JP3090511B2 - 置換−４−アミノ−３−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用 - Google Patents
置換−４−アミノ−３−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用Info
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Description
【０００１】本発明はコリン作働性欠損により特徴づけ
られる記憶機能障害を軽減するのに有用な化合物であ
る、式Ｉ
られる記憶機能障害を軽減するのに有用な化合物であ
る、式Ｉ
【化４４】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、Ｒ2は水
素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級アル
キル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカ
ルボニルであるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2基は全体として
素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級アル
キル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキシカ
ルボニルであるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2基は全体として
【０００２】
【化４５】 （式中、Ｒ4は低級アルキルであり、そしてＲ5は低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルで
ある）であり、そしてＲ3は水素、
ルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルで
ある）であり、そしてＲ3は水素、
【化４６】 （式中、Ｒ6は水素、低級アルキルまたはフェニルであ
り、そしてＲ7は水素または低級アルキルである）であ
る。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がすべて水素であること
はない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加
塩に関する。
り、そしてＲ7は水素または低級アルキルである）であ
る。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がすべて水素であること
はない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加
塩に関する。
【０００３】特に別に説明しない限り、明細書および特
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。
許請求の範囲を通じて次の定義が適用される。
【０００４】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２
ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２
ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペン
チルおよびヘキシルを包含する。
【０００５】シクロアルキルなる用語は３〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル基を意味する。
原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【０００６】ハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味する。
たはヨウ素を意味する。
【０００７】アリールなる用語はそれぞれ独立して低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルである０、１または２個の置換基により置換さ
れているフェニル基を意味する。
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルである０、１または２個の置換基により置換さ
れているフェニル基を意味する。
【０００８】明細書および特許請求の範囲を通じて、化
学式または化学名はそのような異性体が存在するならば
すべての立体および互変異性体を包含する。
学式または化学名はそのような異性体が存在するならば
すべての立体および互変異性体を包含する。
【０００９】本発明の化合物は以下の合成工程を利用す
ることによって製造される。
ることによって製造される。
【００１０】合成工程全体を通して、Ｒ1〜Ｒ7の定義は
特に断りがなければ上述したとおりである。
特に断りがなければ上述したとおりである。
【００１１】工程Ａ ４−アミノ−３−ピリジノールを式IIａまたはIIｂ
（式中、
（式中、
【化４７】 は
【化４８】 である）のアセタールと反応させて、それぞれ式IIIａ
またはIIIｂの化合物を得る。この反応は典型的には２
５〜１００℃の温度で行われる。場合によっては、反応
混合物にトルエンのような溶媒として適当な第３の化学
物質を加えてもよい。
またはIIIｂの化合物を得る。この反応は典型的には２
５〜１００℃の温度で行われる。場合によっては、反応
混合物にトルエンのような溶媒として適当な第３の化学
物質を加えてもよい。
【００１２】
【化４９】
【００１３】工程Ｂ 別法として、工程Ａから得られた式IIIｃの化合物を
式IVａまたはIVｂのアミンと反応させて、それぞれ式II
IａまたはIIIｂの化合物を得る。この反応は典型的には
トルエンのような適当な溶媒中、１００〜１５０℃の温
度において行われる。
式IVａまたはIVｂのアミンと反応させて、それぞれ式II
IａまたはIIIｂの化合物を得る。この反応は典型的には
トルエンのような適当な溶媒中、１００〜１５０℃の温
度において行われる。
【００１４】
【化５０】
【００１５】工程Ｃ 化合物IIIａまたはIIIｂを式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ7のイソ
シアネートと当該技術分野において知られている常法で
反応させて、それぞれ式ＶａまたはＶｂの化合物を得
る。
シアネートと当該技術分野において知られている常法で
反応させて、それぞれ式ＶａまたはＶｂの化合物を得
る。
【００１６】
【化５１】
【００１７】工程Ｄ 化合物IIIａまたはIIIｂを式VIａ（式中、Ｒ6≠Ｈ）
の塩化カルボニル化合物と当該技術分野において知られ
ている常法で反応させて、それぞれ式VIIａまたはVIIｂ
の化合物を得る。
の塩化カルボニル化合物と当該技術分野において知られ
ている常法で反応させて、それぞれ式VIIａまたはVIIｂ
の化合物を得る。
【００１８】
【化５２】
【００１９】工程Ｅ 化合物IIIａまたはIIIｂを式VIII（式中、
【化５３】 は
【化５４】 である）の塩化カルボニル化合物と当該技術分野におい
て知られている常法で反応させて、それぞれ式IXａまた
はIXｂの化合物を得る。
て知られている常法で反応させて、それぞれ式IXａまた
はIXｂの化合物を得る。
【００２０】
【化５５】
【００２１】工程Ｆ 化合物VIIａまたはVIIｂを水と反応させて式Ｘａの化
合物を得る。同様にして、化合物IXａまたはIXｂを水と
反応させて式Ｘｂの化合物を得る。典型的には、各加水
分解反応は５０〜１５０℃の温度においてトリフルオロ
酢酸のような適当な酸を用いて行われる。この反応工程
のために、Ｒ4およびＲ5が共にメチルである式VIIａま
たはIXａの化合物を使用することが好都合である。
合物を得る。同様にして、化合物IXａまたはIXｂを水と
反応させて式Ｘｂの化合物を得る。典型的には、各加水
分解反応は５０〜１５０℃の温度においてトリフルオロ
酢酸のような適当な酸を用いて行われる。この反応工程
のために、Ｒ4およびＲ5が共にメチルである式VIIａま
たはIXａの化合物を使用することが好都合である。
【００２２】
【化５６】
【００２３】工程Ｇ 前記工程の別法として、Ｒ6およびＲ7がそれぞれ独立
して２〜６個の炭素原子の低級アルキルである式XIの化
合物を第２ブチルリチウムとテトラメチルエチレンジア
ミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で反応させてオルト−リチ
オ化を達成する。得られたリチオ化合物を最初にトシル
アジドで処理し、そして得られた生成物を相間移動条件
下（このためには硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムが好都合に使用される）、ＮａＢＨ4で直接還元し
て式Ｘｃの化合物を得る。上記の反応操作はReedおよび
SniekusのTetrahedron Letters, Vol 24, 3795〜3798
（1983年）に記載の方法の応用である。
して２〜６個の炭素原子の低級アルキルである式XIの化
合物を第２ブチルリチウムとテトラメチルエチレンジア
ミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で反応させてオルト−リチ
オ化を達成する。得られたリチオ化合物を最初にトシル
アジドで処理し、そして得られた生成物を相間移動条件
下（このためには硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムが好都合に使用される）、ＮａＢＨ4で直接還元し
て式Ｘｃの化合物を得る。上記の反応操作はReedおよび
SniekusのTetrahedron Letters, Vol 24, 3795〜3798
（1983年）に記載の方法の応用である。
【００２４】
【化５７】
【００２５】工程Ｈ 式XIIの化合物（化合物XIを第２ブチルリチウムと反
応させ、その後得られたリチオ化合物をジブロモエタン
と当該技術分野において知られている常法で反応させる
ことにより得ることができる）を式XIII（式中、Ｒ1′
は低級アルキルであり、そしてＲ2′は低級アルキル、
シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである）の
第２アミンと塩化銅（Ｉ）の存在下で反応させて式XIV
の化合物を得る。この反応は典型的には１２５〜２００
℃の温度において１−メチル−２−ピロリジノンのよう
な好適な溶媒中で行われる。
応させ、その後得られたリチオ化合物をジブロモエタン
と当該技術分野において知られている常法で反応させる
ことにより得ることができる）を式XIII（式中、Ｒ1′
は低級アルキルであり、そしてＲ2′は低級アルキル、
シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである）の
第２アミンと塩化銅（Ｉ）の存在下で反応させて式XIV
の化合物を得る。この反応は典型的には１２５〜２００
℃の温度において１−メチル−２−ピロリジノンのよう
な好適な溶媒中で行われる。
【００２６】
【化５８】
【００２７】工程Ｉ 工程Ｄの別法として、化合物Ｘｃを化合物IIａまたは
IIｂと、実質的に工程Ａと同様な方法で反応させて、そ
れぞれ式VIIｃまたはVIIｄの化合物を得る。換言すれ
ば、これはメチレンアミノ基が導入された後にカルバメ
ート基が導入される工程Ｄと対比して、ピリジン環の３
−位にカルバメート基が導入された後にピリジン環の４
−位にメチレンアミノ基が導入される操作を示すもので
ある。
IIｂと、実質的に工程Ａと同様な方法で反応させて、そ
れぞれ式VIIｃまたはVIIｄの化合物を得る。換言すれ
ば、これはメチレンアミノ基が導入された後にカルバメ
ート基が導入される工程Ｄと対比して、ピリジン環の３
−位にカルバメート基が導入された後にピリジン環の４
−位にメチレンアミノ基が導入される操作を示すもので
ある。
【００２８】
【化５９】
【００２９】工程Ｊ 化合物ＸａまたはＸｂを式XV（式中、Ｒ8は１〜６個
の炭素原子の低級アルキル基である）の塩化アシルと当
該技術分野において知られている常法で反応させて、そ
れぞれ式XVIａまたはXVIｂの化合物を得る。
の炭素原子の低級アルキル基である）の塩化アシルと当
該技術分野において知られている常法で反応させて、そ
れぞれ式XVIａまたはXVIｂの化合物を得る。
【００３０】
【化６０】
【００３１】工程Ｋ アミド官能基を選択的に還元するために、化合物XVI
ａまたはXVIｂをボラン／メチルスルフィド錯体で還元
して、それぞれ式XVIIａまたはXVIIｂの化合物を得る。
典型的には、この反応は０〜１００℃の温度においてテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中で行われる。
ａまたはXVIｂをボラン／メチルスルフィド錯体で還元
して、それぞれ式XVIIａまたはXVIIｂの化合物を得る。
典型的には、この反応は０〜１００℃の温度においてテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中で行われる。
【００３２】
【化６１】
【００３３】工程Ｌ 化合物ＸａまたはＸｂを式Ｒ9−ＣＨＯ(式中、Ｒ9は
アリール基である)のアリールアルデヒドと反応させ
て、それぞれ式XIXａまたはXIXｂのイミン化合物を得、
そして各イミンを当該技術分野において知られている常
法によりＮａＢＨ4で還元して、それぞれ式XXａまたはX
Xｂの化合物を得る。典型的には、イミン生成は５０〜
１２５℃の温度においてベンゼンのような適当な溶媒中
で行われる。
アリール基である)のアリールアルデヒドと反応させ
て、それぞれ式XIXａまたはXIXｂのイミン化合物を得、
そして各イミンを当該技術分野において知られている常
法によりＮａＢＨ4で還元して、それぞれ式XXａまたはX
Xｂの化合物を得る。典型的には、イミン生成は５０〜
１２５℃の温度においてベンゼンのような適当な溶媒中
で行われる。
【００３４】
【化６２】
【００３５】工程Ｍ 化合物ＸａまたはＸｂを式XXI（式中、Ｒ10は低級ア
ルキルである）のジカーボネートと反応させて、それぞ
れ式XXIIａまたはXXIIｂの化合物を得る。この反応は典
型的には０〜５０℃の温度においてジクロロメタンのよ
うな適当な溶媒中で行われる。
ルキルである）のジカーボネートと反応させて、それぞ
れ式XXIIａまたはXXIIｂの化合物を得る。この反応は典
型的には０〜５０℃の温度においてジクロロメタンのよ
うな適当な溶媒中で行われる。
【００３６】
【化６３】
【００３７】工程Ｎ 式Ｒ2″−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2″は１〜５個の炭素原
子の低級アルキル基である）のカルボン酸を典型的には
ベンゼンのような適当な溶媒中、ＮａＢＨ4で処理し、
その後化合物ＸａまたはＸｂを反応混合物に加えて、そ
れぞれ式XXIIIａまたはXXIIIｂの化合物を得る。最初の
反応は典型的には０〜５０℃の温度において行われ、そ
して第２の反応は典型的には５０〜１００℃の温度にお
いて行われる。この合成工程の詳細に関しては、Marehi
niらのJ. Org. Chem., Vol 40, 3,453〜3,456（1975
年）を参照されたい。
子の低級アルキル基である）のカルボン酸を典型的には
ベンゼンのような適当な溶媒中、ＮａＢＨ4で処理し、
その後化合物ＸａまたはＸｂを反応混合物に加えて、そ
れぞれ式XXIIIａまたはXXIIIｂの化合物を得る。最初の
反応は典型的には０〜５０℃の温度において行われ、そ
して第２の反応は典型的には５０〜１００℃の温度にお
いて行われる。この合成工程の詳細に関しては、Marehi
niらのJ. Org. Chem., Vol 40, 3,453〜3,456（1975
年）を参照されたい。
【００３８】
【化６４】
【００３９】本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー
病のような減少されたコリン作働性機能により特徴づけ
られる種々な記憶機能障害の処理に有用である。
病のような減少されたコリン作働性機能により特徴づけ
られる種々な記憶機能障害の処理に有用である。
【００４０】この有用性は、酵素アセチルコリンエステ
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。
ラーゼを阻害しそしてそれにより脳内のアセチルコリン
レベルを増加させるこれらの化合物の能力により証明さ
れる。
【００４１】コリンエステラーゼ阻害検査 コリンエス
テラーゼは、脳および血清において身体に見出される。
しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関係
がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者にお
いて弱化されることが、示唆されている。本発明者等
は、試験管内検査においてラットの線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼの阻害を測定した。
テラーゼは、脳および血清において身体に見出される。
しかしながら、脳アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈ
Ｅ）分布のみが、中枢コリン作働性神経支配と相互関係
がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者にお
いて弱化されることが、示唆されている。本発明者等
は、試験管内検査においてラットの線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼの阻害を測定した。
【００４２】ラットの線条体におけるアセチルコリンエ
ステラーゼの試験管内阻害 しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称せ
られるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神
経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞中
に見出される。ＡＣｈＥは、基質および阻害剤特異性に
よっておよび領域分布によって他のコリンエステラーゼ
から区別することができる。脳内におけるその分布はコ
リン作働性神経支配とおおよそ相互関係がありそして細
分別（subfractionation）は神経末端においてもっと高
いレベルを示す。
ステラーゼの試験管内阻害 しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称せ
られるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神
経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および赤血球細胞中
に見出される。ＡＣｈＥは、基質および阻害剤特異性に
よっておよび領域分布によって他のコリンエステラーゼ
から区別することができる。脳内におけるその分布はコ
リン作働性神経支配とおおよそ相互関係がありそして細
分別（subfractionation）は神経末端においてもっと高
いレベルを示す。
【００４３】ＡＣｈＥの生理的役割がアセチルコリンの
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤は、コリン作働性に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、ＡＣｈＥ阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。
急速な加水分解および不活性化であることは、一般に認
められている。ＡＣｈＥの阻害剤は、コリン作働性に神
経支配する奏効器官において顕著なコリン様作用を示し
そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の
治療に治療的に使用される。しかしながら、最近の研究
は、ＡＣｈＥ阻害剤が、また、アルツハイマー痴呆の治
療に有利であることを示唆している。
【００４４】本発明においては、コリンエステラーゼ活
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用し
た。これは、エルマン等の方法〔Biochem. Pharmacol.
