PT1611131E

PT1611131E - Derivados de pirazolopiridina

Info

Publication number: PT1611131E
Application number: PT04715268T
Authority: PT
Inventors: Carmen Almansa Rosales; Marina Virgili Bernado
Original assignee: Palau Pharma Sa
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2010-12-20
Also published as: ATE481402T1; US8536194B2; RS51768B; TW200504061A; JP4814783B2; ECSP12006041A; DE602004029145D1; US20090005377A1; CL2004000398A1; JP2006519205A; RS20050609A; NO20053647D0; HK1085214A1; HRP20050682B1; AU2004215644B2; NZ541836A; WO2004076450A1; AU2004215644A1; IS2875B; KR20060002782A

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIDINA"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados de pirazolopiridina, a um processo os preparar, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e à sua aplicação em medicina.

Antecedentes da invenção

As cinases são proteínas envolvidas em respostas celulares diferentes a sinais externos. Nos anos noventa, foi identificada uma nova família de cinases chamada de MAPK (proteína cinases activadas por mitogénios). As MAPK activam os seus substratos por fosforilação em resíduos de serina e treonina.

As MAPK são activadas por outras cinases em resposta a uma grande gama de sinais que incluem factores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, radiação UV, endotoxinas e stress osmótico. Uma vez activadas, as MAPK activam, por fosforilação, outras cinases ou proteínas, tal como os factores de transcrição, as quais, por fim, induzem um aumento ou uma diminuição na expressão de um gene ou grupo de genes específico. 1 A família das MAPK inclui cinases tais como p38, ERK (proteína cinase regulada de forma extracelular) e JNK (cinase N-terminal de C-Jun) . A cinase p38 desempenha um papel crucial na resposta celular ao stress e na via de activação da síntese de numerosas citocinas, em especial do factor de necrose tumoral (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) . A IL-1 e o TNF-α são produzidos por macrófagos e por monócitos e estão envolvidos na mediação de processos de imunorregulação e noutros estados fisiopatológicos. Por exemplo, níveis elevados de TNF-α estão associados a doenças inflamatórias e auto-imunes e a processos que desencadeiam a degradação dos tecidos conjuntivo e ósseo, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, diabetes, doença inflamatória do intestino e septicemia.

Assim, os inibidores da cinase p38 poderiam ser úteis para tratar ou prevenir doenças mediadas por citocinas, tais como IL-1 e TNF-α, como anteriormente mencionado.

Por outro lado, foi também constatado que os inibidores da p38 inibem outras proteínas pró-inflamatórias, tais como IL-6, IL-8, interferão-γ e GM-CSF (factor de estimulação de colónias de granulócítos-macrófagos). Além disso, em estudos recentes, foi constatado que os inibidores de p38 bloqueiam, não só a síntese de citocinas, mas também a cascata de sinais que estas induzem, tal como a indução da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2). 2

Descrição da invenção

Um aspecto da presente invenção refere-se a novos compostos

de fórmula geral I R2

b r4 R' em que: A representa N ou N+0-; R1 representa fenilo ou Het opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb; R2 representa Het opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb; R3 representa H, Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb, ou R3 representa alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, em que Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; R4 representa H, Ra, halogéneo, -0Ra', -OCORa, -0S02Ra, -OCONRaRa', -N02, -CN, -CORa', -C02Ra', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', 3 -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', -NRa'C02Ra, -NRa'S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra OU -S02NRa'Ra'; R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole de fórmula I e representa H ou Rf; cada Ra representa, independentemente, alquiloCi_6/ alceniloC2-6j alciniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6, alceniloC2_6 ou alciniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; cada Ra' representa, independentemente, H ou Ra; cada Rb representa, independentemente, halogéneo, -0RC', -OCORc, -0S02Rc, -OCONRcRc', -N02, -CN, -CORc', -C02Rc', -conrc'rc', -conrc'nrc'rc', -nrc'rc', -nrc'corc', -nrc'conrc'rc', -nrc'co2rc, -nrc'so2rc, -src', -sorc, -so2rc, -so2nrc'rc', -C(NRc')NRc'rc', -C(NS02NRc,Rc')NRc,Rc', -C(NORc')Rc', -C(NNRc'rc')Rc', -NRc'C(NRc')NRc'Rc' OU -NRc C (NCN)NRc Rc' ; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi_6r alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou Cy, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes Rd; cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rd representa, independentemente, halogéneo, Re, -0Re', -OCORe, -0S02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -CORe', -C02Re', 4 -CONRe Re , -CONRe NRe Re , -NRe Re , -NRe CORe , -NRe CONRe Re , NRe'C02Rtí, -NRtí SOzR^, -SRtí , -SORa, -S02Re, -S02NRe RK , -C(NRe')NRe'Re', -C (NS02NRe' Re') NRe' Re', -C(NORe')Re', -C(NNRe'Re')Re', -NRe'C (NRe') NRe'Re', -NRe'c (NCN) NRe'Re' ou Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Re, -0Re', -OCORe, -0S02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -CORe', -C02Re', -CONRe'Re', -CONRe'NRe'Re', -NRe'Re', -NRe'C0Re', -NRe'CONRe'Re', -NRe'C02Re, -NRe'S02Re, -SRe', -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re', -C (NRe') NRe'Re', -C(NS02NRe,Re,)NRe,Re', -C (NORe') Re', -C (NNRe'Re’) Re', -NRe'C (NRe') NRe'Re' e -NRe'C (NCN)NRe'Re'; cada Re representa, independentemente, alquiloCi_6 ou haloalquiloCi-6; cada Re' representa, independentemente, H ou Re;

Rf representa alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6, alceniloC2_6 ou alciniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de R9 e Cy* e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Ra; cada Rg representa, independentemente, halogéneo, -0Ra , -OCORa, -0S02Ra, -OCONRaRa', -N02, -CN, -CORa', -C02Ra', -CONRa'Ra’, -CONRa'NRa,Ra', -NRa' Ra', -NRa'C0Ra', -NRa'CONRa'Ra', -NRa'C02Ra, -NRa'S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra, -S02NRa'Ra', -C(NRa')NRa,Ra', -C(NS02NRa,Ra')NRa,Ra', -C (NORa') Ra', â ' rvâ1 ,a\ -C(NNRa'Ra')Ra', -NRa C (NRa ) NRa Ra ou -NRa C (NCN) NRa Ra'; 5

Het nas definições acima, representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona ou 2(1H)-piridazinona;

Cy ou Cy*, nas definições acima, representam anel carbocíclico monocíclico de 3 a 7 membros ou biciclico de 8 a 12 membros parcialmente insaturado, saturado ou aromático, 0 qual contém opcionalmente desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S e 0, o qual pode conter opcionalmente 1 ou 2 grupos oxo quando o anel é saturado ou parcialmente insaturado e em que o referido anel ou anéis podem estar ligados ao resto da molécula através de um átomo de carbono ou azoto. A presente invenção também se refere aos sais de adição dos compostos da invenção, bem como aos seus solvatos.

Alguns compostos de fórmula I podem ter centros quirais que podem dar origem a vários estereoisómeros. A presente invenção refere-se a cada destes estereoisómeros e também às suas misturas. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem exibir isómeros cis/trans. A presente invenção refere-se a cada dos isómeros geométricos e suas misturas.

Os compostos de fórmula I são inibidores selectivos da cinase p38.

Assim, outro aspecto desta invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 6

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela p38.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por citocinas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por TNF-a, IL-1, IL-6 e/ou IL-8.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada de doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, distúrbios da reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos associados à indução de ciclooxigenase-2.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela p38. 7

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por citocinas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por TNF-α, IL-1, IL-6 e/ou IL-8.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de uma doença seleccionada de doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, distúrbios da reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos associados à indução de ciclooxigenase-2.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula I que compreende:

(a) fazer reagir uma cetona de fórmula IV

R2 IV

em que R1 e R2 têm os significados descritos acima, com um aminopirazole de fórmula V e um aldeido de fórmula VI 8

em que R3, R4 e R5 têm os significados descritos acima; ou

(b) quando num composto de fórmula I, R5 representa H e R3 tem o mesmo significado que R1, fazer reagir uma cetona de fórmula IV ou um enolato de fórmula VII

R

/ R2

O

IV

VII em que R1 e R2 têm os significados descritos acima, com um aminopirazole de fórmula Va

em que R4 tem o significado descrito acima; ou

(c) quando num composto de fórmula I R4 representa NH2, tratar um composto de fórmula XIX 9

em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos acima, com uma hidrazina de fórmula VlIIa NH2-NHR5

VlIIa em que R5 tem o significado descrito acima; ou (d) converter, em um ou uma multiplicidade de passos, um composto de fórmula I noutro composto de fórmula I; e (e) se desejado, depois dos passos anteriores, fazer reagir um composto de fórmula I com uma base ou um ácido para dar o sal correspondente.

Nas definições anteriores, o termo alquiloCi_6, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada que contém desde 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo. 10

Um grupo haloalquiloCi_6 significa um grupo que resulta da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alquiloCi-6 por um ou mais átomos de halogéneo (í. e., fluoro, cloro, bromo ou iodo), os quais podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos incluem, entre outros, trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2- fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2.2.3.3- tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo e 6-fluoro-hexilo. 0 termo alceniloC2_6, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada que contém de 2 a 6 átomos de carbono e que também contém uma ou mais ligações duplas. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4- hexenilo e 5-hexenilo. 0 termo alciniloC2-6, como um grupo ou parte de um grupo, significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada que contém de 2 a 6 átomos de carbono e que também contém uma ou mais ligações triplas. Os exemplos incluem os grupos etinilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1.3- butadiinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo e 5- hexinilo.

Um grupo oxo significa um grupo carbonilo (-C0-). 11

Um radical halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Het, nas definições de R1 e R2, significa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2 (1H) -piridona, 2 (1H) -pirazinona, 2 (1H) -pirimidinona ou 2 (1H) -piridazinona. Como anteriormente mencionado, estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb, os quais podem estar localizados em qualquer posição disponível do grupo Het, e podem estar ligados ao resto da molécula via qualquer átomo de carbono ou azoto disponível. 0 termo Cy ou Cy*, como um grupo ou parte de um grupo, significa um grupo carbocíclico monociclico de 3 a 7 membros ou um grupo carbociclico bicíclico de 8 a 12 membros, o qual pode ser parcialmente insaturado, saturado ou aromático e o qual pode conter opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S e 0. Quando o grupo Cy ou Cy* é saturado ou parcialmente insaturado, pode conter opcionalmente 1 ou 2 grupos oxo. 0 anel ou anéis Cy ou Cy* podem estar substituídos como mencionado na definição da fórmula geral I, estando estes substituintes localizados em qualquer posição disponível e podem estar ligados ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou azoto disponível. Exemplos de grupos Cy ou Cy* incluem, entre outros, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, aziridina, oxirano, oxetano, imidazolidina, isotiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, pirazolidina, pirrolidina, tiazolidina, dioxano, morfolina, piperazina, piperidina, pirano, tetra-hidropirano, azepina, oxazina, oxazolina, pirrolina, tiazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, isotiazolina, fenilo, naftilo, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,4-tiadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-tiadiazole, furano, 12 imidazole, isoxazole, isotiazole, oxazole, pirazole, pirrole, tiazole, tiofeno, 1, 2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, benzimidazole, benzofurano, benzotiazole, benzotiofeno, imidazopirazina, imidazopiridazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazole, índole, isoindole, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, naftiridina, pirazolopirazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, purina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, ciclobutanona, ciclopentanona, ciclo-hexanona, ciclo-heptanona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, piperidin-4-ona, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona, 2(1H)-piridazinona e ftalimida. 0 termo heteroarilo, como um grupo ou parte de um grupo, significa um anel monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros aromático que contém desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S e O e o qual pode estar opcionalmente substituído como descrito sempre que é utilizado este termo, em que os referidos substituintes podem estar localizados em qualquer posição disponível. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou azoto disponível. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, entre outros, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,4-tiadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-tiadiazole, furano, imidazole, isoxazole, isotiazole, oxazole, pirazole, pirrole, tiazole, tiofeno, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, benzimidazole, benzofurano, benzotiazole, benzotiofeno, imidazopirazina, imidazopiridazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazole, indole, isoindole, isoquinolina, naftiridina, pirazolopirazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, purina, quinazolina, quinolina e quinoxalina. 13

Nas definições anteriores de Het, heteroarilo, Cy e Cy*, o termo pretende ser o radical derivado do ciclo correspondente.

Nas definições anteriores de heteroarilo, Cy e Cy*, quando os exemplos especificados se referem a um biciclo em termos gerais, estão incluidas todas as disposições de átomos possíveis. Por exemplo, o termo pirazolopiridina é para ser entendido como incluindo grupos, tais como lH-pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[l,5-a]piridina, lH-pirazolo[3,4-c]piridina, lfí-pirazolo [4,3-c] piridina e lfí-pirazolo [4,3—£>]piridina; o termo imidazopirazina é para ser entendido como incluindo grupos, tais como lfí-imidazo [ 4,5-b] pirazina, imidazo [1,2-a] pirazina e imidazo[1,5-a]pirazina e o termo pirazolopirimidina é para ser entendido como incluindo grupos tais como lH-pirazolo[3,4-d\ pirimidina, lfí-pirazolo [4,3-d] pirimidina, pirazolo [1, 5- a]pirimidina e pirazolo[1,5-c]pirimidina. A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais" significa que um grupo pode estar substituído com um ou mais, de um modo preferido, com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, desde que este grupo possua 1, 2, 3 ou 4 posições susceptíveis de serem substituídas.

Nas definições anteriores, quando se menciona que R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole, isto significa que R5 pode estar localizado no N na posição 1 do anel ou no N na posição 2. Assim, os compostos de fórmula I incluem os dois tipos de compostos seguintes: 14

Uma forma de realização da invenção são aqueles compostos de fórmula I como definidos acima, em que A representa N.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que A representa N e R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole de fórmula I e representa H ou Ra.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que quando R3 e R5 representam ambos H e R2 representa Het opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -N02, -0R6, -NR6R6, -0CF3, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 e Cy, em que Cy pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc, e em que R6 representa alquiloCi-6, então R4 não é -NRa'C0Ra, -NHC0NHRa ou -NHC02Ra.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que quando R3 e R5 representam ambos H, então R4 não é -NRa' C0Ra, -NHC0NHRa ou -NHC02Ra.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que A representa N; R4 representa H, Ra, halogéneo, -0Ra', -0C0Ra, -0S02Ra, -0C0NRaRa', -N02, -CN, -C0Ra', -C02Ra', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'S02Ra, -SRa', -S0Ra, -S02Ra ou -S02NRa'Ra'; e 15 R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole de fórmula I e representa H ou Ra.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R1 representa piridina ou fenilo, em que todos estes qrupos qrupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -N02, -CN, -CONRc'rc', -NRc'rc' e alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -C0Rc', -NRc'rc' e -NRc'C0Rc'.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo e haloalquiloCi_6.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R2 representa piridina ou pirimidina, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R2 representa 4-piridina ou 4-pirimidina, em que 16 todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R2 representa 4-piridina ou 4-pirimidina, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -NRC'RC', -SRc' e -S02Rc.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R2 representa 4-piridina. os compostos de substituída com

Outra forma de realização da invenção são fórmula I em que R2 representa 4-pirimidina -NFC Rc', em que em R2: cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Cy e -0Re'; e cada Re' representa, independentemente, H ou Re.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R3 representa H ou Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R3 representa H, heteroarilo ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb. 17

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R3 representa heteroarilo ou fenilo, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R3 representa heteroarilo monociclico ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -N02, -0RC', alquiloCi_6 e Cy, em que alquiloCi_6 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R3 representa heteroarilo monociclico ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -N02, -0RC', alquiloCi_6, haloalquiloCi_6 e Cy; e em que em R3: cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rd; e cada Rd representa, independentemente, Cy.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R4 representa H, Ra, halogéneo, -0Ra', -CN, -CONRa'Ra, -NRa'Ra' OU -NRa'C0Ra'.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R4 representa H. 18

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 representa H ou R5 representa Rf e está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 representa Rf e está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que Rf representa alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6 ou alceniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Ra.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que Rf representa alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6 ou alceniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais

Ra, em que cada Rg substituintes seleccionados de Rg representa, independentemente, halogéneo, -0Ra’, -CORa’, -C02Ra', -CONRa Ra , -NRa Ra , -NRa CORa , -NRa CONRa' Ra', -NRa S02Ra , -SRa', -SORa OU -S02Ra\

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que Rf representa alquiloCi_6, alceniloC2_6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6 ou alceniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* 19 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Ra, em que em Rf: cada Rg -CONRa'Ra', representa, independentemente, -0Ra -NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa'C0NRa'Ra', r -CORa 1 -NRa'S02Ra', -S0Ra' ou -so2Ra'; cada Ra' representa, independentemente, H ou Ra; cada Ra representa, independentemente, Cy ou alquiloCi_6, em que alquiloCi_6 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; cada Rb representa, independentemente, -0RC', -NRc'rc', -CN, -CORc', -SRC' ou -SORc'; cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi-6 ou Cy, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais Rd.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole e representa Rf, em que Rf representa alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de -0Ra', -CORa', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa CONRa'Ra' -NRa'so2Ra' e Cy* opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra; em que em Rf: cada Ra' representa, independentemente, H ou Ra; cada Ra representa, independentemente, Cy ou alquiloCi-6, em que alquiloCi-6 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e qualquer 20 dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; cada Rb representa, independentemente, -0RC', -NR°'r0', -CN, -CORc', -SRC' ou -SORc'; cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi-6 ou Cy, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais Rd; e cada Rd representa, independentemente, -0Re'.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 representa H ou R5 representa Ra e está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 representa Ra e está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que Ra em R5 representa alquiloCi_6j alceniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6 ou alceniloC2_6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cry*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc.

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que Ra em R5 representa alquiloCi_6^ alceniloC2_6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi-6 ou alceniloC2-6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais 21 substituintes seleccionados de representa, independentemente, -conrc'rc', -nrc'rc', -nrc'corc', -SORc' ou -S02Rc'.

Rb e Rc, em que cada Rb em R5 halogéneo, -0RC', -CORc', -C02Rc', -nrc'conrc'rc', -nrc'so2rc', -SRc',

Outra forma de realização da invenção, são os compostos de fórmula I em que Ra em R5 representa alquiloCi-6, alceniloC2~6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi-6 ou alceniloC2_6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc, em que em R5: cada Rb representa, independentemente, -0RC . -CORc , -CONRc,Rc', -NRg,Rg', -NRg'C0Rg', -NRg,CONRg,Rg', -NRc'S02RG', -SORc' ou -S02Rc'; cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, Cy ou alquiloCi-6, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de

Rd; cada Rd : -CN, -COR' >e1

Outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula I em que R5 está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole e representa Ra, em que Ra em R5 representa alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de -0RC', -CORc', -CONRc • n · R , -nrc'rc', -NRC' CORc', -NRC CONRc Rc , -NRC S02Rc e Cy* opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rc; em que em R5: 22 cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, Cy ou alquiloCi_6, em que todos estes grupos grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de

Rd; cada Rd representa, independentemente, -0Re', -NRe'Re', -CN, -CORe', -SRe', -SORe' ou Cy; cada Re' representa, independentemente, H ou Re; e cada Re representa, independentemente, alquiloCi_6.

Além disso, todas as combinações possíveis das formas de realização supramencionadas também fazem parte desta invenção.

Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais azotos básicos e podem, por isso, formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos que também fazem parte desta invenção. Exemplos destes sais incluem: sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, e sais com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ou ácido málico, entre outros. Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais protões ácidos e, por isso, também podem formar sais com bases, os quais também fazem parte da presente invenção. Exemplos destes sais incluem: sais com catiões inorgânicos, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumínio, zinco, etc; e sais preparados com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como amoníaco, alquilaminas, hidroxilalquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e semelhantes. Não existe qualquer restrição em relação ao tipo de sal que pode ser utilizado, 23 desde que estes sejam farmaceuticamente aceitáveis quando são utilizados para fins terapêuticos. Os sais podem ser preparados tratando o composto de fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido ou base desejado para dar um sal de um modo convencional. Os compostos de fórmula I e os seus sais diferem em algumas propriedades físicas, mas são equivalentes para os efeitos da presente invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir na forma solvatada, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes, são equivalentes à forma não solvatada para os efeitos da invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir como vários diastereoisómeros e/ou vários isómeros ópticos. Os diastereoisómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia ou cristalização fraccionada. Os isómeros ópticos podem ser resolvidos por técnicas convencionais de resolução óptica para dar isómeros opticamente puros. Esta resolução pode ser realizada em qualquer intermediário sintético quiral ou nos produtos de fórmula geral I. Os isómeros opticamente puros também podem ser obtidos individualmente utilizando síntese enantioespecífica. A presente invenção cobre todos os isómeros e suas misturas (por exemplo, misturas racémicas) obtidas por síntese ou por mistura física dos mesmos.

Além disso, alguns compostos da presente invenção podem exibir isómeros cis/trans. A presente invenção inclui cada dos isómeros geométricos e suas misturas. 24

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos seguindo os processos descritos a seguir. Como é óbvio para um especialista na técnica, o método exacto utilizado para preparar um dado composto pode variar dependendo da sua estrutura química. Além disso, em alguns dos processos descritos abaixo, pode ser necessário ou aconselhável proteger os grupos reactivos ou instáveis com grupos de protecção convencionais. A natureza destes grupos de protecção e os processos seguidos para os introduzir ou remover, são bem conhecidos e fazem parte do estado da técnica (ver, por exemplo, Greene T.w. e Wuts p.G.m, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edição, 1999) . Como um exemplo, como grupos de protecção de uma função amino pode utilizar-se terc-butoxicarbonilo (Boc) ou benzilo (Bn) . Os grupos carboxilo podem ser protegidos, por exemplo, na forma de ésteres de alquiloCi_6 ou ésteres de arilalquilo, tal como benzilo, enquanto os grupos hidroxilo podem ser protegidos, por exemplo, com tetra-hidropiranilo (THP). Sempre que estiver presente um grupo de protecção, será necessário um passo de protecção posterior, o qual pode ser realizado em condições correntes em síntese orgânica, tal como as descritas nas referências supramencionadas.

Os compostos de fórmula I podem ser obtidos, em termos gerais, pela reacção de um composto de fórmula IV com um aminopirazole de fórmula V e um aldeído de fórmula VI, como se mostra no esquema seguinte:

25 em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm o mesmo significado que na fórmula geral I. Esta reacção é realizada, de um modo preferido, na presença de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, num solvente polar adequado, tais como 2-metoxietanol ou etanol, e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Os compostos de fórmula I, em que R5 representa R5* (i. e., compostos de fórmula Ia e Ib), são geralmente obtidos pela reacção de um composto de fórmula I, em que R5 representa H (í. e., um composto de fórmula Ic) com um agente alquilante de fórmula R5*-X (II), como se mostra no esquema seguinte:

la Ib em que R5* representa Ra ou Rf, R1, R2, R3, R4, Ra e Rf têm os significados descritos na fórmula geral I e X representa um grupo de saída, por exemplo, um alquilsulfonato ou um arilsulfonato tais como mesilato ou tosilato, ou um halogéneo tal como Cl, Br ou I. Esta reacção é realizada na presença de uma base tal como KOH, K2C03 ou NaH num solvente adequado, tais como, por exemplo, acetona, tolueno, dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano ou diglima, e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo. No caso de se utilizar solventes apoiares, tal como tolueno esta reacção pode estar realizada na presença de um agente quelante de catiões, tal como éter de coroa 18-C-6 ou um agente de transferência de fase tal como um sal de tetra-alquilamónio. 26

Os compostos de fórmula Ia e Ib, em que Ra representa -CH2OH podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula Ic com formaldeído num solvente polar adequado, tal como água, e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Os compostos de fórmula Ia e Ib, em que Ra representa fenilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula Ic com um ácido borónico de fórmula Ra-B(OH)2 (III) em que Ra representa fenilo ou heteroarilo opcionalmente substituído na presença de uma base, tais como piridina e/ou trietilamina, e na presença de um catalisador, tal como acetato de cobre (II), num solvente adequado, tal como um solvente aprótico, tal como diclorometano.

Os compostos de fórmula II e III estão comercialmente disponíveis, são amplamente descritos na literatura ou podem ser preparados por métodos semelhantes aos descritos e podem ser convenientemente protegidos consoante necessário.

Os compostos de fórmula I, em que R5 representa H e R3 tem o mesmo significado que R1 (í. e., um composto Id) também pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula IV com um aminopirazole de fórmula Va, como se mostra no esquema seguinte:

27 ou alternativamente pela reacção de um composto de fórmula VII com um composto de fórmula Va

em que R1, R2 e R4 têm os significados descritos na fórmula geral I. Esta reacção é realizada, de um modo preferido, na presença de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, num solvente polar adequado, tais como 2-metoxietanol ou etanol, e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Os aminopirazoles de fórmula V e Va e os aldeídos de fórmula VI estão comercialmente disponíveis e podem ser convenientemente protegidos. Alternativamente, os compostos de fórmula Va podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula VIII com um composto de fórmula IX, como se mostra no esquema seguinte:

em que R4 tem o significado descrito na fórmula geral I. Esta reacção é realizada num solvente polar adequado, tal como etanol e por aquecimento, de um modo preferido, a refluxo. Os compostos 28 de fórmula V também podem ser obtidos por este método, começando de um composto de fórmula IX e um composto de fórmula NH2-NHR5 (VHIa) .

Os compostos de fórmula IX estão comercialmente disponíveis e podem ser convenientemente protegidos ou podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula X

X com acetonitrilo, na presença de uma base, tal como butil-lítio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano e a uma temperatura adequada, de um modo preferido, -78 °C.

Os ésteres de fórmula X estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos amplamente descritos na literatura e podem ser convenientemente protegidos.

Os enol-éteres de fórmula VII podem ser convenientemente preparados pela reacção de uma cetona de fórmula IV com um composto de fórmula R^-COY (XI), em que Y representa um halogéneo, de um modo preferido, Cl, na presença de uma base, tal como NaH, num solvente polar adequado, tal como dimetilformamida.

Os compostos de fórmula XI estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reacções convencionais a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos de fórmula R1-C02H (XII). 29

Os compostos de fórmula XII estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos amplamente descritos na literatura e podem ser convenientemente protegidos.

Os compostos de fórmula IV podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula R1-]! (XIII) com um composto de fórmula XIV

O

XIV em que R1 e R2 têm os significados descritos na fórmula geral I, na presença de um ácido de Lewis, tal como A1C13, num solvente halogenado adequado, tal como diclorometano.

Os compostos de fórmula XIV estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados a partir do correspondente ácido carboxílico seguindo processos convencionais.

Alternativamente, os compostos de fórmula IV podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula R2-CH3 (XV) com um composto de fórmula RX-CN (XVI) , em que R1 e R2 têm os significados descritos na fórmula geral I, na presença de uma base, tal como diisopropilamida de lítio, produzida a partir de butil-lítio e N, Ν' -diisopropilamina, num solvente polar aprótico, tal como tetra-hidrofurano e arrefecimento, de um modo preferido, a -78 °C. 30

Alternativamente, os compostos de fórmula IV podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula R2-CH3 (XV) com um composto de fórmula R1-C02R6 (XVII), em que R1 e R2 têm os significados descritos na fórmula geral I e R6 representa alquilo Ci_6, na presença de uma base, tais como bis (trimetilsilil)amida de sódio ou hidreto de sódio, num solvente polar aprótico, tais como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida e a uma temperatura adequada, de um modo preferido, temperatura ambiente.

Os compostos XIII, XV, XVI e XVII estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos amplamente descritos na literatura.

Alternativamente, os compostos de fórmula IV podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula R2-CH3 (XV) com um composto de fórmula XVIII, nas mesmas condições como as anteriormente descritas para a reacção do composto de fórmula XV com um composto de fórmula XVI.

XVIII

Os compostos de fórmula XVIII podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula XI com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base, tal como trietilamina, num solvente halogenado adequado, tal como diclorometano e arrefecimento, de um modo preferido, a 0 °C. 31

Alternativamente, os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XII com cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina na presença de um agente de condensação adequado, tais como, por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida ou diciclo-hexilcarbodiimida opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazole, ou na presença de uma base adequada, tal como piridina, num solvente adequado, tal como dimetilformamida.

