TWI325865B - Pyrazolopyridine derivatives - Google Patents

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TWI325865B
TWI325865B TW093105205A TW93105205A TWI325865B TW I325865 B TWI325865 B TW I325865B TW 093105205 A TW093105205 A TW 093105205A TW 93105205 A TW93105205 A TW 93105205A TW I325865 B TWI325865 B TW I325865B
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Description

1325865 Ο) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎系列的吡唑並吡啶衍生物、彼等的 製法、含有此等化合物之藥學組成物以及彼等在醫藥上的 應用。 【先前技術】
激酶乃涉及回應外部訊息之各種不同細胞反應的蛋白 質。在90年代，發現了一稱作爲MAPK(經有絲分裂原活 性的蛋白質激酶）的新激酶族群。Μ APK藉由在絲氨酸及 蘇氨酸殘基上的磷酸化來活化彼等的受質。
Μ ΑΡΚ被對於廣範圍之訊息（包括生長因子、前炎性 (pro-inflammatory)細胞激素、UV輻射、內毒素及滲透壓 力）有反映的其他激酶所活化。一但被活化後，MAPK會 藉由磷酸化來活化其他激酶或蛋白質，諸如、轉錄因子， 其最後會誘使特定基因或基因組的表現增加或減少。 MAPK族群包括激酶，諸如，p38、ERK(細胞外調節 蛋白質激酶）以及JNK(C-Jun N-末端激酶）。 激酶p38在對於壓力的細胞回應以及在多數細胞激素 (尤指，腫瘤壞死因子（TNF-α)、間白素- l(IL-l)、間白 素-6(IL-6)以及間白素-8(IL-8))之合成的活化通道上，扮 演了關鍵性角色。 IL-1及TNF-α係由巨噬細胞及單核白血球所產生的 且涉及免疫調節過程及其他病理狀況的媒介。例如， 1325865
TNF-o:的量增加與炎性及自動免疫疾病有關且與觸發締 結及骨組織之退化的病變（諸如，風濕性關節炎、骨關節 炎、糖尿病、炎性腸疾病及敗血病）有關。 因此，p3 8激酶抑制劑能夠用於治療及預防由細胞激 素（諸如，前文所提及之IL-1及TNF- α )所媒介的疾病。
另一方面，吾人已發現到ρ3 8激酶抑制劑可抑制其他 前炎性蛋白質，諸如，IL-6、IL-8、干擾素-r以及GM-CSF(粒性細胞-巨噬細胞菌落-刺激因子）。此外，在最近 的硏究中，發現到p3 8激酶抑制劑不但能夠阻斷細胞激素 合成，還可阻斷細胞激素合成所誘發的訊息級聯（c a s c a d e of signals)，諸如，環氧酶-2酵素（COX-2)的誘發。 【發明內容】 本發明之態樣之一係關於通式I所示的新穎化合物
式中： A 示 N 或 N + 〇-; R1示苯基或任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所 取代的Het ; -6- (3) 1325865 R2示任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所取代的 R3示Η ' Cy(任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基 所取代），或是R3示任意經一或多個選自Rb及Cy*之取 代基所取代的C,-6烷基’其中Cy*可任意經一或多個選自 Rb及Re之取代基所取代： R4 示 Η、R8、鹵素、_〇Ra’、 〇c〇Ra _〇s〇2Ra、 OCONRaRa，^ -N〇2 ' -CN ' -CORa，, -C02Ra，' -C0NR3 Ra， 、-NRa Ra 、-NRa CORa 、-N Ra ’ C 〇 N Ra ’ Ra ’、-NRa C〇2Ra ' -NRa S02Ra ' -SRa ' -S0R3' -S〇2Ra^-S02NRa，Ra : R5可位於式I之吡唑環的2個n中的任一個上且示 Η 或 Rf ; 各Ra獨立示C,-6烷基、（：2·6烯基、C2 6炔基或Cy， 其中基團c,·6烷基、C2.6烯基或c26炔基可任意經一或 多個選自Rb及Cy*的取代基所取代，且其中基團Cy或 Cy*中之任一者可任意經一或多個選自Rb及的取代基 所取代； 各V獨立示Η或Ra ; 各 R 獨 1L 不 _ 素、· 〇 R c ’、_ Q C 〇 r e、- 〇 S 0 2 R e、-OCONRcRc、-N〇2、-CN、-C〇Rc’、-dRC’、-C〇MRc Rc -CONR NR R ' -NRC Rc， , -NRC CORc NRC CONRc Rc、-N Rc C 02 Rc、Rc · s 〇 2 Rc、- S Rc.、- S 〇 Rc ' _s °2rC 、 -S02NRc rc 、 -C(NRc )NRC’RC 、 C(NS02NRc Rc )NRc Rc > -C(N〇Rc )rc，> -C(NNRc RC )R， (4) 1325865 、-NRc’C(NRc’）NRc’Rc’或-NRc’C(NCN)NRc’Rc’： 各Rc獨1/_不C|-6院基、C2-6稀基、〇2·6炔基或Cy， 其中所有的此等基團皆可任意經一或多個取代基Rd所取 代； 各Re’獨立示Η或Re ; 各 Rdaitz：7K^m ' Re ' -〇Re，' -0C0R6 > -〇s〇2Re ' -OCONReRe’、-N〇2、-CN、-CORe’、-C02Re’、_CONRe’Re，
、 -CONRe’NRe NRe CONRe Re’、 、 -S02Re
Re， 、 -NRe’Re’ 、 -NRe c〇Re，、 - -NRe’C〇2Re、-NRe’S02Re、-SRe’、-SORe -S02NRe’Re’ 、 -C(NRe’）NRe，Re’ 、 - C(NS02NRe，Re，)NReRe，' -C(NORe，)Re，' - C (NN Re' Re ) Re' 、-NRe’C(NRe’）NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或 Cy(其任 意經一或多個選自下列的取代基所取代：鹵素、Re、-0Re’、-OCORe、-0S02Re、-OCONReRe’、·Ν02、-CN、-CORe’ 、 -C02Re’ 、 -CONRe’Re’ 、 -CONRe’NRe’Re’ 、-
NRe NRe
Re ' -NRe’CORe S02Re、 -SRe 、 、-NRe’CONRe’Re’ -SORe 、 -S02Re 、 、-NRe，C02Re ' --S02NRe，Re 、 · C(NRe’）NRe’Re’、-C(NS02NRe’Re’）NRe Re’、-C(N〇Re )Re 、 -C(NNRe'Re’)Re’ 、 -NRe’C(NRe’)NRe’Re’ 及 NRe’C(NCN)NRe’Re’ ； 各Re獨立不C|-6垸基或_基C|-6院基I 各Re’獨立示H或Re ; R/示Cu烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy’其中基 團Cm烷基、C2_6烯基或C2_6炔基可任意經一或多個選 -8- (5) 1325865 自…及Cy*的基團所取代，且其中基團Cy或Cy*中的任 —者可任意經一或多個選自Rg及Ra的取代基所取代； 各 Rg 獨立示鹵素、-〇Ra’、_〇C〇Ra、-〇s〇2Ra、- OCONRaRa、-N〇2、-CN、-CORa’、-C02Ra’、-CONRa’Ra’ ' -CONRa NRa Ra， 、 -NRa，Ra， 、 -NRa’CORa’ ' -
NRa CONRa Ra、-NRa’C〇2Ra、-NRa’S02Ra、-SRa’、-SORa 、-S02Ra 、 -S02NRa’Ra’ 、 -C(NRa’）NRa’Ra’ 、-C(NS〇2NRa’Ra )NRa’Ra，、- C (N 0 Ra ’) Ra ’、- C (NN Ra ’ Ra ’) Ra ’ ' -NRa C(NRa，)NRa Ra，^ -NRa C(NCN)NRa Ra，； 在前述定義中的Het係示吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、 2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H) -嘧啶酮或2(1H)-嗒 嗪酮；
在前述定義中的Cy或Cy*係示部分不飽和、飽和或 芳族的3-至7_員單環或8-至I2-員雙環碳環，其任意含有 1至4個選自N、S及Ο的雜原子，當該環爲飽和或部分 不飽和時，其可任意含有1或2個酮基，且其中該環可經 由碳或氮原子，鍵結至分子的其他部分。 本發明亦關於本發明化合物之酸加成鹽類以及彼等之 溶劑化物與前藥。前藥係定義爲在活體內可轉換爲式I化 合物之式I化合物的前驅體。 某些式I化合物具有可產生各式各樣立體異構物的不 對稱中心。本發明係關於各個此等立體異構物，還有彼等 之混合物。此外，某些本發明之化合物可呈現出順式/反 式異構物。本發明係關於各個幾何異構物以及彼等之混合 -9- (6)1325865 物。 式I化合物乃具有選擇性的P3 8激酶抑制劑。 因此’本發明之另一態樣係關於藥學組成物，其包含 有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物 或前藥以及一或多種藥學上可接受的賦形劑。
本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於製備供治療或預防由P3 8 所媒介之疾病的藥物之用途。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於製備供治療或預防由細胞 激素所媒介之疾病的藥物之用途。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於製備供治療或預防由 TNF-α、IL-1、IL-6及/或IL-8所媒介之疾病的藥物之 用途。
本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類'溶劑化物或前藥用於製備供治療或預防選自下 列之疾病的藥物之用途：免疫、自動免疫及炎性疾病、心 血管疾病、感染性疾病、骨耗損病症、神經變性疾病、增 生疾病以及與環氧酶-2之誘發有關的病變。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於治療或預防由p38所媒介 之疾病的用途。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 -10- (7) 1325865 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於治療或預防由細胞激素所 媒介之疾病的用途。 本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於治療或預防由TNF- α、 IL-1、IL-6及/或IL-8所媒介之疾病的用途。
本發明之另一態樣係關於式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥用於治療或預防選自下列之疾 病的用途：免疫、自動免疫及炎性疾病、心血管疾病、感 染性疾病、骨耗損病症、神經變性疾病、增生疾病以及與 環氧酶-2之誘發有關的病變。 本發明之另一態樣係關於治療或預防有所需之病患（ 尤指人類）的由ρ38所媒介之疾病的方法，其包含將治療 有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物 或前藥投予該病患。
本發明之另一態樣係關於治療或預防有所需之病患（ 尤指人類）體內由細胞激素所媒介之疾病的方法，其包含 將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶 劑化物或前藥投予該病患。 本發明之另一態樣係關於治療或預防有所需之病患（ 尤指人類）體內由TNF-α、IL-1、IL-6及/或IL-8所媒介 之疾病的方法，其包含將治療有效量之式I化合物或其藥 學上可接受之鹽類、溶劑化物或前藥投予該病患。 本發明之另一態樣係關於治療或預防有所需之病患（ 尤指人類）體內之選自下列之疾病的方法：免疫' 自動免 -11 - (8) 1325865 疫及炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨耗損病症、 神經變性疾病、增生疾病以及與環氧酶-2之誘發有關的 病變，其包含將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接 受之鹽類、溶劑化物或前藥投予該病患。 本發明之另一態樣係關於製備式I化合物的方法，其 包含： (a) 令式IV所示之酮
其中’ R 及R2係如前所定義， 與式VI所示之醛反應
其中’ R3、R4及R5係如前所定義；或是 (b)呈在式1化合物中之R5示氫且r3具有與Ri相 同之疋義時，令式iv所示之酮或式νπ所示之烯醇酯 (enolate) > -12- 1325865
其中，R1及R2係如前所定義， 與式Va所示之胺基吡唑反應
-N
Va h2n、
N
其中，R4如前所定義； 或是 (c) 當在式I化合物中之R4示NH2時，令式XIX化 合物
CI CN 其中，R1、R2及R3如前所定義， 與式Villa所示之肼反應 -13- 1325865 (ίο) NH2—NHR5 Villa 其中’ R5如前所定義； 或是 (d) 以單一或多重步驟中，將式I化合物轉化爲另— 個式I化合物；以及 (e) 視需要’在Hll述步驟之後，令式I化合物與驗或 β酸反應，以產生對應的鹽類。 在前述定義中，C|_6烷基（作爲單獨的基團或基團的 —部分）—詞係指含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈的烷 基鏈。其範例尤其包括有：甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 戊基及己基等基團。 鹵基Ci·6垸基係指用一或多個相同或互異的_素原 g子（亦即’氟基、氯基、溴基或碘基）來取代Ci6烷基中的 或多個氫原子所造成的基團。其範例尤其包括有：三氟 绝、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙 基、2_溴甲基、2 -碘乙基、2,2,2 -三氟乙基、五氟乙基、 3、氣两基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟 巧基、六氟丙基、4_氟丁基、九氟丁基、5-氟戊基及6-氟 己基。 C2-6烯基（作爲單獨的基團或基團的一部分）一詞係指 含爸 月2至6個碳原子且還含有一或多個雙鍵之直鏈或支鏈 ‘燒基鏈。其範例尤其包括有··乙烯基' ^丙烯基、2_丙烯 -14- (11) 1325865 基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3· 丁 二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、h 己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基以及5-己烯基。
C2_6炔基（作爲單獨的基團或基團的一部分）一詞係指 含有2至6個碳原子且還含有一或多個叁鍵的直鏈或支鏈 烷基鏈。其範例包括有：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、 1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔 基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔 基、3-己炔基、4-己炔基以及5-己炔基等基團。 酮基係指羰基（-C0-)。 鹵素自由基係指氟基、氯基、溴基或碘基。
在R1及R2定義中的Het係指吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒 嗪、2 (1 Η)-吡啶酮、2 (1 Η)-吡嗪酮或2 (1 Η)-嗒嗪酮。如前 文所述地’此等基團可任意經一或多個選自Ra及Rb的取 代基所取代（彼等取代基可位於H e t基團之任何可能的位 置上）且可經由任何可能的碳或氮原子，鍵結至分子的其 餘部分。
Cy或Cy*(作爲單獨的基團或基團的一部分）一詞係指 3-至7-員單環的碳環基或8-或12-員雙環的碳環，彼等可 爲部分不飽和、飽和或芳族的且可任意含有1至4個選自 N、S及0的雜原子。當Cy或Cy*基團係飽和或部分不飽 和時’其可含有1或2個酮基。如在通式I之定義中所提 到的’ Cy或Cy*環可被取代（此等取代基係位於任何可能 的位置上）且可經由任何可能的碳或氮原子鍵結至分子的 -15- (12) 1325865 其餘部分。其範例尤其包括有：環丙烷、環丁院、環戊烷
、環己烷、環庚烷、環氮乙烷、環氧乙垸、環氧丙院、咪 唑啶、異噻唑啶、異噁唑啶、噁唑啶、吡唑啶、吡咯啶、 噻唑啶、二噁烷、嗎福啉、六氫吡嗪、六氫吡啶' 吡喃、 四氫吡喃、氮雜箪、氧氮二烯陸圜、噁哩咐、吼略啉、噻 唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異噁唑啉、苯基、萘基' 1，2,4-噁二唑、1，2，4 -噻二唑、1，3,4 -噁二唑、1，3，4 -噻二唑、呋 喃、咪哩、異嚼哗、異噻哩、B惡哩、吡唑、卩比略、噻哩' 噻吩、1，2,3 -三唑、1,2，4 -三唑、吡嗪、嗒嗪、吡啶、嘧啶 、苯並咪唑、苯並呋喃、苯並噻唑、苯並噻吩、咪唑並吡 嗪、咪唑並嗒嗪、咪唑並吡啶、咪唑並嘧啶 '吲唑、吲哚 、異吲哚、異喹啉、四氫異喹啉、暸啶、吡唑並吡嗪、吡 唑並吡啶、吡唑並嘧啶、嘌呤、喹唑啉 '喹啉、哇喏啉、 環丁酮 '環戊酮、環己酮、環庚酮、吡咯啶-2-酮、六氫 吡啶-2 -酮、六氫吡啶-4 -酮、2 (1 Η)-吡啶酮、2 (1 Η)-吡嗪 酮、2(1Η)-嘧啶酮、2(1Η)-嗒嗪酮以及酞醯胺。 「雜芳基」（作爲單獨的基團或基團的一部分）一詞係 指芳族之5 -或6 -員單環或8 -至12 -員雙環，其含有1或4 個選自N、S及〇之雜原子且只要在有使用該詞時，其可 如所揭示地任意被取代，其中該取代基可位於任何可能的 位置上。該雜芳基可經由任何可能的碳或氮原子，鍵結至 分子的其餘部分。雜芳基的範例尤其包括有：—噁二 哩、1，2,4 -噻一哩、1，3,4__二卩坐、丨，3,4_噻二嗤、咲喃、 咪唑、異噁哩、異噻η坐、螺哩、吡唑、吡略、噻哗、噻吩 -16- (13) 1325865 、1，2,3-三唑、1，2,4-三唑、吡嗪、嗒嗪、耻啶、嘧啶、苯 並咪吨、苯並呋喃、苯並噻哗、苯並噻吩、咪哩並塔曉、 咪唑並吡啶、咪唑並嘧啶、吲唑、吲哚、異吲哚、異D奎啉 、暸啶、吡唑並吡嗪、吡唑並吡啶、吡唑並嘧啶、嘌呤、 (]奎唑啉、曈啉以及D奎喏啉。 在前述Het、Cy以及Cy*的定義中，彼等專有名詞係 指由對應的環衍生而得的自由基。
在前述Het、Cy以及Cy*的定義中，當所特定之範例 係指通稱的雙環時，所有可能的原子配置皆包括在丙。例 如，吡唑並吡啶一詞理應包括諸如下列的基團：1 Η -吡唑 並[3，4 - b ]吡啶、吡唑並[1 , 5 - a ]吡啶、1 Η -吡唑並[3,4 - c ]吡 啶、1 Η -吡唑並[4，3 - c ]吡啶以及1 Η -吡唑並[4,3 - b ]吡啶； 咪唑並吡嗪一詞理應包括諸如下列之基團：1 Η -咪唑並 [4,5-b]吡嗪、咪唑並[l，2-a]吡嗪以及咪唑並[i，5-a]吡嗪， 而吡唑並嘧啶一詞理應包括諸如下列的基團：1 Η -吡唑並 [3,4-£1]嘧啶、111-吡唑[4,3-£1]嘧啶、吡唑並[1,5-3]嘧啶以 及吡唑[1 , 5 - c ]嘧啶。 「任意經一或多個所取代」之措辭係指一基團可被一 或多個（宜爲1、2、3或4個）取代基所取代，先決條件爲 :該基團具有1、2、3或4個有可被取代的位置。 在前述定義中，當R5被指出可位於吡唑環之2個Ν 中任一者之上時’其係指R5可位於該環之位置1之Ν上 或位置2之N上。因此’式I化合物包括下列二種類型的 化合物： -17- (14) 1325865
本發明之體系之一係如前文所定義之其中的A示N 的式I化合物。 本發明之另一體系係具有下列定義的式I化合物：A 示N且R5係位於式〗之吡唑環之2個N中之任—者的位 鲁置上且示Η或Ra。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：當 R3及R5皆示Η且R2示Het(其任意經一或多個選自下列 的取代基所取代：-^^〜-匚尸]、…!·!、·：^。]、-。!^6、-NR6R6、-〇CF3、Ci.6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基以及 Cy ，其中Cy可任意經一或多個選自Rb及Re的取代基所取 代且其中 R6示 C,_6烷基），貝IJ R4不爲-NRa’CORa、- NHCONHRa 或- NHC02Ra。
化合物：當 -NHCONHR3 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I R3及R5皆示Η時，貝IJ R4不爲-NRa’CORa、 或-NHC02Ra。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：A示 N , R4 不 Η、Ra、_ 素、-〇Ra 、-〇CORa、-〇 SΟ2Ra ' - OCONRaRa’、-Ν02、-CN、-CORa’、-CONRa’Ra’、_NRa S02Ra 、-SRa·、_SORa、-S02Ra 或 _s〇2NRa’Ra’ ；且 R5 可位於式夏 之吡唑環之2個N中之任一者的位置上且示H或Ra。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：Rl -18- (15) 1325865 〜或多個選自 示吡啶或苯基，且所有的此等基團可任意被 Ra及Rb的取代基所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式, 示任意經一或多個選自Ra及Rb的取代基所取代的$ $ 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：rI 示苯基’其任意經一或多個選自下列的取代基所取代齒 素、-0RC’、-N〇2、-CN、-CONRc Rc’、-nrc'dc、、， K R以及（：卜6
烷基（其任意經一或多個選自鹵素、-0V、_ec)R(：，、 NRC’RC’及 _NRc’CORc’。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：Rl 示任意經一或多個選自鹵素及鹵基C1_6烷基之取代基所 取代的苯基。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R2 示卩比陡或嘧啶’其中所有此等基團可任意經一或多個選自 Ra及Rb的取代基所取代。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R2 示4-吡啶或4-嘧啶，且所有的此等基團可任意經一或多 個選自Ra及Rb的取代基所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R2 示4-啦陡或4-嘧啶’且所有的此等基團可任意經一或多個 選自-ORe、-NRc’Re’、-SRc’及_s〇2RC的取代基所取代。 本發明之另一體系爲其中之R2示4_吡啶的式I化合物。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R2 不經NRe Re所取代的4吡啶基，其中在R2中： -19- (16)1325865
各Re’獨立地示Η或R 各1^獨立地示任意經一或多個選自Cy及- 0Re’之取 代基所取代的Cu烷基；且各Re’獨立地示η或Re。 本發明之另一體系爲其中之R3示Η或任意經一或多 個選自113及Rb之取代基所取代的Cy。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R3 不H、雜芳基或苯基’其中所有此等基團可任意經一或多 個選自Ra及Rb之取代基所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R3 不雜芳基或苯基，其中所有此等基團可任意經一或多個選 自Ra及Rb之取代基所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R3 示單環的雜芳基或苯基，其中所有此等基團可任意經一或 多個選自鹵素、-N02、-0Re’、〇^6烷基以及Cy的取代基 所取代，其中（^_6烷基可任意經一或多個選自Rb及Cy* φ的取代基所取代，且Cy或Cy*基團中之任一者可任意經 ~~或多個選自Rb及R。的取代基所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R3 示單環的雜芳基或苯基，其中所有此等基團可任意經一或 多個選自鹵素、-N〇2、-〇Rc 、Ci.6院基、鹵基c丨-6院基 及Cy的取代基所取代；且其中在R3中： 各Re’獨立示Η或Re ; 各Re獨立示任意經一或多個取代基Rd所取代的Cm 院基；且 -20- (17) 1325865 各Rd獨立示Cy。 本發明之另一·體系爲其中之R4示H、Ra、鹵素、-0Ra’ 、-CN、-CONRa’Ra、-NRa’Ra’或-NRa’CORa.的式 I 化合物。 本發明之另一體系爲其中之R4示Η的式I化合物。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 示Η或115示Rf且位於吡唑環之位置2的Ν之上。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 示Rf且位於吡唑環之位置2的N之上。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 中的以示Ci-6烷基、C2_6烯基或Cy，其中基團C,.6烷基 或C2-6烯基可任意經一或多個選自118及Cy*之取代基所 取代，且其中基團Cy或Cy*中之任一基團可任意經一或 多個選自Rg及Ra的取代基所取代。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 中的Rf* C,_6烷基、C2.6烯基或Cy，其中基團Cu烷基或 C2-6烯基可任意經一或多個選自Rg及Cy*之取代基所取代 ，且其中基團Cy或Cy*中之任一基團可任意經一或多個選 自Rg及Ra的取代基所取代，其中各Rg獨立示鹵素、-〇Ra' 、-CORa’、-C02Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa CORa’、 -NRa’CONRa’Ra.、-NRa_S02Ra’、-SRa’、-SORa,或-S02Ra’。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 中的Rf* Cy烷基、C2_6烯基或Cy，其中基團Cu烷基 或C2.6烯基可任意經一或多個選自RS及Cy*的取代基所 取代，且其中基團Cy或Cy*中之任一者可任意經一或多 -21 - (18) 1325865 個選自Rg及Ra的取代基所取代，其中在R5中： 各 Rg 獨立示-0Ra’、-CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa，S02Ra’、-SORa’或-S02Ra’ ； 各Ra_獨立示H或Ra ; 各Ra獨立示Cy或Cu烷基，其中烷基可任意經 —或多個選自Rb及Cy*的取代基所取代，且基團Cy或Cy* 中任一者可任意經一或多個選自Rb及Re的取代基所取代；
各Rb 或-SORc’ ； 獨立示-0Re’、 -NRC’RC’、-CN、-COR_ -SR" 各Re’獨立示H或Rc ; 各Re獨立示C!-6烷基或Cy，其中所有此等基團可任 意經一或多個Rd所取代。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 位於吡唑環之位置2的N之上且示Rf，其中Rf示任意經 一或多個選自下列之取代基所取代的（^.6烷基：-0Ra’、 • -CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’ ' -NRa’CORa’、 -NRa’CONRa’Ra’、-NRa、02Ra’及 Cy*(其任意經一或多個 選自Ra的取代基所取代）；其中在Rf中： 各Ra’獨立示Η或Ra ; 各Ra獨立示Cy或Cu烷基，其中Ci.6烷基可任意經一 或多個選自Rb及Cy*之取代基所取代，且基團Cy或Cy*中 之任一者可任意經一或多個選自Rb及Re之取代基所取代； 各 Rb 獨立示-〇Rc’、-NRe’Rc’、-CN、-CORc’、-SRC， 或-SORc:; -22- (19) 1325865 各Re’獨立示Η或Re ; 各Re獨立示C!.6烷基或Cy’其中所有此等基團可任 意經一或多個Rd所取代；且 各Rd獨立示-0Re’。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 示Η或是R5示Ra且位於吡唑環之位置2的N之上。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 示Ra且位於吡唑環之位置2的N之上。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：在 R5中的113示C,.6烷基、C2.6烯基或Cy，其中基團C,.6 烷基或C2.6烯基可任意經一或多個選自Rb或Cy的取代 基所取代，且其中基團Cy或Cy*中之任一者可任意經一 或多個選自Rb及Re的取代基所取代。
本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 中的113示Cu烷基、C2,6烯基或Cy，其中基團Cl-6烷基 或C2-6烯基可任意經—或多個選自Rb及Cy*之取代基所 取代，且其中基團Cy或Cy*中任一者可任意經一或多個 選自Rb及Re的取代基所取代，其中R5中的各Rb獨立示 鹵素、-OR。、-CORc’、_c〇2Rc’、_CONRc，Rc’、-NRC’RC’ 、-NRC CORc、-NRC C〇NRc’Rc’、-NRc’S02Rc、_SRC、-SORc’或-S〇2Rc’。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式I化合物：R5 中的113示C,·6院基、C2.6烯基或Cy，其中基團Cl_6烷基 或C2.6燦基可任意經—或多個選自Rb及Cy之取代基所 -23- (20) 1325865 取代，且其中基團Cy或Cy*中之任一者可任意經一或多 個選自Rb及Re的取代基所取代’其中在R5中： 各 Rb 獨立示-ORc’、-CORc’、_C〇NRc’Rc’、-NRC’RC’、 NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’S02Rc’、_S0Rc’或 _S〇2RC’ ； 各Re’獨立示H或Re ; 各Rc獨立示0丫或C^6烷基，其中所有此等基團皆 可任意經一或多個選自Rd的取代基所取代；
-SR
各 Rd 獨立示-ORe’、-NRe’Re’、_CN、-CORe’ 、-SORe’或 Cy ; 各Re’獨立示Η或Re ;且 各Re獨立示烷基。 本發明之另一體系爲具有下列定義的式〗化合物：Rs 係位於吡唑環的之位置2的N之上且示Ra，其中R 5中的
Ra係示Ci.6烷基’其任意經—或多個選g_〇Re’、_c〇RC’ 、-CONRc Rc、-NRC’RC’、_NrC’c〇rC’、_NRC’c〇NRC RC， 、-NRe S〇2Re及Cy(任意經〜或多個選自Re的取代基所 取代）的取代基所取代：其中在R5 φ : 各Re’獨立示Η或Rc ; 各R獨AL不Cy或Cl s烷基，其中所有此等基團皆 可任意'經—或多個選自Rd的取代基所取代； 各 獨立示-Of、.NRe，Re，、_eN、_eQRe，、_sRe， 、-SORe’或 Cy ; 各Re’獨立示H或Re ;且 各Re獨立不Ci_6院基。 -24- (21) 1325865 此外，前述體系之任何組合皆構成本發明之一部分。
本發明之化合物可含有一或多個鹼性氮原子，因此， 可與有機或無機酸類形成鹽類，彼等鹽類亦構成本發明之 —部分。此等鹽類之範例包括：與無機酸類（諸如，氫氯 酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸或磷酸）所形 成的鹽類，以及與有機酸類（諸如，甲烷磺酸、三氟甲烷 磺酸 '乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、反丁烯二酸、草 酸、乙酸或蘋果酸）所形成的鹽類。本發明之化合物可含 有一或多個酸性質子，因此，彼等亦可與鹼類形成鹽類， 而彼等鹽類亦構成本發明之一部分。此等鹽類之範例包括 :與無機陽離子（諸如，鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等 等）所形成的鹽類；與藥學上可接受之胺類（諸如，氨、烷 基胺類、羥基烷基胺類、離胺酸、精胺酸、N-甲基葡萄糖 胺、普魯卡因（procaine)等等）所形成的鹽類。在用於治療 用途時，鹽類的種類並無限制，只要彼等爲藥學上可接受 者即可。依照習用的方式，藉由用足量之所企求的酸或鹼 來處理式I化合物，而產生鹽類，即可製備的鹽類。式I 化合物以及彼等之鹽類在某些物理性質上有差異，但就本 發明之目的而言，彼等係相等的。 本發明之某些化合物可以溶劑合的形式（包括水合形 式）存在。一般而言，就本發明的目的來看，與藥學上可 接受之溶劑（諸如，水、乙醇等等）所形成的溶劑合形式與 未溶劑合的形式係相等的。 本發明之某些化合物可以多種非鏡像異構物及/或多 -25- (22) 1325865
種光學異構物的形成存在。非鏡像異構物可藉由習用的技 術（諸如，層析法或分晶法），予以分離。光學異構物可藉 由習用之光學解析法，予以解析，而得到光學上純的異構 物。此解析法可在任何不對稱合成中間物或通式I之產物 上進行。光學上純的異構物可藉由鏡像特異 (enantiospecific)合成法，分別獲得。本發明涵蓋所有的 異構物及彼等之混合物（例如，消旋混合）（不論係藉由合 成或是藉由物理混合所獲得的混合物皆包括在內）。 此外，本發明之某些化合物可呈現出順式/反式異構 物。本發明亦包括各個幾何異構物及彼等之混合物。 式Ϊ化合物可藉由下文所記載的方法程序製備得。如 對於習於此藝之士乃顯而易知者，用於製備某一特定化合 物的確切方法可取決於其化學構造。此外，在下文所記載 的某些方法程序中，藉由習用的保護基團來保護反應性或 脆弱基團’可爲需要的或是可建議的。不論是此等保護基 團的性質或是依循用來導入或去除此等保護基的程序皆爲 已知者且已爲已知的技藝（參見，Greene T.W. and Wuts P.G.M，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John
Willey & Sons，3fd editon，1999)。舉例而言，可使用第三 丁氧羰基（Boc)或苄基（Bn)作爲胺基官能的保護基。羧酸 基可被保護爲’例如，Ch6烷基酯類或芳烷基酯類（諸如 ，苄基酯）的形式，然而，羥基可用，例如，四氫哌喃基 (THP)予以保護。每當保護基出現時，都需要有—後續的 去保護步驟’該去保護步驟可在有機合成方法內的標準條 -26- (23) 1325865 件下（如前述參考資料所記載者）進行。 般而曰’式I化合物可藉令式IV化合物與式v所 示之胺基吡唑及式VI所示之醛化合物反應而製得，如下
(其中，Rj、R2、R3、R4及R5係如通式ί所定義者） 該反應宜在有機酸（諸如’氫氯酸）存在下、於適當的 極性溶劑（諸如，2-甲氧基乙醇或乙醇）下以及加熱的條件 下（宜加熱至回流）進行。 其中之R5示的式I化合物（亦即式la及lb之化合 物）通常係藉令其中之R5示Η的式I化合物（亦即式ic化 合物）與式R”-X(II)所示之烷化劑反應，而製備得，如下
列流程所示：
如通式I中所定義者且X示離去基，例如，烷基磺酸根或 芳基磺酸根（諸如，甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根）、或鹵素 (諸如，Cl、Br或I) »此反應係在鹼（諸如，KOH、K2C03 -27- (24) 1325865 或NaH)存在下、於適當溶劑（諸如，例如，丙酮、甲苯、 二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚）中以 及加熱的條件下（宜加熱至回流）進行。在採用非極性溶劑 的情況下，此反應可在陽離子錯合隔離劑（諸如，冠狀醚 18-C-6)或相轉移劑（諸如，四烷基銨鹽）存在下進行。 其中之Ra*-CH2〇H的式la及lb化合物可藉令示Ic
化合物與甲醛在適當的極性溶劑中（諸如，水）、於加熱的 條件下（宜加熱至回流）反應，而製備得。 其中之Ra示任意經取代的苯基或任意經取代之雜芳 基的式la及lb化合物可藉令式Ic化合物與式 Ra-B(OH)2(III)所示之醐酸（其中Ra示任意經取代的苯基或雜 芳基）於鹼（諸如，吡啶及/或三乙胺）及觸媒（諸如，乙酸 銅（Π))存在下、於適當的溶劑（諸如，非極性溶劑，例如 ，二氯甲烷）中反應，而製備得。 式II及III所示之化合物係市面上可購得者，且廣泛 地記載於文獻中或是可藉由與已揭示者類似的方法製得’ 且可視需要地，便利地予以保護。 其中之R5示Η且R3具有與R1相同之定義的式I化 合物（亦即，化合物Id)亦可藉令式IV所示之化合物與式 Va所示之胺基吡唑反應而製得，如下列之流程所示：
-28- (25) 1325865 或是另一可行的方式爲’藉由式VII所示之化合物與 式Va所示之化合物反應而製得，
(其中，R1、R2及R4係如通式I中所定義者） 此反應宜在無機酸（諸如，氫氯酸）存在下、於適當極 性溶劑（諸如，2-甲氧基乙醇或乙醇）中及加熱的條件下（宜 加熱至回流）進行。
式V及Va之胺基吡唑以及式VI之醛類係可在市面 上購得的且可便利地予以保護。另一可行的方式爲，藉令 式VIII之化合物與式IX之化合物反應可便利地製備得式 Va化合物，如下文之流程所示：
(其中，R4如通式I中所定義者） 此反應係於適當的溶劑（諸如，乙醇）中且藉由加熱（ 宜加熱至回流）來進行。式V之化合物亦可藉由此方法， -29- (26) 1325865 以式IX化合物以及式NH2-NHR5(Vina)爲起始物，而製 備得。 式IX之化合物係市面上可購得者且可便利地予以保 護或可便利地藉令式X化合物
X
在鹼（諸如，丁基鋰）存在下、於適當溶劑（諸如，四氫呋 喃）中及適當溫度下（宜爲-78 °c)，與乙腈反應，而製備得 式X之酯類係市面上可購得者或是可藉由廣泛記載於 文獻上的方法製備得且可便利地予以保護。
式VII之烯醇醚類可便利地藉令式iv之酮與式Rl_ COY(XI)之化合物（其中，γ示鹵素，宜爲ci)在鹼（諸如， NaH)存在下、於適當的極性溶劑（諸如，二甲基甲醯胺）中 反應，而製備得。 式XI之化合物係市面上可購得者或是可藉由習知的 反應’由對應之式r|-C〇2H(XII)所示的羧酸類製備而得 式XII之化合物係市面上可購得者或是可藉由廣泛記 載於文獻上的方法製備得且可便利地予以保護。 式1v之化合物可藉令式RLHiXIII)之化合物與式 -30- (27)1325865
XIV
Cl丫 Ο R2^
XIV (式中’ R1及R2係如通式I中所定義者）
於路易士酸（諸如’ A1C13)存在下、在適當之鹵化溶劑（諸 如，二氯甲烷）中反應，而製備得。 式XIV之化合物係市面上可購得者或是可依循習用 的程序，由對應的羧酸化合物輕易地製備得。
另外，式IV之化合物可便利地藉令式R2-CH3(XV)之 化合物與式W-CNiXVI)之化合物（其中，R1及R2係如通 式Ϊ中所定義者），於鹼（諸如，二異丙基醯胺鋰，由丁基 鋰及N，N’-二異丙基鋰所產生者）存在下、在非質子極性溶 劑（諸如’四氫呋喃）中及冷卻的條件下（宜冷卻至-78°C)反 應，而製備得。 另外，式V之化合物可便利地藉令式r2-ch3(xv)之 化合物與式I^-COiR^XVII)之化合物（其中，R1及R2係 如通式I中所定義者且R6示C^6烷基），於鹼（諸如，雙（ 三甲基矽烷基）醯胺鈉或氫化鈉）存在下、在非質子極性溶 劑（諸如，四氫呋喃或二甲基甲醯胺）中及適當的溫度下（ 宜爲室溫）反應，而製備得。 化合物XIII、XV、XVI以及XVII乃市面上可購得者 或是可藉由廣泛記載於文獻上的方法，製備而得。 -31 - (28) 1325865 另外可行的方式爲’式IV之化合物可便 R2-CH3(XV)之化合物與式XVIII之化合物，在 式XV化合物與式XVI化合物之反應條件相同 應，而製備得。 利地藉令式 前文所述之 的條件下反
式XVIII之化合物可便利地藉令式XI Ν,Ο-二甲基羥基胺氫氯化物，在鹼（諸如，三， 、於適當的鹵化溶劑（諸如，二氯甲烷）中以及 下（宜冷卻至〇°c )反應，而製備得。 另外，式XVIII之化合物亦可藉令式XII N，0-二甲基羥基胺氫氯化物，在適當的縮合I 如，N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞 基碳化二亞胺）存在下以及非必要地在1-羥基 在下或是在適當的鹼（諸如，吡啶）存在下、於 (諸如，二甲基甲醯胺）中反應，而製備得的。 式I之化合物亦可由式XIX之化合物獲得 流程所示。 之化合物與 胺）存在下 冷卻的條件 之化合物與 f!l (諸如，例 胺或二環己 苯並三唑存 適當的溶劑 ，如下文之 -32- (29) 1325865
(其中’ R1、R2、R3、R4及R5係如通式I中所定義者 )
XIX與式VIIIa之化合物的反應會產生其中之 R4 = NH2的式I化合物（Ie)。此反應係於適當的溶劑（諸如 ’乙醇）中以及加熱（宜加熱至回流）的條件下進行的。以 其中之R4 = NH2的此等式！化合物爲起始物，R4不爲nh2 的式I化合物可藉由互變反應產生，詳情說明於下文。此 方法可用於製備其中之R3示Η、任意經取代的C , .6烷基 或異於R1之Cy的式I化合物。 式Villa之化合物係市面上可購得的且可便利地予以 保i隻。 式XIX之化合物可便利地藉令式XX之化合物 -33- (30)1325865
OH CN (其中，R1、R2及R3係如通式I中所定義者） 與氯化劑（諸如，P0C13或PC13)在無溶劑的條件下或
於適當溶劑中（諸如，二甲基甲醯胺）以及加熱之下（宜加 熱至回流）反應，而製備得。 式XX之化合物通常可藉令式XXI之化合物與2-氰 基乙醯胺反應，而製備得，如下文之流程所示：
(其中，R1、R2及R3如通式！中所定義者且各R6獨 立示C丨-6烷基）。 此反應係於鹼（諸如，甲醇鈉）存在下、於適當的溶劑 中（諸如’二甲基甲醯胺）以及加熱的條件下（宜加熱至回 流）進行。 式XXI之化合物可便利地藉令式IV之化合物與式 XXII之化合物 -34- (31) 1325865
NR6R6 XXII (其中’ R3及R6係如前文所定義者）
於適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃）反應，而製備得。 式XXII之化合物係市面上可購得的或是可藉由文獻 上所記載的方法製得，例如，藉令式XXIII之醯胺化合物
與四氟硼酸三乙基氧鑰化合物在鹼（諸如，乙醇鈉）存在下 、於適當的溶劑中（諸如，乙醇或乙醇-乙醚混合物）反應 ，而製備得。
另外，本發明之化合物亦可藉由另一式I化合物藉由 有機化學領域上已知的方法，在已發表之標準實驗條件下 ，以一或多重步驟，進行互變反應，而獲得。 因此，R4可轉化爲另一個R4，而產生新的式I化合 物。例如，藉由與適當的溴化劑（諸如，Br2)在適當的溶 劑中（諸如’氯仿）及適合的溫度下（包含室溫至溶劑之沸 點之間的溫度）反應，可將R4 = H轉化爲R4 = Br ; 或是藉由與適合之氯化劑（諸如，N-氯基琥珀醯亞胺） 在適當的溶劑中（諸如，二甲基甲醯胺）及適當的溫度下（ -35- (32) 1325865 包含室溫至溶劑之沸點之間的溫度）反應，可將R4 = H轉化 爲 R4=C1; 或是藉由與NaN02形成重氮鹽，接著再與鹵化銅（諸 如’ CuBr或CuCl)於酸存在下（諸如，例如，HBr或HC1) 反應，可將R4 = NH2轉化爲R4 =鹵素；
或是藉由與NaN02形成重氮鹽，接著再與H3P02於 適當的溶劑中（諸如，水）反應，可將R4 = NH2轉化爲R4 = H 或是藉由與氰化物鹽類（諸如，CuCN)於適當的溶劑 中（諸如’ N -甲基吡咯啶酮）及加熱的條件下（宜加熱至回 流）反應，可將R4 =鹵素轉化爲R4 = CN。 可產生其他式I化合物的其他R4的轉化（亦適用於R5 且也適用於R1 ' R2及R3基團的取代基）包括，例如：
藉由與鹼（諸如，KOH)於適當的溶劑中（諸如，第三丁 醇）及加熱的條件下（宜加熱至回流）所進行的水解，可將 CN轉化爲CONH2 ; 藉由與還原劑（諸如，LiAlH4)在適當的溶劑中（諸如， 乙醚）反應’可將CN轉化爲CH2NH2 ; 藉由分別與醇或胺於活化劑（諸如，Ν,Ν-二環己基碳 化二亞胺以及4·二甲基胺基吡啶）存在下、於適當溶劑中（ 諸如’乙醚）反應，可將羧酸基團轉化爲酯或醯胺； 藉由在鹼（諸如，ΚΟΗ)存在下、於適當的溶劑中（諸如 乙醇）進行水解反應，可將酯基團轉化爲羧酸基團；
藉由與烷化劑R-X(其中R示Ra、Rc、Re或Rf且X -36- (33) 1325865 示鹵素，宜爲氯基或溴基）在鹼（諸如，三乙胺 '氫氧化鈉 、碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉）、於適當的溶劑中（諸如，二 氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺、乙醇或丁醇）、於包含室 溫至溶劑之沸點之間的溫度下進行反應，可將OH、SH或 NH2分別轉化爲OR、SR及NHR或NRR ;
另外，藉由與甲醛在酸介質中（諸如，甲酸）及加熱的 條件下（宜加熱至回流）進行反應，可將NHR轉化爲 NCH3R(其中 R 示 Ra、Rc、Re 或 Rf);
藉由與羧酸在適合的縮合劑（諸如，N-(3 -二甲基胺基 丙基）-N’-乙基碳化二亞胺或二環己基碳化二亞胺）存在下 以及非必要地在1-羥基苯並三唑存在下反應，或是在適 當的鹼（諸如，吡啶）存在下、於適當的溶劑中（諸如，二 甲基甲醯胺）反應，可將胺轉化爲醯胺；或是另一可行的 方式，藉由與醯基氯於吡啶中或於鹼（諸如，三乙胺）存在 下、於適當的溶劑中（諸如，二氯甲烷）及冷卻的條件下（ 宜冷卻至o°c )進行反應，亦可將胺轉化爲醯胺； 胺可藉由二步驟的程序轉化爲脲或胺基甲酸酯，該程 序包括令胺與活化劑（諸如，三光氣）在鹼（諸如，二異丙 基乙基胺、三乙胺或N-甲基嗎福啉）存在下、於適當的溶 劑中（諸如，乙腈或鹵化烴，例如，氯仿或二氯甲烷）反應 ，然後，令所得到的化合物與第二個胺（在轉化爲脲的情 況下）或與醇（在轉化爲胺基甲酸酯的情況下）在適當的溶 劑中（諸如，用於第一個步驟的溶劑）反應；或是另一可行 的方法是，藉由分別與異氰酸酯或氯甲酸酯在適當的溶劑 -37- (34) 1325865 中（諸如’二甲基甲醯胺）、於適當的溫度下（宜爲室溫）反 應，可將胺轉化爲脲或胺基甲酸酯； 藉由與擴醯_化物（諸如，擴醯氯）非必要地在驗丨諸 如，4-二甲基胺基吡啶）存在下、於適當的溶劑中（諸如， 二噁烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶）進行反應，可將胺轉化_ 爲磺醯胺：
藉由與羧酸在前文所述之標準條件下進行反應，可將 羥基轉化爲酯基團； 藉由分別與1或2當量之適合的氧化劑（諸如，對氯 基過苯甲酸）於適當的溶劑中（例如，二氯甲烷）進行反應 ，可將氫硫基轉化爲亞磺醯基或磺醯基； 藉由與磺醯鹵化物（諸如，甲烷磺醯氯）於鹼（諸如， 吡啶或三乙基胺）存在下、在適當的溶劑中（諸如，二氯甲 烷或氯仿）進行反應，或是藉由與鹵化劑（諸如，S O C12 )在 適當溶劑中（諸如，四氫呋喃）進行反應，可將一級或二級 φ羥基轉化爲離去基，例如，烷基磺酸根或芳基磺酸根（諸 如，甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根）或是鹵素（諸如，Cl、Br 或I); 藉由與醇、胺或硫醇在鹼（諸如，K2C〇3)存在下、於 適當的溶劑中（諸如，二甲基甲醯胺、1，2-二甲氧基乙烷或 乙腈）進行反應，可對前述離去基進行取代； 藉由與鹼（諸如，KOH)在適當的溶劑中（諸如，甲苯） 且加熱的條件下（宜加熱至回流）進行反應，可將鍵結於烷 基上的離去基去除，而得到烯基； -38- (35) 1325865 藉由與烷化劑在強鹼（諸如，氫化鈉）存在下、於適當 的溶劑中以及在包含室溫至溶劑之沸點之間的溫度下，進 行反應’可將一級醯胺轉化爲二級醯胺； 藉由與胺在還原劑（諸如，三乙醯氧基硼氫化鈉）存在 下、於適當的溶劑中（諸如，例如，1，2 -二氯乙烷）進行反 應，可將CHO轉化爲胺； 藉由在酸介質（例如，HC1)中及適合的溫度下（宜加熱 至回流）進行反應，可將縮醛基轉化爲醛； 藉由與還原劑（諸如，Li A 1H4)在適當的溶劑中（諸如， 四氫呋喃）進行反應，可將酯基團轉化爲醇基團： 藉由與對應的胺於適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃）( 或是使用該胺爲溶劑）、在加熱的條件下（宜加熱至包含室 溫至1 00 °C的溫度）進行反應（以在常壓下的密閉容器中進 行反應較佳），可將鍵結在芳族環上的磺醯基轉化爲胺基 衍生物； 藉由烷氧化物在適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃）（或 是使用對應的醇作爲溶劑）、於加熱的條件下（宜加熱至包 含室溫至100 °c之間的溫度），進行置換反應（宜在常壓下 的密閉容器中進行反應），可將鍵結於芳族環上的磺醯基 轉化而產生對應的烷氧基衍生物； 藉由與式h2nr之胺於較佳之加熱條件下進行反應， 可將乙烯的或芳族的鹵素爲NHR; 另外，亦可藉由與式H2NR之胺於鹼（諸如，Cs2C03 或第三丁氧鈉）存在下、於鈀觸媒（諸如，乙酸鈀（III))以及 -39- (36) 1325865 膦（諸如，2,2’-雙（二苯基膦基）-ΐ，ι，-聯萘）存在下、在溶 劑中（諸如’甲苯）以及較佳之加熱條件下，進行反應，可 將乙烯的或芳族的鹵素轉化爲NHR ;
藉由在觸媒（諸如，鈀觸媒，例如，乙酸鈀（11)或肆( 三苯基膦）鈀（〇))以及鹼（諸如，Na2C03、K2C03或CsF)存 在下、於適當的極性溶劑中（諸如，1,2-二甲氧基乙垸或甲 苯-水混合物）及在較佳之加熱條件下，用苯基-或雜芳基 酾酸進行處理’可將乙烧的或芳族的齒素轉化爲苯基或雜 芳基基團； 藉由以還原劑（諸如，Zn)、於適當溶劑中（諸如，乙 酸）以及加熱條件下（宜加熱至回流），進行鹵解 (halogenolysis)反應，可將芳族的鹵素轉化爲H; 藉由與氧化劑（諸如，間氯過苯甲酸）於適當溶劑中（ 諸如’例如，二氯甲烷）進行氧化，可將吡唑並[3，4-b]吡 啶環之位置7上的N氧化，而產生N-氧化物。 同樣地，本發明化合物之任芳族環可進行廣泛記載於 文獻的親核性芳族取代反應。 多種此等互變反應將更加詳盡地說明下文的實施例中 如習於此藝之士所顯而易知者，式I化合物的合成中 間物亦可進行此等互變反應。 本發明亦包括式I化合物的鹽類。此等鹽類可經由習 用的方法，藉令式I化合物受適當量之酸（諸如，氫氯酸 、硫酸、硝酸、草酸或甲烷磺酸）的處理，而製備得。在 -40- (37) 1325865 含有酸性質子之式I化合物的情況下，鹽類亦可藉由鹼（ 諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或碳酸鈣）的處理 ’而製得。式I化合物之鹽類可藉由採用離子交換樹脂的 離子交換法’依次轉化爲式I化合物的其他鹽類。
如前文所提及地’本發明之化合物的作用係作爲p38 激酶抑制劑’引發前炎性細胞激素的減少。因此，此等化 合物被預期可用於治療或預防激酶P38在其中扮演要角的 疾病。這包括由細胞激素（諸如，TNF-α、IL-1、IL-6或 IL-8)過度生產所造成的疾病。此等疾病包括（但不侷限於） :免疫、自動免疫及炎性疾病；心血管疾病；感染性疾病 :骨耗損疾病；神經變性疾病；增生疾病以及與環氧酶-2 誘發有關的病程。
舉例而言’可用本發明之化合物來治療或預防的免疫 、自動免疫以及炎性疾病包括：風濕疾病（例如，風濕性 關節炎 '牛皮癖性關節炎、感染性關節炎、進行性慢性關 節炎、變形性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性 關節炎、賴透氏症候群、多軟骨炎、急性滑膜炎以及脊椎 炎）；絲球體性腎炎（有或無腎病變症候群）；自動免疫血 液病症（例如，溶血性貧血、成形不全性貧血、原發性血 小板減少症以及嗜中性白血球減少症）；自動免疫性胃炎 以及自動免疫性炎性腸疾病（例如，潰瘍性結腸炎以及克 隆氏疾病）；宿主對於移植的疾病；同種移植排斥；慢性 甲狀腺炎；突眼性甲狀腺腫；硬皮病；糖尿病（第I型及 第【I型）；活動性肝炎（急性及慢性）：原發性膽汁性硬變 -41 - (38) 1325865 :重症肌無力；多發性硬化；全身性紅斑性狼瘡；牛皮癬 :異位性皮膚炎；接觸性皮膚炎；濕疹；皮膚曬傷；慢性 腎官能不足；糜爛性多口外胚葉發育不全病；原發性熱帶 口瘡，肉狀瘤病，吉蘭-巴雷症候群（Guillain-Barr6 syndrome);葡萄膜炎；結合膜炎；角膜結膜炎；中耳炎
;齒周膜疾病；肺間質纖維變性；氣喘；支氣管炎；鼻炎 ;竇炎；肺塵埃沉著病；肺官能不足症候群；肺氣腫；肺 纖維變性；矽土沉著病；慢性炎性肺疾病（例如，慢性阻 塞性肺疾病）以及氣道的其他炎性或阻塞性疾病。 可用本發明之化合物來治療或預防的心血管疾病尤其 包括：心肌梗塞、心肥大、心官能不足、絕血-再灌流病 症、血栓形成、凝血酵素所誘發的血小板集合、急性冠狀 症候群、動脈硬化及腦血管事件。 可用本發明之化合物來治療或預防的感染性疾病尤其 包括：敗血症、敗血性休克、內毒素休克、由革蘭氏陰性 φ菌所造成的敗血症、志賀桿菌病、腦膜炎、腦瘧疾、肺炎 、結核病、病毒性心肌炎、病毒性肝炎（A型肝炎、B型 肝炎以及C型肝炎）、HI V感染症、由巨細胞病毒所造成 的視網膜炎、流行性感冒、疱疹、與嚴重燒傷有關之感染 的治療、由感染症所造成的肌、由感染症所續發的惡病質 、以及獸病毒感染症（諸如，慢病毒、山羊關節炎病毒、 慢性進行性間質性肺炎病毒、貓免疫不全病毒、牛免疫不 全病毒或犬免疫不全病毒）。 可用本發明之化合物來治療或預防的骨耗損病症尤其 -42 - (39) 1325865 包括：骨質疏鬆症、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性關 節炎以及與多發性骨髓瘤有關的骨病症。 可用本發明之化合物來治療或預防的神經變性疾病尤 其包括：阿耳茲海默氏病、巴金生氏病 '腦絕血及創傷性 神經變性疾病。
可用本發明之化合物來治療或預防的增生性疾病包括 :子宮內膜炎、固體腫瘤、急性及慢性骨髓性白血病、著 色性乾皮症、多發性骨髓瘤、轉移性黑色瘤以及血管性的 病症（諸如’眼部新血管形成以及幼兒血管瘤）。 P38激酶抑制劑亦可抑制前炎性蛋白質（諸如，環氧 酶-2(COX-2))的表現’該酶係負責前列腺素的製造。因此 ’本發明之化合物亦可用於治療及預防由C0X-2所媒介 的疾病且特別可用於治療與炎症有關的病變、發燒以及神 經與肌肉疼痛（諸如，頭痛、癌症所造的疼痛、牙痛及關 節痛）。
根據本文所敘述之產物的活性，本發明亦關於一組成 物’其含有本發明之化合物連同賦形劑或其他可能需要的 佐劑。本發明之化合物可以任何藥學製劑的形式來投藥， 而如眾所皆知者，該藥學製劑的性質係取決於活性化合物 的性質以及投藥的途徑。可採用任何的投藥途徑，例如， 口服、非經腸、經鼻、經眼、經直腸以及局部投藥的途徑 依據本發明，用於口服的固體組成物包括：片劑、粒 劑及囊劑。總之，製造方法係基於將活性化合物與賦形劑 -43- (40) 1325865 單純的混合' 乾式粒化或濕式粒化。此等賦形劑可爲，例 如’稀釋劑（諸如，乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸 氫鈣）；結合劑（諸如’例如，澱粉、明膠或1 -乙烯基-2 -吡咯酮）；崩解劑（諸如’羧甲基澱粉鈉或交聯的羥甲基纖 維素）；以及潤滑劑（諸如，例如，硬脂酸鈉、硬脂酸或滑 石）。片劑可藉由採用已知的技術，另外塗覆適當的賦形 劑’以達到延緩片劑的崩解及腸胃道之吸收的目的，而提
供較長期間的持續作用，或是達到單純地改善彼等片劑傳 入五官器的性質或彼等之安定性的目的。亦可採用天然或 合成的成膜劑，將活性化合物塗覆在惰性小九上，以倂入 活性化合物。軟明膠囊的採用亦是可行的，在該膠囊中 活性化合物係與水或油性介質（例如，椰子油、礦油或橄 欖油）混合在一起。 用於藉由添加水來製備口服懸浮劑的粉劑或粒劑可藉 由將活性化合物與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及防腐劑混合 φ ’而製得。亦可添加其他的賦形劑，例如，增甜劑、調味 劑及染色劑。 用於經口服投藥的液態形式包括乳液、溶液、懸浮液 、糖漿及酏劑’彼等含有慣用的惰性稀釋劑（諸如，純化 的水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇類以及丙二醇。 前述組成物亦可含有輔佐劑，諸如，潤濕劑、懸浮劑、增 甜劑' 調味劑、防腐劑及緩衝劑。 根據本發明’用於非經腸投藥的可注射製劑包含在水 性或非水性溶劑中（諸如’丙二醇、聚乙二醇或植物油類） -44- (41) 1325865 之無菌溶液、懸浮液或乳液。此等組成物亦可含有輔佐劑 ，諸如，潤濕劑、乳化劑、分散劑及防腐劑。彼等可藉由 任何已知方法進行滅菌或是可以無菌固體組成物的形式製 備得，而該組成物將在使用前即時容於水或任何其他無菌 之注射用介質中。亦可開始即以無菌的物質爲起始物並在 整個所有的製造過程，將彼等保持在無菌條件下。
就經直腸投藥而言，活性化合物宜調配爲在油基（諸 如，植物油或固態半合成的甘油酯）或在親水基（諸如，聚 以二醇類）上的栓劑。 本發明之化合物亦可經調配以供局部施用，用於治療 發生在透過此途徑可達到之區域或器官（諸如，眼部 '皮 膚以及腸道）的病理。製劑包括有：軟膏、外用藥水、凝 膠、粉劑、溶液以及貼片，其中，化合物係分散於或溶解 於適當的賦形劑中。
本發明之化合物亦可調配爲溶於或分散於適當載體的 固體劑型’供以單一或多劑量的容器來吸入。以氣溶膠（ 於氣體中的固體或液態粒子的分散物）形式來投藥的製劑 係採用適當的裝置，諸如，噴霧器、加壓的劑量吸入器或 乾粉吸入器。基於此點，本發明之化合物係與賦形劑，諸 如，氣霧劑基質（其係負責在容器中發展出適當的壓力， 以強迫內容物經過閥的開口跑出到容器外）、溶劑、乳化 劑、增黏劑、防腐劑、安定劑以及避免閥阻塞的潤滑劑。 【實施方式】 -45- (42)1325865 可採用下文的試驗，來評估本發明化合物的活性。 試驗1 :抑制由人類組織細胞的淋巴瘤細胞，U-93 7內的 LPS所誘發之TNF- α釋離 U - 9 3 7的維護及分化：於經1 0 %之失活的胎牛血清 (Gibco)補充之RPMI 1 640培養基內，培養u-93 7細胞 (ATCC N° CRL-1 59.2)。在有 20 ng/mL 之 PMA(phorbol
12-肉宣蔻酸酯13-乙酸酯）存在下，將總共〇·5χ1〇6的細胞 培養24小時，以達到完全的單核細胞分化。所有的培養 皆係於37°C、含有5%C02的一大氣壓下進行。將細胞離 心（2 0 0 X g，5分鐘）並以2 X 1 〇6的密度，予以懸浮於經 2%之失活的胎牛血清的RPMI 1640培養基中。
TNF- α釋離的抑制：於96孔的平盤中，用1 〇〇仁L 的受試化合物（最終濃度爲0.0 〇 1 - 1 〇 μ Μ)培養1 〇 〇 # L的 U-93 7細胞（2χ106細胞/ mL)30分鐘。將產物的母液（1〇 mM，於DMSO中）稀釋於培養基質中，以達到等於或小於 0 · 1 %的最終濃度。添加總共 2 0 L的 L P S (大腸桿菌 055B5，Sigma)，致使最終濃度爲100 ng/mL並且在培養 了 4 小時後，採用市售的 ELISA套組（Biosource International)，來定量釋離於上清液中的TNF-α量。 試驗2:抑制由人類末梢血液單核細胞內之LPS所誘發之 TNF- α釋離 單核細胞的取得：將由健康志願者所得到之使用肝燐 -46 - (43) 1325865
脂抑制血液凝固的靜脈血稀釋於等體積之不含鈣或鎂的鹽 水磷酸鹽緩衝液。將每一整份爲30mL之混合物移置於含 有 15mL Ficoll-Hypaque(l ·077 g/mL)之離心試管中。在 1200 X g、室溫下，在未煞車（braking)的情況下，將試管 離心20分鐘。用吸量管，將位於單核細胞之上血小板集 合體的大約三分之二去除。將單核細胞小心地宜置於50 mL的試管中，用鹽水磷酸鹽緩衝液予以清洗二次，在 300 X g、室溫下，予以離心1 〇分鐘並且令其再懸浮於經 1%失活之胎牛血清補充的RPMI中，細胞密度爲2 X 106 細胞/ mL。