７，８８（１９６１）〕の変形法である。
性度を検査するために、以下に記載する方法を使用し
た。これは、エルマン等の方法〔Biochem. Pharmacol.
７，８８（１９６１）〕の変形法である。
【００４５】操作：Ａ. 試薬 １. ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液、pH ７.２ (ａ) ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ ６.８５ｇ／蒸溜Ｈ2Ｏ １
００ml (ｂ) Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ １３.４０ｇ／蒸溜Ｈ2Ｏ
１００ml (ｃ) pHが７.２に達するまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈 ２．基質緩衝液 (ａ) １９８mgの塩化アセチルチオコリン（１０mM） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液 pH ７.２（試薬１）で１
００mlにする ３．ＤＴＮＢ緩衝液 (ａ) １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液 pH ７.２（試薬１）で１
００mlにする ４．試験薬剤の２mM原液を適当な溶剤中で調製し、そし
て０.５mMのＤＴＮＢ（試薬２）で所定の量にする。最
終濃度（キュベット）が１０-4Ｍとなるように薬剤を連
続的に希釈（１：１０）し、そして活性についてスクリ
ーニングする。活性ならば、阻害活性濃度からIC50値を
決定する。
００ml (ｂ) Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ １３.４０ｇ／蒸溜Ｈ2Ｏ
１００ml (ｃ) pHが７.２に達するまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈 ２．基質緩衝液 (ａ) １９８mgの塩化アセチルチオコリン（１０mM） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液 pH ７.２（試薬１）で１
００mlにする ３．ＤＴＮＢ緩衝液 (ａ) １９.８mgの５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
(ＤＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液 pH ７.２（試薬１）で１
００mlにする ４．試験薬剤の２mM原液を適当な溶剤中で調製し、そし
て０.５mMのＤＴＮＢ（試薬２）で所定の量にする。最
終濃度（キュベット）が１０-4Ｍとなるように薬剤を連
続的に希釈（１：１０）し、そして活性についてスクリ
ーニングする。活性ならば、阻害活性濃度からIC50値を
決定する。
【００４６】Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットの首を切り、脳を急速に取出
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてPotter-Elvehje
mホモゲナイザーを使用して０.０５燐酸塩緩衝液、pH
７.２の１９容量（蛋白質約７mg／ml）中で均質化す
る。均質化物２５ミクロリットルの適量を種々な濃度の
試験薬剤のベヒクル１.０ミクロリットルに加えそして
３７℃で１０分予備培養する。
し、線条体を解剖除去し、計量しそしてPotter-Elvehje
mホモゲナイザーを使用して０.０５燐酸塩緩衝液、pH
７.２の１９容量（蛋白質約７mg／ml）中で均質化す
る。均質化物２５ミクロリットルの適量を種々な濃度の
試験薬剤のベヒクル１.０ミクロリットルに加えそして
３７℃で１０分予備培養する。
【００４７】Ｃ．検査 Beckman ＤＵ−５０分光光度計を用いて酵素活性度を
測定する。本法はIC50の測定および動力学的定数の測定
に用いることができる。
測定する。本法はIC50の測定および動力学的定数の測定
に用いることができる。
【００４８】装置設定 Kinetics Soft-Pac Module ＃598273(10) プログラム＃６ Kindata： 光源 ─ 可視光 波長 ─ ４１２nm シッパー（Sipper） ─ なし キュベット ─ オート ６−サンプラーを用いる２mlキ
ュベット ブランク ─ 各基質濃度につき１ 間隔 ─ １５秒（動力学として１５または３０秒） 総時間 ─ ５分（動力学として５または１０分） プロット ─ 正 スパン ─ オートスケール 傾き ─ 増加 結果 ─ 正（傾きを与える） ファクター ─ １ 次のようにして試薬をブランクおよび試料キュベットに
加える： ブランク： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８ml緩衝液／基質 対 照： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質 薬 剤： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質
ュベット ブランク ─ 各基質濃度につき１ 間隔 ─ １５秒（動力学として１５または３０秒） 総時間 ─ ５分（動力学として５または１０分） プロット ─ 正 スパン ─ オートスケール 傾き ─ 増加 結果 ─ 正（傾きを与える） ファクター ─ １ 次のようにして試薬をブランクおよび試料キュベットに
加える： ブランク： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８ml緩衝液／基質 対 照： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質 薬 剤： ０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／薬剤／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質
【００４９】基質の非酵素的加水分解について対照とす
るために、各操作についてブランク値を測定し、そして
これらの値をkinetics soft-pac moduleで入手しうるki
ndataプログラムにより自動的に減じる。このプログラ
ムはまた各キュベットについて吸光度変化の割合を計算
する。
るために、各操作についてブランク値を測定し、そして
これらの値をkinetics soft-pac moduleで入手しうるki
ndataプログラムにより自動的に減じる。このプログラ
ムはまた各キュベットについて吸光度変化の割合を計算
する。
【００５０】IC50測定 基質濃度は１０mMであるが、検査中に１：２に希釈さ
れ最終濃度は５mMとなる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであ
るが、最終濃度は０.２５mMとなる。
れ最終濃度は５mMとなる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMであ
るが、最終濃度は０.２５mMとなる。
【００５１】
【数１】 IC50値は対数−プロビット分析により計算する。
【００５２】本発明の幾つかの化合物およびフィソスチ
グミン（参照化合物）に対する検査の結果を表１に示
す。
グミン（参照化合物）に対する検査の結果を表１に示
す。
【００５３】
【表１】
【００５４】この有用性は、さらに、以下に記載した暗
所回避検査におけるコリン作働的に欠損した記憶を回復
するこれらの化合物の能力によって立証される。
所回避検査におけるコリン作働的に欠損した記憶を回復
するこれらの化合物の能力によって立証される。
【００５５】暗所回避検査 この検査においては、マウスを、２４時間の期間、不
快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。マ
ウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出す
強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画室
においては、床上の金属プレートによって電気ショック
を与えるようになっている。動物をこの試験装置から取
り出しそして２４時間後に、電気ショックを思い出す能
力について再び試験する。
快な刺激を思い出すマウスの能力について試験する。マ
ウスを、暗区画室およびマウスをこの暗区画室に追出す
強白熱光を投射する室を有する部屋に入れる。暗区画室
においては、床上の金属プレートによって電気ショック
を与えるようになっている。動物をこの試験装置から取
り出しそして２４時間後に、電気ショックを思い出す能
力について再び試験する。
【００５６】もし記憶損傷を起こすことが知られている
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、２４
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入す
る。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によっ
て遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的
間隔が得られる。
抗コリン作働物質であるスコポラミンを、動物を試験部
屋にはじめに入れる前に投与した場合は、動物は、２４
時間後に試験部屋に入れた後すぐに暗区画室に再入す
る。スコポラミンのこの作用は、活性試験化合物によっ
て遮断され、暗区画室に再入する前のより大なる時間的
間隔が得られる。
【００５７】活性化合物のこの結果は、試験部屋に入れ
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の％として表示される。
たときと暗区画室に再入するときとの間の増加した時間
的間隔により証明されるように、スコポラミンの作用が
遮断された動物の群の％として表示される。
【００５８】本発明の幾つかの化合物に対するこの検査
の結果およびタクリンおよびピロカルピン（参照化合
物）に対するこの検査の結果は表２に示される通りであ
る。
の結果およびタクリンおよびピロカルピン（参照化合
物）に対するこの検査の結果は表２に示される通りであ
る。
【００５９】
【表２】
【００６０】本発明の化合物の有効量を、種々な方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に
およびある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に
患者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便利さ、増大した溶解度などの目的のためにその薬学的
に許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与するこ
とができる。
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に
およびある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に
患者に投与することができる。遊離塩基の最終生成物
は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の
便利さ、増大した溶解度などの目的のためにその薬学的
に許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして投与するこ
とができる。
【００６１】本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
加塩を製造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならび
に有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【００６２】本発明の活性な化合物は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化す
ることができそして有利には単位の重量の約４〜７０％
の範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量
は、好適な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が、活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造
される。
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
き、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のため、本発明
の活性な化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を
含有しなければならないが、特定の形態によって変化す
ることができそして有利には単位の重量の約４〜７０％
の範囲にある。このような組成物中の活性化合物の量
は、好適な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は、経口的投与単位形態
が、活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造
される。
【００６３】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、香味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を調整する他の種々な物質、例えばコ
ーティング剤を含有することができる。すなわち、錠剤
またはピルは、糖、シェラックまたは他の腸溶被覆剤で
被覆することができる。シロップは、活性化合物のほか
に、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤
および香味料を含有することができる。これらの種々な
組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋であり
そして使用される量において非毒性でなければならな
い。
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性
セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、
例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑
走剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、例
えばシュクローズまたはサッカリン、香味剤、例えば薄
荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有する
ことができる。投与単位形態がカプセルである場合は、
それは、上記の型の物質のほかに、液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。他の投与単位形態は、投与
単位の物理的形態を調整する他の種々な物質、例えばコ
ーティング剤を含有することができる。すなわち、錠剤
またはピルは、糖、シェラックまたは他の腸溶被覆剤で
被覆することができる。シロップは、活性化合物のほか
に、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐剤、着色剤
および香味料を含有することができる。これらの種々な
組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋であり
そして使用される量において非毒性でなければならな
い。
【００６４】非経口的治療投与の目的のために、本発明
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有
するように製造される。
の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することがで
きる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％
を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５〜
３０％の間に変化することができる。このような組成物
中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような
量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、
非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有
するように製造される。
【００６５】これらの溶液または懸濁液は、また、次の
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スを含有することができる。非経口的製剤は、ガラスま
たはプラスチックから製造された使い捨て注射器または
多数回投与バイアル中に封入してもよい。
成分、すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用の水、食塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、または他の合成溶剤、抗菌
剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、
緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および
張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スを含有することができる。非経口的製剤は、ガラスま
たはプラスチックから製造された使い捨て注射器または
多数回投与バイアル中に封入してもよい。
【００６６】本発明の化合物の例としては次の化合物が
挙げられる：４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジエチルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−
〔〔(ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール；４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（１−ピペ
リジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４
−〔〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（４−
モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノー
ル；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノール；４−〔〔（４−チオモルホリニル)
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジ
メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
メチルカルバメート；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチ
レン〕アミノ〕−３−ピリジノールエチルカルバメー
ト；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノールフェニルカルバメート；４−〔〔（ジメチルア
ミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール１−ピペ
リジンカルバメート；４−〔〔（ジエチルアミノ）メチ
レン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバメート；４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメ
ート；４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメー
ト；４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４
−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメート；４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメー
ト；４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバメート；４−アミノ−３−ピリジノール１−ピペリ
ジンカルバメート；４−アミノ−３−ピリジノールＮ,
Ｎ−ジエチルカルバメート；４−ジメチルアミノ−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−アセチル
アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメー
ト；４−エチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエ
チルカルバメート；４−ベンジルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエ
チルカルバメート；４−プロピルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−（２−メチル
プロピル）アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチル
カルバメート；４−プロピルアミノ−３−ピリジノー
ル；４−エチルアミノ−３−ピリジノール；４−ブチル
アミノ−３−ピリジノール；４−〔〔（ジヘキシルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジ
メチルカルバメート；４−〔〔（ジイソプロピルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジ
メチルカルバメート；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,
Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔(ベ
ンジルメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール；４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチ
ルカルバメート；および４−〔〔（チオモルホリン−４
−イル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ
−ジメチルカルバメート。
挙げられる：４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジエチルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−
