KR20230160787A - 바이오틴의 제조 방법 및 바이오틴의 ｌ-라이신염 및그 제조 방법 - Google Patents

바이오틴의 제조 방법 및 바이오틴의 ｌ-라이신염 및그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에피바이오틴을 생성물로부터 효율적으로 제거하고, 바이오틴의 순도를 높이고, 순도가 높은 바이오틴을 얻을 수 있는 바이오틴의 제조 방법, 및 바이오틴의 L-라이신염 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적하고, 이하의 공정: (a) 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액 또는 현탁액을 얻는 공정, 및
(b) 공정 (a)에서 바이오틴의 L-라이신염의 용액이 얻어지는 경우에는, 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 그 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법, 및 그 제조 방법으로 바이오틴의 L-라이신염을 제조한 후, 그 바이오틴의 L-라이신염과 산을 접촉시켜, 바이오틴을 얻는 공정을 포함하는, 바이오틴의 제조 방법을 제공한다.

Description

바이오틴의 제조 방법 및 바이오틴의 Ｌ-라이신염 및 그 제조 방법
본 발명은 바이오틴의 제조 방법 및 바이오틴의 L-라이신염 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
바이오틴은 비타민 B군에 속하는 수용성 비타민이다(비특허문헌 1). 바이오틴은 당뇨병 예방 효과, 피부 질환 개선 효과, 바이오틴 결핍증 개선 효과 등을 가질 것으로 기대되어 의약품, 사료 첨가제 등으로서의 수요가 높아지고 있다. 바이오틴은 하기 식 (1)로 표시되고, D-바이오틴이라고도 불린다.
[화학식 1]
하기에 나타내는 바와 같이, 바이오틴(BIF)은 예를 들면, 우레이드체(URD)로부터, 7 개의 공정을 거쳐 합성된다(특허문헌 1).
[화학식 2]
여기에서, 바이오틴은 상기 식 (1)로 표시되는 D-바이오틴 이외에 7 개의 이성체를 갖고 있다(비특허문헌 2). D-바이오틴을 합성하는 과정에서는 예를 들면, 하기 식 (2)로 표시되는 L-바이오틴 등의 이성체가 생성물에 포함되는 경우가 있다. 이들 D-바이오틴 이외의 이성체는 안전성의 관점에서도 생성물로부터 제거되는 것이 요망된다.
[화학식 3]
D-바이오틴 및 L-바이오틴의 라세미체를 L(+)-아르기닌과 반응시켜, 난용성의 염으로서 결정화시킴으로써 정제하고, D-바이오틴의 순도를 높이는 방법이 개시되어 있지만, 바이오틴의 디아스테레오머인 에피바이오틴의 분리 제거에 관해서 기재는 없다(비특허문헌 3).
특허문헌 1: 국제 공개 제2018/025722호
비특허문헌 1: Pierre J. de Clercq, "Biotin: ATimeless Challenge for Total Synthesis" Chemical Reviews, 1997, Vol. 97, No. 6. 비특허문헌 2: Toru YAMANO, Isao AOKI, and Kunio TAKANOHASHI "Direct Optical Resolution of (±)-Biotin and (±)-Epibiotin by a Reserved-Phase High-Performance Liquid Chromatography" J. Nutr. Sci. Vitaminol., 39, 419-423, 1993. 비특허문헌 3: DONALD E. WOLF, RALPH MOZINGO, STANTON A. HARRIS, R. CHRISTIAN ANDERSON AND KARL FOLKERS "Biotin.VI.Resolution of dl-Biotin" CONTRIBUTION FROM THE RESEARCH LABORATORIES, JOURNAL of the American Chemical Society, 1945, Vol.67, No.12, 2100-2102
상술한 바와 같은 경로로 바이오틴을 합성하는 경우, 바이오틴을 포함하는 생성물은 불순물로서 디아스테레오머 등을 포함하는 경우가 있다. 디아스테레오머 중에서도, 하기 식 (3)으로 표시되는 에피바이오틴은 생성물로부터의 제거가 특히 어려운 불순물이다.
[화학식 4]
생성물에서의 에피바이오틴의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 면적 백분율은 약 5 %에나 달하는 경우가 있으므로, 바이오틴의 순도를 저하시키는 요인이 될 수도 있다. 이 에피바이오틴의 제거는 예를 들면, 중화 정석(晶析) 처리, 활성탄 처리 등의 정제 처리를 반복하여 실시함으로써 가능해지지만, 바이오틴의 수율이 저하된다는 문제도 발생할 수 있다. 그래서, 에피바이오틴을 생성물로부터 효율적으로 제거하고, 바이오틴의 순도를 높이는 방법이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 에피바이오틴을 생성물로부터 효율적으로 제거하고 바이오틴의 순도를 높여, 순도가 높은 바이오틴을 얻는 것을 가능하게 하는, 바이오틴의 제조 방법을 제공하는 데에 있다. 또한, 본 발명의 목적은 에피바이오틴을 생성물로부터 효율적으로 제거하고 바이오틴의 순도를 높여, 순도가 높은 바이오틴을 얻는 것을 가능하게 하는, 바이오틴의 L-라이신염 및 그 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들이 예의 연구한 결과, 용매 중에서 바이오틴 및 에피바이오틴을 포함하는 조(粗)바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염을 얻은 후, 이 바이오틴의 L-라이신염과 산을 접촉시켜 바이오틴의 탈염 처리를 실시함으로써, 순도가 높은 바이오틴이 얻어지는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] 이하의 공정:
(a) 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액 또는 현탁액을 얻는 공정, 및,
(b) 공정 (a)에서 바이오틴의 L-라이신염의 용액이 얻어지는 경우에는, 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정
을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[2] 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는, [1]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[3] 공정 (a)가 수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는 공정인, [1] 또는 [2]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[4] 공정 (b)가 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매를 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[5] 석출 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는, [4]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[6] 물과 석출 용매의 체적비(석출 용매/물)가 5 이상 30 이하인, [4] 또는 [5]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[7] 공정 (b)가 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 40 ℃ 이상 80 ℃ 이하로 가열한 후에 석출 용매와 접촉시키고, 그 후 -10 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 냉각함으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정인, [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[8] 공정 (a)가 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻는 공정인, [1] 또는 [2]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[9] 유기 용매가 알코올인, [8]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[10] 유기 용매의 사용량이 조바이오틴 1 g에 대하여 8 mL 이상인, [8] 또는 [9]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 방법으로 바이오틴의 L-라이신염을 제조한 후, 그 바이오틴의 L-라이신염을 산과 접촉시켜, 바이오틴을 얻는 공정을 포함하는, 바이오틴의 제조 방법.
