MX2014013862A - Proceso para elaborar compuestos de ciclopentilpirimidina hidroxilada. - Google Patents
Proceso para elaborar compuestos de ciclopentilpirimidina hidroxilada.Info
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Abstract
La invención proporciona procesos para preparar un compuesto de la Fórmula I y sus sales, en donde se define R1, y compuestos e intermediarios de dicha fórmula. (ver Fórmula).
Description
PROCESO PARA ELABORAR COMPUESTOS DE CICLOPENTILPIRIMIDINA
HIDROXILADA
PRIORIDAD DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional estadounidense número 61/648473 que se presentó el 17 de mayo de 2012 y la solicitud provisional estadounidense número 61/785122 que se presentó el 14 de marzo de 2013. Mediante esta referencia se incorpora a la presente todo el contenido de estas solicitudes provisionales.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En la presente se divulgan procesos para elaborar y purificar compuestos de ciclopentilpirimidina con actividad terapeutica, contra enfermedades tales como el cáncer, como inhibidores de la actividad de la cinasa AKT.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enzimas de proteínas cinasas B/Akt son un grupo de serina/treonina cinasas que se sobreexpresan en determinados tumores humanos. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 2008/006040 y la patente estadounidense n.° 8 063 050 tratan diversos inhibidores de
AKT, que incluyen el compuesto (S) -2-(4-clorofenil)-1-(4- ((5 R, IR) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (GDC-0068). Si bien los procesos descritos en WO 2008/006040 y la patente estadounidense n.° 8 063 050 son útiles para proporcionar compuestos de ciclopenta[d]pirimidina hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT, se necesitan procesos alternativos o mejorados, incluso para la elaboración de estos compuestos a gran escala.
COMPENDIO DE LA INVENCION
Se describen procesos para preparar, separar y purificar los compuestos que se detallan en la presente. Los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen inhibidores de proteínas cinasas AKT, sales de estos e intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
Un aspecto incluye un proceso que incluye la ciclación de un compuesto de fórmula II:
II
o una sal de este para formar un compuesto de fórmula I
I
o una sal de este, en el que:
R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -C00Ra o -C0NRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo Cl-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-i2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-i2 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o
Ra y Rb tomados juntos con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros,
Rc es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Ci2 opcionalmente sustituido y
M es Li o Mg.
Otro aspecto incluye un proceso que incluye poner un compuesto de fórmula III, o una sal de este, en contacto con un agente de metalación de magnesio o litio:
en el que R3 es bromo o yodo, para formar el compuesto de fórmula I o una sal de este.
Otro aspecto incluye un proceso que incluye poner un compuesto de fórmula IV
Lv-N N-R1 o una sal de este, en contacto con un compuesto ^— f o sal de este, donde Lv es un grupo saliente y cada R3 es independientemente yodo o bromo, para formar el compuesto de fórmula III o una sal de este.
Otro aspecto incluye un proceso que incluye la bromación o yodación de un compuesto de fórmula V
V
o una sal de este, donde R4 es -C1 u -OH, para formar un compuesto de fórmula IV.
Otro aspecto incluye un compuesto de fórmula II
II
o una sal de este, donde:
R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb,
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -ORc, alquiloCi- i2 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido,
cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o
Ra y Rb tomados juntos con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros,
Rc es independientemente hidrógeno o alquilo C .12 opcionalmente sustituido, y
M es Li o Mg.
Otro aspecto incluye un compuesto de fórmula III
o una sal de este, donde:
R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -C00Ra o -C0NRaRb,
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -ORb, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, o Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros, y
R3 es bromo o yodo.
Otro aspecto incluye un compuesto de IV
IV
o una sal de este, donde:
R2 es -CN, -C00Ra o -CONRaRb, y cada R3 es independientemente yodo o bromo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A continuación se hará referencia de forma detallada a determinadas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Si bien la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a tales modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de la presente
invención según se define en las reivindicaciones. Un experto en la téenica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en la presente, los cuales podrían utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se encuentra de ningún modo limitada a los métodos y los materiales descritos. En caso de que uno o más de los materiales similares y bibliografía incorporados difieran o contradigan la presente solicitud, lo que incluye, de modo no taxativo, términos definidos, uso de términos, técnicas descritas o similares, rige la presente solicitud.
«Acilo» significa un carbonilo que contiene un sustituyente representado por la fórmula -C(O)-R, donde R es hidrógeno, alquilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, alquilo sustituido por cicloalquilo o alquilo sustituido por heterociclilo, donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo se encuentran opcionalmente sustituidos de forma independiente y según se define en la presente. Los grupos acilo incluyen alcanoilo (por ejemplo, acetilo , aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, piridinoilo).