〔〔(ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール；４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（１−ピペ
リジニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４
−〔〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（４−
モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノー
ル；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノール；４−〔〔（４−チオモルホリニル)
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール；４−〔〔（ジ
メチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
メチルカルバメート；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチ
レン〕アミノ〕−３−ピリジノールエチルカルバメー
ト；４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−
３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノールフェニルカルバメート；４−〔〔（ジメチルア
ミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール１−ピペ
リジンカルバメート；４−〔〔（ジエチルアミノ）メチ
レン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバメート；４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメ
ート；４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミ
ノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメー
ト；４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４
−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメート；４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメー
ト；４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバメート；４−アミノ−３−ピリジノール１−ピペリ
ジンカルバメート；４−アミノ−３−ピリジノールＮ,
Ｎ−ジエチルカルバメート；４−ジメチルアミノ−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−アセチル
アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメー
ト；４−エチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエ
チルカルバメート；４−ベンジルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエ
チルカルバメート；４−プロピルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート；４−（２−メチル
プロピル）アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチル
カルバメート；４−プロピルアミノ−３−ピリジノー
ル；４−エチルアミノ−３−ピリジノール；４−ブチル
アミノ−３−ピリジノール；４−〔〔（ジヘキシルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジ
メチルカルバメート；４−〔〔（ジイソプロピルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジ
メチルカルバメート；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,
Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート；４−〔〔(ベ
ンジルメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジ
ノール；４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチ
ルカルバメート；および４−〔〔（チオモルホリン−４
−イル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ
−ジメチルカルバメート。
【００６７】実施例 １ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（１.１０ｇ）および１
０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルから製造した溶液を３０分間還流した。その後、反応
混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を５％メタノー
ル／酢酸エチルで溶離してフロリジルのショートカラム
を通した。溶出液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル
／ペンタンから再結晶して０.９１ｇの分析的に純粋な
生成物を得た。融点１２１〜１２３℃。 元素分析値（Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ５８.１７％ Ｈ ６.７０％ Ｎ ２５.４４％ 実測値：Ｃ ５８.０７％ Ｈ ６.６８％ Ｎ ２５.３７％
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（１.１０ｇ）および１
０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルから製造した溶液を３０分間還流した。その後、反応
混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を５％メタノー
ル／酢酸エチルで溶離してフロリジルのショートカラム
を通した。溶出液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル
／ペンタンから再結晶して０.９１ｇの分析的に純粋な
生成物を得た。融点１２１〜１２３℃。 元素分析値（Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ５８.１７％ Ｈ ６.７０％ Ｎ ２５.４４％ 実測値：Ｃ ５８.０７％ Ｈ ６.６８％ Ｎ ２５.３７％
【００６８】実施例 ２ ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.９０ｇ）、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１.６８
ｇ）およびトルエン（２０ml）の混合物を窒素下で２時
間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた液体を
テトラヒドロフラン中における１０％エタノールを用い
てシリカゲルを通してろ過して固体を得た。酢酸エチル
／ヘキサンから精製した生成物を再結晶して４.２１ｇ
の結晶性固体を得た。融点１０４〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６２.１５％ Ｈ ７.８２％ Ｎ ２１.７４％ 実測値：Ｃ ６２.４７％ Ｈ ７.９２％ Ｎ ２１.８７％
ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.９０ｇ）、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１.６８
ｇ）およびトルエン（２０ml）の混合物を窒素下で２時
間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた液体を
テトラヒドロフラン中における１０％エタノールを用い
てシリカゲルを通してろ過して固体を得た。酢酸エチル
／ヘキサンから精製した生成物を再結晶して４.２１ｇ
の結晶性固体を得た。融点１０４〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６２.１５％ Ｈ ７.８２％ Ｎ ２１.７４％ 実測値：Ｃ ６２.４７％ Ｈ ７.９２％ Ｎ ２１.８７％
【００６９】実施例 ３ ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.０ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピルホルムアミドジメチルアセタール（９.５
４ｇ）および乾燥トルエン（１５ml）の混合物を室温で
１８時間撹拌し、その後６０〜７０℃に加熱した。９０
分後、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そし
て溶離剤としてＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル（１０：９０）
を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処理した。所望
の生成物を含有するフラクションを合一し、そして濃縮
して濃厚な油状物とし、それを冷却により固化した。こ
の固体（５.３ｇ）をヘキサンで３回摩砕して生成物を
白色固体として得た。融点７７〜７９℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６５.１３％ Ｈ ８.６５％ Ｎ １８.９９％ 実測値：Ｃ ６５.１７％ Ｈ ８.６５％ Ｎ １９.０２％
−３−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.０ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピルホルムアミドジメチルアセタール（９.５
４ｇ）および乾燥トルエン（１５ml）の混合物を室温で
１８時間撹拌し、その後６０〜７０℃に加熱した。９０
分後、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そし
て溶離剤としてＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル（１０：９０）
を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処理した。所望
の生成物を含有するフラクションを合一し、そして濃縮
して濃厚な油状物とし、それを冷却により固化した。こ
の固体（５.３ｇ）をヘキサンで３回摩砕して生成物を
白色固体として得た。融点７７〜７９℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６５.１３％ Ｈ ８.６５％ Ｎ １８.９９％ 実測値：Ｃ ６５.１７％ Ｈ ８.６５％ Ｎ １９.０２％
【００７０】実施例 ４ ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールジヒドロクロライド ４−アミノ−３−ピリジノール（２.５ｇ）を１−ピロ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール1（２０ml）
に加え、混合物を室温で３０分撹拌し、そして４０〜５
０℃で高真空下で濃縮した。油状の残留物をジエチルエ
ーテルで２回摩砕し、そして酢酸エチル／ジエチルエー
テルから再結晶して２.７６ｇの固体を得た。固体を酢
酸エチル（９０ml）およびメタノール（１０ml）の混合
物中溶解し、混合物をろ過して不溶物を除去し、エーテ
ル性塩酸（５０ml）を溶液に加え、その後３.６２ｇの
固体を得た。これをメタノール／ジエチルエーテルから
再結晶し、そして高真空下で一晩乾燥して２.１６ｇの
生成物を得た。融点１９０℃（分解）。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ４５.４７％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １５.９１％ 実測値：Ｃ ４５.０５％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １５.７３％ １：Hoffmannらの米国特許第３,９４９,０２２号
−ピリジノールジヒドロクロライド ４−アミノ−３−ピリジノール（２.５ｇ）を１−ピロ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール1（２０ml）
に加え、混合物を室温で３０分撹拌し、そして４０〜５
０℃で高真空下で濃縮した。油状の残留物をジエチルエ
ーテルで２回摩砕し、そして酢酸エチル／ジエチルエー
テルから再結晶して２.７６ｇの固体を得た。固体を酢
酸エチル（９０ml）およびメタノール（１０ml）の混合
物中溶解し、混合物をろ過して不溶物を除去し、エーテ
ル性塩酸（５０ml）を溶液に加え、その後３.６２ｇの
固体を得た。これをメタノール／ジエチルエーテルから
再結晶し、そして高真空下で一晩乾燥して２.１６ｇの
生成物を得た。融点１９０℃（分解）。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ４５.４７％ Ｈ ５.７２％ Ｎ １５.９１％ 実測値：Ｃ ４５.０５％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １５.７３％ １：Hoffmannらの米国特許第３,９４９,０２２号
【００７１】実施例 ５ ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.３ｇ）を１−ピペ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール（５０ml）に
加え、そして混合物を均一になるまで（約１分）１００
℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に３
０分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチルエ
ーテルで良く洗浄し、そして空気乾燥して４.６４ｇの
生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、高真空
下で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３.３９
ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１７１〜１７
２.５℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６４.３７％ Ｈ ７.３７％ Ｎ ２０.４７％ 実測値：Ｃ ６４.２１％ Ｈ ７.３３％ Ｎ ２０.３０％
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.３ｇ）を１−ピペ
リジニルホルムアミドジメチルアセタール（５０ml）に
加え、そして混合物を均一になるまで（約１分）１００
℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に３
０分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチルエ
ーテルで良く洗浄し、そして空気乾燥して４.６４ｇの
生成物を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、高真空
下で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３.３９
ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１７１〜１７
２.５℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６４.３７％ Ｈ ７.３７％ Ｎ ２０.４７％ 実測値：Ｃ ６４.２１％ Ｈ ７.３３％ Ｎ ２０.３０％
【００７２】実施例 ６ ４−〔〔（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（６.０ｇ）をＮ−（ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−ホルムアミ
ドジメチルアセタール（６０ml）に加え、混合物を室温
で３０分間撹拌し、６０℃の油浴中に置き、そして高真
空下で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル／
ペンタン（１：１）（３００ml）中で沸騰させ、溶液を
デカンテーションし、暗赤色の残留物を残した。溶液を
濃縮し１００mlとし、氷浴中で冷却し、少しの種結晶を
加えた後、冷蔵庫中に一晩置き２.６６ｇの結晶性固体
を得た。融点１１７〜１１８℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６５.７３％ Ｈ ７.８１％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６５.６６％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １８.９８％
メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（６.０ｇ）をＮ−（ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−ホルムアミ
ドジメチルアセタール（６０ml）に加え、混合物を室温
で３０分間撹拌し、６０℃の油浴中に置き、そして高真
空下で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル／
ペンタン（１：１）（３００ml）中で沸騰させ、溶液を
デカンテーションし、暗赤色の残留物を残した。溶液を
濃縮し１００mlとし、氷浴中で冷却し、少しの種結晶を
加えた後、冷蔵庫中に一晩置き２.６６ｇの結晶性固体
を得た。融点１１７〜１１８℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６５.７３％ Ｈ ７.８１％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６５.６６％ Ｈ ７.５６％ Ｎ １８.９８％
【００７３】実施例 ７ ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.５ｇ）を４−モル
ホリニル−ホルムアミドジメチルアセタール（５０ml）
に加え、混合物を均一になるまで（約３分間）１００℃
で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に３０
分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチルエー
テルで良く洗浄し、そして空気乾燥して５.１４ｇの生
成物を得た。これをメタノールから再結晶し、高真空下
で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３.８９ｇ
の結晶を得た。融点１９２〜１９３℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ13Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５７.９６％ Ｈ ６.３２％ Ｎ ２０.２８％ 実測値：Ｃ ５７.９６％ Ｈ ６.２５％ Ｎ ２０.２８％
−ピリジノール ４−アミノ−３−ピリジノール（３.５ｇ）を４−モル
ホリニル−ホルムアミドジメチルアセタール（５０ml）
に加え、混合物を均一になるまで（約３分間）１００℃
で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして氷浴中に３０
分間置いた。結晶化した生成物をろ過し、ジエチルエー
テルで良く洗浄し、そして空気乾燥して５.１４ｇの生
成物を得た。これをメタノールから再結晶し、高真空下
で乾燥し、そしてエタノールで一晩還流して３.８９ｇ
の結晶を得た。融点１９２〜１９３℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ13Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５７.９６％ Ｈ ６.３２％ Ｎ ２０.２８％ 実測値：Ｃ ５７.９６％ Ｈ ６.２５％ Ｎ ２０.２８％
【００７４】実施例 ８ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（７.５０ｇ）、Ｎ−メチルブチルアミン
（８.１０ｇ）、硫酸アンモニウム（０.６００ｇ）およ
び無水トルエン（２５ml）の混合物を窒素下で２.２５
時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
１０％メタノール）処理して６.０４ｇの固体を得た。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して３.９０ｇの結晶
性物質を得た。融点８３〜８５℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６３.７４％ Ｈ ８.２７％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６３.８０％ Ｈ ８.４０％ Ｎ ２０.２５％
アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（７.５０ｇ）、Ｎ−メチルブチルアミン
（８.１０ｇ）、硫酸アンモニウム（０.６００ｇ）およ
び無水トルエン（２５ml）の混合物を窒素下で２.２５
時間加熱還流した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
１０％メタノール）処理して６.０４ｇの固体を得た。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して３.９０ｇの結晶
性物質を得た。融点８３〜８５℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６３.７４％ Ｈ ８.２７％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６３.８０％ Ｈ ８.４０％ Ｎ ２０.２５％
【００７５】実施例 ９ ４−〔〔（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（５.００ｇ）、Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン（５.２０ｇ）および無水トルエン（５０ml）の
混合物を窒素下で１７時間加熱還流した。溶液を減圧下
で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中１０％メタノール）処理して５.
