CN101429164B

CN101429164B - 左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN101429164B
Application number: CN 200810073911
Authority: CN
Inventors: 王立升; 王天文; 乔红运; 陈志刚; 周永红
Original assignee: Guangxi University
Current assignee: Guangxi University
Priority date: 2008-11-14
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2028-11-14
Also published as: CN101429164A

Abstract

一种左旋二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是其相应的通式为：

其中X₁代表卤素，n₁为1～5，R₁为H、哒嗪基或取代哒嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R₂为羧酸烷基、对磺酰基苯胺或对磺酰基苯胺衍生物、对氨基苯磺酰基。本发明提供了一种有望成为长效、强效的左旋体抗组胺药物，给过敏疾病患者多一种治疗的选择。

Description

左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法领域。

背景技术

过敏反应是临床多发病，且近年来其发病率有增加的趋势。抗组胺药物在抗过敏药物中占有重要地位，随着药理学的不断发展，抗组胺药物已经发展到三大类近百种药物。目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物，因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被新的抗组胺药物所取代。

在哌嗪类抗过敏药物中，最具代表性的药物为西替利嗪，属于长效、强效抗组胺药物，每天只需服用1片，药效可持续24小时，且无中枢神经抑制作用。近几年发现左西替利嗪比西替利嗪更有效，且副作用更小；左西替利嗪是西替利嗪的R型单旋体，由此提示发展单旋体药物是未来的一个重要方向。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可用于预防和治疗过敏性疾病的左旋二苯甲基哌嗪衍生物和在治疗上可接受的盐及它们的制备方法。

本发明以如下技术方案解决上述技术问题：

一种左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其治疗上可接受的盐，其相应的通式为以下通式I：

通式I

其中X₁代表卤素，n₁可为1～5，R₁可为H、哒嗪基或取代哒嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R₂可为羧酸烷基、对磺酰基苯胺或对磺酰基苯胺衍生物、对氨基苯磺酰基。

上述左旋二苯甲基哌嗪衍生物，是以下任一项化合物：

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(6氯哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-01)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(6-氯哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-02)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(噻唑-2-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-03)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-04)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-05)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-06)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-07)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-08)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-09)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[N-(6-氯哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-10)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6-氯哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-11)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[N-(噻唑-2-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-12)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-13)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-14)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-15)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-16)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6′-甲氧基哒嗪-3′-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-17)

(R)-(-)-2-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基乙酸((R)-WTW-18)

(R)-(-)-2-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基丙酸((R)-WTW-19)

制备具有这种通式的左旋二苯甲基哌嗪衍生物，是通过通式Ia和通式Ib化合物反应生成：

其中X₁代表卤素，n₁可为1～5，X表示卤原子，R₁可为H、哒嗪基或取代哒嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R₂可为甲氧羰基烷基、对磺酰基苯胺或对磺酰基苯胺衍生物、对氨基苯磺酰基。

采用的初始原料为具有以下通式Ic的左旋二苯甲基哌嗪单旋体：

本发明的技术为抗过敏药物提供了一种有望成为长效、强效的左旋体抗组胺药物，给广大过敏疾病患者多一种治疗的选择。

具体实施方式

本发明公开的具有结构通式I的手性二苯甲基哌嗪类衍生物，是R型单旋体化合物，其中：X₁代表卤素，n₁可为1～5，X表示卤原子，R₁可为H、哒嗪基或取代哒嗪基、嘧啶基或取代嘧啶基、噻唑基或取代噻唑基，R₂可为羧酸烷基、对磺酰基苯胺或对磺酰基苯胺衍生物、对氨基苯磺酰基。

通式I

制备方法为通过通式Ia和通式Ib化合物反应：

其中X₁，R₁，R₂，n₁定义同通式I，X表示卤原子。

前述各种左旋二苯甲基哌嗪衍生物均可用于预防和治疗由组胺引起的过敏性疾病。

实施例1结构式为通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

制备步骤如下：

1.制备(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-氯乙基哌嗪

分别加入20ml三乙胺、100g(0.35mol)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪、1，2-二氯乙烷300ml(3.72mol)于500ml三口烧瓶中，搅拌加热回流反应20小时，冷却，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液分别用2×150ml稀盐酸(1:20)，2×150ml水洗，有机层经无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，浓缩，得浅黄色油状物重89g，收率72.6％。(GC-MS分析：99％)

2.制备(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-07)

