KR20070032330A - 신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의치료에서의 용도 - Google Patents

신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의치료에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007003736886-PCT00039
상기 화학식에서, R1, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 명세서에 주어지 의미를 가진다.

Description

신규한 옥사비스피딘 화합물 및 이의 심부정맥의 치료에서의 용도{NOVEL OXABISPIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS}
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 심부정맥의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
심부정맥은 활성화의 비정상 순서를 초래할 수 있는 전도 장애로서 또는 심장 박동의 기원의 위치, 규칙성 또는 속도에서의 비정상으로서 정의할 수 있다. 부정맥은 추정되는 기원 위치(즉, 심방 및 방실을 비롯한 심실위 부정맥 및 심실 부정맥)를 이용하여 및/또는 속도[서맥부정맥(느림) 및 부정빈맥(빠름)]를 이용하여 임상학적으로 분류할 수 있다.
심부정맥의 치료에서, 행동 전도를 늦춤으로써 우선적으로 작용하는 "통상적인" 항부정맥 약물(I형 항부정맥 약물)을 이용한 임상학적 시도의 부정적 결과[예컨대 문헌[New England Journal of Medicine, 321, 406(1989)]에 보고된 심부정맥 억압 시도(CAST)의 결과 참조]는 심장 재분극을 선택적으로 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 신속한 약물 계발을 초래하였다. III형 항부정맥 약물은 심장 활동에 영향을 미치지 않으면서 막 활동 효능 지속(이는 외부 K+ 전류의 차단 에 의해 또는 내부 이온 전류의 증가로부터 초래될 수 있음) 및 불응성을 연장시키는 약물로서 정의할 수 있다.
재분극을 지연시켜 작용하는 지금까지 공지된 약물들(III형 또는 기타)의 주요 단점 중 하나는 이들이 모두 경우에 따라서는 치명적일 수 있는 반환점(torsades de pointes)로 알려진 프로아리스미아(proarrythmia)의 독특한 형태를 나타내는 것으로 알려져 있다는 것이다. 안정성의 관점에서, 이 현상(이는 페노티아진, 삼환식 항울제, 안티히스타민 및 항생제와 같은 비심장 약물의 투여 결과로서 나타나는 것으로도 증명됨)의 최소화가 효과적인 항부정맥 약물의 준비에서 해결되어야 할 주요 문제이다.
비스피딘(3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)을 주성분으로 하는 항부정맥 약물은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405 및 WO 99/31100, 유럽 특허 출원 306 871, 308 843 및 655 228 및 미국 특허 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 및 5,468,858 뿐 아니라, 특히 문헌[J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149(1991), Circulation, 90, 2032(1994) 및 Anal. Sci. 9, 429, (1993)]을 비롯한 저널 기사로부터 공지되어 있다.
특정의 옥사비피스피딘 화합물이 문헌[Chem. Ber., 96, 2872(1963)]에서 화학적 관심물로서 개시되어 있다. 심부정맥의 치료에서의 특정의 다른 옥사비피스피딘 화합물의 용도가 WO 01/28992에 개시되어 있다. 이러한 옥사비피스피딘 화합물의 제조 방법이 WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 및 WO 02/83691에 개시되어 있다. N-원자 중 하나 또는 양쪽이 "쇄내(in-chain)" 설폰아미드기를 포함하는 치환기를 함유하는 옥사비피스피딘 화합물은 개시도 제안도 되어 있지 않다.
본 발명자들은 옥사비피스피딘계 화합물의 신규한 군이 전기 생리학적인 활성을 나타내며, 따라서 심부정맥의 치료에서 유용할 것으로 기대된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 옥사비피스피딘계 화합물의 신규한 군은 종래 기술의 화합물에 비해 증가된 효능, 증가된 선택성 및/또는 전체 제거(total clearance)의 감소와 같은 유리한 특성을 갖는다. 이러한 유리한 특성은 1일 임상학적 투여량을 낮추고, 활성 지속 기간을 연장시키고, 및/또는 부작용 프로필을 개선함으로써 이러한 화합물의 약학적 제제로서의 용도를 구별지을 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(이하에서는 "본 발명 화합물"이라 함) 또는 이의 약학적 허용 유도체를 제공한다:
Figure 112007003736886-PCT00001
상기 식에서,
R1은 C1-12 알킬(상기 알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환됨)이거나 또는 R1은 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a이고;
R5a 내지 R5e는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴옥시, Het2, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het3이거나, 또는 R5d 또는 R5e는 각각 R8a 또는 R8b와 함께 C3-6 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재되거나 및/또는 하나 이상의 C1-3 알킬기로 임의 치환됨)을 나타내며;
R6은 H, C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, -C(O)R10a, -C(O)OR10b, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e이고;
R10a 내지 R10e는 독립적으로 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴이거나, 또는 R10a, R10c 또는 R10d는 H이며;
R7은 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-12 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C1-6 알콕시, Het4, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, C1-12 알킬, C1-6 알콕시(뒤의 두 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d이거나, 또는 R8a 또는 R8b는 각각 R5a 또는 R5e와 함께 C3-6 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재되거나 및/또는 하나 이상의 C1-3 알킬기로 임의 치환됨)을 나타내며;
R11a 내지 R11d는 독립적으로 H, C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴이거나, 또는 R11c 및 R11d는 함께 C3-6 알킬렌을 나타내고;
R12a 및 R12b는 독립적으로 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 아릴이며;
D는 본원에서 사용되는 각 경우에 직접 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
X는 O 또는 S이며;
R9a는 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 아릴이고;
R9b는 본원에서 사용되는 각 경우에 H 또는 C1-6 알킬이며;
R9c 및 R9d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het6에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het7이거나, 또는 R9c는 H이고;
R2는 -S(O)2R3a, -C(O)OR3b, -C(O)R3c, -C(O)N(R3d)(R3e) 또는 -S(O)2N(R3f)(R3g) 이며;
R3a 내지 R3g는 독립적으로 C1-6 알킬(할로, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R16a, -C(O)OR16b 및 -C(O)N(R16c)R16d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het9이거나, 또는 R3c 및 R3d 내지 R3g는 독립적으로 H이고;
R16a 내지 R16d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het10에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, Het11이거나, 또는 R16c 및 R16d는 함께 임의로 O원자가 개재되어 있는 C3-6 알킬렌을 나타내며;
E는 본원에서 사용되는 각 경우에 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌이고;
Het1 내지 Het11은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원 복소환기로서, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R17a)R17b, -C(O)R17c, -C(O)OR17d, -C(O)N(R17e)R17f, -N(R17g)C(O)R17h, -S(O)2N(R17i)R17j 및 -N(R17k)S(O)2R17l에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R17a 내지 R17l은 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴이거나 또는 R17a 내지 R17k는 독립적으로 H이고;
A는 임의로 -S(O)2N(R18a)- 또는 -N(R18b)S(O)2-가 개재되어 있거나 및/또는 -OH, 할로 및 아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C2-6 알킬렌이며;
B는 -Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-, -Z2-[C(O)]cN(R19b)-, -Z2-S(O)n-, -Z2-N(R18c)S(O)2-, -Z2-S(O)2N(R18d)- 또는 -Z2-O-(상기 6개의 기에서, Z1 또는 Z2는 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)이고;
Z1은 직접 결합 또는 임의로 -N(R18e)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R18f)-가 개재되어 있는 C1-4 알킬렌이며;
Z2는 본원에서 사용되는 각 경우에 임의로 -N(R18g)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R18h)-가 개재되어 있는 C2-4 알킬렌이고;
a, b 및 c 독립적으로 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R18a 내지 R18h는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
R19a는 H이거나, 또는 기 B가 부착되는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기와 함께, 임의로 O, S 또는 N(R20)이 개재되거나 이것으로 종결된 C2-4 알킬렌이고;
R19b는 H, C1-6 알킬이거나, 또는 기 B가 부착되는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기와 함께, C2-4 알킬렌을 나타내고;
R20은 H 또는 C1-6 알킬이고;
G는 CH 또는 N이며;
R4는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR21a로 종결됨), C1-6 알콕시, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2N(R22n)R22o, -S(O)2R21c, -OS(O)2R21d 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 임의 치환기이고, 기 B가 부착되는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기는
(i) R19a와 함께 임의로 O, S 또는 N(R20c)가 개재되거나 또는 이것으로 종결되는 C2-4 알킬렌이거나, 또는
(ii) R19b와 함께 C2-4 알킬렌을 나타내며;
R21a 내지 R21d는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R22a 및 R22b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이거나, 또는 함께 C3-6 알킬렌을 나타내어 4- 내지 7원 질소-함유 고리가 되며;
R22c 내지 R22o는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R41 내지 R46은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며,
상기에서 각 아릴기 및 아릴옥시기는 달리 명시하지 않는 한 임의 치환된다.
불명확함을 피하기 위해, 이 명세서 중에서 기가 "이전에 정의된" 또는 "상기 정의된"으로 제한되는 경우, 상기 기는 제1 발생 및 가장 넓은 정의 뿐 아니라 이 기에 대한 특정 정의 각각 및 모두를 포함함을 이해해야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 바의 알킬기 및 알콕시기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지쇄형 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 알킬 및 알콕시 기는 또한 부분 환형/비환형일 수 있다. 이러한 알킬 및 알콕시 기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화될 수 있고/있거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의해 개재될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 할로, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 바의 알킬렌기는 직쇄형일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지쇄형일 수 있다. 이러한 알킬렌쇄는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화되고/되거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의해 개재될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬렌기는 또한 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 경우 "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸 등의 C6-10 아릴기를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 경우 "아릴옥시"라는 용어는 메톡시, 나프톡시 등의 C6-10 아릴옥시기를 포함한다. 불명확함을 피하기 위하여, 본 명세서에 언급된 아릴옥시기는 산소 원자 또는 옥시기를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴 및 아릴옥시 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2N(R22n)R22o, -S(O)2R21c 및/또는 -OS(O)2R21d(여기서 R21b 내지 R21d 및 R22a 내지 R22o는 상기 정의된 바와 같음)을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 아릴 및 아릴옥시 기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 경우 "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
언급할 수 있는 Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기는 1 내지 4 개의 헤테로원자(산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택됨)를 함유하고, 고리계 내 원자의 총수가 5 내지 12 개인 것들을 포함한다. Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기는 특성상 완전 포화, 완전 방향족, 부분 방향족 및/또는 이환식일 수 있다. 언급될 수 있는 복소환기는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔일, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사지노닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]-푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 2,3-디히드로피롤 로[2,3-b]피리디닐, 디메틸이속사졸릴, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]-피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 등을 포함한다.
언급할 수 있는 Het1은 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 및 티아졸릴을 포함한다.
언급할 수 있는 Het7은 이미다졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다.
적절한 경우, Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기 상의 치환기는 헤테로원자를 포함하는 고리계 내 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기의 부착 위치는 (적절한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리계 내 임의의 원자, 또는 고리계의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환식 고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 유도체는 염 및 용매화물을 포함한다. 언급할 수 있는 염은 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유도체는 또한 옥사비피스피딘 또는 (G가 N을 나타내는 경우) 피리딜 질소, C1-4 알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥시드를 포함하고, 단, N-옥시드가 존재하는 경우,
(a) Het(Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8, Het9, Het10 및 Het11)기는 비산화된 S-원자를 함유하지 않고; 및/또는
(b) B가 -Z2-S(O)n-을 나타내는 경우, n은 0을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물는 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성체 현상을 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성체를 통상적인 기법, 예컨대 분별 결정 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미체 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 대안적으로 소정의 광학 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있거나, 또는 통상적인 수단(예, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의해 예컨대 단일키랄산을 이용한 유도체화 후 부분입체 이성체 에스테르의 분리에 의해 제조할 수 있다. 모든 입체 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약어가 본 명세서의 말미에 기재되어 있다.
각각의 가변 기에 대한 바람직한 물질은 하기와 같다. 이러한 물질은 적당한 경우, 상기 또는 하기 정의되는 임의의 값, 정의, 청구 범위, 측면 또는 구체예와 함께 이용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다.