９２ｇの固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して４.９０ｇの結晶性物質を得た。融点１２７〜１２
９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６６.９２％ Ｈ ８.２１％ Ｎ １８.０１％ 実測値：Ｃ ６６.６９％ Ｈ ７.９１％ Ｎ １７.８９％
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（５.００ｇ）、Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン（５.２０ｇ）および無水トルエン（５０ml）の
混合物を窒素下で１７時間加熱還流した。溶液を減圧下
で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中１０％メタノール）処理して５.
９２ｇの固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して４.９０ｇの結晶性物質を得た。融点１２７〜１２
９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏとして）： 理論値：Ｃ ６６.９２％ Ｈ ８.２１％ Ｎ １８.０１％ 実測値：Ｃ ６６.６９％ Ｈ ７.９１％ Ｎ １７.８９％
【００７６】実施例 １０ ４−〔〔（４−チオモルホリニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（５.１４ｇ）、チオモルホリン（１０.５m
l、ＣａＨ2から蒸留した）および乾燥トルエン（１２０
ml）から製造した混合物を一晩還流した。反応混合物を
濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、シリカ（メタノー
ル）に付着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０
％メタノール／酢酸エチル）処理し、そしてジエチルエ
ーテルで摩砕して６.０６ｇの生成物を得た。３.５ｇの
試料をメタノールから再結晶し、高真空下で乾燥し、そ
してイソプロパノールで還流して２.１３ｇの結晶を得
た。融点１９７〜１９８.５℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ13Ｎ3ＯＳとして）： 理論値：Ｃ ５３.７９％ Ｈ ５.８７％ Ｎ １８.８２％ 実測値：Ｃ ５３.７５％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １８.６９％
−３−ピリジノール ４−〔〔(ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ〕−３−ピ
リジノール（５.１４ｇ）、チオモルホリン（１０.５m
l、ＣａＨ2から蒸留した）および乾燥トルエン（１２０
ml）から製造した混合物を一晩還流した。反応混合物を
濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、シリカ（メタノー
ル）に付着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０
％メタノール／酢酸エチル）処理し、そしてジエチルエ
ーテルで摩砕して６.０６ｇの生成物を得た。３.５ｇの
試料をメタノールから再結晶し、高真空下で乾燥し、そ
してイソプロパノールで還流して２.１３ｇの結晶を得
た。融点１９７〜１９８.５℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ13Ｎ3ＯＳとして）： 理論値：Ｃ ５３.７９％ Ｈ ５.８７％ Ｎ １８.８２％ 実測値：Ｃ ５３.７５％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １８.６９％
【００７７】実施例 １１ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールメチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（７.０ｇ）の熱懸濁液に水素化ナトリウム
（１６８mg）とメチルイソシアネート（２.６ml）を加
えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷−メタノール
浴中で冷却し、そしてろ過した。固体をジエチルエーテ
ルで洗浄し、塩化メチレン（２５０ml）と飽和塩化アン
モニウム（３０ml）に分配し、そして塩化メチレン（２
００ml）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで還流し６.１８ｇの
結晶を得た。融点１３７〜１３９℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５４.０４％ Ｈ ６.３５％ Ｎ ２５.２１％ 実測値：Ｃ ５３.９０％ Ｈ ６.２１％ Ｎ ２５.１０％
ピリジノールメチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（７.０ｇ）の熱懸濁液に水素化ナトリウム
（１６８mg）とメチルイソシアネート（２.６ml）を加
えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷−メタノール
浴中で冷却し、そしてろ過した。固体をジエチルエーテ
ルで洗浄し、塩化メチレン（２５０ml）と飽和塩化アン
モニウム（３０ml）に分配し、そして塩化メチレン（２
００ml）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで還流し６.１８ｇの
結晶を得た。融点１３７〜１３９℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５４.０４％ Ｈ ６.３５％ Ｎ ２５.２１％ 実測値：Ｃ ５３.９０％ Ｈ ６.２１％ Ｎ ２５.１０％
【００７８】実施例 １２ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールエチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ml）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（７.１２ｇ）の温溶液に水素化ナトリウム
（１７３mg）とエチルイソシアネート（３.５９ml）を
加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷却
し、そしてろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し
た。固体を塩化メチレン（２５０ml）と飽和塩化アンモ
ニウム（３０ml）に分配し、そして塩化メチレン（１０
０ml）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶して５.
７ｇの針状結晶を得た。融点１３８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５５.９２％ Ｈ ６.８３％ Ｎ ２３.７１％ 実測値：Ｃ ５５.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ ２３.７４％
ピリジノールエチルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ml）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（７.１２ｇ）の温溶液に水素化ナトリウム
（１７３mg）とエチルイソシアネート（３.５９ml）を
加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷浴中で冷却
し、そしてろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し
た。固体を塩化メチレン（２５０ml）と飽和塩化アンモ
ニウム（３０ml）に分配し、そして塩化メチレン（１０
０ml）でさらに２回抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濃縮し、固体を酢酸エチルから再結晶して５.
７ｇの針状結晶を得た。融点１３８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５５.９２％ Ｈ ６.８３％ Ｎ ２３.７１％ 実測値：Ｃ ５５.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ ２３.７４％
【００７９】実施例 １３ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（１.６５ｇ）を１.１０ｇのＥｔ3Ｎおよ
び１.１０ｇのＮ,Ｎ−ジメチルカルバミルクロライドを
含有する２０mlのベンゼン中で１時間還流した。その
後、反応混合物を直接シリカカラムに付し、そして５％
Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフ
ラクションを濃縮して２.０５ｇのクロマトグラフィー
的に純粋な生成物を得、これをバルブ−バルブ装置で蒸
留（オーブン温度：１７５℃）して分析的に純粋な物質
を得た。融点６４〜６６℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５５.９１％ Ｈ ６.８３％ Ｎ ２３.７１％ 実測値：Ｃ ５５.６３％ Ｈ ６.７６％ Ｎ ２３.５１％
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（１.６５ｇ）を１.１０ｇのＥｔ3Ｎおよ
び１.１０ｇのＮ,Ｎ−ジメチルカルバミルクロライドを
含有する２０mlのベンゼン中で１時間還流した。その
後、反応混合物を直接シリカカラムに付し、そして５％
Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフ
ラクションを濃縮して２.０５ｇのクロマトグラフィー
的に純粋な生成物を得、これをバルブ−バルブ装置で蒸
留（オーブン温度：１７５℃）して分析的に純粋な物質
を得た。融点６４〜６６℃。 元素分析値（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５５.９１％ Ｈ ６.８３％ Ｎ ２３.７１％ 実測値：Ｃ ５５.６３％ Ｈ ６.７６％ Ｎ ２３.５１％
【００８０】実施例 １４ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールフェニルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（６０ml）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（３.０ｇ）の温溶液にフェニルイソシアネー
ト（２.０５ml）を加えた。反応混合物を室温で１.５時
間撹拌し、そしてろ過した。固体を乾燥ジエチルエーテ
ルで洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥し、そしてエ
タノールで４時間還流して４.１９ｇの固体を得た。融
点１５１℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６３.３７％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １９.７１％ 実測値：Ｃ ６３.１３％ Ｈ ５.７９％ Ｎ １９.６０％
ピリジノールフェニルカルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（６０ml）中における４−
〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリ
ジノール（３.０ｇ）の温溶液にフェニルイソシアネー
ト（２.０５ml）を加えた。反応混合物を室温で１.５時
間撹拌し、そしてろ過した。固体を乾燥ジエチルエーテ
ルで洗浄し、空気乾燥し、高真空下で乾燥し、そしてエ
タノールで４時間還流して４.１９ｇの固体を得た。融
点１５１℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６３.３７％ Ｈ ５.６７％ Ｎ １９.７１％ 実測値：Ｃ ６３.１３％ Ｈ ５.７９％ Ｎ １９.６０％
【００８１】実施例 １５ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール１−ピペリジンカルバメート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（５.２ｇ）、トリエチルアミン（４.８m
l）、ピペリジンカルボニルクロライド（４.８９ml）お
よびベンゼン（１７３ml）から製造した混合物を３０分
間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に注ぎ、そして
５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチルで溶離して７.５５ｇの生成物
を得た。酢酸エチルから再結晶し、高真空下で２時間乾
燥して５.５ｇの結晶を得た。融点９０〜９１℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.８５％ Ｈ ７.３０％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６０.７８％ Ｈ ７.４５％ Ｎ ２０.１７％
ピリジノール１−ピペリジンカルバメート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（５.２ｇ）、トリエチルアミン（４.８m
l）、ピペリジンカルボニルクロライド（４.８９ml）お
よびベンゼン（１７３ml）から製造した混合物を３０分
間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に注ぎ、そして
５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチルで溶離して７.５５ｇの生成物
を得た。酢酸エチルから再結晶し、高真空下で２時間乾
燥して５.５ｇの結晶を得た。融点９０〜９１℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.８５％ Ｈ ７.３０％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６０.７８％ Ｈ ７.４５％ Ｎ ２０.１７％
【００８２】実施例 １６ ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（３.１２ｇ）、トリエチルアミン（３.３
４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ml）から製造し
た溶液に窒素下Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド
（２.２８ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で
６時間撹拌し、エーテル（５０ml）で希釈し、そしてろ
過した。ろ液を減圧下濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メ
タノールで溶離）処理して３.００ｇの固体を得た。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶して１.５７ｇの結晶性固
体を得た。融点７３〜７４℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.０７％ Ｈ ７.６３％ Ｎ ２１.２０％ 実測値：Ｃ ５９.０６％ Ｈ ７.８２％ Ｎ ２１.１６％
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジエチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール（３.１２ｇ）、トリエチルアミン（３.３
４ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ml）から製造し
た溶液に窒素下Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド
（２.２８ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で
６時間撹拌し、エーテル（５０ml）で希釈し、そしてろ
過した。ろ液を減圧下濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メ
タノールで溶離）処理して３.００ｇの固体を得た。エ
ーテル／ヘキサンから再結晶して１.５７ｇの結晶性固
体を得た。融点７３〜７４℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.０７％ Ｈ ７.６３％ Ｎ ２１.２０％ 実測値：Ｃ ５９.０６％ Ｈ ７.８２％ Ｎ ２１.１６％
【００８３】実施例 １７ ４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.２２ｇ）、トリエチルアミン（３.