[12] 바이오틴의 L-라이신염.
[13] 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량이 0.035 % 이하인, [12]에 기재된 바이오틴의 L-라이신염.
본 발명의 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법에 의하면, 조바이오틴으로부터 에피바이오틴을 효율적으로 제거하여, 순도가 높은 바이오틴의 L-라이신염을 얻을 수 있고, 얻어진 바이오틴의 L-라이신염을 사용함으로써 순도가 높은 바이오틴을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 바이오틴의 제조 방법에서는, 본 발명의 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법에 의해 얻어진 순도가 높은 바이오틴의 L-라이신염을 사용하여 바이오틴을 제조하므로, 순도가 높은 바이오틴을 얻을 수 있다. 따라서, 생성물의 정제 처리를 복수회 실시하지 않고, 순도가 높은 바이오틴을 고수율로 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 바이오틴은 에피바이오틴의 함유량이 적으므로, 예를 들면 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)이 99.96 % 이상의 초고순도를 달성할 수 있다. 본 발명에서, 「HPLC 면적 백분율에 의한 함유량」은 실시예에 기재된 방법에 따라 측정되고, HPLC는 실시예에 기재된 조건으로 실시된다.
바이오틴 및 에피바이오틴은 약산이므로, 염기성이 높은 L-라이신과 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염과 에피바이오틴의 L-라이신염이 생성될 수 있다. 바이오틴의 L-라이신염과 에피바이오틴의 L-라이신염이란 특정 용매에 대한 용해도가 다르다. 이 용해도의 차의 크기는 그 밖의 바이오틴의 염기염과 에피바이오틴의 염기염의 특정 용매에 대한 용해도의 차이보다 크다. 따라서, 바이오틴의 L-라이신염 및 에피바이오틴의 L-라이신염을, 일방의 염의 용해도가 높고, 타방의 염의 용해도가 낮은 용매와 접촉시킴으로써, 용해도가 높은 염의 용액과, 용해도가 낮은 염의 고체를 얻을 수 있다. 이에 의해, 바이오틴의 L-라이신염과 에피바이오틴의 L-라이신염을 보다 효율적으로 분리할 수 있다. 분리된 바이오틴의 L-라이신 염과 산을 접촉시킴으로써 바이오틴을 단리할 수 있다.
이하, 본 발명의 상세한 내용을 설명한다.
본 발명의 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법은 이하의 공정:
(a) 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액 또는 현탁액을 얻는 공정, 및
(b) 공정 (a)에 있어서 바이오틴의 L-라이신염의 용액이 얻어지는 경우에는, 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정
을 포함한다. 또한, 공정 (b)는 공정 (a)에서 바이오틴의 L-라이신염의 용액이 얻어지는 경우에는 실시되지만, 공정 (a)에서 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액이 얻어지는 경우에는 실시되지 않는다.
(조바이오틴)
조바이오틴은 바이오틴 및 에피바이오틴을 포함한다. 조바이오틴은 전형적으로는 고형물이다. 조바이오틴에서의 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)은, 일례에 따르면, 90 % 이상 99.92 % 미만이다. 또한, 조바이오틴에서의 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은, 일례에 의하면, 약 5 % 이하이다.
조바이오틴은 상술한 바이오틴 합성의 7 개의 공정에서의 제7 공정(stage 7)에서 얻어진 생성물일 수 있다. 즉, 상술한 바이오틴 합성의 7 개의 공정에서의 제6 공정에 있어서, 비닐설피드체(DVE)를, N,N'-디벤질바이오틴(HVC)으로 환원할 때에, N,N'-디벤질바이오틴의 에피머가 부생하는 것으로 생각된다. 이 N,N'-디벤질바이오틴의 에피머에 대하여, 제7 공정에서 탈보호 반응을 실시함으로써, 에피바이오틴이 생성되는 것으로 생각된다. 또한, 조바이오틴은, 제7 공정에서 얻어진 생성물을, 활성탄 처리 등의 정제 처리를 실시한 후의 생성물이어도 된다. 또한, 조바이오틴은 시판의 바이오틴이어도 된다.
조바이오틴의 제조 방법의 일례는 하기와 같다.
우선, 특허문헌 1 등에 기재된 공지의 방법으로 우레이드체(URD)로부터 하기 식 (6)에 나타내는 비닐설피드체(DVE)를 합성한다.
[화학식 5]
또한, 비닐설피드체(DVE)는 하기 식 (4)에 나타내는 락톤 화합물(LCT)을, 특허문헌 1 등의 공지의 방법(예를 들면, 특허문헌 1의 stage 1∼stage 3)으로 합성한 후, 하기의 방법으로 합성해도 된다.
[화학식 6]
락톤 화합물 (4)와 아세트산 알칼리 금속염을 접촉시킨 후, 티오카르복실산과 반응시킴으로써 하기 식 (5)에 나타내는 티오락톤 화합물(DTL)을 포함하는 혼합물을 얻는다.