TNF- α釋離的抑制：於96孔的培養平盤中，於37°C 、含有5%C02之一大氣壓下，用50 " L受試化合物（最終 濃度爲0.001-10# Μ)以及50/zL(大腸桿菌’Sigma)(最終 濃度爲400 ng/mL)，將100yL單核細胞（2 X 106細胞/ mL)培養 19小時。採用市售的 ELISA組套（Biosource International)，定量釋離於上清液中的TNF-ct夏。 試驗3 : ρ3 8- α激酶的抑制 對總共5 a L之受試化合物（最終濃度爲〇. 〇 〇 1_ 1 〇 # Μ) 、含有0.33 mg/mL骨髓磷脂鹽基蛋白質、Mg2 +乙酸鹽（10 mM)以及[r33P-ATP](100/zM，比活性 500 cpm/pmol)於 緩衝液Tris 25 mM pH7.5、EGTA 0.02 mM所形成之最終 體積爲25//L的混合物進行培養。該反應係藉由Mg2 + [ r 33P-ATP]的添加來啓動的。於室溫下培養40分鐘後，藉 -47- (44) 1325865 由添加5#L之3 %磷酸溶液，來驟熄反應。令反應混合物 (10/zL)通過過濾器（P30)並用75 mM磷酸溶液予以清洗三 次、5分鐘，並在乾燥之前，用甲醇清洗一次且用液體閃 燦計數器，進行計數。 下表顯示本發明之各別化合物在試驗2中所得到結果
實施例 在0.1 // Μ的抑制％ 1 57.5 4 68.4 6 81.4 8 66.3 18 82.6 22 56.5 30 83.6 36 92.0 39 51.1 4 1 90.6 43 61.2 56 58.7 59 60.0 63 53.2 68 50.0 72 52.7 -48- (45) 1325865 (45)
78 73.3 80 69.3 82 59.9 90 86.3 102 67.9 106 69.3 12 1 52.1 128 82.0 136 67.0 137 6 1.4 1 83 66.7 1 84 7 1.2 1 88 73.2 196 70.2 208 67.7 209 84.2 2 10 5 7.3 2 11 70.6 2 12 6 7.5 2 13 68.1 2 14 7 1.1 2 17 53.8 232 67.9 -49- (46) 1325865 237 53 . 4 240 58. 4 248 53 . 2 250 67. 0 268 69. 1 272 65 · 6 279 100 • 0 282 65. 2 283 52. 4 287 7 1. 2 289 5 1. 3 290 65 . 8
下文的實施例係例示，而非限制，本發明之範圍。 實施例中使用了下列縮寫： φ AcOH :乙酸
EtOAc :乙酸乙醋 NH4〇Ac:乙酸錢 BuLi : 丁基鋰 ιΒιαΟΗ ··第三丁醇 c ο n c .:濃縮的 DMPA : 4-(Ν,Ν-二甲胺基）吡啶 DMF:二甲基甲醯胺
EtOH ：乙醇 -50- (47) 1325865
MeOH :甲醇 THF :四氫呋喃 tR :保留時間 LC-MS :液態色層分析-質量光譜測定法 LC-MS光譜係採用下列層析法來進行的：
方法 1 : Column Tracer Excel 120，ODSB 5 μ m (10 mm x 0.21 mm)，溫度：30°C，流速：0.35 mL/min，洗提劑： A=乙腈，B = 0.1%HCOOH，梯度：0分鐘10%A - 10分鐘 90%A。 方法 2 : Column X-Terra MS C18 5μ m(150 mm x 2.1 mm) ，溫度：30 °C，流速：0.40 mL/min，洗提劑：A =乙腈， B = 1 0 nM N H4 O Ac (p H = 6.8 0)，梯度：0 分鐘 2 5 % A - 6 分 鐘 8 0 % A - 7 · 5 分鐘 2 5 % A。
參考實施例1 1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮 a)4-氟基-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺 在氬氣氛中、〇°C下，將Ν,Ο-二甲基羥基胺氫氯化物 (25.54 g，261.8 mmol)以及 CH2Cl2(443 mL)導入量瓶中。 先添加氟基苄醯氯（34.59 g’ 218.2 mmol)，接著緩慢地添 加三乙胺（48_13 g，475.6 mmol)。在5°C下，將該反應液 攪拌30分鐘並令其到達室溫。分別用含水的檸檬酸（180 -51 - (48) 1325865 mL)及5%含水的NaHCO3(180 mL)予以清洗。用CH2C12清 洗水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾，可得到 20.23 g所要的化合物（產率：88%)。 b)標題化合物
於氬氣氛下，將丁基鋰（103.5 mL之在己烷中的1.6M 溶液，165.7 mmol)逐滴地添加至二異丙胺（23.4 mL ’ 165.7 mmol)於THF(250 mL)所形成之已冷卻至-78°C的溶 液中。5分鐘後，於20分鐘期間，添加4-甲基吡啶（10.28 g，110.4 mmol)於THF(85 mL)所形成的溶液。於0°C下， 將該混合物攪拌15分鐘並於30分鐘期間，添加4-氟基-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺（a部分所得到者）於THF(85 mL) 所形成的溶液。令該反應液到達室溫。添加水（1 0 0 m L)以 及EtOAc(100 mL)並將該混合物攪拌30分鐘。分離出有 機相，令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾，可得到24.32 g之所要的化合物（產率：1 〇 〇 %)。 'H NMR (3 00 MHz > CDC13)5 (TMS) ： 4.29 (s, 2H) » 7.14-7.23 (複合訊號，4H)，8.05 (m, 2H)，8.59 (dd，J〇= 1.6
Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)。 參考實施例2 2-(4-吡啶基）-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙酮 a)N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基）苄醯胺 依照與參考實施例1之a部分類似的的程序，但採用 -52- (49) 3-(二氟甲基）苄醯氯以取代 物（產率：86%)。 4·氟苄醯氯 可得到所要的產 b)標題化合物 依照與參考實施例1之b部分類似的的程序’但採用 N-甲氧基-N-甲基_3_(三氟甲基）苄醯胺（本實施例之&部分 所得到者）來取代〇氟基_n_甲氧基_n_甲基节醯胺，可得 到標題化合物（產率：22%)。 4 NMR(300 MHz ’ CDC13)(5 (TMS) : 4.31 (s, 2H)，7·20 (d，J = 5.8 Hz，2H) ’ 7.63 (t，j = 7.8 Hz，1H)，7.84 (d，j = 7.8
Hz，1H) ’ 8.16 (d，J = 7.9 Hz)，8.24 (s，1H)，8.56 (d， J = 5.8 Hz，2H)。 參考實施例3 1-苯基-2-(4-吡啶基）乙酮
於氬氣氛下，將二異丙胺（22 mL，15.03 mmol)於 THF(200 mL)所形成的溶液冷卻至-78°C。逐滴地添加丁基 鋰（96 mL之於己烷中的1.6M溶液，153.0 mmol)。1小時 後，添加 4-甲基吡啶（15.00 g’ 161.1 mmol)於 THF(75 mL)所形成的溶液並讓其溫熱至〇 °C。在該溫度下，攪拌 30分鐘。冷卻至- 78°C並添加在THF(75 mL)中的苯甲腈 (18.27 g，177.2 mmol)’且在-78 °C下攪拌2小時。在室 溫下攪拌一整夜。然後’添加水（225 mL)’於冰-水浴中 冷卻並用48%HBr’將pH調至1°分離出有機相。將水相 •53- (50) 1325865 加熱至回流2小時，令其冷卻並用乙醚萃取。用！ n NaOH’將水相調爲中性的pH，並用乙酸乙酯予以萃取。 令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾，可得到2 8.5 3 g 標題化合物（產率：9 0 %)。 'H NMR (3 00 MHz » CDC13)(5 (TMS) ： 4.29 (s, 2H) - 7.20 (dd，J〇=1.6 Hz ’ Jm = 4.4 Hz，2H)，7.49 (m，2H)，7.58 (m， 1H)，8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H) > 8.56 (dd, J〇=1.6 Hz > • Jm = 4.4 Hz，2H)。 參考實施例4 4 -氟(基卞酸1-(4 -氧苯基）-2-(4-(¾卩定基）乙燒醋 將 1-(4 -氣苯基）-2-(4 -P比 U定基）乙嗣（2.00 g，9.3 mmol ，參考實施例1中所得到者）於DMF( 15 niL)所形成的溶液 ，添加至在氬氣氛中、〇°C下之由 NaH(0.81 g，18.6 mmol)於DMF(30 mL)所形成的溶液，並於室溫下，將所 φ得到的混合物攪拌3 0分鐘。然後，將其冷卻至01並添 加4 -氟基〒醯氯（2.95 g，1.9 mmol)於DMF(10 mL)所形成 的溶液。在室溫下，將其攪拌一整夜。添加水並蒸除溶劑 。將所得到的殘留物溶於CHC13與水的混合物中並且將各 相分離。用CHC13(X 3)萃取水相。用水（X 2)清洗有機相， 令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上所進行 的層析法（採用極性漸增之己烷-EtO Ac混合物作爲洗提劑） ，對所得到的粗製產物進行純化，可得到〇 · 9 8 g之呈黃 色固體的所要化合物（產率：3 1 %)。 -54- (51) 1325865 >H NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 (TMS) ： 6.68 (s, 1H) , 7 ] (t，J = 8.6 Hz, 2H) ’ 7.29 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.39 (d r v ’ J = 6 .丨
Hz, 2H) > 7.60 (dd, J〇 = 5.2 Hz, Jm = 8.8 Hz, 2H) - 8.27 (dd J〇 = 5.4 Hz, Jm = 8.8 Hz > 2H) > 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 〇 參考實施例5
苄酸1-苯基- 2- (4-吡啶基）乙烯酯 依照與參考實施例4所記載者類似的程序，但採用 1-苯基-2-(4-吡啶基）乙酮（參考實施例3所得到者）來取代 1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮且用苄醯氯來取代4_氣苯 基苄醯氯，可得到標題化合物（產率：6 2 %)。 丨 H NMR ( 3 00 MHz，CDC13)0 (TMS) : 6.72 (s，1H)，7.38 7.42 (複合訊號，5Η)，7.60_7·63 (複合訊號，4H)，7.7! (t J = 7.4，1H) ’ 8.23 (d，J = 7.1 Hz，2H)，8_51 (dd，J0=1.5 Hz ’ Jm = 4.6 Hz，2H)。
參考實施例6 2-[2-(甲硫基）吡啶-4·基]-l-[3-(三氟甲基）苯基]乙酮 a)4-甲基_2_(甲硫基）嘧啶 將4_甲基嘧啶-2-硫醇氫氯化物（13_78 g，84.7 mmol) 添加至 Na〇H(7.46 g，186.4 mmol)於水（120 mL)所形成的 中’接著於氬氣氛中，逐滴地添加碘基甲烷（13.23 g ’ 93·2 mm〇l)。在室溫下攪拌2小時。用CH2C12(x 2)萃 $ °令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠 -55- (52) 1325865 上進行的層析法（使用極性漸增之己烷- EtOAc混合物作爲 洗提劑）’將所得到的粗製產物純化，可得到丨〇. 2 6 g所要 的化合物（產率：8 6 %)。 b)標題化合物
依照與參考實施例1所記載者類似的程序，但用N. 甲氧基-N-甲基- 3- (三氟甲基）节酸胺（參考實施例2所得到 者）取代4-氟基-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺，並用4_甲基_2. (甲硫基）嘧啶（本實施例之a部分所得到者）取代4 -甲基口比 陡’可得到呈粗製產物形式的標題化合物，其可直接用於 下面的反應（產率：定量）。 參考實施例7 3-(二甲胺基）-1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）丙-2-烯-1-酮 於氬氣氛下，將二甲基二甲基甲醯胺縮醛（0.27 g 3.2 mmol)添加至 1-(4 -氣苯基）-2-(4 -Dji；D疋基）乙嗣（0.30 g， 1.4 mmol，參考實施例1中所得到者）於無水THF(5 mL) 所形成的溶液中。在室溫下攪拌一整夜。將溶劑蒸發，可 得到0.39 g之標題化合物（產率：定量）。 'H NMR (3 00 MHz > CDC13)5 (TMS) ： 2.79 (s, 6H) - 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.05 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) » 7.38 (s，1H)’ 7.45 (m，2H)’ 8.48 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 -56- (53) 1325865 參考實施例8 3·(二甲胺基）_2_[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基）苯基]丙-厂烯-丨-嗣 依照與參考實施例7所記載者類似的程序，但用2 -[2-(甲硫基）嘧啶-4_基]_丨_[3_(三氟甲基）苯基]乙酮（參考實 施例6中所得到者）取代1 -(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮，
可得到呈粗製產物形式的所要化合物，其可直接用於下面 的反應。 參考實施例9 1 - (6 -氯基吡啶-3 -基）-2 - (4 -吡啶基）乙酮 a) 6-氯基薛驗醯氯之氫氯化物 將 6 -氯基薛鹼酸（lo.oo g，63.5 mmol)於 S0C12(37 mL)所形成的溶液加熱回流2小時。然後，將S0Ci2蒸發 至乾’可得到12.56 g所要的產物（產率：93%)。
b) 6-氯基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺 依照與參考實施例a部分所述者類似的程序，但用6_ 氯基菸鹼醯氯之氫氯化物（本實施例之a部分所得到者）取 代4-氟基苄醯氯，可得到所要的化合物（產率：71%)。 c)標題化合物 依照與參考實施例1之b部分所述者類似的程序，但 用6-氯基·Ν·甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺（本實施例之b部分 -57- (54) 1325865 所得到者）取代4_氟基_N-甲氧基-N_甲基苄醯胺’可得到 標題化合物（產率：定量）。 ，H NMR (3 00 MHz > CDC13)5 (TMS) ： 4.27 (s, 2H) > 7.18 (dd，J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.45 (dd, d〇 = 0.6 Hz, Jm = 8.4 Hz, 1H) » 8.20 (dd, J〇 = 2.5 Hz, Jm = 8.3 Hz, 2H s, 1H) > 8.56 (18 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) « 8.98 (d, J = 2.4 H z，1 H )。
參考實施例1 〇 2-(4-氟苯基）-6-羥基-3，4’-二吡啶-5-腈 於氬氣氛中，將2-氰基乙醯胺（4.41 g，5.20 mmol)添 加至3-(二甲胺基）-1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）丙-2-烯-l-酮（12.77 g，47.2 mmol，參考實施例7中所得到者）於 DMF(175 mL)所形成的溶液中。然後，添加甲醇鈉（5.35 g ，99.2 mmol)並加熱至回流1小時。令該混合物冷卻，予 以濃縮並用水稀釋。用IN HC1 ’將pH調爲4。將所產生 的沉澱物過濾出並予以乾燥，可得到呈固體之所要的化合 物（產率：48%)。 >H NMR(300 MHz > CDCI3 + CD3OD) δ (TMS) ： 4.20 (s, OH + NH + CD3OD)，6.96 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.05 (t，J = 8.7 Hz，2H) ’ 7.23 (m，2H) ’ 7.96 (s，1H) ’ 8.39 (dd，J〇=1.4 Hz，Jm = 4.6 Hz, 2H)。 -58- (55) 1325865 參考實施例1 1 2 -链基- 5·[2·(甲硫基）唆陡-4_基] [3-(三氟甲基）苯基]咀啶-3_腈 依照參考實施例1 〇所述者類似的程序，但用3 —甲 胺基）-2-[2-(甲硫基）嚼陡-4-基]-^[3-(三氟甲基）苯基]丙_ 2-烯-1-酮（參考實施例8中所得到者）取代3 _(二甲胺基）^ (4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）丙-2-烯-1-酮，可得到標題化合 物（產率：20%)。
'H NMR (300 MHz, C D C13 + C D 3 Ο D ) <5 (TMS) ： 3.28 (s 3H) ’ 3.84 (s，OH + CD3OD) ’ 6.38 (d，J = 5.4 Hz, 1H)，7 42 (d J = 7.8 Hz, 1H) > 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H) > 7.61 (Sj 1H). 7 · 7 3 (d，J = 7 · 8 Hz) ’ 8 · 1 8 (d，J = 5 · 1 Hz，1 H)，8.3 5 (s \ h ) 參考實施例1 2
6-氯基- 2- (4-氣苯基）-3,4’-二啦卩定-5-膀 在氬氣氛中，將2-(4 -氟苯基）-6·羥基- 3,4’-二吡啶-5-腈（6 · 5 7 g，2 2 _ 5 m m ο 1，參考實施例1 〇中所得到的）、 P0C13(26.3 mL，287.5 mmol)以及 DMF(0.37 mL)所形成的 混合物加熱至回流2小時。然後，用冰浴予以冷卻並藉由 添加3 0%含水的NH3予以簡化。過濾出所得到的沉澱並用 水予以清洗。利用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸 增之己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），對產物進行純化。可 得到3.86 g之呈黃色固體的所要產物（產率：55%)。 -59- (56) 1325865 NMR (300 MHz，CDC13)5(TMS): 7.00 (t, J = 8_6 Hz, 2H)，7.11 (dd, J〇=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)，7.37 (m, 2H) ，7.98 (s，1H)，8.62 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 參考實施例1 3 1 - (6-甲基吡啶-3-基）-2-(4-吡啶基）乙酮 a)N-甲氧基- 6，N-二甲基菸鹼醯胺 於氬氣氛下，將1-羥基苯並三唑（4.92 g，36.5 mmol) 、N-乙基-N-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物（8.38 g，45.7 mmol)以及 4 -甲基嗎福啉（16.0 mL，145.8 mmol) 添加至 6 -甲基薛鹼酸（5.00 g，36.5 mmol)於 DMF(150 mL) 所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌3 0分鐘， 然後，添加 Ν，0-二甲基羥基胺氫氯化物（3.55 g，36.5 mmol)。在室溫下，將該反應混合物攪拌一整夜。蒸除溶 劑。將所得到的殘留物溶於CHC13及0.2N NaHC03的混 合物中。將各相分離並用CHC13萃取水相。令有機相經硫 酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（ 採用極性漸增的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將產物純 化，可得到1 · 1 1 g所要的產物（產率：2 9%)。 b)標題化合物 依照與參考實施例1之b部分所述者類似的程序，但 用N-甲氧基-6，N-二甲基先鹼醯胺（本實施例之3部分所得 到者）取代4_氟基-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺，可得到標題 -60- (57) 1325865 化合物（產率：87%)。 ’H NMR (3 00 MHz ’ CDC13)5 (TMS) : 2.64 (s，3H)，4.28 (S, 2H)- 7.20 (dd, J〇 = 1-4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H)， 7.28 (d, J = 8 . 1 Hz, 1H) - 8.15 (dd，J〇 = 2.4 Hz, Jm-8 . 1 Hz ，1H)， 8.57 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)， 9.10 (d, J= :2.4 Hz， 1H)。
參考實施例1 4 2-氯基-5-[2-(甲硫基）嘧啶-4·基]_6_ [3-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-腈 依照與參考實施例1 2所述者類似的程序，但用2_羥 基-5- [2-(甲硫基）嘧啶-4-基]_6_[3_(三氟甲基）苯基吡啶_3· 腈（參考實施例11中所得者）取代2_(4_氟苯基）_6_羥基_ 3，4 ’ -二吡啶_ 5 -腈，可得到標題化合物（產率：4 4 %)。
'H NMR (3 00 MHz * CDC13)5 (TMS) ： 2.48 (s, 3H) > 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H) > 7.51 (m, 2H) - 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ，7.82 (s，1H) ’ 8.39 (d, J = 5_l Hz，1H)，8.42 (s，1H)， 8.42 (s，1 H) 〇 參考實施例1 5 3 -胺基- 5- (1-苄基六氫吡啶-4_基）_2^[·吡唑 a) 1-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲酯 於氬氣氛中’在以水及冰浴冷卻的同時，將苄基溴 (14.69 g，8.6 mmol)添加至六氫吡啶-4-羧酸甲酯（10.00 g -61 - (58) 1325865 ’ 6.4 mmol)以及三乙胺（ι〇·32 g， 10.2 mmol)於 CHC13(100 mL)所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物 攪拌一整夜。添加C H C 13汲水，並將所形成的二相分離。 用CHCh萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至 乾’可得到13.80 g之呈橘色固體的所要化合物（產率： 8 8%) 〇
b)3-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-3-酮基丙腈 於氬氣氛中，將乙腈（1 mL)添加至丁基鋰（12.4 mL， 於己烷中的1.6 Μ溶液，19.8 mmol)於THF(25 mL)所形成 之已冷卻至-78。(：的溶液中。於-78 t下將所得到的懸浮液 攪拌5分鐘後，逐滴地添加1-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲酯 (2·〇 g，8.1 mmol，前一部分所得到者）於THF(5 mL)所形 成的溶液並於-78°C下攪拌30分鐘。令其到達室溫並在該 溫度下攪拌一整夜。添加IN HC1，以將pH調爲7並用 φ CHC13萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾 ’可得到1.92 g之呈橘色固體形式的所要化合物（產率： 9 8%) 〇 c)標題化合物 於氬氣氛中，將肼單水合物（0.74 mL，15.3 mmol)添 加至3-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-3-酮基丙腈（1.85 g，7.6 mm〇1 ’在前一部分所得到者）於EtOH(77 mL)所形成的溶 液中。將該混合物加熱至回流一整夜。將溶劑蒸發並將所 -62- (59) 1325865 得到的殘留物溶於水-CHC13的混合物中。用CHC13萃取 水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽 膠上所進行的層析法（使用極性漸增的己烷-EtOAc混合物 爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到0.46 g所 要的化合物（產率：23%)。 'H NMR (300 MHz > CD3〇D)<5 (TMS) ： 1.72 (m, 2H) > 1.90 (m，2H)，2.15 (m, 2H)，2.56 (m, 1H)，2.97 (m, 2H)，
3.57 (s，2H)，4.89 (寬廣 s，NH + NH2 + H20)，5.43 (s，1H) ，7.27-7.34 (複合訊號，5H)。 參考實施例1 6 3-(二甲胺基）-1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）丁 -2-烯-1-酮 依照與參考實施例7所記載者類似的程序，但用二甲 基乙醯胺二甲基縮醛取代二甲基縮醛，可得到呈粗製產物 形式的所要化合物’其可直接用於下面的反應。
*H NMR (3 00 MHz, C D C 13) <5 (T M S ) ： 2.15 (s, 3H)> 3.00 (s，6H) ’ 6.80 (m, 4H)，7.45 (m，2H)，8.30 (d，J = 8.〇 Hz， 2H)。 參考實施例1 7 2-(4 -氟苯基）-6-羥基-4_甲基_3,4，_二吡啶-5_腈 依照與參考實施例1〇所述者類似的程序，但用3_(二 甲胺基）-1-(4 -氟苯基）-2-(4 -吡啶基）丁 -2 -烯·1_酮（參考實 施例16中所得到者）取代3·二甲胺基_丨_(4_氟苯基）_2_(4_ -63- (60) 1325865 吡啶基）丙-2-烯-1-酮，可得到標題化合物（產率：21%卜 NMR (300 MHz，CDC13) <5 (TMS) : 1.55 (寬廣 OH + H2〇) ’ 2.30 (s，3H)，6.97 (m，4H)，7.25 (m，2H) 8.52 (m，2H)。 參考實施例1 8 6-氯-2- (4 -氟苯基）-4 -甲基- 3,4’-二吡卩定_5_腈
依照參考實施例12所述者類似的程序，但用2_ (4_ 氟苯基）-6-羥基-4-甲基-3,4，-二吡啶·5.腈（參考實施例 17中所得者）取代2- (4-氟苯基）-6 -羥基-3，4，-二卩比陡_5. 腈，可得到標題化合物（產率：52%)。 】H NMR (300MHz，CDC13) δ (TMS) : 2.41 (s 3H) ，6.90 (m，2H) ，7.0 9 (d，J = 9.0 H z，2 H) ，7.2: (m, 2H) ’ 8 · 62 (m，J = 4 · 0 Hz，2 H)。 參考實施例1 9 1-(4-氟苯基）-2-[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]乙酮 在用冰浴冷卻的同時’將雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉 (150 mL 之在 THF 中的 2M 溶液，300 mmol)於 THF(150 m L)所形成的溶液’逐滴地添加至4 -甲基-2 -(甲硫基）嚼D定 (21_00 g’ 150.0 mmol’參考實施例6之a部分所得到者） 及 4 -氟基苄酸乙酯（25.14 g，150.0 mmol)於 THF(300 mL) 所形成的溶液中。在室溫下攪拌2小時。添加飽和的 NH3C1並將溶劑蒸發。將所得至[J的殘留物納入Et0Ac與水 的混合物中並將各相分離。用EtOAc再萃取水相。用鹽 水清洗合倂的有機相，令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾 -64 - (61) 1325865 ，可得到36.36 g標題化合物（產率：93%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) : 2.52 (酮：s, 3H)， 2.61 (烯醇：s，3H)，4.35 (酮：s，2H)，5·92 (稀醇：s 1H)，6.64 (烯醇：d，J = 5.7 Hz，1H)，6.95 (酮：d，J = 5·
Hz, 1H)，7.08-7.19 (m，2H)，7.83 (烯醇：m，2H)，8 〇7 嗣.m，2 H ) ’ 8 · 3 1 (嫌醇.d，J = 5.7 H z，1 h )，8.5 6 (酮：d J = 5 . 1 Hz，1 H)。 參考實施例2 0 3-(二甲胺基）-1-(4-氟苯基）-2-[2-(甲硫基） 喃陡-4-基]丙-2-稀-1-酮 依照與參考實施例7所述者類似的程序，但用1(4 氟本基）-2-[2-(甲硫基）喃陡-4 -基]乙酮（參考實施例丨9中 所得到者）取代1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮，可得到標 題化合物。 H NMR (3 00 MHz · CDC13)(5 (IMS) ： 2.5〇 (s, 3H) . 2.96 (s, 6H) ’ 6.20-8.20 (複合訊號，7H)。 參考實施例2 1 6-(4-氟苯基）-2-(羥基）_5_(2_甲硫基 嘧啶-4-基）吡啶-3_腈 序，但用3-(二
依照與黎考實施例1 0所述者類似的程 硫基）嘧啶-4-基]丙-2-烯-1- 酮 苯 (參考實施例2 0中所得到者）取代 基）-2-(4-吡啶基）丙·2·烯-丨_酮， 3-(二甲胺基）-1-(4-氟 可得到標題化合物（產 率：91%)。 -65- (62) 1325865 LC-MS (方法 i) : tR = 7.09 分鐘：m/z = 33 8.9 [M + H] + 參考實施例22 2 -氯基- 6- (4-氣苯基）-5-(2-甲硫基 嘧啶-4-基）吡啶-3-腈 將6-(4-氟苯基）-2-(羥基）-5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）口比
啶-3 -腈（4 8 · 4 g，1 4 4.6 m mo 1，實施例2 1中所得到者）、 POCl3(166 mL，1.8 mol)以及 DMF(2.2 mL)的混合物加熱 至100 °C，2小時。令其冷卻至室溫並予以濃縮。用丙酮_ C02浴予以冷卻並依序先後添加EtOAc以及冰。將有機相 傾析出來，用飽和的NaHC03予以清洗，令其經硫酸鈉乾 燥並濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸 增的己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產 物純化，可得到31.00 g標題化合物（產率：60%)。 1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C13) <5 (T M S) : 2 · 5 4 (s，3 Η )， 6.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H) - 7.08 (t, J = 8.5 Hz, 2H) > 7.44 (m,
2H)， 8.37 (d, J = 5. 1
Hz, 1 H)，8.39 (s，1H)。 參考實施例2 3 2-(2-氯基吡啶-4-基）-1-(4-氟苯基）乙酮 依照與參考實施例1 9所述者類似的程序，但採用2 -氯基-4 -甲基吡啶以及4 -氟基苄酸乙酯爲起始物，可得到 標題化合物。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 7.96 分鐘；m/z = 25 0.0 ’ 2 5 2.0 [M + H] 參考實施例2 4 -66 - (63) 1325865 2-[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮 依照與參考實施例1 9所述者類似的程序，但以4-甲 基-2-(甲硫基）嘧啶（參考實施例6之a部分中所得到者）以 及爷酸乙酯爲起始物，可得到標題化合物。 'H NMR (3 00 MHz，C D C13) 0 (T M S ) : 2.5 2 (酮：s，3 Η)， 262 (烯醇：s，3Η)，4.39 (酮：s，2Η)，5.99 (烯醇：s
1Η)，6·65 (烯醇：d，J = 5.7 Hz，1H)，6‘98 (酮：d, J = 5.1 Hz，1H)，7.40-7.51 (m，3H)，7.85 (烯醇：m，2H)，8.03 ( 酮：m，2H)，8.32 (烯醇：d，J = 5.7 Hz, 1H)，8.46 (酮：d J = 5 · 1 Hz，1 H)。 參考實施例2 5 3 ·(二甲胺基）-2-[2-(甲硫基）嘧啶-4-基]-1-苯基丙-2-烯-1-酮 依照與參考實施例7所述者類似的程序，但用2_[2 ( 甲硫基）嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮（參考實施例24所得到者 爲起始物’可得到標題化合物。 【H NMR (3 00 MHz，CDC13) (5 (TMS) : 2_50 (s，3H)，2 9〇 ^ (s，6H)’ 6.20_8.0〇 (複合訊號，8H)。 參考實施例2 6 2_羥基_5·(2-甲硫基嘧啶基）_6_苯基吡啶·夂腈 依照參考貝施例1 〇所述者類似的程序，但用3 〜 胺基）-2-[2-(甲硫基）嘧啶·4基]_1苯基丙_2烯酮（叙 實施例25所得到者）取代3_二甲胺基_1(4氟苯基 吡啶基）丙-2-烯-1-酮，可得到標題化合物。 -67- (64) 1325865 LC-MS (方达 1λ. 法 1) tR = 6,9〇 分鐘；m/z = 32〇 9[Μ + Η] + 參考實施例2 7 ^[6-(4-氟苯基）_2-羥基_5_(2-甲硫基嘧啶 •4 -基）吡啶_ 3 -基]乙酮 依照與參考實施例i 〇所述者類似的程序，但用(二 甲胺基）-1-(4 -氟苯基）-2-[2-(甲硫基）嘧啶_4_基]丙_2 -烯-酮（參考實施例20所得到者）以及3_酮基丁醯胺爲起始物
，可得到標題化合物。 ]H NMR (3 00 MHz - CDC13)5 (TMS) ： 2.43 (s, 3H) * 2.66 (烯醇：s，3H) ’ 6.53 (d，J = 5.1 Hz, 1H)，7.12 (t, J = 8.4
Hz，2H)，7.42 (m，2H)，8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H)，8.63 (s, 1H)。 參考實施例28-29 依照與參考實施例1 2所述者類似的程序’但用對於 各情況而言適當的化合物爲起始物’可得到下面的化合物 -68 - (65) 1325865 參考 實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 (分鐘） m/z[M+H]+ 28 2-氯·5_(2-甲硫基嘧啶-4-基 參考實施例26 1 10.18 338.9 )-6·苯基啦症-3-膳 29 4-[6-氯基_5-(丨-氯基乙烯基 參考實施例27 1 1 1.62 391.9 )-2-(4-氟苯基)吡啶-3·基]- 393.9 2-甲硫基嘧啶 395.9
參考實施例3 Ο
1-(4 -氟苯基）-2 -嘧啶-4-基乙酮 將4-甲基嘧啶（3.00 g，31_9 mmol)緩慢地添加在氬氣 氛中且已冷卻至0°C之由NaH(2.26 g，50%，47.7 mmol) 於DMS(92 mL)所形成的懸浮液。然後，添加4 -氟基苄酸 乙酯（6.40 g，38_2 mmol)並於室溫下，予以攪拌一整夜。 添加水並將溶劑蒸發。將所得到的殘留物納入E10 A c與 鹽水的混合物中。將各相分離並用EtOAc再萃取水相。 令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽 膠上進行的層析法（使用極性漸增之己烷- EtOAc混合物爲 洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到3 .3 0 g所要 的化合物（產率：48%)。 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 4.11 (酮：s，2H)， 5.94 (烯醇：s，1H)，6.94 (烯醇：d，J = 5.4 Hz，1H)，7.08- -69- (66) 1325865 7 . 1 6 (m, 2 Η)，7.3 7 (酮：d，J = 5 · 1 Η z，1 Η )，8 · 6 9 (酮：d， J = 5.1 Hz，1H)，8.81 (烯醇：s，1H)，9_17 (酮：s, 1H)。 實施例1 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1^1-吡唑並[3,4-1)]吡啶
方法A
將 1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮（23.56 g，1 09.4 mmol，參考實施例1中所得到者）以及2-甲氧基乙醇（150 mL)導入一量瓶內。在氬氣氛中，添加 3 -胺基-2H -吡唑 (10.00 g，120.3 mmol)於 2-甲氧基乙醇（17〇 mL)以及 37% HC1(3.23 g，32.8 mmol)所形成的溶液。將該混合物加熱 回流3天。然後，予以冷卻並濃縮。將所得到的固體溶於 CHC13 (400 mL)以及 MeOH(50 mL)中並用 0.1N HC1(300 mL)以及IN NaOH(300 mL)予以清洗。令有機相經硫酸鈉 乾燥並予以濃縮至乾，可得到9.93 g之呈固體乳脂狀的 所要產物（產率：47%)
方法B 於氬氣氛中，將氟基苄酸1-(4 -氟苯基）-2-(4 -吡啶 基）乙烯酯（0.22 g，65.0 mmol，參考實施例4中所得到者 )添加至 3-胺基-2H-吡唑（60 mg，71 .8 mmol)於 EtOH(2 mL)以及1滴37%HC1所形成的溶液中。將該混合物加熱 回流3天❹用CHC13以及MeOH稀釋該混合物》用飽和的 NaHC〇3予以清洗。用CHC13(x 2)萃取水相。令有機相經 -70- (67) !325865 硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上所進行的層析 法（採用極性漸增之己烷-EtO Ac混合物作爲洗提劑），將所 得到的粗製產物純化，可得到5 8 m g呈白色固體形式的所 要產物（產率：2 3 %)。 'H NMR (3 00 MHz，CDCI3 + CD3OD) δ (TMS) ： 4.08 (s， NH + CD30D)，6.80-7.01 (複合訊號，6H)，7.21 (m，2H)， 7.28 (m，2H)，7.95 (s, 1H) ’ 8.27 (dd, J0=1.4 Hz，Jm = 4.6
Hz，2H)。 實施例2 4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）-111-吡唑[3,4-1?]吡啶 依照與實施例1之方法B所述者類似的程序，但用节 酸1-苯基-2-(4-吡啶基）乙烯酯（參考實施例5中所得到考} 來取代4-氟基苄酸1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙烯酯，^ 得到呈白色固體形式的標題化合物（產率：37%)。
*H NMR (3 00 MHz > CDC13)(5 (TMS) ： 4.08 (s, NH + H2〇), 6.85 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.12-7.31 (複合訊號，10H)，7.98 (s，1H)，8.29 (d，J = 5_8 Hz，2H)。 實施例3 5-(4-吡啶基）-4,6-雙[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例1之方法A所述者類似的程序，但用 2-(4-吡啶基）-1-[3-(三氟甲基）苯基]乙酮（參考實施例2中 -71 - (68) 1325865 所铷到者）取代1-(4_氟苯基）_2_(4_吡啶基）乙酮，可得到標 題化合物（產率：1 0 %)。 H NMR (3〇〇 MHz , CDC13)5 (TMS) ： 1.57 (s, NH + H20) · 6·89 (寬廣 s，2H)，7.3 0-7.6 0 (複合訊號，8H)，7.99 (s， 1H)，8.35 (寬廣 s，2H)。 實施例4
4,6-雙（4-氟苯基）-3-甲基-5_(4_吡啶基）_ 1 Η -吡π坐並[3，4 _ b ]吡啶 依照與實施例1之方法B所述者類似的程序，但用 3 -胺基-5 -甲基-2 Η -吡唑取代3 -胺基-2 Η -吡唑，可得到呈 白色固體形式的標題化合物（產率：〗9 %)。 NMR (3 00 MHz, C D C 13 + C D 3 O D) <5 (TMS) ： 2.03 (寬廣 s，3H) ’ 4.08 (s，NH + CD3〇D)，6.81 (m, 2 H)，6 _ 9 6 (m, 2H)，7.01 (m, 2H)，7.04 (m，2H)，7.29 (m, 2H)，8.23 (m，2H)。 實施例5 4，6 -二苯基-3 -甲基-5 - (4 ·吡啶基）_丨η •吡唑並[3,4 _ b ]吡啶 依照與實施例1之方法B所述者類似的程序，但用 3-胺基-5-甲基-2H-吡唑取代3_胺基_2H_吡唑，並且用苄 酸1-苯基-2-(4-吡啶基）乙烯酯（參考實施例5所得到者）來 取代4-氟基苄酸1-(4_氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙烯酯，可得 到呈白色固體形式的標題化合物（產率：1 6 %)。 -72- (69) 1325865 'H NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 2.02 (s，3H)，2·〇2 (s，NH + H2〇)，6.83 (dd, J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，713 (m，2H)，7.23 - 7.3 3 (複合訊號，6H)，8.25 (83(dd,】。=15
Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例6 2-乙基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]卩比陡
實施例7
1-乙基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡Π定 將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶（0.39 g，0.8 mmol，實施例1所得到者）、κ〇Η(0·〇5 g，0_8 mmol)以及冠狀酸 18-C-6(0.01 g，0.03 mmol)於甲 苯（3 m L )所形成的懸浮液加熱至1 〇 〇 °C，2小時。添加碘 基乙烷（0.18 g，1.2 mmol)於甲苯（1 mL)所形成的溶液並 在1 〇〇°C下攪拌2天。令其冷卻，添加水以及EtOAc並將 各相分離。用EtOAc萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥 並予以濃縮至乾。利用在矽膠上所進行的層析法（採用極 性漸增的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將所得到的產物 純化，可得到0.20 g之2-乙基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡 啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶（產率：6 1 %)以及2 8 m g之1 -乙 基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶（產率 :9%)。 實施例 6: 4 NMR (300 MHz，CDC13)5(TMS): 1.68 (t， J = 7.4 Hz, 3H) > 4.51 (c, J = 7.2 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.6 -73- (70) 1325865
Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.89 (t, J = 8.7 Hz，2 H)，7 · 0 0 (t， J = 8_7 Hz，2H)，7.15 (m，2H)，7.30 (m, 2H)，7.78 (s, 1H) ，8.3 1 (dd，J0=l .6 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例 7: 'H NMR (300 MHz，CDC13)5(TMS): 1.61 (t，
J = 7.4 Hz, 3H)，4.67 (c, J = 7.2 Hz, 2H) > 6.81 (dd，J〇=l .6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.96 (t，J = 8.7 Hz，2 H)，7 0 1 (t， J = 8.7 Hz，2H)，7.13 (m，2H)，7.29 (m，2H)，7.86 (s，1H) ，8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) ° 實施例8 4,6-雙（4-氟苯基）-2-甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-15]吡啶 實施例9 4,6 -雙（4 -氟苯基）-1-甲基- 5- (4 -吡啶基）毗唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用碘基甲 烷取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 8:產率：52%; ’H NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) ： 4.25 (s, 3H)，6.8 1 (d, J = 5.3 Hz, 2H)，6.95 (t， J = 8.6 Hz, 2H) > 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H)> 7.12 (m, 2H)> 7.28 (m，2H)，7.77 (s，1H)，8.29 (d, J = 5.2 Hz，2H)。 實施例 9:產率：5%; iHNMROOOMHz’CDClOSCTMS) ：4.20 (s，3H)，6.8 1 (dd, J〇= 1 .5 Hz > Jm = 4.5 Hz · 2H) > 6.90 (t, J = 8_7 Hz，2H)，6.98 (t, J = 8.6 Hz，2H)，7.12 (m， 2H) > 7.26 (m, 2H)> 7.84 (s, 1H)> 8.29 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 -74- (71) 1325865 實施例1 〇 4,6-雙（4-氟苯基）-2，3-二甲基- 5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例1 1 4，6-雙（4-氟苯基）-1，3-二甲基-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶
依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用4,6-雙 (4-氟苯基）-3 -甲基-5-(4-吡啶基）-11^-吡唑並[3,4-15]吡啶（ 實施例中所得者）取代4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）·1Η· 吡唑並[3,4-b]吡啶，並且用碘基甲烷取代碘基乙烷，可得 到標題化合物。
實施例 10:產率：53%; 'H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) ： 2.03 (s, 3H) > 4.13 (s, 3H)> 6.79 (dd, J〇=1.5 Hz ，2H)，6.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 6.9 8 - 7 · 1 1 (複合訊號，4 H) ，7_30 (m，2H)，8 · 2 6 (d d，J 〇 = 1 . 6 H z，J m = 4.4 H z，2 H)。 實施例 11 :產率：30%;NMR (3 00 MHz, CDC13 + CD30D)(5 (TMS) : 2.01 (寬廣 s，3H)，4.15 (寬廣 s， 3H)，6.8 1 (m, 2H)，6.93 (m，2H)，7.00 (m，2H)，7.07 (m，2H)，7.30 (m，2H)，8.23 (m，2H)。 實施例1 2 2-[2-[l-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙基]-4,6-雙（4-氟 苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶 -75- (72)1325865 實施例1 3 1-[2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙基]-4,6-雙（4-氟 苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 &)2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙醇
將二碳酸二第三丁酯（16.26 g，74.5 mol)緩慢地添加 至 2-(4-六氫吡啶基）乙醇（9.63 g，74_5 mmol)於 DMF(100 mL)所形成之在0 °C下的溶液。在室溫下，將該混合物攪 拌一整夜。將溶劑濃縮並將所得到的殘留物溶於EtOAc 與水的混合物中。分離各相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予 以濃縮至乾，可得到15.09 g之所要的產物（產率：88%) b) 甲烷磺酸2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙酯 在氬氣氛中，將三乙胺（4.6 mL)添加至2-[1-(第三丁 氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙醇（7.50 g，32.7 mmol，本實施 φ例之a部分所得到者）於CHC13(180 mL)所形成的溶液，並 予以冷卻至。然後，逐滴地添加甲烷磺醯氯（2· 6 mL， 3 2.7 mmol) »在室溫下，將該混合物攪拌一整夜。添加水 並將各相分離。用CHC13(x3)萃取水相。令有機相經硫酸 鈉乾燥並予以濃縮至乾’可得到1 1 · 1 8 g所要的化合物（產 率：定量）。 c) 標題化合物 依照與實施例6及7所述者類似的程序’但用甲烷磺 -76- (73) 1325865 酸2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙酯（本實施例之b 部分所得到者）取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 12:產率：14%; NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) : 1.00- 1.40 (複合訊號，3H)，1·45 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2.66 (m, 2H)，2.05 (m，2H)，4.09 (m，2H)， 4.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H) · 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) · 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) >
7. 14 (m，2H)，7.28 (m，2H)，7.77 (s，1H) > 8.31 (dd, J〇=l .6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) ° 實施例 13:產率：29%; 'H NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS): 1.00- 1.40 (複合訊號，3H)，1.46 (s，9H)，1.82 (m，2H) ’ 1.98 (m, 2H)，2.67 (m, 2H) > 4.08 (m, 2H)， 4.65 (t, J = 7.〇 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.01 (t，J = 8 · 7 Hz，2H)，
7.25 (m, 2H)，7.28 (m, 2H)，7.86 (s，1H) > 8.32 (dd, J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 〇 實施例1 4 2-[l-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）-3-甲基-5·(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例1 5 第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）-3-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶 a)甲烷磺酸1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基酯 -77- (74) 1325865 依照與實施例1 2以及丨3的b部分所述者類似的程序 ’但用（1-第三丁氧羰基）六氫吡啶_4_醇取代第三丁 氧羯基）六氫耻D定·4·基]乙醇，可得到標題化合物（產率： 9 7%) ° b)標題化合物 依照與實施例6以及7所述者類似的程序，但用4，6_
雙（4-氟苯基）-3-甲基- 5·(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 (實施例4所得到者）取代4,6 -雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）-1H-卩比哩並[3,4-b]吡啶，並且用甲烷磺酸ι_(第三丁氧羰基 )六氫吡啶-4-基酯（本實施例之a部分所得到者）取代碘基 乙烷，可得到標題化合物。
實施例 14:產率：13%; ’H NMR (300 MHz，CDC13)(5 (T M S ) : 1 · 5 1 ( s , 9 Η)，1 · 9 7 (m，2 Η) , 2 · 0 6 (s，3 Η)，2 · 4 5 (m，2Η)，2.94 (m，2Η)，4.35 (m，3Η)，6.78 (d, J = 6.0 Hz, • 2H ) ’ 6.87 ( t，J = 8.7 Hz，2H )，7.01 ( t，J = 8.6 Hz, 2H ) ，7.10 ( m，2H )，7.33 ( m，2H )，8.26 ( d，J = 6.0 Hz，2H 實施例 1 5 :產率：52% ; 1H NMR (3 00 MHz，CDC13) (5 (TMS) : 1 .54 (s，9Ή)，2.00 (s，3H)，2.00 (m，2H)，2.3 1 (m，2H) - 2.99 (m, 2H)，4.33 (m, 2H) >5.10 (m，1H)， 6.78 (dd，J〇=l_8 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.92 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，6.99 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.08 (m，2H)，7.30 (m，2H) ，8.27 (dd, J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 -78- (75) 1325865 實施例1 6 2-(3-氯丙基）-4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3，4 - b ]吡啶 實施例1 7 1-(3-氯苯基）-4,6-雙（4-氯苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶
依照與實施例6以及7所述者類似的程序，但用1 · 溴基-3 -氯丙烷取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 16:產率：28%; NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 2.54 (m, 2H) > 3.52 (t，J = 6 · Ο H z，2 H)，4.6 1 (t， J = 6.0 Hz, 2H) » 6.81 (dd5 J〇=1.6 Hz - Jm = 4.4 Hz, 2H)> 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H) > 7.28 (m, 2H) - 7.83 (s, 1H) > 8.29 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) » 實施例 17 :產率：19% ; NMR (300 MHz，CDC13) <5
(TMS) ： 2.51 (m, 2H)，3.61 (t，J = 6.3 Hz, 2H)，4.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)-6.92 (t，J = 8_7 Hz，2H)，7.01 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.14 (m， 2H)，7.26 (m，2H)，7.86 (s，1 H) · 8.32 (dd, J〇= 1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)。 實施例18 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b] 吡啶-2-基]丙-1-醇 -79- (76) 1325865