１５ｇ）、ジメチルカルバミルクロライド（２.０１m
l）およびテトラヒドロフラン（１００ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。溶出液を濃縮し、固体をジエ
チルエーテルから再結晶して２.９９ｇの生成物を得
た。融点８４〜８５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６１.７４％ Ｈ ８.３３％ Ｎ １９.２３％
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.２２ｇ）、トリエチルアミン（３.
１５ｇ）、ジメチルカルバミルクロライド（２.０１m
l）およびテトラヒドロフラン（１００ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。溶出液を濃縮し、固体をジエ
チルエーテルから再結晶して２.９９ｇの生成物を得
た。融点８４〜８５℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６１.７４％ Ｈ ８.３３％ Ｎ １９.２３％
【００８４】実施例 １８ ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.７９ｇ）、トリエチルアミン（４.
２９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.７４m
l）およびテトラヒドロフラン（１３０ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。酢酸エチルから再結晶し、高
真空下で乾燥し、アセトンで４時間還流して３.５５ｇ
の結晶を得た。融点９９〜１００℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.５３％ Ｈ ６.９２％ Ｎ ２１.３６％ 実測値：Ｃ ５９.７０％ Ｈ ６.９９％ Ｎ ２１.２６％
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（１−ピロリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.７９ｇ）、トリエチルアミン（４.
２９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.７４m
l）およびテトラヒドロフラン（１３０ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。酢酸エチルから再結晶し、高
真空下で乾燥し、アセトンで４時間還流して３.５５ｇ
の結晶を得た。融点９９〜１００℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.５３％ Ｈ ６.９２％ Ｎ ２１.３６％ 実測値：Ｃ ５９.７０％ Ｈ ６.９９％ Ｎ ２１.２６％
【００８５】実施例 １９ ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.５ｇ）、トリエチルアミン（３.６
９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.３ml）お
よびテトラヒドロフラン（１３０ml）から製造した混合
物を２時間還流し、ろ過し、直接シリカカラム上に注
ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチル
で連続的に溶離して４.４９ｇの生成物を得た。酢酸エ
チルから再結晶し、高真空下で乾燥して３.９４ｇの結
晶を得た。融点８８〜８９℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.８５％ Ｈ ７.３０％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６０.９０％ Ｈ ７.４４％ Ｎ ２０.１３％
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（１−ピペリジニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.５ｇ）、トリエチルアミン（３.６
９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.３ml）お
よびテトラヒドロフラン（１３０ml）から製造した混合
物を２時間還流し、ろ過し、直接シリカカラム上に注
ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチル
で連続的に溶離して４.４９ｇの生成物を得た。酢酸エ
チルから再結晶し、高真空下で乾燥して３.９４ｇの結
晶を得た。融点８８〜８９℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.８５％ Ｈ ７.３０％ Ｎ ２０.２７％ 実測値：Ｃ ６０.９０％ Ｈ ７.４４％ Ｎ ２０.１３％
【００８６】実施例 ２０ ４−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメート ４−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２.９ｇ）、トリエ
チルアミン（２.８６ml）、ジメチルカルバミルクロラ
イド（１.８３ml）およびテトラヒドロフラン（８５m
l）から製造した混合物を１時間還流し、冷却し、直接
シリカカラム上に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅ
ｔ3Ｎ／酢酸エチルで連続的に溶離した。溶出液を濃縮
し、高真空下で乾燥して３.８８ｇの油状物を得た。油
状物を週末にわたって冷蔵庫中で固化し、冷ペンタンで
摩砕して３.３１ｇの固体を得た。融点６８〜７０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６２.０５％ Ｈ ７.６４％ Ｎ １９.３０％ 実測値：Ｃ ６１.８６％ Ｈ ７.５５％ Ｎ １９.２０％
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメート ４−〔〔（ヘキサヒドロ−アゼピン−１−イル）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２.９ｇ）、トリエ
チルアミン（２.８６ml）、ジメチルカルバミルクロラ
イド（１.８３ml）およびテトラヒドロフラン（８５m
l）から製造した混合物を１時間還流し、冷却し、直接
シリカカラム上に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅ
ｔ3Ｎ／酢酸エチルで連続的に溶離した。溶出液を濃縮
し、高真空下で乾燥して３.８８ｇの油状物を得た。油
状物を週末にわたって冷蔵庫中で固化し、冷ペンタンで
摩砕して３.３１ｇの固体を得た。融点６８〜７０℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６２.０５％ Ｈ ７.６４％ Ｎ １９.３０％ 実測値：Ｃ ６１.８６％ Ｈ ７.５５％ Ｎ １９.２０％
【００８７】実施例 ２１ ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.０４ｇ）、トリエチルアミン（３.
１９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.０４m
l）およびテトラヒドロフラン（１２１ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。酢酸エチル（５０ml）から再
結晶し、高真空下で乾燥し、アセトンで一晩還流して
３.０４ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１２７
〜１２９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ3として）： 理論値：Ｃ ５６.１０％ Ｈ ６.５２％ Ｎ ２０.１３％ 実測値：Ｃ ５６.１０％ Ｈ ６.８４％ Ｎ ２０.１６％
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（４−モルホリニル）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.０４ｇ）、トリエチルアミン（３.
１９ml）、ジメチルカルバミルクロライド（２.０４m
l）およびテトラヒドロフラン（１２１ml）から製造し
た混合物を１時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上
に注ぎ、そして酢酸エチルおよび５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エ
チルで連続的に溶離した。酢酸エチル（５０ml）から再
結晶し、高真空下で乾燥し、アセトンで一晩還流して
３.０４ｇのふわふわした針状結晶を得た。融点１２７
〜１２９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ3として）： 理論値：Ｃ ５６.１０％ Ｈ ６.５２％ Ｎ ２０.１３％ 実測値：Ｃ ５６.１０％ Ｈ ６.８４％ Ｎ ２０.１６％
【００８８】実施例 ２２ ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバ
メートトリフルオロアセテート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート（７.４
ｇ）、トリフルオロ酢酸（３０ml）および水（１５ml）
から製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物を
濃縮し、塩基性アルミナのパッド（ＣＨ2Ｃｌ2、３０％
酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸エチル）を通してろ過
し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、エタノールで還流して４.９７ｇの微結
晶を得た。融点１５９〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ12Ｎ3Ｏ4Ｆ3として）： 理論値：Ｃ ４０.６９％ Ｈ ４.１０％ Ｎ １４.２３％ 実測値：Ｃ ４０.６３％ Ｈ ３.７６％ Ｎ １４.２１％
メートトリフルオロアセテート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート（７.４
ｇ）、トリフルオロ酢酸（３０ml）および水（１５ml）
から製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物を
濃縮し、塩基性アルミナのパッド（ＣＨ2Ｃｌ2、３０％
酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸エチル）を通してろ過
し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、エタノールで還流して４.９７ｇの微結
晶を得た。融点１５９〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ12Ｎ3Ｏ4Ｆ3として）： 理論値：Ｃ ４０.６９％ Ｈ ４.１０％ Ｎ １４.２３％ 実測値：Ｃ ４０.６３％ Ｈ ３.７６％ Ｎ １４.２１％
【００８９】実施例 ２３ ４−アミノ−３−ピリジノール１−ピペリジンカルバメ
ート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール１−ピペリジンカルボキシレート（３.４
ｇ）、トリフルオロ酢酸（１１ml）および水（６ml）か
ら製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物を濃
縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ml）に溶解し、そして酢
酸エチル（４５０ml）で３回抽出した。抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、ジエチルエーテル／ペンタ
ン（１：２）で摩砕して２.２７ｇの固体を得た。これ
を酢酸エチルから再結晶し、高真空下で乾燥し、アセト
ンで４時間還流して１.５８ｇの結晶を得た。融点１３
４℃（分解）。 元素分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.７１％ Ｈ ６.８３％ Ｎ １８.９９％ 実測値：Ｃ ５９.４６％ Ｈ ６.９３％ Ｎ １８.８９％
ート ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノール１−ピペリジンカルボキシレート（３.４
ｇ）、トリフルオロ酢酸（１１ml）および水（６ml）か
ら製造した混合物を３０分間還流した。反応混合物を濃
縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ml）に溶解し、そして酢
酸エチル（４５０ml）で３回抽出した。抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、ジエチルエーテル／ペンタ
ン（１：２）で摩砕して２.２７ｇの固体を得た。これ
を酢酸エチルから再結晶し、高真空下で乾燥し、アセト
ンで４時間還流して１.５８ｇの結晶を得た。融点１３
４℃（分解）。 元素分析値（Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.７１％ Ｈ ６.８３％ Ｎ １８.９９％ 実測値：Ｃ ５９.４６％ Ｈ ６.９３％ Ｎ １８.８９％
【００９０】実施例 ２４ ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート ３−ヒドロキシピリジンのＮ,Ｎ−ジエチルカルバメー
ト（９.７０ｇ）およびテトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）（６.３９ｇ）を１００mlの乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、そして溶液をドライアイス／ア
セトン浴中で冷却した。次いで、ｓ−ブチルリチウム
（シクロヘキサン中１.３Ｍ溶液、４２ml）を滴加し、
そして反応混合物を冷浴中１時間撹拌した。その後、ト
シルアジド（１０.８０ｇ）を加え、そして反応混合物
を室温にした。次いで、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（２.５５ｇ）を加え、１５mlの水中におけ
るＮａＢＨ4（５.８５ｇ）を滴加した（泡をコントロー
ルするために調節された添加速度）。得られた混合物を
室温で３０分撹拌し、次いで水性ＨＣｌを反応混合物が
pH試験紙で酸性となるまで加えた。さらに３０分撹拌し
た後、反応混合物をろ過し、水性ＮａＯＨで塩基性に
し、そして酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮して残留
物を得、フラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ3Ｎ
／酢酸エチル）により精製した。生成物を含有するフラ
クションを濃縮して６.７５ｇの固体を得た。分析的に
純粋な物質を酢酸エチル／ペンタンから再結晶によって
得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５７.４０％ Ｈ ７.２２％ Ｎ ２０.０８％ 実測値：Ｃ ５７.１５％ Ｈ ７.１９％ Ｎ １９.８４％
メート ３−ヒドロキシピリジンのＮ,Ｎ−ジエチルカルバメー
ト（９.７０ｇ）およびテトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）（６.３９ｇ）を１００mlの乾燥テトラ
ヒドロフランに溶解し、そして溶液をドライアイス／ア
セトン浴中で冷却した。次いで、ｓ−ブチルリチウム
（シクロヘキサン中１.３Ｍ溶液、４２ml）を滴加し、
そして反応混合物を冷浴中１時間撹拌した。その後、ト
シルアジド（１０.８０ｇ）を加え、そして反応混合物
を室温にした。次いで、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（２.５５ｇ）を加え、１５mlの水中におけ
るＮａＢＨ4（５.８５ｇ）を滴加した（泡をコントロー
ルするために調節された添加速度）。得られた混合物を
室温で３０分撹拌し、次いで水性ＨＣｌを反応混合物が
pH試験紙で酸性となるまで加えた。さらに３０分撹拌し
た後、反応混合物をろ過し、水性ＮａＯＨで塩基性に
し、そして酢酸エチルで抽出した。乾燥、濃縮して残留
物を得、フラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ3Ｎ
／酢酸エチル）により精製した。生成物を含有するフラ
クションを濃縮して６.７５ｇの固体を得た。分析的に
純粋な物質を酢酸エチル／ペンタンから再結晶によって
得た。融点１３８〜１４０℃。 元素分析値（Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５７.４０％ Ｈ ７.２２％ Ｎ ２０.０８％ 実測値：Ｃ ５７.１５％ Ｈ ７.１９％ Ｎ １９.８４％
【００９１】実施例 ２５ ４−ジメチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート、フマレート ４−ブロモ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（５.７ｇ）1、ジメチルアミン塩酸塩（２.１３
ｇ）、塩化銅（Ｉ）（５０mg）および１−メチル−２−
ピロリジノン（１００ml）から製造された混合物を１７
０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を希Ｋ2Ｃ
Ｏ3溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル（３回）で抽
出した。合一した有機物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で
連続して洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。これ
をろ過し、そして濃縮して３.８８ｇの油状物を得た。
ルカルバメート、フマレート ４−ブロモ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（５.７ｇ）1、ジメチルアミン塩酸塩（２.１３
ｇ）、塩化銅（Ｉ）（５０mg）および１−メチル−２−
ピロリジノン（１００ml）から製造された混合物を１７
０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を希Ｋ2Ｃ
Ｏ3溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル（３回）で抽
出した。合一した有機物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で
連続して洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。これ
をろ過し、そして濃縮して３.８８ｇの油状物を得た。
【００９２】化合物をメタノールに溶解し、フマル酸
１.１等価物で処理し、その後エチルエーテルを加えて
溶液から固体を結晶化させた。固体を集めて２.９６ｇ
