MXPA05009069A

MXPA05009069A - Derivados de pirazolopiridina.

Info

Publication number: MXPA05009069A
Application number: MXPA05009069A
Authority: MX
Inventors: Bernado Marina Virgili
Original assignee: Uriach Y Compania S A J
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2005-10-19
Also published as: ATE481402T1; US8536194B2; RS51768B; TW200504061A; JP4814783B2; ECSP12006041A; DE602004029145D1; US20090005377A1; CL2004000398A1; JP2006519205A; RS20050609A; NO20053647D0; HK1085214A1; HRP20050682B1; AU2004215644B2; NZ541836A; WO2004076450A1; AU2004215644A1; IS2875B; KR20060002782A

Abstract

Nuevos compuestos de formula I y sus sales, solvatos y profarmacos de los mismos, en donde los significados de los distintos sustituyentes son como se han indicado en la parte descriptiva. Estos compuestos son utiles como inhibidores de la cinasa p38.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIDINA Campo de Invención La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de pirazolopiridina, un procedimiento para prepararlos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina.

Antecedentes de la Invención Las cinasas son proteínas implicadas en diferentes respuestas celulares a señales externas. En los años 90 se descubrió una nueva familia de cinasas llamadas MAPK (proteínas cinasa activada con mitogéno,) . Las MAPK activan sus sustratos por fosforilación en residuos de serina y treonina. Las MAPK son activadas por otras cinasas en respuesta a una gran variedad de señales incluyendo factores de crecimiento, citoquinas pro-inflamatorias, radiación UV, endotoxina y estrés osmótico. Una vez activadas, las MAPK activan por fosforilación otras cinasas o proteínas, tales como los factores de transcripción, que en último término, provocan el incremento o disminución de la expresión de un determinado gen o grupo de genes. Dentro de la familia de las MAPK se incluyen p38, ERK (Proteínas Cinasa Regulada) y JNK (Cinasa N-terminal C~Jun) . La cinasa p38 tiene un papel crucial en la respuesta de las células ante el estrés y en la vía de activación de la síntesis de numerosas citoquinas, especialmente el factor de necrosis tumoral (factor de necrosis tumoral, TNF-oc) , interleucina-1 (IL-1) , interleucina-6 (IL-6) y interleucina-8 (IL-8). La IL-1 y el TNF- son producidos por macrófagos y monocitos y están implicados en la mediación de procesos de inmunoregulación y otras condiciones fisiopatológicas . Por ejemplo, niveles elevados de TNF-a se relacionan con enfermedades inflamatorias, autoinmunes y con procesos que desencadenan la degradación del tejido conectivo y óseo como por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis , diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal y sepsis. De este modo, los compuestos que inhiben la cinasa p38 podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citoquinas como IL-1 y TNF-cc, tales como las ya citadas. Por otra parte, se ha visto también que los inhibidores de p38 inhiben otras proteínas pro-inflamatorias tales como IL-6, IL-8, interferon-oc y GM-CSF (factor que estimula la colonia de granulocitos-macrófagos) . Asimismo, en estudios recientes se ha demostrado que los inhibidores de la p38 no sólo bloquean la síntesis de citoquinas sino también la cascada de señales inducida por éstas, tal como la inducción de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) .

Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de fórmula general I en donde : A representa N o N+CF; R1 representa fenilo o Het opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb; R2 representa Het opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb; R3 representa H, Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y R , o bien R3 representa alquilo de Cj._6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, en donde Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc; R4 representa H, Ra, halógeno, -ORa' , -OCORa, -OS02Ra, -OCONRaRa' , -N02, -CN, -CORa' , -C02Ra' , -C0NRa'Ra' , -NRa' Ra' , -NRa'C0Ra', -MR 'CONRa'Ra' , -NRa'C02R , -NRa'S02Ra, -SRa' , -S0Ra, -S02Ra o -S02NRa' Ra' ; R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2N del anillo pirazol de la fórmula I y representa H o Rf; cada Ra representa independientemente alquilo de Ci-5, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 ° Cy, en donde los grupos alquilo de Ci~6/ alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc; cada Ra' representa independientemente H o Ra; cada Rb representa independientemente halógeno, -0RC' , -OCORc, -OS02Rc, -0C0NRcRc', -N02, -CN, -CORc' , -C02Rc' , -CONRC'RC' , -CONRC'NRC'RC', -NR°'Rc', -NRc'CORc', -NRc'CONRc'R' , -NRc'C02Rc, -NRc'S02Rc, -SRC', -SORC, -S02Rc, -S02NRC'Rc', -C (NRC' ) NRC'RC' , -C (NS02NRc'Rc' )NRC'RC' , -C(NORc')Rc', -C(NNRC'RC'}RC', -NRC'C(NRC')NRC'RC' O -NRC'C(NCN)NRC'RC' ; cada Rc representa independientemente alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6 , alquinilo de C2-6 o Cy, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Rd; cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rd representa independientemente halógeno, Re, -0Re', -OCORe, -OS02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -COR6', -C02Re' , -CONRe' Re' , -CONRe'NRe'Re' , -NRe' Re' , -NRe'COR6' , -NRe' CONRe'R6' , -NRe'C02Re, -NRe'S02Re, -SRE' , -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re', -C (NRe' ) NRe'Re' , -C (NS02NRe' e' ) NRe' e' , -C (N0Re' ) Re' , -C (NNRe'Rs' ) Re' , -NRe'c (NRe' )NRe'Re' , -NRe' C (NCN) NRe' Re' o Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, Re, -0Re' , -OCORe, -OS02Re, -OCONReRe' , -N02, -CN, -COR8', -C02Re', -CONRe'Re', -CONRe' NRe' Re' , -NRe'Re' , -NRe'C0Re' , -NRe'CONRe'Re', -NRe'C02Re, -NRe'S02Re, -SRe' , -SOR6, -S02Re, -S02NRe'Re', -C(NRe')NRs'Re' , -C (NS02NRe' Re' ) NRe' Re' , -C (NORe' ) Re' , -C (NNRe'Re' ) Re' , -NRe'C(NRe')NRe'Re' y -NRe'C (NCN) NRe'Re' ; cada Re representa independientemente alquilo de Ci-s o haloalquilo de isí cada Re' representa independientemente H o Re; Rf representa alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de Ci_5, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2_6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Ra; cada Rg representa independientemente halógeno, -0Ra' , -OCORa, -OS02Ra, -OCONRaRa', -N02, -CN, -COR3', -C02Ra' , -CONRa' Ra' , -CONRa'NRa'Ra' , -NRa' Ra' , -NRa'C0Ra', -NRa'C0NRa'Ra' , -NR'C02Ra, -NRa'S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra, -S02NRa' Ra' , -C (NRa' ) NRa' Ra' , -C(NS02NRa'Ra')NRa'Ra', -C (N0Ra' ) Ra' , -C (NNRa' Ra' ) Ra' , NRa'C (NRa> )NRa'Ra' o -NRa' C (NCN) NR ' Ra' ; un grupo Het en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2 (1H) -piridona, 2 ( 1H) -pirazinona, 2 (11?) -pirimidinona o 2(1H)- piridazinona; un grupo Cy o Cy* en las definiciones anteriores representa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 8 a 12 miembros parcialmente insaturado, saturado o aromático, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y 0, que puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo cuando el anillo es saturado o parcialmente insaturado, y en donde tal anillo o anillos pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Se incluye también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención asi como sus solvatos y sus pro-fármacos. Se define como pro-fármaco cualquier precursor de un compuesto de fórmula I que es capaz de transformarse in vivo en un compuesto de fórmula I. Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros . La presente invención se refiere a cada uno de estos estereoisómeros y también sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isómeros cis/trans. La presente invención se refiere a cada uno de los isómeros geométricos y sus mezclas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores selectivos de la cinasa p38. De este modo, otro aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citoquinas. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1, IL-6 y/o IL-8. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citoquinas . Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1, IL-6 y/o IL-8. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.. Otro aspecto de la presente invención se refiere un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citoquinas en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediada TNF-a IL-1, IL-6 y/o IL-8 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a tal sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende : (a) hacer reaccionar una cetona de fórmula IV IV en donde R1 y R2 tienen el significado anteriormente descrito, con un aminopirazol de fórmula V y un aldehido de fórmula VI en donde R3, R4 y R5 tienen el significado anteriormente descrito; o (b) cuando en un compuesto de fórmula I R5 representa H y R3 tiene el mismo significado que R1, hacer reaccionar una cetona de fórmula IV o un enolato de fórmula VII en donde R1 y R2 tienen el significado anteriormente descrito, con un aminopirazol de fórmula Va en donde R4 tiene el significado anteriormente descrito; o (c) cuando en un compuesto de fórmula I R4 representa NH2, tratar un compuesto de fórmula XIX XIX en donde R1, R2 y R3 tienen el significado anteriormente descrito, con una hidrazina de fórmula Villa NH2-NHR5 Villa en donde R5 tiene el significado anteriormente descrito; o (d) transformar, en una o una pluralidad de etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (e) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una base o con un ácido para dar la correspondiente sal. En las definiciones anteriores, el término alquilo de C1-5 , como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Un grupo haloalquilo de Ci_6 significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo de Ci_6 por uno o más átomos de halógeno (es decir fluoro, cloro, bromo o yodo) , que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo , 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentxlo y 6-fluorohexilo. El término alquenilo de C2-s, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que además contiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1, 3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. El término alquinilo de C2-6r como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que además contiene uno o más triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo 1,3-butadiinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Un grupo oxo significa un grupo carbonilo (-C0-) . Un radical halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo . Un grupo Het en las definiciones de R1 y R2 significa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2 ( lfí) -piridona, 2 (lfí) -pirazinona, 2 ( lfí) -pirimidinona o 2 ( 1H) -piridazinona . Como se menciona anteriormente, estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y R , que pueden estar situados en cualquier posición disponible del grupo Het, y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. El término Cy o Cy*, como grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo carbociclico monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 8 a 12 miembros que puede ser parcialmente insaturado, saturado o aromático, y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0. Cuando el grupo Cy o Cy* es saturado o parcialmente insaturado, puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo. El anillo o anillos Cy o Cy* pueden estar opcionalmente sustituidos según se indica en la definición de la fórmula general I, pudiendo estar tales sustituyentes en cualquier posición disponible, y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponibles. Ejemplos de grupos Cy o Cy* incluyen entre otros ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, aziridina, oxirano, oxetano, imidazolidina, isotiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, pirazolidina, pirrolidina, tiazolidina, dioxano, morfolina, piperazina, piperidina, pirano, tetrahidropirano, azepina, oxazina, oxazolina, pirrolina, tiazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, isotiazolina, fenilo, naftilo, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 2 , 4-tiadiazol, 1 , 3, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, furano, imidazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tiazol, tiofeno, 1, 2 , 3-triazol, 1, 2, -triazol, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, imidazopirazina, imidazopiridazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoindol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, naftiridina, pirazolopirazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, purina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, ciclobutanona, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, piperidin-4-ona, 2 (lff) -piridona, 2 (1H) -pirazinona, 2 (1H) -pirimidinona, 2 ( 1H) -piridazinona y ftalimida. El término heteroarilo, como qrupo o como parte de un grupo, se refiere a un anillo aromático monociclico de 5 ó 6 miembros o biciclico de 8 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, y que puede estar opcionalmente sustituido como se describe siempre que se utilice este término, en donde tales sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición disponible. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen entre otros 1, 2, -oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1 , 3, 4-oxadiazol , 1 , 3 , 4-tiadiazol, furano, imidazol, isoxazol, isotiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tiazol, tiofeno, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, imidazopirazina, imidazopiridazina, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoindol, isoquinolina, naftiridina, pirazolopirazina, pirazolopiridina, pirazolopirimidina, purina, quinazolina, quinolina y quinoxalina . En las definiciones anteriores de Het, heteroarilo, Cy y Cy*, el término se debe entender como el radical derivado del ciclo correspondiente . En las definiciones anteriores de heteroarilo, Cy y Cy*, cuando los ejemplos especificados se refieren a un biciclo en términos generales, se incluyen todas las disposiciones posibles de los átomos. Por ejemplo, el término pirazolopiridina se entenderá que puede incluir grupos tales como lH-pirazolo [3, 4-b] piridina, pirazolo [1, 5-a] piridina, lfí-pirazolo [3, 4-c] piridina, liT-pirazolo [4, 3-c] piridina y 1H-pirazolo [4, 3-b] iridina, el término imidazopirazina se entenderá que puede incluir grupos tales como líí-imidazo [4 , 5-£>] pirazina, imidazo [1 , 2-a] irazina y imidazo [1 , 5-a] irazina y el término pirazolopirimidina se entenderá como que puede incluir grupos tales como líf-pirazolo [3, 4-d]pirimidina, liT-pirazolo [4, 3-d]pirimidina, pirazolo [1, 5-a] pirimidina y pirazolo [1, 5-c] pirimidina. La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa que un grupo puede estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, siempre que tal grupo disponga de 1, 2, 3 ó 4 posiciones susceptibles de ser sustituidas.

En las definiciones anteriores, cuando se indica que R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazol significa que R5 puede hallarse sobre el N en posición 1 del anillo o bien sobre el N en posición 2. Asi, los compuestos de fórmula I incluyen los siguientes dos tipos de compuestos : Una modalidad de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde A representa N. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde A representa N y R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazol de la fórmula I y representa H o Ra. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en los que cuando R y R ambos representan H y R representa Het opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -CN, -CF3, -OH, -N02, -OR6, -NR6R6, -OCF3, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-6 y Cy, en donde Cy puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc, y en donde R6 representa alquilo de Ci_6, entonces R4 no es -NRa'CORa, -NHCONHRa o -NHC02Ra.

Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en los que cuando R3 y R3 ambos representan H, entonces R4 no es -NRa'CORa, -NHCONHR3 o -NHC02Ra. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde A representa N; R4 representa H, Ra, halógeno, -0Ra' , ~OCORa, -OS02Ra, -OCONRaRa' , -N02, -CN, -CORA' , -C02Ra', -CONRa'Ra' -NRa' Ra' , -NRa'S02Ra, -SRA' , -SORa, -S02RA o -S02NRa'Ra'; y R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazol de la fórmula I y representa H o R . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R1 representa piridina o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC', -N02, -CN, -CONRc'Rc', -NRC'Rc' y alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC', -CORc', -NRC'RC' y -NRc'C0Rc' . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno y halo alquilo de Ci-6. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R2 representa piridina o pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre RA y RB. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R2 representa 4-piridina o -pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre RA y RB. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R2 representa 4-piridina o 4-pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC', -NRC'RC', -SRC' y -S02RC. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R2 representa 4-piridina. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R2 representa 4-pirimidina sustituida por -NRC'Rc', en donde en R2 : cada RC' representa independientemente H o RC; cada RC representa independientemente alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Cy y -0Re'; y cada Re' representa independientemente H o Re. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R3 representa H o Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R3 representa H, heteroarilo o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R3 representa heteroarilo o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R3 representa heteroarilo monociclico o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -N02, -ORc', alquilo de Ci_s y Cy, en donde alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R3 representa heteroarilo monociclico o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -N02, -0RC', alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6 y Cy; y en donde en R3: cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Rd; y cada Rd representa independientemente Cy. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R4 representa H, Ra, halógeno, -0R ', -CN, -C0NRaRa, -NRa'Ra' o -NRa'CORa' . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R4 representa H. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 representa H o R5 representa Rf y está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 representa Rf y está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Rf representa alquilo de C_6, alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Ra. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Rf representa alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de C^Q o alquenilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Ra, en donde cada R3 representa independientemente halógeno, -0Ra', -COR ', -C02Ra', -CONRa'Ra' , -NRa'Ra' , -NRa'C0Ra', -NRa'C0NRaRa' , ~NRa'S02Ra', -SRa', -SORa' o -S02Ra" . Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Rf representa alquilo de Ci-g, alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de Ci-6 o alquenilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R9 y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Ra, en donde en Rf: cada Rg representa independientemente -0Ra', -COR3', -CONRa Ra' , -NRa'Ra', -NRa'C0Ra', -NRa' CONRa'Ra' , -NRa' S02Ra' , ¾0Ra' o -S02Ra'; cada Ra' representa independientemente H o Ra; cada Ra representa independientemente Cy o alquilo de Ci-6, en donde alquilo de Ci~6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc; cada Rb representa independientemente -0RC' , -NR°'RC', -CN, -CORc', -SRC' o -SORc'; cada Rc' representa independientemente H o Rc, cada R° representa independientemente alquilo de Ci_6 o Cy, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Rd. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol y representa Rf, en donde Rf representa alquilo de Cx_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre -ORa' , -CORa', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'C0R ', -NRa'C0NRa>Ra' y Cy* opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R ; en donde en Rf: cada Ra' representa independientemente H o Ra; cada Ra representa independientemente Cy o alquilo de Cx-g, en donde alquilo de Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R y Rc; cada Rb representa independientemente -0RC', -NRC'RC', -CN, -CORc', -SRC' o -SORc'; cada Rc' representa independientemente H o Rc, cada Rc representa independientemente alquilo de Ci_6 o Cy, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más Rd; y cada Rd representa independientemente —0Re' Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 representa H o R5 representa Ra y está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 representa R y está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Ra en R5 representa alquilo de Cisr alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2-e pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Ra en R° representa alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc, en donde cada R en R5 representa independientemente halógeno, -ORC ' , -COR0', -C02R ' , -CONRc'Rc', -NRC ' Rc', -NRC'C0RC', -NRc'CONRc'Rc', -NRc'S02Rc', - SR° ' , -SOR0' O -S02Rc'. Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde Ra en R5 representa alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de Ci_6 o alquenilo de C2_ 6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc, en donde en R5: cada Rb representa independientemente -0RC', -COR0 ' , -CONRC ' R° ' , -NRC ' Rc', -NRc'CORc'/ -NRC ' CONRC ' Rc' , -NRC' S02Rc', SORC ' o -S02Rc'; cada R°' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente Cy o alquilo de Ci_6 , en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre cada Rd representa independientemente Re, -0Re', -NRe'Re', -CN, -COR6' , -SRe' , ¦ -SOR6' o Cy.

Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula I en donde R5 está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazol y representa Ra, en donde Ra en R5 representa alquilo de Ci-e opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre -0RC', -COR0', - -NRC'RC', -NRC'C0Rc', -NRc'CONRc'Rc', -NRC'S02Rc' y Cy* opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rc; en donde en R5: cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente Cy o alquilo de Ci-6 en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre RD; cada Rd representa independientemente -ORe', -NRE'RE', -CN, -COR6', -SRe', -SORe' o Cy; cada Re' representa independientemente H o Re, y cada Re representa independientemente alquilo de Ci-6- Asimismo, todas las combinaciones posibles de cada una de las modalidades antes mencionadas forman también parte de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más nitrógenos básicos y, por tanto, pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético o ácido maleico, entre otros. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más protones ácidos y, por tanto, podrían formar sales con bases, que forman también parte de la presente invención. Ejemplos de estas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína y similares. No hay limitación en el tipo de sal que puede ser utilizada siempre que sean f rmacéuticamente aceptables cuando se utilizan con fines terapéuticos. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar una sal de una forma convencional. Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas pero son equivalentes para propósitos de la invención . Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención . Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecxficas . La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas) tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente . Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención podrían presentar isómeros cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas . Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la técnica, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar dependiendo de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de estos grupos protectores como los procedimientos para su introducción o eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999) . Como un e emplo, como grupos protectores de una función amino pueden emplearse los grupos ter-butoxicarbonilo (Boc) o bencilo (Bn) . Los grupos carboxilo pueden protegerse por ejemplo en forma de ésteres de alquilo de Ci_6 o ésteres de arilalquilo, tal como bencilo, mientras que los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con grupos tetrahidropiranilo (THP) . Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las condiciones habituales en síntesis orgánica, tales como aquellas descritas en la referencia arriba mencionada . Los compuestos de fórmula I se obtienen en general mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un aminopirazol de fórmula V y un aldehido de fórmula VI, como se muestra en el siguiente esquema: I V! en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado como en la fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, en un disolvente polar adecuado tal como 2-metoxietanol o etanol, y calentando, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula I en donde R5 representa R5* (es decir, los compuestos de fórmula la y Ib) se obtienen en general mediante la reacción de un compuesto de fórmula I en donde R5 representa H (es decir, un compuesto de fórmula Ic) con un agente alquilante de fórmula R5*-X (II) , como se muestra en el siguiente esquema: le II !a Ib en donde R5* representa R o Rf. R1, R2, R3, R4, Ra y Rf tienen el significado descrito en la fórmula general I y X representa un grupo saliente, por ejemplo un alquilsulfonato o arilsulfonato tal como mesilato o tosilato, o un halógeno tal como Cl, Br o I . Esta reacción se realiza en la presencia de una base, tal como KOH, K2C03 o NaH, en un disolvente adecuado, tal como acetona, tolueno, dimetilformamida, 1 , 2-dimetoxietano o diglima, y calentando, preferiblemente a reflujo. En el caso de utilizar disolventes apolares tal como tolueno, esta reacción puede llevarse a cabo en la presencia de un agente secuestrante de cationes tal como el éter corona 18-C-6 o de un agente de transferencia de fase tal como una sal de tetraalquilamonio . Los compuestos de fórmula la y Ib en donde Ra representa -CH2OH pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula Ic con formaldehido en un disolvente polar adecuado, tal como agua, y calentando, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula la y Ib en donde Ra representa un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos pueden prepararse por la reacción de un compuesto de fórmula Ic con un ácido borónico de fórmula Ra-B (OH) 2 (III) en donde Ra representa un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos en la presencia de una base, tal como piridina y/o trietilamina, y en presencia de un catalizador, tal como acetato de cobre (II) , en un disolvente adecuado, tal como un disolvente aprótico como diclorometano . Los compuestos de fórmula II y III están comercial mente disponibles, son ampliamente descritos en la literatura o se pueden preparar por métodos análogos a los descritos, y pueden estar convenientemente protegidos cuando se requiera. Los compuestos de fórmula I en donde R5 representa H y R3 tiene el mismo significado que R1 (es decir, un compuesto Id) también pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula IV con un aminopirazol de fórmula Va, como se muestra en el siguiente esquema: o alternativamente haciendo reaccionar un compuesto fórmula VII con un compuesto de la fórmula Va Vil Va Id en donde R1, R2 y R4 tienen el significado descrito en la fórmula general I. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, en un disolvente polar adecuado como 2-metoxietanol o etanol, y calentando, preferiblemente a reflujo. Los aminopirazoles de fórmula V y Va y los aldehidos de fórmula VI, están comercíármente disponibles y pueden estar convenientemente protegidos. Alternativamente, los compuestos de fórmula Va pueden - prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX, como se muestra en el siguiente esquema: IX VIH Va en donde R4 tiene el significado descrito en la fórmula general I . Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente polar adecuado tal como etanol y calentando, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula V también pueden obtenerse mediante este método, utilizando un compuesto de fórmula IX y un compuesto de fórmula N¾-NHR5 (Villa) como productos de partida. Los compuestos de fórmula IX están comercialmente disponibles y pueden estar convenientemente protegidos o bien pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula X X con acetonitrilo, en la presencia de una base tal como butillitio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y a una temperatura adecuada, preferiblemente- 78°C. Los ésteres de fórmula X están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura y pueden estar convenientemente protegidos . Los éteres de enol de fórmula VII pueden prepararse convenientemente mediante reacción de una cetona de fórmula IV con un compuesto de fórmula F^-COY (XI) en donde Y representa halógeno, preferiblemente Cl, en la presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente polar adecuado tal como dimetilformamida . Los compuestos de fórmula XI están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse mediante reacciones convencionales a partir de los correspondientes ácidos carboxilicos de fórmula F^-CC^H (XII) . Los compuestos de fórmula XII están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura y pueden estar convenientemente protegidos . Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula F^-H (XIII) con un compuesto de fórmula XIV XIV en donde R1 y R2 tienen el significado descrito en la fórmula general I, en la presencia de un ácido de Lewis, tal como AICI3, en un disolvente halogenado adecuado tal como diclorometano . Los compuestos de fórmula XIV están comercialmente disponibles o pueden prepararse adecuadamente a partir del correspondiente ácido carboxílico mediante procedimientos convencionales . Alternativamente, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse convenientemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula R2-CH3 (XV)—con un compuesto de fórmula R1-CN (XVI) , en donde R1 y R2 tienen el significado descrito en la fórmula general I, en la presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, generado a partir de butillitio y iV/.N'-diisopropilamina, en un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano y enfriando, preferiblemente a -78 °C. Alternativamente, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse convenientemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula R2-CH3 (XV)—con un compuesto de fórmula R1-C02R5 (XVII) , en donde R1 y R2 tienen el significado descrito en la formula general I y R6 representa alquilo de Ci_6, en la presencia de una base tal como bis (trimetilsilil) amida sódica o hidruro sódico, en un disolvente polar aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida y a una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente. Los compuestos XIII, XV, XVI y XVII están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura. Alternativamente, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse convenientemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula R2-CH3 (XV) con un compuesto de fórmula XVIII en las mismas condiciones descritas anteriormente para la reacción del compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula XVI.

Los compuestos de fórmula XVIII pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula XI con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en la presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente halogenado adecuado, tal como diclorometano y enfriando preferiblemente a 0°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula XVIII pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XII con clorhidrato de O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente condensante adecuado tal como N-(3-dimetilaminopropil) -?G -etilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, o bien en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida .

Los compuestos de fórmula I también pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmula XIX, tal como se muestra en el siguiente esquema: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado descrito en la fórmula general I. La reacción de XIX con un compuesto de fórmula Villa da lugar a un compuesto de fórmula I en donde R=NH2 (le) . Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol y calentando, preferiblemente a reflujo. A partir de tales compuestos de fórmula I en donde R4= NH2, se pueden generar compuestos de fórmula I en donde R4 es distinto de N¾ mediante reacciones de interconversión, explicadas en más detalle más adelante. Este método es útil para preparar aquellos compuestos de fórmula I en donde R3 representa H, alquilo de Cj-g opcionalmente sustituido o un grupo Cy distinto de R1. Los compuestos de fórmula Villa están comercialmente disponibles y pueden estar convenientemente protegidos. Los compuestos de fórmula XIX pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula XX XX en donde R1, R2 y R3 tienen los significados descritos en la fórmula general I, con un agente colorante tal como POCI3 o PCI3 sin disolvente o bien en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida y calentando, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula XX se obtienen en general mediante la reacción de un compuesto de fórmula XXI con 2-cianoacetamida, como se muestra en el siguiente esquema: XXI XX en donde R1, R2 y R3 tienen los significados descritos en la fórmula general I y cada R5 representa independientemente alquilo de C1-6. Esta reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como metóxido sódico, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida y calentando, preferiblemente a reflujo . Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse convenientemente mediante reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula XXII Xil en donde R3 y R6 tienen los significados anteriormente descritos, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano . Los compuestos de fórmula XXII están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo por reacción de una amida de fórmula XXIII XXIII con tetrafluoroborato de trietiloxonio en la presencia de una base tal como el etóxido sódico, en un disolvente adecuado tal como etanol o una mezcla de etanol-éter dietilico . Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse también por interconversión de otro compuesto de fórmula I , en una o diferentes etapas, utilizando reacciones bien conocidas en química orgánica bajo las condiciones experimentales estándares reportadas. Asi, un grupo R4 puede transformarse en otro grupo R4, generando nuevos compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un grupo R4=H puede transformarse en un grupo R4=Br por reacción con un agente bromante adecuado, tal como Br2, en un disolvente adecuado tal como cloroformo, y a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente; o bien un grupo R4=H puede transformarse en un grupo R4=C1 por reacción con un agente clorante adecuado tal como N-clorosuccinimida, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente; o bien un grupo R4=NH2 puede transformarse en un grupo R=halógeno mediante formación de una sal de diazonio con NaN02 y seguida por la reacción con un haluro cuproso tal como CuBr o CuCl, en presencia de un ácido tal como HBr o HCl; o bien un grupo R4=NH2 puede transformarse en un grupo R=H mediante formación de una sal de diazonio con NaN02 y seguida por la reacción con H3P02, en un disolvente adecuado tal como agua; o bien un grupo R=halógeno puede transformarse en un grupo R4=CN por reacción con una sal de cianuro tal como CuCN, en un disolvente adecuado tal como W-metilpirrolidona y calentando, preferiblemente a reflujo. Otras transformaciones sobre R4, que también pueden ser aplicadas sobre R5 asi tal como sobre los sustituyentes de los grupos R1, R2 y R3 para generar otros compuestos de fórmula I, incluyen, por ejemplo: la transformación de un grupo CN en un grupo CONH2 por hidrólisis con una base tal como KOH, en un disolvente adecuado tal como ter-butanol y calentando, preferiblemente a reflujo; la transformación de un grupo CN en un grupo CH2NH2 por reacción con un agente reductor, tal como LiAlH4, en un disolvente adecuado tal como éter dietilico; la transformación de un grupo ácido carboxilico en un éster o una amida por reacción con un alcohol o una amina respectivamente, en presencia de un agente activante tal como N, W-diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina y en un disolvente adecuado tal como el éter dietilico; la transformación de un grupo éster en un grupo carboxilico por hidrólisis en la presencia de una base, tal como KOH, en un disolvente adecuado tal como etanol; la transformación de un grupo OH, SH o N¾ en grupos OR, SR y NHR o NRR, respectivamente, por reacción con un agente alquilante R-X, en donde R representa Ra, Rc, Re o Rf y X representa halógeno, preferiblemente cloro o bromo, en la presencia de una base tal como trietilamina, hidróxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico o hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, etanol o butanol, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente ; alternativamente, NHR puede transformarse en NCH3R, en donde R representa Ra, Rc, Re o Rr, por reacción con formaldehido en un medio ácido, tal como en ácido fórmico, y calentando preferiblemente a reflujo; la transformación de una amina en un grupo amida por reacción de un ácido carboxilico en presencia de un agente condensante adecuado tal como N- ( 3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, o en la presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida; o alternativamente una amina puede transformarse en una amida por reacción con un cloruro de acilo en piridina o en la presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y enfriando, preferiblemente a 0°C; la transformación de una amina en una urea o en un carbamato mediante una secuencia de dos etapas que implica hacer reaccionar la amina con un agente activante tal como el trifosgeno, en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina , trietilamina o -metilmorfolina, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, y a continuación hacer reaccionar el compuesto resultante con la segunda amina en el caso de una urea o con un alcohol en el caso de un carbamato, en un disolvente adecuado, tal como el disolvente utilizado en la primera etapa; o bien alternativamente una amina puede transformarse en una urea o en un carbamato mediante la reacción con un isocianato o con un cloroformiato , respectivamente, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente ; la transformación de una amina en una sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en la presencia de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina; la transformación de un grupo hidroxilo en un grupo éster por reacción con un ácido carboxilico en las condiciones estándar mencionadas anteriormente; la transformación de un grupo sulfanilo en un grupo sulfinilo o sulfonilo por reacción con 1 ó 2 equivalentes, respectivamente, de un agente oxidante adecuado tal como el ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado tal como diclorometano; la transformación de un grupo hidroxilo primario o secundario en un grupo saliente, por ejemplo un alquilsulfonato o arilsulfonato tal como mesilato o tosilato o un halógeno tal como Cl, Br o I, mediante la reacción con un aluro de sulfonilo tal como el cloruro de metansulfonilo, en la presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo, o bien con un agente halogenante, tal como S0C12, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano; la sustitución de tal grupo saliente mediante la reacción con un alcohol, amina o tiol, opcionalmente en la presencia de una base, tal como K2CO3, y en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, 1 , 2-dimetoxietano o acetonitrilo la eliminación de un grupo saliente unido a un grupo alquilo para dar un grupo alquenilo por reacción con una base, tal como KOH, en un disolvente adecuado, tal como tolueno y calentando, preferiblemente a reflujo; la transformación de una amida primaria en una amida secundaria por reacción con un agente alquilante en la presencia de una base fuerte, tal como el hidruro sódico, en un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente ; la transformación de un grupo CHO en una amina mediante la reacción con una amina en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como 1, 2-dicloroetano; la transformación de un grupo acetal en un aldehido por reacción en uno medio ácido, por ejemplo en HC1, a una temperatura adecuada, preferiblemente a reflujo; la transformación de un grupo éster en un grupo alcohol por reacción con un agente reductor, tal como LiAlH4, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano; la transformación de un grupo sulfonilo unido a un anillo aromático en un amino derivado mediante la reacción con la correspondiente amina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o utilizando la amina como un disolvente, calentando, preferiblemente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 °C y preferiblemente llevando a cabo la reacción a presión atmosférica en tubo cerrado; la transformación de un grupo sulfonilo unido a un anillo aromático mediante desplazamiento con un alcóxido para dar el correspondiente derivado alcoxi, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o utilizando el correspondiente alcohol como un disolvente, calentando, preferiblemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C, y preferiblemente llevando a cabo la reacción a presión atmosférica en tubo cerrado; la transformación de halógeno vinilico o aromático en un NHR, en donde R representa Ra, Rc, Re o Rf, por reacción con una amina de fórmula H2NR y calentando preferiblemente; alternativamente, un halógeno vinilico o aromático se puede transformar en un NHR por reacción con una amina de fórmula H2NR en la presencia de una base, tal como Cs2C03 o ter-butóxido sódico, en la presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) , y una fosfina tal como 2, 2 '-bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftilo, en un disolvente, tal como tolueno y calentando preferiblemente; la transformación de un grupo halógeno vinilico o aromático en un grupo fenilo o heteroarilo por tratamiento con un ácido fenil- o heteroarilborónico en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y de una base tal como Na2C03, 2C03 o CsF, en un disolvente polar adecuado, tal como 1 , 2-dimetoxietano o mezclas de tolueno-agua, y calentando preferiblemente; la transformación de un halógeno aromático en H mediante halogenolisis , con un agente reductor tal como Zn, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético y calentando, preferiblemente a reflujo; y la oxidación del N en posición 7 del anillo de pirazolo [3, 4-b] piridina para dar el correspondiente N-óxido por reacción con un agente oxidante, tal como el ácido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano .

Igualmente, cualquiera de los anillos aromáticos de los compuestos de la presente invención pueden experimentar reacciones de sustitución electrófila aromática, ampliamente descritas en la literatura. Muchas de estas reacciones de interconversión se explican con más detalle en los ejemplos. Como será evidente para los expertos en la técnica, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo también sobre intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula I. La presente invención también incluye las sales de los compuestos de fórmula I. Estas sales pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento de un compuesto de fórmula I con una cantidad adecuada de un ácido tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metansulfónico . En el caso de compuestos de fórmula I que contengan algún protón ácido, también se pueden obtener sales por tratamiento con una base tal como el hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico o carbonato cálcico. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula I por intercambio iónico mediante una resina de intercambio iónico. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan tal como inhibidores de la cinasa p38, induciendo la reducción de citoquinas pro-inflamatorias. Por ello, estos compuestos podrían se espera que sean útiles para el tratamiento o prevención de aquellas enfermedades en las que participa la cinasa p38. Esto incluye enfermedades causadas por la sobreproducción de citoquinas tal como TNF-a, IL-1, IL-6 o IL-8. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Como un ejemplo, las enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades reumáticas (p. ej . artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis , sinovitis aguda y espondilitis) , glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico) , trastornos hematológicos autoinmunes (p. ej . anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, y neutropenia) , gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes ( . e . colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) , reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia, diabetes (tipo I y tipo II) , hepatitis activa (aguda y crónica) , cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveitis, con untivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (p. ej . enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas. Enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse o prevenirse incluyen entre otras infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, trastornos causados por isquemia-reperfusión, trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina, síndromes coronarios agudos, aterosclerosis y accidentes cerebrovasculares . Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen entre otras sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, shiguelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis vírica (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección con VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones, asi tal como infecciones virales veterinarias tales como lentivirus, virus artrítico caprino, virus visna-maedi, virus de inmunodeficiencia felino, virus de inmunodeficiencia bovino o virus de inmunodeficiencia canino. Los trastornos de la resorción ósea que pueden tratarse o prevenirse incluyen osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa y trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple, entre otras. Las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa traumática, entre otras. Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen endometriosis , tumores sólidos, leucemia mieloide aguda y crónica, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, melanoma metastático, y trastornos angiogénicos tal como neovascularización ocular y hemangioma infantil. Los inhibidores de la cinasa p38 también inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias tales tal como la ciclooxigenasa-2 (COX-2) , enzima responsable de la producción de prostaglandinas . Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de .enfermedades mediadas por la COX-2 y especialmente para el tratamiento de procesos con inflamación, fiebre y dolor neuromuscular tal como cefalea, dolor causado por el cáncer, dolor dental y dolor artrítico. De acuerdo con la actividad de los productos aqui descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares cuando se requiera. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, tal como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del compuesto activo y de su vía de administración. Se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica. De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del compuesto activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes tal como almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes tal como carboximetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes tal como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y asi conseguir una acción sostenida durante un mayor periodo de tiempo, o simplemente mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El compuesto activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes utilizando polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También es posible la modalidad de cápsulas de gelatina blanda, en las que el compuesto activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, aceite mineral o aceite de oliva. Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua mezclando el compuesto activo con agentes dispersantes o humectantes; agentes de suspensión y conservadores. También pueden agregarse otros excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Como formas liquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales tal como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilénglicol . Tales composiciones pueden también contener coadyuvantes tal como agentes humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, conservadores y tampones . Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un disolvente acuoso o no acuoso tal como propilénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, tales como agentes humectantes, de emulsión, dispersantes y conservadores. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas tal como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materiales estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación. Para la administración rectal, el compuesto activo puede ser formulado preferentemente tal como supositorio en una base oleosa, tal como aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila tal como polietilénglicoles (macrogoles) . El compuesto puede también ser formulado para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas u órganos accesibles por esta vía, tal como ojos, piel y tracto intestinal. Las formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.

Los compuestos de la presente invención pueden también ser formulados en forma sólida, disuelto o dispersado en un vehículo adecuado, para su administración por inhalación en envase de multidosis o de una sola dosis. Las preparaciones se administradas en forma de aerosol (dispersión de partículas sólidas o líquidas en un gas) emplean un dispositivo adecuado para su administración que puede ser un nebulizador, un inhalador presurizado con válvula dosificadora o un inhalador de polvo seco. Dependiendo de esto, el compuesto se formulará con excipientes tales como propelentes que generan la presión necesaria para asegurar la proyección de la formulación tras abrir la válvula, solubilizantes , agentes emulsificantes, agentes que incrementan la viscosidad, conservadores, agentes de estabilización y lubrificantes que evitan el bloqueo de la válvula . La administración y frecuencia de la dosis dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, asi como también el compuesto en particular administrado y de la ruta de administración, entre otros factores. Un ejemplo representativo de un rango de administración adecuada es de alrededor de 0.01 mg/Kg a alrededor de 100 mg/Kg por día, la cual puede ser administrada tal como una dosis única o dosis divididas. Sin embargo, la administración de la dosis queda generalmente a criterio del médico.

La actividad de los compuestos de esta invención se puede determinar utilizando las siguientes pruebas: Prueba 1: Inhibición de la liberación de TNF-cc inducida por LPS en células de linfoma histiocitico humano, U-937 Mantenimiento y diferenciación de las células U-937 : Las células U-937 (ATCC N° CRL-159.2) se cultivan en un medio RP I 1640 suplementado con 10 % de suero bovino fetal inactivado (Gibco) . Se incuban un total de 0.5xl06 células en presencia de 20 ng/mL de PMA {phorbol 12-myristate 13-acetate) durante 24 h hasta alcanzar una completa diferenciación monocitica . Todas las incubaciones se llevan a cabo a 37 °C y en atmósfera con 5 % de C02- Las células se centrifugan (200 x g durante 5 min) y se resuspenden en un medio RPMI 1640 suplementado con 2 % de suero bovino fetal inactivado a una densidad de 2xl06 células/mL. Inhibición de la liberación de TNF-cc: 100 pL de células U-937 (2xl06 células/mL) se incuban con 100 µ? del producto de prueba (concentración final, 0.001-10 µ?) durante 30 min. en placas de 96 pozos. Las soluciones madre de los productos (10 inM en DMSO) se diluyen en un medio de cultivo hasta alcanzar una concentración final de DMSO igual o menor del 0.1 %. Se agregan 20 ]L de LPS [E. col! 055B5, Sigma) a una concentración final de 100 ng/mL y después de 4 horas de incubación se cuantifica la cantidad de TNF-a liberado en el sobrenadante mediante un kit de ELISA comercial (Biosource International) .

Prueba 2 : Inhibición de la liberación de TNF-a inducida por LPS en células mononucleares de sangre periférica humana Obtención de células mononucleares: La sangre venosa heparinizada, obtenida de voluntarios sanos, se diluye con igual volumen de tampón fosfato salino sin calcio y magnesio. Se transfieren alícuotas de 30 mL de esta mezcla a tubos de centrifuga de 50 mL que contienen 15 mL de Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL) . Los tubos se centrifugan a 1200 x g durante 20 min. a temperatura ambiente sin freno. Se elimina, con ayuda de una pipeta, aproximadamente dos terceras partes de la banda de plaquetas localizada por encima de las células mononucleares. Se transfieren cuidadosamente las células mononucleares a un tubo de 50 mL, se lavan dos veces con tampón fosfato salino, centrifugando a 300 x g durante 10 min. a temperatura ambiente y se resuspenden en RPMI suplementado con 1% de suero bovino fetal inactivado a una densidad celular de 2xl06 células/mL. Inhibición de la liberación de TNF-a: 100 µ? de células mononucleares (2xl06 células/mL) se incuban en placas de 96 pozos con 50 µL del producto de prueba (concentración final, 0.001-10 µ?) y 50 µ?, de LPS (£'. coli 055B5, Sigma) a una concentración final de 400 ng/mL durante 19 h a 37 °C en atmósfera de C02 al 5%. Se cuantifica la cantidad de TNF-a liberado en el sobrenadante mediante un kit de ELISA comercial (Biosource International) .

Prueba 3: Inhibición de la cinasa p38-cc: En un volumen final de 25 µL/ se incuban 5 µ] del producto de prueba (concentración final, 0.001-10 µ?) , 5-10 mU de p38- con 0.33 mg/itiL de proteina básica de mielina, acetato de Mg2+ (10 mM) y [?33?-???] (100 µ?, actividad especifica 500 cpm/pmol) en tampón Tris 25 mM pH 7.5, EGTA 0.02 mM. La reacción se inicia por la adición del Mg2+ [?33?-???] . Después de 40 min. de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µL de una solución de ácido fosfórico al 3%. La mezcla de reacción (10 µL) se pasa a través de un filtro (P30) y se lava tres veces durante 5 min. con una solución de ácido fosfórico 75 mM y una vez con metanol antes de secarla y contarla, mediante centelleo liquido. En la siguiente tabla se muestran los resultados obtenidos con compuestos representativos de la invención en el prueba 2 : 8 66.3 18 82.6 22 56.5 30 83.6 36 92.0 39 51.1 41 90.6 43 61.2 56 58.7 59 60.0 63 53.2 68 50.0 72 52.7 78 73.3 80 69.3 82 59.9 90 86.3 102 67.9 106 69.3 121 52.1 128 82.0 136 67.0 137 61.4 183 66.7 184 71.2 188 73.2 196 70.2 208 67.7 209 84.2 210 57.3 211 70.6 212 67.5 213 68.1 214 71.1 217 53.8 232 67.9 237 53.4 240 58.4 248 53.2 250 67.0 268 69.1 272 65.6 279 100.0 282 65.2 283 52.4 287 71.2 289 51.3 290 65.8 Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el alcance de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos : AcOH: ácido acético EtOAc: acetato de etilo NH40Ac: acetato amónico BuLi: butil-litio 'BuOH: ter-butanol conc. : concentrado DMAP: 4- (N,iV-dimetilamino) piridina DMF: dimetilformamida EtOH: etanol eOH: metanol THF: tetrahidrofurano tR: tiempo de retención LC-MS: cromatografía liquida-espectrometría de masas Para la modalidad de los espectros LC-MS se ha utilizado los siguientes métodos cromatográficos : Método 1: Columna Tracer Excel 120, ODSB 5 pm (10 mm x 0.21 mm) , temperatura: 30°C, flujo: 0.35 mL/min, eluyente: A= acetonitrilo, B=0.1 % HCOOH, gradiente: 0 min. 10% A-10 min. 90% A. Método 2: Columna X-Terra MS C18 5 pm (150 mm x 2.1 mm) , temperatura: 30°C, flujo: 0.40 mL/min, eluyente: A= acetonitrilo, B=10 mM N¾OAc (pH=6.80), gradiente: 0 min. 25% A-6 min. 80% A -7.5 min. 25% A.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 1- (4-Fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona a) 4-Fluoro-N-metoxi-jPT-metilbenzamida En un matraz de aforación se introducen bajo atmósfera de argón clorhidrato de ?G, 0-dimetilhidroxilamina (25.54 g, 261.8 mmoles) y CH2C12 (443 mL) a 0°C. Se agrega cloruro de 4-fluorobenzoilo (34.59 g, 218.2 mmoles) y posteriormente se agrega lentamente trietilamina (48.13 g, 475.6 mmoles). La reacción se agita durante 30 min. a 5 °C y se deja que alcance la temperatura ambiente. Se lava con una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (180 mL) y con una solución acuosa al 5% de NaHCC>3 (180 mL) . La fase acuosa se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 20.23 g del compuesto deseado (rendimiento: 88%). b) Compuesto del titulo A una solución de diisopropilamina (23.4 mL. 165.7 mmoles) en THF (250 mL) , enfriada a -78 °C, se agrega bajo atmósfera de argón BuLi (103.5 mL de una solución 1.6 M en hexano, 165.7 mmoles) gota a gota. Después de 5 min. se agrega una solución de 4-metilpiridina (10.28 g, 110.4 mmoles) en THF (85 mL) en un periodo de 20 min. La mezcla se agita a 0°C durante 15 min. y se agrega una solución de 4-fluoro-N-metil-N-metoxibenzamida (obtenida en el apartado a) en THF (85 mL) en un periodo de 30 min. Se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente. Se agrega agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) y se agita la mezcla durante 30 min. Se separa la fase orgánica, se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 24.32 g del compuesto deseado (rendimiento: 100%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.29 (s, 2H) , 7.14-7.23 (señal compleja, 4H) , 8.05 (m, 2H) , 8.59 (dd, JQ=1.6 Hz, Jm=4. Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 2- (4-Piridil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] etanona a) N-Metoxi-W-metil-3- (trifluorometil)benzamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a, pero utilizando cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 86%) . b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b, pero utilizando AJ-metoxi-N-metil-3- (trifluorometil) benzamida (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metoxi-iV-metil-benzamida, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 22%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.31 (s, 2H) , 7.20 (d, J=5.8 Hz, 2H) , 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.56 (d, J=5.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 l-Fenil-2- (4-piridil) etanona Una solución de diisopropilamina (22 mL, 15.03 mmoles) en THF (200 mL) bajo atmósfera de argón se enfria a -78°C. Se agrega BuLi (96 mL de una solución 1.6 M en hexano, 153.0 mmoles) gota a gota. Después de 1 h, se agrega una solución de 4-metilpiridina (15.00 g, 161.1 mmoles) en THF (75 mL) y se deja que la temperatura llegue a 0°C. Se agita a esta temperatura durante 30 min. Se enfría a -78 °C y se agrega benzonitrilo (18.27 g, 177.2 mmoles) en THF (75 mL) y se agita a -78 °C durante 2 h. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua (225 mL) , se enfría con un baño de hielo-agua y se ajusta a pH 1 con HBr 48%. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se calienta a reflujo durante 2 h, se deja enfriar y se extrae con dietiléter. La fase acuosa se ajusta a pH neutro con NaOH 1N y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 28.53 g del compuesto del título (rendimiento: 90%) .

XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 4.29 (s, 2H) , 7.20 (dd, J0=l .6 Hz, Jffl=4.4 Hz, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 8.56 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4. Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 4-Fluorobenzoato de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) inilo ? una suspensión de NaH (0.81 g, 18.6 mmoles) en DMF (30 itiL) bajo atmósfera de argón y enfriada a 0°C, se le agrega una solución de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona (2.00 g, 9.3 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en DMF (15 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Posteriormente, se enfria a 0°C y se agrega una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (2.95 g, 1.9 mmoles) en DMF (10 mL) . Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua y se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en una mezcla de CHC13 y agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con CHCI3 (x3) . La fase orgánica se lava con agua (x2) , se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.98 g del compuesto deseado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 31%) . XH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 6.68 (s, 1H) , 7.11 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.29 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.39 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 7.60 (dd, J0=5.2 Hz, Jm=8.8 Hz, 2H) , 8.27 (dd, Jc=5. Hz, Jffl=8.8 Hz, 2H) , 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Benzoato de l-fenil-2- (4-piridil) inilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 4, pero utilizando l-fenil-2- ( 4-piridil) etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 3) en lugar de 1- ( 4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona y cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 62%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 6.72 (s, 1H) , 7.38-7.42 (señal compleja, 5H) , 7.60-7.63 (señal compleja, 4H) , 7.71 (t, J=7.4, 1H) , 8.23 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 8.51 (dd, J0=l .5 Hz, Jra= .6 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2- [2- (Metilsulfanil)pirimidin-4-il]-l- [3- (trifluorometil) fenil] etanona a) 4-Metil-2- (metilsulf nil)pirimidina A una solución de NaOH (7.46 g, 186.4 inmoles) en agua (120 mL) , se le agrega clorhidrato de 4-metilpirimidina-2-tiol (13.78 g, 84.7 mmoles) y posteriormente se agrega gota a gota y bajo atmósfera de argón yodometano (13.23 g, 93.2 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se extrae con CH2CI2 (x2) . La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 10.26 g del compuesto deseado (rendimiento: 86%) . b) Compuesto del título Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b, pero utilizando iT-metoxi- -metil-3- (trifluorometíl) benzamida (obtenido en el apartado a del ejemplo de referencia 2) en lugar de 4-fluoro-iV-metoxi-iV-metil-benzamida y 4-metil-2- (metilsulfañil) irimidina (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-metilpiridina, se obtiene el compuesto del título en forma de un producto sin purificar que se utiliza directamente en las siguientes reacciones (rendimiento: cuantitativo) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 3- (Dintetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil)prop-2-en-l-ona A una solución de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona (0.30 g, 1.4 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en THF anhidro (5 mL) , se le agrega dimetil acetal de dimetilformamida (0.27 g, 3.2 mmoles) bajo atmósfera de argón. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evapora el disolvente obteniéndose 0.39 g del compuesto del titulo (rendimiento: cuantitativo) . XH RMN (300 Hz, CDC13) 6 (T S) : 2.79 (s, 6H) , 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.05 (dd, J0=l .5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 8.48 (dd, J0=l .5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 3- (Dimetilami.no) -2- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil]prop-2-en-l-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando 2- [2-(metilsulfañil) pirimidin-4-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 6) en lugar de 1-( 4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona, se obtiene el compuesto deseado en forma de un producto sin purificar que se utiliza directamente en las siguientes reacciones.