각각의 가변 기에 대한 바람직한 물질은 하기와 같다. 이러한 물질은 적당한 경우, 상기 또는 하기 정의되는 임의의 값, 정의, 청구 범위, 측면 또는 구체예와 함께 이용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 넓은 정의에 대한 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다. R1은 C1-4 알킬 [이 알킬기는 하나 이상의 페닐 또는 페녹시기 (둘다 하나 이상의 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기로 임의 치환됨)로 치환됨]이고;
A는 직접 결합 또는 C1-3 알킬렌(예컨대, C2 알킬렌)이며;
B는 직접 결합, C1-3 알킬렌(예컨대, C2 알킬렌), 또는 C1-3 알콕시(예컨대, C2 알콕시, 여기서 산소는 R4로 임의 치환된 페닐기에 부착됨)이고;
R2는 -S(O)2R3a, -C(O)OR3b, -C(O)R3c 또는 -C(O)N(R3d)R3e이며;
R3a 내지 R3b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필)이고;
G는 탄소이며;
R41 내지 R46은 수소이고;
R4는 시아노 및/또는 할로(예컨대, 플루오로)에서 선택되는 하나 이상의 임의의 치환기이며, R4 치환기는 기 B가 부착된 위치에 대하여 오르토- 및/또는 파라-위치인 페닐기 상의 위치에 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1이 C1-8 알킬[상기 알킬기는 할로, 아릴(상기 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-5 알킬, C1-4 알콕시(상기 C1-5 알킬기와 C1-4 알콕시기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), -C(O)R22c 및 -S(O)2R21c에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(H)R9c 및 -N(H)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이거나 또는 R1은 -C(O)OR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a이고;
R5a 내지 R5e는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 아릴옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴[상기 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, N(R22a)R22b(상기 N(R22a)R22b기에서, R22a 및 R22b는 함께 C3-6 알킬렌을 나타냄), C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시(이 두 기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨], Het3을 나타내거나, 또는 R5d는 R8a와 함께 C4-5 알킬렌(상기 알킬렌기에는 임의로 O 원자가 개재됨)을 나타내며;
R6은 H, C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴 -C(O)R10a, -C(O)OR10b, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e이고;
R10a, R10b 및 R10e는 독립적으로 C1-5 알킬(할로 및 임의 치환된 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴이며;
R10c 및 R10d는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬(할로, 임의 치환된 아릴, C1-4 알콕시 및 Het4에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이며;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 할로, 시아노 및 니트로에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -D-(임의 치환된 아릴), -D-(임의 치환된 아릴옥시), -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-C(O)R11b이거나, 또는 R8a는 R5d와 함께 C4-5 알킬렌(상기 알킬렌기에는 임의로 O 원자가 개재됨)을 나타내며;
R11a 및 R11d는 독립적으로 C1-4 알킬(할로, 시아노, 니트로 및 임의 치환된 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴이고;
D는 본원에서 사용되는 각 경우에 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내며;
R9a는 C1-6 알킬(하나 이상의 할로기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴이고;
R9c 및 R9d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-5 알킬(할로, 임의 치환된 아릴 및 Het6에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 임의 치환 된 아릴 또는 Het7이거나, 또는 R9c는 H이며;
R2는 -S(O)2R3a, -C(O)OR3b, -C(O)R3c 또는 -C(O)N(R3d)R3e이고;
R3a 내지 R3e는 독립적으로 C1-5 알킬(할로, 임의 치환된 아릴 및 Het8에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 임의 치환된 아릴 또는 Het9이거나, 또는 R3d는 H이며;
Het1 및 Het3 내지 Het9는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, -N(H)R17a, -C(O)R17c, -N(H)C(O)R17h 및 -N(H)S(O)2R17j에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R17a, R17c, R17h 및 R17j는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 아릴이거나 또는 R17a, R17c 및 R17h는 독립적으로 H이고;
A는 -OH 및 아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C2-4 알킬렌이며;
B는 -Z1-, -Z2-N(H)-, -Z2-C(O)N(R19b)-, -Z2-S(O)2-, -Z2-N(H)S(O)2-, -Z2- S(O)2N(H)- 또는 -Z2-O-(뒤의 6개의 기에서, Z2는 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)이고;
Z1은 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌이며;
Z2는 C2-4 알킬렌이고;
R19b는 H, C1-4 알킬이거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에 있는 단일의 R4 치환기와 함께 R19b는 C2-4 알킬렌을 나타내며;
G가 N일 경우, G는 B의 부착 위치에 대하여 오르토-위치 또는 특히 파라-위치에 있고;
G가 N일 경우, R4는 부재하거나 또는 단일 시아노기이며;
R4는 부재(즉, H)이거나 또는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)N(R22e)R22f, 및 -N(R22m)S(O)2-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기이거나, 또는 기 B가 부착된 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에 있는 R4 치환기는 R19b와 함께 C2-4 알킬렌을 나타내고;
R21c는 C1-4 알킬이며;
R22c, R22e, R22f 및 R22m은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R41 내지 R46은 독립적으로 H이며;
달리 명시하지 않는 한, 아릴 및 아릴옥시 기 상의 임의의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시(뒤의 2개의 2기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), -N(H)S(O)2R21b 및 -S(O)2N(H)R22o에서 선택되는 하나 이상의 치환기인 화합물이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은
R1은 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 부분 환형/비환형 C1-6 알킬 {상기 알킬기는 임의로 산소가 개재되거나 및/또는 (i) 하나 이상의 할로 또는 OR5b기; 및/또는 (ii) 페닐[상기 페닐기는 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-3 알콕시[뒤의 두 기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자로 임의 치환됨), -C(O)-C1-3 알킬 및 -S(O)2-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1∼3)의 치환기로 임의 치환됨], Het1, -C(O)R5a, -N(R6)R5c, -C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(H)R8b 및 -S(O)2-C1-4 알킬에서 선택되는 하나의 기로 치환됨}이거나, 또는 R1은 -C(O)OR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2-C1-5 알킬이며;
Het1은 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 함유하는 4-(예컨대, 5-) 내지 10-원 복소환기이며, 이 복소환기는 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 -C(O)-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상(예컨대 1∼3)의 치환기로 임의 치환되고;
R5a, R5b 및 R5d 독립적으로 H, C1-5 알킬, 페닐[상기 페닐기는 -OH, 할로, 시아노, 피롤리딘-1-일, C1-4 알킬 및 C1-5 알콕시(상기 C1-5 알콕시기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자로 임의 치환됨) 또는 Het3에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨]이며;
R5c는 H 또는 C1-5 알킬(페닐 또는 페녹시로 임의 치환되며, 이 두 기는 할로, 시아노 및 C1-2 알킬에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환됨)이고;
Het3은 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 상기 복소환기는 옥소, C1-2 알킬 및 -C(O)-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R6은 H, C1-4 알킬, 페닐(상기 페닐기는 하나 이상의 시아노기로 임의 치환됨), -C(O)O-C1-5 알킬, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e이며;
R10c 및 R10d는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고;
R10e는 C1-5 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 임의 치환됨) 또는 페닐(할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이며;
R7은 Het4로 임의 치환된 C1-5 알킬이고;
Het4는 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 복소환기를 나타내며, 상기 복소환기는 C1-2 알킬 및 -C(O)-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;
R8a 및 R8b는 독립적으로 H, C1-5 알킬 또는 -D-(페닐)이고, 상기 -D-(페닐)기 중 페닐 부분은 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1∼3)의 치환기로 임의 치환되고;
D는 C1-3 알킬렌(예컨대, CH2 또는 C(CH3)2)이며;
R2는 -S(O)2R3a 또는 -C(O)N(R3d)R3e이고;
R3a는 C1-4 알킬(페닐 또는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자로 임의 치환됨), 페닐[상기 페닐기는 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1∼3)의 치환기로 임의 치환됨] 또는 Het9이며;
Het9는 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 할로, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며;
R3d 및 R3e는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬 (상기 C1-3 알킬기는 페닐 또는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자에서 선택됨), 페닐(상기 페닐기는 할로, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1∼3개)의 치환기로 임의 치환됨)이고;
A는 C2 n-알킬렌 또는 C3 n-알킬렌 (상기 C3 n-알킬렌기는 옥사비스피딘 N-원자에 대한 부착 위치에 대하여 2-위치에서 -OH에 의하여 임의 치환됨)이며;
B는 Z1-, -Z2-N(H)-, -Z2-C(O)N(R19b)-, -Z2-S(O)2- 또는 -Z2-O-(뒤의 4개의 기에서, Z2는 R2를 포함하는 질소 원자에 부착됨)이며;
Z1은 C1-4 알킬렌이고;
Z2는 C2-3 알킬렌이며;
R19b는 기 B가 부착된 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에 있는 단일 R4 치환기와 함께 C2-3 알킬렌을 나타내고;
G는 CH이며;
R4는 부재(즉, H)이거나 또는 기 B의 부착 위치에 대하여 오르토- 및/또는 특히 파라-위치에서 1 또는 2개의 시아노기를 나타내고 또는 이와는 다르게 B가 -Z2-C(O)N(R19b)-일 경우,
(i) 기 B가 부착된 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에 있는 R4 치환기는 R19b와 함께 C2-3 알킬렌을 나타내며,
(ii) R4는 또한 기 B의 부착 위치에 대하여 파라 위치에 있는 니트로기를 나타낼 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하며, 달리 명시하지 않는 한 각각의 가변 기 각각은 상기에서 또는 이하의 (a)∼(d)에서 정의된 의미 중 어느 것을 가진다:-
(a) R1은 페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디시아노페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페 닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-피리딘, 4-피리딘, 2-클로로-3-피리딘, 6-메톡시-3-피리딘, 2,6-디클로로-4-피리딘, 4,5-디메틸-2-푸란, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸-4-이속사졸, 2,4-디메틸-5-(1,3-티아졸),(1-메틸-2-(1H-이미다졸), 2,6-디메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 또는 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐에서 선택되는 기로 임의 치환되거나 및/또는 임의로 산소 원자로 개재되거나 종결되는 C1-C5 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 프로필 또는 펜틸)이며;
(b) R41 내지 R46은 수소이고;
(c) R2는 메틸설포닐, 아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, 페닐설포닐, 에틸설포닐, N-메틸아미노카르보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 아세틸, 또는 이소프로필설포닐이며;
(d) 기
Figure 112007003736886-PCT00002
는 페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 또는 4-클로로페닐이다.
특히 바람직한 본 발명 화합물은
R1은 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 부분 환형/비환형 C1-6 알킬 {상기 알킬기는 임의로 산소가 개재되거나 및/또는 (i) 하나 이상의 할로 또는 OR5b기; 및/또는 (ii) 페닐[상기 페닐기는 할로, 시아노, C1-4 알킬(예컨대 메틸 또는 t-부틸과 같은 C4 알킬), C1-2 알콕시[상기 C1-4 알킬 및 C1-2 알콕시기는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자로 임의 치환됨], -C(O)-C1-2 알킬 및 -S(O)2-C1-2 알킬에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1∼3)의 치환기로 임의 치환됨], Het1, -C(O)R5a, -N(R6)R5c, -OC(O)N(H)R8b 및 -S(O)2-C1-4 알킬에서 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨}이며;
Het1은 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환기이며, 상기 복소환기는 할로(예컨대, 클로로), C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시에서 선택되는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2)의 치환기로 임의 치환되고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 할로, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 임의 치환된 페닐이며;
R5c는 페닐 또는 페녹시(상기 두 기는 1 또는 2개의 시아노기로 임의 치환됨)로 치환된 C1-3 알킬이고;
R6은 H, C1-4 알킬, -C(O)O-C1-5 알킬 -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e이며;
R10c 및 R10d는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬(예컨대, 메틸)이고;
R10e는 C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 임의 치환됨)이며;
R8a는 C1-4 알킬(예컨대, tert-부틸) 또는 -D-(페닐)이고;
R2는 -S(O)2R3a 또는 -C(O)N(R3d)R3e이며;
R3a는 C1-2 알킬(페닐 또는 하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자에 의하여 임의 치환됨)이고;
R3d 및 R3e는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬(예컨대, 메틸)이며;
A는 C2 또는 C3 n-알킬렌이고;
B는 -Z1- 또는 -Z2-O-(상기 -Z2-O- 기에서 Z2는 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)이며;
Z1은 C1-3 알킬렌이고;
Z2는 C2-3 n-알킬렌(예컨대, C2 n-알킬렌)이며;
R4는 부재(즉, H)이거나 또는 기 B의 부착 위치에 대하여 파라 위치에서 시아노기인 화합물들을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명 화합물은
R1은 OR5b, 페닐[상기 페닐기는 할로(예컨대, 플루오로 또는 클로로), 시아노, tert-부틸, 메틸, 메톡시(상기 메틸 및 메톡시 기는 1∼3개의 플루오로 원자로 임의 치환됨), -C(O)CH3 및 -S(O)2CH3에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환됨], Het1, -C(O)R5a, -N(R6)R5c, -N(H)C3-4 알킬 또는 -C(O)N(H)R8a로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-3 알킬이고;
Het1은 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 복소환기를 나타내며, 상기 복소환기는 클로로, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 1 또는 2개의 메틸 또는 메톡시기로 임의 치환된 페닐이며;
R5c는 H 또는 벤질이고;
R6은 -C(O)O-C3-4 알킬, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2CH3이며;
R10c 및 R10d는 독립적으로 메틸 또는 바람직하게는 H이고;
R8a는 tert-부틸, CH2-페닐 또는 C(CH3)2-페닐이며;
R2는 -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -C(O)NH2 또는 특히 -S(O)2CH3이고;
A는 -(CH2)2-이며;
B는 -(CH2)1-3-(예컨대, -CH2- 또는 -(CH2)3-) 또는 -(CH2)2-O-(상기 -(CH2)2-O- 기에서, -(CH2)2- 부분은 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)인 것들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 이하에서 개시되는 실시예의 화합물을 포함한다. 이와 관련하여, 언급할 수 있는 본 발명의 바람직한 화합물은
(i) tert-부틸 [2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
(ii) tert-부틸 {2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;
(iii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(iv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(v) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(vi) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아;
(vii) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(tert-부틸)아세트아미드;
(viii) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-벤질아세트아미드;
(ix) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
(x) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(xi) N-벤질-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(xii) 2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
(xiii) tert-부틸 [2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
(xiv) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(xv) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설폰아미드;
(xvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xix) N-(2-{7-[2-(4-아세틸페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아;
(xx) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(xxi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xxii) N-(2-{7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxiv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(4,5-디메틸-2-푸릴)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxvii) N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(메틸설포닐)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxx) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,5-디클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxxv) N-{2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-4-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xl) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xli) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xlii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xliii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xliv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(4-시아노페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xlv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xlvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,6-디메틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xlvii) N-{2-[7-(4-tert-부틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xlviii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
(xlix) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
(l) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(li) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아;
(lii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(liii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(liv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(lv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(lvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(lvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lx) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lxii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lxv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lxvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lxvii) N-벤질-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxviii) N-벤질-N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxix) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;
(lxx) N-(4-시아노벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxxi) N-(2-시아노벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxxii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
(lxxiii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(3-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
(lxxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[4-(디플루오로메톡시)벤질]메탄설폰아미드;
(lxxv) N-(4-클로로벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxxvi) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}에탄설폰아미드;
(lxxvii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N'-메틸우레아;
(lxxviii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아;
(lxxix) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxx) N-벤질-N-(2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxxi) N-벤질-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxxii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
(lxxxiii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}아세트아미드;
(lxxxiv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(lxxxv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}프로판-2-설폰아미드; 및
(lxxxvi) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)우레아; 또는 이들의 약학적 허용 유도체를 포함한다.