[화학식 7]
질소 분위기하, 아연말에 디할로게노에탄을 가하여 활성화시킨 후, 할로겐화 알칸 유도체를 접촉시켜 할로겐화 알킬아연을 조제한다. 여기에 유기 용매에 용해시킨 티오락톤 화합물 (5)를 혼합하고, 반응액에 산을 첨가하여 비닐설피드체(DVE)를 얻는다.
합성한 비닐설피드체를 공지의 방법으로 환원함으로써, 하기 식 (7)에 나타내는 N,N'-디벤질바이오틴(HVC)을 포함하는 생성물을 얻는다. 이 생성물은 부생된 N,N'-디벤질바이오틴의 에피머를 포함한다.
[화학식 8]
이 생성물과 산을 혼합함으로써, N,N'-디벤질바이오틴 및 그 에피머의 탈벤질화 반응을 일으켜, 바이오틴 및 에피바이오틴을 포함하는 생성물을 얻는다. 조바이오틴으로서는, 이와 같이 하여 얻어진 생성물을 사용해도 되고, 활성탄 처리 후의 생성물을 사용해도 된다.
활성탄 처리는 조바이오틴과 활성탄을 혼합함으로써, 조바이오틴으로부터 불순물을 제거하는 방법이다.
(바이오틴)
바이오틴은 하기 식 (1)로 표시되고, D-바이오틴이라고도 불린다.
[화학식 9]
용매 중에서 바이오틴과 L-라이신을 접촉시킴으로써 바이오틴의 L-라이신염이 생성될 수 있다.
(에피바이오틴)
에피바이오틴은 하기 식 (3)으로 표시되고, D-에피바이오틴이라고도 불린다. 에피바이오틴은 L-에피바이오틴을 포함할 수 있다.
[화학식 10]
용매 중에서 에피바이오틴과 L-라이신을 접촉시킴으로써 에피바이오틴의 L-라이신염이 생성될 수 있다.
(L-라이신)
본 발명에 사용되는 L-라이신은 특별히 제한되지 않는다.
1 몰의 바이오틴에 대한 L-라이신의 사용량은 0.50 몰 이상 2.0 몰 이하인 것이 바람직하고, 1.0 몰 이상 1.5 몰 이하인 것이 보다 바람직하다.
(용매)
조바이오틴과 L-라이신을 접촉시키기 위해 사용하는 용매는 물, 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 것이 바람직하다. 그 중에서도 물 또는 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종으로 이루어지는 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 물 또는 알코올을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 물은 증류수, 정제수, 순수, 초순수, 수돗물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 함수 유기 용매를 사용해도 된다. 함수 유기 용매에서의 체적 기준의 함수율은, 바람직하게는 50 % 이하, 보다 바람직하게는 20 % 이하이다.
알코올은 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
(L-라이신염의 제조)
본 발명의 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법으로서는,
(1) 수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는 공정, 및 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법(이하 「제조 방법 (1)」이라고도 함), 및
(2) 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻는 공정을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법(이하 「제조 방법 (2)」이라고도 함)
을 들 수 있다.
제조 방법 (1) 및 (2)의 각각에 의하면, 에피바이오틴 또는 그 염이 적은 고순도의 바이오틴의 L-라이신염이 얻어진다. 얻어진 고순도의 바이오틴의 L-라이신염에서의 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은, 일례에 따르면 0.035 % 이하이고, 다른 예에 따르면 0.020 % 이하이며, 다른 예에 따르면 0.010 % 이하이고, 다른 예에 따르면 0.004 % 이하이다. 하한값은 0 % 또는 검출 한계값이다. 얻어진 고순도의 바이오틴의 L-라이신염에서의 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)은 일례에 따르면 99.92 % 이상이고, 다른 예에 따르면 99.94 % 이상이며, 다른 예에 따르면 99.95 % 이상이고, 다른 예에 따르면 99.96 % 이상이다. 상한값은 100 %이다.
(제조 방법(1))
(바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는 공정)
바이오틴의 L-라이신염은 하기 식 (8)로 표시된다.
[화학식 11]
제조 방법 (1)에서는 우선, 수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는다. 이 공정은 공정 (a)의 한 형태이다.
수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시키는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 교반 혼합하면, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻을 수 있다. 물, 조바이오틴 및 L-라이신의 첨가 순서도 특별히 제한되지 않는다.
일례에 따르면, 1 g의 조바이오틴에 대한 물의 사용량은, 예를 들면 1 mL 이상 10 mL 이하이고, 바람직하게는 3 mL 이상 5 mL 이하이다. 다른 예에 따르면, 1 g의 조바이오틴에 대한 물의 사용량은 예를 들면, 0.5 mL 이상 5 mL 이하이고, 바람직하게는 0.5 mL 이상 2 mL 이하이다.
조바이오틴과 L-라이신의 접촉시의 온도는 특별히 제한되지 않는다. 실온에서 접촉시켜도 되고, 다음 공정(바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정)에서의 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 접촉시의 온도에서 접촉시켜도 된다.
조바이오틴과 L-라이신을 수중에서 접촉시킨 후, 얻어진 혼합물을 교반 혼합해도 된다. 교반하는 경우, 교반 시간은 예를 들면 1 분 이상 24 시간 이하이고, 바람직하게는 10 분 이상 12 시간 이하이다. 또한, 교반은 접촉시의 온도 또는 그 이상의 온도에서 실시해도 되고, 상기 접촉시의 온도와 동일하게, 실온이어도 되고, 다음 공정에서의 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 접촉시의 온도이어도 된다.
