PT99073B

PT99073B - Processo para a preparacao de 4-amino-3-piridinois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99073B
Application number: PT99073A
Authority: PT
Inventors: Gregory Michael Shutske; Kevin James Kapples; John Dick Tomer; Nicholas Joseph Hrib; John Gerard Jurcak
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1999-02-26
Also published as: CA2052433C; ZA917692B; KR920006318A; EP0477903B1; GR3019742T3; US5866565A; HU913075D0; YU158591A; CS293691A3; NZ239935A; FI914504A0; DE69118470T2; NO913778D0; HUT60247A; JPH04261157A; AU637720B2; JP3090511B2; US5821239A; EP0477903A3; US5869480A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° >3 o'»3

REQUERENTE: HGEC4ST-ROU3SSL RuARítACKULIGAL3 XNGORRORATED, nort^-americsna, estabelecida em Rouvc 202-206 >lo:?th, Somervilie# KJ 08876, Sstadds Unidos ui América.

EPÍGRAFE: FROC3S3O ΓΛ?Α Λ FK3PAP.7*_yÃ0 KOIS SUBSTICUTDCS C 03 COL CAS QUE OS CGlJLhlL

DE 4-Ac :XK0-3-l IP.XDI•CSIÇÕ3S PAR..AC

INVENTORES: Gtegoj-γ r;icbael SnutsKe, tò’dn James Kapples, John Dick Tomar, Nieholas Joseph Krib e Toi?n oerard Turca*.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, 27 de setembro de 1990, sob o numero de série 5d9,113.

lfsíp< MOO U3 RF 16732

Descrição da patente de invenção de H0ECHST-R0US3EL REARMA— CEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville,

NJ 08876, Estados Unidos da America, (inventores» Gregory Michael Shutske, Kevin James Xapples, John Dick Torner, Nicholas Joseph Hrib e John Gerard Jurcak, residentes nos S.U»A<), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-3-PIRIDINOIS SUBSTITUÍDOS e de COUPOSIçass FARMACÊUTICAS CUS OS CONTEM»

GSP ·

Descrição

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I em que R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior? R₂ ^representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, aril

-alquilo inferior, alquil(inferior)-carbonilo ou alcoxi(in ferior)-carbonilo ou, alternativamente, o grupo

R„ β ij t como um todo representa

era que R^ representa alquilo inferior e Rg representa alquilo inferior, ciclo-alquilo ou aril-alquilo-inf erior;

r₃ é hidrogénio

O

OU

-C-N

em que representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, e Ry representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição que R|, ^R2 ^{Ê R}3 podem nSo representar todos hidrogénio, compostos qu® são adequados para o alívio das disfunções da memória caracterizadas por uma deficiência colinérgica.

Excepto se indicado ou estabelecido de outro modo, as definições seguintes aplicam-se na memória descritiva e nas reivindicações es anexa* termo alquilo inferior pretende significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono* Os exemplos do referido grupo alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propílo n-butilo, iso-butilo» sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexil© de cadela linear e ramificada»

O termo ciclo-alquilo pretende significar um grupo ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono»

O termo halogéneo pretende significar flu*· or, cloro# bromo ou iodo· termo arilo pretende significar um grupo fenil© substituido com O, 1 ou 2 substituindes sendo cada um, independentemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou tri-fluoro-metilo»

Na memória descritiva e reivindicaçSes em apendice, uma dada formula química ou um nome pretende abranger todos os isómeros espaciais e tautoméricos quando tais isómeros existem»

Os compostos desta invenção preparam-se utilizando um ou vários dos passos de sintese descritos adiante»

Na descrição dos passos de síntese, as notações e possuem os significados respectivos dados ante** riormante excepto se estabelecido 0« indicado de outro modot

Passo A

Permitiu-se gue 4«amino«3-piridinol reagisse com um acetal de formula lia qu XXb em que r~\ representa

OU —N S \_7 para proporcionar um composto de fórmula XXla ou Illb, respectivamente» Esta reacção efectua-se normalmente a uma tempe· ratura compreendida entre 25 e 100°C. Faeultativamente pode adicionar-se um terceiro produto químico adequado à mistura de reacção coito um solvente tal como tolueno»

(ixibj

PaSSO B

Alternativamente ao passo anterior, permitiu-se que um composto de formula IIIc obtido a partir do

- 5 Passo A reagisse com uma amina de formula IVa ou IVb para proporcionar um composto de formula Xlla ou Illb, respectivamente. Ssta reacçao efectua-se, normalmente, num solvente adequado tal oomo tolueno a uma temperatura compreendida entre 100 e ÍS0°c.

(lixa) (XXXcí

(xxie) (xilb)

Permitiu-se que o composto Illa ou Illb reaPasso C gisse cora ura isocianato da formula de uma forma de rotina conhecida na especialidade para proporcionar um composto de formula Va ou Vfo* respectivamente*

Permitiu-se gue o composto Xlla ou Illb reagisse eom um composto cloreto âe carbonilo âe fórmula Via {em gue Rg jt h) âe uma forma âe rotina conhecida na especialidade para proporcionar um composto âe fórmula Vila e Vllb, respectivamente.

r₄ r \ /

B (Illa)+C1-C-N

O (Via)

Cvxa) (viib)

PaSSO Β

Permitiu-se que o composto IIIa ou Illb

VIII em que

-N

Z representa -n

^de uma forma do rotina conhecida na especialidade para proporcionar um composto de formula IVa ou IVfe respectivamente*

5

Passo F

Permitiu-se que o conrposto VXXa ou Vllb reagisse com água para proporcionar um composto âe fárraula Xa

Da mesma forma# permitiu-se que o composto XXa ou XX reagisse cora água para proporcionar um composto de formula Xb* Tipicamente# as reacções âe hidrólise efectua-se com a ajuda de um ácido adequado tal cor© ácido tri-fluoro-acético a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C„ Para os objectivos deste passo de reacção# c conveniente utilizar um composto de formula VIXa ou IXa em que R^ e Rj_ representam metilo,

- 10 • 5

ÇviiaJ+HgO ou (vilb)

(lxaHH„o

OU (ixb)

P*SSO G

Como uma alternativa aos passos anteriores, permite-se que um comoosfco de formula XI, em qus R* ® R* representam# individual e independentemente, um grupo alquilo inferior de 2 a 6 átomos de carbono# reaja com sec-butil-litio na presença de tetrametiletilenodiamina (TMED) para efectuar a orto-litiaçâo. O composto de lítio na presença de tetrametilenodiamina (TMEDA) para efectuar a orto-IitiaçSo, O conposto de lítio resultante é primeiro tratado com tosil-azida e o produto resultante é directamente reduzido eom sob uma condição da transferência de fase {utiliza-se para este objectivo» convenisntemente# hr.drogeno-sulfato de tetra-n-butilamó.iio) para proporcionar um composto de fórmula Xc. O procedimento da reacção anterior e uma aplicação do método descrito por Reed and Sniekus# Tetrahedron Letters, Volume 24, páginas 3795-3798 (1983)# ϊ

(xi)

NaBH₄ —-£

Passo K

Fcmitiu-se que ura composto de fórmula XXX (que se pode obter por reacçSo do composto XX com BuLi secundário & reacçSo, em seguida, do composto lítio resultante com dibromo-etano, de uma forma de rotina conhecida na especialidade) reagisse com uma amina secundária de formula xixi em que R*^ representa alquilo inferior e R’₂ ^©P^esenta alquilo inferior, ciclo-alquilo ou aril-alquilo inferior na presença de cloreto de cobre ÍXÍ para proporcionar o com- ... posto de fórmula XIV» Sgta reacçSo efectua-se normalmente num solvente adequado tal cow I-metil-2-pirrolidona a uma temperatura compreendida entre 125 e 20O°C, — 12 -

(ΧΙΙΧ>

Passo I

Sf /\

C R₇r í

o

Coroo uma alternativa ao passo D, permitiu- se que o composto Xc reagisse com o composto Ha ou Xlb de uma forma essencialmente semelhante à do passo A para proporcionar um composto âe fórmula VXlc ou Vlld, respectivamente. P_or outras palavras, isto representa um procedimento em que se introduz um grupo hietileno-amino na posição 4 do anel piridina depois de se ter iatroduzido um grupo carbamato na posiçSo 3 c!o anel piridina* o que está, em contraste com o passo D onde se introduz ura grupo carbamato depois de se ter introduzido um grupo metileno-amino.

— X3 τ 'ϊ

5 \ /

Ν

I

G (Xc)

ο (VI Ic)

C

o*

II

7*

Passo J ι

Permitiu-se que o composto Xa ou Xb reagisse com um cloreto de acilo de formula XV em que Ηθ representa um grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono de uma forma de rotina conhecida na especialidade para proporcionar um composto de formula XVIa ou XVIb, respectivamente t

(XV)

OcviaJ o

PaSSO K

Reduziu-se composto XVIa ou XVIfc com a a juda do complexo borano/sulfureto de metilo para reduzir selecfcivamente a função amida para proporcionar u® composto de formula XVxla ou xvilb, respectivamente, Normalmente esta reacção efectua-se «um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre ô e 1OG°C»

CH, (XVI a) +- borano sulfureto.de

(XVIb)

Passo L

Permitiu-se que o cotíposto Xa ou xb reagisse com um aril-aldeído da fórmula R^-CHO em gue representa um grupo arilo para proporcionar um composto imina de fórmula XXXâ ou xixb, respectivamente e reduzir—se cada imina com SJaSH^ de uma forma de rotina conhecida na especialidade para proporcionar um composto xxa ou XXb, respectivamente» Normalmente, a formaçSo da inina efectua-se num solvente adequado tal como benzeno a uraa temperatura compreendida entre 50 e 125°C»

Ua) *

(Xb) +R^

PaSSO Μ

Permitiu-se que* o composto Xa ou Xb reagisse esm ura dicarbonato de fórmula XXX em gue representa alquilo inferior para proporcionar um composto de fórmula XXXXa ou xillb, respectivamente· Esta rsecçâo efectua-se normalmente num solvente adequado tal como di-cloro-Rietano a uma temperatura compreendida entre C e 5O°C· (Xa) + „/ \ / \ /\ ^K1O C C R_lo

ο

(Xb) * / \ /' \ / \ ^R10 Ο Ο R.