方法A a) 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-耻陡基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基 氧基）丙基]吡唑並[3，4-b]吡啶 將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-iH-吡唑並[3,4-b] 吡啶（0.30 g，0.8 mmol，實施例 1中所得到者）、 KOH(0.05 g，0.8 mmol)以及冠狀醚 18-C-6(0.01 g，〇.〇3
mmol)於甲苯（10 mL)所形成的懸浮液加熱至100°C，1小 時。添加2-(3 -溴基丙氧基）四氫咲喃（0.17 g，0.8 mmol)並 在1 00 °C下攪拌24小時。令該混合物冷卻，添加水以及 EtOAC並分離各相。用EtOAc萃取水相。令有機相經硫 酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上所進行的層析法 (採用極性漸增的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將粗製的 產物純化，可得到0.22 g所要的化合物（產率：54%)。 LC-MS (方法 1) : tR = 7.60 分鐘；m/z = 527.2 [M + H]+。 b)標題化合物 將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-[3-(四氫哌喃-2_ 基氧基）丙基]吡唑並[3，4-b]吡啶（0.22 g，0.42 mmol，本 實施例之a部分所得到者）於AcOH : THF : H20之4 : 2 : 1混合物（9 mL)中所形成的溶液加熱至55 °C，歷時3小時 。令其冷卻並予以濃縮。將飽和的NaHC03以及IN NaOH 添加至殘留物中並用EtOAc予以萃取。令有機相經硫酸 鈉乾燥並予以濃縮至乾，可得到0.15 g標題化合物（產率 ：8 3%)。 -80- (77) 1325865 LC-MS(方法 1): tR = 5_37 分鐘；m/z = 443.1 [M + H]+。 實施例1 8 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 口比淀-2-基]丙-1-醇 實施例1 9 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]
卩比n定-1-基]丙_1_醇
方法B 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用3-碘 基丙醇取代碘基乙烷，可製得標題化合物。
實施例 18:產率：33%; 4 NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) : 1.58 (s，〇η + Η20)，2.17 (m, 2H)，3.71 (m，2H)， 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.90 (ts J = 8.7 Hz，2H)，7.00 (t, J = 8.7 Hz，2H)， 7.15 (m, 2H) - 7.29 (m, 2H) > 7.82 (s, 1H)，8.33 (dd, J〇= 1 .5 Hz，Jm = 4 5 Hz，2H)。 實施例 19:產率：21%; NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) : 1.57 (s，〇h + H20)，2.17 (m，J = 5.9 Hz，2H)，3.58 (m, 2H) > 4.78 (t, J-6.0 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.94 (t, J = S.7 Hz, 2H) · 7.02 (t, J = 8.7 Hz，2H) ’ 715 2H)，7_27 (m，2H)，7.90 (s，1H)， 8 34 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 -81 - (78) 1325865 實施例2 Ο 2 ~ Γ 1 * Γ -- 二丁氧親基）六氫卩i±U定-4-基]-4,6 -雙（4·氟苯基） •5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1?]吡啶 實施例2 1 (第S 丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基） -5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-13]吡啶
@照與實施例6以及7所述者類似的程序，但用甲烷 擴酸第Η 丁氧羰基）六氫吡啶_4_基酯（實施例14之a部 分所得到者）取代碘基乙烷，可製得標題化合物。 貫施例 2〇 :產率：3〇0/〇 : iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) - 1 48 (s^ 9H) f 2.00-2.20 (m, 4H) > 2.87 (m, 2H) > 4.21 (m, 2H) . 4.50 (m, 1 H) > 6.73 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5
Hz，2H) ’ 6.81 (t，J = 8.7 Hz，2H)，6.92 (t，J = 8.7 Hz，2H) ，7.03 (m, 2h)，7·2〇 (m，2H)，7.73 (s，1H)，8.23 (dd， J0=l-4 Hz，Jm = 4,4 Hz，2H)。 實施例 21 :產率：28%; NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS): 1.46 (s，9H)，2.10-2.30 (複合訊號，4H)，2.96 (m, 2H) > 4.30 (m, 2H) - 4.60 (m, 1H) - 6.82 (dd, J〇=1.5
Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz，2H)， 7.14 (m，2H)，7.31 (m，2H)，7.82 (s，1H) ，8.3 1 (dd，J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例22 2 -甲基- 4,6 -二苯基- 5- (4 -吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 -82- (79) 1325865 實施例23
卜甲基-4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 於氬氣氛中，將K0H(21 mg’ 0.4 mmol)添加至4,6-二苯基- 5- (4 -吡啶基）-1Η -吡唑並[3,4-b]吡啶（0.10 g，〇·3 mm〇l’實施例2中所得到者）於丙酮（1 mL)所形成的懸浮 液°然後，添加碘基甲烷（47 mg，0.3 mmol)於丙酮（0.1 mL)所形成的溶液並在室溫下攪拌一整夜。添加水並用 CHC13萃取。令有機相經硫酸納乾燥並予以濃縮至乾。利 用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtO Ac 混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到 47 mg之2·甲基-4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶（產率：47%)以及38 mg之1-甲基-4,6-二苯基·5·(4-耻 啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶（產率：3 8 %)。
實施例 22 : 'H NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 4.24 (s， 3 Η) > 6.83 (d d, J〇= 1 . 5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.16-7.21 (複 合訊號，4H)’ 7_26-7_31 (複合訊號，6H)，7.77 (s, 1H)， 8.24 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例 23 : 4 NMR (3 0 0 MHz，CDC13)5 (TMS) : 4.23 (s， 3H)，6.8 1 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 7.17 (m, 2H) '7.22-7.3 2 (複合訊號，8H)，7.89 (s，1H)，8.26 (dd， J0=l_5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例24 4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-¾卩定基）-2-[2-(四氫哌喃_2 -83- (80) 1325865 基氧基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用2-(2-溴基乙氧基）四氫哌喃取代碘基乙烷，可得到標題化合物（ 產率：5 0 %) » 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 (T M S ) : 1 . 4 8 - 1 . 6 3 (複合訊號 ，6Η)，3.47 (m，1Η)，3.67 (m，1Η)，4.02 (m，1Η)，4.22 (m, 1H) > 4.57 (m, 1H) > 4.65 (m, 2H) - 6.83 (dd, J〇=1.5 • Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.00 (t, J=8_6 Hz, 2H)，7.14 (m, 2H)，7.31 (m，2H)，7.92 (s，1H) ’ 8.32 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H) » 實施例2 5 2-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b] 吡啶-1-基]乙醇 依照與實施例22及23所述者類似的程序，但用4,6-φ雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）_1H-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例 1中所得到者）取代4，6 _二苯基_ 5 _ (4 _吡啶基）_丨H _吡唑並 [3,4_b]卩比D定’並且用2_溴基乙醇取代碘基甲烷，可製得標 題化合物。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 4.19 (m, 2H) > 4.32 (m, OH) > 4.77 (tj j = 4.7 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz,
Jm = 4·5 Hz，2H)，6.95 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.02 (t，J = 8.6 Hz, 2H) > 7.15 (m) 2H) - 7.26 (m, 2H) - 7.89 (s, 1H)， 8.34 (dd, J0=i.6 Hz，Jm = 4 5 hz, 2H)。 -84- (81) 1325865 實施例2 6 4，6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苄基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶 實施例2 7 4，6_雙（4-氟苯基）-1-(4-甲硫基苄基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4 · b ]吡 D定
a)l-氯甲基·4-(甲硫基）苯 在氬氣訊中，將亞擴酸氛（〇_2 mL，3.2 mmol)於 THF(9 mL)所形成的溶液緩慢地添加至4-(甲硫基苯基）甲 醇（0.346 g’ 2.2 mmol)中。在室溫下，將該混合物攪拌2 天。添加鹽水（9 mL)並將各相分離。令有機相經硫酸鈉乾 燥並予以濃縮至乾，可得到0.3 7 g所要的化合物（產率： 95%) 〇 b)標題化合物 φ 在氬氣氛中，將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（0.30 g，78.0 mmol’實施例1中所得 到者）以及DMF(3.5 mL)導入一量瓶中。先後添加1-氯甲 基- 4- (甲硫基）苯（0.15 g，0.9 mmol)以及 KOH(0_06 g，1.1 mmol)。將該混合物加熱至6〇°C —整夜。令其冷卻並予以 濃縮。將所得到的殘留物溶解於水與EtOAc的混合物中 。將所形成的二相分離。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃 縮至乾。利用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸增的 -85- (82) 1325865 己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純 化’可得到0.1 g之4,6_雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苄基）· 5-(4-卩比陡基）吡唑並[3,4-b]吡啶（產率：25%)以及〇.19 g 之4,6-雙（4-氟苯基广丨气4—甲硫基苄基）_5_(4-吡啶基）吡唑 並[3，4 - b ]吡陡（產率：4 7 % )。 實施例 26: 'H NMR (300 MHz, CDC13)5(TMS): 2.50 (s， 3H) ’ 5.60 (s，2H)，6.84 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)
> 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz, (m，2H)’ 7.24-7.3 7 (複合訊號，6H)，7.76 (s， 2H)，7.05 1H) * 8.34 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例 27: NMR (300 MHz, CDC13)5(TMS): 2.49 (s， 3H) - 5.77 (s, 2H) > 6.85 (dd，J0= 1 _ 6 Hz, Jm = 4，4 Hz，2H) > 6.97 (t5 J = 8.8 Hz, 2H) > 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) » 7.15 (m，2H)’ 7.24- 7.3 3 (複合訊號，4H)，7.42 (d，J = 8.1 Hz， 2H) > 7.89 (s, 1H), 8.36 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)
實施例2 8 2-[l-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4_基甲基]_4,6_雙（4-氟苯基 )-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例2 9 第三丁氧羰基）六氫毗啶-4-基甲基]-4,6-雙（4-氟苯基 )-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-13]吡啶 a)(4-六氫吡啶基）甲醇 -86- (83) 1325865
將六氫吡啶·4·羧酸乙酯（18.13 g，0·120 mol)於 THF(300 mL)所形成的溶液添加至 LiAlH4(10.10 g，0.266 mol)於THF(150 mL)所形成之〇°C懸浮液中。在室溫下’ 將該混合物攪拌一整夜。用冰浴予以冷卻並且緩慢地添加 水（14 mL)與THF(28 mL)的混合物。接著，在室溫下攪拌 30分鐘，然後，添加15%含水NaOH(14 mL)與水（37 mL) 的混合物。過濾出所產生的沉澱並將濾液濃縮，可得到 17.88 g所要的化合物（產率：定量）。 b)[l-(第三丁氧羰基）六氫耻啶-4-基]甲醇 依照與實施例1 2之a部分所述者類似的程序，但用 (4_六氫吡啶基）甲醇（本實施例之a部分所得到者）來取代 2-(4-六氫毗啶基）乙醇，可製得標題化合物（產率77%)。 c)甲烷磺酸[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]甲酯
依照與實施例1 2之b部分所述者類似的程序，但用 [1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶_4_基]甲醇（本實施例之b部分 所製得者）來取代2-U-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙 醇’可得到標題化合物（產率：7 1 % )。 d)標題化合物 依照與實施例26及27所述者類似的程序，但用甲烷 磺酸[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶·4_基]甲酯（本實施例之c 部分所得到者）來取代氯甲基(甲硫基）苯，可製得標 -87- (84) 1325865 題化合物。 實施例 28:產率：22%; NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) : 1 .47 (s，9H)，1.63 (m，2H)，2.43 (m, 1 Η)，2.72 (m，2H) . 4.15 (m, 2H)，4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H)，6.86
(dd，J〇= 1 .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6,9 3 (t，J = 8.7 H z，2 H)， 7_〇4 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.17 (m, 2H)，7.33 (m，2H)， 7.77 (s, 1H) - 8.35 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) 〇 實施例 29:產率：71%; NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS): 1.20-1.8 (複合訊號，5H)，1.49 (s，9H)，2.35 (m， 1H) > 2.74 (m, 2H) > 4.15 (m, 2H) > 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ，6.86 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.04 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.18 (m，2H)，7.28 (m，2H) ，7.90 (s, 1H)，8.36 (dd, J〇= 1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例3 0 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]毗啶 實施例3 1 4.6- 雙（4-氟苯基）-1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例26及27所述者類似的程序，但用4-(2-氯乙基）嗎福啉氫氯化物來取代1-氯甲基-4-(甲硫基）苯 以及2當量的KOH，可得到標題化合物。 實施例 30 :產率：10% ; NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 -88- (85) 1325865 (TMS) : 2.55 (m，4H)，3.06 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.70 (m， 4H) · 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H) > 6.86 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4
Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.9 Hz, 2H) > 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ，7.16 (m，2H)，7.31 (m, 2H)，7.88 (s，1H)，8.35 (dd， J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 0
實施例 31 :產率：24%; ’H NMR (300 MHz，CDC13)6 (TMS) : 2.63 (m，4H)，3.04 (t，J = 6.9 Hz，2H)，3.69 (m， 4H.) - 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H) > 6.86 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5
Hz, 2H) > 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ，7.18 (m，2H)，7.28 (m，2H)，7_90 (s，1H)，8.36 (dd， J0=1.5 Hz，4*5 Hz，2H) o 實施例32 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙酸乙酯 實施例3 3 φ 吡啶-1-基]乙酸乙酯 依'照與實施例26及27所述者類似的程序，但用溴基 乙酸乙醋來取代丨·氯甲基_4_(甲硫基）苯，可製得標題化 合物。 貝施例 32·產率：6%: iH NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) · 132 “，J = 7.2 Hz, 3H)，4.32 (c，J = 7.2 Hz，2H)， 5.27 (s, 2H) > 6.86 (dd, J〇=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.93 -89- (86) (86)
1325865 (t,J = 8.7Hz,2H)，7_03(t,J = 8.6Hz，2H)，7. ，7_32 (m, 2H)，7.93 (s, 1H)，8.35 (dd，
Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例 33:產率：21%; NMR (300 MHz， (TMS) ： 1.32 (t, J-7 Hz, 3H), 4.31 (c, J = 6.9
5.42 (s, 2H)，6.84 (d d, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, (t，J = 8_7 Hz，2H)，7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.1 ，7.28 (m，2H)，7.98 (s， 1H)，8.36 (dd，J
Jm = 4,5 Hz, 2H)。 實施例3 4 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3 吡啶-2-基]丙酸乙酯 實施例3 5 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3 吡啶-1-基]丙酸乙酯 依照與實施例26及27所述者類似的程序 溴基丙酸乙酯來取代1-氯甲基-4-(甲硫基）苯， 題化合物。 實施例 34:產率：5%; 'H NMR (300 MHz, (TMS)： 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.20 (t, J = 6.3 4.3 1 (c，J = 7.2 Hz, 2H)，4.7 6 (t，J = 6 · 3 H z，2 H)， J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.8 Hz, (t, J = 8.5 Hz, 2H)，7.16 (m, 2H)，7_32 (m, 2H) 8 (m, 2H) 〇=l .5 H z， CDC13) δ Hz, 2H)， 2H)，6.95 9 (m, 2H) 0=1.5 Hz, ,4-b] ,4-b] ，但用3 - 可得到標 CDC13) δ Hz, 2H)， 6.85 (dd, 2H)，7.03 ，7.92 (s, -90- (87) 1325865 1H)，8.34 (dd，J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例 35 :產率：3% ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) 6 (TMS) : 1.25 (t，J = 7.2 Hz, 3H) ’ 3.10 (t，J = 7.2 Hz，2H)， 4.17 (d, J = 7.1 Hz，2H) ’ 4.94 (t，J = 7.0 Hz，2H)，6.85 (dd， J0=1.6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H) > 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.18 (m, 2H) > 7.31 (m, 2H) > 7.89 (s, 1H)，8.36 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) °
實施例3 6 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶
將三氟乙酸添加至2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶·4_ 基]-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 (0.62 g，1.1 mmol’ 實施例 20 所得到者）於 CH2C12(19 mL)所形成之在氬氣氛中且已冷卻至0°C的溶液中。在室 溫下’將該混合物攪拌2.5小時。將溶劑蒸發。將所得到 的殘留物溶解於CHC13中並用INNaOH及鹽水予以清洗 。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾，可得到3 1 9 mg標題化合物（產率：62%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.71 (寬廣 s， NH + H20)，2.21 (m，2H)，2.34 (m，2H)，2.88 (m，2H), 3.35 (m, 2H) > 4.54 (m, 1H) > 6.87 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) » 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H) ’ 7.18 (m，2H)，7.34 (m，2H) ’ 7.88 (s，1H)，8.36 (dd, -91 - (88) 1325865 J〇=l .6 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)。 實施例3 7 )·5，-耻啶基） 4,6 -雙（4-氣苯基）-1-(4-六氫卩比卩定基 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例3 6所述者類似的程序，伯m 一 '-用 1 -[ 1 _(第 一 丁氧類基）/、氣卩比D定-4 -基]_4,6 -雙（4-氣苯其、， 平盎）_S-(4-吡啶
基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例21中所得到者 ，J术取代2 _ [ i _ (弟一 丁氧羯基）六氣卩比卩定-4 -基]-4,6 -雙（4 -氣宠說、 鄉本基）-5-(4-吡 啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率 Μ。〆） H NMR (3 00 MHz, CDC13) <5 (TMS) : ι·62 (麗廣 s， ΝΗ + Η20)，2.13 (m，2H)，2.32 (m, 2H)，2.92 (m 2H)， 3.33 (m，2H)，4.52 (m，1H)，6.81 (dd, J0叫.5 Hz τ _4 ς Hz, 2H)，6.94 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7.01 (t，j = 8 6 Hz 2R) ·’ 7.14 (m，2H)’ 7.27 (m，2H)，7.86 (s，ih)，8.32 (dd J〇=1.4 Hz, J m = 4.4 Hz, 2H) ° 實施例3 8 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-六氫吡啶基甲基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用 三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基甲基]·4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_ 吡啶基）吡唑並[3,仁b]吡啶（實施例28中所得到者）來取代 -92- (89) 1325865 2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基卜4,6_雙（4_氟苯基）_5_ (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率： 13%)。 1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) <5 (T M S ) : 1 · 3 0 - 1 . 8 0 (複合訊號 ，4Η)’ 1.63 (寬廣 s，ΝΗ + Η20)’ 2.38 (m，1Η)，2.64 (m， 2H) ’ 3.14 (m，2H) ’ 4.32 (d, J = 7.2 H)，6.86 (dd，J0=l.6
Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) - 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H) - 7.04 (t,
J = 8.6 Hz, 2H) - 7.18 (m, 2H) - 7.33 (m, 2H) > 7.78 (s, 1H) ’ 8.35 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)° 實施例3 9 4,6 -雙（4 -氟苯基）-1-(4 -六氫吡啶基甲基）-5_(
4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用1-μ—(第 三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基甲基]-4,6-雙（4 -氟苯基 吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例29中所得到者）來取代 2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）_5_ (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率： 1 2 % ) 〇 1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) <5 (T M S) : 1.8 0 - 2.1 〇 (複合訊號 ,4Η)，2·47 (m，1Η) ’ 3.0 (m，3Η)，3.50 (m，2Η)，4 63 (d，J = 6.6, 2H) ’ 7.04 (t，J = 8.4 Hz，2H)，7.12-7.16 (複合 訊號，4H)，7.22 (ms 2H)，7.31 (m，2H)，7·95 (s，1H)， 8.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H) 〇 -93- (90)1325865 實施例40 4,6 -雙（6-氯基吡啶-3-基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3，4 - b ]吡啶 依照與實施例1之方法A所述者類似的程序，但用 1-(6-氯基吡啶_3_基）_2_(4_吡啶基）乙酮（參考實施例9中 所得到者）來取代1-(4_氯苯基）-2-(4_吡啶基）乙酮，可製得
標題化合物（產率·· 17%)。 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z, C D C 13) <5 (T M S): 6.90 (dd, J〇=1.5
Hz,
Jm = 4.5 Hz, 2H) . 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) > 7.30 (d, J = 8.4
Hz, 1H) ’ 7.38 (dd, J〇 = 2.5 Hz, Jm = 8.3 Hz, 1H) - 7.49 (dd, J〇 = 2.4 Hz, Jm = 8.4 Hz, 1H) > 8.00 (s, 1H) - 8.36 (d, J = 2.4
Hz，1H)，8.46-8.48 (複合訊號，3H), 11.34 (寬廣 s, !Η)
4,6 -雙（4 -氟苯基）-3 -甲基- 2- (4 -六氫吡啶基）_5_( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用2^^(第 三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）-3_甲基_5_ (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例14中所得到者）來取 代2-[1·第二丁氧每基]八氮耻D疋-4-基]-4,6 -雙（4 -氟苯基） 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率 ：7 3%) ° -94 - (91) 1325865 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.55 (寬廣 s， NH + H20)，（s，3H)，2.35 (m，2H)，3.34 (m，2H) ’ 3.85 (m, 2H) ’ 4.73 (m，2H)，4.75 (m，1H)，6.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ，6.89 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.03-7.19 (複合訊號，4H)， 7.29 (m，2H)，8.2 7 (d , J = 6.0 H z，2 H)。 實施例42
4,6-雙（4-氟苯基）-3-甲基-1-(4-六氫吡啶基）_5_( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用第 三丁氧鑛基）六氫卩比D定-4 -基]-4,6 -雙（4 -氟苯基）-3 -甲基_5_ (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例15中所得到者）來取 代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）_ 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率 ：5 9%) <
H NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.55 (寬廣 s ΝΗ + Η20)，2.01 (s, 3H)，2.07 (m, 2H)，2.29 (m, 2H)， 2.90 (m, 2H)，3.32 (m, 2H)，4.75 (m，1 H)，6.78 (dd, J0=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.93 (t，J = 8.7 Hz，2H)，6.99 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.08 (m，2H)，7.30 (m，2H)，8.27 (dd, J0=l .6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)。 實施例43 4,6 -雙（4-氣本基）-2-[2-(4-六氮啦陡基）乙基]-5-( -95- (92) 1325865 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用2-[2-[1-( 第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙基]-4,6-雙（4-氟苯基）_5_ (4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶（實施例12中所得到者）來取 代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基）_ 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標題化合物（產率 ：8 8%卜
1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) <5 (T M S ) : 1 . 〇 〇 -1 · 6 0 (複合訊號 ，3Η)，1.66 (s，ΝΗ + Η20)，1.74 (m，2Η)，2.03 (m，2Η)， 2_60 (m，2H)，3.10 (m，2H)，4.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)> 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.13 (m，2H)，7.3 0 〇，2H) ，7.76 (s, 1H)，8.31 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例4 4 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b] 吡啶-2-基]乙酸 將 KOH(0.09 g，2.5 mmol)於水（0.5 mL)所形成的溶 液添至2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡 啶-2-基]乙酸乙酯（〇.〇9 g, 0.2 mmol，實施例32所得到者 )於EtOH(4.2 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至回 流1小時》令其冷卻並予以濃縮。將所得到的殘留物溶解 於EtOAc與水的混合物中。將各相分離。將水相酸化並 用EtOAC予以萃取。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予 -96- (93) 1325865 以濃縮至乾，可得到5 7 m g標題化合物（產率：6 6 %)。 1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C 13 + C D 3 0 D) 5 (T M S) : 4 · 0 0 ( 寬廣 s，1H + CD30D)’ 5.28 (寬廣 s，2Η)，6.92-7.05 (複合 訊號，6H)，7.15-7.30 (複合訊號，4H), 8.02 (寬廣 s，1H) ，8.26 (m，2H)。 實施例4 5
2-[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4·吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-1-基]乙酸 依照與實施例44所述者類似的程序，但用2-[4,6-雙 (4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-丨_基]乙酸乙 酯（實施例33所得到者）來取代2_[4,6_雙（4_氟苯基 吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶-2 -基]乙酸乙酯，可製得標題化 合物（產率：96%)。
1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C13 + C D 3 Ο D) <5 (T M S) : 3.8 8 (寬廣 s，1H + CD30D)，5.32 (s，2Η)，6.83 (dd，J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H) ，7.11 (m，2H)，7.20 (m，2H)，7.90 (s，1H)，8.21 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) ° 實施例4 6 3_[4,6·雙（4-氟苯基）_5_(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙酸 依照與實施例44所述者類似的程序，但用3-[4,6-雙 -97- (94) 1325865 (4-氮本基）-5-(4-啦瞭其、 疋基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-丙酸乙酯（ 實施例3 4所得到者）资 令）采取代2-[4,6-雙（仁氟苯基）-5-(4-吡 啶基）吡唑並[3,4-b]啦晚Λ _ J 呢-2·基]乙酸乙酯，可製得標題化合 物（產率：69%)。 'Η NMR (300 MHz r 〜 ’ eDCl3 + CD3OD) <5 (TMS) ： 3.08 (t, J = 6.3 Hz，2H) ’ 4_5〇 c官 (¾ 廣 s，1H + CD30D)，4.72 (t，J = 6.3
Hz, 2H)，6.88 (dd, j =1 乙 0 1 ·6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H)，6.90 (t, 7.15 (m, 2H) > .21 (dd, J〇= 1 . 5 Hz, Jm = 4.5 J = 8.7 Hz，2H)，6.99 rt T 〇 d J = 8.7 Hz, 2H) 7.23 (m，2H)，8.03 (s，，
Hz，2H)。 實施例4 7 3_[4’6 x (4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[ 3，4 -b ]吡啶· I -基]丙酸 依照與貫施例44所述者類似的程序，但用3_[4,6_雙 φ (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[^^吡啶^•基]丙酸乙 酯（貫施例3 5所铪到者）來取代2 _ [ 4,6 雙（4 _氟苯基）_ 5 _ ( 4 -口比Π疋基）卩比哩並[3，4 - b ]耻陡-2 -基]乙酸乙酯，可製得標題化 合物（產率：88%)。 'H NMR (300 MHz, CDC1 3 + CD3OD) δ (TMS) ： 3 02 J=7.2 Hz, 2H) > 4.50 (寬廣 s, 1 H + CD3OD) ，4.86 (“ J = 7.3 Hz, 2H)，6.87 (dd, j ^ ~ 1 . 5 Hz, Jm = 4.5 Hz ，2H)，6·9 1 (“ J = 8.7 Hz, 2H) ，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)， 7_ 1 2 (m，2H) ’ 7.24 (m, 2H)， 7·84 (s, 1H) ’ 8.21 (dd， J0: = 1.5 Hz, Jm"4·5 -98- (95) 1325865
Hz, 2H)。 實施例4 8 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]
吡啶· 2 -基]-1 -(嗎福啉-4 -基）乙酮 在氬氣氛下，將N，N’-二環己基碳化二亞胺（0.02 g, 0.1 mmol)及1-經基苯並三哩（0_02 g，0.1 mmol)添加至2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 乙酸（0.05 g，0.1 mmol，實施例44所得到者）於DMF(1 mL)所形成的溶液中。將該混合物攪拌1 5分鐘並添加嗎 福啉（0.01 g，0.1 mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌2 天。然後，添加EtOAc並對該混合物進行過濾。用飽和 的NaHC03清洗濾液。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮 至乾。利用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸增的 EtOAc-MeOH混合物爲洗提劑），將所得到的粗製產物純 化，可得到1 8 m g標題化合物（產率：3 5 %)。 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 3.66-3.76 (複合訊號 ,8H) > 5.30 (s, 2H) > 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H) > 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) > 7.28 (m, 2H) - 7 · 9 9 (s，1 H)，8.3 2 (d，J = 6 · 0 H z，2 H) » 實施例4 9 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-1-基]乙醯胺 -99- (96) 1325865 依照與實施例48所述者類似的程序，但用2_[4 6_隹隹 (4-氟苯基）-5-(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶·丨基]乙酸（實 施例45所得到者）以及含水的NH3來取代嗎㈣，可製: 標題化合物（產率：36%)。 丨 H NMR (3 00 MHZ，CDC13)5 (TMS) : 5.35 (s，2H)，5 % ( 寬廣 s，1H)，6.15 (寬廣 s，1Η)，6·85 (d，J = 5 4 Hz，2H)， 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H) » 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.17 (m, 2H) - 7.29 (m, 2H) > 8.01 (s, 1H) - 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 實施例5 0 2-[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b] 耻啶-1 -基]-1 _(嗎福啉-4_基）乙酮 依照與實施例48所述者類似的程序，但用2-[4，6-雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-丨_基]乙酸（實 φ施例45所得到者）來取代2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）啦哩並[3,4-b]吡啶_2_基]乙酸，可製得標題化合物（產 率：60%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)<5(TMS): 3.67-3.70 (複合訊號 ，4H)’ 3.75-3.81 (複合訊號，4H)，5.50 (s，2H)，6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) · 7.04 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.17 (m，2H)，7.27 (m，2H)， 7.99 (s, 1H) - 8.35 (dd, J0=l.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)= -100- (97) (97)1325865 實施例5 1 3-[4,6-雙（4·氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[Hb] 11比陡-2·基]-1-(嗎福啉-4-基）丙-1 -酮 依照與貫施例4 8所述者類似的程序，但用3 - [ 4,6 -雙 (4-氣本基）-5-(4.卩比啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶_2_基]丙酸（實 施例46所得到者）來取代2_[4,6_雙（4_氟苯基）_5_(4_吡啶 基）卩比哩並[3,4-b]吡啶_2_基]乙酸，可製得標題化合物（產 率：64%)。 'H NMR (3 00 MHz, C D C13) 5 (T M S ) ： 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ’ 3.45 (m，2H)，3·55_ 3 63 (複合訊號，6H) ’ 4.79 (t， J = 6.1 Hz, 2H) > 6.81 (dd> j0=l.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)> 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) . 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H) ’ 7.30 (m，2H) ’ 7.94 (s，1H)，8 31 (dd，J〇=16 Hz，
Jm = 4.4 Hz, 2H)。 實施例52 3-[4,6-雙（4-氟苯基）·5_(4_吡啶基）吡唑並[34_b] 咀啶-1-基]-N-丙基丙醯胺 依照與實施例48所述者類似的程序，但用3-[4,6-雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3 4_b]吡啶-基]丙酸（實 施例4 7所得到者）取代2 _ [ 4,6 _雙（4 _氟苯基）_ 5 _ (4 _吡啶基） 〇比哩並[3,4-b]卩Jt陡-2-基]乙酸以及丙胺來取代嗎福啉，可 製得標題化合物（產率：76%p 'Η NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 0.84 (t, J = 7.3 Hz, (98) 1325865 3H) > 1.42 (m, 2H) > 2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H) > 3.18 (m, 2H) ，4.95 (t, J = 6.7 Hz，2H)，6.05 (m，NH)，6.84 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.16 (m，2H)，7.32 (m，2H)，7.89 (s，1H) ，8 . 3 6 (dd, J〇= 1 .5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例5 3
3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b] 口比陡-1-基]-1-(嗎福琳-4-基）丙-1-嗣 依照與實施例48所述者類似的程序，但用3-[4,6-雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基]丙酸（實 施例47所得到者）來取代2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙酸，可製得標題化合物（產 率：72%)。 'H NMR (3 00 MHz, C D C 13) 5 (T M S ) ： 3.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H)，3‘49 (m，2H)，3.63-3.67 (複合訊號，6H)，4.99 (t， J=7.3 Hz, 2H)，6.84 (dd, J〇=l .4 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)， 6.96 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.16 (m, 2H) > 7.30 (m, 2H)> 7.89 (s, 1H)> 8.36 (dd, J〇=1.6 Hz,
Jm=4.4 Hz，2H)。 實施例5 4 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苯基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 -102- (99) 1325865 實施例5 5 4,6-雙（4-氟苯基）-i_(4-甲硫基苯基）-5-(
4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 在氬氣氛中，將分子篩4A(lg，預先在200。(：的真空 下乾燥了 3小時）、4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基 哩並[3,4-b]卩比陡（0.30 g，〇·8 mmol，實施例1所得到者） 、（4-甲硫基苯基）_酸（0.26 g，1.6 mmol)、乙酸銅 (11)(0.28 g’ 1.6 mmol)、Π比 u定（0.12 g，1.6 mmol)、$乙 胺（0.16 g’ 1.6 mmol)以及 CH2C12(22 mL)導入一量瓶中。 在室溫下，將該混合物攪拌2天。令其過濾通過矽藻土並 予以濃縮。利用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸增 的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將所得到的粗製產物純 化，可得到4〇1^之4,6-雙（4-氟苯基）_2-(4-甲硫基苯基）_ 5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶（產率：10%)以及90 mg之 4,6-雙（4-氟苯基）_1-(4 -甲硫基苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶（產率：23%)。 實施例 54: *Η NMR (300 MHz，CDC13)<5(TMS): 2.46 (s， 3H) > 6.76 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.83 (t, J = 8.7 Hz，2H)，6.95 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.11 (m，2H)，7.26 (m, 2H)，7.29 (d，J = 8.7 Hz, 2H)，7.83 (d，J = 8.7 Hz, 2H)， 8.16 (s, 1H)，8.26 (dd，J〇=l .6 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)。 實施例 55: 4 NMR (300 MHz, CDC13)<5(TMS): 2.46 (s， 3H) > 6.76 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.86 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H) » 7.08 (m, 2H) - 7.22 (m, -103- (100) 1325865 2H) > 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H) - 7.94 (s, 1H) > 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H) > 8.26 (dd, J〇-1.5 Hz, Jm=4.5 Hz, 2H)= 實施例56 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲基亞磺醯基苯基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例5 7
4,6-雙（4·氟苯基）-2-(4-甲基磺醯基苯基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 在鐘(氣氛中，將3 -氣基過苯甲酸（〇·〇4 g’ 0·2 mmol) 添加至4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4 - b ]吡啶（〇 . 〇 9 g，0 · 2 m m ο 1 ’實施例5 4所得到者 )於C H 2 C12 (3 . 5 m L)所形成的溶液，並在室溫下，予以攪 拌2小時。然後，添加CHC13並用飽和的NaHC03予以清 洗。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠 φ上所進行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtOAc混合物作 爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到1 5 m g之 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲基亞磺醯基苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶（產率：〗6%)，以及10 mg之4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4 -甲基磺醯基苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（產率：1 1%)。 實施例 56: 'H NMR (300 MHz，CDC13)6(TMS): 2.83 (s， 3H)，6.90 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.96 (t，J = 8.7