Os compostos de fórmula I também podem ser obtidos a partir de um composto de fórmula XIX, como se mostra no esquema a seguir.

em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados descritos na fórmula geral I. A reacção de XIX com um composto de fórmula VHIa dá origem a um composto de fórmula I, em que R4 = NH2 (Ie) . Esta reacção é realizada num solvente adequado, tal como etanol 32 e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo. Partindo destes compostos de fórmula I, em que R4= NH2, os compostos de fórmula I, em que R4 é diferente de NH2 podem ser prodizidos por reacções de interconversão, explicadas em mais detalhe mais à frente. Este método é útil para preparar compostos de fórmula I, em que R3 representa H, alquiloCi-6 opcionalmente substituído ou Cy diferente de R1.

Os compostos de fórmula VlIIa estão comercialmente disponíveis e podem ser convenientemente protegidos.

Os compostos de fórmula XIX podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula XX

em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos na fórmula geral I, com um agente de cloração, tais como P0C13 ou PC13 sem solvente ou num solvente adequado, tal como dimetilformamida e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Os compostos de fórmula XX são geralmente obtidos pela reacção de um composto de fórmula XXI com 2-cianoacetamida, como se mostra no esquema seguinte: 33

em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos na fórmula geral I e cada R6 representa, independentemente, alquiloCi_6. Esta reacção é realizada na presença de uma base, tal como metóxido de sódio, num solvente adequado, tal como dimetilformamida e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Os compostos de fórmula XXI podem ser convenientemente preparados pela reacção de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula XXII

nr6r6

XXII em que R3 e R6 têm os significados anteriormente descritos, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula XXII estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura, por exemplo, fazendo reagir uma amida de fórmula XXIII 34

NReR6

XXIII com tetrafluoroborato de trietiloxónio na presença de uma base, tal como etóxido de sódio num solvente adequado, tal como etanol ou uma mistura de etanol-éter dietilico.

Alternativamente, os compostos da presente invenção também podem ser obtidos por interconversão de outro composto de fórmula I, em um ou vários passos, utilizando reacções bem conhecidas em química orgânica, nas condições experimentais correntes descritas.

Assim, R4 pode ser transformado noutro R4, produzindo novos compostos de fórmula I. Por exemplo, R4 = H pode ser transformado em R4 = Br por reacção com um agente de bromação apropriado, tal como Br2, num solvente adequado, tal como clorofórmio, e a uma temperatura apropriada compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente; ou R4 = H pode ser convertido em R4 = Cl por reacção com um agente de cloração apropriado, tal como N-clorossuccinimida, num solvente adequado, tal como dimetilformamida a uma temperatura apropriada compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente; ou R4 = NH2 pode ser convertido em R4 = halogéneo por formação de um sal de diazónio com NaN02 seguida de reacção com um halogeneto de cobre, tais como CuBr ou CuCl, na presença de um ácido, tais como, por exemplo, HBr ou HC1; 35 ou R4 = NH2 pode ser convertido em R4 = H formando um sal de diazónio com NaN02 seguido de reacção com H3P02, num solvente adequado, tal como água; ou R4 = halogéneo pode ser convertido em R4 = CN por reacção com um sal de cianeto, tal como CuCN, num solvente adequado, tal como f/-metilpirrolidona e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo.

Outras conversões de R4 que também podem ser aplicadas a R5 e também aos substituintes dos grupos R1, R2 e R3 para produzir outros compostos de fórmula I, incluem, por exemplo: conversão de CN em CONH2 por hidrólise com uma base, tal como KOH num solvente adequado, tal como terc-butanol e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo; conversão de CN em CH2NH2 por reacção com um agente de redução, tal como LiAlH4, num solvente adequado, tal como éter dietílico; conversão de um grupo ácido carboxilico num éster ou numa amida por reacção com um álcool ou uma amina, respectivamente, na presença de um agente de activação, tais como N, Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina e num solvente adequado, tal como éter dietilico; conversão de um grupo éster num grupo carboxilico por hidrólise na presença de uma base, tal como KOH, num solvente adequado, tal como etanol; conversão de OH, SH ou NH2 em OR, SR e NHR ou NRR, respectivamente, pela reacção de um agente alquilante R-X, em que R representa Ra, Rc, Re ou Rf e x representa halogéneo, de um modo preferido, cloro ou bromo, na presença de uma base, tais como trietilamina, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidreto de 36 sódio num solvente adequado, tais como diclorometano, clorofórmio, dimetilformamida, etanol ou butanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura do ponto de ebulição do solvente; alternativamente, o NHR pode ser convertido em NCH3R, em que R representa Ra, Rc, Re ou Rf, por reacção com formaldeido em meio ácido, tal como ácido fórmico e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo; conversão de uma amina numa amida pela reacção de um ácido carboxilico na presença de um agente de condensação apropriado, tais como N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou diciclo-hexilcarbodiimida opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazole ou na presença de uma base apropriada, tal como piridina, num solvente adequado, tal como dimetilformamida; ou, alternativamente, uma amina pode ser convertida numa amida por reacção com um cloreto de acilo em piridina ou na presença de uma base, tal como trietilamina num solvente adequado, tal como diclorometano, e arrefecimento, de um modo preferido, a 0 °C; conversão de uma amina numa ureia ou num carbamato por uma sequência de dois passos que envolve fazer reagir a amina com um agente de activação, tal como trifosgénio, na presença de uma base, tais como diisopropiletilamina, trietilamina ou N-metilmorfolina, num solvente adequado, tal como acetonitrilo ou um hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio ou diclorometano e, em seguida, fazer reagir o composto resultante com a segunda amina no caso de uma ureia ou com um álcool no caso de um carbamato, num solvente adequado, tal como o solvente utilizado no primeiro passo; ou, alternativamente, uma amina pode ser convertida numa ureia ou carbamato por reacção com um isocianato ou a cloroformato, respectivamente, num solvente adequado, tal 37 como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, de um modo preferido, temperatura ambiente; conversão de uma amina numa sulfonamida por reacção com um halogeneto de sulfonilo, tal como cloreto de sulfonilo, opcionalmente na presença de uma base, tal como 4-dimetilaminopiridina, num solvente adequado, tal como dioxano, clorofórmio, diclorometano ou piridina; conversão de um grupo hidroxilo num grupo éster por reacção com um ácido carboxilico nas condições correntes anteriormente mencionadas; conversão de um grupo sulfanilo num grupo sulfinilo ou sulfonilo por reacção com 1 ou 2 equivalentes, respectivamente, de um oxidante apropriado, tal como ácido m-cloroperbenzóico num solvente adequado tal como, por exemplo, diclorometano; conversão de um grupo hidroxilo primário ou secundário num grupo de saida, por exemplo, num alquilsulf onato ou arilsulfonato, tais como mesilato ou tosilato ou num halogéneo, tal como Cl, Br ou I, por reacção com um halogeneto de sulfonilo, tal como cloreto de metanossulfonilo, na presença de uma base, tal como piridina ou trietilamina, num solvente adequado, tais como diclorometano ou clorofórmio, ou com um agente de halogenação, tal como S0C12, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano; a substituição do referido grupo de saida por reacção com um álcool, amina ou tiol, opcionalmente na presença de uma base, tal como K2C03, e num solvente adequado, tais como dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano ou acetonitrilo; a eliminação de um grupo de saida ligado a um grupo alquilo para dar um grupo alcenilo por reacção com uma base, tal 38 como KOH, num solvente adequado, tal como tolueno e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo; conversão de uma amida primária numa amida secundária por reacção com um agente alquilante na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente; conversão de CHO numa amina por reacção com uma amina na presença de um agente de redução, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, num solvente adequado tal como, por exemplo, 1,2-dicloroetano; conversão de um grupo acetal num aldeído por reacção em meio ácido, por exemplo, em HC1, a uma temperatura apropriada, de um modo preferido, a refluxo; conversão de um grupo éster num grupo álcool por reacção com um agente de redução, tal como LÍAIH4, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano; conversão de um grupo sulfonilo ligado a um anel aromático num derivado amino por reacção com a amina correspondente, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou utilizando a amina como um solvente, aquecendo, de um modo preferido, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100 °C e, de um modo preferido, realizando a reacção num recipiente fechado sob pressão atmosférica; conversão de um grupo sulfonilo ligado a um anel aromático por substituição com um alcóxido para dar o derivado de alcoxilo correspondente, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou utilizando o álcool correspondente como um solvente, aquecendo, de um modo preferido, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 39 100 °C e, de um modo preferido, realizando a reacção num recipiente fechado sob pressão atmosférica; conversão de um halogéneo vinilico ou aromático em NHR, em que R representa Ra, Rc, Re ou Rf, fazendo reagir com uma amina de fórmula H2NR e, de um modo preferido, aquecendo; alternativamente, um halogéneo vinilico ou aromático pode ser convertido em NHR por reacção com uma amina de fórmula H2NR na presença de uma base, tal como Cs2C03 ou terc-butóxido de sódio, na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II), e uma fosfina, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, num solvente, tal como tolueno, e, de um modo preferido, aquecendo; conversão de um halogéneo vinilico ou aromático num grupo fenilo ou heteroarilo por tratamento com um ácido fenil- ou heteroarilborónico na presença de um catalisador, tal como um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II) ou tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) e de uma base, tal como Na2C03, K2C03 ou CsF, num solvente polar adequado, tal como 1,2-dimetoxietano ou misturas de tolueno-água e, de um modo preferido, aquecendo; conversão de um halogéneo aromático em H por halogenólise, com um agente de redução, tal como Zn, num solvente adequado, tal como ácido acético e aquecimento, de um modo preferido, a refluxo; e oxidação do N na posição 7 do anel de pirazolo [3,4-bjpiridina, para dar o N-óxido correspondente por reacção com um oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzóico, num solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.

Do mesmo modo, qualquer dos anéis aromáticos dos compostos da presente invenção podem sofrer reacções de substituição aromática electrófila, amplamente descritas na literatura. 40

Muitas destas reacções de interconversão são explicadas em maior detalhe nos exemplos.

Como será óbvio para os especialistas na técnica, estas reacções de interconversão também podem ser realizadas na síntese de intermediários dos compostos de fórmula I. A presente invenção também inclui os sais dos compostos de fórmula I. Estes sais podem ser preparados por métodos convencionais tratando um composto de fórmula I com uma quantidade apropriada de um ácido, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico ou ácido metanossulfónico. No caso de compostos de fórmula I que contêm um protão ácido, também podem ser obtidos sais por tratamento com uma base, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou carbonato de cálcio. Por sua vez, os sais dos compostos de fórmula I podem ser convertidos noutros sais de compostos de fórmula I por troca iónica, utilizando resina de troca iónica.

Como anteriormente mencionado, os compostos da presente invenção actuam como inibidores da cinase p38, induzindo a redução de citocinas pró-inflamatórias. Por conseguinte, espera-se que estes compostos sejam úteis para tratar ou prevenir doenças nas quais a cinase p38 desempenha um papel. Isto inclui doenças provocadas pela produção excessiva de citocinas, tais como TNF-α, IL-1, IL-6 ou IL-8. Estas doenças incluem, mas não se limitam a doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, distúrbios da reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos associados à indução de ciclooxigenase-2. 41

Como um exemplo, doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem doenças reumáticas (e. g., artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite infecciosa, artrite crónica progressiva, artrite deformante, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, sindrome de Reiter, policondrite, sinovite aguda e espondilite), glomerulonefrite (com ou sem sindrome nefrótica), distúrbios hematológicos auto-imunes (e. g., anemia hemolitica, anemia aplástica, trombocitopenia idiopática e neutropenia), gastrite auto-imune e doenças inflamatórias do intestino auto-imunes (e. g., colite ulcerosa e doença de Crohn), doença do hospedeiro contra o enxerto, rejeição de aloenxerto, tiroidite crónica, doença de Graves, esclerodermia, diabetes (tipo I e tipo II), hepatite activa (aguda e crónica), cirrose biliar primária, miastenia grave, esclerose múltipla, lúpus eritematoso disseminado, psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, queimaduras solares cutâneas, insuficiência renal crónica, sindrome de Stevens-Johnson, psilose idiopática, sarcoidose, sindrome de Guillain-Barré, uveíte, conjuntivite, queratoconjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, sindrome de insuficiência pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, doença pulmonar inflamatória crónica (e. g., doença pulmonar obstrutiva crónica) e outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

As doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, distúrbios de isquemia-reperfusão, trombose, agregação de plaquetas induzida 42 pela trombina, síndromes coronárias agudas, aterosclerose e acidentes vasculares cerebrais.

As doenças infecciosas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por bactérias Gram-negativas, shigellose, meningite, malária cerebral, pneumonia, tuberculose, miocardite virai, hepatite virai (hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV, retinite provocada por citomegalovirus, gripe, herpes, tratamento de infecções associadas a queimaduras graves, mialgias provocadas por infecções, caquexia secundária a infecções e infecções virais veterinárias, tais como lentivirus, virus artrítico caprino, vírus visna-maedi, vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina ou vírus da imunodeficiência canina.

Os distúrbios da reabsorção óssea que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, osteoporose, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa e distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo.

As doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral e doença neurodegenerativa traumática.

As doenças proliferativas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem endometriose, tumores sólidos, leucemia mielóide aguda e crónica, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, melanoma metastático e distúrbios angiogénicos, tais como neovascularização ocular e hemangioma infantil. 43

Os inibidores da cinase p38 também inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias, tais como a ciclooxigenase-2 (COX-2), a enzima responsável pela produção de prostaglandinas. Portanto, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para tratar ou prevenir doenças mediadas por COX-2 e, em especial, para tratar processos com inflamação, febre e dor neuromuscular, tais como cefaleias, dor provocada por cancro, dor de dentes e dor artrítica.

De acordo com a actividade dos produtos aqui descritos, a presente invenção também se refere a composições que contêm um composto da presente invenção, em conjunto com um excipiente ou outros agentes auxiliares, se necessário. Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza, como é bem conhecido, dependerá da natureza do composto activo e da sua via de administração. Pode ser utilizada qualquer via de administração, por exemplo administração oral, parentérica, nasal, ocular, rectal e tópica.

De acordo com a presente invenção, as composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, granulados e cápsulas. Em quaisquer dos casos, o método de fabrico baseia-se numa simples mistura, granulação a seco ou granulação húmida do composto activo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, tais como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogenofosfato de cálcio; aglutinantes, tais como, por exemplo, amido, gelatina ou povidona; desintegrantes, tais como carboximetilamido de sódio ou croscarmelose de sódio; e lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar adicionalmente revestidos com 44 excipientes adequados utilizando técnicas conhecidas com o objectivo de retardar a sua desintegração e absorção no aparelho gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma acção prolongada durante um período de tempo mais longo ou simplesmente para melhorar as suas propriedades organolépticas ou a sua estabilidade. 0 composto activo também pode ser incorporado revestindo-o sobre peletes inertes utilizando agentes filmogéneos naturais ou sintéticos. Também são possíveis cápsulas de gelatina mole, nas quais o composto activo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, óleo mineral ou azeite.

Os pós e granulados para a preparação de suspensões orais pela adição de água podem ser obtidos misturando o composto activo com dispersantes ou humectantes; agentes de suspensão e conservantes. Também podem ser adicionados outros excipientes, por exemplo edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As formas líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes geralmente utilizados, tais como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicóis (macrogoles) e propilenoglicol. As referidas composições também podem conter coadjuvantes, tais como humectantes, agentes de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, conservantes e tampões.

As preparações injectáveis, de acordo com a presente invenção, para administração parentérica, compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, num solvente aquoso ou não aquoso, tais como propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleos vegetais. Estas composições também podem conter coadjuvantes, tais como humectantes, emulsionantes, dispersantes e 45 conservantes. Podem ser esterilizadas por qualquer método conhecido ou preparadas como composições sólidas estéreis que serão dissolvidas em água ou em qualquer outro meio injectável estéril imediatamente antes da utilização. Também se pode começar de materiais estéreis e mantê-los nestas condições ao longo de todo o processo de fabrico.

Para a administração rectal, o composto activo pode ser, de um modo preferido, formulado como um supositório numa base oleosa, tais como, por exemplo, óleos vegetais ou glicéridos semi-sintéticos sólidos, ou numa base hidrófila, tal como polietilenoglicóis (macrogol). 0 composto também pode ser formulado com vista à sua aplicação tópica para o tratamento de patologias que ocorrem em zonas ou órgãos acessíveis através desta via, tais como olhos, pele e o aparelho intestinal. As formulações incluem cremes, loções, geles, pós, soluções e adesivos em que o composto está dispersado ou dissolvido em excipientes adequados.

Os compostos da presente invenção também podem ser formulados como uma forma sólida, dissolvidos ou dispersos num veículo adequado, para inalação num recipiente de dose única ou múltipla. As preparações a serem administradas como um aerossol (dispersão de partículas sólidas ou líquidas num gás) utilizam dispositivos adequados, tais como nebulizadores, inaladores pressurizados com doses medidas ou inaladores de pó seco. Dependendo disto, o composto será formulado com excipientes, tal como propulsores responsáveis pelo desenvolvimento da pressão apropriada dentro do recipiente para forçar o conteúdo para fora através da abertura da válvula, solventes, emulsionantes, agentes que aumentam a viscosidade, conservantes, estabilizantes e lubrificantes para evitar o bloqueio da válvula. A dosagem e frequência de doses dependerão da natureza e da gravidade da doença a ser tratada, da idade, do estado fisico geral e do peso corporal do doente, assim como do composto particular administrado e da via de administração, entre outros factores. Um exemplo representativo de uma gama de dosagem adequada é desde cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 100 mg/Kg por dia, a qual pode ser administrada como uma única dose ou como doses divididas. No entanto, a dosagem administrada é, geralmente, deixada à discrição do médico. A actividade dos compostos desta invenção pode ser avaliada utilizando os seguintes ensaios:

Ensaio 1: Inibição da libertação de TNF-a induzida por LPS em células de linfoma histiocítico humano, U-937

Manutenção e diferenciação das células U-937: células U-937 (ATCC N- CRL-159.2) são cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal bovino inactivado a 10% (Gibco). Um total de 0,5 X 106 células são incubadas na presença de 20 ng/mL de PMA (12-miristâto 13-acetato de forbol), durante 24 h, para atingir a diferenciação monocítica completa. Todas as incubações são realizadas a 37 °C numa atmosfera com 5% de C02. As células são centrifugadas (200 x g durante 5 min) e ressuspensas em meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal bovino inactivado a 2% a uma densidade de 2 x 106 células/mL. 47

Inibição da libertação de TNF-α: 100 pL de células U-937 (2 X 1C i6 células/mL) são incubados com 100 pL do produto de ensaio (concentração final, 0,001- 10 μΜ) durante 30 min em placas de 96 poços. As soluções-mães dos produtos (10 mM em DMSO) são diluídas em meio de cultura para atingir uma concentração final de DMSO igual ou menor que 0,1%. É adicionado um total de 20 pL de LPS [E. coli 055B5, Sigma) até uma concentração final de 100 ng/mL e após incubação durante 4 horas a quantidade de TNF-α libertada no sobrenadante é quantificada utilizando um kit ELISA comercial (Biosource International).

Ensaio 2: Inibição da libertação de TNF-α induzida por LPS em células mononucleares de sangue periférico humano

Para a obtenção das células mononucleares: sangue venoso submetido a tratamento com heparina, obtido de voluntários saudáveis, é diluido com um volume igual de tampão fosfato salino sem cálcio ou magnésio. Aliquotas de 30 mL da mistura são transferidas para tubos de centrífuga de 50 mL contendo 15 mL de Ficoll-Hypaque (1,077 g/mL). Os tubos são centrifugados a 1200 x g, durante 20 min, à temperatura ambiente sem travar. Aproximadamente dois terços da banda de plaquetas que fica acima das células mononucleares são removidos com uma pipeta. As células mononucleares são cuidadosamente transferidas para um tubo de 50 mL, lavadas duas vezes com tampão fosfato salino, centrifugadas a 300 x g durante 10 min, à temperatura ambiente e ressuspensas em RPMI suplementado com soro fetal bovino inactivado a 1% a uma densidade de células de 2 x 106 células/mL. 48

Inibição da libertação de TNF-α: 100 pL de células mononucleares (2 x 106 células/mL) são incubados em placas de 96 poços com 50 pL do produto de ensaio (concentração final, 0,001-10 μΜ) e 50 pL de LPS (E. coli 055B5, Sigma) a uma concentração final de 400 ng/mL durante 19 h a 37 °C numa atmosfera com CO2 a 5%. A quantidade de TNF-α libertada no sobrenadante é quantificada utilizando um kit ELISA comercial (Biosource International).

Ensaio 3: Inibição da cinase p38-a:

Num volume final de 25 pL é incubado um total de 5 pL do produto de ensaio (concentração final, 0,001-10 pM), 5-10 mU de p38-a com 0,33 mg/mL de proteína básica da mielina, acetato de Mg2+ (10 mM) e [γ33Ρ-ΑΤΡ] (100 pM, actividade específica de 500 cpm/pmol) em tampão Tris a 25 mM pH 7,5, EGTA a 0,02 mM. A reacção é iniciada através da adição de Mg2+[γ33Ρ-ΑΤΡ] . Após incubação durante 40 min, à temperatura ambiente, a reacção é desactivada pela adição de 5 pL de solução de ácido fosfórico a 3%. A mistura reaccional (10 pL) é feita passar através de um filtro (P30) e lavada três vezes durante 5 min com uma solução de ácido fosfórico a 75 mM e uma vez com metanol antes de a secar de a contar, por cintilação líquida. O quadro seguinte mostra os resultados obtidos com os compostos representativos da invenção no ensaio 2:

Exemplo % de Inibição a 0,1 μΜ 1 57, 5 4 68, 4 49 (continuação)

Exemplo % de Inibição a 0,1 μΜ 6 81, 4 8 66,3 18 82, 6 22 56,5 30 83, 6 36 92, 0 39 51, 1 41 90, 6 43 61, 2 56 58, 7 59 60, 0 63 53, 2 68 50, 0 72 52, 7 78 73, 3 80 69,3 82 59, 9 90 86,3 102 67, 9 106 69,3 121 52,1 128 82, 0 136 67, 0 137 61, 4 183 66,7 184 71, 2 188 73, 2 196 70, 2 208 67, 7 50 (continuação)

Exemplo % de Inibição a 0,1 μΜ 209 84, 2 210 57, 3 211 70, 6 212 67, 5 213 68, 1 214 71, 1 217 53, 8 232 67, 9 237 53, 4 240 58, 4 248 53, 2 250 67, 0 268 69, 1 272 65,6 279 100, 0 282 65, 2 283 52, 4 287 71, 2 289 51, 3 290 65, 8

Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam, o âmbito da invenção.

As abreviaturas seguintes foram utilizadas nos exemplos:

AcOH: ácido acético

AcOEt: acetato de etilo NH4OAC: acetato de amónio BuLi: butil-litio 51 fcBuOH: terc-butanol conc.: concentrado DMAP: 4-(N, N-dimetilamino)piridina DMF: dimetilformamida

EtOH: etanol

MeOH: metanol THF: tetra-hidrofurano tR: tempo de retenção LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massa

Os espectros de LC-MS foram realizados utilizando os seguintes métodos cromatográficos: Método 1: Coluna Tracer Excel 120, ODSB 5 pm (10 mm x 0,21 mm), temperatura: 30 °C, caudal: 0,35 mL/min, eluente: A= acetonitrilo, B = HCOOH a 0,1%, gradiente: 0 min 10% A - 10 min 90% A. Método 2: Coluna X-Terra MS C18 5 pm (150 mm X 2,1 mm), temperatura: 30 °C, caudal: 0,40 mL/min, eluente: A= acetonitrilo, B = NH4OAc 10 mM (pH = 6,80), gradiente: 0 min 25% A - 6 min 80% A -7,5 min 25% A. 52 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 1-(4-Fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona a) 4-Fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida

Num balão volumétrico foram introduzidos cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (25,54 g, 261,8 mmol) e CH2C12 (443 mL) sob atmosfera de árgon a 0 °C. Foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzoilo (34,59 g, 218,2 mmol) seguido de adição lenta de trietilamina (48,13 g, 475,6 mmol). A reacção foi agitada durante 30 min a 5 °C e deixada atingir a temperatura ambiente. Foi lavada com ácido cítrico aquoso a 5% (180 mL) e com NaHCCb aquoso a 5% (180 mL) . A fase aquosa foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 20,23 g do composto desejado (rendimento: 88%). b) Composto em epígrafe A uma solução de diisopropilamina (23,4 mL, 165,7 mmol) em THF (250 mL), arrefecida a -78 °C, foi adicionado BuLi (103,5 mL de uma solução 1,6 M em hexano, 165,7 mmol), gota a gota, sob atmosfera de árgon. Após 5 minutos, foi adicionada uma solução de 4-metilpiridina (10,28 g, 110,4 mmol) em THF (85 mL) ao longo de 20 min. A mistura foi agitada, a 0 °C, durante 15 min e foi adicionada uma solução de 4-fluoro-N-metoxi-u-metilbenzamida (obtida na, secção a) em THF (85 mL) ao longo de um período de 30 min. A reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente. Foram adicionados água (100 mL) e AcOEt (100 mL) e a mistura foi 53 agitada durante 30 min. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 24,32 g do composto desejado (rendimento: 100%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,29 (s, 2 H), 7,14 - 7,23 (sinal complexo, 4 H), 8,05 (m, 2 H), 8,59 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 2-(4-Piridil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona a) N-Metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção a, mas utilizando cloreto de 3- (trifluorometil)benzoilo em vez de cloreto de 4- fluorobenzoilo, foi obtido o produto desejado (rendimento: 86%). b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção b, mas utilizando N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (obtida na, secção a deste exemplo) em vez de 4-fluoro-N-metoxi-W-metilbenzamida, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 22%). 54 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,31 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H) , 7, 63 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H) . EXEMPLO DE REFERENCIA 3 l-Fenil-2-(4-piridil)etanona

Uma solução de diisopropilamina (22 mL, 15,03 mmol) em THF (200 mL) sob atmosfera de árgon foi arrefecida até -78 °C. Foi adicionado BuLi (96 mL de uma solução 1,6 M em hexano, 153.0 mmol), gota a gota. Após 1 H, foi adicionada uma solução de 4-metilpiridina (15,00 g, 161,1 mmol) em THF (75 mL) e deixada aquecer até 0 °C. Foi agitada, a esta temperatura durante 30 minutos. Foi arrefecida até -78 °C e foi adicionado benzonitrilo (18,27 g, 177,2 mmol) em THF (75 mL) e agitado a -78 °C, durante 2 H. Foi agitado, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água (225 mL), foi arrefecida com um banho de água-gelo e ajustada a pH 1 com HBr a 48%. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi aquecida a refluxo, durante 2 H, deixada arrefecer e extraída com éter dietílico. A fase aquosa foi levada até pH neutro com NaOH 1 N e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 28,53 g de composto em epígrafe (rendimento: 90%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,29 (s, 2 H), 7:20 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,56 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) . 55 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 4-Fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo A uma suspensão de NaH (0,81 g, 18,6 mmol) em DMF (30 mL) sob atmosfera de árgon e arrefecida até 0 °C, foi adicionada uma solução de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (2,00 g, 9,3 mmol, obtida no exemplo de referência 1) em DMF (15 mL) e agitada até à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi então arrefecida até 0 °C e foi adicionada uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoilo (2,95 g, 1,9 mmol) em DMF (10 mL) .