El término «alquilo», tal como se usa en la presente, hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente de cadena
lineal o ramificada saturado que tiene de uno a doce átomos de carbono y en otra modalidad de uno a seis átomos de carbono, donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describieron en la presente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3),
2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH(CH3) 2) , 2 -butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2 -propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( - CH ( CH3 ) CH2CH2CH3 ) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2) , 2-metil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil -2 -butilo ( -CH (CH3 ) CH (CH3 ) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2 CH(CH3)2) , 2 -metil- 1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3 ) CH2CH2CH2CH3 ) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metil -2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) ,
3-metil-2-pentilo ( -CH (CH ) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -metil- -pentilo
(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 -metil- 3 -pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil -3 -pentilo (-CH (CH2CH3) CH (C¾) 2) , 2 , 3 -dimeil -2 -but ilo (- C(CH3)2CH(CH3)2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo y similares
El término «alquileno» tal como se usa en la presente hace referencia a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, de uno a seis átomos de carbono, donde el radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.
El término «alquenilo», tal como se usa en la presente, hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, dos a seis átomos de carbono, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble carbono-carbono sp2, donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente e incluye radicales con orientaciones «cis» y «trans» o, de forma alternativa, orientaciones «E» y «Z». Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), 1-propenilo, 1-buten-1-ilo, l-buten-2-ilo y similares.
El término «alquinilo», tal como se usa en la presente, hace referencia a un radical hidrocarburo monovalente lineal o
ramificado de dos a doce átomos de carbono y, en otra modalidad, dos a seis átomos de carbono, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple carbono-carbono sp, donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, etinilo (-CºCH) y propinilo (propargilo, -CH2CºCH).
El termino «alcoxi» hace referencia a un radical monovalente lineal o ramificado representado por la fórmula -0R, donde R es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos de forma adicional tal como se definió anteriormente. Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, mono, di y trifluorometoxi y ciclopropoxi.
«Amino» significa aminas primarias (es decir, -NH2), secundarias (es decir, -NRH), terciarias (es decir, -NRR) y cuaternarias (es decir, -N+RRRX ) que se encuentran opcionalmente sustituidas y en las que R es independientemente alquilo, alcoxi, un cicloalquilo, un heterociclilo, cicloalquilo, alquilo sustituido o alquilo sustituido con heterociclilo, donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo son tal como se definen en la
presente. Las aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina, arila ina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina donde los alquilos y los arilos son tal como se definen en la presente y se encuentran opcionalmente sustituidos de forma independiente. Las aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencila ina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
Las expresiones «cicloalquilo», «carbociclo», «carbociclilo» y «anillo carbocíclico» tal como se usan en la presente se utilizan de forma intercambiable y hacen referencia a radicales hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre tres y doce átomos de carbono y, en otra modalidad, de tres a ocho átomos de carbono. El término «cicloalquilo» incluye estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas), donde las estructuras policíclicas incluyen opcionalmente un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y similares. Los carbociclos bicíclicos incluyen aquellos que tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo [2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede encontrarse opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente.
El término «arilo», tal como se usa en la presente, significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono que deriva de quitar un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema anular aromático principal. El arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, de modo no taxativo, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, indeno, indano, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. Los grupos arilo pueden encontrarse opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen en la presente.
Las expresiones «heterociclo», «heterociclilo» y «anillo heterocíclico», tal como se usan en la presente, se utilizan de forma indistinta y hacen referencia a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 12 átomos en el anillo, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos anulares restantes son C, donde uno o más átomos del anillo pueden encontrarse opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen a continuación. Una modalidad incluye heterociclos de átomos del anillo de 3 a 7 miembros, donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los átomos anulares restantes son C, donde uno o más átomos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o radical heteroátomo. El término «heterociclo» incluye heterocicloalcoxi. «Heterociclilo» también incluye radicales donde los radicales heterociclo se encuentran fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de anillos
heterocíclicos incluyen, de modo no taxativo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidiniloimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0]heptañilo, azabiciclo [2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo quinolizinilo y N-piridilureas. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. El heterociclo puede estar unido a C o unido a N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrólo puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Los ejemplos de grupos heterocíclicos donde se sustituyen 2 átomos de anillo con restos de oxo (=0) son isoindolina-1,3-dionilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo de la presente se
encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
El término «heteroarilo», tal como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazoilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo pueden encontrarse opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.
«Grupo saliente» se refiere a una parte de un primer reactivo en una reacción química que se desplaza del primer reactivo en la reacción química. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, de modo no taxativo, grupos hidrógeno, halógeno, hidroxilo, grupos sulfhidrilo, grupos amino (por ejemplo -NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sililo (por ejemplo -SiRRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo, y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), -N(R)OR (donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos alcoxi (por ejemplo -0R, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos tiol (por ejemplo -SR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sulfoniloxi (por ejemplo -0S(O)1-2R, donde R es
independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sulfamato (por ejemplo -OS(0)I-2NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos carbamato (por ejemplo -0C(O)2NRR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente) y grupos carbonato (por ejemplo -0C(O)2RR, donde R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R se encuentra opcionalmente sustituido de forma independiente). Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, de modo no taxativo, grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi (grupo mesilato) y trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato)) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi (grupo tosilato) y p-nitrosulfoniloxi (grupo nosilato)). Otros ejemplos de grupos salientes incluyen grupos amino sustituidos y no sustituidos, como amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilamino,
alcoxilamino, N-alquil-N-alcoxiamino, acilamino, sulfonilamino y similares.