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 1- (6-Cloropiridin-3-il) -2- (4-piridil) etanona a) Clorhidrato del cloruro de 6-cloronicotinoilo Una solución de ácido 6-cloronicotinico (10.00 g, 63.5 mmoles) en S0C12 (37 mL) se calienta a reflujo durante 2 h. Se evapora el S0C12 a sequedad, obteniéndose 12.56 g del compuesto deseado (rendimiento: 93%) . b) 6-Cloro-N-metoxi--V-metil-nicotinamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a, pero utilizando clorhidrato de cloruro de 6-cloronicotinoilo (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 71%). c) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b, pero utilizando 6-cloro-W-metoxi- 7-metil-nicotinamida (obtenido en el apartado b de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metoxi-W-metil-benzamida, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: cuantitativo) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.27 (s, 2H) , 7.18 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 7.45 (dd, Jo=0.6 Hz, ¾=8. Hz, 1H) , 8.20 (dd, J0=2.5 Hz, Jra=8.3 Hz, 2 H s, 1H) , 8.56 (18 (dd, J0=l .6 Hz, ¾=4.4 Hz, 2H) , 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 2- (4-Fluorofenil) -6-hidroxi-3 , 4 ' -bipiridin-5-carbonitrilo A una solución de 3- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) - 2- (4-piridil) prop-2-en-l-ona (12.77 g, 47.2 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 7) en DMF (175 mL) , se le agrega bajo atmósfera de argón 2-cianoacetamida (4.41 g, 52.0 mmoles). Posteriormente se agrega metóxido sódico (5.35 g, 99.2 mmoles) y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se deja enfriar, se concentra y se diluye con agua. Se ajusta el pH a 4 con HC1 1N. Se obtiene un precipitado que se filtra y se seca para dar 6.57 g del compuesto deseado en forma de sólido (rendimiento: 48%) . XH RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 4.20 (s, OH + NH + CD3OD) , 6.96 (dd, J„=1.6 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) , 7.05 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.96 (s, 1H) , 8.39 (dd, J0=1.4 Hz, Jm=4.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 2-Hidroxi-5- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il3 -6- [3- ( rifluorometil) fenil]piridin-3-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 3- (dimetilamino) -2- [2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il] -1- [3- (trifluorometil) fenil] prop-2-en-l-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 8) en lugar de 3- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2- ( 4-piridil) prop-2-en-l-onar se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 20%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) 5 (TMS): 3.28 (s, 3H) , 3.84 (s, OH + CD3OD) , 6.38 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 6-Cloro-2- (4-fluorofenil) -3,4' -bipiridin-5-carbonitrilo Una mezcla de 2- ( 4-fluorofenil) -6-hidroxi-3, 41 -bipiridin-5-carbonitrilo (6.57 g, 22.5 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 10), P0C13 (26.3 mL, 287.5 mmoles) y DMF (0.37 mL) bajo atmósfera de argón se calienta a reflujo durante 2 h. Se enfria mediante baño de hielo y se basifica mediante adición de una solución acuosa de NH3 al 30%. El precipitado obtenido se filtra y se lava con agua. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 3.86 g del compuesto deseado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 55%) . XH RMN (300 Hz, CDC13) d (TMS): 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.11 (dd, J0=1.6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.62 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 13 1- (6-Metilpiridin-3-il) -2- (4-piridil) etanona a) N-nietoxi-6 , N-Dimetilnicotinamida A una solución de ácido 6-metilnicotínico (5.00 g, 36.5 mmoles) en DMF (150 mL) , se agregan bajo atmósfera de argón 1-hidroxibenzotriazol (4.92 g, 36.5 mmoles), clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (8.38 g, 45.7 mmoles) y 4-metilmorfolina (16.0 mL, 145.8 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 30 min. y posteriormente se agrega clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.55 g, 36.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en una mezcla de CHC13 y una solución acuosa 0.2 N de NaHCC . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CHC13. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 1.11 g del compuesto deseado (rendimiento: 29%) . b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado b, pero utilizando N-metoxi- 6, W-dimetilnicotinamida (obtenido en el apartado a de este ejemplo) en lugar de 4-fluoro-N-metoxi-N-metil-benzamida, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 87%) . ½ RMN (300 MHz, CDCI3 ) d (TMS) : 2.64 (s, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 7.20 (dd, JD=1.4 Hz, Jra=4.6 Hz, 2H) , 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J0=2.4 Hz, Jm=8.1 Hz, 1H) , 8.57 (dd, JQ=1.8 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 9.10 (d, J=2.4 Hz, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 2-Cloro-5- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil]piridin-3-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero utilizando 2-hidroxi-5- [2-(metilsulfañil ) pirimidin-4-il ] -6- [ 3- (trifluorometil) fenil] piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 11) en lugar de 2- (4-fluorofenil) -6-hidroxi-3, ' -bipiridin-5-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 44%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.48 (s, 3H) , 6.62 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.39 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 3-Amino-5- (l-bencilpiperidin-4-il) -2fí-pirazol a) l-Bencilpiperidin-4-carboxilato de metilo A una solución de piperidin-4-carboxilato de metilo (10.00 g, 6.4 mmoles) y trietilamina (10.32 g, 10.2 mmoles) en CHCI3 (100 mL) , se le adiciona bajo atmósfera de argón bromuro de bencilo (14.69 g, 8.6 mmoles) enfriando con un baño de agua y hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega CHCI3 y agua y se separan las dos fases. La fase acuosa se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 13.80 g del compuesto deseado en forma de sólido naranja (rendimiento: 88%) . b) 3- (l-Bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo Sobre una solución de BuLi (12.4 mL de una solución 1.6 en hexano, 19.8 inmoles) en THF (25 mL) enfriada a -78 °C, se le adiciona gota a gota acetonitrilo (1 mL) bajo atmósfera de argón. Después de agitar la suspensión resultante durante 5 min. a -78 °C, se agrega gota a gota una solución de 1-bencilpiperidin-4-carboxilato de metilo (2.0 g, 8.1 mmoles, obtenido en el apartado anterior) en THF (5 mL) y se agita durante 30 min. a -78 °C. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se agrega HCl 1N hasta ajustar el pH a 7 y se extrae la fase acuosa con CHC13. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 1.92 g del compuesto deseado en forma de sólido naranja (rendimiento: 98%) . c) Compuesto del titulo A una solución de 3- (l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo (1.85 g, 7.6 mmoles, obtenido en el apartado anterior) en EtOH (77 mL) se le adiciona bajo atmósfera de argón monohidrato de hidrazina (0.74 mL, 15.3 mmoles). Se calienta a reflujo durante toda la noche. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de agua- CHCI3. La fase acuosa se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre Na2S0/¡ y se concentra a seguedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.46 g del compuesto deseado (rendimiento: 23%) XH RMN (300 MHz, CD3OD) 5 (TMS) : 1.72 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.56 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 4.89 (s amplio, NH + NH2 + H20) , 5.43 (s, 1H) , 7.27-7.34 (señal compleja, 5H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 16 3- (Dimetilamino) -1- (4-fluorofen.il) -2- (4-piridil) but-2-en-l-on.a Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando dimetil acetal de dimetilacetamida en lugar de dimetil acetal de dimetilformamida, se obtiene el compuesto deseado en forma de un producto sin purificar que se utiliza directamente en las siguientes reacciones. lñ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.15 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 6.80 (m, 4H) , 7.45 (m, 2H) , 8.30 (d, J=8.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 2- (4-Fluorofen.il) -6-hidroxi-4-metil-3 ,4 ' -bipiridin-5- carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 3- (dimetilaraino) -1-(4-fluorofenil) -2- ( -piridil) but-2~en-l-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 16) en lugar de 3-dimetilamino-l- (4-fluorofenil) -2- ( -piridil) prop-2-en-l-ona, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 21%) . XH RMN (300 Hz, CDCl3) d (TMS) : 1.55 (s amplio, OH + H20) , 2.30 (s, 3H) , 6.97 (m, 4H) , 7.25 (m, 2H) , 8.52 (m, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 6-Cloro-2- (4-fluorofenil) -4-metil-3, 4 ' -bipiridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero utilizando 2- ( 4-fluorofenil) -6-hidroxi-4-metil-3, ' -bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 17) en lugar de 2- (4-fluorofenil) -6-hidroxi-3, ' -bipiridin-5-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 52%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.41 (s, 3H) , 6.90 (m, 2H) , 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 8.62 (m, J=4.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 19 1- (4-Fluorofenil) -2- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]etanona A una solución de 4-metil-2- (metilsulfañil) pirimidina (21.00 g, 150.0 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 6, apartado a) y 4-fluorobenzoato de etilo (25.14 g, 150.0 mmoles) en THF (300 mL) bajo atmósfera de argón, se le agrega gota a gota una solución de bis (trimetilsilil) amida sódica (150 mL solución 2 M en THF, 300 mmoles) en THF (150 mL) mientras que se enfria con un baño de hielo. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega solución saturada de NH4C1 y se evapora el disolvente. El residuo se extrae en una mezcla de EtOAc y agua y se separan las fases. La fase acuosa se reextrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad, obteniéndose 36.36 g del compuesto del titulo (rendimiento: 93%). aH RMN (300 MHz, CDC13) d (T S): 2.52 (cetona: s, 3H) , 2.61 (enol: s, 3H) , 4.35 (cetona: s, 2H) , 5.92 (enol: s, 1H) , 6.64 (enol: d, J=5.7 Hz, 1H) , 6.95 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.08-7.19 (m, 2H) , 7.83 (enol: m, 2H) , 8.07 (cetona: m, 2H) , 8.31 (enol: d, J=5.7 Hz, 1H) , 8.56 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 20 3- (Dimetilami.no) -1- (4-fluorofenil) -2- [2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il]prop-2-en-l-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando 1~ (4-fluorofenil) -2-[2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 19) en vez de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona, se obtiene el compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.50 (s, 3H) , 2.96 (s, 6H) , 6.20-8.20 (señal compleja, 7H) EJEMPLO DE REFERENCIA 21 6- (4-Fluorofenil) -2- (hidroxi) -5- (2-metilsulf nilpirimidin-4- il) iridin-3-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 3- (dimetilamino) -1-(4-fluorofenil ) -2- [2- (metilsulfañil ) piriraidin-4-il] prop-2-en-l-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 20) en vez de 3-(dimetilamino) 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) rop-2-en-l-ona, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 91%). LC-MS (método 1): tR=7.09 min; m/z=338.9 [M+H] + EJEMPLO DE REFERENCIA 22 2-Cloro-6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) piridin-3-carbonitrilo Una mezcla de 6- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroxi ) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) piridin-3-carbonitrilo (48.84 g, 144.6 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 21), P0C13 (166 mL, 1.8 mol) y DMF (2.2 mL) se calienta a 100 °C durante 2 h. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra. Se enfria mediante baño de acetona-nieve carbónica y posteriormente se agrega EtOAc y hielo. Se decanta la fase orgánica, se lava con solución saturada de NaHCC>3, se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 31.00 g del compuesto del título (rendimiento: 60%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.54 (s, 3H) , 6.60 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.08 (t, J=8.5 Hz, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 23 2- (2-Cloropiridin-4-il) -1- (4-fluorofenil) etanona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero utilizando como compuestos de partida 2-cloro-4-metilpiridina y 4-fluorobenzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título. LC-MS (método 1): tR=7.96 min; m/z=250.0, 252.0 [M+H] + EJEMPLO DE REFERENCIA 24 2- [2- (Metilsulfanil)pirimidin-4-il] -1-feniletanona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero utilizando como compuestos de partida 4-metil-2- (metilsulfa il) pirimidina (obtenido en el ejemplo de referencia 6, apartado a) y benzoato de etilo, se obtiene el compuesto del título. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.52 (cetona: s, 3H) , 2.62 (enol: s, 3H) , 4.39 (cetona: s, 2H) , 5.99 (enol: s, 1H) , 6.65 (enol: d, J=5.7 Hz, 1H) , 6.98 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.40-7.51 (m, 3H), 7.85 (enol: m, 2H) , 8.03 (cetona: m, 2H) , 8.32 (enol: d, J=5.7 Hz, 1H) , 8.46 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 3- (Dimetilamino) -2- [2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] -1- fenilprop-2-en-l-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 7, pero utilizando como compuesto de partida 2- [2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] -1-feniletanona (obtenido en el ejemplo de referencia 24), se obtiene el compuesto del titulo. ?? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.50 (s, 3H) , 2.90 (s, 6H) , 6.20-8.00 (señal compleja, 8H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 26 2-Hidroxi-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6-fenilpiridin-3- carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando 3- (dimetilamino) -2-[2- (metilsulfañil) irimidin-4-il] -1-fenilprop-2-en-l-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 25) en · lugar de 3-dimetilamino-1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) prop-2-en-l-ona, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR=6.90 min; m/z=320.9 [M+H]+ EJEMPLO DE REFERENCIA 27 1- [6- (4-Fluorofenil) -2-hidroxi-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4- il) iridin-3-il] etanona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 10, pero utilizando como compuestos de partida 3- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2- [2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il] prop-2-en-l-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 20) y 3-oxobutiramida, se obtiene el compuesto del titulo . XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 2.43 (s, 3H) , 2.66 (enol: s, 3H) , 6.53 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) .

EJEMPLOS DE REFERENCIA 28-29 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los productos indicados en la siguiente tabla: Ejemplo de Compuestos LC-MS Nombre del ejemplo referencia de partida Método ÍR (min) m/z [M+H]+ 2-Cloro-5-(2- Ejemplo de 28 metilsulfanilp¡nmidin-4-il)-6- 1 10.18 338.9 referencia 26 feni!piridin-3-carbonitrilo 4-[6-Cloro-5-(1-ciorovinil)-2- Ejemplo de (4-fluorofenil)piridin-3-il]-2- 391.9 393.9 9 referencia 27 1 11.62 metilsulfanilpirimidina 395.9 EJEMPLO DE REFERENCIA 30 1- (4-Fluorofenil) -2-pirimidin-4-iletanona A una suspensión de NaH (2.26 g 50%r 47.7 mmoles) en DMF (92 mL) bajo argón enfriada a 0 °C se le adiciona poco a poco 4-metilpirimidina (3.00 g, 31.9 mmoles). Posteriormente se le agrega 4-fluorobenzoato de etilo (6.40 g, 38.2 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua y se evapora el disolvente. El residuo se extrae en una mezcla de EtOAc y salmuera. Se separan las fases y la fase acuosa se reextrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 3.30 g del compuesto deseado (rendimiento: 48%). ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.11 (cetona: s, 2H) r 5.94 (enol: s, 1H) , 6.94.- (enol: d, J=5. Hz, 1H) , 7.08-7.16 (m, 2H) , 7.37 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.89 (enol: m, 2H) , 8.08 (cetona: m, 2H) , 8.42 (enol: d, J=5.4 Hz, 1H) , 8.69 (cetona: d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.81 (enol: s, 1H) , 9.17 (cetona: s, 1H) .

EJEMPLO 1 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3 , 4-i?]piridina METODO A En un matraz de aforación se introducen l-(4- fluorofenil ) -2- ( 4-piridil ) etanona (23.56 g, 109.4 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 1) y 2-metoxietanol (150 mL) . Se agregan bajo atmósfera de argón una solución de 3-amino-2ií-pirazol (10.00 g, 120.3 mmoles) en 2-metoxietanol (170 mL) y HC1 del 37% (3.23 g, 32.8 mmoles). Se calienta a reflujo durante 3 días. Se deja enfriar y se concentra. El sólido obtenido se disuelve en CHC13 (400 mL) y MeOH (50 mL) . Se lava con HC1 0.1N (300 L) y NaOH 1N (300 mL) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 9.93 g del compuesto deseado en forma de sólido crema (rendimiento: 47%) METODO B En una solución de 3-amino-2H-pirazol (60 mg, 71.8 mmoles) en EtOH (2 mL) y 1 gota de HC1 37%, se agrega bajo argón 4-fluorobenzoato de 1- ( 4-fluorofenil) -2- ( 4-piridil) inilo (0.22 g, 65.0 mmoles , obtenido en el ejemplo de referencia 4). Se calienta a reflujo durante 3 días. Se diluye la mezcla con CHC13 y MeOH. Se lava con una solución saturada de NaHC03. Se extrae la fase acuosa con CHCI3 (x2). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 58 mg del compuesto deseado en forma de sólido blanco (rendimiento: 23%) .

XH RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS): 4.08 (s, NH + CD3OD) , 6.80-7.01 (señal compleja, 6H) , 7.21 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.95 ( s ? VA), 8.27 (dd, J0=l . Hz, Jra=4.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO 2 4 , 6-Difenil-5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3, 4-.]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método Bf pero utilizando benzoato de 1-fenil-2- (4-piridil) inilo (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-fluorobenzoato de 1- ( 4-fluorofenil) -2- (4-piridil) inilo, se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (rendimiento: 37%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.08 (s, NH + H20) , 6.85 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 7.12-7.31 (señal compleja, 10H) , 7.98 (s, 1H) , 8.29 (d, J=5.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO 3 5- (4-Piridil) -4 , 6-bis [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3,4- 23]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 2- (4-piridil) -1- [3-(trifluorometil ) fenil.] etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 2) en lugar de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 10%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.57 (s, NH + H20) , 6.86 (s amplio, 2H) , 7.30-7.60 (señal compleja, 8H) , 7.99 (s, 1H) , 8.35 (s amplio, 2H) .

EJEMPLO 4 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) -lfí-pirazolo [3 , 4- 2j]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método B, pero utilizando 3-amino-5-metil-2ií-pirazol en lugar de 3-amino~2íf-pirazol, se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (rendimiento: 19%) . ¾ R N (300 MHz, CDC13 + CD30D) 5 (TMS) : 2.03 (s amplio, 3H) , 4.08 (s, NH + CD30D) , 6.81 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H), 7.29 (m, 2H) , 8.23 (m, 2H) .

EJEMPLO 5 4, 6-Difenil-3-metil-5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 ,4-j]piridina Siguiendo.' un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método B, pero utilizando 3-amino-5-metil-2ff-pirazol en lugar de 3-amino-2ií-pirazol y benzoato de 1-fenil-2- (4-piridil) vinilo (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en lugar de 4-fluorobenzoato de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil ) inilo, se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco (rendimiento: 16%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.02 (s, 3H) , 2.02 (s, NH + H20), 6.83 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.23- 7.33 (señal compleja, 6H) , 8.25 (83 (dd, J0=l .5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 6 2-Etil-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- b] piridina EJEMPLO 7 l-Etil-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4- ib] piridina Una suspensión de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líT-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.39 g, 0.8 mmoles, obtenido en el ejemplo 1), KOH (0.05 g, 0.8 mmoles) y éter corona 18-C-6 (0.01 gr 0.03 mmoles) en tolueno (3 mL) se calienta a 100°C durante 2 h. Se agrega una solución de yodoetano (0.18 g, 1.2 mmoles) en tolueno (1 mL) y se agita a 100 °C durante 2 días-. Se deja enfriar, se agrega agua y EtOAc y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.20 g del compuesto 2-etil-4 , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (rendimiento: 61%) y 28 mg de l-etil-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) irazolo [3, 4- j jpiridina (rendimiento: 9%) . Ejemplo 6: ?? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.68 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 4.51 (c, J=7.2 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0=l .6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J=8.7 Hzr 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 7: ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.61 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 4.67 (c, J= .2 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J0=1.6 Hz, Ü 4.4 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 8 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) irazolo [3,4- jb]piridina EJEMPLO 9 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4- Jb]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando yodometano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 8: rendimiento: 52%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 4.25 (s, 3H) , 6.81 (d, J=5.3 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=8.5 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 8.29 (d, J=5.2 Hz, 2H) . Ejemplo 9: rendimiento: 5%; ?? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.20 (s, 3H) , 6.81 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.29 (dd, J0=l .5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 10 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2 , 3-dimetil-5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- Jb] piridina EJEMPLO 11 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1 , 3-dimetil-5- (4-piridil) irazolo [3,4- ±>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) -líí-pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 4) en lugar.-de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, 4-j ] piridina y yodometano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 10: rendimiento: 53%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.03 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) , 6.79 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.88 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 6.98-7.11 (señal compleja, 4H), 7.30 (m, 2H) , 8.26 (dd, J0=l .6 Hz, Jm= .4 Hz, 2H) . Ejemplo 11: rendimiento: 30%; aH RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 2.01 (s amplio, 3H) , 4.15 (s amplio, 3H) , 6.81 (m, 2H) , 6.93 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 8.23 (m, 2H) .

EJEMPLO 12 2- [2- [1- ( er-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-_] piridina EJEMPLO 13 1- [2- [1- ( ter-Butoxicarbonil) piperidin-4-il] etil] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-¿>] piridina a) 2-[l- ( ter-Butoxicarbonil) iperidin-4-il] etanol A una solución de 2- ( 4-piperidil) etanol (9.63 g, 74.5 inmoles) en DMF (100 niL) a 0°C se agrega lentamente dicarbonato de di- ter-butilo (16.26 g, 74.5 moles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra el disolvente y el residuo se extrae en una mezcla de EtOAc y agua. Se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 15.09 g del compuesto deseado (rendimiento: 88%) . b) Metansulfonato de 2- [1- ( er-butoxicarbonil) iperidin-4-il] etilo A una solución de 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] etanol (7.50 g, 32.7 inmoles, obtenido en el apartado a) en CHC3-3 (180 mL) , se agrega trietilamina (4.6 mL) bajo atmósfera de argón y se enfria a 0°C. Posteriormente, se agrega gota a gota cloruro de metansulfonilo (2.6 mL, 32.7 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega agua y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CHC13 (x3) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 11.18 g del compuesto deseado (rendimiento: cuantitativo). c) Compuestos del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando metansulfonato de 2-[l-(ter-butoxicarbonil) ipexidin-4-il] etilo (obtenido en el apartado b) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 12: rendimiento: 14%; ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.00-1.40 (señal compleja, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.70 (m, 2H) , 2.66 (m, 211), .-2.05 (m, 2H) , 4.09 (m, 211), 4.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.83 (dd, JD=1.6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 8.31 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 13: rendimiento: 29%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): ): 1.00-1.40 (señal compleja, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 4.65 (t, J=7.0 Hz Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0=l .6 Hz, 0>=4.5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H), 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, Jfl=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 14 2- [1- ( fce:r-Butoxicarbonil)piperidin~4-il] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-Jb]piridina EJEMPLO 15 1- [1- ( ter-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-b]piridina a) Metansulfonato de 1- ( er-butoxicarbonil) piperidin-4-ilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 12 y 13 apartado b, pero utilizando (1-ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-ol en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil ) iperidin-4-il] etanol, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 97%) . b) Compuestos del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-£>] iridina (obtenido en el ejemplo 4) en lugar de 4 , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- ( 4-piridil ) -1H-pirazolo[3, 4 -i?] piridina y metansulfonato de l-(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilo (obtenido en el apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del título. Ejemplo 14: rendimiento: 13%; ¾ RMN (300" MHz, CDC13) 6 (T S): 1.51 (s, 9H), 1.97 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.45 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 4.35 (m, 3H) , 6.78 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 6.87 (t, J=8.7 Hzr 2H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 8.26 (d, J=6.0 Hz, 2H) . Ejemplo 15: rendimiento: 52%; 1H RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 1.54 (s, 9H) , 2.00 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 5.10 (m, 1H) , 6.78 (dd, J0=1.8 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 8.27 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 16 2- (3-Cloropropil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-2>] piridina EJEMPLO 17 1- (3-Cloropropil) - , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , -J] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando l-bromo-3-cloropropano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 16: rendimiento: 28%; ?? RMN (300 MHz, CDC13) 8 (TMS): 2.54 (m, 2H) , 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 4.61 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 6.81 (dd, JD=1.6 Hz, ¿^=4.4 Hz, 2H) , 6.86 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.29 (dd, JQ=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 17: rendimiento: 19%; ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.51 (m, 2H) , 3.61 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 4.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=8. Hz, 2H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, Jc=l .6 Hz, Jm= .4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 18 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-±>]piridin- 2-il]propan-l-ol METODO A a) 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi)propil]pirazolo [3 , 4-jb]piridina Una suspensión de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pira2olo [3, -Jb] piridina (0.30 g, 0.8 mmoles, obtenido en el ejemplo 1), KOH (0.05 g, 0.8 rimóles) y éter corona 18-C-6 (0.01 g, 0.03 inmoles) en tolueno (10 mL) se calienta a 100°C durante 1 h. Se agrega 2-(3-bromopropoxi ) tetrahidropirano (0.17 g, 0.8 mmoles) y se agita a 100 °C durante 24 h. Se deja enfriar, se agrega agua y EtOAc y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc . La fase orgánica se seca sobre a2SÜ y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.22 g del compuesto deseado (rendimiento: 54%) . LC-MS (método 1): tR=7.60 min; m/z=527.2 [M+H]+. b) Compuesto del titulo Una solución de 4 , 6-bis ( -fluorofenil) -5- ( -piridil) -2- [ 3- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil] pirazolo [3, 4-j ] piridina (0.22 g, 0.42 inmoles, obtenido en el apartado a) en una mezcla 4:2:1 de 7AcOH : THF : H20 (9 mL) se calienta a 55 °C durante 3 h. Se deja enfriar y se concentra. Al residuo se le agrega solución acuosa saturada de NaHC03 y NaOH 1N y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a seguedad, obteniéndose 0.15 g del compuesto del título (rendimiento: 83%) . LC-MS (método 1): tR=5.37 min; m/z=443.1 [M+H]+.

EJEMPLO 18 [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-Jb]piridin 2-il]propan-l-ol EJEMPLO 19 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-i)]piridin- l-il]propan-l-ol METODO B Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 3-yodopropanol en lugar de yodoetanol, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 18: rendimiento: 33%; ñ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.58 (s, OH + ¾0) , 2.17 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 4.63 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0=l .6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.33 (dd, JQ=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 19: rendimiento: 21%; ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.57 (s, OH + H20) , 2.17 (m, J=5.9 Hz, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 4.78 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0=l .5 Hz, Jra= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 20 2- [1- ( fcer-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-Jb]piridina EJEMPLO 21 1- [1- ( ter-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4- fluorofen.il) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando metansulfonato de l-(ter- butoxicarbonil) piperidin-4-ilo (obtenido en el ejemplo 14 apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 20: rendimiento: 30%; 1H RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 1.48 (s, 9H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 2.87 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H), 4.50 (m, 1H) , 6.73 (dd, J0=1.5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) , 6.81 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 8.23 (dd, J0=1.4 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 21: rendimiento: 28%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.46 (s, 9H) , 2.10-2.30 (señal compleja, 4H) , 2.96 (m, 2H), 4.30 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 6.82 (dd, J0=1.5 Hz, Jra= .5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 22 2-metil-4 , 6-difenil-5- (4-piridil) irazolo [3 , 4-ílpiridina EJEMPLO 23 l-Metil-4 , 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3,4-i]piridina A una suspensión de 4 , 6-difenil-5- ( -piridil) -1H-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.10 g, 0.3 mmoles, obtenido en el ejemplo 2) en acetona (1 mL) , se le agrega bajo atmósfera de argón KOH (21 mg, 0.4 mmoles). Posteriormente, se le adiciona una solución de yodometano (47 mg, 0.3 mmoles) en acetona (0.1 mL) y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 47 mg del compuesto 4, 6-difenil-2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3,4- ¿Ipiridina (rendimiento: 47%) y 38 mg de 4 , 6-difenil-l-metil-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (rendimiento: 38%). Ejemplo 22: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.24 (s, 3H) , 6.83 (dd, JD=1.5 Hz, J«_4.5 Hz, 2H) , 7.16-7.21 (señal compleja, 4H) , 7.26-7.31 (señal compleja, 6H) , 7.77 (s, 1H) , 8.24 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 23: ½ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 4.23 (s, 3H) , 6.81 (dd, JQ=1.6 Hz, Jffl=4. Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.22-7.32 (señal compleja, 8H) , 7.89 (s, 1H) , 8.26 (dd, JG=1.5 Hz, Jm_ .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 24 4,6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [2- ( etrahidropiran-2- iloxi) etil]pirazolo [3 , 4-b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 2-(2-bromoetoxi ) tetrahidropirano en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 50%).

¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.48-1.63 (señal compleja, 6H) , 3.47 (m, 1?) , 3.67 (ra, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H), 4.57 (m, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 6.83 (dd, J0=l .5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H), 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.32 (dd, Jc=1.5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 25 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-¿>]piridin- l-il]etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 22 y 23, pero utilizando , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lü-pirazolo [3, 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 1) en lugar de 4, 6-difenil-5- (4-piridil) -líf-pirazolo [3, 4-jb] iridina y 2-bromoetanol en lugar de yodometano, se obtiene el compuesto del titulo . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.19 (m, 2H) , 4.32 (m, OH), 4.77 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0=l .5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 26 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilbencil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-2D] piridina EJEMPLO 27 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfanilbencil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-ÍJ] piridina a) 1-Clorómetil-4- (metilsulfañil) benceno Una solución de cloruro de tionilo (0.2 mL, 3.2 inmoles) en THF (9 mL) se agrega lentamente sobre 4-(metilsulfanilfenil) metanol (0.346g, 2.2 mmoles) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 dias. Se agrega salmuera (9 mL) y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre a2SÜ y se concentra a sequedad, obteniéndose 0.37 g del compuesto deseado (rendimiento: 95%). b) Compuestos del titulo En un matraz de aforación, se introducen bajo atmósfera de argón 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3 , -b] iridina (0.30 g, 78.0 mmoles, obtenido en el ejemplo 1) y DMF (3.5 mL) . Se agrega KOH (0.06 g, 1.1 mmoles) y posteriormente una solución de l-clorometil-4- (metilsulfañil) benceno (0.15 g, 0.9 mmoles, obtenido en el apartado a) en DMF (0.4 mL) . Se calienta a 60 °C durante la noche. Se deja enfriar y se concentra. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y EtOAc. Se separan las dos fases. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.10 g del compuesto 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- ( 4-metilsulfanilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-b] iridina (rendimiento: 25%) y 0.19 g del compuesto 4,6-bis ( 4-fluorofenil ) -1- (4-metilsulfanilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridina (rendimiento: 47%) . Ejemplo 26: XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.50 (s, 3H) , 5.60 (s, 2H) , 6.84 (dd, J0=l .5 Hzr Jm= .5 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 7.24-7.37 (señal compleja, 6H) , 7.76 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 27: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 2.49 (s, 3H), 5.77 (s, 2H) , 6.85 (dd, J0=l .6 Hz, Jffl=4.4 Hz, 2H) , 6.97 (t, J-8.8 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.24-7.33 (señal compleja, 4H) , 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.36 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 28 2- [1- ( ter—Butoxicarbonil) iperidin-4-ilmetil] -4 , 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-.fo] piridina EJEMPLO 29 1- [1- ( fceir-Butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetil] -4 , 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridina a) (4-Piperidil)metanol A una suspensión de L1AIH4 (10.10 g, 0.266 mol) en THF (150 mL) a 0°C, se agrega lentamente una solución de piperidin-4-carboxilato de etilo (18.13 g, 0.120 mol) en THF (300 mL) . Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se enfria con un baño de hielo y se agrega lentamente una mezcla de agua (14 mL) y THF (28 mL) . Posteriormente se agrega una mezcla de una solución acuosa de NaOH al 15% (14 mL) y agua (37 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtra el precipitado obtenido y el filtrado se concentra, obteniéndose 17.88 g del compuesto deseado (rendimiento: cuantitativo) . b) [1- ( ter-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado a, pero utilizando (4-piperidil)metanol (obtenido en el apartado a de este ejemplo), en lugar de 2- (4-piperidil) etanol se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 77%) . c) Metansulfonato de [1- ( te.tr-butoxicarbonil)piperidin-4-il] metilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando [l-(ter~ butoxicarbonil)piperidin-4-il]metanol (obtenido en el apartado b de este ejemplo) en lugar de 2~[l-(ter- butoxicarbonil ) iperidin-4-il] etanol, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 71%) . d) Compuestos del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando metansulfonato de [l-(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il]metilo (obtenido en el apartado c) en lugar de l-clorometil-4- (metilsulfañil) benceno, se obtienen los compuestos del título . Ejemplo 28: rendimiento: 22%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.47 (s, 9H) , 1.63 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.72 (m, 2H), 4.15 (m, 2H) , 4.33 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 8.35 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 29: rendimiento: 71%; 2H RMN (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) : 1.20-1.8 (señal compleja, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 2.35 (m, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.54 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 6.86 (dd, J0=1.5 Hz, ^=4.5 Hz, 2H) , 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.36 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 30 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2-[2- (morfolin-4-il) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-£>] piridina EJEMPLO 31 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- [2- (morfolin-4-il) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3,4-i>] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina en lugar de l-clorometil-4- (metilsulfañil) benceno y 2 equivalentes de KOH, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 30: rendimiento: 10%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) (TMS) : 2.55 (m, 4H) , 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 4.58 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 6.86 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.9 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.35 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 31: rendimiento: 24%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.63 (m, 4H) , 3.04 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.69 (m, 4H) , 4.77 (t, J=6.8 Hz, ·'2?), 6.86 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.36 (dd, JQ=1.5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 32 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-¿>] piridin- 2-il] acetato de etilo EJEMPLO 33 3 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-£>] piridin- 1-il] cetato de etilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando bromoacetato de etilo en lugar de l-clorometil-4- (metilsulfañil) benceno, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 32: rendimiento: 6%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) 6 (TMS) : 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 4.32 (c, J=7.2 Hz, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 6.86 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H), 8.35 (dd, Jc=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 33: rendimiento: 21%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.32 (t, J=7 Hz, 3H) , 4.31 (c, J=6.9 Hz, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 6.84 (dd, Jc=l .6 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.05 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H), 8.36 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 34 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridin- 2-il]propionato de etilo EJEMPLO 35 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-b]piridin- l-il]propionato de etilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 26 y 27, pero utilizando 3-bromopropionato de etilo en lugar de l-clorometil-4- (metilsulfañil ) benceno, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 34: rendimiento: 5%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 3.20 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 4.31 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.76 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=8.5 Hz, 2H) , 7.16 (mf 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0=l .5 Hz, Jro= .5 Hz, 2H) . Ejemplo 35: rendimiento: 3%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 4.17 (c, J=7.1 Hz, 2H) , 4.94 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 6.85 (dd, JD=1.6 Hz, Jra=4.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.36 (dd, JG=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 36 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-piperidil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-£>] piridina A una solución de 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin- 4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (0.62 g, 1.1 mmoles, obtenido en el ejemplo 20) en CH2C12 (19 mL) bajo atmósfera de argón y enfriada a 0°C, se le agrega ácido trifluoroacético (1.8 mL) . Se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se evapora el disolvente. El residuo se disuelve en CHC13 y se lava con salmuera 1N de NaOH y salmuera. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad, obteniéndose 319 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 62%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.71 (s amplio, NH + H20) , 2.21 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 4.54 (m, 1H), 6.87 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H), 8.36 (dd, JD=1.6 Hz, Jm= .4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 37 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-piperidil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4--b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-j ]piridina (obtenido en el ejemplo 21) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 29%) . ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.62 (s amplio, NH + H20) , 2.13 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 6.81 (dd, J„=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=l .4 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 38 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-piperidilme il) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetil] -4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 28) en lugar de 2- [l-( er-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , -b] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 13%). ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.30-1.80 (señal compleja, 4H) , 1.63 (s amplio, NH + H20) , 2.38 (m, 1H) , 2.64 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 4.32 (d, J=7.2H), 6.86 (dd, J„=1.6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.35 (dd, Jc=1.8 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 39 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-piperidilmetil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-2?] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetil] -4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3,4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 29) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] -4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4- piridil) irazolo [ 3, 4-b] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 12%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) 8 (T S) : 1.80-2.10 (señal compleja, 4H) , 2.47 (m, 1H) , 3.0 (m, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 4.63 (d, J=6.6, 2H) , 7.04 (t, J=8.4 Hz, 2H) , 7.12-7.16 (señal compleja, 4H) , 7.22 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 8.58 (d, J=6.6, 2H) .

EJEMPLO 40 4 , 6-Bis (6-cloropiridin-3-il) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4- b] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2-(4-piridil) etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 1- ( -fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 17%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 6.90 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.4;Hz, 1H) , 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J0=2.5 Hz, Jm=8.3 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J0=2.4 Hz, Jm=8. Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.46-8.48 (señal compleja, 3H) , 11.34 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 41 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -3-metil-2- (4-piperidil) -5- (4- piridil) irazolo [3 , 4-b] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) iperidin-4-il] -4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -3-metil-5- (4 -piridil) pirazolo [3,4-¿?] piridina (obtenido en el ejemplo 14) en lugar de 2- [l-( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3 , 4-j ] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 73%). XH RMN (300 MHz, CDCI3 ) d (TMS) : 1.55 (s amplio, NH + H20) , (s, 3H) , 2.35 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 4.73 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H), 6.78 (d, J=6.3 Hz, 2H) , 6.89 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.03-7.19 (señal compleja, 4H) , 7.29 (m, 2H) , 8.27 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 42 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -3-metil-l- (4-piperidil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -3~metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>]piridina (obtenido en el ejemplo 15) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] iridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 59%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.55 (s amplio, NH + H20) , 2.01 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 6.78 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4. Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 8.27 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 43 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- (4-piperidil) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-£>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [2- [ 1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] etil] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-¿] piridina (obtenido en el ejemplo 12) en lugar de 2- [1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] -4 , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- ( 4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-£>] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 88%). *H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.00-1.60 (señal compleja, 3H) , 1.66 (s, NH + H20) , 1.74 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 4.85 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 6.82 (dd, JQ=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 6.89. (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 8.31 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 44 Ácido 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- ¿>]piridin-2-il] acético A una solución de 2- [A, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridin-2-il] acetato de etilo (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 32) en EtOH (4.2 mL) se agrega una solución de KOH (0.09 g, 2.5 mmoles) en agua (0.5 mL) . Se calienta a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de EtOAc y agua. Se separan las fases. La fase acuosa se acidifica y se disuelve con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad, obteniéndose 57 mg del compuesto del título (rendimiento: 66%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 4.00 (s amplio, 1H + CD30D) , 5.28 (s amplio, 2H) , 6.92-7.05 (señal compleja, 6H) , 7.15-7.30 (señal compleja, 4H) , 8.02 (s amplio, 1H) , 8.26 (m, 2H) .

EJEMPLO 45 Ácido 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4- ±>]piridin-l-il] acético Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando 2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) irazolo [3, 4-ÍD] iridin-l-il] acetato de etilo (obtenido en el ejemplo 33) en lugar de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3 , -b] iridin-2-il] acetato de etilo, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 96%) . aH RMN (300 MHz, CDC13 + CD30D) d (TMS): 3.88 (s amplio, 1H + CD3OD) , 5.32 (s, 2H), 6.83 (dd, J0=l .5 Hz, Jre=4.5 Hz, 2H) , 6.88 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H), 7.90 (s, 1H) , 8.21 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) E¿TEMPLO 46 Ácido 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- - ]piridin-2-il]propiónico Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44r pero utilizando 3- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-j ] piridin-2-il] propionato de etilo (obtenido en ejemplo 34) en lugar de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4 -b] piridin-2-il] acetato de etilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 69%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 3.08 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 4.50 (s amplio, 1H + CD3OD) , 4.72 (t, J=6.3 Hz, 2H) , 6.88 (dd, J0=1.6 Hz, Jra=4.6 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 8.21 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 47 Ácido 3- [ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- i>]piridin-l-il]propiónico Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo[3, 4-£>] piridin-l-il] propionato de etilo (obtenido en el ejemplo 35) en lugar de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4- ] piridin-2-il] acetato de etilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 88%) . 1 RMN (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 3.02 (t, J=l .2 Hz, 2H) , 4.50 (s amplio, 1H + CD3OD) , 4.86 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 6.87 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 6.91 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.21 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 48 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4--b]piridin- 2-il] -1- (morfolin-4-il) etanona A una solución de ácido 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-Jb] piridin-2-il] acético (0.05 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 44) en DMF (1 mL) se agregan bajo atmósfera de argón iV^M'-diciclohexilcarbodiímida (0.02 g, 0.1 mmol) y 1-hidroxibenzotríazol (0.02 g, 0.1 mmol) . La mezcla se agita durante 15 min.. y se agrega morfolina [0.01 g, 0.1 mmol) . Se agita a temperatura ambiente durante 2 dias. Se agrega EtOAc y se filtra. El filtrado se lava con salmuera de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas Et07Ac-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 18 mg del compuesto del título (rendimiento: 35%) . :H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 3.66-3.76 (señal compleja, 8H) , .30 (s, 2H) , 6.82 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 6.91 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.32 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 49 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4-23]piridin- 1-il] acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 2- [ 4 , 6-bis ( -fluorofenil ) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-i>] piridin-l-il] acético (obtenido en el ejemplo 45) en lugar de ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3, 4—Jb] piridin-2-il] acético, y NH3 acuoso en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 36%). xñ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 5.35 (s, 2H) , 5.56 (s amplio, 1H), 6.15 (s amplio, 1H) , 6.85 (d, J=5. Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.06- (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H), 8.01 (s, 1H) , 8.38 (d, J=5.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 50 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb]piridin- 1-il] -1- (morfolin-4-il) etanona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridin-l-il] acético (obtenido en el ejemplo 45) en lugar de ácido 2- [ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] acético, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 60%) . ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 3.67-3.70 (señal compleja, 4H) , 3.75-3.81 (señal compleja, 4H) , 5.50 (s, 2H) , 6.83 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.35 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) EJEMPLO 51 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-i>] piridin- 2-il] -1- (morfolin-4-il) propan-l-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5-(4-piridil ) pirazolo [ 3 , -b] piridin-2-il] propiónico (obtenido en el ejemplo 46) en lugar de ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] acético, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 64%) . lti RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.20 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H), 3.55-3.63 (señal compleja, 6H) , 4.79 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 6.81 (dd, Jc=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0=1.6 Hz, Jro=4. Hz, 2H) EJEMPLO 52 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4--]piridin- 1-il] -N-propilpropionamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5-( 4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-jb] piridin-l-il] ropiónico (obtenido en el ejemplo 47) en lugar de ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] acético, y propilamina en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 76%) . XH R N (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H) , 1.42 (m, 2H) , 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 4.95 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 6.05 (m, H) , 6.84 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.36 (dd, JD=1.5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 53 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-±>] piridin- l-il] -1- (morfolin-4-il)propan-l-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [ 3, -b] piridin-l-il] propiónico (obtenido en el ejemplo 47) en lugar de ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] acético, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 72%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 3.13 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.63-3.67 (señal compleja, 6H) , 4.99 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 6.84 (dd, J0=l .4 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.36 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) EJEMPLO 54 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-_b]piridina EJEMPLO 55 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulf nilfenil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-£>] piridina En un matraz de aforación se introducen bajo atmósfera de argón tamiz molecular de 4 Á (1 g, previamente secado durante 3 h a 200°C bajo vacio), , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -Iff-pirazolo [3, 4-b) piridina (0.30 g, 0.8 mmol, obtenido en el ejemplo 1), ácido (4-metilsulfanilfenil)boronico (0.26 g, 1.6 inmoles) , acetato de cobre II (0.28 g, 1.6 mmoles) , piridina (0.12 g, 1.6 mmoles), trietilamina (0.16 g, 1.6 mmoles) y CH2CI2 (22 mL) . Se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtra sobre celite y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 40 mg del compuesto 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2- ( 4-metilsulfanilfenil ) -5- (4- piridil) irazolo [3, 4-b] iridina (rendimiento: 10%) y 90 mg de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4~b] iridina (rendimiento: 23%) . Ejemplo 54: XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.46 (s, 3H) , 6.76 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.83 (t, J=8. Hz, 2H) , 6.95 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 8.26 (dd, JD=1.6 Hz, Jffl=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 55: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.46 (s, 3H) , 6.76 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.86 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.34 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 8.23 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 8.26 (dd, Jc=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 56 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfinil enil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-b] iridina EJEMPLO 57 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfonil enil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-2?] piridina A una solución de 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 54) en CH CI2 (3.5 mL) se agrega bajo atmósfera de argón ácido 3-cloroperbenzoico (0.04 g, 0.2 mmol) y se agirá durante 2 h a temperatura ambiente. Se agrega CHC13 y se lava con salmuera de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 15 mg del compuesto 4,6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (rendimiento: 16%) y 10 mg del compuesto 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- ( 4-metilsulfonilfenil ) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b] iridina (rendimiento: 11%) Ejemplo 56: 1H R N (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.83 (s, 3H) , 6.90 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.96 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.75 (HA de un sistema AB, J=8.9 Hz, 2H) , 8.32 (HB de un sistema AB, J=8.9 Hz, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.39 (dd, Jc=1.5 Hz, Ja=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 57.: LH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 3.16 (s, 3H) , 6.89 (dd, JQ=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 8.05 (Ha de un sistema AB, J=9.0 Hz, 2H) , 8.38 (HB de un sistema AB, J=9.0 Hz, 2H) , 8.39 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.6 Hz, 2H) , 8.41 (s, 1H) .

EJEMPLO 58 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfinilfenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-jb] iridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-¿] piridina (obtenido en el ejemplo 55) en lugar de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfañilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 70%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.82 (s, 3H) , 6.90 (dd, J0=1.8 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.86 (dd, J0=2.1 Hz, Jm=6.9 Hz, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.41 (dd, Jc=l .5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 8.69 (dd, J0=1.8 Hz, Jra=6.9 Hz, 2H) .

EJEMPLO 59 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfinilbencil) -5- (4- piridil) irazolo [3 , 4-±>] iridina EJEMPLO 60 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfonilbenc l) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-JÓ]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridina (obtenido en el ejemplo 26) en lugar de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- ( -metilsulfanilfenil ) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£>] piridina, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 59: rendimiento: 48%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.74 (s, 3H) , 5.70 (s, 2H) , 6.85 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.59 (Ha de un sistema AB, J=8.2 Hz, 2H) , 7.68 (HB de un sistema AB, J=8.2 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.39 (dd, J0=1.5 Hz, J =4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 60: rendimiento: 16%; aH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 3.07 (s, 3H) , 5.73 (s, 2H) , 6.85 (dd, Ja=l .6 Hz, Jffl=4. Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.61 (Ha de un sistema AB, J=8.7 Hz, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.97 (HB de un sistema AB, J=8.7 Hz, 2H) , 8.36 (dd, J0=1.8 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 61 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfinilbencil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-i>]piridina EJEMPLO 62 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfonilbencil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , -j]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfanilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (obtenido en el ejemplo 27) en lugar de 4 , 6-bis (4-fluorofenil) - 2- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b]piridina, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 61: rendimiento: 69%; 1ti RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.71 (s, 3H) , 5.84 (s, 2H) , 6.83 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.61 (HA de un sistema AB, J=8.4 Hz, 2H) , 7.92 (HB de un sistema AB, J=8.4 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0=1.5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) . Ejemplo 62: rendimiento: 4%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.03 (s, 3H) , 5.87 (s, 2H) , 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 6.94 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.60 (H¾ de un sistema AB, J=8.2 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H), 7.93 (HB de un sistema AB, J=8.2 Hz, 2H) , 8.34 (d, J=6.3 Hz, 2H) .

EJEMPLO 63 3-Cloro- , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4- J]piridina A una solución de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en DMF (5 mL) se agrega bajo atmósfera de argón iV-clorosuccinimida (0.10 g, 0.8 mmol) y la mezcla se calienta a 60 °C durante 5 h. Se lava con NaOH 1N y se extrae con CHC13 y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre a2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 171 mg del compuesto del título (rendimiento: 79%) . lE RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.61 (s amplio, NH + H20) , 6.82 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.98 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 8.35 (dd, J0=1.5 Hz, J 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 64 3-Bromo-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 , 4- 2>] piridina A una suspensión de 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IJí-pirazolo [3 , -jb] piridina (1.00 g, 2.6 mmoles, obtenido en el ejemplo 1) en CHCI3 (10 mL) , se agrega una solución de Br2 (0.69 g, 4.3 mmoles) en CHC13 (3 mL) bajo atmósfera de argón..-Se agrega acetonitrilo (4 mL) y la mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra y el residuo se disuelve en CHCI3 y se lava con NaOH 1N. Se forma un precipitado, que se filtra y se disuelve con MeOH. La solución se concentra con NaOH 1 N. Se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S04 y se concentra. Se trata con dietil éter, se decanta el disolvente y el producto obtenido se seca, obteniéndose 1.16 g del compuesto del título (rendimiento: 97%) ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.78 (s amplio, NH + CD3OD) , 6.89 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 6.93-6.99 (señal compleja, 4H) , 7.14 (m, 2H), 7.27 (m, 2H) , 8.12 (dd, JD=1.5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 65 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 , 4-2>]piridin- 3-carbonitrilo En un matraz de aforación se introducen bajo atmósfera de argón 3-bromo-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) -IH-pirazolo [ 3, 4-b] piridina (0.20 g, 0.4 mmol, obtenido en el ejemplo 64), cianuro de cobre (I) (0.05 g, 0.6 mmol) y 1-metil-2-pirrolidona anhidra (1 mL) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se vierte sobre una solución acuosa al 10% de etilendiamina (4 mL) y se extrae con CHC13. Se agrega salmuera a la fase acuosa y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose el compuesto del título en forma sólida (rendimiento: cuantitativo). H RMN (300 MHz, CDCl3+ CD3OD) d (T S) : 4.00 (s amplio, NH + CD3OD) , 6.80-7.40 (señal compleja, 12H) , 8.25 (m, 2H) .

EJEMPLO 66 3-Bromo-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-l>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 64, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -l-metil-5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 9) en lugar de 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, 4-j ] piridina, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 15%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.21 (s, 3H) , 6.78 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 6.93-7.02 (señal compleja, 4H) , 7.08 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 8.29 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 67 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3 , 4-_]piridin- 3-carboxamida Una solución de KOH (0.07 g, 1.3 moles) en 'BuOH (2.5 mL) se agrega bajo atmósfera de argón sobre 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -Ifí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo (0.05 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 65) y se calienta a reflujo durante toda la noche. Se agrega agua y EtOAc -y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 15 mg del compuesto del título en forma sólida (rendimiento: 28%) 1H RMN (300 ???, CDC13) d (TMS) : 1.56 (s amplio, NH2 + H20) , 6.80 (d, J=4.5 Hz, 2H), 6.90-7.10 (señal compleja, 6H) , 7.30 ( , 2H) , 8.30 (d, J=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 68 3-Aminometil-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H- pirazolo [3 , 4-2?]piridina En un matraz de aforación se introduce LiAlH4 (0.06 g, 1.5 mmoles) y dietil éter anhidro (2 mL) . La mezcla se enfria con un baño de hielo y se agrega gota a gota una solución de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3 , —J] piridin-3-carbonitrilo (0.15 g, 0.4 mmol, obtenido en el ejemplo 65) en dietil éter (1 mL) . Se agrega THF (2 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se enfría con un baño de hielo y se agregan sucesivamente agua (0.1 mL) , THF (0.2 mL) , una solución acuosa al 15% de NaOH (0.1 mL) y agua (0.3 mL) . El precipitado obtenido se filtra y se lava con THF. Se evapora el disolvente del filtrado. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 71 mg del compuesto del título en forma sólida (rendimiento: 47%). XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 2.10 (s amplio, NH2 + H20) 3.62 (s, 2H) , 6.80 (dd, J0=1.5 Hz, Jra= .5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 8.30 (dd, J0=l .5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 69 4 , 6-Bis (4-fluoro-3-nitrofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3 , 4- j]piridina ? una solución de 4 , ß-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líí-pixazolo [3r 4-£>] piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en H2SO4 conc. (3 mL) se agrega bajo atmósfera de argón HNO3 65% (0.1 mL, 0.2 ramo). Se calienta a 90°C durante 30 min. Se enfria con un baño de hielo y se ajusta hasta pH=8 con NaOH 1 . Se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 69 mg del compuesto del título en forma sólida (rendimiento: 28%) XH RMN (300 Hz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 4.28 (s, NH + CD3OD) , 7.03 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 7.22 (dd, J0=2.7 Hz, Jm=10.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, JD=2.6 Hz, Jra=10.4 Hz, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.99-8.01 (señal compleja, 2H) , 8.13 (m, 1H) , 8.41 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 70 3-Amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3 , 4- b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil) -3, 4 ' -bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 12) en lugar de 3- ( l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 41%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.38 (s, NH2 + CD3OD) , 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.26 (dd, JQ=1.6 Hz, Jm=4.6 Hz, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 8.42 (dd, J0=1.4 Hz, ¾=4.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO 71 3-Amino-6- (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4- Jb]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2-(4-fluorofenil) -3, 4 ' -bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 12) en lugar de 3- ( l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo y metilhidrazina en lugar de monohidrato de hidrazina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 70%) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 4.00 (s, 3H) , 4.17 (s amplio, 2H) , 6.98 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.09 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.50 (dd, JD=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 72 4- [6- (4-Fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-4~ il] fenol A una solución de 1- ( 4-fluorofenil ) -2- ( 4-piridil ) etanona (0.30 g, 1.4 mmoles, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en 2-metoxietanol (2 mL) , se le adiciona bajo atmósfera de argón 3-amino-2íí-pirazol (0.13 g, 1.5 mmoles), 4-hidroxibenzaldehido (0.17 g, 1.4 mmoles), 2-metoxietanol (2 mL) y HC1 del 37% (0.04 g, 0.4 mmol) . La mezcla se calienta a reflujo durante toda la noche. Se deja enfriar y se- concentra. El sólido obtenido se disuelve en CHC13 y unas gotas de MeOH. Se agrega solución saturada de NaHCC>3 y se extrae la fase acuosa 3 veces con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.22 g del compuesto deseado (rendimiento: 41%),. LC-MS (método 1): tR=5.56 min; m/z=383.0 [M+H]+.