分别加入34.9g(0.1mol)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-氯乙基哌嗪、25g(0.1mol)磺胺嘧啶、42g(0.3mol)碳酸钾和500ml丙酮于1000ml三口瓶中，搅拌下加热回流，薄层层析跟踪至反应完全，冷却至室温，过滤，减压蒸馏回收丙酮，残留物经柱层析(200～300目硅胶，洗脱剂：V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:1)分离，得到淡黄色固体化合物(R)-WTW-07，重23.1g，收率40％。熔点：110—113℃，[α]_D ³⁰(C＝1，甲醇)—8.13。IR(KBr)：3465，3378，3222(N-H)，3038(Ar-H)，2958，2875，2809(-CH₂-)，1625，1601，1487(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)；2.43-2.89(m，8H)，4.14(s，2H)，4.24(s，1H)，4.35(t，2H)，6.59(d，2H)，6.82(t，1H)，7.92(d，2H)，8.41(d，2H)，7.20-7.43(m，9H)，7.28(s，DCCl₃)。

参考实施例1的方法制备如下化合物：

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(6-氯哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-01)，mp 109～112℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-6.46，IR(KBr)：3462，3384，3219(N-H)，3057，3025(Ar-H)，2944，2877，2804(-CH₂-)，1625，1597，1481(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：2.20-2.59(m，8H，)，4.03(t，2H)，4.14(s，1H，)，4.20(d，2H)，6.59(d，2H)，7.40(d，2H，)，7.44(d，1H)，7.84(d，1H)，7.20-7.46(m，9H，)，7.28(s，DCCl₃)。

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(6-氯哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-02)，mp120～124℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-7.13，IR(KBr)：3452，3364，3229(N-H)，3058，3025(Ar-H)，2955，2879，2809(-CH₂-)，1616，1594，1529，1492(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：2.28-2.76(m，8H，)，3.95(s，2H)，4.15(s，1H，)，4.33(t，2H，)，6.53(d，2H)，7.66(d，2H)，8.24(d，1H)，7.20-7.39(m，10H)，7.28(s，DCCl₃)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(噻唑-2-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-03)，mp 96～98℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-4.33，IR(KBr)：3448，3383，3219(N-H)，3058，3025(Ar-H)，2959，2877，2809(-CH₂-)，1631，1594，1488(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)；2.38-2.70(m，8H)，4.00(t，2H)，4.19(s，1H)，4.21(s，2H)，6.59(d，2H)，7.58(d，2H)，6.97(d，1H)，7.27(d，1H)，7.19-7.38(m，10H)，7.27(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-04)，mp 110～112℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-5.76，IR(KBr)：3451，3369，3237(N-H)，2956，2879，2809(-CH₂-)，1625，1594，1501(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：2.32-2.62(m，8H)，3.98(t，4H)，4.14(s，1H)，6.37(d，1H)，6.90(d，1H)，6.58(d，2H)，7.70(d，2H)，7.20-7.37(m，9H)，7.28(s，DCCl₃)

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(4′，6′-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-05)，mp 115～119℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-6.23，IR(KBr)：3443，3382(N-H)，3059，3024(Ar-H)，2953，2883，2809(-CH₂-)，1625，1594，1555，1493(芳环骨架振动)，¹H-NMR(ppm)：2.30(s，6H)，2.42-2.82(m，8H)，4.10(s，2H)，4.24(s，1H)，4.33(t，2H)，6.55(s，1H)，6.60(d，2H)，7.94(d，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-06)，mp72～75℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-5.02，IR(KBr)：3461，3382，3243(N-H)，3059，3038(Ar-H)，2938，2875，2815(-CH₂-)，1627，1596，1503(芳环骨架振动)。¹H-NMR(ppm)：2.41(m，10H)，2.92(t，3H)，4.24(s，1H)，6.69(d，2H)，7.52(d，2H)，7.19-7.43(m，9H)，4.88(s，CD₃OD).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-08)，mp 95～97℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)109)-6.20，IR(KBr)：3437(N-H)，3062，3024(Ar-H)，2927，2812(-CH₂-)，1632，1598(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：2.25-2.53(m，8H)，3.91(t，2H)，4.11(s，3H)，4.13(s，2H)，4.15(s，1H)，6.60(d，2H)，6.97(d，1H)，7.40(d，2H)，7.70(d，1H)，7.23-7.37(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[2-[4-[N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]乙基哌嗪((R)-WTW-09)，mp 102～105℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)109)-5.63，IR(KBr)：3447，3368，3240(N-H)，3056，3031(Ar-H)，2941，2870，2809(-CH₂-)，1636，1594，1501(芳环骨架振动)。¹H-NMR(ppm)：2.30-2.77(m，8H)，3.83(s，3H)，3.90(s，2H)，4.16(s，1H)，4.30(t，2H)，6.54(d，2H)，6.95(d，1H)，7.68(d，2H)，8.18(d，1H)，7.21-7.38(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