생성되는 바이오틴의 L-라이신염 및 에피바이오틴의 L-라이신염은 각각 수중에 용해 또는 용매화된 상태에 있을 수 있고, 본 발명에서는 이들 상태를 포함하여 바이오틴의 L-라이신염의 용액이라고 한다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액에서, 바이오틴의 L-라이신염이 생성되고 있는 것은, 예를 들어 핵 자기 공명(NMR) 분광 분석에 의해 확인할 수 있다.
(바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정)
제조 방법 (1)에서는, 다음에 상기 공정(바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는 공정)에서 얻어진 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 석출물을 얻는다. 이 공정은 공정 (b)에 상당한다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액에는 바이오틴의 L-라이신염 이외에, 에피바이오틴의 L-라이신염이 포함될 수 있다. 따라서, 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염만을 분리하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 분리하는 방법으로서는, 바이오틴의 L-라이신염을 선택적으로 용해시키는 또는 선택적으로 석출시키는 용매와, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 혼합하는 방법을 들 수 있다. 조작이 용이한 점에서, 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 바이오틴의 L-라이신염을 선택적으로 석출시키는 용매(이하 「석출 용매」라고도 함)를 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켜 바이오틴의 L-라이신염의 석출물을 얻는 것이 바람직하다.
석출 용매로서는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하고 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종으로 이루어지는 유기 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 석출 용매로서는 바이오틴의 L-라이신염에 대한 선택성이 높은 점에서, 에탄올 및 2-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 유기 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 에탄올 및 2-프로판올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종으로 이루어지는 유기 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 순도와 수율을 높인다는 점에서는, 2-프로판올을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
일례에 의하면, 1 g의 조바이오틴에 대한 석출 용매의 사용량은 예를 들면 1 mL 이상 200 mL 이하이고, 바람직하게는 10 mL 이상 100 mL 이하이며, 보다 바람직하게는 32 mL 이상 50 mL 이하이다. 다른 예에 따르면, 1 g의 조바이오틴에 대한 석출 용매의 사용량은, 예를 들면 5 mL 이상 50 mL 이하이고, 바람직하게는 8 mL 이상 20 mL 이하이다.
물과 석출 용매의 체적비(석출 용매/물)는 예를 들면 1 이상 50 이하이고, 바람직하게는 5 이상 30 이하이다. 체적비가 크면, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다. 한편, 체적비가 작으면, 바이오틴의 L-라이신염에 포함되는 에피바이오틴 또는 그 염의 양이 저하되는 경향에 있다. 에피바이오틴 또는 그 염이 적은 고순도의 바이오틴의 L-라이신염을 얻을 수 있는 점에서, 1 g의 조바이오틴에 대한 석출 용매의 사용량 및 물과 석출 용매의 체적비(석출 용매/물)를 상기 범위로 하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 석출 용매로서 복수 종류의 석출 용매를 사용하는 경우, 석출 용매의 체적은 복수 종류의 석출 용매의 합계 체적을 의미한다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 접촉시의 온도는 예를 들면, 0 ℃ 이상 100 ℃ 이하, 바람직하게는 40 ℃ 이상 80 ℃ 이하이다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매를 접촉시키면, 바이오틴의 L-라이신염이 석출되어 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액이 된다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 접촉을 보다 고온하에서 실시하면, 바이오틴의 L-라이신염의 용액의 유동성이 높아져, 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매가 충분히 접촉되므로, 바이오틴의 L-라이신염의 석출량이 증가하고, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다. 또한, 상기 접촉 온도까지 가열 또는 냉각한 바이오틴의 L-라이신염의 용액에, 석출 용매를 접촉시킨 후, 얻어진 혼합물을 더 가열해도 된다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 접촉은 바이오틴의 L-라이신염의 용액에 석출 용매를 가함으로써 실시하면 된다. 또한, 석출 용매는 복수회로 나누어 바이오틴의 L-라이신염의 용액에 가해도 된다. 예를 들면, 교반하, 석출 용매를 적하해도 되고, 제1 석출 용매를 바이오틴의 L-라이신염의 용액에 가하여 일정 시간 교반한 후, 이것에 추가로 제2 석출 용매를 가하여 일정 시간 교반해도 된다. 제1 석출 용매와 제2 석출 용매는 서로 다른 종류의 것을 사용해도 되고, 동일한 종류의 것을 사용해도 된다. 또한, 제1 석출 용매의 양과 제2 석출 용매의 양은 동일해도 되고, 상이해도 된다.
바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻을 때, 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매를 접촉시킨 후, 얻어진 혼합물을 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 교반 시간은 예를 들면, 1 분 이상 24 시간 이하이며, 바람직하게는 10 분 이상 12 시간 이하이다. 교반은 접촉시의 온도 또는 그 이상의 온도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 0 ℃ 이상 100 ℃ 이하, 바람직하게는 40 ℃ 이상 80 ℃ 이하의 온도에서 교반하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 혼합물의 교반을 보다 고온하에서 실시하면, 혼합물의 유동성이 높아져, 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매가 충분히 접촉되므로, 바이오틴의 L-라이신염의 석출량이 증가하고, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다.
바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻을 때, 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 혼합물을 상기 온도에서 교반 혼합한 후에 냉각하고, 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 혼합물의 냉각 온도는, 예를 들면 -20 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 하면 되고, 바람직하게는 -10 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 한다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매의 혼합물을 냉각하면, 바이오틴의 L-라이신염의 석출량이 증가하고, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다. 또한, 교반 시간은 예를 들면, 1 분 이상 24 시간 이하로 하고, 바람직하게는 10 분 이상 12 시간 이하로 한다.
바이오틴의 L-라이신염의 석출물은 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액으로부터 여과 등에 의해 취출하면 된다. 그 후, 세정 용매로 세정되는 것이 바람직하다. 세정 용매로서는 석출 용매와 동일한 종류의 용매를 사용한다. 세정 후의 석출물을 건조시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염의 고형물을 얻을 수 있다. 바이오틴의 L-라이신염은 예를 들어 분말상이다.