EJEMPLO 73 2- (2 ,2-Dietoxietil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-£>] piridina EJEMPLO 74 1- (2 , 2-Dietoxietil) -4 , 6-bis (4-fluoro enil) -5- (4- pi idil)pirazolo[3,4-£>] iridina En un matraz de aforación se introducen bajo atmósfera de argón 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, -j ]piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1), KOH (0.03 g, 0.5 mmol), 2-bromo-l , 1-dietoxietano (0.10 g, 0.5 mmol) y l-metoxi-2- (2-metoxietoxi) etano (2 mL) .La mezcla se calienta a 100 °C y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se deja enfriar y se agrega una mezcla de H20-EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre a2SÜ4 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente . las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 139 mg de 2- (2, 2-dietoxietil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-b] iridina (rendimiento : 53%) y 60 mg de !¦÷ ( 2 , 2-dietoxietil ) - , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b]piridina (rendimiento: 24%). Ejemplo 73: ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.15 (t, J=7.0 Hz, 6H) , 3.50 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 5.06 (t, J=5.4 Hz, 1H) , 6.83 (dd, JG=1. Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, JD=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 74: ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 1.21 (t, J=6.9 Hz, 6H), 3.58 (ra, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 4.74 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 5.19 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 75 4,6-Bis (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil) irazolo [3 , - i>] piridin-3-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 65, pero utilizando 3-bromo-4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -1-itietil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (obtenido en el ejemplo 66) en lugar de 3-bromo-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-¿] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 48%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.32 (s, 3H) , 6.81 (dd, J0=l .5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H), .'6.96 (t, J=8.4 Hz, 2H) , 7.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H) , 7.29 (mf 2H) , 8.35 (dd, 3s? .5 Hz, Ja=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 76 3-Bromo-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 , 4- ±>] piridina A una solución de 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líJ-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70) en HBr del 48% (1 mL) a 0°C, se agrega gota a gota una solución de NaN02 (0.05 g, 0.7 mmol) en agua (0.1 mL) durante un periodo de 15 min., manteniendo la temperatura entre 0-5°C. La mezcla se agita durante 15 min., a esta temperatura. Posteriormente se agrega lentamente a 0°C una solución de CuBr (0.24 g, 1.7 mmoles) en HBr del 48% (1 mL) . Se agita la solución resultante durante 3 h a 0°C. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se neutraliza a pH=7 con bicarbonato sódico saturado y una solución acuosa al 30% de N¾. Se filtra y el sólido se lava con una mezcla de CH2CI2 y agua. La fase orgánica se lava con una solución de NaOH 1N y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas CHCl3-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 50 mg del compuesto del título (rendimiento:' 21%) aH R N (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 4.24 (s, NH + CD3OD) , 6.92 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 8.39 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 77 6-Fluorofenil-5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 ,4-b] piridina Se mezcla 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, -j ] piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70) y una solución de H3P02 (0.2 mL, 2.0 inmoles) en agua (2 mL) y se enfría a 5°C. Se agrega gota a gota una solución de NaN02 (0.10 g, 1.4 mmoles) en agua (0.4 mL) . Se agita durante 30 min. a 5°C, se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se neutraliza mediante NaOH 1N y se extrae con CHC13. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 63 mg del compuesto del título (rendimiento: 33%) ¾ RMN (300 MHz , MeOH + CDC13) d (TMS) : 3.46 (s, NH + CD30D) , 6.92 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.07 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.37 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 78 iV- etil- [3- [4,6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo[3,4- J]piridin-2-il]propil] amina A una solución de 2- (3-cloropropil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4 -£>] piridina (0.07 g, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 16) en acetonitrilo (0.3 mL) se agrega bajo argón metilamina (1.8 mL de una solución al 33% en EtOH, 14.6 mmoles). Se calienta a 60°C durante 3 días, adicionándose metilamina (0.9 mL y 3.6 mL de una solución al 33% en EtOH) después de las 24 y 48 h respectivamente. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas EtOAc- eOH de polaridad creciente, obteniéndose 24 mg del compuesto del título en forma sólida (rendimiento: 29%) XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.00 (s amplio, NH + H20) , 2.53 (m, 2H), 2.61 (s, 3H) , 2.99 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 4.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.82 (dd, J0=l .5 Hz, Jm= .5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H), 8.32 (dd, J0=l .5 Hz, Jffl=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 79 [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-±>]piridin-2- iljmetanol Una suspensión de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.20 g, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 1) en una solución acuosa de formaldehído al 30-40% (0.9 mL) se agita a 130 °C bajo atmósfera de argón durante 4h. Se concentra el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla de CHCI3 y agua y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 140 mg del compuesto del titulo en forma sólida (rendimiento: 65%) . lti RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.5 (t, 1 H, OH), 6.11 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 6.85 (dd, J0=1.8 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 6.97 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 7.08 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.97 (s, 1H) , 8.37 (dd, J0=l .6 Hz, Jra=4.3 Hz, 2H) .

EJEMPLO 80 2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , -j ]piridin- 2-il] -N,27-dimetilacetamida EJEMPLO 81 2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-¿>]piridin- 1-il] -?,??-dimetilacetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 73 y 74, pero utilizando 2-cloro-iV,jV-dimetilacetamida en lugar de 2-bromo-l , 1-dietoxietano, se obtienen los compuestos del titulo . Ejemplo 80: rendimiento: 10% Ejemplo 81: rendimiento 32%; H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.01 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 5.47 (s, 2H) , 6.79 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 6.91 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0=1.6 Hz, Jm=4.3 Hz, 2H) .

EJEMPLO 82 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- (2-metoxietoxi) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-jb]piridina EJEMPLO 83 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -1- [2- (2-metoxietoxi) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3,4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando l-bromo-2- (2-metoxietoxi) etano en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 82: rendimiento: 27%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.28 (s, 3H) , 3.45 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 4.05 (t, J= 5.1 Hz, 2H) , 4.63 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 6.82 (dd, JD=1.5 Hz, Jra= .5 Hz, 2H), 6.89 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.93 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 83: rendimiento: 19%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.32 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.68 (m, 211) , 4.08 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 4.81 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J0=l . Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.92 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=l .5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 84 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [3- (morfolin-4-il)propil] -5- (4- piridil) irazolo [3 , 4-jb]piridina a) Metansulfonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb]piridin-2-il]propilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando 3- [ 4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] propan-1-ol (obtenido en el ejemplo 18) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil ) iperidin-4-il] etanol, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: cuantitativo) . b) Compuesto del titulo En un matraz de aforación se introducen, bajo atmósfera de argón, metansulfonato de 3- [ 4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, -b] piridin-2-il] propilo (0.10 g, 0.2 mmol, obtenido en el apartado a), Nal (0.003 g, 0.02 mmol), morfolina (0.03 g, 0.4 mmol) y 1, 2-dimetoxietano (2 mL) . La mezcla se calienta a 90 °C y se agita a esa temperatura durante toda la noche. Se agrega una mezcla de agua y EtOAc. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 37 mg del compuesto del título (rendimiento: 36%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.27 (m, 2H) , 2.30-2.43 (señal compleja, 6H) , 3.69 (m, 4H) , 4.53 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0=1.6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=1.6 Hz, Jra=4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 85 4, 6-Bis (6-cloropiridin-3-il) -2-metil-5- (4-piridil)pirazolo [3,4- ¿lpiridina EJEMPLO 86 4, 6-Bis (6-cloropiridin-3-il) -l-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3,4- _ ]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 73 y 74, pero utilizando 4, 6-bis (6-cloropiridin-3-il) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-b]piridina (obtenido en el ejemplo 40) en lugar de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-i>] pi'ridina y yodometano en lugar de 2-bromo-1, 1-dietoxietano, se obtienen los compuestos del titulo . Ejemplo 85: rendimiento: 26%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.56 (s, NH + H20) , 4.32 (s, 3H) , 6.88 (dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.58 (dd, J0=2.4 Hz, Jra=8.4 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.37 (dd, JQ=2.4 Hz, Jm=6.9 Hz, 2H) , 8.43 (dd, J„=l .6 Hz, ¾=4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 86: rendimiento: 27%; XH RNN (300 MHz, CDC13) 8 (TMS) : 1.57 (s, NH + H20) , 4.26 (s, 3H) , 6.88 (dd, J 0=1.8 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J Hz, Jra=8.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.43-8.45 (señal compleja, 3 H) EJEMPLO 87 4, 6-Bis (6-cloropiridin-3-il) -3-metil-5- (4-piridil) -12?- pirazolo [3, 4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1- ( 6-cloropiridin-3-il) -2-( -piridil) etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 9) en lugar de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona y 3-amino-5-metil-21f-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 9%) . H RMN (300 Hz, CDC13 + CD30D) d (TMS) : 2.09 (s, 3H) , 3.51 (s, NH + H20) , 6.92 (m, 2H) , 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.54·' (dd, J0_2.4 Hz, Jm=8.4 Hz, 1H) , 8.26 (s amplio, 1H) , 8.35-8.38 (señal compleja, 3H) .

EJEMPLO 88 4 , 6-Eis (6-metilpiridin-3-il) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4- j]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método ?, pero utilizando 1- ( 6-metilpiridin-3-il) -2-(4-piridil) etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 1- ( 4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 23%) . XH R N (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.59 (s, NH + H20) , 2.59 (s, 6H), 6.90 /(dd, J0=1.5 Hz, Jra=4.5 Hz, 2H) , 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 8.39 (dd, J0=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) , 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.80 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 89 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (2-ftalimidoetil) -5- (4- pirid l)pirazolo [3 , 4-J]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando N- (2-bromoetil) ftalimida en lugar de yodometano, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 29%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 4.32 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 4.76 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 6'.81 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.88 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H), 7.50 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 8.32 (dd, J0=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 90 2- (2-Aminoetil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridina A una solución de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (2- ftalimidoetíl ) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (0.09 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 89) en EtOH (2 mL) se agrega monohidrato de idrazina (0.02 g, 0.3 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Se agrega una mezcla de agua y EtOAc. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc . La fase orgánica se seca sobre a2S0 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas CHCl3-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 57 mg del compuesto del título (rendimiento: 83%) . lR RMN (300 MHz, CDC13) d (T S): 1.57 (s , NH2 + H20) , 3.38 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 4.49 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 6.83 (dd, JQ=1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H), 6.90 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0=l .6 Hz, J 4.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO 91 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-J]piridin- 2-il] etanol Una solución de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) - 2- [2- (tetrahidropiran-2-iloxi ) etil] pirazolo [3, 4-£>] piridina (1.08 g, 2.09 inmoles, obtenido en el ejemplo 24) en una mezcla 4:2:1 de AcOH:THF:H20 (42 mL) se calienta a 55°C durante toda la noche. Se deja enfriar y se basifica con NaHC03 saturado y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente las mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 0.78 g del compuesto del título (rendimiento: 87%) . XR RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.61 (s amplio, OH + H20) , 4.21 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 4.58 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 6.83 (dd, Jc=l .6 Hz, Jm=4.4 Hz, 2H) , 6.91 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.33 (dd, JD=1.6 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 92 6- (4-Fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil)pirazolo[3 , 4 piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 6-fluorofenil-5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, 4-¿>]piridina (obtenido en el ejemplo 77) en lugar de 4, 6-bis (4-fluorofeni'l) -5- (4-piridil) -líf-pirazolo [3, 4-£>] iridina y yodometano en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 35%) .· ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.56 (s amplio, NH + H20) , 4.31 (s, 3H) , 6.95 (t, J=8.7 Hz, 2H) , 7.11 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.51 (d, J=6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 93 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -2- (3-f alimidopropil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-i] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando N~ (3-bromopropil) ftalimida en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 31%) . ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 2.54 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.83 (m, 2H), 7.93 (s, 1H) , 8.32 (dd, Ja = 1.6 Hz, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 94 2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-£>]piridin- 2-il] acetaldehido En un matraz de aforación se introducen 2- (2, 2-dietoxietil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿Jpiridina (0.31 g,' 0.6 mmol, obtenido en el ejemplo 73) y HC1 1N (2.6 mL) . La mezcla se calienta a 100 °C durante 1 hora. Se deja enfriar y se ajusta el pH = 7. Se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 166 mg del compuesto del título (rendimiento: 65%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 5.26 (s, 2H) , 6.83 (dd, Jc = 1.4 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.31 (m, 2H) , 9.85 (s, 1H) .

EJEMPLO 95 2- (3-Aminopropil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-ÍJ] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 90, pero utilizando 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (3-ftalimidopropil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 93) en lugar de 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2- (2-ftalimidoetil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 49%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.54 (s, NH2 + H20) , 2.19 (m, 2H) , 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 6.83 (ddr J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 ??', 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1-5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 96 N- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo[3,4- 2>]piridin-3-ilmetil] -1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4- carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando ácido 1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-carboxilico en lugar de ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] acético y 3-aminometil-4 , ß-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3 , 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 68) en lugar de morfolina, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 26%) .

EJEMPLO 97 N- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3,4- 2j]piridin-3-ilmetil]piperidin-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -iH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilmetil] -1- ( ter-butoxi-carbonil) piperidina-4-carboxamida (obtenido en el ejemplo 96) en lugar de 2- [1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] - , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, -b] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 63%) . ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.40 - 1.90 (señal compleja, 3 H + H20) , 2.18 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 5.20 (s amplio, 1H, H) , 6.20 (s amplio, 1 H, NH), 6.78 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.08 - 7.14 (señal compleja, 4H) , 8.30 (dd, J„ = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 98 2- (3-Benciloxipropil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4--]piridina EJEMPLO 99 1- (3-Benciloxipropil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando el éter bencílico de 3-bromopropanol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del título. Ejemplo 98: rendimiento: 43%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.38 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 7.26 - 7.32 (señal compleja, 7 H) , 7.73 (s, 1H) , 8.32 (dd, JQ = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 99: rendimiento: 20%; *H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.19 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 6.81 (dd, Jc = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.24 -7.33 (señal compleja, 7 H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, JD = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 100 N,N-Dietil- [2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- pirid.il) pirazolo [3 , 4-2>]piridin-2-il] etil] amina EJEMPLO 101 NfN-O et±l- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-J ]piridin-l-il]etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de N-(2-cloroetil) dietilamina en lugar de yodoetano y 2 equivalentes de KOH, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 100: rendimiento: 5%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) , 2.56 (c, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 6.82 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 101: rendimiento: 73%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.05 (t, J = 7.2 Hz/ 6 H) , 2.66 (c, J = 7.2 Hz, 4H) , 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, ¾ = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 102 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- (3- piridilmetil) pirazolo [3 , 4-Jb] piridina EJEMPLO 103 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (3- piridilmetil)pirazolo [3 , 4-J]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de 3-clorometilpiridina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 102: rendimiento: 16%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 5.63 (s, 2H) , 6.81 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.82 (m, 2H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 8.61 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.8 Hz, 2H) , 8.68 (s, 1H) . Ejemplo 103: rendimiento: 22%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 5.80 (s, 2H) , 6.81 (dd, J0 = 1.5 Hz, Ja = 4.5 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H), 7.79 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.32 (dd, JG = 1.4 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) , 8.56 (d, J = 5.0 Hzr 2H) , 8.75 (s, 1H) .

EJEMPLO 104 Í7,N-Dimetil- [3- [4,6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4~±>]piridin-2-il]propil] amina EJEMPLO 105 J7,W-Dimetil- [3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [ 3 , 4—i>] piridin-l-il] propil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de N- [3-cloropropil) dimetilamina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 104: 22%; ZH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.21 - 2.29 (señal compleja, 10 H) , 4.51 (tf J = 6.6 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H), 8.31 (dd, JD = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 105: rendimiento: 19%; ? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.18 - 2.27 (señal compleja, 8 H) , 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 106 1- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- - ]piridin-2-il] etil]piperidin-4-ol En un matraz de aforación se introducen, bajo atmósfera de argón, 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] acetaldehido (0.08 g, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 94), triacetoxiborohidruro de sodio (0.08 g, 0.4 mmol), 4-hidroxipiperidina (0.02 g, 0.2 mmol) y 1 , 2-dicloroetano (3 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra y se agrega una mezcla de agua y EtOAc. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 19 mg del compuesto del título (rendimiento: 20%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.57 (s amplio 1 H + OH + H20) , 1.85 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 4.54 (m, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm - 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.34 (dd, JD = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 107 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-jb]piridin- 2-il] -2-hidroxipropan-l-ol EJEMPLO 108 3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb]piridin- 1-il] -2-hidroxipropan-l-ol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 3-bromopropano-l, 2-diol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del título.

Ejemplo 107: rendimiento: 17%; XH R N (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 3.49 (s, 1H, OH), 3.72 (m, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.60 (m, 2H), 5.30 (s, 1H, OH), 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.32 (dd, JQ = 1.6 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 108: rendimiento: 26%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 3.65 (m, 2H) , 4.26 (m, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 5.30 (s, 2 H, OH), 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0 = 1.5 Hz, J, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 109 4,6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- piridilmetil) pirazolo [3 , 4-j]piridina EJEMPLO 110 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (4- piridilmetil) pirazolo [3 , 4-J]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando clorhidrato de 4-clorometilpiridina en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 109: rendimiento: 29%; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 5.63 (s, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.23 - 7.33 (señal compleja, 4H) , 7.84 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 8.61 (dd, Jc = 1.5 Hz, Jm = 4.8 Hz, 2H) . Ejemplo 110: rendimiento: 15%; .5.80 (s, 2H) , 6.82 (dd, Ja = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.20 - 7.26 (señal compleja, 4H) , 7.93 (s, 1H) , 8.34 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 8.61 (dd, J„ = 1.5 Hz, Jm = 4.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO 111 N- (fcer-Bu oxicarbonil) - [1- [3- [4 , 6-bis (4-fluoro enil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-J]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il] amina A una solución de metansulfonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] ropilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 84 apartado a) en acetonitrilo (2 mL)-' bajo atmósfera de argón se le agrega N-( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina (0.12 g, 0.6 mmol) y se calienta a 60°C durante toda la noche. Se agrega una mezcla de CHC13 y solución acuosa saturada de NaHC03. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre a2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 40 mg del compuesto del título (rendimiento: 22%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.44 (s amplio, 2 H + NH2 + H20) , 1.95 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 4.51 (t, 2H) , 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 112 2- [1- (te-r-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-2J]piridina EJEMPLO 113 1- [1- (ter-Butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-Jb]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 6-fluorofenil-5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3 , 4-Jb] iridina (obtenido en el ejemplo 77) en lugar de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líT-pirazolo [3, 4-b] piridina y metansulfonato de 1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilo (obtenido en el ejemplo 14 apartado a) en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 112: rendimiento: 26%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.50 (s, 9 H) , 2.17 - 2.32 (señal compleja, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.11 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 8.06 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.52 (dd, J0 = 1.6 Hz, Ja = 4.4 Hz, 2H) . Ejemplo 113: rendimiento: 55%; ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (T S) : 1.50 (s, 9 H) , 2.04 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 5.10 (m, 1H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.10 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.52 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 114 3-Metil- , 6-bis (6-metilpiridin-3-il) -5- (4-piridil) -lff- pirazolo [3 , 4-_b] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 1- ( 6-metilpiridin-3-il) -2- ( -piridil ) etanona (obtenido en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona y 3-amino-5-metil-2H-pirazol en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 24%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.07 (s, 3 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.57 (s, 3 H), 6.85 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 8.10 (dd, JD = 2.4 Hz, Jm = 8.1 Hz, 1H) , 8.32 (dd, Jc = 1.5 Hz, Ja = 4.5 Hz, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 10.74 (s amplio, NH) .

EJEMPLO 115 1- [3- [ , 6-Bis (4-fluoro enil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- £>]piridin-2-il] propil] piperidin-4-ona En un matraz de aforación se introducen, bajo atmósfera de argón, metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil ) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] propilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 84 apartado a), Nal (0.008 g, 0.06 mmol), clorhidrato de 4-piperidona de monohidrato (0.04 g, 0.3 mmol), K2C03 (0.07 g, 0.5 mmol) y DMF (2 mL) . La mezcla se calienta a 60°C durante 24 h. Se deja enfriar y se agrega una mezcla de agua y EtOAc. Se separan las fases. La fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 16 mg del compuesto del título (rendimiento: 10%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.57 (s amplio, 4 H + H20) , 2.30 (m, 2H), 2.42 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 4.55 (t, 2H), 6.83 (d, j = 6.0 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , -8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 116 N- ( er-Butoxicarbonil) - [1- [2- [ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-]piridin-2-il] etil]piperidin-4-il] amina a) etansulfonato de 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil)pirazolo [3 , 4-±>] piridin-2-il] etilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etanol (obtenido en el ejemplo 91) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] etanol, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: cuantitativo) . b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el apartado a) en lugar de metansulfonato de 3-[4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b] iridin-2-iljpropilo, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 66%) . ½ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.44 (s, 9 H) , 1.57 (s amplio, 1 H + NH + H20), 1.90 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.31 (dd, JD = 1.5 Hz, J, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 117 tf-Metil [1- [2- [ , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- j] piridin-2-il] etil]piperidin-4-il] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-i1] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propilo y N-metil-iV- (piperidin-4-il) amina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 50%) . ¾ R N (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.61 (s amplio, 1 H + NH + H20) , 2.28 (s, 3 H) , 2.41 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) , 3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 118 [1- [3- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- ( -piridil) irazolo [3 , 4- Jb] piridin-2-il]propil]piperidin-4-il] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N- ( ter-butoxicarbonil )- [1- [3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propil] piperidin-4-il] amina (obtenido en el ejemplo 111) en lugar de 2- [ 1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil ) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3 , 4-¿]piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 89%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (T S) : 1.35 (m, 2H) , 1.62 (s amplio NH2 + H20) , 1.85 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 2.70 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Ja = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 119 2- [1- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- j ]piridin-2-il] etil]piperidin-4-il] etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 -piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3 , 4'-¿>] piridin-2-il] propilo y 2- (4-piperidil) etanol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil ) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 50%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.48 - 1.53 (señal compleja, 5H) , 2.11 (m, 2H), 2.88 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, JD = 1.5 Hz, Jffl = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 120 [1- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-£>] piridin-2-il] etil]piperidin-4-il] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando N- (ter-butoxicarbonil) - [1- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etil] piperidin-4-il] amina (obtenido en el ejemplo 116) en lugar de 2- [1- ( er-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 77%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.38 (m, 2H) , 1.78 (s amplio, 2 H + NH2 + H20) , 2.18 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 2.84 (m, 2H) , 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H), 7.29 {m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 121 6- (4-Fluorofenil) -2- (4-piperidil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- ±>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 112) en lugar de 2-[l-(ter-butoxicarbonil) iperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pxrazolo [3, 4-£] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 77%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (T S) : 1.89 (m, NH + H20) , 2.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) , 2.89 (mf 2H) , 3.34 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.11 (dd, JD = 1.5 Hz, Jffl = 4.5 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.51 (dd, JD = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 122 6- (4-Fluorofenil) -1- (4-piperidil) -5- (4-piridil)pirazolo [3,4- j]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 1- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-xl] -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pxrazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el . ejemplo 113) en lugar de 2- [l-( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pxrazolo [3, -i] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: cuantitativo) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.60 (m, NH + H20) , 2.42 (m, 2H) , 2.67 (m 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 5.28 (m, 1H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.11 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 8.10 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.54 (dd, Ja = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 123 3-Amino-5- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3 , 4--b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 2-cloro-5-[2- (metilsulfañil ) pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil ) fenil] -piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 14) en lugar de 3- (l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 78%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.44 (s, 3 H) , 4.32 (s amplio, NH2) , 6.61 (d, J - 5.1 Hz, 1H) , 7.44 - 7.84 (señal compleja, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 9.55 (s amplio, NH) .

EJEMPLO 124 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2- [3- [1- ( fcer-Butoxicarbonil) piperazin-4- il]propil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-í>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 84 apartado b, pero utilizando l-(ter-butoxicarbonil) iperazina en lugar de morfolina y agregando trietilamina (1.5 equivalentes), se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 14%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.66 (m, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 3.66 - 3.74 (señal compleja, 4H) , 4.66 (m, 2H) , 6.85 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jffi = 4.5 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 8.32 (dd, JQ = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 125 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [3- (piperazin-l-il)propil] -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-b] iridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 4 , 6-bis ( -fluorofenil) -2- [3- [1-(ter-butoxicarbonil) piperazin-4-il] propil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 124) en lugar de 2- [1- ( er-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3, 4-j] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: cuantitativo) . H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.78 (s amplio, 2 H + NH + H20) , 2.26 (m, 2H) , .2.40 - 2.59 (señal compleja, 6 H) , 3.04 (rrt, 2H), 4.52 (m, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 126 5- [2- (Metilsulfanil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lff-pirazolo [3 , 4-J ]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77, pero utilizando 3-amino-5- [2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -1H-pirazolo [3, 4-¿>] iridina (obtenido en el ejemplo 123) en lugar de 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-j]piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 34%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 1.55 (s amplio, NH + H20) , 6.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H) , 7.72 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) .

EJEMPLO 127 5- [2- (Metilsulfonil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lff-pirazolo [3 , 4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando 5- [2- (metilsulfa il) irimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -líf-pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 126) en lugar de 4,6-bis(4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-j ] piridina y 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: cuantitativo) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.56 (s amplio, NH + H20) , 3.22 (s, 3 H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.71 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.71 (m, 2H) .

EJEMPLO 128 (1S) -N- (1-Feniletil) - [4- [6- [3- (trifluorome il) fenil] -1H- pirazolo [3 , 4-£>]piridin-5-il]pirimidin-2-il] amina Una mezcla de 5- [2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il] -6-[3- (trifluorometil) fenil] -IH-pirazolo [ 3 , 4~b] piridina (0.55 g, 0.13 mmol, obtenido en el ejemplo 127) y (1S) -1-feniletilamina (0.16 g, 1.3 mmol) se calienta a 100°C durante 1 h. Se deja enfriar y el producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de EtOAc-hexano de polaridad creciente, obteniéndose 10 mg del compuesto del título (rendimiento: 16%). XH R N (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d (TMS) : 1.50 (d, 3 H) , 3.80 (s amplio, 2 NH + H20) , 6.30 (d, 1H) , 7.20 - 7.40 (señal compleja, 6 H), 7.50 (d., 1H), 7.68 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.24 (s amplio, 1H) .

EJEMPLO 129 1- [3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- ¿]piridin-2-il]propil]pip<=ridin-4-ol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando piperidin-4-ol en lugar de N- {ter-butoxicarbonil ) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 39%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.57 (m, 2H) , 1.88 - 2.50 (señal compleja, 5 H + OH + H20) , 2.75 (m, 2H) , 3.44 - 3.51 (señal compleja, 4H) , 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.32 (dd, J. = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 130 2- [1- [3- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- Jb]piridin-2-il]propil]piperidin-4-il] etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando 2- (4-piperidil) etanol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil ) -N- ( 4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 44%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.20-2.00 (s amplio, 8 H + OH + H20) , 2.50 (ra, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 4.59 (m, 2H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 131 4, 6-Bis (4-fluorofenil) -3- (4-piperidil) -5- (4-piridil) -1H- pirazolo [3 , 4-±>] piridina a) 3- (l-Bencilpiperidin-4-il) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo[3, 4-ib]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 método A, pero utilizando 3-amino-5- ( 1-bencilpiperidin-4-il) -2H-pirazol (obtenido en el ejemplo de referencia 15) en lugar de 3-amino-2H-pirazol, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 6%). b) Compuesto del titulo ? una solución de 3- (l-bencilpiperidin-4-il) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líf-pirazolo [3, 4-jb] piridina (23 mg, 0.04 mmol, obtenido en el apartado anterior) en MeOH (1 mL) bajo atmósfera de argón se le agrega Pd/C y una solución de HCOONH4 (0.01 g, 0.2 mmol) en agua (0.06 mL) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h. Se filtra sobre celite y se concentra. El residuo se disuelve en CHCI3 y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, obteniéndose 2 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 10%). 2H R N (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.10 - 1.90 (s amplio, 7 H) , 2.23 (m, 2H) , 2.99 ,(mf 2H) , 6.80 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) , 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 8.28 (dd, JQ = 1.5 Hz, J,, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 132 6- (4-Fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3 , 4-j ]piridin-3- carbonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 65, pero utilizando 3-bromo-6- (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) -líf-pirazolo [ 3, 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 76) en lugar de 3-bromo-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) -1H-pirazolo [3, -j ] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 38%).