I I ο ο

ο {XXXlfo)

Passo Ν

Tratou-se um ácido carboxílico da fór« Í3 mula R ₂ - COOH em que R ₉ representa um grupo alquilo inferior, com 1 a 5 átomos de carbono com tíaBSL# normalmente, num sol vente adequado tal como benzeno# e# em seguida# adicionou*se e composto xa ou Xb á mistura de reacção para preporeionar um composto de fórmula XXV111& ou JXVlllb res* pectivamente# A primeira reacção efectua-se# normalmente# a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°c e a segunda reac ção efectua-se# normalraente# a Uma temperatura compreendida entre 50 e 1OO°C# Para pormenores destes passos de síntese# deve consultar-se Xarehini et al»# <7» <>r9* Chem»# Volume 40# páginas 3453-3456 (1975)® <3i« £ XÁ / \ / «

(Xa)-tR ₂*COOK-t£íuSH₄ *Ί fí

Rr

IL

-Qla)

Os compostos de fórmula I da presente invençSo são adequados para o tratamento de várias disfunções da memória caracterizacas por uma ctiminuiçto da função colinêrgica tais como a doença de Alchsímer.

Ssta utilidade é manifestada pela capacidade destes compostos em inibir a enzima acetilcolínesterase e assim aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro»

Bnsaio. da-inibi^Q de colinesterase

As colinesterases encontram-se no corpo, no cérebro e no soro» Contudo» apenas a distribuição de acetilcolinesterase no cérebro (ACE) é correlacionada co.u a enervaçãc colinérgica esntral» Esta mesma enervação é suporta ser mais fraca noe doentes de Alzheimer^ D^terminou-se a inibição in vitro da actividade de acetilcolinesterase nç corpo estriado da ratazanas.

A scetílcolinesterass (ACS), que é muitas vezes chamada colinesterase verdadeira ou específica encon· tra-se nas células nervosas, nos musculos do esqueleto, nos musculos .lisos, em varias glândulas e nos glóbulos vermelhos».

A ACE pode distinguir-se das outras colinesterases pela especificidade do substrato e inibidora e pela distribuição regional* A sua distribuição no cérebro correlaciona-se aproximadamente com a enervação colinérgica e o sub-fraocionamento mostra os níveis mais elevados nos terminais nervosos*

É, em geral aceite que o papel fisiológica da ACS é a hidrólise e a inactivação rápidas de acetilcoiinc. Os inibidores de ACE mostrai?, efeitos colinominêticos nítidos nos órgãos elfectores colinergicamente enervados! e tem sido utilizados terapeuticamente no tratamento de gla«21

coma, miastemia grave e paralesia do íleus. Contudo, estudos recentes sugerem que os inibidores da ACS pode também ser benéficos no tratamento da doença de Alzheimer.

método descrito adiante utiliaou-se nesta invençSo pare’ avaliar a actividade da colinesterase. Este é uma modificação do método de Ellman et al», biochem. Pharmacol. 7» ^ss (1961).

Procedimento;

A. . Reagente;

1, Tampão fosfato 0,05 pH 7,'⁷.

(a) 6, 85 g de NaHpPO^.K^Q/lOO ml de KgO destilada (b) 13,40 g de Ma^HPO^. VKgO/lOO ml âe H₂0 destilada (c) adicionar (a) a Ch) até um pH de 7, 2 (d) diluição liiO

2. Substrato em tempão (a) 193 mg de cloreto de acetiltiolina (10 mM) (b) g.b. até 100 ml com tampão fosfato 0.05M pH 7,2 (reagente X)

3. DBT3 em tampão (a) 19,8 mg de ácido 5,S-dítiobisnitrobenaoico (DTNB) (0,5 mM) (b) q.b* até ICO ml eom tampãc fosfato O,O5M, pK 7,2 (reagente 1)

4* Fez-se uma solução 2 mM do fármaco de ensaio num solvente adequado e ajustou-se o volume com DTBN 0,5 mM (reagente 3). Diluiram-se os fármacos em série (lílo) de tal forma que a concentra- 22 çSo final (no cadinho) é de 1O*⁴K e avaliou-se para a actividade# Se activo, determinaram-se os valores CI_5Q da actividade inibidora deconcentrações subsequentes·

b. Preparação .daJiecÀdq

Decapitaram-se ratazanas macho wistar, removeram-se rapidamente os cérebros, dissecaram-se os corpos estriados, pesaram-se e hèmogeneizaram-se em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão fosfato 0,05’í, pH 7,2 utilizando um homogeneizador P_otter-31 vehjem* Adicionou-se uma alíquota de 25 microlitros do homogeneizado a 1,0 ml de veículo ou varias concentrações dofármaco de ensaio e pré-incubou-se durante 10 minutos a 37°C.

C· Sn saio fíediu-se a actividade da enzima com o espectro fotómetro Beckman DTÍ-50* Sste método pode utilizar-se para determinação de οΐ^θ s para medir as constantes cinéticas.

Instrumentos

Kinetics Soft-Pao M_odule/^ 598273(1?)

Programa # 6 Kindata»

Forte-Vis

Comprimento de onda - 412 nm

Sipper-none

Cadinhos-cadinhos de 2 ml utilizando auto analisadores Branco - 1 para cada concentração da substrato Intervalo de tempo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para cinética)

Tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos para cinética) Gráfico - sim Intervalo - auto-escala Declive - crescenté

Resultados sim (dá declive) Factor - 1

Adicionaram-se reagentes dos cadinhos do ensaio em branco e das amostras como se segue:

Ensaio em branco: 0.8 ml de tampão fosfato/DTNB

0,8 ml de tampão/substrato

Controlo 0,8 ml de tampão fosíato/DTNR/3nzima

0,8 ml de tampão fosfato/Substrato

Fármaco: 0,3 ml de tampão fosfato/bXNB/fârmaco/ /Enzima

0,8 ml de tampão fosfato/Substrato

Determinaram-se os valores de ensaio em branco para cada experiência para controlar a hidrólise não enzimática de substrato e subtrairam-s® estes valores automaticamente por intermédio do programa kindata disponível num módulo de programação cinética, Este programacalcula também a velocidade de variação da absorvância para cada cadinho·

Para as determinações de CI

A concentração do substrato é de ΙΟιΦΙ diluido a 1:2 _no ensaio, produzindo uma concentração final de 5mM, & concentração de DTNB ê de O, £nS-í e proporciona um concentração final de O,25mM.

declive do controlo-declive do % de inibição* fármaco__x ioo declive do controlo

Os valores ΟΣ^θ são calculados a partir do análise log-probabilidade.

Os resultados destes ensaios para alguns dos compostos desta invenção e para a fisostigmina (composto de referência) apresenta-se no quadro 1*

QUADRO 1

Composto	Concentração Inibidora (/ικ) ACS do cera foro)
Etil carbamato de (Ui meti lamino) metileno„/amino_/-3-pii*idinol	9.37
Ν,Ν-dimetilcarbamato de 4~/“^“ (Dimetilamino ) -metilenoJ^atRÍno^Z-S-pirídinol	83.0
N,N-dimetilcarbamato-trifluoroacetato ds 4-amino-3-piridinol	13.4
Metilcarbamato de 4-/ £ (Dimeti lamino )-metileno_>^/swino__>_/-3-piridinol	12.6
N, N-dinet 5,1 carbamato 4-/”£ £ 1-piperidinil) -metilenoj'ami.no__7-3-piridino1	47.1
Ν,Ν-dimetilcarbamato de 4-XZ* (1- 4M» JM·» -pirrolidinil)-metileno_7amin?rJ7-3- -piridinol	5.33
Picostigmina	0.006

«M r

Egta utilidade é ainda demonstrada pela capacidade destes compostos em recuperar a memória colinergicpmente deficiente no Ensaio de Fuga no Escura descrito adiante» £ttff.<qu3.s.....saganoj^sass

Neste ensaio avaliaram-se ratos para a sua capacidade em recordar um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Colocou-se um rato numa câmara gue continha um compartimento escuro? dirigeu-se uma forfce luz incandescente para o compartimento escsrco, e administrou-se um choque eléctrico através de placas metálicas. Re loveu-se o animaldo dispositivo dd ensaio e ensaiou-se» de novo» 24 horas mais tarde para a sua capacidade em recordar o choque eléctrico.

Sg se administrou escopolamina» um anti-colinárgico que é conhecido por provocar danos na memória» antes de uma exposição inicial do animal â câmara de ensaio, o animal entra de novo no compartimento escuro rapidamente depois de ter sido colocado na câmara d© ensaio» 24 horas mais tarde. Este afeito de escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo» resultando um maior intervalo antes da reentrada no compartimento escuro*

Os resultados para um composto activo sSo expressos como uma percentagem de um grupo de animais na qual o efeito da escopolaraina ê bloqueada, corno manifestado por um intervalo maior sntre ç tor sido colocado na câmara de ensaio e a sua reentrada nc compartimento escuro.

Os resultados destes ensaios para alguns dos compostos desta invenção e para tacrina e pílocarpina (compostos de referencia) apresentara-se no quadro 2.

QUADRO 2

Composto	Dose (mg/kg %de animais com de peso do Inversão da decorpo,s.c.) ficiência da me- mória induzido por escopolamina
Ν,Ν-dietilcarbamato de 4-/V* (Ditrfâtilaminol-metileno_7aminq_7-3“ -piridinol	0*3	26, 6%
Etil carbamato de 4-/*2T {Dimetilamino>-metileno J7 atnino>J7-3-piridinol	01 03	200% 214%
N,N-dimetilcarbamato trifluoroacetato de 4- -amino-3-piridiaol	0*3	26» 6%
Tacrino	0*63	13%
Pilocarpina	5.0	13%

Podem administrar-so quantidades eficazes dos compostos desta invenção a um paciente por qualquer um dos vários métodos, por eromplo, oralmente em cápsulas ou pastilhas, de forma parentérica na forma de soluções ou suspensões estéreis, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções ester eís_e Os produtos finais de base livre embora eficazes eles próprios, podem ser formulados e adminis

- 27 trados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, solubilidade aumentada e análogos»

Os ácidos adequados para a preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis desta invenção incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico?, fosforico e perclórico, assim como ácidos orgânicos tais como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumário e oxâlico.