实施例2结构式为通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

制备步骤如下：

1.制备(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-氯丙基哌嗪

分别加入8g(0.028mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基哌嗪、5.5ml(0.056mol)1-溴—3—氯丙烷、10ml三乙胺和60ml甲苯于100ml烧瓶中，加热搅拌控温50～55℃反应48h，冷至室温，滤去三乙胺氢溴酸盐，滤液减压浓缩，残留物经柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1：2)分离得到浅黄色粘稠透明油状物，重5.8g，收率56.8％。

2.制备(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-16)

分别加入3.63g(0.01mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—氯丙基哌嗪、2.53g(0.01mol)对磺胺嘧啶、4.2g(0.03mol)碳酸钾和50ml丙酮于100ml烧瓶中，搅拌加热回流，薄层层析跟踪，20小时后反应完全，冷至室温，过滤，滤液蒸除丙酮，残留物经柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:1)分离得到(R)-WTW-16，重1.66g，收率28.1％。mp72～75℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)—6.23。IR：3468，3375，3243(N-H)，3062，3027(Ar-H)，2955，2882，2816(-CH₂-)，1625，1598，1483(芳环骨架振动).¹H-NMR：1.24(t，2H)，2.48(m，8H)，4.14(s，2H)，4.22(s，1H)，4.24(d，2H)，6.61(t，2H)，6.81(d，1H)，7.84(t，2H)，8.40(d，2H)，7.19-7.39(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

参考实施例2的方法制备如下化合物：

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[N-(6-氯哒嗪-3-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-10)，mp 91～92℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-6.88，IR(KBr)：3440(N-H)，3051，3023(Ar-H)，2948，2882，2813(-CH₂-)1630，1597，1503，1484(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.70(m，2H)，2.37(m，18H)，3.94(d，2H)，4.19(s，1H)，4.20(d，2H)，6.59(d，2H)，7.45(d，1H)，7.87(d，1H)，7.20-7.38(m，11H)，7.27(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6-氯哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-11)，mp 106～107℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-7.17，IR(KBr)：3441，3368，3233(N-H)，3061，3024(Ar-H)，2952，2882，2806(-CH₂-)，1619，1597，1528，1488(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.92(m，2H)，2.30-2.43(m，8H)，3.86(s，2H)，4.18(s，1H)，4.26(m，2H)，6.51(d，2H)，7.67(d，2H)，7.18(d，1H)，8.23(d，1H)，7.22-7.38(m，9H)，7.27(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[N-(噻唑-2-基)-N-(4-氨基苯磺酰基)]胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-12)，mp 97～100℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-8.80，IR(KBr)：3447，3385，3213(N-H)，3069，3022(Ar-H)，2956，2875，2805(-CH₂-)，1625，1594，1497(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.84(m，2H)，2.42-2.45(m，8H)，3.90(t，2H)，4.20(s，3H)，6.59(d，2H)，6.97(d，1H)，7.54(d，2H)，7.19-7.39(m，10H)，7.27(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(噻唑-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-13)，mp 107～111℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-3.63，IR：3455，3369，3237(N-H)，3059，3024(Ar-H)，2953，2879，2809(-CH₂-)，1629，1598，1505(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.81(m，2H)，2.22-2.33(m，8H)，3.95(t，4H)，4.19(s，1H)，6.37(d，1H)，6.55(d，2H)，6.83(d，1H)，7.70(d，2H)，7.20-7.39(m，9H)，7.27(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-14)，mp213～215℃，[α]_D ³0(c＝1，H₂O)-4.50，IR；3465，3364，3250(N-H)，3062，3024(Ar-H)，2958，2875，2816(-CH₂-)，1636，1598，1560(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：2.02(t，2H)，2.29(s，6H)，2.48(m，8H)，4.11(s，2H)，4.22(s，1H)，4.23(t，2H)，6.53(s，1H)，6.60(d，2H)，7.87(d，2H)，7.19-7.40(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[(4-胺基)磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-15)，mp 73～76℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-6.41，IR：3465，3371，3243(N-H)，3062，3027(Ar-H)，2955，2878，2812(-CH2-)，1625，1598，1487(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.61(t，2H)，2.30-2.50(m，8H)，3.02(t，2H)，4.22(s，1H)，4.27(t，2H)，6.67(d，2H)，7.60(d，2H)，7.19-7.41(m，9H)，7.28(s，DCCl₃).