EJEMPLO 133 2- [2- [ [1- (ter-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] amino]etil] -4,6- bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-J] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-b] iridin-2-il] ropilo y [N- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] amina en lugar de N- (ter-butoxicarbonil ) -N— ( 4-piperidil ) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 40%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.20 (m, 2H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.55 (s amplio NH + H20) , 1.83 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H) , 3.31 (t, 2H), 4.02 (m, 2H) , 4.53 (t, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 134 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- [ (4-piperidil) mino] etil] -5- (4- piridil) irazolo [3,4-b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [2- [ [1- ( ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il] amino] etil] -4, 6-bis ( 4-fluorofeni 1) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3 , 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 133) en lugar de 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) irazolo [3, -b] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 97%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.30 (m, 2H) , 1.70 (s amplio, 2 NH + H20) , 1.85 (m, 2H) , 2.61 (m, 3 H) , 3.09 (m, 2H) , 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jro = 4.4 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 135 N- (2-Metoxietil) - [2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-j]piridin-2-il] etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propilo y 2-metoxietilamina en lugar de A7- ( ter-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperidil ) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 1.57 (s amplio, NH + H20) , 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3 H) , 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 136 1- [4- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3,4- _]piridin-2-il] etil]piperazin-l-il] etanona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato . de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-i] piridin-2-il] propilo y 1- (piperazin-1-il) etanona en lugar de N- ( er-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 50%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 2.07 (s, 3 H) , 2.50 (m, 4H) , 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 9 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) EJEMPLO 137 3- [4, 6-Di£enil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-£]piridin-2-il]prc>pan- l-ol EJEMPLO 138 3- [4, 6-Difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-i>]piridin-l-il]propan- l-ol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4 , 6-difenil-5- ( 4-piridil) -IH-pirazolo [ 3 , 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líT-pirazolo [3, 4-¿>] piridina y 3-yodopropanol en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 137: rendimiento: 44%; aH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.56 (s, OH + H20) , 2.25 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H) , 7.17 - 7.34 (señal compleja, 10 H) , 7.84 (s, 1H) , 8.26 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 138: rendimiento: 27%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.58 (s, OH + H20) , 2.15 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, JQ = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.21 - 7.33 (señal compleja, 8 H) , 7.91 (s, 1H) , 8.27 (dd, JG = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 139 2-Etil-4 , 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-±>] piridina EJEMPLO 140 l-Etil-4 , 6-difenil-5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4-j ] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4 , 6-difenil-5- ( -piridil) -1H-pirazolo [3 , 4—Jb] piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3,4-b] iridina, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 139: rendimiento: 12%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS ) : 1.67 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 4.50 (c, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.15 - 7.34 (señal compleja, 10 H) , 7.80 (s, 1H) , 8.25 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 140: rendimiento: 21%; XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.61 (t, J = 7.2 Hz., 3 H) , 4.68 (c, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.23 - 7.32 (señal compleja, 8 H) , 7.88 (s, 1H) , 8.26 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 141 4, 6-Difenil-2- (2-f alimidoetil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando 4 , 6-difenil-5- ( 4-piridil ) -1H-pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 2) en lugar de 4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) -IJí-pirazolo [3, 4-b] piridina y N- (2-bromoetil) ftalimida en lugar de yodoetano, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 31%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.82 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.11 (m, 2H) , 7.18 - 7.32 (señal compleja, 7 H) , 7.73 (m,' 2H) , 7.80 (s, 1H), 7.83 (m, 2H) , 8.25 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 142 2- (2-Aminoe il) -4, 6-difenil-5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- J]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 90, pero utilizando 4 , 6-difenil-2- (2-ftalimidoetil) -5- (4-piridil) pirazolo.[3, 4-jb] iridina (obtenido en el ejemplo 141) en lugar de , 6-bis ( 4-fluorofenil) -2- (2-ftalimidoetil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] iridina, se obtiene el compuesto del título (rendimiento: 51%) . aH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.50 (s, NH2 + H20) , 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.17 - 7.34 (señal compleja, 10 H) , 7.86 (s, 1H) , 8.25 (dd, J0 = 1.5 Hz, ¾ = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 143 2-A1Í1-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo[3,4- b]piridina EJEMPLO 144 l-Alil-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3,4- b] iridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando bromuro de alilo en lugar de yodoetano, se obtienen los compuestos del titulo. Ejemplo 143: rendimiento: 33%; ½ RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 5.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 5.40 (m, 2H) , 6.16 (m, 1H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.34 (dd, JD = 1.5 Hz, Jffl = 4.5 Hz, 2H) . Ejemplo 144: rendimiento: 10%; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 5.22 - 5.34 (señal compleja, 4H) , 6.14 (m, 1H) , 6.81 (dd, JG = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 145 1- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- 2>]piridin-2-il] etil]piperidin-4-ona Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil ) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] propilo y clorhidrato monohidrato de 4-piperidona en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina y agregando trietilamina (3 equivalentes), se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 18%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H) , 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 4H) , 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 146 3-Aminometil-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -Iff-pirazolo [3 , 4- j]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 68, pero utilizando 6- (4-fluorofenil) -5- ( -piridil) -1H-pirazolo [3, 4-£>]piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo 132) en lugar de , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( -piridil) -1H-pirazolo [3, 4-£>] piridin-3-carbonitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 22%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13 + CD30D) d (TMS): 4.24 (s, 2H) , 4.25 (s amplio, NH + NH2 + CD30D) , 6.95 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 8.25 (s amplio, 1H) , 8.38 (s amplio, 2H) .

EJEMPLO 147 3-Amino-6- (4-fluorofenil) -4-metil-5- (4-piridil) -1H- pirazolo [3 , 4-_]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 6-cloro-2- (4-fluorofenil) -4-metil-3, ' -bipiridin-5-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 18) en lugar de 3-(l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 27%). ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.56 (s amplio, NH + NH2 + H20) , 2.51 (s, 3 H), 6.80 - 7.20 (señal compleja, 4H) , 7.22 (m, 2H) , 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 148 3-[iY-[2-[4f 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- ¿>]piridin-2-il] etil] amino]propan-l-ol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [ , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] ropilo y 3-amino-l-propanol en lugar de N- ( er-butoxicarbonil ) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 57%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d (T 'S) : 1.50 - 1.80 (señal compleja, 2 H + NH + OH + ¾0) , 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H), 8.31 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 149 tf-Etil- [2- [ , 6-bis (4-£luorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- -]piridin-2-il] etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-jb] piridin-2-il] propilo y etilamina en lugar de N- ( er-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 58%) . ½ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) , 1.71 (s amplio, NH + H20) , 2.70 (c, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.32 (dd, JG = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 150 2- [N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- jb]piridin-2-il] etil] amino] etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-i] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propilo y 2-aminoetanol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 54%). ½ RMN (300 Hz, CDC13) d (TMS) : 1.70 (s amplio, NH + OH + H20) , 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 151 N- [ (2-Piridil)metil] - [2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-ib]piridin-2-il] etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , A-b] iridin-2-il ] propilo y (2-piridil) metilamina en lugar de N- ( er-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 52%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.62 (s amplio, NH + H20) , 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 4H) , 7.29 (m, 2H) , 7.60 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.31 (dd, JD = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 8.51 (m, 1H) .

EJEMPLO 152 N-[ (2-Tienil)metil] - [2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-2j]piridin-2-il] etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero .utilizando metansulfonato de 2- [ , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, A-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il]propilo y (2-tienil)metilamina en lugar de N- (ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 25%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.55 (s amplio, NH + H20) 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H) , 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.16 (m, 3 H) , 7.29 (m, 3 H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, JG = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 153 1- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- _b]piridin-2-il] etil] piperidin-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] píridin-2-il] propilo y piperidin-4-carboxamida en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil ) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 75%) . ¾ R N (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.61 - 1.76 (señal compleja, 5H) , 1.84 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 5.27 (s amplio, H) , 5.41 (s amplio, H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H), 8.32 (dd, J0 = 1.4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO 154 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- (pirrolidin-l-il) etil] -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-i>] piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] ropilo y pirrolidina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -JV- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 75%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.77 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 155 (3R) -1- [2- [4 , 6-Bis. (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- j]piridin-2-il] etil]pirrolidin-3-ol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4~i>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] ropilo y ( 3i¾) —3— pirrolidinol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 52%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.69 (s amplio, 1H + OH + H20) , 2.14 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, J, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 156 2- [N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- i]piridin-2-il] etil] -N-metilamino] etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3 , 4-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3, 4-b] piridin-2-il] propilo y 2- (metilamino) etanol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperidil ) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 71%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 1.56 (s amplio, OH + H20) , 2.34 (s, 3 H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.83 (dd, Jo = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 157 4,6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [2- (1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-2-il) etillpirazolo [3 , 4-_lpiridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-pirídil)pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] propilo y 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquin olina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- ( -piperidil ) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 57%). lH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.78 - 2.85 (señal compleja, 4H) , 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.81 (dd, JQ = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.86 - 7.17 (señal compleja, 10 H) , 7.30 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.31 (dd, Jo = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 158 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- (4-fenilpiperazin-l-il) etil] -5- (4- piridil) irazolo [3,4-i>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridin-2-il] propilo y 1-fenilpiperazina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 71%). XE RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.69 (m, 4H) , 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16 (m, 4H) , 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hzr 2H) , 6.86 - 7.02 (señal compleja, 9 H) , 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 159 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- [4- (l-piperidil)piperidin-l- il] etil] -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4-J]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridin-2-il] etilo (obtenido en el . ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridin-2-il] propilo y 4-piperidinopiperidina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 51%). JH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.40 - 1.60 (señal compleja, 8 H), 1.78 (m, 2H) , 2.04 - 2.22 (señal compleja, 3 H) , 2.48 (m, 4H) , 2.96 (m, 4H) , 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jra = 4.5 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, J*, = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 160 3- [N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3,4- J]piridin-2-il] etil] -N^etila ino]propiononitrilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propilo y 3- (metilamino) propiononitrilo en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperi dil)amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 50%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.35 (señal compleja, 5H) , 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = .4 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, J„ = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 161 N-Metil- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- 2>]piridin-2-il]etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [ , 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansuifonato de 3- [4 , 6-bis ( -fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] ropilo y metilamina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 51%) . aH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.61 (s amplio, NH + H20) , 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 6.82 (dd, Jo = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.31 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 162 2- [2- [4- (ter-Butoxicarbonil)piperazin-l-il] etil] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-_]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero .utilizando metansuifonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansuifonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-i?] piridin-2-il] propilo y 1- ( ter-butoxicarbonil) piperazina en lugar de N- [ ter-butoxicarbonil) -N- ( 4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 63%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 1.45 (s, 9 H) , 2.46 (m, 4H) , 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, JD = 1.6 Hz, Jra = 4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.33 (dd, JD = 1.5 Hz, Jffl = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 163 4,6-Bis (4-fluorofenil) -2- [2- (piperazin-l-il) etil] -5- (4- piridil) irazolo [3,4-b]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando 2- [2- [ - ( ter-butoxicarbonil) piperazin-l-il] etil] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (obtenido en el ejemplo 162) en lugar de 2- [ 1- ( er-butoxicarbonil) iperidin-4-il] - , 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-i?] piridina, se obtiene el compuesto del titulo (rendimiento: 62%) . ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 1.56 (s amplio, NH + H20) , 2.45 (m, 4H), 2.85 (m, 4H) , 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) , 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 8.32 (dd, J„ = 1.5 Hz, JJI1 = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 164 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2-vinilpirazolo [3 , - Jb] piridina Una solución de metansulfonato de 2- [ , 6-bis ( -fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etilo (0.15 g, 0.3 mmol, obtenido en el ejemplo 116 apartado a) y KOH (0.02 g, 0.3 mmol) en tolueno (4 mL) se calienta a reflujo a 100 °C durante toda la noche. Se agrega agua y EtOAc y se separan las fases. La fase acuosa se satura con NaCl (sólido) y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 110 mg del compuesto del título (rendimiento: 90%) . H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 5.27 (dd, Jgem = 1.8 Hz, Jvec = 8.7 Hz, 1H) , 6.22 (dd, Jgem = 1.4 Hz, Jvec = 15.4 Hz, 1H) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.17 - 7.34 (señal compleja, 3 H) , 7.90 (s, 1H) , 8.33 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 165 2- [N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- ¿>]piridin-2-il] etil] ~N~ (2-hidroxietil) amino] etanol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-j ] piridin-2-il] etilo (obtenido en el ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] propilo y 2- (2-hidroxietilamino) etanol en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 51%). ½ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 1.50 (s amplio, 2 OH + H20) , 2.73 (t J = 5.0 Hz, 4H) , 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 166 N-Ciclopropil- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-j]piridin-2-il] etil] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando metansulfonato de 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridin-2-il] etilo (obtenido en el .ejemplo 116 apartado a) en lugar de metansulfonato de 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-2-il] ropilo y ciclopropilamina en lugar de N- ( ter-butoxicarbonil) -N- (4-piperidil) amina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 47%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 0.30 (m, 2H) , 0.45 (m, 2H) , 1.60 (s amplio, NH + H20) , 2.20 (m, 1H) , 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.32 (dd, JG = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 167 N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- i]piridin-2-il] etil] acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a, pero utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoilo y 2-(2-aminoetil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( -piridil ) pirazolo [3,4- £>]piridina (obtenido en el ejemplo 90) en lugar de NrO-dimetilhidroxilamina, se obtiene el compuesto deseado (rendimiento: 48%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 1.98 (s, 3 H) , 3.95 (m, 2H) , 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 6.47 (m, NH) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 168 N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- 2>]piridin-2-il] etil] -iV'-isopropilurea ? una solución de 2- (2-aminoetil) - , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-j ]piridina (0.06 g, 0.15 mmol, obtenido en el ejemplo 90) en D F (1 mL) , se le agrega bajo atmósfera de argón de isopropilisocianato (0.02 g, 0.18 mmol) . Se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra de nuevo el disolvente y se le agrega éter dietilico al residuo obtenido. Se concentra el disolvente, obteniéndose 38 mg del compuesto del titulo en forma de sólido (rendimiento: 50%). XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 3.84 (m, 3 H) , 4.22 (m, NH) , 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 5.30 (m, NH) , 6.82 (dd, J0 = 1.4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.32 (dd, J0 = 1.5 Hz, JB = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLO 169 ÍV- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- b]piridin-2-il] etil]me ansulfonamida A una solución de 2- (2-aminoetil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -i?] piridina (0.06 g, 0.15 mmol, obtenido en e.1 ejemplo 90) y DMAP (0.001 g, 0.0058· mmol) en piridina (0.6 mL) se le agrega bajo atmósfera de argón y enfriando con un baño de hielo cloruro de metansulfonilo (0.017 mL, 0.22 mmol). Se deja agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra el disolvente. El residuo se disuelve en CHCI3 y se agrega solución acuosa saturada de NaHC03. Se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como disolvente EtOAc, obteniéndose 70 mg del compuesto del titulo (rendimiento: 95%) . ?? RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.99 (s, 3 H) , 3.86 (m, 2H) , 4.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 5.33 (m, NH) , 6.83 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.33 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) .

EJEMPLOS 170-178 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 72, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los productos indicados en la siguiente tabla: LC-MS Ejemplo Nombre del Compuesto Compuestos de partida Método fe (min) mfe rM+H]* Ejemplo de referencia 1, 3-am¡no-2H- 6-(4-Fluorofen¡l)-4-(4-piperidil)-5-(4- 170 pírazol y l-(íer-butoxicarbonil)- 3.34 374.1 pirid¡l)-1H-pirazolo[3,4-ü]piridina piperidin-4-carbalde ído 6-(4-Fiuorofenil)-4-(2-furil)-5-{4-pirid¡l)- Ejemplo de referencia 1, 3-amino-2H- 171 5.72 1 H-pirazolo[3,4-í>]pirid¡na pirazol y furan-2-carbaldehído 1 357.1 6-(4-Fluorofen¡l)-4-(1H-imidazol-4-il)-5- Ejemplo de referencia 1, 3-amino-2H- 172 3.25 357.1 (4-piridil)-1rt-p¡razolo[3,4-í)]piridina pirazol y 2H-pirazol-3-carbaldehído 1 4-(5-Bromotien-2-¡l)-6-(4-fluorofen¡l)-5-{4- Ejemplo de referencia 1, 3-amino-2H- 450.9 173 piridil)-1H-pirazolo[3,4-/)]pirid¡na pirazol y 5-bromotiofen-2-carbaldehido 1 7.46 452.9 4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(2- Ejemplo de referencia 19, 3-amino-2H- 174 metilsulfanilp¡rimid¡n-4-il)-1 H- 9.11 43 pirazol y 4-fluorobenzaldehldo ^ 2.2 p¡razolo[3,4-b]piridina 5-(2-Clorop¡r¡d¡n -il)-4,6-b¡s(4- Ejemplo de referencia 23, 3-amino-2H- 419.0 175 8.99 fltiorofenil)-1H-piramlo[3,4-ft]p¡ridina pirazol y 4-fluorobenzaldehído 1 421.0 6-(4-fluorofen¡l)-4-(2-Fenilet¡)- 5-(4- Ejemplo de referencia 1, 3-amino-2H- 176 6.52 395.0 pirid¡l)-1H-pirazolo[3,4-f)]piridina pirazol y 3-fenilpropionaldehído 1 4-(6-Clorapiridin-3-il)-6-(4-íi-orofen¡l)-5- Ejemplo de referencia 1, 6-cloropiridin- 402.0 177 5.50 (4-piridil)-1H-p¡razolo[3,4-f>]piridina 3-carbaldehldo y amino-2H-pirazol 1 404.0 Ejemplo de referencia 1, 3,4- 4- (3,4-Diclorofen¡l)-1-etil-6-(4-fluorofenii)- 462.9 178 diciorobenzaldehldo y 3-amino-2- 10.56 5- (4-p¡rid¡l)pirazolo[3,4-í)]piridina 1 464.9 etilpirazol EJEMPLO 179 6- (4-Fluorofenil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) -5- (4-piridil) -lfí- pirazolo [3 , 4-2?] piridina A una suspensión de 6- (4-fluorofenil) -4- (4-piperidil) -5- (4-piridil) -lJJ-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.24 g, 0.6 mmol, obtenido en el ejemplo 170) en ácido fórmico (0.64 mL) se le agrega formaldehido acuoso al 35-40% (0.96 mL) . Se calienta a 70-80°C durante 24 h. Se deja enfriar y se le agrega NaOH 1N. Se extrae con CHCI3 y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de CHCl3~MeOH-NH3 de polaridad creciente, obteniéndose 47 mg del compuesto deseado (rendimiento: 19%) . LC- S (método 1): tR = 3.28 min; m/z = 388.1 [M+H]+.

EJEMPLO 180 3-.¾mino-6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -1H- pirazolo [3 , 4-2?]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando 2-cloro-6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) piridin-3-carbonitrilo (obtenido en el ejemplo de referencia 22) en vez de 3- (l-bencilpiperidin-4-il) -3-oxopropiononitrilo, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 6.70 min; m/z = 353.0 [M+H]÷.

EJEMPLO 181 6- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -1H- pirazolo [3 , 4-i]piridi.na A una solución de 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il ) -Ifí-pirazolo [3, 4-?] piridina (10.00 g, 28.4 mmol, obtenido en el ejemplo 180) en AcOH (52 mL) , agua (22 mL) y HC1 conc. (5.7 mL) , enfriada a 0°C, se le agrega gota a gota una solución de NaN02 (2.30 g, 33.4 mmoles) en agua (7.5 mL) . Se agita durante 30 min a 0°C y se agrega lentamente H3P02 (solución acuosa 50%, 56.8 mL) . Se agita a 0°C durante 6 h. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se basifica a 0°C por adición lenta de NaOH 6N hasta pH = 8 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 4.00 g del compuesto del título (rendimiento: 42%) LC-MS (método 1): tR = 7.80 min; m/z = 338.0 [M+H]+.

EJEMPLOS 182-193 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLO 194 5- (2- etilsulfanilpirimidin-4-il) -2- [3- (tetrahidropiran-2- loxi)propil] -6- (S-trifluorometilfenilJpirazolotS^-j lpiridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando como compuestos de partida 5-[2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-£>] piridina (obtenido en el ejemplo 126) y 2- (3-bromopropoxi) tetrahidropirano, se obtiene el compuesto del titulo. XH R N (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 1.50 - 1.90 (m, 4H) , 2.40 (señal compleja, 5H) , 3.37 - 3.50 (m, 4H) , 3.85 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H), 4.65 (m, 2H) , 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) .

EJEMPLO 195 6- (4-Fluorofenil) -2-metil-S- (4-piridil) -4- [5- (3-piridil) tien-2- il]pirazolo [3 , 4-±>] iridina Una suspensión de 4- (5-bromotien-2-il) -6- (4-fluorofenil) ~2-metil-5- ( 4-piridil) -líí-pirazolo [3, 4-£>] piridina (0.10 g, 0.2 irimol, obtenido en el ejemplo 188), ácido 3-piridilborónico (0.04 g, 0.3 mmol) , K2C03 (0.06 g, 0.4 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.017 g, 0.01 mmol), 1 , 2-dimetoxietano (1.31 mL) y agua (0.04 mL) se calienta a 80°C bajo argón durante toda la noche. Se deja enfriar y se diluye con CHCI3 y agua. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre a2S04 y se concentran a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 35 mg del compuesto deseado (rendimiento: 50%) . LC-MS (método 1): tR = 5.42 min; m/z = 464.0 [M+H]+.

EJEMPLOS 196-202 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 91 pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLOS 203-207 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56 pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los productos indicados en la siguiente tabla: LC-MS Compuestos de Ejemplo Nombre del Compuesto partida Méto t (min) m/z fM+H]* do 6-(4-Fluorofenil)-2-rtietil-5-(2-meti!sulfonilpir¡midin4- 203 Ejemplo 189 5.76 384.0 ¡l)pirazolo[3,4-¿>]pirid¡na 3-[5-(2-Metilsulfonilpir¡m¡din-4-il)-6-(3- 204 tr¡fluoromet¡lfenil)pirazolo[3,4-/)]piridin-2-il]propan-1- Ejemplo 197 6.39 478.0 ol 2-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-met¡lsulfon¡íp¡rimidin-4- 205 Ejemplo 198 ¡l)pirazolo[3,4-i)]p¡rid¡n-2-il]elano] 1 5.28 414.0 3-[6-(4-Fluorofenil)-5-(2-metilsulfon¡lpirimidin4- 206 Ejemplo 199 5.46 428.0 il)pirazolo[3,4--)]piridin-2-il]propan-1-ol 3-[4,6-Bis(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfonilpirimid¡n-4- 207 Ejemplo 200 il)p¡razolo[3,4-6]p¡rÍdin-2-il]propan-1-ol 1 6.76 522.2 EJEMPLO 208 N-Ciclopropilmetil- [4- [6- [3- (fcrifluorometil) fenil] -1H- pirazolo [3 , 4-J]piridiri-5-il]pirimidin-2-il] amina Una solución de 5- [2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluoxometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-i>] piridina (90 mg, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 127) y (ciclopropilmetil ) amina (75 mg, 1.0 mmol) en THF (2 mL) se calienta en un recipiente cerrado a 60 °C durante toda la noche. Se deja enfriar y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 57 mg del compuesto deseado (rendimiento: 67%). LC-MS (método 1): tR = 8.12 min; m/z = 411.0 [M+H]+.

EJEMPLOS 209-213 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito ejemplo 208, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLO 214 4- [4- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3 , 4-j]piridin-5- il]piridin-2-ilamino]bencensulfonamida Una mezcla de 5- (2-cloropiridin-4-il) -4, 6-bis (4-fluorofenil ) -2-metilpirazolo [3 , 4-b] piridina (100 mg, 0.23 mmol, obtenido en el ejemplo 190} y 4-aminobencensulfonamida (46 mg, 0.27 mmol) se calienta a 190 °C durante toda la noche. Se deja enfriar y el producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografia sobre gel de sílice utilizando como eluyente EtOAc, obteniéndose 23 mg del compuesto deseado (rendimiento: 17%) . LC-MS (método 1): tR = 6.91 min; m/z = 569.0 [M+H]+.

EJEMPLOS 215-230 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 72, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en las siguientes tablas: EJEMPLO 231 [ (2S) -2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4- j ]piridin-2-il] etil]pirrolidin-2-carboxamida a) [ (2S) -2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4-jb]piridin-2-il] etil] -1- (benciloxicarbonil) pirrolidin-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando como compuestos de partida 2- (2-aminoetil ) -4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo[3,4-j]piridina (obtenido en el ejemplo 90) y ácido (25) -1- (benciloxicarbonil) pirrolidin-2-carboxilico, se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 7.13 min; m/z = 659.3 [M+H]+. b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 269, pero utilizando como compuesto de partida [2- [4, 6-bis ( -fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etil] -1- (benciloxicarbonil) irrolidin-2-carboxamida (obtenido en el apartado a) , se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 4.35 min; m/z = 525.2 [M+H]+.

EJEMPLO 232 2- [2- (4 , 6-Difenil-5- (4-piridil) irazolo [3 , 4-¿>]piridin-2- il) etilamino] etanol a) etansulfonato de 2- [4 , 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3 , -Jb]piridin-2-il] etilo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12 apartado b, pero utilizando como compuesto de partida 2- [4, 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridin-2-il]etanol (obtenido en el ejemplo 196), se obtiene el compuesto deseado . XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 2.94 (s, 3 H) , 4.76 (m, 2H) , 4.85 (m, 2H) , 6.88 (dr J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) , 7.15 -7.90 (señal compleja, 10 H) , 8.27 (s, 1H) , 8.28 (dd, J0 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) . b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 111, pero utilizando como compuestos de partida metansulfonato de.' 2- [4, 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etilo (obtenido en el apartado a) y 2-amino-l-etanol, se obtiene el compuesto deseado. LC- S (método 1): tR = 3.89 min; m/z = 436.1 [M+H] + .

EJEMPLO 233 6- (4-Fluorofenil) -2-metil-4- (3-piridil) -5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-¿>]piridina A una solución de 4- (6-cloropiridin-3-il) -6- (4- fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina (74 mg, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 193) en AcOH (1 mL) se le agrega Zn (72 mg, 1.1 inmoles) bajo atmósfera de argón y la mezcla se calienta a reflujo durante toda la noche. Se deja enfriar y se concentra. El residuo se trata con una solución saturada de NaHC03 y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 2.4 mg del compuesto del título (rendimiento: 4%) LC-MS (método 1): tR = 4.02 min; m/z = 382.2 [M+H]+.