Foi agitada , à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro . Foi adicionada água e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de CHC13 e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CHCI3 (X3) . A fase orgânica foi lavada com água (X2), seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,98 g do composto desejado como um sólido amarelo (rendimento: 31%) . RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 6, 68 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,29 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7 ,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,60 (dd, Jo = 5,2 Hz, J/n = 8,8 Hz, 2 H), 8 ,27 (dd, J 0 — 5, 4 Hz, Jffl = 8,8 Hz, 2 H), 8,58 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) 56 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5

Benzoato de l-fenil-2-(4-piridil)vinilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 4, mas utilizando l-fenil-2-(4-piridil)etanona (obtida no exemplo de referência 3) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona e cloreto de benzoilo em vez de cloreto de 4-fluorobenzoílo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 62%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 6,72 (s, 1 H), 7,38 - 7,42 (sinal complexo, 5 H), 7,60 -7,63 (sinal complexo, 4 H), 7,71 (t, J = 7,4, 1 H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) , 8,51 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffl = 4,6 Hz, 2 H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 2-[2- (Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona a) 4-Metil-2-(metilsulfanil)pirimidina A uma solução de NaOH (7,46 g, 186,4 mmol) em água (120 mL), foi adicionado cloridrato de 4-metilpirimidina-2-tiol (13,78 g, 84,7 mmol) e, subsequentemente, foi adicionado iodometano (13,23 g, 93,2 mmol), gota a gota, sob atmosfera de árgon. Foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 H. Foi extraída com CH2C12 (X2) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi 57 purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 10,26 g do composto desejado (rendimento: 86%) . b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção b, mas utilizando N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (obtida na, secção a do exemplo de referência 2) em vez de 4-fluoro-N-metoxi-N-inetilbenzamida e 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (obtida na, secção a deste exemplo) em vez de 4-metilpiridina, foi obtido o composto em epígrafe como um produto em bruto que foi utilizado directamente nas reacções seguintes (rendimento: quantitativo). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 3-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en- 1-ona A uma solução de 1-(4-fluorofenil)2-(4-piridil)etanona (0,30 g, 1,4 mmol, obtida no exemplo de referência 1) em THF anidro (5 mL), foi adicionado dimetilacetal de dimetilformamida (0,27 g, 3,2 mmol), sob atmosfera de árgon. Esta foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para proporcionar 0,39 g do composto em epígrafe (rendimento: quantitativo). 58 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,79 (s, 6 H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,05 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7,38 (S, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 8,48 (dd, JG = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO DE REFERENCIA 8 3-(Dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 7, mas utilizando 2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona (obtida no exemplo de referência 6) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o composto desejado na forma de um produto em bruto que foi utilizado directamente nas reacções seguintes. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 1-(6-Cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona a) Cloridrato de cloreto de 6-cloronicotinoílo

Uma solução de ácido 6-cloronicotínico (10,00 g, 63,5 mmol) em S0C12 (37 mL) foi aquecida a refluxo, durante 2 H. O S0C12 foi evaporado até à secura, para proporcionar 12,56 g do produto desejado (rendimento: 93%). 59 b) 6-Cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção a, mas utilizando cloridrato de cloreto de 6-cloronicotinoilo (obtido na, secção a deste exemplo) em vez de cloreto de 4-fluorobenzoilo, foi obtido o composto desejado (rendimento: 71%). c) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção b, mas utilizando 6-cloro-.W-metoxi-.W-metilnicotinamida (obtida na, secção b deste exemplo) em vez de 4-f luoro-W-metoxi-W-metilbenzamida, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: quantitativo). RMN de H (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,27 (s, 2 H), 7,18 (dd,

Jo = 1,5 Hz, Sm = 4,5 Hz, 2 H), 7,45 (dd, J0 = 0,6 Hz, = 8,4 Hz, 1 H) , 8,20 (dd, J0 = 2,5 Hz, Jffi = 8,3 Hz, 2 H s, 1 H) J = , 8,56 2,4 Hz, (18 1 H) . (dd, J0 = 1,6 Hz, = 4,4 Hz, 2 H), 8,98 (d, EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10 2-(4-Fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo A uma solução de 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-l-ona (12,77 g, 47,2 mmol, obtida no exemplo de referência 7) em DMF (175 mL), foi adicionada 2-cianoacetamida (4,41 g, 52,0 mmol) sob atmosfera de árgon. Em 60 seguida, foi adicionado metóxido de sódio (5,35 g, 99,2 mmol) e aquecida a refluxo, durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer, concentrada e diluída com água. 0 pH foi ajustado a 4 com HC1 1 N. Foi obtido um precipitado que foi filtrado e seco para dar 6,57 g do composto desejado como um sólido (rendimento: 48%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS): 4,20 (s, OH + NH + CD 3OD), 6,96 (dd, τ—1 II 0 r 6 HZ , = 4, 5 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = CO Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H) , 7,96 (s, 1 H), 8,39 (dd, Jo = 1,4 Hz, — : 4,6 Hz, 2 H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 2-Hidroxi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidiri-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 3-(dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop- 2- en-l-ona (obtida no exemplo de referência 8) em vez de 3- (dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-l-ona, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 20%). RMN de :H (300 MHz I CDCI3 , + CD3OD) δ (TMS): 3,28 (s, 3 H), 3,84 (S, OH + CD3OD), 6 ,38 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7, 53 (t, J = 7, 8 Hz, 1 h; ), 7,61 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 8, 18 (d, J = = 5,1 Hz, 1H), 8, 35 (s, 1 H) . 61 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo

Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo (6,57 g, 22,5 mmol, obtido no exemplo de referência 10), P0C13 (26,3 mL, 287,5 mmol) e DMF (0,37 mL) foi aquecida a refluxo, sob atmosfera de árgon, durante 2 h. Foi arrefecida com um banho de gelo e basificada, adicionando NH3 aquoso a 30%. O precipitado obtido foi filtrado e lavado com água. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 3,86 g do produto desejado como um sólido amarelo (rendimento: 55%) . RMN de ( 300 MHz, CDC13) δ (TMS): 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 11 (dd, Jo =1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7, 98 (S, 1 H), 8, 62 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 1-(6-Metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil) etanona a) N-Metoxi-β,N-dimetilnicotinamida A uma solução de ácido 6-metilnicotinico (5,00 g, 36,5 mmol) em DMF (150 mL), foram adicionados 1-hidroxibenzotriazole (4,92 g, 36,5 mmol), cloridrato de N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (8,38 g, 45,7 mmol) e 4-metilmorfolina (16,0 mL, 145,8 mmol) sob atmosfera de árgon. 62 A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos após o que foi adicionado cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (3,55 g, 36,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido numa mistura de CHCI3 e NaHC03 0,2 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 1,11 g do produto desejado (rendimento: 29%). b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção b, mas utilizando U-metoxÍ-6, N-dimetilnicotinamida (obtida na, secção a deste exemplo) em vez de 4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 87%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 2,64 (s, 3 H), 4,28 (s, 2 H), 7,20 (dd, II 0 •“D : 1,4 Hz, II Ei •“D 6 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J0 = 2,4 Hz, Jm = 8,1 Hz, 1 H), 8 ,57 (dd, J0 = 1,8 Hz, = 4, , 5 Hz, 2 H), 9,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) . 63 EXEMPLO DE REFERENCIA 14 2-Cloro-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 12 mas utilizando 2-hidroxi-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3- (trifluorometil)fenil]piridina-3-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 11) em vez de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 44%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,48 (s, 3 H), 6,62 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,51 (m, 2 H) , 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) . EXEMPLO DE REFERENCIA 15 3-Amino-5-(l-benzilpiperidin-4-il)-2Jí-pirazole a) l-Benzilpiperidina-4-carboxilato de metilo A uma solução de piperidina-4-carboxilato de metilo (10,00 g, 6,4 mmol) e trietilamina (10,32 g, 10,2 mmol) em CHC13 (100 mL), foi adicionado brometo de benzilo (14,69 g, 8,6 mmol) sob atmosfera de árgon, enquanto se arrefecia com um banho de água e gelo. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foram adicionados CHC13 e água e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 13,80 g do composto desejado como um sólido laranja (rendimento: 88%). b) 3-(l-Benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo A uma solução de BuLi (12,4 mL de uma solução 1,6 M em hexano, 19,8 mmol) em THF (25 mL) arrefecida até -78 °C, foi adicionado acetonitrilo (1 mL), gota a gota, sob atmosfera de árgon. Depois de agitar a suspensão resultante durante 5 min a -78 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de l-benzilpiperidina-4-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,1 mmol, obtido na, secção anterior) em THF (5 mL) e agitada durante 30 min a -78 °C. Foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada, a esta temperatura de um dia para o outro. Foi adicionado HC1 1 N para ajustar o pH até 7 e a fase aquosa foi extraída com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 1,92 g do composto desejado numa forma sólida cor de laranja (rendimento: 98%). c) Composto em epígrafe A uma solução de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo (1,85 g, 7,6 mmol, obtido na, secção anterior) em EtOH ( 77 mL), foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,74 mL, 15 ,3 mmol), sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido numa mistura de água-CHCl3. A fase aquosa foi extraída com CHC13. A fase 65 orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,46 g do composto desejado (rendimento: 23%) RMN de (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 1,72 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 4,89 (s largo, NH + NH2 + H20), 5,43 (s, 1 H), 7,27 - 7,34 (sinal complexo, 5 H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 3-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)but-2-en-l- ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 7, mas utilizando dimetilacetal de dimetilacetamida em vez de dimetilacetal de dimetilformamida, foi obtido o composto desejado na forma de um produto em bruto que foi utilizado directamente nas reacções seguintes. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,15 (s, 3 H) , 3,00 (s, 6 H), 6,80 (m, 4 H), 7,45 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8:0 Hz, 2H) . 66 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 2-(4-Fluorofenil)-6-hidroxi-4-metil-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)but-2-en-l-ona (obtida no exemplo de referência 16) em vez de 3-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-l-ona, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 21%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,55 (s largo, OH + H20), 2, 30 (s, 3 H), 6,97 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H), 8,52 (m, 2 H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 12, mas utilizando 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-4-metil-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 17) em vez de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxi-3, 4'-bipiridina-5-carbonitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 52%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,41 (s, 3 H), 6,90 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 8,62 (m, J = 4,0 Hz, 2 H) . 67 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 1-(4-Fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-11]etanona A uma solução de 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (21,00 g, 150,0 mmol, obtida no exemplo de referência 6, secção a) e 4-fluorobenzoato de etilo (25,14 g, 150,0 mmol) em THF (300 mL) sob atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de bis (trimetilsilil) amida de sódio (150 mL de uma solução 2 M em THF, 300 mmol) em THF (150 mL) enquanto se arrefecia com um banho de gelo. Foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 H. Foi adicionado NH4C1 saturado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado numa mistura de AcOEt e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi reextraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 36,36 g do composto em epígrafe (rendimento: 93%). RMN de :H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,52 (cetona: s, 3 H), 2,61 (enol: s, 3 H), 4,35 (cetona: s, 2 H), 5,92 (enol: s, 1 H), 6,64 (enol: d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,95 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,08.- 7,19 (m, 2H), 7,83 (enol: m, 2 H), 8,07 (cetona: m, 2 H), 8,31 (enol: d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,56 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H) . 68 EXEMPLO DE REFERENCIA 20 3-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-l-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 7, mas utilizando 1-(4-fluorofenil)2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona (obtida no exemplo de referência 19) em vez de l-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o composto em epígrafe. RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,50 (s, 3 H), 2,96 (s, 6 H), 6,20 - 8,20 (sinal complexo, 7 H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 6-(4-Fluorofenil)-2-(hidroxi)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-l-ona (obtida no exemplo de referência 20) em vez de 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil-2-(4-piridil)prop-2-en-l-ona, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 91%). LC-MS (método 1): tR = 7,09 min; m/z = 338,9 [M+H]+ 69 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 2-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo

Uma mistura de 6-(4-fluorofenil)-2-(hidroxi)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-carbonitrilo (48,84 g, 144,6 mmol, obtido no exemplo de referência 21), P0C13 (166 mL, 1,8 mol) e DMF (2,2 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 2 H. Foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada. Foi arrefecida com um banho de acetona-C02 e foram, subsequentemente, adicionados AcOEt e gelo. A fase orgânica foi decantada, lavada com NaHC03 saturado, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O material em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente, para proporcionar 31,00 g do composto em epígrafe (rendimento: 60%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,54 (s, 3 H) , 6,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 8,37 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 2-(2-Cloropiridin4-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 19, mas começando de 2-cloro-4-metilpiridina e 4-fluorobenzoato de etilo, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 7,96 min; m/z = 250,0, 252,0 [M+H]+ 70 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 2-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-feniletanona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 19, mas começando de 4-metil-2- (metilsulfanil)pirimidina (obtida no exemplo de referência 6, secção a) e benzoato de etilo, foi obtido o composto em epígrafe. RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,52 (cetona: s, 3 H), 2,62 (enol: s, 3 H), 4,39 (cetona: s, 2 H), 5,99 (enol: s, 1 H), 6,65 (enol: d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,98 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,51 (m, 3 H), 7,85 (enol: m, 2 H), 8,03 (cetona: m, 2 H), 8,32 (enol: d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,46 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H) . EXEMPLO DE REFERENCIA 25 3-(Dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-fenilprop-2-en-l-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 7, mas começando de 2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-feniletanona (obtida no exemplo de referência 24), foi obtido o composto em epígrafe. RMN de :H (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,50 (s, 3 H), 2,90 (s, 6 H), 6,20 - 8,00 (sinal complexo, 8 H). 71 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 2-Hidroxi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-fenilpiridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas utilizando 3-(dimetilamino)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-1-fenilprop-2-en-l-ona (obtida no exemplo de referência 25) em vez de 3-dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)prop-2-en-l-ona, foi obtido o composto em epigrafe. LC-MS (método 1): tR = 6,90 min; m/z = 320,9 [M+H]+ EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 1-[6-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridin-3-il]etanona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 10, mas começando de 3-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]prop-2-en-l-ona (obtida no exemplo de referência 20) e 3-oxobutiramida, foi obtido o composto em epigrafe. RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2, 43 (s, 3 H), 2,66 enol: s, 3 H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 8, 4 Hz, H), 7,42 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8, 63 (s, 1 H) . 72 EXEMPLO DE REFERÊNCIAS 2S-29

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 12, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte:

Exemplo de referência Compostos de partida LC-MS Nome do composto Método tR (min) m/z [M+H]+ 28 2-Cloro-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)6-fenilpiridina-3-carbonitrilo Exemplo de referência 26 1 10,18 338,9 29 4-[6-Clor0-5-(1-clorovinil)-2-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-2- metilsulfanilpirimidina Exemplo de referência 27 1 11,62 391.9 393.9 395.9 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 1-(4-Fluorofenil)-2-pirimidin-4-iletanona A uma suspensão de NaH (2,26 g 50%, 47,7 mmol) em DMF (92 mL), sob atmosfera de árgon e arrefecida até 0 °C, foi lentamente adicionada 4-metilpirimidina (3,00 g, 31,9 mmol). Em seguida, foi adicionado 4-fluorobenzoato de etilo (6,40 g, 38,2 mmol) e foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tomado numa mistura de AcOEt e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto 73 em bruto obtido por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 3,30 g do composto desejado (rendimento: 48%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,11 (cetona: s, 2 H), 5,94 (enol: s, 1 H), 6,94 (enol: d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,37 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,89 (enol: m, 2 H), 8,08 (cetona: m, 2 H), 8,42 (enol: d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,69 (cetona: d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,81 (enol: s, 1 H), 9,17 (cetona: s, 1 H). EXEMPLO 1 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-Jb]piridina

MÉTODO A

Num balão volumétrico foram introduzidos 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (23,56 g, 109,4 mmol, obtida no exemplo de referência 1) e 2-metoxietanol (150 mL) . Foram adicionados uma solução de 3-amino-2H-pirazole (10,00 g, 120,3 mmol) em 2-metoxietanol (170 mL) e HC1 a 37% (3,23 g, 32,8 mmol) sob atmosfera de árgon. Esta foi aquecida a refluxo, durante 3 dias. Foi deixada arrefecer e concentrada. O sólido obtido foi dissolvido em CHC13 (400 mL) e MeOH (50 mL) e lavado com HC1 0,1 N (300 mL) e NaOH 1 N (300 mL) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 9,93 g do produto desejado na forma de um sólido de cor creme (rendimento: 47%) 74

MÉTODO B A uma solução de 3-amino-2H-pirazole (60 mg, 71,8 mmol) em EtOH (2 mL) e 1 gota de HC1 a 37%, foi adicionado 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo (0,22 g, 65,0 mmol, obtido no exemplo de referência 4), sob atmosfera de árgon. Esta foi aquecida a refluxo, durante 3 dias. A mistura foi diluída com CHC13 e MeOH. Foi lavada com NaHC03 saturado. A fase aquosa foi extraída com CHC13 (x2). A fase orgânica foi seca sobre Na3S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 58 mg do produto desejado numa forma de sólido branco (rendimento: 23%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 4,08 (s, NH + CD3OD), 6,80 - 7,01 (sinal complexo, 6 H), 7,21 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,27 (dd, Jc = 1,4 Hz, Jffl = 4,6 Hz, 2 H) . EXEMPLO 2 4, 6-Difenil-5- (4-piridil) -lJí-pirazolo [3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método B, mas utilizando benzoato de l-fenil-2-(4-piridil)vinilo (obtido no exemplo de referência 5) em vez de 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo, foi obtido o composto em epígrafe na forma de sólido branco (rendimento: 37%). 75 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,08 (s, NH + H20), 6,85 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,12 - 7,31 (sinal complexo, 10 H), 7,98 (S, 1 H), 8,29 (d, J = 5,8 Hz, 2 H). EXEMPLO 3 5-(4-Piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo [3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 2-(4-piridil)-1-[3- (trifluorometil)fenil]etanona (obtida no exemplo de referência 2) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido 0 composto em epígrafe (rendimento: 10%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,57 (s, NH + H20), 6,86 (s largo, 2 H), 7, 30 - 7, 60 (sinal complexo, 8 H), 7,99 (s, 1 H), 8,35 (s largo, 2 H). EXEMPLO 4 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método B, mas utilizando 3-amino-5-metil-2H-pirazole em vez de 3-amino-2H-pirazole, foi obtido o composto em epígrafe na forma de sólido branco (rendimento: 19%). 76 RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 2,03 (s largo, 3 H), 4,08 (s, NH + CD3OD), 6,81 (m, 2 H), 6,96 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 8,23 (m, 2 H). EXEMPLO 5 4,6-Difenil-3-metil-5-(4-piridil)-lJí-pirazolo [3,4-b] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método B, mas utilizando 3-amino-5-metil-2#-pirazole em vez de 3-amino-2H-pirazole e benzoato de l-fenil-2-(4-piridil)vinilo (obtido no exemplo de referência 5) em vez de 4-fluorobenzoato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)vinilo, foi obtido o composto em epígrafe na forma de sólido branco (rendimento: 16%). RMN de :H (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): : 2,02 (s , 3 H), 2, 02 (s, NH + H20) , < 5,83 (dd , J0 = 1,5 Hz, Jji! = 4,5 Hz, 2 H), 7, 13 (m, 2 H), 7, , 23 - 7 ,33 (sinal complexo, 6 H), 8,25 (83 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) 77 EXEMPLO 6 2-Etil-4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridina EXEMPLO 7 l-Etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Uma suspensão de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) -1H-pirazolo [3,4-b]piridina (0,39 g, 0,8 mmol, obtida no exemplo 1), KOH (0,05 g, 0,8 mmol) e éter de coroa 18-C-6 (0,01 g, 0,03 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 2 H. Foi adicionada uma solução de iodoetano (0,18 g, 1,2 mmol) em tolueno (1 mL) e agitada, a 100 °C, durante 2 dias. Foi deixada arrefecer, foram adicionados água e AcOEt e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,20 g de 2-etil-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 61%) e 28 mg de l-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 9%).

Exemplo 6 : RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,68 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 4, 51 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,82 (dd, j o = 1,6 Hz, Itt = 4,4 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H) , 7,78 (s, 1 H) , 8,31 (dd, JG = 1,6 Hz, Jjn = 4,5 Hz, 2 H) 78

Exemplo 7: RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,61 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 4,67 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) , 6,81 (dd, j o = 1,6 Hz, J/I7 " = 4,4 Hz, 2 H), 6,96 ( t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 01 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,13 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H) , 7,86 (s, 1H), 8,32 (dd, J, 0 = 1 ,5 Hz, θ'™ = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 8 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jblpiridina EXEMPLO 9 4,6-Bis (4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 6 e 7, mas utilizando iodometano em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 8: rendimento: 52%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,25 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,77 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 2 H).

Exemplo 9: rendimento: 5%; RMN de 1tt (300 MHz, CDC13 ) δ (TMS): 4,20 (s, 3 H), 6,81 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm — 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = = 8, 7 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,12 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,29 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . 79 EXEMPLO 10 4,6—Bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina EXEMPLO 11 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4—i>] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 4, 6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 4) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4- b]piridina e iodometano em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 10: rendimento: 53%; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 2,03 (s, 3 H), 4,13 (s, 3 H), 6,79 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,88 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,98 - 7,11 (sinal complexo, 4 H), 7,30 (m, 2 H), 8,26 (dd, JQ = 1,6 Hz,

Jm = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 11: rendimento: 30%; RMN de XH (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 2,01 (s largo, 3 H), 4,15 (s largo, 3 H), 6,81 (m, 2 H), 6,93 (m, 2 H), 7,00 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H) , 8,23 (m, 2 H) . 80 EXEMPLO 12 2-[2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina EXEMPLO 13 1-[2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) 2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol A uma solução de 2-(4-piperidil)etanol (9,63 g, 74,5 mmol) em DMF (100 mL) a 0 °C, foi lentamente adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (16,26 g, 74,5 mol) . A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido numa mistura de AcOEt e água. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada até à secura, para proporcionar 15,09 g do produto desejado (rendimento: 88%) . b) Metanossulfonato de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etilo A uma solução de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol (7,50 g, 32,7 mmol, obtida na, secção a) em CHC13 (180 mL), foi adicionada trietilamina (4,6 mL) sob atmosfera de árgon e arrefecida até 0 °C. Em seguida, foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (2,6 mL, 32,7 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi 81 adicionada água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CHC13 (x3). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 11,18 g do composto desejado (rendimento: quantitativo). c) Compostos em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando metanossulfonato de 2-[l-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]etilo (obtido na, secção b) em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 12: rendimento: 14%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,00-1,40 (sinal complexo, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,70 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 4,90 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,28 (m, 2 H) , 7,77 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 13: rendimento: 29%; RMN de 1h (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1, 00-1, 40 (sinal complexo, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 1,82 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 4,08 (m, 2 H), 4,65 (t, J = 7,0 Hz Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) , 6,93 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,25 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . 82 EXEMPLO 14 2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4—Jb]piridina EXEMPLO 15 1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) Metanossulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- ilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 12 e 13, secção b, mas utilizando (1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ol em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, foi obtido o composto desejado (rendimento: 97%). b) Compostos em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-lií-pirazolo [3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 4) em vez de 4,6-bis(4—fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4- £>] piridina e metanossulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtido na, secção a) em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe. 83

Exemplo 14: rendimento: 13% (TMS): 1, 51 (s, 9 H), 1,97 (m, 2 H), 2,94 ( ;m, 2 H) , 4,35 (m, 3 6,87 (t, J = = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 2 H), 7,33 (i m, 2 H), 8,26 (d, J = Exemplo 15: rendimento: 52% (TMS): 1,54 (s, 9H), 2,00 (s, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 4,33 (m, : J0 = 1,8 Hz, J m ~ 4,5 Hz, 2 H), ( (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,08 (m, J0 = 1,5 Hz, Sm = 4,5 Hz, 2 H). ; RM1\ (D Ti H (300 MHz, CDC1 3) δ 2 H) , 2,06 (s, 3 H) , 2,45 (m, H), 6,78 (d , J = 6, 0 Hz, 2 H), (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,10 (m, 6,0 Hz, 2 h; 1 . ; RMK [ de 1 H (300 MHz, CDC1 3) δ 3 H), 2, 00 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 5,10 ( m, 1 H), 6, 78 (dd, i, 92 (t, J = 8,7 Hz, z 2 H), 6,99 2 H), 7,30 ( m, 2 H), 8,27 (dd, EXEMPLO 16 2-(3-Cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina EXEMPLO 17 1-(3-Cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4—Jb] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando l-bromo-3-cloropropano em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 16: rendimento: 28%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,54 (m, 2 H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 6,86 84 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,29 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) .

Exemplo 17: rendimento: 19%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,51 (m, 2 H), 3, 61 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4, 78 (t, J = 6, 4 Hz, 2 H), 6, 82 (dd, Jo = 1, 6 Hz , Um = 4,4 Hz, 2 H), ( 5,92 (t, J = 8,7 Hz , 2 H) , v ,01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,26 ( X 2 H), 7, 86 (s, 1 H ), 8 , 32 (dd, Jo = = 1,6 Hz, Jffi = 4,4 Hz, 2 H) . EXEMPLO 18 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-2-il ] propan-l-ol

MÉTODO A a) 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra- hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo [3,4-Jb] piridina

Uma suspensão de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4—Jb]piridina (0,30 g, 0,8 mmol, obtida no exemplo 1), KOH (0,05 g, 0,8 mmol) e éter de coroa 18-C-6 (0,01 g, 0,03 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 1 h. Foi adicionado 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidropirano (0,17 g, 0,8 mmol) e agitado, a 100 °C, durante 24 h. Foi deixado arrefecer, foram adicionados água e AcOEt e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em 85 bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,22 g do composto desejado (rendimento: 54%). LC-MS (método 1): tR = 7,60 min; m/z = 527,2 [M+H]+. b) Composto em epígrafe

Uma solução de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4-b]piridina (0,22 g, 0,42 mmol, obtida na, secção a) numa mistura 4:2:1 de Ac0H:THF:H20 (9 mL) foi aquecida a 55 °C, durante 3 h. Foi deixada arrefecer e concentrada. Foram adicionados NaHC03 saturado e NaOH 1 N ao resíduo e foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura, para proporcionar 0,15 g do composto em epígrafe (rendimento: 83%). LC-MS (método 1): tR = 5,37 min; m/z = 443,1 [M+H]+. 86 EXEMPLO 18 3-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-2?] piridin-2-il ] propan-l-ol EXEMPLO 19 3-[4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-l-il ] propan-l-ol

MÉTODO B

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 3-iodopropanol em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 18: rendimento: 33%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,58 (s, OH + H20) , 2,17 (m, 2 H) , 3,71 (m, 2 H), 4,63 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,6 Hz, jra = 4,4 Hz, 2 H), 6,90 (t r J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,00 (t, J II CG Hz, 2 H), 7 ,15 (m, 2 H), 7, 29 (m, 2 H), 7 , 82 (s, 1 H), 8,33 (dd, Jo = 1,5 Hz , Jm = 4,5 Hz, 2 H) • Exemplo 19: rendimento: 21%; RMN de χη (300 MHz, CDCI3 .) δ (TMS ): 1,57 (s, OH + H20), 2,17 (m, J =5,9 Hz, 2 H), 3,58 (m, 2 H) , 4,78 (t , J = 6,0 Hz, 2 H), 6,82 (dd, Jo = 1,5 Hz, d® = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H) , 7, 02 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7, 15 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7 , 90 (s, 1 H), 8, 34 (dd, J0 = i, 5 Hz , Jm — 4,5 Hz, 2 H) 87 EXEMPLO 20 2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b]piridina EXEMPLO 21 1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Seguindo um processo análogo ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando metanossulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtido no exemplo 14, secção a) em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epigrafe.

Exemplo 20: rendimento: 30%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS ) : 03 I—1 (s, 9 H), 2,00- •2,20 (m, 4 H) , 2,87 (m, 2 H), 4,21 (m, 2 H), 4 ,50 (m , 1 H), 6, 73 (dd, Jo = 1,5 Hz, dm = - 4, 5 Hz, 2 H) r 6,81 ( t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 6, 92 (t, J = 8,7 Hz , 2 H), 7,03 (m, 2 H), 7, 20 (m, 2 H), 7, 73 ( s, 1 H), 8,23 (dd, Jo = = i, 4 Hz, J m 4 ,4 Hz, 2 H) • Exemplo 21: rendimento: 28% ; RMN de XH (300 MHz, CDC1 3) δ ) : 1,46 (s, 9 H), 2,10 - 2, 30 (s inal complexo, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 4, 30 (m, 2 H), 4, ,60 i ;m, 1 H), 6,82 (dd, Jo =1, 5 Hz, Jm = 4 ,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7 , 00 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,82 ( s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H). 88 EXEMPLO 22 2-Metil-4, 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4—Jb]piridina EXEMPLO 23 l-Metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4—Jb]piridina A uma suspensão de 4,6-difenil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,10 g, 0,3 mmol, obtida no exemplo 2) em acetona (1 mL), foi adicionado KOH (21 mg, 0,4 mmol) sob atmosfera de árgon. Em seguida, foi adicionada uma solução de iodometano (47 mg, 0,3 mmol) em acetona (0,1 mL) e agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água e extraída com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 47 mg de 2-metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 47%) e 38 mg de 1-metil-4,6-difenil-5-(4-pirridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 38%).