の分析的に純粋な物質を得た。融点１４４〜１４５℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 理論値：Ｃ ５４.３８％ Ｈ ６.５６％ Ｎ １１.８９％ 実測値：Ｃ ５４.６３％ Ｈ ６.４８％ Ｎ １１.８６％ １：MiahおよびSnieckusのJ. Org. Chem., 50, 5436（1
985年）
１.１等価物で処理し、その後エチルエーテルを加えて
溶液から固体を結晶化させた。固体を集めて２.９６ｇ
の分析的に純粋な物質を得た。融点１４４〜１４５℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として）： 理論値：Ｃ ５４.３８％ Ｈ ６.５６％ Ｎ １１.８９％ 実測値：Ｃ ５４.６３％ Ｈ ６.４８％ Ｎ １１.８６％ １：MiahおよびSnieckusのJ. Org. Chem., 50, 5436（1
985年）
【００９３】実施例 ２６ ４−〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−
ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（５.８０ｇ）を５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール中で３０分間還流した。その
後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチ
ル）によって精製し、生成物を含有するフラクションを
濃縮した後、４.６３ｇのクロマトグラフィー的に純粋
な生成物を得た。Ｅｔ2Ｏから再結晶して分析的に純粋
な物質を得た。融点６７〜６９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.０７％ Ｈ ７.６２％ Ｎ ２１.２０％ 実測値：Ｃ ５９.２７％ Ｈ ７.５０％ Ｎ ２１.２５％
ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（５.８０ｇ）を５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール中で３０分間還流した。その
後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチ
ル）によって精製し、生成物を含有するフラクションを
濃縮した後、４.６３ｇのクロマトグラフィー的に純粋
な生成物を得た。Ｅｔ2Ｏから再結晶して分析的に純粋
な物質を得た。融点６７〜６９℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ５９.０７％ Ｈ ７.６２％ Ｎ ２１.２０％ 実測値：Ｃ ５９.２７％ Ｈ ７.５０％ Ｎ ２１.２５％
【００９４】実施例 ２７ ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（４.１８ｇ）をＥｔ3Ｎ（２.２２ｇ）を含んだ
ＣＨ2Ｃｌ2（７５ml）に溶解した。反応混合物を氷水浴
中で冷却し、次いで塩化アセチル（１.５７ｇ）を滴加
した。冷浴中で１５分間撹拌した後、混合物を減圧下で
約２０mlの体積まで濃縮した。この懸濁液を直接フラッ
シュクロマトグラフィーカラムに付し、そして５％Ｅｔ
3Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフラク
ションを濃縮して３.７６ｇのクロマトグラフィー的に
純粋な生成物を得た。分析的に純粋な物質を酢酸エチル
／ペンタンから再結晶して得た。融点１０２〜１０４
℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ3として）： 理論値：Ｃ ５７.３６％ Ｈ ６.８２％ Ｎ １６.７２％ 実測値：Ｃ ５７.３５％ Ｈ ７.３６％ Ｎ １６.６８％
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（４.１８ｇ）をＥｔ3Ｎ（２.２２ｇ）を含んだ
ＣＨ2Ｃｌ2（７５ml）に溶解した。反応混合物を氷水浴
中で冷却し、次いで塩化アセチル（１.５７ｇ）を滴加
した。冷浴中で１５分間撹拌した後、混合物を減圧下で
約２０mlの体積まで濃縮した。この懸濁液を直接フラッ
シュクロマトグラフィーカラムに付し、そして５％Ｅｔ
3Ｎ／酢酸エチルで溶離した。生成物を含有するフラク
ションを濃縮して３.７６ｇのクロマトグラフィー的に
純粋な生成物を得た。分析的に純粋な物質を酢酸エチル
／ペンタンから再結晶して得た。融点１０２〜１０４
℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏ3として）： 理論値：Ｃ ５７.３６％ Ｈ ６.８２％ Ｎ １６.７２％ 実測値：Ｃ ５７.３５％ Ｈ ７.３６％ Ｎ １６.６８％
【００９５】実施例 ２８ ４−エチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチル
カルバメート ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート（３.４３ｇ）をテトラヒドロフラン
（７５ml）に溶解し、次いで反応混合物を氷浴中で冷却
した。ボラン／メチルスルフィド（ＢＭＳ）（３.２５m
l、２.６０ｇ）を加え、そして反応混合物を冷浴中で３
０分間撹拌した。その後、さらに３.０mlのＢＭＳを加
え、３時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を氷／濃Ｈ
Ｃｌに注ぎ、３０分間撹拌し、ＮＨ3／水で塩基性化
し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を乾
燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して０.８６ｇのクロマトグラフィー的に純
粋な生成物を得た。この生成物を別の操作から得られた
ものと合一し、そしてヘキサンから再結晶して分析的に
純粋な物質を得た。融点１０７〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.７４％ Ｈ ８.０７％ Ｎ １７.７１％ 実測値：Ｃ ６０.７９％ Ｈ ８.１３％ Ｎ １７.７１％
カルバメート ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート（３.４３ｇ）をテトラヒドロフラン
（７５ml）に溶解し、次いで反応混合物を氷浴中で冷却
した。ボラン／メチルスルフィド（ＢＭＳ）（３.２５m
l、２.６０ｇ）を加え、そして反応混合物を冷浴中で３
０分間撹拌した。その後、さらに３.０mlのＢＭＳを加
え、３時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を氷／濃Ｈ
Ｃｌに注ぎ、３０分間撹拌し、ＮＨ3／水で塩基性化
し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を乾
燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して０.８６ｇのクロマトグラフィー的に純
粋な生成物を得た。この生成物を別の操作から得られた
ものと合一し、そしてヘキサンから再結晶して分析的に
純粋な物質を得た。融点１０７〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６０.７４％ Ｈ ８.０７％ Ｎ １７.７１％ 実測値：Ｃ ６０.７９％ Ｈ ８.１３％ Ｎ １７.７１％
【００９６】実施例 ２９ ４−ベンジルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２.０９ｇ）をベンズアルデヒド（１.５０ｇ）
およびＥｔ3Ｎ（２.０ｇ）を含有する１００mlのベンゼ
ン中で一晩還流した。その後、反応混合物を減圧下濃縮
し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、生成物を含有するフラクションを濃縮した
後、１.９１ｇのクロマトグラフィー的に純粋な生成物
を得た。これを別の操作の生成物（計４.２０ｇ）と合
一し、そしてＭｅＯＨ（５０ml）中に溶解した。ＮａＢ
Ｈ4（０.３７ｇ）を少しずつ加え、そして３０分後反応
混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥し、
濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、そ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して１.８５ｇの分
析的に純粋な生成物を得た。融点７１〜７３℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６８.２１％ Ｈ ７.０７％ Ｎ １４.０４％ 実測値：Ｃ ６８.３１％ Ｈ ７.２１％ Ｎ １４.０４％
ルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２.０９ｇ）をベンズアルデヒド（１.５０ｇ）
およびＥｔ3Ｎ（２.０ｇ）を含有する１００mlのベンゼ
ン中で一晩還流した。その後、反応混合物を減圧下濃縮
し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、生成物を含有するフラクションを濃縮した
後、１.９１ｇのクロマトグラフィー的に純粋な生成物
を得た。これを別の操作の生成物（計４.２０ｇ）と合
一し、そしてＭｅＯＨ（５０ml）中に溶解した。ＮａＢ
Ｈ4（０.３７ｇ）を少しずつ加え、そして３０分後反応
混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥し、
濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、そ
して残留物を酢酸エチルから再結晶して１.８５ｇの分
析的に純粋な生成物を得た。融点７１〜７３℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６８.２１％ Ｈ ７.０７％ Ｎ １４.０４％ 実測値：Ｃ ６８.３１％ Ｈ ７.２１％ Ｎ １４.０４％
【００９７】実施例 ３０ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２.０９ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中に溶解
し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２.２０
ｇ）を少しずつ加えた。１５分間撹拌した後、混合物を
直接フラッシュクロマトグラフィーカラムに付し、そし
て５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。生成物を
含有するフラクションを濃縮して２.８９ｇのクロマト
グラフィー的に純粋な生成物を得た。分析的に純粋な物
質をヘキサン（２.２０ｇ）から再結晶して得た。融点
９１〜９３℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4として）： 理論値：Ｃ ５８.２４％ Ｈ ７.４９％ Ｎ １３.５８％ 実測値：Ｃ ５８.４７％ Ｈ ７.５９％ Ｎ １３.５８％
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（２.０９ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中に溶解
し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２.２０
ｇ）を少しずつ加えた。１５分間撹拌した後、混合物を
直接フラッシュクロマトグラフィーカラムに付し、そし
て５０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。生成物を
含有するフラクションを濃縮して２.８９ｇのクロマト
グラフィー的に純粋な生成物を得た。分析的に純粋な物
質をヘキサン（２.２０ｇ）から再結晶して得た。融点
９１〜９３℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ23Ｎ3Ｏ4として）： 理論値：Ｃ ５８.２４％ Ｈ ７.４９％ Ｎ １３.５８％ 実測値：Ｃ ５８.４７％ Ｈ ７.５９％ Ｎ １３.５８％
【００９８】実施例 ３１ ４−プロピルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート １００mlのベンゼン中におけるプロピオン酸（５８.５m
l）の溶液をＮａＢＨ4（９.６ｇを滴加した）で処理し
た。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（５.３０ｇ）を加
え、そして混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合
物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル
（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄し、そ
して乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。所望のア
ミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
３.２ｇの固体を得た。融点６０〜７０℃。この生成物
を別の操作から得られたものと合一し、そしてヘキサン
から再結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７５〜
７８℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６２.１２％ Ｈ ８.４２％ Ｎ １６.７２％ 実測値：Ｃ ６２.３４％ Ｈ ８.４８％ Ｎ １６.７７％
ルカルバメート １００mlのベンゼン中におけるプロピオン酸（５８.５m
l）の溶液をＮａＢＨ4（９.６ｇを滴加した）で処理し
た。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−ピリジノ
ールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（５.３０ｇ）を加
え、そして混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合
物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル
（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄し、そ
して乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。所望のア
ミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
３.２ｇの固体を得た。融点６０〜７０℃。この生成物
を別の操作から得られたものと合一し、そしてヘキサン
から再結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７５〜
７８℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ21Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６２.１２％ Ｈ ８.４２％ Ｎ １６.７２％ 実測値：Ｃ ６２.３４％ Ｈ ８.４８％ Ｎ １６.７７％
【００９９】実施例 ３２ ４−（２−メチルプロピル）アミノ−３−ピリジノール
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバメート １００mlのベンゼン中におけるイソブチル酸（４９.８
５ｇ）の溶液をＮａＢＨ4（６.９１ｇを滴加した）で処
理した。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−ピリ
ジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（４.９０ｇ）を
加え、そして混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混
合物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル
（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄し、そ
して乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。所望のア
ミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
２.０５ｇの固体を得た。この生成物をヘキサンから再
結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７１〜７５
℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６３.３７％ Ｈ ８.７４％ Ｎ １５.８７％ 実測値：Ｃ ６３.０８％ Ｈ ８.７０％ Ｎ １５.７２％
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバメート １００mlのベンゼン中におけるイソブチル酸（４９.８
５ｇ）の溶液をＮａＢＨ4（６.９１ｇを滴加した）で処
理した。泡立ちがおさまった後、４−アミノ−３−ピリ
ジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（４.９０ｇ）を
加え、そして混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混
合物を希ＮａＯＨ溶液に注ぎ、そして水相を酢酸エチル
（３回）で抽出した。合一した有機物を水で洗浄し、そ
して乾燥（飽和ＮａＣｌ、ＭｇＳＯ4）した。所望のア
ミンをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
２.０５ｇの固体を得た。この生成物をヘキサンから再
結晶して分析的に純粋な物質を得た。融点７１〜７５
℃。 元素分析値（Ｃ14Ｈ23Ｎ3Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６３.３７％ Ｈ ８.７４％ Ｎ １５.８７％ 実測値：Ｃ ６３.０８％ Ｈ ８.７０％ Ｎ １５.７２％
【０１００】実施例 ３３ ４−プロピルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩 ４−プロピルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート（７.３ｇ）およびヒドラジン（２０m
l）から製造された混合物を８０℃で３時間加熱した。
次いで、反応混合物を氷中で冷却し、そしてヒドラジン
を過剰のアセトンで急冷した。真空中で濃縮し、そして
得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して３.３ｇの油状物を得た。この油状物をメタノ
ールに溶解し、そしてエーテル性ＨＣｌ溶液で処理して
２.００ｇの粉末を得た。融点１６７〜１７０℃。 元素分析値（Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ １４.８５％ 実測値：Ｃ ５０.６３％ Ｈ ７.００％ Ｎ １５.１２％
