DE69118470T2 - Substituierte 4-amino-3-pyridinolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Substituierte 4-amino-3-pyridinolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
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-
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Description
- Diese Erfindung betrifft substituierte 4-Amino-3-Pyridinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Nouv. J. Chim. (1979), 3, 155 legt die Verbindung 3-Hydroxy-4-acetamidopyridin offen.
- US-A-4 734 275 legt 4-Aminopyrid-3-yl-harnstoff-Derivate offen, die sich zur Behandlung der Alzheimer Krankheit eignen können.
- Curr. Res. Alzheimer Ther. (1988), 337 legt in der 3-Stellung durch verschiedene Gruppen substituierte 4-Aminopyridin-Derivate offen, die sich zur Behandlung der Alzheimer Krankheit eignen können.
- Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
- in welcher R&sub1; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht und R&sub2; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl oder Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bedeutet; wobei der Begriff Aryl eine Phenylgruppe bezeichnet, die mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, bei denen es sich unabhängig voneinander um (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl handelt;
- oder alternativ die Gruppe
- als Ganzes für
- oder
- steht; und
- R&sub3; Wasserstoff
- oder
- darstellt, wobei R&sub6; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl steht und R&sub7; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet;
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- Bevorzugt kommt in Formel (I) R&sub1; und R&sub2; oder der Gruppe
- als Ganzes die vorstehend angewiesene Bedeutung zu und R&sub3; bedeutet Wasserstoff,
- oder
- wobei R&sub6; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl und R&sub7; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
- Besonders bevorzugt sind in Formel (I) R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder die Gruppe
- als Ganzes steht für
- oder
- und R&sub3; bedeutet Wasserstoff oder
- wobei R&sub6; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und R&sub7; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
- Ganz besonders bevorzugt sind in Formel (I) R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und R&sub3; bedeutet
- wobei R&sub6; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und R&sub7; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten die folgenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Anspruchen.
- Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- Beispiele des genannten Alkyls umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl; n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
- Der Begriff Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl bezeichnet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
- In der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine bestimmte chemische Formel oder Bezeichnung alle Stereo- und tautomeren Isomere, wo es solche Isomere gibt.
- Die erindungsgemäßen Verbindungen werden durch Anwendung von einem oder mehreren der nachstehend beschriebenen Syntheseschritte hergestellt.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, kommt den Substituenten R&sub1; bis R&sub7; die jeweils weiter oben angegebene Bedeutung zu.
- 4-Amino-3-pyridinol wird umgesetztmit einem Acetal der Formel IIa oder IIb ,wobei
- für
- oder
- steht,
- um eine Verbindung der Formel IIIa bzw. IIIb zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von 25 bis 100ºC. Wahlweise kann eine dritte Chemikalie wie beispielsweise Toluol als Lösemittel zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden.
- Alternativ dazu kann eine nach Schritt A erhaltene Verbindung der Formel IIIc mit einem Amin der Formel IVa oder IVb umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel IIIa bzw. IIIb zu erhalten. Diese Reäktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel wie Toluol bei einer Temperatur von 100 bis 150ºC.
- Verbindung IIIa oder IIIb wird mit einem Isocyanat der formel O=C=N-R&sub7; auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise umgesetzt, um eine Verbindung der Formel Va bzw. Vb zu erhalten.
- Verbindung IIIa oder IIIb wird mit einer Carbonylchloridverbindung der Formel VIa umgesetzt (in welcher R&sub6; ≠ H) auf herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VIIa bzw. VIIb zu erhalten.
- Verbindung IIIa oder IIIb wird mit einer Carbonylchloridverbindung der Formel VIb,
- in welcher
- für
- oder
- steht, auf dem Durchschnittsfachmann bekannte Weise umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IXa bzw. IXb zu erhalten.