Exemplo 22: RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,24 (s, 3 H), 6,83 (dd, JG = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 7,16 - 7,21 (sinal complexo, 4 H), 7,26 - 7,31 (sinal complexo, 6 H), 7,77 (s, 1H), 8,24 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). 89

Exemplo 23: RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,23 (s, 3 H), 6,81 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,22 - 7,32 (sinal complexo, 8 H), 7,89 (s, 1 H), 8,26 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 24 4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2- (tetra-hidropiran-2-iloxi) etil]pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidropirano em vez de iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 50%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,48 - 1 ,63 (sinal complexo, 6 H), 3,47 (m, 1 H), 3 ,67 (m, 1 H), 4, 02 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 4 , 65 (m, . 2 H) , 6,83 (dd, J o = 1,5 Hz, J/ΤΪ — 4,5 Hz, 2 H), 6, 90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), r 7, 31 (m, 2 H) 1 - 7, 92 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 25 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-l-il ] et anol

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 22 e 23, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H- pirazolo [3,4-b]piridina (obtida no exemplo 1) em vez de 4,6-difenil-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina e 90 2-bromoetanol em vez de iodometano, foi obtido o composto em epígrafe. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,19 (m, 2 H), 4, 32 (m, OH), 4, 77 (t, J = 4 ,7 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, J m = 4,5 Hz, 2 H), 6, 95 (t, J = 8, • 7 Hz, 2 H), f 7, 02 (t, J = 8,6 : Hz, 2 H) , 7,15 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7, 89 (s, 1 H), 8,34 (dd , j 0 = 1, . 6 Hz, J, Ti = 4,5 Hz, . 2 H) EXEMPLO 26 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina EXEMPLO 27 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina a) l-Clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno

Uma solução de cloreto de tionilo (0,2 mL, 3,2 mmol) em THF (9 mL) foi lentamente adicionada a 4-(metilsulfanilfenil)metanol (0, 346 g, 2,2 mmol), sob atmosfera de árgon. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio (9 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada até à secura, para proporcionar 0,37 g do composto desejado (rendimento: 95%) . 91 b) Compostos em epígrafe

Num balão volumétrico, foram introduzidos 4, 6-bis (4-f luorof enil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (0,30 g, 78,0 mmol, obtida no exemplo 1) e DMF (3,5 mL) sob atmosfera de árgon. Foi adicionado KOH (0,06 g, 1,1 mmol) seguido de uma solução de l-clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno (0,15 g, 0,9 mmol, obtida na, secção a) em DMF (0,4 mL) . Esta foi aquecida a 6 0 °C, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de água e AcOEt. As duas fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,10 g de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 25%) e 0,19 g de 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridina (rendimento: 47%).

Exemplo 26: RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,50 (s, 3 H) , 5,60 (S, 2 H), 6,84 (dd, j o = 1,5 Hz, Jm = 4, 5 Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7, 05 (m, 2 H) , 7,24 - 7, 37 (sinal complexo, 6 H), 7,76 (S, 1 H), 8,34 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) .

Exemplo 27: RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,49 (s, 3 H), 5, 77 (s , 2 H), 6,85 (dd, Jo = 1, .6 Hz, II £ 4 Hz, 2 H) , 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7, 03 (t, J = 8, 7 Hz , 2 H), 7,15 (m, 2 H), 7, 24 - • 7,33 (sinal complexo, 4 H), 7, 42 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,36 (dd, Jo = 1, 5 Hz, Jjn — 4,5 Hz , 2 H) . 92 EXEMPLO 28 2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina EXEMPLO 29 1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina a) (4-Piperidil)metanol A uma suspensão de LiAlH4 (10,10 g, 0,266 mol) em THF (150 mL) a 0 °C, foi lentamente adicionada uma solução de piperidina-4-carboxilato de etilo (18,13 g, 0,120 mol) em THF (300 mL) . Esta foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi arrefecida com um banho de gelo e foi lentamente adicionada uma mistura de água (14 mL) e THF (28 mL) . Depois, foi adicionada uma mistura de NaOH aquoso a 15% (14 mL) e água (37 mL) seguida de agitação à temperatura ambiente, durante 30 min. O precipitado obtido foi filtrado e o filtrado foi concentrado, para proporcionar 17,88 g do composto desejado (rendimento: quantitativo). b) [1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 12, secção a, mas utilizando (4-piperidil)metanol (obtido na, secção 93 a deste exemplo), em vez de 2-(4-piperidil)etanol, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 77%). c) Metanossulfonato de [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 12, secção b, mas utilizando [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol (obtida na, secção b deste exemplo) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 71%). d) Compostos em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 26 e 27, mas utilizando metanossulfonato de [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo (obtido na, secção c) em vez de l-clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno, foram obtidos os compostos em epigrafe.

Exemplo 28: rendimento: 22%; RMN de (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1, 47 (s, 9 H) , 1,63 (m, 2 H), 2, 43 (m, 1 H) , 2,72 (m, 2 H), 4, 15 (m, 2 H) , 4,33 (d, J = 7,2 Hz , 2 H), 6,86 (dd, \—1 II 0 *"D ,5 Hz, Jjn = 4 ,5 Hz, 2 H), 6 ,93 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 04 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,33 (m, 2 H) , 7,77 (s, 1 H), 8,35 1 (dd, J 0 = 1 , 6 Hz, = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 29: rendimento: 71%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,20 - 1,8 (sinal complexo, 5 H), 1,49 (s, 9 H), 2,35 (m, 1 H), 2,74 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 4,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) , 94 6, 86 (dd, Jo = 1,5 Hz, J m = 4,5 Hz, 2 H), 6, 97 (t, J = 8, 7 Hz 2 H), 7, 04 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H) 7, 90 (S, 1 H), 8,36 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 30 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-ib]piridina EXEMPLO 31 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4-jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 26 e 27, mas utilizando cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina em vez de l-clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno e 2 equivalentes de KOH, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 30: rendimento: 10%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,55 (m, 4 H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,70 (m, 4 H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,9 Hz, 2 H) , 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,16 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H) , 8,35 (dd, JG = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H) .

Exemplo 31: rendimento: 24%; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,63 (m, 4 H), 3,04 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,69 (m, 4 H), 4,77 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,18 95 (m, 2 Η), 7,28 (m, 2 Η), 7,90 (s, 1 Η), 8,36 (dd, J0 = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 32 2-[4,6-bis(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] acetato de etilo EXEMPLO 33 2-[4,6-bis(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jfc>]piridin-l-il] acetato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 26 e 27, mas utilizando bromoacetato de etilo em vez de l-clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 32: rendimento: 6%; RMN de :H (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,32 (t, J ^ = 7, 2 Hz, 3 H), 4, 32 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,27 ( s, 2 H) , 6, . 86 (dd , j o ~ 1,6 Hz, J m = 4,4 Hz, 2 H), 6, 93 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 03 (t, J = = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (m, 2 H) r 7,32 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 8 ,35 (dd, J0 = 1,5 Hz , Jm = 4 ,5 Hz, 2 H) .

Exemplo 33: rendimento: 21%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 4,31 (c, J = 6,9 Hz, 2 H) , 5,42 (s, 2 H), 6,84 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm, = 4,5 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,19 (m, 2 H) , 7,28 96 (m, 2 Η), 7,98 (s, 1 Η), 8,36 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 34 3-[4, β-bis (4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il]propionato de etilo EXEMPLO 35 3-[4, 6-bis (4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propionato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 26 e 27, mas utilizando 3-bromopropionato de etilo em vez de l-clorometil-4-(metilsulfanil)benzeno, foram obtidos os compostos em epigrafe. (TMS) 4,31 J0 = (t, 1 H),

Exemplo 34: rendimento: 5% ; RMN de :H (300 MHz , CDC1 3) δ : 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3 ,20 (t, , J = 6,3 Hz, 2 H), (c, J = : 7,2 Hz, 2 H) , 4, 76 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,85 (dd, 1,6 Hz, J m ~ 4,4 Hz, 2 H) r 6,93 ( t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,03 J = 8,5 Hz, 2 H) , 7, 16 ( m, 2 H), 7, 32 (m, 2 H) , 7,92 (s, 8,34 (dd, J 1,5 Hz, J. m — 4,5 H z, 2 H) . (TMS) 4,17 J0 =

Exemplo 35: rendimento: 3% ; RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ : 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,10 (t, J = 7, 2 Hz, 2 H), (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4, 94 (t, J = 7, 0 Hz, 2 H), 6,85 (dd, 1,6 Hz, Jm = 4, 6 Hz, 2 H) r 6,96 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,04 97 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,36 (dd, JD = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 36 4,β-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina A uma solução de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,62 g, 1,1 mmol, obtida no exemplo 20) em CH2C12 (19 mL) sob atmosfera de árgon e arrefecida até 0 °C, foi adicionado ácido trifluoroacético (1,8 mL) . Foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 h. O solvente foi evaporado. O residuo foi dissolvido em CHC13 e lavado com NaOH 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada até à secura, para proporcionar 319 mg do composto em epígrafe (rendimento: 62%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,71 (s largo, NH + H20), 2,21 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 4,54 (m, 1 H) , 6,87 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) , 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,18 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,36 (dd, JD = 1,6 Hz,

Jm = 4,4 Hz, 2 H) . 98 EXEMPLO 37 4,β—Bis (4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,βίοι s (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 21) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 29%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,62 (s largo, NH + H20), 2,13 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,33 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H) , 6,81 (dd, JQ = 9,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jc = 1,4 Hz,

Jm = 4,4 Hz, 2 H) . EXEMPLO 38 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 28) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 13%). 99 RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,30- 1,80 (sinal complexo, 4 H) , 1,63 (s largo, NH + H20), 2,38 (m, 1 H) , 2,64 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 4,32 (d, J = 7,2 H), 6,86 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 18 (m, 2 H), 7,33 (m, 2H), 7, 78 (s, 1 H), 8,35 (dd, J0 = 1, 8 Hz r J m = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 39 4,6—Bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>]piridina (obtida no exemplo 29) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 12%). RMN de XH (300 MHz; CDC13) δ (TMS) : 1,80 - 2,10 (sinal complexo, 4 H), 2,47 (m, 1 H), 3,0 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 4,63 (d, J = 6,6, 2 H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 - 7,16 (sinal complexo, 4 H), 7,22 (m, 2 H) , 7,31 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H) , 8,58 (d, J = 6,6, 2 H). 100 EXEMPLO 40 4,6-Bis (6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 1-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtida no exemplo de referência 9) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 17%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 6,90 (dd, J0 = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, Jo = 2, 5 Hz, Jm = 8,3 Hz, 1 H), 7, 49 8,36 (d, 11,34 (s (dd, Jo = 2,4 Hz, Jm = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), J = 2,4 Hz, 1 H), 8, 46 - 8, 48 (sinal complexo, 3 H), largo, 1 H). EXEMPLO 41 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 14) em vez de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4, β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 73%). 101 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,55 (s largo, NH + H20), (s, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 4,73 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) , 6,89 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,03 - 7,19 (sinal complexo, 4 H), 7,29 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 42 4,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-l-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6- bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 15) em vez de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-£>]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 59%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,55 (s largo, NH + H20), 2 ,01 (S, 3 H), 2,07 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H) , 2,90 (m, 2 H) , 3,32 (m, 2 H) , 4, 75 (m, 1 H), 6, 78 (dd, J( > = 1,6 Hz, J m ~ 4,4 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = - 8,7 Hz, 2 H), r 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 08 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H) r 8,27 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jm = 4, 4 Hz, 2 : H) . 102 EXEMPLO 43 4,β—Bis (4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 12) em vez de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 88%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,00-1, 60 (sinal complexo, 3 H), 1,66 (s, NH + H20), 1,74 (m, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 44 Ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] acético A uma solução de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]acetato de etilo (0,09 g, 0,2 mmol, obtido no exemplo 32) em EtOH (4,2 mL), foi adicionada uma solução de KOH (0,09 g, 2,5 mmol) em água (0,5 mL). Esta foi aquecida a refluxo, durante 1 h. Foi deixada arrefecer e concentrada. O resíduo foi dissolvido numa mistura de AcOEt e 103 água. As fases foram separadas. A fase aquosa foi acidificada e extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura, para proporcionar 57 mg de composto em epígrafe (rendimento: 66%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 4,00 (s largo, 1H + CD3OD), 5,28 (s largo, 2 H), 6,92 - 7, 05 (sinal complexo, 6 H), 7,15 - 7,30 (sinal complexo, 4 H), 8,02 (s largo, 1 H), 8,26 (m, 2 H). EXEMPLO 45 Ácido 2-[4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-l-il ] acético

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 44, mas utilizando 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridin-l-il] acetato de etilo (obtido no exemplo 33) em vez de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] acetato de etilo, foi obtido 0 composto em epígrafe (rendimento: 96%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS): 3,88 (s largo, 1 H + CD3OD), 5,32 (s, 2 H), 6,83 (dd, JD = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H), 6,88 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,11 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,21 (dd, JG = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H). 104 EXEMPLO 46 Ácido 3-[4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] propiónico

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 44, mas utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] propionato de etilo (obtido no exemplo 34) em vez de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 69%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS): 3,08 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,50 (s largo, 1 H + CD3OD), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,88 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,6 Hz, 2 H) , 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 8,21 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 47 Ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propiónico

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 44, mas utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propionato de etilo (obtido no exemplo 35) em vez de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetato de etilo, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 88%). 105 RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 3,02 (t, J = 7, 2 Hz , 2 H) , 4,50 ( s largo, 1H + CD3OD), 4,86 (t, J = 7, 3 Hz , 2 H), 6, 87 (dd, J0 = 1,5 Hz r J m = 4, 5 Hz, 2 H), 6,91 (t r J = 8, 7 Hz , 2 H) , 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7, 24 1 ;m, . 2 H), 7, 84 (s, 1 H ), 8,21 (dd, Jo = 1 L,5 Hz, = 4, 5 Hz, 2 H) EXEMPLO 48 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridin-2-il] -1- (morfolin-4-il) etanona A uma solução de ácido 2-[4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il ] acético (0,05 g, 0,1 mmol, obtido no exemplo 44) em DMF (1 mL), foram adicionados N,N'~diciclo-hexilcarbodiimida (0,02 g, 0,1 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,02 g, 0,1 mmol), sob atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 15 min e foi adicionada morfolina (0,01 g, 0,1 mmol). Esta foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi adicionado AcOEt e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com NaHC03 saturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de AcOEt-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 18 mg do composto em epígrafe (rendimento: 35%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) 3, 6 6 - 3, 76 (sinal complexo, 8 H), 5,30 (s, 2 H), 6, 82 (d, J = 5, 7 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 8 ,8 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = N πϋ 00 11 2 H) t 7,14 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). 106 EXEMPLO 49 2-[4,6~Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-l-il ] acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil) pirazolo [3, 4-b]piridin-l-il] acético (obtido no exemplo 45) em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, e NH3 aquoso em vez de morfolina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 36%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,35 (s, 2 H), 5,56 (s largo, 1 H), 6,15 (s largo, 1 H), 6,85 (d, J = 5,4 Hz, 2 H) , 6,96 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,17 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 2 H). EXEMPLO 50 2-[4,β-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-l-il] -1- (morfolin-4-il) etanona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]acético (obtido no exemplo 45) em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 60%). 107 RMN de 'H ( 300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,67 - 3,70 (sinal complexo, 4 H) , 3, 75 - 3,81 (sinal complexo, 4 H), 5,50 (s, 2 H), 6,83 (dd, J o =1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 04 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H) , 7, 99 (s, i h; ), 8,35 (dd, J0 = = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) EXEMPLO 51 3-[4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-ib] piridin-2-il] -1- (morfolin-4-il) propan-l-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil) pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il]propiónico (obtido no exemplo 46) em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 64%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3, . 45 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (sinal complexo, 6 H), 4, 79 (t, J = 6, 1 HZ , 2 H), 6, 81 (dd, J0 = 1,6 Hz r Jm = 4,4 Hz , 2 H) , < 5,90 (t ., J = 8/ 7 Hz , 2 H) , 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 13 (m, 2 H), 7, 30 1 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H) , 8,31 (dd, Jo = ; 1,6 Hz, Jm : = 4 r 4 Hz, 2 H) 108 EXEMPLO 52 3-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-l-il ] -W-propilpropionamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 3-[4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3, 4-b] piridin-l-il]propiónico (obtido no exemplo 47) em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]acético e propilamina em vez de morfolina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 76%). RMN de XH (300 MHz, ( SDC13) δ (TMS) : 0, 84 (t, J = 7, 3 Hz 3 H) , 1, 42 (m, 2 H), 2,98 (t, J = 6,7 Hz , 2 H) , 3, 18 (m, 2 H) 4, 95 (t, J = = 6,7 Hz, 2 H), 6,05 (m, NH), 6,84 (dd, Jo = 1, 5 Hz J m = 4,5 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 8,7 HZ, 2 H), 7, 04 (t J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 16 (m, 2 H), 7,32 (m , 2 H) , 7, 89 (S, 1 H) 8, 36 (dd f Jo = 1,5 Hz t Sm — 4,5 Hz , 2 H) . EXEMPLO 53 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-l-il] -1- (morfolin-4-il) propan-l-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propiónico (obtido no exemplo 47) em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 72%). 109 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 3,13 (t, J = 7,3 Hz, 2 H) , 3, 49 (m, 2 H), 3 ,63 - 3, 6 7 (sinal complexo, 6 H), 4, 99 (t, J = 7,3 Hz , 2 H), 6, 84 (dd, J, O = 1, 4 Hz ! Jfl? = 4,4 Hz , 2 H) 1 6,96 (t, J = 8, 7 Hz , 2 H) f 7,04 (t r J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 16 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,89 (s , 1 h; 1, 8 ,36 (dd, Jo = = 1,6 Hz, Jm = 4 r 4 Hz, 2 H) EXEMPLO 54 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina EXEMPLO 55 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-ib]piridina

Num balão volumétrico foram introduzidos peneiros moleculares de 4 Á (1 g, previamente secos durante 3 h, a 200 °C, sob vácuo), 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,30 g, 0,8 mmol, obtida no exemplo 1), ácido (4-metilsulfanilfenil)borónico (0,26 g, 1,6 mmol), acetato de cobre II (0,28 g, 1,6 mmol), piridina (0,12 g, 1,6 mmol), trietilamina (0,16 g, 1,6 mmol) e CH2C12 (22 mL), sob atmosfera de árgon. Esta foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi filtrada através de celite e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 40 mg de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>] piridina 110 (rendimento: 10%) e 90 mg de 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridina (rendimento: 23%).

Exemplo 54 : RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ ( TMS) : 2,46 (S, 3 H) , 6,76 (dd r Jo = 1,6 Hz, Jjn — 4,4 Hz, 2 H), 6,83 (t, J = 8, 7 Hz , 2 H) , 6, 95 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 11 1 !m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7,29 (d, J = = 8,7 Hz, 2 h; ), 7, ,83 (d, J = 8,' 7 Hz, 2 H), 8,16 ( S, 1 H), 8 ,26 (dd, J0 = 1 , 6 Hz , Jffl = 4, 4 Hz, 2 H) • Exemplo 55 : RMN de XH (300 MHz , CDCI3) δ ( TMS) : 2,46 (s, 3 H), 6,76 (dd r J0 = 1,5 Hz, dm = 4,5 Hz, 2 H), 6,86 (t, J = 8, 7 Hz , 2 H) , 6, 96 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 08 1 (m, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 9, 0 Hz , 2 H) , 7, 94 (s, 1 H) , 8,23 (d, J = 8, 7 Hz , 2 H) , 8, 26 (dd, Jo : = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz , 2 : h) . EXEMPLO 56 4, 6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4—jb] piridina EXEMPLO 57 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3,4—Jb] piridina A uma solução de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,09 g, 0,2 mmol, obtida no exemplo 54) em CH2C12 (3,5 mL), foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (0,04 g, 0,2 mmol) sob 111 atmosfera de árgon e agitado durante 2 H à temperatura ambiente. Foi adicionada CHC13 e lavado com NaHC03 saturado. A fase orgânica foi seca sobre Nâ2SC>4 e concentrada até à secura. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de hexano-AcOEt como eluente, para proporcionar 15 mg de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 16%) e 10 mg de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 11%)

Exemplo 56: RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,83 (S, 3 H) , 6,90 (dd, Jo = 1,5 Hz, ' Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,08 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), . 7,24 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H) , 7,75 (Ha de um sistema AB, J = 8, . 9 Hz, 2 H) , 8,32 (Hb de um s istema AB, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,39 (dd, Jo = = 1 ,5 Hz, Jm = = 4,5 Hz, 2 H).

Exemplo 57: RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,16 (s, 3 H) 05 00 (dd, J0 = 1, 6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,97 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), r 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,24 (m, 2 H), ’ 1, 36 (m, 2 H) , 8,05 ( Ha de um sistema AB, J = 9,0 Hz, 2 H), 8,38 (Hb de um sistema > td C-| II o Hz, 2 H) , 8,39 (dd f j o = 1,6 Hz, Jm = = 4 ,6 Hz, 2 H) , 8,41 (s, 1 H) . 112 EXEMPLO 58 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 55) em vez de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3,4-b] piridina, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 70%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13 ) δ i (TMS): 2,82 (s, 3 H), 6,90 (dd, Jo = = i, 8 Hz, J, = 4,5 Hz, 2 H) , 7, 00 (t, J = = 8,7 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7 , 35 (m, 2 H), 7,86 (dd, Jo = = 2, 1 Hz, Jm - 6,9 Hz, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,41 (dd, Jo = = 1, 5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 8, 69 (dd , Jo = 1 r 8 Hz, = 6, 9 Hz, 2 H) . 113 EXEMPLO 59 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina EXEMPLO 60 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 26) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 59: rendimento: 48%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2, 74 (s, 3 H), 5, 70 (s, 2 H), , 6,85 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H ), 6,93 (t, J = 8 ,8 Hz, 2 H) , 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7 ,16 (m, r 2 H) , 7,32 (m, 2 H) , 7, ,59 (HA de um sistema AB, J = 8, ,2 Hz, 2 H), 7,68 (Hb de um sistema AB, J = 8,2 Hz, 2 H) r 7, 87 (s, 1 H), 8,39 (dd, J0 = 1,5Hz, Jffl = 4,5Hz, 2H) .

Exemplo 60: rendimento: 16%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,07 (s, 3 H), 5,73 (s, 2 H), 6,85 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = = 8,7 Hz, 2 H), 7, 03 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,16 (m, 2 H) , 7, 32 (m, 2 H), 7,61 (Ha de um sistema AB, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,97 (Hb de um 114 sistema AB, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,36 (dd, J0 = 1,8 Hz, Jm = 4,5Hz, 2H) . EXEMPLO 61 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina EXEMPLO 62 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 27) em vez de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 61: rendimento: : 69%; RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ (TMS): 2, 71 (s, 3 H), 5,84 (s, 2 H) , 6,83 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H) r 7, 01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7 ,61 (Ha de um sistema AB, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,92 ( Hb de um si: stema AB, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,91 ( s, 1 H), 8,34 (dd, Jo = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2H) . 115

Exemplo 62: rendimento: 4%; RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 3,03 (s, . 3 H) , 5,87 (S, 2 H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = 8 ,8 Hz, 2 H), 7,02 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 7,60 ( Ha de um si stema AB, J = 8,2 Hz, 2 H), 7, 91 (s, 1 H), 7, 93 (Hb de um sistema AB, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) . EXEMPLO 63 3-Cloro-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina A uma solução de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) — li?— pirazolo[3,4-b]piridina (0,20 g, 0,5 mmol, obtida no exemplo 1) em DMF (5 mL), foi adicionada N-clorossuccinimida (0,10 g, 0,8 mmol) sob atmosfera de árgon e a mistura foi aquecida a 60 °C, durante 5 h. Foi lavada com NaOH 1 N e extraída com CHCI3 e AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 171 mg de composto em epigrafe (rendimento: 79%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1, 61 (s largo, NH + H20), 6, 82 (dd, Jo 1/ 6 Hz, Jjn = 4,4 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 8,35 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H). 116 EXEMPLO 64 3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-Jb] piridina A uma suspensão de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina (1,00 g, 2,6 mmol), obtida no exemplo 1) em CHC13 (10 mL), foi adicionada uma solução de Br2 (0,69 g, 4,3 mmol) em CHC13 (3 mL) sob atmosfera de árgon. Foi adicionado acetonitrilo (4 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. O residuo foi concentrado, dissolvido em CHCI3 e lavado com NaOH 1 N. Formou-se um precipitado, que foi filtrado e dissolvido com MeOH. A solução foi concentrada e lavada com NaOH 1 N. Foi extraida com AcOEt, seca sobre Na2SC>4 e concentrada. Esta foi tratada com éter dietílico, o solvente foi decantado e o produto obtido foi seco para proporcionar 1,16 g do composto em epigrafe (rendimento: 97%). RMN de XH (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4,78 (s largo, NH + CD3OD), 6,89 (t, J = 8, 8 Hz, 2 H), 6,93 - 6,99 (sinal complexo, 4 H), 7, 14 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 8, 12 (dd,

Jo = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2H). EXEMPLO 65 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lJí-pirazolo [3, 4-Jb] piridina-3-carbonitrilo

Num balão volumétrico, foram introduzidos 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (0,20 g, 0,4 mmol, obtida no exemplo 64), cianeto de cobre (I) 117 (0,05 g, 0,6 mmol) e l-metil-2-pirrolidona anidra (1 mL) sob atmosfera de árgon e aquecidos a refluxo, durante 2 H. Esta foi vertida para uma solução aquosa a 10% de etilenodiamina (4 mL) e extraída com CHC13. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio à fase aquosa e foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar o composto em epígrafe numa forma sólida (rendimento: quantitativo). RMN de 1H (300 MHz, CDC13+ CD3OD) δ (TMS) : 4,00 (s largo, NH + CD3OD), 6,80 - 7,40 (sinal complexo, 12 H), 8,25 (m, 2 H). EXEMPLO 66 3-Bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 64, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 9) em vez de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido 0 composto em epígrafe (rendimento: 15%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,21 (s, 3 H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,93 - 7, 02 (sinal complexo, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H) , 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . 118 EXEMPLO 67 4,6-Bis(4-fluorofenil )-5-( 4-piridil )-lií-pirazolo[3,4-Jb] piridina-3-carboxamida

Foi adicionada uma solução de KOH (0,07 g, 1,3 mmol) em ÈBuOH (2,5 mL) sob atmosfera de árgon a 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lff-pirazolo [3, 4-b]piridina-3-carbonitrilo (0,05 g, 0,1 mmol, obtido no exemplo 65) e aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Foram adicionados água e AcOEt e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 15 mg do composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 28%) RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,56 (s largo, NH2 + H20), 6,80 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 - 7,10 (sinal complexo, 6 H), 7,30 (m, 2 H) , 8,30 (d, J = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 68 3-Aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina LÍAIH4 (0,06 g, 1,5 mmol) e éter dietílico anidro (2 mL) foram introduzidos num balão volumétrico. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH- 119 pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo (0,15 g, 0,4 mmol, obtido no exemplo 65) em éter dietílico (1 mL) . Foi adicionado THF (2 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi arrefecida com um banho de gelo e foram adicionados sucessivamente água (0,1 mL), THF (0,2 mL), um NaOH aquoso a 15% (0,1 mL) e água (0,3 mL) . O precipitado obtido foi filtrado e lavado com THF. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 71 mg do composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 47%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,10 (s largo, NH2 + H20) 3,62 (s, 2 H), 6,80 (dd, JG = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,11 (m, 2 H) , 7,25 (m, 2 H), 8,30 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 69 4, 6-Bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-ib]piridina A uma solução de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,20 g, 0,5 mmol, obtida no exemplo 1) em H2SO4 conc. (3 mL), foi adicionado HNO3 a 65% (0,1 mL, 0,2 mmol) sob atmosfera de árgon. Esta foi aquecida a 90 °C, durante 30 min. Foi arrefecida com um banho de gelo e ajustada a pH = 8 com NaOH 1 N. Foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, 120 para proporcionar 69 mg do composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 28%) . RMN de XH (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) δ (TMS): 4,28 (s, NH + CD3OD), 7,03 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7,22 (dd, Jo = 2,7 Hz, Jm = 10,5 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J 0 = 2,6 Hz,

Jffi = 10,4 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,99 - 8,01 (sinal complexo, 2 H), 8,13 (m, 1H), 8,41 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 70 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas utilizando 6-cloro-2-(4- fluorofenil)-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 12) em vez de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 41%). RMN de XH (300 MHz, CD3OD) δ (TMS): 4,38 (s, NH2 + CD3OD), 7, 05 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,26 (dd, Jo = 1,6 Hz, Jm = 4,6 Hz, 2 H) , 7,39 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H) , 8,42 (dd, Jo = 1,4 Hz, JjT! — 4,6 Hz, 2H) . 121 EXEMPLO 71 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 12) em vez de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo e metil-hidrazina em vez de mono-hidrato de hidrazina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 70%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 4,00 (s, 3 H), 4,17 (s largo, 2 H), 6 ,98 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 09 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7,37 (m, 2 H) , 7,90 (s, 1 H), 8,50 (dd, J0 = 1/5 Hz, Jjn = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 72 4-[6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-jfc>]piridin-4-il] fenol A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (0,30 g, 1,4 mmol, obtida no exemplo de referência 1) em 2-metoxietanol (2 mL), foram adicionados 3-amino-2fí-pirazole (0,13 g, 1,5 mmol), 4-hidroxibenzaldeído (0,17 g, 1,4 mmol), 2-metoxietanol (2 mL) e HC1 a 37% (0,04 g, 0,4 mmol) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e concentrada. O sólido obtido foi dissolvido em CHC13 com algumas gotas de MeOH. Foi adicionado NaHC03 saturado e a fase aquosa foi extraída 3 vezes 122 com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,22 g do composto desejado (rendimento: 41%). LC-MS (método 1): tR = 5,56 min; m/z = 383,0 [M+H]+. EXEMPLO 73 2-(2,2-Dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina EXEMPLO 74 1-(2,2-Dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Num balão volumétrico foram introduzidos 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (0,20 g, 0,5 mmol, obtida no exemplo 1), KOH (0,03 g, 0,5 mmol), 2-bromo-l,1-dietoxietano (0,10 g, 0,5 mmol) e l-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano (2 mL) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida até 100 °C e agitada, a esta temperatura, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e foi adicionada uma mistura de H20-Ac0Et. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como 123 eluente, para proporcionar 139 mg de 2-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 53%) e 60 mg de 1-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (rendimento: 24%).

