39, незалежно, у кожному випадку наявності тут, - Сі-х алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, як варіант, заміщеного арилу та Неї), як варіант, заміщений арил або Неї", або вес - Н;
В2 - Н, галоген, Сі-з алкіл, -ОВ"З, -МЩ(Н)В"" або разом з ЕЗ представляє 50;
ВЗ - Н, Сі-з алкіл або разом з РЕ? представляє 50;
ВЗ - Н, Сіл алкіл, -Е-(як варіант, заміщений арил) або -Е-Неї8;
В - Н, Сі-є алкіл, -Е-(як варіант, заміщений арил), -С(О)Нба, -С(О)ОВВ, -5(0)28156, «(О)М(В2)В1ТЬ або -С(МН)МН»г;
В'ба - Дібс, незалежно, - Сі-є алкіл, або ба - Н;
В'!"а та 275, незалежно, - Н або Сі. алкіл;
Е, у кожному випадку наявності тут, - безпосередній зв'язок або Сі-2 алкілен;
Не! та Нев - Неї, незалежно, - чотири- - десяти-членні гетероциклічні групи, які містять один - чотири гетероатомів, вибраних із групи: оксиген, нітроген та/або сульфур, ці групи, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, оксо, галоген, ціано, Сі. алкіл, Сі-4 алкоксил, феніл, -М(Н)В82, -С(О)В8е, -
М(Н)С(О)ВВИ та -М(Н) (028;
В'ВЗа, д'вс, ДІВ" та вВ/8і незалежно - Сі-4 алкіл або, як варіант, заміщений арил, або Б'За, Д'вс та в/в, незалежно, - Н;
А - Сі.« алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з ОН та аміно, -Сч1-з н- алкілен-5(0)2М(Н)- або -С2-з н-алкілен-М(Н)5(О)2- (в останніх двох групах алкілен з'єднано з нітрогеном кільця оксабіспідину); в - -2-, -2-М(Н)-, -2-С(ОМ(Н20в)-, -2-М(Н5(О)2-, -2-5(0)2М(Н29)-, -2-5(0)2-, -2-О-(де в останніх чотирьох групах 2 з'єднано з атомом карбону, який несе Р: та КЗ); 7 - безпосередній зв'язок або Сі-4« алкілен;
Вгов - Н, Сі. алкіл, або разом з одиничним Р" замісником на фенілі, або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, 205 - Са.4 алкілен;
Дгос та го. незалежно, - Н або Сі-з алкіл; коли с представляє М, с є в орто- або, зокрема, пара-позиції відносно позиції зв'язку групи В; коли С представляє М, Р" - відсутнє (тобто - Н) або представляє одиничну ціано-групу;
ВІ - один або більше замісників, вибраних із групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, Сів алкіл, Сі-в алкоксил, -
С(ОМ(Н22е)ВЯ, та -М(Н22т)5(0)2-Сі.4 алкіл, або замісник В" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, може разом з 225 представляти Сг-4 алкілен; де - Су.4 алкіл; дегс, дого, дегі та огт. незалежно, - Н або Сі- алкіл;
В" - Вб. незалежно, - Н; довільні замісники на арилі та арилоксилі, якщо не встановлено інше, є одним або більше замісниками, вибраними із групи: галоген, ціано, нітро, Сі-4 алкіл, Сі-4 алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами галогену), -М(Н) (028215 та -(0)2М(Н) Но,
Переважніші сполуки винаходу охоплюють наступні, де:
В! - алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом або частина циклічного/ациклічного Сі-в алкілу, який, як варіант, розірвано оксигеном та/або заміщено: (ї) одним або більше галогенами або групами ОВС; та/або
(ії) одна група, вибрана з фенілу (цю останню групу, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним - трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, ціано, Сі-з алкіл, Сі-з алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором)), -С(0)-Сі-з алкіл та -5(0)2-С1-4 алкіл), Не, -С(О0)8?е, -М(Н)АЄ, -С(О)М(ВНЗ)А, -ОС(ОМ(НІАВЬ, -5(0)2-С144 алкіл, -5(0)2М(Н)НЯ та -
М(Н)5(О282, або Е! - -С(ООВ", -С(О)М(В82)А8У або -5(0)2-Сз-в алкіл;
Не!! представляє чотири- (наприклад, п'яти-) - десяти-членну гетероциклічну групу, яка містить один - три гетероатоми, вибрані оксигену, нітрогену та/або сульфуру, цю групу як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним - трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, Сі-з алкіл, Сі-з алкоксил та -
С(О)-Сі г алкіл; оо, дос та 229, незалежно, - Н, Сі-5 алкіл, феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: -ОН, галоген, ціано, піролідин-1-іл, Сі.4 алкіл та Сі алкоксил (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором))) або Неб;
Неї? представляє п'яти- - десяти-членну гетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані з оксигену та нітрогену, цю групу як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: оксо,
Сі-г алкіл та -С(0)-Сз.-« алкіл;
В - Н, Сі.« алкіл, феніл (останню групу, як варіант, заміщено одною або більше ціано-групами) або -
С(О)Ю-Сі 5 алкіл;
В" - Сів алкіл, як варіант, заміщений Неї;
Неї" представляє п'яти- - десяти-членну гетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані із оксигену та нітрогену, цю групу як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: С1-2 алкіл та -С(0)-Сі.4 алкіл; даг та 85, незалежно, - Н, Сі-з алкіл або -Ю-(феніл), фенільну частину цієї останньої групи, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним - трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, Сі1-з алкіл та Сі-з алкоксил;
О - Сі-зз алкілен (наприклад, СНг або С(СНЗз)г);
ВО: та 99 незалежно, - Сі-4 алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із групи: галоген, феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: галоген,
Сі алкіл та Сі алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором))) та НеїУ), феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: галоген, Сі-з алкіл та Сі-з алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором))), або Неї";
Неб? та Неї", незалежно, - чотири- (наприклад, п'яти-) - десяти-членні гетероциклічні групи, які містять один - три гетероатоми, вибрані із оксигену, нітрогену та/або сульфуру, ці групи, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним-трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, Сі-зз алкіл та Сі-з алкоксил;
В2 - Н, -ОВ"З або-М(Н) В; вЗ- н;
ВЗ - Н або феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними із ціано та Сі-2 алкоксилу);
В'Я - Н феніл (останню групу, як варіант, заміщено одною або більше ціано-групами) або -С(0)О-С1-5 алкіл;
А - Сі-з н-алкілен; в '- -2-, -ЩН)Б(О)2-, -(0)2М(Н)-, -2-М(Н)-, -2-С(О)М(Н206)-, -2-5(0)2-, -2-О- (де в останніх чотирьох групах 7 з'єднано з атомом карбону, який несе Р? та 3); 7 - безпосередній зв'язок або Сі-з алкілен;
ВВ разом з одиничним замісником Р" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, представляє Со-з алкілен; а - Сн;
В" представляє одну або дві групи ціано або галогену (наприклад, флуору) в орто- та/або, особливо, пара-позиції відносно місця приєднання групи В, або альтернативно, коли В - -2-С(О)М(Н205)-, () замісник В" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, може разом з 209 представляти Се-з алкілен та (ї) В" може крім того представляти нітро-групу в пара-позиції відносно місця приєднання групи В.
Конкретно переважні сполуки винаходу охоплюють наступні, де:
В! - алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом або частина циклічного/ациклічного Сі-є алкілу, цей алкіл, як варіант, розірвано оксигеном та/або заміщено: (ї) одним або більше галогенами або групами ОВС; та/або (її) одна група, вибрана з фенілу (цю останню групу, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним - трьома) замісниками, вибраними із групи: галоген, ціано, Сі- алкіл, Сі-2 алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором)), -С(О)-С1-2 алкіл та -5(0)2-С1-2 алкіл), Неї!, -С(О0)В8Ь, -Щ(Н)Ве, -С(О)М(Н)ІВВа, -ОС(О)М(Н)-Ст-4 алкіл, -5(0)2-С1-« алкіл, - 5(О2М(Н)-Сі-« алкіл та -Щ(Н)Б(О2899;
Не!! представляє п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані із оксигену, нітрогену та/"або сульфуру, цю групу як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним або двома) замісниками, вибраними із групи: галоген (наприклад, хлор), Сі-2 алкіл та Сі-2 алкоксил;
Ве та рес, незалежно, - феніл, як варіант, заміщений одним - трьома замісниками, вибраними із групи: галоген, ціано, Сі-2 алкіл та Сі-»2 алкоксил;
В - Н, Сі.г алкіл або -С(0)О-Сз » алкіл;
Два - Сі. алкіл (наприклад, трет-бутил) або -О-(феніл);
ВЯЯ - С.г алкіл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену та фенілу (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше, вибраним із групи: галоген (наприклад, хлор), С1-2 алкіл та Сі. алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором)))), феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з галогену (наприклад, флуору), Сі-» алкіл та Сі. алкоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами (наприклад, флуором))), або Неї";
Неї" представляє п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка містить один атом нітрогену та, як варіант, яка містить один або два подальші гетероатоми, вибрані із оксигену, нітрогену та/або сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним - трьома замісниками, вибраними з галогену та Сі-2 алкілу;
А - ««СНг)і-2-;
В - -2-, -ЩН)Б(О)2- (де останню групу -М(Н) з'єднано з атомом карбону, який несе Б? та РУ), -
С(О)М(В2О)- (де останню групу -С(О) з'єднано з атомом карбону, який несе Б? та 23) або -7-О- (де останню групу 2 з'єднано з атомом карбону, який несе В: та РУ); 2 - безпосередній зв'язок або -(СНг)1-2-;
ВВ разом з одиничним замісником Р" на фенілі або піридилі в орто-позиції відносно позиції зв'язку групи В, - -(СН?е)2-3-;
В? представляє ціано-групу або флуор у пара-позиції відносно місця приєднання групи В, та, коли В - -
С(О)М(В2ОВ)-, ДУ також разом з 25 можна представляти -(СНг)2-з-.
Особливо переважні сполуки винаходу охоплюють наступні, де:
В! - Сі-з алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом, заміщений Ос, феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, вибраними із групи: галоген (наприклад, флуор або хлор), ціано, метил, метоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним - трьома атомами флуору), -СЧО)СНз та -5(Ф)2СНвз), Не, -С(О)В22,. -МЩ(Н)С(0)0-Сз-4 алкіл, -«С(О)М(Н)ІНЯ, -ОС(ОМ(Н)-Сза алкіл,. -50)2М(Н)-Сз-4 алкіл або -МЩ(Н) (02822;
Не!! представляє ароматичну п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка містить один або два гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та/або сульфуру, цю групу як варіант, заміщено одним або двома замісниками, вибраними із групи: хлор, метил та метоксил;
В та Вес, незалежно, - феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи: ціано, метил та метоксил; два представляє трет-бутил, СНг-феніл або С(СНз)2-феніл; дя - Сі.4 алкіл (останню групу, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору), (СНг)1-2-феніл (фенільну частину останньої групи, як варіант, заміщено одним - трьома замісниками, вибраними із хлору, метилу та метоксилу (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору)), феніл (як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із флуору, метилу та метоксилу (останні дві групи, як варіант, заміщено одним або більше атомами флуору)), або Неї";
Не" представляє п'яти-ч-ленну гетероциклічну групу, яка містить один атом нітрогену та, як варіант, яка містить один подальший гетероатом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру, цю гетероциклічну групу, як варіант, заміщено одним - трьома метилами;
В2-Н або-ОН;
А--СН»е-; в - -СНе-, -(Н)Б(О)2- (де останню групу -М(Н) з'єднано з атомом карбону, який несе ЕР? та КЗ) або - (СНг)о-1-О- (де останню групу -СНе- з'єднано з атомом карбону, який несе Р: та КЗ).
Ще переважніші сполуки формули І охоплюють наступні, де:
В! представляє (Ї) Сі-з н-алкіл, що заміщено фенілом (останню групу, як варіант, заміщено одним - трьома замісниками, вибраними із групи: метил та метоксил (останні дві групи, як варіант, заміщено одним - трьома (наприклад, двома) атомами флуору)) або феноксилом (фенільну частину останньої групи, як варіант, заміщено ціано- групою), (ї) -Н)С(О)О-трет-бутил, (її) -Х0)2М(Н)-трет-бутил або (м) -ЩН)(О2829;
ВА представляє (а) метил (як варіант, заміщений одним-трьома атомами флуору), (Б) ізопропіл, (с) н-бутил, (а) -««СНг)-феніл (фенільну частину останньої групи, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, вибраними із групи: хлор, метил та трифлуорметил), (є) феніл (останню групу, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, вибраними із групи: флуор, метоксил та трифлуорметокси) або () імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл) або ізоксазоліл (наприклад, ізоксазол-4-іл), останні дві групи, як варіант, заміщено одним або двома метилами.
Конкретне значення кожної змінної групи є наступним. Такі значення можна застосовувати, де доцільно, з будь-якими значеннями, визначеннями, формулами винаходу, аспектами або втіленнями, визначеними вище або нижче. Зокрема, кожне можна застосовувати як окреме обмеження на широке визначення формули (1).
В! - Сег-з алкіл, цей алкіл заміщено принаймні одною групою -5(0)2М(А22)Ве: та/або -М(Н22)5(0)2896;
ВО - Н або Сі .з алкіл; де та вза кожна, незалежно, - гідроген, Сі-вє алкіл (як варіант, заміщений одним або більше галогенами), арил (як варіант, заміщений одним або більше галогенами, ціано-групою, метоксилом, флуорметоксилом, дифлуорметоксилом або трифлуорметоксилом), або Неї" (як-то імідазоліл або ізоксазоліл);
В2 та 23 кожна, незалежно, - гідроген, або гідроксил;
А - безпосередній зв'язок або Сз-з алкілен;
В - безпосередній зв'язок, С1-з алкілен або Сі-з алкоксил (у якого оксиген з'єднано із групою фенілу, яка, як варіант, заміщена ВУ);
Со представляє карбон;
ВИ - В представляє гідроген; та
ВІ - один або більше довільних замісників, вибраних із ціано та/або галогену (як-то флуору), та замісник
В" є в орто- та/або пара-позиції на фенілі відносно позиції зв'язування групи В.
Конкретні сполуки винаходу охоплюють, наприклад, сполуки формули І, або їхні фармацевтично- прийнятні солі, де, якщо не встановлено інше, кожна з кожної змінюваної групи має будь-які значення, визначені вище або нижче в параграфах (а)-(9): - (а) В! - Со-Св алкіл, (як-то етил, пропіл, бутил, пропіл або пентил), який як варіант, заміщено одним або більше сульфонамідами, вибраними із групи: 4-ціанобензолсульфонамід, пропан-2-сульфонамід, 1- фенілметансульфонамід, пролан-1-сульфонамід, 4-флуорбензолсульфонамід; бензолсульфонамід, 2,4- дифлуорбензол-сульфонамід, метансульфонамід, З3-хлор-1-фенілметансульфонамід, трифлуорметан- сульфонамід, 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід, бутан-1-сульфонамід, 1--4-"трифлуор- метил)феніл|метансульфонамід, 3,5-диметилізоксазол-4-сульфонамід, 2- (трифлуорметокси)бензолсульфонамід, (2-«трифлуорметокси)феніл|метансульфонамід, -2,3-дигідро-1- бензофуран-5-сульфонамід, 2-ціанобензолсульфонамід, 4-метоксибензол-сульфонамід, 5-хлор-1,3- диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід, З-флуорбензол-сульфонамід, 5-метилізоксазол-4-сульфонамід, 3- ціанобензолсульфонамід, 4-ціано-1-фенілметансульфонамід або 2-флуорбензолсульфонамід; (в) В" - В"Є- гідроген; в
З в- Ах (с) група --8 представляє метилен, етилен, пропілен, бутилен, або 2-гідроксипропілен, як варіант, обмежений або розірваний атомом оксигену та/ або, як варіант, розірваний групою -502-МН- або -
МН-505-; (4) група У представляє феніл, 4-ціанофеніл, 3,4-бісідифлуорметокси)феніл, 4-флуорфеніл, 4-(дифлуорметокси)феніл, 2-флуорфеніл, 2,5-дифлуорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл, 4-ціано-2-флуорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл, 2-ціанофеніл, З-флуорфеніл, 4-ціано-2,б6-дифлуорфеніл, 2,6-дифлуорфеніл, 3- ціанофеніл, 4-хлорфеніл, 4-(трифлуорметил)феніл, 2,4-дифлуорфеніл, 2-(трифлуорметокси)феніл, 3- хлорфеніл, або 4-метоксифеніл.