(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)苯基]甲基-4-[3-[4-[N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)胺基]磺酰基]苯胺基]丙基哌嗪((R)-WTW-17)，IR：3450，3361，3222(N-H)，3055，3024(Ar-H)，2939，2875，2810(-CH₂-)，1631，1596，1501(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.98(m，2H)，2.43(m，8H)，3.84(s，3H)，3.86(s，2H)，4.19(s，1H)，4.23(t，2H)，6.54(d，2H)，6.95(d，1H)，7.68(d，2H)，8.20(d，1H)，7.21-7.39(m，9H)，7.28(s，DCCl3)

实施例3 结构式为通式I的左旋二苯甲基哌嗪衍生物及其制备方法

制备步骤如下：

1.制备丙氨酸甲酯

分别加入2.67g丙氨酸，60ml甲醇于100ml的圆底烧瓶中，搅拌使其充分溶解，然后冰浴下滴加5ml SOCl₂，30分钟内滴完，继续搅拌30分钟，再回流2小时。减压回收溶剂，加入50ml干燥的氯仿，冰浴下通入氨气，至液面上游离氨气能够使石蕊试纸变蓝，过滤，减压回收溶剂得到丙氨酸甲酯2.47g，收率80％。

2.制备(R)-(-)-2-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基丙酸((R)-WTW-19)

取3.63g(0.01mol)(R)—1—(4—氯苯基)苯甲基—4—氯丙基哌嗪，1.03g(0.01mol)丙氨酸甲酯，30mL乙腈，4mL(0.028mol)三乙胺，分别加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌加热回流，薄层跟踪至反应基本完成，过滤，蒸掉乙腈，加30mL氯仿，20mL×3水洗，无水NaSO₄干燥过夜，过滤，蒸除氯仿，残留物中加入20mL甲醇，慢慢滴加10mL2M的NaOH溶液，室温下搅拌6h。蒸除甲醇，加水20mL，搅拌同时用稀盐酸(V_浓盐酸：V_水＝1：3，以下同)调节pH至相应氨基酸的等电点，20mL×3氯仿提取，20mL×3水洗，20mL×3饱和食盐水洗，无水NaSO₄干燥过夜。减压蒸干，残留物采用柱层析(200～300目硅胶，洗脱剂：V_乙醇：V_氯仿＝1：2)分离，得到化合物(R)-WTW-19，重0.9g，收率30％，mp125～126℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-6.00，IR：3420(N-H)，3027(Ar-H)，2963，2809(-CH₂-)，1622，1489(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)：1.45(d，3H)，1.79(m，2H)，2.52-2.70(m，10H)，3.07(d，2H)，3.47(d，1H)，4.32(s，1H)，7.19(t，1H)，7.28(t，4H)，7.40-7.46(m，4H)，4.88(s，CD₃OD).

参考实施例3的方法可制备如下化合物：

(R)-(-)-2-[3-[4-(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]丙胺基乙酸((R)-WTW-18)，mp110～114℃，[α]_D ³⁰(c＝1，H₂O)-5.58，IR；3430(N-H)，3024(Ar-H)，2962，2817(-CH₂-)，1624，1486(芳环骨架振动).¹H-NMR(ppm)；1.80(m，2H)，2.53-2.70(m，10H)，3.08(d，2H)，3.49(d，1H)，4.32(s，1H)，7.20(t，1H)，7.28(t，4H)，7.40-7.46(m，4H)，4.88(s，CD₃OD).

药理实验：

本发明的化合物是强效抗组胺剂，其特征在于抗组胺活性强，而且无嗜睡副作用。

实验材料：

1.动物纯种豚鼠，体重200±20g，雌雄各半，由广西医科大学实验动物中心提供。

2.药品扑尔敏片剂：安徽淮南医药集团中外合资安徽华恩制药有限公司；磷酸组胺：中科院上海生化所东风生化技术公司；WTW系列药物共19种，临用时均用蒸馏水配成所需剂量(10mg/mL)的溶液。