’ ' *

Os compostos activos cia presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou corara veículo comestível ou podem ser colocados em cápsulas.de ge?.atina ou podem ser comprimidos em pastilhas» Para a administração terapêutica oral' os compostos activos desta invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma d® pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. Sstas preparações contem pelo menos O,5% do composto activo, mas esta quantidade pode variar de acordo com a forma particular e pode» convenientemente, estar compreendida entre 4% e 70?» do peso da unidade» A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtem uma forma de dosagem adequada» As composições e preparações preferidas de acordo ccm a presente invenção preparam-se de tal forma que uma forma unitária de dosagem contém entre 0,1 a 300 mg do composto activo»

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e análogos podem também conter os ingredientes seguintess um ligante tal como celulose e microcristalina, goma alcantira ou gelatina» um excipiente tal como amido ou lactose, um agente ds desintegração tal como ácido algínico 3?ri mogel» amido de milho e análogos? um agent© lubrificante tal cot» estearato de magnésio ou Sterotesc? u» agente deslixante tal como dláxidO âe silício coloídalí e us agente ed«X* corante tal coso «cirose oa sacarina, ou pode adicionar-»· us agente arosetisante tal coso hortell pimenta, salicilato de «etilo o« aroamtiaante de laranja» Suando a forma unitária âe dosagem é us cápsula# pode conter# «s adlçSo «os materiais do tipo interior, us veículo líquido tal coso- um éleo gordo. Outras farsas unitária· ds dosagem podes conter outros «ateríeis que modifica» a forma física da unidade de dosage», por exemplo, coso revestimento. Assim, ou pastilhas ou pílulas pode® ser revestidas co» açécar, goma lace ououtros agentes ã& rewatimenfco entérico. us xarope pode conter, es ediçSo aos compostos activo·, sacarose conao us agente edaleorante » determinados conservantes, corantes, colonantee e aroeatissanfeee. Os materiais utilixados na preparaçlo destas várias coaçxjaiçCes deve» ser farmaceuticamante puros e elo tâxícos uea quantidades utíXixadee.

Para a adminístraçlo parentériea terapêutica, oa cospestos activos desta invençlo pode» ser incorporados numa suspenslo ou solução. Batas preparações conte» pelo flsnei 0,1% do composto activo, mas podem variar entre 0,5 e 30% do seu peso» A quantidade do composto activo dessas cowposiçSe» á tal que se obte® uma forma de dosagem adequada.

A« oojaposiçSee e preparadas preferidas de acordo co» a presente invençõo preparam-se ds tal maneira qtx w» unidade ds doeagem parenterica contem entre 0,5 · loo mg do composto activo.

&* eoXuçõee ⁰⁰ suspensões podem também incluir os componentes seguintes* um diluente estéril tal coso água par» injecçõo, soluções salina, oleos estáveis, polietileno glicóis, glicerinas, propileno glicol ou outros solventes sintáticos? agentes anti—bacteriano» tais como aloool bensílico ou metil-paratoenos? anti-cocidante» tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio? agentes quelantes taie coaw ácido «tílenodieminotetraacétíco, «gentes tawpõo teia como acetatos, citratos ou fosfato» e «gentes para ajustar a tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser colocada em seringas descartáveis ou fr iscos de de-e múltiplo feitas de vidro ou plástico, Os exemplos dos compostos desta Invenção incluem»

Z7Z” £úi-matilamir-3)metilepoJ?amá:iO £-E-piridinol s

4-/*/“ (di-etilamino)metileno _7icino_7-3-piridinolí

4-/~Z~ (dí-ieopropilamáno)netihmo_-i7arrtjno_e,7-3-piridinol

4~/£ (1-pirrolidinil) metileno^Zamino^Z-S- piridinoi;

4-/”/ (1-piperiâinil )metileno_7amino_7-3-piridinolí

4-2*/ (hexa-hidro-l^Tí-az€nin-l-il)metil sno_7amino_7-3-piridínol;

4-/*/” {4-nc»rofclinil; metilenoyamino. ,7-3-olridino l;

4-/£ íN-metil-M-hufcílamin::}metileno._7-ií~piridino3,

4-/”£ (N- ci clo-hexi l-U-mrt.ii amino) .et i 1 e ao_7amino_7-3-pir Idinol;

4-Z”Z” (4-tiomorfoiinil) metilen ?_ 7-aalno J7-3-piridinox:

Metil carbamato ds {dimetilaoino)vstileno__7amino_7-3piridinol;

Ef-ilcarbamato 4-/“Z~ídi-met L1 amino) met ileno._7a 'ino_7-3-piridinol;

Ij,N-dimet;i,lcarbamato de 4-Z~Z~ (c 1-metilamino)metiienc_7amino7· -3-piridinol;

Fenilcarbamato de 4-/~/~ íd±-rietilanino)netileno_?amino_7-3-piridininol;

1-piperid ínocarbamato de 4-/2 (dí-meti lamino) metileno^ amino_y-3-piridinol;

Ν,Ν-dimetilcarbamato de 4~ZZ~ ídi-etilamino)rcetilexio_7 amino_/^z-3-piridinol ,· ll, U-dime til carbamato de 4-/“Z (di-prop:i lamino) metileno_7 amino_7-3-pir.idinol;

— 30 —

Π. N-dimetil carbamato âe 4~/~/”(l-pirrolidinil)metilena_7 amino^-3-piridinol?

Κ,Ν-dimetilcarbamato âe ^-££ íl-pip^riãihil) mevilentoj? amir o_?^/-3-piric'’ Ί mol ?

N_#N-âimetilcarbamato de $-£ £ (bera-bj Jro-azepin-l-iDmetilenoJTrt^ino^y-S-pJ r !rinol;

Η,Ν-dimetilcarbamato âe ^~£ £ '»* -morfoLinilbiotilenoJ⁵' amino_/-3-piriâinol;

U, ?7-dinotil carbamato ds 4-amírO-3-piríu.^,!nol.

1-piperidínocarbamato de 4~amino-3«-pirã.âinol?

N,N-di-efcilcarbamato de 4-amino-3-piricinol?

N,H-ãi-et11carbamato ãe 4-âi-metiiamino-3-p±ridinol?

N,N—di—etilcarbamato de $-£ £ ídi-metilamiao) metil :*no_7 amíno_/-3-piridino1:

Κ,Ν-di-etilcarbamato de 4-aeetilaniro-3-piridinol;

Ν,Η-di-etilcarbamato de 4-etilami:io« i-piridinol?

N,b-di-etil carbamato de 4-benzllamino-;3-píric. inol;

N,n-di-etilcarbamata dc l-t-critoxj carbonile.mino-3-piridinoly N,N-di-etilcarbamato de 4-propiolamino-3-”ir.idinol; Η,Ν-di-etilcarbamatc de 4-(2-morilpropil(aino-3-piridinol;

4-propilamino-3-piridiíiolí

4-etilamino-3-píridiiiOÍ»

4-butilamino-3-plridinol;

Ν,Π-di-metil-carbamato de 4-/“/“ (dr-bexila'iiino)metileno_7 amino__7-3- pir id inol ?

N,N-di-metilcarbamato de 4-/£(di-isopropilamino)metileno^ amino^T-^-piridinol?

N, «-dí-metilcarfoamato de 4- f/(h -met il-3-butilamino) meti leno^aminoJZ-S-pirid inol;

Ν* N-di- metil carbamato de 4-//* (N-metil-N-ciclo-hexi lamino) meti lentaJZa minoJZ-3-piríãlnol?

4-/”*Z~ (b©&2 ilmet í l amino) meti leno.JZamiiip^Z-S-pí r idinol

Ν,Η-âinfôtilcarbamatc· de 4-2”£ (n-benzil-N-metilamino)metilena^sminoJZ-S-piríâinol?

. _w 7

Ν,Ν-di-metilearbamate de &-££ (tiomor£jlln~4-il) metileno_/amino 7-3-piridinol.

Exemplo 1 &-££(di-metilamino)metileno Taraino ?-3—píridinol

Fez-se o refluxo, durante 30 minutos, de uma solução preparada a partir de 4-amino-3-piridinol (1,10 g) e lo ml de N,N-di-metíl-+£ormarnida-âi-metil-acetal. Ao fim deste tempo, concentra-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e fez-se passar o resíduo numa pequena coluna de florisil, aluída com 5% de metanol/acetato de etilo» Concentrou-se o eluído e o resíduo e recristalizou-se a partir de acetato de etilo/pentanol para proporcionar 0,91 g de um produto analiticamente puro, p»f. 121-123°C

ANALISE?

Calculado para CgH ^^Ot 58*17%€ 6»70%E 25.445®

Encontrado? 58.07%C 6,SS%H 25,375®

EXEMPLO 2

4-/“z^z“* (Pl-otilamino)metileno 7amino 7-3-piridinol

Aqueceu-se uma mistura de 4-amino~3-piridinol (3, 90 g), N,M-di-etil-£ormam.ida-di-metil-acetal (11,63 g) e tolueno (20 ml), sob atmosfera de azoto durante horas» Concentrou-se a solução sob pressão reduzida» Filtrou-se o líquido resultante através de gel de sílica com

10% de etanol em tetra-hidrofurano para proporcionar um solido

A recristalização do produto purificado a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 4,21 g de sólido cristalino, p.f. 104-106°c»

ANALISE»

Calculado para O, Jy,

JL v/ «l* U +S

Encontrados

62,15%C 7,82%H 21,74SÍN

Ô2,47%C 7,92%i 21,875$!

Exemplo 3 , f- r (Di-isopropilamina) metileno 7amino-3-piriâinol

Agitou-se uma mistura de 4-amino-3-pírídinol (3,0 ç), N,N-di-isopropiI“formamida-di-metil-acetal (9,54 g) e 15 ml de tolueno seco â temperatura ambiente durante 18 horas e, depois, aqueceu-se a uma temperatura de 60 a 70°c. Depois de 90 minutos, aquecsu-se a mistura â temperatura ambiente, concentrou-se ín vacuo e fez-se a cromatografia em sílica utilizando 10»90 de CK^OH/acetato de etilo como u» eluente. Combinaram-se as fracções contendo o produto desejado e concentraram-se at® um oleo espesso c^ue se solidifi cou por refrigeração. Triturou-se este sólfâio (5,3 g) com hexano 3 vezes para proporcionai* o produto como um sólido branco, p. f. 77-79°C.