Переважні сполуки винаходу охоплюють сполуки прикладів, розкритих нижче. Щодо цього, переважні сполуки винаходу, які можна привести, охоплюють: ().м-(2-17-К25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл)етил)пропан- 2-сульфонамід; (ії) М-(2-17-К25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-З-іліетил)-1- фенілметансульфонамід; (її) М-(трет-бутил)-3-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропан-1- сульфонамід; (м) трет-бутил 12-І17-(2-(4-флуорфеніл)сульфоніл|аміно)етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл|стилікарбамат; (м) М-(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил|-4-флуорбензолсульфонамід; (мі) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іліетил)-1- фенілметансульфонамід; (мії) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іліетил)пропан-2- сульфонамід; (мії) М-(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил|-4-ціанобензолсульфонамід; (їх) М-(2-(7-(2-ІЗ,4-бісідифлуорметокси)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил|-4- ціанобензолсульфонамід; (2) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл)етил)бензолсульфонамід; (хі) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід; (хії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід; (хіїї) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етилуметансульфонамід; (хім) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-4- флуорбензолсульфонамід; (хм) М-(2-(7-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)етил)метансульфонамід; (хмі) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (хмії) 1-(3-хлорфеніл)-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)метансульфонамід; (хміїї) 4-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (хіх) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3 1 |нон-З-іл)етил)-1,1,1- трифлуорметансульфонамід; (о) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід; (ххі) | Мм-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-З-іл)іетил)-1-метил-1 Н-імідазол- 4-сульфонамід; (ххії) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-З-іл)етил)бутан-1- сульфонамід; (ххіїї) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)іетил)-1-метил-1 Н- імідазол-4-сульфонамід; (ххім) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-1-|4-
(трифлуорметил)феніл|метансульфонамід;
(ххм). М-(2-(7-І(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-3,5-диметилізоксазол- 4-сульфонамід;
(ххмі) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3 1 |нон-З-іліетил)-1-(4- (трифлуорметил)феніл|метансульфонамід;
(ххмії) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/|3.3.1|нон-З3-іл)іетил)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(ххміїї) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-2- (трифлуорметокси)бензолсульфонамід;
(ххіх) 1-(3-хлорфеніл)-М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)метансульфонамід;
(ххх). М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3-іліетил)бензолсульфонамід;
(хххі) 4-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-3-іл|стилбензолсульфонамід;
(хххії) 4-ціано-М-(2-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-3-іл|їєестилубензолсульфонамід;
(хххіїї) 4-цІано-М-(2-17-4--дифлуорметокси)бензил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххіхм) 4-ціано-М-(2-17-(2--4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(ххХм) 4-ціано-ІМ-(2-17-І(2-(4-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххмі) 4-ціано-М-(2-17-(3--«4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(ххумії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!/3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-сульфонамід;
(ххуміїї) Б-хлор-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-іл)етил)-1,3- диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід;
(жххіх) 2-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Хі) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- метоксибензолсульфонамід;
(ХІЇ) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл)етил)-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-сульфонамід;
(хіїї) 5-хлор-М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біциклоїЇ3.3.1|нон-З-іл)іетил)-1,3-диметил- 1Н-піразол-4-сульфонамід;
(хіїїї) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-4- метоксибензолсульфонамід;
(хіїм) 4-ціано-М-(2-17-(З--2-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хім) 4-ціано-М-(2-17-(3-(2,5-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хімі) 4-ціано-М-(2-17-(3-(3,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хімії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуорфенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хімії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хіїх) 4-ціано-М-(2-(7-2-(4-флуорбензил)окси|етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етилІбензолсульфонамід;
(І) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3,4-Дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Ії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Ії) 4-ціано-М-(2-(7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-ілф|естилібензолсульфонамід;
(Іїї) 4-ціано-М-(2-17-((3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(їм) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З3-іл)етил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(м) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іліетил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(мі) /Мм-(2-17-І(І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-5-метилізоксазол-4- сульфонамід;
(Ммії) М-(2-(7-(1-бензофуран-3-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З3-іл|етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(Ммії) 4-ціано-М-(2-(7-(1Н-індол-З-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3- ілфюієстилібензолсульфонамід;
(їх 4-ціано-М-(2-17-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)метил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(їх) 4-ціано-М-(2-17-К5-флуор-1Н-індол-З-ілуметилі|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1 |нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхі) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-4- флуорбензолсульфонамід;
(Іхії) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(Іхіїї) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(Іхїм) М-2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3-іл|єтил)-1-фенілметансульфонамід;
(ХМ) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-1- фенілметансульфонамід;
(Іхмі) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3-іліпропіл)/бензолсульфонамід;
(Іхмії) 4-ціано-М-(2-17-(2-метил-1Н-індол-З-іл)метил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхміїї) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхіх) 4-ціано-М-(2-17-(3-(З-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхх) 4-ціано-М-(2-17-І3-(4-ціано-2-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іххі) 4-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціано-2,6-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іххії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,6-дифлуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іххіїї) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-ілупропіл)пропан-2- сульфонамід;
(Іххім) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-З-іліпропіл)-1- фенілметансульфонамід;
(Іххм) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/|3.3 1 |нон-З-іл)упропіл)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(Іххмі) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(Іххмії) М-(3-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід;
(Іхуміїї) М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-З-іл|естил)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід;
(Іххіх) М-(2-(І7-(1,3-бензоксазол-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-З3-іл|етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(Іххх) З-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхххі) З-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхххії) З-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3-іл|їєестилубензолсульфонамід;
(Іхххіїї) 2-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-ілфїієестилубензолсульфонамід;
(Іхххім) 2-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)'етил)бензолсульфонамід;
(Іххху) М-(4-ціанобензил)-2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|єстансульфонамід;
(Іхххмії) М-(4-ціанобензил)-2-|7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|Істансульфонамід;
(Іхххмії). М-(4-ціанобензил)-М-((3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил/|-2-(7-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метилі- 9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іліетансульфонамід;
(Іхххміїї) 4-ціано-М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід,
(Іхххіх) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-ілупропіл)-4- флуорбензолсульфонамід;
(хс) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-2- флуорбензолсульфонамід;
(хсі) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-2- флуорбензолсульфонамід;
(хсії) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І(3.3.1|нон-З-іліпропіл)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(хеіїї) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(хсім) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(хсУ) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(хсмі) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З-іл)етил)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(хсемії) З-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хеміїї) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хсіх) М-(2-17-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(с) 4-ціано-М-(2-(7-(2-(4-«трифлуорметил)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етилІбензолсульфонамід;
(сі) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,6-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(сії) 4-ціано-М-(2-17-(2--2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|З З.нон-3-
іл)етил)бензолсульфонамід;
(сії) 4-ціано-М-(2-І(І7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл|їєстилубензолсульфонамід;
(сім) 4-ціано-М-(2-І7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл|вевтил)-М- метилбензолсульфонамід;
(см) М-(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)етил)|-4-ціано-М-метилбензолсульфонамід;
(смі) 4-ціано-М-(2-І7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл|ветил)-М- метилбензолсульфонамід;
(смії) 4-ціано-М-метил-М-(2-(7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3- ілфюієстилібензолсульфонамід;
(сміїї) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сіх) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сх) М-(4-ціанобензил)-2-(7-І(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етансульфонамід;
(схі) М-(4-ціанобензил)-2-(7-І(2-(4-флуорфеніл)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етансульфонамід;
(схії) М-(4-ціанобензил)-2-(17-І(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етансульфонамід;
(схіїї) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-З-іл)етил)-М,3,5- триметилізоксазол-4-сульфонамід;
(схім) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід;
(схм). М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З3-іл)іетил)-2,3-дигідро- 1 -бензофуран-5-сульфонамід;
(схмі) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-іл)етил)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(схмії) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(схміїї) М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл|Іестиліу-4-флуорбензолсульфонамід;
(схіх) 4-флуор-М-(2-(7-(4-фрлуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-ілф|єстилібензолсульфонамід;
(схх) М-(2-17-(2-(4-ціанофеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(сххі) 4-флуор-М-(2-17-(2-(4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(сххії) 4-ціано-М-(2-(7-(2-(4-(дифлуорметокси)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етилІбензолсульфонамід;
(сххіїї) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,4- дифлуор-М-метилбензолсульфонамід;
(сххім) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,6-дифлуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сххУ) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)іетил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сххмі) М-(2-17-(2-(1,2-бензізоксазол-З3-іл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іліетил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(сххмії) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І(3.3.1|нон-3-іліпропіл)-М- метилбензолсульфонамід;
(сххміїї) /М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-З-іліетил)-М-метил- 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід;
(сххіх). М-(2-17-І(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-М-метил-2,3-дигідро- 1-бензофуран-5-сульфонамід;
(сххх) 4-ціано-М-(2-І7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- ілфюієстил)ібензолсульфонамід;
(схххі) 4-ціано-М-(2-І7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл|етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(схххії) 4-ціано-М-(2-(7-4-2-(4-(дифлуорметокси)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)етил/|-М- метилбензолсульфонамід;
(схххіїї) 4-флуор-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(схххім) 4-флуор-М-(2-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(сххху) 4-флуор-М-(2-(7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл|їєстилубензолсульфонамід;
(сххумі) М-(2-(7-(1,2-бензізоксазол-3-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-З3-іл|етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(сххумії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(схххії)4-ціано-М-(2-17-(2-(3,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(схххіх) 4-ціано-ІМ-(3-І(І7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл|Іпропілубензолсульфонамід;
(схі) 4-ціано-М-(3-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)ібензолсульфонамід;
(схії) 4-ціано-М-(3-17-(2--4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(схіїї) 4-ціано-М-(3-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схіїїї) 4-ціано-М-(3-17-(2--2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схіїм) 4-ціано-ІМ-(3-17-(2-(2,6-дифлуорфеніл)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схім) 4-ціано-ІМ-(3-17-(2-(3,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схімі) М-(3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіциклої/3.3.1|нон-3-іл)пропіл|-4-ціанобензолсульфонамід; (схімії) 4-ціано-М-(3-17-І(3--4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (сх мії) 4-ціано-М-(3-17-(2-(-2,6-дифлуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схіїх) 4-ціано-М-(2-17-(3--4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід; (сі) 4-ціано-М-(2-17-(3--2,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід; (сії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,4-Дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (сії) 4-ціано-М-(2-17-(3-(2,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (сії) М-(2-17-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-4-ціано-М- метилбензолсульфонамід; та (сіїм) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,4-дифлуор-феніл)-етил/|-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1|нон-3-ілу-етил)-М- метил-бензолсульфонамід; або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Отримання
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб отримання сполук формули І, який полягає у: (а) реакції сполуки формули ЇЇ, не ВЗ в" 44 те ве Кк Гео в ра Мн
А
НІ де РЕ, ВЗ, ВУ, В" - Веб, А, В та С визначено вище, зі сполукою формули І,
ВА ШІ де І" представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат, перфлуоралкансульфонат, аренсульфонат, -ОС(О)ХВ", імідазол або 2ЗО- (де ВЗ представляє, наприклад, Сі-о алкіл або арил, ці групи, як варіант, заміщено одним або більше галогенами або нітро-групами), а Х, В" та В" визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, калій карбонату або гідрокарбонату, як-то натрій гідрокарбонату) та прийнятного розчиннику (наприклад, дихлорметану, хлороформу, ацетонітрилу, М,М-диметилформаміду,
ТГФ, толуолу, воду, нижчого алкіл-спирту (наприклад, етанолу) або їх сумішей); (Б) для сполуки формули І!, у якій Б! - Сі-і2 алкіл, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно ЕВ", цей замісник(и) представляє/містить групу -М(А2)5(0)2899, реакції сполуки формули ІМ, в З Г- з 44 в: ве Кк Кк У
М ла-Й в-- - КО
А
М де Ва - Сі-і2 алкілен, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно В", та Рг, ВУ, ВУ, В" - В.Є, А, В та С визначено вище, зі сполукою формули М, 12-5(О)2няа М де І? представляє придатну відщеплювану групу, як-то галоген та ВО, що визначено вище, наприклад, в умовах, відомих спеціалістам (наприклад, при температурі навколишнього середовища (як-то 15-30"С) у присутності придатної основи (як-то триетиламіну, калій карбонату або натрій гідрокарбонату) та прийнятного розчиннику (як-то ОСМ, СНСІз, ацетонітрилу, ДМФ, ТГФ, толуолу, або їхніх сумішей); (с) для сполуки формули !, у якій Б! - Сі-ї2 алкіл, заміщений одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно В, цей замісник(и) представляє/містить -групу 5(0)2М(В2)А, реакції сполуки формули ЇЇ, що визначено вище, зі сполукою формули МА, (1-8та-502-М(АЗ) дес МА де І, В», ВУ? та вс визначено вище, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при температурі навколишнього середовища до нагрівання під зворотним холодильником у присутності придатної основи (як-то триетиламіну, калій карбонату або натрій гідрокарбонату) та прийнятного розчиннику (як-то ОСМ, СНС Із, ацетонітрилу, ДМФ, ТГФ, толуолу, або їх сумішей); (4) для сполуки формули І, у якій В! - -(О)ХВ" або -С(О)М(В82)8е, реакції сполуки формули МІ, р
Ви де 2 дв І я й
А Ге) М б де Б, ВЗ, ВУ, В" - Веб, А, В, С та І! визначено вище, зі сполукою формули МІЇ, вн МІ! де Я - -ХВ" або -М(В82)АЯ та 9, В", ВВ та Х визначено вище, наприклад, в умовах, подібних до описаних вище (етап (а)способу); (є) для сполуки формули І, у якій В! - -(О)М(Н)НВЗе, реакції сполуки формули ІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули МІЇЇ, дба-М-С-О МИ! де За визначено вище, наприклад, між 02С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану), або твердофазним синтезом в умовах, відомих спеціалістам; (У реакції сполуки формули ІХ, о во З в
ІХ в ве до м м-я нт де ВЕ! та В"! - ВЄ визначено вище, зі сполукою формули Х, в: і у
А
З і о х в де ІЗ представляє відщеплювану групу, як-то галоген, алкансульфонат (наприклад, мезилат), перфлуоралкансульфонат або аренсульфонат (наприклад, 2- або 4-нітробензолсульфонат, толуолсульфонат або бензолсульфонат) та В, ВЗ, Во, А, В та С визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, між 35"С та температурою кипиння під зворотним холодильником) у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну або калій карбонату) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу, дихлорметану, хлороформу, диметилсульфоксиду, /-М,М- диметилформаміду, нижчого алкіл-спирту (наприклад, етанолу), ізопропілацетату або їх сумішей); (9) для сполуки формули І, у якій В - -2-М(Н20с)5(0)2-, реакції сполуки формули ІХ, що визначено вище, зі сполукою формули ХА,
т
З
- Ак
АМНБО, 2
З Й о х в де Р, ВУ, ВУ, А, С, 7 та ІЗ визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище стосовно процесу (1); (п) для сполуки формули І, у якій А - СН» та В: - -«ОН або -М(Н)В", реакції сполуки формули ІХ, що визначено вище, зі сполукою формули Хі,
М ей в Хі б де МУ представляє О або М(В') та ВЗ, В", ВУ, В та С визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, 60"С - нагрівання до температури під зворотним холодильником) у присутності придатного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту (наприклад, ІРА), ацетонітрилу, або суміші нижчого алкіл-спирту та води); () для сполуки формули І, у якій В - -2-О-, реакції сполуки формули ХІЇ, в яз я 44 ве І в ве з М М--к хі -у- 2 ж он де В", В2, ВУ, В" - Дб, А та 7 визначено вище, зі сполукою формули ХІЇ, он х в' де Б' та Сб визначено вище, наприклад, в умовах Міцунобу, наприклад, між температурою навколишнього середовища (наприклад, 257С) та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності третинного фосфіну (наприклад, трибутилфосфіну або трифенілфосфіну), похідного азодикарбоксилату (наприклад, діетилазодикарбоксилату або 1,1-(азодикарбоніл)дипіперидину) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану або толуолу); () Для сполуки формули І!, у якій С представляє М та В - -2-О-, реакції сполуки формули ХІЇ, що визначено вище, зі сполукою формули ХІМ,
ІЗ
«5. що х до де Б" та ІЗ визначено вище, наприклад, між 10С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, натрій гідриду) та прийнятного розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду); (К) для сполуки формули І, у якій В2 - -ОВ"З, де ВЗ - Сів алкіл, -Е-арил або -Е-Неї, реакції сполуки формули І, де 2 представляє ОН, зі сполукою формули ХУ, вагон ХУ де За - Сі-в алкіл, -Е-арил або -Е-Ней, та Е, та Неї? визначено вище, наприклад, в умовах реакції
Міцунобу (наприклад, як описано вище в етапі (п) способу); (І) для сполуки формули І, у якій 2 - -ОВЗ, де ВЗ - Суі-є алкіл, -Е-арил або -Е-Нев, реакції сполуки формули ХМІ,
в В в"
ІЗ в й в з М -я тк хм о де В", ВЗ, ВУ, В" - Веб, А, В, С та ІЗ визначено вище, зі сполукою формули ХМ, що визначено вище, наприклад, між температурою навколишнього середовища (наприклад, 25"С) та температурою кипиння під зворотним холодильником, в умовах реакції Вільямсона (тобто в присутності прийнятної основи (наприклад,
КОН або Маон) та придатного органічного розчиннику (наприклад, диметилсульфоксиду або М,М- диметилформаміду)) (спеціалісту слід розуміти, що деякі сполуки формули ХМІ (наприклад, наступні, де ІЗ представляє галоген) також можна розглядати як сполуки формули І, визначено вище); (т) для сполуки формули І, у якій 2 - -Е-МН»е, відновлення сполуки формули ХМІЇ, во ЕЗ в"
М 44
Е З ве Кк в є -к сне й
ХМ а У х в де В", ВЗ, ВУ, В" - Вб, А, В, Е та С визначено вище, наприклад, гідрогенізацією при придатному тиску в присутності придатного каталізатору (наприклад, паладію на вуглецеві) та прийнятного розчиннику (наприклад, суміші вода-етанол); (п) для сполуки формули І, у якій 2 - -Е-М(В'ЮВ'5, де В/Я - Сі-6 алкіл, -Е-арил -Е-Ней, -С(О)В'са, -
С(ОвВбв, -5(0)286с або -С(О)М(Н172)8!75, реакції сполуки формули І, де 2 - -Є-М(Н)В"5, з сполукою формули ХМІЇЇ, дта-|! ХМ де "а - Сів алкіл, -Е-арил -Е-Ней, -С(О)Всба, -С(О)ОВ', -5(0)28'52 або - СІО)М(В"2)81», та в'ба, дев,
В'бс, Вд!7а, Д! 5, Не, Е та І! визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище (етап (а) способу); (о) для сполуки формули І, у якій 2 - -Е-М(В'С(ОМ(Н)Ва, реакції сполуки формули І, де В2 - -Е-
М(Н)В"», зі сполукою формули ХІХ, в'-М-0-О0 ХІХ де В""2 визначено вище, наприклад, в умовах, описаних вище (етап (є) способу); (р) для сполуки формули І, у якій 2 - -Е-МЩ(НІС(ОД2МН», реакції сполуки формули І, де В? - -Б-МН», із діамідом щавлевої кислоти, наприклад, між -10 та 257С у присутності придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(З-диметил-амінопропіл)-3-етилкарбодіїміду), прийнятного активуючого засобу (наприклад, 1- гідроксибензотриазолу), придатної основи (наприклад, триетиламіну) та інертного щодо реакції розчиннику (наприклад, М,М-диметилформаміду); (4) для сполуки формули І, де 2 - -Е-(ІН)С(МН)МН», реакції сполуки формули І, де 2 - -Б-МН», зі сполукою формули ХХ,
ВЗО-С(-МН)МН» хх або її М-захищеним похідним, де КЗ визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником, як варіант, у присутності придатного розчиннику (наприклад, толуолу) та/або прийнятного кислотного каталізатору (наприклад, оцтової кислоти, наприклад, 1О0мольоо); (0 для сполуки формули І, де К2 - -ОВ!З, де "З - -С(О)В'ба, -С(О)ОВ'Я або -С(О)М(А72)В, реакції сполуки формули І, де Р? представляє -ОН, зі сполукою формули ХХІ,
ВІЗЬ-| 4 ХХІ де Ве - -С(О)В'ба, -С(ОЮВ' або -С(О)М(В72)В т, І 7 представляє відщеплювань групу, як-то галоген, п-нітрофеноксил, -ОС(О)ВЯа, -ОС(О)ОВ'Я, «ОН або імідазол та Б'ба, В/Ібо, діа та В!" визначено вище, наприклад, між -10"С та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, піридину або калій карбонату), прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ТГФ, дихлорметану або ацетонітрилу) та (де доцільно) придатного засобу сполучення (наприклад, 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду);
(5) для сполуки формули І, де В? - Н або -ОН та ВЗ - Н, відновлення сполуки формули І, де 2 та З разом представляють -О, у присутності придатного відновнику та в прийнятних умовах реакції; наприклад, для утворення сполук формули І, де РЕ? представляє ОН, відновлення можна проводити в м'яких умовах реакції в присутності, наприклад, натрій боргідриду та прийнятного органічного розчиннику (наприклад,
ТГФ); для утворення сполук формули І, де Р? представляє ОН, де сполука є енантіомерно збагаченою (або - простий енантіомер) при хоральному центрі, до якого приєднано Р2, відновлення можна проводити ферментативно (наприклад, в умовах, відомих спеціалістам, як-то у присутності алкогольдегідрогенази печінки коня та МАОРН) або гідрогенізацією у присутності придатного розчиннофазового (гомогенного) каталізатору в умовах, відомих спеціалістам; та для утворення сполук формули І, де ВЗ - Н, відновлення можна проводити або в умовах реакції Вулфа-Кісчнера, відомих спеціалістам, або активуючи релевантну групу СО, застосовуючи прийнятний засіб (як-то тозилгідразин) у присутності придатного відновнику (наприклад, натрій боргідриду або натрій ціаноборгідриду) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого (наприклад, Сі-в) алкіл-спирту); (0 для сполуки формули І, де РЕ? представляє галоген, заміщення відповідної сполуки формули І, де Р2 - -ОН, застосовуючи прийнятний засіб галогенування (наприклад, для сполук, де Кг представляє флуор, реакції з (диетиламіно)сульфуртрифлуоридом); (0) для сполуки формули І, де Е2 та ЕЗ представляють Н, А - -у-, а В - -М(Н20е)-2- (де -МЩ(В202) з'єднано з атомом карбону, який несе В: та ЕЗ), реакції сполуки формули ХХІЇ, о во в в 44 ве й Г; Зі ХХІ
М м--в рат діви Мн де В, Вдегбе, ДВ" - ДАЄ та ) визначено вище, зі сполукою формули ХХІ, з
Ів 4 в
ХХ о
Х 4
І де Б, б, 7 та ІЗ визначено вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, 40". - температура кипиння під зворотним холодильником) у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (М) для сполуки формули І, у якій А - -(СНг)»- та 2 та З разом представляють «0, реакції сполуки формули ІХ, що визначено вище, зі сполукою формули ХХІМ, в)
А - в - Що о х во де В, С та ЕК" визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, триєтиламіну, калій карбонату або тетрабутиламоній гідроксиду) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, нижчого алкіл-спирту (наприклад, Сі-є спирту); (м) для сполуки формули І, де В! - -С(О)ХВ", -С(О)М(Н882)8Я або -5(0)2872, реакції сполуки формули
ХХ, м
З о Кк в в
ІЗ й ХХ -е й в М
Кк тед? де в - -«С(О)ХА", -С(О)М(Н82)АЯ або -5(0)2832 та 59, В", Ва, дя, ВД - Дб та ІЗ визначено вище, зі сполукою формули ХХМІ,
І-ї й о х
Гм де Е2, ВЗ, ВУ, А, В та С визначено вище, наприклад, між кімнатною та температурою кипиння під зворотним холодильником у присутності придатної основи (наприклад, натрій гідрокарбонату або калій карбонату) та прийнятного органічного розчиннику (наприклад, ацетонітрилу); (х) для сполуки формули І, яка представляє похідні М-оксиду оксабіспідину, окиснення відповідного нітрогену оксабіспідину відповідної сполуки формули І, у присутності придатного окиснику (наприклад,
МХПЕК), наприклад, при 0"С у присутності придатного органічного розчиннику (наприклад, дихлорметану); (у) для сполуки формули І, яка представляє похідні солі четвертинного Сі-4 алкіл-амонію, у якій алкіл з'єднано з нітрогеном оксабіспідину, реакції на нітрогені оксабіспідину відповідної сполуки формули | зі сполукою формули ХХМІЇ, де-15 ХХМІ де ВЗ - Сі.4 алкіл, а 5 - відщеплювана група, як-то галоген, алкансульфонат або аренсульфонат, наприклад, при кімнатній температурі в присутності прийнятного органічного розчиннику (наприклад, М,М- диметилформаміду), а потім - очищення (застосовуючи, наприклад, ВЕРХ) у присутності придатного постачальника протиіону (наприклад, МНаОАс); (2) перегрупування одного замісника Р" на інший, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам; або (аа) уведення одного або більше (крім того) замісників Б? до ароматичного кільця, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам (наприклад, хлоруванням). (аб) для сполуки формули І, де В! - Сі-і2 алкілен, цю групу, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно В', реакції сполуки формули ЇЇ до КЗ о д" 4 в Ів Кк не к-- ди Мн
А о де В, ВЗ, ВУ, В - Вб, А, В та С визначено вище, з прийнятним альдегідом, наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при кімнатній температурі, як-то 15-30"С) у присутності відновнику (як-то натрій ціаноборгідриду, натрій триацетоксиборгідриду, або подібних сполук) та прийнятного розчиннику (як- то 1,2-дихлоретану, дихлоретану, метанолу, етанолу або їх сумішей); (ас) для сполуки формули І, де А - -у-, -)-М(Вча)-,. -У-5(0)2М(В95)-,. -У-М(В892)5(0)2-або -У-О- (де в останніх чотирьох групах -/) з'єднано з нітрогеном кільця оксабіспідину), реакції сполуки формули МІЇ в Ге в"
МІ
4 в 42 ке Кк ' н--м щ-«к де ВЕ! та В"! - ВЄ визначено вище, зі сполукою формули ХХІЇЇ т (в) т «и залюлені Н хх б З х
Ге де Рг, ВУ, В та ОС визначено вище, та Со алкілен, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, що визначено вище стосовно .), наприклад, в умовах, які відомі спеціалістам (наприклад, при кімнатній температурі, як-то 15-307"С) у присутності відновнику (як-то натрій ціаноборгідриду, натрій триацетоксиборгідриду, або подібних сполук - постачальників гідриду) та прийнятного розчиннику (як-то 1,2-
дихлоретану, дихлоретану, метанолу, етанолу або їх сумішей); або (ад) зняття захисту із захищеного похідного сполуки формули ІЇ, що визначено вище.