제조
본 발명은 또한
(a) 예컨대, 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 중탄산염) 및 적절한 용매(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물, 저급 알킬 알콜(예컨대, 에탄올) 또는 이들의 혼합물)의 존재하에 실온 및 환류 온도 사이에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00003
(식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)
R1-L1
(식 중, L1은 할로, 알칸설포네이트, 퍼플루오로알칸설포네이트, 아렌설포네이트, -OC(O)XR7, 이미다졸 또는 R23O-(여기서 R23은 예컨대 C1-10 알킬 또는 아릴이 고, 상기 기들은 하나 이상의 할로 또는 니트로기로 임의 치환됨)와 같은 이탈기이고, X, R1 및 R7은 상기 정의된 바와 같음);
(b) R1이 -C(O)XR7 또는 -C(O)N(R8a)R5d인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 상기(공정 단계(a)) 개시된 것과 유사한 조건에서 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00004
(식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B, G 및 L1은 상기 정의된 바와 같음)
R24-H
(식 중, R24는 -XR7 또는 -N(R8a)R5d이고, R5d, R7, R8a 및 X는 상기 정의된 바와 같음);
(c) R1이 -C(O)N(H)R8a인 화합물의 경우, 예컨대, 0℃ 내지 환류 온도에서 적절한 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄)의 존재하에, 또는 당업자에 공지된 조건에 서 고상 합성을 통해, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응:
R8a-N=C=O
(식 중, R8a는 상기 정의된 바와 같음);
(d) 예컨대 승온(예컨대, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜(예컨대, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물)의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 화기 화학식 VIII의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00005
(식 중, R1 및 R41 내지 R46은 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007003736886-PCT00006
(식 중, L2는 할로, 알칸설포네이트(예컨대, 메실레이트), 퍼플루오로알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트(예컨대, 벤젠설포네이트, 2- 또는 4-니트로벤젠설포네이트 또는, 특히, 톨루엔설포네이트)와 같은 이탈기이고, R2, R4, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
(e) A가 (옥사비스피딘 N-원자에 대하여) 2-위치에서 -OH 또는 아미노로 치환된 C3-6 알킬렌인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 승온(예컨대, 60℃∼환류 온도)에서 적당한 용매(예컨대, 저급 알킬 알콜(예컨대, IPA), 아세토니트릴 또는 저급 알킬 알콜과 물의 혼합물)의 존재하에, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 보호된 유도체의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00007
(식 중, Y는 O 또는 NH이고, R2, R4, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
(f) B가 -Z2-O-인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 미츠노부(Mitsunobu)형 조건하에, 예컨대 상온(예컨대, 25℃) 내지 환류 온도에서, 3급 포스핀(예컨대, 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀), 아조디카르복실레이트 유도체(예컨대, 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 및 적절한 유기 용 매(예컨대, 디클로로메탄 또는 톨루엔)의 존재하에, 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00008
(식 중, R1, R2, R41 내지 R46, A 및 Z2는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007003736886-PCT00009
(식 중, R4 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
(g) G가 N이고 B가 -Z2-O-인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 10℃ 내지 환류 온도에서 적당한 염기(예컨대, 수소화나트륨) 및 적절한 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에, 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00010
(식 중, R4 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(h) B가 직접 결합이 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 승온(예컨대, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 저급 알킬 알콜(예컨대, 에탄올), 이소프로필 아세테이트 또는 이들의 혼합물)의 존재하에, 하기 화학식 XIII의 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00011
(식 중, R1, R2, R41 내지 R46 및 A는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007003736886-PCT00012
(식 중, Ba는 직접 결합이 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 B를 나타내고, R4, G 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(i) 예컨대 당업자에 공지된 조건 [예컨대: (1) R2가 -S(O)2R3a, -C(O)N(R3d)(R3e) 또는 S(O)2N(R3f)(R3g)이고 L3가 할로 또는 -OS(O)2R3a일 경우, 상온 이하(예컨대, 0∼10℃) 내지 상온(예컨대, 20∼30℃)에서 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민) 및 적절한 용매(예컨대, DCM)의 존재하에서의 반응; (2) R2가 -C(O)N(R3d)(R3e)이고 L3가 -N(R3d)(R3e)인 경우, 승온(예컨대, 110∼150℃, 예컨대 130℃)에서의 반응]하에 하기 화학식 XV의 화합물과 하기 화학식 XVI의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00013
(식 중, R1, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)
R2-L3
(식 중, L3은 적당한 이탈기(예컨대, 할로, -OS(O)2R3a, -OC(O)OR3b, -OC(O)R3c 또는 -NH2)이고, R2는 상기 정의한 바와 같음);
(j) R2가 -C(O)N(H)R3d인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 당업자에 공지된 조건 [R이 칼륨 이온일 경우, 상온(예컨대, 15∼30℃)에서 적당한 산(예컨대, 아세트산) 및 적절한 용매(예컨대, 1,4-디옥산, 물, 또는 이의 혼합물)의 존재하에서의 반응]에서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XV의 화합물과 하기 화학식 XVII의 화합물의 반응:
O=C=N-R
(식 중, R은 1가의 금속 양이온(예컨대, 칼륨 이온과 같은 알칼리 금속 양이온)이거나 또는 R은 H가 아닌 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 R3d를 나타냄);
(k) R1이 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기[상기 치환기는 -N(R9b)S(O)2R9d 기이거나 이 기를 포함함]로 치환된 C1-12 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 당업자에 공지된 조건[예컨대, 상온(예컨대 15℃∼30℃)에서 적당한 염기(예컨대 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨) 및 적절한 용매(예컨대 DCM, CHCl3, 아세토니트릴, DMF, THF, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물)의 존재하에]에서, 하기 화학식 XVIII의 화합물과 하기 화학식 XIX의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00014
(식 중, R1a는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-12 알킬렌기이고, R2, R4, R9b, R41 내지 R46, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음)
L2-S(O)2R9d
(식 중, R9d 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(l) R1이 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기[상기 치환기는 -S(O)2N(R9b)R9c 또는 -N(R9b)S(O)2R9d 기이거나 이 기를 포함함]로 치환된 C1-12 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 당업자에 공지된 조건[예컨대, 상온 내지 환류 온도에서 적당한 염기(예컨대 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨) 및 적절한 용매(예컨대 DCM, CHCl3, 아세토니트릴, DMF, THF, 톨루엔, 또는이들 의 혼합물)의 존재하에]에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XIXA 또는 XIXB의 화합물의 반응:
L1-R1a-SO2-N(R9b)R9c
L1-R1a-N(R9b)-SO2-R9d
(식 중, L1, R1a, R9b, R9c 및 R9d는 상기 정의된 바와 같음);
(m) R1이 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 실온 및 환류 온도에서 적당한 염기(예컨대 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매(예컨대 아세토니트릴)의 존재하에, 하기 화학식 XX의 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응:
Figure 112007003736886-PCT00015
(식 중, R1a는 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a이고, R5d, R7, R8a, R9a, R41 내지 R46 및 L2는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007003736886-PCT00016
(식 중, R2, R4, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
(n) 옥사비스피딘-질소 N-옥시드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우, 적당한 산화제(예컨대, mCPBA)의 존재하에, 예컨대 0℃에서 적당한 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄)의 존재하에, 해당 화학식 I의 화합물의 해당 옥사비스피딘 질소의 산화;
(o) 알킬기가 옥사비스피딘 질소에 부착된 C1-4알킬 4급 암모늄염 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 실온에서 적절한 유기 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에 옥사비스피딘 질소에서 해당 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 XXII의 화합물을 반응시킨 다음 적당한 카운터-이온 제공제(예컨대, NH4OAc)의 존재하에 정제(예컨대, HPLC):
R25-L4
(식 중, R25는 C1-4 알킬이고, L4는 할로, 알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트와 같은 이탈기임);
(o) 당업자에 공지된 기술을 사용하여 하나의 R4 치환기를 또다른 것으로 전환;
(p) 당업자에 공지된 기술(예컨대 염소화)을 사용하여 하나 이상의(추가) R4 치환기를 방향족 고리로 도입;
(q) R1이 상기 R1에 대하여 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-12 알킬렌기인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 당업자에 공지된 조건하에(예컨대, 15∼30℃와 같은 실온에서), 환원제(예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 유사 화합물) 및 적절한 용매(예컨대, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 적절한 알데히드의 반응:
화학식 II
Figure 112007003736886-PCT00017
(식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
(r) 예컨대 당업자에 공지된 조건하에(예컨대, 15∼30℃와 같은 실온에서), 환원제(예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 유사한 수소화물 공여 화합물) 및 적절한 용매(예컨대, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 XXIII의 화합물의 반응:
화학식 VII
Figure 112007003736886-PCT00018
(식 중, R1 및 R41 내지 R46은 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112007003736886-PCT00019
(식 중, R2, R4, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(s) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호
를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 II, IV, VII, VIII, IX, X, XIII, XV, XVIII, XX 및 XXI의 화합물은 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO 01/28992호, WO 02/28863호, WO 02/28864 호, WO 02/83690호 및 WO 02/83691호에 개시되고 언급된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 III, V, VI, XI, XII, XIV, XVI, XVII, XIX, XXA, XXB, XXII의 화합물 및 이의 유도체는 상업적으로 구입 가능하거나, 문헌에서 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에 기재된 공정과 유사한 방법에 의해, 또는 적당한 시약 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상적인 합성 절차에 따라 얻을 수 있다.
본 명세서에 정의된 화합물 중 아릴 상의 치환기(예, 페닐) 및 (적절한 경우) 복소환기(들)는 당업자에게 잘 알려진 기법을 이용하여 다른 청구된 치환기로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 히드록시는 알콕시로 전환시킬 수 있고, 페닐은 할로겐화시켜 할로페닐을 얻을 수 있으며, 니트로는 환원시켜 아미노를 얻을 수 있고, 할로는 시아노 등으로 치환될 수 있다.
당업자는 화학식 I의 특정의 화합물 내의 다양한 표준 치환기 또는 작용기 상호 전환 및 변형이 화학식 I의 다른 화합물을 제공할 수 있음을 또한 이해할 수 있다. 예컨대, 카르보닐은 히드록시 또는 알킬렌으로 환원시킬 수 있고, 히드록시는 할로로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법을 이용하여 이의 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
상기 개시한 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기로 보호할 수 있거나 또는 보호할 필요성이 있을 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
보호받는 것이 바람직한 작용기는 히드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적절한 보호기는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸- 및 에틸카르보닐 기)를 포함한다. 아미노기에 대한 적절한 보호기는 벤질, 설폰아미도(예, 벤젠설폰아미도), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 아미도 및 구아니디노에 대한 적절한 보호기는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 카르복실산에 대한 적절한 보호기는 C1-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호화는 상기 기재된 반응 단계 중 임의의 단계 전에 또는 후에 일어날 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려지고 이하에 개시되는 바와 같은 기법에 따라 제거할 수 있다.
보호기의 이용은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie 편집, Plenum Press(1973), 및 Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)]에 완전히 기재되어 있다.
대안적인 그리고 일부 경우에서 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서는, 본 명세서에 언급된 개별적인 공정은 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별적인 반응은 전체 경로 중에서 다른 단계에서 수행할 수 있음(즉, 특정 반응을 이용하여 상기 관련된 것과 다른 중간체에 대해서 화학적 변형을 수행하 고/하거나 치환기를 첨가할 수 있음)을 당업자는 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질 내에 존재하는 다른 작용기의 성질, 주요 중간체의 이용 가능성 및 (존재하는 경우) 채용해야 할 보호기 전략과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 수반되는 화학의 유형이 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 사용되는 보호기의 필요성 및 유형, 및 합성을 달성하기 위한 순서에 영향을 미칠 수 있음은 명백하다.
최종 탈보호화 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정의 보호된 유도체는 그 만큼의 약리학적 활성을 보유하지 않을 수도 있지만, 이는 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 또한 이해해야 한다. 따라서 이러한 유도체는 "프로드럭"으로서 기재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물의 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 언급한 중간체 중 일부는 신규하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, (a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (b) 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (c) 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (d) 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (e) 화학식 X의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (f) 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (g) 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체[단, A에는 -S(O)2N(R18a)- 또는 -N(R18b)S(O)2-가 개재되고 및/또는 B는 -Z1-[C(O)]aC(H)(R19a)-, -Z2-[C(O)]cN(R19b)-, -Z2-N(R18c)S(O)2- 또는 -Z2-S(O)2N(R18d)-(여기서, R19a는 H가 아니고 R19b는 H 또는 C1-6 알킬이 아님)임]; (h) 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; 및 (i) 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체가 제공된다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 약리적 활성을 가지므로 유용하다. 따라서 이는 약제로서 효과적이다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 예컨대 하기 기재하는 시험에서 증명되는 바와 같이 심근 전기생리적 활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료 모두에서 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 심장 질환, 또는 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근 경색, 심장 기능 상실, 심장 수술 및 혈전색전성 사건을 비롯하여, 부정맥이 주요 역할을 하는 것으로 여겨지는 심장 질환과 관련된 징후의 치료 또는 예방에서 효과적이다.
부정맥의 치료에서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극을 선택적으로 지연시키고 불응성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 부정맥을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의치료 방법이 제공된다.
약학적 제형
본 발명의 화합물은 일반적으로 경구로, 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 코안으로, 흡입에 의해, 또는 다른 비경구 경로로, 약학적으로 허용 가능한 제형으로, 자유 염기 또는 비독성 유기 또는 무기 산 부가염으로서 활성 성분을 포함하는 약학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 치료되어야 할 환자 및 질환 뿐 아니라, 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 부정맥 및/또는 다른 심혈관 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 조합할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 항응고제와 조합할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 경우, "항응고제"라는 용어는 아스피린, 와파린, 에녹사파린, 헤파린, 저분자량 헤파린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 티클로피딘, 티로피반, 압식시맙, 디피리다몰, 혈장 단백질 분획, 인간 알부민, 저분자량 덱스트란, 헤타스타치, 레테플라스(reteplase), 알테플라스(alteplase), 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 달테파린, 필그라스틴, 면역글로불린, 긴콜리드 B, 히루딘, 포로파판트, 로세파판트, 비발리루딘, 더마탄 설페이트 메디올라눔, 엡틸리바티드, 티로피반, 트롬보모듈린, 압스맙(abcxmab), 저분자량 더마탄 설페이트-오포크린, 엡타코그 알파, 아가트로반, 폰다파리눅스 나트륨, 티파코긴, 에피루딘, 데시루딘, OP2000, 록시피반, 파르나파린 나트륨, 인간 헤모글로빈(헤모졸), 소 헤모글로빈(비오퓨어), 인간 헤모글로빈(노스필드), 항트롬빈 III, RSR 13, 헤파린-오럴(에미스피어) 트랜스제닉 항트롬빈 III, H37695, 에녹사파린 나트륨, 메소글리칸, CTC 111, 비발리루딘, 및 이들의 임의의 유도체 및/또는 조합물로 구성된 군에서 선택되는 하나의 물질에 대한 지칭을 포함한다.
언급할 수 있는 특정 항응고제는 아스피린 및 와파린을 포함한다.
"항응고제"라는 용어는 또한 트롬빈 억제제에 대한 지칭을 포함한다. 언급할 수 있는 트롬빈 억제제는 저분자량 트롬빈 억제제를 포함한다. "저분자량 트롬빈 억제제"라는 용어는 당업자가 이해할 수 있으며, (생체 내 및/또는 시험관 내 시험에 의해 측정시) 실험적으로 측정 가능한 정도로 트롬빈을 억제하고, 약 2,000 이하, 바람직하게는 약 1,000 이하의 분자량을 갖는 물질(예, 화학적 화합물)의 임의의 조성물에 대한 지칭을 포함한다.
바람직한 저분자량 트롬빈 억제제는 저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제 뿐 아니라 이의 유도체를 포함한다.
"저분자량 펩티드계, 아미노산계 및/또는 펩티드 유사체계 트롬빈 억제제"라는 용어는 1 내지 4 개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제에 대한 지칭을 포함하는 것으로 당업자는 잘 이해할 것이며, 이는 리뷰 페이퍼[Claesson, Blood Coagul. Fibrin. 5, 411(1994)]에 기재된 것들 뿐 아니라 US 특허 번호 4,346,078, 국제 특허 출원 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 및 WO 00/08014; 및 유럽 특허 출원 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 및 623 596에 개시된 것들을 포함하며, 이 모든 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본원에서, 트롬빈 억제제의 유도체는 활성인지 불활성인지에 관계없이 에스테르, 프로드럭 및 대사물과 같은 화학적 변형물, 및 약학적 허용염 및 이들 중 임의의 것의 수화물과 같은 용매화물, 및 임의의 이러한 염의 용매화물을 포함한다.
바람직한 저분자량 펩티드계 트롬빈 억제제는 "가트란"으로서 총체적으로 공지된 것들을 포함한다. 언급할 수 있는 특정 가트란은 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(이노가트란으로 공지됨) 및 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(멜가트란으로 공지됨)(각각 국제 특허 출원 WO 93/11152 및 WO 94/29336 참조, 약어의 리스트는 상기 출원에 포함됨)를 포함한다.
국제 특허 출원 WO 97/23499는 트롬빈 억제제의 프로드럭으로서 유용한 것으로 밝혀진 다수의 화합물을 개시한다. 상기 프로드럭은 하기 화학식을 갖는다:
RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb
상기 화학식에서, Ra는 H, 벤질 또는 C1-10 알킬을 나타내고, Rb(이는 Pab-H의 아미노산 단위에서 수소 원자 중 하나를 치환함)는 OH, OC(O)Rc 또는 C(O)ORd를 나타내고, Rc는 C1-17 알킬, 페닐 또는 2-나프틸을 나타내고, Rd는 C1-12 알킬, 페닐, C1-3 알킬페닐 또는 2-나프틸을 나타낸다. 바람직한 화합물은 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(여기서 Ra는 벤질 또는 C1-10 알킬, 예컨대, 에틸 또는 이소프로필을 나타냄), 특히 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 포함한다. 활성 트롬빈 억제제 그 자체는 WO 94/29336호에 개시되어 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 따라서 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제가 제공된다.