ANALISE»

Calculado para 65,13%C 8, 65°/K 18,99SÍN

Encontrado» 65,17%C S,65%H 19,O2?&7

Exemplo 4

Dicloridrato de 4-/“/~ (1-pírrolidlníl) metileno 7amino 7-3-piridinol

A^ícionou-se 4-amÍnc-3-piridinÍl (2,5 g) a 1-pirrolidinil-formamida-di-metil-acetal (20 ml), agita-se a mistura â temperatura ambiente durante meia hora e concen- 33 trou-se sob vácuo elevado a uma temperatura entre 4o e 5o°C. Triturou-se o residuo oleoso duas vezes a partir de éter dietílico e recristalizou-se a partir de acetato de etilo/éter dieálico para proporcionar 2, 76 g de solido* Dissolveu-se o solido numa mistura de acetato de etilo {90 ml) e metanol {10 ml), filtrou-se a mistura para remover as substâncias insolúveis, adicionou-se cloreto de hidrogénio eterico (50 ml) à soluçlo, e obtiveram-se 3,62 g de sólido, Recristalizou -se este a partir de metanol/éter dietílico e secou-se sob vacuo elevado durante a noit© para proporcionar 2,16 g do produto, p.f. 190°c (dec.)*

Sioffmann et al., Patente N.A. 3,949,022,

ANALISE?

Calculado para ^1^0: 45.47%C 3,?2%K 15,9M

Encontrado 45.O5LC 5,887*1 15,73%N

Exemplo 5

4-/“/* {l-piperidinii)metileno 7amiao 7-3-piridinol

Adicionou-se 4-amino-3-piridinol {3,3 g) a 1-piperidinil-formamida-di-metil-acetal (5ô ml) e agitou-se a mistura a 100°C ato se tornar homogénea (aproximadamente 1 minuto). Arrefeceu-se a mistura de reacçSo e colocou-se num banho de gelo durante meia hora. Filtrou-se o produto cristalizado, lavou-se bemcom éter dietílico e secou-se ao ar para proporcionar 4,64 g do produto. Recristalizou-se este a partir de acetato de etilo e secou-se sob vácuo elevado em etanol ao refluxo durante a noite para proporcionar 3,39 g de agulhas macias, p.f. 171-172, 5°C.

ANALISE?

Cglculado para 64,37%C 7,37%H 20,475®!

Encontrado? 64, 21?<C 7,33%K 2G,3G5âS

- 34 Exemplo β

dlngl

Adicionou-se 4-amino-3-piridinol (6,0 g) a ÍL (hexa-hidro-lH-azepin-il)formamida-ãí-metilacetal (60 ml) e agitou-se a mistura â temperatura aubiente durante meia hora, colocou-se num banho de óleo a 60°G e concentrou-se sob vácuo elevado. Levou-se o óleo resultante â ebulição em éter dietilico/psntano (lsl) (300 ml), e decantou-se a solução, e regeitou-se um resíduo vermelho escuro. Concentrou-se a solução a 100 ml e arrefeceu-se num banho de gelo e depois da adição de alguns cristais de semente colocou-se num refrigerador durante a noite para proporcionar 2,66 g de sólido cristalino, p.f. 117-118°C.

ANALISE;

Calculado para 65,73%C 7,81%H 19,16?âí

E_ncontradoí 65,66%C 7,5S5ÍH 18, 98%N

Exemplo 7

4-//*(4-morfolinil)metileno ?amino 7-3-plriáinol

Adicionou-se 4-amino-3-piridínol (3,5 g) a 4-morfolinil-formaraíde-di-metil-acetal (50 ml) e agitou-se a mistura a 100°C ate se tornar homogénea (durante aproximadamente 3 minutos). Arrefeceu-se a mistura de reacção e colocou-se num banho de gelo durante 1 hora. Filtrou-33 o produto cristalizado, lavou-se bem com éter dietílico a secou-se ao ar para proporcionar 5,14 g do produto. Recristalizou-se este a partir de metanol e secou-se sob· vácuo elevado e etanol ao refluxo durante a noite para proporcionar 3,98 g de cristais, p.f. 192-193°C.

ANALISE?

Calculado para C_1OH₁₃ ^N3O₂: 59,96%C 6,32%H 20, 28%N

Encontrado? 57,9S%3 6, 25$2í 20#28%Ν

Exemplo 8

4-/\^ (N-natli-N-butilamino 3 vuetlleno 'Zamino 7—3-piridinol , Aqueceu-se uma mistura de 4-/’' £(di-metilaminoJmetilenc^amino^Z-S-piridinol (7,50 g), N-metil-butilaraino (8,10 g), sulfato ds amónio (0,'500 g), e tolueno anidro (25 ml) ao refluxo sob armosfar© <3© azoto durante 2,25 horas* Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e fez-se a cromatografia do produto impuro em gel de sílica (10% de metanol em diclorometano) pera proporcionar 6,04 g de sólido* A recristalisação a partir de acetato de etilo/ /hexanos proporcionou 3,9o g de um material cristalino, p.f* 33-35°C.

ANALISE?

Calculadopara ^cn^H£7^3^Os 63,74%ç £, 27%U 2,027/iT

Encontrados 63»80%C 8,40%H 20,25%N

Exemplo 9 (N-clclOrbexil-N-metiiamíno)mefileno 7amino 7-3-piridinol

Aqueceu-se uma mistura de 4-£'£ (di-meti— larainojmetileno^/amínpJ^-S-piridinil (5,00 g), N-metil-ciclo-hexil—amina (5,20 g), e tolueno anidro (50 ml) ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 17 horas. C©ncetrou-se a solução sob pressão reduzida e fez-se a cromatografia do produto impuro em gel de sílica (1O% de metanol em diclorometano) para proporcionar 5,92 g de sólido* A recristalização a partir de acetato deetilo/hexano proporcionou 4,90 g de material cristalino, p.f. 127-129 £.

- 36 ANALISE»

Calculado para C₁₃H_igN₃0s 66,925ÓC 8, 21%H 18,O1%N

Encontrados 66»6£%O 7,91%H 17»89W

Exemplo 10

4-/“Z(4-tlomorfolinil)mefíl0nt /amino 7-2-píridonol

Fes-se o refluxo, durante a noite, de uma msstura preparada a partir ds (ái-mâUil-amino)metileno^-aínino^T-S-piridinol (5,14 g), tiomorfolina (10,5 mi, destilada d© caK₂) e tolueno secr (120 ml)* Concentrou-se a mistura de reacção, triturou-se com éter dietílico, fez-se aderir a sílica (metanol), fez-se a cromatografia intermtente (10% de metanol/acetato de etilo) e triturou-se com êter dietílico para proporcionar 5, OS g de produto. p.$oristalizou-se uma amostra de 3,5 g a partir de metanol e secou-sé sob vácuo elevado e isopropanol ao refluxo paro proporcionar 2,13 g de cristais, p.f. 197-198,5°C.

ANALISEs

Calculado para ^cio^Ki3^F3^OS: S3,79%e 5,87W 18,825^1

Encontrado» 53,75%C 5,84%H 18,69%N

Bxemplo 11

Hefíl-csrbamato de 4-//“ (di-mefcilatai no) metileno 7 amino 7-3-pirldinol

A uma suspensão quente de 4- ££(di-metilamino) metileno_7~mino^/-3-piriâinol (7,0 g)em tetra-hidrofurano seco (THF) adicionou-se hidreto de sódio (168 mg) e isocianato de metilo (2,6 ml). Agitou-se a mistura de reacção á temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se num banho de gelo/metanol e filtrou-se. l>avou-se o sólido com eter dietílico e distribuiu-se entre cloreto de metileno (250 ml) e cloreto de amónio saturado (30 ml) e extraiu

- 37 -se mais duas vezes com cloreto de metileno (200 ml). S_ecou-se a solução <íígS0₄), concentrou-se e recristalizou-se o sólido a partir de acetato de etilo e secou-se sob vácuo elevado eefcanol ao refluxo para proporcionar 6,18 g de cristais, pf, 137-139%

ANALISE;

Calculado para G_l0H₁₄N₄O₂: 54,04%C 6,355® 25,215®

Encontrado: 53,90%C 6,21501 25,1050?

Etilcarbamato de 4-/~/“ (di-metilamino) metileno 7amino 7-3cUiridánol

A uma solução aquecida de 4-/Ύ~ tói-metilamino) metileno_7amino_i__7-3-piriciinol (7,12 g) em tetra-hidrofurano seco (150 ml) adicionou-se hidreto de sódio (173 mg) e isocianato de etilo (3,50 ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante a noite, arrefeceu-se num banho de gelo e filtrou-se e lavou-se o sólido com éter dietílico. Distribuiu-se o sólido entre cloreto de metileno (250 ml) e cloreto de amónio saturado (3o ml) e extraiu-se mais duas vezes com cloreto de metileno (loo ml). Secou-se a solução (MgSO₄), coneentrou-se, e recristalizou-se o sólido a partir de acetato de etilo para proporcionar 5,7 g de agulhas, p.f, 138°C (dec.).

ANALISE:

C_alculado para 0_1χΗ₁₆Ν₄0₂: 55,925áC 6,835® 23,715®

Encontrados 55,935® 6,955® 23,745®

Exemolo 13

Ν,Ν-di-metilcarbamato de 4-/“/* (di-metílamino)metileno 7 amino...../-3-piridinol

- 38 Fez-se o refluxo, durante 1 hora, de 4(di-metilamino)metileno_7amino_7*-3-piridinol {1,6 g) era 20 ral de benzeno contendo 1,10 g de Et^N © 1,10 g de cloxeto de N,N-diraetilcarbaraoílo, Ao fira deste tempo, aplicou-se a mistura de reacção directamente numa coluna de sílica e eluiu-se com 5% de StgN/acetato de etilo. A concentração das fracções contendo o produto proporcionaram 2,5 g de produto cromatograf icamente puro gue se destilou num dispositivo de bolbo (temperatura do fòrao = 175°C) para proporcionar material analiticamente puro, p.f* 64-66 c.

ANALISE?

Calculado para «AA⁰!¹E_ncontrados

55,91%C 6,83%H 23,7M 55, 63%C 6, 76%H 23,515®

Exemplo 14

Fenil-carbamato de (di-raetilaraino)metileno Tamino 7-3-piridinol

A uma solução aquecida de 4-/*Z” (di-metilamino)matileno_7amino_7-3-piriâinol {3,0 g) em tetra-hidrofurano seco (60 ml) adicionou-se isocianato de fenilo (2,05 ml)» Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1,5 horas e filtrou-se» Lavou-se o solido com êter dietílico seco, secou-se ao ar, e secou-se sob vácuo elevado e etanol aò refluxo durante 4 horas para proporcionar 4,19 g de solido, p.f. 151°C.