Сполуки формул І, ІМ, ІХ, Х, ХІ, ХІІ, ХМІ, ХМІІ, ХХІЇ та ХХМ можна отримати згідно з або аналогічно способам, описаним або наведеним у ММО 01/28992, УМО 02/28863, УМО 02/28864, УМО 02/83690 та УМО 02/83691|, розкриття цих документів уведено як посиланняа.
Сполуки формули МА можна отримати реакцією сполуки формули ХХМІЇ,
НМ(В) дес ХХМ де ВЕБ та 2:г визначено вище, зі сполукою формули ХХІХ, (1-в'я-5О»-12 ХХІХ де І, І? та В!» визначено вище, наприклад, в умовах, відомих спеціалістам (наприклад, описаних вище стосовно процесу (Б)).
Сполуки формули ХА можна отримати реакцією сполуки формули ХХХ, 12-50О2-А-І 3 ХХХ де А, І? та ІЗ визначено вище, зі сполукою формули ХХХІ, у
ХХХІ ву . в де РУ, С та 7 визначено вище, наприклад, в умовах, відомих спеціалістам (наприклад, описаних вище стосовно процесу (Б)).
Сполуки формул І, М, МІ, МИ, ХІІ, ХІМ, ХМ, ХМІЇ, ХІХ, ХХ, ХХІ, ХХІ, ХХІМ, ХХМІ, ХХМІІ, ХХМІЇ, ХХІХ,
ХХХ, ХХХІ та їх похідні, є комерційно доступними або відомими в літературі, або їх можна отримувати аналогічно описаним тут способам, або звичайними способами синтезу, звичайними способами з легко доступних вихідних речовин, застосовуючи прийнятні реагенти та умови реакції.
Замісники на арилі (наприклад, фенілі) та (якщо доцільно) гетероциклічній групі(ах) у зазначених тут сполуках можна перетворити на інші заявлені замісники, застосовуючи способи, добре відомі спеціалістам.
Наприклад, гідроксил можна перетворити на алкоксил, феніл можна галогенізувати для отримання галофенілу, нітро можна відновити для отримання аміну, галоген можна замістити ціано-групою, т.д.
Спеціалісту слід мати на увазі, що взаємоперетворення та перетворення різних звичайних замісників або функціональних груп у деяких сполуках формули | даватимуть інші сполуки формул І. Наприклад, карбоніл можна відновити до гідроксилу або алкілену, а гідроксил можна перетворити у галоген.
Сполуки винаходу можна виділяти з їхніх реакційних сумішей, застосовуючи звичайні способи.
Спеціалістам слід мати на увазі, що в описаних вище способах функціональні групи проміжних сполук можна в разі потреби захистити захисними групами.
Потребуючі захисту функціональні групи охоплюють гідрокси, аміно та карбоксильну. Придатні захисні групи для гідроксилу охоплюють триалкілсиліл та діарилалкілсиліл (наприклад, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), тетрагідропіраніл та алкілкарбоніл (наприклад, метил- та етилкарбоніл). Придатні захисні групи для аміногрупи охоплюють бензил, сульфонамід (наприклад, бензолсульфонамідо), трет-бутилоксикарбоніл, 9-флуореніл-метоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл.
Придатні захисні групи для амідиногрупи та гуанідиногрупи охоплюють бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбоксигрупи охоплюють Сі-в алкіл або бензилові естери.
Захист та зняття захисту функціональних груп можуть мати місце до або після будь-яких етапів реакції, описаних вище. Захисні групи можна видаляти способами, які добре відомі спеціалістам та описані нижче.
Застосування захисних груп повністю описано в |"Ргоїесіїме Стгоцре іп Огдапіс Спетівігу", еайеа ру
УМ.Е. МсОтіє, Ріепит Ргев5 (1973), та "Ргоїесіїме Сгоцрв іп Огдапіс Зупіпевів", 3 едійоп, Т.М. Стеепе 5 р.а.м. М/щае, УЛієу-Іпіегзсієпсе (1999)).
Спеціалістам слід мати на увазі, що, для того щоб отримати сполуки винаходу у варіанті та в деякому випадку, зручнішим способом, окремі приведені тут етапи можна проводити в різному порядку, та/або окремі реакції можна проводити на відмінному етапі в повній схемі (тобто замісники можна додавати та/або хімічні перетворення виконувати на відмінних інтермедіатах, які асоційовано вище з конкретною реакцією).
Це повинно залежити, між іншим, від факторів, як--0 природи інших функціональних груп, присутніх у конкретному субстраті, наявності основних інтермедіатів та вибраної стратегії захисту групи (якщо це має місце). Зрозуміло, застосовувані хімічні підходи повинні впливати на вибір реагенту, застосованого в названих синтетичних етапах, потребу та тип застосованих захисних груп та послідовність виконання синтезу.
Спеціалістам слід мати на увазі, що хоч деякі захищені похідні сполуки формули І, які можна отримати до кінцевого етапу зняття захисту, можуть не маючи фармакологічної активності при парентеральному або пероральному застосування, потім метаболізуватися в організмі з утворенням сполук винаходу, які представляють фармакологічно активні сполуки. Тому такі похідні можна описати як "проліки". Крім того, деякі сполуки формули | можуть діяти як проліки інших сполук формули І. Усі проліки сполук формули охоплено рамками винаходу.
Деякі з вищевказаних інтермедіатів є новими. Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаходу, запропоновано:
(а) сполуку формули ІІ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () а - -У-5(0)2М(ВА25)- або -2У-М(8192)5(0) 2-, (і) У розірвано -5(0)2М(В199)- або -М(В92)5(0)2-, (її) В - -2-М(8202)5(0)2-, -2-5(0)2М(Н229)-, -М(В2035(0)2-2- або -(0)2М(8229)-2- та/або (мМ) 2 розірвано -М(Н2935(0)2- або -5Х0)2М(А29)-; (Б) сполуку формули ІМ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () А - -У-5Х0)2М4(825)- або -0-М(А192)5(0) 2-, (ї) У розірвано -(0)2М(В199)- або -М(А192)5(0)2-, (її) В - -2-М(8202)5(0)2-, -2-5(0)2М(І8209)-, -М(В2035(0)2-2- або -50)2М(82095)-7-, та/або (М) 2 розірвано -М(Н29)5(0)2- або -5(0)2М(А291)-; (с) сполуку формули МІ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () А - -У-5(0)2М(В25)- або -У-М(В192)5(0) 2-, (і) У розірвано -5(0)2М(В199)- або -М(В92)5(0)2-, (її) В - -2-М(8202)5(0)2-, -2-5(0)2М(Н2О9)-, -М(В2035(0)2-2- або -5(0)2М(8229)-2-, та/або (М) 2 розірвано -М(Н29)5(0)2- або -5(0)2М(А291)-; (й) сполуку формули ІХ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що Б! - Сі-ї2 алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну групу -5(0)2М(В2)ВУс та/або -
М(АЗе)5(0)2859); (є) сполуку формули Х, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () А - -У-5(0)2М(В25)- або -У-М(В192)5(0) 2-, (і) У розірвано -5(0)2М(В199)- або -М(В92)5(0)2-, (її) В - -2-М(8202)5(0)2-, -2-5(0)2М(Н2О9)-, -М(В2035(0)2-2- або -5(0)2М(8229)-2-, та/або (М) 2 розірвано -М(Н29)5(0)2- або -5(0)2М(А291)-; () сполуку формули ХІ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () в '- -2-МЩ(8205)5(0)2-, -2-5(0)2М(Н229)-, -Щ(Н82935(0)2-2- або -50)2М4(82095)-7-, та/або (і) 2 розірвано -М(Н20)5(0)2- або -50)24(Н29)-; (д) сполуку формули ХІЇ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () В - Сі-2 алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну групу - 5(О)2М(В8У2)В: та/або -М(8З2)5(0)2879), (і) А - -У-5(0)2М(В25)- або -2У-М(В192)5(0)2-, та/або (її) У розірвано -5(0)2М(В29)- або -М(В192)5(0)2-; (п) сполуку формули ХМІЇ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () В! - Сі-л2 алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну групу - 5(Ф)2М(АУ)Ве: та/або -М(822)5(0)2899), (і) А - -У-5(0)2М(В195)- або -)-М(В192)5(0)2-, (її) У розірвано -5(0)2М(В29)- або -М(В192)5(0) 2-, (м) В - -2-М(8292)5(0)2-, -2-5(0)2М(8299)-, -(829)5(0)2-2- або -5(0)2М(Н229)-7-, та/або (У) 2 розірвано -М(Н22)5(0)2- або -«5(0)2М(В291)-; (її сполуку формули ХХІЇ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () В! - Сі-л2 алкіл (заміщений одною або більше групами, охоплюючи принаймні одну групу - 5(О0)2М(АЗ)Ве: та/або -М(8З5)5(0)2899), та/або (ї) У розірвано -(0)2М(В199)- або -М(А192)5(0)2-; (Ї) сполуку формули ХХІЇЇ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () В - -2-М(Н202)5(0)2-, -2-5(0)2М(82993-, -МЩ(82935(0)2-2- або -5Х0)2М(8229)-2- та/або (ї) 2 розірвано -М(В22)5(0)2- або -5(0)2М(В29)-; (Кк) сполуку формули ХХІМ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () В - -2-М(Н202)5(0)2-, -2-5(0)2М(82993-, -Щ(82935(0)2-2- або -5(0)2М(8299)-2-, та/або (її) 2 розірвано -М(В22)5(0)2- або -5(0)2М(Н2О)-; та (І) сполуку формули ХХМІ, що визначено вище, або її захищене похідне за умови, що () А - -У-5Х0)2М4(825)- або -0-М(А192)5(0) 2-, (ї) У розірвано -(0)2М(В199)- або -М(А192)5(0)2-, (її) В - -2-М(8202)5(0)2-, -2-5(0)2М(Н229)-, -М(82095(0)2-2- або -(0)2М(8229)-2-, та/або (мМ) 2 розірвано -М(Н2935(0)2- або -5Х0)2М(А29,
Медичне та фармацевтичне застосування
Сполуки винаходу є корисними тому, що вони мають фармакологічну активність. Тому вони показані як фармацевтичні.
Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано сполуки винаходу для застосування як фармацевтичні препарати.
Зокрема, сполуки винаходу демонструють міокардіальну електрофізіологічну активність, наприклад, як показано в тесті, описаному нижче.
Таким чином, очікується, що сполуки винаходу є корисними в профілактиці та лікуванні аритмій та, зокрема, передсердної та вентрикулярної аритмій.
Таким чином, сполуки винаходу показано в лікуванні або профілактиці серцевих хвороб, або при показаннях стосовно серцевих хвороб, у яких аритмії, як вважають, грають головну роль, охоплюючи ішемічну серцеву хворобу, раптову серцеву атаку, міокардіальний інфаркт, серцеву недостатність, серцеву хірургію та тромболію.
Знайдено, що в лікуванні аритмій сполуки винаходу селективно затримують серцеву реполяризацію та підвищують резистентність.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування аритмії, який полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до особи, що потерпає від такого стану або є схильною до нього.
Фармацевтичні препарати
Сполуки винаходу слід, звичайно, застосовувати перорально, підшкірно, внутрішньовенно,
внутрішньоартеріально, черезшкірно, інтраназально, інгаляцією, або будь-яким іншим парентеральним шляхом у формі фармацевтичних препаратів, які містять активну складову або як вільну основу, або як нетоксичну органічну, або неорганічну кислотно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній формі дозування. Залежно від розладу та лікованого пацієнта, а також шляху застосування композиції можна застосовувати в змінних дозах.
Сполуки винаходу також можна комбінувати з будь-якими іншими ліками, корисними в лікуванні аритмій та/"або іншими кардіоваскулярними розладами. Зокрема, сполуки винаходу можна комбінувати з антикоагулянтом.
Застосований тут термін "антикоагулянт" стосується речовини, вибраної з групи: аспірин, варфарин, еноксаприн, гепарин, гепарин низької молекулярної маси, цілостазол, клопідогрел, тиклопідин, тирофібан, абциксимаб, дипіридамол, фракція білка плазми крові, альбумін людини, низької молекулярної маси декстран, гетакрохмаль, ретеплаз, алтеплаз, стрептокіназа, урокіназа, далтепарин, філграстин, імуноглобулін, гінколід В, хірудинс, форопафант, роцепафант, бівалірудин, дерматан сульфат медіоланум, ептилібатид, тирофібан, тромбомодулін, абцксмаб, дерматан сульфат-опокрин низької молекулярної маси, ептаког альфа, аргатробан, натрій фондапаренукс, тифакогин, лепірудин, десирудин, ОР2000, роксифібан, натрій парнапарин, гемоглобін людини (гемосол), коров'ячий гемоглобін (біопур), гемоглобін людини (нортфілд), антитромбін ПІ, КЕ5Е 13, гепарин-оральний (емісфер) трансгенний антитромбін І, НЗ7695, натрій еноксаприн, мезоглікан, СТО 111, бівалірудин та будь-які похідні та/або їх сполучення.
Конкретні антикоагулянти, які можна навести, охоплюють аспірин та варфарин.
Термін "антикоагулянт" також стосується інгібіторів тромбіну. Інгібітори тромбіну, які можна навести, охоплюють інгібітори тромбіну низької молекулярної маси. Термін "інгібітори тромбіну низької молекулярної маси" як зрозуміло спеціалістам, стосується будь-якої композиції речовини (наприклад, хімічної сполуки), яка інгібує тромбін в експериментально визначуваному ступеню (як визначено тестами іп мімо та/або іп міго) та, який має молекулярну масу нижче приблизно 2000, переважно нижче приблизно 1000.
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси охоплюють інгібітори тромбіну на основі низько-молекулярного пептиду, на основі амінокислот, та/або на основі аналогу пептиду, а також їх похідні.
Термін "інгібітори тромбіну на основі низько-молекулярного пептиду, на основі амінокислот, та/або на основі аналогу пептиду" добре зрозумілий спеціалісту та охоплює посилання на інгібітори тромбіну низької молекулярної маси з одним - чотирма пептидними зв'язками, та містить інгібітори тромбіну низької молекулярної маси, описані в огляді (Сіаеззоп у Віооса Соади!. Ріргіп. 5, 411 (1994), а також розкриті в
Патенті США Мо 4,346,078, Міжнародних заявках на патенти М/О 93/11152, УМО 93/18060, УУО 93/05069, МО 94/20467, МО 94/29336, МО 95/35309, МО 95/23609, УМО 96/03374, МО 96/06832, МО 96/06849, МО 96/25426, МО 96/32110, УМО 97/01338, МО 97/02284, МО 97/15190, МО 97/30708, МО 97/40024, МО 97/46577, МО 98/06740, МО 97/49404, МО 97/11693, УМО 97/24135, МО 97/47299, МО 98/01422, МО 98/57932, МО 99/29664, МО 98/06741, МО 99/37668, МО 99/37611, МО 98/37075, УМО 99/00371, МО 99/28297, УМО 99/29670, УМО 99/40072, МО 99/54313, МО 96/31504, МО 00/01704 та УМО 00/08014; та
Європейських заявках на патенти 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317, 601459 та 623596, усе розкрите у цих документах охоплено тут посиланням).
У представленій заявці похідні інгібіторів тромбіну охоплюють хімічні модифікації, як-то естери, проліки та метаболіти, або активні, або неактивні, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати, як-то гідрати будь- яких із них, та сольвати будь-якої такої солі.
Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси, базовані на білку, охоплюють такі сполуки, відомі як "гатрани". Конкретні гатрани, які можна привести, охоплюють НООС-СНе-(В)СПпа-Ріс-Мад-Н (відомий як іногатран) та НООС-СН»-(Н)СаІ-Аге-Рар-Н (відомий як мелагатран) |дивись Міжнародну заявку на патент УМО 93/11152 та УМО 94/29336, відповідно, та опис скорочень, що наведено туті.
ІМіжнародна заявка на патент УМО 97/23499| розкриває чисельні сполуки, знайдені корисними як проліки інгібіторів тромбіну. Названі проліки мають загальну формулу в20ОСб-СНе-(В)СаІ-Аге-Рар-Ве, де В - Н, бензил або Сі-1о алкіл, РЕ? (який заміщує один з атомів гідрогену в амідіно-частинці Рар-Н) представляє ОН, ОС(О)В: або С(ІФО)ОВУ, В: - Сі-1і7 алкіл, феніл або 2-нафтил, та РУ - Сі-12 алкіл, феніл, С1-3 алкілфеніл, або 2-нафтил. Переважні сполуки охоплюють КгООСб-СНео-(Н)СадІ-Аге-Рар-ОН, де ка представляє бензил або Сі-о алкіл, наприклад, етил або ізопропіл, особливо ЕЮОС-СНег-(Н)СаІ-Аге-Рар-
ОН. Активні інгібітори тромбіну розкрито в (М/О 94/293361.
Таким чином, згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу у співсуміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Придатні добові дози сполук винаходу в терапевтичному лікуванні людей приблизно дорівнюють 0,005- 50,0мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,005-15,0мг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні. Переважні діапазони добових доз сполук винаходу в терапевтичному лікуванні людей приблизно дорівнюють 0,005-20,0мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та приблизно 0,005-10,Омг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні.
Сполуки винаходу мають перевагу тому, що вони є ефективними супроти серцевої аритмії.
Сполуки винаходу також можуть мати перевагу у тому, що вони більш дієві, менш токсичні, мають ширший діапазон активності (охоплюючи будь-яке сполучення активності категорії І, категорії ІІ, категорії ІІ та/або категорії ІМ (особливо активності категорії І та/або категорії ІМ на додаток до активності категорії П)), більш сильнодіючі, більш довгодіючі, продукують меншу побічну дію (охоплюючи нижчу частоту проаритмій, як-то хаотична поліморфна шлуночкова тахікардія), легше поглинання, або вони можуть мати інші корисні фармакологічні властивості, ніж сполуки, відомі у рівні техніки.
Біологічні Тести
ТестА
Первинна електрофізіологічна дія м анестезованих морських свинок
Застосовували морських свинок масою 500-1000г. Тварин розміщували принаймні на один тиждень до експерименту та давали вільний доступ до їжі та води протягом цього періоду.
Анестезію індукували інтраперитонеальною ін'єкцією пентобарбіталу (50-60мг/кг) та катетери вводили в одну сонну артерію (для запису кров'яного тиску та відбору крові) та в одну яремну вену (для уведення ліків). Голкові електроди розміщували на кінцівках для запису ЕКГ (провід ІІ). Термістор розміщали у прямій кишці та тварину розміщували на електрогрілку, підтримували ректальну температуру 37,5-38,570.
Робили трахеотомію і тварину штучно вентилювали кімнатним повітрям застосуванням малого вентилятора для тварин для підтримки газів крові в нормальному діапазоні щодо біологічних видів. Для зменшення автономних впливів перерізали на шиї обидва блукаючі нерви та внутрішньовенно давали
О,5мг/кг анаприліну за 15 хвилин до початку експерименту.
Лівосторонньою торакотомією відкривали лівий вентрикулярний епікард та прикладали виготовлений на замовлення присосковий електрод для запису монофазового біоелектричного потенціалу (МАР) до лівої вільної вентрикулярної стінки. Електрод тримали в такій позиції до отримання прийнятного сигналу, або ж переміщали його на нову позицію. Біполярний електрод для кардіостимуляції фіксували в лівому передсерді. Кардіостимуляцію (тривалість 7мс, подвійний діастолічний поріг) робили стимулятором постійного току, виготовленим згідно з індивідуальним замовленням. Кожні п'ять хвилин протягом дослідження серцю задавали темп частоти трохи вищий спонтанного синусового ритму протягом З0с.
Сигнал МАР, сигнал кров'яного тиску та ЕКГ зразку Ії збирали (частота при вимірюванні складала 1000Гу та кожний період вимірювання 10с) на персональному комп'ютері протягом останніх 10с з кожних
З0с послідовності кардіостимуляції та останні 10с із хвилин періоду синусового ритму. Сигнали обробляли, застосовуючи виготовлену згідно з індивідуальним замовленням комп'ютерну програму (Рпагті ар м 4,0).