Exemplo 73 : RMN de XH (300 MHz , CDC13 ) δ (TMS) : 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,50 0 m, 2 H), 3, 73 (m, 2 H), 4, 49 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 5, 06 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 6, ,83 (dd, Jo = : 1,4 Hz, = 4 ,4 Hz, 2 H), ( 3,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H) , 7, 14 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H) I 7, 85 (s, 1 H) '/ 8, 32 (dd, Jo = 1,5 Hz, J/n = 4,5 Hz, 2 H). Exemplo 74 : RMN de XH (300 MHz , CDCI3 ) δ (TMS) : 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 6 H), 3, 58 0 m, 2 H) , 3, 82 (m, 2 H), 4, 74 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 5,19 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6, ,81 (dd, Jo = ; 1,5 Hz, = 4 ,5 Hz, 2 H), i 3,92 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7, 13 (m, 2 H) , 7,25 (m, 2 H) I 7, 87 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 75 4,6-Bis(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 65, mas utilizando 3-bromo-4, 6-bis(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 66) em vez de 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 48%). 124 RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 4,32 (s, 3 H), 6,81 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jjn =4,5 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7, 05 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 8,35 (dd, Jo = 1,5 Hz, dm =4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 76 3-Bromo-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3,4-jb]piridina A uma solução de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo [3,4-i>]piridina (0,20 g, 0,7 mmol, obtida no exemplo 70) em HBr a 48% (1 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução de

NaNC>2 (0,05 g, 0,7 mmol) em água (0,1 mL), gota a gota, ao longo de um período de 15 minutos mantendo a temperatura a 0-5 °C. A mistura foi agitada durante 15 min a esta temperatura. Em seguida, foi lentamente adicionada uma solução de CuBr (0,24 g, 1,7 mmol) em HBr a 48% (1 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 0 °C. Foi deixada atingir a temperatura ambiente, neutralizada a pH = 7 com bicarbonato de sódio saturado e um NH3 aquoso a 30%. Foi filtrado e o sólido foi lavado com uma mistura de CH2CI2 e água. A fase orgânica foi lavada com NaOH 1 N e a fase aquosa extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de CHCl3-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 50 mg do composto em epígrafe (rendimento: 21%). 125 RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS): 4,24 (s, NH + CD3OD), 6,92 (m, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H) , 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 77 6-Fluorofenil-5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3,4-jb]piridina 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-blpiridina (0,20 g, 0,7 mmol, obtida no exemplo 70) e uma solução de H3P02 (0,2 mL, 2,0 mmol) em água (2 mL) foram misturados e deixados arrefecer até 5 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de NaN02 (0,10 g, 1,4 mmol) em água (0,4 mL). Esta foi agitada durante 30 min a 5 °C, deixada atingir a temperatura ambiente e agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foi neutralizada com NaOH 1 N e extraída com CHC13. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de hexano-AcOEt como eluente, para proporcionar 63 mg do composto em epígrafe (rendimento: 33%). RMN de XH (300 MHz , MeOH + CDCI3) δ (TMS): 3,46 (s, NH + CD3OD), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,07 (dd, J0 = 1,6 Hz, JjT! — 4,4 Hz, 2 H), 7,26 (m, 2 H), 8, 08 (s, 1 H), 8,09 (S, 1 H), 8,37 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm — 4,5 Hz, 2 H) . 126 EXEMPLO 78 N-Metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-jb] piridin-2-il ] propil ] amina A uma solução de 2-(3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,07 g, 0,1 mmol, obtida no exemplo 16) em acetonitrilo (0,3 mL), foi adicionada metilamina (1,8 mL de uma solução a 33% em EtOH, 14,6 mmol) sob atmosfera de árgon. Esta foi aquecida a 60 °C, durante 3 dias, adicionando metilamina (0,9 mL e 3,6 mL de uma solução a 33% em EtOH) após 24 e 48 h, respectivamente. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por silica gel, utilizando misturas de AcOEt-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 24 mg do composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 29%). RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ (TMS) : 2,00 (s largo NH + H20), 2 ,53 (m, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2, 99 (t, J = 6, 7 Hz 2 H) , 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) r 6,82 (dd, J0 = 1, 5 Hz J/Π — 4,5 Hz, 2 H), 6 ,90 (t, J = = 8 ,7 Hz, 2 H), 7, 00 (t J = 8,6 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H) , 7, 27 (m, 2 H), 7,90 (s r 1 H) 8,32 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H). 127 EXEMPLO 79 [4,β—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jb] piridin-2-il ] metanol

Uma suspensão de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina (0,20 g, 0,5 mmol, obtida no exemplo 1) em formaldeído aquoso a 30-40% (0,9 mL) foi agitada, a 130 °C sob atmosfera de árgon, durante 4 h. O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido numa mistura de CHC13 e água e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 140 mg do composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 65%). RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,5 (t, 1 H, OH), 6,11 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,85 (dd, JD = 1,8 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) , 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,16 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 8,37 (dd, J0 = 1,6 Hz,

Jffi = 4,3 Hz, 2 H) . 128 EXEMPLO 80 2-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] -N, W-dimetilacetamida EXEMPLO 81 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-l-il] -N, N-dimetilacetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 73 e 74, mas utilizando 2-cloro-N, N-dimetilacetamida em vez de 2-bromo-1,1-dietoxietano, foram obtidos os compostos em epigrafe.

Exemplo 80: rendimento: 10%

Exemplo 81: rendimento de 32%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,01 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 5, 47 (s, 2 H), 6,79 (dd, Jo = 1 ,5 Hz, dm = 4,5 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7, 01 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7 ,23 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,31 i (dd, Jo = 1 ,6 Hz, dm - = 4,3 Hz, 2 H) . 129 EXEMPLO 82 4, 6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina EXEMPLO 83 4,6-Bis(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 82: rendimento: 27%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS ) : 3,28 (s, 3 H), 3 ,45 (m, 2 H), 3, 57 (m, 2 H), 4, 05 (t, J= 5 ,1 Hz, 2 H), 4, ,63 ( :t, J = 5,1 Hz, 2 H), 6, 82 (dd, Jo = 1 ,5 Hz, = 4 ,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H) r 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7 ,14 (m, 2 H), 7, 29 (m, 2 H), 7, 93 (s, 1 H) f 8,31 i !dd, J0 = 1 ,6 Hz, J m = = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 83: rendimento: 19%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,32 (s r 3 H) / 3, 50 (m, 2 H), 3 ,68 (m, 2 H), 4,08 (t, J = 6, 0 Hz, 2 H), 4, 81 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6, 81 (dd, Jo = 1 ,4 Hz, Jm = 4 ,4 Hz, 2 H), 6, 92 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) / 7, 13 (m, 2 H), 7 ,26 (m, 2 H), 7, 86 (s, 1 H), 8,32 l Idd, Jo 1,5 Hz, Jm : = 4 ,5 Hz, 2 H) . 130 EXEMPLO 84 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-(morfolin-4-il)propil]-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina a) Metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-b] pir idin-2-il ] propilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 12, secção b, mas utilizando 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol (obtido no exemplo 18) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, foi obtido o composto desejado (rendimento: quantitativo). b) Composto em epígrafe

Num balão volumétrico, metanossulfonato de 3-[ 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo (0,10 g, 0,2 mmol, obtido na, secção a), foram introduzidos Nal (0,003 g, 0,02 mmol), morfolina (0,03 g, 0,4 mmol) e 1,2-dimetoxietano (2 mL) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida até 90 °C e agitada, a esta temperatura, de um dia para o outro. Foi adicionada uma mistura de água e AcOEt. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de AcOEt-MeOH como eluente, para proporcionar 37 mg do composto em epígrafe (rendimento: 36%). 131 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,27 ( m, 2 H), 2, 30 - 2 ,43 (sinal complexo, 6 H) , 3 ,69 (m, 4 H), 4, 53 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6, 83 (dd, J 0 = 1, 6 Hz , Jm = 4 Hz, 2 H), ( 5,89 (t f J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7, 31 (m, 2 H) , 7,81 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,6 hz, = 4,4 Hz, 2 H) EXEMPLO 85 4,β—Bis(6-cloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina EXEMPLO 86 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-l-metil-5-(4-piridil) pirazolo [3,4—jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 73 e 74, mas utilizando 4,6-bis(6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo [3,4-b]piridina (obtida no exemplo 40) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina e iodometano em vez de 2-bromo-l,1-dietoxietano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 85: rendimento: 26%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,56 (S, NH + H20), 4,32 (s, 3 H), 6,88 (dd, J0 = 1, 5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H) , 7,58 (dd, J0 = 2, 4 Hz, Jffi = 8,4 Hz, 1 H) 1, 7,84 (s, 1 H), 8,37 (dd, JG = 2,4 Hz, Jm ~ 6,9 Hz, 2 H), 8,43 (dd, J0 = 1, 6 Hz,

Jm = 4,4 Hz, 2 H). 132

Exemplo 86: rendimento: 27%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,57 (s, NH + H20) , 4,26 (s, 3 H), 6,88 (dd, J o = 1,8 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7 ,35 (dd, J o = 2,4 Hz, = 8,1 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J o = 2,6 Hz, Jm = 8,2 Hz, 1 H) , 7, 91 (s, 1 H) , 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,43 - 8,45 (sinal complexo, 3 H) EXEMPLO 87 4,6-Bis(6-cloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-lfl-pirazolo [3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 1-(6-cloropiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtida no exemplo de referência 9) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona e 3-amino-5-metil-2H- pirazole em vez de 3-amino-2H-pirazole, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 9%). RMN de XH (300 MHz, CDC1 3 + CD3OD) δ (TMS) : 2, 09 (s, 3 H), 3, 51 (s, NH + H20), 6,92 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,54 (dd, Jo =2,4 Hz, Jm = 8,4 Hz, 1 H), 8,26 (s largo, 1 H), 8,35 - 8,38 (sinal complexo, 3 H). 133 EXEMPLO 88 4,6-Bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtida no exemplo de referência 13) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 23%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,59 (S, NH + H20), 2,59 (S, 6 H), 6,90 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,99 (S, 1 H), 8,39 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,80 (s largo , 1 H) . EXEMPLO 89 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (2-ftalimidoetil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando N-(2-bromoetil)ftalimida em vez de iodometano, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 29%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,76 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) , 6,81 (dd, JG = 1,6 Hz,

Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 6,88 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,07 (m, 2 H) , 7,25 (m, 2 H) , 7,50 (m, 2 H), 134 7,61 (s, 1 Η), 7,71 (m, 2 Η), 8,32 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) . EXEMPLO 90 2-(2-Aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jb]piridina A uma solução de 4,β-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,09 g, 0,2 mmol, obtida no exemplo 89) em EtOH (2 mL), foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,02 g, 0,3 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo, durante 3 h. Foi adicionada uma mistura de água e AcOEt. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de CHCl3-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 57 mg do composto em epígrafe (rendimento: 83%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,57 (s, NH2 + H20), 3,38 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,49 (t, . J = 5,5 Hz , 2 H), 6,83 (dd, j o = 1,5 Hz, = 4 ,5 Hz, 2 H), ( 5,90 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7 ,15 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H) , , 7,85 (s, 1 H) , 8, 32 (dd, Jo : = 1,6 Hz, Jm = 4,6 Hz, 2 H) 135 EXEMPLO 91 2-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-ib] piridin-2-il ] et anol

Uma solução de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi) etil] pirazolo [3, 4-b] piridina (1,08 g, 2,09 mmol, obtida no exemplo 24) numa mistura 4:2:1 de Ac0H:THF:H20 (42 mL) foi aquecida a 55 °C, de um dia para o outro. A mistura foi deixada arrefecer e basifiçada com NaHC03 saturado e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 0,78 g do composto em epígrafe (rendimento: 87%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,61 (s largo, OH + H20) , 4,21 (t, J = 4,7 Hz, 2 H) , 4,58 (t , J = 4,7 Hz, 2 H), 6, 83 (dd, J0 = 1,6 Hz, dm = = 4,4 Hz, 2 H), 6, 91 (t , J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7, 14 (m, 2 H) , 7 ,27 (m, 2 H), 7, 87 (s, 1 H), 8,33 (dd, J 0 =1,6 Hz, = 4 ,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 92 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 6-fluorofenil-5-(4-piridil)-lH-pirazolo [3,4-b]piridina (obtida no exemplo 77) em vez de 4,6-bis(4- 136 fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4-b]piridina e iodometano em vez de iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 35%) . RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 1,56 (s largo, NH + H20), 4,31 (s, 3 H), 6,95 (t, J = 8,7Hz, 2H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,41 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 93 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (3-ftalimidopropil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando N-(3-bromopropil)ftalimida em vez de iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 31%). RMN de :H ( 300 MHz, CDCI3) δ ( TMS) : 2,54 (q, J = 6, 4 Hz, 2 H) , 3, 79 ( :t, j = 6,2 Hz, 2 H), 4, 50 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H), 6,82 (dd, Jo : - 1, 5 Hz, j m = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 02 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,17 (m, 2 H) , 7,28 (m, 2 H), 7, 71 (m, 2 H) , 7 ,83 ( m, 2 H), 7,93 ( s, 1 H), 8,32 ( dd, J0 = 1, 6 Hz, dm — 4,5 Hz, 2 H) , EXEMPLO 94 2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] acetaldeído

Num balão volumétrico foram introduzidos 2-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- 137 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,31 g, 0,6 mmol, obtida no exemplo 73) e HC1 1 N (2,6 mL). A mistura foi aquecida a 100 °C, durante 1 hora. Foi deixada arrefecer, ajustada a pH = 7 e extraida com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente eluente, para proporcionar 166 mg do composto em epígrafe (rendimento: 65%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,26 (s, 2 H), 6,83 (dd, Jo = 1,4 Hz, Jm = 4 , 4 Hz, 2 H), 6,91 ( t, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 8 Hz, 2 H), 7,15 (m, , 2 H), 7, 30 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H) , 8, 31 ( m, 2 H) , 9,85 (s, 1 H) . EXEMPLO 95 2-(3-Aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 90, mas utilizando 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(3-ftalimidopropil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 93) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 49%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,54 (s, NH2 + H20), 2,19 (m, 2 H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,57 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) , 6,83 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H) , 7,30 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H). 138 EXEMPLO 96 N-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-jb]piridin-3-ilmetil]-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas utilizando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxilico em vez de ácido 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético e 3-aminometil-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 68) em vez de morfolina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 26%). EXEMPLO 97 N-[4,β-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-jb] piridin-3-ilmetil] piperidina-4-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando N-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]-1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxamida (obtida no exemplo 96) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 63%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,40-1,90 (sinal complexo, 3 H + H20), 2,18 (m, 2 H) , 2,63 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 4,15 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 5,20 (s largo, 1H, NH), 6,20 (s largo, 1 Η, NH), 6,78 (dd, JG = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 139 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,08 - 7,14 (sinal complexo, 4 H), 8,30 (dd, Jc = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H). EXEMPLO 98 2-(3-Benziloxipropil)-4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina EXEMPLO 99 1-(3-Benziloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando éter benzilico de 3-bromopropanol em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 98: rendimento: 43%; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2 , 38 (m, 2 H) , 3,48 (t, J = 5, 6 Hz, 2 H), 4, 44 (s, 2 H), 4,57 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J o = 1, 5 Hz 1 , J m = 4, 5 Hz, 2 H), 6, 89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,10 (m, 2 H) , 7 ,26 - 7,32 (sinal complexo, 7 H), 7, 73 (s, 1 H), 8,32 (dd, j o = = 1, 8 Hz, Jm = 4,5 Hz , 2 H) .

Exemplo 99: rendimento : 20%; RMN de 1¥L (300 MHz, CDC13) (TMS): 2,19 (m, 2 H), 3,58 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,48 (S, 2 H) 4,75 (t, J = = 6,9 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J0 = 1 ,5 Hz, Jm = 4,5 Hz 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,12 (m, 2 H), 7,24 -7,33 (sinal complexo, 7 H), 7,86 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jc = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H). 140 EXEMPLO 100 N, N-Dietil-[2-[4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idin-2-il ] et il ] amina EXEMPLO 101 N, Jí-Dietil- [2- [4,6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]etil] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando cloridrato de N-(2-cloroetil)dietilamina em vez de iodoetano e 2 equivalentes de KOH, foram obtidos os compostos em epigrafe.

Exemplo 100: rendimento: 5%; RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 0, 99 (t, J = 7, 2 Hz , 6 H), 2,56 (C, J = = 7,1 Hz, 4 H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) , 4, 48 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jjn — : 4,5 Hz, 2 H) ,

Exemplo 101: rendimento: 73%; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1, 05 (t, r J = 7,2 Hz , 6 H), 2,66 (c, J = = 7,2 Hz, 4 H), 3,09 (t, J = = 7, 2 Hz, 2 H) f 4, 69 (t , J = 7,2 Hz, 2 H), 6,82 (dd, Jo = 1 ,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7, 14 (m, 2 H), 7 ,26 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 ( dd, Jo = 1,5 Hz, Jm — = 4, 5 Hz, 2 H) . 141 EXEMPLO 102 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina EXEMPLO 103 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(3-piridilmetil) pirazolo [ 3, 4—jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando cloridrato de 3-clorometilpiridina em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 102: rendimento: 16%; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,6 3 (s, 2 H) , 6,81 (dd, J o = 1,8 Hz, J,, = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = = 8, 8 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,10 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,82 (m, 2 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 8,61 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4, 8 Hz, 2 H) , 8,68 (S, 1 H) . Exemplo 103: rendimento: 22%; RMN de XH (300 MHz, CDC1 3) δ (TMS): 5,80 (s, 2 H), 6,81 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 (t, J = = 8, 6 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,13 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,79 (m, 1 H) , 7,88 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jo = 1,4 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 8, 75 (s, 1 H) . 142 EXEMPLO 104 N, N-Dimetil- [3- [ 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridin-2-il ] propil ] amina EXEMPLO 105 N, Jí-Dimetil- [3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propil]amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando cloridrato de N-(3-cloropropil)dimetilamina em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 104: 22%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,21 - 2,29 (sinal complexo, 10 H) , 4,51 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J o = 1,6 Hz, Jm = 4 ,4 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7, 30 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, . 2 H) .

Exemplo 105: rendimento: 19%; RMN de :H (300 MHz, CDCI3 ) δ (TMS) : 2,18 - 2,27 (sinal complexo, 8 H), 2, 43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4, 65 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H) , 6,93 (t, J = 8 ,8 Hz, 2 H), 7, 01 (t, OO II *~0 , 7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,27 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) . 143 EXEMPLO 106 1-[2-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-Jb]piridin-2-il] etil]piperidin-4-ol

Num balão volumétrico foram introduzidos 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acetaldeído (0,08 g, 0,2 mmol, obtido no exemplo 94), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,08 g, 0,4 mmol), 4-hidroxipiperidina (0,02 g, 0,2 mmol) e 1,2-dicloroetano (3 mL) sob atmosfera de árgon. A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi concentrada e foi adicionada uma mistura de água e AcOEt. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de AcOEt-MeOH como eluente, para proporcionar 19 mg do composto em epígrafe (rendimento: 20%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,57 (s largo 1 H + OH + H20), 1 , 85 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), , 3,01 (m, 2 H), 4,54 (m, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz, J m = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7, 01 (t, J = í 3,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7, 85 (s, 1 H), 8, 34 (dd, J 0 = 1, • 6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) . 144 EXEMPLO 107 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il] -2-hidroxipropan-l-ol EXEMPLO 108 3-[4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-ib]piridin-l-il]-2-hidroxipropan-l-ol

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 3-bromopropano-l,2-diol em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 107: rendimento: 17%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 3,49 (s, 1 H, OH), 3,72 (m, 2 H), 4,32 (m, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H, OH), 6,83 (dd, J0 = 1/6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,01 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,28 ( :m, 2 H), 7,88 ( s, 1 H), 8, 32 (dd, J0 = 1,6 Hz,

Jm = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 108 : rendimento: 26%; RMN de XH (300 MHz, CDC1 3) δ i): 3,65 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,78 (m, 2 H), 5,30 (s, OH), 6, 82 (dd, J0 = 1, 5 Hz, J m = = 4,5 Hz, 2 H), 6,94 (t, 8,6 Hz, 2 H) , 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,28 2 H), 7, 91 (s, 1 H), 8 ,34 ( dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . 145 EXEMPLO 109 4,6~Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridina EXEMPLO 110 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(4-piridilmetil) pirazolo [ 3,4—jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando cloridrato de 4-clorometilpiridina em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 109: rendimento: 29%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5 ,63 (s, 2 : H), 6,83 (dd, J0 = 1 ,5 Hz, Jm ' = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7, 23 - 7, 33 (sinal complexo, 4 H), 7 r 84 (s , 1 H), 8,32 (dd, Jo = i, 5 Hz, J, = 4,5 Hz, 2 H D, 8,61 (dd, Jo = 1, 5 Hz, Jjn — 4,8 Hz, 2 H) . Exemplo 110: rendimento: 15%; 5, 80 (s , 2 H) , 6,82 (dd, Jo = 1,5 Hz, J m ~ 4,5 Hz, 2 H) , 6,93 (t J = 8,7 Hz , 2 H), 7, 00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,20 - 7,26 ( sinal complexo, 4 H), 7,93 (S, 1 H) t 8,34 (dd I Jo = 1, 5 Hz, J/π — 4,5 Hz, 2 H), 8,61 (dd, Jo = 1,5 Hz, r J m = 4,8 Hz , 2 H) . 146 EXEMPLO 111 N-(terc-Butoxicarbonil)-[1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-ib] pir idin-2-il ] propil ] piperidin-4-il ] amina A uma solução de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4- fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo (0,15 g, 0,3 mmol, obtido no exemplo 84, secção a) em acetonitrilo (2 mL), foi adicionada N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina (0,12 g, 0,6 mmol), sob atmosfera de árgon e aquecida a 60 °C de um dia para o outro. Foi adicionada uma mistura de CHC13 e NaHC03 saturado. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de AcOEt-MeOH como eluente, para proporcionar 40 mg do composto em epígrafe (rendimento: 22%). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,44 (s largo, 2 H + NH 2 + H20), 1, 95 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 3, 46 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,51 (t, 2 H) , 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H) , 7,80 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . 147 EXEMPLO 112 2-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb]piridina EXEMPLO 113 1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jfc>]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 6-fluorofenil-5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (obtida no exemplo 77) em vez de 4,6-bis(4- fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina e metanossulfonato de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo (obtido no exemplo 14, secção a) em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 112: rendimento: 26%; RMN de 1E (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,50 (s, 9 H) , 2,17 - 2,32 (sinal complexo, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 4,33 (m, 2 H), 4,60 (m, 1 H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 7,41 (m, 2 H) , 8,06 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,52 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) .