(제조 방법 (2))
제조 방법 (2)에서는 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻는다. 이 공정은 공정 (a)의 일 형태이다.
유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시키는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 혼합하면 되고, 유기 용매, 조바이오틴 및 L-라이신의 첨가 순서도 특별히 제한되지 않는다.
1 g의 조바이오틴에 대한 유기 용매의 사용량은, 예를 들면 1 mL 이상이고, 바람직하게는 5 mL 이상이며, 보다 바람직하게는 8 mL 이상이다. 바이오틴의 L-라이신염은 알코올에 거의 용해되지 않으므로 수량에 영향이 없다. 그 때문에, 유기 용매의 사용량의 상한에 제한은 없지만, 조작성을 생각하면 100 mL 이하가 바람직하고, 50 mL 이하가 보다 바람직하다.
조바이오틴과 L-라이신을 접촉시키기 위해 사용하는 유기 용매는 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종으로 이루어지는 유기 용매인 것이 바람직하고, 알코올인 것이 보다 바람직하다. 상기한 바와 같이, 알코올은 에피바이오틴 또는 그 염이 적은 고순도의 바이오틴의 L-라이신염을 얻을 수 있는 점에서 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
조바이오틴과 L-라이신의 접촉시의 온도는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 0 ℃ 이상 100 ℃ 이하, 바람직하게는 20 ℃ 이상 80 ℃ 이하이다.
유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시키면, 조바이오틴과 L-라이신은 유기 용매 중에 서서히 용해되고, 생성된 바이오틴의 L-라이신염이 석출되어, 최종적으로 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액이 된다.
조바이오틴과 L-라이신을 유기 용매 중에서 접촉시킨 후, 얻어진 혼합물을 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 교반 시간은, 예를 들면 1 분 이상 24 시간 이하이며, 바람직하게는 30 분 이상 12 시간 이하이다. 교반은 접촉시의 온도 또는 그 이상의 온도에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 0 ℃ 이상 100 ℃ 이하, 바람직하게는 40 ℃ 이상 80 ℃ 이하의 온도에서 교반하는 것이 바람직하다. 혼합물의 교반을 보다 고온하에서 실시하면, 혼합물의 유동성이 높아져 바이오틴과 L-라이신이 충분히 접촉하므로, 바이오틴의 L-라이신염의 석출량이 증가하여, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다.
얻어진 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액은 상기 온도에서 교반 혼합한 후에 냉각하고, 교반 혼합하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액의 냉각 온도는, 예를 들면 -20 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 하면 되고, 바람직하게는 -10 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 한다. 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 냉각하면, 바이오틴의 L-라이신염의 석출량이 증가하여, 바이오틴의 L-라이신염의 수율이 높아지는 경향에 있다. 또한, 교반 시간은, 예를 들면 1 분 이상 24 시간 이하이고, 바람직하게는 30 분 이상 12 시간 이하이다.
바이오틴의 L-라이신염의 석출물은 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액으로부터 여과 등에 의해 취출하면 된다. 그 후, 세정 용매로 세정하는 것이 바람직하다. 세정 용매로서는, 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시킬 때 사용한 알코올과 동일한 종류의 알코올을 사용한다. 세정 후의 석출물을 건조시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염의 고형물을 얻을 수 있다. 바이오틴의 L-라이신염은 예를 들어 분말상이다.
(바이오틴의 제조 방법)
본 발명의 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법에 의해 얻어진 바이오틴의 L-라이신염과 산을 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 분해하여, 바이오틴을 얻을 수 있다. 전형적으로는, 바이오틴의 L-라이신염과 산을 접촉시킴으로써 고체상의 바이오틴이 석출된다.
본 발명의 바이오틴의 제조 방법에서는 바이오틴이, 에피바이오틴 또는 그 염을 거의 포함하지 않는 고순도의 바이오틴의 L-라이신염을 분해하여 얻어지므로, 얻어진 바이오틴에서의 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량을 매우 낮게 할 수 있다. 얻어진 바이오틴에서의 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은 일례에 의하면 0.1 % 이하이고, 다른 예에 따르면 0.01 % 이하이며, 다른 예에 따르면 0.006 % 이하이다. 이 함유량의 하한값은 0 % 또는 검출 한계값이다.
산으로서는 예를 들면, 염산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종의 산을 사용할 수 있다. 산으로서는 염산을 사용하는 것이 바람직하다. 염산을 사용하면, 바이오틴의 L-라이신염에 포함될 수 있는 에피바이오틴 등의 불순물량이 저하되는 경향에 있다. 염산의 농도는 예를 들면, 1 질량% 이상 20 질량% 이하로 하면 된다. 또한, 산 대신, 상기의 산을 생성 가능한 산성염을 사용해도 된다. 산성염으로서는 황산수소칼륨, 황산수소나트륨, 인산 수소나트륨 및 인산수소칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 사용하는 것이 바람직하다. 산과 산성 염을 병용해도 된다.
1 몰의 바이오틴의 L-라이신염에 대한 산의 사용량은, 예를 들면 0.1 몰 이상 20 몰 이하이고, 바람직하게는 0.5 몰 이상 10 몰 이하이며, 보다 바람직하게는 1.0 몰 이상 3.0 몰 이하이다.
바이오틴의 L-라이신염과 산의 접촉은 바이오틴의 L-라이신염을 용해 용매에 용해시킨 후에 실시해도 된다. 산과의 접촉에 의해 바이오틴이 석출된다. 바이오틴의 L-라이신염의 용해 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 것이 바람직하다. 용해 용매로서는 물을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
1 g의 바이오틴의 L-라이신염에 대한 용해 용매의 양은, 예를 들면 1 mL 이상 100 mL 이하이고, 바람직하게는 1 mL 이상 30 mL 이하이며, 보다 바람직하게는 1 mL 이상 15 mL 이하이다.