Спосіб тесту мав дві базові контрольні реєстрації, розділені З хвилинами, протягом кардіостимуляції та синусового ритму. Після другого контрольного запису першу дозу тест-речовини вводили в об'ємі 0,2мл/кг у катетер яремної вени протягом 30 секунд. Через три хвилини починали кардіостимуляцію та робили новий запис. Через п'ять хвилин після попередньої дози застосовували наступну дозу тест-речовини. Протягом кожного експерименту давали шість - десять послідовних доз.
Аналіз даних
З ряду змінних, визначених у цьому аналізі відбирали три, як найбільш важливі для співставлення та відбору активних сполук. Трьома вибраними змінними були тривалість МАР при 75 відсотках реполяризації протягом кардіостимуляції, час атріо-вентрикулярної (АВ) провідності (визначений як інтервал між атріальним моментом пульсу та початком вентрикулярного МАР) протягом кардіостимуляції та серцевий ритм (визначений як КК інтервал протягом синусового ритму). Систолічний та діастолічний кров'яний тиск вимірювали для того, щоб судити про гемодинамічний статус анестезованої тварини. Далі, ЕКГ контролювали щодо аритмій та/або морфологічних змін.
Середнє з двох контрольних реєстрацій приймали за нуль та дію, зареєстровану після послідовних доз тест-речовини виражали як процент зміни від цього значення. Відкладанням цих процентів проти кумулятивної дози, застосованої перед кожною реєстрацією, можна побудувати криві доза-відгук. Таким способом у кожному експерименті створено три криві доза-відгук, одну для тривалості МАР, одну для часу провідності АВ та одну для синусової частоти (КК-інтервалу). Розраховували середню криву для всіх виконаних із тест-речовиною експериментів та ефективні значення отримували із середньої кривої. Усі криві доза-відгук у цих експериментах створювали лінійним зв'язком отриманих даних для точок. Кумулятивну дозу, подовжуючу тривалість МАР на 1095 від базисної застосовували як індекс для оцінки електрофізіологічної потужності засобу класу ІІ при дослідженні (О 10).
Тест В
Аналіз витоку Кр" для визначення блокаторів каналів НЕКО
Ген, пов'язаний з етер-а-до-до людини (НЕКС) кодує потенціалозалежний канал К", що лежить в основі серцевого швидко затримуваного випрямленого струму Ік. Значення ІКто для блокади каналу НЕКО визначали, застосовуючи високопродуктивний функціональний аналіз на основі індукованого деполяризацією витоку КБ" з клітин яєчнику китайського хом'яка, стабільно експресуючих НЕКО-канал.
Клітини вирощували в Нат Е12 (Ше Тесппоїодіез 31765-027), доповненому 1095 ЕВ5 та 0,бмг/мл гідроміцину В та регулярно пересівали двічі на тиждень. Для експериментальних досліджень клітини висівали на планшети при густині 15000 клітини/комірку у 384-коміркові планшети для культур тканин з чорними стінками та прозорим дном Раїсоп, а потім інкубували протягом ночі при 37"С в інкубаторі для культур клітин.
Після інкубації протягом ночі клітинні планшети промивали та додавали Кр"-завантажувальний буфер (фізіологічний буфер, який містить КБ"). Тоді клітинні планшети інкубували протягом З годин та потім промивали. Після цього промивання додавали тест-сполуки. Тоді клітинні планшети інкубували протягом ще 10 хвилин та після цього періоду інкубації навколишню концентрацію К" підвищували для того, щоб деполяризувати клітини та активувати канали НЕКО. Через десять хвилин періоду витримки при підвищеній концентрації К", надосадкові шари переносили до нових мікропланшетів для відповідного визначення вмісту Ер", застосовуючи атомно-абсорбційний спектральний аналіз.
Базове витікання КБ" (вміст Кр" (мг/л) у надосадкових шарах комірок, який отримано з промивальним буфером тільки) визначали як 10095 інгібування, а стимульований витік Кр" (вміст КБ (мг/л) ) у надосадкових шарах з комірок, які піддавати впливу тільки підвищеної навколишньої концентрації калію) визначали як 095 інгібування.
Активність сполуки представляли як: 100 х Ї - олв! с-в
А: вміст Кр" у комірках з тест-сполукою ж підвищений навколишній К".
В: Базовий витік Кр".
С: Стимульований витік КБ".
Винахід ілюстровано наступними прикладами.
Приклади
Основні експериментальні способи
Мас-спектри реєстрували на одному з приладів: МОХ(8)-ЇСТ, 20 та Оцайго тісго, усі від УМаїегв5
Місготавзв. РХ-МС:
Розділення проводили, застосовуючи Адіїепі 1100 бегіез Модиез або УМаїтег5 1525 ритр на АСТ АСЕ С8
Зх50мм Змкм з елюванням з градієнтом.
Зразки уводили, застосовуючи Умаїег5 2700 Затріе Мападег.
Рухомі фази:
Загальні градієнти були від 595 до 9595 ацетонітрилу.
Застосовували буфери, що містять 10ММ амоній ацетат або 5мМ амоній форміат/7мМ мурашину кислоту.
Мас-спектри реєстрували УМаїег5 202000 або Умаїег5 7МО з електророзпилювальним інтерфейсом, з переключенням з позитивного на негативний режим іонізації. УФ спектри реєстрували Адііепі 1100 РОСА або
Умаїег: 2996 ДАО та сигнал випаровуючого світлорозсіювання (Е! 5) за допомогою бедеге бедех 55 або 75.
Збір даних та оцінку проводили, застосовуючи програмне забезпечення Маз5Г упх.
Вимірювання "Н ЯМР та ЗС ЯМР проводили на спектрометрах ВВБОКЕВ АСР 300 та Магіап 300, 400, 500 та 600 Мегсигу, Опійу ріи5 та Іпома, на частотах "Н 300, 400, 500 та 600ОМГЦ, відповідно, та на частотах 130 75,4, 100,6, 125,7 та 150,9МГц, відповідно.
Ротамери можуть бути або не бути позначеними у спектрах залежно від легкості інтерпретації спектрів.
Якщо не вказане інше, хімічні зсуви наведені у млн" з розчинником як внутрішнім стандартом.
Синтез інтермедіатів
Наступні інтермедіати комерційно недоступні, тому їх отримували способами, описаними нижче.
Отримання А 4-Ц(25)-3-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|-2-гідроксипропоксирбензонітрил трет-Бутил 2-77-(25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-ді-азабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)'етилкарбамат (2,9г, 6,5бммоль; дивись (МО 01/289921) розчиняли в ОСМ (ЗОмл). Додавали трифлуороцтову кислоту (22,2г, 194,7ммоль) та розчин перемішували протягом 2 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском, перерозчиняли в толуолі та ацетонітрилі та знов концентрували у вакуумі. Суміш продукту розчиняли в ацетонітрилі (ХО0мл) та додавали твердий КоСОз (9,7г, 10,2ммоль).
Суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Тоді суміш перерозчиняли в суміші ЕЮАс та насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагували двічі ДХМ, комбіновані органічні екстракти висушували (Ма2590) та випаровували, що дало 1,6г (68,795) заголовної сполуки.
Отримання В 4-(3-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл|пропокси)-бензонітрил, хлоридна сіль () 0/0(2-17-Ї3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(/3.3.1|нон-З-іл)уетил)укарбамінової кислоти трет-бутиловий естер 4-(І3-(9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-З-іл)упропокси|бензонітрил (6,5г, 0,0226бмоль; дивись (МО 01/289921) та трет-бутил 2-брометилкарбамат (6бг, 0,0271моль; дивись (МО 01/289921|) розчиняли у дЗОмл сухого ацетонітрилу. Додавали безводний калій карбонат (4,68г, 0,034моль) та суміш перемішували при 60"С протягом ночі. Додавали наступну порцію трет-бутил 2-брометилкарбамату (2,53г, 0,011Змоль) та реакцію нагрівали при 657С протягом ночі. Тоді реакційну суміш фільтрували й фільтрат концентрували під зниженим тиском. Продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи метанол-хлороформ як елюент, що дало підзаголовну сполуку (4,5г) як жовту тверду речовину. (ії) 4-(3-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл|-пропокси)бензонітрил, хлоридна сіль (2-17-І3-(4-Діанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-ілуетил)карбамінової кислоти трет- бутиловий естер (4,5г, 0,0104моль; дивись етап (ї), вище) додавали до розчину НСІ у діоксані. Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого реакційну суміш фільтрували й твердий продукт промивали діоксаном, потім діетиловим етером і висушували, що дало заголовну сполуку (3,89г) як білу тверду речовину.
Отримання С (2-(9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-3-іл|стилутрет-бутилкарбамат, хлоридна сіль () 2-Брометил трет-бутилкарбамат
До охолодженого розчину трифосгену (7бг, 0,25бмоль, 0,75екв.) у сухому ДХМ (150мл) додавали, краплями при 0"С протягом З годин під атмосферою М» суміш трет-бутиламіну (25г, 0,3418моль, 1, Обекв.),
ДМАП (2,08г, 0,017моль, 0,О5екв.) та триетиламіну (67,1г, 0,683бмоль, 2,0екв.) у сухому ДХМ (100мл). Після завершення додавання суміші реакційну суміш перемішували при КТ протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та додавали 2-брометанол (106,8г, 0,854моль, 2,5екв.). Тоді реакційну суміш перемішували при КТ протягом 6 годин перед розведенням водою та екстрагуванням ДХМ. Комбіновані органічні шари промивали розсолом, висушували над безводним Маг5О, тоді концентрували під зниженим тиском. Отриманий залишок дистилювали під зниженим тиском, що дало карбаматну підзаголовну сполуку як безбарвну рідину. Вихід: 28г. (і) 42-(7-Бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-іл|естилугрет-бутил-карбамат
Суміш 3-бензил-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|Інонан дигідрохлориду (аг, 0,0275моль, 1,0екв.; дивись
ГМО 01/289921), 2-брометил трет-бутилкарбамату (9,23г, 0,0412г, 1,5екв.) та плавленого К»СОз (18,96г, 0,1375моль, 5,0екв.) у сухому ацетонітрилі (120мл) перемішували при 707С протягом ночі під атмосферою
М2. Реакційну суміш охолоджували до КТ, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Отриманий залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (застосовуючи 92:8 ДХМ:метанол як кінцевий елюент), що дало підзаголовну сполуку (5г, 43905). (ії) Х2-(У-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл|істилутрет-бутилкарбамат, хлоридна сіль (2-(7-Бензил-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|стил) трет-бутил-карбамат (5г; дивись вище етап (ії)) розчиняли в сухому діоксані (ЗО0мл) та отриманий розчин охолоджували до 0"С. До цього розчину при безперервному перемішуванні додавали краплями 100мл сухого діоксану, насиченого НСІ. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Діоксан обережно декантували та гігроскопічний твердий осад двічі промивали сухим етером і тоді висушували під вакуумом, що дало дихлоридну сіль як білу тверду речовину. Цю сіль розчиняли в сухому метанолі (100мл), а потім додавали 1095 паладій на вуглецеві.
Отриману суміш перемішували під атмосферою Нг протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували через
СеїШефФ, фільтрат концентрували під зниженим тиском та отриману тверду речовину висушували під високим вакуумом, що дало заголовну сполуку як блідожовту тверду речовину. Вихід: 3,8г.
Отримання Ю 1-І3-(9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)упропаноїлііндолін-5-карбонітрил, хлоридна сіль (ї) 5-Бром-2.3-дигідро-1Н-індол мавнзем (19,3г, 0,3061моль) додавали 3-ма порціями до охолодженого (1572) розчину 5-броміндолу (20г, 01Омоль) у льодяній оцтовій кислоті (500мл) та перемішували протягом 2 годин при тій самій температурі. Реакційну суміш гасили водою, охолоджували та підлужували гранулами натрій гідроксиду.
Потім екстрагували діетиловим етером. Органічний шар промивали водою та розсолом, висушували над натрій сульфатом, концентрували та очищали хроматографією на колонці із силікагелем, що дало підзаголовну сполуку як блідожовту тверду речовину. Вихід: 20г. (ї) 5-Бром-1-(трифлуррацетил)індолін 5-Бром-2,3-дигідро-1Н-індол (20г, 0,1010моль; дивись вище етап (ї)) брали у (100мл) ДХМ та охолоджували до 0"С. Трифлуороцтовий ангідрид (42,42г, 0,2020моль) додавали краплями до реакційної суміші, яку тоді перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом, висушували над натрій сульфатом, концентрували та очищали хроматографією на колонці із силікагелем, що дало підзаголовну сполуку як білу тверду речовину. Вихід: 28г. (ії) 1 -2,2,2-Трифлуорацетил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-карбонітрил 1-(5-Бром-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-2,2,2-трифлуоретанон (19г, 0,0646бмоль; дивись вище етап (ії)) розчиняли у ДМФ (50мл). Тоді додавали СисМ (8,68г, 0,0969моль) та реакційну суміш перемішували при 160"С протягом 4 діб, перед охолодженням до КТ розбавляли водою та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою та розсолом, висушували над натрій сульфатом, тоді концентрували під зниженим тиском. Отриманий залишок очищали хроматографією на колонці, що дало підзаголовну сполуку як білу тверду речовину. Вихід: 13Гг. (м) 2,3-Дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил 1-(2,2,2-Трифлуорацетил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-карбонітрил (13г, 0,0542моль; дивись вище етап (її), розчиняли у ТГФ (100мл), до чого тоді додавали 195 Маон. Після перемішування протягом 5 годин при КТ реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом, висушували над натрій сульфатом та розчинник випаровували, що дало підзаголовну сполуку як блідожовту тверду речовину. Вихід: 8г. (м) 1-(3-Хлорпропіоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил
До розчину 2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрилу (8г, 0,0556бмоль; дивись вище етап (ім)) у ДХМ (50мл) при 0"С додавали М,М-диметиланілін (13,5г, 0,1112моль), супроводжуваний 2-хлорпропіонілхлоридом (8,46г, 0,0667моль). Реакційну суміш перемішували протягом З годин перед розведенням водою та екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали водою та розсолом, висушували над натрій сульфатом і тоді концентрували під зниженим тиском. Отриманий залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем, що дало підзаголовну сполуку як блідожовту тверду речовину. Вихід: 10,5г. (м) трет-бутил 7-І(З-оксо-3-(5-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонан-
З-карбоксилат 1-(3-Хлорпропіоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил (3,07г, 0,031моль; дивись вище етап (х)), 9-окса- 3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (Зг, 0,031моль; дивись (МО 01/289921) та калій карбонат (6,43г, 0,0465моль) переносили у сухий ацетонітрил (ЗОмл) та перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском, що дало сирий продукт. Тоді цей продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи метанол у ДХМ як елюент, що дало підзаголовну сполуку як блідожовту тверду речовину.
Вихід: 5г. (мії) 1-І3-(9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл)упропаноїлііндолін-5-карбонітрил, хлоридна сіль трет-Бутил 7-(З-оксо-3-(5-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|Ї3.3.1|нонан-3- карбоксилат (5г, 0,017моль; дивись вище етап (мі)) брали у 5Омл діоксану, який насичували газом НС. Тоді суміш перемішували протягом 71 години під атмосферою азоту при КТ. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали етером і тоді висушували під вакуумом, що дало 4,42г заголовної сполуки як білої твердої речовини.
Отримання Е 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил|рензол-сульфонамід () М-(2-Брометил)-4-ціанобензолсульфонамід
До охолодженого льодом розчину 2-брометиламін гідрогенброміду (12,2г, 0,0595моль) у сухому дихлорметані (100мл) додавали триетиламін та суміш перемішували протягом 15 хвилин. Краплями додавали 4-ціанобензолсульфонілхлорид (10г, 0,0486бмоль) у дихлорметані. Перемішування продовжували протягом 1 години при КТ. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали водою, а потім розсолом, тоді висушували над натрій сульфатом. Розчинники випаровували та залишок кристалізували з петролейного етеру, що дало 12,5г підзаголовної сполуки як блідожовтої твердої речовини. (ії) 7-(2-(4-ціанобензолсульфоніламіно)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію М-(2-брометил)-4-ціаанобензолсульфонаміду (5г, 0,017моль; дивись вище етап (ї)), 9-окса-3,7- діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (3,96г, 0,017З3моль; дивись (МО 01/289921) та калій карбонату (3,6г, 0,025моль) в ацетонітрилі (ЗОмл) перемішували при 60"С протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском, що дало сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці (застосовуючи метанол у хлороформі як елюент), що дало (5г)
підзаголовної сполуки як блідожовтої твердої речовини. (ії) 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)уетил|ІбСензол-сульфонамід 7-(2-(4-Ціанобензолсульфоніламіно)етил|-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1|-нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (5г; дивись вище етап (ії)) брали в ЗОмл діоксану, який насичували газом НСІ. Суміш перемішували протягом 1 години, діоксан декантували та отриману тверду речовину промивали діетиловим етером, отримуючи НСіІ-сіль заголовної сполуки. Тоді сіль переносили в ДХМ-МансСоОз (200мл, 1:1) та отриману суміш перемішували протягом 1 години при КТ. Сполуку екстрагували дихлорметаном, промивали водою, розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском давало 3,4г заголовної сполуки як білої твердої речовини.
Отримання ГЕ 4-(2-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл|стоксифбензонітрил, трихлоридна сіль () (2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3-іл)етил)укарбамінової кислоти трет- бутиловий естер, діацетатна сіль (2-(9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-З-іл)уетил|карбамінової кислоти трет-бутиловий естер, 2,4,6- триметилбензолсульфонової кислоти сіль (10,1г, 21,3ммоль; дивись (ММО 02/83690|) змішували з 4-(2- брометокси)бензонітрилом (5,37г, 23,7ммоль) та К»СОз (7,44г, 74,6ммоль) в ацетонітрилі (200мл). Суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом ночі, потім знов додавали КоСоОз (2,88г, 21ммоль) і суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом додаткових 8 годин. Реакційну суміш фільтрували та випаровували. Отриманий таким чином продукт очищали хроматографією (хромосил С8, 100Х500мм,
СНІСМ/МНаОАс-буфер з 0,295 мурашиною кислотою; градієнт 40-8095 ацетонітрил). Продукт висушували виморожуванням і виділяли діацетат. (10,8г, 94,59 вихід). (ії) 4-(2-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|стокси)-бензонітрил, трихлоридна сіль
Хлоридну кислоту (140ммоль, З5мл 4М розчину в діоксані) додавали до охолодженої льодом кашки діацетатної солі /(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3 1|нон-3-іл)етил)карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (10,75г, 20ммоль; дивись вище етап (ї)) у діоксані (5ХОмл). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі. Ще додавали такого ж б5мл (260ммоль) 4М розчину НСІ, після чого реакційну суміш перемішували протягом трьох годин і тоді випаровували. Залишок розчиняли у воді та промивали діетиловим етером. Висушування виморожуванням водної фази дало 8,3г (9795) заголовної сполуки як білої твердої речовини.
ІН ЯМР (020): 5 2,78 (т, 4Н), 3,22 (т, 4Н), 3,65 (т, 2Н), 3,71 (ї, 9-4,6ГцЦ, 2 Н), 3,91 (т, 2 Н), 4,36 (р5,2 Н), 4,57 (І, 9-4,6ГЦ, 2 Н), 7,16 (а, У-9Гц), 7,79 (9, 9-9Гц). 1307 ЯМР (020): 5 33,2, 52,4, 53,0, 53,4, 53,9, 59,2, 63,7, 101,4, 113,1, 117,6, 132,3, 158,5.
Отримання о 4-(2-Брометил)-1,2-бісідифлуорметокси)бензол (ї) 3,4-Бісідифлуорметокси)бензальдегід 3,4-Дигідроксибензальдегід (20г, 0,144моль) та калій карбонат (40г, 0,2898моль) переносили у сухий
ДМФ (11) та охолоджували до -78"С. Пристосовували посудину Дьюара й через реакційну суміш протягом 1 години пропускали газ фреон (СНСІР»2). Реакційну суміш перемішували при 857С протягом ночі. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (застосовуючи петролейний етер у етилацетаті як елюент), що дало підзаголовну сполуку як блідожовту рідину. Вихід: 11г. (ї) Метил трифенілфосфоній іодид
До розчину трифенілфосфіну (З0г, 0,114моль) у бензолі (200мл) додавали краплями метиліодид (11мл, 0,175бмоль), розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин під атмосферою азоту.
Підзаголовну сполуку, утворену як безбарвну тверду речовину, фільтрували й тоді висушували. Вихід: Зб0г. (ії) 1,2-Бісідифлуорметокси)-4-вінілбензол
Калій трет-бутоксид (6,7г, 0,068Змоль) переносили у сухий ТГФ (25 мл) та перемішували при 0"С під атмосферою азоту протягом 15 хвилин. Тоді додавали метилтрифенілфосфонійіодид (27,6г, 0,068Змоль; дивись вище етап (ії)), а потім 3,4-бісідифлуорметокси)бензальдегід (8г, 0,034моль; дивись вище етап (Ї)).