인간의 요법적 치료에서의 본 발명의 화합물의 적절한 1 일 투여량은 경구 투여에서 약 0.005 내지 50.0 mg/kg 체중이고, 비경구 투여에서 약 0.005 내지 15.0 mg/kg 체중이다. 인간의 요법적 치료에서의 본 발명의 화합물의 1 일 투여량의 바람직한 범위는 경구 투여에서 약 0.005 내지 20.0 mg/kg 체중이고, 비경구 투여에서 약 0.005 내지 5.0 mg/kg 체중이다.
본 발명의 화합물은 심부정맥에 대해 효과적인 것에 이점이 있다.
본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물보다 더 효과적이고, 독성이 덜 하며, [I형, II형, III형 및/또는 IV형 활성(특히 III형 활성 이외에 I형 및 /또는 IV형 활성)의 임의의 조합이 나타내는 것을 포함하여] 활성 범위가 더 넓고, 더 효능 있고, 더 오래 작용하며, (심전도와 같은 전단계 부정맥의 발병율이 더 낮은 것을 비롯하여) 부작용이 더 적으며, 더 용이하게 흡수될 수 있다는 것과, 종래 기술에서 공지된 화합물에 비해 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 또한 갖는다.
생물학적 시험
시험 A
마취된 기니어 피그에서의 1차적 전기생리학적 효과
체중이 500 내지 1000 g인 기니어 피그를 이용하였다. 실험 전 최소 1 주일 동안 동물을 가두고, 이 기간 동안 음식 및 수도물을 자유롭게 제공하였다.
펜토바르비탈(50 내지 60 mg/kg)을 복막내 주사하여 마취를 유도하고, 도관을 한 쪽 목동맥(혈압 기록 및 혈압 샘플링용) 및 한 쪽 목정맥(약물 주입용)에 도입하였다. ECG(납 II)의 기록을 위해 바늘 전극을 사지에 올려 놓았다. 온도 측정기를 직장에 넣고, 직장 온도를 37.5 내지 38.5℃로 설정한 가열 패드 상에 동물을 놓았다.
기관 절개를 수행하고, 종(species)에 대한 일반적인 범위 내의 혈액 가스를 유지하도록 설정된 소형 동물용 인공 호흡기를 이용하여 실내 공기로 동물을 인공적으로 호흡하게 하였다. 자율신경계 영향을 감소시키기 위해, 양쪽 미주(vagus)를 목 부분에서 절단하고, 실험 시작 15 분 전에 0.5 mg/kg의 프로프라놀올을 정맥 내로 공급하였다.
좌심실 외심막을 좌측 개흉실에 의해 노출시키고, 단일상 활동 전위(MAP)의 기록을 위해 통상적으로 설계된 흡인 전극을 죄심실이 없는 벽에 적용하였다. 허용 가능한 신호가 기록될 수 있는 한 전극을 제 위치에 유지시키고, 그렇지 않으면 새로운 위치로 옮겼다. 조율(pacing)을 위한 양극성 전극을 좌심방에 고정시켰다. 통상적으로 제조된 일정 전류 자극기를 이용하여 조율(1 ms 지속, 2 회의 심장 확장 임계치)을 수행하였다. 연구하는 동안 매 5 분마다 30 초간 자발적 공동률(sinus rate) 바로 위의 주파수로 심장을 조율하였다.
각각의 30 초 조율 순서의 마지막 10 초 동안 및 공동 리듬의 다음 1 분 후 마지막 10 초 동안 퍼스널 컴퓨터 상에서 MAP 신호, 혈압 신호 및 납 II ECG를 수집하였다(샘플링 주파수는 1000 Hz이고, 각 샘플링 기간은 10 초였음). 통상적으로 설계된 컴퓨터 프로그램(팜랩 v 4.0)을 이용하여 신호를 처리하였다.
시험 절차는 조율 및 공동 리듬 모두 동안 3 분 간격의 2개의 기저 대조 기록으로 이루어져 있었다. 제2 대조 기록 후, 시험 물질의 제1 투여량을 0.2 ml/kg의 양으로 30 초 동안 목정맥 도관으로 주입하였다. 3 분 후, 조율을 시작하고, 새로운 기록을 수행하였다. 이전 투여 5 분 후, 시험 물질의 다음 투여량을 투여하였다. 6 내지 10의 연속 투여량을 각각의 실험에 대해 제공하였다.
데이터 분석
이 분석에서 측정된 다수의 변수 중에서, 활성 화합물의 선택 및 비교를 위한 가장 중요한 변수로서 3개를 선택하였다. 선택되는 3개의 변수는 조율 동안 75%의 재분극에서의 MAP 지속 기간, 조율 동안 방실(AV) 전도 시간(심실 MAP의 심방 페이스 맥박과 시작 사이의 간격으로 정의됨), 및 심장 속도(공동 리듬 동안의 RR 간격으로서 정의됨)였다. 최고 및 확장 압력을 측정하여 마취된 동물의 헤모다이나믹(haemodynamic) 상태를 판단하였다. 또한, 부정맥 및/또는 형태 변화에 대해 ECG를 체크하였다.
2개의 대조 기록의 평균을 0으로 설정하고, 시험 물질의 연속 투여 후 기록된 효과를 이 값으로부터의 변화(%)로서 표시하였다. 각각의 기록 전에 투여된 누적 투여량에 대한 이 %값을 플롯팅하여, 투여량-반응 곡선을 구성할 수 있었다. 이러한 방식으로, 각각의 실험에 대해 MAP 지속 기간에 대한 곡선, AV-전도 시간에 대한 곡선 및 동공 주파수(RR 간격)에 대한 곡선의 3 개의 투여량-반응 곡선을 생성시켰다. 시험 물질을 이용하여 수행된 모든 실험의 평균 곡선을 계산하여, 평균 곡선으로부터 잠재값을 도출하였다. 이 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선을 얻어진 데이터 점의 선 연결에 의해 구성하였다. 기저선으로터 10% MAP 지속을 연장시키는 누적 투여량을, 조사 하에서 제제의 III형 전기생리적 효능을 측정하기 위한 지수(D10)로서 이용하였다.
시험 B
HERG 채널 차단제의 검색을 위한 Rb + -유출량 분석
인간 에테르-에이-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene, HERG)는 심장 고속 지연 정류기 전류 IKr의 기초가 되는 전압-관문 K+ 채널을 코딩 한다. 안정적으로 HERG-채널을 발현하는 중국 햄스터 난소 세포로부터의 탈분극-유도된 Rb+-유출량을 바탕으로 한 고처리량 작용 분석을 이용하여 HERG 채널 차단에 대한 IC50 값을 결정하였다.
10% FBS 및 0.6 mg/ml의 히그로마이신 B로 보충된 Ham F12(라이프 테크놀로지즈 31765-027)에서 세포를 성장시키고, 주당 2회 일상적으로 계대배양했다. 실험 연구를 위해, 팔콘, 384-웰 조직 배양-처리된 흑벽 투명 바닥 평판에서 15,000 세포/웰의 밀도로 세포를 플레이팅한 후, 세포 배양 항온 처리기에서 37℃에서 밤새 항온 처리하였다.
밤새 항온 처리한 후, 세포 평판을 세정하고, Rb+-부하 완충액(Rb+ 함유 생리적 완충액)을 첨가하였다. 그 다음 세포 평판을 3 시간 동안 항온 처리한 후, 세정하였다. 이 세정 후, 시험 화합물을 첨가하였다. 그 다음 세포 평판을 추가 10 분 동안 항온 처리한 후, 이 항온 처리 기간에 이어, 외부 K+ 농도를 증가시켜 세포를 탈분극시키고, HERG 채널을 활성화시켰다. K+ 농도를 증가시키기 위한 10 분간의 노출 기간 후, 원자 흡수 분광법 분석을 이용하여 상청액을 Rb+ 농도의 후속 측정을 위한 새로운 마이크로플레이트에 옮겼다.
기저 Rb+ 유출량(세정 완충액만을 수용하는 웰의 상청액 중 Rb+(mg/l)의 농도)을 100% 억제율로서 정의하고, 자극된 Rb+ 유출량(외부 칼륨 농도를 증가시키기 위해서만 노출된 웰의 상청액 중 Rb+(mg/l)의 농도)를 0% 억제율로서 정의하였다.
화합물 활성은 하기로 표시된다:
Figure 112007003736886-PCT00020
A: 시험 화합물을 수용하는 웰 중 Rb+ 농도 + 증가된 외부 K+.
B: 기저 Rb+ 유출량.
C: 자극된 Rb+ 유출량.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
일반적인 실험 절차
질량 스펙트럼을 하기 기구 중 하나 상에서 기록하였다: MUX(8)-LCT, ZQ 매스스펙트로미터 및 쿼트로 마이크로, 모두 워터즈 마이크로매스로부터 입수.
LC-MS:
아길런트 1100 시리즈 모듈즈 또는 워터즈 1525 펌프를 이용하여 ACT(어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지즈) ACE C8 상에서 분리를 수행하였다.
구배 용리를 구비한 3 x 50 mm 3 ㎛.
워터즈 2700 샘플 매니저를 이용하여 샘플을 주입하였다.
이동상:
5% 내지 95% 아세토니트릴로부터의 일반적인 구배를 적용하였다.
10 mM 암모늄 아세테이트 또는 5 mM 암모늄 포르메이트/5 mM 포름산을 함유하는 완충액을 이용하였다.
양극 및 음극 이온화 모드를 스위칭하는 전기 분무 인터페이스를 구비한 워터즈 ZQ2000 또는 워터즈 ZMD를 이용하여 질량 스펙트럼을 기록하였다. 아길런트 1100 PDA 또는 워터즈 2996 DAD 및 세데레 세덱스 55 또는 75에 의한 증발 광 산란(ELS) 신호를 이용하여 UV 스펙트럼을 수집하였다.
매스링크스 소프트웨어를 이용하여 데이터 수집 및 평가를 수행하였다.
각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수, 및 각각 75.4, 100.6, 125.7 및 150.9 MHz의 13C 주파수에서 작동하는, 브루커 ACP 300 및 배리언 300, 400, 500 및 600 머큐리, 유니티 플러스 앤드 이노바 스펙트로미터 상에서 1H NMR 및 13C NMR 측정을 수행하였다.
회전 이성체는 스펙트럼의 각각의 해석에 따라 스텍트럼에서 표시될 수도 있고 안 될 수도 있다. 달리 명시하지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준 물질로서 용매를 이용하여 ppm으로 제공한다.
중간체의 합성
하기 중간체는 상업적으로 구입 가능하지 않으므로, 하기 기재한 방법에 의해 제조하였다.
제조 A
메탄설폰산 2-{[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설포닐-아미노}에틸 에스테르
(i) 3-(4-시아노페닐)아크릴산 에틸 에스테르
무수 DMF(250 mL) 중 4-브로모벤조니트릴(50 g, 0.275 mol) 및 에틸 아크릴레이트(35.4 g, 0.412 mol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(0.61 g, 0.0027 mol), 트리스-o-톨릴포스핀(3.34 g, 0.011 mol) 및 트리에틸아민(57.3 mL, 0.412 mol)을 첨가하고 질소 분위기 하에서 2시간 동안 95∼100℃에서 환류시켰다. 물(250 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 에테르(3 X 250 mL)로 추출하였다. 조합한 추출물을 1.5 N HCl(250 mL), 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨(무수) 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 용리제로서 석유 증 에틸 아세테이트를 사용하여 중성 암모니아 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 55 g(90%)의 부제 화합물을 회백색 고체로 얻었다.
(ii) 3-(4-시아노페닐)프로피온산 에틸 에스테르
Pd/C(5 g, 10%)를 질소 분위기하에 무수 에틸 아세테이트(500 mL) 중 3-(4-시아노페닐)아크릴산 에틸 에스테르(50 g, 0.25 mol; 상기 단계(i) 참조)의 용액에 첨가한 다음 트리에틸아민(50.3 g, 0.5 mol) 및 포름산(57.2 g, 1.24 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 환류시켰다.(TLC로 모니터링하여) 반응의 완료 후, 혼합물을 여과한 다음 여액을 물, 5% NaHCO3 용액 및 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 50 g(99%)의 부제 화합물을 담황색 오일로 얻었다.
(iii) 4-(3-히드록시프로필)벤조니트릴
무수 에테르(400 mL) 중 LiBH4(14 g, 0.65 mol)의 용액에 3-(4-시아노페닐)프로피온산 에틸 에스테르(50 g, 0.249 mol; 상기 단계(ii)참조), 및 이어서 메탄올(27 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 완료 후(TLC로 모니터링함), 반응물을 저온의 포화 염화암모늄 용액(100 mL) 및 이어서 물(300 mL)로 퀀칭하였다. 이후 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르(2 x 100 mL)로 추출하고 조합한 유기 층을 브라인으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기 층을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 용리제로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 이로서 16.5 g(42%)의 부제 화합물을 담황색 액체로 얻었다.
(iv) 4-(3-브로모프로필)벤조니트릴
0∼5℃에서 DCM(150 mL) 중 4-(3-히드록시프로필)벤조니트릴(13 g, 0.081 mol; 상기 단계(iii) 참조) 및 트리페닐포스핀(42.3 g, 0.16 mol)의 용액에 DCM(100 mL) 중 CBr4(53.5 g, 0.16 mol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성물을 용리제로서 석유 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 12.5 g(69%)의 부제 화합물을 황색 액체로서 얻었다.
(v) 4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]벤조니트릴
무수 아세토니트릴(150 mL) 중 4-(3-브로모프로필)벤조니트릴(8 g, 0.0357 mol; 상기 단계(iv) 참조)의 용액에 무수 K2CO3(7.4 g, 0.0535 mol) 및 에탄올아 민(10.9 g, 0.179 mol)을 첨가하였다. 이후 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과 및 농축하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 용리제로서 클로로포름 중 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 4.2 g(57.5%)의 부제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
(vi) 메탄설폰산 2-{[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설포닐-아미노}에틸 에스테르
0∼5℃에서 무수 DCM(80 mL) 중 4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]벤조니트릴(4 g, 0.0196 mol; 상기 단계(v) 참조)의 용액에 트리에틸아민(5.9 g, 0.0588 mol) 및 메실 클로라이드(5.6 g, 0.049 mol)를 첨가하였다. 이후 생성되는 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 생성되는 수성 층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고 조합한 유기 층을 브라인으로 세정하였다. 용매를 감압하에 제거하고 미정제 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 4.2 g(62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
제조 B
N-[3-(4-시아노페닐)프로필]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]메탄설폰아미드, 히드로클로라이드염
(i) 7-(2-{[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설포닐아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴(70 mL) 중 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카 르복실산 tert-부틸 에스테르(2.35 g, 0.01 mol; WO 01/28992호 참조), 메탄설폰산 2-{[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설포닐아미노}에틸 에스테르(3.7 g, 0.01 mol; 상기 제조 A 참조) 및 무수 K2CO3(2.1 g, 0.015 mol)의 혼합물을 질소 대기하에 55∼60℃에서 3일 동안 교반하였다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60∼120 메쉬, 용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 50:50)에 의하여 정제하였다. 수율: 3.25 g(66%).