«Grupo protector de amino», tal como se usa en la presente, hace referencia a grupos que se utilizan comúnmente para evitar que los grupos amino reaccionen durante las reacciones que se realizan en otros grupos funcionales. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, iminas, así como muchos derivados de N-heteroátomos que se pueden retirar para regenerar el grupo amina deseado. Los grupos protectores de amino particulares son Ac (acetilo), trifluoroacetilo, ftalamida, Bn (bencilo), Tr (trifenilmetilo o trifilo), bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, Pmb (p-metoxibencilo), Boc (terc-butiloxicarbonilo), F oc (9-fluorenilmetiloxicarbonilo) y Cbz (carbobenciloxi). Se encuentran otros ejemplos de estos grupos en: Wuts, P. G. M. y Greene, T. W. (2006) «Frontmatter», en Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, John Wilcy & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EUA. La expresión «amino protegido» hace referencia a un grupo amino sustituido con uno de los grupos protectores de amino anteriores.
El término «sustituido», tal como se usa en la presente, significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo,
alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo), donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo («=0»), se reemplazan dos átomos de hidrógeno. «Sustituyentes» en el contexto de la presente invención incluye, de modo no taxativo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilo sustituido, tioalquilo, haloalquilo (que incluye perhaloalquilo), hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, —NReRf, —NReC(=0)Rf, — NReC(=0)NReRf, -NReC(=0)0Rf-NReS02RE, -0Re, -C(=0)Re-C(=0)0Re, -C(=0)NReRf,—0C(=0)NReRf, -SRe, -S0Re, -S(=0)2Re, -0S(=0)2Re, -S(=0)2ORe, donde Re y Rf son iguales o diferentes y, de forma independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido.
El término «halo» o «halógeno» tal como se usa en la presente significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término «un» o «una», tal como se usa en la presente, significa uno o más.
La referencia a «alrededor de» un valor o parámetro en el presente incluye (y describe) modalidades que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí y, en una modalidad, de más o menos el 20 % del valor dado. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a «alrededor de X» incluye la descripción de «X».
«Sales farmacéuticamente aceptables» incluye tanto sales de adición de ácido como de base. Las sales de ejemplo incluyen, de modo no taxativo, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto
original.
«Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable» hace referencia a aquellas sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicíclico y similares.
Las «sales de adición de base farmacéuticamente aceptables» incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro,
zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En particular, las sales de adición de base son sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. En particular, las bases orgánicas no tóxicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Los compuestos de la presente invención, a menos que se indique lo contrario, incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención, donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono se
reemplazan con un átomo de carbono 13C o 14C o uno o más átomos de nitrógeno se reemplazan con un átomo de nitrógeno 15N O uno o más átomos de azufre se reemplazan con un átomo de azufre 33S, 34S o 36S, o uno o más átomos de oxígeno se reemplazan con un átomo de oxígeno 170 o lsO se encuentran dentro del alcance de la invención.
Un aspecto provee un proceso que comprende cielar un compuesto de fórmula II:
II
o una sal de este para formar un compuesto de fórmula I:
I
o una sal de este, donde:
R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -C00Ra o -C0NRaRb,
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo Ci_12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-3.2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-i2 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o
Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros,
Rc es independientemente hidrógeno o alquilo Ci_i2 opcionalmente sustituido, y
M es Li o Mg.
Otro aspecto incluye el compuesto de fórmula I o una sal de este producido de acuerdo con el proceso que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula II o una sal de este. Otro aspecto provee un proceso que comprende poner un compuesto de fórmula III en contacto
III
o una sal de este, donde:
R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -C00Ra o -CONRaRb,
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo Cl-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-i2 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o
Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros,
Rc es independientemente hidrógeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, y
R3 es bromo o yodo,
con un agente de metalación que comprende magnesio o litio, para formar un compuesto de fórmula I o una sal de este.
Otro aspecto incluye el compuesto de fórmula I o II, o una sal de este, producido de acuerdo con el proceso que comprende poner un compuesto de fórmula III en contacto con un agente de metalación que comprende magnesio o litio.
En otra modalidad, los procesos antemencionados comprenden además poner un compuesto de fórmula IV:
/
IV
o una sal de este, en contacto con un compuesto
o sal de este, para formar un compuesto de fórmula III, donde R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino,
R2 es -CN, -C00Ra o -C0NRaRb,
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo Ci-i2 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-i2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-i2 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o
Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros,
Rc es independientemente hidrógeno o alquilo Ci_i2 opcionalmente sustituido, y
cada R3 es, independientemente, bromo o yodo, y
Lv es un grupo saliente.