ANALISE?

Calculado para σ₁₅ ^Η1δ^Ν4^ο2* 63»37%C 5,675âH 19,715®

Encontrados 63,13%C 5, 795® 19,605®

Exemplo 15 l-piperidínocarbamato de 4-/7 (di-metilamino) metileno 7amino 7

-piridinol

Fez-se o refluxo durante meia hora de uma mistura preparada a partir de 4-/“/” (d i-met ilamino)mefcileno7 amino^?-3-piridinol (5,2 g), tri-etilamina (4,8 ml), cloreto de piperidino-carbonilo (4,89 ml) e benzeno (173 ml), arrefeceu-se, verteu-se directamente numa coluna de sílica e eluiu-se com 5% de Et^ acetato de etilo para proporcionar 7,55 g de produto. A recristalização a partir de aceçato de etilo e secagem sob vácuo elevado durante 2 horas proporcionou 5,5 g de cristais, 90-91°C.

ANALISE;

Calculado para t 6O,85%C 7,30%H 20,27?®

S_ncontradoí 60,78%C 7,45%H 20,17?®

Exemplo 16

N.-N-di-iaetllcarbamato_de 4-Z2Z7 (di-etll-amino) metileno 7 amino 7-3-pirldínol

A uma solução preparada a partir de 4-/*2^r*^ⁱ’‘^eti^:i-^ami^no^^n,etiⁱ'^eno-.7amino_i>-7-’3-piridinol (3,12 g) tri-etilamina (3,34 g), e tetra-hidrofurano (5 ml) adicionou-se cloreto de N,H-dimetilcarbamoílo (2,28 g) sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6 horas, diluiu-se com éter (50 ml) e filtrou-se, Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluição com 10% de metanol em di-clorometano) para proporcionar 3,00 g de sólido, A recristalização a partir de éter/hexanos proporcionou 1,57 g de sólido cristalino, p. f» 73-74°C.

ANALISE;

Calculado para ^3^20^4^2^ B_ncontrados

59,07%G 7, 63%K 21,205®

59,G6%G 7,825® 21,165®

E2Sempls_J7_

N,N-dimetilcarbamato de 4-/~/“ (di-nropí lamino) metileno 7 amino 7-3-piridlnol

- 40 Fez-se o refluxo durante 1 hora de ama mistura preparada a partir de 4-/^/^(di-propilamino)metileno7 amino_7-3-piridinol (3*22 g), tri-etilaraina (3,15 g), cloreto de dimetilcarbamoílo (2,01 ml) e tetra-hidrofurano (100 ml), arrefeceu-se* verteu-se directamente numa coluna de sílica e eluiu-se» sucessivamente, eom acetato de etilo e 5% de NEt^N/acetato de etilo. Concentrou-se o eluido e recristalizou -se o solido a partir de éter dietílico para proporcionar 2,99 g de produto, p. f. 84-85°C..

ANALlSEs

Calculado para ^15^24^4^2⁵ 61,62%C 8, 27%K 19,169®

E_ncontradoí 61,74%C 8,33%H 19,237®

N.M-dimetilcarbamato de 4-/~/“(l-pÍrrolidinil)metileno 7amino 7-3-piridinol

Fez-se o refluxo, durante 1 hora, de uma mistura preparada a partir de 4-^/“(l-pirroXidinil)metÍleno7 aminqJZ-S-piridinol (3,79 g), trietilamina (4,29 ml), cloreto de di-metil-earbamoílo (2,74 ml) e tetra-hidrofurano (130 ml), arrefeceu-se, colocou-se directamente numa coluna de sílica e eluiu-se, sucessivamente» com acetato de etilo e 5% de

StgN/acetato de etilo, A recristalização a partir de acetato de etilo e secagem sob vacuo elevado e acetona ao refluxo

Λ durante 4 horas proporcionou 3,54 g de cristais, p.f. 99-100 C Calculado parã Ο^Η^θεϊ^Ο.^: 59» 53%C 6,92%H 21,369®

Encontrados 59,7070 6,99%H 21,267®

Exemplo 19

N.H-dimetilcarbamato de 4-/^/2 (X-plperldinil) meti leno 7amino7-3-pirídínol

Fez-se o refluxo, durante 2 horas, de uma mistura preparada a partir de 4-27Z*U*PÍpeffiâ.iMl>íBetileao^7 amino_-J7-3-pirÍdinol (3.5 g), tri-etilamina (3,69 ml), cloreto de dimetilcarbamoílo (2,3 ml) e tetra-hidrofurano (30 ml), filtrou-se, colocou-se directamente numa coluna de silica e eluiu-se, sucessivamente, com acetato de etilo e 5% de Et^N/ /acetato de etilo para proporcionar 4,49 g de produto» A recristalização a partir de acetato de etilo e secagem sob vácuo elevado proporcionou 3,94 g de cristais, p.f. 88-89°C» ANALISE»

Calculado para » 60,85%C 7,30%H 20,27%li

Encontrados 60,90%C 7,44%H 2O,13W

Exemplo 20

Ν,Η-dlmetilcarbamato de 4-/~/* (hexa-hidro-azepin-I-il)metlleno 7amlno 7-3-pirídinol

Fez-se o refluxo, durante 1 hora, de uma mistura preparada a partir de 4-/7/”(hexa-hidro-azepin-l-il)metileno^aminoJZ-S-piridinol (2,9 g), tri-etilamina (2,86 ml).

cloreto de di-metilcarbamollo (1,83 ml) e tetra-hidropirano (85 ml), arrefeceu-se, colocou-se directamente numa colttna de sílica e eluiu-se, sucessivamente, com acetato de etilo e 5% de St^N/acetato de etilo. Concentrou-se o eluido e secou-se sob vácuo elevado para se obterem 3,88 g de óleo* Solidificou-se o óleo num refrigerador durante o fim de semana e triturou-se com pentano frio para proporcionar 3,31 g de sólido, p.f» 63-70°C»

ANAUSSs

Calculado para ^αχ5^Π22¹''4°2^ί 62,O5%C 7,64%S 19,3CW

Encontrados 61,86%C 7,55%rS 19,2G%S

Exemplo 21

N,R-d-lmetllcarbamato de 4-Z*/~ (4-morfoiinil) metileno 7amino 7

-3-pirldinol.

Fez-se o refluxo, durante 1 hora, de uma mistura preparada a partir de 4-/“/“{4-morfolinil)metileno_>_7 amÍno^-3-piridinol <3,04 g), tri-etilamina <3,19 ml), cloreto de dimetilearbamoílo <2,04 ml) e tetra-hidrofurano <121 ml), arrefeceu-se, colocou-se directamente numa coluna de sílica, eluiu-se, sucessivamente, com acetato de etilo e 5% de Et^/acetato de etilo, A recristalização'a partir de acetato de etilo <50 ml) e secagem sob vácuo elevada e acetona ao refluxo durante a noite proporcionou 3,04 g de agulhas macias, p.f. 127-129°C.

ANALISE i

Calculado para ^Gx3^H1g^K4°₃’ 56,10%c 6,52%H 20,13^

Encontrados 56,10%C 6,84%Η 20,165®

Exemplo 22

M -dimetilcarbamato-tri-fluoro-acetafo de 4-amino-3-píperídinil

Fez-se o refluxo, durante meia hora, de uma mistura preparada a partir de N,N-di-metil-carbamato de (â±-metílamino)metileno^aminqJ7-3-piridinoX (7,4 g), ãcido tri-fluoroacético <30 ml) e agua (15 ml)· Concentrou-se a mistura de reacção, filtrou-se sobre um enchimento ds alumina básica (CHgClg, 30% de acetato de etilo/CH2^GÍ2* ^{acetato âe} etilo), recristalizou-se a partir de metanol/éter dietílico e secou—se sob vácuo elevado e etanol ao refluxo para proporcionar 4,97 g de microcristais, p.f. 159-1ÓO°C.

ANALISEI

Calculado para Ο^θΗ^^Ν^Ο^Ε^⁵ 4o,69%C

Encontrado; 40,63%C

4, 10%H 14,23%N

3.76%H 14,21%» — 43 —

Exemplo 23 l-piperidino-carbamato de 4-atnino-3-piridinol

Fez-se o refluxo, durante meia hora, de uma mistura preparada a partir de 1-piperidína-carboxilato de (di-metilamino)metilen0^7aminoJ7-3-piriâínol (3,4 g), ácido tri-fluoro-acético (11 ml), e água (6 ml)* Concentrou-se a mistura de reacção, dissolveu-se em NaHCO^ saturado (50 ml) e extraíu-se 3 vezes com acetato de etilo (450 ml). S_ecou-se o extracto (MgSO^), concentrou-se e triturou-se com eter dietílico/pentano (1?2) para proporcionar 2,27 g de sólido. Recristalizou-se este a partir de acetato de etilo e secou-se sob vácuo elevado e acetona ao refluxo durante 4 horas para proporcionar 1, 58 g de cristais, p» £. 134°C (dec.).

ANALISE?

Calculado para ^ί*χχ^ΐ5^Ν3^θ2^> 59,715® 5,83523 18,995®

E_ncontraâo t 59,465® 6,935® 18,895®

Exemplo 24

^rN-:dÍTet.Uga^fflStp^ç(S-ázãroÍa.Ç>.z3-,_g,ipid.ÍnaÍ

Dissolveu-se N,R-di-etilcarbamato de 3-hidroxipiridina (9,70 g) e tetra-metil-etileno (TMSDA) (6,39 g) era loo ml de tetra-hidrofurano seco e arrefeceu-se a solução num banho de gelo séco/acetona» Adicionou-se depois, gota a gota, s-butil-lítio (42 ml) de solução 1,3 M em ciclo-ijexano) e agitou-se a mistura de reacção no banho frio durante 1 hora. Ao fim deste tempo, adicionou-se tosil-azida (10,80 g) e permitiu-se gue a mistura de reacção voltasse á temperatura ambiente. Adicionou-se depois hidrogeno-sulfato de tetra-n-amónio (2,55 g) e, em seguida, adicionou-se, gota a gota» NaBH^ (5,85 g) em 15 ml de água (velocidade de adição ajustada para controlar a formação de espuma). Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos á temperatura ambiente — 44 —

e* depois, adicionou-se HCl aquoso até a mistura de reacção ser acida num ensaio de papel de pH» D_epois de agitação durante mais 30 minutos* filtrou-se a mistura de reacção* alcalinizou-se com NaOH aquoso e extraiu-se com acetato de etilo* A secagem e concentração proporcionou um resíduo que se purificou por cromatografia intermitente (5% de Et₃H/ /acetato de etilo). A concentração das fracções contendo o produto proporcionou 6,75 g de sólido. Obteve-se um material analiticamente puro por reeristalização de acetato de etilo/ /pentano, p.f. 138-140^0»

ANALISE tCalculado para ^c1o^H15^N3⁰2* 57,405½ 7,22721 20,0353?