3.仪器WH-2000超声波雾化器，广东粤华医疗器械厂有限公司；20cm×20cm×150cm的有机玻璃钟罩。

实验方法：

1.药物对磷酸组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用

取豚鼠，置于有机玻璃玻璃钟罩内，超声雾化喷入磷酸组胺溶液(0.2％)20s，记录豚鼠产生哮喘的时间，以抽搐、跌倒的时间为潜伏期，超过180s的豚鼠不予选用，将选出的豚鼠210只，随机分为21组：正常对照组，扑尔敏组(0.5mg/kg)，WTW系列化合物组(50mg/kg)，每组10只。以5mL/kg灌胃给药，给药后60min，分别放入玻璃钟罩内，按预选时的同样条件喷雾磷酸组胺溶液，记录哮喘出现的潜伏期，若超过6min仍未出现哮喘者，以6min计，结果进行统计学处理。

2.药物对磷酸组胺所致豚鼠皮肤瘙痒的止痒作用

取豚鼠210只，随机分为21组：正常对照组、扑尔敏组(0.5mg/kg)、WTW系列化合物(50mg/kg)，每组10只。以5mL/kg灌胃给药，给药后60min，将每只豚鼠后右足背剃毛，并用砂纸擦伤面积1cm²，于创面处滴0.01％组胺液0.05mL，此后每隔3min按0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％递增浓度，每次均滴0.05mL，直至出现豚鼠回头添右后足为止，以最后出现豚鼠回头添右后足时所给予的组胺总量为致痒阈，结果进行统计学处理。

实验结果：

1.药物对磷酸组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用

试验结果表明：WTW-02、WTW-04、WTW-06、WTW-07、WTW-08、WTW-09、WTW-10、WTW-12、WTW-13、WTW-15、WTW-17、WTW-18和WTW-19有平喘作用；在扑尔敏组给药0.5mg/kg，WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下，WTW-08、WTW-10、WTW-13、WTW-17和WTW-19活性与阳性对照药扑尔敏相当，化合物WTW-04、WTW-09和WTW-18与扑尔敏相比有较高的活性，见表1。

2.药物对磷酸组胺所致豚鼠皮肤瘙痒的止痒作用

结果表明：WTW-02、WTW-03、WTW-04、WTW-06、WTW-07、WTW-08、WTW-11、WTW-12、WTW-13、WTW-14、WTW-15、WTW-16、WTW-17、WTW-18和WTW-19有的止痒作用；在扑尔敏组给药0.5mg/kg，WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下，WTW-11、WTW-15和WTW-18活性与阳性对照药扑尔敏相当，化合物WTW-07和WTW-19与扑尔敏相比有较高的活性，见表2。

表1　WTW系列化合物对磷酸组胺溶液喷雾致喘豚鼠的影响(x

s，n＝10)Table 1 Effect of compounds on asthma cavycaused by histamine phosphate solutionto spray

表2 WTW系列化合物对组胺所致动物皮肤瘙痒的作用(x

Figure 2008100739111100002G2008100739111D0010094147QIETU

s，n＝10)Table 2 Effect of WTW series of compounds on animalskin itch caused by Histamine

与正常对照组比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^▲P<0.001

与扑尔敏组比较：^◆P<0.05，^◆◆P<0.01，^◆◆◆P<0.001

由上表中结果可以看出，抗过敏性哮喘的活性测试表明：WTW-02、WTW-04、WTW-06、WTW-07、WTW-08、WTW-09、WTW-10、WTW-12、WTW-13、WTW-15、WTW-17、WTW-18和WTW-19有的平喘作用，在扑尔敏组给药0.5mg/kg，WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下，WTW-08、WTW-10、WTW-13、WTW-17和WTW-19活性与阳性对照药扑尔敏相当，化合物WTW-04、WTW-09和WTW-18与扑尔敏相比有较高的活性。

抗过敏性止痒活性测试表明：WTW-02、WTW-03、WTW-04、WTW-06、WTW-07、WTW-08、WTW-11、WTW-12、WTW-13、WTW-14、WTW-15、WTW-16、WTW-17、WTW-18和WTW-19有止痒作用，在扑尔敏组给药0.5mg/kg，WTW系列化合物组给药50mg/kg情况下，WTW-11、WTW-15和WTW-18活性与阳性对照药扑尔敏相当，化合物WTW-07和WTW-19与扑尔敏相比有较高的活性。

综上药理活性测定可推测化合物WTW-04、WTW-09、WTW-18、WTW-07和WTW-19的活性好于对照药扑尔敏，有望开发成药物。进一步的药理工作正在进行中。

Claims

1.一种左旋二苯甲基哌嗪衍生物，其特征是其相应的通式为：

所述左旋二苯甲基哌嗪衍生物是以下任一化合物：