Otro aspecto incluye el compuesto de fórmula III, o una sal de este, producido de acuerdo con el proceso que comprende poner un compuesto de fórmula IV, o una sal de este, en
Lv-N N-R1
contacto con un compuesto \— f o sal de este.
En otra modalidad, los procesos antemencionados comprenden además la bromación o la yodación de un compuesto de fórmula V
o una sal de este para formar un compuesto de fórmula IV o sal de este, donde R4 es -C1 u -OH.
En una modalidad, los procesos antemencionados comprenden además la bromación de un compuesto de fórmula V, o sal de este, donde R4es -OH.
En una modalidad, la bromación antemencionada comprende además poner el compuesto de fórmula V, o una sal de este, en contacto con un agente de bromación para formar un compuesto
de fórmula IV, o una sal de este, donde R3 en la fórmula IV es Br.
Los agentes de bromación incluyen, por ejemplo, PBr3, PBr5, 0=PBr3, P(OH)Br3, Br2 (en un ejemplo con una fosfina, tal como PR3 donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo), HBr, 0=SBr2, otras sales de bromuro tales como NaBr, KBr y CuBr2 (en un ejemplo con agentes de fluoración tales como l-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) o Selectfluor®) y hexabromoacetona (en un ejemplo con un alquiltribromoacetato tal como etiltribromoacetato).
En una modalidad, el agente de bromación comprende bromo y fósforo, por ejemplo, PBr3, PBr5, 0=PBr3, P(0H)Br3 y Br2 en combinación con una fosfina, tal como PR3 donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.
En una modalidad, los procesos antemencionados comprenden además la yodación de un compuesto de fórmula V, donde R4es -Cl.
En una modalidad, la yodación antemencionada comprende además poner el compuesto de fórmula V, o una sal de este, en contacto con un agente de yodación para formar un compuesto de fórmula IV, o una sal de este, donde R3 en la fórmula IV es I.
Los agentes de yodación incluyen, por ejemplo, sales de yoduro, tal como Nal, KI o HI (en un ejemplo, generado in si tu a partir de una sal de yoduro y un ácido, tal como yoduro de sodio o potasio con ácido tal como ácido metanosulfónico.
Otro aspecto incluye el compuesto de fórmula IV, o una sal de este, producido de acuerdo con el proceso que comprende la bromación o yodación de un compuesto de fórmula V.
En determinadas modalidades, cuando R1 de fórmula I es un grupo protector de amino, el proceso comprende además, la desprotección del grupo protector de amino para proveer un compuesto de la fórmula I donde R1 es H. En un ejemplo, R1 es terc-butoxicarbonilo (Boc) y el proceso comprende además eliminar el grupo Boc mediante el contacto del compuesto de fórmula I con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, trifluorometanosulfónico o trifluoroacético.
En determinadas modalidades, R1 es un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo carbamoilo extraíble (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo). En algunas modalidades, R1 de fórmula (II) y/o de fórmula (I) es un grupo acilo sustituido tal como -C(O)-alquilo sustituido. En determinadas modalidades, R1 es -C(O)-Rd o -C(O)0Rd, y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
En determinadas modalidades, Rc es alquilo C1-6 o hidrógeno, donde dicho alquilo se encuentra opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo.
En determinadas modalidades, Rd es alquilo C1-6 o hidrógeno, donde dicho alquilo se encuentra opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo. En determinadas modalidades, Rd es tere-butilo.
En determinadas modalidades, R1 es hidrógeno.
En determinadas modalidades, R2 es -COORa o -CONRaRb.
En determinadas modalidades, R2 es -C00H o -C00CH3.
En determinadas modalidades, R2 es -C(O)N(Ra)0Rb. En determinadas modalidades, R2 es -C(O)N(CH3)0CH3.
En determinadas modalidades, R2 es -CN, -C00H o -C0NRaRb. En determinadas modalidades, R2 es -COOMe o -COOEt. En determinadas modalidades, R2 es -COOPr.
En determinadas modalidades, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o
no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
En determinadas modalidades, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 o -O(alquilo Ci-6).
En determinadas modalidades, Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros.
En determinadas modalidades, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6, donde dicho alquilo se encuentra opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo.
En determinadas realizaciones, Ra y Rb son metilo.
En determinadas modalidades, Ra y Rb tomados junto con el átomo al que están unidos para formar un grupo morfolinilo.
En determinadas modalidades, M es Mg.
En determinadas modalidades, M es Li.
En determinadas modalidades, R3 es yodo. En otra modalidad, R3 es bromo.
En determinadas modalidades, R4 es OH. En determinadas modalidades, R4 es C1.