- Als Alternative zu den vorstehend beschriebenen Schritten wird eine Verbindung der Formel XI, in welcher R&sub6;' und R&sub7;' jeweils unabhängig voneinander ein Niederalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, mit sekundärem Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin (TMEDA) umgesetzt, um eine Ortholithiierung zu bewirken. Die resultierende lithiumorganische Verbindung wird zunächst mit Tosylazid umgesetzt, und das resultierende Produkt wird unter Phasenübergangsbedingungen (zu diesem Zweck eignet sich Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat) direkt mit NaBH&sub4; reduziert, um eine Verbindung der Formel Xc zu erhalten. Das vorbeschriebene Reaktionsverfahren ist eine Anwendung der von Reed und Sniekus, Tetrahedron Letters, Band 24, S. 3795-3798 (1983) beschriebenen Methode. Tosylazid
- Als Alternative zu Schritt D wird Verbindung Xc mit Verbindung IIa oder IIb im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in Schritt A umgesetzt, um eme Verbindung der Formel VIIc bzw. VIId zu erhalten. Anders gesagt ist dies ein Verfahren, bei dem eine Methylenamino-Gruppe in die 4- Stellung des Pyridin-Rings eingeführt wird, nachdem eine Carbamat-Gruppe in die 3-Stellung des Pyridinrings eingeführt wurde, was einen Gegensatz zu Schritt D darstellt, wo eine Carbamat-Gruppe nach der Einführung einer Methylenaminogruppe eingefürt wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
- Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
- Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase Aktivität in Rattenstriatum in vitro bestimmt.
- Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht in etwa der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
- Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß AChE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Dementia eignen könnten.
- Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfung der Cholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) dar.
- 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
- (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7 H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
- (d) 1:10 verdünnen
- 2. Substrat in Puffer
- (a) 198 mg Acetylthiocholinchlorid (10 mMol)
- (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
- 3. DTNB in Puffer
- (a) 19,8 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTNB) (0,5 mMol)
- (b) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
- 4. Eine 2mM Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes wird in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und mit 0,5 mM DTNB (Reagenz 3) aufgefüllt. Verdünnungsreihen der Wirkstoffe werden hergestellt (1:10), so daß als endgültige Konzentration (in der Küvette) 10&supmin;&sup4; Mol erreicht wird, und auf ihre Äktivität geprüft. Wenn sie aktiv sind, werden die IC&sub5;&sub0;-Werte anhand der Hemmwirkung der nachfolgenden Konzentrationen bestimmt.
- Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herausprärariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (25 Mikroliter) wird zu 1,0 ml Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz gegeben und 10 Minuten bei 37ºC präinkubiert.
- Die Enzymaktivität wird mit einem Beckman DU-50 Spektrophotometer gemessen. Dieses Verfahren kann zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0; und der kinetischen Konstanten eingesetzt werden.
- Kinetics Soft-Pac Modul #598273 (10)
- Programm #6 Kindata:
- Quelle Vis
- Wellenlänge 412 nm
- Sipper keiner
- Küvetten 2 ml Küvetten bei Auto 6 Sampler
- Nullprobe 1 für jede Substratkonzentration
- Intervalldauer 15 Sekunden (15 oder 30 Sekunden für Kinetik)
- Gesamtdauer 5 Minuten (5 oder 10 Minuten für Kinetik)
- Plot ja
- Spanne autoscale
- Steigung zunehmend
- Ergebnisse ja (zeigt Steigung)
- Faktor 1
- Die Reagenzien werden wie folgt zu den Küvetten mit den Nullproben und der Prüfsubstanz zugegeben:
- Nullprobe: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB
- 0,8 ml Puffer/Substrat
- Kontrolle: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Wirkstoff: 0,8 ml Phosphatpuffer/DTNB/Wirkstoff/Enzym
- 0,8 ml Phosphatpuffer/Substrat
- Die Nullwerte für jeden Durchlauf werden bestimmt, um die nicht-enzymatische Hydrolyse des Substrats zu prüfen, und diese Werte werden von dem Kindata- Programm auf dem Kinetics Soft-Pac Modul automatisch abgezogen. Dieses Programm berechnet auch die Geschwindigkeit der Absorptionsveränderung für jede Küvette.
- Die Substratkonzentration beträgt 10mMol und wird im Test 1:2 verdünnt, so daß die Endkonzentration 5 mMol beträgt. Die DTNB-Konzentration beträgt 0,5 mMol, was eine Endkonzentration von 0,25 mMol ergibt.
- % Hemmung = Steigung Kontrolle - Steigung Wirkstoff/Steigung Kontrolle x 100
- Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden nach der log-Probit-Analyse errechnet.
- Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Physostigmin (Referenzverbindung) sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 Verbindung Hemmkonzentration (µMol), AChE im Gehirn 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylethylcarbamat 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylmethylcarbamat 4[[(1-Piperidinyl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat 4[[(1-Pyrrolidinyl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat Physostigmin
- Diese Eignung zeigt sich ferner in der Fähigkeit dieser Verbindungen, cholinergische Gedächtnisstörungen zu beheben, die im nachstehend beschriebenen Dunkelkammervermeidungstest gezeigt wird.
- In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich über einen Zeitraum von 24 Stunden an einen unangenehmen Reiz zu erinnern. Eine Maus wird in einen Kasten gesetzt, der eine dunkle Kammer enthält; eine starke Glühlampe treibt sie in die Dunkelkammer, wo ihr über am Boden angebrachte Metallplatten ein Elektroschock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Prüfapparatur herausgenommen und 24 Stunden später erneut getestet, um zu sehen, ob es sich an den Elektroschock erinnern kann.
- Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, das bekanntlich die Gedächtnisleistung beeinträchtigt, verabreicht wird, bevor das Tier zum ersten Mal in die Prüfkammer gesetzt wird, läuft bei dern Test nach 24 Stunden das Tier, kurz nachdem es in die Prüfkammer gesetzt wurde, wieder in die Dunkelkammer. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch einen Prüf-Wirkstoff blokkiert, der bewirkt, daß der Zeitraum verlängert wird, bis die Maus wieder in die Dunkelkammer läuft.
- Die Ergebnisse für einen Wirkstoff werden ausgedrückt als der Prozentsatz einer Gruppe von Tieren, bei denen die Wirkung von Scopolamin blockiert wird, was in einem verlängerten Zeitraum zwischen dem Zeitpunkt, zu dem die Tiere in die Kammer gesetzt werden, und dem Zeitpunkt, zu dem sie erneut in die Dunkelkammer laufen, zum Ausdruck kommt.
- Die Ergebnisse einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von Tacrin und Pilocarpin (Referenzverbindungen) sind in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht s.c.) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-diethylcarbamat 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-ethylcarbamat Tacrin Pilocarpin
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoffe enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge Wirkstoff in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(Diethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(Diisopropylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(1-Pyrrolidinyl)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(1-Piperidinyl)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)methylen)amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(4-Morpholinyl)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(N-Methyl-N-butylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(N-Cyclohexyl-N-methylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(4-Thiomorpliolinyl)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylmethylcarbamat;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylethylcarbamat;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylphenylcarbamat;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinylpiperidin-1-carboxylat;
- 4-[[(Diethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(Dipropylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(1-Pyrrolidinyl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(1-Piperidinyl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(Hexahydroazepin-1-yl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(4-Morpholinyl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-diethylcarbamat;
- 4-[[(Dihexylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat;
- 4-[[(Benzylmethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol;
- 4-[[(N-Benzyl-N-methylamino)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat und
- 4-[[(Thiomorpholin-4-yl)methylen]amino]-3-pyridinyl-N,N-dimethylcarbamat.
- Eine aus 4-Amino-3-pyridinol (1,10 g) und 10 ml N,N-Dimethylformamiddimethylacetal hergestellte Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde über eine kurze Säule mit Florisil geleitet, Elutionsmittel 5% Methanoliethylacetat. Das Eluat wurde eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat/Pentan umkristallisiert. Man erhielt 0,91 g analytisch reines Produkt, Schmp. 121-123ºC.
- Berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: 58,17%C 6,70%H 25,44%N
- Gefunden 58,07%C 6,68%H 25,37%N
- Ein Gemisch von 4-Amino-3-pyridinol (3,90 g), N,N-Diethylformamiddimethylacetal (11,68 g) und Toluol (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Die resultierende Flüssigkeit wurde mit 10% Ethanol in Tetrahydrofüran durch Kieselgel filtriert und ergab einen Feststoff. Nach Umkristallisierung des gereinigten Produkts aus Ethylacetat/Hexanen erhielt man 4,21 g kristallinen Feststoff, Schmp. 104-106ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: 62,15%C 7,82%H 21,74%N
- Gefunden 62,47%C 7,92%H 21,87%N
- Eih Gemisch von 4-Amino-3-pyridinol (3,0 g), N,N-Diisopropylformamiddimethylacetal (9,54 g) und 15 ml trockenem Toluol wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 60-70ºC erhitzt. Nach 90 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Vakuum eingeengt und mit 10:90 CH&sub3;OH/Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewunschte Produkt enthielten, wurden vereint und zu einem dicken Öl eingeengt, das sich unter Kühlung verfestigte. Dieser Feststoff (5,3 g) wurde dreimal mit Hexan trituriert und ergab das Produkt als weißen Feststoff, Schmp. 77-79ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O: 65,13%C 8,65%H 18,99%N
- Gefunden 65,17%C 8,65%H 19,02%N
- 4-Amino-3-pyridinol (2,5 g) wurde zu 1-Pyrrolidinylformamiddimethylacetal¹ (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und unter Hochvakuum bei 40-50ºC eingengt. Der ölige Rückstand wurde zweimal aus Diethylether trituriert und aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert; man erhielt 2,76 g Feststoff. Der Feststoff wurde in einem Gemisch von Ethylacetat (90 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, das Gemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Bestandteile filtriert und etherischer Chlorwasserstoff (50 ml) wurde zu der Lösung zugegeben; man erhielt 3,62 g Feststoff. Dieser wurde aus Methanol/Diethylether umkristallisiert und unter Hochvakuum über Nacht getrocknet; Ausbeute 2,16 g Produkt, Schmp. 190ºC (Zers.).
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O: 45,47%C 5,72%H 15,91%N
- Gefunden 45,05%C 5,88%H 15,73%N
- 4-Amino-3-pyridinol (3,3 g) wurde zu 1-Piperidinylformamiddimethylacetal (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100ºC gerührt, bis es homogen wurde (etwa 1 Minute). Das ¹Hoffmann et al., U.S. Patent 3,949,022Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und für eine halbe Stunde in ein Eisbad gegeben. Das kristallisierte Produkt wurde filtriert, gründlich mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt 4,64 g Produkt. Dieses wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Ethanol über Nacht getrocknet; Ausbeute 3,39 flockige Nadeln, Schmp. 171-172,5ºC
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;O: 64,37%C 7,37%H 20,47%N
- Gefunden: 64,21%C 7,33%H 20,30%N
- 4-Amino-3-pyridinol (6,0 g) wurde zu N-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)formamiddimethylacetal (60 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in ein Ölbad von 60ºC gegeben und unter Hochvakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde in Diethyletherentan (1:1) (300 ml) gekocht, und die Lösung wurde abgegossen. Ein dunkelroter Rückstand blieb zurück. Die Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe einiger Impfkristalle wurde sie über Nacht in einen Kühlschrank gegeben; Ausbeute 2,66 g kristalliner Feststoff, Schmp. 117-118ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: 65,73%C 7,81%H 19,16%N
- Gefunden: 65,66%C 7,56%H 18,98%N
- 4-Amino-3-pyridinol (3,5 g) wurde zu 4-Morpholinylformamiddimethylacetal (50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100ºC gerührt, bis es homogen wurde (etwa 3 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und für eine halbe Stunde in ein Eisbad gegeben. Das kristallisierte Produkt wurde filtriert, gründlich mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhielt 5,14 g Produkt. Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert und unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Ethanol über Nacht getrocknet; Ausbeute 3,89 g Kristalle, Schmp. 192-193 ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;: 57,96%C 6,32%H 20,28%N
- Gefunden: 57,96%C 6,25%H 20,28%N
- Ein Gemisch von 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (7,50 g), N-Methylbutylamin (8,10 g), Ammoniumsulfat (0,600 g) und wasserfreiem Toluol (25 ml) wurde unter Stickstoff 2,25 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel (10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert; man erhielt 6,04 g Feststoff Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen erhielt man 3,90 g kristallines Produkt, Schmp. 83-85ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: 63,74%C 8,27%H 20,27%N