EJEMPLOS 234-235 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 15 apartado c, pero utilizando en cada caso los compuestos' de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLOS 236-237 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 77, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLO 238 5- (2- etoxipirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) -lfí- pirazolo [3 , 4-i]piridina A una solución de 5- [2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il] -6- [ 3- (trifluorometil ) fenil] -lff-pirazolo [3, 4-j] piridina (90 mg, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 127) en MeOH (5 mL) en un recipiente cerrado se le agrega metóxido sódico (11 mg, 0.2 mmol) y se calienta a 60°C durante 24 h. Se agrega metóxido sódico (11 mg, 0.2 mmol) y se agita a 60°C durante 2 h más. Se deja enfriar y se concentra. Se agrega EtOAc y solución tampón de pH = 5.3. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc al 50%, obteniéndose 38 mg del compuesto del título (rendimiento: 47%) LC-MS (método 1): tR = 7.71 min; m/z = 372.0 [M+H]+.

EJEMPLO 243 N- [3- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3 , 4- J]piridin-2-il3propil]metansulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 169, pero utilizando como compuesto de partida 2- (3-aminopropil) -4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4-fojpiridina (obtenido en el ejemplo 95) , se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 5.79 min; m/z = 520.1 [M+H]+.

EJEMPLO 244 5- (2-Aminopirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) -1H- pirazolo [3 , 4-j]piridina Una solución de THF (20 mL) saturada con N¾ (g) a -20°C se agrega sobre 5- [2- (metilsulfonil) irimidin-4-il] -6- [3-(trifluorometil) fenil] -lfí-pirazolo [3, 4-b] piridina (90 mg, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 127) en recipiente cerrado. Se agita a temperatura ambiente durante 2 dias y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 7 mg del compuesto del título (rendimiento: 9%) LC-MS (método 1): tR = 6.01 min; m/z = 357.0 [M+H]+.

EJEMPLO 245 N- [5- (2-Metilsulfanilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) - lff-pirazolo [3 , 4-i)]piridin-3-il] acetamida Una solución de 3-amino-5- [2- (metilsulfañil) irimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -1H-pirazolo [3, 4-b] piridina (200 mg, 0.5 mmol, obtenido en el ejemplo 123) y cloruro de acetilo (39 mg, 0.5 mmol) en piridina (10 mL) se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra y el residuo se extrae en una mezcla de EtOAc y NaOH 1N. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, obteniéndose 78 mg del compuesto del título (rendimiento: 37%) LC-MS (método 1): tR = 8.55 min; m/z = 445.0 [M+H]+.

EJEMPLO 246 ÍV-Ciclopropilmetil- [4- [3-benciloxicarbonilamino-6- (3- trifluorometilfenil) -IH-pirazolo [3 , 4-j ]piridin-5-il]pirimidin- 2-il] amina a) W-Benciloxicarbonil- [5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) -IH-pirazolo [3 , 4-j]piridin-3-il] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 245, pero -'utilizando como compuestos de partida 3-amino-5- [2- (metilsulfañil) pirimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -Ifí-pirazolo [3, 4-i>] piridina (obtenido en el ejemplo 123) y cloroformiato de bencilo, se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 10.00 min; m/z = 537.1 [M+H]+. b) 27-Benciloxicarbonil- [5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) -IH-pirazolo [3 , 4-b]piridin-3-il] amina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando como compuesto de partida N-benciloxicarbonil- [5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil ) -IH-pirazolo [3, -b] piridin-3-il] amina (obtenido en el apartado a), se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 8.47 min; m/z = 567.1 [ +H]+. c) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 208, pero utilizando como compuestos de partida N-benciloxicarbonil- [5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil) -IH-pirazolo [3, 4-¿>] piridin-3-il] amina (obtenido en el apartado b) y (ciclopropilmetil) amina, se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 9.44 min; m/z = 560.3 [M+H]+.

EJEMPLO 247 N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4- J]piridin-2-il] etil] -2-hidroxiacetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando como compuestos de partida 2- (2-aminoetil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-£>]piridina (obtenido en el ejemplo 90) y ácido hidroxiacético, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 4.84 min; m/z = 486.1 [M+H]+.

EJEMPLO 248 N- [2- [ , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- 2J]piridin-2-il] etil]piperidin-4-carboxamida a) N- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-¿>] iridin-2-il] etil] -1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 48, pero utilizando como compuestos de partida 2- (2-aminoetil) -4, 6-bis ( -fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4-¿Ipiridina (obtenido en el ejemplo 90) y ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -piperidin-4-carboxílico, se obtiene el compuesto deseado. b) Compuesto del titulo Siguiendo .un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 36, pero utilizando como compuesto de partida N- [2-[ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-h] piridin-2-il] etil] -1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-carboxamida (obtenido en el apartado a) , se obtiene el compuesto del título . LC-MS (método 1): tR = 4.29 min; m/z = 539.2 [M+H]+.

EJEMPLO 249 N- [2- [ , 6-Bis (4-fluoro enil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- J ]piridin-2-il] etil] -2- (metilamino) acetamida a) N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-£>]piridin-2-il] etil] -2-cloroacetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo de referencia 1 apartado a, pero utilizando como compuestos de partida 2- (2-aminoetil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -i»] piridina (obtenido en el ejemplo 90) y cloruro de cloroacetilo, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 5.72 min; m/z = 504.1, 506.1 [M+H]+. b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 78, pero utilizando como compuestos de partida N-[2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] -2-cloroacetamida (obtenido en el apartado a) y metilamina, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 4.28 min; m/z = 499.2 [M+H]+.

EJEMPLO 250 N- [2- [4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4- J]piridin-2-il] etil] -2- (2-hidroxietilamino) acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 78, pero utilizando como compuestos de partida IV- [2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] -2-cloroacetamida (obtenido en el ejemplo 249 apartado a) y 2-aminoetanol, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 4.29 min; m/z = 529.2 [M+H]+.

EJEMPLO 251 N- [2- [4, 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3 , 4- b]piridin-2-il] etil] nicotinamida a) Clorhidrato del cloruro de nicotinoilo Una solución de ácido nicotinico (0.50 g, 4.0 mmoles) y P0C13 (5 mL) se calienta a reflujo durante 1.5 h y se concentra. El producto obtenido se utiliza directamente en la siguiente reacción. b) Compuesto del título Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 245, pero utilizando como compuestos de partida 2- (2-aminoetil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-j ]piridina (obtenido en el ejemplo 90) y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (obtenido en el apartado a) , se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 5.25 min; m/z = 533.1 [M+H]+.

EJEMPLOS 252-265 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: LC-MS Compuesto de Ejemplo Nombre del Compuesto Métod partida Í (min) m/z [M+H]+ 4-(4-Benciloxifen¡l)-6-(4-fluorofenil)-2- Ejemplo 229 y 252 metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-6]piridina yodometano 1 7.53 487.1 6-(4-Fluorofenil)-5-(2- Ejemplo 181 y 253 metilsulfanilpirim¡din-4-il)-2- 7.13 352.1 yodometano met¡lpirazolo[3,4-í)]pir¡dina 6-(4-Fluorofen¡l)-2,4-dimetil-5-(4- Ejemplo 237 y 254 p¡r¡dil)pirazolo[3,4-¿)]piridina yodometano 1 4.11 319.00 4-(4-Benciloxifenil)-6-(4-fluorofenll)-2- Ejemplo 223 y 255 metil-5-(2-met¡lsulfanilpirim¡din-4- 10.16 534.2 yodometano il)pirazolo[3,4-jb]pirid¡na 2-{1-Bencilpirrolidin-2-ilmelil)-4,6-bis(4- Ejemplo 1 y 1-bencil- 256 fluorofenil)-5-(4-p¡rid¡l)pirazolo[3,4- 6.10 558.2 2-clorometll-pirrolidina bjplridina 4-(4-Benciloxifenil)-6-(4-fluorofenil)-2- Ejemplo 222 y 257 metil-5-pirimidin-4-¡lplrazolo[3,4- 8.72 488.2 yodometano í)]piridina 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-4-(5-metilfuran- Ejemplo 220 y 258 2-il)-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina yodometano 1 5.85 385.0 4-(5-Bromofuran-2-il)-6-(4-fIuorofenil)-2- Ejemplo 221 y 449.1 259 .48 metil-5-(4-piridil)pirazolo[3,4-b]piridina yodometano 1 6 451.1 6-(4-Fluorofenil)-2-metil-4-propil-5-(4- Ejemplo 224 y 260 p¡ridil)pirazolo[3,4-Í5]pir¡d¡na yodometano 1 4.88 347.0 4-(3-Benciloxifenil)-6-(4-f)uorofenil)-2- Ejemplo 225 y 261 metil-5-(4-piridil)plrazolo[3,4-b]piridina yodometano 1 7.79 487.0 6-(4-fluorofenil)-4-(2-Feni])etil-2-metil-5- Ejemplo 176 y 262 (4-p¡r¡dil)pirazolo[3,4-¿]p¡rid¡na yodometano 1 5.94 409.0 5-(2-Cloropiridin-4-¡l)-6-(4-fluorofen¡l)-2- Ejemplo 226 y 339.2 263 7.30 met¡lp¡razolo[3,4-_)]pir¡d¡na yodometano 1 341.2 4-Benc¡l-6-(4-fluorafenil)-2-metil-5-(4- Ejemplo 228 y 264 5. piridil)pirazolo[3,4-/)]piridina yodometano 1 95 395.2 4-[6-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-(4- Ejemplo 227 y 265 .69 377.2 pirid¡l)p¡razolo[3,4-i)]p¡r¡d¡n-4-il]butan-1-ol yodometano 1 3 EJEMPLO 266 4- [6- (4-Fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil)pirazelo[3,4- jb]piridin-4-il] fenol A una solución de 4- (4-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -2-met±l-5- (4-piridil)pirazolo [3, A-b] piridina (112 mg, 0.2 mmol, obtenido en el ejemplo 252) en EtOH (13 mL) , se le agrega Pd/C al 10% (20 mg) y se hidrogena a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2 dias. Se filtra sobre celite, se lava con EtOH y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 61 mg del compuesto del título (rendimiento: 67%) LC-MS (método 1) : tR = 4.65 min; m/z = 397.1 [M+H]+.

EJEMPLO 267 N- [6- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -1H~ pirazolo [3 , 4-¿>] piridin-3-il] acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 245, pero utilizando como compuestos de partida 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-jb] piridina (obtenido en el ejemplo 180) y cloruro de acetilo, se obtiene el compuesto del título. LC-MS (método 1) : tR = 7.01 min; m/z = 395.1 [M+H]+.

EJEMPLO 268 N- [5- [2- [ (Ciclopropilme il) amino]pirimidin-4-il] -6- (4- fluorofenil) -IH-pirazolo [3 , 4-¿>3 iridin-3-il] acetamida a) N- [6- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -1H-pirazolo [3 , 4-jb]piridin-3-il] acetamida y 7-óxido de N-[6-(4-fluoro enil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -IH-pirazolo [3 , 4-Jb]piridin-3-il] acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando como compuesto de partida ¿V-[6-(4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -IH-pirazolo [3, 4-¿] piridin-3-il] acetamida (obtenido en el ejemplo 267) y utilizando 2 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico, se obtienen los compuestos del titulo. N- [ 6- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -1H-pirazolo [3, 4-jb]piridin-3-il] acetamida: LC-MS (método 1): tR = 5.64 min; m/z = 427.1 [M+H]+. 7-Óxido de N- [6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -lií-pirazolo [3, 4-Jb] piridin-3-il] acetamida: LC-MS (método 1) : tR = 4.44 min; m/z = 443.0 [M+H]+. b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 208, pero utilizando como compuestos de partida N-[6- (4-fluorofenil ) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -1H-pirazolo [3, 4-¿>] piridin-3-il] acetamida (obtenido en el apartado a) y (ciclopropilmetil) amina, se obtiene el compuesto del titulo . LC-MS (método 1) : tR = 6.19 min; m/z = 418.1 [M+H]+.

EJEMPLO 269 3- [6- (4-Fluorofenil) -4- (2-furil) -5- (4-piridil)pirazolo[3,4- - ]piridin-2-il]propan-l-ol a) 6- (4-Fluorofenil) -4- (2-furil) -5- (4-piridil) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil] pirazolo [3 , 4-j ]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos 6 y 7, pero utilizando como compuestos de partida 6- (4-fluorofenil] -4- (2-furil) -5- (4-piridil) -lif-pirazolo [3, 4-jbjpiridina (obtenido en el ejemplo 171) y 2-(3-bromopropoxi) tetrahidropirano, se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1) : tR = 7.19 min; m/z = 499.2 [M+H]+. b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 91, pero utilizando como compuesto de partida 6- (4-fluorofenil) -4- (2-furil) -5- (4-piridil) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil] pirazolo [3, 4-?] piridina (obtenido en el apartado a), se obtiene el compuesto del titulo.

LC-MS (método 1): tR = 5.05 min; m/z = 415.1 [M+H]+.

EJEMPLOS 270-278 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 269, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: LC-MS Ejemplo Nombre del Compuesto Compuesto de partida Méto tR (min) m/z [M+H]+ do 2-[4-(4-Bencilox¡fenil)-6-(4- Ejemplo 229 y 2-(2- 270 fluorofenil)-5-(4-piridil)-p¡razolo[3,4- bromoetoxi)tetrahidro- 6.76 517.2 ¿>]piridin-2-il]etanol pirano 3-[4-(4-Benciloxifenil)-6-(4- Ejemplo 229 y 2-(3- 271 fIuorofenil)-5-(4-p¡r¡dil)-pirazolo[3,4- bromopropox¡)tetra- 6.91 531.2 ¿>]pirid¡n-2-¡l]propan-1-ol hidropirano 3-[6-(4-Fluorofenil)-4-(5-met¡lfuran- Ejemplo 220 y 2-{3- 272 2-¡l)-5-(4-pirid¡l)-pirazolo[3,4- bromopropoxi)tetra- 5.42 429.1 £>]p¡r¡din-2-il]propan-1-ol hidropirano 3-[4-Ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5- Ejemplo 219 y 2-(3- 273 (4-piridil)-pirazolo[3,4-í)]pír¡d¡ri-2- bromopropox¡)tetra- 4.40 389.1 il]propan-1-ol idropirano 3-[4-(5-Bromotien-2-il)-6-(4- Ejemplo 73 y 2-(3- 508.9 274 fluorofenil)-5-(4-pirid¡l)-pirazolo[3,4- bromopropox¡)tetra- 6.25 510.9 /)]pirid¡n-2-¡l]propan-1-ol hidropirano 3-[6-(4-Fluorofenil)-4-propil-5-(4- Ejemplo 224 y 2-(3- 275 piridil)p¡razolo[3,4-D]p¡rid¡n-2- bromopropoxi)tetra- 4.90 391.2 il]propan-1-ol hidropirano 3- [4,6-B¡s(4-fluorofenil)-5-p¡rimidin- Ejemplo 230 y 2-(3- 276 4- ilpirazolo[3,4-í)]p¡rid¡n-2-il]propan- bromopropoxljtetra- 6.56 444.2 1-ol hidroplrano 3-[4-(3-Benciloxifenil)-6-(4- Ejemplo 225 y 2-(3- 277 fluorofenil)-5-(4-p¡ridil)-pirazolo[3,4- bromopropoxijtetra- 7.03 531.3 £>]p¡ridin-2-il]propan-1-ol hidropirano 3-[4-Bencil-6-(4-fluorofenil)-5-(4- Ejemplo 228 y 2-(3- 278 p¡rid¡l)p¡razolo[3,4-í)]pir¡din-2- bromopropoxijtetra- 5.27 439.2 il]propan-1-ol hidroplrano EJEMPLOS 279-285 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 268, pero utilizando en cada caso el compuesto de partida y la amina convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLOS 286-290 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito ejemplo 208, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLO 291 4- [5- [2- [ (Ciclopropilmetil) amino]pirimidin-4-il] -6- (4- fluorofenil) -2-metilpirazolo [3 , 4-i?]piridin-4-il] fenol a) 4- (4-Benciloxifenil) -6- ( -fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -2-metilpirazolo [3 , 4-£>]piridina Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 56, pero utilizando como compuesto de partida 4- (4- benciloxifenil) -6- ( 4-fluorofenil) -2~metil-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-b] piridina (obtenido en el ejemplo 255) , se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 8.77 min; m/z = 566.2 [M+H]+. b) 4- [6- (4-Fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -2-metilpirazolo [3 , 4-J ]piridin-4-il] fenol Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 266, pero utilizando como compuesto de partida 4- (4-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) irazolo [3, 4-b] piridina (obtenido en el apartado a), se obtiene el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 6.17 min; m/z = 476.1 [M+H]+. c) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 128, pero utilizando como compuestos de partida 4- [6- ( -fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -2-metilpirazo lo [3, -j ]piridin-4-il] fenol (obtenido en el apartado b) y (ciclopropilmetil) amina, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 6.62 min; m/z = 467.2 [M+H]+.

EJEMPLOS 292-295 Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 266, pero utilizando en cada caso los compuestos de partida convenientes, se obtienen los compuestos indicados en la siguiente tabla: EJEMPLO 296 4 , 6-Bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- (pirrolidin-2- ilmetil) pirazolo [3,4-J ] piridina A una solución de 2- (l-bencilpirrolidin-2-ilmetil) - 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( -piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina (83 mg, 0.1 mmol, obtenido en el ejemplo 259) en EtOH (6.9 mL) se le agrega Pd/C al 10% (8 mg) y ácido fórmico (0.34 mL) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se deja enfriar y se filtra sobre celite, se lava con EtOH y se concentra. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc-MeOH-NH3 de polaridad creciente, obteniéndose 40 mg del compuesto del título (rendimiento: 57%) LC-MS (método 1): tR = 4.98 min; m/z = 468.1 [M+H]+.

EJEMPLO 297 4- [4- [6- (4-Fluorofenil) -2-metilpirazolo [3 , 4-_]piridin-5- il]piridin-2-ilamino]bencensulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 214, pero utilizando como compuestos de partida 5- (2-cloropiridin-4-il) -6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-Jjpiridina (obtenido en el ejemplo 263) y 4-aminobencensulfonamida, se obtiene el compuesto del titulo. LC- S (método 1): tR = 5.36 min; m/z = 475.3 [M+H]+.

EJEMPLO 298 7-Óxido de N- [5- [2- [ (ciclopropilme il) amino] pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -IH-pirazolo [3 , 4-j]piridin-3-il] acetamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 208, pero utilizando como compuestos de partida 7-óxido de N- [6- (4-fluoro.fenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) -1H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] acetamida (obtenido en el ejemplo 268 apartado a) y (ciclopropilmetil) amina, se obtiene el compuesto del titulo. LC-MS (método 1): tR = 5.45 min; m/z = 434.2 [M+H]+.

EJEMPLO 299 27- [6- (4-Fluorofenil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3 , 4-J ]piridin-3- il] isónico inamida a) Clorhidrato del cloruro de isonicotinoilo Una solución de ácido isonicotinico (0.10 g, 0.8 iranol) y cloruro de tionilo (1 mL) se calienta a reflujo durante 2 h y se concentra. El producto obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa. b) Compuesto del titulo En un matraz de aforación se introducen bajo atmósfera de argón 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, -b] piridina (0.20 g, 0.7 mmol, obtenido en el ejemplo 70), el clorhidrato del cloruro de isonicotinoilo (0.12 g, 0.7 mmol, obtenido en el apartado a) y piridina (1 mL) . Se agita a temperatura ambiente durante 2 dias . Se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de CHC13 y HC1 1N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con CHC13 (x2) . La fase acuosa se basifica.- por adición lenta de NaOH 1N. Se agrega salmuera de NaCl y se extrae con CHC13 y EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El producto sin purificar obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas CHCl3-MeOH de polaridad creciente, obteniéndose 98 mg del compuesto del título (rendimiento: 68%) . LC-MS (método 1): tR = 4.21 min; m/z = 411.1 [M+H]+.