En algunas modalidades, el agente de metalación comprende uno o más de litio y magnesio. En algunas modalidades, el agente
de metalación es un compuesto de organomagnesio tal como un reactivo Grignard (por ejemplo, un haluro de alquilmagnesio Ci-C6, por ejemplo, iPrMgCl). En algunas modalidades, el agente de metalación en un compuesto de organolitio tal como alquillitio Ci-C6 (por ejemplo, n-butillitio y t-butillitio). En algunas modalidades, el agente de metalación es uno o más de (i) LiR y (ii) MgR2, donde cada R es independientemente halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R tomados junto con el átomo al que se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cada R es independientemente halógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3_7 opcionalmente sustituido.
En un aspecto, el proceso para preparar un compuesto de fórmula I o una sal de este, a partir de un compuesto de fórmulas II o III, se puede llevar a cabo en un solvente etereo o hidrocarburo o una mezcla de estos solventes (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metil terc-butil éter (MTBE), ciclopentil metil éter (CPME), dietil éter,
diisopropil éter, difenil éter, tolueno, etilbenceno, xileno, eumeno, pentano o heptano). Se pueden utilizar otras condiciones adecuadas (por ejemplo, temperatura de reacción a 20 °C o menos, tal como a alrededor de -10 °C, o a alrededor de -78 °C) al llevar a cabo la reacción en condiciones sustancialmente anhidras (por ejemplo, menos que alrededor de 100 ppm, 50 ppm o menos que alrededor de 10 ppm de agua) y al llevar a cabo la reacción en una atmósfera inerte, por ejemplo, en una atmósfera de helio, neón, argón o nitrógeno). En una variedad específica, se lleva a cabo un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal de este, a partir de un compuesto de fórmulas II o III en una atmósfera de nitrógeno en THF a una temperatura de entre alrededor de -25 °C y alrededor de -5°C, o a alrededor de -10 + 2 °C, en condiciones anhidras.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I son utilizados para preparar inhibidores de cinasa AKT para tratar enfermedades y trastornos que responden a la inhibición de AKT, tal como se describe en la patente estadounidense N.°
8 063 050 de Mitchell et ál .
Otro aspecto incluye un proceso para producir un compuesto de fórmula 2.2, o una sal de este,
2.2
que comprende la reducción estereoselectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal de este,
para producir un compuesto de fórmula 2.1 o sal de este,
2.1
y la reacción del compuesto de fórmula 2.1, o una sal de este, con un compuesto de fórmula
o una sal de este, para formar un compuesto de fórmula 2.2. Otro aspecto incluye el compuesto de la fórmula 2.2, o una sal de este, producido conforme al proceso que comprende la reducción estereoselectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal de este, para producir un compuesto de fórmula 2.1, o una sal de este, y la reacción del compuesto de fórmula 2.1, o una sal de este, con un compuesto de fórmula
p presente pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, es posible preparar o aislar dichos compuestos como estereoisómeros puros (como enantiómeros o diastereómeros
individuales) o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Se incluyen en el alcance de la presente invención todos dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas), salvo que se indique lo contrario. Es posible preparar estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas), por ejemplo, con reactivos estereoselectivos o materiales de partida ópticamente activos conocidos en la teenica. De forma alternativa, las mezclas racémicas o enriquecidas con estereoisómeros de dichos compuestos pueden separarse, por ejemplo, mediante cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
El Esquema 1 presenta, con fines ilustrativos, un método general para preparar tanto los compuestos de la presente invención como intermedios clave. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica observarán que se pueden utilizar otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Si bien los materiales de partida y reactivos específicos se representan en el Esquema y se tratan a continuación, se pueden sustituir fácilmente otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Adicionalmente,
muchos de los compuestos preparados con los metodos descritos a continuación se pueden modificar adicionalmente en virtud de la presente descripción utilizando química convencional conocida por los expertos en la téenica.
Esquema 1
y CH3 O H-M/ V)-R*
N' Y^ 0R . yodactón
U 'N L R4
base
1.1 1.2 1.3
W
hidrólisis básica RaONHRfc-HCl
1.3
agente da
acopiamiento
opcional
1.4 1.5
El Esquema 1 ilustra un método para producir un compuesto de fórmula I en el que R1, Ra y Rb son independientemente tal
como de definieron anteriormente para la fórmula I. La reacción del compuesto 1.1 con un agente de yodación (por ejemplo, sal de yodo, tal como Nal y opcionalmente, con un ácido), produce diyodopirimidina 1.2, la que reacciona con una pirazina monoprotegida para proporcionar áster metílico 1.3. El áster metílico se convierte en una amida 1.5 a través del intermedio 1.4 preparado mediante hidrólisis básica del éster. Se metala la amida 1.5 con un agente de metalación, tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo, ^PrMgCl), y se ciela para producir ciclopentilcetona I.
Otro aspecto plantea el uso de compuestos de fórmula I como intermedios para preparar compuestos farmacéuticamente activos, tales como los inhibidores de AKT descritos en la patente estadounidense n.° 8063050, otorgada el 22 de noviembre de 2011 a Mitchell. Por ejemplo, como se muestra a continuación en el Esquema 2, los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados para preparar (S) -2-(4-clorofenil)-1-(4-(( 5R, 7 R) -7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) iperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona como se describe en la patente estadounidense n.° 8063 050, emitida el 22 de noviembre de 2011, como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 14, el que se incorpora a la presente mediante esta referencia.