Encontrados 57,15%C 7,19721 19,8472?

N.N-di-etil-carbamato, fumarato de 4-di-metilamino-3-pirldinol

Aqueceu-se uma mistura preparada a partir âe N,N-dietilcarbamato de 4-bromo-3-piridinol (5,7 g) , cloridrato de di-metilamina (2,13 g), cloreto de cobre (I) (50 mg) e l-metil-2-pirrolidinona (100 ml) a 170°C durante 6 horas» Colocou-se depois a mistura de reacção numa solução diluída de K36*03 e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas* sucessi vamente* com águe s solução saturada de NaCl e secaram*se (HgSO^)» Filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 3,88 g de óleo»

Dissolveu-se o composto em metanol e tratou-se com 1,1 equivalentes de ácido fumárico e em seguida* recristalizou-se um sólido da solução por adição de éter etílico. A recolha do sólido proporcionou 2,96 g de material ana liticamente puro, p.f. 144-145°C»

ANALISE;

Calculado para ^cx2^H19^3^O2*^C4^H4°4^í 54,385½ 6,567H 11,8952?

E_ncontrado; 54,635½ 6,48723 11*86W — 45

Miàh Sniedtus, 3* Org· Chem* 50, 5436 (1985)»

Exemplo 26 ff»N-dl-etllcarbamato âe 4-/~~/” (di-metilamino) metileno /amino 7-3-pirldlnol

Fez-se o refluxo» durante 30 minutos, de N,N-âi-etilcarbamato âe 4-amino-3-piriâinol (5,80 g) em 50 ml âe ff, N-âi-metil- formamida- õdiraetil-acetal* Ao fim deste tempo concentrou-se a mistura âe reacção sob pressão reduzida e pari ficou-se o resíduo por cromatografia intermitente (5% âe Et^ff/acetato de etilo) para proporcionar, depois da concentração das fracções contendo o produto, 4,63 g âe produto

cromatograficamente puro» Obteve-se o material analiticamente
puro por recristalização e partir da EtgO,	p.f. 67-69°C.
ANALISEt
Calculado para ^ci3^H2O^4°2^:	E 59,07%e	7, 62%H	21, 20W
Encontrado?	59, 27%C	7, 50%H	21, 25%N

Exemplo 27 ff,ff-âi-efcilcarbamato de 4-a.cetIlamíno-3-piridlnol

Dissolveu-se ff,ff«di»etilcarbamato de 4-amiηο-3-píridinol (4,18 g) em CH₂C1₂ (75 ml) contendo Etgff (2,22 g). Arrefeceu-se a mistura de reacção num banho de água gelada e depois adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (1,57 g). Depois de agitação num banho frio durante 15 minutos, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida até um volume aproximado de 20 ml, Ãplicou*se esta suspensão directamen te a uma coluna de cromatografia intermitente e eluiu-se com

5% de Etgff/aeetato de etilo» Concentrou-se as fracções contendo o produto para proporcionar 3,76 g de produto cromatograficamente puro» Obteve-se o material analiticamente puro por recristalização a partir de acetato de etilo/pentano, p.f.

- 46 102-104 C

ANALISE:

Calculado para ^G12^ííi7^N3°3^: 57,36%C 6,32%H 16,725®

Encontrado» 57,350 ?,36%H 16,885®

Exemplo 28

Π,N-dl—etilcarbamato de 4-etilamino-3-piridinol

Dissolveu-se R,N-di-etilcarbamato de 4-acetilamino-S-piridínol (3,43 g) em tetra-hidrofurano (75 ml) e depois arrefeceu-se a mistura da reacção em banho de água gelada* A^icionou-se borano/sulfureto de metilo (BMS) (3,25 ml, 2,60 g) e agitou-se a mistura de reacção no banho frio durante 30 minutos* Ao fim deste tempo adicionou-se mais 3,0 ml de BMS e continuou-se a agitação durante 3 horas* C₀locou-se a mistura de reacção em gelo/HCl concentrado, agitou-se durante 30 minutos, alcalinisou-se com RH₃/água e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se, depois, a fase orgânica, concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente para proporcionar 0,86 g de produto cromatograficamente puro. Combinou-se este produto com uma cultura obtida a partir de outra experiência, recristalizou-se a partir de hexano para proporcionar um material analiticamente puro, p.f. 1Q7~1O8°C.

ANALISE»

Calculado para C_l2H_X9N₃O₂» 60,74%C 8,07%H 17,715®

Encontrados 60,797cC 8,13W 17,715®

Exemplo 29

Fez-se o refluxo, durante a noite, de N, N-di-etilcarbamato de 4-amÍno-3-piridinol (2,09 g) em 100 ml de benzeno contendo benzaldeído (1,50 g) e Et^K (2,O 'g).

- 47 —

Aof fim deste tempo concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente para proporcionar, depois de concentração das fracções contendo o produto, 1,91 g do produto cromatograficamente paro» C©mbinou-se este com o produto de outro exemplo (total 4,20 g) e dissolveu-se em MeOH (50 ml) . A^icionou-se, em porções, NaBH^ (o, 37 gí e depois de 30 minutos distri buiu-se a mistura de reacção entre água e acetato de etilo» Secou-se a fase orgânica, concentrou-se e purificou-se por cromatografia intermitente» Concentrou-se as fracções contendo o produto e recristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,85 g de produto analiticamente puro, p.fi 71-73°C.

ANALISE*

Calculado para ^cx7^H2l^N3°2⁵ 68,21%C 7,O7%H 14,047®

Encontrados 68,31%C 7,21%H 14,045®

Exemplo 30

N.N-di-etilcarbamato de-4-t-b.utiloxic.arbonilamiiaQ-3-niridinQl

Dissolveu-se N,N-di-etilcarbamato de 4-amino-3-piridinol (2,09 g) em CH₂cl₂ (20 ml) e depois adicio nou-se bicarbonato de ti-t-butilo (2,2o g) , em varias porções Depois da agitação durante 15 minutos, aplicou-se a mistura directamente a uma coluna de cromatografia intermitente e eluiu-se com 50% de acetato de etilo/CH₂cl

2*

Concentraram-se as fracções contendo o produto para proporcionar 2,89 g do produto cromatograf icamente puro. Obteve-se um material analiticamente puro por recristalização a partir de hexano (2,20 g), p.f. 91-93°C»

ANALISEs

Calculado para ^25^23^3^4^sEncontrados

58,24%C 7,49?ÍH 13,585® 58,47%C 7,595® 13,585®

- 48 Exemplo 31

N,K^=aBfcil-oarbgBmBtO·de^-propila^

Tratoíi-se uma solução de acido propionico (58,5 ml) em 100 ml de benzeno eom NaBH^ (9,6 g adicionadas porção a porção). Depois de decantada a espuma,adicionou-se N,N-di-etil-carbamato de 4-amino-3-piridinol {5,30 g) e aqueceu-se a mistura a 8o°c durante 2 horas. Colocou-se a mistura de reaeção numa solução diluída de NaOH e extraiu-se a fase aguosa com acetato de etilo (3x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com ág ua e secaram-se {NaCl saturado, MgSO₄). Pú^ificou-ae° a amina desejada por intermédio de cromatografia intermitente para proporcionar 3, 2 g de sóli do, p. f. 6O-7O°C. Combinou-se este produto com uma cultura obtida de outro exemplo e recristalizou-se a partir de hexano para proporcionar um material analiticamente puro, p.f, 75-78°C.

ANALISE?

C_alculaâo para ²χ3^Η21^Ν3°2* 82,12%C 8,42%ti 16,72$ÍN

Encontrados 62,34%C 8,48%H 16,775®?

Exemplo 32

N,N-di-efcÍl±^arbamafcO--de_4={2-metlJ.-pgOPil)aminQ)-3-piridinoÍ

Tratou-se uma solução de ácido isobutírico (49,85 g) em 100 ral de benzeno eom NaBH^ (6,91 g adicionadas porção a porção). Depois de decantada a espuma, adicionou-se N,N-di-etilcarbamato de 4-amino-3-piridinol (4,90 g) e aqueceu-se a mistura a 85°C durante 3 horas. Colocou-se a mistura de reacção nuna solução diluída de NaOH e extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3x). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e secaram-se (NaCl saturado, MgSQ^)· Puri ficou-se a amina desejada por intermédio de cromatografia intermitente para proporcionar 2,05 g de sólido, Recristalizou-se este produto a partir de hexano para propor- 49 -

ANALISE;

Calculado para °χ4^Η23^Ν3°2^: 63,375® 8,745® 15,875®

E_Rçontrado# 63,085® 8,705® 15,725® l

Exemolo 33

SlogidKafefr „,ag.