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula general
I caracterizado por: ? representa N o N+0"; R1 representa fenilo o Het opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb; R2 representa Het opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb; R3 representa H, Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb, o bien R3 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, en donde Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc; R4 representa H, Ra, halógeno, -ORa', -OCORa, .' -OS02Ra, -OCONRaRa' , -N02, -CN,
-COR3' , -C02Ra', -CONRa'Ra', -NRa' Ra' , -NR'CORa' , -NRa' CONRa' Ra' , NRa'C02R , -NRa'S02Ra, -SRa' , -SORa, -S02Ra o -S02NRa' Ra' ; R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazólico de la fórmula I y representa H o Rf; cada R representa independientemente alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de ??-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2_6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc; cada Ra' representa independientemente H o Ra; cada Rb representa independientemente halógeno, -0RC' , -OCORc, -OS02Rc, -OC0NRRc' , -N02, -CN, -CORc' , -C02Rc', -CONRc'Rc', -CONRC'NRC'R°' , -NRC'RC', -NRC'CORC', NRC'CONRC'RC' , -NRC'CO2RC, -NRC'SO2RC, -SRC', -SORC, -SO2R°,
S02NRC'RC', -C(NRC')NRC'RC', -C(NS02NRC'RC')NRC'Rc', -C(NORc')Rc', -C(NNRC'RC' ) R°' , -NRC'C (NRC' )NRC'RC' O -NRc' C (NCN) NR°' Rc' ; cada RC representa independientemente alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o Cy, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Rd; cada R°' representa independientemente H o Rc; cada Rd representa independientemente halógeno, Re, -ORe' , -OCORe, -OS02Re, OCONReRe', -N02, -CN, -CORe' , -C02Re' , -CONRe'Re' , -C0NRe'NRe'R6' , -NRe'Re', -NRe'CORe', -NRe'CONR6' Re' , -NRe'C02Re, -NRe'S02Re, -SRE' , -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re' , -C (NRe' ) NRe'Re' , -C (NS02NRe'Re' ) NRe'Re' , -C(NORe')Re', -C (NNRe'Re')Re', -NRe'C (NRe' ) NRe'Re' , -NRe'C (NC ) Re' RE' o Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, Re, -0Re' , -OCOR -OS02Re, -OCONReRe', -N02, -CN, -COR6' , -C02Re', -CONRé'Re', -CONRe'NRe'Re' , -NRe'Re' , -NRe'CORe', -NRe' CONRe' Re' , -NRe'C02Re, -NRe'S02Re, -SRE' , -SORe, -S02Re, -S02NRe'Re', -C (NRe' ) NRe'Re' , -C (NS02NRe'Re' ) NRe' Re' , -C(NORe')Re', -C(NNRe'Re')Re', -NRe'c (NR6' ) NRe' Re' y -NRe'C (NC ) NRe'p.e' ; cada Re representa independientemente alquilo de Ci_6 o haloalquilo de Ci_6; cada Re' representa independientemente H o Re; Rf representa alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 o Cy, en donde los grupos alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rg y Ra; cada Rg representa independientemente halógeno, -0Ra' , -OCOR , -OS02Ra, -OCONRaRa' , -N02, -CN, -COR ', -C02Ra', -C0NRa'Ra', -C0NRa'NRa'Ra' , -NRa' Ra' , -NRa' COR3' , -NRa'CONRa'Ra', -NRa'C02Ra, -NRa'S02Ra, -SRa', -SORa, -S02Ra, -S02NRa'Ra',-C(NRa')NRa'Ra', -C (NS02NRa' Ra' ) NRa'Ra' ,
-C(NNRa'Ra')Ra', -NRa' C (NRa' ) NRa' Ra' o -NRa'c (NCN) NRa'Ra' ; un grupo Het en las definiciones anteriores representa piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 2 (IJí) -piridona, 2 (1H) -pirazinona, 2 ( 1H) -pirimidinona ó 2 (1H) -piridazinona; un grupo Cy o Cy* en .'las definiciones anteriores representa un grupo carbociclico monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 8 a 12 miembros en el anillo parcialmente insaturado, saturado o aromático, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, que además puede contener opcionalmente 1 ó 2 grupos oxo cuando el anillo es saturado o parcialmente insaturado, y en donde dicho anillo o anillos pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno; o una sal, solvato o pro-fármaco del mismo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ? representa N. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 puede estar situado sobre cualquiera de los 2 N del anillo pirazólico de la fórmula I y representa H o Ra. . Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 3, con la condición de que cuando R3 y R5 representan H y R2 representa Het opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -CN, -CF3, -OH, -N02, -OR6, -NR6R6, -OCF3, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6 y Cy, caracterizada porque Cy puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Rc, y en donde R6 representa alquilo de Ci_5, entonces R4 no es -NRa'C0R\ -NHCONHR3 o -NHC02Ra. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa piridina o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre
Ra y Rb.
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC' , -N02, -CN, -CONRC'RC', -NRC'Rc" y alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC' , -CORc' , -NRC'RC' y -NRC'CORc' .
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno y haloalquilo de Ci_s.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 representa piridina o pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa 4-piridina ó 4-pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 representa 4-piridina ó 4-pirimidina, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -0RC' , -NRC'RC', -SRc' y -S02R°.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 representa 4-piridina.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado, porque R2 representa 4-pirimidina sustituida por -NR°'Rc', en donde en R2: cada RC' representa independientemente H o RC; cada RC representa independientemente alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Cy y -ORE' ; y cada RE' representa independientemente H o RE.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque R3 representa H o Cy opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre RA y RB.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 representa H, heteroarilo o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre RA y RB, y en donde heteroarilo representa un anillo aromático monociclico de 5 a 6 miembros o biciclico de 8 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S y O, y que puede unirse al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 representa heteroarilo o fenilo, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Ra y Rb.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 representa heteroarilo o fenilo monociclico, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -N02, -0RC', alquilo de Ci_6 y Cy, en donde alquilo de Ci_ 6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y R°.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R3 representa heteroarilo o fenilo monociclico, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -NO2, -ORc' , alquilo de Cx-g, haloalquilo de Ci_s y Cy, y en donde en R3: cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Rd; y cada Rd representa independientemente Cy.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R4 representa H, Ra, halógeno, -0Ra' , -CN, -CONR3' Ra, -NRaV o -NRa'C0Ra' .
20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R4 representa H.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R5 representa H o R5 representa Ra y está situado sobre el N en posición 2 del anillo pirazólico.
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R5 representa Ra.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque Ra en R5 representa alquilo de ¾_6, alquenilo de C2_6 o Cy, en donde los grupos alquilo de -e o alquenilo de C2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rb y Cy*, y en donde cualquiera de los grupos Cy o Cy* puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R y Rc.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque cada Rb en R5 representa independientemente halógeno, -OR°' ' -C0Rc' , -C02R' , -CONRc'Rc', -NRC'RC' , -NRc'CORc', -NRC'C0NRC'Rc' , -NRc'S02Rc', -SRC' , -SORc' o -S02Rc' .
25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque en R5: cada R representa independientemente -ORc' , -C0Rc' , -CONRC'RC', -NRC'Rc', -NRc'C0Rc', -NRc'C0NRc'Rc', -NRc'S02Rc', -SORC' O -S02Rc' ; cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente Cy o alquilo de Ci_6, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rd; cada Rd representa independientemente Re, -0Re', -NRe'Re', -CN, -COR6', -ser', -SOR6' o Cy.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ra en R5 representa alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre -0R°' , -COR°' , -C0NR 'Rc', -NRC'RC', -NR°'C0Rc', -NR°'C0NRc'Rc' , -NRc'S02Rc' y Cy* opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R°; en donde en R5: cada Rc' representa independientemente H o Rc; cada Rc representa independientemente Cy o alquilo de Ci-s, en donde todos estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, por uno o más sustituyentes seleccionados de entre Rd; cada Rd representa independientemente -0Re' , -NRe'Re', -CN, -COR6', -ser', -SOR6' .'o Cy; cada Re' representa independientemente H o Re; y cada Re representa independientemente alquilo de Ci_6.
27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -ltf-pirazolo [3, 4-jb] piridina; 4, 6-difenil-5- (4-piridil) -líf-pirazolo [3, A-b] piridina; 5- (4-piridil) - , 6-bis [3-(trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-¿] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4 -j ] piridina; 3-metil-4, 6-difenil-5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3 , -b] piridina; 2-etil-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-¿Jpiridina; l-etil-4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis ( -fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2, 3-dimetil~5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-jb]piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1, 3~dimetil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina ; 2- [2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] etil] - , 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 1- [2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] etil] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -3-metil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridina; 1- [1- ( ter-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] -4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -3-metil~5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] iridina; 2- (3-cloropropil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-i)] piridina; 1- (3-cloropropil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-j ] iridina; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-£>]piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-( 4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il] propan-l-ol; 2- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridina; 1- [1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il] ~4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, -b] piridina; 2-metil-4, 6-difenil-5- (4-piridil) irazolo [3, 4- ]piridina; l-metil-4, 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4- ] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] pirazolo [3, 4-b] piridina; 2- [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-25] piridin-1-il] etanol; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-metilsulfanilbencil) -5- ( -piridil) pirazolo [ 3 , 4-25] piridina; 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -1- ( -metilsulfanilbencil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 2- [1- (ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridina; 1- [1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetil] -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-25] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- [2- (morfolin-4-il) etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- [2- (morfolin-4-il) etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-25] piridina; 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-(4-piridil) pirazolo [3, 4-25] piridin-2-il] acetato de etilo; 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-25] piridin-1-il] acetato de .' etilo; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridin-2-il] propionato de etilo; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-25] piridin-1-iljpropionato de etilo; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- ( -piperidil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4-piperidil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4-piperidilmetil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-bjpiridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4-piperidilmetil) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b] iridina; 4, 6-bis ( 6-cloropiridin-3-il) - 5- (4-piridil) -??G-pirazólo [3, 4-b] piridina ; , 6-bis (4 fluorofenil) -3-metil-2- ( 4-piperidil ) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-¿ piridina; 4, 6-bis ( -fluorofenil) -3-metil-l- (4-piperidil) -5 (4-piridil) irazolo [3 , 4-b] piridina; 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2 [2- (4-piperidil) etil] -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b] piridina; ácido 2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4 £>]piridin-2-il] acético; ácido 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il] acético; ácido 3- [4, 6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il]propiónico; ácido 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il] ropiónico; 2- [4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- (-4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] -1- (morfolin-4-il) etanona; 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4· piridil) pirazolo [3, -b] piridin-l-il] acetamida; 2- [4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il] -1- (morfolin-4-il) etanona; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3 , 4-j] iridin-2-il] -1- (morfolin-4-il) ropan-1-ona; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, · b] piridin-l-il] -N-propilpropionamida; 3- [ , 6-bis (4 fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-l-il] -1- (morfolin-4-il) propan-l-ona; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4 metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, -b] piridina; 4, 6 bis (4-fluorofenil) -1- (4-metilsulfanilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] iridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (4 metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6 bis (4-fluorofenil) -2- ( -metilsulfonilfenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-b] piridina; , 6-bis ( 4-fluorofenil) -1- ( metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3 , 4-b] piridina; 4 , 6 bis (4-fluorofenil) -2- ( 4-metilsulfinilbencil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina ; 4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) -2- (4 metilsulfonilbencil ) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4 , 6 bis (4-fluorofenil) -1- ( -metilsulfinilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -1- (4 metilsulfonilbencil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 3 cloro-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] iridina; 3-bromo-4 , 6-bis ( -fluorofenil ) -5- (4-piridil) -1H pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IJí-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbonitrilo; 3-bromo-4, 6-bis (4 fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carboxamida; 3-aminometil-4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, -b] piridina; 4, 6-bis ( 4-fluoro-3-nitrofenil) -5-(4-piridil) -lH-pirazolo [3, -b] piridina; 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -líf-pirazolo [3, 4-b]piridina; 3-amino-6- (4-fluorofenil) -l-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 4- [6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] fenol; 2- (2, 2-dietoxietil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] iridina; 1- (2 , 2-dietoxietil) - , 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] iridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -l-metil-5- ( -piridil ) irazolo [3, 4-b] piridin-3- carbonitrilo; 3-bromo-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -1H pirazolo [3, 4-b] piridina ; 6-fluorofenil-5- (4-piridil) -1H pirazolo [3, 4-b] piridina; N-metil- [3- [4, 6-bis ( -fluorofenil) -5 (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propil] amina; [4,6 bis ( 4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) irazolo [3, -b] piridin-2-iljmetanol; 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] -N, iV-dimetilacetamida; 2 [4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-jb] piridin-1-il] -N, IJ-dimetilacetamida; , ß-bis (4-fluorofenil) -2- [2- (2 metoxietoxi) etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£i] iridina; 4,6 bis (4-fluorofenil) -1- [2- ( 2-metoxietoxi ) etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; , 6-bis (4-fluorofenil ) -2- [3· (morfolin-4-il) propil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (6-cloropiridin-3-il) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>]piridina; 4, 6-bis (6-cloropiridin-3-il) -l-metil-5- ( piridil) irazolo [3, -b] piridina; 4, 6-bis (6-cloropiridin-3-il) 3-metil~5- (4-piridil) -1ff-pirazolo [3, -b] piridina ; 4, 6-bis (6 metilpiridin-3-il) -5- (4-piridil) -lfl-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- (2-ftalimidoetil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 2- (2-aminoetil) -4 , 6-bis (4 fluorofenil) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-b] piridina; 2- [4 , 6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridin-2-il] etanol; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, b] piridina ; 4 , 6-bis (4-fluorofenil ) -2- ( 3-ftalimidopropil ) -5- ( 4 piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5 (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] acetaldehido; 2- (3 aminopropil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>]piridina; N-[4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( -piridil) -1H pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilmetil] -1- ( ter-butoxicarbonil ) iperidin-4-carboxamida; W-[4,6-bis(4 fluorofenil) -5- (4-piridil) -lfí-pirazolo [3, 4-b] iridin-3-ilmetil] -lH-piperidin-4-carboxamida; 2- ( 3-benciloxipropil) -4, 6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-i>] piridina; 1- (3 benciloxipropil) -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4~£] iridina; N, i\f-dietil- [2- [ , 6-bis ( fluorofenil) -5- ( -piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] amina; N, iV-dietil- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) irazolo [3, 4-b] piridin-l-il] etil] amina; 4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- (3-piridilmetil) pirazolo [3,4-b] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -l-piridin-3 ilmetilpirazolo [3, 4-b] piridina; N,N-dimetil- [3- [4, 6-bis (4· fluorofenil) -5- (4-piridil) irazolo [3, -b] iridin-2-il] propil] amina; N, Itf-dimetil- [3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) irazolo [3, -b] piridin-l-il] ropil] amina; 1- [2- [4, 6· bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etil]piperidin-4-ol; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] -2-hidroxipropan-l-ol ; 3 [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-l-il] -2-hidroxipropan-l-ol; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) ¦ 2- (4-piridilmetil) irazolo [3, 4-b] iridina; 4, 6-bis (4· fluorofenil) -5- (4-piridil) -1- (4-piridilmet.il) pirazolo [3,4— b] iridina; N- ( ter-butoxicarbonil) - [1- [3- [4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] propil] piperidin-4-il] amina; 2- [1- ( ter butoxicarbonil) piperidin-4-il] -6- ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 1- [1- (ter butoxicarbonil ) piperidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 3-metil-4, 6-bis ( 6 metilpiridin-3-il) -5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3, 4-b] piridina; 1 [3- [4 , 6-bis (4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] -propil]piperidin-4-ona; N- (ter-butoxicarbonil) - [1- [2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etil] piperidin-4-il] amina; N-metil- [1- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil]piperidin-4-il] amina; [1- [3- [4, 6-bis (4- luorofenil) -5-( 4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] ropil] piperidin-4-il] amina; .' 2- [1- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] piperidin-4-il] etanol; [1- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3,4-b] piridin-2-il] etil] piperidin-4-il] amina; 6- ( 4-fluorofenil) -2-(4-piperidil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -1- (4-piperidil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 3-amino-5- [2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il] -6- [3-(trifluorometil) fenil] -Ifl-pirazolo [3f 4-b] piridina; 2- [3- [1- (1-ter-butoxicarbonil ) piperazin-4-il] propil] -4, 6-bis (4- fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridina; 4, 6-bis (4 fluorofenil) -2- [3- (piperazin-l-il) propil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridina; 5- [2- (metilsulfanil) pirimidin 4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4-2?] piridina; 5- [2- (metilsulfonil) irimidin-4-il] -6- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazolo [3, 4—Jb] iridina; (15) -N~{1 feniletil) - [4- [6- [3- (trifluorometil ) fenil] -Iff-pirazolo [3,4-£>] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 1- [3- [4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- ( -piridil) pirazolo [ 3 , 4-2?] piridin-2-il]propil]piperidin-4-ol; 2- [1- [3- [4, ß-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3 , 4-2?] piridin-2-il] propil] piperidin-4-il] etanol; 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -3- (4-piperidil) -5- ( piridil) -líí-pirazolo [3, 4-2?] piridina; 6- (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) -líf-pirazolo [3, 4-2?] piridin-3-carbonitrilo; 2- [2- [ [1 ( ter-butoxicarbonil) iperidin-4-il] amino] etil] - , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridina; 4, 6-bis (4 fluorofenil) -2- [2- [ ( 4-piperidil ) amino] etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; N- (2-metoxietil) - [2- [4, 6· bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridin-2-il] etil] amina; 1- [4- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( piridil) pirazolo [3,4-2?] piridin-2-il] etil] iperazin-l-il] etanona; 3- [4, 6-difenil-5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin 2-il] propan-l-ol; 3- [4, 6-difenil-5- (4-piridil) irazolo [3, 4· 2?] piridin-l-il]propan-l-ol; 2-etil-4 , 6-difenil-5- (4· piridil) pirazolo [3, 4-2?] piridina; l-etil-4 , 6-difenil-5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-£>] piridina; 4, 6-difenil-2- (2 ftalimidoetil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-b] piridina; 2- (2 aminoetil) -4 , 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 2 alil-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina; l-alil-4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina; 1- [2- [4 , 6-bis ( 4-fluorofenil ) 5- (4-piridil)pirazolo [3, 4-j ]piridin-2-il] etil] iperidin-4-ona; 3-aminometil-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 3-amino-6- ( 4-fluorofenil) -4-metil-5- (4-piridil) -1H pirazolo [3, i-b] piridina ; 3- [N-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridin-2-il] etil] amino] propan-l-ol ; iV-etil- [2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3, 4-£>]piridin-2-il] etil] amina; 2- [N-[2- [4, 6-bis ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] amino] etanol; N- [ (2-piridil)metil]- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etil] amina; N~[ (2-tienil)metil] - [2- [4/6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) irazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] amina; 1- [2- [4,6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] iperidin-4-carboxamida; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- [2- (pirrolidin-l-il) etil) -5- ( -piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina ; [3R) -1- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -£>]piridin-2-il]etil]pirrolidin-3-ol; 2- [ií-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil ) -5- (4-piridil ) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] -N-metilamino] etanol; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [2- (1, 2,3, 4-tetrahidroiscquinolin-2-il) etil] irazolo [3, 4-j]piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -2- [2- (4-fenilpiperazin-l il) etil]-5- (4-piridil } irazolo [3, 4-b] piridina; 4, 6-bis (4 fluorofenil) -2- [2- [4- (1-piperidil) piperidin-l-il] etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 3- [N-[2- [4, 6-bis (4 fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] -N-metilaminolpropiononitrilo; N-metil- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] amina; 2- [2- [4- ( ter-butoxicarbonil ) piperazin-l-il] etil] -4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridina; , 6-bis ( 4-fluorofenil) -2- [2- (piperazin-l-il) etil] -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridina; 4, 6-bis ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) -2-vinilpirazolo [3, 4-b] iridina; 2- [N-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] etil] -iV- (2-hidroxietil) amino] etanol; iV-ciclopropil- [2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] amina; N- [ 2- [ , G-bis ( 4 -fluorofenil ) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etil] acetamida; [2- [4, 6-bis ( -fluorofenil) -5- (4-piridil)pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etil] -n' -isopropilurea; N-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] iridin-2-il] etil] metansulfonamida; 6- (4-fluorofenil) -4- ( 4-piperidil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-i)]piridina; 6- (4-fluorofenil) -4- (2-furil) -5- (4-piridil) -1H pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -4- (líí-imidazol-4-il) -5- (4-piridil) -líf-pirazolo [ 3 , 4-b] piridina; 4- (5~bromotien-2- il) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-jb] piridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) ~1H-pirazolo [3, 4-b] iridina; 5- (2-cloropiridin-4-il) -4, 6-bis (4 fluorofenil) -lff-pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -4 (2-feniletil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4- (6 cloropiridin-3-il ) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -IH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4- (3, 4-diclorofenil) -l-etil-6- (4 fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb] piridina; 6- (4 fluorofenil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) -5- (4-piridil) -1H-pirazolo [3, 4-b] piridina ; 3-amino-6- (4-fluorofenil) -5- (2 metilsulfanilpirimidin-4-il) -lií-pirazolo [3 , 4-b] piridina; 6- (4 fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il ) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4 , 6-difenil-5- (4-piridil) -2- [2- (tetrahidropiran-2 iloxi) etil] pirazolo [3, -b] iridina; 6- ( 4-fluorofenil) -4- (2 furil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-4- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -5- (4-piridil) pirazolo [3 4-jb] piridina; 6- ( -fluorofenil ) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -2- [2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] pirazolo [ 3 , 4-b] piridina; 6- ( 4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) ropil] pirazolo [ 3, 4-b] piridina; 4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5 (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -2- [3- (tetra idropiran-2-iloxi) propil] pirazolo [3, 4-b] piridina; 4- ( 5-bromotien-2-il) -6· (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) -lií-pirazolo [3, 4-b]piridina; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (2- metilsulfanilpirimidin-4-il ) pirazolo [3, 4-b] piridina; 5- (2 cloropiridin-4-il) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-b] piridina; 6- ( 4-fluorofenil ) -4- (2-feniletil) -5- (4-piridil) -2 [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil] pirazolo [3, A-b] piridina; 4 ( 6-cloropiridin-3-il) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) propil]pirazolo [3, A-b] iridina; 4- (6 cloropiridin-3-il ) -6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4 -b] piridina; 5- (2-metilsulfanilpirimidin-4 il) -2- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) ropil] -6- (3-trifluorometilfenil ) pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) 2-metil-5- (4-piridil) -4- [5- (3-piridil) tien-2-il] pirazolo [3,4- ] piridina; 2- [4 , 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] iridin 2-il] etanol; 3- [5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6- (3 trifluorometilfenil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol; 2 [6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) pirazolo [3, -b] piridin-2-il] etanol; 3- [ 6- (4-fluorofenil) -5 (2-metilsulfanilpirimidin-4-il ) pirazolo [ 3 , -b] piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (2 metilsulfanilpirimidin-4 -il) irazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [6- (4-fluorofenil) -4- (2-feniletil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il]propan-l-ol; 3-[4- (6 cloropiridin-3-il) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-±>] piridin-2-il] propan-l-ol; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (2 metilsulfonilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-b] piridina; 3- [5- (2 metilsulfonilpirimidin-4-il) -6- (3- trifluorometilfenil) pirazolo [3, 4-j ]piridin-2-il]propan-l-ol; 2- [6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etanol; 3- [6- (4-fluorofenil) -5- ( 2-metilsulfonilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-b] iridin-2-il] propan-l-ol; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfonilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-b] piridin~2-il]propan-l-ol; N-ciclopropilmetil- [4- [ 6- [3- (trifluorometil) fenil] -1H-pirazolo [3 , 4-jb] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; (lS)-3-[5-[2- (1-feniletilamino) pirimidin-4-il] -6- (3-trifluorometilfenil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol; IV-ciclopropilmetil- [4- [6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 2- [5- [2- [ ( ciclopropilmetil) amino] pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etanol; 3- [5- [2-[ (ciclopropilmetil) amino] irimidin-4-ii] -6- (4-fluorofenil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [5- [2-[ ( ciclopropilmetil) amino] pirimidin-4-il] -4 , 6-bis ( 4-fluorofenil) pirazolo [3, 4-jb] piridin-2-il] propan-l-ol; 4- [4- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3 , 4-b] piridin-5-il] piridin-2-ilamino] bencensulfonamida; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ol; 6- (4-fluorofenil) -4- (3H-imidazol-4-il ) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 5- (4-fluorofenil) -4- (lír-pirazol-3-il) -5- (4-piridil) -líí-pirazolo [3, 4-jb] piridina; 3- [ 6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-jb] piridin-4-il] fenol; 4-ciclopropil-6- ( 4-fluorofenil ) -5- (4- piridil) -lH-pirazolo [3, 4-jb] iridina ; 6- ( 4-fluorofenil) -4- (5-metilfuran-2-il) -5- (4-piridil) -Ifí-pirazolo [ 3 , A-b] piridina; 4- (5-bromofuran-2-il) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lff-pirazolo [3r 4-b] piridina; 4- (4-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -5-pirimidin-4-il-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 4- (4-benciloxifenil) -6- ( -fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin- 4-il) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -4-propil-5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, 4-b] piridina-; 4- (3-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -Ifí-pirazolo [3, 4-£>] piridina; 5- (2-cloropiridin-4-il) -6- (4-fluorofenil) -lif-pirazolo [3, 4-j jpiridina; 4- [6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lif-pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] butan-l-ol; 4-bencil-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -Ifí-pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 4- (4-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lii-pirazolo [3, 4-?] iridina; 4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-pirimidin-4-il-lfí-pirazolo [3, A-b] piridina; [ (25) -2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il] etil-] pirrolidin-2-carboxamida; 2- [2- ( r 6-difenil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿>] piridin-2-il) etilamino] etanol; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-4- (3-piridil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -3-metil- 5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -lff-pirazolo [3, 4-jb] piridina; 3-amino-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6-fenil-lH-pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -6-fenil-lH-pirazolo [3, 4-jb] piridina; 6- (4-fluorofenil) -4-metil-5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -l#~pirazolo [3, 4-b] piridina; 5- (2-metoxipirimidin-4-il) -6- ( 3-trifluorometilfenil) -1H-pirazolo [3, -£]piridina; N-[2- [4,6- (difenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3 , 4-jb] piridin-2-il] etil] acetamida; N- [3- [4, 6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il]propil] acetamida; N- [2- (4 , 6-difenil-5- (4 piridil) irazolo [3, -¿]piridin-2-il) etil] -N-(2-hidroxietil) acetamida; N-[2- [4, ß-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] propionamida; N- [3 [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil) irazolo [3, 4-£>] piridin-2-il]propil]metanosulfonamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (3 trifluorometilfenil) -lH-pirazolo [3, 4-jb] piridina; N-[5- (2 metilsulfanilpirimidin-4-il) -6- (3-trifluorometilfenil ) -1H-pirazolo [3, 4-b] iridin-3-il] acetamida; iV-ciclopropilmetil- [4 [3-benciloxicarbonilamino-6- ( 3-trifluorometilfenil) -1H-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; N-[2-[4,6 bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] iridin~2-il] etil] -2-hidroxiacetamida; N-[2- [4, 6-bis ( -fluorofenil ) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] piperidin-4-carboxamida; N-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) irazolo [3, -b] iridin-2-il] etil] -2- (metilamino) acetamida; N-[2- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] -2- (2-hidroxietilamino) acetamida; N- [2- [ , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4 piridil) irazolo [3, 4-b] piridin-2-il] etil] nicotinamida; 4- (4 benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4- piridil) pirazolo [3 , 4-¿>] piridina; 6- ( -fluorofenil) -5- (2 metilsulfanilpirimidin-4-il) -2-metilpirazolo [3, 4-b] piridina; 6 ( 4-fluorofenil ) -2, -dimetil-5- (4-piridil) pirazolo [3, -jb] piridina; 4- ( 4-benciloxifenil) -6- (4-fluorofenil) -2-metil~5 (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-¿>] piridina; 2-(l bencilpirrolidin-2-ilmetil) -4 , 6-bis (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 4- (4-benciloxifenil) -6- (4 fluorofenil) -2-metil-5-pirimidin-4-ilpirazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-4- (5-metilfuran-2-il) -5- (4-piridil) pirazolo [ 3 , 4-b] piridina; 4- (5-bromofuran-2-il) -6- (4 fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) irazolo [3, 4-b] piridina; 6 (4-fluorofenil) -2-metil-4-propil-5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] piridina; 4- (3-benciloxifenil ) -6- (4-fluorofenil) -2-metil-5 (4-piridil) irazolo [3, 4-b] piridina; 6- (4-fluorofenil) -2-metil-4- (2-feniletil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -b] iridina; 5- (2-cloropiridin-4-il) -6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-¿] piridina; ·' 4-bencil-6- ( 4-fluorofenil ) -2-metil-5- ( -piridil) pirazolo [3, -b] iridina; 4- [6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] butan-l-ol; 4- [6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] fenol; N-[6- (4-fluorofenil) -5- (2-metilsulfanilpirimidin-4-il) -IH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] acetamida; N-[5- [2- [ (ciclopropilmetil) amíno]pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) —1H— pirazolo [3, -b] piridin-3-il] acetamida; 3- [6- (4-fluorofenil) -4- (2-furil)-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol; 2- [4- (4-benciloxifenil) -6- ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] etanol; 3- [4- (4-benciloxifenil) -6- ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-jb]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [6- (4-fluorofenil) -4- (5-metilfuran-2-il) -5- ( 4-piridil) pirazolo [3, 4-±>] iridin-2-il] propan-l-ol; 3- [ 4-ciclopropil-6- ( 4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-J ] piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [4- (5-bromotien-2-il) -6- ( 4-fluorofenil) -5- ( 4-piridil ) pirazolo [3 , 4-jb]piridin-2-il]propan-l-ol; 3- [6- (4-fluorofenil) -4-propil-5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-¿] piridin-2-il] ropan-l-ol; 3- [4, 6-bis (4-fluorofenil) -5-pirimidin-4-ilpirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] propan-l-ol ; 3- [ 4- ( 3-benciloxifenil) -6- ( -fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, -ib] piridin-2-il] propan-l-ol; 3- [4-bencil-6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-£>] piridin-2-il] propan-l-ol; (1S) ~N- ( 1-feniletil) - [4- [6- (4-fluorofenil) -3-metil-líf-pirazolo [3, 4-£>] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; W ciclopropilmetil-4-''[ 6- (4-fluorofenil) -3-metil-lH-pirazolo [3, 4-jb] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 1- [4- [6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-i>] piridin-5-il] irimidin-2-ilamino] ropan-2-ol; ¥-ciclopropilmetil-4- [6- [fenil-lH-pirazolo [3, 4-£>] piridin-5-il] irimidin-2-il] amina; 2- [4- [6- (4-fluorofenil) -2 metilpirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-ilamino] propan-l-ol; 4- [4-[6- (4-fluorofenil) -2-metil-pirazolo [3, 4-£>] piridin-5-il]pirimidin-2-ilamino]butan-l-ol; (1S) -N- (1-feniletil) - [4- [6-fenil-lH-pirazolo [3, 4-t>] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; N (3-metoxipropil) - [4- [6- (3-trifluorometilfenil) -líf-pirazolo [3, 4-j ]piridin-5-il]pirimidin-2-il] amina; 3- [4- [6- (3-trifluorometilfenil) -líf-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-ilamino] propan-l-ol; 3- [4- [ 6- (4-fluorofenil) -2- (3-hidroxipropil) pirazolo [3, 4-b] iridin-5-il] pirimidin-2-ilamino] propan-l-ol; N-etil- [4- [6- (3-trifluorometilfenil) -líf-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; iV-bencil- [4-[6- (3-trifluorometilfenil) -líf-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-il] pirimidin-2-il] amina; 4- [5- [2- [ (ciclopropilmetil) amino] pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, 4-b] iridin-4-il] fenol; 4- [6- (4-fluorofenil) -2- (3-hidroxipropil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] fenol; 4- [6- ( 4-fluorofenil) -2-metil-5-pirimidin-4-il) pirazolo [3, 4-b] piridin-4-il] fenol; 3- [6- (4-fluorofenil) -2- (3-hidroxipropil) -5- (4-piridil) pirazolo [3, 4-J] iridin-4-il] fenol; 3- [6- (4-fluorofenil) -2-metil-5- ( 4-piridil) pirazolo [3, -b] piridin-4-il ] fenol ; 4 , 6-bis ( -fluorofenil) -5- (4-piridil) -2- (pirrolidin-2-ilmetil) pirazolo [ 3, 4-b] piridina; 4- [4- [6- (4-fluorofenil) -2-metilpirazolo [3, -b] piridin-5-il] piridin-2-ilamino] bencenosulfonamida; 7-6xido de N-[5-[2- [ (ciclopropilmetil) amino] pirimidin-4-il] -6- (4-fluorofenil) -líf-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] acetamida; y N- [ 6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -lH-pirazolo [3, -b] piridin-3-il] isonicotinamida; o una sal, solvato o pro-fármaco del mismo.
28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar una cetona de fórmula IV IV en donde R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un aminopirazol de fórmula V y un aldehido de fórmula VI en donde R3, R4 y R5 tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (b) cuando en un compuesto de fórmula I R5 representa H y R3 tiene el mismo significado que R1, hacer reaccionar una cetoria de fórmula IV o un enolato de fórmula VII en donde R1 y R2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con un aminopirazol de fórmula Va en donde R4 tiene el significado descrito en la reivindicación 1; o cuando en un compuesto de fórmula I R4 representa NH2, tratar un compuesto de fórmula XIX XIX en donde R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, con una hidrazina de fórmula Villa NH2-NHR5 Villa en donde R5 tiene el significado descrito en la reivindicación 1; o (d) transformar, en una o una pluralidad de etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (e) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con una base o con un ácido para dar la correspondiente sal.
29. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
30. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38.
31. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citocinas.
32. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF- , IL-1, IL-6 y/o IL-8.
33. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados con la inducción de ciclooxigenasa-2.