Hz，2H) ’ 7.08 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7.24 (m，2H)，7_36 (m， -104- (101) (101)1325865 2H)’ 7.75 (來自 AB 系統的 HA，J = 8.9 Hz，，2H)，8.32 (來 自 AB 系統的 HB，J = 8.9 Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.39 (dd， J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例 57: 'H NMR (300 MHz，CDC13)<5(TMS): 3.16 (s， 3H) ’ 6.89 (dd，J0=l .6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)，6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.24 (m, 2H) > 7.36 (m, 2H)’ 8.05 (來自 AB 系統的 HA，J = 9.0 Hz, 2H)，8.38 (來 自 AB 系統的 HB，J = 9.0 Hz，2H)，8.39 (dd，J〇=l .6 Hz，
Jm = 4.6 Hz，2H)，8.41 (s, 1H)。 實施例5 8 4,6-雙（4-氟苯基）-1-(4-甲基亞磺醯基苯基）-5-( 4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶 依照與實施例5 6所述者類似的程序，但用4，6 -雙（4 -氟苯基）-1-(4-甲硫基苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4-b]〇|± 啶（實施例5 5所得到者）取代4，6 -雙（4 -氟苯基）-2 - (4 -甲硫 基苯基）-5-(4 -卩比H定基）卩比哩並[3,4-b]耻陡，可製得標㉟化 合物（產率：70%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 2.82 (s, 3H) ' 6.90 (dd，J〇=1.8 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H) ’ 7.09 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.20 (m，2H)，7.35 (m，2H) ’ 7.86 (dd，J0 = 2.1 Hz, Jm = 6.9 Hz，2H)，8.10 (s，1H) ’ 8.41 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，8.69 (dd，J〇=1·8 Hz， Jm = 6.9 Hz, 2H)。 -105- (102) 1325865 實施例5 9 4,6-雙（4-氟苯基）_2_(4_甲基亞磺醯基苄基）_5_( 4 -啦啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶 實施例60 4,6-雙（4-氟苯基）_2_(4_甲基磺醯基苄基）5 ( 4·0比啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例56所述者類似的程序，但用4,6-雙（4-|氟苯基）-2-(4-甲硫基苄基）_5(4_吡啶基）吡唑並[3,4_1)]吡 陡（實施例26所得到者）來取代4,6_雙（4_氟苯基）_2_(4_甲 硫基苯基）-5-(4-啦ti定基）吡唑並[3,4_b]吡啶，可得到標題 化合物。 貫施例 59·產率.48%;丨η NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) . 2.74 (s, 3H)，5.70 (s，2H)，6.85 (dd，J〇=1.5 Hz， Jm = 4.5 Hz，2H) ’ 6.93 (t，j = 8 8 Hz，2H)，7.02 (t，J = 8.7 Hz，2H) ’ 7.16 (m，2H) ’ 7.32 (m，2H)，7.59 (來自 AB 系 馨統的 HA，J = 8.2 Hz，2H)，7.68 (來自 AB 系統的 HB，J = 8.2 Hz, 2H) > 7.87 (s, 1H) > 8.39 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例 60:產率：16%; 4 NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) ： 3.07 (s, 3H) > 5.73 (s, 2H) - 6.85 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.03 (t, J = 8.8
Hz, 2H) ’ 7.16 (m，2H) ’ 7.32 (m, 2H)，7.61 (來自 AB 系 統的 Ha, J = 8.7 Hz, 2H)，7.89 (s, 1H)，7.97 (來自 AB 系 統的 HB，J = 8.7 Hz，2H)，8.36 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz， -106- (103) 1325865 2H)。 實施例6 1 4,6 -雙（4 -氟苯基）-1-(4 -甲基亞磺醯基苄基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例62 4，6-雙（4-氟苯基）-1-(4-甲基磺醯基苄基）-5-(
4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例5 6所述者類似的程序，但使用4，6 _雙 (I氟苯基）-1-(4-甲硫基苄基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b] 〇比0定（實施例27所得到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4- 甲硫基本基）-5-(4-耻卩疋基）吼唑並[3,4_b]耻啶，可得到標 題化合物。 實施例61 :產率：69% ; ιΜ Χτχ ^ H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 2.7 1 (s，3H)，5 84 / '84 (s, 2H) > 6.83 (dd, J〇= 1 .5 Hz,
Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.94 (t T 〇 、，“8.7 Hz，2H)，7.01 (t，J = 8.6
Hz, 2H)，7.13 (m，2H)，7 / 25 (m，2H)，7·61 (來自 AB 系 統之 HA，J = 8.4 Hz, 2H)，7 ο，，一 7·92 (來自AB系統的HB，J = 8.4
Hz，2H)，7.91 (s, 1H) . g .. 834 (dd5 J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例 62 :產率：4% (TMS) : 3.03 (s, 3H) > 5 2H)，6.94 (t，J = 8.8 Hz, 7.14 (m，2H)，7.26 (m， H NMR (3 00 MHz, CDCh) δ 87 (s, 2H) > 6.83 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，7.02 (t，J = 8.7 Hz，2H)， 2H) ’ 7.60 (來自AB系統的Ha， -107- (104) 1325865 J = 8.2 Hz, 2H)，7.91 (s，1H) ’ 7_93 (來自 AB 系統的 Hb， J = 8.2 Hz, 2H)，8.34 (d，J = 6.3 Hz，2H)。 實施例6 3 3 -氯基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 Η -耻唑並[3,4 - b ]耻啶
在氬氣氛中，將 N-氯基琥珀醯亞胺（0.10 g，0.8 mmol)添加至4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4 - b ]卩比D定（0 · 2 0 g，0 · 5 m m ο 1，實施例1所得到者）於 DMF(5 mL)所形成的溶液，並將該混合物加熱至6(TC，5 小時。用IN NaOH予以清洗並用CHC13以及EtOAc予以 萃取。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利 用在矽膠上所進行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtOAc 混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到 17 1 mg標題化合物（產率：79%)。
NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS)： 1.61 (寬廣 s， ΝΗ + Η20)，6.82 (dd，J0=1.6 Hz，jm = 4.4 Hz，2H) ’ 6.98 (t， J=8.7 Hz, 2H) - 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) >7.13 (m，2H) 7.29 (m，2H)，8 · 3 5 (d d，J。= 1 . 5 H z，J m = 4.5 H z，2 H )。 實施例64 3-溴基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 H-吡唑並[3,4-b]吡啶 在氬氣氛中，將 Br2(0.69 g，4·3 mmol)於 CHC13(3 -108- (105) (105)1325865 mL)所形成的溶液添加至4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -耻fl定基）· 1H -吡唑並[3,4-b]吡啶（1_00 g，2.6 mmol，實施例1中所 得到的）於CHC13(10 mL)所形成的懸浮液。添加乙腈（4 mL)並在室溫下，將該混合物攪拌2天。將所得到的殘留 物濃縮、溶於CHC13中並用IN NaOH清洗。有一沉澱物 形成，將其過濾出並溶於Me OH中。將如此所得到的溶液 濃縮並用IN NaOH清洗。用EtOAc予以萃取、令萃出物 經硫酸鈉乾燥並予以濃縮。用乙醚予以處理，傾析出溶劑 並將所得到的產物乾燥，可得到1 · 1 6 g標題化合物（產率 ：97%)〇 1H NMR (3 00 MHz, CDC13) (5 (TMS) ： 4.78 (寬廣 s, NH + CD3OD)，6.89 (t, J = 8.8 Hz，2H)，6.93-6.99 (複合訊 號，4H)，7.14 (·ιη, 2H)，7.27 (m, 2H)，8_12 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例6 5 4,6_雙（4_氟苯基）·5-(4-吡啶基）-1 H-吡唑並 [3,4-b]吡啶-3-腈 在氬氣氛中，將3 -溴基-4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶 基）-lH-D比哩並[3,4-b]D比 U定（0·20 g，〇.4 mmol，實施例 64 所得到者）、氰化銅（1)(0.05 g，0.6 mmol)以及無水1-甲 基-2-卩比略Π定酮（1 mL)導入一量瓶中，並加熱至回流2小 時。將該混合物倒入乙二胺的1 0%水溶液（4 mL)中，並用 CHCh予以萃取。添加鹽水至水相中，並用EtOAc予以萃 -109- (106) 1325865 取。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用 在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtOAc混合 物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到呈固 態的標題化合物（產率：定量）。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 4.00 (寬廣 s, NH + CD3OD) . 6.80-7.40 (複合訊號，12H)，8.25 (m, 2H)
實施例66 3-溴基-4,6-雙（4-氟苯基）-1·甲基- 5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例64所述者類似的程序，但用4,6-雙（4-氣苯基）_1 _甲基_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（實施例9 所得到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-111-吡唑 並[3，4 - b ]吡啶，可得到標題化合物（產率：1 5 % ” CDCI3) <5 (TMS) ： 4.2 1 (s, 3H)，6.78 •NMR (3 00 MHz， (d，J = 6.0 Hz，2H)，6.93-7.02 (複合訊號，4H)，7.08 (m， 2H)，7.27 (m，2H)，8.29 (d，J = 6.0 Hz，2H)。 實施例67 4，6 -雙（4 -氟苯基）-5 _ (4 -吡啶基）-1 Η -吡唑並 [3,4-b]吡啶-3-醯胺 於氬氣氛中，將KOH(0.07 g，1.3 mmol)於第三丁醇 (2.5 mL)所形成的溶液添加至4,6_雙（4_氟苯基）_5_(4-吡啶 -110- (107) 1325865 基）-1Η -卩比哩並[3,4-b]nJt 陡-3-腈（0.05 g，0·1 mmol，實施 例6 5所得到者）並予以加熱回流一整夜。添加水以及 EtOAc並將各相分離。用EtOAc萃取水相。令合倂的有 機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上所進行 的層析法（採用極性漸增的己烷- EtOAc混合物爲洗提劑）， 將所得到的粗製產物純化，可得到1 5 mg呈固態的標題化 合物（產率：28%)。
1H NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 1.5 6 (寬廣 s， NH2 + H2O)，6.80 (d，J = 4.5 Hz，2H)，6.90-7.10 (複合訊號， 6H)，7.30 (m, 2H)，8.3 0 (d，J = 4 _ 5 H z，2 H)。 實施例6 8 3-胺甲基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶
將 LiAlH4(0.06 g，1.5 mmol)以及無水乙醚（2 mL)導 入一量瓶中。用冰浴，將該混合物冷卻並逐滴地添加4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 Η-吡唑並[3，4-b]吡啶-3-腈 (0.15 g，0.4 mmol，實施例65所得到者）於乙酸（1 mL)所 形成的溶液。添加THF(2 mL)並在室溫下，將該混合物攪 拌一整夜。用冰浴予以冷卻，然後依序添加水（0.1 mL)、 THF(0.2 mL)、15%含水的 NaOH(0.1 mL)以及水（0.3 mL) 。將所得到的沉澱物過濾出並用THF予以清洗。將濾液 的溶劑蒸發掉。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸 增的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將所得到的粗製產物 -111 - (108) 1325865 純化，可得到71 mg呈固態的標題化合物（產率：47%)。 4 NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) : 2.1 0 (寬廣 s， NH2 + H2O) ' 3.62 (s, 2H) > 6.80 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H) - 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H)-7.11 (m, 2H)，7.25 (m, 2H) > 8.30 (dd, J〇=l .5 Hzs Jm = 4.5 Hz，2H)。
實施例69 4,6 -雙（4 -氣基-3-硝基苯基）-5-(4 -卩比卩疋基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 於氬氣氛中，將 65°/。HN〇3(〇.l mL，0.2 mmol)添加 至4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 (0.20 g，0.5 mmol，實施例1所得到者）於濃硫酸（3 mL) 所形成的溶液中。將該混合物加熱至90°C，30分鐘。用 冰浴予以冷卻並用IN NaOH將pH調爲8。用EtOAc萃取 φ。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上 所進行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtOAc作爲洗提劑） ，將所得到的粗製產物純化，可得到69 mg呈固態的標題 化合物（產率：28%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDCI3 + CD3OD) <5 (TMS) ： 4.28 (s， NH + CD3OD) * 7.03 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，7.22 (dd, J〇 = 2.7 Hz, Jm=10.5 Hz, 1H) > 7.36 (dd, J〇 = 2.6 Hz, Jm=10.4 Hz，1H)，7.53 (m，2H)，7.99-8.01 (複合訊號， 2H) > 8.13 (m, 1H)> 8.41 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) -112- (109) (109)1325865 實施例70 胺基-6-(4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與參考實施例15之c部分所述者類似的程序， 但用6-氯基·2-(4-氟苯基）-3,4，-二吡啶-5-腈（參考實施例 12所得到者）來取代3-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-3-酮基丙腈 ’可得到標題化合物（產率：4〗％)。 'H NMR (3〇〇 MHz> CD3〇D) 5 (TMS) ： 4.38 (s, NH2 + CD3OD) . 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.26 (dd, J〇=1.6 Hz, 3m = 4.6 Hz, 2H) · 7.39 (m, 2H) - 8.27 (s, 1H) > 8.42 (dd，J0=1.4 Hz, Jm = 4,6 Hz，2H)。 實施例7 1 3-胺基- 6-(4-氟苯基）-1-甲基_5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例1 5之c部分所述者類似的程序，但用 6-氯基-2-(4-氟苯基）-3,4’-二吡啶-5-腈（參考實施例12所 得到者）來取代3-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-3·酮基丙腈，並 用甲基肼來取代肼單水合物，可得到標題化合物（產率： 7 0%) » 'H NMR (3〇〇 mHz, CD3〇D)<5 (TMS) ： 4.00 (s, 3H) > 4.17 (寬廣 s，2H)，6.98 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.09 (dd，_1。=1 ·5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.37 (m, 2H) - 7.90 (s, 1H) > 8.50 -113- (110) 1325865 (dd, J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例72 氟苯基）-5·(4·吡啶基）-1Η -吡唑並 [3,4-b]吡啶-4-基]酚 於氬氣氛中，將 3 -胺基- 2H -吡唑（0·13 g，1.5 mmol) 、4 -羥基苯甲醛（0.17 g，1.4 mmol)、2 -甲氧基乙醇（2 mL)
以及 37% HCl(〇.〇4 g，0.4 mmol)添加至 1-(4 -氟苯基）-2-(4 -卩比啶基）乙酮（0 · 3 0 g，1 · 4 m m ο丨，參考實施例1所得到 者）於2_甲氧基乙醇（2 mL)所形成的溶液中。將該混合物 加熱回流一整夜。令其冷卻並予以濃縮。將所得到的固體 溶解於CHC13以及數滴的MeOH中。添加飽和的NaHC03 並用CHCI3萃取水相三次。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥 並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性 漸增的己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製 φ產物純化’可得到〇·22 g所要的化合物（產率：41%)。 LC MS (方法 1) : tR = 5.56 分鐘；m/z = 383.0[M + H] +。 實施例73 2·(2,2-二乙氧基乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶 實施例7 4 “◦。-二乙氧基乙基丨^-雙㈠-氟苯基卜弓-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 -114- (111) 1325865
於氬氣氛中，將4,6 -雙（4·氟苯基）_5_(4-吡啶基 耻哩並[3，4 - b ]卩比D定（0 · 2 0 g ’ 0 · 5 m m ο 1，實施例1所得到者 )、KOH(0.03 g’ 0.5 mmol)、2·溴基- ΐ，ι·二乙氧基乙院 (0.10 g’ 0.5 mmol)以及1-甲氧基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）乙 烷（2 mL)導入一量瓶中。將該混合物加熱至i00°c並在該 溫度下攪拌一整夜》令其冷卻並添加H2〇-EtOAc的混合 物。將各相分離並用EtOAc萃取水相。令合倂的有機相 經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析 法（採用極性漸增的己烷-E t Ο A c混合物作爲洗提劑），將所 得到的粗製產物純化，可得到139 mg之2-(2,2-二乙氧基 乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（ 產率：53%)’以及60 mg之1-(2,2 -二乙氧基乙基）_4,6 -雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（產率：24%)。 實施例 73 :NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 1.15 (t, J = 7‘〇 Hz，6H)，3.50 (m，2H)，3.73 (m，2H)，4.49 (d， J = 5.4 Hz, 2H) > 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H) > 6.83 (dd, J〇=l-4 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)，6.90 (t，J = 7.8 Hz，2H)，7.00 (t， J = 8.6 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) · 7.29 (m, 2H) - 7.85 (s, 1H) ，8.32 (dd, J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H) » 實施例 74:NMR (3 00 MHz, CDC13)<5(TMS): 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 6H)，3.58 (m, 2H) * 3.82 (m, 2H)，4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H) > 5.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H) > 6.81 (dd, J〇=l-5 Hz，J m = 4.5 Hz，2H)，6 · 92 (t，J = 8.7 H z，2 H)，7.0 1 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7.13 (m，2H)，7.25 (m，2H)，7.87 (s，1H) -115- (112)1325865 •32 (dd, J0=1.5 Hz, jm = 4.5 HZj 2H)o 實施例75 4,6_雙（4·氟苯基）-1-甲基-5-(4-吡啶基） D比唑並[3，4 - b ]吡啶-3 -腈 依照與實施例65所述者類似的程序，但是用3-溴基_ 4,6-雙（4-氟苯基）-1-甲基_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（ φ貫施例66所得到者）來取代3_溴基_4,6_雙（4_氟苯基）_5_ (4-耻陡基）-lH-Dj±哗並[3,4_b]吡啶，可得到標題化合物（產 率：48%)。 1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z， C D C 13) <5 (T M S) : 4 · 3 2 ( s， 3 Η)，6 · 8 1 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H) > 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H) . 7.13 (m, 2H)> 7.29 (m, 2H)» 8.35 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 〇
實施例76 3_漠基- 6-(2-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-lH-吡唑並[3,4-b]吡啶 於15分鐘期間，將NaN〇2(〇_〇5 g，0.7 mmol)於水 (0_1 niL)所形成的溶液逐滴地添加至3-胺基-6_4-氟苯基）-5_(4_啦啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（0.20 g，0.7 mmol， 實施例70所得到者）於48%HBr(l mL)所形成之〇°C的溶 液中，並同時將溫度維持在0·5 °C。在該溫度下’將該混 合物攪拌1 5分鐘。然後’在〇 °C下’緩慢地添加 CuBr(〇.24 g，1.7 mmol)於 48% HBr(l mL)所形成的溶液 -116- (113) 1325865
β在0 °C下，將如此所得到的溶液攪拌3小時。令其達到 室溫，用飽和的碳酸氫鈉以及30%含水的ΝΗ3將其中和至 ΡΗ = 7。進行過濾並用 CH2C12及水的混合物清洗所得到的 固體。用IN NaOH清洗有機相並用EtOAc萃取水相。令 合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠 上進行的層析法（採用極性漸增的CHCl3-MeOH混合物作 爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到5 0 mg標 題化合物（產率：2 1 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDCI3 + CD3OD) <5 (TMS) ： 4.24 (s, NH + CD3OD) > 6.92 (m，2H)，7.15 (m, 2H)，7.29 (m，2H) > 7.95 (s, 1H) > 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H) » 實施例7 7
6-氟苯基-5-(4-吡啶基）-1 H-吡唑並[3，4-b]吡啶 將3-胺基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 H-吡唑並[3,4-b]吡啶（0.20 g，0.7 mmol，實施例 70所得到者）以及 H3P〇2(〇.2 mL，2.0 mmol)於水（2 mL)所形成的溶液混合在 一起。逐滴地添加 NaN〇2(〇.l〇 g，1.4 mmol)於水（0.4 mL) 所形成的溶液。在5°C下，將該混合物攪拌30分鐘，令 其達到室溫並在室溫下攪拌4小時。用IN NaOH中和並 用CHC13萃取。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮 至乾。利用在矽膠上進行的層析法（利用極性漸增的己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化， 可得到6 3 m g標題化合物（產率：3 3 %)。 -117- (114) 1325865 1 H NMR (3 00 MHz, M e Ο Η + C D C13) <5 (T M S ) : 3.46 (s， NH + CD3OD) > 6.92 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.07 (dd，J〇 = 1 .6
Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)，7.26 (m, 2H)，8.08 (s, 1H)，8.09 (s， 1H) * 8.37 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) » 實施例7 8
N -甲基-[3-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙基]胺 於氬氣氛中，將甲基胺（1.8 mL之於EtOH中的33% 溶液，14_6 mmol)添加至2-(3-氯丙基）-4,6-雙（4-氟苯基）· 5-(4-D比Π定基）卩比Π坐並[3,4-b]卩比淀（0·07 g，0.1 mmol，實施 例16所得到者）於乙腈（0.3 mL)所形成的溶液中。將該混 合物加熱至6(TC，3天，分別在24小時以及48小時後， 添加甲基胺（0.9 mL以及3.6 mL，33°/。之於EtOH中的溶 液）。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽 φ膠上進行的層析法（採用極性漸增的EtOAc-MeOH混合物 作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到24 mg 之呈固態的標題化合物（產率：2 9 %)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 2.00 (寬廣 s， NH + H2O) > 2.53 (m, 2H) > 2.61 (s，3 Η)，2 _ 9 9 (t，J = 6 _ 7
Hz, 2H) > 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz,
Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.6 Hz，2H)，7.13 (m, 2H)，7.27 (m，2H)，7.90 (s，1H)， 8.32 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 〇 -118- (115) 1325865 實施例7 9 [4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並 [3,4_b]吡啶-2-基]甲醇
於氬氣氛中、130°C下’將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-¾ 旋基）-lH-U比哗並[3,4-b]D|t 陡（〇.2〇 g，〇·5 mmol，實施例 1 所得到者）於30-4〇%含水甲醛（〇 9 mL)所形成的懸浮液璦 拌4小時。將溶劑濃縮並將所得到的殘留物溶於CHC13與 水的混合物中並將各相分離。令有機相經硫酸鈉乾燥並予 以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增 的己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物 純化，可得到14〇 mg呈固態的標題化合物（產率：65%)。 *H NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 3.5 (t, 1H, OH)> 6.11 (d，J = 7.8 Hz，2H)，6_85 (dd，J〇=1.8 Hz，Jm = 4.5 Hz， 2H) > 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H) > 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.1 6 (m, 2H)，7.3 1 (m，2 H)，7 · 9 7 (s，1 H) > 8.37 (dd,
J〇=l .6 Hz, Jm = 4.3 Hz, 2H) ° 實施例8 0 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]-NSN-二甲基乙醯胺 實施例8 1 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-1-基]-Ν,Ν-二甲基乙醯胺 依照與實施例73及74所述者類似的程序，但用2- -119- (116) 1325865 氯基- N，N-二甲基乙醯胺來取代2_溴基-丨，丨_二乙氧基乙烷 ，可製得標題化合物。 實施例8 0 :產率：1 〇 %。 實施例 81:產率：32%; NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 3.01 (s5 3H) > 3.18 *Sj 3H)» 5.47 (s, 2H)> 6.79 (dd, J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 8.7 Hz，1H) ’ 7.01 (t，J = 8·6 Hz，1H)，7· 1 5 (m，2H)，7.23 (m，2H)，
7.95 (s, 1H)， 8.31 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.3 Hz, 2H) » 實施例8 2 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基] -5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶 實施例8 3 4,6-雙（4-氟苯基）-1-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]
-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用1 -溴 基-2-(2-甲氧基乙氧基）乙烷來取代碘基乙烷，可得到標題 化合物。 實施例 82 :產率：27% ; ’H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 3.28 (s, 3H) > 3.45 (m, 2H) > 3.57 (m, 2H) > 4.05 (t, J = 5 . 1 Hz, 2H) ’ 4.63 (t, J = 5 . 1 Hz, 2H) * 6.82 (dd, J〇 = 1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.89 (t，J = 8.7 Hz，2H) ’ 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) > 7.29 (m, 2H) > 7.93 (s, 1H)，8.3 1 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) 〇 -120- (117) (117)1325865 實施例 83:產率：19%; NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 3.32 (s, 3H) - 3.50 (m, 2H) > 3.68 (m, 2H) - 4.08 (t，J = 6.0 Hz, 2H) > 4.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H) > 6.81 (dd, J〇=1.4 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.01 (t, J = 8_5 Hz，2H)，7.13 (m, 2H)，7.26 (m, 2H)，7.86 (s， 1H) ’ 8.32 (dd，J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例8 4 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[3-(嗎福啉-4-基）丙基] -5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-15]吡啶 a) 甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4- b] 批卩疋-2-基]丙醋 . 依照與實施例1 2之部分b所述者類似的程序，但用 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-2-基 ]丙-1 -醇（實施例1 8所得到者）來取代2 _[丨_ (第三丁氧羰基） 六氫吡啶-4-基]乙醇’可製得所要的化合物（產率：定量） b)標題化合物 於氬氣氛中，將甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶_2_基]丙酯（〇1〇 g，〇2 mm〇1， 本實施例之a部分所得到者）、NaI(0.003 g，〇.02 mmol) 、嗎福咐（〇·〇3 g，0.4 mmol)以及1,2-二甲氧基乙烷（2 mL)導入一量瓶中。將該混合物加熱至9(rc並在此溫度下 (118) 1325865 ，予以攪拌一整夜。添加水與EtOAc的混合物。將各相 分離。用EtOAc萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予 以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增 之E10 A c - M e Ο Η混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產 物純，可得到37 mg標題化合物（36%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 2.27 (m, 2H) · 2.30- 2.43 (複合訊號，6H) ’ 3.69 (m, 4H)，4.53 (t, J = 6.6 Hz,
2H) - 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8.7
Hz，2H) ’ 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H) ’ 7.14 (m，2H)，7.31 (m， 2H) - 7.81 (s, 1H) » 8.32 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) 實施例8 5 4,6 -雙（6 -氯基吡啶_3_基）_2-甲基_5_(4_吡啶基） n比唑並[3,4-b]吡啶 實施例8 6 4,6_雙（6·氯基吼啶基）-1-甲基- 5-(4-卩比啶基） 口比唑並[3,4_b]吡啶 依照與實施例73 β# j及74所述者類似的程序，但用4,6_ 雙（6-氯基吡啶-3-基）s ^ + $ ; (4 -毗卩疋基）· 1 H _吡唑並[3，4 _ b ]吡啶 (貫施例4 0所得到者彳难而 有）來取代4,6 -雙（4_氟苯基）-5-(4 -吡啶 基）-5_(4-啦卩疋基）·ιη πΗ·ΠΑΐλΑχ· D坐並[3,4-b]吡啶，且用碘基乙烷 來取代2·溴基-1，K~ 一乙氧乙烷，可製得標題化合物。 實施例8 5 :產率：2 0/〇， H NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 -122- (119) 以 5865 (I'Ms、· ύ ·> · 1 . 5 6 ( s s N Η + Η 2 Ο)，4.3 2 (s，3 Η)，6 · 8 8 (d d， J。'1.5 Hz，4.5 Hz，2H)，7.19 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.31 (m， 2 H) , 7 7·58 (dd, J〇 = 2.4 Hz, Jm = 8.4 Hz, 1H) > 7.84 (s, 1H) '8 , (dd, J〇 = 2.4 Hz, Jm = 6.9 Hz, 2H) - 8.43 (dd, J〇=1.6 H 2 j ，、= 4.4 Hz, 2H)。 施例 86 :產率：27% ; ’H NMR (300 MHz, CDC13) 6 (TlVlS) : 1.57 (s，NH + H20)，4.26 (s，3H)，6.88 (dd， o、1·8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，7.20 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，7.29 (d •S〇 (d = 8-l Hz，1H)，7.35 (dd, J〇 = 2.4 Hz，Jm = 8.1 Hz, 1H)， (dd，J0 = 2.6 Hz, Jm = 8.2 Hz, 1H) > 7.91 (s, 1H) > 8.34 = 2·1 Hz，1H)，8.43-8.45 (複合訊號，3H)。 實施例8 7 4，6-雙（6-氯基吡啶-3-基）-3-甲基- 5-(4-吡啶基） -1 H-吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例1方法A所述者類似的程序，但用1 -吡啶-3-基）-2-(4-吡啶基）乙酮（參考實施例9所得 至丨來取代1-(4-氟苯基）-2-(4-吡啶基）乙酮，並且用3-胺基·5-甲基_2H_吡唑來取代3_胺基_2H_吡唑，可得到標 題化合物（產率：9 %)。 'H NMR (3 00 MHz, C D C13 + C D 3 O D) (5 (TMS) ： 2.09 (s, 3H) >3.51 (s，NH + H2O)，6.92 (m，2H)，7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H) > 7.32 (m, 1H) > 7.51 (m, 1H)，7.54 (dd, J〇 = 2.4 Hz, Jm=8.4 Hz, 1H)，8.26 (寬廣 s，1H)，8.3 5-8.3 8 (複合訊號， -123- (120) 1325865 3H)。 實施例8 8 4，6-雙（6-甲基吡啶-3-基）-5-(4-卩比(1定基） -ΙΗ-啦哩並[3,4-b]卩比d定 依照與實施例1方法A所述者類似的程序，但使用 1_(6-甲基吡啶_3_基）_2_(4_吡啶基）乙酮（參考實施例13所 0 到者）來取代丨_ ($ _氟苯基）_ 2 _ (4 _吡陡基）乙酮，可得到標 過化合物（產率：2 3 %)。 H N M R (3 〇 〇 μ H z，C D C 13) (5 (T M S) : 1 . 5 9 (s，N H + Η 2 Ο)， 2.59 (s，6Η) ’ 6.90 (dd，J〇=1.5 Ηζ，Jm = 4.5 Hz, 2Η)，6.99 (d，J-8.1 Ηζ，1Η) ’ 7.09 (d，J = 7.8 Ηζ，1Η)，7.33 (m, 2Η) 7·99 (s, 1Η) · 8.39 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 8.47 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.80 (寬廣 s，1H)。
實施例8 9 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(2-酞醯亞胺基乙基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用N-(2-溴基乙基）酞醯亞胺來取代碘基甲烷，可得到標題化合物（ 產率：2 9 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) <5 (TMS) ： 4.32 (t, J-6.1 Hz, 2H)，4.76 (t，J = 6.0 Hz，2H)，6.81 (dd，J〇=l,6 Hz, Jm = 4.4
Hz, 2H)，6.88 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，6.95 (t, J = 8.6 Hz, 2H) -124- (121) (121)1325865 ，7.07 (m，2H)，7.25 (m，2H)，7.50 (m，2H)，7.61 (s， 1H)，7.7 1 (m, 2H)，8.32 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) 實施例90 2-(2 -胺基乙基）-4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-( 4 -吡啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶 將肼單水合物（0.02 g，0.3 mmol)添加至4,6-雙（4 -氟 苯基）-2-(2-酞醯亞胺基乙基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶（0 0 9 g，0 2 m m ο 1，實施例8 9所得到者）於E t Ο Η (2 mL)所形成的溶液中，並將該混合物加熱回流3小時。添 加水以及EtOAc的混合物。將各相分離。用EtOAc萃取 水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽 膠上進行的層析法（採用極性漸增的CHCl3-MeOH混合物 作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到5 7 mg 標題化合物（產率：83%)。 丨 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) <5 (T M S ) : 1 . 5 7 (s，N Η 2 + Η 2 Ο)， 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2Η) > 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.15 (m，2H)，7.31 (m，2H)，7.85 (s， 1H) ’ 8.32 (dd，J〇=l .6 Hz，Jm = 4_6 Hz，2H)。 實施例9 1 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 -125- (122)1325865 [3,4-b]吡啶-2-基]乙醇 將4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-[2-(四氫哌喃- 2-基氧基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶（1.08 g，2.09 mmol，實
施例24所得到者）於AcOH : THF : H20之4 : 2 : 1混合 物中所形成的溶液加熱至55 t —整夜。令該混合物冷卻 並用飽和的NaHC〇3予以驗化，並且用EtOAc予以萃取。 令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進 行的層析法（採用極性漸增的己烷-EtOAc混合物作爲洗提 劑）’將所得到的粗製產物純化，可得到0.78 g標題化合 物（產率：8 7 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.6 1 (寬廣 s， OH + H2O)，4.21 (t，J = 4.7 Hz, 2H)，4.58 (t，J = 4.7 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) - 6.91 (t5 J = 8.7 Hz, 2H)，7.01 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m, 2H)，7.27 (m，2H) 1 7.87 (s, 1H) > 8.33 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) °
實施例9 2 6-(4-氟苯基）-2-甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用6_氟 苯基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例77所得 到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡[1 坐並 [3，4-b]吡啶，並用碘基甲烷來取代碘基乙烷，可得到標題 化合物（產率：3 5 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.56 (寬廣 s, -126- (123) (123)1325865 ΝΗ + Η20)，4·31 (s，3H)，6.95 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.11 (d， J = 6.0 Hz, 2H)，7.41 (m，2H)，8.01 (s，1H)，8.06 (s，1H) ，8.5 1 (d，J = 6_0 Hz，2H)。 實施例93 4,6-雙（4-氟苯基）-2-(3 -酞醯亞胺基丙基）-5· (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用N-(3-溴基丙基）酞醯亞胺來取代碘基乙烷，可得到標題化合物（ 產率：3 1 %)。 - 1H NMR (3 0 0 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 2.54 (q, J = 6.4 Hz, 2H)，3.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H) > 4.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) - 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7_02 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.17 (m，2H)，7.28 (m, 2H) 1 7.71 (m, 2H) > 7.83 (m, 2H)，7.93 (s, 1H)，8·32 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 〇 實施例94 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 P，4-b]吡啶-2-基]乙醛 將2-(2,2-二乙氧基乙基）-4,6_雙（4_氟苯基）-5·(4_吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶（〇·31 g，〇_6 mmol，實施例73所得 到者）以及IN HC1(2.6 mL)導入一量瓶中。將該混合物加 熱至100 °C ’ 1小時。然後，令其冷卻，將其pH調爲7 -127- (124) 1325865 並用EtOAc萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至 乾。利用在砂膠上進行的層析法（採用極性漸增之己烷― EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化， 可得到1 6 6 m g標題化合物（產率：6 5 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 5.26 (s, 2H) > 6.83 (dd，J〇=1.4 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 8.5 Hz, 2H)， 7.00 (t，J = 8.8 Hz，2H) ’ 7.15 (m, 2H)，7.30 (m，2H)
7.88 (s, 1H)， 8.3 1 (m, 2H) 9.85 (s，1H)。 實施例9 5 2-(3 -胺基丙基）-4，6 -雙（4 -氟苯基）-5-( 4 -吡啶基）吡唑並[3,4 - b ]批D定 依照與實施例90所述者類似的程序，但是使用4,6_ 雙（4-氟苯基）-2-(3-酞醯亞胺基丙基）_5_(4_吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶（實施例9 3所得到者）來取代4，6 _雙（4 _氟苯基 0 ) - 2 - (2 -駄醯亞胺基乙基）-5 - (4 -卩比u定基）吡哩並[3，4 - b ]卩比u定 ，可得到標題化合物（產率：49%)。 1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) (5 (T M S ) : 1 · 5 4 (s，N Η 2 + Η 2 0)， 2.19 (m, 2Η) > 2.76 (t, J-6.7 Hz, 2H) » 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H)，6.83 (d d , J 〇 = 1 . 6 H z，J m = 4 · 4 H z, 2 H)，6.90 (t, J = 8.7
Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) · 7.13 (m, 2H) » 7.30 (m, 2H) > 7.81 (s, 1H)> 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) -128- (125) (125)1325865 實施例96 N-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）_1H_吡唑並[3 4 b]吡啶_ 3-基甲基]-1-(第二丁氧羰基）六氫吡啶-4_醯胺 依照與實施例48所述者類似的程序，但用第三丁 氧鑛基）六氫吡啶-4-羧酸來取代2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2 -基]乙酸，並且用3_胺基甲 基- 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）·1Η•吡唑並[3 4_b]吡啶（ 實施例6 8所得到者）來取代嗎福啉，可製得標題化合物（ 產率：2 6 %)。 實施例97 N-[4,6-雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）-iH-吡唑並[3,4-b] 口比卩定-3 -基甲基]六氫卩比π定-4 -醢胺 依照與實施例3 6所述者類似的程序，但是使用N_ [4，6-雙（4-氟苯基）_5_(4-吡啶基）-iH-吡唑並[3,4-b]吡啶- 3-基甲基]-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-醯胺（實施例96所 得到者）來取代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可製得標 題化合物（產率：6 3 %) » 1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) <5 (T M S) : 1.4 0 -1 · 9 0 (複合訊號 ，3Η + Η20)，2.18 (m，2Η)，2.63 (m，2Η)，3.13 (m, 2Η)， 4.15 (d，J = 5.1 Hz, 2H)，5.20 (寬廣 s，1H，NH)，6.20 (寬 廣 s，1H，NH)，6.78 (dd, J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.94 (t，J = 8.7 Hz’ 2H) ’ 7.03 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7.08-7.14 (複 -129- (126) 1325865 合訊號，4H) ’ 8.30 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm-4.4 Hz, 2H) ° 實施例98 2-(3-予氧基丙基）-4,6 -雙（4-氟苯基）-5-( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例99 1-(3-苄氧基丙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(
4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用3 -溴 基丙醇苄酯來取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 98:產率：43%; 4 NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) ： 2.3 8 (m，2H)，3.48 (t，J = 5.6 Hz, 2H)，4.44 (s, 2H) > 4.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) * 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ，7.10 (m，2H)，7.26-7.32 (複合訊號，7H)，7.73 (s，1H) ，8.3 2 (dd，J〇 = 1 . 8 Hz，Jm = 4 · 5 Hz，2 H)。 實施例 99 :產率：20% ; 1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 (TMS) ： 2.19 (m, 2H)> 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H)> 4.48 (s, 2H)，4.75 (t, J = 6.9 Hz，2H) ’ 6.81 (d d, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 1 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H) ，7.12 (m，2H)，7.24-7.33 (複合訊號，7H)，7.86 (s，1H) ，8.32 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) ° -130- (127) 1325865 實施例1 ο 〇 叱心二乙基-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3J-b]吡啶-2-基]乙基]胺 實施例1 〇 1