Esquema 2
21
2.2
El esquema 2 ilustra un método para preparar un compuesto de la fórmula 2.2. La reducción asimétrica de compuestos de fórmula I produce compuestos de fórmula 2.1, en los que R1 se definió anteriormente para la fórmula I. Cuando R1 es un grupo protector, por ejemplo, un grupo Boc, es posible que el compuesto 2.1 reaccione con HCl, se acile y se funcionalice, por ejemplo, mediante desprotección adicional, para proporcionar el compuesto 2.2.
Otro aspecto incluye un producto producido mediante cualquier proceso, esquema o ejemplo proporcionado en la presente.
EJEMPLOS
La invención podrá ser comprendida adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, los que se proporcionan con fines ilustrativos y que no pretenden ser taxativos.
En la presente se utilizan las siguientes abreviaturas
Ac.: acuoso
DIPA: diisopropilamina
DIPEA: diisopropiletilamina
MTBE: metil terc-butil éter
TMSC1: clorotrimetilsilano
MsDPE : N-metanosulfonil-1,2-difeniletilendiamina
TsDACH: N-(p-toluenosulfonil)-1,2-diaminociclohexano
Dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propano
NMM: 4-metilmorfolina
PhME: tolueno
CPME: Ciclopentil metil éter
DBU: 1,8-diazobiciclo [5,40]undec-7-eno
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol
Ejemplo 1
3-(4,6-Dicloropirimidin-5-il)butanoato de (K)-metilo
Se agregó oxicloruro de fósforo (0,960 L, 10,6 mol) a una mezcla de 3-(4,6-dihidroxipirimidin-5-il)butanoato de (R)
metilo (1,00 kg, 4,70 mol), tolueno (4,00 L) y 2,6-lutidina (0,550 L, 4,70 mol) a 50 °C lentamente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 24 horas. Se enfrió la solución a 0 °C. Se agregó hidróxido de sodio acuoso al 20 % (alrededor de 40,0 mol, 1,60 kg en 8,00 L de H2O) a la mezcla lentamente, al tiempo que se mantuvo la temperatura interna por debajo de 30 °C, para obtener un valor de pH final entre 5 y 6. Se agregó acetato de etilo (2,50 L), se agitó durante 0,5 hora y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,00 L). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (2 x 2,50 L) y salmuera
(2,50 L). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio. La solución se concentró a alrededor de 3,00 mL/g y se diluyó con acetonitrilo a alrededor de
7,00 mL/g. Se repitió la secuencia dos veces para eliminar acetato de etilo y tolueno residuales (confirmado mediante análisis CH NMR). Se utilizó la solución restante en bruto directamente en la etapa posterior sin aislamiento o purificación adicional.1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,62 (s,
1H), 4,15 (ddq, J = 8,1, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,5, 8,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H),
1 , 45 (d, J 7 , 2 Hz, 3H) . HRMS calculado para C9H11CI2 2O2
[M+H] + : 249.0192 , encontrado 249.0190.
Ejemplo 2
3-(4,6-Diyodopirimidin-5-il)butanoato de (R) -metilo Se agregó yoduro de sodio (152 g, 1,02 mol) a una solución de 3-(4,6-dicloropirimidin-5-il)butanoato de (i?)-metilo (36,0 g,
145 mmol) en acetonitrilo (540 mL). Se agitó la mezcla a 25 °C durante 30 minutos y luego se enfrió a alrededor de 5 °C. Se agregó ácido metanosulfónico (9,41 mL, 1,00 eq) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a alrededor de 5 °C durante 3 horas. Se enfrió el reactor a alrededor de 5 °C y se agregó N,N-diisopropiletilamina (20,3 mL, 116 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 hora, al tiempo que se calentaba la mezcla hasta 20 °C. Se agregó solución de sulfito de sodio saturada hasta que se dejó de observar cambio de color para eliminar el yoduro. Se agregó agua (540 mL) y se ajustó el pH a entre alrededor de 5 y 7. Se concentró la mezcla bifásica a presión reducida y a una temperatura menor de 40 °C para eliminar el acetonitrilo. Se filtró la suspensión acuosa para
obtener 48,8 g (78 % de rendimiento) del producto sólido blancuzco. XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,21 (s, 1H), 4,02 (ddq, J = 7,8, 7,5, 7,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,5, 7,5 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C9H11I2N2O2 [M+H]+: 432,8904, encontrado 432,8906.