(ii) N-[3-(4-시아노페닐)프로필]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]메탄설폰아미드, 히드로클로라이드염
7-(2-{[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설포닐아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.8 g, 0.0095 mol; 상기 단계(i) 참조)를 에틸 아세테이트(50 mL) 중 HCl(g)의 포화 용액에 첨가한 다음 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완류시(TLC로 결정), 에틸 아세테이트을 디켄팅하고 생성물을 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 1.5 g(54%).
제조 C
N-(2-브로모에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드
(i) 4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴
무수 탄산칼륨(233 g, 1.68 mol)을 DMF(700 mL) 중 4-히드록시벤조니트 릴(100 g, 0.84 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 N2 대기하에서 교반하였다. 1,2-디브로모-에탄(362 mL, 4.2 mol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한 다음 55∼60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 750 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세정한 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60∼120 메쉬, 용리제: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 90:10)로 정제하였다. 수율: 60 g(32%).
(ii) 4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]벤조니트릴
4-(2-브로모에톡시)벤조니트릴(30 g, 0.133 mol; 상기 단계(i) 참조) 및 에탄올아민(48 mL, 0.78 mol)을 혼합하고 약 120℃에서 3시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 혼합물에 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. DCM(2 x 250 mL)을 사용하여 부제 화합물을 추출하고, 이것을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 수율: 13.1 g(48%).
(iii) 메탄설폰산 2-{[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설포닐-아미노}에틸 에스테르
무수 DCM(200 mL)의 4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]벤조니트릴(14 g, 0.068 mol; 상기 단계(ii) 참조) 용액에 트리에틸아민(28.4 mL, 0.2 mol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(13 mL, 0.17 mol)를 0∼5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (TLC에 의하여) 반응 완료 후, 물(250 mL)을 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고 조합 한 유기 층을 물로 세정하였다. 농축 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60-120 메쉬, 용리제: 클로로포름-메탄올, 98.5:1.5)로 더 정제하였다. 수율: 18.2 g(74%).
(iv) N-(2-브로모에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드
무수 아세톤(100 mL) 중 메탄설폰산 2-{[2-(4-시아노페녹시)에틸]-메탄설포닐아미노}에틸 에스테르(10 g, 0.028 mol; 상기 단계(iii) 참조)의 용액에 브롬화리튬(4.8 g, 0.055 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 환류시킨 다음 여과 및 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 10 g(97%).
제조 D
톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레이도}에틸 에스테르
(i) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-히드록시에틸)우레아
디옥산(65 mL) 및 물(65 mL) 중 4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]벤조니트릴(5 g, 0.0242 mol; 상기 제조 C(ii) 참조)의 용액에 환류 온도에서 시안화칼륨(4.92 g, 0.0606 mol) 및 이어서 아세트산(4.36 g, 0.0726 mol)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 남은 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분할하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 더 정제하였다. 수율: 3.5 g.
(ii) 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레이도}에틸 에스테 르
무수 THF(150 mL) 중 중간물 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-1-(2-히드록시-에틸)우레아(4.7 g, 0.0188 mol; 상기 단계(i) 참조)의 용액에 n-부틸리튬(18.89 mL, 1.1 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 새로 결정화된 THF(50 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.3 g, 0.023 mol)의 용액을 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 -30℃로 가온하고 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 중에서 재결정하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. 수율: 3.5 g.
제조 E
N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]우레아
(i) 7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴(350 mL) 중 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-우레이도}에틸 에스테르(15 g, 0.0372 mol, 1.0 eq.; 상기 제조 D 참조), 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(8.525 g, 0.0372 mol, 1.0 eq.; WO 01/28992호 참조), 융합된 K2CO3(7.7 g, 0.0558 mol, 1.5 eq.) 및 브롬화리튬(9.6 g, 0.1116 mol, 3.0 eq.)의 혼합물을 4일 동안 N2 하에 40℃로 가열하였다. 반응물을 환류 온도로 냉각시키고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 남은 잔류물을 용리제로서 3% 메탄올 및 DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 7 g, 40.9%.
(ii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]우레아
7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.44 g; 상기 단계(i) 참조)를 0℃에서 HCl-포화 무수 디옥산(300 mL)의 용액에 첨가하였다. 이후 반응물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 N2하에 여과하고, 무수 에테르로 세정한 다음 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율: 6 g.
제조 F
톨루엔-4-설폰산 2-{1-[3-(4-시아노페닐)프로필]우레이도}에틸 에스테르
(i) 1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-1-(2-히드록시에틸)우레아
4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]벤조니트릴(6.7 g, 0.0328 mol; 상기 제조 A(v) 참조) 및 우레아(2 g, 0.0328 mol)를 혼합하고 130℃에서 2시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 생성되는 고체를 여과하고 건조하여 5.9 g(72%)의 부제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
(ii) 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[3-(4-시아노페닐)프로필]우레이도}에틸 에스테르
1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-1-(2-히드록시에틸)우레아(5.9 g, 0.0238 mol; 상기 단계(i) 참조)를 무수 피리딘(20 mL)에 취하였다. 이후 새로 제조된 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.9 g, 0.02627 mol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 (생성물로부터 피리딘을 제거하기 위하여) 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성되는 고체를 여과하였다. 이후 용리제로서 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 이소프로판올로부터 결정화하였다. 이로써 2.7 g(62%)의 표제 화합물을 무색의 결정질 고체로서 얻었다.
1H NMR(300 MHz; CD3OD) δ 7.76-7.70(m, 4H), 7.45(d, 2H), 7.27(d, 2H), 4.75(t, 2H), 3.95(t, 2H), 3.52(t, 2H), 2.83(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.0(m, 2H);
13C NMR(75.5 MHz, CD3OD) δ 163.46, 148.78, 144.13, 142.18, 133.91, 131.06, 130.34, 127.41, 120.34, 111.47, 70.52, 48.65, 46.13, 34.05, 29.20, 21.81.
제조 G
1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아
(i) 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸우레아
4-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}벤조니트릴(5 g, 0.0242 mol; 상기 제조 C, 단계(ii) 참조)을 무수 디클로로메탄(50 mL)에 취하고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(4 mL, 0.03 mol) 및 이어서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(3.9 g, 0.03 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 메탄올 중 디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6 g의 부제 화합물을 담황색 액체로 얻었다.
(ii) 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아
옥살릴 클로라이드(6.3 g, 0.0497 mol)를 -78℃에서 DMSO(7.6 g, 0.094 mol) 및 디클로로메탄(100 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 중 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸우레아(6 g, 0.0325 mol; 상기 단계(i) 참조)를 첨가하고 3시간 동안 질소 대기하에서 계속 교반하였다. 트리에틸아민(16.4 mL, 0.1625 mol)을 적가한 다음 반응 혼합물을 -30℃로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 구연산 수용액으로 퀀칭하고 생성되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 4.5 g의 미 정제 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조 H
1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸-1-[2-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]우레아
7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(6.5 g; 하기 실시예 5 참조)를 디옥산(50 mL) 중 HCl에 취하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디켄팅하고 고체를 디클로로메탄 및 수성 NaHCO3의 2상 혼합물에 취하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
제조 I
톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸우레이도}-에틸 에스테르
(i) 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸우레아
130℃에서 4시간 동안 교반하면서 4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]벤조니트릴(1 g, 0.009 mol; 상기 제조 C, 단계(ii) 참조) 및 N,N'-디메틸우레아(0.43 g, 0.0049 mol)를 가열하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 0.7 g의 부제 생성물을 회백색 고체로 얻었다.
(ii) 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸-우레이도}에틸 에스테르
-78℃에서 질소 대기하에 무수 THF(70 mL) 중 1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸우레아(6.6 g, 0.0257 mol; 상기 단계(i) 참조)의 잘 교반된 용액에 n-BuLi(2.85 N, 1.766 g, 0.0276 mol)를 적가하였다. 동일한 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 THF 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.25 g, 0.0276 mol)를 첨가(적가)한 다음 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 퀀칭하고 실온으로 가온하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 브라인 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 (클로로포름 중 15∼25% 메탄올을 사용하여) 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 1.36 g의 표제 화합물을 갈색 고무질 액체로 얻었다.
제조 J
1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸-1-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일)에틸]우레아, 염화수소염
7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(920 mg; 하기 실시예 6 참조)를 10 mL의 무수 디옥산에 용해시키고, 여기에 HCl로 포화시킨 10 mL의 디옥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 형성된 고 체를 여과하고, 무수 디에틸 에테르로 세정한 다음 진공하에서 건조시켜 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
제조 K
1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아
(i) 4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]벤조니트릴
아세토니트릴 중 4-(3-브로모프로필)벤조니트릴(20 g, 0.089 mol)을 300 mL의 무수 아세토니트릴 중 에탄올아민(27.2 g, 0.447 mol) 및 탄산칼륨(18.5 g, 0.133 mol)의 격렬히 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이후 질소 대기하에서 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 중 메탄올 사용)하여 15 g의 부제 화합물을 얻었다.
(ii) 1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸우레아
0℃에서 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(3.9 g, 0.0368 mol)를 디클로로메탄(100 mL) 중 4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로필]벤조니트릴(5 g, 0.025 mol; 상기 단계(i) 참조) 및 트리에틸아민(3.7 g, 0.368 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 이후 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 다음 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 4% 메탄올 사용)로 정제하여 7 g의 부제 화합물을 담황색 고무질 액체로 얻었다.
(iii) 1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아
-78℃에서 옥살릴 클로라이드(4.84 g, 0.038 mol)를 DMSO(5.9 g, 0.0763 mol) 및 디클로로메탄(100 mL)의 교반 용액에 적가하였다. 동일한 온도에서 15분 후, 디클로로메탄 중 1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-1-(2-히드록시에틸)-3,3-디메틸우레아(7 g, 0.0254 mol)를 첨가하고, 질소 대기하에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 트리에틸아민(12.8 g, 0.127 mol)을 (한방울씩) 첨가한 다음 반응 혼합물을 -30℃로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 10% (수성) 구연산으로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 6.5 g의 미정제 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조 L
1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸-1-[2-(9-옥사-3,7디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일)에틸]우레아, 염화수소염
7-(2-{1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(7.5 g; 하기 실시예 7 참조)를 디옥산(20 mL, HCl 기체로 포화)에 취하고 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 디켄팅하고 잔류물을 무수 디에틸 에테르로 세정하고 진공하에서 건조시켜 3 g의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
제조 M
N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-메탄설폰아미드
(i) 7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-시아노벤질 브로마이드(2 g, 0.01 mol), 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.33 g, 0.01 mol; WO 01/28992호 참조) 및 탄산칼륨(3.52 g, 0.026 mol)을 무수 아세토니트릴(25 mL)에 취하고 질소 대기하에서 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 냉각하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 2.6 g의 부제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
(ii) 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염화수소염
7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.2 g)를 디옥산(25 mL, HCl 기체로 포화시킴)에 취하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디옥산을 디캔팅한 다음 고체 생성물을 디에틸 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켜 1.82 g의 부제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(iii) N-(2-브로모에틸)메탄설폰아미드
디클로로메탄(220 mL) 중 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 염(15 g, 0.0724 mol)의 용액을 트리에틸아민(18.31 g, 0.181 mol)으로 30분 동안 처리하였다. 생성되는 혼합물에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(9.11 g, 0.0796 mol)를 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 물로 퀀칭하였다. 유기 층을 물 및 이어서 브라인으로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 다음 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제로서 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트 사용)하여 4.5 g의 부제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
(iv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}메탄설폰아미드
4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염화수소염(1 g, 3.1 mmol; 상기 단계(ii) 참조), N-(2-브로모에틸)메탄-설폰아미드(0.75 g, 3.72 mmol; 상기 단계(iii) 참조) 및 탄산칼륨(1.07 g, 7.75 mmol)을 무수 아세토니트릴(20 mL)에 취하고 질소 대기하에서 15분 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 이렇게 얻어진 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분할하였다. 유기 층을 물 및 이어서 브라인으로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 진공 건조시켜 0.9 g의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.
제조 N
N-벤질-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(i) N-벤질 에탄올아민
벤질 브로마이드(15 g, 0.0872 mol) 및 에탄올 아민(26.5 g, 0.436 mol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브라인으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-벤질 에탄올아민(12 g)을 액체로서 얻었다.
(ii) 메탄설폰산 2-(벤질-메탄설포닐-아미노)-에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(18.9 g, 0.1655 mol)를 0℃에서 디클로로메탄(100 ml) 중 N-벤질 에탄올아민(10 g, 0.0662 mol, 상기 단계(i)로부터 얻음) 및 트리에틸아민(27.6 ml, 0.1987 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 환류 온도에서 교반하고 물 및 디클로로메탄 사이로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 부제 화합물(12 g)을 고체로서 얻었다.
(iii) 7-[2-(벤질-메탄설포닐-아미노)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴(50 ml) 중 메탄설폰산 2-(벤질-메탄설포닐-아미노)-에틸 에스테르(4 g, 0.0130 mol; 상기 단계(ii)로부터 얻음), 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3 g, 0.013 mol; WO 01/28992호 참조), 무수 K2CO3(3.6 g, 0.026 mol) 및 브롬화리튬(2.2 g, 0.026 mol)의 현탁액을 N2하에 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5 g의 부제 화합물을 고체로 얻었다.
(iv) N-벤질-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
7-[2-(벤질-메탄설포닐-아미노)-에틸]-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5 g, 0.011 mol, 상기 단계(iii)으로부터 얻음)을 20 ml의 디옥산(HCl 기체로 포화시킴)에 취하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 무수 에테르로 세정하고, 감압 건조하여 3 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다.
제조 O
메탄설폰산 2-(메탄설포닐-페네틸-아미노)-에틸 에스테르
(i) 2-페네틸아미노-에탄올
에탄올아민(10 g, 0.162 mol) 및 1-페닐에틸 브로마이드(5 g, 0.027 mol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분할하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g의 소정 생성물을 고체로 얻었다.
(ii) 메탄설폰산 2-(메탄설포닐-페네틸-아미노)-에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(4.3 g, 0.037 mol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(50 ml) 중 2-페네틸아미노-에탄올(2.5 g, 0.015 mol, 상기 단계(i)로부터 얻음) 및 트리에틸아민(4.6 g, 0.045 mol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물로 퀀칭였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3 g의 화합물을 고체로 얻었다.
제조 P
메탄설폰산 2-[메탄설포닐-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에틸 에스테르
(i)(2-브로모-에톡시)-벤젠:
무수 아세토니트릴(100 ml) 중 페놀(5 g, 0.053 mol), 1,2-디브로메탄(60 g, 0.319 mol) 및 K2CO3(22 g, 0.16 mol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리 제로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10 g의 부제 화합물을 고체로 얻었다.