Тоді реакційну суміш перемішували протягом 1 години при КТ перед гасінням водою. Органічні розчинники випаровували під зниженим тиском та водний шар екстрагували дихлорметаном. Подальше випаровування розчинників, хроматографія залишку на силікагелі (застосовуючи петролейний етер у етилацетаті як елюент) дало підзаголовну сполуку як блідожовту рідину. Вихід: 6,5г (їм) 2-ІЗ,4-Бісідифлуорметокси)феніл|єтанол
До розчину 1,2-бісі(ідифлуорметокси)-4-вінілбензолу (10г, 0,0431моль; дивись вище етап (ії)) у 25мл ТГФ додавали краплями комплекс боран-метил сульфід (10ммоль; їО0мл 1М розчину у ТГФ). Отриману суміш перемішували при 607"С протягом 1 години перед охолодженням до КТ. Надлишок борану розкладали додаванням кількох крапель води та отриману суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом 1 години з 2М Маон (100мл) 5095 НгО» (87мл). Тоді суміш екстрагували дихлорметаном, промивали водою й тоді розсолом, висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало підзаголовну сполуку як блідожовту рідину. Вихід: бг. (у) 4-(2-Брометил)-1,2-бісідифлуорметокси)бензол 2-ІЗ,4-Бісідифлуорметокси)феніл|етанол (бг, 0,024моль; дивись вище етап (ім)) та трифенілфосфін (12,6г, 0,048моль) брали у дихлорметані (100мл) та охолоджували до 0"С. Додавали краплями СВга (15,9г, 0,048моль) у дихлорметані та суміш перемішували при КТ протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (застосовуючи 2095 етилацетат у петролейному етері як елюент), що дало заголовну сполуку як жовту рідину. Вихід 5,2г.
Отримання Н 4-Флуор-М-|(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1 |нон-3-іл)у-етил|-бензолсульфонамід () М-(2-Бром-етил)-4-флуор-бензолсульфонамід 4-Флуорбензолсульфонілхлорид (8г, 0,0411моль) додавали краплями при 0"С до розчину 2-
брометиламін гідрогенброміду (10,27г, 0,0501моль) та триетиламіну (14,3мл, 0,1029моль) у сухому дихлорметані (100мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години під атмосферою азоту-
Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало підзаголовний продукт як рідину. Вихід: 11г. (ії) 7-(2-(4-Флуор-бензолсульфоніламіно)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію М-(2-Бром-етил)-4-флуор-бензолсульфонаміду (7г, 0,0179моль; дивись вище етап (ї)) та 9- окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (11,2г, 0,159моль; дивись
ГММО 01/289921) та К»СО» (9,7г, 0,0798моль) у сухому ацетонітрилі (7/Омл) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш розподіляли між розсолом та етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім - хроматографія на колонці з силікагелем, застосовуючи 790 етилацетат у петролейному етері як елюент, дало підзаголовну сполуку як тверду речовину. Вихід: 4г. (ії) 4-Флуор-М-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід, хлоридна сіль
НОЇ у діоксані (5Омл) додавали до розчину 7-(2-(4-Флуор-бензолсульфоніламіно)-етил|-9-окса-3,7-діаза- біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (4г; дивись вище етап (ії) у сухому діоксані (5Омл) при КТ, та реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години. Діоксан декантували, осаджену тверду речовину промивали сухим діетиловим етером (три рази) та висушували під вакуумом, що дало заголовну сполуку як блідожовту тверду речовину. Вихід: 3,55г.
Отримання 4-ціано-М-метил-М-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід, хлоридна сіль (ї) 4-ціано-М-метил-М-(2-оксо-етил)-бензолсульфонамід 4-Ціанобензолсульфонілхлорид (бг, 0,0297моль) у 5ХОмл сухого ДХМ додавали при 0"С до розчину М- метилетаноламіну (2,67г, 0,035бмоль) та триетиламіну (7,49г, 0,0742моль) у сухому дихлорметані (75мл) під атмосферою азоту та перемішували при КТ протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало сирий продукт як тверду речовину. Тоді тверду речовину промивали петролейним етером (три рази) та висушували під вакуумом, що дало підзаголовну сполуку (5,18г) як білу тверду речовину. (ії) 4-ціано-М-метил-М-(2-оксо-етил)-бензолсульфонамід
Сухий ДМСО (5,03г, 0,0465моль) додавали до розчину оксалілхлориду (41г, 0,0323моль) у сухому ДХМ (100мл) та перемішували при КТ протягом 30 хвилин під атмосферою азоту.
При КТ додавали 4-ціано-М-метил-М-(2-оксо-етил)-бензолсульфонамід (5,17г, 0,0215моль; дивись вище етап (ї)) у сухому ДХМ (ЗОмл) та перемішування продовжували при КТ протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили триетиламіном (10,85г) при -78"С та повільно нагрівали до КТ. Додавали 1095 лимонну кислоту та сполуку екстрагували дихлорметаном. Комбінований органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Розчинник випаровували під зниженим тиском, що дало підзаголовну сполуку (4,97г) як жовте масло. Його брали для наступного етапу без подальшого очищення. (її) 7-2-(4-ціано-бензолсульфоніл)-метил-аміно|-етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3 1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суміш продукту етапу (ії) 4-ціано-М-метил-М-(2-оксо-етил)-бензолсульфонаміду (4,97г) та 9-окса-3,7- діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-3-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (4,95г; дивись ММО 01/289921) та оцтової кислоти (1,/7мл) у сухому дихлорметані (Хомл) перемішували при КТ протягом З годин і тоді охолоджували до 0 "С. Додавали Мавнзсм (1,96г, 0,0312моль) та перемішування продовжували при КТ протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш гасили водою, екстрагували дихлорметаном, промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 2895 етилацетат у петролейному етері як елюент, що дало підзаголовну сполуку (2,2г) як рідину. (м):4-ціано-М-метил-М-|2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-З-іл)-етил|-бензолсульфонамід, хпоридна сіль
Продукт етапу (ії) 7-2-(4-ціано-бензолсульфоніл)-метил-аміно|-етил)-9-окса-3,7-діаза- біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (2,2г) розчиняли в діоксані (1Омл) та додавали крапля за краплею НС у діоксані (насичений, 20мл) при КТ під атмосферою азоту. Розчинник декантували, осаджену тверду речовину промивали сухим діетиловим етером (три рази) та висушували під вакуумом, що дало заголовну сполуку (2г) як білий порошок.
Отримання У 4-(2-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл|-етокси)-бензонітрил (). (3-17-(2-(4-Ціано-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)у-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію 4-(2-(9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-З3-іл)у-етокси|-бензонітрилу (6,5г, 0,02моль, дивись
ГМО 01/289921), (3-Бром-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (6б,0г, 0,025моль) та сухого
Кг2бОз (13,08г, 0,0946бмоль) у 40мл сухого ацетонітрилу перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою М». Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 2095 етилацетат у петролейному етері як елюенті, що дало підзаголовну сполуку (3,5г) як рідину. (ії) 4-(2-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл|-етокси)-бензонітрил
Діоксан (15мл, насичений газом НС) додавали до розчину (3-17-(2-(4-ціано-фенокси)-етил|-9-окса-3,7- діаза-біциклої3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (3,5г, з етапу (і), вище) у бБмл сухого діоксану та перемішували протягом 71 години при КТ під атмосферою азоту. Діоксан декантували, осаджену тверду речовину фільтрували та промивали сухим діетиловим етером (3 рази) та висушували під вакуумом, що дало НСІ сіль заголовної сполуки (1,7г) як білий порошок.
Отримання К
4-(3-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл|І-пропокси)-бензонітрил хлоридна кислота сіль (ї) (3-17-І3-(4-Ціано-фенокси)-пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біциклої3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер
Підзаголовну сполуку робили аналогічно отриманню . (ї), вище, застосовуючи 4-|3-(9-окса-3,7-діаза- біцикло!|3.3.1|нон-3-іл)у-пропокси|-бензонітрил замість 4-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-З-іл)-етокси|- бензонітрилу дивись УМО 01/289921. (ії) 4-3-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл|-пропокси)-бензонітрил хлоридної кислоти сіль (3-17-І3-(4-ціано-фенокси)-пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)у-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (3,5г) з етапу (ї) вище брали в 25мл діоксану (насиченого газом НС) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин під атмосферою азоту. Діоксан декантували, тверду речовину промивали діетиловим етером (3 рази) та висушували під вакуумом, що дало (2,8г) заголовної сполуки як білого порошку.
Отримання Ї. 4-ціано-М-|3-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл)-пропіл|-бензолсульфонамід хлоридна сіль () М-(З3-Бром-пропіл)-4-ціано-бензолсульфонамід: 4-Ціанобензолсульфонілхлорид (5г, 0,0248моль) додавали краплями до розчину 3-бромпропіламін гідроброміду (6,61г, 0,0302моль) та триетиламіну (6,26г, 0,062моль) у сухому дихлорметані (5Омл) при ОС і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під атмосферою азоту. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою, розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало підзаголовну сполуку (6,39г) як тверду речовину. Її застосовували в наступному етапі без подальшого очищення. (ії) 7-ІЗ-(4-ціано-бензолсульфоніламіно)-пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію М-(3-Бром-пропіл)-4-ціано-бензолсульфонамід (6,399, 0,021моль; дивись вище етап (1ї)), 9- окса-3,7-діаза-біцикло(/3.3.1|нонан-3-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (4,32г, 0,0189моль дивись
ГММО 01/289921) та сухого К»СОз (10,16г, 0,0735моль) у сухому ацетонітрилі (/Омл) перемішували при 607С протягом ночі під М2 атмосферою. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 5095 етилацетат у петролейному етері як елюенті, що дало підзаголовну сполуку (4,29г) як тверду речовину. (ії). 4-ціано-М-І3-(9-окса-3,7-діаза-біциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл)у-пропіл|-бензолсульфонамід хлоридна кислота сіль 7-ІЗ-(4-ціано-бензолсульфоніламіно)-пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (4,29г, дивись вище етап (ії) брали в 20мл діоксану, додавали 40мл діетилового етеру (насичений газом НС) та перемішували протягом 1 години при КТ під атмосферою азоту. Розчинник декантували. Тверду речовину промивали сухим діетиловим етером (4 рази) та висушували під вакуумом, що дало заголовну сполуку (5,3г) як білу тверду речовину.
Отримання М 4-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біциклоїЇ3.3.1|нон-З3-ілметил|-бензонітрил хлоридна кислота сіль (ї) 7-(4-ціано-бензил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію 4-бромметилбензонітрилу (10г, 0,054моль), 9-окса-3,7-діаза-біциклої3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (11,5г, 0,0439моль; дивись МУО 01/289921) та сухого К»СО»з (21,2г, 0,153моль) у 200мл сухого ацетонітрилу перемішували при 60"С протягом ночі під М» атмосферою.
Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 10 95 етилацетат у петролейному етері як елюенті, що дало (10г) підзаголовну сполуку як безбарвну рідину. (ії) 4-(9-окса-3,7-діаза-біцикло(/3.3.1|нон-З-ілметил)-бензонітрил, гідрохлорид 7-(4-Ціанобензил)-9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер з етапу (ї) вище (10г) брали в 15мл діоксану (насиченого газом НС) та перемішували протягом 1 години при
КТ під атмосферою азоту. Діоксан декантували, осаджену тверду речовину фільтрували, промивали сухим діетиловим етером (4 рази) та висушували під вакуумом, що дало НСЇ сіль підзаголовної сполуки (7,5г) як порошок. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (її) 13-(7-(4-ціано-бензил)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл|І-пропілуукарбамінової кислоти трет- бутиловий естер
Суспензію 4-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл-метил)-бензонітрил гідрохлориду (6,8г, 0,021 моль; з етапу (ії), вище), (3-Бромпропіл)-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (3,93г, 0,017моль) та сухого
К»СоО»з (8,24г, 0,059моль) у 27мл сухого ацетонітрилу перемішували при 60"С протягом ночі під Ме атмосферою. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском, що дало (7,5г) підзаголовної сполуки як бліду рідину. (їм) 4-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3З-ілметил|-бензонітрил гідрохлорид (3-(7-(4-ціано-бензил)-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-ілІ|-пропіл)-карбамінової кислоти трет- бутиловий естер (7г з етапу (ії), вище) брали в 50мл діоксану (насиченого газом НСІ) та перемішували протягом 1 години при КТ під атмосферою азоту. Діоксан декантували, осаджену тверду речовину фільтрували та промивали сухим діетиловим етером (4 рази) та висушували під вакуумом, що дало заголовну сполуку (6,5г) як порошок.
Отримання М 4-(2-(7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-З-іл|-етокси)-3-флуор-бензонітрил хлоридна кислота сіль (ї) 4-Бром-2-флуорфенол
Бром (68,7мл, 1,339моль), розчинений у оцтовій кислоті (ЗООмл) додавали крапля за краплею до охолодженого розчину 2-флуорфенолу (150г, 1,339моль) у оцтовій кислоті (1300мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили водним розчином натрій гідросульфіту та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало 4-бром-2- флуорфенол (210г) як рідину. її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) 4-Бром-2-флуор-1-метоксибензол
Метиліодид (182,1мл, 1,319моль) додавали при 0"С до добре перемішаної суспензії 4-бром-2- флуорфенолу (210г, 1,099моль, з етапу (ї), вище) та Кг2СОз (303,92г, 2,19моль) у сухому ацетоні (1,71) та перемішування продовжували при 60"С протягом двох діб під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском, що дало 4-бром-2-флуор-анізол (225г) як рідину. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) 3-Флуор-4-метоксибензонітрил
Суміш 4-Бром-2-флуор-1-метоксибензолу (107г, 0,5244моль, з етапу (її), вище), СИиСМ (70,4г, 0,7866бмоль) у сухому ДМФ (150мл) перемішували при 120"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім - хроматографія на колонці з силікагелем, застосовуючи 395 етилацетат у петролейному етері дало підзаголовну сполуку (24,4г) як тверду речовину. (м) З3-Флуор-4-гідроксил-бензонітрил
ВВіз (2Змл, 0,242моль) додавали до 3-Флуор-4-метоксил-бензонітрилу (24,4г, 0,16моль) у дихлорметані (200мл) при -78"С та перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Іншу порцію
ВВіз (23мл, 0,242моль) додавали при -78"С та перемішування продовжували при КТ протягом 2 діб під атмосферою азоту. Реакційну суміш гасили льодяною водою та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою та розсолом, та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало 20г підзаголовної сполуки як твердої речовини. її брали для наступного етапу без подальшого очищення. (у) 4-(2-Бром-етокси)-3-Флуорбензонітрил
Суспензію 3-флуор-4-гідроксибензонітрилу (20г, 0,1459моль, з етапу (ім), вище), безводний К»СОз (40,33г, 0,2918моль) та 1,2-диброметану (76,8мл, 0,8754моль) у сухому ДМФ (150мл) перемішували при 60"С протягом 5 діб під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували через целіт та розчинник випаровували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 295 етилацетат у петролейному етері як елюенті, що дало підзаголовну сполуку (21,6г) як тверду речовину. (м) /(/7-І2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил/|-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію 4-(2-Бром-етокси)-3-флуор-бензонітрилу (21,6г, 0,0885моль, з етапу (у), вище), 9-окса-3,7- діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-3-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (21,1г, 0,07965моль; дивись (МО 01/289921) та сухого КгСОз (48,9г, 0,354моль) у 200мл сухого ацетонітрилу перемішували при 60"С протягом п'яти діб під М» атмосферою. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 2790 етилацетат у петролейному етері як елюенті, що дало підзаголовну сполуку (20,5г) як тверду речовину. (мії). З-Флуор-4-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло І3.3.1|нон-3-іл)-етокси|-бензонітрил гідрохлорид хлоридна кислота сіль 7-І2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет- бутиловий естер (20,5г, з етапу (мі), вище) брали в 20мл діоксану та додавали 100мл діоксану (насиченого газом НС) та перемішували протягом 1 години при КТ під атмосферою азоту. Розчинник декантували та осаджену тверду речовину промивали сухим діетиловим етером (4 рази) та висушували під вакуумом, що дало НС сіль підзаголовної сполуки (21г) як тверду речовину. (мії). (2-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл)-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію інтермедіату 3-флуор-4-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-З3-іл)-етокси|-бензонітрил гідрохлориду (5г, 0,0137моль, з етапу (мії), вище), та трет-бутил 2-брометилкарбамату (3,98г, 0,0178моль, дивись (МО 01/289921) та калій карбонату (7,57г, 0,0548моль) у сухому ацетонітрилі (100мл) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 595 метанол у дихлорметані як елюент, що дало підзаголовну сполуку (4,6г) як масло. (мім) 4-2-(7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-З-іл|І-етокси)-3-флуор-бензонітрил трифлуорацетат (2-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етилі|-9-окса-3,7-діаза-біциклої/3.3.1|нон-3-ілу-етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (4,6г з етапу (мії), вище) переносили у сухий дихлорметан (20мл) та охолоджували до 0"С. Трифлуороцтову кислоту (/5мл) додавали крапля за краплею та реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин під атмосферою азоту. Розчинник та трифлуороцтову кислоту випаровували під зниженим тиском, що дало ТФА-сіль підзаголовної сполуки (7,6г) як масло. (ху). 4-22-(7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл|І-етокси)-3-флуор-бензонітрил хлоридна кислота сіль 4-(2-(7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-З-іл|-етокси)-3-флуор-бензонітрил трифлуорацетат (8,3г, 12,З3ммоль, з етапу (мім), вище) розчиняли в діоксані (15мл). Додавали НСІ (15мл АМ розчину в діоксані) поки в результаті перемішування отримували в осаді НСіІ-сіль. Сіль фільтрували та висушували, розчиняли у воді та висушували виморожуванням. Вихід: З,бг заголовної сполуки як твердої речовини.
Отримання О 4-(2-І7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-З3-іл|-етокси)-3-флуор-бензонітрил хлоридна кислота сіль (ї) (З-Бром-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (Вос)2О (13,5г, 0,062моль) додавали крапля за краплею при 0"С до розчину 3-бромпропіламін гідроброміду (15г, 0,0688моль) та триетиламіну (13,89г, 0,137бмоль) у сухому дихлорметані (125мл) під атмосферою азоту. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 1 години та гасили водою. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім очищення на силікагелі, застосовуючи 595 етилацетат у петролейному етері як елюенті, дало підзаголовну сполуку (11,6бг) як жовте масло. (і) (3-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етилі|-9-окса-3,7-діаза-біциклої3.3.1|нон-3-іл)-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію 3-Флуор-4-(2-(9-окса-3,7-діаза-біциклої3.3.1|нон-3-іл)-етокси|-бензонітрил гідрохлориду солі хлоридної кислоти (5г, 0,0137моль, з етапу М (мі), вище), (3-Бром-пропіл)-карбамінової кислоти трет- бутилового естеру (4,24г, 0,0178моль, з етапу (ї), вище) та калій карбонату (7,57г, 0,0548моль) у сухому ацетонітрилі (ІбОмл) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували через целіт та розчинник концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи як елюент 595 метанол у дихлорметані, що дало підзаголовну сполуку (5,8г) як жовте масло. (її) 4-2-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-3-іл|-етоксих-З-флуор-бензонітрил й ТФА- сіль (3-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етилі|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-ілу-пропіл)-карбамінової кислоти ізопропіловий естер (5,8г, з етапу (ії), вище) переносили у сухий дихлорметан (25мл) та охолоджували до 0"С. Додавали крапля за краплею трифлуороцтову кислоту (75мл) та реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин під атмосферою азоту. Розчинник та трифлуороцтову кислоту випаровували під зниженим тиском, що дало ТФА-сіль підзаголовної сполуки (9г) як масло. (їм) 4-(2-(7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(/3.3.1|нон-3-іл|-етокси)-3-флуор-бензонітрил хлоридної кислоти сіль 4-(2-І7-(3-Аміно-пропіл)-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-З3-іл|-етокси)-З-флуор-бензонітрил и / ТФА-сіль (7,79г, 11,3ммоль, з етапу (ії), вище) розчиняли в діоксані (15мл). Додавали НСІ (14мл 4М розчину в діоксані). Осаджувалася НСІ-сіль, діоксан декантували та до твердої речовини додавали діоксан (1Омл), а потім НСІ (4мл у діоксані). Розчинник декантували та тверду речовину висушували під вакуумом. Тверду речовину розчиняли у воді (мл) та висушували виморожуванням, що дало 2,98г заголовної сполуки.
Отримання Р 2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло(/3.3.1|нон-3-іл)у-етансульфонової кислоти 4-ціано-бензиламід (її 2-Хлор-етансульфонової кислоти 4-ціано-бензиламід
Хлоретансульфонілхлорид (4,8г, 0,029моль) додавали крапля за краплею до солі розчину 4- амінометилбензонітрилметансульфонової кислоти (7г, 0,029моль) та піридину (24мл) у сухому дихлорметані (25мл) при -5"С під атмосферою азоту. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 діб та тоді розподіляли між водою та дихлорметаном. Органічний шар промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 195 метанол у хлороформі як елюенті, що дало суміш підзаголовної сполуки та етенсульфонової кислоти 4-ціано-бензиламіду (3,4г) як тверду речовину. її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) 7-(2-(4-Ціано-бензилсульфамоїл)-етил)|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Суспензію інтермедіату етапу (ї) (3,4г, 0,01Змоль), 9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутилового естеру; (3,49г, 0,013моль дивись (МУМО 01/289921) та калій карбонату (4,54г, 0,03Змоль) у сухому ацетонітрилі (Хомл) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту.
Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 195 метанол у дихлорметані як елюент, що дало підзаголовну сполуку (2,2г) як білу тверду речовину. (й) 7-2-(4-ціано-бензилсульфамоїл)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 7-(2-(4-ціано-бензилсульфамоїл)-етилі|-9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нонан-З-карбонової кислоти трет- бутиловий естер (2,2г, з етапу (ії), вище) переносили у сухий діоксан (мл) та додавали 15мл діоксану (насиченого газом НОСІ) та перемішували при КТ протягом 30 хвилин. Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали сухим діетиловим етером (три рази) та остаточно висушували під вакуумом, що дало заголовну сполуку (1,96г) як тверду речовину.
Отримання О 4-(2-Брометил)-1,2-дифлуорбензол () 1,2-Дифлуор-4-(2-метоксил-вініл)-бензол
Калій трет-бутоксид (11г, 0,098моль) додавали до метоксиметилтрифенілфосфоній хлориду (31,12г, 0,091моль) у 150мл сухого ТГФ при -30"С під атмосферою аргону та перемішували протягом 1 години.
Додавали краплями 3,4-дифлуорбензальдегід (10г, 0,07моль) у ббмл ТГФ при тій самій температурі, перемішування продовжували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 100мл води, 150мл петролейного етерута фільтрували через целіт. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували петролейним етером (2Х100мл). Комбінований органічний шар промивали розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім очищення на силікагелі, застосовуючи петролейний етер як елюент, дало (5,5г) підзаголовної сполуки як безбарвної рідини. (ії) (3,4-Дифлуор-феніл)ацетальдегід
До розчину 1,2-дифлуор-4-(2-метоксил-вініл)-бензолу (5,5г, 0,032моль, з етапу (ї), вище) у вОмл ацетону додавали ббмл З (М) НСІ та перемішували при 45"7С протягом 4 годин. Ацетон випаровували під зниженим тиском та залишок розподіляли між водою та етером. Органічний шар промивали Мансо»з, розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало (5,5г) підзаголовної сполуки як рідину. її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (її) 2-(3,4-Дифлуор-феніл)-етанол
МавнНа (1,46г, 0,038моль) додавали при 0"С до розчину (3,4-дифлуор-феніл)-ацетальдегіду (5,5г
О,Збмоль, з етапу (ії, вище) у 9Омл етанолу та перемішували при КТ протягом ночі. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок розподіляли між 5Омл 1М НС та 50мл діетилового етеру.
Органічний шар промивали водою, висушували над натрій сульфатом та розчинник випаровували під зниженим тиском, що дало (5,5г) підзаголовної сполуки як рідину. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (м) 4-(2-Бром-етил)-1,2-дифлуорбензол
Суміш 2-(3,4-дифлуор-феніл)-етанолу (5г, 0,032моль, з етапу (ії), вище), 51,84мл (49 95, О,6б4моль) НВг у оцтовій кислоті та 5мл сульфатної кислоти перемішували при 100"С протягом 4 годин. Реакційну суміш переливали в лід та екстрагували діетиловим етером. Органічний шар промивали МансСоОз, водою та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім очищення (три рази) на силікагелі, застосовуючи петролейний етер як елюент, дало (1,8г) заголовної сполуки як рідини.
Отримання К 4-Бромметил-3-флуор-бензонітрил () (4-Бром-2-флуор-феніл)-метанол
До розчину 4-бром-2-флуорбензальдегіду (25г, 0,123моль) у метанолі (250мл) додавали Мавна (7,02г, 0,1847моль) та реакційну суміш перемішували при КТ протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли 25мМл води та розчинник випаровували під зниженим тиском. Сполуку екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та розсолом і висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало підзаголовну сполуку (25г) як масло. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) 3-Флуор-4-гідроксиметилбензонітрил
Суспензію (4-бром-2-флуор-феніл)-метанол (25г, 0,122моль, з етапу (ї), вище), 2п(СМ)» (9,7г, 0,085моль) та РЯ(РРИз). (7,04г, 0, 00бмоль) у сухому ДМФ (150мл) перемішували при 90"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 2595 етилацетат у петролейному етері як елюент до підзаголовної сполуки (13г) як білої твердої речовини. (ії) 4-Бромметил-3-флуорбензонітрил
Карбон тетрабромід (5,7г, 0,172моль) у сухому дихлорметані (150мл) додавали до розчину етапу 3- флуор-4-гідроксиметилбензонітрил (13г, 0,086бмоль, з етапу (ії), вище), та трифенілфосфін (45г, 0,172моль) у сухому дихлорметані (5Омл) та перемішували при КТ протягом ночі під атмосферою азоту. Реакцію гасили водою, екстрагували дихлорметаном, промивали водою та розсолом та висушували над натрій сульфатом.
Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 1090 етилацетат у петролейному етері як елюент, що дало заголовну сполуку (вг) як не зовсім білу тверду речовину.
Отримання 5 2-(2-Бром-етокси)-1,3-дифлуорбензол
Суспензію 2,6-дифлуорфенолу (18г, 0,385моль), 1,2-диброметану (71,бмл, 0,8Змоль) та КгСОз (47 86г, 0,3463Змоль) у сухому ацетонітрилі (190мл) перемішували при зо 607С протягом ночі під атмосферою азоту.
Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 795 етилацетат у петролейному етері як елюент, що дало заголовну сполуку (20,8г) як безбарвне масло.
Отримання Т 4-(3-Бром-пропокси)-3,5-дифлуорбензонітрил
Суміш 2,6-дифлуор-4-ціанофенолу (6г, 0,038моль), 1,3-дибромпропану (46,9г, 0,23моль) та сухого калій карбонату (8г, 0,058моль) у сухому ДМФ (50мл) перемішували при КТ протягом ночі під атмосферою азоту.
Розчинник видаляли під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 495 етилацетат у петролейному етері як елюент, що дало (9,6г) заголовної сполуки як рідини.
Отримання у 4-(3-Бром-пропокси)-3-флуорбензонітрил () 3-Флуор-4-(3-гідроксил-пропокси)-бензонітрил
Суміш 4-ціано-2-флуорфенолу (5г, 0,0365моль; із отримання М(ім), вище), З-бромпропанолу (10,15г, 0,07Змоль) та калій карбонату (7,6г, 0,054моль) у сухому ацетон (5О0мл) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та розчинник концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 595 етилацетат у петролейному етері, що дало (5,5г) підзаголовної сполуки як твердої речовини. (ї) 4--3-Бромпропокси)-3-флуорбензонітрил
РВіз (8,14г, 0, 0Змоль) додавали крапля за краплею при 0"С до розчину З-флуор-4-(3-гідроксипропокси)- бензонітрилу (5,5г, 0,028моль, з етапу (ї) вище у карбонтетрахлориді (5Омл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під атмосферою азоту. Реакцію гасили водою та екстрагували дихлорметаном.
Органічний шар промивали водою, розсолом, висушували над натрій сульфатом та розчинник випаровували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 695 етилацетат у петролейному етері як елюент, що дало (4,3г) заголовної сполуки як рідину.
Отримання у
Метансульфонової кислоти 2-(2,6-дифлуор-феніл)-етиловий естер (ї) метил-2,6-дифлуорфеніл ацетат
НО» (конц., 0,75мл) додавали до розчину (2,6-дифлуор-феніл)-оцтової кислоти (14г, 0,0814моль) у сухому метанолі (1б0мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок розподіляли між водою та діетиловим етером. Органічний шар промивали водою, розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало 16г метил-2,6-дифлуорфеніл ацетату як світложовтої рідини. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (і) 2-(2,6-Дифлуор-феніл)-етанол
ГАН (4,7г, 0,129моль) у сухому діетиловому етері (400мл) додавали при 0"С до перемішували.
Суспензію метил-2, б-дифлуорфеніл ацетат (16г, 0,08бмоль, з етапу (ї) вище у сухому діетиловому етері (дОмл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш гасили водою, Маон та фільтрували. Водний шар знов підкислювали 1,5М НСІ та екстрагували діетиловим етером. Органічний шар промивали водою, розсолом та висушували над натрій сульфатом.
Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало (13,5г) 2-(2,6-дифлуор-феніл)етанол як рідину. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) Метансульфонової кислоти 2-(2,6-дифлуор-феніл)-етиловий естер
Метансульфонілхлорид (10,76г, 0,094моль) додавали при 0"С до розчину 2-(2,6-дифлуорфеніл)етанолу (13,5г, 0,085моль, з етапу (ії), вище) та триетиламіну (12,93г, 0,128моль) у сухому дихлорметані (135мл) та перемішували протягом З годин під атмосферою азоту. Реакцію гасили водою, екстрагували дихлорметаном, висушували над натрій сульфатом та розчинник випаровували під зниженим тиском, що дало (18г) заголовної сполуки як масла.
Отримання М 1-(2-Брометил)-4-трифлуорметилбензол (ї) 1-(2-Метоксил-вініл)-4-трифлуорметилбензол
Калій трет-бутоксид (13,46г, 0,120моль) додавали до метоксиметилтрифенілфосфоній хлориду (38,30Гг, 0,112моль) у 150мл сухого ТГФ при -30"С під атмосферою аргону та перемішували протягом 1 години.
Краплями додавали 4-трифлуорметилбензальдегід (15,0г, 0, 08бмоль) у боОмл ТГФ при тій самій температурі, і перемішування продовжували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли 100мл води, 150мл петролейного етеру та фільтрували через целіт. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували петролейним етером (2Х100мл). Комбінований органічний шар промивали розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім очищення на силікагелі, застосовуючи петролейний етер як елюент, дало (10,5г) підзаголовної сполуки як безбарвної рідини. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) (4-Трифлуорметил-феніл)-ацетальдегід
До розчину 1-(2-метоксил-вініл)-4--рифлуорметилбензолу (10,5г, 0,052моль, з етапу (ї), вище) у 158мл ацетону додавали 107,Змл ЗМ НСЇ та перемішували при 45"С протягом 4 годин. Ацетон випаровували під зниженим тиском та залишок розподіляли між водою та етером. Органічний шар промивали Мансо»з, розсолом та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском дало підзаголовну сполуку (9,4г ) як світложовтої рідини. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (ії) 2--4-Трифлуорметилфеніл)-етанол
Мавна (2г, 0,055моль) додавали при 0"С до розчину 4-трифлуорметил-феніл)-ацетальдегіду (9,4г,
О,О5моль, з етапу (ії), вище) у 154мл етанолу та перемішували при КТ протягом ночі. Розчинник випаровували під зниженим тиском та залишок розподіляли між 5О0мл 1М НОСІ та 50мл діетилового етеру.
Органічний шар промивали водою, висушували над натрій сульфатом та розчинник випаровували під зниженим тиском, що дало 10г підзаголовної сполуки як рідини. Її брали безпосередньо для наступного етапу без подальшого очищення. (м) 1-(2-Бром-етил)-4-трифлуорметилбензол
Суміш етапу 2-(4-трифлуорметилфеніл)-етанолу (10г, 0,053моль, з етапу (ії), вище), 8бмл (1,06М) НВг у оцтовій кислоті та 10мл сульфатної кислоти перемішували при 100"С протягом 4 годин. Реакційну суміш переливали в лід та екстрагували діетиловим етером. Органічний шар промивали Мансоз, водою та висушували над натрій сульфатом. Випаровування розчиннику під зниженим тиском, а потім очищення на силікагелі, застосовуючи петролейний етер як елюент, дало 5г заголовної сполуки як рідини.
Отримання М/
Метансульфонової кислоти 2-(4-дифлуорметоксил-феніл)-етиловий естер () 1-Дифлуорметоксил-4-((Е,2)-2-метоксил-вініл)-бензол (Е/27-співвідношення -3:2)
Суспензію метоксиметилтрифенілфосфоній хлориду (6,69г, 19, 5ммоль) у ТГФ (200мл) охолоджували приблизно до -20"С. Порціями додавали Н-Вш і (2,5М у гексанах, 7,2мл, їЗммоль) зверх 5 хвилин та оранжевочервону реакційну суміш перемішували протягом додаткових 15 хвилин. Додавали 4- дифлуорметоксибензальдегід (2,58г, 15,0ммоль) у ТГФ (50мл) при -10"С та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин та тоді при кімнатній температурі протягом 19 годин. Додавали воду (100мл) та суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок водної фази екстрагували етилацетатом (2х100мл) та комбіновану органічну фазу промивали водою (2х100мл) та розсолом (100мл), висушували над Маг50О, та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали три рази хроматографією на силікагелі. (Ногігопім, флеш-система від Віоїадетм, Флеш-колонка: 40-М, 40х150мм. Елюент: 390 етилацетат у гептані. Сполучення чистих фракцій та концентрування у вакуумі дало 1,60г (5395) заголовної сполуки як безбарвне масло.
І!Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІз): 6 7,56 (2Н, другорядний ізомер), 7,20 (2Н, головний ізомер), 7,03 (й, 2Н, другорядний ізомер), 7,02 (й, 2Н, головний ізомер), 7,00 (а, 1Н, головний ізомер), 6,47 (ї, 1Н, другорядний ізомер),6,47 (ї, 1Н, головний ізомер), 6,14 (а, 1Н, другорядний ізомер), 5,78 (4, 1Н, головний ізомер), 5,20 (й, 1Н, другорядний ізомер), 3,78 (5, ЗН, другорядний ізомер), 3,69 (5, ЗН, головний ізомер) (ії) (4-Дифлуорметоксифеніл)-ацетальдегід
До розчину 1-дифлуорметоксил-4-((Е,2)-2-метоксивініл)-бензолу (Е/2-співвідношення -3:2,) (1,58г, 7,9ммоль, з етапу (ії), вище) у ацетоні (20мл) додавали ЗМ НС (3,7мл, 11 ,1ммоль) і розчин перемішували при 45"7С протягом 4 годин. Після концентрування під зниженим тиском, до залишку додавали воду (25мМл) та водну фазу екстрагували діетиловим етером (2х50мл). Комбіновану органічну фазу промивали насиченим водним Мансоз (50мл) та розсолом (50мл), висушували над Маг5О», концентрували у вакуумі, що дало 1,32г сирого продукту як жовтого масла з чистотою приблизно 8095. Сирий продукт застосовували безпосередньо в наступному етапі відновлення без подальшого очищення.
1Н-ЯМР (500МГц, СОС»): 5 9,76 (ї, 1Н), 7,21 (а, 2Нн), 7,13 (а, 2Н), 6,51 ( 1Нн), 3,70 (а, 2Нн) (її) 2--4-Дифлуорметоксифеніл)-етанол
Розчин (4-дифлуорметоксифеніл)-ацетальдегіду 1,22г, бммоль; з етапу (ії), вище) у етанолі (20мл) охолоджували до 0"С. Додавали натрій боргідрид (0,27г, 7,2ммоль) та отриману реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин та тоді при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після концентрування під зниженим тиском залишок розбавляли діетиловим етером (50мл) та 1М НСЇІ (5Омл).
Фази відокремлювали та органічну фазу промивали водою (5Омл) та розсолом (50мл), висушували над
Маг25О4, та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали два рази хроматографією на силікагелі. (Ногігопім, флеш-система від Віоїадетм, Колонка: Флеш 40-М, 40х150мм. Елюент: Градієнти 25-4095 етилацетату в гептані. Концентрування у вакуумі дало 0,62г (5095) підзаголовної сполуки як яскравожовтого масла. 1Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з): 6 7,22 (а, 2Н), 7,07 (а, 2Н), 6,48 (І, 1Н), 3,88-3,80 (т, 2Н), 2,85 (І, 2Н), 1,55 (т, г, тн) (м) Метансульфонової кислоти 2-(4-дифлуорметоксифеніл)-етиловий естер
Розчин 2-(4-дифлуорметоксифеніл)-етанолу (0,582г, 3,09ммоль, з етапу (ії), вище) у метиленхлориді (дмл) оохолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (0,52мл, 3,/ммоль), а потім розчин метансульфонілхлориду (0,2бмл, 3,4ммоль) у метиленхлориді (2мл), та реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 90 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (40мл) та органічну фазу промивали водою (2х3Омл) та розсолом (ЗОмл), висушували над Маг25О4 та концентрували у вакуумі, що дало 0,78г (9595) заголовної сполуки як безбарвного масла. 1Н-ЯМР (500МГЦц, СОС»): 5 7,23 (а, 2Н), 7,09 (9, 2Н), 6,49 (І, 1Н), 4,40 (І, 2Н), 3,05 (І, 2Н), 2,89 (5, ЗН)
Отримання Х 1-(3-Бромпропокси)-2-флуорбензол
Суміш 2-флуорфенолу (2,24г, 20,0ммоль), 1,3-дибромпропану (20,Змл, 200ммоль) та калій карбонату (2,76г, 20,0ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) нагрівали при 80"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі, що дало 4,70г заголовної сполуки як яскравожовтого масла з чистотою приблизно 8095. Продукт застосовували в наступному етапі реакції без подальшого очищення. 1Н-ЯМР (500МГуц, СОСІзв): 5 7,11-7,03 (т, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 4,18 (ї, 2Н), 3,64 (ї, 2Н), 2,39- 2,31 (т, 2Н)
Отримання У 2-(3-Бром-пропокси)-1,4-дифлуор-бензол
Суміш 2,5-дифлуорфенолу (2,60г, 20,0ммоль), 1,3-дибромпропану (20,3мл, 200ммоль), та калій карбонату (2,76г, 20,0ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) нагрівали при 80"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі, що дало 4,82г заголовної сполуки як яскравожовтого масла з чистотою приблизно 8095. Продукт застосовували в наступному етапі реакції без подальшого очищення. 1Н-ЯМР (500МГу, СОС»): б 7,01 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,59 (т, 1Н), 4,15 (ї, 2Н), 3,62 (і, 2Н), 2,39-2,91 (т, 2н)
Отримання 7 4-(3-Бром-пропокси)-1,2-дифлуор-бензол
Суміш 3,4-дифлуорфенолу (2,60г, 20,0ммоль), 1,3-дибромпропану (20,3мл, 200ммоль), та калій карбонату (2,76г, 20,0ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) нагрівали при 757С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі. (Ногігопм, флеш-система від Віоїаде"м, Колонка: Флеш 40-М, 40х150мм. Елюент: 395 етилацетат у гептані.
Концентрування у вакуумі дало 4,35г заголовної сполуки як безбарвного масла з чистотою приблизно 9095. 1Н-ЯМР (500МГц, СОС»): 5 7,06 (аа, 1), 6,73 (т, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 4,05 (, 2Н), 3,59 (ї, 2Н), 2,33-2,27 (т, 2н)
Отримання АА 1-(3-Бромпропокси)-3-флуорбензол
Суміш 3-флуорфенолу (2,24г, 20,0ммоль), 1,3-дибромпропану (20,З3мл, 200ммоль), та калій карбонату (2,76г, 20,0ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) нагрівали при 80"С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі. (Ногі2оп'м, флеш-система від Віоїадетм, Колонка: Флеш 40-М, 40х150мм. Елюент: 395 етилацетат у гептані,
Концентрування у вакуумі дало 3,68г заголовної сполуки як безбарвного масла з чистотою приблизно 7595.
Продукт застосовували в наступному етапі реакції без подальшого очищення. 1Н-ЯМР (500МГц, СОСІ»з): 5 7,25 (т, 1Н), 6,75-6,63 (т, 2Н), 4,12 (І, 2Н), 3,62 (ї, 2Н), 2,38-2,31 (т, 2Н)
Отримання АВ
Метансульфонової кислоти 2-(4-флуор-бензилокси)-етиловий естер () 2-(4-Флуорбензилокси)-етанол
До суспензії натрій гідриду (1,9г 6095 суспензії в мінеральному маслі, промито гептаном) у ТГФ (20мл) порціями додавали етиленгліколь (19,9г, 0,32моль) за 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та тоді нагрівали до 80"С. Додавали бензилбромід (6,05г, 32, 0ммоль) у ТГФ (ЗОмл) та реакційну суміш перемішували при 80"С протягом 3,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали насичений водний МНАСІ (75мл) та фази відокремлювали.