N，N-二乙基-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基]乙基]胺 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用N-(2-氯基乙基）二乙基胺氫氯化物來取代碘基乙烷以及2當量 的KOH，可製得標題化合物。 實施例 100:產率：5%; NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 0.99 (t, 3 = 7.2 Hz, 6H) > 2.56 (c, J = 7.1 Hz，4H)， 3.08 (t，J = 6.5 Hz，2H)，4.48 (t，J = 6.5 Hz，2H)，6.82 (dd， J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H)，7.85 (s， 1H) > 8.32 (dd，J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。
實施例 101:產率：73%; NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) ： 1.05 (t，J = 7.2 Hz, 6H)，2.6 6 (c，J = 7 · 2 H z, 4 H)， 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H) > 4.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.92 (ts J = 8.2 Hz, 2H) > 6.98 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.14 (m, 2H)，7.26 (m，2H)，7.85 (s， 1H)，8.32 (dd, J0= 1 · 5 H z，Jm = 4 · 5 H z，2 H)。 實施例102 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-(3-吡啶基甲基） -131 - (128) 1325865 吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例1 Ο 3 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1-(3-吡啶基甲基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用3 -氯 基甲基吡啶氫氯化物來取代碘基乙烷，可得到標題化合物
實施例 102:產率：16%;】H NMR (300 MHz, CDC13)(5 (TMS) ： 5.63 (s，2H)，6.81 (d d，J。= 1 . 8 H z，J m = 4 · 5 H z， 2H)，6.90 (t，J = 8.8 Hz，2H)，6.99 (t，J = 8.7 Hz, 2H)， 7.10 (m, 2H)，7.31 (m，2H)，7.82 (m，2H)，8.32 (dd, J〇 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 8.61 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.8 Hz，2H)，8.68 (s，1 H)。 實施例 103:產率：22%; 4 NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) ： 5.80 (s, 2H) > 6.81 (dd, J〇 = 1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.94 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.01 (t, J-8.7 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H)，7.27 (m，2H)，7.79 (m，1H)，7.88 (s，1H) ，8.32 (dd, J〇= 1 .4 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)，8.56 (d, J = 5.0 Hz，2H)，8_75 (s, 1 H)。 實施例1 〇 4 Ν，Ν·二甲基- [3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺 -132- (129) (129)1325865 實施例1 Ο 5 Ν，Ν-二甲基- [3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基]丙基]胺 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用ν·(3-氯基丙基）二甲基胺氫氯化物來取代碘基乙烷，可製得標 題化合物。 實施例 1〇4:產率：22%; NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) . 2.21-2.29 (複合訊號，10H)，4.51 (t，J = 6.6 Hz， 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) * 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) > 7.30 (m, 2H) ’ 7.81 (s，1H)，8.31 (dd，J〇=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H) o 實施例 105:產率：19%; NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) : 2.18-2.27 (複合訊號，8H)，2.43 (t，J = 7.2 Hz，2H) ，4.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H)，6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm=.4.5 Hz, 2H) > 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H) > 7.01 (t，J = 8 · 7 H z，2 H)， 7.14 (m，2H)，7.27 (m，2H)，7.86 (s，1 H) - 8.32 (dd, J 〇 = 1 . 5 H z，J m = 4.5 H z，2 H)。 實施例106 l-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-醇 於氬氣氛中，將2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙醛（0.08 g，0.2 mmol’實施例94 -133- (130) 1325865 所"ί守到者）、二乙釀氧基棚氮化納（0.08 g，〇·4 mmol)、4_ 羥基六氫吡啶（0.02 g，0.2 mmol)以及I，2·二氯乙院（3 mL)導入一量瓶中。在室溫下’將該混合物攪拌一整夜。 將該混合物濃縮並添加水與EtOAc的混合物。將各相分 離。用EtOAc萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥並予以 濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增的 EtO Ac-Me OH混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物
純化，可得到1 9 m g標題化合物（產率：2 0 %)。 1 H NMR (300 MHz, C D C 13) 5 (T M S) : 1.57 (寬廣 1H + 0H + H20) ’ 1 .85 (m，2H)，2.05 (m，2H)，2.30 (m，2H) ’ 2.80 (m，2H)，3.0 1 (m, 2H)，4.54 (m, 2H)，6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.01 (t，J = 8.6 Hz, 2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m, 2H)，7.85 (s， 1H) ’ 8 · 3 4 (dd，J〇= 1 _ 6 Hz，Jm = 4 · 4 Hz，2 H)。
3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]-2-羥基丙-1-醇 實施例1 〇 8 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）毗唑並[3,4-b] 吡啶-1-基]-2-羥基丙-1-醇 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用3 -溴 基丙-1，2-二醇取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 107:產率：17%;】H NMR (300 MHz, CDC13)5 -134- (131) 1325865 (TMS) : 3.49 (s, 1H，OH)，3.72 (m，2H)，4.32 4.60 (m, 2H) > 5.30 (s, 1H, OH) > 6.83 (dd,
Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.0 Hz, 2H)，7.14 (m, 2H)，7.28 (m, 2H) > 7.88 8.32 (dd，J〇=l .6 Hz，Jm = 4.4 Hz, 2H)。 實施例 108:產率：26%; 4 NMR (300 MHz: (TMS) ： 3.65 (m, 2H) > 4.26 (m, 1H)，4.78 (m， (s, 2H, OH) - 6.82 (dd, J〇-1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.03 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7. ，7_28 (m，2H)，7_91 (s， 1H)，8.34 (dd，
Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例1 〇 9 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-(4-吡啶基 吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例1 1 〇 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1-(4-吡啶基 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序， 基甲基吡啶氫氯化物來取代碘基乙烷，可製得卷 〇 實施例 109:產率：29%; h NMR (300 MHz， (TMS) : 5.63 (s，2H)，6.83 (dd, J〇=l .5 Hz, J 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.99 (t, J = 8.7 (m，1H)， J〇= 1.6 Hz, 1 (t, J = 8 · 6 (s，1H)， ,CDC13)5 2H)，5.30 2 H)，6.94 14 (m, 2H) J〇=l .5 Hz, 甲基） 甲基） 但用4 -氯 翼題化合物 CDC13) δ m = 4.5 Hz, Hz, 2H)， -135- (132) 1325865 7.12 (m，2H)，7.23 -7.3 3 (複合訊號，4H)，7.84 (s, iH)， 8.32 (dd，J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，8.61 (dd, J〇-1 .5 Hz Jm = 4.8 Hz，2H)。 實施例 110:產率：15%; 4 NMR (300 MHz, CDch)^ (TMS) ： 5.80 (s，2H)，6.82 (dd, J0=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz 2H)，6.93 (t，J = 8_7 Hz，2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H), 7.14 (m，2H)，7.20-7.26 (複合訊號，4H)，7.93 (s，1H)，
8.34 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 8.6 1 (dd, J〇=l .5 Hz Jm = 4.8 Hz, 2H)。 實施例1 1 1 N-(第三丁氧羰基）-[l-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-基]月安 於氬氣氛中，將N-(第三丁氧羰基）-N-(4 -六氣吡卩定） 胺（0.12 g，0.6 mmol)添加至甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基 φ )-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙酯（0.15 g , 〇 3 mmol ’實施例84之a部分所得到者）於乙腈（2 mL)所形成 的溶液中，並加熱至60 °C —整夜。添加CHCI3與飽和 NaHC03的混合物。將各相分離。用CHC13萃取水相。令 有機相經硫酸鈉乾燥。利用在矽膠上進行的層析法（採用 極性漸增的EtO Ac-Me OH混合物作爲洗提劑），將所得到 的粗製產物純化，可得到40 mg標題化合物（產率：22%) 〇 'H NMR (3 0 0 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 1 .44 (寬廣 s， -136- (133) 1325865 2H + NH2 + H20)，1.95 (m, 2H) > 2.06 (m, 2H) > 2.25 (m, 2H)，2.35 (m，2H)，3.46 (m，2H)，4_40 (m，1H)，4.51 (t， 2H)，6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H)， 7_00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m, 2H)， 7.80 (s, 1H)，8.32 (d，J = 6.0 Hz, 2H)。 實施例1 1 2
2-[l-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例1 1 3 1-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶）吡唑並[3,4-b]吡啶
依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用6-氟 苯基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例77所得 到者）來取代 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶，並且用甲烷磺酸1-(第三丁氧羰基）六氫吡 啶-4-基酯（實施例14之a部分所得到者）來取代碘基乙烷 ，可製得標題化合物。 實施例 112:產率：26%; NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS): 1.50 (s, 9H)，2.17-2.32 (複合訊號，2H)，2.99 (m5 2H) > 4.33 (m, 2H), 4.60 (m, 1H) 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.11 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) - 7.41 (m, 2H) ，8.06 (s， 1H)，8.07 (s， 1H)，8·52 (dd，J〇=1.6 Hz,
Jm = 4.4 Hz, 2H)。 -137- (134) 1325865 實施例 113:產率：55%; NMR (300 MHz，CDC13)(5 (TMS) : 1.50 (S,9H) > 2.04 (m, 2H) > 2.30 (m, 2H)> 3.00 (m，2H) ’ 4.42 (m，2H) ’ 5.10 (m，1H)，7_〇〇 (t，j = 8_6 Hz， 2H) 1 7.10 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.37 (m, 2H) ’ 8 〇7 (s，1H) ’ 8.10 (s，i H) * 8.52 (dd, J〇= 1.8 Hz,
Jm = 4.5 Hz, 2H)。
3-甲基-4,6-雙（6-甲基吡啶-3_基吡啶基）· 1 H -吡唑並[3，4 - b ]吡啶 依照與實施例1方法A所述者類似的程序，但用1 _ (6-甲基吡啶-3-基）-2-(4-吡啶）乙酮（參考實施例13所得到 者）來取代1-(4-氟苯基）_2_(4_吡啶基）乙酮，並且用3_胺 基-5-甲基-2H-吡唑來取代3_胺基_2Η·吡唑，可得到標題 化合物（產率：2 4 %)。 春1 Η N M R (3 0 0 Μ H z， C D C13) 5 (T M S) : 2 0 7 (s，3 Η)，2 · 5 4 (s, 3Η) > 2.57 (s, 3Η) » 6.85 (m, 2Η) > 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ’ 7.08 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.30 (m，1H)，8.10 (dd， J〇 = 2.4 Hz, Jm = 8.1 Hz, 1H) > 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5
Hz，2H)，8.38 (s，1H)，8.57 (s, 1H)，10.74 (寬廣 s，NH) 實施例Π5 l-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] -138- (135) (135)1325865 吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶酮 於氬氣氛中，將甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙酯（0.15 g，〇·3 mmol， 實施例84之a部分所得到者）、Nal(0.008 g，〇·〇6 mmol) 、4-六氫吡啶酮單水合物之氫氯化物（0.04 g，0.3 mmol) 、K2C03(0.07 g，0_5 mmol)以及 DMF(2 mL)導入一量瓶中 。將該混合物加熱至6 0 °C，2 4小時。令其冷卻並添加水 與EtOAc的混合物。將各相分離。用EtOAc萃取水相。 令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進 行的層析法（採用極性漸增的EtOAc-MeOH混合物作爲洗 提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到1 6 mg標題化 合物（產率：1 〇 % )。 1H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.57 (寬廣 s， 4H + H2〇) > 2.30 (m, 2H)，2.42 (m, 2H)，2.48 (m, 2H)， 2.73 (t, 2H) . 4.55 (t, 2H) > 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H ) > 7.00 ( t, J = 8.6 Hz, 2H ) > 7.18 ( m, 2H ) > 7.27 ( m, 2H ) > 7.82 (s, 1H) - 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) » 實施例1 1 6 N-[第三丁氧羰基]，6_雙（4_氟苯基）·5_(4-吡啶基） 啦哩並[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-基]胺 a)甲烷磺酸2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b ]吡啶-2 -基]乙酯 -139- (136) 1325865 依照與實施例12之^分所述者類似的程序，但用 2-[4,6-又（4-氟本基）-5_(4_耻啶基）姐哗並[3,4_b]啦陡·2·基 ]乙醇（實施例91所得到者）來取代2_[ι_(第三丁氧羰基）六 氫吡啶-4-基]乙醇，可製得所要的化合物（產率：定量）。 b)標題化合物 依照與貫施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 0 2-[4,6-雙（4-氟本基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶_2-基 ]乙醋（本實施例之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3 _ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-2_基] 丙酯’可得到所要的化合物（產率：6 6 % )。 Η N M R ( 3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) 5 (T M S ) : 1 · 4 4 ( s，9 Η)，1 . 5 7 ( 寬廣 s，1Η + ΝΗ + Η20) ’ 1.90 (m，2Η)，2.22 (m，2Η)，2.82 (m，2Η)，3.01 (t，J = 6.6 Hz, 2Η)，3.45 (m, 1Η)，4.40 (m, 1H) ’ 4.52 (t，J = 6.5 Hz, 2H)，6.82 (d, J = 5.7 Hz，2H)， • 6.89 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.01 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m， 2H)，7.29 (m, 2H)，7.82 (s，1H)，8.31 (dd，J0=1.5 Hz， Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例1 1 7 N-甲基-[l-[2-[4,6-雙（4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b ]啦卩定-2 -基]乙基]六氫卩比陡-4 -基]胺 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序’但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基 -140- (137) (137)1325865 ]乙酯（實施例116之b部分所得到者）來取代甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基] 丙酯，並且用N-甲基-N-(六氫吡啶-4-基）胺來取代N-(第 三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（ 產率：5 0 %)。 'η NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.6 1 (寬廣 s， 1Η + ΝΗ + Η2〇)，2_28 (s，3H)，2.41 (m，4 Η)，2.5 7 (m，4 Η) '3.03 (t, 3 = 6.5 Hz, 2H) * 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H) - 6.83 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.90 (t，J = 8.7 Hz, 2H)， 7.01 (t, J = 8_7 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H)， 785 (s, 1H)，8.32 (dd，J0=l .5 Hz, Jm = 4 · 5 Hz，2H)。 實施例1 1 8 [l-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-基]胺 依照與實施例36所述者類似的程序，但用N-(第三 丁氧羰基）-[l-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 H，4-b]吡啶_2_基]丙基]六氫吡啶基]胺（實施例ηι所得 到者）來取代2-[1·(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙 (4-氟苯基）-5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶，可得到標題 化合物（產率：89%)。 'H NMR (3〇〇 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.35 (m, 2H) · 1.62 ( 寬廣 s, ΝΗ2 + Η20)，1.85 (m，2H)，2.03 (m, 2H)，2.25 (m， 2H) ’ 2.36 (m, 2H)，2.70 (m, 1H)，2.82 (m，2H)，4.52 (138) 1325865 (d，J = 6.6 Hz, 2H)，6.83 (dd, J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)， 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H)，7.29 (m，2H)’ 7.81 (s，1H)，8.31 (dd，J0=1.6 Hz，
Jm = 4.4 Hz，2H)。 實施例1 1 9 2-[l-[2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-卩比陡基）卩比哩並[3,4_b]
口比D定-2-基]乙基]六氫D比陡-4-基]乙醇 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲院擴酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_13]吡啶-2_基 ]乙酯（實施例1 1 6的a部分所得到者）來取代甲院擴酸3 _ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_15]吡啶_2_基] 丙酯，並且用2-(4 -六氫吡啶基）乙醇來取代N (第三丁氧 類基）-N - (4 -六氨卩it H疋基）胺’可得到所要的化合物（產率： 50%)。
I NMR (300 MHz，CDC13)5(TMS): i_48_153 (複合訊號 ，5 Η) ’ 2 · 1 1 (m，2 Η) ’ 2.8 8 ( m, 2 Η)，2.9 9 (m 2H)，3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H) - 4.55 (t, 3 = 6.5 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H) ’ 7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H)，7.86 (s, 1H)，8 · 3 2 (d d , J〇 = 1 . 5 H z，J m = 4.5 Hz，2 H)。 實施例1 2 0 [1-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_13] -142- (139) (139)1325865 吡啶-2 -基]乙基]六氫吡啶-4 -基]胺 依照與實施例36所述者類似的程序，但用N-(第三 丁氧幾基雙（4_氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並 [3’4-b]吡啶-2_基]乙基]六氫吡啶·4_基]胺（實施例丨16所得 至IJ者）來取代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙 (4-氟苯基）-5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶，可得到標題 化合物（產率：7 7 %。 H NMR (3 00 MHZj CDC13)<5 (TMS) ： 1.38 (m, 2H) - 1.78 ( 寬廣 s，2H + NH2 + H20)，2.18 (m，2H)，2.75 (m, 1H)，2.84 (m，2H) ’ 3.02 (t，J = 6.3 Hz，2H)，4.54 (t，J = 6.5 Hz，2H) ' 6-82 (d, J = 5.7 Hz, 2H) - 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) - 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2h)，7.84 (s, 1H)，8.3 1 (d，J = 6.0 Hz，2H)。 實施例1 2 1 6-(4-氟苯基）-2-(4 -六氫啦卩定基）-5-(4 -啦D定基） 毗唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用(第 —丁氧鑛基）六氣卩比陡-4-基]-6-(4-氣本基）-5-(4-卩比卩定基比 唑並[3,4-b]吡啶（實施例112所得到者）來取代2_π_(第三 丁氧羰基）六氫吡啶_4·基]-4,6·雙（4-氟苯基）_5_(4啦陡基） 吡唑並[3,4-b]吡啶，可得到標題化合物（產率：77%)。 H NMR (3 00 MHz，CDC13)(5 (TMS) : 1.89 (ms NH + H2〇)， 2.25 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.89 (m，2H)，3 3 4 (m，2H) -143- (140) 1325865 ’ 4·60 (m，1H)，6.95 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7 !】τ , c * 1 1 (dd5 J〇= 1 .5
Hz，Jm = 4.5 Hz，2H) ’ 7.40 (m，2H)，8.07 (s，1H)，8 〇8 (s ⑺）’ 8.51 (dd，J〇=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)。 實施例122 6-(4-氟苯基）-1-(4-六氫啦陡基）_5·(4_卩社陡基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例3 6所述者類似的程序， — 1鸟用 1 - 二丁氧羰基）六氫吡啶_4 -基]-6-(4 -氟苯基）·5_ -[1-(第 (4-吡啶基）吡 哩並[3,4-b]吡啶（實施例U3所得到者）來取代2_[ι_(第三 丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_啦11定基） 吡唑並[3，4-b]吡啶，可得到標題化合物。 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 (TMS) : 1.60 (m，NH + H2〇), 2·42 (m，2H) ’ 2.67 (m，2H) ’ 3.28 (m, 2H)，3 72 (m 2H) ，5.28 (m, 1H)，7.00 (t, J = 8.7 HZ, 2H)，7.!l (dd, J〇=1.5
Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)，7.37 (m，2H)，8.10 (s，1H)，8 12 (s， 1H) ’ 8.54 (dd，J0=l,6 Hz, Jm = 4,4 Hz，2H)。 實施例1 2 3 3-胺基-5-[2-(甲硫基）嘧啶-4_基卜6_[3_(三氟甲基） 苯基]-1 Η -卩ϋ D坐並[3，4 _ b ]毗陡 依照與實施例1 5之c部分所述者類似的程序’但用 2_氯基_5-[2-(甲硫基）嘧啶基]-6_[3_(三氟甲基）苯基]吡 啶_3_腈（參考實施例14所得到者）來取代3_(1_苄基六氫吡 -144- (141) (141)1325865 啶-4-基）-3-酮基丙腈，可得到標題化合物（產率：78%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)(5 (TMS) ： 2.44 (s, 3H) > 4.32 ( 寬廣 s，NH2)，6.61 (d，J = 5.1 Hz，1H)，7.44-7.84 (複合訊 號，2H) ’ 7.65 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，8.30 (d， J = 5.1 Hz，1H)’ 8.40 (s，1H) ’ 9.55 (寬廣 s，NH)。 實施例1 2 4 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[3-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡嗪-4-基] 丙基]-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例8 4之b部分所述者類似的程序，但用 1 -(第三丁氧羰基）六氫吡嗪來取代嗎福啉並且添加三乙胺 (1 · 5當量），可得到所要的化合物（產率：1 4 %)。 1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 (T M S ) : 2 · 6 6 (m，2 Η)，2.9 8 (m，4Η)，3.10 (m，2Η)，3.66-3.74 (複合訊號，4Η)，4.66 (m, 2H) > 6.85 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.91 (t, J = 8.7 Hz，2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.14 (m，2H)， 7.28 (m，2H)，7.98 (s，1H)，8.32 (dd, J0= 1 · 5 Hz, Jm = 4 · 5 Hz, 2H)。 實施例1 2 5 4,6-雙（4_氟苯基）-2_[3_(六氫吡嗪-1_基）丙基]_5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用4,6-雙（4-氟苯基）-2-[3-[1_(第三丁氧羰基）六氫吡嗪-4-基]丙基-5- -145- (142) 1325865 (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例124所得到者}來取 代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6·雙（4·氣苯基）_ 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可得到標題化合物（產率 :定量）。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) <5 (TMS) : 1.78 (寬廣 s，
i 2H + NH + H20) ’ 2.26 (m，2H) ’ 2.40-2.59 (複合訊號，6H)， 3.04 (m，2H) ’ 4_52 (m，2H) ’ 6.83 (dd，J0=i.5 Hz, Jm = 4.5 z，2H) ’ 6.90 (t, J = 8.7 Hz，2H) ’ 7·〇〇 (t，j = 8 7 hz，2H) 7.14 (m，2H) ’ 7.29 (m，2H) ’ 7,80 (s，1H)，8 31 (dd， J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 2 6 甲硫基）《-4_，-6_[3·(ξ 氟甲基） 苯基]-1H-吡唑並[3,4_b]nJ±D定 依照與實施例77所述者類似的程 包序，但用3-胺基·5-
[2-(甲硫基）唆H疋-4 -基]-6-[3-(三氟甲其、_ 基）苯基]-1Η -吡唑並 [3,4-b]吡啶（實施例123所得到者）取斗 代3·胺基-6_(4-氟苯 基）-5-(4 -卩比陡基）-1幵-啦π坐並[3,4-b]u灶唆 合物（產率：34%)。 可得到標題化
H NMR NH+H2〇) (300 > 6.70 MHz, CDC13) (5 (TMs、 ):1 .55 (寬廣 s， (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 7 /•5〇 (m, 2H)，7.72 (m，1 H) ’ 7.86 (s，1H)，8.24 (Si 1H) 1 H)，8_54 (s，1 H)。 8-35 (d, J = 5.1 Hz, -146- (143) 1325865 實施例1 2 7 5-[2-(甲基磺醯基）嘧啶_4·基]_6_[3_(三氟甲基）
苯基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例56所述者類似的程序，但用5_[2-(甲 硫基）嘧啶-4-基]-6·[3-(三氟甲基）苯基]_1H_吡唑並[3,4-b] ni±啶（實施例1 26所得到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶以及2當量 的間氯基過苯甲酸’可得到標題化合物（產率：定量）。 ，H NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.56 (寬廣 s， ΝΗ + Η20) ’ 3.22 (s，3H)，7.21 (d，J = 5.1 Hz，1H)，7.49 (d， J = 4‘8 Hz, 2H) ’ 7.71 (m, 1H)，7.84 (s，1H)，8.30 (s，1H) ，8.71 (m，2H)。 實施例1 2 8
(lS)-N-(l -苯基乙基）-[4-[6-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑 並[3，4 - b ]吡啶-5 -基]嘧啶-2 -基]胺 將5-[2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基）苯 基]-1H -卩比哩並[3,4-b]卩比陡（0.55 g，0.13 mmol，實施例 127所得到者）以及（1S)-1-苯基乙胺（0.16 g，1.3 mmol)的 混合物加熱至1 〇 (TC，1小時。令其冷卻並利用矽膠上進 行的層析法（採用極性漸增之EtOAc-己烷混合物爲洗提劑） ，將所得到的粗製產物純化，可得到1 〇 mg標題化合物（ 產率：1 6 %)。 'H NMR (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) 5 (TMS) ： 1.50 (d, 3H) -147- (144) 1325865 ，3.80 (寬廣 s，2NH + H20)，6.30 (d, 1H)，7.20-7.40 (複 合訊號，6H)，7.50 (d，1H)，7.68 (d, 1H) ’ 7.76 (d, 1H) ’ 7.83 (s，1H)，8.08 (d，1H)，8.15 (s，1H)，8.24 (寬廣 s， 1H)。 實施例129
l-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-醇 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但使用六氫吡 啶-4-醇來取代N-(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶基）胺’ 可得到所要的化合物（產率：3 9 %)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.57 (m, 2H) > 1.88- 2.50 (複合訊號，5Η + 〇η + Η20)，2,75 (m, 2H)，3.44-3.51 ( 複合訊號，4H)，4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H)，6.83 (dd，】。=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H)，6.89 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.00 (t， • J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.34 (m，2H)，7.82 (s，1H) ’ 8.32 (dd，J0=i.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例1 3 0 2-[2-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1>]吡 啶-2·基]丙基]六氫吡啶·4 -基]乙醇 依照與實施例1 1 1所述者的程序，但用2 - (4 -六氫吡 D定基）乙醇來取代Ν-(第三丁氧羰基）_ν-(4-六氫吡啶基）胺 ’可製所要的化合物（產率：44%)。 -148- (145) 1325865 Η N M R (3 Ο Ο Μ Η z，C D C13) (5 (T M S ) : 1 2 Ο - 2 · Ο Ο (寬廣 s， 8Η + 0Η + Η20)，2.50 (m，1Η)，2.85 (m, 1Η)，3_50 (m，1Η) '3.70 (m, 4H) » 4.59 (m, 2H) > 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H) > 6.90 (t，J = 8.7 Hz，2H) ’ 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m， 2H) ’ 7.30 (m，2H) ’ 7.89 (s，1H)，8.32 (d，J = 6.0 Hz, 2H)
實施例1 3 1 4,6 -雙（4 -氟苯基）-3-(4 -六氫吡啶基）-5-(4 -吡啶基） -1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 a) 3-(1-(苄基六氫吡啶-4-基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡 啶基）-1 Η -吡唑並[3,4 - b ]吡啶 依照與實施例1方法A所述者類似的程序，但用3-胺基-5-(1-苄基六氫吡啶-4-基）-2H-吡唑（參考實施例15所
得到者）來取代3-胺基-2H-吡唑，可得到標題化合物（產率 :6%)。 b)標題化合物 於氬氣氛中，將 Pd/C以及 HCOONH4(0.01 g，0.2 mmol)於水（0.0 6 mL)所形成的溶液添加至3-(1-苄基六氫 吡啶-4-基）-4,6-雙（4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡陡（23 mg，0.04 mmol，前一個部分所得到者）於 MeOH(l mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至回流5 小時。然後，令其過濾通過矽藻土並予以濃縮。將殘留物 -149- (146) 1325865 溶於CHC13並且用飽和的NaHC〇3清洗，可得到2 mg標 題化合物（產率：10%)。 1 Η N M R (3 0 0 Μ H z，C D C 13) 5 (T M S ) : 1. 1 0 -1.9 0 (寬廣 s， 7Η) · 2.23 (m, 2H)> 2.99 (m, 2H)> 6.80 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) - 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.12 (m, 2H)，7.28 (m, 2H) * 8.28 (dd, J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。
實施例1 3 2 6_(4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-腈 依照與實施例65所述者類似的程序，但用3-溴基-6-(4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）-1 η -吡唑並[3,4 - b ]吡啶（實施例 76所得到者）來取代3溴基-4 6_雙（4_氟苯基）5 (4吡啶基 )_1H-卩比Π坐並[3,4-b]吡啶，可得到標題化合物（產率：38%) 實施例1 3 3 [[[(弟—丁氧羯基）六氣卩比卩疋-4-基]胺基]乙基]_4,6 -雙 (4_氣苯基）·5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]啦陡 依照與實施例〗i〗所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 -150- (147) (147)1325865 N-(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所咬的化 合物（產率：40%)。 *H NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.20 (m, 2H) > 1.45 (s，9H)，1.55 (寬廣 s，NH + H20)，1.83 (m，2H)，2.65 (m， 1H)，2.77 (m，2H)，3.31 (t，2H)，4.02 (m，2H)，4.53 (t， 2H)，6.82 (dd, J 〇= 1 · 5 H z，Jm = 4.5 Hz，2 H)，6 · 9 0 (t，J = 8 · 8 Hz，2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.13 (m，2H)，7.28 (m， 2H)，7.84 (s, 1 H) > 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 實施例1 3 4 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[2-[(4-六氫吡啶基）胺基]乙基] -5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-13]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用2-[2-[[1气 第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]胺基]乙基]-4,6-雙（4·氟苯 基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶（實施例133所得到者） 來取代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟 苯基）_ 5 _(4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶，可得到標題化合 物（產率：97%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.30 (m, 2H) > 1.70 ( 寬廣 s，2 ΝΗ + Η20)，1 .85 (m，2H)，2.61 (m，3H)，3.09 (m，2H)，3.3 1 (t, J = 5. 1 Hz, 2H)，4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ，6.82 ( dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m, -151 - (148) 1325865
2H)，7.85 (s，1H )，8.32 ( dd，J〇=1.6 Hz，Jm = 4.4 Hz，2H 實施例135 N-(2-甲氧基乙基）-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-卩比啶基）吡唑 並[3,4-b]卩比症-2-基]乙基]胺 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序’但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基
]乙酯（實施例H6所得到者）來取代甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）_5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙酯，並且 用2-甲氧基乙胺來取代N_(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶 基）胺，可得到所要的化合物（產率：63%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.57 (寬廣 s， ΝΗ + Η20)，2.81 (t，J = 5.1 Hz，2H) ’ 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ’3.31 (s，3H)，3.45 (t, J = 5.1 Hz，2H)，4.55 (t，J = 5.7
Hz, 2H) ’ 6.82 (dd, J0=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)，6.89 (t， J = 8.7 Hz, 2H)，7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.14 (m，2H)， 7.29 (m, 2H) · 7.85 (s, 1H) > 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 3 6 1-[4-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡 啶-2-基]乙基]六氫吡嗪-1-基]乙酮 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 -152- (149) (149)1325865 ]乙酯（實施例1 16之a部分所得到者^ J來取代甲烷磺酸3- [4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並μ 儿L3,4-b]吡啶-2-基] 丙酯’並且用1-(六氫吡嗪-1-基）乙酮來取 — ΜΤζ N-(弟二丁氧 羰基）-Ν-(4-六氫吡啶）胺，可得到所要的 "3C的化合物（產率： 50%) ° *H NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) : ο )厶07 (s，3H)，2.50 (m，4H) ’ 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H)，3.41 (t，J = 4 9 Hz，2H) ，3.57 (t，J = 4.9 Hz，2H)，4·55 (t，J = 6 3 Hz, 2H)，6 82 (dd, J〇= 1 .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.90 (ts j = 8 7 Rz 2H)， 7.00 (t，J = 8.6 Hz, 2H)，7.14 (m，2H)，7 29 (m 2H), 7.82 (s，1H)，8_32 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 3 7 3-[4,6-二苯基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b] D比陡-2-基]丙-1-醇 實施例1 3 8 3-[4,6-二苯基-5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 啦卩定-1-基]丙醇 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用4,6-二 苯基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例2所得 到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]耻啶，並且用3-碘基丙醇來取碘基乙烷’可得到所 要的化合物。 實施例 137:產率：44%; 4 NMR (300 MHz，CDC13)0 -153- (150) 1325865 (TMS) ： 1.56 (s, OH + H2〇) ' 2.25 (m, 2H) > 3.70 (m, 2H) > 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H)，7.17-7.34 (複合訊號，10H)，7.84 (s, 1H)，8.26 (dd， J 〇 = 1 · 5 H z，J m = 4 · 5 H z，2 H)。
實施例 138:產率：27%; ’H NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) : 1.58 (s，0H + H20)，2.15 (m，2H)，3.59 (m, 2H)， 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H) > 6.83 (dd5 J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)，7_17 (m，2H)，7.21-7.33 (複合訊號，8H)，7.91 (s， 1H)，8.27 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 3 9 2 -乙基-4,6 - _苯基- 5- (4 -卩比D定基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例140
I 1-乙基-4,6-二苯基_5_(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶 ® @胃實施例6以及7所述者類似的程序，但用4,6-— 吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例2所 得到者）來取代4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4·吡啶基）-1Η-吡唑並 [3’4^]1%陡’可得到標題化合物。 貫施例 139:產率：12%; iH NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) · 1 .67 (t，J = 7 3 HZ，3H)，4.50 (c，J = 7.3 Hz，2H)， 6 83 (dd，Jfl.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，7.15-7.34 (複合訊 號 ’ 10H)’ 7·8〇 (s, iH)，8.25 (dd, J〇=1.5 Hz, 1 = 4.5 Hz, 2H)。 -154- (151) (151)1325865 實施例 140:產率：21%; 4 NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H)，4.68 (c, J = 7.2 Hz, 2H)， 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 7.17 (m，2H)，7.23-7.32 (複合訊號，8H)，7.88 (s，1H)，8.26 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例1 4 1 4,6-二苯基- 2-(2-酞醯亞胺基乙基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用4,6-二 苯基-5 - (4 -吡啶基）-1 Η -吡唑並[3，4 - b ]毗啶（實施例2所製 得者）來取代 4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶基）-1Η -吡唑並 [3,4-b]吡啶，並且用N-(2-溴基乙基）酞醯亞胺來取代碘基 乙烷，可得到標題化合物。 'H NMR (3 00 MHz, C D C13) <5 (T M S) ： 4.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H)，4.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H)，6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，7.11 (m, 2H) - 7.1 8 - 7 3 2 (複合訊號，7 H)，7 · 7 3 (m，2H)，7.80 (s，1H)，7.83 (m，2H)，8.25 (dd, J〇=1.5 Hz，Jm = 4_5 Hz，2H)。 實施例142 2·(2 -胺基乙基）-4，6-二苯基- 5-(4 -啦啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例90所述者類似的程序，但用2-(2-酞醯 -155- (152) 1325865 亞胺基乙基）-4,6-—苯基- 5·(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（ 實施例1 4 1所得到者）來取代4，6 -雙（4 -氟苯基）-2 - (2 -酞醯 亞胺基乙基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶，可得到標 題化合物（產率：51%)。 丨 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C13) <5 (τ μ S) : 1 . 5 0 ( s，N Η 2 + Η 2 0 )， 3·37 (t，J = 5.5 Ηζ，2Η) ’ 4.48 (t，J = 5.4 Hz, 2Η)，6.83 (dd， J0=1.5 Ηζ，Jm = 4.5 Ηζ，2Η)，7,17-7.34 (複合訊號，10Η)，
7.86 (s, 1H)，8.25 (dd，J0=i ·5
Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例143 2-烯丙基- 4,6-雙（4·氟苯基）·5·(4·吡啶基） 吡唑並[3，4 - b ]吡啶 實施例144 1-烯丙基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶
依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用烯丙基 溴來取代碘基乙烷，可得到標題化合物。 實施例 143:產率：33%: 'H NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) : 5.08 (d，J = 6.3 Hz, 2H)，5.40 (m，2H) ’ 6.16 (m， 1H)，6.82 (dd, J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)，6.89 (t, J = 8.7