바이오틴의 L-라이신염을 용해 용매에 용해시킨 후, 산과의 접촉은 가온하에서 실시하는 것이 바람직하다. 접촉시의 온도는, 예를 들면 50 ℃ 이상 120 ℃ 이하이고, 바람직하게는 70 ℃ 이상 100 ℃ 이하이다.
산과의 접촉은, 바이오틴의 L-라이신염을 용해 용매에 용해시킨 용액에 산을 적하함으로써 실시하는 것이 바람직하다. 산의 적하에 걸리는 시간은, 예를 들면 10 분 이상 2 시간 이하, 바람직하게는 15 분 이상 2 시간 이하이다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액을 교반하면서 산을 첨가하여 접촉시키고, 산의 첨가 후에도 접촉시의 온도에서 교반하는 것이 바람직하다. 산 첨가 후의 교반 시간은, 예를 들면 1 분 이상 5 시간 이하로 하고, 바람직하게는 20 분 이상 2 시간 이하로 한다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액과 산의 혼합 용액은 상기 온도에서 교반한 후 냉각하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 산의 혼합 용액의 냉각 온도는, 예를 들면 -20 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 하고, 바람직하게는 -10 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 한다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 산의 혼합 용액을 냉각하면, 바이오틴의 석출량이 증가하여, 바이오틴의 수율이 높아지는 경향에 있다.
바이오틴의 L-라이신염의 용액과 산의 혼합 용액은 교반하면서 냉각하는 것이 바람직하다. 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 산의 혼합 용액의 냉각 시간은, 예를 들면 1 분 이상 5 시간 이하로 하고, 바람직하게는 20 분 이상 2 시간 이하로 한다.
바이오틴의 석출물은 산이 가해진 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 여과 등에 의해 취출하면 된다. 그 후, 바이오틴의 L-라이신염으로부터 분리한 바이오틴의 고형물을, 세정 용매를 사용하여 세정해도 된다. 세정 용매로서는 바이오틴의 L-라이신염을 용해 가능한 용해 용매와 동일한 것을 사용할 수 있다. 세정 후의 고형물을, 예를 들면 상온에서 건조함으로써 고순도의 바이오틴이 얻어진다.
이와 같이 하여 얻어진 바이오틴은 에피바이오틴 등의 불순물을 포함하지 않으므로, 매우 높은 순도를 달성할 수 있다. 얻어진 고순도 바이오틴에서의 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)은 일례에 의하면, 99.96 % 이상이다. HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)의 상한값은 100 %이다.
또한, 이상의 방법에 의해 얻어진 바이오틴은 보다 순도를 높이기 위해서, 상술한 중화 정석 처리, 활성탄 처리 등의 정제 처리를, 추가로 실시되어도 되고, L-라이신에 의한 중화 정석 처리를 복수회 반복하여 실시해도 된다.
이하에 예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
＜순도 측정＞
제조예에서 얻어진 조바이오틴, 실시예에서 얻어진 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염, 및 실시예에서 얻어진 건조 후의 바이오틴에서의, 바이오틴 및 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량을, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 하기의 조건에서 측정하였다.
또한, 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은, 하기 조건에서 측정되는, 용매의 피크 및 L-라이신의 피크를 제외한 전 피크의 면적값의 합계에 대한 바이오틴의 피크의 면적값의 비율로서 구하였다. 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은, 바이오틴의 피크의 면적값 대신 에피바이오틴의 피크의 면적값을 이용하는 점을 제외하고, 상기와 동일하게 하여 구했다.
장치: 워터즈 코퍼레이션제 Waters Alliance(등록상표) e2695
검출기: 자외 흡광 광도계 Waters 2489
측정 파장: 200 nm
이동상 A: 20 mM KH2PO4 수용액(pH3)
이동상 B: 아세토니트릴
이동상의 송액:
0-30 분: 이동상 A 92 %, 이동상 B 8 %
30-35 분: 이동상 A 20 %, 이동상 B 80 %
35-40 분: 이동상 A 92 %, 이동상 B 8 %
유속: 1.0 mL/min
칼럼 온도: 40 ℃
칼럼, 충전제: XBridge C18, 5 ㎛(4.6×150 ㎜)
L-라이신의 RT: 1.493
바이오틴의 RT: 11.912
에피바이오틴의 RT: 15.729.
<조바이오틴의 제조예 1>
(락톤 화합물(LCT)의 합성)
우선, 특허문헌 1에 기재된 방법으로 우레이드체(URD)로부터, 3 개의 공정을 거쳐 락톤 화합물(LCT)을 15.00 g 합성하였다.
(티오락톤 화합물(DTL)의 합성)
락톤 화합물 15.00 g(0.047 mol), 아세트산칼륨염 7.31 g(0.074 mol), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 22.5 mL를 200 mL 4구 플라스크에 넣고 실온, 질소 기류하에서 교반하여 혼합물을 얻었다.
이 혼합물을, 125 ℃의 온도로까지 가열한 후, 티오아세트산 4.25 g(0.056 mol)을 10 분의 1의 양으로 나누어 3 분 간격으로 가하고, 125 ℃의 온도에서 2 시간 교반하여, 티오락톤 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.