Водну фазу екстрагували діетиловим етером (3х75мл) та комбіновану органічну фазу промивали насиченим водним МНАаСІ (75мл) та розсолом (75мл), висушували над Мд5Ох та концентрували у вакуумі, що дало 6,83г (9595) підзаголовної сполуки як масла з чистотою приблизно 90905. 1Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІз): 5 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 4,51 (в, 2Н), 3,77-3,72 (т, 2Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 2,23 (т, 1Н) (ї) Метансульфонової кислоти 2-(4-флуор-бензилокси)-етиловий естер
Розчин 2-(4-флуорбензилокси)-етанолу (5,11г, 30,0ммоль, з етапу (ї), вище) у метиленхлориді (бОмл)
охолоджували до -10"С. Додавали триетиламін (5,0мл, Збммоль), а потім метансульфонілхлорид (3,78Гг, 33,0ммоль) і реакційну суміш перемішували при -57С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (200мл) та органічну фазу промивали водою (2х75мл) та розсолом (75мл), висушували над Мд5ох та концентрували у вакуумі, що дало 7,16г (9695) заголовної сполуки як жовтого масла. 1Н-ЯМР (500МГЦц, СОСІз): 5 7,33-7,28 (т, 2Н), 7,07-7,01 (т, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,41-4,37 (т, 2Н), 3,76-3,71 (т, 2Н), 3,09 (5, ЗН)
Отримання АС 4-(17-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|метил)бензонітрил, хлоридна сіль. (ї) трет-бутилі2-|7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3-ілфюєтилу-карбамат
Калій карбонат (3,82г, 27, вммоль) додавали до суміші трет-бутил (2-(9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-
З-іл)уетилікарбамату (5,00г, 18,4ммоль) та 4-(бромметил)бензонітрилу (3,61г, 18,4ммоль) в ацетонітрилі (15О0мл). Суміш нагрівали під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та випаровували. Залишок розчиняли в дихлорметані (100мл), промивали водою та висушували над Мд5О». Очищення препаративною ВЕРХ дало 7,04г (78 9о) підзаголовної сполуки як солі з одним еквівалентом оцтової кислоти та одним еквівалентом мурашиної кислоти.
ІН ЯМР (500МГЦц, СОзОБ) 5 8,49 (1Н, 5), 7,77 (2Н, а), 7,58 (2Н, й), 4,15 (2Н, т), 3,75 (2Н, 5), 3,69 (2Н, т), 3,46 (2Н, 0, 3,33 (2Н, т), 3,16 (2Н, У 3,09 (2Н, т), 2,76 (2Н, т), 1,96 (ЗН, 5), 1,44 (9Н, 5). 4-(17-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3-іл|метил)бензонітрил, хлоридна сіль.
Насичений розчин НСІ у етилацетаті (200мл) додавали охолодженої льодом кашки солі оцтової та мурашиної кислот трет-бутил 42-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3,3,1|нон-3-ілю|істил)укарбамату (7,00г, 14, 2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого її фільтрували та твердий продукт промивали етилацетатом. Висушування у вакуумі дало 6,12г (9695) заголовної сполуки з одним еквівалентом залишкового етилацетату.
ІН ЯМР (500МГЦ, О2О) 5 7,95 (2Н, а), 7,71 (2Н, а), 4,48 (2Н, 5), 4,31 (2Н, т), 3,69 (2Н, т), 3,52 (2Н, т), 3,20 (4Н, т), 2,77 (АН, т).
Отримання АР
Метансульфонової кислоти 2-бензо|д4|ізоксазол-З-іл-етиловий естер () 2-Бензо|д|ізоксазол-З-іл-етанол
До розчину бензо|й|ізоксазол-З-іл-оцтової кислоти (0,86бг, 4,85ммоль) у безводному ТГФ (40мл) краплями додавали комплекс боран-диметилсульфід (0,58мл, 10М, 5,8ммоль) при 0"С. Суміш дозволяли нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Обережно додавали Меон (10мл), та, коли виділення газу припинилося, суміш обережно нагрівали під зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в дихлорметані (20мл). Додавали водний розчин МагСОз (20мл) і водний шар екстрагували дихлорметаном (З3х20мл). Комбіновані органічні шари висушували над Ма»5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, що дало 537мг (67,895) заголовної сполуки . 1360 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 163,06, 156,92, 130,27, 123,65, 121,98, 121,65, 110,10, 60,34, 29,01 (ї) Метансульфонової кислоти 2-бензо|д|ізоксазол-З-іл-етиловий естер
До розчину 2-бензо|д|ізоксазол-З-іл-етанолу (0,537г, З3,29ммоль, з етапу (), вище) та триетиламіну (0,55мл, 3,95ммоль) в дихлорметані (20мл) додавали метансульфонілхлорид (0,31мл, 3,95ммоль) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години й тоді екстрагували водою (2х20мл) та розсолом (20мл).
Органічний шар висушували над Маг25О4 та концентрували у вакуумі, що дало 818мг (9895) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (500МГЦ, СОСІ»з) 6 7,73 (1Н, й), 7,61 (2Н, т), 7,37 (1Н, т), 4,73 (2Н, У, 3,49 (2Н, У, 3,01 (ЗН, 5)
Отримання АЕ
Метансульфонової кислоти 2-(2-флуор-феніл)-етиловий естер
До розчину 2-(2-флуорфеніл)-етанолу (4,00г, 28,5ммоль) та триетиламіну (6б,3бмл, 45,7ммоль) у дихлорметані (15мл) додавали метансульфонілхлорид (2,88мл, 37,1ммоль) при -57С. Суміш перемішували протягом 4 годин та дозволяли повільно нагріватися до кімнатної температури. Суміш розбавляли дихлорметаном та екстрагували 1М НСІ та водою. Органічний шар висушували над Ма»б5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці, застосовуючи дихлорметан як елюент, що дало 5,88г (94,495) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з) 6 7,28-7,22 (2Н, т), 7,12-7,02 (2Н, т), 4,42 (2Н, У, 3,10 (2Н, У), 2,88 (ЗН, 5)
Приклади
Приклад 1
М-(2-(7-К25)-3-(4-Ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1 |нон-З3-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід 4-(25)-3-(7-(2-Аміноетил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|-2-гідроксипропоксирбензонітрил (0,096Гг,
О,28ммоль; дивись етап Отримання А, вище) розчиняли у співвідношенні 1:22 ДХМ:ацетонітрил (Змл).
Додавали триетиламін (0,17г, 1,6в8ммоль), а потім феніломметансульфонілхлорид (0,068г, 0,3бммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з Кг2СОз (0,38г, 2,77ммоль) для забезпечення в реакційній суміші вільної основи триетиламіну. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Очищення препаративною ВЕРХ дало 0 1г (7295) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзО0) 6 7,64-7,66 (2Н, а), 7,36-7,43 (5Н, т), 7,05-7,07 (2Н, т), 4,41 (ЗН, т), 4,17 (2Н, т), 4,08 (2Н, т), 3,62-3,7 (2Н, т), 3,12-3,4 (8Н, т), 2,72-2,86 (2Н, т), 2,46-2,59 (2Н, т).
Приклад 2
М-(2-17-(2-(3,4-Бісідифлуорметокси)феніл)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-3-іл)етил)-4- ціанобензолсульфонамід
Суміш 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил|-бензолсульфонаміду (0,3г, 7,5ммоль; дивись Отримання Е, вище), 4-(2-бром-етил)-1,2-бісідифлуорметокси)бензолу (0,26г, 9ммоль; дивись
Отримання С, вище) та калій карбонату (0,41г, ЗОммоль) перемішували при 60"С протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та розчинник випаровували під зниженим тиском.
Залишок очищали хроматографією на колонці, застосовуючи метанол у хлороформі як елюент, що дало заголовну сполуку як білу тверду речовину. Вихід: 0,23г. 136 ЯМР (75МГЦ) 6 144,5, 142,31 140,52,132,78, 127,51, 126,91, 122,53, 122,34, 119,23, 117,29, 116,02, 115,76, 112,29, 68,14, 67,50, 66,72, 61,22, 56,34, 55,35, 54,48, 53,33, 39,07, 38,74, 31,39
Приклад З 4-ціано-М-(2-17-(2--4-дифлуорметоксил-феніл)-етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-З3-іл)-етил)- бензолсульфонамід
Суміш 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід дигідрохлориду (0,164г, О0,40ммоль, дивись отримання Е, вище), метансульфонової кислоти 2-(4-дифлуорметоксил-феніл)- етиловий естеру (0,128г, 0,48ммоль, із отримання МУ, вище), калій карбонату (0,210г, 1,52ммоль), та води (0,Тмл) в ацетонітрилі (4мл) нагрівали мікрохвильовим опроміненням (160"С, 15 хвилин). Тверду речовину відфільтровували та фільтрат завантажували в катіонообмінну колонку (ЗСХ-2, ІвоЇшщетм, 2г/15мл). Колонку промивали розчином метиленхлорид/ацетонітрил/метанол (2:1:1, 40мл) та елюювали 2095 метанолом, насиченим аміаком у метиленхлориді (ЗОмл). Фільтрат концентрували у вакуумі та сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол у хлороформі як елюент. Концентрування у вакуумі дало 37мг (1895) заголовної сполуки як жовтого масла. 1ІН-ЯМР (500МГц, СОС»): 5 8,00 (а, 2), 7,78 (а, 2Н), 7,30 (а, 2Н), 7,03 (а, 2Н), 6,47 (і, 1Н), 4,15-3,70 (т, ргоад, 2Н), 3,70-2,25 (т, 16Н) 130-ЯМР (125МГц, СОСІз): 6 149,8, 144,9, 137,3, 133,0, 130,3, 127,7, 119,8, 117,5, 116,1, 116,1 (0, 68,2, 62,2, 56,8, 54,7, 53,6, 39,4, 32,1.
Приклад 4 4-ціано-М-(2-17-(2--4-дифлуорметоксил-феніл)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біциклої/3.3.1|нон-З-іл)-етил)-М- метил-бензолсульфонамід
Суміш 4-ціано-М-метил-М-(2-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід дигідрохлориду (0,169г, 0,40ммоль, отримання. І, вище), метансульфонової кислоти 2-(4-дифлуорметоксил- феніл)-етилового естеру (0,107г, 0,40ммоль, отримання МУ, вище), калій карбонату (0,177г, 1,28ммоль) та води (0,1мл) в ацетонітрилі (4мл) нагрівали у масляній бані (607С) протягом 20 годин. Тверду речовину відфільтровували та фільтрат завантажували в катіонообмінну колонка (ЗСХ-2, ІвоЇшщетм, 2г/15мл). Колонку промивали розчином метиленхлорид/ацетонітрил/метанол (2:1:1, 40мл) та елюювали 2095 метанолом, насиченим аміаком у метиленхлориді (ЗОмл). Фільтрат концентрували у вакуумі та сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент.
Концентрування у вакуумі дало 118мг (57905) заголовної сполуки як твердої білої речовини.
ІН-ЯМР (500МГЦц, СОСІз): б 7,91 (9, 2Н), 7,81 (9, 2Н), 7,20 (9, 2Н), 7,01 (а, 2Н), 6,48 (їі, 1Н), 3,88 (т, Бг, 2Н), 3,21-3,14 (т, 2Н), 2,98 (в, ЗН), 2,91-2,79 (т, 4Н), 2,75-2,67 (т, 2Н), 2,58-2,40 (т, 8Н) 130-ЯМР (125МГц, СОСІз): б 149,5, 142,6, 137,9, 133,0, 130,1, 127,9, 119,6, 117,4, 116,3, 116,1 (у, 68,4, 61,1, 58,3, 56,4, 46,7, 35,8, 32,3
Приклад 5
М-(2-(7-(2-Бензо|д|ізоксазол-З3-іл-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1|нон-З-іл|-етил)-4-ціано- бензолсульфонамід
До 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід дигідрохлориду (0,123г, 0,ЗОммоль, із отримання Е, вище), метансульфонової кислоти 2-бензо|сЦізоксазол-З-іл-етилового естеру (0,076г, 0,315ммоль, із отримання Аб, вище) та калій карбонату (0,145г, 1,05ммоль; із отримання) додавали ацетонітрил (4мл) та воду (0,1мл). Суміш нагрівали мікрохвильовим опроміненням (10 хвилин, 16070) і тоді фільтрували та випаровували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало бОомг (41,595) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (500МГЦ, СОС») 5 8,00 (2Н, 4), 7,85 (1Н, 4), 7,78 (2Н, а), 7,55 (2Н, т), 7,31 (1Н, т), 3,91 (2Н, т), 3,39 (2Н, т), 3,12-2,47 (14Н, т, ргоад)
Приклад 6 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-3-ілу-етил)-М-метил- бензолсульфонамід
До 4-ціано-М-метил-ч-(2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нон-3-іл)-етил|-бензолсульфонамід дигідрохлориду (0,127г, ,Оммоль, отримання !, вище), 1-(2-бром-етокси)-2-флуор-бензолу (0,069Гг, 0,315ммоль;) та калій карбонату (0,145г, 1,05ммоль) додавали ацетонітрил (4мл) та воду (0,1мл). Суміш нагрівали мікрохвильовим опроміненням (10 хвилин, 160"С) та тоді фільтрували та випаровували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало 85мг (58,095) заголовної сполуки. 136 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 153,90, 151,95, 147,02, 142,81, 133,06, 128,02, 124,64, 124,61, 121,54, 117,60, 116,53, 116,38, 116. 33, 115,36, 68,52, 67,57, 58,46, 58,27, 56,96, 56,44, 46,66, 35,93
Приклад 7 2-17-(2-(3-флуор-феніл)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-ілууетансульфонової кислоти 4-ціано- бензиламід
До 2-(9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нон-3-іл)у-етансульфонової кислоти 4-ціано-бензиламід дигідрохлориду (0,127г, 0,3Оммоль; отримання Р, вище), 1-(2-бром-етил)-3-флуор-бензолу (0,064г, 0,315ммоль) та калій карбонату (0,145г, 1,05ммоль) додавали ацетонітрил (4мл) та воду (0,1мл). Суміш перемішували протягом 20 хвилин перед її нагрівання мікрохвильовим опроміненням (10 хвилин, 160") і тоді фільтрували та випаровували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало 4Змг (30,395) заголовної сполуки. 130 ЯМР (125,7МГц, СОСІз) 6 163,90, 161,94,144,35, 141,66, 132,65, 130,03, 129,96, 128,11, 123,86, 118,70, 115,12, 114,95, 113,51, 113,34, 111,76, 68,34, 60,85, 56,85, 56,41, 54,40, 47,82, 47,47, 31,35
Приклад 8 4-Ціано-М-(2-(7-(1-метил-1 Н-Ііндол-3-ілметил)-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1|нон-3-іл|-етил)-
бензолсульфонамід
Суміш 4-ціано-М-(2-(9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-3-іл)у-етил|-бензолсульфонаміду (0101г, 0О,ЗОммоль) та 1-метил-1Н-індол-З-карбальдегіду (0,081г, 0,51ммоль) у 1,2-дихлоретані (4мл) перемішували протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Додавали натрій триацетоксиборгідрид (0,216г, 1,02ммоль) та отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали водний розчин
Маг2бОз (Змл) та водний шар екстрагували дихлорметаном (Зх4і4мл). Комбіновані органічні шари концентрували у вакуумі та сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало 7бмг (52,895) заголовної сполуки. 130 ЯМР (125,7МГц, СОСІзв) 6 144,59, 136,86, 132,87, 130,73, 129,14, 127,65, 121,86, 119,68, 119,10, 117,56, 116,05, 109,75, 68,56, 56,97, 55,04, 54,68, 54,19, 39,40, 32,93
Приклад 9
М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід 4-(2-І7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біцикло|3.3.1|нон-3-іл|І-етоксирбензонітрил трихлоридну сіль (г, 2,35ммоль; Отримання БЕ) та 3,5-диметилізоксазол-4-сульфонілхлорид (0,597г, Зммоль) розчиняли у ДХМ (25мл). Додавали триетиламін (1,р95мл, Зммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під атмосферою азоту. Реакційну суміш концентрували та тоді перерозчиняли в
ДХМ (25мл) та переносили до фазового сепаратора. Шар ДХМ промивали водою (ЗОмл) та шари відокремлювали. Утриману воду екстрагували ДХМ (25мл) та шари відокремлювали. Комбіновані фракції
ДХМ концентрували під зниженим тиском. Очищення робили осадженням із суміші ДХМ, ЕЮАсС та ІРА, що дало тверду речовину (0,2г, 1795).
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 6 7,58-7,60 (2Н, 4), 6,98-7,00 (2Н, а), 4,30-4,33 (2Н, т), 3,89 (2Н, т), 2,98-3,01 (АН, т), 2,69-2,81 (8Н, т), 2,64 (ЗН, 5), 2,44-2,46 (2Н, У, 2,39 (ЗН, 5). 136 ЯМР (125МГц, СОСІз) 6 173,11, 162,15 157,69, 134,21, 119,43, 116,30, 115,55, 104,18, 68,62, 67,01, 58,45, 57,50, 54,96, 54,22, 38,97, 12,81, 10,91.
Приклад 10
М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М,3,5-триметилізоксазол-4- сульфонамід
М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-3-іл)етил)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід (4З3мг, 0, 09ммоль, із прикладу 9, вище) та С520Оз3 (8бмг, 0,2бммоль) суспендували в ацетонітрилі (2мл). Додавали іодметан (17мкл, 0,26бммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під атмосферою азоту. Ще додавали іодметан (17мкл, 0,2бммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися наступні 20 годин протягом ночі при кімнатній температурі під атмосферою азоту. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало ЗО9мг (8895) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) б 7,59-7,61 (2Н, а), 6,96-6,98 (2Н, а), 4,12-4,15 (2Н, т), 3,90 (2Н, т), 3,23-3,26 (2Н, т), 2,98 (ЗН, 5), 2,86-2,92 (4Н, т), 2,68-2,75 (АН, т), 2,63 (ЗН, 5), 2,49-2,56 (4Н, т), 2,40 (ЗН, 5).
Приклад 11
М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло(3.3.1|нон-3-ілу-етил)-2,4-дифлуор- бензолсульфонамід 4-(2-(7-(2-Аміно-етил)-9-окса-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нон-З-іл|І-етокси)-3-флуор-бензонітрил хлоридну сіль (0,266г, 0,бммоль; отримання М, вище) та 2,4-дифлуорбензолсульфонілхлорид (0,170г, 0,8О0ммоль) розчиняли у ДХМ (бмл). Додавали триетиламін (0,41бмл, Зммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин під атмосферою азоту. Реакційну суміш концентрували та тоді перерозчиняли в ДХМ (Змл) та переносили до фазового сепаратора. Шар ДХМ промивали водою (Змл) та шари відокремлювали, залишкову воду екстрагували ДХМ (Змл) та шари відокремлювали. Комбіновані фракції ДХМ концентрували під зниженим тиском. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент, що дало 17Змг (5695) заголовної сполуки.
ІН ЯМР (500МГц, СОзО0) 5 7,89-7,94 (1Н, т), 7,46-7,50 (2Н, т), 7,10-7,26 (ЗН, т), 4,42-4,45 (2Н, У), 3,86 (2Н, т), 3,05-3,09 (АН, т), 2,78-2,82 (АН, т), 2,60-2,65 (4Н, т), 2,34-2,37 (2Н, т).
Приклад 12
М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нон-З-ілу-етил)-2,4-дифлуор-М- метил-бензолсульфонамід
Ціанометилентри-н-бутилфосфоран (9095, 0,158г, 0,59ммоль) зважували у мікрохвильовій пробірці.
Додавали М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуор-фенокси)-етил|-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-З-іл)-етил)-2,4- дифлуор-бензолсульфонамід (100мг, 0,2ммоль, із прикладу 11, вище) та ТГФ (2мл). Тоді додавали метанол (1бмкл, 0,39ммоль) та реакцію нагрівали мікрохвильовим опроміненням при 160"С протягом 15 хвилин.
Додавали Меон (мл) та реакцію нагрівали мікрохвильовим опроміненням подальші 10 хвилин для того, щоб витратити надлишок реагенту.
Реакційну суміш концентрували та сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі, застосовуючи метанол, насичений амонієм у дихлорметані, як елюент. Виділений продукт подалі очищали перекристалізацією з Меон, що дало тверду речовину (55мг, 5390).
ІН ЯМР (500МГЦц, СОСІ»з) 5 7,85-7,90 (1Н, т), 7,42-7,44 (1Н, т), 7,34-7,37 (1Н, т), 7,09-7,13 (1Н, т), 6,93- 7,02 (2Н, т), 4,23-4,26 (2Н, т), 3,88-3,90 (2Н, т), 3,28-3,30 (2Н, т), 2,99 (ЗН, 5), 2,89-2,95 (4Н, т), 2,77-2,79 (2Н, т), 2,70-2,72 (2Н, т), 2,48-2,54 (АН, т).