Hz, 2H) , 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.13 (m, 2H)，7.30 (m， 2H) > 7.78 (s, 1H)> 8.34 (dd, J〇=l-5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 實施例 144:產率：10%; 'H NMR (300 MHz，CDC13)<5 -156- (153) (153)1325865 (TMS): 5.22-5.34 (複合訊號，4H)，6.14 (m，1H)，6.81 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) - 6.9 3 (t，J = 8.7 H z，2 H)， 7.01 (t，J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m, 2H)，7.29 (m，2H)， 7.87 (s, 1H) . 8.32 (dd，J〇=l .5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例145 l-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2 -基]乙基]六氫吡啶-4 -酮 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5_(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙酯（實施例U6之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[2,4-1)]吡啶-2-基] 丙酯’並且用4-六氫吡啶酮單水合物之氫氯化物來取代 N-(第三丁氧羰基六氫吡啶基）胺，並且添加三乙胺 (3當量），可得到所要的產物（產率：丨8%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H)，2.84 (t，J = 6.0 Hz, 4H)，3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H) > 4.58 (t，J = 6.4 Hz，2H)，6.83 (d，J = 6.0 Hz, 2H)，6.90 (t， J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) 7.14 (m, 2H) > 7.30 (m，2H)，7.85 (s，1H)，8.32 (d，J = 6.0 Hzs 2H)。 實施例1 4 6 3-胺基甲基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 -157- (154) 1325865 依照與實施例68所述者類似的程序，但用6-(4-氟苯 基）-5-(4-卩比D定基）_1H_吡唑並[3,4_b]吡啶-3_腈（實施例ι32 所得到者）來取代4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η -吡唑 並[3,4_b]耻瞭-3_腈，可得到標題化合物（產率：22%)。 H NMR (3〇〇 MHz, C D C 13 + C D 3 〇 D) <5 (TMS) ： 4.24 (s, 2H) ’ 4 25 (寬廣 s，NH + NH2 + CD3OD)，6.95 (m，2H)，7.16 (m’ 2H) ’ 7.29 (m，2H)，8.25 (寬廣 s，1H)，8.38 (寬廣 s，
2H)。 實施例1 4 7 3-胺基-6-(4-氟苯基）-4-甲基-5-(4-吡啶基）- 1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與參考實施例1 5之c部分所述者類似的程序， 但用6-氯基- 2-(4-氟苯基）-4 -甲基- 3,4’-二吡啶-5-腈（參考 實施例1 8所得到者）來取代3 - (1 -苄基六氫吡啶-4 -基）-3 -酮基丙腈，可製得標題化合物（產率：27%)。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.56 (寬廣 s， ΝΗ + ΝΗ2 + Η20)，2.51 (s, 3H)，6.8 0 · 7 2 0 (複合訊號，4 H) ，7.22 (m，2H)，8.55 (d，J = 8.0 Hz，2H)。 實施例1 4 8 3-[Ν-[2-[4,6·雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺基]丙-1-醇 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 -158- (155) (155)1325865 2-[2,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙醋（實施例116之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 丙酯’並用3-胺基-1-丙醇取代N-(第三丁氧羰基）-Ν·(4-六氫吡啶基）胺’可得到所要的化合物（產率：5 7 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13)(5(TMS): 1.50-1.80 (複合訊號 ,2H + NH + OH + H2〇) > 2.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H) > 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H) > 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H) » 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H)，6.82 (dd，J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)，6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) - 7.15 (m, 2H) > 7.29 (m, 2H) * 7.82 (s, 1H)> 8.31 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 實施例1 4 9 N-乙基-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺 依照與實施例111所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙醋（實施例116之a部分所得到的）來取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶-2-基] 丙酯’並用乙胺來取代N-(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶 基）胺，可得到所要的化合物（產率：58%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)，1.71 (寬廣 s，NH + H2〇)，2.70 (c，J = 7.1 Hz，2H)， -159- (156) 1325865 3.29 (t，J = 5.7 Hz，2H)，4.56 (t，J = 5.7 Hz, 2H)，6.82 (dd， J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) * 7.00 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H)，7.84 (s， 1H)，8.32 (dd, Jo-1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) » 實施例150
2-[N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺基]乙醇 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙酯（實施例1 1 6之a部分所得到者）取代甲烷磺酸3 _ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 丙酯’並且用2 -胺基乙醇來取代N-(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶）胺，可得到所要的標題化合物（產率：54%)。 1H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1 .70 (寬廣 s, φ ΝΗ + ΟΗ + Η2〇) > 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H) - 3.32 (t, 1 = 5.6 Hz, 2H) ’ 3.62 (t，J = 5.3 Hz, 2H)，4.55 (t，J = 5.6 Hz, 2H)， 6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)> 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H)，7.00 (t, J = 8.6 Hz，2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H) ，7.83 (s, 1H) ’ 8.31 (dd，J〇=1.8 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 5 1 N-[(2-吡啶基）甲基]_[2-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺 -160- (157) 1325865 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但使用甲烷磺 酸2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2- 基]乙酯（實施例116之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸 3-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-氟苯基）吡唑並[3,4_b]吡啶-2-基 ]丙酯，並且用（2-吡啶基）甲胺取代N-(第三丁氧羰基）- N - ( 4 -六氫卩比u定基）胺’可得到所要的化合物（產率：5 2 % ) 〇 >Η NMR (300 MHz， CDC13) δ (TMS) ： 1.62 (寬廣 s， ΝΗ + Η20)，3.33 (t，J = 5.7 Hz，2H) , 3.92 (s，2H)，4.58 (t， J = 5.7 Hz, 2H) - 6.83 (dd, J〇 = 1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)> 6.90 (t，J = 8_7 Hz，2H) ’ 7.14 (m，4H)，7.29 (m，2H)， 7.60 (m, 1H) > 7.86 (s, 1H) > 8.31 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)，8.5 1 (m，1 H)。 實施例1 5 2 N-[(2-噻吩基）甲基]-[2-[4,6-雙（4_氟苯基）_5_(4·吡啶基） 吡哩並[3，4 - b ]啦Π定-2 -基]乙基]胺 依照與實施例Μ 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶_2基 ]乙酯（實施例116之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3 4 _b]吡陡-2基] 丙酯，並且用（2 -噻吩基）甲胺來取代N-(第三丁氧羰基）_ N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物。 1H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.55 (寬廣 s -161 - (158) 1325865 ΝΗ + Η20)，3,32 (t，J = 5.6 Hz, 2H) ’ 4.00 (s，2H)，4,54 (t， J = 5.6 Hz, 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t，J = 8.7 Hz，2H)，6.91 (m，1H)，7.00 (t，j = 8.6 Hz， 2H)，7.16 (m，3H)，7·29 (m，3H)，7.86 (s，1H) - 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) ° 實施例1 5 3
l-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b] U比卩定-2 -基]乙基]六氮卩比卩定-4 -酸胺 依照與實施例11 1所述者類似的程序，但用甲院橫酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-卩比U定基）卩比哩並[3,4-b]卩比D定-2-基 ]乙酯（實施例1 16之a部分所得到者）取代甲烷磺酸3_ [4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-¾ D定基）啦哩並[3,4_b]卩比D定-2-基] 丙醋’並且用六氣卩比D定- 4· -酸胺來取代N-(第三丁氧羯基）_ N - (4 -六氣啦D定基）肢’可得到所要的化合物（產率：75%)
NMR (300 MHz, CDCl3)5 (TMS) : 1.61-1 76 (複合 §只妒 ,5H) ’ 1.84 (m，2H) ’ 2.91 (m，2H)，3.01 (t，j = 6_3 Hz, 2H) ’ 4.52 (t，J = 6.3 Hz，2H) ’ 5.27 (寬廣 s，nh)，5.41 ( 寬廣 s，NH)，6.83 (dd，J〇=1.5 Hz，jm = 4.5 Hz, 2H)，6.89 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.02 (t, J = 8.6 Hzs 2H)，7.14 (m，2H) '7.30 (m，2H) ’ 7.83 (s, 1 H) . g.32 (dd, J〇=1.4 Hz’ ：U = 4.6 Hz，2H)。 -162- (159) (159)1325865 實施例1 5 4 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[2-(吡咯啶-1-基）乙基]-5-(4-吡啶基）咀唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例1 11所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙酯（實施例116之a部分所得到者）取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 丙酯，並且用吡咯啶來取代N-(第三丁氧羰基）-N-(4-六氫 吡啶）胺，可得到所要的化合物（產率：7 5 %)。 'H NMR (300 MHz, CDC13)<5 (TMS) ： 1.77 (m, 4H) > 2.55 (m，4H) ’ 3,17 (t，J = 6.6 Hz，2H)，4.58 (t, J = 6.6 Hz，2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) * 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) > 7.29 (m, 2H) ，7.84 (s，1H)，83 1 (dd，J〇=l .5 Hz, ^ = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 5 5 (3R)-l-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯啶-3-醇 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-13]吡啶-2-基 ]乙醋（實施例116之a部分所得到者）來取代甲院擴酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2 _基] 丙酯’並且用（3R)-3-吡咯啶醇來取代N-(第三丁氧羰基）-N-(4 -六氫啦陡基）胺，可得到所要的化合物（產率：52%) -163- (160) 1325865 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.69 (寬廣 s，
1H + 0H + H20)，2.14 (m，1H)，2.40 (m，1H)，2.58 (m，1H) ，2.69 (m，1H)，2.94 (m，1H)，3.20 (t, J = 6.4 Hz，2H)， 4.32 (m, 1H) · 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H)> 6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)，6.89 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7.00 (t， J = 8.6 Hz, 2H) > 7.14 (m, 2H) > 7.29 (m, 2H) > 7.82 (s, 1H) ，8.32 (dd, J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 5 6 2-[N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基]-N-甲基胺基]乙醇 依照與實施例.1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2 - [ 4，6 -雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡D定基）吡唑並[3，4 - b ] [I比淀-2 -基 ]乙酯（實施例1 1 6之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3 -[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]卩比D定-2-基] 丙酯，並且用2-(甲基胺基）乙醇來取代N_(第三丁氧羰基 )-N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產率：71%) Ή NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.56 (寬廣 s， 0Η + Η20)，2.34 (s, 3H)，2.60 (t，J = 5.2 Hz, 2H)，3.14 (“ J = 6.0 Hz, 2H)，3.53 (t，J = 5.2 Hz, 2H)，4.53 (t，J = 6.〇 Hz， 2H) > 6.83 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8·7 Hz，2H) ’ 7.00 (t，J = 8.6 Hz, 2H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m， -164 - (161) 1325865 2H)，7.81 (s，1H)，8.31 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H) 實施例1 5 7 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫異卩奎啉-2-基）乙基[吡唑並[3,4-b]吡啶
依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡D定-2-基 ]乙酯（實施例116之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基] 丙酯，並且用1，2,3,4 -四氫異D奎啉取代N-(第三丁氧羰基）-N - (4 -六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產率：5 7 %)
NMR (3 00 MHz，CDC13)<5 (TMS) : 2.78-2.85 (複合訊號 ，4H)，3.20 (t, J = 6.3 Hz，2H)，3.72 (s，2H)，4.63 (t， J = 6.3 Hz，2H)，6.81 (dd，J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)， 6.86-7.17 (複合訊號，10H)，7.30 (m, 2H)，7.86 (s，1H)， 8.3 1 (dd，J〇= 1 .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) 〇 實施例1 5 8 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[2-(4-苯基六氫吡嗪-1-基）乙基] -5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1>]吡啶 依照與實施例111所述者類似的程序，但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-15]吡啶-2-基 -165- (162) 1325865 ]乙酯（實施例 1 16之 部分所得到者）取 代甲烷磺酸 3- [4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）卩比 丙醋，並且用1-苯基六氨卩比嗪來取 N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要 唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 代Ν·(第三丁氧羰基）-的化合物（產率：7 1 %) JH NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) · ο •b9 (m3 4H) > 3.10 (t，J = 6.4 Hz, 2H) ’ 3.16 (m，4H)，4 sq “ M (t，J = 6.4 Hz, 2H) ’ 6.82 (dd, J〇=1.8 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H、 ^ ，6.86-7.02 (複合 •86 (s，1 H) 訊號，9H)，7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H)，7 8.32 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 5 9 4,6-雙（4-氣苯基六氫耻啶基）六氫耻陡·丨_基] 乙基]-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3，4 _ b ]卩比陡 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲院擴酸 φ 2·[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3 4 b]吡啶_2基 ]乙酯（實施例1 1 6之a部分所得到者）取代甲院擴酸3 _ [4,6 -雙（4-氣本基）-5-(4-卩比陡基）啦哩並[3,4-b]卩比陡-2-基] 丙酯，並且用4 -六氫吡啶基六氫吡啶來取代N_(第三丁氧 親基）-N-(4 -六氫(JjtD定基）胺，可得到所要的化合物（產率： 5 1%)。 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)(5 (TMS) : 1.40- 1.60 (複合訊號 ，8H) ’ 1.78 (m，2H)，2.04-2.22 (複合訊號，3H)，2 48 (m, 4H)，2.96 (m，4H) ’ 4.52 (t，J = 6.4 Hz，2H)，6.82 (dd， -166- (163) 1325865 J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) - 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H) · 7.29 (m, 2H) · 7.85 (s, 1H)，8.31 (dd，J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。 實施例1 6 0
3-[N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基）乙基]-N-甲基胺基]丙腈 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序但用甲烷磺酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基 ]乙酯（實施例1 16之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基] 丙酯，並且用3-(甲基胺基）丙腈取代N-(第三丁氧羰基）-N - (4 -六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產率：5 0 %)
4 NMR (300 MHz，CDC13)<5 (TMS) : 2.35 (複合訊號，5H) > 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 4H) > 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H) > 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H) » 6.83 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.17 (m, 2H)，7.31 (m，2H)，7.87 (s，1H)，8.32 (dd，J〇=1.5 Hz， Jm = 4,5 Hz，2H)。 實施例1 6 1 N -甲基- [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-批陡基）D比哗並] 3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺 -167- (164) 1325865 依照與貫施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲院擴酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡陡_2基 ]乙酯（實施例1 16之a部分所得到者）取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-2_基] 丙酯’並且用甲基胺來取代N-(第三丁氧羰基）_N_(4_六氫 吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產率：5 1 %>。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) : ι·61 (寬廣 s
ΝΗ + Η20)，3.25 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.57 (t，J = 5.6 Hz, 2H) ，6.8 2 ( d d，J 〇 = 1 . 5 H z，J m = 4 5 h z，2 H)，6 · 9 〇 (t, j =： 8 7 H z 2H) ’ 7.00 (t，J = 8.6 Hz，2H) ’ 7.14 (m，2H)，7.29 (m，2H) ’ 7.84 (s，1H) ’ 8.31 (dd，J0=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例162 2-[2·[4-(弟二丁氧擬基）六氣卩比嚷-l-基]乙基]_4 6_ 雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -耻D定基）卩比D坐並[3，4 - b ]卩比d定 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但用甲院礦酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]卩比卩定_2_基 ]乙酯（實施例1 1 6之a部分所得到者）來取代甲院礦酸 [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]卩比！I定-2·基] 丙酯，並且用1-(第三丁氧羰基）六氫吡嗪來取代N•(第三 丁氧羰基）-N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產 率：6 3%)。 Ή NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.45 (Sj 9H) , 2 46 (m，4H)，3_05 (t，J = 6.4 Hz，2H) ’ 3.40 (m，4H)，4 54 (t -168- (165) (165)1325865 J = 6.4 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.6 Hz, Jm = 4.4 Hz, 2H)> 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) « 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.15 (m, 2H) > 7.30 (m, 2H)> 7.86 (s, 1H)> 8.33 (dd, J〇=1.5 Hz, “ = 4.5 Hz, 2H)。 實施例163 4,6-雙（4-氟苯基）-2-[2-(六氫吡嗪-1-基）乙基]-5-( 4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶 依照與實施例36所述者類似的程序，但用2-[2-[4-( 第三丁氧羰基）六氫吡嗪-1-基]乙基]-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例162所得到者）來取 代2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4·氟苯基 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶，可得到標題化合物（產率 ：62%) ° 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) 5 (TMS) ： 1.56 (寬廣 s， NH + H2〇)，2.45 (m, 4H)，2.85 (m，4H)，3.00 (t，J = 6.4 Hz，2H)，4.55 (t，J = 6.4 Hz，2H)，6.82 (dd，J〇=1.6 Hz， Jm = 4.4 Hz, 2H)，6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H) · 7.14 (m, 2H) > 7.30 (m, 2H) * 7.86 (s, 1H). 8.32 (dd, J0=l ·5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例164 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-乙烯基 吡唑並[3,4-b]吡啶 -169- (166)1325865 將甲烷磺酸2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並
[3，4-b]吡啶-2-基]乙酯（0.15 g，0.3 mmol，實施例 116 之 a部分所得到者）以及KOH(0.02 g，0.3 mmol)於甲苯（4 mL)所形成之溶液加熱至l〇〇°C且回流的狀態下’—整夜 。添加水以及乙酸乙酯並將各相分離。用NaCl(固體）使水 相飽和並用乙酸乙酯予以萃取。令合倂的有機相經硫酸鈉 乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用 極性漸增的己烷-EtOAc混合物爲洗提劑），將所得到的粗 製產物純化，可得到1 1〇 mg標題化合物（產率：90%)。 Ή NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 5.27 (dd, Jgem=1.8 Hz，Jvec = 8.7 Hz，1H) ’ 6.22 (dd，Jgem = 1.4 Hz，Jvec=15.4 Hz, 1H)，6.83 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H)· 7.15 (m, 2H)> 7.17-7.34 (複合訊號，3H)，7.90 (s，1H)，8.33 (dd，J〇=l.5
Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。
實施例1 6 5 2-[N-[2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]-N-(2-羥乙基）胺基]乙醇 依照與實施例Π 1所述者類似的程序，但用甲烷擴酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2_基 ]乙酯（實施例1 16之a部分所得到者）來取代甲烷磺酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]卩比陡-2_基] 丙醋’並且用2-(2 -經乙基肢基）乙醇來取代N-(第三丁氧 -170- (167) (167)1325865 羰基）-N-(4-六氫吡啶基）胺，可得到所要的化合物（產率： 5 1%) ° 'H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.50 (寬廣 s，2 OH + H2O) 1 2.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H) > 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ’ 3.52 (t，J = 5.0 Hz，4H)，4.54 (t，J = 5.4 Hz, 2H)，6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 6.9 9 (t，J = 8.7 H z，2 H) ’ 7 · 1 3 (m，2 H)，7 · 2 9 (m, 2 H)， 7.89 (s, 1H) > 8.32 (dd, J〇=1.8 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) ° 實施例1 6 6 N-環丙基- [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基）乙基]胺 依照與實施例U 1所述者類似的程序，但用甲院擴酸 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-卩比陡基）耻哩並[3,4-b]卩比D定-2-基 ]乙酯（實施例116之a部分所得到者）來取代甲垸擴酸3_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_1)]啦症_2_基] 丙酯’並且用環丙胺來取代N-(第三丁氧羰基）_N_(4_六氫 吡啶）胺，可得到所要的化合物（產率：4 7 %)。 丨 H NMR (300 MHz，CDC13)5 (TMS) : 0.30 (m，2H)，0.45 (m，2H) ’ 1.60 (寬廣 s，ΝΗ + Η20)，2.20 (m，1H)，3 3 6 (t， J = 5.7 Hz, 2H) * 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H) > 6.82 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) > 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 2H) · 7.00 (t, J = 8.6 Hz，2H) ’ 7.14 (m，2H)，7.30 (m，2H)，7.82 (s，1H) ，8.32 (dd, J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)。 -171 - (168)1325865 實施例167 Ν42·[4,6·雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]乙醯胺 @ '照與參考實施例1之a部分所述者類似的程序，但 用乙酸氯來取代4-氟基苄醯氯，並且用2-(2-胺乙基）-4,6-雙（4-氣苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例9〇 所得到者）取代N，〇_二甲基羥基胺，可得到所要的化合物（
產率：4 8 %)。 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ (TMS) ： 1.98 (s，3H)，3.95 (m，2H)，4.58 (t，J = 5.4 Hz，2H)，7.47 (m，NH)，6.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H)，6.91 (t，J = 8.7 Hz, 2H)，7.01 (t，J = 8.6 Hz， 2H) ’ 7.14 (m，2H)，7.28 (m，2H)，7.82 (s，1H)，8.33 (d， J = 9.0 Hz, 2H)。 實施例1 6 8
N-[2-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基-Ν’-異丙基脲 於氬氣氛中，將異氰酸異丙酯（〇.〇2 g，0·18 mmol)添 加至2-(2-胺乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]卩比D定（〇·〇6 g, 0.15 mmol’實施例90所得到者）於 DMF(1 mL)所形成的溶液。在室溫下’將該混合物攪拌2 天。將溶劑濃縮並將乙醚添加至所得到的殘留物中。再次 將溶劑濃縮’可得到3 8 mg呈固態的標題化合物（產率： 5 0%) ° -172- (169) 1325865 'H NMR (300 MHz, CDC13) <5 (TMS) ： 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H) > 3.84 (m, 3H) > 4.22 (m, NH) * 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ，5·30 (m，NH)，6.82 (dd, J0=l_4 Hz, Jm = 4.6 Hz, 2H)， 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H) > 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H) > 7.13 (m, 2H)，7.28 (m, 2H)，7.84 (s, 1 H) > 8.32 (dd, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz，2H)。
實施例169 N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[
3，4-b]吡啶-2-基]乙基]甲烷磺醯胺 於氬氣氛中，將甲烷磺醯氯（0.017 mL’ 0.22 mmol)添 加至2-(2-胺乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4-b]卩比D定（0.06 g，0.15 mmol，實施例90所得到者）及 DMAP(0.001 g，0.0058 mmol)於吡啶（〇_6 mL)所形成的溶 液中並用冰浴（0.017 mL，0.22 mmol)予以冷卻。在室溫下 攪拌一整夜。將溶劑濃縮。將所得到的殘留物溶解於 CHC13並添力口 NaHC03。將各相分離。令有機相經硫酸鈉 乾燥並予以濃縮。利用在矽膠上進行的層析法（用Et0Ac 作爲溶劑），將所得到的粗製產物純化’可得到7G mg標 題化合物（產率：95%)。 1 Η N M R (3 Ο Ο Μ H z，C D C 13) (5 (T M S ) : 2 · 9 9 (s，3 Η ) ’ 3 · 8 6 (m，2Η)，4.64 (t，J = 5.3 Hz, 2Η)，5.33 (m，ΝΗ) ’ 6.83 (dd，J〇=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz，2H)，6.91 (t，J = 8.7 Hz，2H)， 7.0 1 (t，J = 8.7 Hz，2H)，7 · 14 (m，2H)，7.29 (m，2H)， -173- (170) 1325865 7.88 (s，1H) ’ 8.33 (dd，J0=1.5 Hz，Jm = 4.5 Hz, 2H)。 實施例1 70-178 依照與實施例72所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物
實施例 化合物名稱 起始 LC-MS 化合物 方法 tR(分鐘） m/ζΓΜ+ΗΓ 170 6_(4·氟苯基)-4-(4-六氫啦1]定基 參考實施例1，3-胺基- 3.34 374.1 )-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並[3,4- 2H-吡唑以及1-(第三丁 b]吡π定 氧羰基)-六氫吡啶-4-醛 171 6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5- 參考實施例1,3-胺基- 1 5.72 357.1 (4-吡啶基)-IH-吡唑並丨3,4-b] 2H-吡唑以及呋喃-2-醛 吡啶 172 6-(4-氟苯基)-4-( 1H-咪唑-4-基 參考實施例1，3-胺基- 1 3.25 357.1 )-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並[3,4- 2H-吡唑以及2H-吡唑·3· b】D比陡 醛 173 4-(5-溴基噻吩-2-基)-6-(4-氟苯 參考實施例1，3-胺基- 1 7.46 450.9 基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑並 2Η-吡唑以及5-溴基噻 452.9 [3,4-b]吡啶 吩-2-醛 174 4,6-雙(4-氧苯基)-5-(2-甲硫基 參考實施例19，3-胺基- 1 9.11 432.2 嘧啶-4-)-1Η-吡唑並[3:4-b]吡 2Η-吡唑以及4-氟基苯甲 啶 醛 -174- (171) 1325865 175 5-(2-氯基吡啶-4-基)-4,6-雙(4-氟苯基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例23，3-胺基· 2H-毗唑以及4-氟基苯甲 醛 I 8.99 419.0 421.0 176 6-(4-氣苯基)-4-(2·苯基乙基)- 參考實施例1，3-胺基· 1 6.52 395.0 5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並[3,4- 2H-吡唑以及3·苯基丙醛 b]吡啶 177 4-(6-氯基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯 參考實施例丨1 6-氯基吡 1 5.50 402.0 基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並 啶-3-薛以及胺基-2H-吡 404.0 [3,4-b]吡啶 嗤 178 4·(3,4-二氯苯基)-1 -乙基-6-(4- 參考實施例1，3,4-二氯 1 10.56 462.9 氟苯基)-5·(4-吡啶基)吡哇並 基苯甲醛以及3-胺基-2- 464.9 [3,4-b]吡啶 乙基吡唑 實施例179 6-(4-氟苯基）-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-5-( 4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 將35-40%含水甲醛（0.96 mL)添加至6-(4-氟苯基）-4-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（0.24 g，0.6 mmol，實施例170所得到者）於甲酸（0.64 mL)所形 成的溶液中。將該混合物加熱至70- 8 0°C，24小時。然後 ，令其冷卻並添加IN NaOH。用 CHC13萃取並令合倂的 有機相經硫酸鈉乾燥且予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行 的層析法（採用極性漸增的CHCl3-MeOH-NH3混合物爲洗 提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到4 7 mg所要的 -175- (172) 1325865 化合物（產率：1 9 %)。 LC-MS (方法 u : tR = 3 28 分鐘；m/z = 3 88 ^ [m + h]+。 實施例180 胺基- 6- (4 -氟苯基）-5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）- 1 H-吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與參考實施例1 5之c部分所述者類似的程序， 但用2-氯基_6_(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）吡啶- 3-腈（參考實施例2 2所得到者）取代3 _ (1_苄基六氫吡啶—4 _基 )-3 -酮基丙腈，可得到標題化合物。 LC-MS(方法 1): tR = 6.70 分鐘；m/z=3 5 3.0[M + H]+。 實施例1 8 1 6 - (4 -氟苯基）-5 - (2 -甲硫基嘧啶-4 -基）-1 Η -吡唑並[3，4 - b ]吡啶
將 NaNO2(2.30 g，33·4 mmol)於水（7.5 mL)所形成的 溶液逐滴地添加至3-胺基- 6-(4-氟苯基）_5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶（10.00 g，28.4 mmol，實施例 180 所得到者）於 AcOH(52 mL)、水（22 mL)以及濃 HC1(5.7 mL)所形成之已冷卻至0°C的溶液中。在〇°C下，予以攪 拌30分鐘，且緩慢地添加H3P〇2(50%水溶液，56.8 mL) 。在〇 °C下攪拌6小時。令該混合物冷卻至室溫，藉由在 〇°C下緩慢地添加6N NaOH，予以鹼化至pH = 8 ’並且用乙 酸酯萃取。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾 -176- (173) 1325865 °利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增的己烷_ EtOAc混合物爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可 得到4.0 〇 g標題化合物（產率：4 2 %。 LC-MS (方法 1): u = 7.80 分鐘；m/z = 338.〇[M + H]+。 實施例182-193 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但以適用於 各情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合 物： 實施例 化合物名稱 起始化合物 --------- 方法 分鐘） m/ζίΜ+ΗΓ 182 4,6-二苯基-5-(4-吡啶基)-2·[2-(四氫哌喃-2·基氧基）乙基]吡 唑並P，4-b]吡啶 實施例2及2-(2-溴基乙氧基）四氫 呋喃 1 6.70 477.1 183 6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)0比唑並[3,4-b]吡啶 資施例171及碘基 甲烷 1 -- 5.32 371.1 184 6-(4-氟苯基）·2-甲基-4-(1-甲 基-1H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基 )毗唑並[3,4-b]吡啶 實施例172及碘基 甲烷(2當量） 1 3.66 385.2 185 6-(4·氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧 啶-4-基)-2-[2-(四氫哌喃-2-基 氧基)吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例18丨及2-(2-溴基乙氧基）四 氫哌喃 ] ---- 8.79 466.1 -177- (174)1325865
186 6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧 D疋-4-基)-2-[3-(四氨峨喃-2-基 氧基)丙基]吡唑並[3,4-b]吡啶 實施例181及2-(3-溴基丙氧基）四 氫哌喃 9.11 480.2 187 4,6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基 實施例Π4及2- 10.26 574.2 喃II定·4-基)-2·[3-(四氨脈喃-2- (3-溴基丙氧基）四 基氧基)丙基]吡嗖並[3,4-b]吡 氫哌喃 〇定 188 4-(5-溴基噻吩·2·基)-6-(4-氟苯 實施例173及碘基 1 6.94 464.9 基）-2-甲基-5-(4·吡啶基）-1 H- 甲烷 466.9 吡唑並[3.4-b]吡啶 189 6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫 實施例181及碘基 1 7.29 352.0 基嘧啶-4-基）吡唑並[3,4-b]吡 甲烷 啶 190 5-(2-氯基吡啶-4-基)-4,6-雙(4- 實施例175及碘基 1 8.55 433.0 氟苯基)-2-甲基吡唑並[3,4-b】 甲烷 435.0 吡啶 191 6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)- 實施例Π6及2- 1 7.74 537.0 5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫哌喃- (3-溴基丙氧基）四 2-基氧基）丙基]吡唑並[3,4-b] 氫哌喃 吡啶 -178- (175) 1325865 192 4-(6-氯基吡啶-3-基)-6-(4-氟苯 基)-5·(4-吡啶基)-2-[3-(四氫哌 喃-2·基氧基)丙基]吡唑並ρ，4-b]吡啶 實施例177及2-(3-溴基丙氧基）四 氫峨喃 1 9.05 544.2 546.2 193 4-(6-氯基吡啶-3-基)-6-(4·氟苯 實施例177及碘基 1 5.34 416.1 基)-2-甲基-5-(4_吡啶基）妣唑 甲烷 418.1 並[3,4_b]吡啶 實施例194 5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）丙基]-6-(3-三氟甲基苯基）吡唑並[3,4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用5 - [ 2 _ ( 甲硫基）嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例126所得到者）及2-(3-溴基丙氧基）四氫哌 喃爲起始物，可得到標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13)5 (TMS) ： 1.50- 1.90 (m, 4H)-2·40 (複合訊號，5H)，3.3 7-3.50 (m，4H)，3.85 (m, 2H)， 4-53 (m, 1H)，4.65 (m, 2H)，6.68 (d，J = 5.1 Hz，1H)， 7.40 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.52 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.61 (d， J = 7.5 Hz, 1H) . 7.93 (s, 1H) > 8.13 (s, 1H) - 8.32 (d, J = 5.1 Hz，1 H)，8 _49 (s，1H)。 -179- (176)1325865 實施例195 6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(4-吡啶基）-4-[5·(3_吡啶基） 噻吩-2基]吡唑並[3,4-b]吡啶 於氬氣氛中’在80°C下，將4-(5 -溴基噻吩-2_基）_6_ (4-氟苯基）-2 -甲基-5-(4 -吡0定基）-1Η-吡哩並[3,4_b]啦陡 (〇 · 1 0 g，0 · 2 m m ο 1 ’實施例1 8 8所得到者）、3 -啦陡基醐 酸（0.04 g，0_3 mmol)、K2C〇3(〇.〇6 g，〇 4 mmol)、
Pd(PPh3)4(〇.017 g’ 0.01 mmol)、1,2 -二甲氧基乙院（131 mL)及水（0.04 mL)所形成的懸浮液加熱一整夜。然後，令 其冷卻並用C H C 13及水予以稀釋。令合倂的有機相經硫酸 鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在砂膠上進行的層析法（採 用極性漸增的己院· E10 A c混合物作爲洗提劑），將所得到 的粗製產物純化’可得到3 5 m g標題化合物（產率：5 〇 %) LC-MS (方法 1) _ tR = 5.42 分鐘；m/z = 464 實施例1 9 6 - 2 Ο 2 依照與實施例91所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物’可得到下表所列的化合物 -180- (177)1325865 實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/zfM+ΗΓ 196 2-[4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙醇 實施例182 1 4.67 393.0 197 3-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）吡唑並[3,4-1)]11比陡-2-基]丙-1-醇 實施例194 7.67 446.0 198 2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧 啶-4-基)吡哇並P，4-b]吡啶-2-基]乙醇 實施例185 6.58 382.0 199 3-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧 啶-4-基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-丨-醇 實施例186 1 6.79 396.1 200 3-[4,6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲硫 基嘧啶-4-基）吡唑並[3,4-b]吡 D定-2-基]丙-1 -醇 實施例187 1 8.10 490.2 201 3-[6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基 )-5-(4-吡啶基)吡唑並p，4-b]吡 ¢-2-基]丙-1-醇 實施例191 1 5.80 453.2 202 3-[4-(6-氯基吡啶-3-基）-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 實施例192 I 5.88 460.2 462.2
-181 - (178) 1325865 實施例203-207 依照與實施例5 6所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物
實施例 化合物名稱 起始 LC-MS 化合物 方法 tR (分鐘） m/z[M+H]+ 203 6-(4-氟苯基>-2·甲基-5-(2-甲基磺醯 基嘧啶-4-基)吡唑並[3,4-bl吡啶 實施例189 1 5.67 384.0 204 3-[5-(2-甲基磺醯基嘧啶·4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 實施例197 6.39 478.0 205 2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基磺醯基嘧 啶-4-基赠唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙 醇 實施例198 5.28 414.0 206 3-[6·(4-氟苯基)-5-(2-甲基磺醯基嘧 啶-4-基)吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 丙-1-醇 實施例199 1 5.46 428.0 207 3-[4,6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲基磺醯 基嘧啶-4-基)吡唑並P,4-b]吡啶-2-基]丙.丨·醇 實施例200 1 6.76 522.2 -182- (179) (179)1325865 實施例208 N-環丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑並 [3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺 於一密閉容器中，在60°C下，將5-[2-(甲基磺醯基） 嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 (90 mg，0.2 mmol，實施例127所得到者）以及（環丙基甲 基）胺（75 mg，1·0 mmol)於THF(2 mL)所形成的溶液加熱 —整夜。然後，令其冷卻並予以濃縮。利用在矽膠上進行 的層析法（採用極性漸增的己烷-EtO Ac混合物作爲洗提劑） ，將所得到的粗製產物純化，可得到5 7 mg所要的化合物 (產率：67%)。 LC-MS(方法 1): tR = 8_12 分鐘；m/z = 411.0 [M + H]+。 實施例209-213 依照與實施例208所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物 -183- (180)1325865