다음에, 이 혼합물을 80 ℃의 온도가 될 때까지 냉각한 후, 15 mL의 DMA를 가하였다. 여기에 40 mL의 물을 30 분에 걸쳐 추가로 가하고, 25 ℃ 이상 30 ℃ 이하의 온도에서 2 시간에 걸쳐 교반하여, 티오락톤 화합물의 석출물을 포함하는 혼합물을 얻었다. 이것을 여과하여, 티오락톤 화합물의 석출물을 여과하였다. 여과한 티오락톤 화합물의 석출물을, 세정액으로 세정하였다. 세정액으로서는 10 mL의 아세톤과, 20 mL의 물의 혼합 용매를 사용하였다. 세정 후의 티오락톤 화합물의 석출물의 양은 16.34 g이었다. HPLC를 이용하여 상술한 조건으로 측정한 바, 세정 후의 티오락톤 화합물의 석출물(습체)에 포함되는 티오락톤 화합물의 양은 13.39 g이고, 락톤 화합물로부터의 수율은 85 %였다(stage 4).
(5-아이오딘길초산 에틸아연의 합성)
질소 분위기하, 아연말(하쿠스이테크사 제조 R말, 4.29 g, 65.6 mmol)을 테트라히드로푸란(THF, 7.0 mL), 톨루엔(4.9 mL)의 혼합 용매에 현탁시켜, 75 ℃에서 1, 2-디브로모에탄(2.57 g, 13.7 mmol)을 30 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 55 ℃에서 5-아이오딘길초산 에틸(I-TAI 7.0 g, 27.3 mmol)을 30분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 일부 취하고, 상기 방법에 의해 가스 크로마토그래피로 분석한 바, 아연 화합물로의 전화율은 97.96 %였다.
(비닐설피드체(DVE)의 합성)
반응액을 25 ℃까지 냉각하고, 티오락톤 화합물(6.48 g, 19.1 mmol), 톨루엔(14 mL)을 첨가하였다. 그 후, 동일한 온도에서 10 % Pd/C(179.4 ㎎, 0.169 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 1.8 mL) 현탁액을 첨가하고, 40 ℃에서 3 시간, 25 ℃에서 14 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 25 ℃에서 16 % 염산(14 mL)을 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 여과하였다. 여과액을 40 ℃에서 1 시간 교반한 후, 유기층을 물(14 mL, 2×21 mL), 5 % 아황산나트륨 수용액(21 mL), 5 % 탄산수소나트륨 수용액(21 mL), 물(14 mL)로 세정, 수세, 농축하여 비닐설피드체를 얻었다. 얻어진 유기층을 고속 액체 크로마토그래피로 분석한 바, 비닐설피드체로의 전화율은 98.37 %였다(stage 5).
(N,N'-디벤질바이오틴(HVC)의 합성)
이 비닐설피드체(최대 19.1 mmol)를 메탄올(59 mL) 및 물(16 mL)의 혼합액에 용해하고, Pd(OH)2/C(50 질량%웨트, 0.59 g)를 가하여, 11 ℃, 수소압 0.9 ㎫에서 12 시간, 접촉 환원하였다. 반응 종료 후 반응액을 여과하고, 여과액에 31 질량% NaOH 수용액(7.01 g)을 가하여 40 ℃에서 2 시간 교반 혼합하였다. 수소 첨가 종료 후, 반응액에 10 질량% 염산을 가하고 pH1로 하였다. 메탄올을 감압 유거하고, 생성물을 아세트산에틸로 추출, 수세, 농축함으로써 N,N'-디벤질바이오틴을 포함하는 생성물을 얻었다. 이 생성물은 부생한 N,N'-디벤질바이오틴의 에피머를 포함한다.
(바이오틴(BIF)의 합성)
N,N'-디벤질바이오틴(2.04 g, 4.81 mmol)에 메시틸렌(6.6 mL)과 황산(1.7 mL)을 실온에서 가하고, 100 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메시틸렌을 제거하고, 톨루엔(7.7 mL)을 가하여 10 분간 교반하였다. 톨루엔을 제거한 후, 반응액을 80 ℃로 유지한 채로 물(25 mL)을 8 분할하고, 10 분 간격으로 가하고, 동일한 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 방냉 후 5 ℃까지 냉각하고, 3 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 물(8.2 mL), 아세톤(10 mL)으로 세정하였다. 그 후, 60 ℃에서 16 시간 감압 건조함으로써, 바이오틴(1.02 g, 수율 86.5 %)을 얻었다. 이하, 이 바이오틴을 조바이오틴이라고도 부른다. 이 조바이오틴에서의 바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(순도)은 99.914 %, 에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량은 0.037 %였다.
<실시예 1>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS1의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 5 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 30 mL의 2-이소프로판올(IPA)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 하루밤 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고 25 ℃에서 감압 건조하여, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.32 g이고, 그 수율은 82.67 %였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS1이라고도 부른다.
얻어진 바이오틴의 L-라이신염 BLS1에 대해 1H-NMR 분광 분석을 400 MHz에서 실시한 결과를 하기에 나타낸다. 용매로서는 중수(D2O)를 사용하였다.
δ4.60(m, 1H)
4.46(m, 1H)
3.72(t, 1H)
3.36(m, 1H)
3.02(m, 3H)
2.80(d, 1H)
2.20(t, 2H)
1.88(m, 2H)
1.75(m, 3H)
1.62(m, 3H)
1.40-1.55(m, 4H).
<실시예 2>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS2의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 5 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 40 mL의 2-이소프로판올(IPA)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 하루밤 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하여 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.58 g이고, 그 수율은 98.67 %였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS2라고도 부른다.
<실시예 3>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS3의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 5 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 50 mL의 2-이소프로판올(IPA)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 1 시간 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이것을 25 mL의 2-이소프로판올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.61 g이며, 그 수율은 quant.였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS3라고도 부른다.
<실시예 4>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS4의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 4 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 32 mL의 2-이소프로판올(IPA)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 1 시간 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이를 16 mL의 2-이소프로판올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하여, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.61 g이며, 그 수율은 quant. 였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS4라고도 부른다.
<실시예 5>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS5의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 1 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 20 mL의 에탄올(EtOH)을 적하하여 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 1 시간 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이것을 10 mL의 냉에탄올로 세정하엿다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.58 g이고, 그 수율은 98.60 %였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS5라고도 부른다.