ルカルバメート（７.３ｇ）およびヒドラジン（２０m
l）から製造された混合物を８０℃で３時間加熱した。
次いで、反応混合物を氷中で冷却し、そしてヒドラジン
を過剰のアセトンで急冷した。真空中で濃縮し、そして
得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して３.３ｇの油状物を得た。この油状物をメタノ
ールに溶解し、そしてエーテル性ＨＣｌ溶液で処理して
２.００ｇの粉末を得た。融点１６７〜１７０℃。 元素分析値（Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ５０.９３％ Ｈ ６.９５％ Ｎ １４.８５％ 実測値：Ｃ ５０.６３％ Ｈ ７.００％ Ｎ １５.１２％
【０１０１】実施例 ３４ ４−エチルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩 ４−アセチルアミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチ
ルカルバメート（７.５０ｇ）を６０mlの乾燥ＴＨＦに
溶解し、そして２.０Ｍ ＢＨ3／(ＣＨ3)2Ｓ（４０ml）
を加えた。反応混合物を３０分間還流し、次いで１０ml
のＭｅＯＨを加えた。残留のジボランとの反応がおさま
った後、溶媒を減圧下除去し、そして残留物を５０mlの
ＭｅＯＨに再溶解した。この溶液をＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで
強酸性化し、次いで１時間還流した。その後、溶媒を減
圧下で再び除去し、そして無水ヒドラジン（２５ml）を
加えた。この混合物を８０℃で３０分間温め、次いで減
圧下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅ
ｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ
2）により精製して残留物を得た。生成物を含有するフ
ラクションを濃縮した後、遊離塩基を最小量のＥｔＯＨ
に取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを用いて塩酸塩を生成
した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶して２.３１ｇの分
析的に純粋な物質を得た。融点１６８〜１６９℃。 元素分析値（Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ４８.１５％ Ｈ ６.３５％ Ｎ １６.０４％ 実測値：Ｃ ４８.１５％ Ｈ ６.３４％ Ｎ １５.９０％
ルカルバメート（７.５０ｇ）を６０mlの乾燥ＴＨＦに
溶解し、そして２.０Ｍ ＢＨ3／(ＣＨ3)2Ｓ（４０ml）
を加えた。反応混合物を３０分間還流し、次いで１０ml
のＭｅＯＨを加えた。残留のジボランとの反応がおさま
った後、溶媒を減圧下除去し、そして残留物を５０mlの
ＭｅＯＨに再溶解した。この溶液をＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで
強酸性化し、次いで１時間還流した。その後、溶媒を減
圧下で再び除去し、そして無水ヒドラジン（２５ml）を
加えた。この混合物を８０℃で３０分間温め、次いで減
圧下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅ
ｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ
2）により精製して残留物を得た。生成物を含有するフ
ラクションを濃縮した後、遊離塩基を最小量のＥｔＯＨ
に取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを用いて塩酸塩を生成
した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶して２.３１ｇの分
析的に純粋な物質を得た。融点１６８〜１６９℃。 元素分析値（Ｃ7Ｈ10Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ４８.１５％ Ｈ ６.３５％ Ｎ １６.０４％ 実測値：Ｃ ４８.１５％ Ｈ ６.３４％ Ｎ １５.９０％
【０１０２】実施例 ３５ ４−ブチルアミノ−３−ピリジノール塩酸塩 ４−アミノ−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジエチルカルバ
メート（６.４０ｇ）をＥｔ3Ｎ（３.３３ｇ）を加えた
１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次いで、塩化ブタノ
イル（３.５２ｇ）を滴加し、そして反応混合物を３０
分撹拌した。その後、揮発分を減圧下で蒸発させ、残留
物を直接フラッシュカラムに付して、５％Ｅｔ3Ｎ／Ｅ
ｔＯＡｃで溶離した。生成物を含有するフラクションを
濃縮して７.４３ｇのブチルアミドを得、これはさらに
精製することなく用いた。
メート（６.４０ｇ）をＥｔ3Ｎ（３.３３ｇ）を加えた
１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。次いで、塩化ブタノ
イル（３.５２ｇ）を滴加し、そして反応混合物を３０
分撹拌した。その後、揮発分を減圧下で蒸発させ、残留
物を直接フラッシュカラムに付して、５％Ｅｔ3Ｎ／Ｅ
ｔＯＡｃで溶離した。生成物を含有するフラクションを
濃縮して７.４３ｇのブチルアミドを得、これはさらに
精製することなく用いた。
【０１０３】このようにして得たブチルアミドを６０ml
の乾燥ＴＨＦに溶解し、そして２.０Ｍ ＢＨ3／(ＣＨ3)
2Ｓ（３３ml）を加えた。反応混合物を３０分間還流
し、次いで１０mlのＭｅＯＨを加えた。残留のジボラン
との反応がおさまった後、溶媒を減圧下除去し、そして
残留物を５０mlのＭｅＯＨに再溶解した。この溶液をＨ
Ｃｌ／Ｅｔ2Ｏで強酸性化し、次いで１時間還流した。
その後、溶媒を減圧下で再び除去し、そして無水ヒドラ
ジン（２５ml）を加えた。この混合物を８０℃で３０分
間温め、次いで減圧下で濃縮してフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いで２０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して残留物を得た。
生成物を含有するフラクションを濃縮した後、遊離塩基
を最小量のＥｔＯＨに取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを
用いて塩酸塩を生成した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結
晶して２.４２ｇの分析的に純粋な物質を得た。融点１
７５〜１７７℃。 元素分析値（Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ５３.３３％ Ｈ ７.４６％ Ｎ １３.８２％ 実測値：Ｃ ５３.２４％ Ｈ ７.４４％ Ｎ １３.７１％
の乾燥ＴＨＦに溶解し、そして２.０Ｍ ＢＨ3／(ＣＨ3)
2Ｓ（３３ml）を加えた。反応混合物を３０分間還流
し、次いで１０mlのＭｅＯＨを加えた。残留のジボラン
との反応がおさまった後、溶媒を減圧下除去し、そして
残留物を５０mlのＭｅＯＨに再溶解した。この溶液をＨ
Ｃｌ／Ｅｔ2Ｏで強酸性化し、次いで１時間還流した。
その後、溶媒を減圧下で再び除去し、そして無水ヒドラ
ジン（２５ml）を加えた。この混合物を８０℃で３０分
間温め、次いで減圧下で濃縮してフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いで２０％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して残留物を得た。
生成物を含有するフラクションを濃縮した後、遊離塩基
を最小量のＥｔＯＨに取り、そしてＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏを
用いて塩酸塩を生成した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結
晶して２.４２ｇの分析的に純粋な物質を得た。融点１
７５〜１７７℃。 元素分析値（Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ・ＨＣｌとして）： 理論値：Ｃ ５３.３３％ Ｈ ７.４６％ Ｎ １３.８２％ 実測値：Ｃ ５３.２４％ Ｈ ７.４４％ Ｎ １３.７１％
【０１０４】実施例 ３６ ４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメートマレエー
ト ４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.３０ｇ）および７５mlの乾燥Ｅｔ2
Ｏにおけるトリエチルアミン（２.３ml）の撹拌混合物
にジメチルカルバミルクロライド（１.２ml）を加え
た。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、出発物質
がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ
2）により検出されないことを確認した。混合物をＥｔ2
Ｏで希釈し、ろ過し、ろ液を真空下濃縮し、そしてＥｔ
ＯＡｃ溶離剤を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処
理した。所望の生成物を含有するフラクションを合一
し、そして濃縮して油状物とした。マレエート塩をイソ
プロパノールから製造し、濃縮乾固し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから再結晶して２.４３ｇの生
成物を白色の固体として得た。融点１２３〜１２５℃。 元素分析値（Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ６０.９６％ Ｈ ８.１８％ Ｎ １１.３７％ 実測値：Ｃ ６０.８４％ Ｈ ８.２３％ Ｎ １１.３６％
−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメートマレエー
ト ４−〔〔（ジヘキシルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３
−ピリジノール（３.３０ｇ）および７５mlの乾燥Ｅｔ2
Ｏにおけるトリエチルアミン（２.３ml）の撹拌混合物
にジメチルカルバミルクロライド（１.２ml）を加え
た。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、出発物質
がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ
2）により検出されないことを確認した。混合物をＥｔ2
Ｏで希釈し、ろ過し、ろ液を真空下濃縮し、そしてＥｔ
ＯＡｃ溶離剤を用いてシリカ上のクロマトグラフィー処
理した。所望の生成物を含有するフラクションを合一
し、そして濃縮して油状物とした。マレエート塩をイソ
プロパノールから製造し、濃縮乾固し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから再結晶して２.４３ｇの生
成物を白色の固体として得た。融点１２３〜１２５℃。 元素分析値（Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ６０.９６％ Ｈ ８.１８％ Ｎ １１.３７％ 実測値：Ｃ ６０.８４％ Ｈ ８.２３％ Ｎ １１.３６％
【０１０５】実施例 ３７ ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール（１.０６ｇ）および２５mlの乾燥
Ｅｔ2Ｏにおけるトリエチルアミン（１.０ml）の撹拌混
合物にジメチルカルバミルクロライド（０.５３ml）を
加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、出発物
質がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2）により検出されないことを確認した。混合物を２
５mlのＥｔ2Ｏで希釈し、ろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ろ
液を真空下濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ溶離剤を用いてシ
リカ上のクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を
含有するフラクションを合一し、そして濃縮して５００
mgの純粋な生成物を得た。上記と同様にして７４０mgの
出発物質を用いて別の操作を行った。両方の操作からの
生成物を合一した。再結晶の試みは失敗し、そして生成
物を真空下乾燥して７９０mgの白色の固体を得た。融点
７６〜７９℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６１.６３％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １８.８２％
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ４−〔〔（ジイソプロピルアミノ）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノール（１.０６ｇ）および２５mlの乾燥
Ｅｔ2Ｏにおけるトリエチルアミン（１.０ml）の撹拌混
合物にジメチルカルバミルクロライド（０.５３ml）を
加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、出発物
質がＴＬＣ（シリカ、１０：９０のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃ
ｌ2）により検出されないことを確認した。混合物を２
５mlのＥｔ2Ｏで希釈し、ろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ろ
液を真空下濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ溶離剤を用いてシ
リカ上のクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を
含有するフラクションを合一し、そして濃縮して５００
mgの純粋な生成物を得た。上記と同様にして７４０mgの
出発物質を用いて別の操作を行った。両方の操作からの
生成物を合一した。再結晶の試みは失敗し、そして生成
物を真空下乾燥して７９０mgの白色の固体を得た。融点
７６〜７９℃。 元素分析値（Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ2として）： 理論値：Ｃ ６１.６２％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １９.１６％ 実測値：Ｃ ６１.６３％ Ｈ ８.２７％ Ｎ １８.８２％
【０１０６】実施例 ３８ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）メチレン〕
アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメ
ートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２.８８
ｇ）、トリエチルアミン（２.１１ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（４０ml）の撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバミルクロライド（１.９９ｇ）を加えた。反応混合
物を周囲温度で１７時間撹拌し、エーテル（２５ml）で
希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２.４１ｇ
の琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノール（２５
ml）に溶解し、そしてイソプロパノール（１５ml）中に
おけるマレイン酸（１.００ｇ）の溶液を加えた。得ら
れた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の固体を得た。ジ
クロロメタン／酢酸エチルから再結晶して１.３７ｇ
（２５.０％）の白色の粉末を得た。融点１３０〜１３
３℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５４.８１％ Ｈ ６.６４％ Ｎ １４.２０％ 実測値：Ｃ ５４.８７％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １３.９７％
アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメ
ートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（２.８８
ｇ）、トリエチルアミン（２.１１ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（４０ml）の撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジメチルカ
ルバミルクロライド（１.９９ｇ）を加えた。反応混合
物を周囲温度で１７時間撹拌し、エーテル（２５ml）で
希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２.４１ｇ
の琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノール（２５
ml）に溶解し、そしてイソプロパノール（１５ml）中に
おけるマレイン酸（１.００ｇ）の溶液を加えた。得ら
れた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の固体を得た。ジ
クロロメタン／酢酸エチルから再結晶して１.３７ｇ
（２５.０％）の白色の粉末を得た。融点１３０〜１３
３℃。 元素分析値（Ｃ18Ｈ26Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５４.８１％ Ｈ ６.６４％ Ｎ １４.２０％ 実測値：Ｃ ５４.８７％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １３.９７％
【０１０７】実施例 ３９ ４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）メ
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチル
カルバメートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
（２.３３ｇ）、トリエチルアミン（１.７４ｇ）および
テトラヒドロフラン（３０ml）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチ
ルカルバミルクロライド（１.４０ｇ）を加えた。反応
混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、エーテル（２０m
l）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２.