Ejemplo 3
4- (6-Yodo-5- (4-metoxi-4-oxobutan-2-il) pirimidin-4- il)piperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo
Se agregó N, N-diisopropiletilamina (94,3 mL, 540 mmol) en una solución de 3-(4,6-diiodopirimidin-5-il)butanoato de (R) -metilo (212 g, 491 mmol) y Boc-piperazina (101 g, 540 mmol) en metanol (424 mL). Se calentó la mezcla a 60 °C durante 24 horas. Se destiló metanol a presión reducida por debajo de 40 °C. Se agregaron 318 mL de tetrahidrofurano a la mezcla.
Se repitió dos veces el proceso de intercambio del solvente antemencionado. Se agregaron 424 mL de tetrahidrofurano, 212 mL de cloruro de amonio saturado acuoso y 21,2 mL de agua a la mezcla. Se lavó la capa orgánica con 212 mL (1,00 vol) de cloruro de amonio saturado acuoso. Dicha solución de tetrahidrofurano fue utilizada en la etapa siguiente sin purificación adicional (91 % en peso de rendimiento de ensayo). CH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,25 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 3,21-3,18 (m, 4H), 3,14 (dd, J = 16,2, 9,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 16,2, 5,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para
C18H28lN404 [M+H]+: 491,1150, encontrado 491,1154.
Ejemplo 4
i
Ácido (R) -3-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-yodo-pirimidin-5-il)butanoico
Se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (56,2 g, 1,34 mol) en 329 mL de agua a 25 °C a una solución de 4-(6-iodo-5-(4-metoxi-4-oxobutan-2-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R) -tere-butilo (219 g, 0,447 mol) en tetrahidrofurano (657 mL). Se agitó la mezcla a
25 °C durante 5 horas. Se eliminó la capa acuosa inferior. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 1 N a 5 °C para proporcionar un valor de pH final de entre alrededor de 1 a 2. Se separaron las capas. Entonces, se extrajo la capa superior con acetato de isopropilo (440 mL x 3), se combinó con la capa inferior y se lavó con agua (220 mL x 2). Se destilaron los solventes a presión reducida por debajo de 50 °C. Se destiló azeotrópicamente el acetato de isopropilo residual con heptano a presión reducida por debajo de 50 °C. El producto precipitó en forma gradual y se filtró para proporcionar un polvo blancuzco a amarillo claro (196 g, 84 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,27 (s, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,23-3,14 (m, 5H), 2,86
(dd, J = 16,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). HRMS calculado para C17H26IN4O4 [M+H]+: 477,0993, encontrado 477,0995.
Ejemplo 5
4- (6-Yodo-5- (4- (metoxi (metil) amino) -4-oxobutan-2-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R) -tere-butilo
Se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (40,9 g, 252 mmol) en partes a una solución de ácido (i?)-3-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-6-yodopirimidin-5-il)butanoico (100 g, 210 mmol) en tetrahidrofurano (700 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora y se enfrió a 5 °C. Se agregó clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina (41,0 g, 420 mmol) en partes, seguido de N-metilmorfolina (6,94 mL, 63,0 mmol). Se agitó la mezcla a 5 °C durante alrededor de 1 hora, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se agregaron cloruro de amonio saturado acuoso (500 mL) y agua (150 mL) para lograr una separación de fases clara. Se lavó la capa orgánica con cloruro de amonio saturado acuoso (500 mL) y salmuera (200 mL). Se destiló
azeotrópicamente el agua residual hasta menos de 500 ppm mediante coevaporación con tetrahidrofurano. El producto fue utilizado como solución en tetrahidrofurano en la etapa siguiente sin purificación adicional o aislamiento (rendimiento en peso del ensayo: >99 %. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) d 8,23 (s, 1H), 3,84 (ddq, J = 9,0, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 4H), 3,42 (dd, J = 16,5, 9,0 Hz, 1H), 3,25-3,21 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 16,5, 5,1
Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C19H31IN5O4 [M+H]+: 520,1415, encontrado
520,1413.
Ejemplo 6
4- (5-Metil-7-oxo-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazin-1-carboxilato de R -tere-butilo
Método A:
Se purgó una solución de 4-(6-yodo-5-(4-(metil(fenil)amino)-4-oxobutan-2-i1)pirimidin-4-i1)iperazin-1-carboxilato de
(R) -tere-butilo (109 g, 210 mmol) en tetrahidrofurano
(600 mL) con nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó una solución de cloruro de isopropilmagnesio (159 mL, 210 mmol, 1,32 M en tetrahidrofurano) por goteo a -15 °C. La mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora y se transfirió lentamente a cloruro de amonio acuoso 20 % en peso frío (600 mL) con agitación y manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Luego se lavó la capa orgánica con cloruro de amonio saturado acuoso (500 mL). Se destiló tetrahidrofurano a presión reducida y a una temperatura por debajo de 40 °C. Se agregó lentamente metil fcerc-butil éter (350 mL) manteniendo la temperatura interna entre 35 °C y 40 °C, seguido de heptano (350 mL). Se enfrió lentamente la muestra a 20 °C y el producto precipitó gradualmente durante el proceso. Se filtró la suspensión y se secó la torta a 40 °C al vacío para obtener un sólido gris (52,3 g, 75 % de rendimiento en dos etapas). XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,73 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,73-3,49 (m, 7H), 2,96 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 2,33
(dd, J = 16,5, 1,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS calculado para C17H25N4O3 [M+H]+: 333,1921, encontrado 333,1924.