<실시예 6>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS6의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 0.5 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 10 mL의 에탄올(EtOH)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후 5 ℃로 유지하고 1 시간 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이를 25 mL의 냉에탄올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.61 g이며, 그 수율은 quant. 였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS6라고도 부른다.
<실시예 7>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS7의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 5 g(20.47 mmol)과, 3.29 g(20.51 mmol)의 L-라이신과, 5 mL의 증류수를 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합하고, 용해시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후, 100 mL의 에탄올(EtOH)을 적하하고 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 적하 후의 용액을 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃로 유지하고 1 시간 교반하여, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시켰다. 여과에 의해 석출시킨 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이를 25 mL의 냉에탄올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 7.93 g이고, 그 수율은 99.24 %였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS7이라고도 부른다.
<실시예 8>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS8의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 20 mL의 에탄올(EtOH)을 이 순서로 반응 용기에 넣고 교반, 혼합시켜 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 그 후 5 ℃까지 냉각하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 여과에 의해 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이를 25 mL의 에탄올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.61 g이고, 그 수율은 quant.였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS8이라고도 부른다.
<실시예 9>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS9의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 10 mL의 에탄올(EtOH)을 이 순서로 반응 용기에 넣고, 교반, 혼합시켜 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 그 후 5 ℃까지 냉각하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 여과에 의해 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이것을 15 mL의 냉에탄올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.61 g이며, 그 수율은 quant.였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS9라고도 부른다.
<실시예 10>
(바이오틴의 L-라이신염 BLS10의 제조)
제조예 1에서 얻어진 조바이오틴 1.0 g(4.09 mmol)과, 758 ㎎(4.50 mmol)의 L-라이신과, 8 mL의 에탄올(EtOH)을 이 순서로 반응 용기에 넣고, 교반, 혼합시켜 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 교반하, 60 ℃까지 가열한 후 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 그 후 5 ℃까지 냉각하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 여과에 의해 바이오틴의 L-라이신염을 취출하고, 이를 20 mL의 냉에탄올로 세정하였다. 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염의 양은 1.62 g이고, 그 수율은 quant.였다. 이하, 이 바이오틴의 L-라이신염을 바이오틴의 L-라이신염 BLS10이라고도 부른다.
<실시예 11>
(바이오틴의 제조)
6.0 g(15.37 mmol)의 건조 후의 바이오틴의 L-라이신염 BLS7을, 21.0 mL의 증류수에 용해시켜 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하 90 ℃까지 가열한 후, 90 ℃를 유지하여 11.2 g(15.37 mmol)의 10 질량% 염산을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 염산 적하 후의 현탁액을 동일한 온도에서 30 분간 교반하고, 교반하 5 ℃까지 냉각한 후, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 여과에 의해 석출한 바이오틴을 취출하고, 이것을 12 mL의 증류수로 세정하였다. 세정 후의 바이오틴을 25 ℃에서 감압 건조하고, 건조 후의 바이오틴을 얻었다. 건조 후의 바이오틴의 양은 3.59 g이고, 그 수율은 95.58 %였다.
실시예 1 내지 실시예 10의 바이오틴의 L-라이신염의 제조에 관한 조건 및 측정 결과를 하기 표 1에 정리한다. 표 1 중의 「함유량」은 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(%)이다.
실시예 11의 바이오틴의 제조에 관한 조건, 및 제조예 1, 실시예 11에 관한 측정 결과를 하기 표 2에 정리한다. 표 2 중의 「함유량」은 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량(%)이다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액 또는 현탁액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 분리함으로써 바이오틴의 L-라이신염이 얻어져, 에피바이오틴의 양을 감소시킬 수 있었다. 또한, 표 2에 나타내는 바와 같이, 바이오틴의 L-라이신염을 용매 중에서 산과 접촉시킨 실시예 11에 관한 건조 후의 바이오틴은 거의 에피바이오틴을 포함하지 않고, 바이오틴의 순도를 높일 수 있었다.

Claims (13)

  1. 이하의 공정:
    (a) 용매 중에서 조(粗)바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 용액 또는 현탁액을 얻는 공정, 및
    (b) 공정 (a)에 있어서 바이오틴의 L-라이신염의 용액이 얻어지는 경우에는, 바이오틴의 L-라이신염의 용액으로부터 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정
    을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    용매가 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 (a)가 수중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 얻는 공정인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 (b)가 바이오틴의 L-라이신염의 용액과 석출 용매를 접촉시킴으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    석출 용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 포함하는, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    물과 석출 용매의 체적비(석출 용매/물)가 5 이상 30 이하인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공정 (b)가, 바이오틴의 L-라이신염의 용액을 40 ℃ 이상 80 ℃ 이하로 가열한 후에 석출 용매와 접촉시키고, 그 후 -10 ℃ 이상 10 ℃ 이하로 냉각함으로써, 바이오틴의 L-라이신염을 석출시키는 공정인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    공정 (a)가 알코올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 포함하는 유기 용매 중에서 조바이오틴과 L-라이신을 접촉시켜, 바이오틴의 L-라이신염의 현탁액을 얻는 공정인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    유기 용매가 알코올인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    유기 용매의 사용량이 조바이오틴 1 g에 대하여 8 mL 이상인, 바이오틴의 L-라이신염의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 방법으로 바이오틴의 L-라이신염을 제조한 후, 그 바이오틴의 L-라이신염을 산과 접촉시켜, 바이오틴을 얻는 공정을 포함하는, 바이오틴의 제조 방법.
  12. 바이오틴의 L-라이신염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    에피바이오틴의 HPLC 면적 백분율에 의한 함유량이 0.035 % 이하인, 바이오틴의 L-라이신염.
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