- Gefunden 63,80%C 8,40%H 20,25%N
- Ein Gemisch von 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (5,00 g), N-Methylcyclohexylamin (5,20 g) und wasserfreiem Toluol (50 ml) wurde 17 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das rohe Produkt auf Kieselgel (10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert; man erhielt 5,92 g Feststoff. Nach Unrkristallisierung aus Ethylacetat/Hexanen erhielt man 4,90 g kristallines Produkt, Schmp. 127-129ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub3;O: 66,92%C 8,21%H 18,01%N
- Gefunden 66,69%C 7,91%H 17,89%N
- Ein aus 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (5,14 g), Thiomorpholin (10,5 ml, aus CaH&sub2; destilliert) und trockenem Toluol (120 ml) hergestelltes Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Diethylether trituriert, an Kieselgel gebunden (Methanol), flash-chromatographiert (10% Methanol/Ethylacetat) und mit Diethylether trituriert; man erhielt 6,06 g Produkt. Eine Probe von 3,5 g wurde aus Methanol umkristallisiert und unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 32,13 g Kristalle, Schmp. 197-198,5ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS: 53,79%C 5,87%H 18,82%N
- Gefunden 53,75%C 5,84%H 18,69%N
- Zu einer heißen Suspension von 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (7,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden Natriumhydrid (168 mg) und Methylisocyanat (2,6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, auf Methylenchlorid (250 ml) und gesättiges Ammoniumchlorid (30 ml) verteilt und noch zweimal mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, und der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Ethanol getrocknet; Ausbeute 6,18 g Kristalle, Schmp. 137-139ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;: 54,04%C 6,35%H 25,21%N
- Gefunden 53,90%C 6,21%H 25,10%N
- Zu einer warmen Lösung von 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (7,12 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurden Natriumhydrid (173 mg) und Ethylisocyanat (3,59 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und filtriert, und der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde auf Methylenchlorid (250 ml) und gesättiges Ammoniumchlorid (30 ml) verteilt und noch zweimal mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, und der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute 5,7 g Nadeln, Schmp. 138ºC (Zers.).
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;: 55,92%C 6,83%H 23,71%N
- Gefunden 55,93%C 6,95%H 23,74%N
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (1,65 g) wurde eine Stunde lang in 20 ml Benzol, das 1,10 g Et&sub3;N und 1,10 g N,N-Dimethylcarbamylchlorid enthielt, unter Rückfluß gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert. Nach Einengung der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 2,05 g chromatographisch reines Produkt, das in einer Kolbendestillationsanlage (Ofentemperatur 175ºC) destilliert wurde; man erhielt analytisch reines Material, Schmp. 64-66ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;: 55,91%C 6,83%H 23,71%N
- Gefunden: 55,63%C 6,76%H 23,51%N
- Zu einer warmen Lösung von 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (3,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde Phenylisocyanat (2,05 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit trockenem Diethylether gewaschen, an der Luft getrocknet und vier Stunden lang unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Ethanol getrocknet; Ausbeute 4,19 g Feststoff, Schmp. 151ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;: 63,37%C 5,67%H 19,71%N
- Gefunden 63,13%C 5,79%H 19,60%N
- Ein aus 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (5,2 g), Triethylamin (4,8 ml), Piperidincarbonylchlorid (4,89 ml) und Benzol (173 ml) hergestelltes Gemisch wurde eine halbe Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert; man erhielt 7,55 g Produkt. Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat und zweistündiger Trocknung unter Hochvakuum erhielt man 5,5 g Kristalle, Schmp. 90-91ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: 60,85%C 7,30%H 20,27%N
- Gefunden 60,78%C 7,45%H 20,17%N