Exemplo 113: rendimento: 55%; RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,50 (s, 9 H), 2,04 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 4,42 (m, 2 H) , 5,10 (m, 1 H) , 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,10 (dd, Jo =1,6 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) , 7,37 (m, 2 H) , 8,07 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,52 (dd, JG = 1,8 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H). 148 EXEMPLO 114 3-Metil-4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-(4-piridil)etanona (obtida no exemplo de referência 13) em vez de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona e 3-amino-5-metil-2H- pirazole em vez de 3-amino-2H-pirazole, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 24%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,07 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 6,85 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 8,10 (dd, J0 = 2,4 Hz, Jm = 8,1 Hz, 1 H), 8,32 (dd, JQ = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 10,74 (s largo, NH) . EXEMPLO 115 1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il] propil] piperidin-4-ona

Num balão volumétrico foram introduzidos metanossulfonato de 3-[4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4- £>]piridin-2-il]propilo (0,15 g, 0,3 mmol, obtido no exemplo 84, secção a), Nai (0,008 g, 0,06 mmol), cloridrato de mono-hidrato de 4-piperidona (0,04 g, 0,3 mmol), K2C03 (0, 07 g, 0,5 mmol) e DMF (2 mL) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a 60 °C, durante 24 h. Foi deixada arrefecer e foi adicionada uma 149 mistura de água e AcOEt. As fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de AcOEt-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 16 mg do composto em epígrafe (rendimento: 10%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,57 (s largo, 4 H + H20), 2, 30 (m, 2 H) , 2,42 (m, 2 H) , 2,48 (m, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 4,55 (t, 2 H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,18 (m, 2 H) , 7,27 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). EXEMPLO 116 N-(terc-Butoxicarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil) -5-(4-piridil)pirazolo[3,4-]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina a) Metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 12, secção b, mas utilizando 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etanol (obtido no exemplo 91) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etanol, foi obtido o composto desejado (rendimento: quantitativo). 150 b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido na, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo foi obtido o composto desejado (rendimento: 66%). RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,44 (s, 9 H), 1,57 (s largo, 1 Η + NH + H20), 1, 90 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,45 (m, 1 H) , 4,40 (m, 1 H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) , 6,82 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) , 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,31 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 117 N-Metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e N-metil-N- (piperidin-4-il)amina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 50%). 151 RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 1, 61 (s largo, 1 H + NH + H20) , 2 ,28 (s, 3 H), 2,41 (m, 4 H), 2,57 (m, 4 H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7, 14 (m, 2 H) , 7 ,29 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 ( dd, Jo = 1,5 Hz, Jj, = 4,5 Hz, 2 H) EXEMPLO 118 [1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] propil ] piperidin-4-il ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando N-(terc-butoxicarbonil)-[1-[3-[4, 6-bis(4- fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina (obtida no exemplo 111) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 89%). RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,35 (m, 2 H) , 1,62 (s largo NH2 + H20), 1, 85 (m, 2 H) , 2,03 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) . 152 EXEMPLO 119 2-[1-[2-[4,6~Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] et il ] piperidin-4-il ] etanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 2-(4-piperidil)etanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 50%). RMN de XH (300 MHz , CDC1 3 ) δ (TMS): 1, 48 - 1, 53 (s inal complexo, 5 H), 2,11 (m, 2 H), 2, 88 (m, 2 H), 2 , 99 (m, 2 H), 3, 70 (t, J = : 6,5 Hz, 2 H) , 4,55 (t , J = 6,5 Hz, 2 H), 6,83 (dd, Jo = 1,5 Hz, J/T! — 4,5 Hz, 2 H), 6, 89 (t, J = = 8, 7 Hz, : 2 H) r 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 14 (m, 2 H), 7, 29 (m, 2 H), 7, 86 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 120 [1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-£>] piridin-2-il ] et il ] piperidin-4-il ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando N-(terc-butoxicarbonil)-[1-[2-[4,6-bis(4- fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina (obtida no exemplo 116) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4- 153 fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: 77%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,38 (m, 2 H), 1,78 (s largo, ) 2 H + nh2 + H20) , 2, ,18 (m, 2 H) , 2,75 (m, 1 H) , 2,84 (m, 2 H), 3, , 02 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4, 54 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = = 5, 7 Hz, 2 H), 6, 89 (t, J = : 8, 7 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7, 84 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 121 6-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil) -5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtida no exemplo 112) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4—Jb]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 77%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) 1 δ (TMS): 1 ,89 (m, NH + H20), 2,25 (m, 2 H), 2, 30 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), . 3 ,34 (m, 2 H), 4,60 (m, 1 H) , 6,95 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H) r 7, 11 (dd r J 0 = 1,5 Hz, J/n = 4,5 Hz, 2 H), 1, 40 (m, 2 H), 8, 07 (s , 1 H), 8, 08 (s, 1 H), 8,51 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H). 154 EXEMPLO 122 6-(4-Fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 113) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epigrafe (rendimento: quantitativo). RMN de (300 MHz, cdci3) δ (TMS): 1, 60 (m, NH + H20), 2,42 (m, 2 H) , 2, 67 ' (m 2 H), 3, 28 (m, 2 H), 3, 72 (m, 2 H), 5,28 (m, 1 H) , 7 , 00 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H), 7,11 (dd / J 0 = 1,5 Hz, — 4,5 Hz, 2 H), 7, 37 (m, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8, 12 (s, 1 H), 8,54 (dd, ' d 0 = 1,6 Hz r Jm = 4,4 Hz, 2 H) EXEMPLO 123 3-Amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil] -lfl-pirazolo [3, 4—Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas utilizando 2-cloro-5-[2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3- (trifluorometil)fenil]piridina-3-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 14) em vez de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 78%). 155 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,44 (s, 3 H) , 4,32 (s largo, NH2), 6,61 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,84 (sinal complexo, 2 H) , 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H) , 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 9,55 (s largo, NH). EXEMPLO 124 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperaz in-4-il]propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 84, secção b, mas utilizando 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina em vez de morfolina e adicionando trietilamina (1,5 equivalentes), foi obtido o composto desejado (rendimento: 14%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,66 (m, 2 H), 2,98 (m, 4 H), 3,10 (m, 2 H), 3, 66 - 3, 74 (sinal complexo, 4 H), 4,66 (m, 2 H), 6,85 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2H) , 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,28 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . 156 EXEMPLO 125 4,6—Bis(4-fluorofenil)-2-[3-(piperazin-l-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-[3-[1-(terc- butoxicarbonil)piperazin-4-il]propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-bjpiridina (obtida no exemplo 124) em vez de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: quantitativo). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,78 (s largo, 2 H + NH + H20) ', 2 ,26 (m, 2 H), 2,40 - 2, 59 (sinal complexo , 6 H) f 3,04 (m, 2 H), 4,52 (m, 2 H), 6,83 (dd, Jo = 1,5 Hz, dm = 4,5 Hz, 2 H) , 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) f 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7, 80 (s, 1 H), 8, 31 (dd, J0 = 1, ,5 Hz, Jm = 4,5 Hz , 2 H) . EXEMPLO 126 5-[2-(Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4—Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 77, mas utilizando 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (obtida no exemplo 123) em vez de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)- 157 li7-pirazolo [3, 4-b] piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 34%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,55 (s largo, NH + H20), 6, 70 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H) , 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 8,54 (s, 1 H). EXEMPLO 127 5-[2-(Metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas utilizando 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3- (trif luorometil) f enil] -lií-pirazolo [3, 4—Jb] piridina (obtida no exemplo 126) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina e 2 eguivalentes de ácido m-cloroperbenzóico, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: quantitativo). RMN de XH (300 MHz, CDCls) δ (tms; ): 1,56 (s largo NH + H20) , 3,22 (s, 3 H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,49 (d J = 4,8 Hz, 2 H) , 7,71 (m, 1 H) , 7,84 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H) 8,71 (m, 2 H) . 158 EXEMPLO 128 (IS) -N- (1-Feniletil) - [4- [6- [3- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazolo [3,4-Jb]piridin-5-il]pirimidin-2-il] amina

Uma mistura de 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (0,55 g, 0,13 mmol, obtida no exemplo 127) e (IS)-1-feniletilamina (0,16 g, 1,3 mmol) foi aquecida a 100 °C, durante 1 h. Foi deixada arrefecer e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de polaridade crescente de AcOEt-hexano como eluente, para proporcionar 10 mg do composto em epígrafe (rendimento: 16%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 1,50 (d, 3 H) , 3,80 (s largo, 2 NH + H20), 6,30 (d, 1 H), 7,20 - 7, 40 (sinal complexo, 6 H), 7,50 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8, 08 (d, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,24 (s largo, 1 H) . EXEMPLO 129 1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-Jb] piridin-2-il ] propil ] piperidin-4-ol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando piperidin-4-ol em vez de N-{terc-butoxicarbonil)-N- (4-piperidil)amina, foi obtido 0 composto desejado (rendimento: 39%). 159 RMN de XH ( 300 MHz, CDC13) δ (TMS) 1,57 (m, 2 H), 1, 88 - 2, 50 ( sinal complexo, 5 H + OH + H20) , 2, 75 (m, 2 H), 3, 44 - 3, 51 ( sinal complexo, 4 H), 4, 52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6, 83 (dd, , J o = 1,6 Hz, Jm = 4 , 4 Hz, 2 H), 6, 89 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H), 7,00 (t , J = 8,6 Hz, 2 H), 7 ,14 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7, 82 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jo = 1,5 Hz , Jjt , = 4 ,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 130 2-[1-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] propil ] piperidin-4-il ] etanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando 2-(4-piperidil)etanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 44%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,20-2,00 (s largo, 8 H + OH + H20), 2,50 (m, 1H), 2,85 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,70 (m, 4 H), 4,59 (m, 2 H) , 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H) , 7,30 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). 160 EXEMPLO 131 4,6—Bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-Jb]piridina a) 3-(l-Benzilpiperidin-4-il)-4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) -lií-pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1 método A, mas utilizando 3-amino-5-(l-benzilpiperidin-4-il)-2H-pirazole (obtido no exemplo de referência 15) em vez de 3-amino-2H-pirazole, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 6%). b) Composto em epígrafe A uma solução de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil) -5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3,4-i>] piridina (23 mg, 0,04 mmol, obtido na, secção anterior) em Me OH (1 mL), foram adicionados Pd/C e uma solução de HCOONH4 (0,01 g, 0,2 mmol) em água (0,06 mL) sob atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a refluxo, durante 5 h. Foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CHC13 e lavado com NaHC03 saturado, para proporcionar 2 mg do composto em epígrafe (rendimento: 10%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 1,10 - 1,90 (s largo, 7 H), 2,23 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 6,80 (dd, JG = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,02 (t, 161 J = 8,7 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 8,28 (dd J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 132 6- (4-Fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [ 3, 4-jb] piridina-3-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 65, mas utilizando 3-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina (obtida no exemplo 76) em vez de 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 38%). EXEMPLO 133 2-[2-[[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino]etil]-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3 — [4,6—bis(4 — fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e [N-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amina em vez de N- (terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 40%). 162 RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): : 1,20 (m, 2 H), 1, 45 (s, 9 H) , i, 55 (s largo NH + H20), 1, 83 (m, 2 H), 2, 65 (m, 1 H), 2, 77 (m, 2 H) , 3 ,31 (t, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 6,82 (dd, J 0 = 1,5 Hz, Jjn = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t , J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 ' Hz, 2 H), 7 ,13 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H) , 8, 32 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, , 2 H) EXEMPLO 134 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[2-[[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4- bjpiridina (obtida no exemplo 133) em vez de 2-[l-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 97%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,30 (m, 2 H) , 1,70 (s largo, 2 NH + H20), 1, 85 (m, 2 H), 2, 61 (m, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 3,31 l :t, j = 5,7 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = = 5,7 Hz, 2 H), 1 5,82 (dd, Jo = 1 ,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H), 6,90 (t , J = 8,8 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) r 7, 29 (m, 2 H), 7, 85 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1 ,6 Hz, J* = 4,4 Hz, 2 H) 163 EXEMPLO 135 N- (2-Metoxietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridin-2-il ] et il ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 2-metoxietilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 63%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,57 (s largo, NH + H20), 2,81 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) , 3,30 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,45 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) , 4,55 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,8 Hz, = 4,5 Hz, 2 H) , 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 136 1-[4-[2-[4,β-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridin-2-il] etil]piperazin-l-il] etanona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4- 164 fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il]propilo e 1-(piperazin-l-il)etanona em vez de Λ7-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 50%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,07 (s, 3 H), 2, 50 (m, 4 H), 3, 07 ( :t, J = 6,3 Hz, 2 H) , 3, 41 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 4, 9 Hz, , 2 H), 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 6 , 82 (dd, Jo = 1,5 Hz, J m = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7, 82 (s, 1 H), 8, 32 ( dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 137 3- [4, 6-Difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3,4-jb]piridin-2-il]propan-l-ol EXEMPLO 138 3-[4, 6-Difenil-5- (4-piridil)pirazolo[3,4-jfc>]piridin-l-il]propan-l-ol

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 4, 6-difenil-5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 2) em vez de 4,6-bis(4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lii-pirazolo [3,4-b]piridina e 3-iodopropanol em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe. 165

Exemplo 137: rendimento: 44%; RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,56 (s, OH + H20), 2,25 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 4,62 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,83 (dd, JG = 1,6 Hz, Jm = 4,6 Hz, 2 H), 7,17 - 7,34 (sinal complexo, 10 H), 7,84 (s, 1 H), 8,26 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H).

Exemplo 138: rendimento: 27%; RMN de (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,58 (s, OH + H20), 2,15 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 4,79 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J0 = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) , 7,17 (m, 2 H), 7,21 - 7,33 (sinal complexo, 8 H), 7,91 (s, 1 H), 8,27 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 139 2-Etil-4, 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3,4-jb]piridina EXEMPLO 140 l-Etil-4, 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 4,6-difenil-5-(4-piridil)-lH-pirazolo [3,4-bjpiridina (obtida no exemplo 2) em vez de 4,6-bis(4-f luorof enil) -5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3,4-£>] piridina, foram obtidos os compostos em epígrafe.

Exemplo 139 : rendimento: 12%; RMN de :H (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,67 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,50 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J O = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 7,15 - 7,34 (sinal 166 complexo, 10 Η), 7,80 (s, 1H), 8,25 (dd, J0 = 1,5 Hz,

Jm = 4,5 Hz, 2 H).

Exemplo 140: rendimento: 21%; RMN de XH i 1300 MHz , CDCI3) ( tms : ): 1,61 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4, 68 (C, J = 7,2 Hz, 2 H) 6,82 (dd, Jo — 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 7, 17 (m, 2 H) 7,23 - 7,32 (sinal complexo, 8 H), 7 ,88 (s, 1 H), 8,26 (dd J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 141 4,6-Difenil-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando 4, 6-difenil-5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-blpiridina (obtida no exemplo 2) em vez de 4,6-bis(4-f luorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4-b]piridina e N-(2-bromoetil)ftalimida em vez de iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 31%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) r 4,75 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, J m ~ 4, 5 Hz, 2 H) , 7, 11 (m, 2 H), 7,18 - 7,32 (sinal complexo, 7 H), 7, 73 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,83 (m, 2 H) , 8,25 (dd, = 1, 5 Hz, j 4,5 Hz, 2 H) . 167 EXEMPLO 142 2-(2-Aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 90, mas utilizando 2-(2-ftalimidoetil)-4,6-difenil-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-h]piridina (obtida no exemplo 141) em vez de 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 51%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,50 (s, NH2 + H20), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 6,83 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 1,11 - 7,34 (sinal complexo, 10 H), 7,86 (s, 1 H), 8,25 (dd, JG = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 143 2-Α1Ϊ1-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina EXEMPLO 144 l-Alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas utilizando brometo de alilo em vez de iodoetano, foram obtidos os compostos em epígrafe. 168

Exemplo 143: rendimento: 33%; RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,08 (d, . J = : 6,3 Hz, 2 H), 5,40 (m, 2 H), 6,16 (m, 1 H) 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, J/n = 4,5 Hz, 2 H), 6, 89 (t, J = 8, 7 Hz 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H) 7, 78 (s, 1 H), 8,34 (dd, J 0 = 1,5 Hz, J„ , = 4 ,5 Hz, 2 H) .

Exemplo 144: rendimento: 10%; RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,22 - 5,34 (sinal complexo, 4 H), 6,14 (m, 1 H), 6,81 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,93 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H) , 7,87 (s, 1 H), 8,32 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 145 1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] etil]piperidin-4-ona

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e cloridrato de mono-hidrato de 4-piperidona em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina e adicionando trietilamina (3 equivalentes), foi obtido o produto desejado (rendimento: 18%) . RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 2,41 (t, J = 6,0 Hz, 4 H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 4 H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,90 (t, 169 J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,14 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 2 H). EXEMPLO 146 3-Aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 68, mas utilizando 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo (obtida no exemplo 132) em vez de 4,6-bis (4-fluorofenil )-5-( 4-piridil) -lH-pirazolo [3,4 —io] piridina-3-carbonitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 22%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (TMS) : 4,24 (s, 2 H), 4,25 (s largo, NH + NH2 + CD3OD), 6,95 (m, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 8,25 (s largo, 1 H), 8,38 (s largo, 2 H). EXEMPLO 147 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-4-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3,4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-4-metil-3,4'-bipiridina-5-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 18) em vez de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 27%) . 170 RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): : 1,56 (s largo, NH + NH2 + h20), 2,51 (s, 3 H), 6,80 - 7,20 (sinal complexo, 4 H), 7,22 (m, 2 Η), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 148 3- [N- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridin-2-il] etil] amino] propan-l-ol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3—[4,6—bis (4 — fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 3-amino-l-propanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 57%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1, 50 - 1, 80 (sinal complexo, 2 H + NH + OH + h20), 2,91 (t, J = 5, 7 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3, 77 (t, J = 5,4 Hz r 2 H), 4,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H) , 6,82 (dd / Jo = 1,5 HZ f J/n = 4, 5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, ,00 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H) r 7,15 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,31 (dd, JD = 1,8 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . 171 EXEMPLO 149 N-Etil-[2-[4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridin-2-il ] etil ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e etilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4- piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 58%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1, 71 (s largo, NH + H20) , 2, 70 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) , 3, 29 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6 , 82 (dd, Jo = ^ 1,5 Hz, J/n = 4 ,5 Hz, 2 H), 6, 90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) r 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7 ,29 ( m, 2 H), 7, 84 (s, i h; i, 8, 32 (dd, Jo = 1,5 Hz, dm = = 4 ,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 150 2-[N- [2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-£>]piridin-2-il] etil] amino] etanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 172 2-aminoetanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 54%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,70 (s largo, NH + OH + H20), 2,82 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) , 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,83 (S, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,8 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 151 N-[(2-Piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridin-2-il ] etil ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e (2-piridil)metilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 52%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,62 (s largo, NH + H20), 3,33 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H) , 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,83 (dd, Jc = 1,8 Hz; Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 4 H) , 7,29 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 8,51 (m, 1 H). 173 EXEMPLO 152 N-[(2-Tienil)metil]-[2-[4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridin-2-il ] et il ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e (2-tienil)metilamina em vez de W-(terc-butoxicarbonil)-N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 25%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,55 (s largo, NH + H20) 3, 32 (t, J : = 5,6 Hz r 2 H), O O (s, 2 H) , 4,54 (t, J = 5, 6 Hz, 2 H), 6,83 (dd, j 0 = i, 5 Hz, Jir; = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 6, 91 (m, 1 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz , 2 H), 7,16 (m 1 3 H), 7 ,29 (m, 3 H), 7,86 l !s, 1 H), 8,32 (dd, Jo = 1, 5 Hz, = 4 ,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 153 1-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]etil]piperidina-4-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3—[4,6—bis(4— fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 174 piperidina-4-carboxamida em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 75%) • RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,61 - 1, 76 (sinal complexo, 5 H), 1, 84 (m, 2 H) , 2,91 (m , 2 H), 3,01 (t, II •“D ,3 Hz, 2 H), 4,52 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) f 5,27 (s largo, NH), 5, 41 (s largo, : NH) , 6 ,83 (dd, J o = 1,5 Hz, J/n = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,02 ( t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7, 30 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8, 32 (dd r Jo = 1,4 Hz,

Jm = 4,6 Hz, 2 H) EXEMPLO 154 4,6-Bis (4-fluorofenil)-2-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-f luorof enil) -5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-2-il] propilo e pirrolidina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 75%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,77 (m, 4 H), 2,55 (m, 4 H), 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H). 175 EXEMPLO 155 (3R)-1-[2-[4,6—Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idin-2-il ] et il ] pirrolidin-3-ol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e (3.R) -3-pirrolidinol em vez de N- (terc-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 52%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,69 (s largo, 1H + OH + H20), 2,14 (m, 1 H) , 2,40 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) , 4,32 (m, 1 H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) , 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz,

Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H) , 7,29 (m, 2 H) , 7,82 (s, 1 H), 8,32 (dd, JQ = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 156 2- [N-[2-[4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] etil] -W-metilamino] etanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato 3-[4,6-bis(4- 176 fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 2-(metilamino)etanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 71%). rmn de !h (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,56 (s largo, OH + H20), 2,34 (s, 3 H), 2,60 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) , 3,14 (t, J = 6,0 Hz, 2 H ), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,83 (dd, JG = 1,8 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H) , 8,31 (dd, JG = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 157 4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) etil]pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3—[4,6—bis(4— fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina em vez de N-(terc-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 57%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 2,78 - 2, 85 (sinal complexo, 4 H), 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 4,63 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,81 (dd, Ja = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 177 6,86 - 7,17 (sinal complexo, 10 H) , 7,30 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,31 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 158 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazin-l-il)etil]-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 1-fenilpiperazina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4- piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 71%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,69 (m, 4 H), 3,10 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,16 (m, 4 H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) , 6,82 (dd, J0 = 1,8 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H) , 6,86 - 7, 02 (sinal complexo, 9 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H) , 8,32 (dd,

Jo = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 159 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(1-piperidil)piperidin-1-il] etil] -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5- 178 (4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 4-piperidinopiperidina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 51%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1, 40 - 1, 60 (sinal complexo, 8 H), 1,78 (m, 2 H), 2,04 - 2,22 (sinal complexo, 3 H), 2, 48 (m, 4 H) , 2, 96 (m, 4 H), , 4 , 52 (t , J = 6,4 Hz, 2 H), 6, . 82 (dd, j o = 1 , 5 Hz, Jm ' = 4,5 Hz, 2 H), 6, 89 (t , J = 8, 7 Hz, 2 H), 7, 00 (t, J - 8,6 Hz, 2 H), 7, 13 (m, 2 H), 7 ,29 (m, 2 H), 7, . 85 (s, 1 H), 8, 31 (dd, Jo = 1,5 Hz, J* . = 4 ,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 160 3-[N-[2-[4, β-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridin-2-il] etil] -N-metilamino]propiononitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 3-(metilamino)propiononitrilo em vez de N-{terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 50%). RMN de 1h (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,35 (sinal complexo, 5 H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 4 H) , 3,13 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 6,83 (dd, JQ = 1,6 Hz, Jm = 4,4 Hz, 2 H) , 179 6, 90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = C\] N Ή ΐ~~- 03 II H), 7,17 (m 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz

Jffl = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 161 N-Metil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridin-2-il ] etil ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtida no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e metilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 51%). RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1 ,61 (s largo, NH + H20) , 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) , 4 ,57 (t , J = 5,6 Hz, 2 H), 6, 82 (dd, J o = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H), 6, 90 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H), . 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7, 84 (s, 1 H), 8,31 (dd, ' Jo = 1,5 Hz, Jra = 4 ,5 Hz, 2 H) . 180 EXEMPLO 162 2-[2-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]etil]-4,6-(4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 63%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 1,45 (s, 9 H) , 2,46 (m, 4 H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,82 (dd, JD = 1,6 Hz, Jffl = 4,4 Hz, 2 H) , 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H) , 7,86 (s, 1 H), 8,33 (dd, JG = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 163 4,6-Bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-l-il)etil]-5-(4-pir idil) pirazolo [ 3,4-Jb] pir idina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas utilizando 2-[2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-£>]piridina (obtida no exemplo 162) em vez de 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4- 181 fluorofenil) -5-(4-piridil)pirazolo [3, 4-b]piridina, foi obtido o composto em epígrafe (rendimento: 62%). RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ (TMS) : 1,56 (s largo, NH + H20), 2, 45 (m ., 4 H), 2,85 (m, 4 H), 3, 00 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) , 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,82 (dd, J o = 1,6 Hz, Jjn 4,4 Hz, 2 H) , 6,89 (t, J = 8 ,7 Hz, 2 H), 7,03 (t, ' = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 HZ f — 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 164 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazolo[3,4-jb] piridina

Uma solução de metanossulfonato de 2-[4,6-bis(4-f luorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4 —io] piridin-2-il] etilo (0,15 g, 0,3 mmol, obtido no exemplo 116, secção a) e KOH (0,02 g, 0,3 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida a refluxo, a 100 °C, de um dia para o outro. Foram adicionados água e AcOEt e as fases foram separadas. A fase aquosa foi saturada com NaCl (sólido) e extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 110 mg do composto em epígrafe (rendimento: 90%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 5,27 (dd, Jgem = 1,8 Hz, Jvec =8,7 Hz, 1 H), 6,22 (dd, Jgem =1,4 Hz, Jvec = 15,4 Hz, 1 H) , 6,83 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) , 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 182 2 Η), 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,15 (m, 2 H) , 7,17 - 7,34 (sinal complexo, 3 H), 7,90 (s, 1 H), 8,33 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLO 165 2-[N-[2-[4,6-Bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-íb]piridin-2-il] etil] -N- (2-hidroxietil) amino] etanol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e 2-(2-hidroxietilamino)etanol em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N-(4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 51%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,50 (s largo, 2 OH + H20), 2, 73 (t, J = 5,0 Hz, 4H) , 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) , 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 4,54 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 6,82 (dd, Jo = 1,5 Hz, Jffl = 4,5 Hz, 2 H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,8 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2H) . 183 EXEMPLO 166 N-Ciclopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3,4-Jb] piridin-2-il ] et il ] amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas utilizando metanossulfonato de 2-[4,6-bis-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etilo (obtido no exemplo 116, secção a) em vez de metanossulfonato de 3—[4,6—bis—(4— fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propilo e ciclopropilamina em vez de N-(terc-butoxicarbonil)-N- (4-piperidil)amina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 47%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 0,30 (m, 2 H), 0,45 (m, 2 H) , 1,60 (s largo, NH + h20), 2,20 (m, 1 H), 3,36 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,82 (dd, Jo = 1,5 Hz, J/T! = 4,5 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7, 14 (m, 2 H) , 7,30 (m, 2 H) , 7,82 (s, 1 H), 8,32 (dd, J0 = 1,5 Hz, = 4,5 Hz, 2 H). EXEMPLO 167 N- [2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] etil] acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção a, mas utilizando cloreto de acetilo em vez de cloreto de 4-fluorobenzoilo e 2-(2-aminoetil)-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no 184 exemplo 90) em vez de N, O-dimetil-hidroxilamina, foi obtido o composto desejado (rendimento: 48%). RMN de XH (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) : 1,98 (s, 3 H), 3,95 (m 4 ,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 6 ,47 (m, NH) , 6,83 (d ,0 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7, 01 (t ,6 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7, 82 (s, 1 H) (d, J = = 9,0 Hz, 2 H) . EXEMPLO 168 N- [2- [4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jb]piridin-2-il] etil] -Ν' -isopropilureia A uma solução de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,06 g, 0,15 mmol, obtida no exemplo 90) em DMF (1 mL), foi adicionado isocianato de isopropilo (0,02 g, 0,18 mmol), sob atmosfera de árgon. Esta foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. O solvente foi novamente concentrado e foi adicionado éter dietílico ao resíduo obtido. O solvente foi concentrado, para proporcionar 38 mg de composto em epígrafe na forma sólida (rendimento: 50%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 3, 84 (m, 3 H), 4,22 (m, NH), 4, 58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 5,30 (m, NH), 6,82 (dd, J 0 = 1,4 Hz r Jm = 4,6 Hz, 2 H), 6,91 (t, J = 8, 7 Hz, 2 H), 7,00 (t, J = 8, 6 Hz, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,28 (m, 2 H) , 7,84 (s, 1 H), 8,32 (dd, J 0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) 185 EXEMPLO 169 N-[2-[4,β-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb]piridin-2-il]etil]metanossulfonamida A uma solução de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (0,06 g, 0,15 mmol, obtida no exemplo 90) e DMAP (0,001 g, 0,0058 mmol) em piridina (0,6 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,017 mL, 0,22 mmol) sob atmosfera de árgon e arrefecido com um banho de gelo (0,017 mL, 0,22 mmol). Esta foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O solvente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CHC13 e foi adicionado NaHC03 saturado. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando AcOEt como solvente, e foi obtido 70 mg do composto em epígrafe (rendimento: 95%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): : 2,99 (s, 3 H), 3, 86 (m, 2 H) , 4 ,64 (t , J = 5,3 Hz, 2 H) , 5, 33 (m, NH), 6 ,83 (dd, Jo = 1,5 Hz, dm = 4,5 Hz, 2 H), 6,91 (t , J = 8,7 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H) , 8, 33 (dd, Jo 1/ ^ Hz f J/n — = 4,5 Hz, 2 H) . EXEMPLOS 170-178

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 72, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 186

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) m/ z [M+H]+ 170 6- (4-Fluorofenil)-4-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b] piridina Exemplo de referência 1,3-amino-2H-pirazole e 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbaldeído 1 3,34 374,1 171 6- (4-Fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2.fi-pirazole e furano-2-carbaldeído 1 5, 72 357,1 172 6- (4-Fluorofenil) - 4- (líí-imidazol-4-il)-5-(4-piridil) -líí-pirazolo [3,4-b] piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2fí-pirazole e 2Jí-pirazole-3-carbaldeído 1 3,25 357,1 173 4-(5-Bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo[3,4— b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e amino-2fí-pirazole e 5-bromotiofeno-2-carbaldeído 1 7, 46 450.9 452.9 174 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpiri-midin-4-il)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina Exemplo de referência 19, 3-amino-2H-pirazole e 4-fluorobenzaldeido 1 9,11 432,2 175 5-(2-Cloropiridin-4-il)- 4,6-bis(4-fiuorofenil)-lfí-pirazolo[3,4— b]piridina Exemplo de referência 23, 3-amino-2fí-pirazole e 4-fluorobenzaldeido 1 8,99 419.0 421.0 176 6- (4-Fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo[3,4— b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e 3-fenilproplonaldeído 1 6,52 395, 0 177 4-(6-Cloropiridin-3-il)-6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo[3,4— d] piridina Exemplo de referência 1, 6-cloropiridina-3-carbaldeído e amino-2H-pirazole 1 5, 50 402.0 404.0 178 4- (3,4-Diclorofenil)-l-etil-6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b\piridina Exemplo de referência 1, 3,4-diclorobenzal-deído e 3-amino-2-etilpirazole 1 10, 56 462.9 464.9 187 EXEMPLO 179 6-(4-Fluorofenil)-4-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(4-piridil)-lií-pirazolo [3,4-Jb] piridina A uma suspensão de 6-(4-fluorofenil)-4-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-lií-pirazolo [3,4-b] piridina (0,24 g, 0,6 mmol, obtida no exemplo 170) em ácido fórmico (0,64 mL), foi adicionado formaldeido aquoso a 35-40% (0,96 mL) . Foi aquecida a 70-80 °C, durante 24 h. Foi deixada arrefecer e foi adicionada NaOH 1 N. Foi extraída com CHCI3 e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de CHCl3-MeOH-NH3 de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 47 mg do composto desejado (rendimento: 19%). LC-MS (método 1): tR = 3,28 min; m/z = 388,1 [M+H]+. EXEMPLO 180 3-Amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -lií-pirazolo [3,4-Jb] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas utilizando 2-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo (obtido no exemplo de referência 22) em vez de 3-(l-benzilpiperidin-4-il)-3-oxopropiononitrilo, foi obtido o composto em epígrafe. 188 LC-MS (método 1): tR = 6,70 min; m/z = 353,0 [M+H]+. EXEMPLO 181 6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina A uma solução de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfanilpirimidin-4-il) -lfí-pirazolo [3, 4 —£>]piridina (10,00 g, 28,4 mmol, obtida no exemplo 180) em AcOH (52 mL), água (22 mL) e HC1 conc. (5,7 mL), arrefecida até 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de NaN02 (2,30 g, 33,4 mmol) em água (7,5 mL) . Foi agitada durante 30 min, a 0 °C e foi lentamente adicionado H3PO2 (solução aquosa a 50%, 56,8 mL). Foi agitada, a 0 °C, durante 6 h. Foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, basificada a 0 °C pela adição lenta de NaOH 6 N até pH = 8 e foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 4,00 g do composto em epígrafe (rendimento: 42%) LC-MS (método 1): tR = 7,80 min; m/z = 338,0 [M+H]+. EXEMPLOS 182-193