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/zfM+ΗΓ 209 (lS)-3-[5_[2-(卜苯基乙胺基）嘧 啶-4-基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 實施例204及(1S)- 1-苯基乙基胺 1 9.11 519.1 210 N-環丙基甲基-[4·[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑並[3,4-b]毗啶-5-基] 嘧D定-2雀服 實施例203及(環 丙基甲基)胺 6.43 375.1 211 2-[5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧 啶_4-基]-6-(4-氟苯基）吡唑並 [3,4_b]吡啶-2-基]乙醇 實施例205及(環 丙基甲基)胺 1 5.85 405.1 212 3-[5-[2-[(環丙基甲基）胺基】嘧 啶-4-基]-6-(4-氟苯基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 實施例206及(環 丙基甲基)胺 Ϊ 6.06 419.1 213 3-[5-[2·[(環丙基甲基）胺基]嘧 啶-4-基]-4,6-雙(4-氟苯基）吡唑 並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 實施例207及(環 丙基甲基)胺 1 7.63 513.3 -184- (181) (181)1325865 實施例2 1 4 4-[4·[4,6-雙（4-氟苯基）-2-甲基]吡唑並[3,4-b] 吡啶-5-基]吡啶-2-基胺基]苯磺醯胺 在190°C下，將5-(2_氯基吡啶-4-基）-4,6-雙（4_氟苯 基）-2 -甲基D比哩並[3,4-1)]啦陡（100 mg，0.23 mmol，實施 例190所得到者）及4-胺基苯磺醯胺（46 mg，0.27 mmol) 加熱一整夜。然後，令其冷卻並利用在矽膠上進行的層析 法（採用EtO Ac作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化， 可得到23 mg所要的化合物（產率：17%广 LC-MS (方法 1): tR = 6.91 分鐘；m/z = 569.0[M + H]+。 實施例215-230 依照與實施例72所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物’可得到下表所列的化合物 -185- (182)1325865
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR (分鐘） m/z[M+H] + 215 4,6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡 啶基)吡唑並[3,4-b]吡啶-3-醇 參考實施例丨，5-胺基-1H-吡 唑-3-醇以及4-氟苯基苯甲醛 5.02 401.1 216 6-(4-氟苯基)-4-(3士咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡 唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例1，3·胺基-2H-吡唑 以及3H-咪唑-4-醛 3.23 357.1 217 6-(4-氟苯基)-4-(1心吡唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡 唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 唑以及2H-吡唑-3-醛 1 4.24 357.1 218 3-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡 啶基HH-吡唑並p，4-b] 吡啶-4-基]酚 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 唑以及3-羥基苯甲醛 1 4.99 383.1 219 4-環丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶 參考實施例丨，3-胺基-2H·吡 唑以及環丙醛 1 4.99 331.1 220 6-(4·氟苯基)-4-(5-甲基呋 喃_2·基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例1，3·胺基-2H-吡 唑以及5-甲基呋喃-2-醛 1 8.45 445 221 4-(5-溴基咲喃-2-基ΜΗ-氟苯基 )-5-(4-吡啶基)_ 1士吡唑並[3,4-13]吡啶 參考實施例丨，3-胺基-2H-吡 唑以及5-甲基呋喃-2-醛 1 7.02 435.0 437.0 -186- (183)1325865 222 4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟 苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基-1H·吡唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例30，3-胺基-2H-吡 唑以及4-苄氧基苯甲醛 1 9.05 474.1 223 4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟 苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1Η-吡唑並p，4-b]吡 D定 參考實施例19 | 3-胺基-2H-吡 唑以及4-苄氧基苯甲醛 10.52 520.1 224 6-(4-氣苯基)-4-丙基-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 唑以及丁醛 5.42 333.0 225 4-(3-辛氧基苯基)-6-(4-氟 苯基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 唑以及3-苄氧基苯甲醛 1 8.00 473.2 226 5-(2-氯基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-1Η-吡嗖並 [3.4-b]吡啶 參考實施例23，3-胺基-2H·吡 唑以及三聚甲醛 1 7.73 325.2 327.2 227 4-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡 啶基)-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶-4-基]丁-1-醇 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 嗖以及5-羥基戊醛 1 4.23 363.2 228 4-苄基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1Η-吡唑並 [3.4-b]吡啶 參考實施例1，3-胺基-2H-吡 唑以及苯基乙醛 1 6.37 381.2
-187- (184) 1325865 實施例 化合物名稱 起始化合物 'H NMR (300 MHz, CDC13) <5 (TMS) 229 4-(4-节氧基苯基)-6- 參考實施例1，3-胺 5.06 (s, 2H)，6.85 (dd，J0=1.5 Hz， (4_氟苯基)·2-甲基- 基-2H-吡唑以及4- Jm=4.5 Hz, 2H)，6.91 (m，4H)，6.95 5-(4-吡啶基)-1Η-吡 苄氧基苯甲醛 (m，2H)，7.23-7.40 (m; 7H)，8.01 (s， 唑並[3,4-b]吡啶 1H) > 8.35 (dd, J0=l,5 Hz, Jm=4.5 Hz; 2H)，10.62(寬廣 s, 1H，NH)。 230 4,6-雙(4-氟苯基)_5_ 參考實施例30，3- 6.92-7.08 (複合訊號，5H)，7.23 (m， 嘧啶-4-基-1H-吡唑 胺基-2H-吡唑以及 2H)，7.32 (m，2H)，7.99 (s，1H)，8·45 並[3’4-b]吡啶 4-氟基苯甲醛 (d，J=5.1 Hz，1H)，9.03 (s，1H)，11.40 (寬廣 S，ΙΗ,ΝΗ)。
實施例2 3 I
[(2S)-2-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並 [3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯啶-2-醯胺 | a)[(2S)-2-[4,6-雙（4-氟苯基）_5·(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 陡-2-基]乙基]-丨-(苄氧羰基）吡咯啶-2_醯胺 依照與實施例48所述者類似的程序，但用2-(2-胺基 乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（ 貫施例9 0所得到者）以及（2 s ) _丨_ (苄氧羰基）吡咯啶-2 _羧酸 作爲起始物，可得到所要的化合物。 MS (方法 tR = 7l3 分鐘：m/z = 6593[M + H]+。 b)標題化合物 -188- (185) (185)1325865 依照與實施例269所述者類似的程序，但使用[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 乙基]-1-(节氧羰基）吡咯啶·2_醯胺（本實施例之a部分所得 到者）作爲起始物’可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 4.35 分鐘；m/z = 525.2[M + H]+。 實施例2 3 2 2-[2-(4,6-二苯基）-5_(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b] 吡啶-2-基]乙基胺基]乙醇 a) 甲烷磺酸2_[4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 毗啶-2-基]乙酯 依照與實施例1 2之b部分所述者類似的程序，但用 2-[4,6-二苯基- 5- (4-D比陡基）卩比哩並[3,4-b]nj±卩定-2-基]乙醇（ 實施例1 9 6所得到者）作爲起始物，可得到所要的化合物 〇 NMR (300 MHz，CDC13)0(TMS): 2.94 (s, 3H)，4.76 (m, 2H) * 4.85 (m, 2H)> 6.88 (d, J〇=1.5 Hz, Jm = 4.5 Hz 2H)，7.15-7.90 (複合訊號，l〇H)，8.27 (s，1H)，8.28 (dd， J〇=l .5 Hz, Jm = 4.5 Hz, 2H) » b) 標題化合物 依照與實施例1 1 1所述者類似的程序，但使用甲院擴 酸2-[4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_1)]吡啶_2_基]乙 酯（本實施例之a部分所得到者）以及2_胺基-丨_乙醇作爲 -189- (186) 1325865 起始物，可得到所要的化合物。 LC-MS (方法 ” ：tR = 3.89 分鐘；m/z = 436.1 [M + H]+。 實施例2 3 3 6_(4·氟苯基）_2_甲基-4_(3_吡啶基）-5_( 4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶 於氬氣氛中，將Zn(72 mg，1.1 mmol)添加至4-(6 -氯
基卩比-3-基）-6-(4 -氟苯基）-2 -甲基- 5-(4 -吡啶基）吡唑並 [3，4-b]吡啶（74 mg，〇.2 mmol，實施例 193所得到者）於
AcOH(l mL)所形成的溶液中，並將所得到的混合物加熱 回流一整夜。然後，令其冷卻並予以濃縮。用飽和的 NaHC03來處理所得到的殘留物並且用CHC13萃取。令有 機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的 層析法（使用極性漸增的己烷-EtOAc-MeOH混合物來洗提） 將所得到的粗製產物純化，可得到2.4 mg標題化合物（
產率：4 %)。 LC-MS (方法 1): tR = 4.02 分鐘；m/z = 3 82.2 [M + H]+。 實施例234-235 依照與實施例1 5之c部分所述者類似的程序，但以 適用於各情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列 的化合物： -190- (187) 1325865 實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） πί/ζ[Μ+ΗΓ 234 6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶 參考實施例29及 肼單水合物 8.57 352.0 235 3- 胺基-5-(2-甲硫基嘧啶- 4- 基)-6-苯基-1H-吡唑並 [3,4-b]吡啶 參考實施例28及 肼單水合物 1 6.55 335.0
實施例236-237 依照與實施例77所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/zfM+ΗΓ 236 5·(2·甲硫基嚼陡·4·基)·6· 苯基-1Η·吡唑並p，4-b]吡 陡 實施例235 1 7.54 320.0 237 6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1Η· 吡唑並P，4-b]吡啶 實施例147 1 4.42 305.0 -191 - (188)1325865 實施例2 3 8 5-(2-甲氧基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 將甲醇鈉（1 1 mg，0.2 mmol)添加至在一密閉容器內 之由5-[2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基）苯基]-1 Η -吡唑並[3，4 - b ]吡啶（9 0 m g，0.2 m m 〇丨，實施例1 2 7所 得到者）於M e Ο Η ( 5 m L)所形成的溶液中，並予以加熱至
60C ’ 24小時。然後，添加甲醇鈉（11 mg, 〇.2 mmol)並 在6 0 °C下’再多予以攪拌2小時》令其冷卻並予以濃縮 。添加EtOAc以及緩衝液（PH = 5.3)。將各相分離並用水來 清洗有機相’令有機相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利 用在矽膠上進行的層析法（使用50 %的己烷- EtOAc混合物 爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化，可得到3 8 mg標 題化合物（產率：4 7 %)。
實施例239-242 依照與參考實施例1之a部分所述者類似的程序，但 以適用於各情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所 列的化合物： 192- (189) 1325865 (189)
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/ζΓΜ+ΗΓ 239 N-[2-[4,6-(二苯基)-5-(4-吡啶 基)啦唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙 基]乙醯胺 實施例142及 乙醯氯 5.34 434.1 240 Ν-[3-[4,6·雙(4-氟苯基)·5·(4· 吡啶基)吡唑並P,4-b]吡啶·2· 基]丙基]乙醯胺 實施例95及 乙醒氯 1 5.31 484.1 241 Ν-[2-(4,6-二苯基-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4_b]吡啶·2_基)乙基]-Ν-(2-羥乙基)乙醯胺 實施例232及 乙醯氯 1 5.27 478.1 242 Ν-[2-[4,6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑並p，4-b]吡啶-2-基]乙基〗丙醯胺 實施例90及 丙醯氯 1 5.39 484.1
實施例2 4 3 N-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4-b]吡啶-2-基]丙基]甲烷磺醯胺 依照與實施例1 69所述者類似的程序，但是使用2_ (3-胺基丙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4· b]11比啶（實施例9 5所得到者）作爲起始物，可得到所要的 化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 5.79 分鐘；m/z = 520.1[M + H]十。 -193- (190)1325865 實施例2 4 4 5· (2-胺基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 將經-20°C之NH3(氣體）飽和的THF溶液（20 mL)添加 於在一密閉容器內之5-[2_(甲基磺醯基）嘧啶-4-基]-6-[3-( 三氟甲基）苯基]-1H -吡唑並[3,4-b]吡啶（90 mg，0·2 mmol
’實施例12 7所得到者）。在室溫下，予以攪拌2天，並 且予以濃縮。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增 的己烷-EtOAc混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物 純化’可得到7 m g標題化合物（產率：9 %)。 LC-MS (方法 1)_ tR = 6.01 分鐘；m/z = 357.0[M + H]+。 實施例2 4 5 N-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1H-耻唑並[3,4-b]卩比啶-3-基]乙醯胺
在室溫下，將3 -胺基-5- [2-(甲硫基）嘧啶-4-基]-6-[3-( —氣甲基）本基]-耻哩並[3,4-b]nJili定（200 mg，0.5 mmol
’實施例123所得到者）以及乙醯氯（39 mg，〇,5 mm〇1)M 吡啶（1 0 m L)所形成的溶液攪拌3小時。然後，予以濃縮 並將殘留物納入EtOAc與IN NaOH的混合物中。令有機 相經硫酸鈉乾燥並予以濃縮至乾。利用在砂膠上進行的層 析法（採用極性漸增的己烷-E t Ο A c混合物作爲洗提劑），將 所得到的粗製產物純化，可得到78 mg標題化合物（產率 :37%)。 -194- (191) (191)1325865 LC-MS (方法 1):tR = 8 55 分鐘；m/z = 445 〇[M + H]十。 實施例246 N-環H基甲基- [4-[3-苄氧羰基胺基-6-(3-三氟甲基苯基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺 a) N_节氧羰基-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲氧 基苯基吡唑並[3，4-b]吡啶-3-基]胺 依照與實施例245所述者類似的程序，但用3-胺基-5_[2-(甲硫基）嘧啶-4_基]_6·[3_(三氟甲基）苯基]_1H_吡唑 並[3,4_b]吡啶（實施例123所得到者）以及氯甲酸苄酯作爲 起始物’可得到所要的化合物。 LC-MS (方法 1): tR=10_00 分鐘；m/z = 537.1[M + H]+。 b) N-节氧羰基-[5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟 甲基苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]胺 依照與實施例5 6所述者類似的程序，但用N-苄氧羰 基-[5·(2 -甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1Η·吡唑 並[3,4-b]吡啶-3_基]胺（本實施例之&部分所得到者）作爲 起始物’可得到所要的化合物。 LC-MS (方法 1): tR==8 47 分鐘；m/z = 567.1[M + H]+。 c) 標題化合物 依照與實施例208所述者類似的程序，但使用N-苄 氧羯基-[5-(2_甲基磺醯基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）_ -195- (192) 1325865 1H-啦唑並[3,4-b]吡啶-3-基]胺（本實施例之b部分所得到 者）以及（環丙基甲基）胺作爲起始物，可得到所要的化合 物。 LC-MS (方法 1): tR = 9.44 分鐘；m/z = 560.3[M + H]+。 實施例247 N-[2_[4,6·雙（t氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並 [3，4-b]姐啶-2-基]乙基]-2-羥基乙醯胺 依照與實施例48所述者類似的程序，但用2_(2_胺基 乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（ 實施例90所得到者）以及羥基乙酸作爲起始物可得到標 題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 4 84 分鐘；m/z = 486 i[M + H]+。 實施例2 4 8
Ν [2·[4,6_雙（4_氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 比呢' 2-基]乙基]六氫啦Π定-4 -酿胺 a) N [2 [4’6-雙（4_氟苯基）_5 (4吡啶基）吡唑並[卩心^吡 D定2基]乙基]-i_(第三丁氧鑛基）六氫吼卩定·4·酸胺 依川、與貫施例J 4 8所述者類似的程序，但用2 - (2 -胺基 乙基）4’6又（4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（ 實施例90所得至 酸作爲起始物，
fJ者）以及1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4· 可得到所要的化合物。 -196- (193) 1325865 b)標題化合物 依照與實施例36所述者類似的程序，但用Ν·[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶_4·醯胺（本實施例之a部分所 得到者）作爲起始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 4.29 分鐘；m/z = 539.2[M + H]+。
實施例249 N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基]-2-(甲基胺基）乙醯胺 a) N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]-2-氯基乙醯胺
依照參考實施例1之a部分所述者類似的程序’但使 用2-(2-胺基乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶（實施例9 0所得到者）以及氯基乙醯氯作爲起 始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1) : tR=5.72 分鐘；m/z = 504.1 ’ 506.1 [M + H] + b)標題化合物 依照與實施例78所述者類似的程序’但使用N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基] 乙基]-2-氯基乙醯胺（本實施例之a部分所得到者）以及甲 基胺作爲起始物，可得到標題化合物。 -197- (194) 1325865 LC-MS (方法 tR = 4 28 分鐘；m/z = 499.2[M + H]+。 實施例2 5 Ο 心[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)] 吡啶-2-基]乙基]-2-(2-羥基乙胺基）乙醯胺
依照與實施例 78所述者類似的程序，但用 N-f2-[4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2·基] 乙基]-2-氯基乙醯胺（實施例249之a部分所得到者）以及 2-胺基乙醇作爲起始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1) : tR = 4.29 分鐘；m/z= 52 9.2 [M + H]+。 實施例2 5 1 N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基]菸鹼醯胺 a)菸鹼醯氯之氫氯化物 將菸鹼酸（〇.5〇 g’ 4.0 mmol)以及P0C13(5 mL)的溶液 加熱回流1 . 5小時’並予以濃縮。所得到的產物直接用於 下一個反應。 b)標題化合物 依照與實施例2 4 5所述者類似的程序，但是使用2-(2-胺基乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶（實施例90所得到者）以及菸鹼醯氯之氫氯化物（本 實施例之a部分所得到者）作爲起始物，可得到標題化合 -198- (195) 1325865 物。 LC-MS (方法 1): tR = 5.25 分鐘；m/z = 533.1[M + H]+。 實施例252-265 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但以適用於 各情況的適當化合物作爲起始物’可得到下表所列的化合 物： 實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 (分鐘） 252 Ή4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)· 實施例229及 7.53 487.1 2_甲基·5.(4-吡啶基)卩灶唑並[3,4- 碘基甲烷 b]吡η定__ _ 253 6-(4-氟苯基)·5·(2-甲硫基嘧啶- 實施例181及 7.13 352.1 4-基)-2-甲基吡唑並丨3,4-bl吡啶 碘基甲烷 254 6-(4-氟苯基)·2,4·二甲基-5-(4-吡 實施例237及 1 4.11 319.00 陡基)耻哩並[3,4-1)]¾¾ 碘基甲烷 255 4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)- 實施例223及 1 10.16 534.2 2-甲基-5-(2·甲硫基嘧啶-4-基)吡 碘基甲烷 唑並[3,4-b]吡啶 256 2-(丨-苄基吡咯啶-2-基甲基)-4,6· 實施例丨及丨- 1 ~~~ —— 6.10 558.2 雙(4·氟苯基)·5·(4-耻啶基)卩仕唑 苄基-2-氯基甲 並[3,4-b]吡啶 基吡咯啶
-199- (196)1325865
257 4-(4-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基吡唑並[3,4· b]吡啶 實施例222及 碘基甲烷 1 8.72 488.2 258 6-(4-氟苯基)-2·甲基-4-(5-甲基 呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)吡唑並 [3.4-b]吡啶 實施例220及 碘基甲烷 1 5.85 385.0 259 4-(5-溴基呋喃-2-基)-6-(4-氟苯 基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑並 [3,4-b]吡啶 實施例221及 碘基甲烷 6.48 449.1 451.1 260 6-(4-氣本基)-2-甲基·4-丙基-5· (4-耻啶基)卩仕唑並[3,4-b]吡啶 實施例224及 碘基甲烷 4.88 347.0 261 4-(3-苄氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑並[3,4· b]吡啶 實施例225及 碘基甲烷 1 7.79 487.0 262 6-[4_氟苯基】-4-(2-苯基)乙基-2-甲基-5-(4-¾啶基赚唑並[3,4-b] 吡啶 實施例176及 碘基甲烷 1 5.94 409.0 263 5-(2-氯基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯 基)-2-甲基吡唑並[3,4-b】吡啶 實施例226及 碘基甲烷 1 7.30 339.2 341.2 264 4-苄基-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)批唑並[3,4-b]吡啶 實施例228及 碘基甲烷 1 5.95 395.2 265 4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡 啶基)《±唑並[3,4-b]吡啶-4-基] 丁-1·醇 實施例227及 碘基甲烷 1 3.69 377.2 -200- (197) 1325865 實施例2 6 6 4-[6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5_(4_吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶-4 -基]酚 將10% Pd/C(20 mg)添加至4-(4-苄氧基苯基）-6-(4-氟 苯基）-2 -甲基- 5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶（112 mg，
0 · 2 m m ο 1 ’實施例2 5 2所得到者）於e t Ο Η (1 3 m L)所形的溶 液中’並且在大氣壓、室溫下，進行氫化2天。令該混合 物過濾通過矽藻土’用Et〇H予以清洗並予以濃縮。利用 在矽膠上進行的層析法（採用極性漸增的己烷_Et〇Ac-Me OH混合物作爲洗提劑），將所得到的粗製產物純化， 可得到6 1 mg標題化合物（產率：67%)。 LC-MS (方法 tR = 4 65 分鐘；m/z = 3971[M + H]+。 實施例2 6 7
N_[6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並[3，4-b]吡啶-3-基]乙醯胺 依照與實施例2 4 5所述者類似的程序，但用3 _胺基_ 6 (4_氟本基）-5-(2-甲硫基嘧啶·4-基）吡唑並[3，4-b]吡啶（實 施例1 8 0所得到者）以及乙醯氯作爲起始物可得到標題 化合物。 LC_MS (方法 7.01 分鐘；m/z = 395.1[M + H]+» 實施例2 6 8 Ν-[5·[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]_6_(4_氟苯基）_ -201 - (198) 1325865 1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺 a) N-[6-[4-(氟苯基）-5-(2 -甲基磺醯基嘧啶-4 -基）_1H_吡 唑並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺以及N-[6-(4-氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並[3,4-b]耻啶-3-基]乙醯 胺7-氧化物 依照與實施例65所述者類似的程序，但使用N_[6_ (4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1 Η-吡唑並[3，4-b]吡
啶-3-基]乙醯胺（實施例267所得到者）作爲起始物並使用 2當量的間氯過苯甲酸，可得到標題化合物。 N-[6-[4-(氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）_^_吡 唑並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺：LC-MS (方法1): tR = 5.64 分鐘；m/z = 42 7.1 [M + H]+。 N-[6-(4-氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）·1Η_吡唑 並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺7-氧化物：LC-MS (方法丨）： tR = 4.44 分鐘；m/z = 443.0[M + H]+。
b)標題化合物 依照與實施例208所述者類似的程序，但是使用N-[6-(4·氟苯基）_5_(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並 [3，4 - b ]吡啶· 3 _基]乙醯胺（本實施例之a部分所得到者）以 及（環丙基甲基）胺爲起始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tjl = 6.19 分鐘：m/z = 418.1[M + H]+。 -202- (199) (199)1325865 實施例269 3-[6-(4 -氟苯基）-4-(2 -呋喃基）-5-(4 -吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 a) 6-(4-氟苯基）-4-(2-呋喃基）-5-(4-吡啶基）-2-[3-(四氫 哌喃-2-基氧基）丙基]吡唑並[3，4-b]吡啶 依照與實施例6及7所述者類似的程序，但用6-(4-氟苯基）-4-(2-呋喃基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3，4-b]吡 啶（實施例1 7 1所得到者）以及2 - (3 -溴基丙氧基）四氫哌喃 作爲起始物，可得到所要的化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 7.19 分鐘；m/z = 499.2[M + H]+。 b) 標題化合物 依照與實施例91所述者類似的程序，但用6-(4·氟苯 基）-4-(2-呋喃基）-5-(4-吡啶基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基氧基） 丙基]吡唑並[3,4-b]吡啶（本實施例之a部分所得到者）作爲 起始物’可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 5.05 分鐘；m/z = 415.1[M + H]+。 依照與實施例269所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物 -203- (200)1325865
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/zfM+Hl+ 270 2-[4-(4·苄氧基苯基)-6-(4-氟 實施例229及2- 1 6.76 517.2 苯基)-5-(4-咀啶基)耻唑並 (2-溴基乙氧基)四 [3,4-b]吡啶-2-基]乙醇 氫哌喃 271 3-[4-(4·苄氧基苯基)-6-(4-氟 實施例229及2- 6.91 531.2 苯基)-5-(4-吡啶基账唑並 (3-溴基丙氧基)四 [3,4-b]吡啶-2基]丙-1-醇 氫哌喃 272 3-[6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基呋 實施例220及2- 1 5.42 429.1 喃-2-基)-5-(4-吡啶基)卩比唑 (3-溴基丙氧基)四 並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇 氫哌喃 273 3-[4-環丙基-6-(4-氟苯基)-5- 實施例219及2- 1 4.40 389.1 (4-吡啶基)耻唑並[3,4-b]吡 (3-溴基丙氧基)四 D疋-2-基]丙-1-醇 氫哌喃 274 3-[4-(5-漠基噻吩-2-基)-6- 實施例Π3及2- 1 6.25 508.9 (4-氧苯基)-5-(4-姐啶基)耻 (3-溴基丙氧基)四 510.9 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1- 氫咂喃 醇 275 3-[6-(4-氮苯基)-4-丙基·5- 實施例224及2- 1 4.90 391.2 (4-啦啶基)啦唑並[3,4-b]吡 (3-溴基丙氧基)四 D定*2·基]丙·1 -醇 氫哌喃 -204- (201) 1325865 276 3- [4,6-雙(4-氟苯基)-5-嘧啶- 4- 基吡唑並[3.4-b]吡啶-2·基 ]丙-1-醇 實施例230及2-(3·溴基丙氧基)四 氫哌喃 6.56 444.2 277 3-[4-(3-苄氧苯基)-6-(4-氣苯 基)-5-(4-吡啶基)吡唑並 [3,4-15]卩比症-2-基]丙-丨-醇 實施例225及2-(3-溴基丙氧基)四 氫哌喃 1 7.03 531.3 278 3-[4-苄基-6-(4-氟苯基)-5-(4-啦啶基)啦唑並[3.4-b]吡 陡·2·基]丙-1-醇 實施例228及2-(3-溴基丙氧基)四 氫哌喃 1 5,27 439,2 實施例2 7 9 - 2 8 5 依照與實施例26 8所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物 -205- (202)1325865
實施例 化合物名稱 起始 胺 LC-MS 化合物 方法 tR (分鐘） m/z[M+H]+ 279 (lS)-N-(l-苯基乙基 >[4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑並 [3,4-b]吡啶-5-基]嘧 啶-2雀服 實施例234 (〇卜苯基乙胺 1 9.32 425.1 280 N-環丙基甲基-4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡 啶-5-基]嘧啶-2-基] 胺 實施例234_ (環丙基甲基)胺 2 5.54 373.2 281 卜[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑並[3,4-b] 吡啶-5-基]嘧啶-2-基 胺基]丙-2-醇 實施例253 Η安基丙-2-醇 1 4.73 379.2 282 N-環丙基甲基-4-[6-[苯基-1 Η-吡唑並 [3.4-b]吡啶-5-基]嘧 啶-2-基]胺 實施例236 (環丙基甲基)胺 1 7.53 343.1 -206- (203) 1325865 283 2-[4·[6-(4-氣苯基)-2-甲基吡唑並p，4-b] 吡啶-5·基】嘧啶-2-基 胺基]丙-1-醇 實施例253 2-胺基丙-1-醇 1 4.74 379.1 284 4-[4-[6-(4-氣苯基)-2-甲基吡唑並[3,4-b] 吡啶-5-基]嘧啶-2-胺 基】丁-1-醇 實施例253 4-胺基丁-1-醇 4.61 393.2 285 (lS)-N-(l-苯基乙基 )·[4-[6-苯基-1H-吡 唑並[3,4-b]吡啶-5- 基]喷陡-2-基]胺 實施例236 (1S)-1-苯基乙胺 1 8.10 393.1 實施例286-290 依照與實施例208所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物 -207- (204) 1325865
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/ζίΜ+ΗΓ 286 N-(3-甲氧基丙基)-[4-[6-(3-三 氟甲基苯基)-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺 實施例127及 3-甲氧基丙胺 7.14 429.1 287 3-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基胺基]丙-丨-醇 實施例127及 3-胺基丙-1-醇 5.91 415.1 288 3-[4-[6-(4-氟苯基)-2-(3-經丙 基雨唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧 啶-2-基胺基]丙·丨·醇 實施例206及 3-胺基丙-丨-醇 1 4.55 423.1 289 N-乙基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基 )-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基] 嘧陡-2-基]胺 實施例127及 乙胺 1 7.21 385.0 290 N-苄基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基 )-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基] 吡D定-2雀]胺 實施例127及 苄胺 1 8.86 447.1 實施例2 9 1 4-[5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基） -2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]酚 a) 4-(4_苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧 啶-4-基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶 -208- (205) (205)1325865 依照與實施例56所述者類似的程序’但用4_(4-苄氧 基苯基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）吡唑 並[3,4-b]吡啶（實施例2 5 5所得到者）作爲起始物，可得到 所要的化合物。 L C - M S (方法 1 ) : t R = 8.7 7 分鐘；m / z = 5 6 6.2 [ M + Η ] +。 b) 4_ [6-(4-氟苯基）_5-(2_甲基磺醯基嘧啶-4-基）-2-甲基 吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]酚 依照與實施例2 6 6所述者類似的程序，但用4 - (4 -苄 氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5-(2 -甲基磺醯基嘧啶- 4-基）吡唑並[3,4-b]吡啶（本實施例之a部分所得到者）作爲起 始物，可得到所要的化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 6.17 分鐘；m/z = 476.1[M + H]+。 c) 標題化合物 依照與實施例128所述者類似的程序，但用4-[6-(4-氟苯基）-5-(2 -甲基磺醯基嘧啶-4-基）-2 -甲基吡唑並[3,4-b] 吡啶-4-基]酚（本實施例之b部分所得到者）以及（環丙基甲 基）胺作爲起始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 6.62 分鐘；m/z = 467.2[M + H]+。 實施例292-295 依照與實施例266所述者類似的程序，但以適用於各 情況的適當化合物作爲起始物，可得到下表所列的化合物 -209- (206) 1325865
實施例 化合物名稱 起始化合物 LC-MS 方法 tR(分鐘） m/zfM+H]+ 292 4-[6-(4-讓苯基)-2-(3-經丙基 )·5·(4-Β比啶基)耻唑並[3,4-b] 吡啶-4-基]酚 實施例271 1 4.41 441.1 293 4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧 啶-4-基]吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]酚 實施例257 1 5.71 398.1 294 3-[6·(4-氟苯基)-2-(3-羥丙基 )-5-(4-吡啶基)吡唑並[3,4-b] 吡啶-4·基]酚 實施例277 1 4.54 441.2 295 H6-(4-氣苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑並[3,4-b]吡 啶-4-基]酚 實施例261 1 4.74 397.0 實施例296 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-(吡咯啶-2-基甲基） 啦哩並[3,4 - b ]批D定 將10% Pd/C(8 mg)以及甲酸（0.34 mL)添加至2-(1-苄 基吡咯啶-2-基甲基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶（83 mg，0.1 mmol，實施例 259所得到者） 於EtOH(6.9 mL)所形成的溶液，並予以加熱回流2小時 -210- (207) 1325865 。然後’令其冷卻並令其過濾通過矽藻土，用EtOH予以 清洗且予以濃縮。利用在矽膠上進行的層析法（採用極性 漸增的己烷-EtOAc-MeOH-NH2混合物作爲洗提劑），將所 得到的粗製產物純化，可得到40 mg.標題化合物（產率： 57%) 〇 LC-MS (方法 1): tR = 4.98 分鐘：m/z = 468.1[M + H]+。
實施例2 9 7 4-[4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶 -5-基]吡啶-2-基胺基]苯磺醯胺 依照與實施例214所述者類似的程序，但用5-(2-氯 基吡啶-4_基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶（實 施例263所得到者）以及4-胺基苯磺醯胺作爲起始物，可 得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 5_36 分鐘；m/z = 47 5.3 [M + H]+。
實施例298 N-[5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺7·氧化物 依照與實施例208所述者類似的程序，但用N-[6-(4-氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡 啶-3-基]乙醯胺7-氧化物（實施例268之a部分所得到者） 以及（環丙基甲基）胺作爲起始物，可得到標題化合物。 LC-MS (方法 1): tR = 5.45 分鐘：m/z = 434.2[M + H]+。 -211 - (208) 1325865 實施例299 N-[6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3，4-b] 耻U定-3 -基]異兹驗醯胺 a) 異菸鹼醯氯之氫氯化物 將異菸鹼酸（0.10 g，0.8 mmol)及亞磺醯氯（1 mL)的 溶液加熱回流2小時，然後，予以濃縮。將所得到的產物 立即用於下面的步驟。
b) 標題化合物 於氬氣氛中，將3-胺基-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1H -卩比哩並[3,4-b]卩比D定（0_20 g，0.7 mmol，實施例70所得 到者）、異菸鹼醯氯之氫氯化物（0.12 g，0.7 mmol，本實 施例之a部分所得到者）以及吡啶（1 m L)導入一量瓶中。 在室溫下攪拌2天。予以濃縮並將所得到的殘留物溶於 CHC13及IN HC1的混合物中。將各相分離並用CHC13(x φ 2)萃取水相。藉由緩慢地添加in NaOH，將水相鹼化。添 加鹽水並用CHCh及EtOAc萃取。令有機相經硫酸鈉乾 燥並予以濃縮至乾。利用在矽膠上進行的層析法（採用極 性漸增的C H C13 - M e Ο Η混合物作爲洗提劑），將所得到的 粗製產物純化’可得到98 mg標題化合物（產率：68%)。 LC-MS (方法 1) : tR = 4_21 分鐘；m/z = 411.1[M + H]+。 212-

Claims (1)

132586
拾、申請專利範園 1.—種通式I所示的化合物
以及其鹽類， 其中： A 示 N 或 N + CT ; R1示苯基或任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所 取代的H e t ; R2示任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所取代的 Het ； R3示Η、Cy(任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基 所取代），或是R3示任意經—或多個選自Rb& Cy*之取 代基所取代的h-6烷基’其中Cy*可任意經一或多個選自 Rb及Re之取代基所取代； R4 示 Η、Ra、鹵素、_0Ra’、-OCOR3 ' -0S02Ra ' -OCO.NRaRa’、-N〇2、-CN、-CORa’、-C02Ra’、-CONRa’Ra’ ' -NRa Ra，' -NRa CORa，' -NRa CONRa Ra，' -NRa，C02Ra ' -NRa，S02Ra ' -SRa ' -SORa ' -S02Ra ^-S02NRa，Ra，； R5可位於式I之吡唑環的2個N中的任一個上且示 -213- 1325865
Η 或 Rf ; 各Ra獨立不Ci.6院基、〇2·6燦基、C2-6炔基或Cy， 其中基團Ci-6院基、C2.6烧基或C2-6炔基可任意經一或 多個選自Rb及Cy*的取代基所取代，且其中基團Cy或 Cy*中之任一者可任意經一或多個選自Rb& rc的取代基 所取代； 各Ra’獨立示Η或Ra ; 各Rb 獨立示鹵素 、-0RC’、 -OCORc 、-oso2rc ' - OCONRcRc ’ ' -N〇2 ' -CN 、-CORc’、 -C02Rc， 、-CONRc’Rc’ 、 -CONRc NRC’RC’ 、 -NRC Rc， 、 -NR c，CORc’ 、- NRC CONRc ，RC’、-NRc’CO 2rc、 -NRC S02Rc、 _SRC，、-SORc 、 -S02Rc 、 -so2nrc ’Rc’ ' - C(NRc )NRC Rc，、-
C(NS02NRcRc，)NRc，Rc，' -C(NORc )RC，> - C (N NRC' Rc') Rc' 、-NRc’C(NRc’）NRc’Rc^-NRc’C(NCN)NRc，Rc’； 各RM蜀立示CU6烷基、C2.6烯基' C2.6炔基或cy，
其中所有的此等基團皆可任意經一或多個取代基 代； Rd所取 各Re’獨立示Η或Rc ; 各 Rd 獨立示鹵素、11£：、-〇1^、-0(：0116、_〇5〇21^、- OCONReRe’、-NO〗、-CN、-CORe’、-C02Re，、-cONRe’Re’ 、 -CONRe’NRe’Re’ 、 -NRe’Re’ 、 -NRe’CORe’ 、 - NRe’CONRe’Re’、-NRe’C〇2Re、-NRe S02Re、-SRe’、_S〇Re 、 -S02Re 、 _S02NRe’Re, 、 _C(NRe’）NRe’Re’ 、 . C(NS02NRe’Re’）NRe’Re’、- C (N 0 Re ’）Re ’、· C (N N Re ’ Re ’）Re， -214- (3) (3)1325865 、-NRe’C(NRe’）NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或 Cy(其任 意經一或多個選自下列的取代基所取代：鹵素、Re、-0Re’、-OCORe、-0S02Re、-OCONReRe’、-N02、-CN、-CORe’ 、-C02Re，、-CONRe，Re， 、 C ON Re ’ N Re ’ Re ’ 、 · NRe’Re’、-NRe’CORe’、- N Re ’ C 0 N Re ’ Re ’、-NRe C02Re、-NRe S02Re、-SRe，、-SORe、-S02Re、-S02NRe’Re 、-C(NRe’）NRe’Re’ 、 -C(NS02NRe’Re’）NRe’Re’ 、 -C(NORe’）Re’ 、 -C(NNRe’Re’）Re’ 、 -NRe’C(NRe’）NRe’Re’ 及 -NRe，C(NCN)NRe，Re，； 各Re獨立不Ci-6院基或鹵基Ci.6院基； 各Re’獨立示H或Re ; Rf示h-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中基 團Ci.6烷基、C2-6烯基或C2_6炔基可任意經一或多個選 自Rg及Cy*的基團所取代，且其中基團Cy或Cy*中的任 —者可任意經一或多個選自Rg及Ra的取代基所取代； 各 Rg 獨立示鹵素、-011!1’、-0<：0113'-0302113、-OCONRaRa’、-N〇2、-CN、-CORa，、-C〇2Ra’、-CONRa Ra’ 、 -CONRa’NRa’Ra’ 、 -NRa’Ra’ 、 -NRa’CORa’ ' - NRa，CONRa’Ra’、-NRa’C02Ra、-NRa’S02Ra、-SRa’、-SORa 、 -S02Ra 、 -S02NRa，Ra， 、 -C(NRa’）NRa’Ra， 、 - C(NS02NRa’Ra’）NRa’Ra，、- C (N 0 Ra ’）Ra ’、- C (NN Ra ’ Ra ’）Ra， ' -NRa C(NRa，)NRa Ra>^-NRa，C(NCN)NRa Ra，； 在前述定義中的Het係示吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、 2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-嗒 -215- (4) 1325865 嗪酮； 在前述定義中的Cy或Cy*係示部分不飽和、飽和或 芳族的3-至7-員單環或8-至12-員雙環碳環，其任意含有 1至4個選自N、S及0的雜原子，當該環爲飽和或部分 不飽和時’其可任意含有1或2個酮基，且其中該環可經 由碳或氮原子鍵結至分子的其他部分。 2 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A示N
3 · 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5可位 於式I之吡唑環的2個N中的任一個上且示η或Ra。 4 · 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1示吡 啶或苯基’其中’所有此等基團皆可任意經一或多個選自 Ra及Rb的取代基所取代。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1示任 意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所取代的苯基。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1示任 意經一或多個選自下列之取代基所取代的苯基：鹵素、-ORC、-N〇2、-CN、-C〇NRc’Rc’、_NRc’RC’以及 Ci6 烷基（ 其任思經一或多個^自_素、_〇rc’、-C〇Rc’、-NRc’Rc’ 及-NRe’CORe’的取代基所取代）。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1示任 意經一或多個選自鹵素及鹵基C|6烷基之取代基所取代 的苯基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2示吡 -216- (5) (5)1325865 啶或嘧啶，其中’所有此等基團皆可任意經一或多個選自 Ra及Rb的取代基所取代。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R2示4· 吡啶或4 -嘧啶’其中’所有此等基團皆可任意經一或多 個選自Ra及Rb的取代基所取代。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R2示4-吡啶或4-嘧啶’其中’所有此等基團皆可任意經一或多 個選自鹵素、-〇Re’、-NRe’Re’、-SRe’及-S02Re的取代基 所取代。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R2示 4 -卩比D定。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中R2示經 NRe’Re’所取代的4_嘧啶，其中在R2中： 各Re’獨立示Η或Re : 各Re獨立示任意經一或多個選自Cy及-ORe’之取代 基所取代的C^6烷基；且 各Re’獨立示Η或Re。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3示Η 或任意經一或多個選自Ra及Rb之取代基所取代的Cy。 14. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R3示Η 、雜芳基或苯基，其中所有此等基團皆可任意經一或多個 選自Ra及Rb之取代基所取代，且其中雜芳基示芳族5-或 6-員的單環或8-至12-員的雙環，其含有1至4個選自N ' S及Ο的雜原子且其可經由碳或氮原子鍵結至分子的其 -217- (6) 1325865 他部分。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其中R3示雜 芳基或苯惠：，甘& ^ . % 一甲’所有此等基團皆可任意經一或多個選 自^及Rb的取代基所取代。 1 6 ·如申請專利範圍第i 5項之化合物，其中R3示單 雜方基或苯基’其中所有此等基團皆可任意經一或多 個^自®素、_νο2' ·〇γ’、u基及Cy的取代基所取 代，其中—- I·6知：¾可任意經—或多個選自^及cy*的取 代基所取什，日宜ώ 一、中Cy或Cy*中的任一者可任意經—或 多個選自W及V的取代基所取代。 1 7·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R3示單 環的雜芳基或苯某， 基其中所有此等基團可任意經一或多個 造自齒素、-N〇2、-〇]^c，广 [. UR 、Ci.6烷基、鹵基Cl_6烷基及Cy 的取代基所取代，且其中在R3中： 各Re獨立示Η或rc , 各R獨ϋ示任意經—或多個取代基Rd所取代的Ci_6 垸基；且 各Rd獨立示Cy。 1 8 ·如申nF9專利範圍第丨項之化合物其中r 4示η ' Ra ' _ 素、-0Ra 、_CN、_c〇NRa.Ra、 NRa’Ra’或· NRa’CORa’。 1 9 .如申nfg 1利範圍第丨8項之化合物，其中r *示η Η 20.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中r5示 -218- (7) 1325865 或是115示Ra且位於吡唑環之位置2的N上。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中r5 - Ra。
22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R5中的 RaTT： C】-6院基、C2 — 6煤基或Cy，其中基團cl6院基或 〇2_6烧基可任意經一或多個選自Rb及Cy*的取代_戶斤$ 代，且其中Cy及Cy*中的任一基團可任意經〜或乡_ _ 自Rb及Re的取代基所取代。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R5巾@ 各 Rb 獨立示鹵素、-ORe’、-CORe’、-C02Re’ ' .c〇NRc，Rc· 、-NRC’RC’、-NRc，CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、_nrc’s〇2RC， 、-SRC’、-SORc’或-S02Rc’。 24. 如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中在R5中