Aqueceu-se uma mistura preparada a partir de Ν,Ν-di-etilcarbamato de 4-propilamlno-3-piridinol (7,3 g) e hidrazina (20 ml) a 80°c ‘durante 3 horas. Arrefeceu-se depois a mistura de reacção em gelo e extraíu-se a hidrazina com .acetona em excesso. A concentração in vacuo e purificação do óleo resultante por intermédio de cromatografia intermitente proporcionou 3,3 g de óleo. Dissolveu-se este óleo em metanol .e tratou-se com uma solução de HCl etêrica para proporcionar 2,00 g de pó, p.f. 167-170%

ANALISE;

Calculado para C_H. N 0.HC1; 50,935® 6,955® 14,855® ‘12-2- «i ·

Encontrado; 50,635® 7,005® 15,125®

Exemplo 34

SlQ£Ídratp dç..4xSfc,ÍIãmÍnQ-3xftÀrldÍn9l

Dissolveu-se HF,N-di-etilcarbamato de 4-acetÍlaraÍno-3-piridinol (7,50 g) em 60 ml de THF seco e adicionou-se BH₃2,Om((CH₃)₂s. Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 30 minutos e depois adicionaram-se IO ml de MeOH» Depois da reacção com o diborano residual ter terminado, removeram-se os solventes sob pressão reduzida e redissol·· veu-se o resíduo em 50 ml de MeOH* Acidificou-se a solução com HCl/StgO e depois fez-se o refluxo durante 1 hora» Ao fim deste tempo removeram-se, de novo, os solventes sob pressão reduzida e adicionou-se hidrazina anidra (25 ml). Aqué50 ceu-se esta mistura a 80 c duraste 30 minutos e depois concentro u-se sob pressão reduzida proporcionando um resíduo gue se purificou por cromatografia intermitente (5% de Et^N/ EtOAc, depois 20% de MeOH/CH₂Cl₂)· Con centraram-se depois as fracções contendo o produto, absorveu-se a base livre num mínimo de EtOH e formou-se cloridrato com HCl/Et₂O. A recristalização a partir de.Et0H/Et₂0 proporcionou 2,31 g de material analiticamente puro, 168-169°G.

ANALISE?

Calculado para Cyí N₂O*HC1» 48,15%C 6,35%H 16.O4W

Encontrado? 48,15%C 6, 34%H 15,905^

Exsmplo_35

Cloridrato de 4-butilamino-3-piridinol

Dissolveu-se N,N-di-etilcarbamato de 4- amino- 3-pirid ino 1 (6,40 g) em loo ml de CH₂C1₂ ao qual se tinba adicionado Et₃N (3,33 g). Adicionou-se depois, gota a go ta* cloreto de butanoílo (3,52 g) e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos* Ao fim deste tempo evaporaram-se as substancias voláteis sob pressão reduzida e aplicou-se o resíduo directamente a uma coluna intermitente, eluída com

5% de Et^N/EtOAc. A concentração das fracções contendo o produto proporcionou 7,43 g de butiramida, que se utilizou sem purificação posterior»

Dissolveu-se a butiramida assim obtida em ml de THF seco e adicionou-se BH₃2,OM/(CH₃)₂S (33 ml). Fez-se o refluxo da mistura de reacção durante 3o minutos e depois adicionaram-se 10 ml de MeOH. Depois da reacção com o diborano residual ter terminado, removeram-se os solventes sob pressão reduzida e redissolveu-se o resíduo em 50 ml de MeOH. Acidificou-se esta solução com HCl/Et O e fez-se o £ refluxo durante 1 hora* Ao fim deste tempo, removeram-se, de novo, os solventes sob pressão reduzida e adicionou-se hidrazida anidra (25 ml). Aqueceu-se esta mistura a 80°s durante

3Q minutos e depois concentrou-se sob pressão reduzida, proporcionando um resíduo que se purificou por cromatografia intermitente (10% de MsOH/CH_Cl , depois 20% de MeOH/CH el ).

Z 2 2 2

Concentraram-se depois as fracções contendo o produto, absorveu-se a base livre num mínimo de StOh a formou-se cloridrato com HCl/Et^o. A recristalização a partir de EtOH/Et₂O proporcionou 2,42 g de material analiticamente puro, p.f» 175-177°e,

ANALISE? ' ’

Calculado para C^^O.HCl? 53,335® 7.465® 13.825® Encontrado? ' 53,245® 7.445® 13,715® amino 7-3-plridinol

A uma mistura agitada de mino) metilenoj^amino_7~3~piridinol (3,30 g)

4-2ΓΖ (di-hexilae tri-etilamina (2.3 ml) em 75 ml de StgO seco adicionou-se cloreto de di-metil-carbamido (1,2 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 hpras, depois do que não permanecia qualquer material de partida como foi verificado por Φϊ® (sílica, 10? 9 CH^OH?CHgClg)» Diluiu-se a mistura com Et₂o, filtrou-se e concentrou*se o filtrado no vácuo e fez-se a cromatografia em sílica utilizando EtOAc como eluente. Combinaram-se as fracções contendo o produto desejado e concentraram*se num óleo. Fréparou*se o sal maleato em isopropanol, concentrou-se ató â secagem e recristalizou-se a partir de

CHgC^/EtgO/hexano para proporcionar 2,43 g de produto como um sólido branco, p.f. 123-125°c.

ANALISE?

Calculado para Cg^^Og? 60,965® 8,185® 11.375®

Encontrado? 60,845® 8,235® 11,365®

ΜΜΜΜβΜ

Exemplo 37

Ν,Ν-di-metil-carbamato de 4-/^/~(di-lsopropilamino) metileno 7 amino 7-3-plridlnol

A uma mistura agitada de (di-isopropilamÍno)s^tileno_iJ7aminoJZ-3-piridinol (1,06 g) e tri-eti lamina (1,0 ml) em 25 ml de EtgO seco adicionou-se cloreto de dimetil-carbamilo (0,53 g). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas, depois do gue não permanecia qualquer material de partida como se verificou por TLC (sílica, de StgO, trado no

IOj90 CH_OHíCH_nCl_). Diluiu-se a mistura com 25 ml d * &

filtrou-se, lavou-se com St^O e concentrou-se o filváouo e fez-se a cromatografia em sílica utilizando

EtOAe como eluente* combinaram-se as fracções contendo o produto desejado e concentrou-se para proporcionar 500 mg de produto puro, Efectuou-se outra experiência da mesma forma utilizando 740 mg de material de partida, C_ombinarara-se os pro dutos das duas experiências, A tentativa de recristalização falharam e secou-se o produto no vácuo para proporcionar 790 mg de um solido branco, p,f, 76~79°c»

ANALISEí

Calculado para ^C1S^H2A°2^!E_ncontradoí

61,625® 3,275® 19,165®

61,635® 8,275® 18,825®

Exemplo 38 no) metileno /amino 7-3-piridinoI

A uma solução agitada de 4-/*2T(N-metil*

-K-butilamino)metileno_7amino_7-3-piridinol (2,88 g), tri— -etilamina 82,11 g), e tetra-hidrofurano (40 ral), sob atmosfera de azoto, adicionou-se cloreto de N,N*âi-metilcarbamilo (1,99 g)* Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 17 horas, diluiu-se com êter (25 ml) e filtrou-se.

- 53 Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida & fez-se a cromatografia do residuo em gel de sílica (eluição com 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 2,41 g de um líquido cor dê âmbar. Dissolveu-se o líquido em isopropanol (25 ml) e adicionou-se uma solução de ácido maleico (1,00 g) em isopropanol (15 ml). Concentrou-se a solução resultante sol pressão reduzida para proporcionar um solido de côr beje. A recristalização a partir de d iclorometano/acetato de etilo proporcionou 1,37 g (25.0%) de «m pó branco, p.f. 130-133^oC» ANALISE t

C_alculado para ^cxq^S26^W4°6^s 54,81%C 6,647® 14,209®

Encontrado í 54,87%G 6,607® 13,977®

N.N-di-mefílcarbamato» maleato de 4-/~/~(N-metí1-N-ciclo-hexiI

-amino) metileno 7amino-3-oirídinol

A uma solução de 4-/“Z* (N-metil-N-cíclo-hsxilamino) metileno^/amino^T-S-piridinol (2,32 g), tri-etilamina (1,74 g) e tetra-hidrofurano (30 ml), sob atmosfera de azoto, adicionou-se cloreto de Ν,Ν-di-metilcarbamilo (l»4o g). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 24 horas, diluiu-se com éter (20 ml) e filtrou-se. Concentrou* -se o filtrddo sob pressão reduzida e fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluição com 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 2,25 g de um líquido cor de âmbar» Dissolveu-se o líquido em isopropanol (20 ml) e adicionou-se uma solução de ácido maleico (0,866 g) em isopropanol (15 ml). Con centrou-se a solução resultante sob pressão reduzida para proporcionar um solido de côr beje. A recristalização a partir de diclorometano-acetato de etilo proporcionou 2,37 g de um sal cristalino branco, p.f. I57-159°c* ANALISE;

Calculado para ^C2O^K28^N4°6^íEncontrados

57,13%C 6, 71%ÈÍ 13,32%N

57,40%C 6,757® 13,347®

Exemplo 40

N,N-di-tnet í lcarbaraah □, aesqui fnmato de 4-/~£ (N-benzil-N-metilaraino)metileno Tamíno 7-3-pirldinol

Fez-se o refluxo de 4-££(di-metilamino) metileno J7amino_w7-3-piridinol (3,0 g) em H-banzil-N-metilamina (6,12 ral) e tolueno seco (60 ra?.) durante a noite. Concentrou-se a rm.stura de reacção, fez-se aderir a sílica (MeOH), fez-se a cromatografia intermitente (10% de MeQH/EtQAc) e concentrou-se para proporcionar 4.4 g de 4-/νΊπ -benzil-N-metilamino)metileno^amino^-S-piridinol<, Fes-ss o refluxo de 3,93 g de piridinol cora tri-etílamino (3,25 ral5, cloreto de dimeticaibamoilo (2,25 ml) e THF (loo ml) durante 1 hora« Colocou-a mistura de reacção directamente numa coluna de sílica e eluiu-se, sucsssivarasnto, com 5% de Et^h/EtOAc, e concentrou-se o eluído para se obter 4,36 g de um óleo. Dissolveu-se o óleo (4,02 g) era 25 ral de acetato de etilo em ebulição e adicionou-se uma solução de ácido fumárico (1,64 g)em 20 ml de metanol e, sm seguida, adicionaram-se 5 ml de pentano. Recolheram-se 2,99 g do sesquifumarato como um sólido branco, p.f. 146-147°C*

ÃH&USSs

Calculado para ^7^20^4° 2* 56,785(0 5, 395® 11,52?®

Encontrados 56,805® 5,445® 11,135®

Exemplo 41

N.N-di-metilcarbamato da <-/ /Té-tioraorfoiinil)metileno 7

Fez-se o refluxo, durante 1,25 horas* de uma mistura de &~££ (4-tiomor£olinil)netilenq_7—aminq^* -3-piridinol (3,28 g)„ tri-etilamina (3,17 ml) e cloreto de di-metilcarbamilo (2,03 ml) era THF (100 ral), colocou-se directamente numa coluna de silica e eluiu-se sucessivamente com EtOAc a 5% de Et^N/stOAc. Concentrou-se o eluído e triturou- 55 -se com éter dietílico. A reeristalização a partir de acetato de etilo e secagem sob vácuo elevado e etanol ao refluxo durante a noite proporcionou 2,92 g de agulhas brancas* p.f. 155-156°C.