(ii) 2-(2-페녹시-에틸아미노)-에탄올
에탄올아민(18.2 g, 0.298 mol) 및(2-브로모에톡시)-벤젠(10 g, 0.0497 mol, 상기 단계(i)로부터 얻음)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분할하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.8 g의 부제 화합물을 고체로서 얻었다.
(iii) 메탄설폰산 2-[메탄설포닐-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드(5.5 g, 0.058 mol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(50 ml) 중 2-(2-페녹시-에틸아미노)-에탄올(3.5 g, 0.0193 mol, 상기 단계(ii)로부터 얻음) 및 트리에틸아민(5.85 g, 0.058 mol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물로 퀀칭하였다. 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
제조 Q
트리플루오로-메탄설폰산 2-(벤질-트리플루오로메탄설포닐-아미노)-에틸 에스테르
(i): 90 ml의 DCM에 용해시킨 트리플산 무수물(11.18 g, 6.5 ml, 39 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(160 ml) 중 N-벤질 에탄올 아민(2 g, 13.2 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(5.1 g, 6.9 ml, 39.7 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하고 실온에서 1시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 500 mg의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
제조 R
톨루엔-4-설폰산 2-(1-벤질-3-메틸-우레이도)-에틸 에스테르
(i) 1-벤질-1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-우레아
N-벤질 에탄올아민(3 g, 0.0198 mol) 및 N,N'-디메틸 우레아의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 냉각시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.5 g의 부제 화합물을 액체로서 얻었다.
(ii) 톨루엔-4-설폰산 2-(1-벤질-3-메틸-우레이도)-에틸 에스테르
nBuLi(2.8 N, 1.01 g, 0.0157 mol)를 -78℃에서 30 ml의 무수 THF 중 1-벤질-1-(2-히드록시-에틸)-3-메틸-우레아(3 g, 0.0143 mol, 상기 (i)에서 얻음)의 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 30분 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 20 ml의 무 수 THF 중 P-톨루엔설포닐 클로라이드(3 g, 0.0157 mol)를 -78℃에서 적가하고 3시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응물을 메탄올로 퀀칭하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제물을 용리제로서 디클로로메탄 중 12% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
제조 S
에탄설폰산 2-(벤질-에탄설포닐-아미노)-에틸 에스테르
에탄설포닐 클로라이드(2.1 g, 16.6 mmol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(10 ml) 중 N-벤질 에탄올아민(1 g, 6.6 mmol) 및 트리에틸아민(2.8 ml. 19 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 퀀칭하였다. 이 화합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.8 g의 표제 화합물을 액체로 얻었다.
실시예 1
N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아
3-벤질-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난(0.18 g, 0.82 mmol; WO 01/28992호 참조) 및 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-우레이도}에틸 에스테르(0.50 g, 1.24 mmol; 상기 제조 D 참조)를 무수 아세토니트릴(15 mL)에 혼합하고 60℃에서 밤새 교반하였다. DCM(10 mL)을 0.5 g의 PS-NCO(중합체-지지된 이소시아네이트)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 SCX-II(양이온 교환기)-플러그에 놓은 다음 이 플러그를 DCM:MeOH(NH3-포화) 80:20으로 용리시켰다. 생성물을 Horizon 분취 칼럼[40 g, A: DCM(1% MeOH), B: DCM/MeOH(NH3-포화), 80:20]에서 더 정제하였다. 1080 mL에 대하여 구배 0∼30% B). 이후 생성물을 분취용 HPLC로 더 정제하고 최종적으로 DCM/Na2CO3(aq.)로 추출하여 193 mg(51.9%)의 표제 화합물을 얻었다.
13C NMR(100.6 MHz, CDCl3) δ 162.2, 161.5, 136.2, 134.3, 129.9, 128.6, 127.7, 119.3, 115.3, 104.4, 68.6, 67.9, 64.2, 61.4, 57.3, 56.1, 49.2, 48.7
실시예 2
N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드, 타르타르산염
메탄설폰산 2-{[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설포닐-아미노}에틸 에스테르(0.60 g, 1.65 mmol; 상기 제조 C(iii) 참조) 및 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난(0.36 g, 1.65 mmol; WO 01/28992호 참조)을 아세토니트릴(12 mL) 에 혼합하였다. 생성되는 용액을 동일하게 3부로 나누고 이것을 마이크로파 용기에 두었다. K2CO3(0.11 g, 0.46 mmol)를 각 용기에 첨가하고 반응을 마이크로파 반응기에서 10분 동안 160℃에서 실시하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 조합한 다음 5 g SCX-플러그에 두었다. 플러그를 모든(비교적) 극성 물질이 용리될 때까지 DCM, 아세토니트릴 및 DCM:MeOH(80:20)로 세정하였다. 이후 생성물을 DCM:MeOH(NH3-포화) 80:20으로 용리시켰다. 1H NMR 분석은 잔류하는 옥사비스피딘 출발 물질을 나타내었고 생성물을 DCM(30 mL)에 용해시키고 300 mg의 중합체-지지된 이소시아네이트를 첨가하였다. 이후 생성되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과 및 증발시켜 450 mg의 순수한 유리 염기 생성물을 얻었다. 이후 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 여기에 1 당량(148.6 mg)의 타르타르산을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 증발시키고 물에 용해하였다. 이후 밤새 동결 건조하여 623 mg(59%)의 표제 화합물을 무색 분말로 얻었다.
13C NMR(유리 염기, 100.6 MHz, CDCl3) δ 161.7, 137.7, 134.3, 129.3, 128.5, 127.3, 119.2, 115.3, 104.8, 68.6, 67.6, 63.8, 59.0, 56.6, 56.4, 47.0, 44.9, 39.3
실시예 3
N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자- 비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드
(i) 7-(2-{[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설포닐아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴(100 mL) 중 N-(2-브로모에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄-설폰아미드(6 g, 0.019 mol; 상기 제조 C 참조) 및 무수 탄산칼륨(3.6 g, 0.026 mol)의 현탁액에 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.35 g, 0.019 mol; WO 01/28992호 참조)를 첨가한 다음, 생성되는 혼합물을 50∼55℃에서 밤새 혼합하였다. 반응 완류 후(TLC로 측정), 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 60∼120 메쉬, 용리제: 클로로포름-메탄올, 99:1)로 더 정제하였다. 수율: 4.2 g(46%).
(ii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]메탄설폰아미드
디옥산(100 mL) 중 HCl(g)의 포화 용액에 7-(2-{[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설포닐아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.5 g, 0.0070 mol; 상기 단계(i) 참조)를 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 측정), 디옥산을 디켄팅하고 생성물(반고체)를 메탄올(25 mL)에 용해하였다. 메탄올을 농축한 후, 무수 에테르(50 mL)를 첨가하고 다시 용매를 농축하였다. 이것을 2회 반복하고 최종적으로 생성물을 고진공하에서 건조시켰다. 수율: 3.0 g(99%).
(iii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디 아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드
N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]메탄설폰아미드(0.079 g, 0.2 mmol; 상기 단계(ii) 참조) 및 1-브로모메틸-4-플루오로벤젠(0.040 g, 0.21 mmol) 및 K2CO3(0.041 g, 0.3 mmol)을 마이크로파 용기에서 혼합한 다음 마이크로파 반응기에서 15분 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 SCX-II 플러그 상에 놓았다. 플러그를 DCM, 아세토니트릴, DCM/MeOH(80:20)으로 세정한 다음, 생성물을 DCM:MeOH(NH3-포화) 80:20으로 용리시켰다. 생성물을 9 g의 Horizon 분취 크로마토그래피 칼럼[A:DCM(1%MeOH), B:DCM/MeOH(NH3-포화) 80:20, 구배 0∼25% B, 270 mL(9 mL 분획)] 상에서 정제시켜 63 mg(62.7%)의 표제 화합물을 얻었다.
13C NMR(125.7 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.1, 158.6, 131.8, 130.9, 128.1, 128.0, 116.6, 112.8, 112.7, 112.6, 102.3, 65.9, 65.0, 60.3, 56.3, 54.0, 53.7, 44.4, 42.6, 36.6
실시예 4
N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-3-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드
N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3- 일)에틸]메탄설폰아미드(79 mg, 0.2 mmol; 상기 실시예 3(ii) 참조) 및 피리딘-3-카르브알데히드(36 mg, 0.34 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고 1.5 시간 동안 진탕하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(144 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 진탕하였다. 반응물을 1 M K2CO3(2 mL)로 퀀칭한 다음 상분리하였다. 수성 층을 DCM(3 x 3 mL)으로 세정하고 유기 층을 수집하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 66 mg(68%)의 표제 화합물을 얻었다.
13C NMR(125.7MHz, CDCl3) δ 161.7, 150.6, 148.7, 136.7, 134.4, 133.4, 123.5, 119.2, 115.35, 104.8, 68.5, 67.6, 60.9, 58.8, 58.5, 56.9, 56.6, 56.3, 47.1, 45.4, 39.1
실시예 5
7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아(4.5 g; 상기 제조 G 참조)를 디클로로메탄(100 mL)에 취하였다. 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.9 g, 0.013 mol; WO 01/28992호 참조) 및 이어서 빙초산(1.47 g, 0.0245 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 NaBH3CN(1.54 g, 0.024 mol)을 첨가하고 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였따. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.5 g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz), δ 7.59(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.14-4.08(m, 4 H), 3.82-3.77(m, 2H), 3.58-3.49(3 H, m), 3.30-3.27(m, 4 H), 2.92-2.80(m, 7 H), 2.6-2.3(m , 4H), 1.45(s, 9H)
실시예 6
7-(2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세토니트릴(15 mL) 중 톨루엔-4-설폰산 2-{1-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-3-메틸우레이도}에틸 에스테르(1.35 g, 3.233 mmol; 상기 제조 I 참조), 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.48 g, 6.466 mmol; see WO 01/28992) 및 탄산칼륨(1.34 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 over silica gel(디클로로메탄 중 2∼2.5% 메탄올 사용)하고 분취용 HPLC로 더 정제하여 920 mg의 표제 화합물을 백색의 고체로 얻었다.
MS: 474(M+ +H): C24H35N5O5(M+ +H) 474에 대한 계산치.
실시예 7
7-(2-{1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸우레이도}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-[3-(4-시아노페닐)프로필]-3,3-디메틸-1-(2-옥소에틸)우레아(6.5 g; 상기 제조 K 참조)를 디클로로메탄(100 mL)에 취하고, 여기에 9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.36 g, 0.019 mol; WO 01/28992호 참조)을 첨가한 다음 빙초산(2.14 g, 0.0357 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 0℃에서 NaBH3CN(2.24 g, 0.0357 mol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2% 메탄올 사용)로 정제하여 7.5 g의 표제 화합물을 황색 고무질 액체로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz); δ 7.57(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.09-3.9(m, 2H), 3.80-3.74(m, 2 H), 3.23-3.1(m, 6 H), 2.88-2.78(m, 4 H), 2.75(s, 6H), 2.63(t, 2H), 2.52(t, 2H), 2.3-2.1(m, 2 H), 1.83(t, 2H), 1.44 S, 9 H)
실시예 8
N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}메탄설폰아미드
0℃에서 무수 DMF(10 mL) 중 NaH(오일 중 60%, 0.039 g, 1.64 mmol)의 현탁액에 N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-논-3-일]에틸}메탄설폰아미드(0.3 g, 0.82 mmol; 상기 제조 M 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.155 g, 0.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제로서 클로로포름 중 5% 메탄올 사용) 하여 160 mg의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 143.76, 136.07, 132.059, 129.30, 128.74, 128.14, 128.04, 118.83, 110.74, 68.17, 62.60, 57.70, 56.24, 55.94, 53.32, 51.38, 43.89, 39.18.
실시예 9
N-(2-{7-[3-(4-시아노-페녹시)-프로필]-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일}-에틸)-N-(2-페녹시-에틸)-메탄설폰아미드
(i) 무수 아세토니트릴(100 ml) 중 4-[3-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)-프로폭시]-벤조니트릴(1.5 g, 5.5 mmol, WO 01/28992호 참조), 메탄설폰산 2-[메탄설포닐-(2-페녹시-에틸)-아미노]-에틸 에스테르(1.51 g, 4.5 mmol, 상기 제조 P) 및 무수 K2CO3(1.69 g, 12.3 mmol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g)을 액체로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3Cl3) δ 7.57(2 H, d), 7.30(2 H, d), 7.03-6.89(5 H, m), 4.22-4.12(8 H, m), 4.03-4.00(3 H, bt), 3.79-3.71(4 H, m), 3.37(2 H, m), 3.12(2 H, m), 3.00(3 H, s) 2.85(2 H, m), 2.83-2.76(2 H, m), 2.50(2 H, bs)
실시예 10
N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-벤젠설폰아미드
(i) 벤젠설폰산 2-(벤젠설포닐-벤질-아미노)-에틸 에스테르
벤젠설포닐 클로라이드(2.2 ml, 0.0175 mol)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(10 ml) 중 N-벤질 에탄올아민(1 g, 0.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.4 ml. 0.0175 mol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 퀀칭하였다. 화합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 물, 브라인 으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 0.6 g의 소정 생성물을 고체로 얻었다. 이것을 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 취하였다.
(ii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-벤젠설폰아미드
무수 아세토니트릴(10 ml) 중 벤젠설폰산 2-(벤젠설포닐-벤질-아미노)-에틸 에스테르(0.33 g, 1.04 mmol, 상기 단계(i)에서 얻음), 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염화수소염(0.5 g, 1.16 mmol, 상기 제조 M(ii)에서 얻음) 및 탄산칼륨(0.64 g, 4.64 mmol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg의 표제 화합물을 액체로 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63(1 H, m), 7.58-7.50(6 H, m), 7.30-7.27(5 H, m), 4.45(2 H, s), 3.85(2 H, bt), 3.72-3.64(2 H, bm), 3.37(2 H, m), 3.0-2.89(4 H, bm), 2.75-2.16(6H, bm)
실시예 11
N-{2-[7-(2-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-N-[2-(4-시아노-페녹시)-에틸]-메탄설폰아미드
N-[2-(4-시아노-페녹시)-에틸]-N-[2-(9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일)-에틸]-메탄설폰아미드(0.079 g, 0.20 mmol), 2-브로모메틸-벤조니트릴(0.041 g, 0.21 mmol) 및 무수 탄산칼륨(0.042 g, 0.30 mmol)에 무수 아세토니트릴(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사(15분, 160℃)로 가열한 다음 여과하였다. 여액을 양이온 교환 칼럼(SCX-2, Isolute™, 2 g)에 장입하였다. 칼럼을 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 디클로로메탄/메탄올 80:20으로 세정한 다음 디클로로메탄 중 암모니아로 포화시킨 20% 메탄올로 미정제 생성물을 용리시켰다. 여액을 진공에서 농축하고 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화시킨 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 57 mg(55.9%)의 표제 화합물을 얻었다.