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 189

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H] + 182 4,6-Difenil-5-(4-piridil)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 2 e 2- (2-bromoetoxi)- tetra-hidropirano 1 6, 70 477, 1 183 6-(4-Fluorofenil)-4- (2-furil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b\piridina Exemplo 171 e iodometano 1 5, 32 371, 1 184 6-(4-Fluorofenil)-2-meti1-4- (l-metil-lfí-imidazol-4-il) -5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b\piridina Exemplo 172 e iodometano (2 equivalentes) 1 3, 66 385, 2 185 6-(4-Fluorofenil)-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 181 e 2-(2-bromoetoxi)-tetra-hidropirano 1 8, 79 466, 1 186 6-(4-Fluorofenil)-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-pirazolo [3,4-b\piridina Exemplo 181 e 2- (3-bromopropoxi ) - tetra-hidropirano 1 9, 11 480, 2 187 4,6-Bis ( 4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-pirazolo [3,4-b\ piridina Exemplo 174 e 2-(3-bromopropoxi)- tetra-hidropirano 1 10,26 574, 2 188 4- (5-Bromotien-2-il)-6-(4-fluoro-fenil)-2-meti1-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-jb] piridina Exemplo 173 e iodometano 1 6, 94 464, 9 466, 9 189 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-h]piridina Exemplo 181 e iodometano 1 7, 29 352, 0 190 5-(2-Cloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo- [3,4-jb] pir idina Exemplo 175 e iodometano 1 8, 55 433, 0 435, 0 191 6-(4-Fluorofenil)-4- (2-fenil-etil)-5-(4-piridil)-2- [3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-pirazolo [3,4-jb] piridina Exemplo 176 e 2-(3-bromopropoxi)- tetra-hidropirano 1 7, 74 537, 0 192 4-(6-Cloropiridin-3-il)-6-(4- Exemplo 177 e 2-(3- 1 9, 05 544, 2 190 (continuação)

Compostos de partida LC-MS Exemplo Nome do composto Método (mln) m/z [M+H]+ fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-pirazolo[3,4-jb] piridina bromopropoxi)-tetra-hidropirano 546, 2 193 4-(6-Cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b]piridina Exemplo 177 e iodometano 1 5, 34 416, 1 418,1 EXEMPLO 194 5-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-6- (3-trifluorometilfenil)pirazolo [3,4-ib] piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas começando de 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil) fenil] -lií-pirazolo [3, 4-b] piridina (obtida no exemplo 126) e 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidropirano, foi obtido o composto em epígrafe. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ (TMS) : 1,50 - 1, 90 (m, 4 H), 2,40 (sinal complexo, 5 H) , 3,37- 3, 50 (m, 4 H), 3,85 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4, 65 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7, 40 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H) f 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7, 61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7, 93 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8, 32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,49 ( s, 1 H) . 191 EXEMPLO 195 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-4-[5-(3-piridil) tien-2-il]pirazolo [3, 4-Jb]piridina

Uma suspensão de 4-(5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-lH-pirazolo [3, 4 —io] piridina (0,10 g, 0,2 mmol, obtida no exemplo 188), ácido 3-piridilborónico (0,04 g, 0,3 mmol), K2C03 (0, 06 g, 0,4 mmol), Pd(PPh3)4 (0,017 g, 0,01 mmol), 1,2-dimetoxietano (1,31, mL) e água (0,04 mL) foi aquecida a 80 °C sob atmosfera de árgon de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e diluída com CHC13 e água. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 35 mg do composto desejado (rendimento: 50%). LC-MS (método 1) : tR = 5,42 min; m/z = 464,0 [M+H]+. EXEMPLOS 196-202

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 91 mas utilizando os compostos de partida adequados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 192

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H] + 196 2-[ 4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazolo-[3,4-b]piridin-2-il]etanol Exemplo 182 1 4,67 393, 0 197 3-[5-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)pirazolo-[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 194 1 7,67 446, 0 198 2-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metil-sulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-£>]piridin-2-il] etanol Exemplo 185 1 6,58 382, 0 199 3-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metil-sulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-l>]piridin-2-il] propan-l-ol Exemplo 186 1 6,79 396, 1 200 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(2-metil-sulfanilpirimidin-4-il)pirazolo [3,4 — h]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 187 1 8,10 490, 2 201 3-[6-(4-Fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-h]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 191 1 5,80 453,2 202 3-[4-(6-Cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo-[3,4-jb] piridin-2-il] propan-l-ol Exemplo 192 1 5,88 460,2 462, 2 EXEMPLOS 203-207

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56 mas utilizando os compostos de partida adequados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 193

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 203 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3, 4-jb]piridina Exemplo 189 1 5, 76 384,0 204 3-[5-(2-Metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-tifluorometilfenil)pirazolo-[3,4— b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 197 1 6,39 478,0 205 2-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metil-sulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4— jb] piridin-2-il] etanol Exemplo 198 1 5, 28 414,0 206 3-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metil-sulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4— b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 199 1 5, 46 428,0 207 3-[4,6-Bis(4—fluorofenil)-5-(2-metil-sulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4— jb] pir idin-2-il] propan-l-ol Exemplo 200 1 6, 76 522,2 EXEMPLO 208 N-Ciclopropilmetil-[4-[6-[3- (trifluorometil) fenil]-lJí-pirazolo [3,4-Jb]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina

Uma solução de 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trif luorometil) fenil] -líí-pirazolo [3, 4-£>] piridina (90 mg, 0,2 mmol, obtida no exemplo 127) e (ciclopropilmetil)amina (75 mg, 1,0 mmol) em THF (2 mL) foi aquecida num recipiente fechado a 60 °C, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 57 mg do composto desejado (rendimento: 67%). LC-MS (método 1): tR = 8,12 min; m/z = 411,0 [M+H]+. 194

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 208 mas utilizando os compostos de partida adequados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte:

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) [M+H]+ 209 (IS)-3-[5-[2-(1-Feniletilamino)-pirimidin-4-il]-6-(3-trifluorometil-fenil)pirazolo[3,4— h]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 204 e (1S)-1-feniletil-amina 1 9,11 519, 1 210 N-Ciclopropilmetil-[4—[6— (4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4— b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 203 e (ciclopropilmetil)amina 1 6,43 375, 1 211 2-[5-[2-[(Ciclopro-pilmetil)-amino]pirimidin-4-il]-6- (4- fluorofenil)pirazolo [3,4-Í3]piridin-2-il] etanol Exemplo 205 e (ciclopropilmetil)amina 1 5,85 405, 1 212 3- [5- [2- [ (Ciclopro-pilmetil)-amino]pirimidin- 4— il]—6— (4 — fluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il] propan-l-ol Exemplo 206 e (ciclopropilmetil)amina 1 6,06 419, 1 213 3- [5- [2- [ (Ciclopro-pilmetil)amino]-pirimidin- 4- il]-4,6-bis(4- fluorofenil)pirazolo [3,4-l>]piridin-2-il] propan-l-ol Exemplo 207 e (ciclopropilmetil)amina 1 7, 63 513, 3 EXEMPLO 214 4- [4- [4,6-Bis (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-Jb]piridin-5-il]piridin-2-ilamino]benzenossulfonamida

Uma mistura de 5-(2-cloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0,23 mmol, obtida no exemplo 190) e 4-aminobenzenossulfonamida (46 mg, 195 0,27 mmol) foi aquecida a 190 °C, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando AcOEt como eluente, para proporcionar 23 mg do composto desejado (rendimento: 17%). LC-MS (método 1): tR = 6,91 min; m/z = 569,0 [M+H]+. EXEMPLOS 215-230

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 72, mas utilizando os compostos de partida adequados para cada caso, foram obtidos os compostos nos quadros seguintes:

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 215 4,6-Bis(4 —fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo-[3, 4—jb] piridin-3-ol Exemplo de referência 1, 5-amino-lH-pirazol-3-ol e 4-fluorobenzaldeído 1 5, 02 401, 1 216 6-(4-Fiuorofenil)-4-(3H-imidazol-4-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2ií-pirazole e 3H-imidazol-4-carbaldeído 1 3, 23 357, 1 217 6-(4-Fluorofenil)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e 2H-pirazole-3-carbaldeído 1 4, 24 357, 1 218 3-[6- (4-Fluorofenil)-5-(4-piridil) -líí-pirazolo-[3,4-b]piridin-4-il]fenol Exemplo de referência 1, 3-amino-2i7-pirazole e 3-hidroxibenzaldeído 1 4, 99 383, 1 219 4-Ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5- (4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e ciclopropanocarbaldeido 1 4, 99 331, 1 196 (continuação)

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 220 6-(4-Fluorofenil)-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2i7-pirazole e 5-metilfurano-2-carbaldeído 1 8, 45 445 221 4- ( 5-Bromofuran-2-il) -6-( 4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e 5-metilfurano-2-carbaldeído 1 7, 02 435, 0 437, 0 222 4- (4-Benziloxifenil)-6- ( 4-fluorofenil)-2-metil- 5- pir imidin-4-il-lií-pirazolo[3, 4-b]piridina Exemplo de referência 30, 3-amino-2H-pirazole e 4-benz iloxibenzaldeido 1 9, 05 474, 1 223 4-(4-Benziloxifenil)-6-( 4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4 — i1)-lH-pirazolo[3,4-jb] pir idina Exemplo de referência 19, 3-amino-2H-pirazole e 4-benziloxibenzaldeido 1 10,52 520, 1 224 6- ( 4-Fluorofenil)-4-propil-5- (4-piridil) -líí-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2i7-pirazole e butiraldeido 1 5, 42 333, 0 225 4-(3-Benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e 3-benz iloxibenzaldeido 1 8, 00 473, 2 226 5- (2-Cloropiridin-4-il)- 6- (4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina Exemplo de referência 23, 3-amino-2H-pirazole e paraformaldeido 1 7, 73 325, 2 327, 2 227 4-[6- (4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3, 4-Í3]piridin-4-il]butan-l-ol Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e 5-hidroxipentanal 1 4, 23 363, 2 228 4-Benzil-6-(4-fluorofenil)-5- (4-piridil)-lfí-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 1, 3-amino-2H-pirazole e fenilacetaldeido 1 6, 37 381, 2 197

Exemplo Nome do composto Compostos de partida RMN de ^ (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) 5,06 (s, 2 H), 6,85 (dd, Jc = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 6,91 (m, 4 H), 6,95 4-(4-Benziloxifenil)-6- Exemplo de referência (m, 2 H), 229 (4-fluorofenil)-2-metil- 1, 3-amino-2ff-pirazole 7,23 - 7,40 (m, 7 5-(4-piridil)-1H-pirazolo [3, 4-Jb] piridina e 4-benziloxi-benzaldeído H), 8,01 (s, 1 H), 8,35 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H), 10,62 (s largo, 1 H, NH) . 6,92 — 7,08 (sinal complexo, 5 H) , 7,23 230 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-l.fi-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 30, 3-amino-2ff-pirazole e 4-fluorobenzaldeido (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,1 HZ, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 11,40 (s largo, 1 Η, NH). EXEMPLO 231 [(2S)-2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]pirldin-2-il] etil]pirrolidina-2-carboxamida a) [(2S)-2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il] etil] -1-(benziloxicarbonil)pirrolidina-2-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas começando de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 90) e ácido (2S)-1-(benziloxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico, foi obtido o composto desejado. 198 LC-MS (método 1): tR = 7,13 min; m/z = 659,3 [M+H]+. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 269, mas começando de [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-1- (benziloxicarbonil)pirrolidina-2-carboxamida (obtida na, secção a), foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 4,35 min; m/z = 525,2 [M+H]+. EXEMPLO 232 2- [2- (4,6-Difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il)etilamino]etanol a) Metanossulfonato de 2-[4,6-difenil-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b]piridin-2-il] etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 12, secção b, mas começando de 2-[4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol (obtida no exemplo 196), foi obtido o composto desejado. RMN de (300 MHz, CDC13) δ (TMS): 2,94 (s, 3 H), 4,76 (m, 2 H), 4,85 (m, 2 H) , 6,88 (d, J0 = 1/5 Hz, Jm = 4,5 Hz, 2 H) , 7,15 - 7,90 (sinal complexo, 10 H) , 8,27 (s, 1H) , 8,28 (dd, J0 = 1,5 Hz, Jffi = 4,5 Hz, 2 H). 199 b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 111, mas começando de metanossulfonato de 2-[4,6-difenil-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-i>] piridin-2-il] etilo (obtida na, secção a) e 2-amino-l-etanol, foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 3,89 min; m/z = 436,1 [M+H]+. EXEMPLO 233 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-4-(3-piridil)-5-(4-piridil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridina A uma solução de 4-(6-cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (74 mg, 0,2 mmol, obtida no exemplo 193) em AcOH (1 mL), foi adicionado Zn (72 mg, 1,1 mmol) sob atmosfera de árgon e a mistura foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Foi deixada arrefecer e concentrada. O resíduo foi tratado com NaHC03 saturado e foi extraído com CHC13. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt-MeOH de polaridade crescente, para proporcionar 2,4 mg do composto em epígrafe (rendimento: 4%) LC-MS (método 1): tR = 4,02 min; m/z = 382,2 [M+H]+. 200 EXEMPLOS 234-235

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 15, secção c, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte:

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método tR (min) m/z [M+H]+ 234 6-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-(2- metilsulfanilpirimidin-4-il)-lH-pirazolo[3, 4-b] piridina Exemplo de referência 29 e mono-hidrato de hidrazina 1 8, 57 352, 0 235 3- Amino-5-(2-metilsulfanil-pirimidin- 4- il)-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo de referência 28 e mono-hidrato de hidrazina 1 6,55 335,0 EXEMPLOS 236-237

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 77, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 201

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 236 5-(2-Metilsulfanilpi-rimidin-4-il) - 6-fenil-lfí-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 235 1 7,54 320,0 237 6- (4-Fluorofenil)-4-meti1-5-(2-metilsulfanilpi-rimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 147 1 4,42 305, 0 EXEMPLO 238 5-(2-Metoxipirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridina A uma solução de 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3- (trif luorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-b]piridina (90 mg, 0,2 mmol, obtida no exemplo 127) em MeOH (5 mL) num recipiente fechado, foi adicionado metóxido de sódio (11 mg, 0,2 mmol) e aquecida a 60 °C, durante 24 h. Em seguida, foi adicionado metóxido de sódio (11 mg, 0,2 mmol) e foi agitado, a 60 °C, durante mais 2 H. Foi deixada arrefecer e foi concentrada. Foram adicionados AcOEt e tampão (pH = 5,3). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt a 50%, para proporcionar 38 mg do composto em epígrafe (rendimento: 47%) LC-MS (método 1): tR = 7,71 min; m/z = 372,0 [M+H]+. 202 EXEMPLOS 239-242

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção a, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte:

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método tR (min) m/z [M+H]+ 239 N-[2- [4,6-(Difenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b]piridin-2-il]etil]acetamida Exemplo 142 e acetilo cloreto 1 5,34 434,1 240 N- [3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b]piridin-2-il]propil]acetamida Exemplo 95 e acetilo cloreto 1 5,31 484,1 241 N- [2-(4,6-Difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b]piridin-2-il)etil]-N-(2-hidroxietil)-acetamida Exemplo 232 e acetilo cloreto 1 5,27 478,1 242 N- [2- [4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-bjpiridin- Exemplo 2-il]etil]propionamida Exemplo 90 e 90 e cloreto de propionilo 1 5,39 484,1 EXEMPLO 243 N-[3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-2-il ] propil ] metanossulf onamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 169, mas começando de 2-(3-aminopropil)-4,β-bis(4-fluorofenil)-5-(4- 203 piridil)pirazolo [3,4-£>]piridina (obtida no exemplo 95), foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 5,79 min; m/z = 520,1 [M+H]+. EXEMPLO 244 5-(2-Aminopirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo [3,4—Jb]piridina

Uma solução de THF (20 mL) saturada com NH3 (g), a -20 °C, foi adicionada sobre 5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (90 mg, 0,2 mmol, obtida no exemplo 127) num recipiente fechado. Foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 7 mg do composto em epígrafe (rendimento: 9%) LC-MS (método 1): tR = 6,01 min; m/z = 357,0 [M+H]+. EXEMPLO 245 N- [5-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil) -lií-pirazolo [3, 4-ib]piridin-3-il]acetamida

Uma solução de 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (200 mg, 0,5 mmol, obtida no exemplo 123) e cloreto de acetilo (39 mg, 204 0,5 mmol) em piridina (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi concentrada e o resíduo foi tomado numa mistura de AcOEt e NaOH 1 N. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 78 mg do composto em epígrafe (rendimento: 37%) LC-MS (método 1): tR = 8,55 min; m/z = 445,0 [M+H]+. EXEMPLO 246 N-Ciclopropilmetil-[4-[3-benziloxicarbonilamino-6-(3-trifluorometilfenil)-lJí-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il] amina a) Jí-Benziloxicarbonil-[5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 245, mas começando de 3-amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo[3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 123) e cloroformato de benzilo, foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 10,00 min; m/z = 537,1 [M+H]+. 205 b) 2í-Benziloxicarbonil-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas começando de N-benziloxicarbonil-[5-(2- metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]amina (obtida na, secção a), foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 8,47 min; m/z = 567,1 [M+H]+. c) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 208, mas começando de N-benziloxicarbonil-[5-(2- metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazofo[3,4-b]piridin-3-il]amina (obtida na, secção b) e (ciclopropilmetil)amina, foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 9,44 min; m/z = 560,3 [M+H]+. EXEMPLO 247 N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-2-hidroxiacetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas começando de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 90) e ácido hidroxiacético, foi obtido o composto em epígrafe. 206 LC-MS (método 1): tR = 4,84 min; m/z = 486,1 [M+H]+. EXEMPLO 248 N- [2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il] etil] piperidina-4-carboxamida a) N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- ib]piridin-2-il]etil]-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 48, mas começando de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3,4-b] piridina (obtida no exemplo 90) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico, foi obtido o composto desejado. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 36, mas começando de N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-1-(terc-butoxicarbonil )piperidina-4-carboxamida (obtida na, secção a), foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 4,29 min; m/z = 539,2 [M+H]+. 207 EXEMPLO 249 N- [2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-jb]piridin-2-il] etil] -2- (metilamino) acetamida a) N-[2-[4, 6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo [3,4-jb]piridin-2-il] etil] -2-cloroacetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 1, secção a, mas começando de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 90) e cloreto de cloroacetilo, foi obtido o composto em epigrafe. LC-MS (método 1): tR = 5,72 min; m/z = 504,1, 506,1 [M+H]+. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 78, mas começando de N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-2-cloroacetamida (obtida na, secção a) e metilamina, foi obtido o composto em epigrafe. LC-MS (método 1): tR = 4,28 min; m/z = 499,2 [M+H]+. 208 EXEMPLO 250 N-[2-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridin-2-il] etil] -2- (2-hidroxietilamino) acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 78, mas começando de N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] -2-cloroacetamida (obtida no exemplo 249, secção a) e 2-aminoetanol, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 4,29 min; m/z = 529,2 [M+H]+. EXEMPLO 251 N- [2-[4,6-Bis(4-fluorophonil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] pirldin-2-il] etil] nicotinamida a) Cloridrato de cloreto de nicotinoílo

Uma solução de ácido nicotínico (0,50 g, 4,0 mmol) e POCI3 (5 mL) foi aquecida a refluxo, durante 1,5 h e concentrada. O produto obtido foi utilizado directamente na reacção seguinte. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 245, mas começando de 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida no exemplo 90) e 209 cloridrato de cloreto de nicotinoílo (obtida na, secção a), foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 5,25 min; m/z = 533,1 [M+H]+. EXEMPLOS 252-265

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte:

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 252 4-(4-Benziloxifenil)-6- (4-fluoro-fenil)-2-meti1-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 229 e iodometano 1 7,53 487,1 253 6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metil-sulfanilpirimidin-4-il)-2-metil-pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 181 e iodometano 1 7,13 352, 1 254 6-(4-Fluorofenil)-2,4-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina Exemplo 237 e iodometano 1 4,11 319,00 255 4-(4-Benziloxifenil)-6-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)pirazolo[3,4-1]piridina Exemplo 223 e iodometano 1 10,16 534, 2 256 2-(l-Benzilpirrolidin-2-ilmetil)-4,6-bis(4—fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-jb] piridina Exemplo 1 e 1-benzil-2-cloro-metil-pirrolidina 1 6,10 558, 2 257 4- (4-Benziloxifenil)-6-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-pirimidin-4-ilpirazolo[3,4— b]piridina Exemplo 222 e iodometano 1 8, 72 488, 2 258 6-(4-Fluorofenil)-2-meti1-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)-pirazolo [3,4-b] piridina Exemplo 220 e iodometano 1 5, 85 385, 0 259 4-(5-Bromofuran-2-il)-6-(4- Exemplo 221 e 1 6, 48 449, 1 210 451,1 260 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-4- propil-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-l>]piridina Exemplo 224 e iodometano 1 4,88 347,0 261 4- (3-Benziloxifenil)-6-(4-fluoro-fenil)-2-meti1-5-(4-pirldil)-pirazolo[3,4-h]piridina Exemplo 225 e iodometano 1 7, 79 487, 0 262 6-(4-Fluorofenil)-4- (2-fenil)etil-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-l>]piridina Exemplo 176 e iodometano 1 5,94 409,0 263 5-(2-Cloropiridin-4-il)-6- (4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-h]piridina Exemplo 226 e iodometano 1 7, 30 339,2 341, 2 264 4-Benzil-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b\piridina Exemplo 228 e iodometano 1 5,95 395,2 265 4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-l>]piridin-4-il] butan-l-ol Exemplo 227 e iodometano 1 3, 69 377, 2 EXEMPLO 266 4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-Jb]piridin-4-il] fenol A uma solução de 4-(4-benziloxifenil)-6-(4—fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridina (112 mg, 0,2 mmol, obtida no exemplo 252) em EtOH (13 mL), foi adicionado Pd a 10%/C (20 mg) e foi hidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi filtrada através de celite, lavada com EtOH e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando misturas de hexano-AcOEt-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 61 mg do composto em epigrafe (rendimento: 67%) LC-MS (método 1): tR = 4,65 min; m/z = 397,1 [M+H]+. 211 EXEMPLO 267 N-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazolo [3,4-jb]piridin-3-il] acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 245, mas começando de 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo [3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 180) e cloreto de acetilo, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 7,01 min; m/z = 395,1 [M+H]+. EXEMPLO 268 N- [5-[2-[(Ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil) -lH-pirazolo [3,4-jb]piridin-3-il] acetamida a) N-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-lH-pirazolo [3,4-ib]piridin-3-il] acetamida e 7-óxido de Jí-[6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-lH-pirazolo[3,4-£>] piridin-3-il ] acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas começando de N-[6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfanilpirimidin-4-il) -líí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il]acetamida (obtida no exemplo 267) e utilizando 2 equivalentes 212 de ácido m-cloroperbenzóico, foram obtidos os compostos em epígrafe. N-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida: LC-MS (método 1): tR = 5,64 min; m/z = 427,1 [M+H]+. 7-Óxido de N- [6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfonilpirimidin-4-il) -lií-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] acetamida: LC-MS (método 1): tR = 4,44 min; m/z = 443,0 [M+H]+. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 208, mas começando de 77-[ 6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfonilpirimidin-4-il) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il]acetamida (obtida na, secção a) e (ciclopropilmetil)amina, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 6,19 min; m/z = 418,1 [M+H]+. 213 EXEMPLO 269 3-[6-(4-Fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridin-2-il ] propan-l-ol a) 6-(4-Fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo [3, 4-jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito nos exemplos 6 e 7, mas começando de 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina (obtida no exemplo 171) e 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidropirano, foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 7,19 min; m/z = 499,2 [M+H]+. b) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 91, mas começando de 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4-b]piridina (obtida na, secção a), foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 5,05 min; m/z = 415,1 [M+H]+.