ANALISE;

Caiculado para C^H^^Ss 53*04%C 6,167H 19,03%N

Encontrado: 52,93%C 6, 21%H 18,84%N

Claims

REIVINDICAÇÕES —> lã —

Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

Rg representa o átomo de hidrogénio* um grupo alquilo in ferior* oielo-alquilo* aril-alquilo inferior* (alquil inferior)-carbonilo ou (alcoxi inferior)-carbonilo; ou em alternativa, o grupo

Sê ·* representa globalmente ί' \_/ eta que R^ representa um grupo alquilo inferior e Rg representa um grupo alquilo inferior, ciclo-alguilo ou arilalquilo inferior? e

Rg representa o átomo de hidrogénio* em que Rg representa o átomo de hidrogénio» um grupo alquilo inferior ou fenilo» e R_? representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com a condição de R^, R₂ e O R^ não poderem ser todos hidrogénio, ou de um seu sal de adição de áeidô farmaceuticamente aceitável, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de férmula

OH com um composto de formula Ila

R,

R,

H

I ç - och_ (iia)

I och₃

I

C « OCH₃ (ilb)

OCH₃

58 èm que R^ e definidas e

Rg possuem as significações anteriormente representa um grupo de formula r~\ f 0 *» s \_/ v_y para proporcionar um composto de fórmula I# em gue R, representa o átomo de hidrogénio e o grupo .¾

X¹

-^s\ apresenta globalmente -N-CH-N.

# R. e R_ 4 5 possuem as significações definidas antes, ou em gue possuem as significações anteriormente definidas# ou

b) se fazer reagir-um composto de formule?. X.T

c) era que Rg e R^ representam independentemente um grupo alquilo (G^-Cg), cora butil-lítio secundário, se tratar o eonposto de litio resultante com azida de tosilo e se fazer a redução do composto resultante com NaBH^' sob condições de transferência de fase para proporcionar Um composto de formula I# em que ^R1 * ^R2 ^reP^resantam o átomo de hidrogénio e Rg represen ta o grupo

- c

R,

O '7 em que Rg pendeniemente um grupo alquilo e R_? representam inde(C₂-Cgb OU se fazer reagir um composto de fórmula XII (XII) em que Rg e R? representam independentemente um grupo alquilo (Cg-Cg), com uma amina secundária de fórmula * em gue R^ representa um grupo alquilo inferior e R₂ representa um grupo alquilo inferior, ciclo-alquilo ou aril-alquilo

60 — inferior em presença de um cloreto de cobre (I) para proporcionar um composto de fórmula I? em gue R^ e r₂ e r₆ e R^ posauera as significações anteriores definidas»

d) facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula X# em que Rg representa o átomo de hidrogénio e

R.

representa globalmente —N-GH-N

R, em gue R^ e R^ representam um grupo metilo# fazendo reagir Uma amina de fórmula IVa , ^S4

H“N iVa em gue R^ e Rg possuem as significações anteriores# mas não representam ambos o grupo metilo# e possui as significações anteriormente definidas# para proporcionar um composto de fórmula I# em gue Rg representa um átomo de hidrogénio# e

R.

-N representa globalmente o grupo -N-CH-N

R, em que ^r4 ^{e R}5 P^{ossuem Gs} significações anteriormente definidas» mas não representam ambos i.m grupo metilo, οι o grupo em que A

O possui as significações anteriormente definidas, el facultativamente se farer reagir um composto de for mula X, em gue Ftg representa o átomo de hidrogénio e ^R2 representa globalmente o grupo

R,

61—A

OU -N=CH-N A, em que R₄ e Re e -N A possuem as significações anteriormente definidas, com um isocianato de formula o»C=ff~R₇ em que R? possui as significações definidas antes, para proporcionar um composto de fórmula I, em que o grupo representa globalmente o grupo

R,

R, «t ou -N»CH-S A ε representa ,

f) facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula I, em que Rg representa o átomo de hidrogénio e

R,

-_{X re}„_a ~_te o _erupo — “a

R, ou -N»CH*ff A, em que R e R_ e -ff A 4 5 possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula Via ou VIb

62 •»„n

Cl-C-N (Via)

Rr

Cl-C-N
2 (Vlb) era que R_g e R_? possuem as significações anteriormente definidas, mas R₆ não representa hidrogénio e possui as significações anteriormente definidas, para proporcionar um composto de formula I, em que R^ representa em que R_r e R_ possuem as significa ções definidas antes* mas não representa hidrogénio, e

R, representa globalmente -N=CH-N

R,

R„ ou

g) facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula I, em gue P^ possui as significações anteriormente definidas, mas não representa hidrogénio e

H,

X

-N representa

X globalmente -M=CH-N em gue R^ e -Ν A possuem as significações definidas antes, com^â^ua para proporcionar um compos to de fórmula I em que R, e R^ representam ambos o átomo de hidrogénio e Rj possui as significações anteriormente definidas,

h) facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula I, em que R^ e R^ representara o átomo de hidrogêníe s R₃ .representa o grupo

R,

R.

7 em gue Rg e R? representam indepen* dentercenfce um grupo alquilo inferior, com um composto de fórmula

- 64 \ K H

N-C-OCH- ou A N-C-OCKL etn que z Γ ' ο I

R,

R,

OCH,

OCH,

R. e R e -N A possuem as significações anteriO ormente definidas, para proporcionar um composto de fórmula I em gue Rg representa o grupo

Rem gue R^ e R^ possuam as significações anteriormente definidas e o grupo representa globalmente

R.

-N=*CH“N ou ~H=CIí-W A, em gue R.. R.. e \ X ⁴⁰

R/.

X\

-N A possuem as significações definidas antes,

i) _„ facultativamente se fazer reagir um composto de fórmula X, em que R^ e &₂ representam o átomo de hidrogénio e R- representa o grupo — 65 trnnuMKttfBttui**' ou -C-N Z em que

O r₆ e R? Ν z possuem as significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula R_s-QOCl em que R_g representa um grupo alquilo(C^-Cg), para proporcionar um composto de fórmula 1* em que R^ representa o átomo de hidrogénio e R₂ representa um grupo alquil(C^-Og)-carbonilo

j) faccltatlvamente se fazer a redução de ura composto de fórmula I* de acordo com o obtido no passo 1) anterior, com um complexo de borano/sulfeto de metilo para proporcionar um composto de fórmula I, em que R^ representa o átomo de hidrogénio, R₂ representa um grupo Rg^Gíi2“* ^{eKl gue a}8 representa um grupo alquilo (C^“Cg), e possui as significações definidas no passo i),

k) facultativamente se fazer reagir ura composto de fórmula X, em que Rj e R^ representam o átomo de hidrogé· nio e R₃ representa

R,

-C - N.

OU

II

-C-N Z, —X

R„ em que R_g e R? e Ν Z possuem as significações anteriormente definidas, eom um composto de fórmula

R_gCHO, em que R_g representa um grupo arilo, para proporcionar um composto de fórmula I, sm que o grupo representa globalmente um grupo N=CHR_g em que R_g possuí as significações definidas antes, e se fazer a redução do composto resultante com NaBB^ para proporcionar um composto de fórmula I, em que representa o átomo de hidrogénio, R₂ representa um grupo -CH₂R₉ em que R_g representa um grupo arilo, e R^ significações anteriormente definidas, facultativamente se faser reagir um composto de fórmula I, em que R_x ^{e R}2 ^reP^resentam o átomo de hidrogé ou -C-N em que o

Ν z possuem as significações anteriormante definidas, com um dicarbonato de formula XXI

o. o_v C>

z\/\Z\

C c R (XXI) em que representa um grupo alquilo inferior, para proporcionar um composto de fórmula I, em que R^ representa o átomo de hidrogénio.

R₂ representa um grupo (alcoxi inferior)-carbonilo e r₃ possui as significações definidas antes»

m) faeultativamente se fazer reagir um composto de fórmula I» em que R^ e R₂gênio e R^ representa representam o átomo de hidro-

-C - Π ou em que riormente definidas.

possuem as significações antecom uma mistura de acido earbo» xilico(c^-Cg) a NaBS₄» para proporcionar um composto de fórmula I, em que R_x repres?nta o átomo de bidro génio, R_? representa um grupo alquilo(C^-Cg), e R^ possui as significações definidas antes*

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo facto de

R^ representar o átomo de hidrogénio;

Rg representar o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo ou (alcoxi inferior)-carbonil© ou em alternativa o grupo globalmente possuir as significações definidas na reivindicação 1,

Rg representar o átomo de hidrogénio.

em que Rg representa um grupo alquilo inferior ou fenilo e Ry representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

í-rocosso âe acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo facto dè

R_r. representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou om alternativa o grupo era que R^ e Rg representam independentemente um grupo alquilo inferior,

R₃ representar o átomo de hidrogénio ou R

S 6

-C - N.

II o

- 69 em gue Rg representa um grupo alquilo inferior e R_? representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

«M Z|» ii MB

Processo de acordo com a reivindicação
3, caracterizado pelo facto de R₂ representar o átomo de hidrogénio ou o grupo

-π

R,

R„ representa glotoalmente -R»3H-N em gue R^ e Rg representa independentemente um grupo alquilo inferior# e

R₃ representar

-C - N

Ir #

O 7 em que Rg representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R? representa um grupo alquilo inferior.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto N.N-diatil-carbamato de 4-/ /Idimstil-amino}metilenç^amino7-3-piriâinol ou um seu sal por adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis

6«

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto etil-carbamato de
4-/~/” (d imetil-amino) metil eno_7emino_7-3-piridínol ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitávél.

70 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto H,N-dimetil-carbamato de 4-amino-3-pirÍdinol ou um seu sal por adição de ácidos farmaceuticamente aceitável·

P.&

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que possui actividade atsnuadora da disfunção da memória caracterizado por se incorporar um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 27 de Setembro de 1990, sob o numero da série 589,113.