13C NMR(125.7 MHz, CDCl3) δ 159.06, 139.57, 131.78, 130.64, 130.24, 127.71, 125.27, 116.56, 115.58, 112.75, 110.56, 102.33, 65.84, 64.92, 58.67, 55.85, 53.80, 53.58, 44.66, 43.17, 36.36
실시예 12
N-(4-시아노-벤질)-N-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-메탄설폰아미드
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액 0.013 g, 펜탄으로 세정)의 현탁액에 N-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디 아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-메탄설폰아미드(0.109 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온되게 두면서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 4-브로모메틸-벤조니트릴(0.065 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이 때 물(5 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하고 수집한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 중 암모니아로 포화시킨 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 79 mg(54.9%)의 표제 화합물을 얻었다.
13C NMR(125.7 MHz, CDCl3) δ 143.69, 142.72, 132.69, 132.46, 129.68, 128.63, 119.13, 118.74, 112.01, 111.11, 68.40, 63.27, 57.99, 56.38, 51.57, 44.95, 39.06
실시예 13
N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아
(i) 1-벤질-1-(2-히드록시-에틸)-3,3-디메틸-우레아
N,N-디메틸 카르바모일 클로라이드(2.55 g, 0.0238 mol)를 0℃에서 25 ml of DCM(무수) 중 N-벤질 에탄올 아민(3 g, 0.0198 mol) 및 트리에틸아민(3 g, 0.0298 mol)의 용액에 적가하고 환류 온도에서 3시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 디클로로메탄 중 3.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 하여 4 g의 부제 화합물을 액체로서 얻었다.
(ii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아
옥살릴 클로라이드(1.14 g, 9 mmol)를 -78℃에서 무수 디클로로메탄(10 ml) 중 DMSO(1.05 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄(10 ml) 중 1-벤질-1-(2-히드록시-에틸)-3,3-디메틸-우레아(1.05 g, 13.5 mmol; 상기 단계(i)로부터 얻음)(1 g, 4.5 mmol)를 동일한 온도에서 적가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 트리에틸아민(1.8 ml, 12.9 mmol)을 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -30℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산 수용액(10 ml)으로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 0.79 g의 미정제 알데히드를 액체로서 얻었다.
이후 이것(0.75 g, 3.4 mmol)을 DCM(25 ml)에 취하고, 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴(960 mg, 3.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 디클로로메탄 중 6.5% 메탄올을 사용하 여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.5 g의 소정 생성물을 얻었다. 이것을 분취용 HPLC로 더 정제하여 0.3 g의 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다.
API-MS:(M +1)=448
실시예 14
N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}아세트아미드
(i) N-벤질-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
0℃에서 질소 대기하에 아세틸 클로라이드(0.858 g, 10.8 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 ml) 중 N-벤질 에탄올 아민(1.5 g, 9.9 mmol) 및 트리에틸아민(1.5 g, 14.9 mmol)의 용액에 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 10% 수성 NaHCO3, 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 0.68 g의 소정 생성물을 오일로서 얻었다.
(ii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}아세트아미드
옥살릴 클로라이드(0.57 g, 4.5 mmol)를 -78℃에서 무수 디클로로메탄(5 ml) 중 DMSO(0.63 ml, 9 mmol)의 용액에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 N-벤질-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드(0.58 g, 3 mmol; 상기 단계(i)로부터 얻음)를 동일한 온도에서 적가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 트리에틸아민(2.1 ml, 15 mmol)을 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -30℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산 수용액(10 ml)으로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 0.51 g의 미정제 알데히드를 얻었다. 이후 이것(0.51 g, 2.6 mmol)을 DCM(10 ml), 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염화수소염(0.57 g, 2.6 mmol; 상기 단계 M(ii)로부터 얻음) 및 분자체(500 mg)에 취하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(0.24 g, 3.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고 밤새 질소 대기하에서 교반을 계속하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(2회) 하여 430 mg의 소정 생성물을 얻었다. 이것(430 mg)을 다시 용리제로서 아세토니트릴 중 1% 아세트산을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 이후 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고 잔류물을 10% NaHCO3 및 DCM 사이로 분할하였다. 이후 유기 층을 물 및 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 150 mg의 표제 화합물을 액체로서 얻었다.
API-MS:(M +1)=419
실시예 15
N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}프로판-2-설폰아미드
(i) 벤질-(2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(Boc)2O(7.9 g, 0.036 mol)을 0℃에서 무수 디클로로 메탄(50 ml) 중 N-벤질 에탄올 아민(5 g, 0.033 mol)의 용액에 적가하고 실온에서 밤새 질소 대기하에서 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 부제 화합물(3.2 g)을 오일로서 얻었다.
(ii) 벤질-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]- 에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 DMSO(1.8 g, 0.0237 mol)를 -78℃에서 무수 디클로로 메탄(25 ml) 중 옥살릴 클로라이드(1.5 g, 0.01185 mol)의 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 15 ml의 DCM 중 벤질-(2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2 g, 0.0079 mol; 상기 (i)에서 얻음)를 동일한 온도에서 적가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 트리에틸아민(5.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃로 가온 하고 10% 구연산 수용액으로 퀀칭하였다. 화합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 소정 알데히드(2.5 g)를 액체로서 얻었다. 이후 이것(2.5 g, 10 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 ml) 중 4-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)벤조니트릴, 염화수소염(1.98 g, 8 mmol, 상기 M(i)으로부터 얻음) 및 MgSO4(2 g)의 혼합물에 첨가하고 질소 대기하에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(10 ml)에 이어서 NaBH3CN(0.76 g, 12 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 클로로포름 중 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 소정 생성물(1.1 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
(iii) 4-[7-(2-벤질아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일메틸]-벤조니트릴
HCl 기체(10 ml)로 포화시킨 디옥산을 5 ml의 디옥산 중 벤질-{2-[7-(4-시아노-벤질)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.65 g, 상기 단계(ii)로부터 얻음)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 환류 온도에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 디에틸에테르로 희석하고, 용매를 디켄팅하였다. 침전된 고체를 무수 디에틸에테르(4회)로 세정하고 진공하에 건조시켜 부제 화합물의 HCl염(0.5 g)을 분말로서 얻었다.
(iv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}프로판-2-설폰아미드
4-[7-(2-벤질아미노-에틸)-9-옥사-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]논-3-일메틸]-벤조니트릴(0.5 g, 1.33 mmol, 상기 단계(iii)으로부터 얻음)을 30 ml의 DCM/10%의 NaHCO3(1:1) 수용액에 취하고 15분 동안 교반하였다. 이소프로판 설포닐 클로라이드(0.28 g, 1.99 mmol)를 첨가하고 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음 용리제로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 소정 생성물(280 mg)을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 분취용 HPLC(아세토니트릴 중 0.1%)로 더 정제하고, 감압하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 및 DCM 사이로 분할하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(140 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.
API-MS:(M +1)=483
실시예 16
하기 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체를 본원에 개시된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 (상기 개시한 바와 같은) 적절한 중간체로부터 제조하였다:
(i) tert-부틸 [2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에 틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
(ii) tert-부틸 {2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;
(iii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(iv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(v) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(tert-부틸)아세트아미드;
(vi) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-벤질아세트아미드;
(vii) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
(viii) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(ix) N-벤질-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(x) 2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
(xi) tert-부틸 [2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에 틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
(xii) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
(xiii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설폰아미드;
(xiv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xvii) N-(2-{7-[2-(4-아세틸페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아;
(xviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(xix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
(xx) N-(2-{7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]- 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(4,5-디메틸-2-푸릴)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxiv) N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(메틸설포닐)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,5-디클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxx) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxi) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일] 에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xxxii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-4-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxiv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xxxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(4-시아노페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xxxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(xl) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,6-디메틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(xli) N-{2-[7-(4-tert-부틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3- 일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
(xlii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
(xliii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
(xliv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(xlv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아;
(xlvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(xlvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(xlviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(xlix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
(l) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
(li) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자 비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(liii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(liv) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lv) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lvii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lviii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lix) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
(lx) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
(lxi) N-벤질-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1] 논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxii) N-벤질-N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxiii) N-(2-시아노벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
(lxv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(3-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
(lxvi) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[4-(디플루오로메톡시)벤질]메탄설폰아미드;
(lxvii) N-(4-클로로벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
(lxviii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}에탄설폰아미드;
(lxix) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N'-메틸우레아;
(lxx) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxi) N-벤질-N-(2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비 시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxii) N-벤질-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
(lxxiii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
(lxxiv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아; 및
(lxxv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)우레아.
실시예 17
상기 실시예의 표제 화합물을 상기 테스트 A에서 테스트하였더니 D10 값은 5.5 이상이었다.
실시예 18
상기 실시예의 표제 화합물을 상기 테스트 B에서 테스트하였더니 pIC50의 값은 4.5 이상이었다. 실제로, 실시예 2, 3 및 9의 화합물(xlvi)의 pIC50 값은 각각 5.55, 5.8 및 5.38이었다.
약어
Ac = 아세틸
API = 대기압 이온화(MS와 관련)
aq. = 수성
br = 광역(NMR과 관련)
Bt = 벤조트리아졸
t-BuOH = tert-부탄올
CI = 화학 이온화(MS와 관련)
mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
d = 이중선(NMR과 관련)
DBU = 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM = 디클로로메탄
dd = 이중선의 이중선(NMR과 관련)
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
eq. = 당량
ES = 전기 분무(MS와 관련)
FAB = 빠른 원자 폭발(MS와 관련)
FBS = 소 태아 혈청
h = 시간
HCl = 염산
HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IMS = 산업적 메틸화 스피리트
IPA = 이소-프로필 알콜(프로판-2-올)
m = 다중선(NMR과 관련)
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min. = 분
m.p. = 융점
MS = 질량 분광법
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이드, 환원된 형태
OAc = 아세테이트
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
q = 4중선(NMR과 관련)
RT = 실온
s = 단일선(NMR과 관련)
t = 3중선(NMR과 관련)
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박층 크로마토그래피
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 노르말, 2차, 이소 및 3차의 통상적인 의미를 가진다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체:
    화학식 I
    Figure 112007003736886-PCT00021
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-12 알킬(상기 알킬기는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환됨)이거나 또는 R1은 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a이고;
    R5a 내지 R5e는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴옥시, Het2, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het3이거나, 또는 R5d 또는 R5e는 각각 R8a 또는 R8b와 함께 C3-6 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재되거나 및/또는 하나 이상의 C1-3 알킬기로 임의 치환됨)을 나타내며;
    R6은 H, C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, -C(O)R10a, -C(O)OR10b, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e이고;
    R10a 내지 R10e는 독립적으로 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴이거나, 또는 R10a, R10c 또는 R10d는 H이며;
    R7은 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-12 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, C1-6 알콕시, Het4, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)이고;
    R8a 및 R8b는 독립적으로 H, C1-12 알킬, C1-6 알콕시(뒤의 2개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -D-아릴, -D-아릴옥시, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d이거나, 또는 R8a 또는 R8b는 각각 R5a 또는 R5e와 함께 C3-6 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재되거나 및/또는 하나 이상의 C1-3 알킬기로 임의 치환됨)을 나타내며;
    R11a 내지 R11d는 독립적으로 H, C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴이거나, 또는 R11c 및 R11d는 함께 C3-6 알킬렌을 나타내고;
    R12a 및 R12b는 독립적으로 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 아릴이며;
    D는 본원에서 사용되는 각 경우에 직접 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
    X는 O 또는 S이며;
    R9a는 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아 릴, -S(O)2N(R9b)R9c 및 -N(R9b)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 아릴이고;
    R9b는 본원에서 사용되는 각 경우에 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R9c 및 R9d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 니트로, 아릴 및 Het6에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het7이거나, 또는 R9c는 H이고;
    R2는 -S(O)2R3a, -C(O)OR3b, -C(O)R3c, -C(O)N(R3d)(R3e) 또는 -S(O)2N(R3f)(R3g)이며;
    R3a 내지 R3g는 독립적으로 C1-6 알킬(할로, -E-아릴, -E-Het8, -C(O)R16a, -C(O)OR16b 및 -C(O)N(R16c)R16d에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴 또는 Het9이거나, 또는 R3c 및 R3d 내지 R3g는 독립적으로 H이고;
    R16a 내지 R16d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(할로, 아릴 및 Het10에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴, Het11이거 나, 또는 R16c 및 R16d는 함께 임의로 O원자가 개재되어 있는 C3-6 알킬렌을 나타내며;
    E는 본원에서 사용되는 각 경우에 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌이고;
    Het1 내지 Het11은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 12-원 복소환기로서, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R17a)R17b, -C(O)R17c, -C(O)OR17d, -C(O)N(R17e)R17f, -N(R17g)C(O)R17h, -S(O)2N(R17i)R17j 및 -N(R17k)S(O)2R17l에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;
    R17a 내지 R17l은 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴이거나 또는 R17a 내지 R17k는 독립적으로 H이고;
    A는 임의로 -S(O)2N(R18a)- 또는 -N(R18b)S(O)2-가 개재되어 있거나 및/또는 -OH, 할로 및 아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C2-6 알킬렌이며;
    B는 -Z1-{[C(O)]aC(H)(R19a)}b-, -Z2-[C(O)]cN(R19b)-, -Z2-S(O)n-, -Z2-N(R18c)S(O)2-, -Z2-S(O)2N(R18d)- 또는 -Z2-O-(상기 6개의 기에서, Z1 또는 Z2는 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)이고;
    Z1은 직접 결합 또는 임의로 -N(R18e)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R18f)-가 개재되어 있는 C1-4 알킬렌이며;
    Z2는 본원에서 사용되는 각 경우에 임의로 -N(R18g)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R18h)-가 개재되어 있는 C2-4 알킬렌이고;
    a, b 및 c 독립적으로 0 또는 1이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R18a 내지 R18h는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R19a는 H이거나, 또는 기 B가 부착되어 있는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기와 함께, 임의로 O, S 또는 N(R20)이 개재되거나 이것으로 종결된 C2-4 알킬렌이고;
    R19b는 H, C1-6 알킬이거나, 또는 기 B가 부착되어 있는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기와 함께, C2-4 알킬렌을 나타내고;
    R20은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    G는 CH 또는 N이며;
    R4는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬(임의로 -N(H)C(O)OR21a로 종결됨), C1-6 알콕시, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2N(R22n)R22o, -S(O)2R21c, -OS(O)2R21d 및 아릴에서 선택되는 하나 이상의 임의 치환기이고, 기 B가 부착되는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일 R4 치환기는
    (i) R19a와 함께 임의로 O, S 또는 N(R20c)가 개재되거나 또는 말단에 O, S 또는 N(R20c)가 있는 C2-4 알킬렌이거나, 또는
    (ii) R19b와 함께 C2-4 알킬렌을 나타내며;
    R21a 내지 R21d는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    R22a 및 R22b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이거나, 또는 함께 C3-6 알킬렌을 나타 내어 4- 내지 7원 질소-함유 고리가 되며;
    R22c 내지 R22o는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R41 내지 R46은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며,