Metodo B:
En la Tabla 1 se ilustran ejemplos de sustratos que fueron utilizados para preparar 4- (5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] irimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R) -tere-butilo, conforme al procedimiento anteriormente mencionado. Se utilizó el compuesto en la columna «Sustrato» en lugar de 4-(6-yodo-5-(4-(metil(fenil)amino)-4-oxobutan-2-il)irimidin-4-il)piperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo en el procedimiento anterior. Las condiciones de reacción se muestran en la columna «Escala y condiciones» y las demás condiciones son esencialmente iguales. La cantidad que se señala en la columna «Rendimiento» representa el porcentaje de área del pico del producto ciclado en la mezcla de reacción en bruto tal como fue medido mediante HPLC-MS. La cantidad que se indica entre paréntesis representa el rendimiento aislado. No se aisló el producto final, 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo de las reacciones que se encuentran a continuación.
Tabla 1
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Los experimentos descritos en los Ejemplos 1 a 6a fueron llevados a cabo en magnitud de kilogramos con rendimientos obtenidos comparables o mejores.
Todas las patentes, solicitudes de patente, documentos y artículos citados en la presente se incorporan a ella en su totalidad mediante esta referencia.
Claims (20)
1. Un proceso que comprende cielar un compuesto de fórmula II: II o una sal de este, para producir un compuesto de fórmula I o una sal de este, en el que: R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 es -CN, -C00Ra o -C0NRaRb, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-i2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o Ra y Rb tomados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros, Rc es independientemente hidrógeno o alquilo Ci12 opcionalmente sustituido y M es Li o Mg.
2. El proceso de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente poner un compuesto de fórmula III, o una sal de este, en contacto con un agente de metalación de magnesio o litio: III en el que R3 es bromo o yodo, para producir el compuesto de fórmula I o una sal de este.
3. El proceso de las reivindicaciones 1-2, que adicionalmente comprende poner un compuesto de fórmula IV: IV Lv-N N-R1 o una sal de este, en contacto con un compuesto \— / o una sal de este, en el que Lv es un grupo saliente y cada R3 es independientemente yodo o bromo, para producir un compuesto de fórmula III o una sal de este.
4. El proceso de las reivindicaciones 1-3, que adicionalmente comprende la bromación o yodación de un compuesto de fórmula V: — V o una sal de este, donde R4 es -C1 u -OH, para producir un compuesto de fórmula IV.
5. El proceso de las reivindicaciones 1-4, en el que M es Mg.
6. El proceso de las reivindicaciones 1-5, en el que el agente de metalación es un haluro de alquilmagnesio.
7. El proceso de las reivindicaciones 1-6, en el que el agente de metalación es iPrMgCl.
8. El proceso de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es -C(0)0Rd.
9. El proceso de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es un grupo Boc.
10. El proceso de las reivindicaciones 1-9, en el que R2 es -C00Ra o -C0NRaRb.
11. El proceso de las reivindicaciones 1-10, en el que R2 es -C(0)N(Ra)0Rb.
12. El proceso de las reivindicaciones 1-11, en el que R2 es -C(O)N(CH3)0CH3.
13. El proceso de las reivindicaciones 1-12, en el que R3 es yodo.
14. El proceso de las reivindicaciones 1-13, en el que Lv es hidrógeno y R1 es un grupo protector de amino.
15. El proceso de las reivindicaciones 1-14, en el que R1 se selecciona de acetilo, trifluoroacetilo, ftalimidilo, bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluensulfonilo, p metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9 fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi.
16. Un compuesto de fórmula II: II o una sal de este, donde: R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 es -CN, -COORa O -C0NRaRb, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -0RC, alquilo Ci-i2 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-i2 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-i2 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido, o Ra y Rb tomados en conjunto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros, Rc es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, y M es Li o Mg.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R1 es un grupo Boc, R2 es -C(O)N(Ra)ORb y M es Mg.
18. Un compuesto de fórmula III: III o una sal de este, donde: R1 es hidrógeno o un grupo protector de amino, R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb, Ra y Rb son independientemente hidrógeno, -ORb, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido o Ra y Rb tomados juntos con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros, y R3 es bromo o yodo.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que R1 es hidrógeno o un grupo Boc, R2 es -NRa(ORb) y R3 es yodo. Un compuesto de fórmula IV: IV o una sal de este, donde: R2 es -CN, -COORa o -C0NRaRb, y cada R3 es independientemente yodo o bromo.
20. El compuesto de la reivindicación 20, en el que R2 es -C(O)N(Ra)ORb.
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