- Zu einer aus 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (3,12 g), Triethylamin (3,34 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) hergestellten Lösung wurde unter Stickstoff N,N-Dimethylcarbamylchlorid (2,28 g) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, mit Ether (50 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und die Rückstand auf Kieselgel (Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert; man erhielt 3,00 g Feststoff Nach Umkristallisierung aus Ether/Hexanen erhielt man 1,57 g kristallinen Feststoff, Schmp. 73-74ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: 59,07%C 7,63%H 21,20%N
- Gefunden: 59,06%C 7,82%H 21,16%N
- Ein aus 4-[[(Dipropylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (3,22 g), Triethylamin (3,15 g), Dimethylcarbamylchlorid (2,01 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) hergestelltes Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit Ethylacetat und 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und der Feststoff aus Diethylether umkristallisiert; man erhielt 2,99 g Produkt, Schmp. 84-85ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: 61,62%C 8,27%H 19,16%N
- Gefunden: 61,74%C 8,33%H 19,23%N
- Ein aus 4-[[(Pyrrolidinyl)methylen]amino]-3-pyridinol (3,79 g), Triethylamin (4,29 ml), Dimethylcarbamylchlorid (2,74 ml) und Tetrahydrofuran (130 ml) hergestelltes Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit Ethylacetat und 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert. Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat (50 ml) und vierstündiger Trocknung unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Aceton erhielt man 3,55 g Kristalle, Schmp. 99-100ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 59,53%C 6,92%H 21,36%N
- Gefunden 59,70%C 6,99%H 21,26%N
- Ein aus 4-[[(1-Piperidinyl)methylen]amino]-3-pyridinol (3,5 g), Triethylamin (3,69 ml), Dimethylcarbamylchlorid (2,3 ml) und Tetrahydrofuran (130 ml) hergestelltes Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgeisäule gegossen und nacheinander mit Ethylacetat und 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert; Ausbeute 4,49 g Produkt. Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat und Trocknung unter Hochvakuum erhielt man 3,94 g Kristalle, Schmp. 88-89ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: 60,85%C 7,30%H 20,27%N
- Gefunden 60,90%C 7,44%H 20,13%N
- Ein aus 4-[[(Hexahydroazepin-1-yl)methylen]amino]-3-pyridinol (2,9 g), Triethylamin (2,86 ml), Dimethylcarbamylchlorid (1,83 ml) und Tetrahydrofuran (85 ml) hergestelltes Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit Ethylacetat und 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet; man erhielt 3,88 g Öl. Das Öl verfestigte sich über das Wochenende im Kühlschrank und wurde mit kaltem Pentan trituriert; man erhielt 3,31 g Feststoff, Schmp. 68-70ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;: 62,05%C 7,64%H 19,30%N
- Gefunden 61,86%C 7,55%H 19,20%N
- Ein aus 4-[[(4-Morpholinyl)methylen]amino]-3-pyridinol (3,04 g), Triethylamin (3,19 ml), Dimethylcarbamylchlorid (2,04 ml) und Tetrahydrofuran (121 ml) hergestelltes Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit Ethylacetat und 5% Et&sub3;N/Ethylacetat eluiert. Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat (50 ml) und Trocknung unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Aceton über Nacht erhielt man 3,04 g flockige Nadeln, Schmp. 127-129ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;: 56,10%C 6,52%H 20,13%N
- Gefunden 56,10%C 6,84%H 20,16%N
- 4-Amino-3-pyridinol-N,N-diethylcarbamat (5,80 g) wurde 30 Minuten lang in 50 ml N,N- Dimethylformamiddimethylacetal unter Rückfluß gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (5% Et&sub3;N/Ethylacetat) gereinigt. Nach Einengung der produkthaltigen Fraktionen erhielt man 4,63 g chromatographisch reines Produkt. Durch Umkristallisierung aus Et&sub2;O erhielt man analytisch reines Produkt, Schmp. 67-69ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;: 59,07%C 7,62%H 21,20%N
- Gefunden: 59,27%C 7,50%H 21,25%N
- Zu einem gerührten Gemisch aus 4-[[(Dihexylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (3,30 g) und Triethylamin (2,3 ml) in 75 ml trockenem Et&sub2;O wurde Dimethylcarbamylchlorid (1,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden, wie mittels TLC (Kieselgel, 10:90 CH&sub3;OH:CH&sub2;Cl&sub2;) gezeigt wurde. Das Gemisch wuwrde mit Et&sub2;O verdünnt, filtriert, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt und mit EtOAc als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und zu einem Öl eingeengt. Das Maleatsalz wurde in Isopropanol hergestellt, zur Trockene eingeengt und aus CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O/Hexan umkristallisiert; man erhielt 2,43 g Produkt als weißen Feststoff, Schmp. 123-125ºC.