    상기에서 각 아릴기 및 아릴옥시기는 달리 명시하지 않는 한 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 아릴기 및 아릴옥시기 상의 임의의 치환기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2N(R22n)R22o, -S(O)2R21c, 및 -OS(O)2R21d(여기서 R21b 내지 R21d 및 R22a 내지 R22o는 제1항에서 정의된 바와 같음)에서 선택되는 하나 이상의 치환기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-8 알킬[알킬기는 할로, 아릴[상기 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-5 알킬, C1-4 알콕시(뒤의 2개의 기는 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환됨), -C(O)R22c 및 -S(O)2R21c에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨], Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)N(R8a)R5d, -OC(O)N(R8b)R5e, -S(O)2R9a, -S(O)2N(H)R9c 및 -N(H)S(O)2R9d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환됨}이거나, 또는 R1은 -C(O)OR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 내지 R5e는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 아릴옥시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 아릴[상기 아릴 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, N(R22a)R22b(여기서 R22a 및 R22b는 함께 C3-6 알킬렌을 나타냄), C1-5 알킬 및 C1-5 알콕시(상기 두 기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨], Het3이거나 또는 R5d는 R8a와 함께 C4-5 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재됨)을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, C1-6 알킬, 임의 치환된 아릴, -C(O)0R10a, -C(O)OR10b, -C(O)N(R10c)R10d 또는 -S(O)2R10e를 나타내는 것인 화합 물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R10a, R10b 및 R10e는 독립적으로 C1-5 알킬(할로 및 임의 치환된 아릴 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R10c 및 R10d는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-6 알킬(할로, 임의 치환된 아릴, C1-4 알콕시 및 Het4에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨)을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b는 독립적으로 H, C1-6 알킬(상기 C1-6 알킬기는 할로, 시아노 및 니트로에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), -D-(임의 치환된 아릴), -D-(임의 치환된 아릴옥시), -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-C(O)R11b를 나타내거나, 또는 R8a는 R5d와 함께 C4-5 알킬렌(상기 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재됨)을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11d는 독립적으로 C1-4 알킬(할로, 시아노, 니트로 및 임의 치환된 아릴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, D는 본원에서 사용되는 경우 각각의 경우에 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R9a는 C1-6 알킬(하나 이상의 할로기로 임의 치환됨) 또는 임의 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9c 및 R9d는 독립적으로 본원에서 사용되는 각 경우에 C1-5 알킬(할로, 임의 치환된 아릴 및 Het6에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 임의 치환된 아릴 또는 Het7을 나타내거나, 또는 R9c는 H를 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -S(O)2R3a, -C(O)OR3b, -C(O)R3c 또는 -C(O)N(R3d)R3e를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 내지 R3e는 독립적으로 C1-5 알킬(할로, 임의 치환된 아릴 및 Het8에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨), 임의 치환된 아릴 또는 Het9를 나타내거나, 또는 R3d는 H를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 및 Het3 내지 Het9는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 복소환기를 나타내고, 이 복소환기는 -OH, 옥소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, -N(H)R17a, -C(O)R17c, -N(H)C(O)R17h 및 -N(H)S(O)2R17j에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R17a, R17c, R17h 및 R17j는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 임의 치환된 아릴을 나타내거나 또는 R17a, R17c 및 R17h는 독립적으로 H를 나타내는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -OH 및 아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C2-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, B는 -Z1-, -Z2-N(H)-, -Z2-C(O)N(R19b)-, -Z2-S(O)2-, -Z2-N(H)S(O)2-, -Z2-S(O)2N(H)- 또는 -Z2-O-(뒤의 6개의 기에서, Z2는 R2를 갖는 질소 원자에 부착됨)를 나타내는 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 직접 결합 또는 C1-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 C2-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R19b는 H, C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R19b는, 기 B가 부착되는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 단일의 R4 치환기와 함께, C2-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N을 나타낼 경우, G는 B의 부착 위치에 대하여 오르토- 또는 파라-위치에 있는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, G가 N을 나타낼 경우, R4는 부재하거나 또는 단일의 시아노기를 나타내는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 부재하거나 또는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(O)N(R22e)R22f 및 -N(R22m)S(O)2-C1-4 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내거나, 또는 기 B가 부착되어 있는 위치에 대하여 오르토 위치인 페닐기 또는 피리딜기 상의 위치에서 R4 치환기는 R19b와 함께 C2-4 알킬렌을 나타내는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R21c는 C1-4 알킬을 나타내고, R22c, R22e, R22f 및 R22m은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬을 나타내는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R41 내지 R46은 독립적으로 H를 나타내는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴기 및 아릴옥시기 상의 임의의 치환기는 달리 명시하지 않는 한 할로, 시아노, 니트로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시(뒤의 2개의 기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), -N(H)S(O)2R21b 및 -S(O)2N(H)R22o에서 선택되는 하나 이상의 치환기인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬기 및 알콕시기는 달리 명시하지 않는 한
    (i) 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 환형 또는 부분 환형/비환형이고;
    (ii) 포화 또는 불포화되고;
    (iii) 하나 이상의 산소 원자에 의해 개재되고; 및/또는
    (iv) 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 원자로 치환된 것인 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    (i) tert-부틸 [2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
    (ii) tert-부틸 {2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}카르바메이트;
    (iii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (iv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
    (v) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (vi) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아;
    (vii) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(tert-부틸)아세트아미드;
    (viii) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)- 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-벤질아세트아미드;
    (ix) 2-[7-(2-{(아미노카르보닐)[2-(4-시아노페녹시)에틸]아미노}에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
    (x) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
    (xi) N-벤질-2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
    (xii) 2-(7-{2-[[2-(4-시아노페녹시)에틸](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)아세트아미드;
    (xiii) tert-부틸 [2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]카르바메이트;
    (xiv) N-(tert-부틸)-2-(7-{2-[[3-(4-시아노페닐)프로필](메틸설포닐)아미노]에틸}-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)아세트아미드;
    (xv) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N-[3-(4-시아노페닐)프로필]메탄설폰아미드;
    (xvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(2,6-디메틸페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
    (xvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
    (xviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-9-옥 사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
    (xix) N-(2-{7-[2-(4-아세틸페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]우레아;
    (xx) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
    (xxi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)우레아;
    (xxii) N-(2-{7-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (xxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxiv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(4,5-디메틸-2-푸릴)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxvii) N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (xxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤 질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(메틸설포닐)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxx) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxxi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,4-디플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxxii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,5-디클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxxiii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (xxxv) N-{2-[7-(2-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (xxxvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xxxvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-4-일메틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxxviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(피리딘-3-일메틸)-9-옥사- 3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xxxix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xl) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xli) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xlii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xliii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xliv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(4-시아노페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xlv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (xlvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2,6-디메틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (xlvii) N-{2-[7-(4-tert-부틸벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]메탄설폰아미드;
    (xlviii) N-[2-(7-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)에틸]-N- [2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
    (xlix) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸우레아;
    (l) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
    (li) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아;
    (lii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[4-(디플루오로메톡시)벤질]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
    (liii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
    (liv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
    (lv) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N',N'-디메틸우레아;
    (lvi) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N',N'-디메틸-N-{2-[7-(3-페닐프로필)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
    (lvii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-{2-[7-(2-페닐에틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lviii) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥 사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lix) N-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-(2-{7-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lx) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lxi) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
    (lxii) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
    (lxiii) N-(2-{7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
    (lxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
    (lxv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(2-페닐에틸)메탄설폰아미드;
    (lxvi) N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)-N-(2-페녹시에틸)메탄설폰아미드;
    (lxvii) N-벤질-N-{2-[7-(4-플루오로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lxviii) N-벤질-N-{2-[7-(4-클로로벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lxix) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}벤젠설폰아미드;
    (lxx) N-(4-시아노벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lxxi) N-(2-시아노벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lxxii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
    (lxxiii) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(3-플루오로벤질)메탄설폰아미드;
    (lxxiv) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-[4-(디플루오로메톡시)벤질]메탄설폰아미드;
    (lxxv) N-(4-클로로벤질)-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄설폰아미드;
    (lxxvi) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}에탄설폰아미드;
    (lxxvii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N'-메틸우레아;
    (lxxviii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N',N'-디메틸우레아;
    (lxxix) N-벤질-N-(2-{7-[2-(4-시아노페닐)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lxxx) N-벤질-N-(2-{7-[2-(2,4-디시아노페녹시)에틸]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lxxxi) N-벤질-N-(2-{7-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}에틸)메탄설폰아미드;
    (lxxxii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
    (lxxxiii) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}아세트아미드;
    (lxxxiv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}우레아;
    (lxxxv) N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}프로판-2-설폰아미드; 또는
    (lxxxvi) N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]에틸}-N-(4-플루오로벤질)우레아;
    또는 이들의 약학적 허용 유도체인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, N-벤질-N-{2-[7-(4-시아노벤질)-9-옥사-3,7-디아자비시클 로[3.3.1]논-3-일]에틸}메탄-설폰아미드 또는 이의 약학적 허용 유도체인 화합물.
  32. 약학적 허용 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 제제.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 부정맥의 예방 또는 치료용 약학 제제.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의, 부정맥의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도.
  37. 제36항에 있어서, 부정맥이 심방 또는 심실 부정맥인 용도.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 치료 유효 량을 부정맥 환자 또는 부정맥에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료 방법.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 부정맥 또는 심근 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한 임의의 다른 약물과 조합되는 것인 화합물.
  40. (a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응:
    화학식 II
    Figure 112007003736886-PCT00022
    (식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 III
    R1-L1
    (식 중, L1은 이탈기이고, X, R1 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (b) R1이 -C(O)XR7 또는 -C(O)N(R8a)R5d인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응:
    화학식 IV
    Figure 112007003736886-PCT00023
    (식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같고, L1은 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 V
    R24-H
    (식 중, R24는 -XR7 또는 -N(R8a)R5d이고, R5d, R7, R8a 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (c) R1이 -C(O)N(H)R8a인 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물의 반응:
    화학식 VI
    R8a-N=C=O
    (식 중, R8a는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (d) 하기 화학식 VII의 화합물과 화기 화학식 VIII의 화합물의 반응:
    화학식 VII
    Figure 112007003736886-PCT00024
    (식 중, R1 및 R41 내지 R46은 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 VIII
    Figure 112007003736886-PCT00025
    (식 중, L2는 이탈기이고, R2, R4, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (e) A가 (옥사비스피딘 N-원자에 대하여) 2-위치에서 -OH 또는 아미노로 치환된 C3-6 알킬렌인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 보호된 유도체의 반응:
    화학식 IX
    Figure 112007003736886-PCT00026
    (식 중, Y는 O 또는 NH이고, R2, R4, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (f) B가 -Z2-O-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물의 반응:
    화학식 X
    Figure 112007003736886-PCT00027
    (식 중, R1, R2, R41 내지 R46, A 및 Z2는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 XI
    Figure 112007003736886-PCT00028
    (식 중, R4 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (g) G가 N이고 B가 -Z2-O-인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물의 반응,
    화학식 XII
    Figure 112007003736886-PCT00029
    (식 중, R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, L2는 상기 정의된 바와 같음);
    (h) B가 직접 결합이 아닌 것을 제외하고 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIII의 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물의 반응:
    화학식 XIII
    Figure 112007003736886-PCT00030
    (식 중, R1, R2, R41 내지 R46 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 XIV
    Figure 112007003736886-PCT00031
    (식 중, Ba는 직접 결합이 아닌 것을 제외하고 제1항에서 정의된 바와 같은 B를 나타내고, R4 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같으며, L2는 상기 정의된 바와 같 음);
    (i) 하기 화학식 XV의 화합물과 하기 화학식 XVI의 화합물의 반응:
    화학식 XV
    Figure 112007003736886-PCT00032
    (식 중, R1, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 XVI
    R2-L3
    (식 중, L3은 적당한 이탈기를 나타내고, R2는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (j) R2가 -C(O)N(H)R3d인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XV의 화합물과 하기 화학식 XVII의 화합물의 반응:
    화학식 XVII
    O=C=N-R
    (식 중, R은 1가의 금속 양이온이거나 또는 R은 H가 아닌 것을 제외하고 제1 항에서 정의된 바와 같은 R3d를 나타냄);
    (k) R1이 R1에 대하여 제1항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기[상기 치환기는 -N(R9b)S(O)2R9d 기이거나 이 기를 포함함]로 치환된 C1-12 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XVIII의 화합물과 하기 화학식 XIX의 화합물의 반응:
    화학식 XVIII
    Figure 112007003736886-PCT00033
    (식 중, R1a는 R1에 대하여 제1항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-12 알킬렌기이고, R2, R4, R9b, R41 내지 R46, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    화학식 XIX
    L2-S(O)2R9d
    (식 중, R9d는 제1항에서 정의된 바와 같고 L2는 상기 정의된 바와 같음);
    (l) R1이 R1에 대하여 제1항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기[상기 치환기는 -S(O)2N(R9b)R9c 또는 -N(R9b)S(O)2R9d 기이거나 이 기를 포함함]로 치환된 C1-12 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XIXA 또는 XIXB의 화합물의 반응:
    화학식 XIXA
    L1-R1a-SO2-N(R9b)R9c
    화학식 XIXB
    L1-R1a-N(R9b)-SO2-R9d
    (식 중, L1 및 R1a는 상기 정의된 바와 같고, R9b, R9c 및 R9d는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (m) R1이 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XX의 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응:
    화학식 XX
    Figure 112007003736886-PCT00034
    (식 중, R1a는 -C(O)XR7, -C(O)N(R8a)R5d 또는 -S(O)2R9a이고, R5d, R7, R8a, R9a 및 R41 내지 R46은 제1항에서 정의된 바와 같으며, L2는 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 XXI
    Figure 112007003736886-PCT00035
    (식 중, R2, R4, A, B 및 G는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (n) 옥사비스피딘-질소 N-옥시드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우, 산화제 존재하에 해당 화학식 I의 화합물의 해당 옥사비스피딘 질소의 산화;
    (o) 알킬기가 옥사비스피딘 질소에 부착된 C1-4알킬 4급 암모늄염 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우, 옥사비스피딘 질소에서 해당 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 XXII의 화합물의 반응:
    화학식 XXII
    R25-L4
    (식 중, R25는 C1-4 알킬이고, L4는 이탈기임);
    (o) 하나의 R4 치환기를 또다른 것으로 전환;
    (p) 하나 이상의(추가) R4 치환기를 방향족 고리로 도입;
    (q) R1이 상기 R1에 대하여 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-12 알킬렌기인 화학식 I의 화합물의 경우, 예컨대 당업자에 공지된 조건하에(예컨대, 15∼30℃와 같은 실온에서), 환원제(예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 유사 화합물) 및 적절한 용매(예컨대, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 적절한 알데히드의 반응:
    화학식 II
    Figure 112007003736886-PCT00036
    (식 중, R2, R4, R41 내지 R46, A, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음);
    (r) 예컨대 당업자에 공지된 조건하에(예컨대, 15∼30℃와 같은 실온에서), 환원제(예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 유사한 수소화물 공여 화합물) 및 적절한 용매(예컨대, 1,2-디클로로에탄, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물)의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 XXIII의 화합물의 반응:
    화학식 VII
    Figure 112007003736886-PCT00037
    (식 중, R1 및 R41 내지 R46은 상기 정의된 바와 같음)
    화학식 XXIII
    Figure 112007003736886-PCT00038
    (식 중, R2, R4, B 및 G는 상기 정의된 바와 같음); 또는
    (s) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  41. 제40항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
  42. 제40항에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
  43. 제40항에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
  44. 제40항에서 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
  45. 제40항에서 정의된 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.
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