２５ｇの琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノール
(２０ml）に溶解し、そしてイソプロパノール（１５m
l）中におけるマレイン酸（０.８６６ｇ）の溶液を加え
た。得られた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の固体を
得た。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して２.
３７ｇの白色の結晶性固体を得た。融点１５７〜１５９
℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５７.１３％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １３.３２％ 実測値：Ｃ ５７.４０％ Ｈ ６.７５％ Ｎ １３.３４％
チレン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチル
カルバメートマレエート 窒素下における４−〔〔（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
（２.３３ｇ）、トリエチルアミン（１.７４ｇ）および
テトラヒドロフラン（３０ml）の溶液にＮ,Ｎ−ジメチ
ルカルバミルクロライド（１.４０ｇ）を加えた。反応
混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、エーテル（２０m
l）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中１０％メタノールで溶離）処理し、そして２.
２５ｇの琥珀色の液体を得た。液体をイソプロパノール
(２０ml）に溶解し、そしてイソプロパノール（１５m
l）中におけるマレイン酸（０.８６６ｇ）の溶液を加え
た。得られた溶液を減圧下濃縮してベージュ色の固体を
得た。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶して２.
３７ｇの白色の結晶性固体を得た。融点１５７〜１５９
℃。 元素分析値（Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５７.１３％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １３.３２％ 実測値：Ｃ ５７.４０％ Ｈ ６.７５％ Ｎ １３.３４％
【０１０８】実施例 ４０ ４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチレ
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメートセスキフマレート Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（６.１２ml）および
乾燥トルエン（６０ml）中における４−〔〔（ジメチル
アミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（３.
０ｇ）を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、シリカ
（ＭｅＯＨ）に付着させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）処理し、そして濃縮
して４.４ｇの４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールを得た。
ン〕アミノ〕−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカル
バメートセスキフマレート Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（６.１２ml）および
乾燥トルエン（６０ml）中における４−〔〔（ジメチル
アミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール（３.
０ｇ）を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、シリカ
（ＭｅＯＨ）に付着させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）処理し、そして濃縮
して４.４ｇの４−〔〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノールを得た。
【０１０９】３.９３ｇのピリジノールをトリエチルア
ミン（３.５２ml）、ジメチルカルバミルクロライド
（２.２５ml）およびＴＨＦ（１００ml）とともに１時
間還流した。反応混合物を直接シリカカラム上に注ぎ、
ＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃで連続して
溶離し、そして溶出液を濃縮して４.３６ｇの油状物を
得た。
ミン（３.５２ml）、ジメチルカルバミルクロライド
（２.２５ml）およびＴＨＦ（１００ml）とともに１時
間還流した。反応混合物を直接シリカカラム上に注ぎ、
ＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡｃで連続して
溶離し、そして溶出液を濃縮して４.３６ｇの油状物を
得た。
【０１１０】油状物（４.０２ｇ）を２５mlの沸騰酢酸
エチルに溶解し、２０mlのメタノール中におけるフマル
酸（１.６４ｇ）の溶液を加え、続けて５mlのペンタン
を加えた。２.９９ｇのセスキフマレートを白色の固体
として集めた。融点１４６〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ6Ｈ6Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５６.７８％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.５２％ 実測値：Ｃ ５６.８０％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １１.１８％
エチルに溶解し、２０mlのメタノール中におけるフマル
酸（１.６４ｇ）の溶液を加え、続けて５mlのペンタン
を加えた。２.９９ｇのセスキフマレートを白色の固体
として集めた。融点１４６〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ6Ｈ6Ｏ6として）： 理論値：Ｃ ５６.７８％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １１.５２％ 実測値：Ｃ ５６.８０％ Ｈ ５.４４％ Ｎ １１.１８％
【０１１１】実施例 ４１ ４−〔〔（４−チオモルホリニル）メチレン〕アミノ〕
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ＴＨＦ（１００ml）中における４−〔〔（４−チオモル
ホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
（３.２８ｇ）、トリエチルアミン（３.１７ml）および
ジメチルカルバミルクロライド（２.０３ml）の混合物
を１.２５時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に
注ぎ、そしてＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡ
ｃで連続して溶離した。溶出液を濃縮し、そしてジエチ
ルエーテルで摩砕した。酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで還流して２.９２ｇ
の白色の針状結晶を得た。融点１５５.５〜１５６℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓとして）： 理論値：Ｃ ５３.０４％ Ｈ ６.１６％ Ｎ １９.０３％ 実測値：Ｃ ５２.９３％ Ｈ ６.２１％ Ｎ １８.８４％
−３−ピリジノールＮ,Ｎ−ジメチルカルバメート ＴＨＦ（１００ml）中における４−〔〔（４−チオモル
ホリニル）メチレン〕アミノ〕−３−ピリジノール
（３.２８ｇ）、トリエチルアミン（３.１７ml）および
ジメチルカルバミルクロライド（２.０３ml）の混合物
を１.２５時間還流し、冷却し、直接シリカカラム上に
注ぎ、そしてＥｔＯＡｃおよび５％Ｅｔ3Ｎ／ＥｔＯＡ
ｃで連続して溶離した。溶出液を濃縮し、そしてジエチ
ルエーテルで摩砕した。酢酸エチルから再結晶し、高真
空下で乾燥し、そしてエタノールで還流して２.９２ｇ
の白色の針状結晶を得た。融点１５５.５〜１５６℃。 元素分析値（Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓとして）： 理論値：Ｃ ５３.０４％ Ｈ ６.１６％ Ｎ １９.０３％ 実測値：Ｃ ５２.９３％ Ｈ ６.２１％ Ｎ １８.８４％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 (72)発明者 ケビン・ジエイムズ・カツプルズ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08834．リトルヨーク．ピー・オー・ボ ツクス202 (72)発明者 ジヨン・デイツク・トウマー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー．アレムレイン236 (72)発明者 ニコラス・ジヨゼフ・リブ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08876．サマービル．ジエイムズタウン コモン2402 (72)発明者 ジヨン・ジエラード・ジユルカク アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08873．サマセツト．ジエイ・エフ・ケ イブールバード70 (56)参考文献 特開 平２−167265（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−89665（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 A61K 31/00 - 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素または低級アルキルであり、 Ｒ2は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール
低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アル
コキシカルボニルであるか、あるいは−ＮＲ1Ｒ2基は全
体として 【化２】 （式中、Ｒ4は低級アルキルであり、そしてＲ5は低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルで
ある）であり、そしてＲ3は水素、 【化３】 （式中、Ｒ6は水素、低級アルキルまたはフェニルであ
り、そしてＲ7は水素または低級アルキルである）であ
るものとする。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がすべて水素
であることはない〕の化合物またはその薬学的に許容し
うる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1は水素であり、Ｒ2は水素、低級アル
キル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニル
または低級アルコキシカルボニルであるか、あるいはま
た−ＮＲ1Ｒ2基は全体として請求項１で定義したとおり
であり、そしてＲ3は水素、 【化４】 （式中、Ｒ6は低級アルキルまたはフェニルであり、そ
してＲ7は水素または低級アルキルである）である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2は水素または低級アルキルである
か、あるいはまた−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−Ｎ＝ＣＨ
−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は独立して低級アルキ
ルである）、 【化５】 であり、そしてＲ3は水素または−ＣＯＮＲ6Ｒ7（式
中、Ｒ6は低級アルキルであり、そしてＲ7は水素または
低級アルキルである）である請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2は水素であるか、または全体として
−ＮＲ1Ｒ2基は−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およ
びＲ5は独立して低級アルキルである）であり、そして
Ｒ3は−ＣＯＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6は水素または低級アル
キルであり、そしてＲ7は低級アルキルである）である
請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 ４〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノール−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバメ
ートまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ４〔〔（ジメチルアミノ）メチレン〕ア
ミノ〕−３−ピリジノールエチルカルバメートまたはそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】 ４−アミノ−３−ピリジノール−Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバメートまたはその薬学的に許容しうる
酸付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 活性成分として請求項１記載の化合物お
よびそのための好適な担体を含有する記憶機能障害軽減
剤。 - 【請求項９】 式 【化６】 の化合物を式IIａまたはIIｂ 【化７】 （式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりであり、
そして式 【化８】 は式 【化９】 の基を示す）の化合物と反応させて式Ｉ〔式中、Ｒ3は
水素であり、そして−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−ＮＲ4Ｒ5（ここでＲ4およびＲ5は上記で定義したと
おりであるか、または式 【化１０】 （式中、 【化１１】 は上記で定義したとおりである）である）である〕の化
合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の製造
法。 - 【請求項１０】 式XI 【化１２】 （式中、Ｒ6およびＲ7は独立してＣ2〜Ｃ6−アルキルで
ある）の化合物を第２ブチルリチウムと反応させ、得ら
れたリチオ化合物をトシルアジドで処理し、そして得ら
れた生成物を相間移動条件下、ＮａＢＨ4で還元して式
Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ2は水素であり、そしてＲ3は式 【化１３】 （式中、Ｒ6およびＲ7は独立してＣ2〜Ｃ6−アルキルで
ある）の基である）の化合物を得ることからなる請求項
１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１１】 式Ｉ〔式中、Ｒ3は水素であり、そし
て−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5基
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである）
または式 【化１４】 （式中、 【化１５】 は上記で定義したとおりである）の基である〕の化合物
を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ7（式中、Ｒ7は上記で定義したとお
りである）のイソシアネートと反応させて式Ｉ(式中、
−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5基であ
るか、または式 【化１６】 の基であり、そしてＲ3は−ＣＯＮＨＲ7である）の化合
物を得ることからなる請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項１２】 式Ｉ〔式中、Ｒ3は水素であり、そし
て−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5基
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義したとおりである）
または式 【化１７】 （式中、 【化１８】 は上記で定義したとおりである）の基である〕の化合物
を式VIａまたはVIｂ 【化１９】 （式中、Ｒ6およびＲ7は上記で定義したとおりである
が、Ｒ6は水素ではなく、そして 【化２０】 は 【化２１】 （ここで、 【化２２】 は上記で定義したとおりである）である）の化合物と反
応させて式Ｉ（式中、Ｒ3は−ＣＯＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6
およびＲ7は上記で定義したとおりであるが、Ｒ6は水素
ではない）であり、そして−ＮＲ1Ｒ2基は全体として−
Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ4Ｒ5または式 【化２３】 である）の化合物を得ることからなる請求項１記載の化
合物の製造法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03273439A Expired - Fee Related JP3090511B2 (ja) | 1990-09-27 | 1991-09-26 | 置換−４−アミノ−３−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用 |
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|---|---|
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