Приклад 13
Згідно з або аналогічно описаним тут способам із прийнятних інтермедіатів отримали наступні сполуки: ().м-(2-17-К25)-3-(4-ціанофенокси)-2-гідроксипропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3-іл)іетил)пропан- 2-сульфонамід; (ії) М-(трет-бутил)-3-17-І3-(4-Ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-З-іліпропан-1-
сульфонамід;
(її) трет-бутил 12-І7-(2-І(4-флуорфеніл)сульфоніл|аміно)етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3- іл|стилікарбамат;
(м) М-(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло(/3.3.1|нон-3-іл)етил|-4-фрлуорбензолсульфонамід;
(М М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід;
(мі) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)пропан-2- сульфонамід;
(мії) М-І(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил|-4-ціанобензолсульфонамід;
(мії) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-іл)етил)бензолсульфонамід;
(їх) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(9) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(хі) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл)етилуметансульфонамід;
(хії) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(хіїї) М-(2-17-ІЗ-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-іл)етил)уметансульфонамід;
(хім) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хм) 1-(3-хлорфеніл)-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етил)метансульфонамід;
(хмі) 4-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хмії) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-1,1,1- трифлуорметансульфонамід;
(хміїї) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З3-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід;
(хіх) | Мм-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-З3-іл)іетил)-1-метил-1 Н-імідазол- 4-сульфонамід;
(о) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-3-іл)іетил)бутан-1- сульфонамід;
(ххі) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-1-метил-1 Н- імідазол-4-сульфонамід;
(ххії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-1-|4- (трифлуорметил)феніл|метансульфонамід;
(ххіїї) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)-1-|4- (трифлуорметил)феніл|метансул ьфонамід;
(ххім) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(ХхУ) М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл)етил)-2- (трифлуорметокси)бензолсульфонамід;
(ххмі) 1-(3-хлорфеніл)-М-(2-17-І3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)метансульфонамід;
(ххмії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-іліетил)бензолсульфонамід;
(ххмії) 4-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл|Істилібензолсульфонамід;
(ххіх) 4-ціано-М-(2-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-ілф|є«тилубензолсульфонамід;
000) 4-ціано-М-(2-17-(4--дифлуорметокси)бензил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххі) 4-ціано-М-(2-17-(2--4-флуорфеніл)етил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-рлуорфенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 |нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххіїї) 4-ціано-М-(2-17-(3--«4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хххіхм) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!/3.3.1|нон-З3-іл)етил)-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-сульфонамід;
(ххху) 5-хлор-М-(2-17-(2-(4-Діанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діаза-біциклої|3.3.1|нон-3-іл)іетил)-1,3-диметил- 1Н-піразол-4-сульфонамід;
(хххмі) 2-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(ххумії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- метоксибензолсульфонамід;
(ххуміїї) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-іл)іетил)-2,3-дигідро-1- бензофуран-5-сульфонамід;
(хххіх) Б-хлор-М-(2-17-ІЗ3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діаза-біцикло(|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-1,3- диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід;
(Хі) М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-4- метоксибензолсульфонамід;
(ХІЇ) 4-ціано-М-(2-17-(З--2-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хіЇї) 4-ціано-М-(2-17-(3-(2,5-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хіїїї) 4-ціано-М-(2-17-(3-(3,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хіїм) 4-ціано-ІМ-(2-17-І(2-(2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хім) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хімі) 4-ціано-М-(2-(7-2-(4-флуорбензил)окси|етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етилІбензолсульфонамід;
(хімії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хімії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)етил)|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хіїх) 4-ціано-М-(2-(7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|юІстилібензолсульфонамід;
(І) 4-ціано-М-(2-17-((3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил/|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Ії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З3-іл)етил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(Іїї) М-(2-17-І(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З3-іл)етил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(Ії) м-(2-17-ІЗ-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-3-іл)етил)-5-метилізоксазол-4- сульфонамід;
(їм) М-(2-(7-(1-бензофуран-3-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З3-іл|етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(м) 4-ціано-М-(2-(7-(1Н-індол-З-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- ілфюієстилібензолсульфонамід;
(Мі) 4-ціано-М-(2-17-К5-флуор-1Н-індол-З-ілуметилі|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1 |нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Ммії) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-ілупропіл)-4- флуорбензолсульфонамід;
(Ммії) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(їх) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(Іх) М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл|ІіетилІ)-1-фенілметансульфонамід;
(Іхі) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-1- фенілметансульфонамід;
(Іхії) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілупропіл)бензолсульфонамід;
(Іхіїї) 4-ціано-М-(2-17-((2-метил-1Н-індол-З-іл)метил)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхім) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хм) 4-ціано-М-(2-17-(ІЗ3-(З-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхмі) 4-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціано-2-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхмії) 4-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціано-2,6-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхміїї) 4-ціано-М-(2-17-(2--2,6-дифлуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхіх) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропілі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-ілупропіл)упропан-2- сульфонамід;
(Іхх) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-3-ілупропіл)-1- фенілметансульфонамід;
(Іххі) М-(3-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-3-іліпропіл)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(Іххії) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(Іххіїї) М-(3-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід;
(Іххім) М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло/3.3.1|нон-З-іл|естил)-3,5-диметилізоксазол-4- сульфонамід;
(Іххм) М-(2-(7-(1,3-бензоксазол-2-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З-іл|етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(Іххмі) З-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іххмії) З-ціано-ІМ-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іххміїї) З-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-ілфїієестилубензолсульфонамід;
(Іххіх) 2-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нон-3-іл|їєестилубензолсульфонамід;
(Іххх) 2-ціано-М-(2-17-(3-(4-ціанофенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(Іхххі) М-(4-ціанобензил)-2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І(3.3.1|нон-3-ілфїЇестансульфонамід;
(Іхххії) М-(4-ціанобензил)-2-(7-(2-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-ілжїєтансульфонамід;
(Іхххіїї) М-(4-Ціанобензил)-М-|(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил/|-2-17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метилі|- 9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іліетансульфонамід;
(Іхххім) 4-ціано-М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(Іхххм) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-ілупропіл)-4- флуорбензолсульфонамід;
(Іхххмі) М-(3-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-ілупропіл)-2- флуорбензолсульфонамід;
(Іхххмії) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І(3.3.1|нон-З-іл)етил)-2- флуорбензолсульфонамід;
(Іхххміїї) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іліпропіл)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(Іхххіх) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід;
(хс) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(хсі) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(3.3.1|нон-З-іл)етил)-3- флуорбензолсульфонамід;
(хсії) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З-іл)етил)-3,5- диметилізоксазол-4-сульфонамід;
(хеіїї) З-ціано-М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хсім) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хсУ) М-(2-17-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З3-іл)етил)-4- ціанобензолсульфонамід;
(хсмі) 4-ціано-М-(2-(7-(2-(4-«трифлуорметил)феніл|етил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етилІбензолсульфонамід;
(хсемії) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,6-дифлуорфеніл)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хеміїї) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло(/3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(хсіх) 4-ціано-М-(2-(7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілюієстилубензолсульфонамід;
(с) 4-ціано-М-(2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл|Іветил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сі) М-(2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-З-іл)етил|-4-ціано-М-метилбензолсульфонамід;
(сії) 4-ціано-М-(2-(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої3.3.1|нон-З-іл|втил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сії) 4-ціано-М-метил-М-(2-(7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3- ілфюієстилібензолсульфонамід;
(сім) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(І3.3.1|нон-З3-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(см) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(І3.3.1|нон-З3-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(смі) М-(4-ціанобензил)-2-17-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил)|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3- іл)етансульфонамід;
(смії) М-(4-ціанобензил)-2-(7-І(2-(4-флуорфеніл)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)етансульфонамід;
(сміїї) М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-З3-іл)етил)-1- фенілметансульфонамід;
(сію) | М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-З3-іл)іетил)-2,3-дигідро- 1-бензофуран-5-сульфонамід;
(сх) М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|)|-9-окса-3,7-діазабіцикло!|3.3.1|нон-3-іл)етил)-2,4- дифлуорбензолсульфонамід;
(схі) М-2-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл|єстиліу-4-флуорбензолсульфонамід;
(схії) 4-флуор-М-(2-(7-(4-фрлуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілюієстилубензолсульфонамід;
(схіїї) М-(2-17-(2-(4-ціанофеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-4- флуорбензолсульфонамід;
(схім) 4-флуор-М-(2-17-(2-(4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід;
(схУ) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,6-дифлуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(схмі) М-(3-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І(3.3.1|нон-3-іліпропіл)-М- метилбензолсульфонамід;
(схмі) | М-(2-17-(2-(4-ціано-2-флуорфенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-(|3.3.1|нон-З-іліетил)-М-метил- 2,3-дигідро-1-бензофуран-5-сульфонамід;
(схмії). М-(2-17-(2-(4-ціанофенокси)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-іл)етил)-М-метил-2,3-дигідро- 1-бензофуран-5-сульфонамід;
(схіх) 4-ціано-ІМ-(2-(7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- ілфюієстил)ібензолсульфонамід;
(схх) 4-ціано-М-(2-І(І7-(4-ціано-2-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-іл|етил)-М- метилбензолсульфонамід;
(сххі) 4-флуор-М-(2-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3-
іл)етил)бензолсульфонамід; (сххії) 4-флуор-М-(2-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (сххії) 4-флуор-М-(2-(7-(2-фенілетил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-іл|(тилібензолсульфонамід; (сххім) М-(2-(7-(1,2-бензізоксазол-3-ілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-(І3.3.1|нон-З3-іл|єтил)-4- ціанобензолсульфонамід; (сххУ) 4-ціано-М-(2-17-(2-(4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід; (сххмі) 4-ціано-М-(2-17-(2-(3,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-М- метилбензолсульфонамід; (сххмії) 4-ціано-М-/3-(7-(4-ціанобензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нон-3-іл|Іпропіл)ібензолсульфонамід; (сххміїї) 4-ціано-М-(3-І(7-(4-флуорбензил)-9-окса-3,7-діазабіцикло-|3.3.1|нон-3- іл|Іпропілубензолсульфонамід; (сххіх) 4-ціано-м-(3-17-(2-(4-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (сххх) 4-ціано-м-(3-17-(2-(3-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схххі) 4-ціано-м-(3-17-(2-(2-флуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло-І3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схххії) 4-ціано-ІМ-(3-17-(2-(2,6-дифлуорфеніл)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схххіїї) 4-ціано-М-(3-17-(2-(3,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (схххім). М-І3-(7-бензил-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3-іл)пропіл|-4-ціанобензолсульфонамід; (схххм) 4-ціано-М-(3-17-(3-(«4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіцикло(3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (сххумі) 4-ціано-Ім-(3-17-(2-(2,6-дифлуорфенокси)етилі|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)упропіл)/бензолсульфонамід; (сххумії) 4-ціано-М-(2-17-І(3--4-флуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)етил)-М- метилбензолсульфонамід; (сххуміїї) / 4-ціано-М-(2-17-І3-(2,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-З-іл)іетил)-М- метилбензолсульфонамід; (схххіх) 4-ціано-М-(2-17-(2-(2,4-дифлуорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклоїЇ3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (схі) 4-ціано-М-(2-17-(3-(2,4-дифлуорфенокси)пропіл|-9-окса-3,7-діазабіциклої(3.3.1|нон-3- іл)етил)бензолсульфонамід; (схії) М-(2-17-(2-(4-хлорфеніл)етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-З-іл)іетил)-4-ціано-М- метилбензолсульфонамід; та (схіїї) 4-Ціано-М-(2-17-(2-(2,4-дифлуор-феніл)-етил|-9-окса-3,7-діазабіциклої|3.3.1|нон-3-іл)у-етил)-М- метил-бензолсульфонамід;
Приклад 14
Заголовні сполуки вищенаведених прикладів тестували у вищенаведеному тесті А і знайшли, що величини О:о показують значення більше 5,5.
Приклад 15
Заголовні сполуки вищенаведених прикладів тестували у вищенаведеному тесті В і знайшли, що значення ріКоо більше 4,5. Навпаки знайшли, що сполуки прикладів 1 та 9 мали значення ріКзо відповідно 5,72 та 5,49.
Скорочення
Ас - ацетил
ІАТ - іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) ад. - водн. рг - широкий (стосовно ЯМР)
ВІ - бензотриазол
І-ВиОН - трет-бутанол
ХІ - хімічна іонізація (стосовно МС)
МХПБК - мета-хлорперксибензойна кислота а х дублет (стосовно ЯМР)
ОВи - діазабіциклоїЇ5,4,Ф)ундец-7-ен
ДХМ - дихлорметан аа - дублет дублетів (стосовно ЯМР)
ДМАП - 4-диметиламінопіридин
ДМФф - М,М-диметилформамід
ДМСО - диметилсульфоксид
ЕПС - 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід
Біг - етил
Ес - етилацетат екв. - еквіваленти
ЕР - електророзпилення (стосовно МС)
БША - бомбардування швидкими атомами (стосовно МС)
ЕВ5 « сироватка коров'ячого ембріону
НС - хлоридна кислота
ГЕПЕС - 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія
ІЇМ5 - промислові метиловані спирти
ІРА :- ізо-пропіловий спирт (пропан-2-ол) т - мультиплет (стосовно ЯМР)
Ме - метил мескм - ацетонітрил
Меон : метанол
МО - Мас-спектроскопія
МАОРН - нікотинамідаденіндинуклєотид фосфат, відновлена форма
ОАс - ацетат
Ра/С - паладій на вуглецеві ад - квартет(стосовно ЯМР)
КТ - кімнатна температура 2 синглет (стосовно ЯМР)
Її - триплет(стосовно ЯМР)
ТЕА - триетиламін
ТГф - тетрагідрофуран
ТШХ « тонкошарова хроматографія
Префікси н-, в-, і-, т- та трет- мають їхні звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0401539A SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | New compounds |
| PCT/SE2005/000891 WO2005123748A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-06-13 | Novel oxabispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA85877C2 true UA85877C2 (uk) | 2009-03-10 |
Family
ID=32710059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200612695A UA85877C2 (uk) | 2004-06-15 | 2005-06-13 | Оксабіспідинові сполуки та їх застосування у лікуванні серцевих аритмій |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7648985B2 (uk) |
| EP (1) | EP1765832B8 (uk) |
| JP (1) | JP2008502678A (uk) |
| KR (1) | KR20070039045A (uk) |
| CN (2) | CN1968956A (uk) |
| AR (1) | AR049823A1 (uk) |
| AU (2) | AU2005254924B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0512012A (uk) |
| CA (1) | CA2568895A1 (uk) |
| DK (1) | DK1765832T3 (uk) |
| ES (1) | ES2434043T3 (uk) |
| IL (1) | IL179560A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA06014692A (uk) |
| NO (1) | NO20070148L (uk) |
| RU (1) | RU2379311C9 (uk) |
| SE (1) | SE0401539D0 (uk) |
| SG (1) | SG153822A1 (uk) |
| TW (1) | TW200612907A (uk) |
| UA (1) | UA85877C2 (uk) |
| UY (1) | UY28959A1 (uk) |
| WO (1) | WO2005123748A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA200610418B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2609938A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Astrazeneca Ab | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
| TW200734342A (en) * | 2005-12-15 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
| JP2011524398A (ja) | 2008-06-16 | 2011-09-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オレキシニン受容体アンタゴニストとしてのヘテロ芳香族モノアミド |
| TW201004963A (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-01 | Targacept Inc | Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| WO2010059119A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Astrazeneca Ab | A combination of tert -butyl (2-{7- [2- (4-cyano-2- f luorophenoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3- yl } ethyl) carbamate and certain antiarrhythmic benzofurans |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| CN117384037B (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟乙酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3196154A (en) * | 1962-05-17 | 1965-07-20 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes |
| US3503939A (en) * | 1967-03-29 | 1970-03-31 | Du Pont | Polyamides from heterocyclic diamines |
| CH488048A (de) | 1969-06-12 | 1970-03-31 | Inventa Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyesterfasern mit verbesserter Gummihaftung |
| DE2428792A1 (de) | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| JPS5772977A (en) | 1980-10-23 | 1982-05-07 | Dainippon Ink & Chem Inc | Fluorine-containing diepoxy compound and its preparation |
| DE3112055A1 (de) | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4533713A (en) * | 1983-05-06 | 1985-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluoroaliphaticsulfonamides containing oxirane groups and/or N-β-hydroxyalkylene groups |
| PT88381B (pt) | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE3732094A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5110933A (en) | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| FI100151B (fi) | 1992-09-04 | 1997-09-30 | Nokia Mobile Phones Ltd | Tehonsäästö matkaviestimessä |
| US5294621A (en) * | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| JPH06284071A (ja) | 1993-01-27 | 1994-10-07 | Casio Comput Co Ltd | 無線受信機 |
| US5468858A (en) | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| FR2713081B1 (fr) | 1993-11-29 | 1996-01-12 | Celsa Lg | Filtre sanguin perfectionné à deux séries de pattes en pétales. |
| US5831099A (en) * | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| BR0009651A (pt) | 1999-04-09 | 2002-01-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar artrite reumatóide e uma doença obstrutiva das vias aéreas |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| AR030756A1 (es) | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0101323D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| SE0101324D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| SE0101327D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| SE0201662D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| GB0223712D0 (en) | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
-
2004
- 2004-06-15 SE SE0401539A patent/SE0401539D0/xx unknown
-
2005
- 2005-06-07 TW TW094118682A patent/TW200612907A/zh unknown
- 2005-06-13 AU AU2005254924A patent/AU2005254924B2/en not_active Ceased
- 2005-06-13 US US11/570,451 patent/US7648985B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-13 ES ES05752679T patent/ES2434043T3/es active Active
- 2005-06-13 MX MXPA06014692A patent/MXPA06014692A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-13 BR BRPI0512012-8A patent/BRPI0512012A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-13 KR KR1020077000930A patent/KR20070039045A/ko active IP Right Grant
- 2005-06-13 EP EP05752679.0A patent/EP1765832B8/en active Active
- 2005-06-13 DK DK05752679.0T patent/DK1765832T3/da active
- 2005-06-13 UA UAA200612695A patent/UA85877C2/uk unknown
- 2005-06-13 SG SG200904004-9A patent/SG153822A1/en unknown
- 2005-06-13 WO PCT/SE2005/000891 patent/WO2005123748A1/en active Application Filing
- 2005-06-13 CN CNA200580019259XA patent/CN1968956A/zh active Pending
- 2005-06-13 RU RU2006145202/04A patent/RU2379311C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-13 JP JP2007516430A patent/JP2008502678A/ja active Pending
- 2005-06-13 CN CN200910134138A patent/CN101525339A/zh active Pending
- 2005-06-13 CA CA002568895A patent/CA2568895A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-14 UY UY28959A patent/UY28959A1/es unknown
- 2005-06-14 AR ARP050102431A patent/AR049823A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-23 IL IL179560A patent/IL179560A0/en unknown
- 2006-12-12 ZA ZA200610418A patent/ZA200610418B/en unknown
-
2007
- 2007-01-09 NO NO20070148A patent/NO20070148L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-22 ZA ZA200710111A patent/ZA200710111B/xx unknown
-
2009
- 2009-07-06 US US12/497,792 patent/US20090270383A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-02 AU AU2009222548A patent/AU2009222548A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20070039045A (ko) | 2007-04-11 |
| UY28959A1 (es) | 2006-01-31 |
| CA2568895A1 (en) | 2005-12-29 |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 |
| RU2379311C9 (ru) | 2010-05-27 |
| DK1765832T3 (da) | 2013-10-21 |
| AU2009222548A1 (en) | 2009-10-22 |
| SG153822A1 (en) | 2009-07-29 |
| CN101525339A (zh) | 2009-09-09 |
| US20090005558A1 (en) | 2009-01-01 |
| US7648985B2 (en) | 2010-01-19 |
| AU2005254924B2 (en) | 2009-08-27 |
| CN1968956A (zh) | 2007-05-23 |
| WO2005123748A1 (en) | 2005-12-29 |
| RU2379311C2 (ru) | 2010-01-20 |
| EP1765832B1 (en) | 2013-08-14 |
| IL179560A0 (en) | 2007-05-15 |
| EP1765832A1 (en) | 2007-03-28 |
| BRPI0512012A (pt) | 2008-02-06 |
| NO20070148L (no) | 2007-01-09 |
| RU2006145202A (ru) | 2008-07-20 |
| MXPA06014692A (es) | 2007-02-12 |
| US20090270383A1 (en) | 2009-10-29 |
| AR049823A1 (es) | 2006-09-06 |
| ZA200610418B (en) | 2008-07-30 |
| ZA200710111B (en) | 2009-08-26 |
| EP1765832B8 (en) | 2013-09-25 |
| ES2434043T3 (es) | 2013-12-13 |
| JP2008502678A (ja) | 2008-01-31 |
| TW200612907A (en) | 2006-05-01 |
| AU2005254924A1 (en) | 2005-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA85877C2 (uk) | Оксабіспідинові сполуки та їх застосування у лікуванні серцевих аритмій | |
| CA2991468C (en) | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors | |
| KR100858642B1 (ko) | 트립타제 억제제로서 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체 | |
| JP3973906B2 (ja) | 心臓不整脈の治療に有用な新規オキサビスピジン化合物 | |
| TW200946531A (en) | HSP90 inhibitors | |
| EP2963021A1 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| TW200815431A (en) | Azabenzimidazolyl compounds | |
| TW200804371A (en) | Organic compounds | |
| EP1453805B1 (en) | 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| EP1360187B1 (en) | 3,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| UA75057C2 (en) | Azabicyclooctane derivatives useful in the treatment of cardiac arrhythmias, a method for obtaining thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon and intermediary compound | |
| CA2422810A1 (en) | New oxabispidine compound useful in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| US7354917B2 (en) | Oxabispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| US7012074B2 (en) | 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| EP1908761A1 (en) | Organic compounds | |
| KR20080021114A (ko) | 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물 | |
| SK42003A3 (en) | New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| CN111303146A (zh) | 3-氰基吡啶类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| KR20070032330A (ko) | 신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의치료에서의 용도 |