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;: 60,96%C 8,18%H 11,37%N
- Gefunden 60,84%C 8,23%H 11,36%N
- Zu einem gerührten Gemisch aus 4-[[(Diisopropylamino)methylen)amino]-3-pyridinol (1,06 g) und Triethylamin (1,0 ml) in 25 ml trockenem Et&sub2;O wurde Dimethylcarbamylchlorid (0,53 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden, wie mittels TLC (Kieselgel, 10:90 CH&sub3;OH:CH&sub2;Cl&sub2;) gezeigt wurde. Das Gemisch wurde mit 25 ml Et&sub2;O verdünnt, filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und das Filtrat unter Vakuum eingeengt und mit EtOAc als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereint und ergaben 500 mg reines Produkt. Ein weiterer Durchlauf wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt, bei dem 740 mg Ausgangsmaterial eingesetzt wurden. Die Produkte von beiden Durchläufen wurden vereint. Umkristallisierungsversuche schlugen fehl, und das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet; man erhielt 790 mg weißen Feststoff, Schmp. 76-79ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;: 61,62%C 8,27%H 19,16%N
- Gefunden 61,63%C 8,27%H 18,82%N
- Zu einem gerührten Gemisch aus 4-[[N-Methyl-N-butylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (2,88 g), Triethylamin (2,11 g) und Tetrahydrofuran (40 mi) unter Stickstoff wurde N,N- Dimethylcarbamylchlorid (1,99 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether (25 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel (Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert; man erhielt 2,41 g einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde in Isopropanol (25 ml) gelöst, und eine Lösung von Maleinsäure (1,00 g) in Isopropanol (15 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck zu einer beigefarbenen Flüssigkeit eingeengt. Nach Umkristallisierung aus Dichlormethan/- Ethylacetat erhielt man 1,37 g (25,0%) weißes Pulver, Schmp. 130-133ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub6;: 54,81%C 6,64%H 14,20%N
- Gefunden: 54,87%C 6,60%H 13,97%N
- Zu einer Lösung aus 4-[[N-Methyl-N-cyclohexylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (2,33 g), Triethylamin (1,74 g) und Tetrahydrofuran (30 ml) unter Stickstoff wurde N,N-Dimethylcarbamylchlorid (1,40 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether (20 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel (Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan) chromatographiert; man erhielt 2,25 g einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde in Isopropanol (20 ml) gelöst, und eine Lösung von Maleinsäure (0,866 g) in Isopropanol (15 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck zu einer beigefarbenen Flüssigkeit eingeengt. Nach Umkristallisierung aus Dichlormethan/Ethylacetat erhielt man 2,37 g weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 157-159ºC.
- Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub6;: 57,13%C 6,71%H 13,32%N
- Gefunden: 57,40%C 6,75% H 13,34%N
- 4-[[(Dimethylamino)methylen]amino]-3-pyridinol (3,0 g) wurde in N-Benzyl-N-methylamin (6,12 ml) und trockenem Toluol (60 ml) über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, an Kieselgel (MeOH) gebunden, flash-chromatographiert (10% MeOH/EtOAc) und eingeengt; man erhielt 4,4 g 4-[[(N-Benzyl-N-methylamino)methylen]amino]-3-pyridinol.
- 3,93 g des Pyridinols wurden mit Triethylamin (3,52 ml), Dimethylcarbamylchlorid (2,25 ml) und THF (100 ml) eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit EtOAc und 5% Et&sub3;N/EtOAc eluiert. Das Eluat wurde zu 4,36 g Öl eingeengt.
- Das Öl (4,02 g) wurde in 25 ml kochendem Ethylacetat gelöst, und eine Lösung von Fumarsäure (1,64 g) in 20 ml Methanol und anschließend 5 ml Pentan wurden zugegeben. Man erhielt 2,99 g Sesquifumarat als weißen Feststoff, Schmp. 146-147ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;C&sub6;H&sub6;O&sub6;: 56,78%C 5,39%H 11,52%N
- Gefunden 56,80%C 5,44%H 11,18%N
- Ein aus 4-[[(4-Thiomorpholinyl)methylen]amino]-3-pyridinol (3,28 g), Triethylamin (3,17 ml) und Dimethylcarbamylchlorid (2,04 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) hergestelltes Gemisch wurde 1,25 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, direkt auf eine Kieselgelsäule gegossen und nacheinander mit EtOAc und 5% Et&sub3;N/EtOAc eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und mit Diethylether trituriert. Nach Umkristallisierung aus Ethylacetat und Trocknung unter Hochvakuum und unter Rückfluß kochendem Aceton über Nacht erhielt man 2,92 g weiße Nadeln, Schmp. 155,5-156ºC.