各 Rb 獨立示 _ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、_NRc’RC， 、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’S02Rc，、-S〇Rc、_ so2rc，； 各Re’獨立示H或Re ; 各Re獨立示Cy或（^·6烷基，其中所有此等基團皆 可任意經一或多個選自Rd的取代基所取代； 各 Rd 獨立示-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’ ' -SRe’ 、-SORe’或 Cy ; 各Re’獨立示H或Re ;且 各Re獨立示C,.6烷基》 219 (8) 1325865 25.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R5中的 Ra示任意經一或多個選自下列之取代基所取代的c , _6烷 基：-0RC、-C〇Rc’、_c〇NRC，RC，' _nrC rC，、_NRC，c〇RC
、-NRc’CONRc’Rc’ Rc之取代基所取代 、-NRe’S02Re’以及任意經一或多個選自 的Cy ;其中在R5中： 各Re’獨立禾 各Re獨立承 可任意經一或多個 各Rd獨立示 Η 或 Rc ; Cy或烷基，其中所有此等基團皆 選自Rd之取代基所取代； -0Re’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SR6 、-SORe’或 Cy ; 各 各 Re獨立吊 Η或Re ;且 Cj.6烷基。 2 6 ·如申§番 咕專利範圍第1項之化合物，其係選自下列 化合物： 4,6 -雙（4* 叙 蛾苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡
4,6 —本基'5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶； 5 - (4 -吡 d定：^、 4基）-4,6-雙[3-(三氟甲基）苯基]-111-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4，6 -雙（4 & 苯基）-3 -甲基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 3甲基_4,6-二苯基- 5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡 D定； 2-乙基-4
(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] -220- (9) (9)1325865 吡啶； 1- 乙基-4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶； 4,6_雙（4-氟苯基）-2 -甲基- 5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶： 4,6 -雙（4 -氟苯基）-1-甲基- 5- (4 -吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶： 4，6-雙（4-氟苯基）-2,3-二甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶； 4,6_雙（4-氟苯基）-1,3-二甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶； 2- [2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙基]-4,6-雙 (4_氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 1_[2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙基]-4,6-雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 2_[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-4,6-雙（4-氟苯基 )-3-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 第三丁氧羰基）六氫吡啶·4_基]_4,6_雙（4-氟苯基 )-3-甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶； 2-(3-氯基丙基）_4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3，4 - b ] D比陡； 1·(3-氯基丙基）_4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3，4 - b ]吡陡； 3·[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶- -221 - (10) 1325865 2-基]丙-1-醇； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡陡· 1-基]丙-1-醇； 2-[1-(第二丁氧羰基）六氫卩比症_4_基]-4,6-雙（4_氟苯基 )-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 桌二丁氧羯基）六氫啦陡_4_基]-4,6-雙（4-氟苯基 )-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶；
2 -甲基-4，6 -二苯基-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶； 1-甲基-4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶； 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-[2-(四氫哌喃—2-基 氧基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡陡 1-基]乙醇； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(4-甲硫基苄基）_5_(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-1-(4-甲硫基苄基）_5_(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 2-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶_4_基甲基卜4,6_雙（4-氟 苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡陡； 第三丁氧羰基）六氫吡啶-4_基甲基卜4,6_雙（4_氟 苯基）-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3，4 _ b ]吡陡； 4.6- 雙（4-氟苯基）_2_[2_(嗎福啉_心基）乙基]_5_(4_吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 雙（4-氟苯基）442-(嗎福啉_4_基）乙基]_5_(4_吡啶 -222- (11) (11)1325865 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶-2-基]乙酸乙酯； 2- [4,6-雙（4·氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-1·基]乙酸乙酯； 3- [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶· 1-基]丙酸乙酯； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4，6-雙（4-氟苯基）-1-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4·氟苯基）-2-(4-六氫吡啶基甲基）-5-(4-吡啶基 )吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基六氫吡啶基甲基）_5_(4_吡啶基 )吡唑並[3，4 - b ]吡啶； 4.6- 雙（6-氯基吡啶-3_基）_5·(4_吡啶基）_丨η-吡哩並 [3,4-b]吡啶； 4,6_雙（4·氟苯基）-3-甲基-2-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡D定； 4.6- 雙（4-氟苯基）_3_甲基_1_(4_六氫吡啶基）5(4_吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡陡； 4.6- 雙（4-氟苯基）·2·[2_(4•六氫吡啶基）乙基]_5 (4•吡 -223- (12) 1325865 啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙酸； 2- [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶- 1- 基]乙酸； 3- [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶- 2- 基]丙酸；
3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶-卜基]丙酸； 2- [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]-1-(嗎福啉-4-基）乙酮； 2 _ [ 4,6 -雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶- 1 -基]乙醯胺； 2 - [ 4,6 -雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3，4 - b ]吡啶-1-基]-1-(嗎福啉-4-基）乙酮； 3- [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶- 2 -基]-1-(嗎福琳-4-基）丙-1-嗣； 3 - [ 4，6 -雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3,4 - b ]吡啶-1-基]-N-丙基丙醯胺； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-15]吡啶-1-基]-1-(嗎福琳-4-基）丙-1-嗣， 4.6- 雙（4_氟苯基）-2-(4 -甲硫基苯基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3，4 - b ]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-1-(4 -甲硫基苯基）-5-(4-吡啶基）吡 -224- (13) 1325865 唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(4-甲基亞磺醯基苯基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2_(4-甲基磺醯基苯基）-5_(4_吡啶基 )吡唑並[3，4 - b ]吡啶； 4.6- 雙（4-寂本基）-1-(4-甲基亞知釀基本基）-5-(4-耻11疋 基）吡唑並[3,4-b]吡啶；
4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(4-甲基亞磺醯基苄基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶： 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(4-甲基磺醯基苄基）-5-(4-吡啶基 )吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-1-(4-甲基亞磺醯基苄基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-1-(4-甲基磺醯基苄基）-5-(4-吡啶基 )吡唑並[3,4-b]吡啶；
3-氯基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 3-溴基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡 陡-3 -睛； 3-溴基-4,6-雙（4-氟苯基）-1-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡 -225- (14) 1325865 D定-3 -酿胺， 3-胺甲基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4,6-雙（4-氟基-3-硝苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 3-胺基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶；
3- 胺基- 6-(4-氟苯基）-1-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b ]吡啶； 4- [6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3，4-1?]吡啶-4-基]酚； 2-(2,2-二乙氧基乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶； 1-(2,2-二乙氧基乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶； 4,6-雙（4-氟苯基）-卜甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 口比陡-3 -腈； 3-溴基-6-(4-氟苯基）-5-(4_吡啶基）-1^吡唑並[3,4-13] 吡啶； 6-氟苯基-5-(4-吡啶基）-111-吡唑並[3,4-13]吡啶； N -甲基-[3-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙基]胺； [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶- 2- 基]甲醇； -226- (15) 1325865 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]-Ν,Ν-二甲基乙醯胺； 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4 -吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-卜基]-N，N-二甲基乙醯胺； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶；
4.6- 雙（4-氟苯基）-1-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[3-(嗎福啉-4-基）丙基]-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（6-氯基吡啶-3·基）_2-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（6-氯基吡啶_3_基）-1_甲基_5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶；
4.6- 雙（6-氯基吡啶-3-基）-3 -甲基- 5- (4-吡啶基）-1Η -吡 唑並[3,4-b]耻啶； 4,6 -雙（6-甲基吡啶-3 -基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-(2-酞醯亞胺基乙基）-5-(4-吡啶基 )吡唑並[3,4 - b ]吡啶； 2-(2_胺乙基）-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶； 2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶-2-基]乙醇； -227- (16) 1325865 6-(4 -氟苯基）_2_甲基_5_(4_吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶 4,6_雙（4_氟苯基）-2·(3-酞醯亞胺基丙基）-5-(4-吡啶基 )吡唑並[3,4-b]吡啶； 2_[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡唑並[3 4_b]吡啶_ 2-基]乙醛； 2-(3-胺丙基）_4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡哩·並 [3,4-b]吡啶： 1^-[4’6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）_114_吡唑並[3,41)] 啦陡-3-基甲基第三丁氧羰基）六氫吡啶-4_醯胺； N-[4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4_吡啶基）·1Η·吡唑並[34b] 口比卩定· 3 -基甲基]_ 1 η -六氫吡啶-4 _醯胺； 2-(3-节氧基丙基）_4 6_雙（4_氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 1-(3-节氧基丙基）_4,6_雙（4_氟苯基）_5_(4_吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； N，N-二乙基_[2_ [4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶_2_基]乙基]胺； N，N_二乙基- [2·[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶-；1_基]乙基]胺； 雙（4-氟苯基吡啶基）-2-(3-吡啶基甲基）吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4,6-雙（4-氟苯基）_5_(4-吡啶基）·1-吡啶-3-基甲基吡唑 並[3，4 - b ] d比 u定； -228- (17) 1325865 N，N-二甲基- [3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3，4 - b ]吡啶-2 -基]丙基]胺； N，N-二甲基- [3_[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶-1-基]丙基]胺； 1- [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2 -基]乙基]六氫吡啶-4 -醇；
3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶_ 2 -基]-2 -羥基丙·ι_醇； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-1 -基]-2 -羥基丙-1 _醇； 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-(4-吡啶基甲基）吡 唑並[3，4 - b ]吡啶； 4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1-(4-吡啶基甲基）吡 唑並[3,4 - b ]吡啶；
N-(第三丁氧羰基）-[i-[3-[4,6 -雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-基]胺； 2- [1-(第三丁氧羯基）六氫哏u定-4 -基]-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 1-[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-6-(4 -氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 3 -甲基-4,6-雙（6-甲基吡啶-3-基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡 唑並[3,4-b]吡啶； 1-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-酮； -229- (18) 1325865 >1-(第三丁氧羰基）-[1-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-基]胺； N-甲基-[1-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-基]胺； [1-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] D比D定-2 -基]丙基]六氨卩比D定-4 -基]胺；
2-[1-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 卩比症-2-基]乙基]六氮啦卩定-4 -基]乙醇； Π-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2 -基]乙基]六氫吡啶-4 -基]胺； 6-(4-氟苯基）-2-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-1_ (4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶； 3-胺基-5- [2-(甲硫基）嘧啶-4 -基]-6·[3-(三氟甲基）苯 基]-1Η-吡唑並[3,4-b]吡卩定； 2-[3-[1-(4-第三丁氧羰基）六氫吡嗪-丨_基]丙基]·4,6_ 雙（4 -氟苯基）-5 - (4 -吡啶基）吡唑並[3，4 -b]吡啶； 4,6-雙（4-氟苯基）_2-[3_(1_六氫吡曝-1_基）丙基]_5_(4· 吡啶基）吡唑並[3,4-b]UJt d定； 5-[2-(甲硫基）嘧啶-4_基]_6_[3·(三氟甲基）苯基]1H_ 吡唑並[3,4 - b ]吡啶； 5-[2-(甲基磺醯基）嘧啶-4_基]-6_[3_(三氟甲基）苯基]_ 1 Η -吡D坐並[3，4 - b ]吡陡； -230- (19) (19)1325865 (lS)-N-(l-苯基乙基）-[4-[6-[3-(三氟甲基）苯基]·1Η-吡唑並[3，4 · b ]吡啶· 5 -基]嘧啶-2 -基]胺； 1- [3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 陡-2-基]丙基]六氫耻陡-4-醇； 2- [1 - [3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b] 吡啶-2-基]丙基]六氫吡啶-4-基]乙醇； 4.6- 雙（4·氟苯基）-3-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）· 1只-吡唑並[3,4-1)]吡啶； 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-3- 腈： 2- [2-[[1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]胺基]乙基]-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1?]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-[(4-六氫吡啶基）胺基]乙基]-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； N-(2-甲氧基乙基）-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； 1- [4-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙基]六氫吡嗪-1-基]乙酮； 3_[4,6_二苯基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基] 丙-1 -醇； 3- [4,6-二苯基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基] 丙-1 -醇； 2- 乙基-4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-13]吡啶； I -乙基- 4,6-二苯基- 5- (4-卩比卩定基）卩比嗤並[3，4-b]卩仕D定； -231 - (20) 1325865 4,6-二苯基-2_(2-酞醯亞胺基乙基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶； 2-(2-胺乙基）-4,6-二苯基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶； 2- 烯丙基- 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶；
1-烯丙基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 1- [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-酮； 3 -胺甲基-6 - ( 4 -氟苯基）_ 5 - ( 4 _吡啶基）-1 Η -吡唑並[3，4 -b ]吡啶； 3- 胺基- 6-(4-氟苯基）-4-甲基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 3-[N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺基]丙-1-醇； N -乙基-[2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； 2- [N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺基]乙醇； N-[(2-吡啶基）甲基]-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； N-[(2-噻吩基）甲基]-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； -232- (21) 1325865 1- [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-醯胺； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-(吡咯啶-1-基）乙基）-5-(4-吡陡 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； (3R)-l-[2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4-b]卩比卩定-2-基]乙基]卩比略卩定-3-醇；
2- [心[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基胺基]乙醇； 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）_2-[2-(1，2,3,4-四氫異 口奎啉-2-基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-(4-苯基六氫吡嗪-1-基）乙基卜 5-(4-吡啶基）-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-[4-(1-六氫吡啶基）六氫吡啶- i_ 基]乙基]-5-(4 -卩比卩定基）-呖哩並[3,4-b]耻陡；
3· [N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基胺基]丙腈； N -甲基-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； 2-[2-[4_(第三丁氧羰基）六氫吡嗪-1-基]乙基]-4,6-雙 (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-2-[2-(六氫吡嗪-1-基）乙基]-5-(4-吡 啶基）-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-乙烯基吡唑並[3,4- b]卩比症； -233- (22) 1325865 2-[心[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4· b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羥乙基）胺基]乙醇； N-環丙基-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙基]胺； 心[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1>]吡 啶-2-基]乙基]乙醯胺；
N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡 啶-2-基]乙基]-η’-異丙基脲； Ν-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1?]吡 啶-2-基]乙基]甲烷磺醯胺； 6-(4-氟苯基）-4-(4-六氫吡啶基）-5-(4-吡啶基）-lH-吡 唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-(2-呋喃基）-5-(4-吡啶基）-1Η -吡唑並 [3,4 - b ]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-(1Η-咪唑-4-基）-5-(4-吡啶基）-lH-吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4-(5-溴基噻吩-2-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-lH-吡唑並[3,4-b]吡啶： 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 5-(2-氯基吡啶-4-基）-4,6-雙（4-氟苯基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-(2-苯乙基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並 [3，4 - b ]吡啶； -234- (23) 1325865 4-(6-氯基吡啶-3-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(3,4-二氯苯基）-〗_乙基_6·(4·氟苯基）_5·(4·吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶： 6-(4-氟苯基甲基六氫吡啶-4_基）5(4_吡啶基）_ 1H-吡唑並[3,4-b]吡啶；
3 -胺基- 6- (4 -氟苯基）-5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）-1Η -吡哇 並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-iH-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 二苯基- 5-(4-吡啶基）_2_[2_(四氫哌喃-2_基氧基） 乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-(2-呋喃基）-2 -甲基- 5- (4-吡啶基）吡唑 並[3，4 - b ]吡啶；
6-(4-氧苯基）-2 -甲基-4-(1-甲基-1H-咪哩-4-基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4 -氟苯基）-5-(2 -甲硫基嘧啶_4 -基）-2-[2-(四氫哌喃_ 2-基氧基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4 -氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4 -基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）乙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 4.6- 雙（4-氧苯基）-5-(2-甲硫基嘧、啶-4-基）-2-[3-(四氫 哌喃-2-基氧基）丙基]卩比哩並[3,4-b]卩比陡； 4-(5-溴基噻吩-2-基）-6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5-(4-吡啶 基）-1 Η -吡唑並[3，4 - b ]吡啶； -235- (24) 6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5- (2-甲硫基嘧啶-4_基）吡唑並 [3，4 - b ]吡啶； 5- (2-氯基吡啶-4-基）-4,6 -雙（4-氟苯基）-2-甲基吡唑並 [3，4 - b ]吡啶； 6- (4-氟苯基）-4-(2-苯乙基）-5-(4-卩比卩定基）-2-[3-(四氫 哌喃-2-基氧基）丙基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(6 -氣基啦U定-3-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4 -啦卩定基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）丙基]吡唑並[3,4-b]吡症； 4- (6-氯基B比D定-3-基）-6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5- (4 -D比D定 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 5- (2-甲硫基喃啶-4 -基）-2-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）丙 基]-6-(3-三氟甲基苯基）吡唑並[3,4-b]吡陡； 6- (4-氟苯基）-2 -甲基- 5- (4-吡啶基）_4-[5-(3-吡啶基）噻 吩-2-基]吡唑並[3,4-b]吡啶； 2- [4,6-二苯基- 5- (4-吡啶基）吡唑並[3,4_b]吡啶-2_基] 乙醇； 3- [5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 2- [6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基喃D定-4-基）卩比Π坐並[3,4-b] 吡啶-2-基]乙醇； 3- [6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4 -基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]丙-1-醇； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4 -基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-l_醇； -236- (25) 1325865 3-[6-(4-氟苯基）-4-(2-苯乙基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 3-[4_(6-氯基吡啶-3-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）吡唑 並[3,4-b]吡啶；
3-[5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）吡 哩並[3,4-b]卩比卩疋-2-基]丙-1-醇； 2- [6-(4-氟苯基）-5-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]乙醇； 3- [6-(4-氟苯基）-5-(2 -甲基磺醯基嘧啶-4-基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5_(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基）吡唑 並[3,4-b]卩]£卩疋-2-基]丙-1-醇；
N-環丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基）苯基]_1H-吡唑並 [3，4 - b ]吡啶-5 -基]嘧啶-2 -基]胺； (lS)-3-[5-[2-(l-苯基乙胺基）嘧啶-4-基]-6-(3-三氟甲 基苯基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； N-環丙基甲基-[4-[6-[4-(三氟甲基）苯基]-2-甲基-吡唑 並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺； 2- [5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙醇； 3- [5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4_基]-6-(4-氟苯基） 吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； -237- (26) 1325865 3- [5-[2-[(環丙基甲基）胺基]暗陡__4-基]-4,6-雙（4-氟苯 基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 4- [4-[4,6-雙（4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-13]吡啶-5_ 基]吡啶-2-基胺基]苯磺醯胺； 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶_3_ 醇； 6-(4-氟苯基）-4-(31咪唑-4-基）-5-(4-吡啶基）-1^1-[1比
唑並[3,4 - b ]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-( 1H-咪唑-3-基）-5-(4-吡啶基）-lH-D比 唑並[3,4-b]吡啶； 3-[6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶_ 4-基]酚； 4-環丙基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-(5-甲基呋喃-2-基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(5-溴基呋喃-2-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(4-苄氧基苯基）-6-(4 -氟苯基）-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑 並[3,4-b]吡啶； 4-(4-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1 Η -吡唑並[3，4 - b ]吡啶； 6-(4-氟苯基）-4-丙基-5-(4-吡啶基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶； -238- (27) (27)1325865 4- (3-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η·吡 唑並[3,4-b]吡啶； 5- (2-氯基吡啶-4-基）-6-(4-氟苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶； 4-[6-(4 -氟苯基）-5-(4 -吡啶基）-1Η -吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]丁 -1-醇； 4-苄基- 6- (4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η -吡唑並[3,4-b] 口比症； 4- (4-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-5-(4_吡啶基）-111-吡 唑並[3,4-b]吡啶； 4,6-雙（4-氟苯基）-5-嘧啶-4-基-1H_吡唑並[3,4-b]吡啶 » [(23)-2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯啶-2-醯胺； 2- [2-(4,6-二苯基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1)]吡啶-2-基）乙胺基]乙醇； 6- (4-氟苯基）-2-甲基-4-(3-吡啶基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-3-甲基- 5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑 並[3,4-b]吡啶； 3- 胺基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-6 -苯基-1H-吡唑並 [3,4 - b ]吡啶； 5- (2-甲硫基嘧啶-4-基）-6-苯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶 (28) 1325865 6-(4-氟苯基）-4-甲基- 5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑 並[3,4-b]吡啶； 5-(2 -甲氧基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1Η-吡唑 並[3,4-b]吡啶； N-[2-(4,6-(二苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-1?]吡啶-2 -基）乙基]乙醯胺；
N-[3-(4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基）丙基]乙醯胺 N-[2-(4,6-(二苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基）乙基]-N-(2-羥乙基）乙醯胺； N-[2-(4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 B定-2-基）乙基]丙酸胺， N-[3-(4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基）丙基]甲烷磺醯胺； 5-(2-胺基嘧啶-4-基）-6-(3-三氟甲基苯基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶； N-[5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）-6-(3 -三氟甲基苯基）-1Η -吡 唑並[3,4 - b ]吡啶-3 ·基]乙醯胺； N -環丙基甲基-[4-[3 -节氧基羯基胺基- 6- (3 -三氟甲基 苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺； N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]-2-羥基乙醯胺： N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2 -基]乙基]六氫吡啶-4 -醯胺； -240- (29) (29)1325865 N-[2-[4,6 -雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]_2-(甲胺基）乙醯胺； N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]-2-(2-羥乙基胺基）乙醯胺； N-[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]乙基]菸鹼醯胺； 4-(4-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基-5-(4-吡啶基） 吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2-甲基吡唑並 [3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-2,4-二甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 口比Π定； 4-(4-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基-5-(2-甲硫基 嘧啶-4-基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 2-(1-苄基吡咯啶-2-基甲基）-4,6-雙（4 -氟苯基）-5-(4 -吡 啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(4-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-2 -甲基-5-嘧啶-4-基 吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4 -氟苯基）-2-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基）-5-(4 -吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 4-(5-溴基呋喃-2-基）-6-(4-氟苯基）-2 -甲基- 5-(4-吡啶 基）吡唑並[3,4-b]吡啶； 6-(4-氟苯基）-2-甲基-4-丙基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b ]吡啶； -241 - (30) 1325865 4- (3-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(4-吡啶基） 吡唑並[3，4 - b ]吡啶； 6-(4-氟苯基）-2 -甲基-4-(2-苯乙基）-5-(4-吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶； 5- (2-氯基吡啶-4-基）-6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b ]啦D定； 4-苄基- 6-(4-氟苯基）-2-甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-
4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-4-基]丁 -1-醇； 4_[6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 啶-4 -基]酚； N-[6-(4-氟苯基）-5-(2 -甲硫基嘧啶-4-基）-1Η-吡唑並 [3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺； 1^-[5-[2_[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基）-0 1 Η -吡唑並[3，4 _ b ]吡啶-3 _基]乙醯胺； 3 - [6-(4-氟苯基）-4-(2-呋喃基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3，4 - b ]吡 B定-2 -基]丙-1 _ 醇； 2- [4-(4-苄氧基苯基）_6_(4_氟苯基吡啶基）毗唑 並[3，4 - b ]卩比卩定-2 -基]乙醇； 3- [4-(4-苄氧基苯基）_6_(4_氟苯基吡啶基）吡唑 並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-丨_醇； 3-[6-(4-氟苯基）-4-(5-甲基呋喃-2-基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙_丨-醇； -242- (31) 1325865 3_[4-環丙基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b] 吡啶-2-基]丙-1-醇； 3_[4-(5-溴基噻吩-2-基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡 唑並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 3-[6-(4-氟苯基）-4-丙基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡 淀-2-基]丙-1 -醇；
3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-嘧啶-4-基吡唑並[3,4-b]吡啶_ 2·基]丙-1-醇； 3-[4-(3-苄氧基苯基）-6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡哩 並[3,4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇； 3- [4-苄基- 6-(4-氟苯基）-5-(4-妣啶基）吡唑並[3，4-b] 口比 啶-2-基]丙-1 -醇； (lS)-N-(l-苯乙基）-[4-[6-(4-氟苯基-3-甲基-1H-吡唑 並[3，4 - b ]吡啶-5 -基）嘧啶-2 -基]胺；
N-環丙基甲基-[4-[6-(4-氟苯基）-3-甲基-1H-吡哩並 [3，4 - b ]吡啶-5 -基]嘧啶-2 -基]胺； 1- [4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嗯 啶-2-基胺基]丙-2-醇； N-環丙基甲基-[4-[6-苯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡陡_5_ 基]嘧啶-2-基]胺； 2- [4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嗯 啶-2-基胺基]丙-1 -醇； 4- [4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嚼 啶-2-基胺基]丁 -1 -醇； -243- (32) 1325865 (lS)-N-(l-苯乙基）-[4-[6-苯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺； N-(3-甲氧基丙基）-[4-[6-(3-三氟甲氧基苯基）-1Η-吡 唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺； 3-[4-[6-(3-三氟甲氧基苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]丙-1-醇；
3- [4-[6-(4-氟苯基）-2-(3-羥丙基）吡唑並[3,4-1?]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]丙-1-醇； N-乙基-[4-[6-(3-三氟甲氧基苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺； N-苄基-[4-[6-(3-三氟甲氧基苯基）-1Η-吡唑並[3,4-b] 吡啶-5 -基]嘧啶-2 -基]胺； 4- [5-[2-[(環丙基甲基）胺基]嘧啶-4-基]-6-(4_氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-4-基]酚； 4-[6-(4-氟苯基）-2-(3-羥丙基）-5_(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-4-基]酚； 4-[6-(4-氟苯基）-2 -甲基-5-嘧啶-4-基吡唑並[3,4-b]吡 口定-4 -基]酸； 3-[6-(4-氟苯基）-2-(3-羥丙基）-5-(4-吡啶基）吡唑並 [3,4-b]吡啶-4-基]酚； 3-[6-(4-氟苯基）-2-甲基- 5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡 口疋-4 -基]酌， 4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-(吡咯啶-2-基甲基） 吡唑並[3,4-b]吡啶； -244 - (33) 1325865 4-[4-[6-(4-氟苯基）-2-甲基吡唑並[3,4-b]吡啶-5_基]吡 啶·2-基胺基]苯磺醯胺； Ν-[5-[2-[(環丙基甲基）胺基]唆陡-4-基]-6-(4-氧苯基）-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]乙醯胺7-氧化物；以及 N-[6-(4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-1 H-吡唑並[3,4-b]吡 啶-3-基]異菸鹼醯胺； 或是彼等之鹽類。
2 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2 -乙 基-4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶。 28·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自4,6_ 雙（4-氟苯基）-2-甲基-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶。 2 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自3 -[4，6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3，4-b]吡啶-2-基] 丙-1 -醇。 3 〇 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自4，6 -
雙（4_贏苯基）-2-(4_甲基亞碯醯基苯基）-5-(4 -卩比u定基）卩比哩 並[3,4-b]吡啶。 3 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自N-甲基-[3-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-吡唑並[3,4-b]吡 啶-2-基]丙基]胺。 32.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-卩比B定基）卩比哗並[3,4-b]卩比π定-2-基] 乙醇。 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自i _ -245- (34) 1325865 [2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2- 基]乙基]六氫吡啶-4-醇。 34.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自3 -[4,6-雙（4-氟苯基）-5_(4-吡啶基）吡唑並[3,4-15]吡啶-2-基]-2-羥基丙-1-醇。
35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自[1 -[2-[4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基]乙基]六氫吡啶-4-基]胺。 36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自4,6-雙（4-氟苯基）-5-(4-吡啶基）-2-乙烯基吡唑並[3,4-b]吡啶。 37. 一種製備申請專利範圍第1項之式I化合物的方 法，其包含： (a) 令式IV所示之酮
0 R2
IV (其中R1及R2如申請專利範圍第1項所定義者） 與式V所示之胺基吡唑及式VI所示的醛反應 H2N
R5
r3-cho -246- VI (35) 1325865 (其中，R3、R4及R5如申請專利範圍第1項所定義者 )： 或是 (b)當在式I化合物中的R5係示Η且R3與R1具有相同 的定義時，令式IV所示之酮或式VII所示之烯醇酯
(其中，R1及R2係如申請專利範圍第1項所定義者） 與式Va所示的胺基吡唑反應
(其中，R4如申請專利範圍第1項所定義者）； 或是 (c) 當式I化合物中的R4示NH2時，令式XIX所示的化 合物 -247- (36) 1325865
(其中，R1、R2及R3如申請專 ) 受到式Villa所示之腓的處理 NH2—NHR5 Villa (其中，R5係如申請專利範圍第 或是 (d) 以單一或多重步驟，將式I化名 化合物；以及 (e) 視需要，在前述步驟之後，令式 應，而產生對應的鹽類。 38. —種藥學組成物，其包含有 第1至3 6項中任一項的式I化合物 鹽類以及一或多種藥學上可接受的賦 39. —種申請專利範圍第1至 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用 治療由p38所媒介之疾病的藥物。 40·—種申請專利範圍第1至 化合物或其藥學上可接受之鹽類的用 -248- 範圍第1項所定義者
1項所定義者）； ；·物轉化爲另一個式I I化合物與鹼或酸反 效量之申請專利範圍 或其藥學上可接受的 形劑。 36項中任一項之式I 途，其係用於製造供 3 6項中任一項之式I 途，其係用於製造供 (37) 1325865 治療由細胞激素所媒介之疾病β 4 1 · 一種申請專利範圍第 化合物或其藥學上可接受之鹽姜 治療由 TNF-α 、IL-1、IL-6 及 藥物。 42. —種申請專利範圍第 化;合物或其藥學上可接受之鹽| '冶療選自下列之疾病的藥物：至 ;心血管疾病；感染性疾病；1 ;增生疾病以及與環氧酶-2之言 J藥物。 1至36項中任一項之式I I的用途，其係用於製造供 /或IL-8所媒介之疾病的 1至36項中任一項之式I I的用途，其係用於製造供 ^疫、自動免疫及炎性疾病 卜耗損病症；神經變性疾病 I發有關的病變。 -249-
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