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 269, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 214

Exemplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H]+ 270 2-[4 - (4-Benziloxifenil)-6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol Exemplo 229 e 2-(2-bromoetoxi)-tetra-hidropirano 1 6, 76 517, 2 271 3-[4-(4-Benziloxifenil)-6- (4 fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo [3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 229 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 6, 91 531,2 272 3-[6-(4-Fluorofenil)-4 - ( 5 metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 220 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 5, 42 429,1 273 3- [4-Ciclopropil-6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 219 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 4, 40 389,1 274 3-[4-(5-Bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 173 e 2-(3-bromopropoxi) -tetra-hidropirano 1 6, 25 508.9 510.9 275 3-[6- (4-Fluorofenil)-4-propil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 224 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 4, 90 391,2 276 3-[4,6-Bis (4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-ilpirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 230 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 6, 56 444,2 277 3-[4-(3-Benziloxifenil)-6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 225 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 7, 03 531,3 278 3-[4-Benzil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol Exemplo 228 e 2-(3-bromopropoxi)-tetra-hidropirano 1 5, 27 439,2 EXEMPLOS 279-285

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 268, mas começando do composto apropriado e da amina adequada para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 215

Exemplo Nome do composto Composto de partida Amina LC-MS Método (min) m/z [M+H] + 279 (1S)-N-(1-Feniletil)-[4-[6-(4—fluorofenil)-3-metil-lH-pirazolo[3,4-h]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 234 (1S)-1- Feniletilamina 1 9,32 425,1 280 N-Ciclopropilmetil-4-[6-(4-fluorofenil)3-metil-lH-pirazolo[3,4— h]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 234 (Ciclopropil-metil)amina 2 5,54 373,2 281 1- [4-[6-(4-Fluorofenil)- 2- metilpirazolo[3,4— b]piridin-5- il]pirimidin-2-ilamino]propan-2-ol Exemplo 253 1-Aminopropan- 2-ol 1 4,73 379,2 282 iV-Ciclopropilmetil-4- [6-[fenil-lH-pirazolo[3, 4-b] piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 236 (Ciclopropil-metil)amina 1 7,53 343,1 283 2-[4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metilpirazolo [3,4 — jb] piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol Exemplo 253 2-Aminopropan- l-ol 1 4, 74 379,1 284 4-[4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4— b]piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]butan-l-ol Exemplo 253 4-Aminobutan- l-ol 1 4,61 393,2 285 (1S)-N-(1-Feniletil)-[4-[6-fenil-lH-pirazolo[3, 4-l>]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 236 (1S)-1- Feniletilamina 1 8,10 393,1 EXEMPLOS 286-290

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 208, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 216

Exemplo Nome do composto Compostos de partida LC-MS Método (min) m/z [M+H] + 286 N- (3-Metoxipropil) — [4—[6—(3 — trifluoro-metilfenil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 127 e 3-metoxi-metoxipropilamina 1 7,14 429,1 287 3-[4—[6— (3 — Trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol Exemplo 127 e 3-aminopropan-l-ol 1 5, 91 415,1 288 3-[4-[6- (4-Fluorofenil)-2-(3-hidroxi-propil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol Exemplo 206 e 3-aminopropan-l-ol 1 4,55 423,1 289 N-Etil-[4—[6—(3— trifluorometilfenil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 127 e etilamina 1 7, 21 385,0 290 77-Benzil-[4-[6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo [3,4-Í3]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina Exemplo 127 e benzilamina 1 8, 86 447,1 EXEMPLO 291 4-[5-[2-[(Ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-Jb]piridin-4-il] fenol a) 4- (4-Benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulfonilpirimidin-4-il) -2-metilpirazolo [3, 4-Jb]piridina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 56, mas começando de 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo [3, 4-b]piridina (obtida no exemplo 255), foi obtido o composto desejado. 217 LC-MS (método 1): tR = 8,77 min; m/z = 566,2 [M+H]+. b) 4-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-2-metilpirazolo [3,4-b]piridin-4-il] fenol

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 266, mas começando de 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridina (obtida na, secção a), foi obtido o composto desejado. LC-MS (método 1): tR = 6,17 min; m/z = 476,1 [M+H]+. c) Composto em epígrafe

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 128, mas começando de 4-[6-(4-fluorofenil)-5-(2- metilsulf onilpirimidin-4-il) -2-metilpirazolo [3, 4-b] piridin-4-il]fenol (obtido na, secção b) e (ciclopropilmetil)amina, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 6,62 min; m/z = 467,2 [M+H]+. EXEMPLOS 292-295

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 266, mas começando dos compostos apropriados para cada caso, foram obtidos os compostos do quadro seguinte: 218

Exenqplo Nome do composto Composto de partida LC-MS Método ^R (min) m/z [M+H]+ 292 4-[6-(4-Fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol Exemplo 271 1 4, 41 441,1 293 4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-il)pirazolo[3,4-jb] piridin-4-il] f enol Exemplo 257 1 5, 71 398,1 294 3-[6-(4-Fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol Exemplo 277 1 4,54 441,2 295 3-[6-(4-Fluorofenil)2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol Exemplo 261 1 4, 74 397, 0 EXEMPLO 296 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(pirrolidin-2-ilmetil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridina A uma solução de 2-(l-benzilpirrolidin-2-ilmetil)-4,6-bis (4-fluorofenil) -5-( 4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina (83 mg, 0,1 mmol, obtida no exemplo 259) em EtOH (6,9 mL), foram adicionados Pd a 10%/C (8 mg) e ácido fórmico (0,34 mL) e aquecida a refluxo, durante 2 H. Foi deixada arrefecer e filtrada através de celite, lavada com EtOH e concentrada. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre silica gel, utilizando hexano-AcOEt-MeOH-NH3 de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 40 mg do composto em epigrafe (rendimento: 57%) LC-MS (método 1): tR = 4,98 min; m/z = 468,1 [M+H]+. 219 EXEMPLO 297 4- [4- [6- (4-Fluorofenil) -2-metilpirazolo [3,4-ib]piridin-5-il]piridin-2-ilamino]benzenossulfonamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 214, mas começando de 5-(2-cloropiridin-4-il)-6-(4—fluorofenil)-2-metilpirazolo [3,4-b]piridina (obtida no exemplo 263) e 4-aminobenzenossulfonamida, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 5,36 min; m/z = 475,3 [M+H]+. EXEMPLO 298 7-Óxido de N-[5-[2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -lH-pirazolo [3,4-jb]piridin-3-il]acetamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 208, mas começando de 7-óxido de N- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -líí-pirazolo [3, 4—Jb] piridin-3-iljacetamida (obtida no exemplo 268, secção a) e (ciclopropilmetil)amina, foi obtido o composto em epígrafe. LC-MS (método 1): tR = 5,45 min; m/z = 434,2 [M+H]+. 220 EXEMPLO 299 N- [6- (4-Fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4-Jb]piridin-3-il] isonicotinamida a) Cloridrato de cloreto de isonicotinoílo

Uma solução de ácido isonicotínico (0,10 g, 0,8 mmol) e cloreto de tionilo (1 mL) foi aquecida a refluxo, durante 2 H e concentrada. 0 produto obtido foi utilizado imediatamente no passo seguinte. b) Composto em epígrafe

Num balão volumétrico, foram introduzidos 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (0,20 g, 0,7 mmol, obtida no exemplo 70), cloridrato de cloreto de isonicotinoílo (0,12 g, 0,7 mmol, obtido na, secção a) e piridina (1 mL), sob atmosfera de árgon. Esta foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi concentrada e o resíduo dissolvido numa mistura de CHC13 e HC1 1 N. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CHC13 (x2) . A fase aquosa foi basifiçada pela adição lenta de NaOH 1 N. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CHC13 e AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada até à secura. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando misturas de CHCl3-MeOH de polaridade crescente como eluente, para proporcionar 98 mg do composto em epígrafe (rendimento: 68%). 221 LC-MS (método 1): tR = 4,21 min; m/z = 411,1 [M+H]+.

Lisboa, 13 de Dezembro de 2010 222

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral I

em que: A representa N ou N+CT; R1 representa fenilo ou Het opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb; R2 representa 4-piridina ou 4-pirimidina, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -NRC'RC', -SRc' e -S02Rc. R3 representa H, Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb, ou R3 representa alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, em que Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; R4 representa H, Ra, halogéneo, -0Ra', -OCOR3, -0S02Ra, -OCONRaRa', -N02, -CN, -CORa', -C02Ra', -CONRaRa', -NRa' Ra', 1 -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', -NRa'C02Ra, -NRa'S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra ou -S02NRa’Ra’; R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole de fórmula I e representa H ou Rf; cada Ra representa, independentemente, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6, alceniloC2_6 ou alciniloC2_6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc; cada Ra' representa, independentemente, H ou Ra; cada R representa, independentemente, halogéneo, -OR' -OCORc, -0S02Rc, I -OCONRcRc', -NO2, -CN, -CORc', -C02Rc r -conrc'rc', -conrc'nrc'rc', -nrc'rc', -nrg'corc', -nrc'conrg'rc -nrc'co2rc, -nrc so2rc, -SR c' -SORc, -so2rc, -so2nrc rc r -C (NRC') NRC Rc , -C (NS02NRc'rc' )NRc'rc', -C(NNRc'rc')Rc', -NRc C(NRc )NRc Ru OU -NRc'C (NCN)NRc'Rc'; 3c' 3c' C'nC' -C (NORb)Rc )C'dC . I cada Rc representa, independentemente, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou Cy, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes Rd; cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rd representa, independentemente, halogéneo, Re, -0Re', -OCORe, -0S02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -CORe', -C02Re', 2 Θ ' / se' r,e' CONRe' Re', -CONR" NRe Re , -NRa Ra , -NRe CORe , -NRH CONRa Re , -NRe'C02Re, NRtí S02Rtí, -SRe', -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re', -C (NR^ )NRtí R^ , -C (NSC^NR^ Re ) NRtí Rtí , -C (NORe') Re', -C (NNRe' Re') Re', -NRe' C (NRe) NRe' Re', -NRe' C (NCN) NRe' Re' OU Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Re, -0Re', -OCORe, -0S02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -CORe', -C02Re', -CONRe'NRe'Re', -NRe'Re', -NRe'C0Re', -NRe'CONRe'Re -NRe'S02Re, -SRe', -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re', --C(NS02NRe,Re')NRe,Re', -C (NORe‘) Re', -NRe'C (NRe')NRe'Re' e -NRe'c (NCN)NRe'Re'; -CONRe'Re' -NRe'C02Re C(NRe')NRe'Re' C (NNRe' Re') Re' 1 r cada Re representa, independentemente, alquiloCi_6 ou haloalquiloCi-6; cada Re' representa, independentemente, H ou Re; Rf representa alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou alciniloC2_6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rg e Ra; cada Rg representa, independentemente, halogéneo, -0Ra , -OCORa, -0S02Ra, -OCONRaRa', -N02, -CN, -CORa', -C02Ra', -CONRa'Ra', -CONRa'NRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', ,a', -NRa'C02Ra, -NRa S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra, -S02NRa Ra', -C (NS02NRa'Ra' )NRa'Ra', -C (NORa') Ra', -C(NRa')NRa'Ra', -C(NNRa'Ra')Ra', -NRa'C(NRa')NRa'Ra' ou -NRa'c (NCN) NRa'Ra'; 3 Het nas definições acima representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2(1H)-piridona, 2(1H)-pirazinona, 2(1H)-pirimidinona ou 2(1H)-piridazinona; Cy ou Cy* nas definições acima representa anel carbociclico monociclico de 3 a 7 membros ou biciclico de 8 a 12 membros parcialmente insaturado, saturado ou aromático, o qual contém opcionalmente desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S e 0, o qual pode conter opcionalmente 1 ou 2 grupos oxo quando o anel é saturado ou parcialmente insaturado, e em que o referido anel ou anéis podem estar ligados ao resto da molécula através de um átomo de carbono ou azoto; e os seus sais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A representa N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R5 pode estar localizado em qualquer dos 2 N do anel de pirazole de fórmula I e representa H ou Ra.
4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R1 representa piridina ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.
5. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.
6. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais 4 substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -N02, -CN, -CONRc'rc', -NRc'rc' e alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -0RC', -CORc', -NRC'RC' e -NRc'C0Rc'.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo e haloalquiloCi-6 ·
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa 4-piridina.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa 4-pirimidina substituído com -NRc'Rc'onde em R2: cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Cy e -0Re'; e cada Re' representa, independentemente, H ou Re.
10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que R3 representa H ou Cy opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que R3 representa H, heteroarilo ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb, e em que heteroarilo representa um anel monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros aromático, que contém desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S e O e 5 o qual pode estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de carbono ou azoto.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R3 representa heteroarilo ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Ra e Rb.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que R3 representa heteroarilo monocíclico ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -N02, -0RC', alquiloCi_6 e Cy, em que alquiloCi-6 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R3 representa heteroarilo monocíclico ou fenilo, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, -N02, -0RC', alquiloCi_6, haloalquiloCi_6 e Cy, e onde em R3: cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Rd; e cada Rd representa, independentemente, Cy. 6
15. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que R4 representa H, Ra, halogéneo, -0Ra', -CN, -CONRa'Ra, -NRa'Ra' ou -NRa'CORa' .
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R4 representa H.
17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que R5 representa H ou R5 representa Ra e está localizado no N na posição 2 do anel de pirazole.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R5 representa Ra.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que Ra em R5 representa alquiloCi_6, alceniloC2-6 ou Cy, em que os grupos alquiloCi_6 ou alceniloC2_6 podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Cy*, e em que qualquer dos grupos Cy ou Cy* pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rb e Rc.
20 Composto de acordo com a reivindicação 19, em que cada Rb em R5 representa, independentemente, halogéneo, -ORc', -CORc', -nrc'conrc'rc', -co2rc', -conrc'rc', -nrc'rc', -nrc'corc', -nrc'so2rc', -src',-sorc' ou -so2rc'.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, onde em R5: cada Rb representa -conrc’rc', -nrc'rc', -SORc' ou -S02Rc' ; , independentemente, -ORc', -CORc -NRC' CORc', -NRc'C0NRc'Rc', -NRc'S02Rc f t 1 cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, Cy ou alquiloCi-6, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rd; cada Rd representa, independentemente, Re, -0Re' -NRe'Re', -CN, -CORe', -SRe', -SORe' ou Cy.
22. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ra em R5 representa alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de -0RC' -CORc', -CONRc'rc', -nrc'rc', -nrc'corc', -nrc'conrc'rc', -nrc'so2rc' e Cy* opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de Rc; em que R5: cada Rc' representa, independentemente, H ou Rc; cada Rc representa, independentemente, Cy ou alquiloCi- 6, em que todos estes grupos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de Rd; cada Rd representa, independentemente, -0Re', -NRe'Re', -CN, -CORe', -SRe', -SORe' ou Cy; cada Re' representa, independentemente, H ou Re; e cada Re representa, independentemente, alquiloCi-6.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b] piridina; 4, 6-difenil-5- (4-piridil) -lfí-pirazolo [3, 4-b]piridina; 5-(4-piridil)-4,6-bis[3-(trifluorometil)fenil] -1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 8 4.6- bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 3-metil-4, 6-difenil-5- (4-piridil) -líí-pirazolo [3,4-b]piridina; 2-eti1-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 1- etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 2- [2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6 bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 — jb] piridina; 1- [2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil]-4,6 bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b] piridina; 2- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4- jb] piridina; 1- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-3-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- b\piridina; 2- (3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 1-(3-cloropropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 9 3 - [4,6-bis (4—fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-l-il]propan-l-ol; 2-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 1- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 2- metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb]piridina; 1- metil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]-pirazolo[3, 4-b]piridina; 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 — b] piridin-l-il] etanol; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilbenzil)-5-(4 piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina; 2- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4- b] piridina; 1- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-2-il] acetato de etilo; 10 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 Jb] piridin-l-il] acetato de etilo; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]propionato de etilo; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-l-il]propionato de etilo; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-piperidilmetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(6-cloropiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-3-metil-2-(4-piperidil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-3-metil-l-(4-piperidil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-piperidil)etil] -5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; ácido 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]acético; ácido 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]acético; ácido 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propiónico; ácido 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propiónico; 2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)etanona; 11 2- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]acetamida; 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]-1-(morfolin-4-il)etanona; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-1-(morfolin-4-il)propan-l-ona; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 — b]piridin-l-il]-N-propilpropionamida; 3 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]-1-(morfolin-4-il)propan-l-ona; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil) -5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil) -5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilbenzil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilbenzil)-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 3- cloro-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 12 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridina-3-carbonitrilo; 3-bromo-4,6-bis(4-fluorofenil)-1-meti1-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridina-3-carboxamida; 3-aminometil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 3-amino-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 3- amino-6-(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4- [6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1/í-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] fenol; 2- (2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil) -5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridina; 1-(2,2-dietoxietil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo; 3- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; β-f luorofenil-5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3, 4-b] piridina; N-metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]amina; [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]metanol; 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-jb] piridin-2-il] -N, N-dimetilacetamida; 13 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]-N, U-dimetilacetamida; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[3-(morfolin-4-il)propil]-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridina; 4.6- bis(6-cloropiridin-3-il)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(6-cloropiridin-3-il)-l-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(6-cloropiridin-3-il)-3-metil-5-(4-piridil)-1H pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridina; 2-(2-aminoetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-(3-ftalimidopropil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 — b] piridin-2-il] acetaldeido; 2-(3-aminopropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 14 Ν- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxamida; N- [4, 6-bis (4-f luorof enil) -5- (4-piridil) — 1 ff— pirazolo[3,4-b] piridin-3-ilmetil] -l#-piperidina-4-carboxamida; 2- (3-benziloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-£>]piridina; 1-(3-benziloxipropil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; N,N- dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]amina; Nr N-dietil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]etil]amina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil) pirazolo [3, 4-£>] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-l-piridin-3-ilmetilpirazolo [3,4-jb] piridina; N, N-dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] propil] amina; N,N- dimetil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]propil]amina; 1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-ol; 3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-2-hidroxipropan-l-ol; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-l-il]-2-hidroxipropan-l-ol; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil)pirazolo [3, 4-jb] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(4-piridilmetil)pirazolo [3,4-£>] piridina; 15 Ν-(terc-butoxicarbonil)-[1-[3-[4, 6-bis(4—fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il]amina; 2- [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 3- metil-4,6-bis(6-metilpiridin-3-il)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 1- [3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]-propil]piperidin-4-ona; N- (terc-butoxicarbonil)-[1-[2-[4, 6-bis(4-fluorofenil)- 5- (4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina; N-metil-[1-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina; [1- [3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4 il]amina; 2- [l-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]etanol; [ 1- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina; 6- (4-fluorofenil)-2-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 3- amino-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]—6—[3— (trifluorometil)fenil]-1H--pirazolo[3,4-b]piridina; 16 2-[3-[1-(4-terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]propil]-4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[3-(l-piperazin-l-il)propil]-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]—6 —[3 — (trif luorometil) f enil] -lff-pirazolo [3, 4-b] piridina; 5- [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]—6 —[3 — (trifluorometil)fenil]-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; (IS)-N-(1-feniletil)-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil]-líí-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 1- [3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4 b]piridin-2-il]propil]piperidin-4-ol; 2- [1-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]piperidin-4 il]etanol; 4.6- bis(4-fluorofenil)-3-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-ltf-pirazolo[3, 4-b] piridina-3-carbonitrilo; 2- [2-[[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]amino]etil]-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-[(4-piperidil)amino]etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; N- (2-metoxietil)-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]amina; l-[4-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]piperazin-1-il]etanona; 3- [4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 17 3 - [4, 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-d]piridin-1-il]propan-l-ol; 2-eti1-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d] piridina; 1- etil-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-Jb] piridina; 4,6-difenil-2-(2-ftalimidoetil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridina; 2- (2-aminoetil)-4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d] piridina; 2- alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridina; l-alil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridina; 1- [2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 — d]piridin-2-il]etil]piperidin-4-ona; 3- aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridina; 3-amino-6- (4-f luorofenil) -4-metil-5- (4-piridil) — li?— pirazolo[3,4-d]piridina; 3-[N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-d]piridin-2-il]etil]amino]propan- 1- ol ; N-etil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridin-2-il]etil]amina; 2- [W- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-d]piridin-2-il]etil]amino]etanol; N- [(2-piridil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridin-2-il]etil]amina; N- [(2-tienil)metil]-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridin-2-il]etil]amina; 18 1- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 Jb]piridin-2-il]etil]piperidina-4-carboxamida; 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-[2-(pirrolidin-l-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; (3.R)-l-[2-[4, 6-bis ( 4-f luorof enil) -5-(4- piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]etil]pirrolidin-3- ol; 2- [N-[2-[4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-N-metilamino]etanol; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)—2—[2—(1,2,3,4— tetra-hidroisoquinolin-2-il)etil]pirazolo[3,4- b] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-[4-(l-piperidil)piperidin- 1- il] etil] -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4 —Jb]piridina; 3- [N-[2-[4, 6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etil] -N-metilamino]propiononitrilo; N-metil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etil] amina; 2- [2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]etil]-4,6-bis (4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4- b]piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-2-[2-(piperazin-l-il)etil]-5-(4 piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazolo[3,4-b]piridina; 2-[N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etil] -N- (2-hidroxietil)amino]etanol; 19 N-ciclopropil-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]amina; N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b] piridin-2-il]etil]acetamida; N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]-N'-isopropilureia; N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]etil]metanossulfonamida; 6- (4-fluorofenil)-4-(4-piperidil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 6- (4-fluorofenil) -4- (lfí-imidazol-4-il) -5- (4-piridil) -lfí-pirazolo [3,4-b] piridina; 4- (5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -líí-pirazolo [3,4-b] piridina; 5- (2-cloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 6- (4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(6-cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(3,4-diclorofenil)-l-etil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; 3- amino-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin- 4- il) -líí-pirazolo [3, 4-b] piridina; 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 20 4.6- difenil-5-(4-piridil)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi) etil] pirazolo [3, 4-d] piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-d]piridina; 6- (4-f luorof enil) -2-metil-4- (l-metil-li7-imidazol-4-il) 5- (4-piridil)pirazolo[3, 4-d]piridina; 6- (4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)etil]pirazolo[3, 4- d] piridina; 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4-d] piridina; 4.6- bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2- [3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4 d]piridina; 4-(5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-ld-pirazolo[3,4-d]piridina; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin- 4- il)pirazolo[3,4-d]piridina; 5- (2-cloropiridin-4-il)-4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-d]piridina; 6- (4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4- d]piridina; 4-(6-cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo[3,4-d]piridina; 4- (6-cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4 piridil)pirazolo[3,4-d]piridina; 5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-[3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)propil]-6-(3- trifluorometilfenil)pirazolo[3,4-d]piridina; 21 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)-4-[5-(3-piridil)tien-2-il]pirazolo[3,4-b]piridina; 2- [4, 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>]piridin-2-il]etanol; 3- [5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3- trifluorometilfenil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan 1- ol; 2- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol; 3- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) pirazolo [3,4 — jb] piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin- 4- il)pirazolo[3,4-£>] piridin-2-il] propan-l-ol; 3 - [6-(4-fluorofenil)-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3 - [4-(6-cloropiridin-3-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfonilpirimidin- 4-il)pirazolo [3, 4-f>] piridina; 3-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-6-(3- trif luorometilf enil) pirazolo [3, 4-i>] piridin-2-il] propan 1- ol; 2- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazolo [3,4-£>]piridin-2-il] etanol; 3- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimidin- 4- il)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; N-ciclopropilmetil-[4-[6-[3-(trifluorometil)fenil] -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; 22 (lS)-3-[5-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-6-(3-trif luorometilf enil) pirazolo[3, 4-b] piridin-2-il] propan 1- ol; N-ciclopropilmetil-[4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 2- [5-[2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]—6—(4— fluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol; 3- [5- [2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [5- [2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-4, 6-bis(4-fluorofenil)pirazolo[3,4-£>]piridin-2-il]propan-1 ol; 4- [4- [4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3, 4- b]piridin-5-il]piridin-2-ilamino]benzenossulfonamida; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b] piridin-3-ol; 6-(4-fluorofenil)-4-(3H-imidazol-4-il)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo [3, 4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-(lH-pirazol-3-il)-5-(4-piridil)-1H pirazolo[3,4-b]piridina; 3 - [6 - (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il]fenol; 4-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)-líí-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4-(5-bromofuran-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-il-líí-pirazolo [3, 4-b] piridina; 23 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -lfí-pirazolo [3, 4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-4-propil-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-i>] piridina; 4- (3-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo [3, 4-b] piridina; 5- (2-cloropiridin-4-il)-6-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 4 - [6 - (4-f luorof enil) -5- (4-piridil) -lfí-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il]piridin-l-ol; 4-benzil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-£>]piridina; 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lfí-pirazolo [3,4-b] piridina; 4, 6-bis (4-f luorof enil) -5-pirimidin-4-il-lfí-pirazolo[3,4-b]piridina; [(2S)-2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]pirrolidina-2-carboxamida; 2-[2-(4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin- 2- il)etilamino]etanol; 6- (4-fluorofenil)-2-metil-4-(3-piridil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin- 4- il) -líí-pirazolo [3,4 — jb] piridina; 3- amino-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-fenil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina; 5- (2-metilsulf anilpirimidin-4-il) -6-fenil-lfí-pirazolo[3,4-b]piridina; 6- (4-fluorofenil)-4-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin- 4- il) -Ιϋ-pirazolo [3,4 —io] piridina; 24 5-(2-metoxipirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil) -lfí-pirazolo [3, 4-b] piridina; N-[2-[4,6-(difenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etil]acetamida; N- [3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]propil]acetamida; N- [2-(4,6-difenil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)etil]-N- (2-hidroxietil)acetamida; N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]etil]propionamida; N- [3 - [ 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]propil]metanossulfonamida; 5-(2-aminopirimidin-4-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-1H pirazolo[3,4-b]piridina; N- [5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-6-(3-trif luorometilf enil) -líf-pirazolo [3, 4 -b] piridin-3-il]acetamida; N-ciclopropilmetil-[4-[3-benziloxicarbonilamino-6-(3-trif luorometilf enil) -l/í-pirazolo [3, 4 -b] piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; N- [2 - [ 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]etil]-2-hidroxiacetamida; N- [2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b>] piridin-2-il] etil] piperidina-4-carboxamida; N-[2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-2-il]etil]-2-(metilamino)acetamida; N-[2-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b>] piridin-2-il] etil] -2- (2-hidroxietilamino) acetamida; N- [2 - [ 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b>] piridin-2-il] etil] nicotinamida; 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 25 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2-metilpirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-2,4-dimetil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)pirazolo[3,4-b]piridina; 2-(l-benzilpirrolidin-2-ilmetil)-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-ilpirazolo[3, 4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4-(5-bromofuran-2-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-propil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4- (3-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 6-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(2-feniletil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 5- (2-cloropiridin-4-il)-6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-b]piridina; 4-benzil-6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4 b] piridin-4-il]butan-l-ol; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 b]piridin-4-il]fenol; N- [6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il) liJ-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] acetamida; N- [5-[2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il]-6-(4-fluorofenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida; 26 3 - [6-(4-fluorofenil)-4-(2-furil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 2 - [4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]etanol; 3 - [4-(4-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3, 4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3-[6-(4-fluorofenil)-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [4-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3-[4-(5-bromotien-2-il)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3 - [6-(4-fluorofenil)-4-propil-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-pirimidin-4-ilpirazolo[3,4 b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3 - [4-(3-benziloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [ 4-benzi1-6-(4-fluorofenil)-5-(4- piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol; (IS)-N-(1-feniletil)-[4-[6-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; N-ciclopropilmetil-[4-[6-(4-fluorofenil)-3-metil-lH-pirazolo [3,4-jb] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 1- [ 4 - [ 6 - (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4—Jb] piridin-5—i1]pirimidin-2-ilamino]propan-2-ol; N-ciclopropilmetil- [4- [6-fenil-lff-pirazolo [3, 4- b] piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; 2- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3, 4-b]piridin-5—i1]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol; 4- [4- [6- (4-fluorofenil) -2-metil-pirazolo [3,4-£>]piridin 5- i1]pirimidin-2-ilamino]butan-l-ol; 27 (IS)-N- (1-feniletil)-[4-[6—fenil-lH-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; N- (3-metoxipropil)-[4-[6-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,A-b]piridin-5-il]pirimidin-2-il]amina; 3-[4-[6-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazolo[3, 4-b]piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol; 3- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-(3- hidroxipropil)pirazolo [3, 4-£>] piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]propan-l-ol; N-etil- [4- [6- (3-trifluorometilfenil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; N-benzil-[4-[6-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirazolo[3,4 b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 4 - [5 - [2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin-4-il] —6—(4— fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol; 4- [6-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol; 4-[6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-pirimidin-4-ilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il]fenol ; 3- [6-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-i>] piridin-4-il] fenol; 3 - [6-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4 jb] piridin-4-il] fenol; 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-(pirrolidin-2-ilmetil)pirazolo[3,4-b]piridina; 4- [4-[6-(4-fluorofenil)-2-metilpirazolo[3,4-b]piridin- 5- il]piridin-2-ilamino]benzenossulfonamida; 7-óxido de N- [5-[2-[(ciclopropilmetil)amino]pirimidin 4-il]-6-(4-fluorofenil)~1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]acetamida; e N- [6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-lH-pirazolo[3, 4-jb] piridin-3-il] isonicotinamida; 28 ou um seu sal.
24. Processo para preparar um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende: (a) fazer reagir uma cetona de fórmula IV rI „o R2 IV em que R1 e R2 têm o mesmo significado que na reivindicação 1, com um aminopirazole de fórmula V e um aldeído de fórmula VI

em que R3, R4 e R5 têm o mesmo significado que na reivindicação 1; ou (b) quando num composto de fórmula I, R5 representa H e R3 tem o mesmo significado que R1, fazer reagir uma cetona de fórmula IV ou um enolato de fórmula VII 29

em que R1 e R2 têm o mesmo significado que na reivindicação 1, com um aminopirazole de fórmula Va

em que R4 tem o mesmo significado que na reivindicação 1; ou (c) quando num composto de fórmula I R4 representa NH2, tratar um composto de fórmula XIX

em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado que na reivindicação 1, com uma hidrazina de fórmula VlIIa NH2-NHR5 VlIIa em que R5 tem o mesmo significado que na reivindicação 1; ou 30 (d) converter, em um ou uma multiplicidade de passos, um composto de fórmula I noutro composto de fórmula I; e (e) se desejado, depois dos passos anteriores, fazer reagir um composto de fórmula I com uma base ou um ácido para dar o sal correspondente.
25. Composição farmacêutica, a qual compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
26. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por p38.
27. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por citocinas.
28. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por TNF-α, IL-1, IL-6 e/ou IL-8. 31
29. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença seleccionado de doenças imunes, auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, doenças da reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos associados à indução de ciclooxigenase-2.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2-etil-4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4— b]piridina.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 4,6-bis(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propan-l-ol.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 4, 6-bis(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-metil-[3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]propil]amina. 32
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- b]piridin-2-il]etanol.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1- [2 - [4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- b]piridin-2-illetil]piperidin-4-ol.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-[4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- b]piridin-2-il]-2-hidroxipropan-l-ol.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é [1— [2 — [4,6—bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4- b]piridin-2-il]etil]piperidin-4-il]amina.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual é 4,6-bis(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2-vinilpirazolo[3,4- b]piridina. Lisboa, 13 de Dezembro de 2010 33