- Berechhet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S: 53,04%C 6,16%H 19,03%N
- Gefunden: 52,93%C 6,21%H 18,84%N
Claims (9)
1.Verbindung der Formel I
in welcher R&sub1; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht und R&sub2; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl oder
Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl bedeutet; wobei der Begriff Aryl eine Phenylgruppe bezeichnet, die
mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, bei denen es sich unabhängig voneinander
um
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl handelt;
oder alternativ die Gruppe
als Ganzes für
oder
steht; und
R&sub3; Wasserstoff
oder
darstellt, wobei R&sub6; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder Phenyl steht und R&sub7; Wasserstoff
oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R&sub1; und R&sub2; oder der Gruppe
als Ganzes die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub3; für Wasserstoff,
oder
steht, wobei R&sub6; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder
Phenyl und R&sub7; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl sind oder die Gruppe
als Ganzes für
oder
steht und R&sub3; Wasserstoff oder
bedeutet, wobei R&sub6; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl
und R&sub7; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, in welcher R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander für
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl stehen und R&sub3;
bedeutet, wobei R&sub6; für Wasserstoff oder
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und R&sub7; für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-
3-pyridinyl-N,N-diethylcarbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 4[[(Dimethylamino)methylen]amino]-
3-pyridinyl-ethylcarbamat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon handelt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der
vorstehenden Anspruche sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur
Herstellung eines Arzneimittels mit Wirksamkeit zur Erleichterung von
Gedächtnisstörungen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die folgenden
Schritte umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel IIa
oder IIb
in welcher R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und
für eine Gruppe der Formeln
oder
steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3;
für Wasserstoff steht und R&sub1; und R&sub2; oder der Gruppe
als Ganzes die
vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, oder
b) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3; für
Wasserstoff steht und R&sub1; und R&sub2; Methyl sind, mit einem Amin der Formel IVa
oder IVb
wobei R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend angegeben definiert sind, aber nicht beide
Methyl sind, und
die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, zur
Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R3 Wasserstoff ist und R1 und
R&sub2; wie vorstehend angegeben definiert sind, aber nicht beide Methyl sind,
oder die Gruppe
für
steht, wobei
die vorstehend angewiesene
Bedeutung zukommt,
c) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3; für Wasserstoff
steht und R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend angegeben definiert sind, oder die Gruppe
als Ganzes für
steht, das wie vorstehend angegeben definiert
ist, mit einem Isocyanat der Formel O=C=N-R&sub7;, in welcher R&sub7; die weiter oben
angewiesene Bedeutung zukommt, zur Bildung einer Verbindung der Formel I,
inwelcher R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend angegeben definiert sind oder die Gruppe
als Ganzes für
steht und R&sub3;
bedeutet,
d) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R&sub3; für Wasser-stoff
steht und R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend angegeben definiert sind, oder die Gruppe
als Ganzes für
steht, das wie vorstehend angegeben
definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VIa oder VIb
in welcher R&sub6; und R&sub7; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, R&sub6; jedoch
nicht Wasserstoff ist, und
für
oder
steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3; für
steht, wobei R&sub6; und R&sub7; die vorstehend angewiesene
Bedeutung zukommt, R&sub6; jedoch nicht Wasserstoff ist, oder für
steht, wobei
wie vorstehend angegeben definiert ist und R&sub1; und R&sub2; die
vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, oder die Gruppe
als Ganzes
darstellt, das wie vorstehend angegeben definiert ist,
e) wahlweise Umsetzen einer Verbindung der Formel Xc
in welcher R&sub6;' und R&sub7;' unabhängig voneinander für (C&sub2;-C&sub6;)-Alkyl stehen, mit einer
Verbindung der Formel
oder
in welcher R&sub1; und R&sub2; und
die vorstehend angewiesene Bedeutung
zukommt, zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sub3; für die
Gruppe
steht, wobei R&sub6;' und R&sub7;' unabhängig voneinander für
(C&sub2;-C&sub6;)-Alkyl stehen und R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angewiesene Bedeutung
zukommt, oder die Gruppe
als Ganzes für
steht, das wie
vorstehend beschrieben definiert ist.
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